JP2022526438A - （ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１、２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジニル）－ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミンの結晶形態及び製造方法 - Google Patents

Abstract

化合物（Ｉ）TIFF2022526438000078.tif5855その薬学的に許容される塩及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態が開示されている。それらを含む医薬組成物、それを使用して腫瘍原性ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡ変化に関連する障害及び状態を治療する方法、並びに化合物（Ｉ）及びその結晶形態を作製するための方法も開示される。

Description

関連出願

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／９９０，２６９号、２０１９年５月７日に出願された米国仮出願第６２／８４４，５７５号、及び２０１９年４月１２日に出願された米国仮出願第６２／８３３，５２７号の優先権を主張する。前述の出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に開示されるのは、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））、その薬学的に許容される塩、及びそれを含む前述の組成物のいずれかの溶媒和物の結晶形態、それを使用する方法、並びにその結晶形態を含む化合物（Ｉ）を製造するためのプロセスである。化合物（Ｉ）の結晶形態は、エクソン１７変異体及び／又はＰＤＧＦＲαエクソン１８変異体タンパク質を含む、ＫＩＴの選択的阻害剤であり得る。

酵素ＫＩＴ（ＣＤ１１７とも呼ばれる）は、様々な種類の細胞で発現する受容体型チロシンキナーゼである。ＫＩＴ受容体タンパク質は、構造的に関連するタンパク質ＰＤＧＦＲα（血小板由来増殖因子受容体Ａ）、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）、及びＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）も含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリに属している。ＫＩＴ分子には、長い細胞外ドメイン、膜貫通セグメント、及び細胞内部分が含まれる。ＫＩＴのリガンドは幹細胞因子（ＳＣＦ）である。通常、幹細胞因子（ＳＣＦ）は、二量体化、自己リン酸化、及び下流のシグナル伝達の開始を誘導することにより、ＫＩＴに結合して活性化させる。ただし、いくつかの腫瘍タイプでは、ＫＩＴの体細胞活性化変異がリガンド非依存性の構成的活性を促進する。

ＫＩＴ変異は一般に、膜近傍ドメイン（エクソン１１）をコードするＤＮＡで発生する。ＫＩＴ変異は、また、エクソン７、８、９、１３、１４、１７、及び１８において、低い頻度で起こる。変異により、ＫＩＴはＳＣＦによる活性化とは無関係に機能し、細胞分裂率が高くなり、ゲノムが不安定になる可能性がある。変異体ＫＩＴは、いくつかの障害及び状態、例えば、肥満細胞症、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、及び精上皮腫の病因に関与している。

構造的に関連する血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリのメンバに対する細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。ＰＤＧＦサブユニット－α及び－βは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、及び細胞発達を調節する。ＰＤＧＦサブユニット－α及び－βの変化（例えば、変異）は、一部の癌を含む多くの疾患に関連している。例えば、エクソン１８ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ変異は、ＧＩＳＴの別個のサブセット、通常は胃から発見されている。Ｄ８４２Ｖ変異は、チロシンキナーゼ阻害剤耐性にも関連している。更に、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｉ及びＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｙ等の他のエクソン１８変異は、ＰＤＧＦＲαのリガンド非依存性の構成的活性化に関連している。ＧＩＳＴでは、ＰＤＧＦＲαシグナル伝達のリガンド非依存性構成的活性化を付与する機能変異（例えば、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｉ、Ｄ８４２Ｖ、及びＤ８４２Ｙ等）が疾患のドライバーとして同定されている。

化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物は、ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲαを阻害し得、肥満細胞症等の肥満細胞障害、並びに腫瘍原性ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαの変化に関連する障害及び状態の治療において有用であり得る。化合物（Ｉ）は、国際公開第２０１５／０５７８７３号の実施例７に開示されており、以下の構造を有する。

化合物（Ｉ）を製造するための国際公開第２０１５／０５７８７３号に記載されている手順は、最終工程でエナンチオマーを分離するために、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を使用する。一般に、クロマトグラフィによる分離は、大規模な製造プロセスには望ましくない。また、微量の不純物が国際公開第２０１５／０５７８７３号に記載された手順で得られた化合物（Ｉ）の^１Ｈ ＮＭＲで観察された。

化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物等の結晶形態の生物活性化合物の結晶形態は、結晶形態が医薬品開発に望ましいか又は必要とさえされ得る製薬業界において興味深い。結晶形態は、同じ組成の物質が異なる格子配列で結晶化する場合に発生し、各結晶形態に固有の異なる熱力学的特性及び安定性が生じる。それぞれの固有の結晶形態は「多形」として知られている。結晶形態はまた、同じ化合物の異なる溶媒和物（例えば、水和物）を含み得る。所与の物質の多形は同じ化学組成を有するが、それらは、溶解性、解離、真の密度、分離、融点、結晶習慣又は形状、圧縮挙動、粒子サイズ、流動特性、及び／又は固体状謡安定性等の少なくとも１つの物理的、化学的、及び／又は薬学的特性に関して互いに異なる可能性がある。

生物活性化合物の固体形態は、しばしば、その調製の容易さ、単離の容易さ、吸湿性、安定性、溶解性、貯蔵安定性、製剤の容易さ、胃腸液への溶解速度、及びｉｎ ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを決定する。例えば、大規模な製造中に不安定な結晶形態が使用される場合、結晶形態が製造及び／又は保管中に変化し、品質管理の問題及び配合の不規則性が生じる可能性がある。不安定な結晶形態は、人間が使用する医薬品の開発に影響を与える可能性がある。したがって、その物理的又は化学的安定性を改善する生物活性化合物の固体状態へのいかなる変化も、同じ化合物のより安定性のより低い形態に対して著しく有利であり得る。

更に、治療用組成物において医薬品有効成分（ＡＰＩ）として使用される結晶形態は、実質的に純粋であることが重要である。具体的には、実質的に純粋な結晶形態は、特定の結晶形態の調製及び／又は単離及び／又は精製から生じる、反応不純物、出発物質、試薬、副産物、不要な溶媒及び／又は他の処理不純物を含まない。

特定の化合物、塩、又は化合物の水和物が結晶形態を形成するかどうか、いくつの異なる結晶形態が存在するか、そのような結晶形態が医薬組成物における商業的使用に適しているかどうか、又はどの結晶形態（複数可）が望ましい特性を示すかについては依然として予想できていない。異なる結晶形態は異なる特性を有する可能性があるため、大規模な製造プロセスを含む、実質的に純粋な結晶形態、すなわち形態の混合物ではないものを生成するための再現可能なプロセスは、医薬品で使用することを目的とする生物活性化合物にとって望ましい。

したがって、肥満細胞症を含む、変異体／腫瘍原性ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡに関連する肥満細胞障害、並びに変異体／腫瘍原性ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡの変化に関連する障害及び状態を治療するのに有用な新規な結晶形態、例えば、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物が必要とされている。

本明細書に開示されるのは、化合物（Ｉ）の新規な結晶形態、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物、それを含む組成物、並びにそれを使用及び製造する方法である。重要なことに、医薬用途の化合物（Ｉ）の結晶形態は、実質的に不純物を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される新規な結晶形態は、大規模な製造、製剤、及び／又は貯蔵に有用な特性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される新規な結晶形態は、１つの結晶形態からなる。結晶形態は実質的に純粋である。化合物（Ｉ）を作製する新規の方法も本明細書に開示される。

本開示のいくつかの実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、並びに化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈである。

本開示のいくつかの実施形態は、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態の治療有効量を投与することによって、ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲα阻害剤を必要とする患者を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの結晶形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈである。

いくつかの実施形態では、ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲα阻害剤を必要とする患者は、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡの変化に関連する障害又は状態に罹患している。いくつかの実施形態では、ＫＩＴ又はＰＤＧＦＲα阻害剤を必要とする患者は、ＰＤＧＦＲＡエクソン１８陽性の切除不能又は転移性ＧＩＳＴに罹患している。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡ変化は、ＰＤＧＦＲＡのエクソン１８における遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＰＤＧＦＲＡタンパク質におけるＤ８４２Ｖ変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＰＤＧＦＲＡタンパク質におけるＤ８４２Ｉ変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＰＤＧＦＲＡタンパク質におけるＤ８４２Ｙ変異である。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＰＤＧＦＲαのエクソン１８における非Ｄ８４２変化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＰＤＧＦＲＡタンパク質におけるインデルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＰＤＧＦＲＡタンパク質におけるＤ８４２－Ｈ８４５である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＰＤＧＦＲＡタンパク質におけるＤＩ８４２－８４３Ｖである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡ変化は、ＫＩＴのエクソン１７における遺伝子変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるｄ５５７－５５８である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＶ５６０Ｇである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＶ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＶ５６０Ｇ／Ｎ８２２Ｋである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８１６変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８１６Ｖ変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８１６Ｅである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８１６Ｆである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８１６Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８１６Ｉである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８１６Ｙである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８２０Ｅである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＤ８２０Ｙである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα変化は、ＫＩＴタンパク質におけるＹ８２３Ｄである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡ変化に関連する障害又は状態は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。いくつかの実施形態では、患者はイマチニブによる治療に抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも３つの治療の経験がある。いくつかの実施形態では、患者は、イマチニブ、スニチニブ、及び／又はレゴラフェニブによる治療に抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は切除不能なＧＩＳＴを有する。いくつかの実施形態では、患者は転移性ＧＩＳＴを有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡ変化に関連する障害又は状態は、急性骨髄性白血病である。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの変異体／腫瘍原性ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡ変化に関連する障害又は状態は、肥満細胞症である。いくつかの実施形態では、肥満細胞症は、皮膚肥満細胞症（ＣＭ）及び全身性肥満細胞症（ＳＭ）から選択される。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、くすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）、及び進行した全身性肥満細胞症（ＡｄｖＳＭ）から選択される。ＡｄｖＳＭには、侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、造血系非肥満細胞系統疾患を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）、及び肥満細胞白血病（ＭＣＬ）が含まれる。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）である。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、進行した全身性肥満細胞症（ＡｄｖＳＭ）である。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、くすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）である。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）である。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、造血系非肥満細胞系統疾患を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）である。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）である。

本明細書に開示されるのは、患者における無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）及びくすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）を化合物（Ｉ）によって治療するための改善された方法である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＩＳＭ及びＳＳＭの治療のための化合物（Ｉ）投薬レジメンを提供する。より具体的には、本開示は、無痛性全身性肥満細胞症－症状評価フォーム（ＩＳＭ－ＡＳＦ）によって評価されるように、最小平均総症状スコア（ＴＳＳ）に基づいて中等症から重症の症状を有すると特定された患者において、化合物（Ｉ）を１日１回、１０～１００ｍｇの用量で投与することによって、ＩＳＭ及びＳＳＭを治療する方法を提供する。

