TWI694078B - 吡咯並三嗪類衍生物、其製備方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了吡咯並三嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，公開了式(I)的吡咯並三嗪類衍生物及其藥學上可接受的鹽、其製備方法以及它們作為治療劑，特別是c-KIT抑制劑的用途，其中式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

吡咯並三嗪類衍生物、其製備方法及其用途
本申請涉及新型吡咯並三嗪類衍生物、其製備方法及包含該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為c-KIT抑制劑的用途。
c-KIT(也稱為KIT、CD117和幹細胞因子受體)是充當III型受體的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位於染色體4q11-21上的c-KIT原癌基因編碼c-KIT受體，其配體是幹細胞因子。所述受體具有酪氨酸蛋白激酶活性並且與配體SCF的結合導致c-KIT的自磷酸化和其與受質如磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)的締合。蛋白質酪氨酸激酶對酪氨酸的磷酸化在細胞訊號傳導方面特別重要並且可以媒介主要細胞過程例如增殖、存活、分化、凋亡、連接、侵襲和遷移的訊號。c-KIT突變通常出現在編碼近膜區結構域的DNA(外顯子11)中。它們還以較低頻率出現在外顯子7、8、9、13、14、17和18中。突變使得c-KIT功能不依賴於由SCF激活，從而導致高細胞分裂速率和可能的基因組不穩定性。c-KIT基因的功能增加性突變和組成性磷酸化c-KIT的表達可見於大部分胃腸間質瘤(GIST)、肥大細胞增多症和急性髓性白血病中。其在不同的外顯子處有不同位置的突變，第一代的c-KIT突變和相關藥物主要為伊馬替尼、舒尼替尼、達沙替尼和PKC412。
c-KIT已在胃腸道間質瘤、急性髓性白血病、系統性肥大細胞增生症、黑色素瘤、乳腺瘤、卵巢瘤、子宮頸癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸 胎瘤、肥大細胞白血病等組織中被發現，其蛋白表達水平與腫瘤的發生發展有著密切的關係。其中胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間葉來源腫瘤，依照目前的GIST診斷標準，流行病學研究顯示發病率為0.66-2.20/10萬。GIST對傳統化學治療極不敏感，化療藥物有效率不足5%，進展期中位生存率僅約18個月。即使完整切除腫瘤，GIST的5年生存率也僅為35%-65%，2年內復發轉移率為40%-50%，首診時多達15%-50%的患者已存在轉移。研究發現幹細胞因子表面的跨膜酪氨酸激酶受體c-KIT和血小板源性生長因子受體PDGFRα基因的功能活化突變是GIST發生發展的關鍵。血小板源性生長因子受體(PDGF-R)是血小板源性生長因子(PDGF)家族成員的細胞表面酪氨酸激酶受體。PDGF亞基PDGF-A和PDGF-B是調控細胞增殖、細胞分化、細胞生長、發育和許多疾病包括癌症的重要調節因子。
隨著第一代抑制劑伊馬替尼(Imatinib)的臨床應用，伊馬替尼的獲得性耐藥問題逐漸成為該類抑制劑臨床使用中面臨的嚴重挑戰。因此，迫切需要研究開發新的c-KIT抑制劑來滿足市場需求。目前處於臨床III期的c-KIT抑制劑藥物包括Deciphera公司研發的ripretinib和Blueprint公司的Avapritinib。目前也已經公開了一系列的c-KIT抑制劑專利，其中包括WO2014039714、WO2014100620和WO2015134536A1等，c-KIT抑制劑的研究和應用已取得一定的進展，但是提高的空間仍然巨大，仍有必要繼續研究和開發新的c-KIT抑制劑。
為了克服習知技術的不足，本申請的目的之一在於提供式(I)的新型吡咯並三嗪衍生物，或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽。 本申請的化合物與習知技術中公開的化合物具有較大的結構差異，且可以藉由調節c-KIT活性來治療或預防諸如胃腸道間質瘤和系統性肥大細胞增生等疾病。
式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0004-1
其中：E為氫原子或
Figure 107128763-A0305-02-0004-2
；環A選自環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基；較佳為芳基；更佳為苯基；W和Q各自獨立地選自C和/或N，但兩者不同時為C；W和Q較佳為N；D選自化學鍵、-(亞烷基)-、-(亞烯基)-、-(亞炔基)-、-(亞環烷基)-、-(亞雜環基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR6-、-O-(亞烷基)-、-(亞烷基)-O-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-(亞烷基)-NR6-、-NR6-(亞烷基)-、-NR6-C(O)-(亞烷基)-、-C(O)-NR6-(亞烷基)-、-NR6-SO2-、-SO2-NR6-、-NR6-SO2-(亞烷基)-和/或-SO2-NR6-(亞烷基)-；其中所述亞烷基、亞烯基、亞環烷基或亞雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7和/或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R1和R3各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羥基、氰基、硝基、鹵素和/或-NR6R7，其中所述烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被一個或多個鹵素所取代；R1和R3較佳為氫原子；R2和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、環烷基、羥基、氰基、硝基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7和/或-NR6C(O)R7，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7和/或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R4選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7和/或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R6、R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10和/或-NR9C(O)R10的取代基所取代；或者，R6和R7與相連接的N原子一起形成4-8員雜環基，其中 所述4-8員雜環內包含一個或多個N、O、S(O)p原子，並且所述4-8員雜環上任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、=O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10和/或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R9、R10和R11各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基和/或羧酸酯基的取代基所取代；m選自1，2，3，4和/或5；n選自1，2，3和/或4；且p選自0，1和/或2。
根據本申請的較佳的實施方案，式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：D為-(亞烷基)-；較佳為亞甲基；其中所述亞烷基進一步被選自烷基、羥基、鹵素和/或-NR6R7的取代基所取代；且R6和R7的定義如式(I)中所述。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0007-3
其中：Ra為氫原子或烷基；較佳為C1-6烷基，更佳為甲基；Rb選自羥基、鹵素和/或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如式(I)中所述。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(III)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0007-4
其中：Rb選自羥基、鹵素和/或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如式(I)中所述。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(IV)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0008-5
其中：Rb選自羥基、鹵素和/或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如式(I)中所述。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0008-6
其中：Rb選自羥基、鹵素和/或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如式(I)中所述。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中各個R2均為氫原子。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R4為雜芳基，較佳為吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，更佳為吡唑基，其中所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基任選進一步被一個或多個選自C1-6烷基、4-6員雜環基和/或-C(O)R8的取代基所取代；且R8為C1-6烷基。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R4為四氫吡啶基，其中所述四氫吡啶基任選進一步被一個或多個選自C1-6烷基、4-6員雜環基和/或-C(O)R8的取代基所取代；R8為C1-6烷基；且其中所述四氫吡啶基較佳為
Figure 107128763-A0305-02-0009-7
。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R5選自氫原子、鹵素、烷基和/或烷氧基；所述鹵素較佳為F或Cl；所述烷基較佳為C1-6烷基；更佳為甲基；且 所述烷氧基較佳為C1-6烷氧基；更佳為甲氧基。
根據本申請的較佳的實施方案，對於式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：Ra為氫原子或烷基；較佳為C1-6烷基，更佳為甲基；Rb選自羥基、鹵素和/或-NR6R7；R1、R2和R3各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；R4為雜芳基或雜環基，其中所述雜芳基或雜環基任選進一步被一個或多個選自C1-6烷基、3-8員環烷基、4-6員雜環基、6員芳基、5-6員雜芳基、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7和/或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R5選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基；R6和R7各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；R8為C1-6烷基；m選自1，2，3，4和/或5；n選自1，2，3和/或4；且p選自0，1和/或2。
本申請的具體化合物包括，但不限於：
Figure 107128763-A0305-02-0010-8
Figure 107128763-A0305-02-0011-9
Figure 107128763-A0305-02-0012-10
Figure 107128763-A0305-02-0013-12
Figure 107128763-A0305-02-0014-14
Figure 107128763-A0305-02-0015-15
Figure 107128763-A0305-02-0016-17
Figure 107128763-A0305-02-0017-18
或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
本申請提供製備式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括如下所示的反應：
Figure 107128763-A0305-02-0017-19
其中將式(IIA)的化合物或其鹽與R4取代的硼酸酯或硼酸反應，得到式(II)的化合物；其中：所述R4取代的硼酸酯較佳為：
Figure 107128763-A0305-02-0017-20
；X1為鹵素，較佳為Br；且 R1-R5、Ra、Rb、m和n的定義如式(II)中所述。
本申請進一步提供製備式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括如下所示的反應：
Figure 107128763-A0305-02-0018-21
其中將式(IIB)的化合物或其鹽與格氏試劑反應，得到式(II)的化合物；其中：所述格氏試劑較佳為烷基溴化鎂，更佳為甲基溴化鎂；Ra為烷基；Rb為羥基；且R1-R5、m和n的定義如式(II)中所述。
本申請提供另外的製備式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括如下所示的反應：
Figure 107128763-A0305-02-0018-22
其中將式(IIC)的化合物在酸性條件下反應，得到式(II)的化合物； 其中：Ra為烷基；Rb為-NR6R7；R6和R7為氫原子；Rf為-NH-S(O)Re；Re為烷基，較佳為叔丁基；且R1-R5、m和n的定義如式(II)中所述。
進一步，本申請提供製備式(IIA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0019-23
其中：X1為鹵素，較佳為Br；且R1-R3、R5、Ra、Rb、m和n的定義如式(II)中所述。
根據本申請的較佳的實施方案，其中對於式(IIA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(IIIA)、(IVA)或(VA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0020-24
其中：X1為鹵素，較佳為Br；且R1-R3、R5、Rb、m和n的定義如式(II)中所述。
本申請式(IIA)的具體化合物包括，但不限於：
Figure 107128763-A0305-02-0020-25
Figure 107128763-A0305-02-0021-26
Figure 107128763-A0305-02-0022-27
或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
本申請提供式(IIB)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0022-28
其中R1-R5、m和n的定義如式(II)中所述。
式(IIB)的化合物的具體化合物包括但不限於：
Figure 107128763-A0305-02-0022-29
Figure 107128763-A0305-02-0023-30
或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
本申請提供式(IIC)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
Figure 107128763-A0305-02-0023-31
其中：Ra為烷基；Rf為-NH-S(O)Re；Re為烷基，較佳為叔丁基；且R1-R5、m和n的定義如式(II)中所述。
式(IIC)的化合物的具體化合物包括但不限於：
Figure 107128763-A0305-02-0024-32
或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
本申請提供製備式(IIA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括如下所示的反應：
Figure 107128763-A0305-02-0024-33
其中將式(IIj)的化合物或其鹽與格氏試劑反應，得到式(IIA)的化合物；其中：所述格氏試劑較佳為烷基溴化鎂，更佳為甲基溴化鎂；Ra為烷基； Rb為羥基；X1為鹵素，較佳為Br；且R1-R3、R5、m和n的定義如式(IIA)中所述。
本申請提供製備式(IIA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括如下所示的反應：
Figure 107128763-A0305-02-0025-34
其中將式(IIj)的化合物與式(IIt)的化合物反應，其中式(IIt)的化合物的構型為(S)型或(R)型；較佳為(S)型；得到式(IIk)的化合物；式(IIk)的化合物與格氏試劑反應，得到式(IIm)的化合物；式(IIm)的化合物在酸性條件下反應，得到式(IIA)的化合物；其中：所述格氏試劑較佳為烷基溴化鎂，更佳為甲基溴化鎂；X1為鹵素，較佳為Br；Ra為烷基；Rb為-NR6R7；R6和R7為氫原子；Re為烷基，較佳為叔丁基；且R1-R3、R5、m和n的定義如式(IIA)中所述。
本申請提供製備式(IIB)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括如下所示的反應：
Figure 107128763-A0305-02-0026-35
其中在鹼性條件下，將式(IIp)的化合物與式(IIs)的化合物反應，得到式(IIB)的化合物；其中：X2為鹵素，較佳為Cl或Br；且R1-R5、m和n的定義如式(IIB)中所述。
本申請提供製備式(IIC)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括如下所示的反應：
Figure 107128763-A0305-02-0026-36
將式(IIm)的化合物或其鹽與R4取代的硼酸酯或硼酸反應，得到式(IIC)的化合物；其中：所述R4取代的硼酸酯較佳為：
Figure 107128763-A0305-02-0026-37
；X1為鹵素，較佳為Br； Ra為烷基；Rf為-NH-S(O)Re；Re為烷基，較佳為叔丁基；且R1-R5、m和n的定義如式(IIC)中所述。
更進一步，本申請提供藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或它們的組合。
本申請提供抑制c-KIT的方法，其包括將所述c-KIT受體與式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物相接觸。
本申請提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備用於治療由c-KIT或突變的c-KIT媒介的疾病的藥物中的用途，其中所述c-KIT或突變的c-KIT媒介的疾病較佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症、急性髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、子宮頸癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸胎瘤和/或肥大細胞白血病；更佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症和/或急性髓性白血病，最佳為胃腸道間質瘤和系統性肥大細胞增生症；其中所述的突變c-KIT的突變位於外顯子9、11、13、14、17和/或18處，和/或位於第816位氨基酸殘基處，和/或第670位氨基酸殘基處；其中所述第816位氨基酸殘基處的突變較佳為D816V或D816H，其中所述第670位氨基酸殘基處的突變較佳為T670I。
本申請提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備c-KIT抑制劑中的用途。
本申請提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備用於治療由突變的或野生型的PDFGRα媒介的疾病的藥物中的用途，其中所述PDFGRα或突變的PDFGRα媒介的疾病較佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症、急性髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、子宮頸癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸胎瘤和/或肥大細胞白血病；更佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症和/或急性髓性白血病，最佳為胃腸道間質瘤和系統性肥大細胞增生症；其中所述突變的PDFGRα的突變位於外顯子18和/或第842位氨基酸殘基處，其中所述第842位氨基酸殘基處的突變較佳為D842V突變。
本申請提供治療由c-KIT或突變的c-KIT媒介的疾病的方法，其包括給予患者治療有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物，其中所述c-KIT或突變的c-KIT媒介的疾病較佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症、急性髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、子宮頸癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸胎瘤和/或肥大細胞白血病；更較佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症和/或急性髓性白血病，最佳為胃腸道間質瘤和系統性肥大細胞增生症；其中所述突變的c-KIT的突變位於外顯子9、11、13、14、17和/或18，和/或第816位氨基酸殘基處，和/或第670位氨基酸殘基處，其中所述第816位氨基酸殘 基處的突變較佳為D816V或D816H；其中所述第670位氨基酸殘基處的突變較佳為T670I。
