TW202104232A - (s)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪基)-嘧啶-5-基)乙-1-胺之晶形及其製造方法 - Google Patents
(s)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪基)-嘧啶-5-基)乙-1-胺之晶形及其製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
揭示化合物(I
)：
其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形。亦揭示包含其之醫藥組合物、使用其治療與致癌性KIT及PDGFRA變化相關聯之病症及疾患之方法及用於製造化合物(I
)及其晶形之方法。
Description
本文揭示(S
)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I
))、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形、包含其之組合物、使用其之方法及用於製造化合物(I
)，包括其晶形之過程。化合物(I
)之晶形可為KIT，包括外顯子17突變體及/或PDGFRα外顯子18突變體蛋白之選擇性抑制劑。
酶KIT (亦稱為CD117)為在廣泛多種細胞類型上表現之受體酪胺酸激酶。KIT受體蛋白屬於第III類受體酪胺酸激酶(RTK)家族，其亦包括結構上相關之蛋白質PDGFRα (血小板源性生長因子受體A)、PDGFRβ、FLT3 (FMS樣酪胺酸激酶3)及CSF1R (群落刺激因子1受體)。KIT分子含有長細胞外結構域、跨膜區段及細胞內部分。KIT之配位體為幹細胞因子(SCF)。通常，幹細胞因子(SCF)藉由誘導二聚、自磷酸化及下游信號傳導起始而結合至且活化KIT。然而，在若干腫瘤類型中，KIT中之體細胞活化突變驅動配位體非依賴性組成性活性。
KIT突變一般在編碼近膜結構域(外顯子11)之DNA中發生。KIT突變亦以較低頻率在外顯子7、8、9、13、14、17及18中發生。突變使KIT功能不依賴於由SCF活化，導致高細胞分裂速率且可能導致基因體不穩定。突變體KIT已牽涉於若干病症及疾患之發病機制中，該等病症及疾患如肥胖細胞增多症、胃腸道間質瘤(GIST)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤及精原細胞瘤。
結構上相關之血小板源性生長因子受體(PDGFR)為血小板源性生長因子(PDGF)家族之成員的細胞表面酪胺酸激酶受體。PDGF次單元α及β調控細胞增殖、細胞分化、細胞生長及細胞發育。PDGF次單元α及β中之變化(例如突變)與許多疾病，包括一些癌症相關聯。舉例而言，外顯子18 PDGFRα D842V突變已在典型地來自胃之GIST之不同子組中發現。D842V突變亦與酪胺酸激酶抑制劑抗性相關聯。另外，諸如PDGFRα D842I及PDGFRα D842Y之其他外顯子18突變與PDGFRα之配位體非依賴性組成性活化相關聯。在GIST中，已將賦予PDGFRα信號傳導之配位體非依賴性組成性活化之功能突變(諸如PDGFRα D842I、D842V及D842Y)的獲得鑑別為疾病之驅動者。
化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物可抑制KIT及/或PDGFRα且適用於治療肥胖細胞病症，諸如肥胖細胞增多症，及與致癌性KIT及PDGFRα變化相關聯之病症及疾患。化合物(I
)揭示於WO 2015/057873之實例7中且具有以下結構：
(I)。
WO 2015/057873中所述之用以產生化合物(I
)之程序使用對掌性超臨界流體層析(SFC)以在最終步驟中分離對映體。一般而言，層析分離不適合於大規模製造過程。此外，在藉由WO 2015/057873中所述之程序獲得之化合物(I
)之1
H NMR中觀測到痕量雜質。
生物活性化合物，諸如化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形在醫藥工業中受關注，其中晶形對於醫藥發展可為所需要的或甚至必需的。晶形在以下情況下出現：相同組成之物質以不同晶格排列結晶，產生對各晶形而言特定之不同熱力學特性及穩定性。各獨特晶型稱為「多形體」。晶形亦可包括相同化合物之不同溶劑合物(例如水合物)。儘管給定物質之多形體具有相同化學組成，但其就至少一種物理、化學及/或醫藥特性，諸如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點、晶體習性或形態、壓實行為、粒度、流動特性及/或固態穩定性而言可彼此不同。
生物活性化合物之固態形式常常確定其製備簡易性、分離簡易性、吸濕性、穩定性、溶解度、儲存穩定性、調配簡易性、在胃腸液中之溶解速率及活體內生物可用性。舉例而言，若在大規模製造期間使用不穩定晶形，則晶體形態在製造及/或儲存期間可能改變，導致品質控制問題及調配不規律性。不穩定晶形可影響供人類使用之醫藥品之發展。因此，對於生物活性化合物之固態中改良其物理或化學穩定性之任何變化可賦予顯著優於相同化合物之不太穩定形式之優點。
此外，至關重要地，有待用作治療性組合物中之活性醫藥成分(API)之晶形為實質上純的。特定而言，實質上純之晶形不含反應雜質、起始物質、試劑、副產物、非所需溶劑及/或由特定晶形之製備及/或分離及/或純化產生之其他加工雜質。
尚不可能預測特定化合物、化合物之鹽或水合物是否將形成晶形，將存在多少不同晶形，任何此類晶形是否將適合於醫藥組合物中之商業用途，或哪種或哪些晶形將展示所需特性。因為不同晶形可具有不同特性，所以用於產生實質上純之晶形(亦即，並非形式之混合物)之可再現過程，包括大規模製造過程，亦為欲用於醫藥品中之生物活性化合物所需要。
因此，需要適用於治療與突變體/致癌性KIT及PDGFRA相關聯之肥胖細胞病症，包括肥胖細胞增多症，及與突變體/致癌性KIT及PDGFRA變化相關聯之病症及疾患之新穎晶形，例如化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物。
本文揭示化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之新穎晶形、包含其之組合物及其使用與製造方法。重要地，用於醫藥用途之化合物(I
)之晶形實質上不含雜質。在一些實施例中，本文所揭示之新穎晶形具有適用於大規模製造、醫藥調配及/或儲存之特性。在一些實施例中，本文所揭示之新穎晶形由一種晶形組成。晶形為實質上純的。本文亦揭示製造化合物(I
)之新穎方法。
本揭示案之一些實施例係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含：醫藥學上可接受之賦形劑；及至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形A。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形B。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形C。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形O。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H。
本揭示案之一些實施例係關於藉由投與治療有效量之至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形來治療需要KIT或PDGFRα抑制劑之患者的方法。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形A。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形B。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形C。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之晶形O。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr。在一些實施例中，至少一種晶形為化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H。
在一些實施例中，需要KIT或PDGFRα抑制劑之患者罹患與至少一個致癌性KIT及/或PDGFRA變化相關聯之病症或疾患。在一些實施例中，需要KIT或PDGFRα抑制劑之患者罹患PDGFRA外顯子18陽性不可切除性或轉移性GIST。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRA變化為PDGFRA之外顯子18中之基因突變。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為PDGFRA蛋白中之D842V突變。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為PDGFRA蛋白中之D842I突變。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為PDGFRA蛋白中之D842Y突變。
在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為PDGFRα之外顯子18中之非D842變化。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為PDGFRA蛋白中之插入或缺失(indel)。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為PDGFRA蛋白中之D842-H845。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為PDGFRA蛋白中之DI842-843V。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRA變化為KIT之外顯子17中之基因突變。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之d557-558。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之V560G。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之V560G/D816V。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之V560G/N822K。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D816突變。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D816V突變。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D816E。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D816F。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D816H。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D816I。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D816Y。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D820E。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之D820Y。在一些實施例中，至少一個致癌性KIT及/或PDGFRα變化為KIT蛋白中之Y823D。在一些實施例中，與至少一個致癌性KIT及/或PDGFRA變化相關聯之病症或疾患為胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，患者對於用伊馬替尼(imatinib)治療為難治的。在一些實施例中，患者已用至少3個先前線路之療法治療。在一些實施例中，患者對於用伊馬替尼、舒尼替尼(sunitinib)及/或瑞格非尼(regorafenib)治療為難治的。在一些實施例中，患者患有不可切除性GIST。在一些實施例中，患者患有轉移性GIST。在一些實施例中，與至少一個致癌性KIT及/或PDGFRA變化相關聯之病症或疾患為急性骨髓性白血病。
在一些實施例中，與至少一個突變體/致癌性KIT及/或PDGFRA變化相關聯之病症或疾患為肥胖細胞增多症。在一些實施例中，肥胖細胞增多症係選自皮膚肥胖細胞增多症(CM)及全身性肥胖細胞增多症(SM)。在一些實施例中，全身性肥胖細胞增多症係選自無痛性全身性肥胖細胞增多症(ISM)、鬱積性全身性肥胖細胞增多症(SSM)及晚期全身性肥胖細胞增多症(AdvSM)。AdvSM包括侵襲性全身性肥胖細胞增多症(ASM)、伴有相關血液性非肥胖細胞譜系疾病之SM (SM-AHNMD)及肥胖細胞白血病(MCL)。在一些實施例中，全身性肥胖細胞增多症為無痛性全身性肥胖細胞增多症(ISM)。在一些實施例中，全身性肥胖細胞增多症為晚期全身性肥胖細胞增多症(AdvSM)。在一些實施例中，全身性肥胖細胞增多症為鬱積性全身性肥胖細胞增多症(SSM)。在一些實施例中，全身性肥胖細胞增多症為侵襲性全身性肥胖細胞增多症(ASM)。在一些實施例中，全身性肥胖細胞增多症為伴有相關血液性非肥胖細胞譜系疾病之SM (SM-AHNMD)。在一些實施例中，全身性肥胖細胞增多症為肥胖細胞白血病(MCL)。
本文揭示用化合物(I
)治療患者之無痛性全身性肥胖細胞增多症(ISM)及鬱積性全身性肥胖細胞增多症(SSM)之改良方法。在一些實施例中，本揭示案提供用於治療ISM及SSM之化合物(I
)之給藥方案。更特定而言，本揭示案提供藉由以10至100 mg之每日一次劑量投與化合物(I
)來治療基於如由無痛性全身性肥胖細胞增多症-症狀評估表(ISM-ASF)獲取之最小平均總症狀評分(TSS)而鑑別為具有中度至重度症狀之患者之ISM及SSM的方法。
不存在經核准用於ISM及SSM之治療。用症狀導向療法，諸如抗組織胺管控症狀。因此，需要用於ISM及SSM之安全而有效之治療。此外，由於ISM及SSM患者相比AdvSM患者具有較低疾病負荷且預期保持長期治療，因此需要低劑量(若有效)。
用於治療患有帶有PDGFRA外顯子18突變，包括PDGFRA D842V突變之不可切除性或轉移性GIST之成人之化合物(I
) (AYVAKIT™或阿伐替尼(avapritinib))的FDA核准劑量為300 mg口服QD。2期臨床試驗當前評價200-300 mg口服QD之化合物(I
)劑量在患有晚期全身性肥胖細胞增多症(AdvSM)之患者中之功效及安全性。根據如本文所提供之實例中所示之最新臨床研究，現已發現在患有ISM或SSM之患者中每日一次給藥之25 mg化合物(I
)顯示跨越其臨床型態之所有三個態樣之改良，包括肥胖細胞負荷之降低、疾病症狀之改良及生活品質之改良。特定而言，每日一次給藥之25 mg化合物(I
)在16週時具有ISM-SAF TSS及各症狀之總領域評分的統計上顯著減小。令人驚訝地，25 mg劑量提供與50 mg及100 mg之更高劑量類似之平均TSS改良及更好之耐受性。舉例而言，類似於50 mg QD劑量及100 mg QD劑量，25 mg QD劑量顯示血液KIT D816V對偶基因分數之顯著減小。此外，在患者中每日一次給藥之25 mg化合物(I
)在患有ISM之患者中具有有利之安全性型態。舉例而言，95%之患者保持處於臨床研究，而不會因不良作用(AE)中止。在25 mg每日一次群組中不發生≥3級AE。第16週，如由MC-QoL總體評分及所有領域評分量測，患者具有生活品質(QoL)之改良。
本文亦揭示製備至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形之方法。本揭示案之一些實施例係關於該等方法，其中至少一種晶形為化合物(I
)之晶形A。本揭示案之一些實施例係關於該等方法，其中至少一種晶形為化合物(I
)之晶形B。本揭示案之一些實施例係關於該等方法，其中至少一種晶形為化合物(I
)之晶形C。本揭示案之一些實施例係關於該等方法，其中至少一種晶形為化合物(I
)之晶形O。本揭示案之一些實施例係關於該等方法，其中至少一種晶形為化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T。本揭示案之一些實施例係關於該等方法，其中至少一種晶形為化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr。本揭示案之一些實施例係關於該等方法，其中至少一種晶形為化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H。
本申請案主張2020年3月16日申請之美國臨時申請案第62/990,269號、2019年5月7日申請之美國臨時申請案第62/844,575號及2019年4月12日申請之美國臨時申請案第62/833,527號之優先權。前述申請案中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
開發用以選擇性地靶向KIT D816V及其他KIT外顯子17突變之化合物(I
)。在一些實施例中，化合物(I
)為非晶形。在一些實施例中，化合物(I
)為結晶。在一些實施例中，化合物(I
)為晶形之混合物。化合物(I
)經FDA核准用於以400 mg每日一次(QD)治療患有帶有PDGFRA外顯子18突變，包括PDGFRA D842V突變之不可切除性或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)之成人。化合物(I
)亦已證實試管內對KIT D816V之強效及選擇性活性、在活體內酪胺酸激酶抑制劑(TKI)抗性肥胖細胞瘤模型中之穩固生長抑制及在毒理學及安全性藥理學研究中在活性劑量下之耐受性。化合物(I
)在患有AdvSM之患者中之進行中之1期研究(Explorer/NCT02561988)評價安全性及初步功效。推薦2期劑量(RP2D)經鑑別為300 mg每日一次，且該研究之擴展群組進一步評價此劑量在患者之更大群組中之功效及安全性，以及驗證已開發用於評估化合物(I
)對患有AdvSM之患者之症狀改良之影響的AdvSM症狀評估表(AdvSM-SAF)。基於以300 mg QD治療之患者中之新興安全性及功效數據，增加以200 mg QD治療之患者之額外群組。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本揭示案之化合物之無毒鹽形式。本揭示案之化合物(I
)之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合之無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。適合之醫藥學上可接受之鹽為例如Berge, S.M.等人，J. Pharma. Sci.
66:1-19 (1977)中所揭示之彼等。彼文章中所揭示之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括：乙酸鹽；苯磺酸鹽；苯甲酸鹽；碳酸氫鹽；酒石酸氫鹽；溴化物；依地酸鈣；樟腦磺酸鹽；碳酸鹽；氯化物；檸檬酸鹽；二鹽酸鹽；依地酸鹽；乙二磺酸鹽；硫酸月桂酯鹽(estolate)；乙磺酸鹽；反丁烯二酸鹽；葡糖庚酸鹽；葡糖酸鹽；麩胺酸鹽；對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)；己基間苯二酸鹽(hexylresorcinate)；哈胺(hydrabamine)；氫溴酸鹽；鹽酸鹽；羥萘甲酸鹽；碘化物；羥乙基磺酸鹽；乳酸鹽；乳糖酸鹽；蘋果酸鹽；順丁烯二酸鹽；杏仁酸鹽；甲磺酸鹽；甲基溴化物；甲基硝酸鹽；甲基硫酸鹽；黏液酸鹽；萘磺酸鹽；硝酸鹽；雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)；泛酸鹽；磷酸鹽/二磷酸鹽；聚半乳糖醛酸鹽；水楊酸鹽；硬脂酸鹽；次乙酸鹽；丁二酸鹽；硫酸鹽；鞣酸鹽；酒石酸鹽；茶氯酸鹽(teociate)；三乙碘化物；苯乍生(benzathine)；氯普魯卡因(chloroprocaine)；膽鹼；二乙醇胺；乙二胺；葡甲胺(meglumine)；普魯卡因(procaine)；鋁；鈣；鋰；鎂；鉀；鈉；及鋅。
來源於適當酸之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括：與以下無機酸形成之鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸；與以下有機酸形成之鹽，諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸；及藉由使用此項技術中所用之其他方法，諸如離子交換形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽之額外非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及戊酸鹽。來源於適當鹼之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+
(C1-4
烷基)4
鹽。本揭示案亦預期本文所揭示之化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用相對離子形成之銨、四級銨及胺陽離子，諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。
如本文所用之術語「周圍條件」意指室溫、露天條件，及不受控制之濕度條件。如本文所用之術語「室溫」或「周圍溫度」意指在15℃至30℃範圍內之溫度。
如本文所用之術語「多形體」、「晶型」、「晶形」、「固態形式」及「形式」可互換地指代在晶格中具有特定分子堆積排列之固體。晶形可藉由至少一種特徵化技術，包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、示差掃描量熱法(DSC)、動態蒸氣吸附(DVS)及/或熱重分析(TGA)鑑別及彼此區分。因此，如本文所用之術語「化合物(I
)晶形[X]」、「化合物(I
)之[醫藥學上可接受]之鹽之晶形[Y]」及「化合物(I
) [溶劑合物]之晶形[Z]」係指可藉由至少一種特徵化技術，包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、示差掃描量熱法(DSC)、動態蒸氣吸附(DVS)及/或熱重分析(TGA)鑑別及彼此區分之獨特晶形。在一些實施例中，新穎晶形係由在至少一個指定2θ值(° 2θ)處具有至少一個信號之X射線粉末繞射圖特徵化。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指分子、原子及/或離子之晶形，其進一步包含以化學計算量或非化學計算量併入晶格結構中之一或多種溶劑之至少一個分子。溶劑合物中之溶劑分子可按規則排列及/或無序排列存在。舉例而言，具有非化學計算量之溶劑分子的溶劑合物可因溶劑自溶劑合物中部分損失而產生。或者，溶劑合物可依包含多於一個分子之二聚體或寡聚體形式出現。當溶劑為水時，溶劑合物在本文中稱作「水合物」。
如本文所用之術語「XRPD」係指X射線粉末繞射之分析型特徵化方法。可使用繞射儀在周圍條件下以透射或反射幾何學記錄XRPD圖譜。
如本文所用之術語「X射線粉末繞射圖」、「X射線粉末繞射圖譜」及「XRPD圖譜」係指實驗獲得之圖譜，其繪製信號位置(在橫坐標上)對信號強度(在縱坐標上)。對於非晶形物質，X射線粉末繞射圖可包括至少一個寬信號。對於結晶物質，X射線粉末繞射圖可包括至少一個信號，各信號由以度2θ (° 2θ)量測之其角度值鑑別，該等度2θ在X射線粉末繞射圖之橫坐標上描繪，其可表述為「在…度2θ處之信號」、「在…之[a] 2θ值處之信號」及/或「在選自…之至少…個2θ值處之信號」。
如本文所用之術語「在…2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖」係指含有如在X射線粉末繞射實驗中量測及觀測之X射線反射位置(° 2θ)之XRPD圖譜。
如本文所用之術語「信號」係指在XRPD圖譜中如以計數量測之強度處於局部最大值之點。一般熟習此項技術者將認識到XRPD圖譜中之至少一個信號可能重疊且可能例如不為肉眼所顯而易見。一般熟習此項技術者將認識到一些技術公認之方法能夠且適合於確定信號是否存在於圖譜中，諸如里特沃爾德精修(Rietveld refinement)。
如本文所用之術語「在…度2θ處之信號」、「在…之[a] 2θ值[]處之信號」及/或「在選自…之至少…個2θ值處之信號」係指如在X射線粉末繞射實驗中量測及觀測之X射線反射位置(° 2θ)。在一些實施例中，角度值之可重複性在± 0.2° 2θ之範圍內，亦即，角度值可在所敍述之角度值 + 0.2度2θ、角度值 - 0.2度2θ處，或彼兩個端點(角度值 + 0.2度2θ及角度值 - 0.2度2θ)之間的任何值。一般熟習此項技術者熟知，在X射線粉末繞射信號值之量測中可存在可變性。因而，一般熟習此項技術者將瞭解，對於不同樣品中之相同信號之信號值可存在至多± 0.2 °2θ之可變性。如本文所用之術語「信號強度」係指在給定X射線粉末繞射圖內之相對信號強度。可影響相對信號強度之因素包括例如樣品厚度及擇優取向(例如結晶粒子不隨機分佈)。
如本文所用之術語「非晶形」係指在其分子之位置中不具有長程有序之固體物質。舉例而言，非晶形物質為在其X射線粉末繞射圖中不具有尖銳信號之固體物質(亦即，如藉由XRPD確定，不為結晶)。非晶形係指不為結晶之固體形式。替代地，至少一個寬信號(例如至少一個暈)可在其繞射圖中出現。寬信號為非晶形固體之特徵。
如本文所用之X射線粉末繞射圖「實質上類似於[特定]圖中之X射線粉末繞射圖」，此時兩個繞射圖中至少90%，諸如至少95%、至少98%或至少99%之信號為相同值 ± 0.2 °2θ。在確定「實質相似性」中，一般熟習此項技術者將瞭解，甚至對於相同晶形，在XRPD繞射圖中之強度及/或信號位置可存在變異。因此，一般熟習此項技術者將瞭解，XRPD繞射圖中之信號最大值(本文中所提及之度2θ (°2θ))一般意指以所報告之值 ± 0.2度2θ報告之彼值，± 0.2度2θ為上文所論述之技術公認之變異數。
如本文所用之晶形為「實質上純的」，此時如藉由根據此項技術之方法，諸如定量XRPD確定，其所佔之量以重量計等於或大於樣品中所有固體形式之總和之90%。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其所佔之量以重量計等於或大於樣品中所有固體形式之總和之95%。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其所佔之量以重量計等於或大於樣品中所有固體形式之總和之98%。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其所佔之量以重量計等於或大於樣品中所有固體形式之總和之99%。
在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其所佔之量以重量計等於或大於樣品中所有固體有機形式之總和之98.0%。如本文所用之「固體有機形式」不包括水、元素、溶劑及化合物(I
)之對映體。如本文所用之化合物(I
)之「對映體」為化合物(E)，其具有以下化學結構：
(E)。
在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其具有≤ 0.8% w/w、≤ 0.7% w/w、≤ 0.6% w/w、≤ 0.55% w/w之其非所需對映體(化合物(E))。