ＩＳＭ及びＳＳＭの承認された治療法はない。症状は、抗ヒスタミン薬等の症状指向の治療法で管理される。したがって、ＩＳＭ及びＳＳＭの安全で有効な治療法が必要である。更に、ＩＳＭ及びＳＳＭ患者はＡｄｖＳＭ患者よりも疾病負荷が低く、長期間治療を続けることが予想されるため、有効であれば低用量であることが必要である。

ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異を含むＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異を有する切除不能又は転移性ＧＩＳＴの成人の治療のための化合物（Ｉ）（ＡＹＶＡＫＩＴ（商標）又はアバプリチニブ）のＦＤＡ承認用量は、３００ｍｇ経口ＱＤである。第二相臨床試験は現在、進行した全身性肥満細胞症（ＡｄｖＳＭ）の患者を対象に、２００～３００ｍｇの経口ＱＤの用量の化合物（Ｉ）の有効性及び安全性を評価している。本明細書で提供される実施例に示される最新の臨床試験によれば、ＩＳＭ又はＳＳＭの患者に１日１回２５ｍｇ投与される化合物（Ｉ）は、肥満細胞負荷の低減、疾患の症状の改善、及び生活の質の改善を含む、その臨床プロファイルの３つの側面全てにわたって改善を示すことが現在わかっている。具体的には、１日１回投与された２５ｍｇの化合物（Ｉ）は、１６週間において総ドメインスコアのＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳ及び各症状における統計的に有意な減少を有する。驚くべきことに、２５ｍｇの用量は、５０ｍｇ及び１００ｍｇのより高い用量と同様の平均改善をＴＳＳにもたらし、忍容性がより良好であった。例えば、５０ｍｇＱＤ用量及び１００ｍｇＱＤ用量と同様に、２５ｍｇＱＤ用量は血中ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ対立遺伝子画分の有意な減少を示す。更に、患者に１日１回投与される２５ｍｇの化合物（Ｉ）は、ＩＳＭの患者において好ましい安全性プロファイルを有する。例えば、患者の９５％は臨床試験を継続しており、有害反応（ＡＥ）による中止はない。２５ｍｇの１日１回のコホートにおけるグレード３以上のＡＥは発生しなかった。患者は、１６週目にＭＣ－ＱｏＬ全体スコア及び全てのドメインスコアで測定されるように、生活の質（ＱｏＬ）が改善されている。

化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態を調製する方法も本明細書に開示される。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの結晶形態が、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａである、当該方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの結晶形態が、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂである、当該方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの結晶形態が、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃである、当該方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの結晶形態が、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏである、当該方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの結晶形態が、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔである、当該方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの結晶形態が、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒである、当該方法に関する。本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの結晶形態が、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈである、当該方法に関する。

図１は、４つの結晶形態の相互関係、及び結晶形態を調製する方法の非限定的な例を示す概略図である。図１に示されるように、化合物（Ｉ）の、結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、及び結晶形態Ｏは、全て無水である。 図２は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折図を示しており、本明細書では結晶形態Ａと呼ばれ、Ｘ軸に度２θ（２－シータ）、Ｙ軸に相対強度を示している。 図３は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、及びアセトン：水から再結晶化した化合物（Ｉ）の結晶形態Ａに対する熱重量分析（ＴＧＡ）熱曲線を示す。 図４は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折図を示しており、本明細書では結晶形態Ｂと呼ばれ、Ｘ軸に度２θ（２－シータ）、Ｙ軸に相対強度を示している。 図５は、化合物（Ｉ）の結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。 図６は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃの粉末Ｘ線回折図を示しており、本明細書では結晶形態Ｃと呼ばれ、Ｘ軸に度２θ（２－シータ）、Ｙ軸に相対強度を示している。 図７は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏの粉末Ｘ線回折図を示しており、本明細書では結晶形態とＯ呼ばれ、Ｘ軸に度２θ（２－シータ）、Ｙ軸に相対強度を示している。 図８は、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔの粉末Ｘ線回折図を示しており、本明細書では結晶形態Ｔと呼ばれ、Ｘ軸に度２θ（２－シータ）、Ｙ軸に相対強度を示している。 図９は、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒの粉末Ｘ線回折図を示しており、本明細書では結晶形態Ｔｒと呼ばれ、Ｘ軸に度２θ（２－シータ）、Ｙ軸に相対強度を示している。 図１０は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈの粉末Ｘ線回折図を示しており、本明細書では結晶形態Ｈと呼ばれ、Ｘ軸に度２θ（２－シータ）、Ｙ軸に相対強度を示している。 図１１は、化合物（Ｉ）で治療されたＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異型ＧＩＳＴを有する患者におけるベースラインからの腫瘍直径の合計の最大百分率変化を示す。 図１２は、１日１回の２５ｍｇの化合物（Ｉ）、１日１回の５０ｍｇの化合物（Ｉ）、１日１回の１００ｍｇの化合物（Ｉ）及びプラセボによる、ＩＳＭ患者のＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ対立遺伝子負荷への効果を表す棒グラフを示す。全ての化合物（Ｉ）用量コホートは、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ対立遺伝子負荷における有意な減少を示した。 図１３は、プラセボで治療された患者と比較して、２５ｍｇの１日１回の用量で治療されたＩＳＭ患者における血清トリプターゼ、肥満細胞負荷、及びＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ対立遺伝子負荷の有意な減少を示す。 図１４Ａは、２５ｍｇの１日１回の化合物（Ｉ）を投与された患者におけるベースライン（点線）からのＩＳＭ－ＳＡＦ総症状スコアの減少を示す。上の線はプラセボを表し、下の線は化合物（Ｉ）２５ｍｇの１日１回の用量を表す。 図１４Ｂは、５０ｍｇの１日１回の化合物（Ｉ）を投与された患者におけるベースライン（点線）からのＩＳＭ－ＳＡＦ総症状スコアの減少を示す。上の線はプラセボを表し、下の線は化合物（Ｉ）５０ｍｇの１日１回の用量を表す。 図１４Ｃは、１００ｍｇの１日１回の化合物（Ｉ）を投与された患者におけるベースライン（点線）からのＩＳＭ－ＳＡＦ総症状スコアの減少を示す。上の線はプラセボを表し、下の線は化合物（Ｉ）１００ｍｇの１日１回の用量を表す。

化合物（Ｉ）は、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ及びその他のＫＩＴエクソン１７変異を選択的に標的とするために開発された。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）はアモルファスである。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、結晶形態の混合物である。化合物（Ｉ）は、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異を含むＰＤＧＦＲＡエクソン１８変異を有する切除不能又は転移性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の成人の治療のために、１日１回（ＱＤ）４００ｍｇでＦＤＡによって承認されている。化合物（Ｉ）は、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖに対するｉｎ ｖｉｔｒｏにおける強力かつ選択的な活性、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）耐性肥満細胞腫モデルにおける強力な増殖阻害、及び毒物学及び安全性薬理学試験における活性用量での忍容性も実証した。ＡｄｖＳＭ（Ｅｘｐｌｏｒｅｒ／ＮＣＴ０２５６１９８８）の患者における化合物（Ｉ）の進行中の第１相試験では、安全性及び予備的有効性を評価している。推奨される第二相用量（ＲＰ２Ｄ）は１日１回３００ｍｇと特定され、試験の拡大コホートは、より多くの患者コホートにおけるこの用量の有効性及び安全性を更に評価し、並びにＡｄｖＳＭ患者の症状改善に対する化合物（Ｉ）の影響を評価するために開発されたＡｄｖＳＭ症状評価フォーム（ＡｄｖＳＭ－ＳＡＦ）実証した。３００ｍｇＱＤで治療された患者の新たな安全性及び有効性のデータに基づいて、２００ｍｇＱＤで治療された患者の追加コホートが加えられた。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の非毒性の塩形態を指す。本開示の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。適切な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．６６：１－１９（１９７７）に開示されているものである。 当該記事に開示されている薬学的に許容される塩の非限定的な例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオシレート、トリエチオダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が含まれる。

適切な酸に由来する薬学的に許容される塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、又は過塩素酸等の無機酸で形成される塩、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸等の有機酸で形成される塩、及びイオン交換等の当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される塩が含まれる。薬学的に許容される塩の追加の非限定的な例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロ酸塩、グルコン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウレート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、及び吉草酸塩が含まれる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩の非限定的な例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容される塩の他の非限定的な例には、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が含まれる。

本明細書で使用される場合、「周囲条件」という用語は、室温、戸外条件、及び制御されていない湿度条件を意味する。本明細書で使用される場合、「室温」又は「周囲温度」という用語は、１５℃～３０℃の範囲の温度を意味する。

本明細書で使用される場合、「多形」、「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ、ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」、「固体形態」、及び「形態」という用語は、互換的に、結晶格子内に特定の分子充填配列を有する固体を指す。結晶形態は、例えば、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）、及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）を含む少なくとも１つの特性評価技術によって、互いに同定及び区別され得る。したがって、本明細書で使用される場合、用語「化合物（Ｉ）の結晶形態［Ｘ］」、「化合物（Ｉ）の［薬学的に許容される］塩の結晶形態［Ｙ］、及び「化合物（Ｉ）［溶媒和物］の結晶形態［Ｚ］」は、例えば、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）、及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）を含む少なくとも１つの特性評価技術によって、互いに同定及び区別され得る、固有の結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、新規の結晶形態は、少なくとも１つの指定された２シータ値（゜２θ）で少なくとも１つのシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論的又は非化学量論的量で、分子、原子、及び／又はイオンの結晶形態が、結晶格子構造に組み込まれた溶媒（複数可）の少なくとも１つの分子を更に含むことを指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置及び／又は無秩序な配置で存在し得る。例えば、非化学量論的な量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的な喪失から生じる可能性がある。あるいは、溶媒和物は、複数の分子を含む二量体又はオリゴマーとして生じ得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は本明細書では「水和物」と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、「ＸＲＰＤ」という用語は、粉末Ｘ線回折の分析的特性決定方法を指す。ＸＲＰＤパターンは、回折計を使用して、透過又は反射ジオメトリの周囲条件で記録され得る。

本明細書で使用される場合、「粉末Ｘ線回折図」、「粉末Ｘ線回折パターン」、及び「ＸＲＰＤパターン」という用語は、シグナル位置（横座標）対シグナル強度（縦座標）をプロットする実験的に得られたパターンを指す。アモルファス材料の場合、粉末Ｘ線回折図には少なくとも１つの幅広いシグナルが含まれ得る。結晶性材料の場合、粉末Ｘ線回折図には少なくとも１つのシグナルが含まれ得、各シグナルは度２θ（゜２θ）で測定された角度値によって特定され、粉末Ｘ線回折図の横座標に描かれ、「・・・度２シータにシグナル」、「・・・の［１つの］２シータ値にシグナル」、及び／又は「・・・から選択された少なくとも・・・の度２シータ値にシグナル」として表される。

本明細書で使用される「度２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図」という用語は、粉末Ｘ線回折実験（度２θ）で測定及び観察されたＸ線反射位置を含むＸＲＰＤパターンを指す。