本申請提供治療由PDFGRα或突變的PDFGRα媒介的疾病的方法，其包括給予患者治療有效劑量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物，其中所述PDFGRα或突變的PDFGRα媒介的疾病較佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症、急性髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、子宮頸癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸胎瘤和/或肥大細胞白血病；更佳選自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症和/或急性髓性白血病，最佳為胃腸道間質瘤和系統性肥大細胞增生症；其中所述突變的PDFGRα的突變位於外顯子18和/或第842位氨基酸殘基處；其中所述第842位氨基酸殘基處的突變較佳為D842V突變。
發明詳述
除非另有說明，否則本申請在說明書和申請專利範圍中所使用的部分術語定義如下：“烷基”當作一基團或一基團的一部分時是指包括C1-C20直鏈或者帶有支鏈的飽和脂肪烴基團。例如，C1-C20是指包含1至20個碳原子，例如，可包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子、10個碳原子、11個碳原子、12個碳原子、13個碳原子、14個碳原子、15個碳原子、16個碳原子、17個碳原子、18個碳原子、19個碳原子或20個碳原子。較佳為C1-C10烷基，更佳為C1-C6烷基。烷基基團的實施例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1- 乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亞烷基”是二價的如上所定義的烷基。較佳為C1-C10亞烷基，更佳為C1-C6亞烷基。例如，C1-C10是指包含1至10個碳原子，例如，可包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子、10個碳原子。亞烷基基團的實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、
Figure 107128763-A0305-02-0030-38
、亞正丙基等。亞烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指包含至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的脂肪烴基團，代表性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任選取代的或未取代的。烯基可包含2至20個碳原子，例如，2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子、10個碳原子、11個碳原子、12個碳原子、13個碳原子、14個碳原子、15個碳原子、16個碳原子、17個碳原子、18個碳原子、19個碳原子或20個碳原子。
“亞烯基”是指二價的如上所定義的烯基。例如，“亞乙烯基”表示基團-CH=CH-。較佳為C2-C10的亞烯基，更佳為C2-C6亞烯基，最佳為C2-C4亞烯基。亞烯基基團的實施例包括，但不限於亞乙烯基、亞2-丙烯基、亞1-、2-或3-丁烯基等。亞烯基可以是取代或未取代的。亞烯基可包含2至20個碳原子，例如，2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個 碳原子、9個碳原子、10個碳原子、11個碳原子、12個碳原子、13個碳原子、14個碳原子、15個碳原子、16個碳原子、17個碳原子、18個碳原子、19個碳原子或20個碳原子。
“炔基”是指包含一個碳碳三鍵的脂肪烴基團，可為直鏈也可以帶有支鏈。優先選擇的是C2-C10的炔基，更佳為C2-C6炔基，最佳為C2-C4炔基。炔基基團的實施例包括，但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。炔基可包含2至20個碳原子，例如，2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子、10個碳原子、11個碳原子、12個碳原子、13個碳原子、14個碳原子、15個碳原子、16個碳原子、17個碳原子、18個碳原子、19個碳原子或20個碳原子。
“亞炔基”是指二價的如上所定義的炔基，較佳為C2-C10的亞炔基，更佳為C2-C6亞炔基，最佳為C2-C4亞炔基。亞炔基基團的實施例包括，但不限於亞乙炔基、亞1-丙炔基、亞2-丙炔基、亞1-、2-或3-丁炔基等。亞炔基可以是取代或未取代的。亞炔基可包含2至20個碳原子，例如，2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子、10個碳原子、11個碳原子、12個碳原子、13個碳原子、14個碳原子、15個碳原子、16個碳原子、17個碳原子、18個碳原子、19個碳原子或20個碳原子。
“環烷基”是指飽和(“環烷基”)或部分飽和的單環、稠環、橋環和螺環的碳環，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統。較佳為C3-C12環烷基，更佳為C3-C8環烷基，最佳為C3-C6環烷基。單環環烷基的實施例包括但 不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環己烯基。
“亞環烷基”是二價的如上所定義的環烷基。較佳為C3-C12亞環烷基，更較佳為C3-C8亞環烷基，最佳為C3-C6亞環烷基。亞環烷基基團的實施例包括但不限於亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基等。亞環烷基可以是取代或未取代的。
“螺環基”指5至18員，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其一個或多個環可以含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺、雙螺或多螺環烷基，較佳為單螺和雙螺環烷基，較佳為4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員。“螺環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠環基”指5至18員，包含兩個或兩個以上環狀結構彼此公用一對碳原子的全碳多環基團，其一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，較佳為6至12員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。“稠環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：二環[3.1.0]己基、二環[3.2.0]庚-1-烯基、二環[3.2.0]庚基、十氫化萘基或十四氫菲基。
“橋環基”指5至18員，包含兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接碳原子的全碳多環基團，其一個或多個環可以含有一個或多個 雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，較佳為6至12員，更佳為7至10員。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或吡啶酮，更有選為雙環或三環。“橋環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：(1s,4s)-二環[2.2.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二環[3.3.1]壬基、二環[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二環[3.3.2]癸基。
環烷基的環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或未取代的。
“雜環基”、“雜環”或“雜環的”在本申請中可交換使用，都是指非芳香性雜環基，其中一個或多個成環的原子是雜原子，如氧、氮、硫原子等，包括單環、稠環、橋環和螺環。較佳具有5至7員單環或7至10員雙-或三環，其可以包含1，2、3或4個選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜環基”的實例包括但不限於嗎啉基、氧雜環丁烷基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、呱啶基、2-氧代-呱啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、呱嗪-2-酮、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基和呱嗪基。雜環基可以是取代或未取代的。雜環基可包含3至14個(例如3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個)原子。
“螺雜環基”指5至18員，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個原子的多環基團，其一個或多個環可以含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧和/或S(O)p(其中p選自0、1和/或2)的1，2、3或4個雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分 為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。“螺雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基和5-氧雜螺[2.4]庚基。螺雜環基可包含3至18個(例如3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個)原子。
“稠雜環基”指包含兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一對原子的全碳多環基團，其一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧和/或S(O)p(其中p選自0、1和/或2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。“稠雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：八氫吡咯並[3,4-c吡咯基、八氫-1H-異吲哚基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、八氫苯並[b][1,4]二噁英(dioxine)。稠雜環基可包含3至18個(例如3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個)原子。
“橋雜環基”指5至14員，5至18員，包含兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接的原子的多環基團，其一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧和/或S(O)p(其中p選自0、1和/或2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、吡啶酮或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或吡啶酮，更有選為雙環或三環。“稠 雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：2-氮雜二環[2.2.1]庚基，2-氮雜二環[2.2.2]辛基和2-氮雜二環[3.3.2]癸基。所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基。雜環基可以是任選取代的或未取代的。橋雜環基可包含3至18個(例如3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個或18個)原子。
“亞雜環基”是指二價的如上所述的雜環基。較佳具有5至7員單環亞雜環基或7至10員雙環雜環基或三環亞雜環基，其可以包含1，2、3或4個選自氮、氧和/或硫中的原子。亞雜環基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指包含一個、兩個或更多個環的碳環芳香系統，其中所述環可以以稠合的方式連接在一起。術語“芳基”包括比如苯基、萘基、四氫萘基的芳香基團。較佳芳基為C6-C10芳基，更佳芳基為苯基和萘基，最佳為苯基。芳基可包含6至10個碳原子，例如，6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子或10個碳原子。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可與雜芳基、雜環基或環烷基稠合，其中與母體結構連接在一起的為芳基環，非限制性實施例包括 但不限於：
Figure 107128763-A0305-02-0035-39
和
Figure 107128763-A0305-02-0035-40
。
“雜芳基”是指芳香族5至6員單環或9至10員雙環，其可以包含1至4個選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜芳基”的實施例包括但不限於呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氫吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯並間二氧雜環戊烯基，苯並咪唑基，吲哚基，異吲哚基，1，3-二氧代-異吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯並異噻唑基，苯並噁唑基和苯並異噁唑基。雜芳基可以是取代或未取代的。雜芳基可包含6至10個(例 如6個、7個、8個、9個或10個)原子。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例 包括但不限於：
Figure 107128763-A0305-02-0036-41
和
Figure 107128763-A0305-02-0036-42
。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基團。其中，烷基見本文有關定義。C1-C6的烷氧基為優先選擇。其實例包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“DMSO”指二甲基亞碸。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1-3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的 情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本說明書所述的“取代”或“取代的”，如無特別指出，均是指基團可被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、疏基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、=O、-OR8、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-S(O)pNR6R7和/或-NR6C(O)R7；R6、R7和R8各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10和/或-NR9C(O)R10的取代基所取代；或者，R6和R7與相連接的N原子一起形成一個4-8員雜環基，其中4-8員雜環包含一個或多個N、O、S(O)p原子，並且4-8員雜環上進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、=O、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)pNR9R10和/或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R9、R10和R11各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和/或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步 被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸和/或羧酸酯的取代基所取代；p選自0，1和/或2。
“藥學上可接受的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性並且適合於醫藥用途的某些鹽類。式(I)所表示的化合物的藥學上可接受的鹽可以為金屬鹽、與合適的酸形成的胺鹽。
“藥物組合物”表示包含本申請的化合物或其生理學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本申請的目的，本申請採用如下技術手段。
本申請式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0038-43
將式(IIA)的化合物或其鹽與R4取代的硼酸酯或硼酸反應，得到式(II)的化合物；其中： 所述R4取代的硼酸酯較佳為：
Figure 107128763-A0305-02-0039-44
；X1為鹵素，較佳為Br；且R1-R5、Ra、Rb、m和n的定義如式(II)中所述。
本申請式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的另外的製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0039-45
將式(IIB)的化合物或其鹽與格氏試劑反應，得到式(II)的化合物；Ra為烷基；Rb為羥基；且R1-R5、m和n的定義如式(II)中所述。
本申請式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的另一製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0039-46
將式(IIC)的化合物在酸性條件下反應，得到式(II)的化合物； 其中：Ra為烷基；Rb為氨基；Rf為-NH-S(O)Re；Re為烷基，較佳為叔丁基；且R1-R5、m和n的定義如式(II)中所述。
本申請式(IIA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0040-47
式(IIa)的化合物與式(IIb)的化合物進行Suzuki偶聯反應，得到式(IIc)的化合物；式(IIc)的化合物水解後得到式(IId)的化合物；在鹼性條件下，式 (IId)的化合物在縮合劑存在條件下進行縮合反應，得到式(IIe)的化合物；式(IIe)的化合物脫保護後得到式(IIf)的化合物；鹼性條件下，式(IIf)的化合物與式(IIg)的化合物進行取代反應，得到式(IIh)的化合物；式(IIh)的化合物進一步與格氏試劑(IIi)反應，得到式(IIj)的化合物；式(IIj)的化合物與格氏試劑反應，得到式(IIA)的化合物；其中：X1為鹵素，較佳為Br；X2-X3各自獨立為鹵素，較佳為Cl或Br；Ra為烷基；Rb為羥基；Rc為氨基保護基，較佳為叔丁氧基羰基；Rd為烷基，較佳甲基或乙基；且R1-R3、R5、m和n的定義如式(IIA)中所述。
本申請式(IIA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的另一製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0041-48
Figure 107128763-A0305-02-0042-49
式(IIe)的化合物與格氏試劑(IIi)反應，得到式(IIq)的化合物；式(IIq)的化合物脫保護後得到式(IIr)的化合物；鹼性條件下，式(IIr)的化合物與式(IIg)的化合物進行取代反應，得到式(IIj)的化合物；式(IIj)的化合物與格氏試劑反應，得到式(IIA)的化合物；其中：X1為鹵素，較佳為Br；X2為鹵素，較佳為Cl或Br；Ra為烷基；Rb為羥基；Rc為氨基保護基，較佳為叔丁氧基羰基；且R1-R3、R5、m和n的定義如式(IIA)中所述。
本申請式(IIA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的另外的製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0042-50
將式(IIj)的化合物與式(IIt)的化合物反應，其中式(IIt)的化合物的構型為(S)型或(R)型；較佳為(S)型；得到式(IIk)的化合物；式(IIk)的化合物與格氏試劑反應，得到式(IIm)的化合物；式(IIm)的化合物在酸性條件下反應，得到式(IIA)的化合物；其中：所述格氏試劑較佳為烷基溴化鎂，更佳為甲基溴化鎂；X1為鹵素，較佳為Br；Ra為烷基；Rb為-NR6R7；R6和R7為氫原子；Re為烷基，較佳為叔丁基；且R1-R3、R5、m和n的定義如式(IIA)中所述。
本申請式(IIB)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0043-51
式(IIe)的化合物與格氏試劑(IIi)反應，得到式(IIn)的化合物；式(IIn)的化合物脫保護後得到式(IIp)的化合物；鹼性條件下，式(IIp)的化合物與式(IIs)的化合物進行取代反應，得到式(IIB)的化合物； 其中：X2為鹵素，較佳為Cl或Br；Rc為氨基保護基，較佳為叔丁氧基羰基；且R1-R5、m和n的定義如式(IIB)中所述。