在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其具有不大於2.0% w/w之總雜質。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其具有不大於0.15% w/w之各已知非特定雜質。已知非特定雜質包括例如雜質(I-A)：
(I-A)及雜質(I-B)：
(I-B)。
在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其具有不大於0.55面積/面積之化合物(E)。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其具有不大於0.15% w/w之各已知非特定雜質及不大於0.10% w/w之任何其他個別雜質。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其具有不大於0.15% w/w之各已知非特定雜質及不大於0.10% w/w之任何其他個別雜質，及不大於0.55面積/面積之化合物(E)。
在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其基本上不含溶劑，例如，固體形式具有不大於3000 ppm甲醇、不大於5000 ppm 2-丙醇、不大於600 ppm二氯甲烷、不大於720 ppm四氫呋喃、不大於620 ppm 2-甲基四氫呋喃、不大於5000 ppm丙酮、不大於5000 ppm庚烷、不大於5000 ppm甲基三級丁基醚、不大於890 ppm甲苯或不大於380 ppm 1,4-二噁烷。
在一些實施例中，N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)為可用於化合物(I
)之加工步驟之最後一個步驟中之三級胺。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其基本上不含DIPEA。在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時固體形式具有不大於1000 ppm DIPEA。
在一些實施例中，固體形式為「實質上純的」，此時其藉由HPLC在無溶劑、無水基礎上為97.0%至103.0% w/w (計算包括針對水、殘餘溶劑及DIPEA含量校正)。HPLC滯留時間必須為標準物之滯留時間 ± 2%。可進行HPLC分析，例如，如下所述：
第一代HPLC方法：
第二代HPLC方法
| 管柱： | XBridge XB-C18，4.6 x 150 mm，3.5 µm | |
| 管柱溫度： | 15℃ | |
| 自動進樣器溫度： | 周圍溫度 | |
| 偵測： | 253 nm | |
| 移動相A： | 10 mM碳酸氫鈉 | |
| 移動相B： | 乙腈 | |
| 流動速率： | 0.8 mL/min | |
| 注射體積： | 5 µL | |
| 過柱時間： | 20 min | |
| 樣品稀釋劑： | 85:15 (v/v)乙腈:水 | |
| 樣品濃度： | 0.1 mg/mL | |
| 化合物(I )之近似滯留時間 | 9.8 min | |
| 梯度程式： | ||
| 時間(min) | % A | % B |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 12.00 | 5 | 95 |
| 15.00 | 5 | 95 |
| 15.10 | 95 | 5 |
| 20.00 | 95 | 5 |
| 管柱： | XBridge XB-C18，4.6 x 150 mm，3.5 µm | |
| 管柱溫度： | 15℃ | |
| 自動進樣器溫度： | 周圍溫度 | |
| 偵測： | 253 nm | |
| 移動相A： | 含0.1%三氟乙酸之水 | |
| 移動相B： | 含0.1%三氟乙酸之乙腈 | |
| 流動速率： | 0.8 mL/min | |
| 注射體積： | 5 µL | |
| 過柱時間： | 20 min | |
| 樣品稀釋劑： | 50:50 (v/v)乙腈:水 | |
| 樣品濃度： | 0.1 mg/mL | |
| 化合物(I )之近似滯留時間 | 7.4 min | |
| 梯度程式： | ||
| 時間(min) | % A | % B |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 12.00 | 5 | 95 |
| 15.00 | 5 | 95 |
| 15.10 | 95 | 5 |
| 20.00 | 95 | 5 |
如本文所用之「選擇性KIT抑制劑」或「選擇性PDGFRα抑制劑」係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之溶劑合物，其相較另一種蛋白激酶選擇性地抑制KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶且相較另一種激酶對KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶展現至少2倍選擇性。舉例而言，選擇性KIT抑制劑或選擇性PDGFRA抑制劑相較另一種激酶對KIT蛋白激酶或PDGFRα激酶展現至少10倍選擇性；至少15倍選擇性；至少20倍選擇性；至少30倍選擇性；至少40倍選擇性；至少50倍選擇性；至少60倍選擇性；至少70倍選擇性；至少80倍選擇性；至少90倍選擇性；至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍選擇性。在一些實施例中，選擇性KIT抑制劑或選擇性PDGFRα抑制劑相較另一種激酶，例如VEGFR2 (血管內皮生長因子受體2)、SRC (非受體蛋白酪胺酸激酶)及FLT3 (Fms樣酪胺酸激酶3)展現至少150倍選擇性。在一些實施例中，在細胞檢定(例如細胞檢定)中量測相較另一種激酶對KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶之選擇性。在一些實施例中，在生物化學檢定(例如生物化學檢定)中量測相較另一種激酶對KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶之選擇性。
如本文所用之本文所揭示之化合物之「治療有效量」係指將在個體中引發生物或醫學反應，例如酶或蛋白質活性之降低或抑制，或改善症狀，減輕疾患，或減緩或延遲疾病進展之化合物之量。在一些實施例中，「治療有效量」係指當向個體投與時有效達成以下結果之化合物之量：(1)至少部分減輕、抑制及/或改善(i)由KIT及/或PDGRFA介導，或(ii)與KIT及/或PDGFRA活性相關聯，或(iii)由KIT及/或PDGFRA之活性(正常或異常)特徵化之病症或疾患；或(2)降低或抑制KIT及/或PDGFRα蛋白激酶之活性。在一些實施例中，「治療有效量」係指當向細胞或組織或非細胞生物物質或培養基投與時至少部分降低或抑制KIT及/或PDGFRα蛋白激酶之活性的化合物之量。治療有效量將視治療目的而定且將由一般熟習此項技術者可確定(參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用之術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指給定疾患、症狀或病症之減輕或遏制，或生物活性或過程之基線活性之顯著降低。
如本文所用之術語「患者」或「個體」係指有待藉由本揭示案之方法治療之生物體。生物體之非限制性實例包括哺乳動物，例如鼠、猿、馬、牛、豬、犬、貓及其類似者。在一些實施例中，生物體為人類。在一些實施例中，有待治療之患者患有具有無法用經核准之症狀導向療法充分控制之中度至重度症狀的ISM或SSM。
如本文所用之術語「治療(treat/treating/treatment)」當結合病症或疾患使用時包括引起病症或疾患改良之任何作用，例如減輕、減少、調節、改善及/或消除。病症或疾患之任何症狀之嚴重性之改良或減輕可易於根據此項技術中已知之標準方法及技術來評估。
在一些實施例中，治療包括肥胖細胞負荷之降低。在一些實施例中，肥胖細胞負荷之客觀量度包括血清類胰蛋白酶、骨髓肥胖細胞數、皮膚肥胖細胞浸潤物及血液中之KIT D816V突變體對偶基因負荷。在一些實施例中，肥胖細胞負荷之客觀量度包括血清類胰蛋白酶、骨髓肥胖細胞數及血液中之KIT D816V突變體對偶基因負荷。
在一些實施例中，治療包括全身性肥胖細胞增多症症狀之減少。全身性肥胖細胞增多症症狀包括但不限於搔癢、面紅、GI絞痛、腹瀉、過敏(尤其對蜂毒)、骨痛、骨質疏鬆症及色素性蕁麻疹。在一些實施例中，如本文所定義之ISM-SAF患者報告結果(PRO)工具用於評估症狀改良。在一些實施例中，患者在接受治療之前每日一次完成ISM-SAF且患者亦在治療同時每日一次完成ISM-SAF。舉例而言，患者自知情同意時開始完成ISM-SAF持續一段時間，例如四週，在此期間使最佳支持照護(BSC)藥物最佳化及穩定。一旦收集來自該段時間，例如四週之數據，每日一次完成ISM-SAF持續另一段時間，例如兩週(14天)，且基於ISM-SAF症狀臨界值確定患者合格性。滿足合格性之ISM-SAF臨界值之患者接著每日一次完成ISM-SAF，同時完成篩選程序以評估研究合格性。
一旦完成所有篩選程序，在即將進入研究之前收集基線症狀持續一段時間，例如14天。此等數據用作基線總症狀評分(TSS)。患者每日一次完成ISM-SAF直至研究完成，例如直至第1部分及第2部分，及直至第3部分中之第52週。在一些實施例中，研究之第2部分之主要終點為ISM-SAF TSS自基線至第12週之平均變化。在一些實施例中，治療改良過敏發作之次數。在一些實施例中，「過敏發作」為用腎上腺素治療之過敏的發作。
在一些實施例中，治療改良如由一或多個問卷量測之生活品質(QoL)。QoL問卷之非限制性實例包括MC-QoL、PGIS、SF-12、PGIC及EQ-5D-EL。MC-QoL為經開發以特異性地用於患有ISM及CM之患者中之疾病特異性QoL用具(Siebenhaar, F.等人，Allergy
71(6):869-77 (2016))。MC-QoL含有評估以下四個領域之27個項目：症狀、情緒、社會生活/功能及皮膚。在5點量表上評估項目，回憶期為兩週。PGIS為在某個時間點評估患者對疾病症狀之感知的單項量表。PGIS已廣泛用於評價患者對治療是否有益之總體感覺。開發SF-12用於醫學結果研究，亦即，患有慢性疾患之患者之多年研究。設計工具以減少應答者負擔，同時達到用於涉及多個健康維度之組比較目的之最低精度標準。問卷自患者之視角使用8個健康領域量測健康及幸福狀況。回憶期為四週。PGIC為在某個時間點評估患者對疾病症狀變化之感知的單項量表。EQ-5D-5L為用於量測一般健康狀況之標準化工具。其由兩個組分組成：健康狀態描述及評價。健康狀況依據五個維度(5D)來量測：活動性；自我照護；慣常活動；疼痛/不適；及焦慮/抑鬱。應答者使用5點量表對其各維度之嚴重性水準進行自我評級。回憶期為「今日」(Whynes, D.K.,Health Qual Life Outcome
s 6:94 (2008))。
在一些實施例中，治療改良骨密度。藉由評估腰椎與髖部兩者之雙能量x射線吸收測定法掃描來量測骨密度。在一些實施例中，治療不影響骨密度。
如本文所用之「SD」意指穩定疾病。
如本文所用之「CR」意指完全反應。
如本文所用之「PFS」意指無進展存活率。
術語「全身性肥胖細胞增多症」或「SM」係指以下列為特徵之肥胖細胞(MC)選殖性病症：MC負荷增加，伴有皮膚、骨髓(BM)、脾、肝、胃腸(GI)道及其他器官中贅生性MC之局灶性及/或彌漫性浸潤，及MC介體釋放增加。所有患者皆涉及BM。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)已建立用於SM診斷及分類之準則。在最近提出之WHO更新(Valent, P.等人，Blood
129(11):1420-27 (2017))中，SM細分為無痛性SM (ISM)、鬱積性SM (SSM)、伴有相關血液性非MC譜系贅瘤之SM (SM-AHN)、侵襲性SM (ASM)及MC白血病(MCL)。後三種子分類與下降之總存活期相關聯且一起組合為晚期SM (AdvSM)。晚期SM與不良預後相關聯，中位總存活期在ASM中為3.5年，在SM-AHN中為兩年，且在MCL中小於六個月。ISM與正常或接近正常預期壽命相關聯且SSM之預後為中期(Lim, K.H.等人，Blood
113(23):5727-36 (2009))。SM之主要準則為MC在BM或其他皮膚外器官中之多局灶性積聚及叢集。次要準則確認疾病之選殖性質且包括異常MC形態(紡錘形)、MC中CD2及/或CD25之表現、V-kit Hardy-Zuckerman 4貓肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT)外顯子17之密碼子816中之活化突變(通常為D816V)之表現及＞ 20 ng/mL之血清類胰蛋白酶水準。晚期SM係以因MC浸潤所致之器官損傷之存在為特徵(C-發現)，而ISM及SSM不與器官功能損害相關聯。
ISM係由按照WHO準則存在小於兩個B-發現且無C-發現來定義；SSM係由存在兩個或更多個B-發現且無C發現來定義(Valent, P.等人，Blood
129(11):1420-27 (2017))。B-發現包括：1. 類胰蛋白酶 ＞ 200 ng/ml且骨髓浸潤 ＞ 30%；2. 存在肝腫大或脾腫大而無脾功能亢進或肝功能障礙；3. 存在輕度發育不良變化或細胞過多骨髓而不滿足另一種血液型病症之WHO類別，諸如骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性贅瘤(MPN)。ISM為SM之最常見類別。患有ISM之患者在其骨髓中具有異常肥胖細胞集合，但不具有另一種血液性疾病或組織功能障礙之跡象。抽吸物抹片中之肥胖細胞通常＜ 5%。患有ISM之患者具有與一般群體相當之預期壽命，但可為有症狀的，具有各種肥胖細胞介體釋放症狀。進展至晚期變型之風險小於5%。SSM以肥胖細胞之高負荷但無明顯血液性病症或組織功能障礙之跡象為特徵。據信患有SSM之患者進展至更晚期類別之風險更高。ISM與SSM兩者均稱作非晚期SM。
在SM之所有亞型中及患有疾病之大多數患者中，贅生性MC在KIT之外顯子17中之D816位置處展現突變，此導致KIT激酶活性之配位體非依賴性活化。野生型MC需要KIT活性用於其分化及存活，且因此據信KIT經由D816V突變之組成性活化為SM之病原性驅動因素(Chabot, B.等人，Nature
335(6185):88-9 (1988))。特定而言，KIT D816V突變在90%至98%之SM患者中發現，而鑑別到極少KIT D816Y、D816F及D816H變異體(Garcia-Montero, A.C.等人，Blood
108(7):2366-72 (2006)；Valent, P.,Am J Cancer Res.
3(2):159-72 (2013)；Verstovsek, S.,Eur J Haematol.
90(2):89-98 (2013))。基於此等發現，將KIT D816V視為SM中之主要治療標靶(Valent等人，2017)且已研究靶向此突變之若干藥劑。
ISM及SSM以與MC介體釋放相關聯之嚴重症狀為特徵，包括搔癢、面紅、GI絞痛、腹瀉、過敏(尤其對蜂毒)、骨痛及骨質疏鬆症(Gulen, T.等人，J Intern Med.
279(3):211-28 (2016))。此等症狀可嚴重使人虛弱，對生活品質具有負面影響(Hermine, O.等人，Masitinib for treatment of severely symptomatic indolent systemic mastocytosis: Additional efficacy analyses from the randomized, placebo-controlled, phase 3 study,EHA Abstract
709 (2017)；Jennings, S.等人，J Allergy Clin Immunol.
2(1):70-76 (2014)；Siebenhaar, F.等人，Allergy
71(6):869-77 (2016)；Van Anrooij, B.等人，Midostaurin (PKC412) in Indolent Systemic Mastocytosis: A Phase 2 Trial. 2016；Pp. Poster Presentation Abstract: P303: European Hematology Association (EHA))。
患者亦頻繁地受美容學上使人虛弱之皮膚肥胖細胞增多症(CM)影響，最常為色素性蕁麻疹，其影響患者之生活品質。異常MC在皮膚及BM活檢體中發現，但MC負荷較低且不存在顯著血球減少症或因此等浸潤物所致之器官功能障礙之其他跡象。已採用非特異性治療以不同程度之功效來控制MC介體相關症狀；無一治療影響組織中之MC負荷。此等治療包括H1及H2阻斷劑、質子泵抑制劑、破骨細胞抑制劑、白三烯抑制劑、皮質類固醇、色甘酸鈉及抗IgE抗體奧馬珠單抗(omalizumab)。最近，已在患有ISM及SSM之患者中研究若干KIT靶向酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。儘管一些TKI療法已證實可在患有ISM及SSM之患者中達成症狀改良及在一些情況下MC負荷量度之減小，但無一可用藥劑特異性地靶向此疾病中之KIT D816V驅動突變，且迄今尚未核准TKI藥劑及任何其他藥劑用於治療ISM及SSM。因此，在對現有對症治療反應不足之具有中度至重度症狀之患者中仍存在未滿足之醫學需要。
如本文所用之「無痛性全身性肥胖細胞增多症-症狀評估表」或「ISM-SAF」 (2019年歐洲ISPOR, Copenhagen Denmark, 2019年11月2-6日)用於在例如eDiary上每日患者報告結果(PRO)評估。ISM-SAF為經開發以特異性地評估患有ISM及SSM之患者之症狀的12項PRO。儘管主要開發用於評價治療功效假設，ISM-SAF亦可用於篩選基於徵象及症狀嚴重性之最低水準加入(或退出)臨床研究之參與者。下表中所示之十一個項目在11點量表上分級(0至10，無至最大嚴重性)，且1個項目(腹瀉)亦評估頻率。
| 項目 | 症狀 |
| 1 | 骨痛 |
| 2 | 腹痛 |
| 3 | 噁心 |
| 4 | 斑點 |
| 5 | 搔癢 |
| 6 | 面紅 |
| 7 | 疲勞 |
| 8 | 眩暈 |
| 9 | 腦霧 |
| 10 | 頭痛 |
| 11 | 腹瀉頻率 |
| 12 | 腹瀉嚴重性 |
對於皮膚/皮膚症狀評分(SSS)、GI/胃腸症狀評分(GSS)及非特異性症狀以及總症狀評分(TSS)之領域，ISM-SAF產生各項目之評分。TSS為所有症狀一起相加。在一個態樣中，TSS為項目1-10及12。在一個態樣中，GSS為項目2-3及12。在一個態樣中，SSS為項目4-6。在一個態樣中，患者自知情同意時開始每日完成ISM-SAF持續4週，在此期間使BSC藥物最佳化及穩定。一旦已收集四週之數據，每日完成ISM-SAF持續另外兩週(14天)以基於ISM-SAF症狀臨界值確定患者合格性。滿足合格性之ISM-SAF臨界值之患者每日完成ISM-SAF，同時完成篩選程序以評估研究合格性。一旦完成所有篩選程序，在即將進入研究之前收集基線症狀持續14天。此等數據將用作基線TSS。
在一個態樣中，患有ISM或SSM之患者具有以最低TTS為特徵之中度至重度症狀。在一個態樣中，患有ISM或SSM之患者具有以如使用ISM-SAF所評估之≥ 28之最低TTS為特徵之中度至重度症狀。在一個態樣中，最低TTS ≥ 27、≥ 26、≥ 25、≥ 24、≥ 23、≥ 22、≥ 21、≥ 20。在一個態樣中，具有中度至重度症狀之患有ISM或SSM之患者具有≥ 28之最低TSS且在基線處在ISM-SAF之皮膚或GI領域中具有≥ 1個症狀。在一個態樣中，基線為在第1週期第1天(C1D1)之前的14天時段。在一個態樣中，患者不經歷除其典型基線症狀以外之症狀的急性爆發。在一個態樣中，如由研究者確定，患者未能達成1個或更多個基線症狀之症狀控制，其中在開始ISM-SAF用於確定合格性之前在最佳(核准)劑量下且持續最少4週(28天)投與以下對症療法中之至少兩者：H1阻斷劑、H2阻斷劑、質子泵抑制劑、白三烯抑制劑、色甘酸鈉、皮質類固醇或奧馬珠單抗。在一個態樣中，患者具有＜ 20 ng/mL之基線血清類胰蛋白酶。在一個態樣中，患者具有≥ 20 ng/mL之基線血清類胰蛋白酶。在一個態樣中，患者患有皮膚肥胖細胞增多症(CM)。在一個態樣中，患者不患有CM。CM之診斷需要存在真皮之異常肥胖細胞浸潤之臨床及組織病理學發現而在骨髓或其他皮膚外器官中無全身性肥胖細胞浸潤之跡象。CM進一步細分成3種不同亞變型：皮膚之色素性蕁麻疹/斑丘疹性皮膚肥胖細胞增多症(MPCM)、彌漫性CM及肥胖細胞瘤。
在一個態樣中，患有ISM或SSM之患者具有KIT D816V突變。可藉由高靈敏度檢定，諸如具有0.022%突變體對偶基因頻率(MAF)之偵測限(LOD)之微滴式數位聚合酶鏈反應(ddPCR)檢定來偵測KIT D816V突變。
如本文所用之「不良事件」或「AE」為與藥物在人類中使用相關聯之任何不當醫學發生，無論是否視為藥物相關。AE (亦稱作不良經歷)可為任何不利且非預期之徵象(例如異常實驗室發現)、症狀或時間上與藥物使用相關聯之疾病，而無關於因果關係之任何判斷。AE可由藥物之任何使用(例如標示外使用、與另一種藥物組合使用)及由任何投藥途徑、調配或劑量(包括過限劑量)產生。
如本文所用之術語「約」及「近似」當結合組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時包括由一般熟習此項技術者識別之用以提供與自指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理作用等效之藥理作用的指定劑量、量或重量百分比之值或者劑量、量或重量百分比之範圍。
如上文所陳述，本文描述化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之新穎晶形。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形為實質上純的。此等晶形可為KIT及/或PDGFRα蛋白激酶之抑制劑且在一些實施例中為KIT及/或PDGFRα蛋白激酶之選擇性抑制劑。KIT及/或PDGFRα抑制劑適用於治療與致癌性KIT及PDGFRA變化相關聯之病症及疾患，例如肥胖細胞增多症、胃腸道間質瘤(GIST)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤、精原細胞瘤、顱內生殖細胞腫瘤及縱膈B細胞淋巴瘤。
化合物(I
)之晶形A
在一些實施例中，本揭示案提供化合物(I
)之晶形A：(I
)。
在所鑑別之化合物(I
)之不同晶形當中，晶形A在周圍溫度下比本文所揭示之其他晶形更穩定。此外，已顯示晶形A與本文所鑑別之其他晶形相比具有更佳之物理及化學穩定性特性以供調配。晶形A就其分離簡易性而言亦提供優點。晶形A具有如由其DSC所示之良好熱力學穩定性。
圖2展示在周圍條件下化合物(I
)之晶形A之X射線粉末繞射圖。
圖3展示化合物(I
)之晶形A之DSC溫譜圖。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以具有在194℃至195℃範圍內之溫度下具有信號之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以具有起始溫度為193℃之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以具有起始溫度為190℃、191℃或192℃之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以實質上類似於圖3之DSC溫譜圖為特徵。
圖3亦展示自丙酮與水之混合物中再結晶之化合物(I
)之晶形A之TGA熱曲線。對於化合物(I
)之晶形A，藉由TGA證實質量損失基於再結晶條件而變化。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A為自由流動之結晶白色至灰白色至黃色固體。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A為無水多形體。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A之水含量低於1.0%水。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A之水含量不大於0.04%。在一些實施例中，水含量水準＜ 0.01% - 0.07%。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A呈現為針形及/或片狀或板狀固體。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在動態蒸氣吸附(DVS)實驗中，在25℃下使相對濕度自2%變至95% RH時0.42%之重量變化為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在動態蒸氣吸附(DVS)實驗中，在40℃下使相對濕度自2%變至95% RH時0.29%之重量變化為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在動態蒸氣吸附(DVS)實驗中，在40℃下使相對濕度自70%變至95% RH時0.20%之重量變化為特徵。
在一些實施例中，如藉由動態蒸氣吸附(DVS)分析所確定，化合物(I
)之晶形A為不吸濕的。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A當暴露於40℃及至多95%相對濕度時吸收至多0.44重量%水分。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中0.03 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在禁食狀態模擬胃液中2.11 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在37℃下在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中0.03 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在37℃下在禁食狀態模擬胃液中2.11 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A具有粒度分佈(PSD)，其中D10不小於(NLT) 1 μm，D50為5-105 μm，例如，在一些實施例中，D50為8-80 μm；且D90不大於(NMT) 500 μm，例如，在一些實施例中，D90 NMT 300 μm。如本文所用之D10為樣品質量之10%不小於1 μm之直徑。如本文所用之D50為質量中位直徑(MMD)。如本文所用之MMD為以質量計之平均粒子直徑。在一些實施例中，以質量計之平均粒子直徑(亦即，D50或MMD)為5-105 μm。如本文所用之D90為樣品質量之90%不大於500 μm之直徑。在一些實施例中，PSD NLT 1 μm (D10)且NMT 500 μm (D90)。可使用雷射繞射系統，例如配備有濕式分散單元之Mastersizer 3000來分析粒度分佈(PSD)。分散劑為含0.5% Span 85之己烷且樣品為50 mL含0.5% Span 85之己烷中之125 mg 化合物(I
)之晶形A。
在一些實施例中，粒度及/或粒度分佈對錠劑溶解具有影響。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵，該X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表1中所列舉之彼等之信號。表 1.