本明細書で使用される場合、「シグナル」という用語は、カウントで測定される強度が極大値にあるＸＲＰＤパターン内の点を指す。当業者は、ＸＲＰＤパターンの少なくとも１つのシグナルが重複する可能性があり、例えば、肉眼では明らかでない可能性があることを認識するであろう。当業者は、一部の当技術分野で認識されている方法が、例えばリートベルト精密化等のパターンでシグナルが存在するかどうかを決定することができ、それに適していることを認識するであろう。

本明細書で使用される場合、用語「・・・度２シータにシグナル」、「・・・の［１つの］２シータ値にシグナル」、及び「・・・から選択された少なくとも・・・の度２シータ値にシグナル」は、粉末Ｘ線回折実験（度２θ）で測定及び観察されたＸ線反射位置を指す。いくつかの実施形態では、角度値の再現性は、±０．２度２θの範囲にあり、すなわち、角度値は、記載された角度値＋０．２度２シータ、角度値－０．２度２シータ、又はこれらの２つの端点の間の任意の値（角度値＋０．２度２シータ及び角度値－０．２度２シータ）とすることができる。粉末Ｘ線回折シグナル値の測定に変動性があり得ることは当業者によく知られている。したがって、当業者は、異なるサンプルにおいて同じシグナルに対するシグナル値で、最大±０．２°２θの変動性があり得ることを理解するであろう。本明細書で使用される場合、「シグナル強度」という用語は、所与の粉末Ｘ線回折図内の相対的なシグナル強度を指す。相対的なシグナル強度に影響を与える可能性のある要因には、例えば、サンプルの厚さ及び選択配向（例えば、結晶粒子はランダムに分布していない）が含まれる。

本明細書で使用される場合、「アモルファス」という用語は、その分子の位置に長距離秩序を持たない固体材料を指す。例えば、アモルファス材料は、そのパワーＸ線回折図に鋭いシグナル（複数可）を有しない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定されるような結晶性ではない）固体材料である。アモルファスは、結晶性ではない固体を指す。代わりに、少なくとも１つのブロードなシグナル（例えば、少なくとも１つのハロー）がその回折図に表示される場合がある。ブロードなシグナルはアモルファス固体の特徴である。

本明細書で使用される場合、粉末Ｘ線回折図は、２つの粉末回析図のシグナルの少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％が同じ±０．２°２θである場合、「［特定の］図のものと実質的に類似している。」「実質的な類似性」を決定する際に、当業者は、同じ結晶形態であっても、ＸＲＰＤ回折図の強度及び／又はシグナル位置に変動がある可能性があることを理解するであろう。したがって、当業者は、ＸＲＰＤ回折図におけるシグナルの最大値（度２シータ（゜２θ））は、一般に、値は、上記の当技術分野で認識されている変動である、報告された値±０．２度２θを意味することを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、定量的ＸＲＰＤ等の当技術分野に基づく方法によって決定されるように、サンプル中の全ての固体形態（複数可）の合計の９０％以上の重量を占める場合、結晶形態は、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、それがサンプル中の全ての固体形態（複数可）の合計の９５％以上の重量を占める場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、それがサンプル中の全ての固体形態（複数可）の合計の９８％以上の重量を占める場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、それがサンプル中の全ての固体形態（複数可）の合計の９９％以上の重量を占める場合、「実質的に純粋」である。

いくつかの実施形態では、固体形態は、それがサンプル中の全ての固体有機形態（複数可）の合計の９８．０％以上の重量を占める場合、「実質的に純粋」である。本明細書で使用される場合、「固体有機形態（複数可）」は、水、元素、溶媒、及び化合物（Ｉ）のエナンチオマーを除外する。本明細書で使用される場合、化合物（Ｉ）の「エナンチオマー」は、以下の化学構造を有する化合物（Ｅ）である。

いくつかの実施形態では、固体形態は、それが≦０．８％ｗ／ｗ、≦０．７％ｗ／ｗ、≦０．６％ｗ／ｗ、≦０．５５％ｗ／ｗのその望ましくないエナンチオマー（化合物（Ｅ））を有する場合、「実質的に純粋」である。

いくつかの実施形態では、固体形態は、それが２．０％ｗ／ｗ以下の総不純物を有する場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、それが０．１５％ｗ／ｗ以下の各既知の不特定の不純物を有する場合、「実質的に純粋」である。既知の不特定の不純物には、例えば、不純物（Ｉ－Ａ）、

及び不純物（Ｉ－Ｂ）

が含まれる。

いくつかの実施形態では、固体形態は、それが０．５５の面積／面積以下の化合物（Ｅ）を有する場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、それが０．１５％ｗ／ｗ以下の各既知の不特定の不純物及び０．１０％ｗ／ｗ以下の他の個々の不純物を有する場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、それが０．１５％ｗ／ｗ以下の各既知の不特定の不純物及び０．１０％ｗ／ｗ以下の他の個々の不純物、及び０．５５の面積／面積以下の化合物（Ｅ）を有する場合、「実質的に純粋」である。

いくつかの実施形態では、固体形態は、それが主として溶媒を含まない場合、例えば個体形態が、３０００ｐｐｍ以下のメタノール、５０００ｐｐｍ以下の２－プロパノール、６００ｐｐｍ以下のジクロロメタン、７２０ｐｐｍ以下のテトラヒドロフラン、６２０ｐｐｍ以下の２－メチルテトラヒドロフラン、５０００ｐｐｍ以下のアセトン、５０００ｐｐｍ以下のヘプタン、５０００ｐｐｍ以下のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、８９０ｐｐｍ以下のトルエン、又は３８０ｐｐｍ以下の１，４－ジオキサンを主として含まない場合、「実質的に純粋」である。

いくつかの実施形態では、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、化合物（Ｉ）の処理工程の最後の工程で使用され得る第三級アミンである。いくつかの実施形態では、固体形態は、それが本質的にＤＩＰＥＡを含まない場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態が１０００ｐｐｍ以下のＤＩＰＥＡを有する場合、固体形態は「実質的に純粋」である。

いくつかの実施形態では、固体形態がＨＰＬＣによる９７．０％～１０３．０％ｗ／ｗの無溶媒、無水ベース（計算は、水、残留溶媒及びＤＩＰＥＡ含有量の補正を含む）である場合、「実質的に純粋」である。ＨＰＬＣ保持時間は標準の±２％でなければならない。ＨＰＬＣ分析は、例えば、以下に記載されるように実施され得る。

本明細書で使用される場合、「選択的ＫＩＴ阻害剤」又は「選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤」は、ＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼを、別のプロテインキナーゼよりも選択的に阻害し、ＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対して、別のキナーゼよりも少なくとも２倍の選択性を示す化合物又はその薬学的に許容される塩又は前述のいずれかの溶媒和物を指す。例えば、選択的ＫＩＴ阻害剤又は選択的ＰＤＧＦＲＡ阻害剤は、別のキナーゼよりもＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαキナーゼに対して、少なくとも１０倍の選択性、少なくとも１５倍の選択性、少なくとも２０倍の選択性、少なくとも３０倍の選択性、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍、少なくとも１２５倍、少なくとも１５０倍、少なくとも１７５倍、又は少なくとも２００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、選択的ＫＩＴ阻害剤又は選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、別のキナーゼ、例えば、ＶＥＧＦＲ２（血管内皮増殖因子受容体２）、ＳＲＣ（非受容体タンパク質チロシンキナーゼ）、及びＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）よりも少なくとも１５０倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼよりもＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、細胞アッセイ）において測定される。いくつかの実施形態では、別のキナーゼよりもＫＩＴプロテインキナーゼ又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対する選択性は、生化学的アッセイ（例えば、生化学的アッセイ）において測定される。

本明細書で使用される場合、本明細書で開示される化合物の「治療有効量」は、対象において生物学的又は医学的応答を誘発する、例えば、酵素又はタンパク質活性の低下又は阻害、あるいは症状を改善、状態を和らげる、あるいは疾患の進行を遅滞又は遅延させる化合物の量を指す。いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＲＦＡによる、又は（ｉｉ）ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡ活性に関連する、あるいは（ｉｉｉ）ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲＡの活性（正常又は異常）を特徴とする、障害又は状態を少なくとも部分的に軽減、阻害、及び／又は改善するのに有効であるか、あるいは（２）ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼの活性を低下又は阻害するのに有効である化合物の量を指す。いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞生物学的材料、又は培地に投与された場合に、ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼの活性を少なくとも部分的に低下又は阻害する化合物の量を指す。治療有効量は、治療の目的に依存し、当業者によって確認可能である（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。

本明細書で使用される場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、又は「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の減少又は抑制、あるいは生物活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。

本明細書で使用される場合、「患者」又は「対象」という用語は、本開示の方法によって治療される生物を指す。非限定的な例示的な生物には、哺乳動物、例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等が含まれる。いくつかの実施形態では、生物はヒトである。いくつかの実施形態では、治療される患者は、承認された症状指向療法では適切に制御することができない中等症から重症の症状を伴うＩＳＭ又はＳＳＭを有する。

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、障害又は状態に関連して使用される場合、例えば、軽減、低減、調節、改善、及び／又は排除を含む、障害又は状態の改善において結果として生じる任意の効果を含む。障害又は状態の症状の改善又は重症度の軽減は、当技術分野で知られている標準的な方法及び技術に従って容易に評価され得る。

いくつかの実施形態では、治療は、肥満細胞負荷の低減を含む。いくつかの実施形態では、肥満細胞負荷の客観的測定は、血清トリプターゼ、骨髄肥満細胞数、皮膚肥満細胞浸潤、及び血液中のＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異対立遺伝子負荷を含む。いくつかの実施形態では、肥満細胞負荷の客観的測定は、血清トリプターゼ、骨髄肥満細胞数、及び血液中のＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異対立遺伝子負荷を含む。

いくつかの実施形態では、治療は、全身性肥満細胞症の症状の軽減を含む。全身性肥満細胞症の症状には、そう痒症、潮紅、消化管痙攣、下痢、アナフィラキシー（特に蜂毒）、骨痛、骨粗鬆症、及び色素性蕁麻疹が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で定義されるＩＳＭ－ＳＡＦ患者報告アウトカム（ＰＲＯ）手段を使用して、症状の改善を評価する。いくつかの実施形態では、患者は、治療を受ける前に１日１回ＩＳＭ－ＳＡＦを完了し、患者はまた、治療中に１日１回ＩＳＭ－ＳＡＦを完了する。例えば、患者は、インフォームドコンセントの時点で開始して、例えば４週間の期間、ＩＳＭ－ＳＡＦを完了し、その間にベストサポーティブケア（ｂｅｓｔ－ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｃａｒｅ：ＢＳＣ）仲介が最適化され安定化される。一定の期間のデータ、例えば、４週間が収集されると、ＩＳＭ－ＳＡＦは、例えば２週間（１４日間）、追加の期間として１日１回完了し、患者の適格性はＩＳＭ－ＳＡＦ症状のしきい値に基づいて決定される。適格性のＩＳＭ－ＳＡＦしきい値を満たしている患者は、次いで試験の適格性を評価するためのスクリーニング手順が完了する間、１日１回ＩＳＭ－ＳＡＦを完了する。