本申請式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的另一製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0044-52
將式(IIm)或其鹽與R4取代的硼酸酯或硼酸反應，得到式(IIC)的化合物；將式(IIC)在酸性條件下反應，得到式(II)的化合物；其中：所述的R4取代的硼酸酯較佳為：
Figure 107128763-A0305-02-0044-53
；X1為鹵素，較佳為Br；Ra為烷基；Rf為-NH-S(O)Re；Re為烷基，較佳為叔丁基；且R1-R5、m和n的定義如(IIC)中所述。
進一步，式(II)的化合物，當Rb選自不同取代基時，基團之間可進行轉換，具體地，由式(II-1)的化合物製備式(II-2)的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 107128763-A0305-02-0045-54
將式(II-1)的化合物與N,N-二乙基-1,1,1-三氟-λ4-磺胺反應，得到式(II-2)的化合物；其中：Rb1為羥基；Rb2為F；且R1-R5、Ra、m和n的定義如式(II)中所述。
上述製備方法中，鹼性條件由有機鹼或無機鹼提供，有機鹼選自二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、呱啶、N-甲基呱嗪和/或4-二甲氨吡啶，較佳為二異丙基乙胺和三乙胺；無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉和/或氫化鉀，較佳為碳酸銫和碳酸鉀。
縮合試劑包括，但不限於：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯、N,N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞、o-苯並三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，較佳為2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
偶聯試劑包括，但不限於：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、醋酸鈀、四三苯基膦鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀或三叔丁基磷鈀，較佳為[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
格氏試劑較佳為烷基溴化鎂，更佳為甲基溴化鎂。
第1圖為測試例3中hERG鉀離子通道測試中全細胞膜片鉗的電壓程序圖。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非意在限制本發明的範圍。
實施例
實施例給出了式(I)所表示的代表性化合物的製備及相關結構鑒定數據。需要說明的是，下述實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。
1H NMR圖譜是用Bruker儀器(400MHz)測定而得，化學位移用ppm表示。使用四甲基矽烷內標準物(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=變寬的，dd=雙重峰的雙重峰，dt=三重峰的雙重峰。若提供偶合常數時，其單位為Hz。
質譜是用LC/MS儀測定得到，離子化方式可為ESI或APCI。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm-0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
在下列實施例中，除非另有指明，所有溫度為攝氏溫度，除非另有指明，各種起始原料和試劑來自市售或者是根據已知的方法合成，市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用，除非另有指明，市售廠商包括但不限於Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，廣贊化工科技有限公司和景顏化工科技有限公司等處購買。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸。
氬氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣氣球。
實施例中無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
對化合物進行純化，採用矽膠柱層析洗脫劑體系和薄層層析法，其中洗脫劑體系選自：A：石油醚和乙酸乙酯體系；B：二氯甲烷和甲醇體系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯；其中溶劑的體積比根據化合物的極性不同而不同，也可以加入少量的酸性或鹼性試劑進行調節，如醋酸或三乙胺等。
實施例1
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0048-55
第一步
6-溴-4-氯吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪
將6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1a(4.8g,22.43mmol)溶於100mL三氯氧磷中，130℃下反應3小時。減壓濃縮，向得到的殘留物中加入100mL飽和冰碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，以100mL 飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到6-溴-4-氯吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(5.15g，棕色固體)，產率：98%。
第二步
2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
氬氣保護下，將2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯1c(1.9g，10.00mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1d(3.4g，11.00mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.5g，1.20mmol)、碳酸銫(6.6g，20.00mmol)溶於66mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，60℃反應5小時。加入150mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(30mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸乙酯1e(1.5g，白色固體)，產率：54.2%。
第三步
2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸
將2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸乙酯1e(1.5g，5.42mmol)溶於15mL四氫呋喃中，滴加10mL 1M的氫氧化鈉水溶液，室溫下反應5小時。減壓濃縮除去四氫呋喃，加入20mL水，以1M的鹽酸水溶液調節pH約為2-3，白色固體產物大量析出，過濾，乾燥，得到粗品2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸1f(1.21g，淡黃色固體)，產率：89.6%。
第四步
4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
將2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸1f(1.21g，4.86mmol)溶於50mL二氯甲烷中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(3.13g，24.3mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.79g,9.72mmol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽酸鹽(711mg,7.29mmol)，室溫下反應6小時。加入150mL二氯甲烷稀釋反應液，依次以水(20mL×2)、1M的鹽酸水溶液(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.18g，白色固體)，產率：83.1%。
MS m/z(ESI)：292.9[M-55]
第五步
4-(5-(4-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氬氣保護下，將4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.18g,3.39mmol)溶於15mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加4-氟苯基溴化鎂(13.6mL,1M/THF)，室溫下反應4小時。以飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入100mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(20mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到4-(5-(4-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1h(0.88g，白色固體)，產率：69.3%。
MS m/z(ESI)：327.9[M-55]
第六步
(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
將4-(5-(4-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1h(880mg,2.36mmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室溫反應2小時。減壓濃縮，得到粗品(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮1i(667mg，褐色油狀)，直接用於下一步，產率：100%。
MS m/z(ESI)：283.9[M+1]
第七步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮
將(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮1i(667mg,2.36mmol)溶於15mL二氯甲烷中，滴加N,N-二異丙基乙胺(1.2g,9.44mmol)，室溫下攪拌5分鐘後加入6-溴-4-氯吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(657mg,2.83mmol)，室溫反應12小時。減壓濃縮除去二氯甲烷，殘留物中加入70mL乙酸乙酯稀釋，依次以水(10mL)、1M的鹽酸水溶液(10mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j(205mg，白色固體)，產率：17.7%。
MS m/z(ESI)：480.8[M+1]
第八步
1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j(200mg,0.42mmol)溶於10mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(4.2mL,1M/THF)，反應液室溫下反應3小時。0℃下，加入10mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，減壓蒸餾除去四氫呋喃，向殘留物中加入50mL乙酸乙酯稀釋反應液，分去水層，有機相依次以水(10mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(180mg，白色固體)，產率：87.1%。
MS m/z(ESI)：494.8[M+1]
第九步
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(180mg,0.36mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑11(151mg,0.73mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(51mg,0.07mmol)、碳酸鉀(100mg,0.73mmol)溶於16.5mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，90℃反應4小時。加入80mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(10mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯 並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇1(136.8mg，白色固體)，產率：92.4%。
MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),6.85(s,1H),4.76(s,2H),4.20(d,J=4.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.96(s,2H),2.01(s,3H)。
實施例2和實施例3
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇2
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇3
Figure 107128763-A0305-02-0053-56
第一步
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇2
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇3
將1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇1(136.8mg,0.27mmol)進一步藉由採用超臨界流體層析(SFC)法，用高效液相製備層析和手性柱對手性異構體進行拆分(手性柱ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm；60mL/min；流動相A為CO2且流動相B為甲醇(0.1%NH3.H2O))進行拆分，得到(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇2(44.3mg，白色固體)，產率：32.4%，98.7% ee，保留時間：4.39min；(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇3(60.75mg，白色固體)，產率：44.4%，100.0% ee，保留時間：5.75min。
化合物2
MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),6.85(s,1H),4.76(s,2H),4.20(d,J=4.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.96(s,2H),2.01(s,3H)。
化合物3
MS m/z(ESI)：497.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.65(d,J=、9.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),6.85(s,1H),4.76(s,2H),4.20(d,J=4.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.96(s,2H),2.01(s,3H)。
實施例4
1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
Figure 107128763-A0305-02-0055-57
第一步
1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(200mg,0.40mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮4a(201mg,0.80mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(59mg,0.08mmol)和碳酸鉀(110mg,0.80mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1) 中，90℃反應4小時。加入100mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(20mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮4(123.8mg，白色固體)，產率：57.5%。
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,2H),7.81(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34(s,1H),7.19(t,J=4.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.05-5.98(m,1H),5.23(s,2H),4.18-4.08(m,4H),3.77(s,1H),3.61(s,1H),2.88(s,2H),2.51-2.46(m,2H),2.08(d,J=4.4Hz,3H),1.93(s,3H)。
實施例5和實施例6
(S)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮5
(R)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮6
Figure 107128763-A0305-02-0056-58
Figure 107128763-A0305-02-0057-59
第一步
(S)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮5
(R)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮6
將1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮4(123mg,0.23mmol)進一步通過採用超臨界流體層析(SFC)法，用高效液相製備層析和手性柱對手性異構體進行拆分(手性柱ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm；60mL/min；流動相A為CO2且流動相B為甲醇(0.1%NH3.H2O))進行拆分，得到(S)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮5(47.77mg，白色固體)，產率：38.8%，100% ee，保留時間：7.45min；(R)-1-(4-(4-(4-(5-(1-(4-氟苯基)-1-羥乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮6(55.06mg，白色固體)，產率：44.8%，100% ee，保留時間：11.83min。
化合物5
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,2H),7.81(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34(s,1H),7.19(t,J=4.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.05-5.98(m,1H),5.23(s,2H),4.18-4.08(m,4H),3.77(s,1H),3.61(s,1H),2.88(s,2H),2.51-2.46(m,2H),2.08(d,J=4.4Hz,3H),1.93(s,3H)。
化合物6
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,2H),7.81(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34(s,1H),7.19(t,J=4.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.05-5.98(m,1H),5.23(s,2H),4.18-4.08(m,4H),3.77(s,1H),3.61(s,1H),2.88(s,2H),2.51-2.46(m,2H),2.08(d,J=4.4Hz,3H),1.93(s,3H)。
實施例7
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0058-60
第一步
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(494mg,0.30mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(135mg,0.60mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44mg,0.06mmol)和碳酸鉀(83mg,0.60mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，90℃反應4小時。加入80mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(20mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇7(46mg，白色固體)，產率：9.3%。