| 2θ (度) |
| 7.69 |
| 10.07 |
| 11.51 |
| 13.82 |
| 15.36 |
| 16.74 |
| 18.05 |
| 19.21 |
| 19.99 |
| 20.31 |
| 21.58 |
| 22.90 |
| 23.12 |
| 23.86 |
| 24.41 |
| 25.18 |
| 25.85 |
| 26.14 |
| 27.04 |
| 27.76 |
| 28.20 |
| 28.55 |
| 29.50 |
| 30.71 |
| 30.96 |
| 34.49 |
| 36.15 |
| 36.46 |
| 37.70 |
| 38.36 |
| 39.65 |
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在11.5 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在15.4 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在16.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在18.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在20.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在21.6 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在23.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在23.9 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在25.9 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在30.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、20.0 ± 0.2及21.6 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、20.0 ± 0.2及21.6 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、20.0 ± 0.2及21.6 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、20.0 ± 0.2及21.6 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以實質上類似於圖2之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形A以在以下δ (以ppm表示)處具有信號之13
C NMR (CDCl3
, 100 MHz)圖譜為特徵：32.1、39.2、43.5、45.5、55.6、101.3、115.2、115.5、116.0、116.5、117.9、127.0、127.7、131.1、137.1、144.4、146.7、154.6、156.3、160.4及161.7。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形A之過程。在一些實施例中，用於製備化合物(I
)之晶形A之過程為再結晶過程。在一些實施例中，再結晶過程移除雜質。在一些實施例中，再結晶過程移除殘餘N,N
-二異丙基乙胺。在一些實施例中，再結晶過程包括丙酮及水。在一些實施例中，本揭示案提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形A：將化合物(I
)溶解於丙酮及水中以獲得懸浮液；加熱該懸浮液以獲得溶液；及冷卻該溶液，諸如藉由降低溫度。
在一些實施例中，丙酮與水之比率為85:15。
在一些實施例中，將懸浮液加熱至40℃至50℃範圍內之溫度。
在一些實施例中，過程進一步包括攪拌經加熱之懸浮液。在一些實施例中，過程進一步包括在40℃至50℃範圍內之溫度下攪拌經加熱之懸浮液。在一些實施例中，攪拌經加熱之懸浮液。在一些實施例中，將經加熱之懸浮液攪拌十五分鐘。在一些實施例中，在40℃至50℃範圍內之溫度下攪拌經加熱之懸浮液。在一些實施例中，在40℃至50℃範圍內之溫度下將經加熱之懸浮液攪拌十五分鐘。
在一些實施例中，過程進一步包括精密過濾經攪拌之懸浮液。在一些實施例中，過程進一步包括在40℃至50℃範圍內之溫度下精密過濾經攪拌之懸浮液。
在一些實施例中，過程進一步包括常壓蒸餾經精密過濾之懸浮液。在一些實施例中，過程進一步包括在55℃至65℃範圍內之溫度下常壓蒸餾經精密過濾之懸浮液。
在一些實施例中，冷卻溶液包括降低溫度。在一些實施例中，冷卻溶液包括使溫度降至45℃至55℃範圍內之溫度。在一些實施例中，冷卻溶液包括經十五分鐘降低溫度。在一些實施例中，冷卻溶液包括經十五分鐘使溫度降至45℃至55℃範圍內之溫度。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形A之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形A：在高溫下將化合物(I
)之晶形C在丙酮中漿化。在一些實施例中，高溫為至少30℃。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形A之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形A：將化合物(I
)之晶形O加熱至高溫；及在至少一種溶劑中漿化。在一些實施例中，高溫為186℃。在一些實施例中，至少一種溶劑為丙酮。在一些實施例中，至少一種溶劑包括丙酮及水。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形A之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形A：在高溫下將化合物(I
)之晶形B在至少一種溶劑中漿化。在一些實施例中，至少一種溶劑為丙酮。在一些實施例中，高溫在25℃至50℃範圍內。
在一些實施例中，用於製備化合物(I
)之晶形A之上述過程中之任一者可進一步包括藉由將晶形A溶解於丙酮與水之混合物中及/或藉由在異丙醇中漿化來純化晶形A。在一些實施例中，藉由將結晶固體溶於異丙醇中且加熱，接著冷卻所得混合物來獲得異丙醇漿液。在一些實施例中，藉由過濾分離結晶固體，用異丙醇洗滌，且乾燥。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備實質上純之化合物(I
)之晶形A之過程。
化合物(I
)之晶形B
在一些實施例中，本揭示案提供化合物(I
)之晶形B：(I
)。
圖4展示在周圍條件下化合物(I
)之晶形B之X射線粉末繞射圖。
圖5展示化合物(I
)之晶形B之DSC溫譜圖。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以具有在210℃至211℃範圍內之溫度下具有信號之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以具有起始溫度為207℃之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以實質上類似於圖5之DSC溫譜圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵，該X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表2中所列舉之彼等之信號。表 2.
| 2θ ( 度 ) |
| 4.13 |
| 8.20 |
| 9.66 |
| 11.15 |
| 13.77 |
| 16.43 |
| 16.98 |
| 17.97 |
| 18.44 |
| 19.55 |
| 20.55 |
| 21.03 |
| 22.40 |
| 23.13 |
| 23.82 |
| 24.32 |
| 24.73 |
| 25.09 |
| 25.61 |
| 26.27 |
| 27.02 |
| 29.01 |
| 29.80 |
| 30.89 |
| 32.10 |
| 32.72 |
| 33.17 |
| 35.81 |
| 39.60 |
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在4.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在9.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在11.2 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在13.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在16.4 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在17.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在19.6 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在20.6 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在21.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在22.4 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在23.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在23.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在29.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、9.7 ± 0.2、11.2 ± 0.2、13.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.6 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.8 ± 0.2及29.0 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2及20.6 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2及20.6 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自4.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2及20.6 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在4.1 ± 0.2、16.4 ± 0.2、17.0 ± 0.2、19.6 ± 0.2及20.6 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以實質上類似於圖4之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形B以在選自以下之至少一個δ值(以ppm表示)處具有信號之13
C NMR (CDCl3
, 100 MHz)圖譜為特徵：32.1、39.2、43.5、45.5、55.6、101.3、115.2、115.5、116.0、116.5、117.9、127.0、127.7、131.1、137.1、144.4、146.7、154.6、156.3、160.4及161.7。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形B之過程。在一些實施例中，本揭示案提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形B：在高溫下加熱化合物(I
)持續一段時間；及冷卻至室溫。在一些實施例中，時間為十分鐘。在一些實施例中，高溫為195℃。
在一些實施例中，過程進一步包括藉由過濾分離化合物(I
)之晶形B。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形B之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形B：在高溫下加熱化合物(I
)之晶形A持續一段時間；及冷卻至室溫。在一些實施例中，時間為三十分鐘。在一些實施例中，高溫為195℃。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形B之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形B：在195℃下延長加熱化合物(I
)之晶形A。
在一些實施例中，過程進一步包括藉由過濾分離化合物(I
)之晶形B。
化合物(I
)之晶形C
在一些實施例中，本揭示案提供化合物(I
)之晶形C：(I
)。
晶形C為化合物(I
)之水合物。
圖6展示在周圍條件下化合物(I
)之晶形C之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C為棒狀晶體。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以不規則形態為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在動態蒸氣吸附實驗中，在25℃下使相對濕度自2%變至95% RH時2.90%之重量變化為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在動態蒸氣吸附實驗中，在25℃下使相對濕度自2%變至10% RH時1.76%之重量變化為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在動態蒸氣吸附實驗中，在40℃下使相對濕度自2%變至95% RH時2.99%之重量變化為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在動態蒸氣吸附實驗中，在40℃下使相對濕度自2%變至10% RH時1.93%之重量變化為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在禁食狀態模擬腸液中0.03 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在禁食狀態模擬胃液中2.72 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在37℃下在禁食狀態模擬腸液中0.03 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在37℃下在禁食狀態模擬胃液中2.72 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵，該X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表3中所列舉之彼等之信號。表 3.
| 2θ ( 度 ) |
| 5.33 |
| 9.35 |
| 10.44 |
| 11.97 |
| 13.91 |
| 14.75 |
| 15.24 |
| 16.11 |
| 17.38 |
| 18.16 |
| 18.94 |
| 20.83 |
| 21.42 |
| 21.81 |
| 22.41 |
| 22.78 |
| 23.38 |
| 23.98 |
| 24.75 |
| 25.19 |
| 25.77 |
| 27.30 |
| 28.49 |
| 29.83 |
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在5.3 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在9.4 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在10.4 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在12.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在13.9 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在16.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在17.4 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在22.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在24.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在24.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在25.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2及16.1 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2及16.1 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2及16.1 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2及16.1 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以實質上類似於圖6之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形C以在選自以下之至少一個δ值(以ppm表示)處具有信號之13
C NMR (CDCl3
, 100 MHz)圖譜為特徵：32.1、39.2、43.5、45.5、55.6、101.3、115.2、115.5、116.0、116.5、117.9、127.0、127.7、131.1、137.1、144.4、146.7、154.6、156.3、160.4及161.7。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形C之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形C：將化合物(I
)在甲醇或1:1四氫呋喃:水混合物中漿化。在一些方法中，過程進一步包括藉由過濾分離化合物(I
)之晶形C。
化合物(I
)之晶形O
在一些實施例中，本揭示案提供化合物(I
)之晶形O：(I
)。
圖7展示在周圍條件下化合物(I
)之晶形O之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以具有起始溫度為182℃之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵，該X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表4中所列舉之彼等之信號。表 4.
| 2θ ( 度 ) |
| 7.17 |
| 10.14 |
| 10.78 |
| 11.37 |
| 12.25 |
| 14.48 |
| 14.68 |
| 16.08 |
| 17.34 |
| 18.95 |
| 20.35 |
| 21.86 |
| 22.71 |
| 23.65 |
| 25.70 |
| 26.96 |
| 28.49 |
| 29.59 |
| 30.46 |
| 32.41 |
| 34.77 |
| 36.37 |
| 37.71 |
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在7.2 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在10.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在12.3 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在14.5 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在14.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在16.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在19.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在20.4 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在23.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自7.2 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在7.2 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2及23.7 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之晶形O以在選自以下之至少一個δ值(以ppm表示)處具有信號之13
C NMR (CDCl3
, 100 MHz)圖譜為特徵：32.1、39.2、43.5、45.5、55.6、101.3、115.2、115.5、116.0、116.5、117.9、127.0、127.7、131.1、137.1、144.4、146.7、154.6、156.3、160.4及161.7。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形O之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形O：將化合物(I
)在四氫呋喃中滯流冷卻。在一些實施例中，過程包括將化合物(I
)在四氫呋喃中自室溫滯流冷卻至-20℃。在一些實施例中，過程進一步包括藉由過濾收集化合物(I
)之晶形O。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之晶形O之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之晶形O：將化合物(I
)之晶形A在四氫呋喃中滯流冷卻。在一些實施例中，過程包括將化合物(I
)之晶形A在四氫呋喃中自室溫滯流冷卻至-20℃。在一些實施例中，過程進一步包括藉由過濾收集化合物(I
)之晶形O。
化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T
在一些實施例中，本揭示案提供化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T：(I
)。
圖8展示在周圍條件下化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T為化合物(I
)之單甲苯磺酸鹽，亦即，形式T包含1:1比率之化合物(I
)及甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以具有起始溫度為175℃之吸熱事件、起始溫度為189℃之吸熱事件及/或起始溫度為207℃之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以具有在183℃下具有信號之吸熱事件、在193℃下具有信號之吸熱事件及/或在213℃下具有信號之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以具有起始溫度為175℃且在183℃下具有信號之吸熱事件、起始溫度為189℃且在193℃下具有信號之吸熱事件及/或起始溫度為207℃且在213℃下具有信號之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在禁食狀態模擬腸液中0.08 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在禁食狀態模擬胃液中1.88 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在37℃下在禁食狀態模擬腸液中0.08 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在37℃下在禁食狀態模擬胃液中1.88 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在水中0.34 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵，該X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表5中所列舉之彼等之信號。表 5.
| 2θ ( 度 ) |
| 5.86 |
| 6.07 |
| 9.60 |
| 10.99 |
| 11.70 |
| 14.96 |
| 15.68 |
| 15.97 |
| 17.34 |
| 17.57 |
| 18.10 |
| 18.87 |
| 19.21 |
| 20.80 |
| 21.20 |
| 21.66 |
| 22.03 |
| 23.33 |
| 24.07 |
| 24.51 |
| 25.19 |
| 25.59 |
| 26.41 |
| 27.50 |
| 28.40 |
| 29.13 |
| 30.56 |
| 31.76 |
| 32.22 |
| 33.98 |
| 35.47 |
| 37.45 |
| 38.96 |
| 39.80 |
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在5.9 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在6.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在9.6 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在11.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在16.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在19.2 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在20.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在21.2 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在22.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在24.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在24.5 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自5.9 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在5.9 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及24.5 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以實質上類似於圖8之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在選自以下之至少一個δ值(以ppm表示)處具有信號之13
C NMR (DMSO-d 6
, 500 MHz)圖譜為特徵：20.7、26.7、38.5、39.0、40.0、42.8、44.9、58.0、102.2、114.3、115.5、115.6、115.8、118.0、123.6、125.4、127.6、128.3、128.4、136.3、137.7、137.8、145.2、145.8、153.2、156.5、160.1、160.7及162.6。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T：將化合物(I
)及甲苯磺酸添加至2-丙醇(IPA)與水之混合物中；在高溫下攪拌；及降低溫度。
在一些實施例中，添加1.1當量之甲苯磺酸。在一些實施例中，混合物中IPA與水之體積比為95:5。在一些實施例中，以600 rpm進行攪拌。在一些實施例中，高溫為在48℃至50℃範圍內之溫度。在一些實施例中，降低溫度包括將溶液轉移至溫度在35℃至40℃範圍內之熱板。
化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr
在一些實施例中，本揭示案提供化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr：(I
)。
圖9展示在周圍條件下化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr為單酒石酸鹽，例如，形式Tr 包含1:1比率之化合物(I
)及甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在144.5℃下之DSC起點，繼之以在158.8℃下之放熱事件(再結晶)為特徵。在一些實施例中，吸熱與藉由TGA所示4.5 wt.%之質量損失相符。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr進一步以具有起始溫度為145℃之吸熱事件、起始溫度為159℃之放熱事件、起始溫度為205℃之吸熱事件、起始溫度為237℃之吸熱事件及/或起始溫度為254℃之放熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以具有在156℃下具有信號之吸熱事件、在163℃下具有信號之放熱事件、在213℃下具有信號之吸熱事件、在243℃下具有信號之吸熱事件及/或在257℃下具有信號之放熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以具有起始溫度為145℃且信號溫度為156℃之吸熱事件、起始溫度為159℃且信號溫度為163℃之放熱事件、起始溫度為205℃且信號溫度為213℃之吸熱事件、起始溫度為237℃且信號溫度為243℃之吸熱事件及/或起始溫度為254℃且信號溫度為257℃之放熱事件之DSC溫譜圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在禁食狀態模擬腸液中0.27 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在禁食狀態模擬胃液中4.79 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在37℃下在禁食狀態模擬腸液中0.27 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在37℃下在禁食狀態模擬胃液中4.79 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T以在水中0.84 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在動態蒸氣吸附實驗中，在室溫下使相對濕度自2%變至95% RH時4.4%之重量變化為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在動態蒸氣吸附實驗中，在室溫下使相對濕度自2%變至30% RH時2.95%至3%之重量變化為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵，該X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表6中所列舉之彼等之信號。表 6.
| 2θ ( 度 ) |
| 6.28 |
| 8.50 |
| 10.61 |
| 11.12 |
| 12.52 |
| 13.29 |
| 13.68 |
| 14.23 |
| 14.86 |
| 15.71 |
| 16.22 |
| 16.58 |
| 17.49 |
| 18.99 |
| 19.83 |
| 20.72 |
| 20.91 |
| 21.22 |
| 21.50 |
| 22.46 |
| 22.97 |
| 23.14 |
| 24.05 |
| 25.04 |
| 25.44 |
| 26.02 |
| 26.48 |
| 26.87 |
| 27.92 |
| 28.29 |
| 29.30 |
| 29.69 |
| 30.88 |
| 31.70 |
| 33.47 |
| 33.87 |
| 35.53 |
| 37.59 |
| 37.92 |
| 38.42 |
| 39.95 |
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在6.3 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在10.6 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在11.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在12.5 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在13.3 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在13.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在14.2 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在14.9 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在16.2 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在19.0 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在22.5 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在24.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在27.9 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、22.5 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、22.5 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、22.5 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、22.5 ± 0.2及27.9 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以實質上類似於圖9之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr以在選自以下之至少一個δ值(以ppm表示)處具有信號之13
C NMR (DMSO-d 6
, 500 MHz)圖譜為特徵：28.5、38.2、42.9、43.0、44.7、44.8、44.9、56.7、71.8、101.6、114.3、115.3、115.5、115.6、115.8、118.0、127.5、128.2、128.3、136.4、141.2、146.5、153.7、156.3、160.0、160.2、162.1及173.9。
在一些實施例中，本揭示案提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr：將化合物(I
)及酒石酸添加至四氟乙烯、乙醇及水之混合物中；在緩緩攪拌下蒸發；添加丙酮且加熱至高溫；及降低溫度。
化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H
在一些實施例中，本揭示案提供化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H：(I
)。
圖10展示在周圍條件下化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H為單鹽酸鹽，例如，形式H包含1:1比率之化合物(I
)及鹽酸鹽。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在156℃下具有吸熱，繼之以與3.3-3.9 wt.%質量損失相關聯之再結晶事件之TGA熱曲線為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以具有起始溫度為156℃之吸熱事件、起始溫度為173℃之放熱事件及/或起始溫度為210℃之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以具有在165℃下具有信號之吸熱事件、在176℃下具有信號之放熱事件及/或在215℃下具有信號之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以具有起始溫度為156℃且峰值溫度為165℃之吸熱事件、起始溫度為173℃且峰值溫度為176℃之放熱事件及/或起始溫度為210℃且峰值溫度為215℃之吸熱事件之DSC溫譜圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在禁食狀態模擬腸液中0.10 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在禁食狀態模擬胃液中4.18 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在37℃下在禁食狀態模擬腸液中0.10 mg/mL之溶解度為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在37℃下在禁食狀態模擬胃液中4.18 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在水中2.86 mg/mL之溶解度為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在動態蒸氣吸附實驗中，在室溫下使相對濕度(RH)自2%變至95% RH時15%之重量變化為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在動態蒸氣吸附實驗中，在室溫下使相對濕度自80%變至95% RH時10.8%之重量變化為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以藉由使用Cu Kα輻射之入射光束之X射線粉末繞射分析所產生之X射線粉末繞射圖為特徵，該X射線粉末繞射圖具有實質上類似於表7中所列舉之彼等之信號。表 7.