全てのスクリーニング手順が完了すると、ベースライン症状が一定期間、例えば、試験開始直前の１４日間収集される。これらのデータは、ベースラインの総症状スコア（ＴＳＳ）として使用される。ＩＳＭ－ＳＡＦは、患者が１日１回、試験の完了を通して、例えばパート１及びパート２、並びにパート３の第５２週まで完了される。いくつかの実施形態では、試験のパート２の主要評価項目は、ベースラインから１２週までのＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳの平均変化である。いくつかの実施形態では、治療は、アナフィラキシーのエピソードの数を改善する。いくつかの実施形態では、「アナフィラキシーのエピソード」は、エピネフリンで治療されたアナフィラキシーのエピソードである。

いくつかの実施形態では、治療は、１つ又は複数の質問票によって測定されるように、生活の質（ＱｏＬ）を改善する。ＱｏＬ質問票の非限定的な例には、ＭＣ－ＱｏＬ、ＰＧＩＳ、ＳＦ－１２、ＰＧＩＣ、及びＥＱ－５Ｄ－ＥＬが含まれる。ＭＣ－ＱｏＬは、ＩＳＭ及びＣＭの患者向けに特別に開発された疾患固有のＱｏＬツールである（（Ｓｉｅｂｅｎｈａａｒ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ７１（６）：８６９－７７（２０１６））。ＭＣ－ＱｏＬには、症状、感情、社会生活／機能、及び皮膚の４つのドメインを評価する２７の項目が含まれる。項目は、２週間の想起期間で５段階で評価される。ＰＧＩＳは、ある時点における患者の疾患の症状の認識を評価する単一項目の尺度である。ＰＧＩＳは、治療が有益であったかどうかの患者の全体的な感覚を評価するために広く使用されてきた。ＳＦ－１２は、慢性疾患の患者を対象とした複数年にわたる試験であるＭｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙのために開発された。この手段は、回答者の負担を軽減すると同時に、複数の健康次元を含むグループ比較の目的で最低限の精度基準を達成するように設計されている。質問票は、患者の視点から８つの健康ドメインを使用して健康及び幸福を測定する。想起期間は４週間である。ＰＧＩＣは、ある時点における疾患症状の変化に対する患者の認識を評価する単一項目の尺度である。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、一般的な健康状態を測定するための標準化された手段である。これは、健康状態の説明及び評価の２つの構成要素で構成されている。健康状態は、５つの要素（５Ｄ）、可動性、セルフケア、通常の活動、痛み／不快感、不安／うつの用語によって測定される。回答者は、５段階の尺度を使用して、各要素の重症のレベルを自己評価する。想起期間は「即日」である（（Ｗｈｙｎｅｓ，Ｄ．Ｋ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ６：９４（２００８））。

いくつかの実施形態では、治療は骨密度を改善する。骨密度は、腰椎及び股関節の両方を評価する二重エネルギーｘ線吸収測定スキャンによって測定される。いくつかの実施形態では、治療は骨密度に影響を及ぼさない。

本明細書で使用される場合、「ＳＤ」は、不変を意味する。

本明細書で使用される場合、「ＣＲ」は完全奏効を意味する。

本明細書で使用される場合、「ＰＦＳ」は無増悪生存期間を意味する。

「全身性肥満細胞症」又は「ＳＭ」という用語は、皮膚、骨髄（ＢＭ）、脾臓、肝臓、胃腸（ＧＩ）管、及び他の臓器の腫瘍性ＭＣの限局性及び／又はびまん性浸潤を伴う、ＭＣ負荷の増加、並びにＭＣメディエータの放出の増加を特徴とする肥満細胞（ＭＣ）のクローン性障害を指す。全ての患者がＢＭに関与している。世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＳＭの診断及び分類の基準を確立している。最近提案されたＷＨＯアップデート（（Ｖａｌｅｎｔ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １２９（１１）：１４２０－２７（２０１７））では、ＳＭは、無痛性ＳＭ（ＩＳＭ）、くすぶり型ＳＭ（ＳＳＭ）、非ＭＣ系統の血液腫瘍を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮ）、侵襲性ＳＭ（ＡＳＭ）、及びＭＣ白血病（ＭＣＬ）に細分類される。後者の３つの下位分類は、全生存期間の短縮に関連しており、進行したＳＭ（ＡｄｖＳＭ）としてグループ化されている。進行したＳＭは予後不良と関連しており、全生存期間の中央値はＡＳＭで３．５年、ＳＭ－ＡＨＮで２年、ＭＣＬで６か月未満である。ＩＳＭは正常又はほぼ正常な平均余命に関連しており、ＳＳＭの予後は中程度である（（Ｌｉｍ，Ｋ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１３（２３）：５７２７－３６（２００９））。ＳＭの主な基準は、ＢＭ又は他の皮膚外臓器におけるＭＣの多病巣性蓄積及びクラスター化である。マイナーな基準は、疾患のクローン性を確認し、異常なＭＣ形態（紡錘）、ＭＣにおけるＣＤ２及び／又はＣＤ２５の発現、Ｖ－ｋｉｔ Ｈａｒｄｙ－Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ４ネコ肉腫ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）エクソン１７（通常はＤ８１６Ｖ）のコドン８１６における変異の活性化の発現、及び血清トリプターゼレベル＞２０ｎｇ／ｍＬを含む。進行したＳＭは、ＭＣ浸潤（Ｃ所見）による臓器損傷の存在を特徴とするが、ＩＳＭ及びＳＳＭは臓器機能障害とは関連していない。

ＩＳＭは、ＷＨＯ基準ごとに２つ未満のＢ所見が存在し、Ｃ所見が存在しないことによって定義され、ＳＳＭは、２つ以上のＢ所見が存在し、Ｃ所見が存在しないことによって定義される（（Ｖａｌｅｎｔ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １２９（１１）：１４２０－２７（２０１７））。Ｂ初見は次のとおりである。１．トリプターゼ＞２００ｎｇ／ｍｌ及び骨髄浸潤＞３０％、２．脾機能亢進症又は肝機能障害を伴わない肝腫大又は脾腫の存在、３．骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）等の別の血液疾患のＷＨＯ分類に適合しない軽度の異形成変化又は過細胞性骨髄の存在。ＩＳＭはＳＭの最も一般的な分類である。ＩＳＭの患者は、骨髄に異常な肥満細胞の集合を有するが、別の造血系疾患又は組織機能障害の兆候はない。吸引塗抹標本の肥満細胞は通常５％未満である。ＩＳＭの患者の平均寿命は一般集団と同等であるが、様々な肥満細胞メディエータ放出症状を伴うことがある。進行した変異体への進行のリスクは５％未満である。ＳＳＭは、肥満細胞の負荷が高いことを特徴とするが、明白な血液疾患又は組織機能障害の兆候はない。ＳＳＭの患者は、より進行した分類に進行するリスクが高いと考えられている。ＩＳＭ及びＳＳＭはどちらも、非進行ＳＭと呼ばれる。

ＳＭの全てのサブタイプ、及びこの疾患のほとんどの患者において、腫瘍性ＭＣはＫＩＴのエクソン１７のＤ８１６位置に変異を示し、その結果、ＫＩＴキナーゼ活性リガンド非依存的活性化が生じる。野生型ＭＣは、その分化及び生存のためにＫＩＴ活性を必要とするため、したがってＤ８１６Ｖ変異によるＫＩＴの構成的活性化は、ＳＭの病原性ドライバーであると考えられている。（（Ｃｈａｂｏｔ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３５（６１８５）：８８－９（１９８８））。具体的には、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異は、ＳＭ患者の９０％～９８％に見られ、稀なＫＩＴ Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、及びＤ８１６Ｈ変異体が同定されている。（（Ｇａｒｃｉａ－Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ａ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０８（７）：２３６６－７２（２００６）；Ｖａｌｅｎｔ，Ｐ．， Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３（２）：１５９－７２（２０１３）；Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｓ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．９０（２）：８９－９８（２０１３））。これらの発見に基づいて、ＫＩＴ Ｄ８１６ＶはＳＭの主要な治療標的と見なされ（（Ｖａｌｅｎｔ ｅｔ ａｌ，２０１７）、この変異を標的とするいくつかの薬剤が研究されてきた。

ＩＳＭ及びＳＳＭは、そう痒、潮紅、消化管痙攣、下痢、アナフィラキシー（特にハチ毒）、骨痛、及び骨粗鬆症を含む、ＭＣメディエータの放出に関連する重度の症状を特徴とする（Ｇｕｌｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２７９（３）：２１１－２８（２０１６）。これらの症状はひどく衰弱させ、生活の質に悪影響を与える可能性がある（Ｈｅｒｍｉｎｅ，Ｏ．ｅｔ ａｌ，Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｉｎｄｏｌｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ： Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎａｌｙｓｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ，ＥＨＡ Ａｂｓｔｒａｃｔ ７０９（２０１７）；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ、Ｓ．、ｅｔ ａｌ、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１）：７０－７６（２０１４）；Ｓｉｅｂｅｎｈａａｒ、Ｆ．ｅｔ ａｌ、Ａｌｌｅｒｇｙ ７１（６）：８６９－７７（２０１６）；Ｖａｎ Ａｎｒｏｏｉｊ、Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（ＰＫＣ４１２）ｉｎ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ：Ａ Ｐｈａｓｅ ２ Ｔｒｉａｌ．２０１６；Ｐｐ．Ｐｏｓｔｅｒ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｐ３０３： Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＥＨＡ））。

患者はまた、美容的に衰弱させる皮膚肥満細胞症（ＣＭ）、ほとんどの場合、生活の質に影響を与える色素性蕁麻疹の影響を受けることが多い。異常なＭＣは皮膚及びＢＭ生検で見られるが、ＭＣの負荷は低く、これらの浸潤による重大な血球減少症又は他の臓器機能障害の兆候はない。非特異的治療は、ＭＣメディエータ関連の症状を様々な程度の有効性で制御するために採用されてきたが、組織のＭＣ負荷に影響を与えるものはない。これらの治療には、Ｈ１及びＨ２遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、破骨細胞阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、コルチコステロイド、クロモグリク酸ナトリウム、及び抗ＩｇＥ抗体オマリズマブが含まれる。最近、いくつかのＫＩＴ－標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）がＩＳＭ及びＳＳＭの患者において研究されている。いくつかのＴＫＩ療法は、症状の改善、場合によってはＭＣ負荷の測定値の減少が、ＩＳＭ及びＳＳＭの患者で達成できることを示しているが、利用可能な薬剤はいずれも、この疾患のＫＩＴ Ｄ８１６Ｖドライバー変異を特異的に標的とはしておらず、現在までに、ＴＫＩ薬剤、又は他の薬剤は、ＩＳＭ及びＳＳＭを治療するために承認されていない。したがって、既存の対症療法に適切に反応しない中等症から重症の症状を有する患者には、依然として医療的必要性が存在している。