MS m/z(ESI)：510.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,2H),7.91(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.35(q,J=4.0Hz,2H),7.24(s,1H),6.98(t,J=8.0Hz,2H),6.80(s,1H),4.69(s,2H),4.17-4.12(m,4H),2.90(s,2H),1.93(s,3H),1.47(d,J=8.0Hz,3H)。
實施例8
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0060-61
第一步
N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺
將4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(14.0g,40.0mmol)溶於140mL的二氯甲烷中，加入36mL三氟乙酸，室溫反應1h。減壓濃縮，得到粗品N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺8a(9.94g，棕色油狀)，直接用於下一步反應，產率：100%。
第二步
2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺
將N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺8a(9.94g,40.1mmol)溶於100mL二氯甲烷中，滴加N,N-二異丙基乙胺(31.03g,240.5mmol)，室溫下攪拌5min後加入6-溴-4-氯吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(9.72g,42.1mmol)，室溫反應3小時。減壓蒸除二氯甲烷，加入100mL異丙醇，放置過夜。產物析出，過濾，濾餅依次以異丙醇(50mL×2)、石油醚(50mL×2)洗滌，抽乾，得到2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺8b(10.97g，乳白色固體)，產率：62%。
MS m/z(ESI)：443.1[M+1]
第三步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氯苯基)甲酮
氬氣保護下，將2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺8b(1.8g,4.06mmol)溶於50mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加4-氯苯基溴化鎂(20.2mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。以50mL水淬滅反應，減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物中加入30mL水，然後用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，以50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氯苯基)甲酮8c(1.5g，淡黃色固體)，產率：75%。
第四步
1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氯苯基)甲酮8c(1.5g,3.02mmol)溶於10mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(24.2mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。0℃下，加入50mL冰水淬滅反應，減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物以乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，以50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇8d(1.2g，白色固體)，產率：76.8%。
第五步
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇8d(600mg,1.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑11(366mg,1.76mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(171.3mg,0.23mmol)、碳酸鉀(323mg,2.34mmol)溶於12mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，90℃反應5小時。加入100mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(30mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(40mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇8(256mg，白色固體)，產率：42.7%。
MS m/z(ESI)：512.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,2H),7.88(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.45-7.28(m,5H),6.84(s,1H),4.74(s,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),3.94(s,3H),2.95(s,2H),2.00(s,3H)。
實施例9
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0063-62
第一步
1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-醇8d(200mg,0.39mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(174mg,0.78mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(57.1mg,0.078mmol)和碳酸鉀(108mg,0.78mmol)溶於11mL1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，90℃反應5小時。加入70mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(25mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(4-氯苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇9(52mg，白色固體)，產率：25.4%。
MS m/z(ESI)：526.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,2H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.68(d,J=1.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.39-7.26(m,5H),6.85(s,1H),4.75(s,2H),4.25-4.20(m,4H),2.96(s,2H),2.00(s,3H),1.55(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例10
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0064-63
Figure 107128763-A0305-02-0065-64
第一步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(對甲苯基)甲酮
氬氣保護下，將2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺8b(800mg,1.8mmol)溶於10mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加4-甲基苯基溴化鎂(7.2mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。以5mL飽和氯化銨水溶液水淬滅反應，減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物中加入30mL水，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，以30mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(對甲苯基)甲酮10a(680mg，黃色固體)，產率：79%。
第二步
1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(對甲苯基)甲酮10a(680mg,1.43mmol)溶於15mL四 氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(14.4mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。0℃下，加入5mL飽和氯化銨淬滅反應，減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物中加入60mL水，以乙酸乙酯加(40mL×3)萃取，合併有機相，以30mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇10b(401mg，黃色固體)，產率：56.9%。
第三步
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇10b(150mg,0.31mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑11(127.3mg,0.62mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(45.4mg,0.06mmol)和碳酸鉀(85.6mg,0.62mmol)溶於11mL1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，90℃反應5小時。加入100mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(40mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(40mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇10(18mg，白色固體)，產率：11.8%。
MS m/z(ESI)：493.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(s,2H),7.94(s,1H),7.72(s,2H),7.56(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,3H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.92(s,1H),4.78(s,2H),4.24(s,2H),3.96(s,3H),3.00(s,2H),2.35(s,3H),2.00(s,3H)。
實施例11
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0067-65
第一步
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇10b(150mg,0.31mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(137.6mg,0.62mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(45.4mg,0.06mmol)和碳酸鉀(85.6mg, 0.62mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，90℃反應5小時。加入100mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(40mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(40mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(對甲苯基)乙-1-醇11(26mg，白色固體)，產率：16.5%。
MS m/z(ESI)：507.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(s,2 H),7.92(s,1 H),7.71(d,J=6.8Hz,2 H),7.62(s,1 H),7.31(d,J=8.4Hz,3 H),7.17(d,J=8.0Hz,2 H),6.88(s,1 H),4.76(s,2 H),4.25-4.19(m,4H),2.98(s,2 H),2.35(s,3 H),1.99(s,3 H),1.54(t,J=7.6Hz,3 H)。
實施例12
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0068-66
Figure 107128763-A0305-02-0069-67
第一步
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(150mg,0.30mmol)、1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑12a(151mg,0.60mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44mg,0.06mmol)和碳酸銫(195.6mg,0.60mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，90℃反應4小時。加入50mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(20mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇12(30mg，白色固體)，產率：19.1%。
MS m/z(ESI)：525.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,2H),7.76(s,1H),7.56(s,2H),7.50(s,1H),7.35-7.32(m,2H),7.20(s,1H),6.95(t,J=8.4Hz,2H),6.75(s,1H),4.63(s,2H),4.09 (t,J=5.6Hz,2H),4.00(t,J=6.8Hz,2H),2.85(s,2H),1.90(s,3H),1.83(q,J=7.2Hz,2H),0.86(t,J=7.6Hz,3H)。
實施例13
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0070-69
第一步
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(150mg,0.30mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶13a(135mg,0.60mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44mg,0.06mmol)和碳酸銫(195.6mg,0.60mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V==10/1)中，90℃反應4小時。加入50mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(20mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基 -1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇13(25mg，灰色固體)，產率：16.3%。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.81(s,2H),7.83(d,J=16.0Hz,2H),7.53-7.49(m,2H),7.26(s,1H),7.16(t,J=8.4Hz,3H),6.23(s,1H),6.18(s,1H),4.72(s,2H),4.14(t,J=5.6Hz,2H),3.01(s,2H),2.79(s,2H),2.57-2.56(m,2H),2.50-2.48(m,2H),2.28(s,3H),1.90(s,3H)。
實施例14
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0071-70
第一步
(氧雜環丁烷-3-基)對甲基苯磺酸酯
氧雜環丁-3-醇14a(2.0g,27.0mmol)、三乙胺(10.9g,108.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(330mg,2.7mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入對甲苯磺酸(10.3g,54.0mmol)，室溫下反應12小時。減壓濃縮，加入25mL水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，依次以水(25mL×3)、飽和氯化鈉水溶液(25mL×1)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(氧雜環丁烷-3-基)對甲基苯磺酸酯14b(3.2g，白色固體)，產率：51.9%。
第二步
1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
將(氧雜環丁烷-3-基)對甲基苯磺酸酯14b(1.4g,6.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑14c(1.0g,5.2mmol)和碳酸銫(5.0g,15.5mmol)溶於20mL乙腈中，室溫反應3小時。減壓濃縮，加入30mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，依次以水(30mL×3)和飽和氯化鈉水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑14d(482mg，白色固體).，產率：37.4%。
第三步
1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇1k(150mg,0.30mmol)、1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑14d(150mg,0.60mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44mg,0.06mmol)和碳酸銫(195.6mg,0.60mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃反應4.5小時。加入50mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(10mL×2)、飽和氯化鈉水溶液(20mL×1)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇14(10mg，白色固體)，產率：6.2%。
MS m/z(ESI)：538.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82(s,2H),8.34(s,1H),8.01(d,J=11.2Hz,2H),7.88(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),6.19(s,1H),5.58(t,J=6.8Hz,1H),4.98-4.89(m,4H),4.74(s,2H),4.16(s,2H),2.82(s,2H),1.90(s,3H)。
實施例15
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0073-71
Figure 107128763-A0305-02-0074-72
第一步
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮
氬氣保護下，將6-溴吡咯並[2,1-F][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮1a(8.00g,37.38mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑11(15.56g,74.76mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.74g,3.74mmol)和碳酸銫(36.54g,112.14mmol)溶於150mL 1,4-二氧六環/乙醇/水(V/V/V=10/4/1)中，120℃反應6小時。減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，依次以水(100mL×3)、飽和氯化鈉水溶液(100mL×1)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮15a(3.23g，黃色固體)，產率：40.2%。
第二步
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪
將(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮15a(3.23g,15.02mmol)溶於100mL三氯氧磷中，130℃下反應3小時。減壓濃縮，得到的殘留物中加入100mL冰水淬滅反應，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：B體系)純化，得到4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪15b(1.52g，黃色固體)，產率：43.2%。
第三步
(4-甲氧基苯基)溴化鎂
氬氣保護下，將鎂屑(294mg,12.1mmol)和1粒碘溶於10mL四氫呋喃中，將1-溴-4-甲氧基苯15c(4.5g,24.2mmol)溶於2mL四氫呋喃中，取0.2mL滴加到上述反應液中，並且以吹風機吹反應瓶瓶底，引發反應，然後將剩餘的1-溴-4-甲氧基苯溶液緩慢滴加到反應液中，並保持反應微微回流，加畢，室溫下反應1小時。反應結束後，得到(4-甲氧基苯基)溴化鎂15d(12mL，灰色溶液，1M/THF)，直接用於下一步，產率：100%。
第四步
4-(5-(4-甲氧基苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氬氣保護下，將4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(500mg,1.4mmol)溶於10mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加(4-甲氧基苯基)溴化鎂15d(8.6mL,1M/THF)，室溫下反應1小時。0℃下，以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫 酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到4-(5-(4-甲氧基苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯15e(228mg，白色固體)，產率：40%。
第五步
(4-甲氧基苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
將4-(5-(4-甲氧基苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯15e(169mg,0.43mmol)溶於4mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，室溫下反應0.5小時。減壓濃縮，得到(4-甲氧基苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15f(126mg，棕色油狀)，產率：100%，直接用於下一步。
第六步
(4-甲氧基苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-12,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
將(4-甲氧基苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15f(126mg,0.43mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪15b(100mg,0.43mmol)溶於5mL二氯甲烷中，然後加入N,N-二異丙基乙胺(332mg,2.57mmol)，室溫下反應12小時。減壓濃縮，加入15mL異丙醇攪拌10分鐘，析出固體產物，過濾，濾餅以異丙醇(5mL×2)洗滌，抽乾，得到(4-甲氧基苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-12,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15g(180mg，白色固體)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：492.9[M+1]
第七步
1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(4-甲氧基苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-12,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮15g(180mg,0.34mmol)，溶於8mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(2.9mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。0℃下，加入50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇15(31.9mg，淡黃色固體)，產率：18.7%。
MS m/z(ESI)：509.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,2H),7.91(s,1H),7.70(d,J=6.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.30(s,1H),6.89(s,1H),6.87(s,2H),4.76(s,2H),4.21(t,J=1.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),2.97(s,2H),1.99(s,3H)。
實施例16
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0077-73
Figure 107128763-A0305-02-0078-74
第一步
(3,4-二氟苯基)溴化鎂
氬氣保護下，將鎂屑(294mg,12.1mmol)和1粒碘溶於10mL四氫呋喃中，將4-溴-1,2-二氟苯16a(3.9g,20.4mmol)溶於2mL四氫呋喃中，取0.2mL滴加到上述反應液中，並且以吹風機吹反應瓶瓶底，引發反應，然後將剩餘的4-溴-1,2-二氟苯溶液緩慢滴加到反應液中，並保持反應微微回流，加畢，室溫下反應1小時。反應結束後，得到(3,4-二氟苯基)溴化鎂16b(12mL，灰色溶液，1M/THF)，直接用於下一步，產率：100%。
第二步
4-(5-(3,4-二氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氬氣保護下，將4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(800mg,2.30mmol)溶於15mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加(3,4-二氟苯基)溴化鎂16b(6.8mL,1M/THF)，室溫下反應1小時。0℃下，以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到4-(5-(3,4-二氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯16c(670mg，白色固體)，產率：72.8%。
MS m/z(ESI)：345.9[M-55]
第三步
(3,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
將4-(5-(3,4-二氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯16c(570mg,1.43mmol)溶於12mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室溫下反應0.5小時。減壓濃縮，得到(3,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮16d(492mg，黃色油狀)，產率：100%，直接用於下一步。
第四步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(3,4-二氟苯基)甲酮
將(3,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮16d(508mg,1.89mmol)和6-溴-4-氯吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪甲酸甲酯1b(414mg,1.77mmol)溶於25mL二氯甲烷中，然後加入N,N-二異丙基乙胺(1.31mg,10.12mmol)，室溫下反應4小時。減壓濃縮，加入25mL異丙醇攪拌10分鐘，析出固體 產物，過濾，濾餅依次以異丙醇(10mL×2)和石油醚(10mL×2)洗滌，抽乾，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(3,4-二氟苯基)甲酮16e(666mg，棕色固體)，產率：79.4%。
MS m/z(ESI)：496.7[M+1]
第五步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(3,4-二氟苯基)甲酮16e(666mg,1.34mmol)溶於25mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(10.7mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。0℃下，加入50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇16f(580mg，白色固體)，產率：85%。
第六步
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇16f(150mg,0.29mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑11(122mg,0.59mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(43mg,0.06mmol)和碳酸鉀(121mg,0.88 mmol)溶於6.6mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃反應4小時。加入80mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(10mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇16(64.1mg，白色固體)，產率：42.5%。
MS m/z(ESI)：514.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,2H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.16-7.13(m,2H),6.87(s,1H),4.76(s,2H),4.21(t,J=1.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.96(s,2H),2.00(s,3H)。
實施例17
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0081-75
第一步
1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-醇16f(150mg,0.29mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(130mg,0.59mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(43mg,0.06mmol)和碳酸鉀(121mg,0.88mmol)溶於6.6mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃反應4小時。減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇17(12.0mg，淡黃色固體)，產率：8%。
MS m/z(ESI)：529.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.66(s,2H),7.84(s,1H),7.63(d,J=3.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.26-7.24(m,2H),7.09-7.06(m,2H),6.81(m,1H),4.70(s,2H),4.18-4.12(m,4H),2.90(s,2H),1.93(s,3H),1.47(t,J=8.0Hz,3H)。
實施例18
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0082-76
Figure 107128763-A0305-02-0083-77
第一步
(2,4-二氟苯基)溴化鎂
氬氣保護下，將鎂屑(374mg,15.6mmol)、一粒碘溶於10mL的乾燥四氫呋喃中。將1-溴-2,4-二氟苯18a(2.3g,12.0mmol)溶於2mL的乾燥四氫呋喃中，然後取0.4mL滴加到上述反應液中，並以吹風機加熱反應瓶底，引發反應。緩慢加入剩餘1-溴-2,4-二氟苯的四氫呋喃溶液，保持反應液微沸。滴畢，室溫反應1小時。反應結束後，直接得到(2,4-二氟苯基)溴化鎂18b(12mL,1M/THF，淡黃色液體)，產率：100%。
第二步
4-(5-(2,4-二氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氬氣保護下，將4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.0g,2.87mmol)溶於10mL乾燥四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，緩慢滴加(2,4-二氟苯基)溴化鎂18b(11.5mL,1M/THF)，30℃反應2小時。以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到4-(5-(2,4-二氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯18c(612mg,淡黃色固體)，產率：53%。
MS m/z(ESI)：345.9[M-55]
第三步
(2,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
將4-(5-(2,4-二氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯18c(612mg,1.5mmol)溶於16mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室溫下反應0.5小時。減壓濃縮，得到(2,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮18d(461mg，黃色液體)，產率：100%。
第四步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮
將(2,4-二氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮18d(461mg,1.53mmol)和6-溴-4-氯吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(390mg,1.9mmol) 溶於10mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.2g,9.2mmol)，室溫下反應12小時。減壓濃縮，加入20mL異丙醇，室溫下攪拌10分鐘，析出固體產物，過濾，濾餅依次以異丙醇(10mL×2)、石油醚(10mL×2)洗滌，抽乾，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(687mg，黃色固體)，產率：90.5%。
MS m/z(ESI)：496.8[M+1]
第五步
1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(320mg,0.65mmol)溶於10mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(5.2mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(310mg，白色固體)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：512.8[M+1]
第六步
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(110mg,0.22mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑11(89.4mg,0.43mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(32mg,0.043mmol)和碳酸銫(232mg,0.66mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃下反應5小時。減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇18(22.1mg，白色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：514.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75(s,2H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.87(d,J=5.4Hz,1H),7.86-7.75(m,2H),7.28(d,J=7.5Hz,2H),7.20-7.09(m,2H),6.33(s,1H),4.75(s,2H),4.16(t,J=5.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),1.92(s,3H)。
實施例19
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0086-78
Figure 107128763-A0305-02-0087-79
第一步
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(110mg,0.22mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑7a(95mg,0.43mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(32mg,0.043mmol)和碳酸銫(210mg,0.65mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃下反應5小時。減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇19(16.7mg，白色固體)，產率：15%。
MS m/z(ESI)：529.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,2H),7.84(s,1H),7.64-7.58(m,3H),7.55(s,1H),7.25(s,1H),6.91-6.86(m,1H),6.82-6.6.79(m,1H),6.74-6.69(m,1H),4.70(s,2H),4.18-4.14(m,4H),2.90(s,2H),1.95(s,3H),1.47(t,J=4.0Hz,3H)。
實施例20
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0088-80
第一步
1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-醇18f(110mg,0.22mmol)、1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑14d(108mg,0.43mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(32mg,0.043mmol)和碳酸銫(210mg,0.65mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃下反應5小時。減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4- 基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇20(9.2mg，白色固體)，產率：8%。
MS m/z(ESI)：556.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,2H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.32(s,1H),6.96(t,J=6.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.78(t,J=4.8Hz,1H),5.48-5.52(m,1H),5.11(s,2H),5.10(s,2H),4.75(s,2H),4.21(s,2H),2.96(s,2H),2.02(s,3H)。
實施例21
1-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0089-81
Figure 107128763-A0305-02-0090-82
第一步
(4-氯-3-氟苯基)溴化鎂
氬氣保護下，將鎂屑(374mg,15.6mmol)、一粒碘溶於10mL乾燥四氫呋喃中。將4-溴-1-氯-2-氟苯21a(2.5g,12.0mmol)溶於2mL的四氫呋喃中，然後取0.4mL滴加到上述反應液中，並以吹風機吹反應瓶底，加熱引發反應。緩慢加入剩餘4-溴-1-氯-2-氟苯的四氫呋喃溶液，保持反應液微沸。滴畢，室溫反應1小時。反應結束後，直接得到(4-氯-3-氟苯基)溴化鎂21b(12mL,1M/THF，褐色色液體)，產率：100%。
第二步