| 2θ ( 度 ) |
| 4.81 |
| 8.08 |
| 8.46 |
| 9.60 |
| 11.11 |
| 14.44 |
| 14.90 |
| 15.77 |
| 16.77 |
| 17.31 |
| 17.87 |
| 19.17 |
| 20.65 |
| 21.50 |
| 22.33 |
| 23.31 |
| 23.67 |
| 24.09 |
| 25.47 |
| 26.09 |
| 27.59 |
| 29.10 |
| 30.69 |
| 31.96 |
| 33.07 |
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在4.8 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在8.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在8.5 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在9.6 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在11.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在20.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在21.5 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在23.3 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在23.7 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在24.1 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在27.6 ± 0.2度2θ處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少八個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少七個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少五個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少四個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少兩個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少一個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2及23.7 ± 0.2之2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以實質上類似於圖10之X射線粉末繞射圖為特徵。
在一些實施例中，化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H以在選自以下之至少一個δ值(以ppm表示)處具有信號之13
C NMR (DMSO-d 6
, 500 MHz)圖譜為特徵：26.7、42.8、44.9、58.0、102.2、114.3、115.3、115.5、115.6、115.8、118.0、123.9、127.6、128.5、136.4、138.1、138.2、145.7、153.2、156.6、160.0、160.6及162.5。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H：將化合物(I
)添加至濃鹽酸之乙醇溶液中；添加四氟乙烯(TFE)；及在高溫下攪拌。在一些實施例中，使用1.1當量之濃HCl之乙醇溶液。在一些實施例中，高溫在35℃至40℃範圍內。在一些實施例中，以340 rpm在高溫下攪拌三十分鐘。在一些實施例中，以340 rpm攪拌十五分鐘後使用刮刀破壞膠化。在一些實施例中，在高溫下攪拌後再添加TFE。在一些實施例中，再添加TFE之後在室溫下進行更多攪拌。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H之過程且亦提供藉由包括以下之過程製備之化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H：在37℃下將化合物(I
)在禁食狀態模擬胃液中漿化。
製備化合物(I
)之方法
在一些實施例中，本揭示案提供一種製備(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I
))
(I
)
或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
流程1
在一些實施例中，本揭示案提供一種製備化合物(I
)之過程，該過程包括以下步驟：使式(VI)化合物：
(VI)
轉化成式(III)化合物：
(III)。
在一些實施例中，式(III)化合物為非對映異構純的。所需非對映異構體在碳中心處具有S構型。
在一些實施例中，式(III)化合物實質上不含非所需之非對映異構體(C)及(D)：
(C)及
(D)。
在一些實施例中，(C)及(D)之量不大於0.4% w/w (藉由HPLC量測)。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 97% de (非對映異構體過量)。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 98% de。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 98.5% de。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 99% de。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 99.5% de。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 99.6% de。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 99.7% de。在一些實施例中，非對映異構體純度＞ 99.8%。
在一些實施例中，X2
係選自胺基甲酸酯保護基、苯甲基、四氫哌喃基、乙醯胺、三氟乙醯胺、三苯基甲胺、苯亞甲基胺及對甲苯磺醯胺。在一些實施例中，X2
為苯甲基。在一些實施例中，X2
為四氫哌喃基。在一些實施例中，X2
為乙醯胺。在一些實施例中，X2
為三氟乙醯胺。在一些實施例中，X2
為三苯基甲胺。在一些實施例中，X2
為苯亞甲基胺。在一些實施例中，X2
為對甲苯磺醯胺。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸酯保護基。在一些實施例中，胺基甲酸酯保護基為胺基甲酸三級丁酯、胺基甲酸9-茀基甲酯及胺基甲酸苯甲酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸三級丁酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸9-茀基甲酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸苯甲酯。
本揭示案提供一種製備呈非對映異構純形式之式(III)化合物，諸如化合物7
之過程。已發現式(III)化合物之非對映異構體純度對於確保最終化合物(I
)之純度為重要的。在一些實施例中，製備呈非對映異構純形式之式(III)化合物之過程涉及濕磨。在一些實施例中，濕磨式(VI)化合物之步驟中之濕磨溶劑包括正庚烷及甲醇。在一些實施例中，製備呈非對映異構純形式之式III化合物之過程涉及再結晶。在一些實施例中，再結晶溶劑為異丙醇。在一些實施例中，再結晶溶劑為乙酸乙酯與庚烷之混合物。
在一些實施例中，本揭示案提供製備(S
)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f
][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I
))：(I
)
或其醫藥學上可接受之鹽的過程，該過程包括：
(a)使(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2
)或其鹽：
(2
)
與式(I
)化合物反應：
(I
)。
在一些實施例中，X1
為鹵素或活化酚。在一些實施例中，X1
為鹵素。在一些實施例中，X1
為F、Cl、Br或I。在一些實施例中，X1
為F。在一些實施例中，X1
為Cl。在一些實施例中，X1
為Br。在一些實施例中，X1
為I。在一些實施例中，X1
為活化酚。在一些實施例中，X1
為甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
在一些實施例中，(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2
)為游離鹼。在一些實施例中，(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2
)之鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。在一些實施例中，(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2
)之鹽為鹽酸鹽。在一些實施例中，(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(II)之鹽酸鹽為(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺·3.5 HCl (2A
)。在一些實施例中，(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2
)之鹽為三氟乙酸鹽。
在一些實施例中，4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f
][1,2,4]三嗪(3
)：
(3
)係藉由以下方式製備
(b)使6-溴吡咯并[2,1-f
][1,2,4]三嗪-4-醇(4
)：
(4)
與式(II)化合物反應：
(II)，
以形成6-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f
][1,2,4]三嗪-4-醇(6
)：
(6
)，及
(c)使6-(1-甲基-1H
-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f
][1,2,4]三嗪-4-醇(6
)：
(6
)
轉化成4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f
][1,2,4]三嗪(3
)：(3
)。
在一些實施例中，B(OR)2
係選自：
兒茶酚硼烷：
；
頻哪醇硼烷：
；及
硼酸。
在一些實施例中，B(OR)2
為兒茶酚硼烷。在一些實施例中，B(OR)2
為頻哪醇硼烷。在一些實施例中，B(OR)2
係選自硼酸。在一些實施例中，硼酸為例如異丙基硼酸、甲基硼酸或BF3硼酸。在一些實施例中，B(OR)2
為B(OH)2
。
在一些實施例中，步驟(b)在鈀催化劑存在下進行。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(0)或Pd(II)催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(0)催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(II)催化劑。在一些實施例中，鈀催化劑為PdCl2
(dtbpf)、PdCl2
(dppf)或Pd(OAc2
)。在一些實施例中，鈀催化劑為PdCl2
(dtbpf)。在一些實施例中，鈀催化劑為PdCl2
(dppf)。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(OAc2
)。
在一些實施例中，步驟(c)在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些實施例中，鹼為N,N-二異丙基乙胺。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，鹼為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。
在一些實施例中，步驟(c)在氯化硫及磷試劑存在下進行。在一些實施例中，氯化硫及磷試劑係選自氧氯化磷、五氯化磷、硫醯氯及三氯甲烷磺醯氯。在一些實施例中，氯化硫及磷試劑為氧氯化磷。在一些實施例中，氯化硫及磷試劑為五氯化磷。在一些實施例中，氯化硫及磷試劑係選自硫醯氯。在一些實施例中，氯化硫及磷試劑為三氯甲烷磺醯氯。
在一些實施例中，(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2
)或其醫藥學上可接受之鹽：
(2)或其醫藥學上可接受之鹽係藉由以下方式製備
(d)使式(III)化合物：
(III)，
轉化成(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2
)或其醫藥學上可接受之鹽：
(2
)。
在一些實施例中，X2
係選自胺基甲酸酯保護基、苯甲基、四氫哌喃基、乙醯胺、三氟乙醯胺、三苯基甲胺、苯亞甲基胺及對甲苯磺醯胺。在一些實施例中，X2
為苯甲基。在一些實施例中，X2
為四氫哌喃基。在一些實施例中，X2
為乙醯胺。在一些實施例中，X2
為三氟乙醯胺。在一些實施例中，X2
為三苯基甲胺。在一些實施例中，X2
為苯亞甲基胺。在一些實施例中，X2
為對甲苯磺醯胺。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸酯保護基。在一些實施例中，胺基甲酸酯保護基為胺基甲酸三級丁酯、胺基甲酸9-茀基甲酯及胺基甲酸苯甲酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸三級丁酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸9-茀基甲酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸苯甲酯。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(2)之鹽酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺·3.5 HCl (2A)：
(2A
)。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽(S
)-1-(2-(4λ2
-哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺·3.5 HCl (2A
)未經分離。
在一些實施例中，步驟(d)在第一酸存在下進行。在一些實施例中，第一酸為強酸。在一些實施例中，第一酸為HCl、TFA或H2
SO4
。在一些實施例中，第一酸為HCl。在一些實施例中，第一酸為TFA。在一些實施例中，第一酸為H2
SO4
。在一些實施例中，第一酸為路易斯酸(Lewis acid)。在一些實施例中，步驟(d)在碘存在下進行。在一些實施例中，步驟(d)在熱分解條件下進行。
本揭示案之一些實施例包括：
(e)使式(IV)化合物：
(IV)，
轉化成式(V)化合物：
(V)。
在一些實施例中，步驟(e)在催化劑存在下進行。在一些實施例中，催化劑為異丙醇鈦、乙醇鈦、丁醇鈦或四氯化鈦。在一些實施例中，催化劑為異丙醇鈦。在一些實施例中，催化劑為乙醇鈦。在一些實施例中，催化劑為丁醇鈦。在一些實施例中，催化劑為四氯化鈦。在一些實施例中，催化劑為路易斯酸。在一些實施例中，步驟(e)在(S
)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-對甲苯亞磺醯胺存在下進行。在一些實施例中，步驟(e)在(S
)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺存在下進行。在一些實施例中，步驟(e)在(S
)-對甲苯亞磺醯胺存在下進行。
本揭示案之一些實施例包括：
(f)使式(V)化合物：
(V)，
轉化成式(VI)化合物：
(VI)。
在一些實施例中，步驟(f)在格任亞試劑(Grignard reagent)、烷基鹵化物或烷基金屬存在下進行。在一些實施例中，步驟(f)在格任亞試劑存在下進行。在一些實施例中，格任亞試劑為溴化甲基鎂、氯化甲基鎂或碘化甲基鎂。在一些實施例中，格任亞試劑為溴化甲基鎂。在一些實施例中，格任亞試劑為氯化甲基鎂。在一些實施例中，格任亞試劑為碘化甲基鎂。在一些實施例中，步驟(f)在烷基鹵化物存在下進行。在一些實施例中，步驟(f)在烷基金屬存在下進行。在一些實施例中，步驟(f)在2-甲基四氫呋喃存在下進行。
本揭示案之一些實施例包括：
(g)濕磨式(VI)化合物：(VI)，
以獲得式(III)化合物：
(III)。
在一些實施例中，步驟(g)中之濕磨溶劑包括正庚烷及甲醇。
本揭示案之一些實施例包括：
(g)使式(VI)化合物再結晶：(VI)，
以獲得式(III)化合物：(III)。
在一些實施例中，步驟(g)中之再結晶溶劑包括異丙醇。在一些實施例中，步驟(g)中之再結晶溶劑包括庚烷及乙酸乙酯。
本揭示案之一些實施例包括：
(h)使式(VII)化合物：
(VII)
與4-氟-N
-甲氧基-N
-甲基苯甲醯胺(12
)反應：
(12
)
以形成式(IV)化合物：
(IV)。
在一些實施例中，步驟(h)在有機鋰試劑或鎂粉存在下進行。在一些實施例中，步驟(h)在有機鋰試劑存在下進行。在一些實施例中，有機鋰試劑為正丁基鋰、正己基鋰或環己基鋰。在一些實施例中，有機鋰試劑為正丁基鋰。在一些實施例中，有機鋰試劑為正己基鋰。在一些實施例中，有機鋰試劑為環己基鋰。在一些實施例中，步驟(h)在鎂粉存在下進行。
在一些實施例中，本揭示案提供一種製備以下化合物之方法：(III)，該方法包括
濕磨式(VI)化合物或使式(VI)化合物再結晶：(VI)
以獲得式(III)化合物：(III)。
在一些實施例中，X2
係選自胺基甲酸酯保護基、苯甲基、四氫哌喃基、乙醯胺、三氟乙醯胺、三苯基甲胺、苯亞甲基胺及對甲苯磺醯胺。在一些實施例中，X2
為苯甲基。在一些實施例中，X2
為四氫哌喃基。在一些實施例中，X2
為乙醯胺。在一些實施例中，X2
為三氟乙醯胺。在一些實施例中，X2
為三苯基甲胺。在一些實施例中，X2
為苯亞甲基胺。在一些實施例中，X2
為對甲苯磺醯胺。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸酯保護基。在一些實施例中，胺基甲酸酯保護基為胺基甲酸三級丁酯、胺基甲酸9-茀基甲酯及胺基甲酸苯甲酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸三級丁酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸9-茀基甲酯。在一些實施例中，X2
為胺基甲酸苯甲酯。
在一些實施例中，濕磨式(VI)化合物之步驟中之濕磨溶劑包括正庚烷及甲醇，或使式(VI)化合物再結晶之步驟中之再結晶溶劑為異丙醇或庚烷/乙酸乙酯。
本揭示案提供一種用於純化化合物(I
)以移除其非所需對映體(化合物(E))之過程。化合物(I
)可為結晶、晶形混合物或非結晶，例如非晶形固體。特定而言，本揭示案提供一種用於製備化合物(I
)之過程，該過程包括在有機溶劑中形成化合物(I
)與D-奎尼酸(D-quinic acid)之鹽及使該鹽自溶劑混合物中結晶。在一些實施例中，有機溶劑為THF。在一些實施例中，溶劑混合物為THF及水。在一些實施例中，溶劑混合物之比率為20體積THF:水。在一些實施例中，過程進一步包括如本文所述使化合物(I
)在丙酮及水中再結晶。
適應症
本文所述之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形可適用於治療人類或非人類中與異常KIT活性相關聯之疾患。KIT中之活化突變在多種適應症中發現，包括全身性肥胖細胞增多症、胃腸道間質瘤(GIST)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤、精原細胞瘤、顱內生殖細胞腫瘤及縱膈B細胞淋巴瘤。
肥胖細胞增多症係指以一個組織中或多個組織中之過量肥胖細胞積聚為特徵之一組病症。肥胖細胞增多症細分成兩組病症：(1)皮膚肥胖細胞增多症(CM)描述侷限於皮膚之形式；及(2)全身性肥胖細胞增多症(SM)描述肥胖細胞浸潤皮膚外器官，伴有或不伴有皮膚累及之形式。全身性肥胖細胞增多症為罕見疾病。在丹麥進行之群組研究估計SM (包括患有皮膚肥胖細胞增多症(CM)而無文獻記載之全身累及之患者的所有亞型)之發病率為每年每100,000人中0.89例。在荷蘭格羅寧根地區，亦即，SM患者之主要牽涉區，ISM之流行率據估計為13/100,000。在90%至95%患有SM之患者中證實有KIT D816中之突變。
SM進一步細分成五種形式：無痛性(ISM)；鬱積性(SSM)；侵襲性(ASM)；伴有相關血液性非肥胖細胞譜系疾病之SM (SM-AHNMD)；及肥胖細胞白血病(MCL)。術語「晚期全身性肥胖細胞增多症」(Adv-SM)係指ASM、SM-AHNMD及MCL。術語「非晚期全身性肥胖細胞增多症」(非Adv SM)係指ISM及SSM。
全身性肥胖細胞增多症之診斷一部分基於顯示由頻繁具有非典型形態之肥胖細胞浸潤之骨髓的組織學及細胞學研究，該等肥胖細胞頻繁地異常表現非肥胖細胞標誌物(CD25及/或CD2)。當骨髓肥胖細胞浸潤在下列之一的情形中發生時確認SM之診斷：(1)異常肥胖細胞形態(紡錘形細胞)；(2)升高之血清類胰蛋白酶水準高於20 ng/mL；或(3)存在活化KIT D816V突變。
在D816位置處之活化突變在大多數肥胖細胞增多症病例(90%-98%)中發現，其中最常見突變為D816V、D816H及D816Y。D816V突變在激酶結構域之活化環中發現且導致KIT激酶之組成性活化。
不存在經核准用於ISM及SSM之治療；用症狀導向療法，諸如抗組織胺管控症狀。因此，需要用於ISM及SSM之安全而有效之治療。此外，由於ISM及SSM患者相比AdvSM患者具有較低疾病負荷且預期保持長期治療，因此需要低劑量(若有效)。
化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形亦可適用於治療GIST，例如PDGFRα-外顯子18突變體驅動之GIST、PDGFRα-外顯子18 D842驅動之GIST (例如PDGFRα-D842I驅動之GIST、PDGFRα-D842V驅動之GIST或PDGFRα-D842Y驅動之GIST)、PDGFRa-外顯子18突變體非D842驅動之GIST (例如PDGFRα-D842-H845驅動之GIST、PDGFRα-DI842-843V驅動之GIST)，而與先前療法無關。約90%患有GIST之患者將具有依賴於V-kit Hardy-Zuckerman 4貓肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT) (75%-80%)或高度相關蛋白質血小板源性生長因子受體α (PDGFRα) (10%-15%)中之突變的腫瘤。在分子水準上，在診斷時致癌性突變之最常見位點在KIT之近膜結構域(外顯子11 [60%-70%])及細胞外結構域(外顯子9 [5%-15%])中及PDGFRα之活化環(外顯子18)中，其中最常見之活化環突變為D842V。
完全手術切除仍為患有原發性GIST之患者之首選治療。GIST視為對全身性細胞毒性化學療法或輻射療法不敏感。手術在約50%患有GIST之患者中有效。對於其餘患者，腫瘤復發為頻繁的。亦已顯示使用KIT抑制劑，諸如伊馬替尼之初級治療足以用於GIST之初始治療。然而，對伊馬替尼之抗性在GIST患者中數月內經由KIT中之體細胞突變而出現，該體細胞突變明顯降低伊馬替尼之結合親和力。此等抗性突變在激酶之ATP結合袋(外顯子13及14)或活化環(外顯子17及18)內不變地產生。當前核准用於治療GIST之治療劑無一為選擇性靶向劑。而實際上，當前核准用於在伊馬替尼之後治療GIST之藥劑為多激酶抑制劑，例如舒尼替尼、瑞格非尼及米哚妥林(midostaurin)。在許多情況下，此等多激酶抑制劑僅弱抑制伊馬替尼抗性突變體。另外，多激酶抑制劑可能因較複雜之安全性型態及小治療窗口而具有有限治療價值。因此，需要用以治療對伊馬替尼具抗性之GIST患者之治療劑。
存在患有不可切除性或轉移性GIST之患者之子組，該等患者已用至少三個線路之先前療法治療。本文所述之化合物可適用於治療此等患者。
除本文所述之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形在難治性GIST背景下用作藥劑以外，使用伊馬替尼、舒尼替尼及/或瑞格非尼與至少一種選自本文所揭示之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形之組合可允許防止出現對外顯子17突變之抗性。
存在PDGFRα之活化環中具有變化之GIST患者之子組。存在PDGFRα之活化環中具有點突變之GIST患者之子組。存在PDGFRα中具有D842V突變之GIST患者之子組；GIST患者之此子群可藉由鑑別此突變而分層。患者之此子組對於當前可用之所有酪胺酸激酶抑制劑為難治的。本文所述之化合物歸因於其對PDGFRα D842V之選擇性活性可適用於治療此等患者。
在PDGFRα之外顯子18之位置842處之天冬胺酸(D)殘基突變成異白胺酸(I)或酪胺酸(Y)引起PDGFRα酪胺酸激酶活性之配位體非依賴性、組成性活化。亦存在PDGFRα中具有D842I突變之GIST患者之子組；GIST患者之此子群可藉由鑑別此突變而分層。本文所述之化合物歸因於其對PDGFRα D842I之選擇性活性可適用於治療此等患者。此外，存在PDGFRα中具有D842Y突變之GIST患者之子組；GIST患者之此子群可藉由鑑別此突變而分層。本文所述之化合物歸因於其對PDGFRα D842Y之選擇性活性可適用於治療此等患者。
存在PDGFRα之活化環中具有插入或缺失之GIST患者之子組。存在PDGFRα中具有變化D842-H845之GIST患者之子組；GIST患者之此子群可藉由鑑別此變化而分層。本文所述之化合物歸因於其對PDGFRα中之PDGFRα D842-H845之選擇性活性可適用於治療此等患者。
存在PDGFRα中具有變化DI842-843V之GIST患者之子組；GIST患者之此子群可藉由鑑別此變化而分層。本文所述之化合物歸因於其對PDGFRα中之PDGFRα DI842-843V之選擇性活性可適用於治療此等患者。
本文所述之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形亦可適用於治療AML。AML患者亦帶有KIT突變，其中大多數KIT突變在D816位置處發生。
另外，已將KIT中之突變與尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、DLBCL (彌漫性大B細胞淋巴瘤)、無性胚胎瘤、MDS (骨髓發育不良症候群)、NKTCL (鼻NK/T細胞淋巴瘤)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)及腦癌相聯繫。
本文所揭示之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形可用於治療與外顯子9、外顯子11、外顯子13、外顯子14、外顯子17及/或外顯子18中之KIT基因突變相關聯之疾患。晶形亦可用於治療與野生型KIT相關聯之疾患。本文中之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形可用作治療本文所述之疾患之藥劑，或其可與其他治療劑，包括但不限於伊馬替尼、舒尼替尼及瑞格非尼組合使用。其他藥劑包括WO 2014/039714及WO 2014/100620中所述之化合物。
本文所述之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形可對外顯子11、11/17及外顯子17中之至少一個KIT突變(例如d557-558、V560G、V560G/D816V、V560G/N822K、D816E、D816F、D816H、D816I、D816V、D816Y、D816K、D816H、D816A、D816G、D820A、D820E、D802Y、D820G、N822K、N822H、Y823D及/或A829P)具活性，且對野生型KIT之活性小得多。在一些實施例中，本文中之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形可對外顯子11、11/17及17突變體之至少一個KIT突變(d557-558、V560G、V560G/D816V、V560G/N822K、D816E、D816F、D816H、D816I、D816V、D816Y、D820E、D820Y及Y823D)具活性。
晶形可與如下藥劑組合投與：(a)對KIT之其他活化突變，諸如外顯子9及11突變具活性，但(b)對外顯子17突變無活性。此類藥劑包括伊馬替尼、舒尼替尼及瑞格非尼。至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形與藥劑之組合將由此抑制外顯子17突變體KIT，以及抑制外顯子9/11突變體KIT。至少一種晶形及藥劑可共投與或按交替方案投與。亦即，外顯子17突變體KIT抑制劑可單獨投與一段時間；接著外顯子9/11突變體KIT抑制劑可單獨投與之後的一段時間。接著可重複此週期。據信此種方案可減緩對外顯子17突變體KIT抑制劑及/或外顯子9/11突變體KIT抑制劑之抗性的發展。
另外，至少一種選自本文所述之可對外顯子17 KIT突變具選擇性之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形可與對外顯子9/11突變具活性之至少一種藥劑一起投與，該至少一種藥劑與覆蓋雙向組合漏失之突變的第三種藥劑組合。三種藥劑之組合可抑制一系列KIT突變，以及在一些情況下抑制野生型KIT。該等藥劑可同時或按交替方案投與。該等藥劑可一次投與一種，或兩種藥劑可一起投與一段時間；接著第三種藥劑可單獨投與之後的一段時間。據信此種方案可減緩對突變體KIT抑制劑之抗性的發展。
在一些實施例中，至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形可單獨或與伊馬替尼、舒尼替尼及/或瑞格非尼組合使用。
在一些實施例中，至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形可與其他治療模態，諸如手術或輻射療法聯合使用。
給藥
對任何特定患者或個體之有效劑量將視多種因素而定，包括：所治療之病症及病症之嚴重性；所採用之特定醫藥組合物；患者或個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑、治療持續時間；及在醫學技術中所熟知之類似因素。
在一些實施例中，向有需要之患者投與治療有效量之至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形(例如化合物(I
)之晶形A)。在一些實施例中，每日一次向有需要之患者投與治療有效量之至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形(例如化合物(I
)之晶形A)。
在一些實施例中，每日一次向患者投與之至少一種晶形之治療有效量為在以下範圍內之量：25 mg至400 mg (例如25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、390 mg或400 mg)之化合物(I
)之晶形(例如化合物(I
)之晶形A、化合物(I
)之晶形B或化合物(I
)之晶形O)，或重量當量之其醫藥學上可接受之鹽之晶形(例如化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T、化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr或化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H)，或重量當量之化合物(I
)或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物之晶形(例如化合物(I
)之晶形C)。