本明細書で使用されるように、「無痛性全身性肥満細胞症－症状評価フォーム」又は「ＩＳＭ－ＳＡＦ」（ＩＳＰＯＲ Ｅｕｒｏｐｅ ２０１９，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ，２－６ Ｎｏｖ ２０１９）は、毎日の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価、例えば、ｅＤｉａｒｙで使用される。ＩＳＭ－ＳＡＦは、ＩＳＭ及びＳＳＭの患者の症状を評価するために特別に開発された１２項目のＰＲＯである。ＩＳＭ－ＳＡＦは、主に治療効果の仮説を評価するために開発されたが、兆候及び症状の重症度の最小レベルに基づいて、参加者を臨床研究に（又は臨床研究外に）スクリーニングするためにも使用できる。下の表に示されている１１項目は、１１段階で評価され（０～１０、無し～最大の重症度）、また１項目（下痢）は頻度を評価する。

ＩＳＭ－ＳＡＦは、皮膚／皮膚症状スコア（ＳＳＳ）、ＧＩ／胃腸症状スコア（ＧＳＳ）、及び非特異的症状、及び総症状スコア（ＴＳＳ）のドメインについて、各項目のスコアを生成する。ＴＳＳは、全ての症状を足し合わせたものである。一態様では、ＴＳＳは項目１～１０及び１２である。一態様では、ＧＳＳは項目２～３及び１２である。一態様では、ＳＳＳは項目４～６である。一態様では、患者は、インフォームドコンセントの時点から始まる４週間、毎日ＩＳＭ－ＳＡＦを完了し、その間、ＢＳＣ仲介が最適化され、安定化される。４週間のデータが収集されると、ＩＳＭ－ＳＡＦは更に２週間（１４日間）毎日完了されて、ＩＳＭ－ＳＡＦ症状のしきい値に基づいて患者の適格性を判断する。適格性のＩＳＭ－ＳＡＦしきい値を満たしている患者は、毎日ＩＳＭ－ＳＡＦを完了し、その間、試験の適格性を評価するためのスクリーニング手順が完了される。全てのスクリーニング手順が完了すると、ベースライン症状が試験開始直前の１４日間収集される。これらのデータはベースラインＴＳＳとして使用される。

一態様では、ＩＳＭ又はＳＳＭを有する患者は、最小のＴＴＳを特徴とする中等症から重症の症状を有する。一態様では、ＩＳＭ又はＳＳＭの患者は、ＩＳＭ－ＳＡＦを使用して評価した場合、最小ＴＴＳが２８以上であることを特徴とする中等症から重症の症状を示す。一態様では、最小ＴＴＳは、≧２７、≧２６、≧２５、≧２４、≧２３、≧２２、≧２１、≧２０である。一態様では、中等症から重症の症状を伴うＩＳＭ又はＳＳＭの患者は、ベースラインにおけるＩＳＭ－ＳＡＦの２８を超える最小ＴＳＳ及び皮膚又はＧＩドメインに１以上の症状を示す。一態様では、ベースラインは、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の前の１４日の期間である。一態様では、患者は、典型的なベースライン症状を超える症状の急性フレアを経験していない。一態様では、患者は、研究者によって決定されたように、最適な（承認された）用量で投与された症状療法（Ｈ１遮断薬、Ｈ２遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、クロモグリク酸ナトリウム、コルチコステロイド、又はオマリズマブ）のうちの少なくとも２つで、適格性を判断するためのＩＳＭ－ＳＡＦを開始する前の最低４週間（２８日）前、１つ又は複数のベースライン症状に対する症状制御を達成することに失敗した。一態様では、患者は、２０ｎｇ／ｍＬ未満のベースライン血清トリプターゼを有する。一態様では、患者は、２０ｎｇ／ｍＬ以上のベースライン血清トリプターゼを有する。一態様では、患者は皮膚肥満細胞症（ＣＭ）を有する。一態様では、患者はＣＭを有していない。ＣＭの診断には、骨髄又は他の真皮外器官のいずれにも全身性肥満細胞浸潤の兆候がない、真皮の異常な肥満細胞浸潤の臨床的及び組織病理学的所見の存在が必要である。ＣＭは更に３つの異なる亜変異体、色素性蕁麻疹／斑点状丘疹状皮膚肥満細胞症（ＭＰＣＭ）、びまん性ＣＭ、及び皮膚の肥満細胞腫に細分される。

一態様では、ＩＳＭ又はＳＳＭを有する患者は、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異を有する。ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異は、０．０２２％の変異対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）の検出限界（ＬＯＤ）を備えた液滴デジタルポリメラーゼ連鎖反応（ｄｄＰＣＲ）アッセイ等の高感度アッセイによって検出され得る。

本明細書で使用される場合、「有害事象」又は「ＡＥ」は、薬物関連と見なされるかどうかに関わらず、ヒトにおける薬物の使用に関連するいずれかの有害な医学的事象である。ＡＥ（有害事象とも呼ばれる）は、因果関係についての判断なしに、薬物の使用に一時的に関連する不利で意図しない兆候（例えば、異常な検査所見）、症状、又は疾患であり得る。ＡＥは、薬物の任意の使用（例えば、適応外使用、別の薬物との組合わせでの使用）、及び過剰摂取を含む任意の投与経路、製剤、又は用量から生じる可能性がある。

本明細書で使用される場合、「約」及び「おおよそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントに関連して使用される場合、指定された用量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を提供するために、当技術分野の通常の技術者の１人によって認識される用量、量、又は重量パーセントの特定の用量、量、又は重量パーセント又は用量の範囲の値を含む。

上記のように、本明細書に記載されているのは、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の新規な結晶形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態は、実質的に純粋である。これらは、ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼの阻害剤であり得、いくつかの実施形態では、ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼの選択的阻害剤である。ＫＩＴ及び／又はＰＤＧＦＲα阻害剤は、腫瘍原性ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲＡの変化に関連する障害及び状態、例えば、肥満細胞症、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、精上皮腫、頭蓋内胚細胞腫瘍、及び縦隔Ｂ細胞リンパ腫の治療に有用である。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを提供する。

同定された化合物（Ｉ）の異なる結晶形態の中で、結晶形態Ａは、本明細書に開示される他の結晶形態よりも周囲温度でより安定である。更に、結晶形態Ａは、本明細書で同定された他の結晶形態と比較して、配合するためのより良好な物理的及び化学的安定性特性を有することが示されている。結晶形態Ａは、分離が容易であるという利点も提供する。結晶形態Ａは、ＤＳＣで示されているように、優れた熱力学的安定性を備えている。

図２は、周囲条件における化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折図を示す。

図３は、化合物（Ｉ）の結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１９４℃～１９５℃の範囲の温度におけるシグナルを伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１９３℃の開始温度を伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１９０℃、１９１℃、又は１９２℃の開始温度を伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、図３のものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

図３はまた、アセトン及び水の混合物から再結晶化された化合物（Ｉ）の結晶形態ＡのＴＧＡ熱曲線を示す。化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの場合、ＴＧＡによる実証された質量損失は再結晶条件によって異なる。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、自由流動性の結晶性の白色、オフホワイト、黄色の固体である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、無水多形である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの含水量は、１．０％未満の水である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの含水量は、０．０４％以下である。いくつかの実施形態では、含水量レベルは、＜０．０１％～０．０７％である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、針状及び／又はシート状又はプレート状の固体であるように見える。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、２５℃で相対湿度を２～９５％ＲＨに変化しながら、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）実験において０．４２％の重量変化を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、４０℃で相対湿度を２～９５％ＲＨに変化しながら、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）実験において０．２９％の重量変化を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、４０℃で相対湿度を７０～９５％ＲＨに変化しながら、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）実験において０．２０％の重量変化を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）分析によって決定されるように、非吸湿性である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、４０℃及び最大９５％の相対湿度に曝された場合、最大０．４４重量％の水分を取り込む。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）における０．０３ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、空腹時人工胃液における２．１１ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、３７℃で空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）における０．０３ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、３７℃で空腹時人工胃液における２．１１ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、Ｄ１０が１μｍ以上（ＮＬＴ）であり、Ｄ５０が５～１０５μｍであり、例えば、いくつかの実施形態では、Ｄ５０が８～８０μｍであり、Ｄ９０が５００μｍ以下（ＮＭＴ）であり、例えば、いくつかの実施形態では、Ｄ９０がＮＭＴ３００μｍである、粒度分布（ＰＳＤ）を有する。本明細書で使用される場合、Ｄ１０は、サンプルの質量の１０％が１μｍ以上である直径である。本明細書で使用される場合、Ｄ５０は、質量中央径（ＭＭＤ）である。本明細書で使用される場合、ＭＭＤは、質量による平均粒子直径である。いくつかの実施形態では、質量による平均粒子直径（すなわち、Ｄ５０又はＭＭＤ）は、５～１０５μｍである。本明細書で使用される場合、Ｄ９０は、サンプルの質量の９０％が５００μｍ以下である直径である。いくつかの実施形態では、ＰＳＤは、ＮＬＴ１μｍ（Ｄ１０）及びＮＭＴ５００μｍ（Ｄ９０）である。粒度分布（ＰＳＤ）は、レーザー回折システム、例えば、湿式分散ユニットを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００を使用して分析することができる。分散剤は、ヘキサン中の０．５％スパン８５であり、サンプルは、ヘキサン中の５０ｍＬの０．５％スパン８５中の化合物（Ｉ）の１２５ｍｇの結晶形態Ａである。

いくつかの実施形態では、粒度及び／又は粒度分布は、錠剤の溶解に影響を与える。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、表１に記載されたものと実質的に同様のシグナルを有するＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１５．４±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１６．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１８．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、２０．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、２１．６±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、２３．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、２３．９±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、２５．９±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、３０．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも８つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも７つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも５つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも４つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択された少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、２０．０±０．２、及び２１．６±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、２０．０±０．２、及び２１．６±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、２０．０±０．２、及び２１．６±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、１１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、２０．０±０．２、及び２１．６±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、図２のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａは、以下のδ（ｐｐｍとして表される）、３２．１、３９．２、４３．５、４５．５、５５．６、１０１．３、１１５．２、１１５．５、１１６．０、１１６．５、１１７．９、１２７．０、１２７．７、１３１．１、１３７．１、１４４．４、１４６．７、１５４．６、１５６．３、１６０．４、及び１６１．７にシグナルを有する^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ）パターンによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを調製するためのプロセスは、再結晶化プロセスである。いくつかの実施形態では、再結晶プロセスは不純物を除去する。いくつかの実施形態では、再結晶化プロセスは、残留Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを除去する。いくつかの実施形態では、再結晶プロセスは、アセトン及び水を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）をアセトン及び水に溶解して懸濁液を得ることと、懸濁液を加熱して溶液を得ることと、温度を下げる等によって溶液を冷却することと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを提供する。