4-(5-(4-氯-3-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
氬氣保護下，將4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯1g(1.0g,2.87mmol)溶於20mL乾燥四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，緩慢滴加(4-氯-3-氟苯基)溴化鎂21b(10.0mL,1M/THF)，室溫反應0.5小時。以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到 4-(5-(4-氯-3-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯21c(878mg,淡黃色固體)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：361.9[M-55]
第三步
(4-氯-3-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
將4-(5-(4-氯-3-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯21c(878mg,2.1mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室溫下反應3小時。減壓濃縮，得到(4-氯-3-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21d(487mg，褐色液體)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：317.9[M+1]
第四步
(4-氯-3-氟苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮
將(4-氯-3-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21d(487mg,0.77mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪15b(98mg,0.43mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(3.9g,30.2mmol)，室溫下反應12小時。減壓濃縮，加入40mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(4-氯-3-氟苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21e(128mg，褐色固體)，產率：57%。
第五步
1-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(4-氯-3-氟苯基)(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮21e(128mg,0.24mmol)溶於10mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(2.0mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇21(7mg，白色固體)，產率：6%。
MS m/z(ESI)：530.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.85(s,2H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),7.27(s,2H),6.36(s,1H),4.74(s,2H),4.16(t,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.81(s,2H),1.92(s,3H)。
實施例22
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
Figure 107128763-A0305-02-0092-83
Figure 107128763-A0305-02-0093-84
第一步
(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j(300mg,0.63mmol)、(S)-叔丁基亞磺醯胺22a(213mg,1.76mmol)和四乙氧基鈦(317mg,1.39mmol)溶於10mL乾燥四氫呋喃中，80℃下反應16小時。冷卻至室溫，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺22b(133mg，黃色固體)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：581.8[M+1]
第二步
N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氬氣保護下，將(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺22b(133mg,0.23mmol)溶於5mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(1.6mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得至N-((S)1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺22c(100mg，黃色固體)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
第三步
(S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽
將N-((S)1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺22c(100mg,0.17mmol)溶於1.5mL甲醇中，滴加鹽酸甲醇溶液(1.5mL,4M)，室溫下反應1小時。減壓濃縮，得到(S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽粗產物22d(95mg，棕色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：493.8[M+1]
第四步
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
氬氣保護下，將(S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽22d(95mg,0.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑11(69mg,0.33mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(25mg,0.033mmol)和碳酸銫(272mg,0.84mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃下反應5小時。減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺22(28.6mg，土黃色固體)，產率：34%。
MS m/z(ESI)：596.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.40(s,2H),8.80(s,2H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.37-7.29(m,4H),4.77(s,2H),4.18(t,J=4.0Hz,2H),3.86(s,3H),2.84(s,2H),2.51(s,3H)。
實施例23
4-(4-(5-(1-氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure 107128763-A0305-02-0095-85
Figure 107128763-A0305-02-0096-86
第一步
4-(4-(5-(1-氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪
氬氣保護下，將1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇1(1.0g,2.0mmol)溶於20mL的四氫呋喃中，冷卻至-78℃，加入N,N-二乙基-1,1,1-三氟-λ4-磺胺23a(487.5mg,3.0mmol)，緩慢升溫至0℃，0℃下反應2小時。-78℃下，加入50mL飽和氯化銨水溶液，將反應淬滅。加入100mL的二氯甲烷稀釋反應，依次以水(30mL×3)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，收集有機相，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：B體系)純化，得到4-(4-(5-(1-氟-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪23(201mg，白色固體)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：499.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.86(s,2H),8.05(s,1H),7.99(d,J=1.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.51(dd,J=8.8,5.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.30-7.20(m,3H),4.76(s,2H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),2.14(d,J=23.7Hz,3H)。
實施例24
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0097-87
第一步
(2,6-二氟苯基)溴化鎂
氬氣保護下，將鎂屑(520mg,22.0mmol)和1粒碘溶於15mL四氫呋喃中，加入1mL 2-溴-1,3-二氟苯24a(3.86g,20.0mmol)溶於5mL四氫呋喃的溶液，加熱引發反應，然後緩慢加入剩餘的2-溴-1,3-二氟苯24a(2.0mL,16.89mmol)的四氫呋喃溶液，並保持反應微微回流，加畢，室溫下反應1小時。反應結束後，得到(2,6-二氟苯基)溴化鎂24b(20mL，淺棕色溶液，1.0M/THF)，直接用於下一步，產率：100%。
第二步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,6-二氟苯基)甲酮
氬氣保護下，將2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺8b(1.0g,2.26mmol)溶於20mL四氫呋喃中，滴加(2,6-二氟苯基)溴化鎂24b(9.05mL,1.0M/THF)，室溫下反應3小時。用5mL冰水淬滅反應，減壓濃縮除去四氫呋喃，向殘留物中加入40mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機相，用30mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,6-二氟苯基)甲酮24c(168mg，黃色固體)，產率：15.6%。
MS m/z(ESI)：496.8[M+1]
第三步
1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,6-二氟苯基)甲酮24c(180mg,0.36mmol)溶於5mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(0.72mL,1M/THF)，室溫下反應1小時。用5mL冰水淬滅反應，減壓濃縮除去四氫呋喃，向殘留物中加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用15mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇24d(60mg，類白色固體)，產率：32.3%。
MS m/z(ESI)：512.8[M+1]
第四步
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇24d(60mg,0.116mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑11(48mg,0.232mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(8.49mg,0.0012mmol)和碳酸銫(75.6mg,0.232mmol)溶於5.5mL 1,4-二氧六環中和水的混合溶劑(V/V=10/1)中，加熱至100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇24(12.0mg，白色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：514.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.76(s,2H),8.05(s,1H),7.98(d,J=1.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.40(t,J=7.1Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.06-7.00(m,2H),6.39(s,1H),4.74(s,2H),4.17(t,J=5.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),1.96(s,3H)。
實施例25
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0100-89
第一步
(2,4,6-三氟苯基)溴化鎂
氬氣保護下，將鎂屑(541mg,22.54mmol)和1粒碘溶於20mL四氫呋喃中，向上述溶液中加入2-溴-1,3,5-三氟苯25a(0.67mL,5.65mmol)，並且以吹風機吹反應瓶瓶底，引發反應，然後緩慢加入2-溴-1,3,5-三氟苯25a(2.0mL,16.89mmol)，並保持反應微微回流，加畢，室溫下反應1小時。反應結束後，得到(2,4,6-三氟苯基)溴化鎂25b(22.6mL，淡黃色溶液，1.0M/THF)，直接用於下一步，產率：100%。
第二步
(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4,6-三氟苯基)甲酮
氬氣保護下，將2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺8b(1.8g,4.06mmol)溶於50mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加(2,4,6-三氟苯基)溴化鎂25b(16.2mL,1.0M/THF)，室溫下反應0.5小時。以50mL水淬滅反應，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，以50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4,6-三氟苯基)甲酮25c(708mg，淡黃色固體)，產率：35%。
第三步
1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4,6-三氟苯基)甲酮25c(350mg,0.68mmol)溶於30mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂(7.0mL,1M/THF)，室溫下反應0.5小時。0℃下，加入40mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合併有機相，以50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25d(708mg，淡黃色固體)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：530.9[M+1]
第四步
1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25d(90mg,0.169mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑11(212.2mg,1.02mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(30mg,0.041mmol)和碳酸銫(300mg,0.921mmol)溶於20mL 1,4-二氧六環中(加0.1mL水)，100℃反應6小時。加入100mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(30mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(40mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25(15.8mg，白色固體)，產率：17.2%。
MS m/z(ESI)：532.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78(s,2H),8.06(s,1H),7.98(d,J=1.2Hz,1H),7.86(d,J=17.6Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.13(t,J=9.6Hz,2H),6.44(s,1H),4.75(s,2H),4.17(t,J=5.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.83(s,2H),1.94(s,3H)。
實施例26
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
Figure 107128763-A0305-02-0103-90
第一步
1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇
氬氣保護下，將1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇25d(90mg,0.175mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑7a(250mg,1.13mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(30mg,0.041mmol)和碳酸銫(300mg,0.921mmol)溶於15.0mL 1,4-二氧六環中(加入0.5mL水)，100℃反應6小時。加入100mL乙酸乙酯稀釋反應液，依次以水(30mL×2)和飽和氯化鈉水溶液(40mL)洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-醇26(13.5mg，白色固體)，產率：15.2%。
MS m/z(ESI)：546.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78(s,2H),8.12(s,1H),7.99(d,J=1.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.28(d,J=6.8Hz,2H),7.13(t,J=9.6Hz,2H),6.44(s,1H),4.75(s,2H),4.24-4.09(m,4H),2.84(s,2H),1.93(s,3H),1.41(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例27
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
Figure 107128763-A0305-02-0104-91
第一步
(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(500mg,1.05mmol)、(S)-叔丁基亞磺醯胺22a(380mg,3.14mmol)和四乙氧基鈦(0.55mL,2.63mmol,4.8M/THF)溶於15mL四氫呋喃中，80℃下反應16小時。冷卻至室溫，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺27a(492mg，黃色固體)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：600.7[M+1]
第二步
N-((R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氬氣保護下，將(S)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺27a(492mg,0.82mmol)溶於15mL四氫呋喃中，以冰水浴將反應液降溫至0℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(4.1mL,1M/THF)，室溫下反應40分鐘。以50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到N-((R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4- 基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺27b(389mg，黃色固體)，產率：77%。
MS m/z(ESI)：616.8[M+1]
第三步
(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽
將N-((R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺27b(389mg,0.63mmol)溶於6mL甲醇中，滴加鹽酸甲醇溶液(6mL,4M)，室溫下反應1小時。減壓濃縮，得到(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽27c(369mg，棕色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：511.8[M+1]
第四步
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
氣保護下，將(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽27c(150mg,0.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑11(122mg,0.586mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(43mg,0.0586mmol)和碳酸銫(477mg,1.465mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃下反應5小時。減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併 有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺27(17.8mg，白色固體)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：513.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(s,2H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.91-7.77(m,3H),7.27(s,2H),7.13(dd,J=23.8,9.0Hz,2H),4.74(s,2H),4.16(s,2H),3.86(s,3H),2.82(s,4H),1.79(s,3H)。
實施例28
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
Figure 107128763-A0305-02-0107-92
第一步
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
氬氣保護下，將(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽27c(120mg,0.235mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑7a(105mg,0.47mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(35mg,0.047mmol)和碳酸銫(383mg,1.17mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃下反應5小時。減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺28(9.8mg，淡黃色固體)，產率：8%。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(s,2H),8.11(s,1H),7.98(d,J=1.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.86-7.76(m,2H),7.27(s,2H),7.14(dt,J=18.5,8.9Hz,2H),4.74(s,2H),4.26-4.03(m,4H),2.82(s,2H),2.67(s,2H),1.79(s,3H),1.41(dd,J=9.9,4.7Hz,3H)。
實施例29
(R)-1-(2-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺
Figure 107128763-A0305-02-0109-93
第一步
(R)-1-(2-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺
氬氣保護下，將(R)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽27c(140mg,0.274mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑29a(137mg,0.548mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(40mg,0.0548mmol)和碳酸銫(446mg,1.37mmol)溶於11mL 1,4-二氧六環/水(V/V=10/1)中，100℃下反應5小時。減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，以100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(R)-1-(2-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙-1-胺29(20mg，白色固體)，產率：13%。
MS m/z(ESI)：500.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.85(s,1H),8.71(s,2H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.95-7.77(m,3H),7.28(d,J=9.8Hz,2H),7.13(dd,J=24.1,8.9Hz,2H),4.75(s,2H),4.17(s,2H),2.82(s,2H),2.71(s,2H),1.79(s,3H)。
實施例30和實施例31
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇30
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇31
Figure 107128763-A0305-02-0110-94
第一步
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇30
(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇31
將1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇18(3.55g,6.8mmol)進一步藉由採用超臨界流體層析(SFC)法，用高效液相製備層析和手性柱對手性異構體進行拆分(手性柱ChiralPak IC,300×50mm I.D.,1μm；200mL/min；流動相A為CO2且流動相B為EtOH(0.1%NH3.H2O)進行拆分，得到(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇30(1.53g，黃色固體)，產率：43.1%，98.1% ee，保留時間：7.99min；(R)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇31(1.50g，黃色固體)，產率：42.3%，100% ee，保留時間：6.72min。
化合物30
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74(s,2H),8.06(s,1H),7.98(d,J=1.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=5.1Hz,2H),7.27(d,J=7.1Hz,2H),7.18-7.10(m,2H),6.33(s,1H),4.74(s,2H),4.16(t,J=5.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.82(s,2H),1.91(s,3H)。
化合物31
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74(s,2H),8.05(s,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=5.0Hz,2H),7.31-7.25(m,2H),7.19-7.09(m,2H),6.33(s,1H),4.74(s,2H),4.16(t,J=5.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.82(s,2H),1.91(s,3H)。
實施例32
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
Figure 107128763-A0305-02-0112-95
第一步
(R)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氬氣保護下，將(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)甲酮18e(8g,16mmol)、(R)-叔丁基亞磺 醯胺32a(4.5g,32mmol)和四乙氧基鈦(9.2mL,43.8mmol,4.8M/THF)溶於60mL四氫呋喃中，80℃下反應10小時。冷卻至室溫，加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相以100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到(R)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺32b(4.7g，類白色固體)，產率：51%。
MS m/z(ESI)：599.7[M+1]
第二步
N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
氬氣保護下，將(R)-N-((2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(2,4-二氟苯基)亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺32b(4.7g,8.1mmol)溶於15mL四氫呋喃中，將反應液降溫至-40℃--50℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(24.3mL,1M/THF)，加畢，反應液保持-40±5℃反應1.5小時。以200mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺32c(3.33g，泡沫狀固體)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：615.7[M+1]
第三步
N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺32c(1.23g,2.0mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑11(832mg,4mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(146mg,0.2mmol)和碳酸銫(1.95g,6mmol)溶於13.2mL 1,4-二氧六環和水(V：V=10：1)中，100℃下反應2.5小時。減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺32d(1g,黃色油狀)，產率：81.3%。
MS m/z(ESI)：618.0[M+1]
第四步
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
將N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺32d(1g,1.62mmol)溶於20mL甲醇中，0℃下滴加濃鹽酸(845mg,8.1mmol)，室溫下反應2小時。以2N氫氧化鈉溶液調節pH=7，減壓濃縮，再加入30mL水，調節pH=10，以乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(S)-1-(2,4- 二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺32(528mg，黃色固體)，產率：63.5%。
MS m/z(ESI)：513.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,2H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.90-7.80(m,3H),7.27(s,2H),7.20-7.07(m,2H),4.74(s,2H),4.16(t,J=5.4Hz,2H),3.86(s,3H),2.82(s,2H),1.79(s,3H)。
實施例33
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
Figure 107128763-A0305-02-0115-96
N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺32c(1.23g,2.0mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑7a(890mg,4mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(146mg,0.2mmol)和碳酸銫(1.95g,6mmol)溶於13.2mL 1,4-二氧六環和水(V：V=10：1)中，100℃下反應2.5小時。減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：A體系)純化，得到N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺33a(0.8g，黃色油狀)，產率：63.5%。
MS m/z(ESI)：632.0[M+1]
第二步
(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺
將N-((S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺33a(0.8g,1.27mmol)溶於16mL甲醇中，0℃下滴加濃鹽酸(662mg,6.35mmol)，室溫下反應2小時。以2N氫氧化鈉溶液調節pH=7，減壓濃縮，再加入30mL水，調節pH=10，以乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：C體系)純化，得到(S)-1-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺33(525mg，黃色固體)，產率：78.6%。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,2H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.88-7.82(m,3H),7.27(s,2H),7.20-7.07(m,2H),4.74(s,2H),4.19-4.10(m,4H),2.82(s,2H),1.79(s,3H),1.41(t,J=7.3Hz,3H)。
生物學評估
測試例1：本申請化合物對c-KIT[WT]、c-KIT[D816V]、PDGFRα[D842V]激酶活性測定
以下方法用於測定本申請代表化合物在體外條件下對重組人源c-KIT[WT](野生型)、c-KIT[D816V](D816V突變)和PDGFRα[D842V](D842V突變)的激酶活性的抑制作用。
本方法使用Cisbio公司的HTRF®KinEASE-TK酪氨酸激酶試劑盒(貨號62TK0PEB)，該試劑盒原理基於時間分辨螢光能量共振轉移(TF-FRET)，藉由測定蛋白媒介的生物素化的多肽受質的磷酸化程度來反映化合物對蛋白激酶活性的抑制強弱。詳細實驗操作可參考試劑盒說明書。重組人源c-KIT[WT]、c-KIT[D816V]和PDGFRα[D842V]蛋白激酶購於Carna bioscience(日本，貨號分別為c-KIT[WT]#08-156，c-KIT[D816V]#08-505，PDFGRα[D842V]#08-506)。
將實驗流程簡述如下：受試化合物首先溶解於DMSO中製備為貯存液，隨後以試劑盒中提供的緩衝液進行梯度稀釋，受試化合物在反應體系中的終濃度範圍為10μM-0.1nM。測試所用的ATP溶液(生工生物工程(上海)股份有限公司，#A600311)的濃度為預先測定的對應每個激酶的ATP Km值濃度，其中c-KIT[WT]、c-KIT[D816V]和PDGFRα[D842V]對應的ATP Km值濃度分別為100μM、30μM和30μM。反應在384孔微孔板中進行，首先向空孔中加入待測化合物和0.66ng受試蛋白，並在室溫下培養5分鐘，然後向反應液中加入ATP溶液和 生物素化的多肽受質溶液，並在室溫下振盪培養50分鐘後，向反應中加入偶聯有銪系員素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗體和偶聯有修飾化的別藻藍蛋白XL665的鏈酶親和素，並在室溫下繼續振盪培養1小時。培養結束後，在酶標儀以TF-FRET模式測定各孔在激發波長為304nm，發射波長為620nM和665nM的螢光強度值。藉由與對照組(0.1% DMSO)的螢光強度比值進行比較計算化合物在各濃度下的百分比抑制率，並藉由GraphPad Prism 5軟體以化合物濃度對數值-抑制率進行非線性回歸分析，得到化合物的IC50值，見表1-1和1-2。
Figure 107128763-A0305-02-0118-98
結論：本申請的代表化合物對c-KIT[D816V]具有較好的抑制作用，且抑制作用優於Avapritinib。
其中：Avapritinib的結構如下，根據公開專利申請WO 2015057873製備而得。
Figure 107128763-A0305-02-0118-99
Figure 107128763-A0305-02-0119-100
結論：本申請的代表化合物31對c-KIT[WT]和PDGFRα[D842V]均具有較好的抑制作用。
測試例2：本申請化合物對小鼠肥大細胞瘤P815活性測定
以下方法用於測定本申請代表化合物對腫瘤細胞增殖的影響藉由採用Cell Counting Kit-8試劑盒(Dojindo，東仁化學科技)來進行測定。針對c-KIT[D816V]，採用小鼠肥大細胞瘤P815(購於中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心)進行培養。
實驗方法簡述如下：受試化合物首先溶解於DMSO中製備為貯存液，隨後以對應細胞的培養基進行梯度稀釋，配製成測試樣品，化合物的終濃度範圍在30μM-0.01nM。將處於對數生長期的腫瘤細胞以1000個/孔的密度接種至96孔細胞培養板中，在37℃，5%CO2培養箱內過夜後，加入測試化合物樣品後繼續培養細胞48小時。培養結束後，向每孔加入10μL的CCK-8檢測液，並在37℃下培養1-2小時，隨後在酶標儀上讀取樣品各孔在450nM下的吸光度數值。藉由與對照組(0.3% DMSO)的吸光度數值進行比較計算化合物在各濃度點的百分比抑制率，之後在GraphPad Prism 5軟體中以化合物濃度對數-抑制率進行非線性回歸分析，得到化合物抑制細胞增殖的IC50值，見表2。
Figure 107128763-A0305-02-0119-101
Figure 107128763-A0305-02-0120-102
結論：本申請的代表化合物對小鼠肥大細胞瘤P815的增殖具有顯著抑制作用。
測試例3：本申請的化合物對穩態表達於HEK293細胞的人類hERG離子通道的作用
3.1細胞
hERG離子通道穩態表達的HEK293細胞。
3.2試驗儀器
膜片鉗儀器：patch clamp-505B
微操控儀器：MP-225
拉制電極儀器：PC-10(Narishige，Japan)
3.3藥物配製
測試化合物的最終濃度均在當天配製，再溶於細胞外液。
細胞外液(mM)為：NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。所有測試化合物和對照化合物溶液均含0.3% DMSO。
細胞內液(mM)為：K Aspartate,130；MgCl2,5；EGTA 5；HEPES,10；Tris-ATP 4；pH 7.2(KOH滴定)。
3.4化合物的測試
化合物均採用利用自身重力的灌流系統進行灌流。每個濃度至少測試兩個細胞。在電流穩定(或5分鐘)後，再比較化合物使用前後的電流大小變化來計算化合物的阻斷作用。
3.5陽性對照
陽性對照Cisapride濃度選擇是根據它對細胞敏感性測試，阻斷率90%左右的濃度為陽性對照最佳濃度。經測試Cisapride為100nM時，阻斷率為90%左右，故陽性對照Cisapride定為100nM。方法和測試化合物一樣。
3.6電生理
將細胞轉移到灌流槽中，用細胞外液進行灌流。細胞內液(mM)為：K Aspartate,130；MgCl2,5；EGTA 5；HEPES,10；Tris-ATP 4；pH 7.2(KOH滴定)。細胞內液分批少量儲存於-80度冰箱，實驗當天融化。電極用PC-10(Narishige，Japan)拉制。全細胞膜片鉗記錄，噪音用採樣頻率的五分之一進行過濾。
3.7測試過程和結果
將細胞鉗制在-80mV，然後用持續4秒方波去極化到40mV，再用持續2秒方波超極化到-40mV，以得到hERG尾電流(見第1圖)。這一程序每20秒重複一次。hERG尾電流是純hERG電流。檢測第二個方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。具體IC50見表3。具體見第1圖。
Figure 107128763-A0305-02-0121-103
結論：本申請實施例31化合物與Avapritinib相比，對hERG鉀離子通道的抑制活性較小，具有較低的心臟毒性。
測試例4：本申請代表化合物的藥代動力學測試
1.概要
以SD大鼠為受試動物，採用LC/MS/MS法測定大鼠灌胃給予Avapritinib、實施例2、實施例27和實施例31化合物後，測定其不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本申請化合物在大鼠體內的藥代動力學特徵。
2.實驗方案
2.2 藥物配置與給藥
稱取適量的實驗藥品，加入0.5% CMC-Na，超聲至溶液，用移液管吸取100μL用於濃度測定，配置溶液濃度為0.3mg/mL。