本揭示案提供藉由投與化合物(I
)及/或其醫藥學上可接受之鹽之晶形來治療有需要之患者之Adv SM的改良方法。在一些實施例中，每日一次向患者投與之至少一種晶形之治療有效量為在以下範圍內之量：200 mg至300 mg (例如200 mg、225 mg、250 mg或300 mg)之化合物(I
)之晶形(例如化合物(I
)之晶形A、化合物(I
)之晶形B或化合物(I
)之晶形O)，或重量當量之其醫藥學上可接受之鹽之晶形(例如化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T、化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr或化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H)，或重量當量之化合物(I
)或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物之晶形(例如化合物(I
)之晶形C)。在一些實施例中，患者罹患晚期全身性肥胖細胞增多症(例如ASM、SM-AHN或MCL)，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之200 mg至300 mg。在一些實施例中，患者罹患晚期全身性肥胖細胞增多症(例如ASM、SM-AHN或MCL)，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之200 mg。在一些實施例中，患者罹患晚期全身性肥胖細胞增多症(例如ASM、SM-AHN或MCL)，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之300 mg。
本揭示案提供藉由投與化合物(I
)及/或其醫藥學上可接受之鹽之晶形來治療有需要之患者之GIST的改良方法。在一些實施例中，每日一次向患者投與之至少一種晶形之治療有效量為在以下範圍內之量：300 mg至400 mg (例如325 mg、350 mg、375 mg或400 mg)之化合物(I
)之晶形(例如化合物(I
)之晶形A、化合物(I
)之晶形B或化合物(I
)之晶形O)，或重量當量之其醫藥學上可接受之鹽之晶形(例如化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T、化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr或化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H)，或重量當量之化合物(I
)或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物之晶形(例如化合物(I
)之晶形C)。在一些實施例中，患者罹患胃腸道間質瘤，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之300 mg至400 mg。在一些實施例中，患者罹患GIST，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之300 mg。在一些實施例中，患者罹患GIST，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之400 mg。若患者對每日一次300 mg之化合物(I
)之晶形A耐受良好，則劑量可增至每日一次400 mg。若患者對每日一次300 mg之化合物(I
)之晶形A耐受良好持續至少兩個連續治療週期(各28天)，則對於至少三個連續治療週期(各28天)，或對於至少四個連續治療週期(各28天)，劑量可增至每日一次400 mg。
本揭示案提供藉由投與化合物(I
)及/或其醫藥學上可接受之鹽來治療有需要之患者之無痛性全身性肥胖細胞增多症(ISM)及鬱積性全身性肥胖細胞增多症(SSM)的改良方法。特定而言，本揭示案提供可用於長期治療之化合物(I
)之安全且有效之給藥方案。在一個態樣中，有需要之ISM或SSM患者具有中度至重度症狀。
根據如實例12中所示之最新臨床研究，現已發現在患有ISM或SSM之患者中每日一次給藥之25 mg化合物(I
)顯示跨越其臨床型態之所有三個態樣之改良，包括肥胖細胞負荷之降低、疾病症狀之改良及生活品質之改良。特定而言，每日一次給藥之25 mg化合物(I
)在16週時具有ISM-SAF TSS及各症狀之總領域評分的統計上顯著減小。令人驚訝地，25 mg劑量提供與50 mg及100 mg之更高劑量類似之平均TSS改良及更好之耐受性。舉例而言，類似於50 mg QD劑量及100 mg QD劑量，25 mg QD劑量顯示血液KIT D816V對偶基因分數之顯著減小。此外，在患者中每日一次給藥之25 mg化合物(I
)在患有ISM之患者中具有有利之安全性型態。舉例而言，95%之患者保持處於臨床研究，而不會因不良作用(AE)中止。在25 mg每日一次群組中不發生≥3級AE。第16週，如由MC-QoL總體評分及所有領域評分量測，患者具有生活品質(QoL)之改良。
本揭示案提供藉由投與化合物(I
)及/或其醫藥學上可接受之鹽之晶形來治療有需要之患者之ISM及SSM的改良方法。在一些實施例中，每日一次向患者投與之至少一種晶形之治療有效量為在以下範圍內之量：25 mg至100 mg (例如25、50或100 mg)之化合物(I
)之晶形(例如化合物(I
)之晶形A、化合物(I
)之晶形B或化合物(I
)之晶形O)，或重量當量之其醫藥學上可接受之鹽之晶形(例如化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T、化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr或化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H)，或重量當量之化合物(I
)或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物之晶形(例如化合物(I
)之晶形C)。在一些實施例中，患者罹患無痛性或鬱積性全身性肥胖細胞增多症，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之25 mg至100 mg。在一些實施例中，患者罹患無痛性或鬱積性全身性肥胖細胞增多症，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之25 mg。在一些實施例中，患者罹患無痛性或鬱積性全身性肥胖細胞增多症，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之50 mg。在一些實施例中，患者罹患無痛性或鬱積性全身性肥胖細胞增多症，且化合物(I
)之晶形A之治療有效量為每日一次投與之100 mg。
本揭示案提供一種治療無痛性全身性肥胖細胞增多症(ISM)或鬱積性全身性肥胖細胞增多症(SSM)之方法，該方法包括每日一次向有需要之患者投與10 mg至100 mg量之化合物(I
)或等效於10 mg至100 mg化合物(I
)之量的其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次向有需要之患者投與10 mg至100 mg量之化合物(I
)。在一些實施例中，每日一次向有需要之患者投與10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg量之化合物(I
) (或等效於10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg化合物(I
)之量的其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，量為每日一次10 mg至25 mg。在一些實施例中，量為每日一次10 mg至50 mg。在一些實施例中，量為每日一次10 mg至75 mg。在一些實施例中，量為每日一次10 mg至100 mg。在一些實施例中，量為每日一次25 mg至50 mg。在一些實施例中，量為每日一次25 mg至100 mg。在一些實施例中，量為每日一次50 mg至100 mg。在一些實施例中，量為每日一次75 mg至100 mg。在一些實施例中，量為每日一次10 mg。在一些實施例中，量為每日一次15 mg。在一些實施例中，量為每日一次20 mg。在一些實施例中，量為每日一次25 mg。在一些實施例中，量為每日一次30 mg。在一些實施例中，量為每日一次35 mg。在一些實施例中，量為每日一次35 mg。在一些實施例中，量為每日一次40 mg。在一些實施例中，量為每日一次45 mg。在一些實施例中，量為每日一次50 mg。在一些實施例中，量為每日一次55 mg。在一些實施例中，量為每日一次60 mg。在一些實施例中，量為每日一次65 mg。在一些實施例中，量為每日一次70 mg。在一些實施例中，量為每日一次75 mg。在一些實施例中，量為每日一次80 mg。在一些實施例中，量為每日一次85 mg。在一些實施例中，量為每日一次90 mg。在一些實施例中，量為每日一次95 mg。在一些實施例中，量為每日一次100 mg。
在一些實施例中，經口投與至少一種選自本文所揭示之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形。在一些實施例中，投與至少一種選自本文所揭示之化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形直至疾病進展、不可接受之毒性或個人選擇。
在採用化合物(I
)之晶形A之臨床試驗中，不良作用由嚴重性分類為1-5級。所報告之大多數不良事件為1級或2級，指示化合物(I
)之晶形A耐受良好。投與化合物(I
)之晶形A之患者不展現其他酪胺酸激酶抑制劑(TKI)所觀測之嚴重劑量限制性毒性，諸如皮膚、肝臟及心血管毒性。其他TKI之嚴重劑量限制性毒性可為抑制大範圍激酶之結果。
醫藥組合物
本文所述之晶形適用作用於製備醫藥組合物之活性醫藥成分(API)以及物質，該等醫藥組合物合併一或多種醫藥學上可接受之賦形劑且適合於向人類個體投與。在一些實施例中，此等醫藥組合物將為醫藥產品，諸如固體口服劑型，諸如錠劑及/或膠囊。在製備此等醫藥組合物中，(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺之晶形可能無法以任何足夠之量偵測到。舉例而言，在諸如水之溶劑存在下使結晶API與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑接觸之情況下，晶形可能無法以足以促進API溶解之量偵測到，例如，使得API之結晶特徵損失且因此不存在於最終醫藥產品中。
在一些實施例中，結晶(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺可用於製備醫藥組合物之過程中，該過程例如涉及噴霧乾燥或濕式造粒。在過程涉及噴霧乾燥或濕式造粒之情況下，在所得醫藥組合物中將可能偵測到極少乃至無晶形。
在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物由至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形組成。
在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形。舉例而言，化合物(I
)之晶形A、化合物(I
)之晶形B、化合物(I
)之晶形C、化合物(I
)之晶形O、化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T、化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr及/或化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H可調配成醫藥組合物用於以任何便利之方式投與以供人類或獸醫學中使用。
在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形及至少一種額外醫藥學上可接受之賦形劑。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物及/或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。各賦形劑在與主題組合物及其組分相容且對患者無害之意義上必須為「醫藥學上可接受的」。除非任何習用醫藥學上可接受之賦形劑與化合物(I
)及/或化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形不相容，諸如藉由產生任何不合需要之生物作用或在其他方面以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用，否則其用途預期處於本揭示案之範疇內。
可充當醫藥學上可接受之賦形劑之物質之一些非限制性實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2005, D.B. Troy編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick及J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New York (各自之內容以引用之方式併入本文中)亦揭示醫藥學上可接受之賦形劑之額外非限制性實例以及其製備及使用之已知技術。
本文所揭示之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入式噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式儲集器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，本揭示案之組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本揭示案之醫藥組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油慣常用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單甘油酯或雙甘油酯。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物，適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油亦如此，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙基化型式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他通常使用之界面活性劑，諸如Tween、Spans，及通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物可用性增強劑，亦可用於調配之目的。
本文所揭示之醫藥組合物亦可依任何經口可接受之劑型經口投與，該劑型包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。當經口使用需要水性懸浮液時，活性成分典型地與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本文所揭示之醫藥組合物可依用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類物質包括但不限於可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本揭示案之醫藥組合物亦可局部投與，尤其當治療標靶包括易於藉由局部施用可及之區域或器官，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。易於製備適合之局部調配物用於此等區域或器官中之每一者。用於下腸道之局部施用可在直腸栓劑調配物(參見上文)中或適合之灌腸劑調配物中實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，醫藥組合物可調配成適合之軟膏，該軟膏含有懸浮或溶解於至少一種賦形劑中之活性組分。用於局部投與本揭示案之化合物之賦形劑包括但不限於礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，本文所揭示之醫藥組合物可調配成適合之洗劑或乳膏，該洗劑或乳膏含有懸浮或溶解於至少一種醫藥學上可接受之賦形劑中之活性組分。適合之賦形劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
本揭示案之醫藥組合物亦可藉由鼻用氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術來製備且可在鹽水中採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、用以增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑製備成溶液。
在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含：至少一種醫藥學上可接受之賦形劑；及至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含顆粒內部分及顆粒外部分。在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含至少一種填充劑、至少一種崩散劑及至少一種潤滑劑。如本文所用之「顆粒外填充劑」、「顆粒外崩散劑」或「顆粒外潤滑劑」係指分別構成醫藥組合物之顆粒外部分之填充劑、崩散劑或潤滑劑。
適合用於本文所揭示之醫藥組合物之填充劑與醫藥組合物之其他成分相容，亦即，該等填充劑實質上不降低醫藥組合物之溶解度、硬度、化學穩定性、物理穩定性或生物活性。適合填充劑之非限制性實例包括纖維素、改質纖維素(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素羥甲基纖維素、羥丙基纖維素)、醋酸纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉)、糖(例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖或其類似物)或其任何組合。在一些實施例中，填充劑為微晶纖維素。
在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計15 wt%至20 wt% (例如15 wt%、15.5 wt%、16 wt%、16.5 wt%、17%、17.5 wt%、18 wt%、18.5 wt%、19 wt%、19.5 wt%或20 wt%)之量的至少一種顆粒外填充劑。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計15 wt%至20 wt% (例如15 wt%、15.5 wt%、16 wt%、16.5 wt%、17%、17.5 wt%、18 wt%、18.5 wt%、19 wt%、19.5 wt%或20 wt%)之顆粒外微晶纖維素，例如MCC Avicel PH-200。在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計17 wt%之顆粒外微晶纖維素，例如MCC Avicel PH-200。在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計17 wt%之顆粒外Avicel PH-200。
適合用於本文所揭示之醫藥組合物之崩散劑可增強醫藥組合物之分散且與醫藥組合物之其他成分相容，亦即，該等崩散劑實質上不降低醫藥組合物之化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。適合崩散劑之非限制性實例包括交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮(crospovidone)或其任何組合。在一些實施例中，崩散劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，崩散劑為Ac-Di-Sol。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計2 wt%至3 wt% (例如2 wt%、2.1 wt%、2.2 wt%、2.3 wt%、2.4 wt%、2.5 wt%、2.6 wt%、2.7 wt%、2.8 wt%、2.9 wt%、3 wt%)之量的顆粒外崩散劑。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計2 wt%至3 wt% (例如2 wt%、2.1 wt%、2.2 wt%、2.3 wt%、2.4 wt%、2.5 wt%、2.6 wt%、2.7 wt%、2.8 wt%、2.9 wt%、3 wt%)之顆粒外交聯羧甲纖維素鈉，例如Ac-Di-Sol。在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計2.5 wt%之顆粒外交聯羧甲纖維素鈉，例如Ac-Di-Sol。在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計2.5 wt%之顆粒外Ac-Di-Sol。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含潤滑劑。潤滑劑可防止混合物組分黏附至表面(例如混合缽、造粒輥、壓模及/或衝壓機之表面)。潤滑劑亦可降低顆粒內之粒間摩擦且改良來自造粒機及/或模壓機之經壓縮醫藥組合物之壓縮及脫模。用於本文所揭示之醫藥組合物之適合潤滑劑與醫藥組合物之其他成分相容，亦即，該等潤滑劑實質上不降低醫藥組合物之溶解度、硬度或生物活性。適合潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋁、白胺酸、二十二酸甘油酯、氫化植物油或其任何組合。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計0.25 wt%至1 wt% (例如0.25 wt%、0.3 wt%、0.35 wt%、0.4 wt%、0.45 wt%、0.5 wt%、0.55 wt%、0.6 wt%、0.65 wt%、0.7 wt%、0.75 wt%、0.8 wt%、0.85 wt%、0.9 wt%、0.95 wt%、1 wt%)之量的顆粒外潤滑劑。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物包含以醫藥組合物之重量計0.25 wt%至1 wt% (例如0.25 wt%、0.3 wt%、0.35 wt%、0.4 wt%、0.45 wt%、0.5 wt%、0.55 wt%、0.6 wt%、0.65 wt%、0.7 wt%、0.75 wt%、0.8 wt%、0.85 wt%、0.9 wt%、0.95 wt%、1 wt%)之顆粒外硬脂酸鎂。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物呈錠劑之形式。本文所揭示之錠劑可藉由在壓力下壓實或壓縮摻合物或組合物，例如粉末或顆粒以形成穩定三維形狀而產生。如本文所用之「錠劑」係指任何形狀或尺寸之經壓縮醫藥單位劑型，無論包覆包衣抑或未包覆包衣。在一些實施例中，本文所揭示之錠劑包含顆粒內部分及顆粒外部分。
在一些實施例中，製備本文所揭示之錠劑之方法包括：(a)將至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形、至少一種第一填充劑、至少一種黏合劑、至少一種第一崩散劑及至少一種第一潤滑劑混合(顆粒內混合物)；(b)將顆粒內混合物造粒(經造粒之混合物)；(c)將至少一種第二填充劑、至少一種第二崩散劑及至少一種第二潤滑劑混合(顆粒外混合物)；(d)將經造粒之混合物與顆粒外混合物混合以形成錠劑混合物；及(e)將包含經造粒之混合物及顆粒外混合物之錠劑混合物壓縮成錠劑。步驟(a)、(b)及(c)可按任何次序發生。可使用此項技術中已知用於醫藥組合物之造粒及壓縮之任何適合方法。
適合用於本文所揭示之醫藥組合物(例如錠劑)之黏合劑可增強醫藥組合物(例如錠劑)之內聚力及/或抗拉強度，且與醫藥組合物之其他成分相容，亦即，該等黏合劑實質上不降低醫藥組合物之化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。適合黏合劑之非限制性實例包括共聚維酮(copovidone)、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米(玉蜀黍)澱粉、微晶纖維素及改質纖維素(例如羥甲基纖維素)。在一些實施例中，黏合劑為共聚維酮。在一些實施例中，黏合劑為Kollidon VA 64 Fine。
在一些實施例中，本文所揭示之方法進一步包括將錠劑包覆包衣。可將本文所揭示之錠劑包覆膜衣，塗蠟，且視情況使用適合之墨水用標誌、其他影像及/或文字標記。適合之膜衣及墨水與錠劑之其他成分相容，例如，該等膜衣及墨水實質上不降低錠劑之溶解度、化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑經薄膜包覆。在一些實施例中，薄膜包含至少一種著色劑及/或顏料。在一些實施例中，薄膜為Opadry II。
在一些實施例中，本文所揭示之錠劑可經膜衣，例如Opadry II包覆，且視情況使用適合之墨水用標誌、其他影像及/或文字標記。
在一些實施例中，至少一種選自化合物(I
)、其醫藥學上可接受之鹽及前述任一者之溶劑合物之晶形的晶形呈粒子之形式。
在一些實施例中，本文所述之錠劑包含顆粒，該等顆粒包含30-50 wt%之化合物(I
)之至少一種晶形之粒子或當量之其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之溶劑合物之粒子；30-35 wt%之至少一種第一填充劑；2.5-7.5 wt%之至少一種黏合劑；2-3 wt%之至少一種第一崩散劑；及0.25-1 wt%之至少一種第一潤滑劑。在一些實施例中，顆粒包含本文所揭示之錠劑之顆粒內部分。
在一些實施例中，錠劑包含平均直徑為10至150微米之化合物(I
)之至少一種晶形之粒子。在一些實施例中，錠劑包含平均直徑為15、56、108或147微米之化合物(I
)之至少一種晶形之粒子。在一些實施例中，錠劑包含化合物(I
)之晶形A、化合物(I
)之晶形B及/或化合物(I
)之晶形O，或重量當量之其醫藥學上可接受之鹽之至少一種晶形(例如化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T、化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr及/或化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H)，或重量當量之化合物(I
)或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物之至少一種晶形(例如化合物(I
)之晶形C)。
本文所提及之所有公開案及專利藉此以全文引用之方式併入，如同各個別公開案或專利特定地及個別地指示以引用之方式併入一般。
除非有相反指示或自上下文另外顯而易見，否則在請求項中，諸如「一個」、「一種」及「該」之冠詞可意指至少一個(種)、多於一個(種)。除非有相反指示或自上下文另外顯而易見，否則若在給定產物或過程中存在、採用或以其他方式關聯一個、多於一個或所有組成員，則認為滿足在組之至少一個成員之間包括「或」之請求項或描述。本揭示案包括在給定產物或過程中存在、採用或以其他方式關聯恰好一個組成員之實施例。本揭示案包括在給定產物或過程中存在、採用或以其他方式關聯多於一個或所有組成員之實施例。
此外，本揭示案涵蓋將至少一個限制、要素、條款及描述性術語自所列請求項中之至少一者引入另一個請求項中之所有變更、組合及置換。舉例而言，可修改依賴於另一個請求項之任何請求項以包括依賴於相同基礎請求項之任何其他請求項中所發現之至少一個限制。在要素以清單呈現，例如呈馬庫什群(Markush group)格式之情況下，亦揭示要素之各子群，且任何要素可自該群中移除。應瞭解，一般而言，在本揭示案或本揭示案之態樣稱作包括特定要素及/或特徵之情況下，本揭示案或本揭示案之態樣之實施例由此類要素及/或特徵組成，或基本上由此類要素及/或特徵組成。出於簡明之目的，在本文中尚未以此等詞語特別陳述彼等實施例。在給出範圍之情況下，包括端點。此外，除非另有指示或自上下文及一般熟習此項技術者之理解另外顯而易見，否則以範圍表述之值在本揭示案之不同實施例中可採用在所敍述之範圍內之任何特定值或子範圍，至範圍下限之單位之十分之一，上下文另有明確指示之情況除外。
一般熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確認本文所述之本揭示案之特定實施例之許多等效物。此類等效於欲由以下申請專利範圍涵蓋。實例
以下實例欲為說明性的且不意欲以任何方式限制本揭示案之範疇。
下文所列之合成流程意欲提供與製備本揭示案之化合物有關之一般導則。一般熟習此項技術者將瞭解，所示之製備可使用有機化學之一般知識來修改及/或最佳化。縮寫
一般方法
| % w/w | 以重量計之百分比重量 |
| 約 | Approx. |
| 攝氏 | C |
| 度 | ° |
| 去離子 | DI |
| 示差掃描量熱法 | DSC |
| 動態蒸氣吸附 | DVS |
| 當量 | eq. |
| 公克 | g |
| 高壓液相層析 | HPLC |
| 卡爾費雪滴定(Karl Fisher Titration) | KF |
| 克耳文 | K |
| 公升 | L |
| 毫克 | mg |
| 毫升 | mL |
| 莫耳濃度 | M |
| 莫耳 | mol. |
| 當量濃度 | N |
| 核磁共振 | NMR |
| 粉末x射線繞射 | XRPD |
| 相對濕度 | RH |
| 熱重分析 | TGA |
| 體積 | vol. |
| 重量 | wt. |
| 1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵 | DTBPF |
| 1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) | DPPF |
| 2-甲基四氫呋喃 | 2-MeTHF |
| 2-丙醇 | IPA |
| 乙腈 | ACN |
| 氯化銨 | NH4 Cl |
| 木炭/重量 | CPW |
| 二氯甲烷 | DCM |
| 二甲亞碸 | DMSO |
| 磷酸二鉀 | K2 HPO4 |
| 乙醇 | EtOH |
| 乙酸乙酯 | AcOEt |
| 鹽酸 | HCl |
| 乙酸異丙酯 | IPAc |
| 氫氧化鋰 | LiOH |
| 甲醇 | MeOH |
| 氯化甲基鎂 | MeMgCl |
| 甲基三級丁基醚 | MTBE |
| N-甲基-2-吡咯啶酮 | NMP |
| N,N-二異丙基乙胺 | DIPEA |
| 乙酸鈀(II) | Pd(OAc)2 |
| 磷醯氯 | POCl3 |
| 氫氧化鉀 | KOH |
| 碳酸氫鈉 | NaHCO3 |
| 硫酸 | H2 SO4 |
| 四氫呋喃 | THF |
| 溴化四正丁基銨 | TBAB |
| 異丙醇鈦 | Ti(OiPr)4 |
| 三氟乙酸 | TFA |
| 三氟乙醇 | TFE |
| 磷酸三鉀 | K3 PO4 |
光學顯微術：使用配備有2.5X、10X及40X物鏡及偏光鏡之Zeiss AxioScope A1進行光學顯微術。經由內裝Axiocam 105數位相機捕獲影像且使用由Zeiss提供之ZEN 2 (藍色版)軟體處理。
DVS：使用DVS Intrinsic 1進行動態蒸氣吸附(DVS)。將樣品加載至樣品盤中且懸掛於微量天平上。用於DVS量測之典型樣品質量為25 mg。鼓泡通過蒸餾水之氮氣提供所需相對濕度。典型量測包括以下步驟：1.
在50% RH下平衡2.
50%至2% (50%、40%、30%、20%、10%及2%)
a. 在各濕度下保持最少5分鐘且最多60分鐘。通過準則為小於0.002%變化；3.
2%至95% (2%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%)
a. 在各濕度下保持最少5分鐘且最多60分鐘。通過準則為小於0.002%變化；4.
95%至2% (95%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、2%)
a. 在各濕度下保持最少5分鐘且最多60分鐘。通過準則為小於0.002%變化；5.