いくつかの実施形態では、アセトンと水との比は８５：１５である。

いくつかの実施形態では、懸濁液は、４０℃～５０℃の範囲の温度に加熱される。

いくつかの実施形態では、プロセスは、加熱された懸濁液を撹拌することを更に含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、加熱された懸濁液を４０℃～５０℃の範囲の温度で撹拌することを更に含む。いくつかの実施形態では、加熱された懸濁液は撹拌される。いくつかの実施形態では、加熱された懸濁液は、１５分間撹拌される。いくつかの実施形態では、加熱された懸濁液は、４０℃～５０℃の範囲の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、加熱された懸濁液は、４０℃～５０℃の範囲の温度で１５分間撹拌される。

いくつかの実施形態では、プロセスは、撹拌された懸濁液を研磨濾過することを更に含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、撹拌懸濁液を４０℃～５０℃の範囲の温度で研磨濾過することを更に含む。

いくつかの実施形態では、プロセスは、研磨濾過された懸濁液を大気蒸留することを更に含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、５５℃～６５℃の範囲の温度で、研磨濾過された懸濁液を大気蒸留することを更に含む。

いくつかの実施形態では、溶液を冷却することは、温度を下げることを含む。いくつかの実施形態では、溶液を冷却することは、温度を４５℃～５５℃の範囲の温度に下げることを含む。いくつかの実施形態では、溶液を冷却することは、１５分にわたって温度を下げることを含む。いくつかの実施形態では、溶液を冷却することは、１５分間にわたって温度を４５℃～５５℃の範囲の温度に下げることを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを調製するためのプロセスを提供し、また、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃをアセトン中で高温においてスラリー化することを含むプロセスによって調製される化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを提供する。いくつかの実施形態では、高温は少なくとも３０℃である。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物の結晶形態Ａを調製するためのプロセスを提供し、また、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを高温に加熱することと、少なくとも１つの溶媒をスラリー化することと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを提供する。いくつかの実施形態では、高温は１８６℃である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、アセトン及び水を含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを調製するためのプロセスを提供し、また、高温で少なくとも１つの溶媒内で、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂをスラリー化することを含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、高温は２５℃～５０℃の範囲である。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを調製するための上記のプロセスのいずれも、結晶形態Ａをアセトン及び水の混合物に溶解することによって、及び／又はイソプロパノール中でスラリー化することによって結晶形態Ａを精製することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、イソプロパノールスラリーは、結晶性固体をイソプロパノールに溶解し、加熱し、次いで得られた混合物を冷却することによって得られる。いくつかの実施形態では、結晶性固体は、濾過によって単離され、イソプロパノールで洗浄され、乾燥される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な結晶形態Ａを調製するためのプロセスを提供する。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂ
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを提供する。

図４は、周囲条件における化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折図を示す。

図５は、化合物（Ｉ）の結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２１０℃～２１１℃の範囲の温度におけるシグナルを伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２０７℃の開始温度を伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、図５のものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、表２に記載されたものと実質的に同様のシグナルを有するＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、９．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１１．２±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１３．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１６．４±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１７．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、１９．６±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２０．６±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２１．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２２．４±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２３．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２３．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、２９．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも８つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも７つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも５つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも４つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、２０．６±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、及び２９．０±０．２から選択された少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、及び２０．６±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、及び２０．６±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、及び２０．６±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、４．１±０．２、１６．４±０．２、１７．０±０．２、１９．６±０．２、及び２０．６±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、図４のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂは、３２．１、３９．２、４３．５、４５．５、５５．６、１０１．３、１１５．２、１１５．５、１１６．０、１１６．５、１１７．９、１２７．０、１２７．７、１３１．１、１３７．１、１４４．４、１４６．７、１５４．６、１５６．３、１６０．４、及び１６１．７から選択される、少なくとも１つのδ値（ｐｐｍとして表される）にシグナルを有する^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ）パターンによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、高温でしばらく化合物（Ｉ）を加熱することと、室温まで冷却することと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを提供する。いくつかの実施形態では、時間は１０分である。いくつかの実施形態では、高温は１９５℃である。

いくつかの実施形態では、プロセスは、濾過によって化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを単離することを更に含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを調製するためのプロセスを提供し、また、高温でしばらく化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを加熱することと、室温まで冷却することと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを提供する。いくつかの実施形態では、時間は３０分である。いくつかの実施形態では、高温は１９５℃である。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを調製するためのプロセスを提供し、また、１９５℃で化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを長時間加熱することを含むプロセスによって調製された、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを提供する。

いくつかの実施形態では、プロセスは、濾過によって化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを単離することを更に含む。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃ
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃを提供する。

結晶形態Ｃは化合物（Ｉ）の水和物である。

図６は、周囲条件における化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃの粉末Ｘ線回折図を示す。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、棒状結晶である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、不規則な形態を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、２５℃で相対湿度を２～９５％ＲＨから変化させながら、動的水蒸気収着実験において２．９０％の重量変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、２５℃で相対湿度を２～１０％ＲＨから変化させながら、動的水蒸気収着実験において１．７６％の重量変化を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、４０℃で相対湿度を２～９５％ＲＨから変化させながら、動的水蒸気収着実験において２．９９％の重量変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、４０℃で相対湿度を２～１０％ＲＨから変化させながら、動的水蒸気収着実験において１．９３％の重量変化を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、空腹時人工腸液における０．０３ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、空腹時人工胃液における２．７２ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、３７℃で空腹時人工腸液における０．０３ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、３７℃で空腹時人工胃液における２．７２ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、表３に記載されたものと実質的に同様のシグナルを有するＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、９．４±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、１０．４±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、１２．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、１３．９±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、１６．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、１７．４±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、２２．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、２４．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、２４．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、２５．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも８つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも７つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも５つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも４つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、及び１６．１±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、及び１６．１±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、及び１６．１±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、及び１６．１±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、図６のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃは、３２．１、３９．２、４３．５、４５．５、５５．６、１０１．３、１１５．２、１１５．５、１１６．０、１１６．５、１１７．９、１２７．０、１２７．７、１３１．１、１３７．１、１４４．４、１４６．７、１５４．６、１５６．３、１６０．４、及び１６１．７から選択される、少なくとも１つのδ値（ｐｐｍとして表される）にシグナルを有する^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ）パターンによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃを調製するためのプロセスを提供し、また、化合物（Ｉ）を、メタノール又はテトラヒドロフラン：水が１：１の混合物内でスラリー化することを含むプロセスによって調製される化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃを提供する。いくつかの方法において、プロセスは、濾過によって化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃを単離することを更に含む。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏ
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを提供する。

図７は、周囲条件における化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏの粉末Ｘ線回折図を示す。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、１８２℃の開始温度を伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、表４に記載されたものと実質的に同様のシグナルを有するＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、１０．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、１２．３±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、１４．５±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、１４．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、１６．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、１９．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、２０．４±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、２３．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも８つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも７つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも５つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも４つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択された少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１２．３±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１２．３±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１２．３±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、７．２±０．２、１２．３±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、及び２３．７±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏは、３２．１、３９．２、４３．５、４５．５、５５．６、１０１．３、１１５．２、１１５．５、１１６．０、１１６．５、１１７．９、１２７．０、１２７．７、１３１．１、１３７．１、１４４．４、１４６．７、１５４．６、１５６．３、１６０．４、及び１６１．７から選択される、少なくとも１つのδ値（ｐｐｍとして表される）にシグナルを有する^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ）パターンによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを調製するためのプロセスを提供し、また、テトラヒドロフラン内で化合物（Ｉ）の不活発な冷却を含むプロセスによって調製される化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、テトラヒドロフラン中の化合物（Ｉ）の室温から－２０℃への停滞冷却を含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、濾過によって化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを回収することを更に含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを調製するためのプロセスを提供し、また、テトラヒドロフラン内で化合物（Ｉ）結晶形態Ａの停滞冷却を含むプロセスによって調製される化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、テトラヒドロフラン中の化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの室温から－２０℃への停滞冷却を含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、濾過によって化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを回収することを更に含む。

化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔを提供する。

図８は、周囲条件における化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔの粉末Ｘ線回折図を示す。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、化合物（Ｉ）のモノ－トシル酸塩であり、すなわち、形態Ｔは、化合物（Ｉ）及びシトレートを１：１の比で含む。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、１７５℃の開始温度における吸熱事象、１８９℃の開始温度における吸熱事象及び／又は２０７℃の開始温度における吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、１８３℃でシグナルを伴う吸熱事象、１９３℃でシグナルを伴う吸熱事象、及び／又は２１３℃でシグナルを伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、１７５℃の開始温度及び１８３℃でシグナルを伴う吸熱事象、１８９℃の開始温度及び１９３℃でシグナルを伴う吸熱事象並びに／あるいは２０７℃の開始温度及び２１３℃でシグナルを伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、空腹時人工腸液における０．０８ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、空腹時人工胃液における１．８８ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、３７℃で空腹時人工腸液における０．０８ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、３７℃で空腹時人工胃液における１．８８ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、水への０．３４ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、表５に記載されたものと実質的に同様のシグナルを有するＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、６．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、９．６±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、１１．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、１６．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、１９．２±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、２０．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、２１．２±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、２２．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、２４．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、２４．５±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも８つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも７つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも５つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも４つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、２２．０±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、２２．０±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、２２．０±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、５．９±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、２２．０±０．２、及び２４．５±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、図８のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、２０．７、２６．７、３８．５、３９．０、４０．０、４２．８、４４．９、５８．０、１０２．２、１１４．３、１１５．５、１１５．６、１１５．８、１１８．０、１２３．６、１２５．４、１２７．６、１２８．３、１２８．４、１３６．３、１３７．７、１３７．８、１４５．２、１４５．８、１５３．２、１５６．５、１６０．１、１６０．７、及び１６２．６から選択される少なくとも１つのδ値（ｐｐｍとして表される）にシグナルを有する^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、５００ＭＨｚ）パターンによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔを調製するためのプロセスを提供し、また、化合物（Ｉ）及びトルエンスルホン酸を２－プロパノール（ＩＰＡ）及び水の混合物に添加することと、高温で撹拌することと、温度を低下させることと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔを提供する。

いくつかの実施形態では、１．１当量のトルエンスルホン酸が添加される。いくつかの実施形態では、混合物中のＩＰＡと水との体積比は９５：５である。いくつかの実施形態では、撹拌は６００ｒｐｍで行われる。いくつかの実施形態では、高温は、４８℃～５０℃の範囲の温度である。いくつかの実施形態では、温度を下げることは、３５℃～４０℃の範囲の温度で溶液をホットプレートに移すことを含む。