健康成年SD雄性大鼠4只，分為12組，禁食過夜後分別灌胃給藥，給藥劑量為3mg/kg。
2.3 樣品採集
於給藥前和給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時頸部靜脈採血0.15mL，置於肝素化試管中，5500轉/分鐘，離心10分鐘，於-20℃保存，給藥4小時後進食。
2.4 樣品處理
血漿樣品處理(For plasma samples)：
取20μL樣品，加入內標物(IS)(包含維拉帕米5ng．mL-1和格列本脲50ng．mL-1)的200μL乙腈的溶液中，渦旋混合10分鐘，以3700轉/分的速度離心18分鐘，然後取70μL上清液並將其加入到70μL水中，渦旋混合10分鐘，取3μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。
給藥樣品處理(For dose sample)：
將給藥樣品用甲醇和水(4：1,v/v)的混合溶劑稀釋至濃度為1μg．mL-1，取20μL稀釋後的樣品和內標物溶液(100ng．mL-1)加入200μL乙腈溶液(包含IS溶液)和220μL水，然後渦旋混合，取3μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。
3.藥代動力學參數結果
本申請的代表化合物的藥代動力學參數如表4所示。
Figure 107128763-A0305-02-0123-104
結論：在大鼠藥代動力學試驗中，本申請代表化合物2、化合物27和化合物31化合物在體內的最高血藥濃度均優於Avapritinib，具有較好的藥代動力學性質。
測試例5：比格犬體內藥代動力學研究
1.概要
以比格犬為受試動物，採用LC/MS/MS法測定比格犬灌胃給予Avapritinib和實施例31化合物後，測定其不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本申請代表化合物在比格犬體內的藥代動力學特徵。
2.實驗方案
2.1實驗藥品
Avapritinib和化合物31；
口服給藥溶媒：DMSO/0.5% CMC-Na(5：95，v/v)
2.2動物
取比格犬6只，動物房通風良好，裝備空調，溫度保持在16-26℃，濕度保持在40%-70%。明暗照明各12小時，每只犬獨立飼養，可自由進食和飲水。
2.3動物給藥劑量
灌胃給藥，藥物濃度0.6mg/mL；每組3只雄性比格犬
實驗前一天，比格犬禁食過夜。實驗當天，稱量體重後，按以下公式計算每只犬的理論給藥體積。給藥試液應在實驗當天現配現用。每只犬的實際給藥量和血漿樣品的採集時間需詳細記錄在相應表格中。比格犬給藥4h後可恢復進食，實驗過程中可自由飲水。
Figure 107128763-A0305-02-0124-105
2.4樣品採集與處理
於給藥前及給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時，由頸靜脈採血0.5mL，在4℃下離心5分鐘從而分離血漿，於-20℃保存待測。
取比格犬血漿樣品25ul，加入內標物25μl，甲醇225μl，渦旋混合2分鐘，4℃ 12000rpm離心10分鐘，取上清液用於LC-MS/MS分析。
2.5藥物代謝動力學分析
根據藥物的血藥濃度數據，運用Phoenix WinNonlin®7.0計算藥代動力學參數，提供AUCinf、Cmax和T1/2參數及其平均值和標準差。
2.6藥代動力學結果見表5
表5：比格犬藥代動力學參數
Figure 107128763-A0305-02-0125-106
結論：在比格犬藥代動力學試驗中，與Avapritinib相比，本申請化合物31具有較大的最高血藥濃度、藥時曲線面積和較長的半衰期，具有較好的藥代動力學性質。
Figure 107128763-A0101-11-0001-2

Claims (61)

  1. 一種式(I)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0126-107
     其中：E為氫原子或
    Figure 107128763-A0305-02-0126-108
    ；環A選自C6-C10芳基或5至6員雜芳基；W和Q為N；D選自化學鍵或-C1-C6亞烷基-；其中該C1-C6亞烷基任選進一步被一個或多個選自由羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及-NR6R7所組成的取代基所取代；R1和R3各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羥基或鹵素，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任選進一步被一個或多個鹵素所取代；R2和R5各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基或鹵素，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任選進一步被一個或多個鹵素所取代； R4選自C6-C10芳基或5至6員雜芳基，其中該C6-C10芳基或5至6員雜芳基任選進一步被一個或多個選自由鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環基以及-C(O)R8所組成的取代基所取代；R6、R7和R8選自氫原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任選進一步被一個或多個選自由鹵素以及C1-C6烷基所組成的取代基所取代；m選自1，2，3，4或5；n選自1，2，3或4；且所述雜環基包含1、2、3或4個選自氮、氧和/或硫中的原子；所述雜芳基包含1至4個選自氮、氧和/或硫中的原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中環A為芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中環A為苯基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R3為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：D為-C1-C6亞烷基-；其中該C1-C6亞烷基進一步被選自由C1-C6烷基、羥基、鹵素以及-NR6R7所組成的取代基所取代；且R6和R7的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中D為亞甲基，其中該亞甲基進一步被選自由C1-C6烷基、羥基、鹵素以及-NR6R7所組成的取代基所取代；且R6和R7的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(II)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0128-110
     其中：Ra為氫原子或C1-C6烷基；Rb選自羥基、鹵素或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中Ra為甲基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(III)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0129-111
     其中：Rb選自羥基、鹵素或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(IV)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0129-112
     其中：Rb選自羥基、鹵素或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(V)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0130-113
     其中：Rb選自羥基、鹵素或-NR6R7；且R1-R7、m和n的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中各個R2均為氫原子。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R4為5至6員雜芳基，其中任選進一步被一個或多個選自由C1-6烷基、4-6員雜環基以及-C(O)R8所組成的取代基所取代；且R8為C1-6烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R4為吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中R4為吡唑基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中： R4為四氫吡啶基，其中該四氫吡啶基任選進一步被一個或多個選自由C1-6烷基、4-6員雜環基以及-C(O)R8所組成的取代基所取代；且R8為C1-6烷基。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：該四氫吡啶基為
    Figure 107128763-A0305-02-0131-114
    。
  18. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：R5選自氫原子、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該鹵素為F或Cl；該烷基為C1-6烷基；該烷氧基為C1-6烷氧基。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該烷基為甲基；該烷氧基為甲氧基。
  21. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：Ra為氫原子或C1-C6烷基；Rb選自羥基、鹵素或-NR6R7；R1、R2和R3各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；R4為5至6員雜芳基，其中該5至6員雜芳基任選進一步被一個或多個選自由C1-6烷基、C3-C6環烷基、4-6員雜環基以及 -C(O)R8所組成的取代基所取代；R5選自氫原子、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6和R7各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；R8為C1-6烷基；m選自1，2，3，4或5；且n選自1，2，3或4。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中Ra為C1-6烷基。
  23. 如申請專利範圍第21項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中Ra為甲基。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為：
    Figure 107128763-A0305-02-0132-115
    Figure 107128763-A0305-02-0133-116
  25. 一種製備如申請專利範圍第7項所述之式(II)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括如下所示的反應：
    Figure 107128763-A0305-02-0134-117
     其中將式(IIA)的化合物或其鹽與R4取代的硼酸酯或硼酸反應，得到式(II)的化合物；其中：X1為鹵素；且R1-R5、Ra、Rb、m和n的定義如申請專利範圍第7項中所述。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中：該R4取代的硼酸酯為
    Figure 107128763-A0305-02-0134-118
    ，X1為Br。
  27. 一種製備如申請專利範圍第7項所述之式(II)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括如下所示的反應：
    Figure 107128763-A0305-02-0134-120
     其中將式(IIB)的化合物或其鹽與格氏試劑反應，得到式(II)的化合物；其中：Ra為C1-C6烷基；Rb為羥基；且R1-R5、m和n的定義如申請專利範圍第7項中所述。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該格氏試劑為烷基溴化鎂。
  29. 一種製備如申請專利範圍第7項所述之式(II)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括如下所示的反應：
    Figure 107128763-A0305-02-0135-121
     其中將式(IIC)的化合物在酸性條件下反應，得到式(II)的化合物；其中：Ra為C1-C6烷基；Rb為-NR6R7；R6和R7為氫原子； Rf為-NH-S(O)Re；Re為C1-C6烷基；且R1-R5、m和n的定義如申請專利範圍第7項中所述。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中Re為叔丁基。
  31. 一種式(IIA)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0136-122
     其中：X1為鹵素；且R1-R3、R5、Ra、Rb、m和n的定義如申請專利範圍第7項中所述。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中X1為Br。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其為式(IIIA)、(IVA)或(VA)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 107128763-A0305-02-0137-123
     其中：X1為鹵素；且R1-R3、R5、Rb、m和n的定義如申請專利範圍第7項中所述。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中X1為Br。
  35. 如申請專利範圍第31項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為：
    Figure 107128763-A0305-02-0137-124
  36. 一種式(IIB)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上 可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0138-125
     其中R1-R5、m和n的定義如申請專利範圍第7項中所述。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，該化合物為：
    Figure 107128763-A0305-02-0138-126
  38. 一種式(IIC)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 107128763-A0305-02-0138-127
     其中：Ra為C1-C6烷基； Rf為-NH-S(O)Re；Re為C1-C6烷基；且R1-R5、m和n的定義如申請專利範圍第7項中所述。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中Re為叔丁基。
  40. 如申請專利範圍第38項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，該化合物為：
    Figure 107128763-A0305-02-0139-128
  41. 一種製備如申請專利範圍第31項所述之式(IIA)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括如下所示的反應：
    Figure 107128763-A0305-02-0139-129
     其中將式(IIj)之化合物或其鹽與格氏試劑反應，得到式(IIA)之化合物；其中：Ra為C1-C6烷基； Rb為羥基；X1為鹵素；且R1-R3、R5、m和n的定義如申請專利範圍第31項中所述。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該格氏試劑為烷基溴化鎂，X1為Br。
  43. 一種製備如申請專利範圍第31項所述之式(IIA)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括如下所示的反應：
    Figure 107128763-A0305-02-0140-130
     其中將式(IIj)的化合物與式(IIt)的化合物反應，其中式(IIt)的化合物的構型為(S)型或(R)型；得到式(IIk)的化合物；式(IIk)的化合物與格氏試劑反應，得到式(IIm)的化合物；式(IIm)的化合物在酸性條件下反應，得到式(IIA)的化合物；其中：X1為鹵素；Ra為C1-C6烷基；Rb為-NR6R7；R6和R7為氫原子；Re為C1-C6烷基；且 R1-R3、R5、m和n的定義如申請專利範圍第31項中所述。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之方法，其中式(IIt)的化合物的構型為(S)型，該格氏試劑為烷基溴化鎂，X1為Br，Re為叔丁基。
  45. 一種製備如申請專利範圍第36項所述的式(IIB)之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括如下所示的反應：
    Figure 107128763-A0305-02-0141-131
     其中在鹼性條件下，將式(IIp)的化合物與式(IIs)的化合物反應，得到式(IIB)的化合物；其中：X2為鹵素；且R1-R5、m和n的定義的如申請專利範圍第36項中所述。
  46. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中X2為Cl或Br。
  47. 一種製備如申請專利範圍第38項所述之式(IIC)的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括如下所示的反應：
    Figure 107128763-A0305-02-0142-132
     將式(IIm)的化合物或其鹽與R4取代的硼酸酯或硼酸反應，得到式(IIC)的化合物；其中：X1為鹵素；Ra為C1-C6烷基；Rf為-NH-S(O)Re；Re為C1-C6烷基；且R1-R5、m和n的定義如申請專利範圍第38項中所述。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中該R4取代的硼酸酯 為
    Figure 107128763-A0305-02-0142-133
    ，X1為Br，Re為叔丁基。
  49. 一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或它們的組合。
  50. 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第49項所述的藥物組合物在製備用於治療由c-KIT 或突變的c-KIT媒介的疾病的藥物中的用途；其中該突變的c-KIT的突變位於外顯子9、11、13、14、17和/或18，或第816位氨基酸殘基和/或第670位氨基酸殘基處。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之用途，其中該c-KIT或突變的c-KIT媒介的疾病選自由胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症、急性髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、子宮頸癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸胎瘤以及肥大細胞白血病所組成的疾病。
  52. 如申請專利範圍第50項所述之用途，其中該c-KIT或突變的c-KIT媒介的疾病選由自胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症以及急性髓性白血病所組成的疾病。
  53. 如申請專利範圍第50項所述之用途，其中該c-KIT或突變的c-KIT媒介的疾病為胃腸道間質瘤或系統性肥大細胞增生症。
  54. 如申請專利範圍第50項所述之用途，其中該第816位氨基酸殘基處的突變為D816V或D816H。
  55. 如申請專利範圍第50項所述之用途，其中該第670位氨基酸殘基處的突變為T670I。
  56. 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第49項所述的藥物組合物在製備用於抑制c-KIT的藥物中的用途。
  57. 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第49項所述的藥物組合物在製備用於治療由突變的 或野生型的PDFGRα媒介的疾病的藥物中的用途；其中所述突變的PDFGRα的突變位於外顯子18和/或第842位氨基酸殘基處。
  58. 如申請專利範圍第57項所述之用途，其中該PDFGRα或突變的PDFGRα媒介的疾病選自由胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症、急性髓性白血病、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、子宮頸癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤、畸胎瘤以及肥大細胞白血病所組成的疾病。
  59. 如申請專利範圍第57項所述之用途，其中該PDFGRα或突變的PDFGRα媒介的疾病選自由胃腸道間質瘤、系統性肥大細胞增生症以及急性髓性白血病所組成的疾病。
  60. 如申請專利範圍第57項所述之用途，其中該PDFGRα或突變的PDFGRα媒介的疾病為胃腸道間質瘤和系統性肥大細胞增生症。
  61. 如申請專利範圍第57項所述之用途，其中所述第842位氨基酸殘基處的突變為D842V突變。
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