2%至50% (2%、10%、20%、30%、40%、50%)
a. 在各濕度下保持最少5分鐘且最多60分鐘。通過準則為小於0.002%變化。
熱分析：使用Mettler Toledo TGA/DSC3+完成熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法(DSC)。在具有針孔之密封鋁盤中將樣品稱重。所使用之參數如下所示。
| 參數 - TGA/DSC3+ | |
| 方法 | 勻變 |
| 取樣大小 | 5-10 mg |
| 加熱速率 | 10.0℃/min |
| 溫度範圍 | 30℃至300℃ |
卡爾費雪滴定：使用配備有6.0338.100雙鉑絲電極之785 DMP Titrino及703 Ti Stand完成用於水測定之卡爾費雪滴定。將樣品溶解於HPLC級或無水甲醇中且用Hydranal-Composite 5滴定。用於量測之典型樣品質量為0.03 g至0.10 g。Hydranal 1 wt.%水標準物用於校準。
由離子選擇電極(ISE)確定氯離子含量：藉由使用離子選擇電極之滴定方法確定樣品之氯離子含量。使用與Accumet組合氯離子電極耦合之Accumet AB250 pH/ISE台式計(Fisher Scientific)進行滴定。Microsoft Excel軟體用於確定滴定曲線之拐點。
NMR：在Bruker Avance 500 MHz光譜儀上進行質子及碳NMR分析。或者，在Bruker Avance 300 MHz光譜儀上進行質子NMR。將固體溶解於4 mL小瓶中之0.75 mL氘化溶劑中且轉移至NMR管(Wilmad 5 mm薄壁8" 200 MHz, 506-PP-8)。在Bruker Avance 300 MHz或500 MHz光譜儀上用於NMR之典型參數如下所列。
| 參數 - Bruker Avance 500 MHz | |
| 儀器 | Bruker Avance 500 MHz光譜儀 |
| 溫度 | 300 K |
| 探針 | 5 mm PABBO BB-1H/ D Z-GRD Z113652/ 0159 |
| 掃描次數 | 1028 |
| 鬆弛延時 | 1.000 s |
| 脈衝寬度 | 14.00 μs |
| 擷取時間 | 0.8107 s |
| 光譜儀頻率 | 500.13 Hz |
| 核 | 13 C |
| 參數 - Bruker Avance 300 MHz | |
| 儀器 | Bruker Avance 300 MHz光譜儀 |
| 溫度 | 300 K |
| 探針 | 5 mm PABBO BB-1H/ D Z-GRD Z104275/0170 |
| 掃描次數 | 16 |
| 鬆弛延時 | 1.000 s |
| 脈衝寬度 | 14.2500 μs |
| 擷取時間 | 2.9999 s |
| 光譜儀頻率 | 300.15 Hz |
| 核 | 1H |
XRPD：使用Rigaku MiniFlex 600完成X射線粉末繞射。在Si零點回復晶圓上製備樣品。自4至30度之2θ獲得典型掃描，其中步長為在40 kV及15 mA下經五分鐘0.05度。自4至40度之2θ獲得高解析度掃描，其中步長為在40 kV及15 mA下經三十分鐘0.05度。用於XRPD之典型參數如下所列。
實例 1
：製備化合物(I
)之晶形A
| 用於反射模式之參數 | |
| X射線波長 | Cu Kα1，1.54 Å |
| X射線管設置 | 40 kV、15 mA |
| 偵測器 | SC-70 |
| 狹縫條件 | 具有Kβ濾光片之可變+固定狹縫系統 |
| 掃描模式 | 連續 |
| 掃描範圍(°2θ) | 4 - 40 |
| 步長(°2θ) | 0.05 |
| 掃描速度(°/min) | 1.25 |
| 用於反射模式之參數 | |
| X射線波長 | Cu Kα1，1.54 Å |
| X射線管設置 | 40 kV、15 mA |
| 偵測器 | SC-70 |
| 狹縫條件 | 具有Kβ濾光片之可變+固定狹縫系統 |
| 掃描模式 | 連續 |
| 掃描範圍(°2θ) | 4 - 30 |
| 步長(°2θ) | 0.05 |
| 掃描速度(°/min) | 5.00 |
將化合物(I
) (10.0 g)溶解於丙酮(17.4 vol)及去離子水(3.2 vol，最終比率：丙酮/水85/15)中，獲得懸浮液。將懸浮液加熱至40℃至50℃範圍內之溫度，且在40℃至50℃下攪拌15分鐘。獲得透明黃色溶液。隨後，在40℃至50℃下進行精密過濾。用丙酮/水85/15 (1 vol)洗滌過濾器。接著在55℃至65℃下常壓蒸餾溶液直至達到約146 mL體積(14.6 vol，約74 mL餾出物)。經15分鐘將溶液冷卻至45℃至55℃。接著在45℃至55℃下經30分鐘將去離子水(10.5 vol)添加至溶液中，得到淺黃色懸浮液。經2.5小時將懸浮液冷卻至20℃至25℃，接著在20℃至25℃下攪拌3小時。藉由過濾收集產物；用丙酮/水1/1 (各2 vol)將濾餅置換洗滌兩次。在68℃至72℃下真空乾燥濕產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物(I
)之晶形A (92%分離產率)。
藉由光學顯微術、XRPD、13
C NMR、DVS、DSC及TGA分析化合物(I
)之晶形A。化合物(I
)之晶形A之XRPD數據在表1中。化合物(I
)之晶形A之X射線粉末繞射圖示於圖2中。化合物(I
)之晶形A之DSC溫譜圖及TGA熱曲線示於圖3中。實例 2
：製備化合物(I
)之晶形B
加熱化合物(I
)且在195℃下保持10分鐘，接著冷卻至室溫。藉由過濾分離所得固體。
藉由光學顯微術、XRPD、13
C NMR、DSC及TGA分析化合物(I
)之晶形B。化合物(I
)之晶形B之XRPD數據在表2中。化合物(I
)之晶形B之X射線粉末繞射圖示於圖4中。化合物(I
)之晶形B之DSC溫譜圖示於圖5中。實例 3
：製備化合物(I
)之晶形C
藉由將化合物(I
)在甲醇或1:1 THF:水中漿化來製備晶形C。藉由過濾分離所得固體。
藉由光學顯微術、XRPD、13
C NMR、DVS、DSC及TGA分析化合物(I
)之晶形C。化合物(I
)之晶形C之XRPD數據在表3中。化合物(I
)之晶形C之X射線粉末繞射圖示於圖6中。實例 4
：製備化合物(I
)之晶形O
藉由將化合物(I
)在THF中自室溫滯流冷卻至-20℃來製備晶形O。藉由過濾分離所得固體。
藉由光學顯微術、XRPD、13
C NMR、DSC及TGA分析化合物(I
)之晶形O。化合物(I
)之晶形O之XRPD數據在表4中。化合物(I
)之晶形O之X射線粉末繞射圖示於圖7中。實例 5
：製備化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T
將化合物(I
) (169.7 mg)稱重加入具有10 mm攪拌棒之4 mL小瓶中。將甲苯磺酸(75.8 mg，1.1當量)稱重加入同一小瓶中。將20 vol. (3.39 mL) IPA:H2
O (95:5 vol)添加至小瓶中。樣品冷凍且渦旋，隨後在室溫下攪拌5分鐘。將小瓶轉移至48℃至50℃之熱板且以600 rpm攪拌。樣品變成溶液，接著幾乎立即沈澱成濃稠漿液。10分鐘後將小瓶轉移至35℃至40℃之熱板且攪拌(340 rpm) 1小時，隨後在室溫下攪拌(340 rpm) 1小時。過濾樣品，用2 vol. (2 x 339 µL) IPA:H2
O (95:5 vol)洗滌兩次，且在50℃下置於主動真空下至乾燥。收集170.6 mg鹽。
藉由光學顯微術、XRPD、13
C NMR、DSC、TGA及用於水含量之卡爾費雪(KF)滴定來分析化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T。化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T之水含量為1.7 wt.%。化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T之XRPD數據在表5中。化合物(I
)之晶形T之X射線粉末繞射圖示於圖8中。實例 6
：製備化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr
將化合物(I
) (145.2 mg)稱重加入具有10 mm攪拌棒之4 mL小瓶中。將酒石酸(50.3 mg，1.1當量)稱重加入同一小瓶中。添加TFE (450 µL)。因為固體不溶解，所以亦添加EtOH (250 µL)。在室溫下攪拌時，漿液略微變稀。添加水(200 µL)以完全溶解固體，且在室溫下攪拌(350 rpm)小瓶隔夜。
次日，溶液保持透明。移除帽，且將小瓶置於35℃至40℃之熱板上以在緩緩攪拌(300 rpm)下緩慢蒸發。3小時後，所以固體已自溶液中沈澱出，且在50℃下將小瓶置於主動真空下2小時。將15 vol. (2.18 mL)丙酮添加至小瓶中，且將樣品加熱至45℃且攪拌(400 rpm) 1小時。使溫度每小時降低5度且在室溫下攪拌隔夜。過濾樣品，用2 vol. (2 x 290 µL)丙酮洗滌兩次，且在50℃下置於主動真空下至乾燥。收集152.1 mg鹽。
藉由光學顯微術、XRPD、13
C NMR、DVS、DSC、TGA及用於水含量之卡爾費雪(KF)滴定來分析化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr。化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr之水含量為6.4 wt.%。化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr之XRPD數據在表6中。化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr之X射線粉末繞射圖示於圖9中。實例 7
：製備化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H
將化合物(I
) (154.0 mg)稱重加入具有10 mm攪拌棒之4 mL小瓶中。添加564 µL (1.1當量)濃HCl之乙醇溶液(5:95 vol.)。樣品立即膠化，且固體具有微黃色澤。添加TFE (450 µL)，且將小瓶置於35℃至40℃之熱板上以攪拌半小時(340 rpm)。在15分鐘時用刮刀打破膠化。半小時後樣品仍膠化，因此再添加TFE (100 µL)且使樣品渦旋以產生可流動之白色漿液。在室溫下將樣品轉移至攪拌板，且將樣品再攪拌45分鐘。自小瓶移除帽，且使溶液緩慢蒸發隔夜。
溶液保持至次日早晨，且將小瓶回置於35℃至40℃之熱板上2小時，隨後在50℃下在烘箱中置於主動真空下2小時。一旦移出，即用刮刀打破小瓶中之膠化固體且添加15 vol. (2.31 mL)丙酮。將小瓶置於48℃之熱板上且攪拌(450 rpm) 1小時，接著轉移至室溫之熱板(340 rpm)再持續2小時。過濾樣品，用2 vol. (2 x 308 µL)丙酮洗滌兩次，且在50℃下置於主動真空下至乾燥。收集138.4 mg鹽。
藉由光學顯微術、XRPD、13
C NMR、DVS、DSC、TGA及用於水含量之卡爾費雪(KF)滴定來分析化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H。化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr之水含量為3.9 wt.%。化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H之XRPD數據在表7中。化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr之X射線粉末繞射圖示於圖10中。實例 8
：在水及模擬液中之溶解度
藉由將NaOH團塊(0.105 g)、NaH2
PO4
.H2
O (0.9875 g)及NaCl (1.5475 g)溶解於蒸餾水(225 mL)中且藉由添加1 N NaOH溶液及1 N HCl將pH值調節至6.57來製備禁食模擬腸液(FaSSIF) (pH = 6.57)。接著添加水至250 mL體積以產生磷酸鹽緩衝液。將Biorelevant粉末(0.56 g)溶解於磷酸鹽緩衝液(125 mL)中，接著使用磷酸鹽緩衝液補足至250 mL。使所製備之溶液靜置2小時，接著用於溶解度量測。
藉由將NaCl (0.5 g)溶解於蒸餾水(225 mL)中來製備禁食模擬胃液(FaSSGF) (pH = 1.67)。使用1 N HCl將pH值調節至1.67，接著使用蒸餾水將溶液補足至250 mL以產生NaCl/HCl溶液。將Biorelevant粉末(0.015 g)溶解於NaCl/HCl溶液(125 mL)中，接著使用NaCl/HCl溶液補足至250 mL。所製備之溶液備用。化合物 (I
) 之晶形 A 及 C
在37℃下在禁食模擬腸液(FaSSIF)、禁食模擬胃液(FaSSGF)及水中量測晶形A及晶形A與晶形C之混合物之溶解度。將稀漿液攪拌隔夜，接著收集上清液用於HPLC分析。晶形A及晶形A與晶形C之混合物在FaSSIF中之溶解度為0.03 mg/mL。晶形A及晶形A與晶形C之混合物在FaSSGF中之溶解度較高，分別為2.11 mg/mL及2.72 mg/mL。對於晶形A及晶形A與晶形C之混合物兩者，在約pH 7下在水中之溶解度均低於偵測限(BDL)。溶解度數據彙總於下表8中。化合物 (I
) 之鹽之晶形
在37℃下在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)、禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)及水中量測化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H、化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr及化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T之溶解度。在37℃下攪拌約1.5 mL溶液。接著遞增地添加鹽直至形成稀漿液，繼而攪拌隔夜。使固體沈降，且獲取上清液之pH值。回收上清液用於注射至HPLC且回收固體用於XRPD。
基於自使用游離鹼製備之校準曲線內插來確定溶解度。線性擬合給出0.999之R2
。
與游離鹼相比，晶形H及晶形Tr在FaSSIF及水兩者中之溶解度均較高。在FaSSGF中之溶解度亦較高，但進一步稀釋樣品為必要的。晶形Tr在FaSSIF中之溶解度高於晶形H (0.27對比0.10 mg/mL)。晶形Tr在FaSSIF中膠化。
自漿液中回收固體用於藉由XRPD分析。晶形H在所有溶液中漿化後穩定。晶形Tr在水中漿化後穩定。晶形Tr在FaSSGF中漿化後轉化成晶形H。溶解度數據彙總於下表8中。表 8.
實例 9 ：
化合物(I
)之製備1
步驟e：製備(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
| 溶解度 (mg/mL) | |||
| 晶形 | FaSSIF | FaSSGF | 水 |
| A | 0.3 (pH 6.5-7) | 2.11 (pH 約3) | BDL (pH 約7) |
| A+C | 0.3 (pH 6.5-7) | 2.72 (pH 2.5-3) | BDL (pH 約7) |
| Tr | 0.27 (pH 約5.5) | 4.79 (pH 2.5-3) | 0.84 (pH 4.5-5) |
| H | 0.10 (pH 約6) | 4.18 (pH 2-2.5) | 2.86 (pH 5-5.5) |
| T | 0.08 (pH 約6) | 1.88 (pH 2-2.5) | 0.34 (pH 約6) |
將4-(5-(4-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.0 g，1 eq.)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.88 g，1.5 eq.)、Ti(OiPr)4
(4.6 mL，1.5 eq.)、LiOH (0.06 g，0.25 eq)及2-MeTHF (32.0 mL，8 vol.)混合且加熱至55℃。使反應物保持3.5小時，接著冷卻至23℃。添加鹽水溶液(8.0 mL，2 vol.)。攪動混合物2至3小時且經矽藻土過濾至澄清。再添加鹽水洗滌液(8.0 mL，2 vol.)且分離各相。在真空中蒸餾有機相且用2-MeTHF (40 mL，10 vol.)沖洗三次。接著添加2-MeTHF (16 mL，4 vol.)且在22℃下攪動混合物，同時添加庚烷(48 mL，12 vol.)。1小時後，過濾混合物以分離固體產物，將該固體產物在真空下乾燥16小時(75%產率之(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯)。
步驟f：製備4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
將2-MeTHF (32 mL，8 vol.)添加至(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.0 g固體，1 eq.)中。將混合物冷卻至-7℃且添加MeMgCl (5.45 mL，2.0 eq.)。在-7℃下攪拌混合物2小時。在不高於0℃下添加甲醇(4.0 mL，1 vol.)。使溫度增至0-5℃。添加NH4
Cl溶液(24 mL，6 vol.)且在20℃下攪動兩相混合物。使有機相與水相分離，接著用水(12 mL，2 vol.)洗滌。接著添加MeOH (140 mL)且真空蒸餾混合物，同時添加2-MeTHF (250 mL)。真空蒸餾及2-MeTHF沖洗持續三次，以38.0 g 4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯之10.5% w/w結束。將混合物加熱至52℃且添加庚烷(46 mL，11.5 vol.)，繼而添加晶種(4 mg，0.1% w/w)。在52℃下攪動152分鐘後，將混合物緩慢冷卻至22℃。過濾固體且用庚烷(2 × 8 mL)洗滌，接著在真空下乾燥16小時。根據下文緊接之方案純化粗固體(4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯) (97.8至99.8% de)。
步驟g：純化4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
使粗4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.0 g)懸浮於庚烷(78 mL，19.5 vol.)及MeOH (2.0 mL，0.5 vol.)中，接著加熱至57℃。2小時後，將混合物冷卻至22℃且攪動1小時。用庚烷洗滌液(2 × 2 vol)進行過濾且在真空中乾燥物質隔夜(35%產率之4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯，經兩個步驟，＞ 99.8% de)。
步驟b：製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇
向6-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2.50 g，1 eq.)於NMP (15 mL，6 vol.)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.08 g，2.5 eq.)。添加TBAB (0.15 g，4 mol.%)、Pd(OAc)2
(0.026 g，1 mol.%)及DTBPF (0.055 g，1 mol.%)。使混合物脫氣，繼而添加含K3
PO4
(23.7 g，6.0 eq)之水(7.5 mL，3 vol.)。最後，將反應混合物加熱至100℃持續12小時。將反應混合物冷卻至20℃且添加水(25 mL，10 vol.)，且在20℃下攪動混合物20分鐘。藉由在用水(2.5 mL，1 vol.)洗滌過濾器下過濾使混合物澄清。將濾液加熱至57℃且添加6 M HCl (12.5 mL，5 vol.)。經3.5小時將所得漿液冷卻至3℃且在此溫度下攪動2小時。藉由過濾分離產物且用水(2 × 5 mL)，繼而用THF與IPA之1:1混合物(2 × 5 mL)洗滌固體。乾燥固體，得到80%產率之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇。
步驟c：製備4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
使6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(4.0 g，1 eq.)懸浮於甲苯(40 mL，10 vol.)與DIPEA (3.9 mL，1.2 eq.)中。將混合物加熱至75℃且添加POCl3
(3.8 mL，2.2 eq.)。將反應物進一步加熱至105℃持續16小時。達到反應完成後，將反應物冷卻至22℃且添加至K2
HPO4
(32.5 g，10 eq.)於水(25.9 mL，6.5 vol.)中之溶液中。過濾固體且用水(1 vol.)及甲苯(1 vol.)洗滌。在22℃下將經過濾之固體在DCM (28 mL，7 vol.)中再漿化。將產物溶液與活性木炭(5%)混合。木炭過濾後，將溶液濃縮至2.4體積。添加庚烷(7 vol.)且將混合物濃縮至2.4體積。添加更多庚烷且將混合物濃縮至7體積，且在0-5℃下攪拌隔夜。過濾繼之以庚烷洗滌，得到固體(78%產率之4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)。
步驟d：製備(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽
將4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(4.0 g，1 eq.)與甲醇(25.2 mL，7.5 vol.)及4 M HCl在二噁烷(10.0 mL，6.0 eq.)中混合。將反應物加熱至40℃持續1小時，達到反應完成後，將混合物冷卻至22℃且經30分鐘饋入MTBE (34 mL，10 vol.)。過濾混合物且用MTBE (3 × 10 mL，3 × 3 vol.)洗滌且在真空下乾燥15小時(97.0%產率之(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽)。
步驟a：製備(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I
))
將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3.87 kg，0.95 eq.)溶解於DCM (138.1 kg，20.0 vol.)中，繼而添加(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽(7.4 kg，1.0 eq.)及DIPEA (10.0 kg，4.5 eq)。在回流溫度下加熱反應物12小時。達到反應轉化後，用鹽水(2 × 13% NaCl，2 × 10 vol.)洗滌混合物。在大氣壓下濃縮直至3.7體積，繼而添加IPA (61.3 kg)且在真空下進一步濃縮至14.5體積。在低於25℃下攪動混合物，接著再次添加IPA (20.4 kg)。進一步真空蒸餾至14.5體積，繼而再添加IPA (20.4 kg)。將所得混合物冷卻至2-8℃且攪動1小時。藉由過濾分離固體產物且用IPA (2 × 12.2 kg)洗滌。
在50℃下將粗固體溶解於丙酮(10.8 vol.)與水(1.9 vol.)之混合物中。經30分鐘再添加水(8.5 vol.)，且經1小時將所得懸浮液冷卻至20℃且在彼溫度下攪動2.5小時。藉由過濾且用水/丙酮混合物(1:1，2 × 2 vol.)洗滌來分離所得固體。乾燥固體，得到固體化合物(I
) (77%產率之化合物(I
))。實例 10
：化合物(I
)之製備2
步驟e：製備(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