化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒを提供する。

図９は、周囲条件における化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒの粉末Ｘ線回折図を示す。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、モノ－酒石酸塩であり、例えば、形態Ｔｒは、化合物（Ｉ）及びトシレートを１：１の比で含む。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１４４．５℃におけるＤＳＣ開始と、それに続く１５８．８℃における発熱事象（再結晶）と、とによって特性決定される。いくつかの実施形態では、吸熱は、ＴＧＡによる４．５重量％の質量損失と一致する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１４５℃の開始温度を伴う吸熱事象、１５９℃の開始温度を伴う発熱事象、２０５℃の開始温度を伴う吸熱事象、２３７℃の開始温度を伴う吸熱事象及び／又は２５４℃の開始温度を伴う発熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって更に特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１５６℃のシグナルを伴う吸熱事象、１６３℃のシグナルを伴う発熱事象、２１３℃のシグナルを伴う吸熱事象、２４３℃のシグナルを伴う吸熱事象、及び／又は２５７℃のシグナルを伴う発熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１４５℃の開始温度及び１５６℃の温度のシグナルを伴う吸熱事象、１５９℃の開始温度及び１６３℃の温度のシグナルを伴う発熱事象、２０５℃の開始温度及び２１３℃の温度のシグナルを伴う吸熱事象、２３７℃の開始温度及び２４３℃の温度のシグナルを伴う吸熱事象、並びに／あるいは２５４℃の開始温度及び２５７℃の温度のシグナルを伴う発熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、空腹時人工腸液における０．２７ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、空腹時人工胃液における４．７９ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、３７℃で空腹時人工腸液における０．２７ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、３７℃で空腹時人工胃液における４．７９ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔは、水への０．８４ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸結晶形態Ｔｒは、室温で相対湿度を２～９５％ＲＨから変化させながら、動的水蒸気収着実験において４．４％の重量変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸結晶形態Ｔｒは、室温で相対湿度を２～３０％ＲＨから変化させながら、動的水蒸気収着実験において２．９５％～３％の重量変化を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、表６に記載されたものと実質的に同様のシグナルを有するＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１０．６±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１１．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１２．５±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１３．３±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１３．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１４．２±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１４．９±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１６．２±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、１９．０±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、２２．５±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、２４．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、２７．９±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも８つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも７つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも５つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも４つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択された少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、２２．５±０．２、及び２７．９±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、２２．５±０．２、及び２７．９±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、２２．５±０．２、及び２７．９±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、６．３±０．２、１０．６±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、２２．５±０．２、及び２７．９±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、図９のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒは、２８．５、３８．２、４２．９、４３．０、４４．７、４４．８、４４．９、５６．７、７１．８、１０１．６、１１４．３、１１５．３、１１５．５、１１５．６、１１５．８、１１８．０、１２７．５、１２８．２、１２８．３、１３６．４、１４１．２、１４６．５、１５３．７、１５６．３、１６０．０、 １６０．２、１６２．１、及び１７３．９から選択される少なくとも１つの
δ値（ｐｐｍとして表される）にシグナルを有する^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、５００ＭＨｚ）パターンによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）及び酒石酸をテトラフルオロエチレン、エタノール、及び水の混合物に添加することと、撹拌することと、穏やかに撹拌しながら蒸発させることと、アセトンを添加し、高温に加熱することと、温度を下げることと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒを提供する。

化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈを提供する。

図１０は、周囲条件における化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈの粉末Ｘ線回折図を示す。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、モノ－塩酸塩であり、例えば、形態Ｈは、化合物（Ｉ）及び塩酸を１：１の比で含む。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、１５６℃において吸熱を有するＴＧＡ熱曲線と、それに続く３．３～３．９重量％の質量損失に関連する再結晶事象によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、１５６℃の開始温度を伴う吸熱事象、１７３℃の開始温度を伴う発熱事象、及び／又は２１０℃の開始温度を伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、１６５℃のシグナルを伴う吸熱事象、１７６℃のシグナルを伴う発熱事象、及び／又は２１５℃のシグナルを伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、１５６℃の開始温度及び１６５℃のピーク温度を伴う吸熱事象、１７３℃の開始温度及び１７６℃ピーク温度を伴う発熱事象、並びに／あるいは２１０℃の開始温度及び２１５℃のピーク温度を伴う吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、空腹時人工腸液における０．１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、空腹時人工胃液における４．１８ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、３７℃で化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、空腹時人工腸液における０．１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。いくつかの実施形態では、３７℃で化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、空腹時人工胃液における４．１８ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、水への２．８６ｍｇ／ｍＬの溶解度を特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、動的水蒸気収着実験で１５％の重量変化があり、室温で相対湿度（ＲＨ）が２～９５％ＲＨで変化することを特徴としている。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、動的水蒸気収着実験で１０．８％の重量変化があり、室温で相対湿度が８０～９５％ＲＨで変化することを特徴としている。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、実質的に純粋な形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、表７に記載されたものと実質的に同様のシグナルを有するＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いた粉末Ｘ線回折分析によって生成された粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、８．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、８．５±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、９．６±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、１１．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、２０．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、２１．５±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、２３．３±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、２３．７±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、２４．１±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、２７．６±０．２度２シータにシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも８つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも７つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも５つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも４つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、４．８±０．２、８．１±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、及び２３．７±０．２の２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、図１０のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特性決定される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、２６．７、４２．８、４４．９、５８．０、１０２．２、１１４．３、１１５．３、１１５．５、１１５．６、１１５．８、１１８．０、１２３．９、１２７．６、１２８．５、１３６．４、１３８．１、１３８．２、１４５．７、１５３．２、１５６．６、１６０．０、１６０．６、及び１６２．５から選択される少なくとも１つのδ値（ｐｐｍとして表される）にシグナルを有する^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、５００ＭＨｚ）パターンによって特性決定される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈを調製するためのプロセスを提供し、また、化合物（Ｉ）をエタノール中の濃縮塩酸溶液に添加することと、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）を添加することと、高温で添加することと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈを提供する。いくつかの実施形態では、エタノール中の１．１当量の濃ＨＣｌ溶液が使用される。いくつかの実施形態では、高温は３５℃～４０℃の範囲である。いくつかの実施形態では、高温での撹拌は、３４０ｒｐｍで３０分間起こる。いくつかの実施形態では、スパチュラを使用して、３４０ｒｐｍで１５分間撹拌した後、ガムを分解する。いくつかの実施形態では、高温で撹拌した後、追加のＴＦＥが添加される。いくつかの実施形態では、追加のＴＦＥを添加した後、室温でより多くの撹拌が起こる。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈを調製するためのプロセスを提供し、また、３７℃で空腹時人工胃液内で化合物（Ｉ）をスラリー化することを含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈを提供する。

化合物（Ｉ）の調製方法
いくつかの実施形態では、本開示は、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））

、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
スキーム１

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）の化合物を、

式（ＩＩＩ）の化合物に、

変換する工程を含む化合物（Ｉ）を調製するプロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ジアステレオマー的に純粋である。所望のジアステレオマーは、炭素中心にＳ配置を有する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、望ましくないジアステレオマー（Ｃ）及び（Ｄ）を実質的に含まない。

いくつかの実施形態では、（Ｃ）及び（Ｄ）の量は、０．４％ｗ／ｗ（ＨＰＬＣによって測定される）以下である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は、＞９７％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）である。いくつかの実施形態では、ジアステレオミック純度は＞９８％ｄｅである。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は＞９８．５％ｄｅである。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は＞９９％ｄｅである。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は＞９９．５％ｄｅである。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は＞９９．６％ｄｅである。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は＞９９．７％ｄｅである。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー純度は＞９９．８％である。

いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、カルバメート保護基、ベンジル、テトラヒドロピラニル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はアセトアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はトリフルオロアセトアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はトリフェニルメチルアミンである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はベンジリデンアミンである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ｐ－トルエンスルホンアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、カルバメート保護基である。いくつかの実施形態では、カルバメート保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート、及びベンジルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、９－フルオレニルメチルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ベンジルカルバメートである。

本開示は、例えば、化合物７等のジアステレオマー的に純粋な形態の式（ＩＩＩ）の化合物を調製するプロセスを提供する。式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオマー純度は、最終化合物（Ｉ）の純度を確保するために重要であることが発見された。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー的に純粋な形態で式（ＩＩＩ）の化合物を調製するプロセスは、粉砕を伴う。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を粉砕する工程における粉砕溶媒は、ｎ－ヘプタン及びメタノールを含む。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー的に純粋な形態で式ＩＩＩの化合物を調製するプロセスは、再結晶化を伴う。いくつかの実施形態では、再結晶溶媒はイソプロパノールである。いくつかの実施形態では、再結晶溶媒は、酢酸エチル及びヘプタンの混合物である。

いくつかの実施形態では、本開示は、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））

、又はその薬学的に許容される塩を調製するプロセスを提供し、
（ａ）（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）又はその塩

及び式（Ｉ）の化合物

を反応させることを含む。

いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ハロゲン又は活性化フェノールである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１はＩである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は活性化フェノールである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、トシレート又はメシレートである。

いくつかの実施形態では、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）は遊離塩基である。いくつかの実施形態では、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）は、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である。いくつかの実施形態では、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）の塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態では、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ）の塩酸塩は、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン・３．５ＨＣｌ（２Ａ）である。いくつかの実施形態では、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）は、トリフルオロ酢酸塩である。

いくつかの実施形態では、４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３）

は、
（ｂ）６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（４）

及び式（ＩＩ）の化合物

を反応させて、
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（６）を形成することと、

（ｃ）６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（６）を、

４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３）に変換することと、とによって調製される。

いくつかの実施形態では、Ｂ（ＯＲ）_２は、
カテコールボラン、

ピナコルボラン、

、及びボロン酸から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｂ（ＯＲ）_２は、カテコールボランである。いくつかの実施形態では、Ｂ（ＯＲ）_２は、ピナコルボランである。いくつかの実施形態では、Ｂ（ＯＲ）_２は、ボロン酸から選択される。いくつかの実施形態では、ボロン酸は、例えば、イソプロピルボロン酸、メチルボロン酸、又はＢＦ３ボロン酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ（ＯＲ）_２は、Ｂ（ＯＨ）_２である。

いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、パラジウム触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（０）触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、又はＰｄ（ＯＡｃ_２）である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ_２）である。

いくつかの実施形態では、工程（ｃ）は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。

いくつかの実施形態では、工程（ｃ）は、塩素化硫黄及びリン試薬の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、塩素化硫黄及びリン試薬は、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリル、及びトリクロロメタンスルホニルクロリドから選択される。いくつかの実施形態では、塩素化硫黄及びリン試薬は、オキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、塩素化硫黄及びリン試薬は五塩化リンである。いくつかの実施形態では、塩素化硫黄及びリン試薬は、塩化スルフリルから選択される。いくつかの実施形態では、塩素化硫黄及びリン試薬は、トリクロロメタンスルホニルクロリドである。

いくつかの実施形態では、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）又はその薬学的に許容される塩、