將4-(5-(4-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(20.0 g，1.0 eq.)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(9.43 g，1.5 eq)及LiOH (0.64 g，0.5 eq.)添加至具有甲苯(160 mL)之反應容器中。向此混合物中添加異丙醇鈦(IV) (18.42 g，1.25 eq.)且在50-60℃下攪動反應物1小時。接著在40-60℃下蒸餾反應物以移除80 mL，同時再饋入甲苯(80 mL)。將反應混合物冷卻至20-30℃，接著添加至檸檬酸單鈉溶液(80 mL，30%-w/w檸檬酸，在pH 3-4下)中。在45-55℃下攪動混合物1.5小時，接著分離各相。用碳酸氫鉀(40 mL，25%-w/w水溶液)洗滌有機相且蒸餾有機相以移除40 mL。用四氫呋喃(30 mL)稀釋產物溶液，隨後作為溶液(約15% w/w之(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯)直接用於下一步驟中。
步驟f：藉由分離製備4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
在10℃下經2至3小時將氯化甲基鎂(27.8 g，22%-w/w，於THF中，2.0 eq.)添加至(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯於甲苯/THF中之反應溶液(120 g對應於20 g輸入物質)中。攪動反應混合物1.5小時以達到反應完成。藉由添加甲醇(40 mL)，繼而添加水(10 mL)淬滅反應混合物。蒸餾混合物以移出100-110 mL餾出物，接著用氯化銨(80 mL，20% w/w，於水中)洗滌。用水(80 mL)洗滌有機相，用甲苯(60 mL)稀釋，且蒸餾以移出60-80 mL餾出物。在50-60℃下向4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯溶液中饋入正庚烷(80 mL)，接著冷卻至42℃，屆時添加晶種(25-50 mg)。使溶液保持30分鐘，接著冷卻至0-10℃持續30分鐘。藉由過濾分離固體，用正庚烷與甲苯混合物(1:1，30 mL)洗滌，繼而用正庚烷(30 mL)洗滌。乾燥產物，得到9 g (40-45%)粗4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(96.4至97.2% de)。
4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯之再結晶
將4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(10.0 g)溶解於異丙醇(100 mL)中且加熱至40-60℃，接著在用異丙醇(20 mL)洗滌/沖洗下通過澄清過濾器。在40-60℃下真空蒸餾所得溶液以移出60-70 mL餾出物。在50-60℃下用水(45 mL)稀釋混合物，接著冷卻至40℃，屆時用25-50 mg種晶。將混合物進一步冷卻至20-25℃且添加水(20 mL)。藉由過濾分離固體，用異丙醇/水混合物(1:1，20 mL)洗滌，接著用異丙醇/水(1:2，30 mL)洗滌漿液。乾燥得到8.5 g (85%) 4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯產物(＞99.8% de)。
步驟b：製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇
將6-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(10.0 g)饋入反應容器中，繼而饋入N-甲基-2-吡咯啶酮(40 mL)。向此混合物中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(24.4 g，2.5 eq.)、乙酸鈀(II) (0.22 g)及1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵(0.44 g)。攪動混合物15分鐘。添加磷酸鉀(59.66 g，於66 mL水中)且將反應混合物加熱至115℃持續2小時。將反應混合物冷卻至80℃且添加至N-乙醯基-L-半胱胺酸(1.5 g)及Na2
EDTA•2H2
O (1.5 g)於水(100 mL)中之混合物中。在45℃下攪動所得混合物1.5小時，接著冷卻至20℃。使有機層澄清且用水(100 mL)稀釋。添加鹽酸(10%-w/w)以調節至pH 9.5。接著將有機溶液加熱至75℃且用鹽酸(10%-w/w)進一步調節至pH 6.9。將混合物冷卻至20℃且保持1小時。藉由過濾收集產物且用水/異丙醇(20 mL，8:1 v/v)洗滌兩次，得到8.2 g乾燥產物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇。
步驟c：製備4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
將6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(15 g)、DIPEA (10.36 g，1.15 eq.)、甲苯(90 mL)及氯化苯甲基三乙基銨(3.97 g，0.25 eq.)混合。經30分鐘添加POCl3
(21.37 g，2.0 eq.)。接著將混合物加熱至100℃。將混合物冷卻至80-90℃，隨後經25分鐘淬滅至K2
HPO4
(2.4 g，0.20 eq.)於50 mL去離子水及THF (50 mL)中之混合物上。在40-60℃下淬滅期間，藉由添加KOH (約62 g，50%水溶液，約8 eq.)使pH值保持在pH 7與pH 9之間。接著將所獲得之溶液加熱至50-60℃且持續攪拌30分鐘，隨後分離各相。在50℃下用45 mL去離子水將有機相洗滌兩次。相分離後，在60℃下真空蒸餾有機相至4體積。產物以黃色固體沈澱。添加庚烷(150 mL)，接著過濾產物且用庚烷(50 mL)洗滌。在減壓下乾燥後，獲得呈黃色粉末狀之產物4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(12.7 g)。
步驟a：製備(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I)
)
將4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(7
) (9.0 g)在乙腈(40 mL)與鹽酸(33%，8.14 g，4.1 eq.)中加熱至45-55℃持續1小時，得到4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(2
)。
將混合物冷卻至20-35℃，接著添加N,N
-二異丙基乙胺(13.9 g，6.0 eq.)及4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(4.0 g，0.95 eq.)，繼而在45-55℃下添加甲基三級丁基醚(20 mL)。在50-65℃下攪動反應混合物30分鐘。在55-65℃及IPC下經1小時緩慢添加水(95 mL)以達pH 7.3-7.7 (必要時用DIPEA或HCl調節)。經1小時將反應混合物冷卻至20-30℃且在該溫度下保持1小時。過濾產物且洗滌(15 mL ACN置換，繼之以20 mL ACN漿液)，得到6.7 g粗(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I
))。
將(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I
)) (10.0 g)溶解於丙酮(17.4 vol.)及去離子水(3.2 vol.，最終比率：丙酮/水85/15)中。將懸浮液加熱至43-48℃且在此溫度下攪拌15分鐘。獲得透明黃色溶液。隨後，在43-48℃下進行精密過濾且用丙酮/水85/15 (1 vol.)洗滌過濾器。接著在57-62℃下常壓蒸餾黃色溶液直至達到約146 mL體積(14.6 vol.，約74 mL餾出物，最終比率：丙酮/水76/24)。經15分鐘將溶液冷卻至48-53℃。此後，在48-53℃下經30分鐘添加去離子水(10.5 vol) (最終比率：丙酮/水44/56)。經2.5小時將淺黃色懸浮液冷卻至20-25℃且在20-25℃下攪拌3小時。藉由過濾收集產物且用丙酮/水1/1 (各2 vol.)將濾餅置換洗滌兩次。在67-72℃及35 mbar下乾燥濕產物。分離出呈淺黃色固體狀之化合物(I
) (92%之理論值)，其為晶形A。實例 11
：化合物(I
)之製備3
步驟e：製備(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
將4-(5-(4-氟苯甲醯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(500 g，1 eq.)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.5 eq.)、Ti(OiPr)4
(2.0 eq.)、LiOH (0.5 eq.)及甲苯(4 L，8 vol.)混合且在部分真空下加熱至60℃以移除IPA。使反應物保持5小時，接著冷卻至5-10℃。添加檸檬酸鹽溶液(30%，4 vol.)。在40℃下傾析，繼之以甲苯萃取(1 vol.)。用NaHCO3
水溶液洗滌經合併之有機相。(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯溶液直接用於下一步驟中。
步驟f：製備4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯
向(S,Z)-4-(5-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-(4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯於甲苯中之反應溶液(50 g固體，1 eq.)中添加THF (4.2 vol.)。在-15℃至-10℃下，添加MeMgCl (22.5%，於THF中，1.5 eq.)。在-10℃至-15℃下攪拌混合物1小時。再添加MeMgCl (22.5%，於THF中，0.5 eq.)且在-10℃至-15℃下攪拌混合物5小時。在-10 ± 5℃下添加甲醇(0.26 vol.)。溫度增至21℃。接著添加甲苯(4 vol.)。在1.2℃下添加HCl且在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。將懸浮液加熱至45℃，得到兩相溶液。使有機相與水層分離且濃縮。添加AcOEt (2 vol.)且在矽膠襯墊(50 g)下過濾溶液。用乙酸乙酯(6 × 3.6 vol.)溶離二氧化矽襯墊，且將溶離份混合且濃縮直至1.65體積。將4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯懸浮液加熱(69℃)，得到溶液。添加庚烷(2.6 vol.)且在30-40℃下攪拌沈澱物30分鐘，接著冷卻至5℃。過濾黃色沈澱物且用庚烷(2 × 1 vol.)洗滌。在真空下乾燥固體(45.4%產率之粗4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(94.4% de))。
4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯之再結晶
將粗4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯溶解於AcOEt (0.6 vol.)中。在回流溫度下向此物中添加庚烷(0.3 vol)。經32分鐘添加更多庚烷(1.7 vol.)，繼而冷卻至20-25℃隔夜。用庚烷洗滌液(2 × 0.5 vol.)進行過濾且在真空中乾燥物質隔夜(88.2%產率之4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯，100% de)。
步驟b：製備6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇
向6-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50 g，1 eq.)於NMP (6 vol.)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.5 eq.)。用氮氣使混合物脫氣，接著添加TBAB (0.04 eq.)、Pd(OAc)2
(0.01 eq.)及DPPF (0.01 eq.)。使混合物再次脫氣。一次性添加水(3 vol.)，繼而逐份添加K3
PO4
(6當量)。最後，使反應混合物再次脫氣且加熱至100 ± 2℃。達到反應完成後，添加10體積水且在50℃下攪動懸浮液1小時。在21℃下，添加HCl (6 N)將混合物調節至pH 6.51。冷卻至-10℃持續1小時，繼而在用3.6體積水洗滌濾餅下過濾。用5體積IPAc濕磨固體，繼而過濾。在5體積IPAc中再次濕磨，繼而過濾。在5體積IPAc中第三次濕磨，繼而過濾，且最後在5體積水中濕磨。用5體積水洗滌固體產物且在50℃下真空乾燥(70%產率之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇)。
步驟c：製備4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
使6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(180 g)懸浮於甲苯(9.3 vol.)與DIPEA (1.2 eq.)中。在70-80℃下經12分鐘向此混合物中添加POCl3
(2.0 eq)。將懸浮液加熱至70-80℃。達到反應完成後，在低於30℃之溫度下將反應物添加至K2
HPO4
(13 eq.)於水(11 vol.)中之溶液中。過濾固體且用甲苯及水洗滌。傾析濾液；用DCM萃取水層。將經過濾之固體在DCM (10 vol.)中再漿化。混合有機層且與活性木炭(5%)一起攪拌。木炭過濾後，將溶液濃縮至2.4體積。添加庚烷(7 vol.)且將混合物濃縮至2.4體積。再添加庚烷，且將混合物濃縮至7體積且在0-5℃下攪拌隔夜。過濾繼之以庚烷洗滌，得到粗固體。將濕固體在水(7 vol.)中再漿化3.5小時，繼而過濾且在真空中乾燥(82.8%之4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪)。
製備(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽
將4-(5-((S)-1-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1-(4-氟苯基)-乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(50 g，1 eq.)與乙醇(7.5 vol.)及濃鹽酸(11.2 M，5.6 eq.)混合。將反應物加熱至回流溫度。達到反應完成後，在大氣壓下將混合物濃縮至5體積。在添加乙醇下繼續濃縮以維持5體積直至水含量小於或等於3%。濃縮最後止於2體積，繼而經30分鐘冷卻至0-5℃。過濾繼之以在真空下乾燥，得到固體產物(92.0%產率之(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽)。
步驟a：製備(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(化合物(I
))
將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(5.0 g，1 eq.)溶解於DCM (17.6 vol.)中，繼而添加(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.05 eq.)及丁-2,3-二醇(5 wt%)。在低於或等於30℃之溫度下經5分鐘添加DIPEA (4.5 eq.)。在回流溫度下加熱反應物5.5小時。達到反應轉化後，用鹽水(2 × 22% NaCl，2 × 8.9 vol.)洗滌混合物且用木炭(10% CPW)處理有機相2小時。在大氣壓下濃縮直至3.7體積，繼而添加IPA (26.8 vol.)。在大氣壓下進一步濃縮直至18.3體積，繼而冷卻至20-25℃。在20-25℃下攪動混合物1.5小時，接著在用IPA (1.8 vol.)洗滌下過濾。在回流溫度下將濕固體溶解於丙酮(23.2 vol.)與水(4.1 vol.)之混合物中。在45-55℃下再添加水(21.4 vol.)且將所得懸浮液冷卻至15-25℃隔夜。冷卻至0-5℃持續1小時，繼而過濾且用水(2 × 3.6 vol.)及丙酮(3.6 vol.)洗滌，得到79.5%產率之化合物(I
)。實例 12
：化合物(I
)在晚期GIST中之1期劑量遞增及擴展研究
患者：1期劑量遞增及擴展研究之合格性準則包括以下規定：書面知情同意，年齡≥ 18歲，東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group)體能狀態≤ 2，及足夠終末器官功能。試驗之劑量遞增部分對患有難治性實體腫瘤或不可切除性GIST之患者開放；然而，僅錄入GIST患者。按照實體腫瘤版本1.1 (mRECIST 1.1)中經修改之反應評價準則具有一或多個可量測之靶病灶的患有不可切除性GIST之患者有資格用於劑量擴展，其包括三個群組：與先前療法無關，患有PDGFRA D842V-突變體GIST之患者；在伊馬替尼及一或多種其他激酶抑制劑之後進展之患者；及僅接受伊馬替尼之患者。
研究設計：1期開放標籤劑量遞增/擴展研究之主要終點為每日一次經口投與之化合物(I
)之安全性及耐受性及各擴展群組之總反應率(ORR)。第1部分遵循3+3劑量遞增設計，以30 mg開始且持續直至確定最大耐受劑量(MTD)或低於MTD之推薦2期劑量(RP2D)。允許患者內劑量遞增，且使額外增加額達到先前確定為耐受之劑量水準。第1部分MTD用於起始第2部分擴展。繼續用化合物(I
)治療直至因毒性、不順應、撤銷同意、醫師決定、進行性疾病、死亡或研究終止而排除。
安全性及反應評估：自研究藥物投與開始在每次隨訪時評價不良事件直至在化合物(I
)之最終劑量之後30天且根據國家癌症研究所不良事件通用術語準則(NCI CTCAE)版本4.03分級。在篩選時，每兩個週期直至且包括第13個週期，接著每三個月直至進展或中止，所有患者經由電腦斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI)而經歷腫瘤成像用於反應評估。藉由獨立、盲態、中心放射學檢查(BioTelemetry, Inc., Rockville, MD, USA)按照GIST之mRECIST 1.1鑑別及評估靶病灶或非靶病灶。
藥物動力學：在第1部分中，在給藥前及直至第4個週期之多個時間點收集連續血液樣品。使用標準非區室方法自血漿濃度-時間數據計算參數。
統計方法：自完成第1週期且接受至少75%之其指定劑量或經歷劑量限制性毒性(DLT)之所有第1部分患者(劑量確定群體)確定MTD，定義為在六名患者中具有≤ 1個第1週期劑量限制性毒性之最高劑量水準。功效群體包括錄入第1部分或第2部分中之接受至少一個劑量之化合物(I
)的患有PDGFRα D842V-突變體GIST之患者，該等患者具有一或多個靶病灶及至少一個藉由中心放射學之基線後疾病評估。對於部分或完全反應之主要終點，31名患者之樣品大小允許以90%效力測試總反應率≤ 10%之虛無假設對比客觀反應率≥ 35%之對立假設，假定雙側I型誤差率為0.05。卡普蘭-麥爾方法(Kaplan-Meier method)用於估計反應持續時間、PFS及OS，包括具有95%信賴區間之中位數。在3個月、6個月及12個月亦計算所估計之反應持續時間、PFS及OS率。
結果：在2015年10月與2017年1月之間在第1部分中錄入具有PDGFRA-突變體(D842V，n=20，N659K，n=1；D842-H845，n=1，DI 842-843V，n=1)或KIT-突變體GIST (n=23)之46名患者，且數據截止於2018年11月16日。基於早期功效觀測，集中錄入限於患有PDGFRA D842-突變體GIST之患者。在第2部分中錄入患有PDGFRA D842V突變體GIST之額外36名患者，使得功效群體中有總共56名患者(PDGFRA D842V-突變體GIST)及在安全性群體中有82名患者。在D842V-突變體GIST群體中，中位年齡為64歲，41%為男性，且69%為白人。大多數患有至少1個靶病灶≥ 5厘米(58.6%)之轉移性疾病(96.4%)且用≥ 1種先前激酶抑制劑治療。除突變狀態及先前激酶抑制劑之中位數(2對1)以外，安全性及D842V群體之基線特徵一般為類似的。將獨立地報告患有KIT-突變體GIST之患者之功效結果。
安全性型態：錄入第1部分中之患者(n = 46)每日一次接受30至600 mg劑量之化合物(I
)。在每日30至400 mg之劑量下未觀測到第1週期劑量限制性毒性。兩名患者在600 mg下經歷第1週期劑量限制性毒性(患者1：2級高血液、痤瘡樣皮炎及記憶障礙；患者2：2級高膽紅素血症)。兩名患者均暫時中斷劑量且重新開始以400 mg給藥。400 mg化合物(I
)視為最大耐受劑量且選作第2部分之起始劑量。基於在達到預測治療水準之化合物(I
)暴露下顯示3級認知性AE之較低發生率及腫瘤反應之類似頻率的數據，第2部分起始劑量隨後降至300 mg。300 mg化合物(I
)因此視為推薦2期劑量且選作研究其餘部分之起始劑量。
大多數治療相關不良事件為1級或2級。在300 mg劑量下，最常見之1/2級事件為噁心(69%)、腹瀉(41%)、食慾下降(38%)及疲勞(38%)，主要為1級(19，23%)，且僅在2名患者中導致治療中止(2%)。顱內出血在2名患者中發生。兩個事件均為3級，非致命的且在400-mg劑量下改良，最常見為噁心(71%)、嘔吐(47%)、疲勞(47%)及眶周水腫(47%)。與劑量無關，3/4級事件在47名(57%)患者中發生，最常見為貧血(30%)。尤其關注之不良事件包括認知影響及顱內出血。認知影響在33名(40%)患者中發生且包括記憶障礙(n=25，30%)、認知病症(8，10%)、意識模糊狀態(7，9%)及腦病變(2，2%)。認知影響在治療中止後或消退。
總共69名(84%)患者需要至少一個劑量降低或治療中斷，然而，中位每日劑量強度在以300 mg開始之84名患者中保持高達267 mg。
在錄入之82名患者中，44名(54%)中止治療。治療中止之最常見原因為疾病進展(59%)及不良事件(34%)，其中12%視為與化合物(I
)有關。不存在治療相關死亡。在PDGFRA D842V群體中，19/56 (34%)中止治療。治療中止之最常見原因為疾病進展(21%)及不良事件(63%)，其中14%視為與化合物(I
)有關。截至數據截止，46%之所有患者及66%之PDGFRA D842V群體保持處於治療。
功效：在所有劑量水準下存在56名患有PDGFRA D842V-突變體GIST之反應可評價患者。在88% (95% CI：75.9. 94.8)之患者中觀察到按照中心放射學mRECIST 1.1評估之確認反應(完全反應：5/56 [8.9%]，部分反應：44/56 [78.6%]，及穩定疾病7/56 (12.5%)) (圖11，表9)。臨床受益率(CBR)，定義為自治療開始持續至少16週確認CR/PR或穩定疾病之患者之比例，為95%。在以推薦300 mg劑量開始治療之患者(n = 28)中，總反應率較高，為93% (95% CI：76.5, 99.1)。未達到中位反應持續時間；12個月反應持續時間為70%。未達到中位PFS；3個月、6個月及12個月之無進展存活率分別為100%、94%及90%。6個月、12個月及24個月之OS據估計分別為100%、91%及81%，中位追蹤期為15.9個月(95%CI：54,87%)。表 9.
| 反應， n (%) | ||
| 所有劑量 (n = 56) | 300 mg (n = 28) | |
| CR | 5 (8.9) | 1 (3.6) |
| PR | 44 (78.6) | 25 (89.2) |
| ORR (CR + PR) | 49 (87.5) 95% CI 75.9, 94.8 | 26 (92.9) 95% CI 76.5, 99.1 |
| SD | 7 (12.5) | 2 (7.1) |
| CBR (CR + PR + SD) | 53 (94.6) 95% CI 85.1, 98.9 | 27 (96.4) 95% CI 81.7, 99.9 |
| PD | 0 | 0 |
在第1部分中，錄入3名具有其他PDGFRA突變體之患者，1名具有外顯子14 N659K突變且2名具有其他外顯子18活化環突變(D842-H845，n=1，DI 842-843V，n=1)。具有活化環突變之兩名患者均有反應，然而，具有N659K突變之患者進展。實例 13 ：化合物 (I) 之 ISM 及 SSM 研究
此為2期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，其比較化合物(I
) + 最佳支持照護(BSC)與安慰劑 + BSC在患有ISM及SSM且症狀不足以由BSC控制之患者中之功效及安全性。研究分三個部分進行。在第1部分中。在患有ISM之患者中鑑別化合物(I
)之最佳劑量(推薦2期劑量(RP2D))。在第2部分中，將患有ISM及SSM之患者隨機分配給第1部分中所鑑別之化合物(I
)之RP2D + BSC，或分配給匹配安慰劑 + BSC。在第3部分中，已完成研究之第1部分或第2部分中之治療之患者參與長期延長，接受RP2D之化合物(I
) + BSC。
在第1部分中，緊接在獲得知情同意之後，使SM症狀之管控最佳化，且必要時經四週穩定用於SM症狀管控之BSC藥物劑量及時程。在獲得知情同意之後五天內，開始ISM-SAF (ISM症狀評估表)數據收集。自知情同意時起，收集用腎上腺素治療之過敏發作之次數及任何適應症所接受之所有伴隨藥物。
一旦BSC最佳化(在第-98天與第-71天之間)且劑量穩定≥ 14天，收集ISM-SAF數據再持續14天以基於症狀嚴重性確定合格性，亦即，以鑑別具有中度至重度症狀之ISM及SSM患者。不滿足症狀嚴重性臨界值之患者視為篩選失敗且無資格參與研究。具有中度至重度症狀且滿足症狀嚴重性臨界值之患者開始其他篩選程序，包括以下：進行骨髓(BM)活檢(在前24週內獲得之歸檔樣品或新鮮樣品)及病灶性及非病灶性皮膚之皮膚活檢(在患有皮膚肥胖細胞增多症(CM)之患者中)用於確認SM診斷及定量肥胖細胞(MC)；患有CM (斑丘疹)之患者具有所拍皮膚照片。額外程序包括：腦部磁共振成像/電腦斷層攝影掃描；骨密度測定；血清類胰蛋白酶KIT D816突變測試；常規實驗室測試；ECG；及身體檢查。所有程序在6週時段內完成，隨後起始基線ISM-SAF症狀之最後14天收集。
一旦完成篩選程序，患者具有另外2週(14天)所收集之ISM-SAF數據以建立基線評分，此後將滿足所有合格性要求之患者隨機分配給治療且開始給藥。
第1部分
在研究之第1部分中，將約40名患者隨機分配給3種劑量之化合物(I
)中之一者或分配給安慰劑。第1部分中之各劑量水準群組及安慰劑組由10名患者組成。平行測試化合物(I
)之3種劑量水準：25、50及100 mg。患者、研究人員及贊助者對治療分配呈盲態。
在連續28天週期中每日一次經口投與化合物(I
)。每週評估患者持續最初4週，接著每4週評估(直至確定RP2D)用於安全性、實驗室監測及生活品質(QoL)評估。在所有患者中進行密集藥物動力學(PK)取樣。每日一次完成ISM-SAF。完成12週治療後，重複BM及皮膚活檢用於MC定量且在患有基線CM之患者中拍取皮膚照片。
基於在各劑量水準下之功效、安全性及PK確定RP2D。功效之主要評價為使用ISM-SAF之症狀改良。RP2D選擇之主要準則為如與基線(第-14天至第-1天)相比在第12週使用ISM-SAF所評估，產生總症狀評分(TSS)之最大減小之化合物(I
)之劑量。功效之其他量度(例如血清類胰蛋白酶之變化)亦考慮在內。一旦完成第12週評估，患者繼續進行所分配之療法及劑量直至確定RP2D，屆時其將轉換至研究之第3部分，在此其將接受RP2D之化合物(I
)。
對於化合物(I
)或安慰劑之各劑量水準，TSS之平均變化以意向性治療(ITT)群體中TSS變化之算術平均值計算。各患者之基線TSS定義為自C1D-14至C1D-1之TSS之14天平均值。各患者之第4週期第1天TSS定義為自C3D15至C3D28之TSS之14天平均值。對於各患者，TSS之變化以(C4D1 TSS - 基線TSS)計算。若患者在C1D-14與C1D-1之間缺失多於7天之TSS，則基線TSS對於患者而言視為缺失。若患者在C3D15與C3D28之間缺失多於7天之TSS，則C4D1 TSS對於患者而言視為缺失。
第2部分
上文對於第1部分所述之篩選程序用於第2部分。在研究之第2部分中，錄入約72名患者。將患者隨機分配以接受RP2D之化合物(I
) + BSC或匹配安慰劑 + BSC。在第2部分中分配給安慰劑之患者一旦轉換至第3部分中，即接受化合物(I
)。患者、研究人員及贊助者對治療分配呈盲態。
在連續28天週期中每日一次經口投與化合物(I
)及安慰劑給藥。每日一次經口投與25 mg化合物(I
)。每週評估患者持續最初4週，接著每4週評估直至第12週用於安全性、實驗室監測及QoL評估。在所有患者中進行稀疏PK取樣。每日一次完成ISM-SAF。完成12週治療及ISM-SAF直至第12週第7天後，由中心病理實驗室(Central Pathology Laboratory)重複BM及皮膚活檢用於MC定量且在患有基線CM之患者中拍取皮膚照片。一旦完成所有第12週評估，患者轉換至第3部分長期延長。在所有患者轉換至第3部分中之後，分析自基線至第12週ISM-SAF TSS之平均變化之主要終點及其他功效終點。
第2部分之主要功效終點為自基線至第4週期第1天(C4D1)之ISM-SAF TSS之平均變化。TSS之平均變化之分析將主要使用意向性治療群體且將在符合方案群體中進行作為靈敏度分析。TSS之平均變化將以各治療組中TSS變化之算術平均值計算。雙樣品t檢驗將用於比較化合物(I
)與安慰劑。
第3部分
完成第1部分之患者轉換至研究之第3部分，在此所有患者接受25 mg QD之化合物(I
) + BSC治療。類似地，完成所有第2部分第12週研究評估之患者轉換至研究之第三部分，在此接受25 mg QD之化合物(I
) + BSC治療。所有患者每週進行研究隨訪持續4週，接著每4週隨訪持續5個月，接著每3個月隨訪，自第1週期第1天(C1D1)起持續總共2年。2年後仍處於研究之患者每六個月(24週)進行隨訪持續總共5年之總研究持續時間，第1部分及第2部分包括在內。每日一次完成ISM-SAF且進行QoL評估直至第52週。在第1部分或第2部分基線處患有斑丘疹CM (皮膚肥胖細胞增多症)之患者中，在第3部分基線處(若在第1部分或第2部分中前4週內未獲得)及第12週、第24週、第36週及第52週拍取皮膚照片。第52週由中心病理實驗室視情況重複BM及皮膚活檢用於肥胖細胞(MC)定量。對來自第1部分及第2部分之BM及皮膚活檢體之第12週研究評估可充當第3部分之基線評估。若在前4週內獲得，則在第1部分及第2部分中最後研究隨訪時進行之評估可充當第3部分之基線評估。在第3部分第1天進行第3部分基線處所需且在第1部分或第2部分中第3部分第1天之4週內未進行之任何程序。選擇不繼續接受化合物(I
)之患者將在研究治療之最終劑量之後14天進行治療結束隨訪。患者可繼續接受化合物(I
)直至不可接受之毒性、死亡或患者撤銷，持續最長5年。
在第1部分中，患者接受治療持續12週，接著患者繼續進行所分配之療法且給藥直至確定25 mg QD之RP2D。在第2部分中，患者接受治療直至12週。在第3部分中，患者接受治療直至5年，第1部分及第2部分包括在內。
在第1部分中，患者參與之最短持續時間為約26週。在第2部分中，患者參與之最短持續時間為約26週。在第3部分中，患者參與之最短持續時間為約8週。
在第1部分中，預期錄入時段為約6個月且研究之此部分之預期持續時間為約15個月。在第2部分中，預期錄入時段為約9個月且研究之此部分之預期持續時間為約18個月。第3部分之預期持續時間為約5年(第1部分及第2部分包括在內)。
第1部分之結果：
在患有無痛性全身性肥胖細胞增多症(SM)之患者中來自化合物(I
)之2期PIONEER試驗之結果顯示對比安慰劑之顯著臨床改良，包括跨越所評估之所有症狀有意義之效益。在PIONEER試驗之第1部分中，用每日一次(QD) 25 mg化合物(I
)治療之患者證實自基線至16週臨床結果之改良，其中如由無痛性SM症狀評估表(ISM-SAF)所量測之總症狀評分(TSS)平均減小31%且活性隨時間加強。另外，用25 mg QD治療之患者證實肥胖細胞負荷之客觀量度穩固減小及患者報告之生活品質改良。化合物(I
)顯示支持在ISM中長期給藥之有利安全性型態，且在25 mg QD劑量群組中報告之所有不良事件(AE)為1級或2級。基於完整第1部分數據，已選擇25 mg QD作為推薦第2部分劑量(RP2D)。
設計PIONEER試驗之第1部分以藉由對比安慰劑評價化合物(I
)之三種劑量(25 mg、50 mg及100 mg QD)來確定RP2D。關鍵合格性準則包括儘管有最佳支持照護藥物，仍具有藉由骨髓活檢體之中心病理學檢查(根據WHO準則)確認之ISM及中度至重度症狀負荷之成人。在第1部分中跨越四個並行群組錄入總共39名患者，在化合物(I
)劑量群組中各自由10名患者組成且在安慰劑群組中由九名患者組成。
使用ISM-SAF收集患者報告結果數據，該ISM-SAF以來自疾病專家、患者及法規機構之輸入而設計作為用以支持登記之臨床效益量度。ISM-SAF評估跨越皮膚領域(斑點、搔癢及面紅)及胃腸領域(腹痛、腹瀉及噁心)之症狀，以及影響患有ISM之患者之其他關鍵症狀(腦霧、頭痛、眩暈、骨痛及疲勞)。所有結果截至2019年12月27日之數據截止日期。
完整第1部分數據證實25 mg QD之化合物(I
)之穩固臨床活性及耐受良好之安全性型態。基於此等結果，已選擇25 mg QD作為最佳劑量以進一步評價ISM之長期治療。
基線患者特徵
患者在基線處具有高症狀負荷，其中平均ISM-SAF TSS為53。八名患者(21%)之平均ECOG體能狀態為2，反映不能進行任何工作活動。患者在基線處接受四種最佳支持照護藥物之中位數(範圍：2-9)。中位血清類胰蛋白酶為45微克/公升(正常值上限為11.4微克/公升)。對周邊血液之高靈敏度聚合酶鏈反應檢定偵測到37名患者中之KIT D816V突變(95%)。
臨床活性數據
化合物(I
)證實跨越肥胖細胞負荷之所有量度、患者報告症狀及生活品質之臨床上有意義之效益。跨越疾病之多個量度所示之結果一致性支持化合物(I
)在ISM中之廣泛潛力。
基於血清類胰蛋白酶、骨髓肥胖細胞及KIT D816V對偶基因負荷之評估，在化合物(I
)之25 mg QD劑量群組中之患者顯示肥胖細胞負荷之穩固下降。參見圖12-13。
化合物(I
)顯示ISM-SAF TSS以及所測試之胃腸領域、皮膚領域及各個別症狀之臨床上有意義之減少。改良經16週之過程不斷深化，有可能進一步降低額外患者追蹤期。在化合物(I
)之25 mg QD劑量群組中之患者證實在16週時與50 mg QD劑量群組及100 mg QD劑量群組類似之平均症狀負荷下降。參見圖14A-14C。截至數據截止日期，37名患者(95%)仍處於研究，中位追蹤期為18週(範圍：1-36週)。
在16週時ISM-SAF之平均百分比變化
| 化合物(I )，25 mg QD (n=9) | 安慰劑 (n=7) | |
| TSS | -31% | -3% |
| 皮膚領域 | -37% | +3% |
| 胃腸領域 | -25% | +7% |
| 神經症狀 | -26% | -8% |
在16週時，患者具有ISM-SAF TSS之統計上顯著減小(p=0.001)，其中與安慰劑群組中之約3% (p=0.001)相比，跨越所有化合物(I
)劑量群組之平均改良為約30%。
來自肥胖細胞增多症生活品質(MC-QoL)問卷，一種用於肥胖細胞病症之常用患者報告結果工具之數據證實接受化合物(I
)之患者之生活品質改良且驗證以ISM-SAF所觀測之臨床效益。在16週時，在化合物(I
)之25 mg QD群組中之七名患者及在安慰劑群組中之六名患者完成MC-QoL問卷。在25 mg QD劑量群組中之患者顯示總MC-QoL評分平均減小34%及在所評估之所有四個領域(症狀、社會生活功能、情緒及皮膚)中之改良。在安慰劑群組中觀測到自基線增加7%。
安全性數據
如下表中所示，化合物(I
)顯示支持在ISM中長期給藥之有利安全性型態。在25 mg QD劑量群組中用化合物(I
)治療之患者不具有嚴重AE、3級或更高級AE或劑量變更。在安慰劑群組中，兩名患者(22%)具有至少一個3級AE且兩名患者(22%)因AE而具有劑量變更。截至數據截止日期，化合物(I
)之所有劑量耐受良好，且無患者因AE而中止治療。所有三種劑量之化合物 (I) 及安慰劑之安全性型態
實例 14 ：用於純化化合物 (I) 之過程 
| 在＞15% 之安慰劑或化合物(I) 臂中之AE | 化合物(I) | |||||||
| 較佳術語 | 安慰劑 n=9 | 25 mg n=10 | 50 mg n=10 | 100 mg n=10 | ||||
| 具有≥1 AE之個體之% | 任何等級 | 3級 | 任何等級 | 3級 | 任何等級 | 3級 | 任何等級 | 3級 |
| 89 | 22 | 100 | 0 | 80 | 20 | 90 | 40 | |
| 噁心 | 22 | 0 | 10 | 0 | 60 | 10 | 40 | 0 |
| 眩暈 | 22 | 0 | 30 | 0 | 30 | 0 | 40 | 0 |
| 頭痛 | 11 | 0 | 30 | 0 | 30 | 10 | 30 | 10 |
| 腹瀉 | 11 | 0 | 0 | 0 | 40 | 10 | 30 | 10 |
| 疲勞 | 11 | 0 | 40 | 0 | 10 | 0 | 10 | 0 |
| 面部水腫 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 | 0 | 40 | 0 |
| 周邊水腫 | 0 | 0 | 10 | 0 | 20 | 0 | 20 | 0 |
| 眶周水腫 | 0 | 0 | 0 | 0 | 20 | 0 | 30 | 0 |
| 骨痛 | 22 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
化合物(I
)及其非所需對映體(化合物(E))之純化為困難的。舉例而言，化合物(I
)在丙酮及水中之再結晶不移除化合物(E)。有必要進行若干酸之研究以發現用於移除非所需對映體之過程。各自在500 mg規模上進行表10中所彙總之研究且確定D-奎尼酸為用於純化化合物(I
)之最佳酸。表 10.
「-」意指未確定
*過濾不佳 **在50℃下為溶液且在20℃下沈澱
| 對應酸 | 溶劑 | 非所需對映體之 % | 產率 |
| D(+)-樟腦酸；1.0eq | 丙酮；10.0vol | 3.86% | - |
| L(-)-蘋果酸；1.0eq | 丙酮；30.0vol | 4.23% | - |
| D-奎尼酸；1.0eq | 丙酮；40.0vol | 0.86% | 87% |
| 二-對甲氧苯甲醯基-D-酒石酸；1.0eq | 丙酮；30.0vol | 2.14% | - |
| S-托品酸(S-tropic acid)；1.0eq | 丙酮；10.0vol | 5.95% | - |
| L(+)-抗壞血酸；1.0eq | 丙酮；10.0vol | 5.73% | - |
| S-2-吡咯啶酮-5-甲酸；1.0eq | 丙酮；10.0vol | 2.23% | - |
| (+)-二苯甲醯基-D-酒石酸；1.0eq | 丙酮；10.0vol | - | |
| (-)-二苯甲醯基-L-酒石酸；1.0eq | 丙酮；25.0vol | 4.49% | - |
| (-)二-對甲苯醯基-L-酒石酸；1.0eq | 丙酮；10.0vol | 4.17% | - |
| D(-)-酒石酸；1.0eq | 丙酮；10.0vol | 5.04% | - |
| S(+)-苦杏仁酸；1.0eq | 丙酮；10.0vol | 1.10% | 66.4% |
| D-奎尼酸；1.0eq | EtOH；20.0vol | 3.86% | 95.3% |
| D-奎尼酸；1.0eq | iPA；10.0vol | 4.55% | 95.3% |
| D-奎尼酸；1.0eq | AcOEt；10.0vol | 5.41% | 85.9% |
| D-奎尼酸；1.0eq | THF；20.0vol | 0.38% | 73.6% |
| S-苦杏仁酸；1.0eq | EtOH；20.0vol | 1.7% | 76.8% |
| S-苦杏仁酸；1.0eq* | iPA；20.0vol | - | - |
| S-苦杏仁酸；1.0eq | AcOEt；20.0vol | 1.44% | 84.52% |
| S-苦杏仁酸；1.0eq** | THF；10.0vol | 0.53% | 47% |
特定而言，向化合物(I
) (25.0 g，1當量)及5%化合物(E)於四氫呋喃(375 mL)中之懸浮液中添加D-奎尼酸(1.5當量)。使懸浮液回流1小時，添加水(5.5當量)，接著冷卻至15 - 25℃。藉由過濾分離固體且用四氫呋喃 (2 × 50 mL)洗滌固體。必要時，可重複THF及水再結晶以改良對映體過量。
使經分離之固體化合物(I
)奎尼酸鹽懸浮於二氯甲烷(250 mL)及水(125 mL)中且添加NaOH (6.0當量)。分離有機層且用水(2 × 150 mL)洗滌。在蒸餾下，丙酮用於置換二氯甲烷，以5 mL/g輸入化合物(I
)之目標體積完成。如實例9 (步驟a)中所述，藉由過濾分離不含非所需對映體之粗化合物(I
)且使用丙酮及水再結晶。以約65%之產率分離化合物(I
)，其中不存在可偵測之奎尼酸且對映體(化合物(E)) ≤ 0.55% w/w。
圖 1
為展示四種晶形之相互關係以及如何製備晶形之非限制性實例的示意圖。如圖 1
中所指示，化合物(I
)之晶形A、晶形B及晶形O全部為無水的。圖 2
展示化合物(I
)之晶形A，在本文中稱作晶形A之X射線粉末繞射圖，其在X軸上展示度2θ (2-theta)且在Y軸上展示相對強度。圖 3
展示化合物(I
)之晶形A之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖及自丙酮:水中再結晶之化合物(I
)之晶形A之熱重分析(TGA)熱曲線。圖 4
展示化合物(I
)之晶形B，在本文中稱作晶形B之X射線粉末繞射圖，其在X軸上展示度2θ (2-theta)且在Y軸上展示相對強度。圖 5
展示化合物(I
)之晶形B之DSC溫譜圖。圖 6
展示化合物(I
)之晶形C，在本文中稱作晶形C之X射線粉末繞射圖，其在X軸上展示度2θ (2-theta)且在Y軸上展示相對強度。圖 7
展示化合物(I
)之晶形O，在本文中稱作晶形O之X射線粉末繞射圖，其在X軸上展示度2θ (2-theta)且在Y軸上展示相對強度。圖 8
展示化合物(I
)之甲苯磺酸鹽之晶形T，在本文中稱作晶形T之X射線粉末繞射圖，其在X軸上展示度2θ (2-theta)且在Y軸上展示相對強度。圖 9
展示化合物(I
)之酒石酸鹽之晶形Tr，在本文中稱作晶形Tr之X射線粉末繞射圖，其在X軸上展示度2θ (2-theta)且在Y軸上展示相對強度。圖 10
展示化合物(I
)之鹽酸鹽之晶形H，在本文中稱作晶形H之X射線粉末繞射圖，其在X軸上展示度2θ (2-theta)且在Y軸上展示相對強度。圖 11
展示在用化合物(I
)治療之患有PDGFRA D842V突變體GIST之患者中腫瘤直徑之總和自基線之最大百分比變化。圖 12
展示代表25 mg每日一次化合物(I
)、50 mg每日一次化合物(I
)、100 mg每日一次化合物(I
)及安慰劑對ISM患者中之KIT D816V對偶基因負荷之影響的條形圖。所有化合物(I
)劑量群組皆展示KIT D816V對偶基因負荷之顯著降低。圖 13
展示與用安慰劑治療之患者相比在用25 mg每日一次劑量治療之ISM患者中血清類胰蛋白酶、肥胖細胞負荷及KIT D816V對偶基因負荷之顯著降低。圖 14A
展示在投與25 mg每日一次化合物(I
)之患者中ISM-SAF總症狀評分自基線(虛線)之減小。上面之線代表安慰劑，下面之線代表25 mg每日一次劑量之化合物(I
)。圖 14B
展示在投與50 mg每日一次化合物(I
)之患者中ISM-SAF總症狀評分自基線(虛線)之減小。上面之線代表安慰劑，下面之線代表50 mg每日一次劑量之化合物(I
)。圖 14C
展示在投與100 mg每日一次化合物(I
)之患者中ISM-SAF總症狀評分自基線(虛線)之減小。上面之線代表安慰劑，下面之線代表100 mg每日一次劑量之化合物(I
)。
Claims (46)
- 一種化合物(I )之晶形A(I )。
- 如請求項1之晶形A，其以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項1之晶形A，其以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、20.0 ± 0.2及21.6 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項1之晶形A，其以在選自11.5 ± 0.2、15.4 ± 0.2、16.7 ± 0.2、18.1 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ± 0.2、25.9 ± 0.2及30.7 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 一種化合物(I )之晶形A，其係藉由包括以下之方法製備： 將化合物(I )溶解於丙酮與水之混合物中以獲得懸浮液；(I )； 將該懸浮液加熱至40℃至50℃範圍內之溫度以獲得溶液；及 冷卻該溶液。
- 一種製備化合物(I )之晶形A之方法，該方法包括 將化合物(I )溶解於丙酮與水之混合物中以獲得懸浮液；(I )； 將該懸浮液加熱至40℃至50℃範圍內之溫度以獲得溶液；及 冷卻該溶液。
- 一種化合物(I )之晶形C(I )。
- 如請求項7之晶形C，其以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項7之晶形C，其以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2及16.1 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項7之晶形C，其以在選自5.3 ± 0.2、9.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.1 ± 0.2、17.4 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.8 ± 0.2及25.8 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 一種化合物(I )之晶形O(I )。
- 如請求項11之晶形O，其以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項11之晶形O，其以在選自7.2 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項11之晶形O，其以在選自7.2 ± 0.2、10.8 ± 0.2、12.3 ± 0.2、14.5 ± 0.2、14.7 ± 0.2、16.1 ± 0.2、19.0 ± 0.2、20.4 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 一種化合物(I )之甲苯磺酸鹽之晶形T(I )。
- 如請求項15之晶形T，其以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項15之晶形T，其以在選自5.9 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項15之晶形T，其以在選自5.9 ± 0.2、6.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.7 ± 0.2、16.0 ± 0.2、19.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2及24.5 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 一種化合物(I )之酒石酸鹽之晶形Tr(I )。
- 如請求項19之晶形Tr，其以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項19之晶形Tr，其以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、22.5 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項19之晶形Tr，其以在選自6.3 ± 0.2、10.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、12.5 ± 0.2、13.3 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.2 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.9 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 一種化合物(I )之鹽酸鹽之晶形H(I )。
- 如請求項23之晶形H，其以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項23之晶形H，其以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2及23.7 ± 0.2之至少三個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 如請求項23之晶形H，其以在選自4.8 ± 0.2、8.1 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.6 ± 0.2、11.1 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、23.3 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.1 ± 0.2及27.6 ± 0.2之至少六個2θ值處具有信號之X射線粉末繞射圖為特徵。
- 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含： 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑；及 至少一種選自如請求項1至4或7至26中任一項之晶形的晶形。
- 一種治療有效量之至少一種選自如請求項1至4或7至26中任一項之晶形的晶形或如請求項27之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療肥胖細胞增多症之藥劑。
- 如請求項28之用途，其中該肥胖細胞增多症係選自皮膚肥胖細胞增多症(CM)及全身性肥胖細胞增多症(SM)。
- 如請求項29之用途，其中該全身性肥胖細胞增多症係選自無痛性全身性肥胖細胞增多症(ISM)、鬱積性全身性肥胖細胞增多症(SSM)及晚期全身性肥胖細胞增多症(AdvSM)。
- 如請求項30之用途，其中該全身性肥胖細胞增多症為晚期全身性肥胖細胞增多症(AdvSM)。
- 如請求項31之用途，其中該治療有效量為每日一次投與之200 mg至300 mg化合物(I )之晶形A。
- 如請求項30之用途，其中該全身性肥胖細胞增多症為無痛性全身性肥胖細胞增多症(ISM)或鬱積性全身性肥胖細胞增多症(SSM)。
- 如請求項33之用途，其中該治療有效量為每日一次投與之10 mg至25 mg化合物(I )之晶形A。
- 一種治療有效量之至少一種選自如請求項1至4或7至26中任一項之晶形的晶形或如請求項27之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療胃腸道間質瘤之藥劑。
- 如請求項35之用途，其中該胃腸道間質瘤以PDGFRα中之外顯子18突變為特徵。
- 如請求項35或36之用途，其中該治療有效量為每日一次投與之300 mg至400 mg化合物(I )之晶形A。
- 一種至少一種選自如請求項1至4或7至26中任一項之晶形的晶形或如請求項27之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療有需要之患者之急性骨髓性白血病之藥劑。
- 一種每日一次10 mg至100 mg治療有效量之化合物(I )， 或等效於10 mg至100 mg化合物(I)之量的其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療有需要之患者之無痛性全身性肥胖細胞增多症或鬱積性全身性肥胖細胞增多症之藥劑。
- 如請求項39之用途，其中該治療有效量為10 mg至25 mg。
- 如請求項38或39之用途，其中該患者具有中度至重度症狀。
- 一種用於製備化合物(I )之方法(I) 該方法包括在有機溶劑中形成化合物(I )與D-奎尼酸(D-quinic acid)之鹽及使該鹽自溶劑混合物中結晶。
- 如請求項42之方法，其中該有機溶劑為THF。
- 如請求項42或43之方法，其中該溶劑混合物為THF及水。
- 如請求項44之方法，其中該溶劑混合物之比率為20體積THF:水。
- 如請求項42或43之方法，該方法進一步包括使化合物(I )在丙酮及水中再結晶。
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