又はその薬学的に許容される塩は、
（ｄ）式（ＩＩＩ）

の化合物を
（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）に変換することによって調製される。

いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、カルバメート保護基、ベンジル、テトラヒドロピラニル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はアセトアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はトリフルオロアセトアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はトリフェニルメチルアミンである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はベンジリデンアミンである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ｐ－トルエンスルホンアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、カルバメート保護基である。いくつかの実施形態では、カルバメート保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート、及びベンジルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、９－フルオレニルメチルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ベンジルカルバメートである。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、（Ｓ）１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２）の塩酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン・３．５ＨＣｌ（２Ａ）である。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩（Ｓ）－１－（２－（４λ^２－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン・３．５ＨＣｌ（２Ａ）は単離されていない。

いくつかの実施形態では、工程（ｄ）は、第１の酸の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、第１の酸は強酸である。いくつかの実施形態では、第１の酸は、ＨＣｌ、ＴＦＡ、又はＨ_２ＳＯ_４である。いくつかの実施形態では、第１の酸はＨＣｌである。いくつかの実施形態では、第１の酸はＴＦＡである。いくつかの実施形態では、第１の酸はＨ_２ＳＯ_４である。いくつかの実施形態では、第１の酸はルイス酸である。いくつかの実施形態では、工程（ｄ）は、ヨウ素の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｄ）は、熱分解条件下で実行される。

本開示のいくつかの実施形態は、
（ｅ）式（ＩＶ）の化合物を、

式（Ｖ）の化合物に変換することを含む。

いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、触媒は、チタンイソプロポキシド、チタンエトキシド、チタンブトキシド、又はチタン四塩化物である。いくつかの実施形態では、触媒はチタンイソプロポキシドである。いくつかの実施形態では、触媒はチタンエトキシドである。いくつかの実施形態では、触媒はチタンブトキシドである。いくつかの実施形態では、触媒は四塩化チタンである。いくつかの実施形態では、触媒はルイス酸である。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド又は（Ｓ）－ｐ－トルエンスルフィンアミドの存在下で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの存在下で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｅ）は、（Ｓ）－ｐ－トルエンスルフィンアミドの存在下で実施される。

本開示のいくつかの実施形態は、
（ｆ）式（Ｖ）の化合物を、

式（ＶＩ）の化合物に変換することを含む。

いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、グリニャール試薬、ハロゲン化アルキル、又はアルキル金属の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、グリニャール試薬の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、グリニャール試薬は、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、又はヨウ化メチルマグネシウムである。いくつかの実施形態では、グリニャール試薬は、臭化メチルマグネシウムである。いくつかの実施形態では、グリニャール試薬は塩化、メチルマグネシウムである。いくつかの実施形態では、グリニャール試薬は、ヨウ化メチルマグネシウムである。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、ハロゲン化アルキルの存在下で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、アルキル金属の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｆ）は、２－メチルテトラヒドロフランの存在下で実施される。

本開示のいくつかの実施形態は、
（ｇ）式（ＶＩ）の化合物

を粉砕して、
式（ＩＩＩ）の化合物

を得ることを含む。

いくつかの実施形態では、工程（ｇ）の粉砕溶媒は、ｎ－ヘプタン及びメタノールを含む。

本開示のいくつかの実施形態は、
（ｇ）式（ＶＩ）の化合物を再結晶化して、

式（ＩＩＩ）の化合物

を得ることを含む。

いくつかの実施形態では、工程（ｇ）の再結晶溶媒はイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、工程（ｇ）の再結晶溶媒は、ヘプタン及び酢酸エチルを含む。

本開示のいくつかの実施形態は、
ｈ）式（ＶＩＩ）の化合物

及び４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎの－メチルベンズアミド（１２）を反応させて、

式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、工程（ｈ）は、有機リチウム試薬又はマグネシウム粉末の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、工程（ｈ）は、有機リチウム試薬の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、有機リチウム試薬は、ｎ－ブチルリチウム、ｎ－ヘキシルリチウム、又はシクロヘキシルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機リチウム試薬は、ｎ－ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機リチウム試薬は、ｎ－ヘキシルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機リチウム試薬は、シクロヘキシルリチウムである。いくつかの実施形態では、工程（ｈ）は、マグネシウム粉末の存在下で実施される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物

を調製する方法を提供し、
式（ＶＩ）の化合物を粉砕又は再結晶化して、

式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む。

いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、カルバメート保護基、ベンジル、テトラヒドロピラニル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はアセトアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はトリフルオロアセトアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はトリフェニルメチルアミンである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２はベンジリデンアミンである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ｐ－トルエンスルホンアミドである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、カルバメート保護基である。いくつかの実施形態では、カルバメート保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート、及びベンジルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、９－フルオレニルメチルカルバメートである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ベンジルカルバメートである。

いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を粉砕する工程における粉砕溶媒は、ｎ－ヘプタン及びメタノールを含むか、又は式（ＶＩ）の化合物を再結晶化する工程における再結晶溶媒は、イソプロパノール又はヘプタン／酢酸エチルである。

本開示は、化合物（Ｉ）を精製してその望ましくないエナンチオマー（化合物（Ｅ））を除去するためのプロセスを提供する。化合物（Ｉ）は、結晶性、結晶形態の混合物、又は非結晶性、例えば、アモルファス固体であり得る。具体的には、本開示は、有機溶媒中でＤ－キナ酸と化合物（Ｉ）の塩を形成し、溶媒混合物から塩を結晶化することを含む、化合物（Ｉ）の調製のためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、溶媒混合物は、ＴＨＦ及び水である。いくつかの実施形態では、溶媒混合物の比は、水に対する２０容量のＴＨＦである。いくつかの実施形態では、プロセスは、本明細書に記載されるように、アセトン及び水中で化合物（Ｉ）を再結晶化することを更に含む。

適応症
化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態は、ヒト又は非ヒトにおける異常なＫＩＴ活性に関連する状態を治療するために有用であり得る。ＫＩＴの活性化変異は、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、精上皮腫、頭蓋間胚細胞腫瘍、及び縦隔Ｂ細胞リンパ腫等の複数の適応症に見られる。

肥満細胞症は、１つの組織又は複数の組織における過剰な肥満細胞の蓄積を特徴とする一群の障害を指す。肥満細胞症は、２つのグループの障害、（１）皮膚に限定された形態を表す皮膚肥満細胞症（ＣＭ）（２）皮膚の関与の有無に関わらず、肥満細胞が皮膚外臓器に浸潤する形態を表す全身性肥満細胞症（ＳＭ）に細分される。全身性肥満細胞症は稀な疾患である。デンマークで実施されたコホート研究では、ＳＭ（全身性の関与が記録されていない皮膚肥満細胞症（ＣＭ）の患者を含む全てのサブタイプ）の発生率を年間１００，０００人当たり０．８９人と推定した。ＳＭ患者の主要な紹介地域であるオランダのフローニンゲン地域におけるＩＳＭの有病率は１３／１００，０００と推定されている。ＫＩＴ Ｄ８１６の変異は、ＳＭ患者の９０％～９５％で示されている。

ＳＭは５つの形態、無痛性（ＩＳＭ）、くすぶり型（ＳＳＭ）、侵襲性（ＡＳＭ）、血液学的非肥満細胞系列疾患を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）、及び肥満細胞白血病（ＭＣＬ）に更に分類される。「進行した全身性肥満細胞症」（Ａｄｖ－ＳＭ）という用語は、ＡＳＭ、ＳＭ－ＡＨＮＭＤ、及びＭＣＬを指す。「非進行した全身性肥満細胞症」（非Ａｄｖ ＳＭ）という用語は、ＩＳＭ及びＳＳＭを指す。

全身性肥満細胞症の診断は、非肥満細胞マーカー（ＣＤ２５及び／又はＣＤ２）を頻繁に異常に発現する、しばしば非定型の形態の肥満細胞による浸潤を示す骨髄の組織学的及び細胞学的研究に部分的に基づいている。ＳＭの診断は、骨髄肥満細胞の浸潤が、以下のうち１つの状況、（１）異常な肥満細胞の形態（紡錘形の細胞）、（２）２０ｎｇ／ｍＬを超える血清トリプターゼレベルの上昇、又は（３）活性化ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異の存在が発生した場合に確認される。

Ｄ８１６位置での活性化変異は、ほとんどの肥満細胞症の症例（９０％～９８％）に見られ、最も一般的な変異はＤ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｈ、及びＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖ変異は、キナーゼドメインの活性化ループに見出され、ＫＩＴキナーゼの構成的活性化を導く。

ＩＳＭ及びＳＳＭの承認された治療法はなく、症状は、抗ヒスタミン薬等の症状指向の治療法で管理される。したがって、ＩＳＭ及びＳＳＭの安全で有効な治療法が必要である。更に、ＩＳＭ及びＳＳＭ患者はＡｄｖＳＭ患者よりも疾病負荷が低く、長期間治療を続けることが予想されるため、有効であれば低用量であることが必要である。

化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態もまた、先行の治療に関わらず、ＧＩＳＴ、例えば、ＰＤＧＦＲα－エクソン１８変異体ドライブＧＩＳＴ、ＰＤＧＦＲα－エクソン１８ Ｄ８４２ドライブＧＩＳＴ（例、ＰＤＧＦＲα－Ｄ８４２ＩドライブＧＩＳＴ、ＰＤＧＦＲα－Ｄ８４２ＶドライブＧＩＳＴ、又はＰＤＧＦＲα－Ｄ８４２ＹドライブＧＩＳＴ）、ＰＤＧＦＲａ－エクソン１８変異体非Ｄ８４２ドライブＧＩＳＴ（例、ＰＤＧＦＲα－Ｄ８４２－Ｈ８４５ドライブＧＩＳＴ、ＰＤＧＦＲα－ＤＩ８４２－８４３ＶドライブＧＩＳＴ）の治療に有用である。ＧＩＳＴ患者の約９０％は、Ｖ－ｋｉｔ Ｈａｒｄｙ－Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ４ネコ肉腫ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）（７５％～８０％）又は関連性の高いタンパク質血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲα）（１０％～１５％）のいずれかの変異に依存する腫瘍を有する。分子レベルでは、診断時の腫瘍原性変異の最も一般的な部位は、ＫＩＴ及び最も一般的な活性化ループ変異がＤ８４２ＶであるＰＤＧＦＲαの活性化ループ（エクソン１８）に対する膜近傍ドメイン（エクソン１１［６０％～７０％］）及び細胞外ドメイン（エクソン９［５％～１５％］）である。

完全な外科的切除は、原発性ＧＩＳＴの患者にとって依然として主要な治療法である。ＧＩＳＴは、全身の細胞毒性化学療法又は放射線療法のいずれにも感受性があるとは見なされていない。手術はＧＩＳＴ患者の約５０％に効果的である。残りの患者では、腫瘍の再発が頻繁に見られる。イマチニブ等のＫＩＴ阻害剤による一次治療も、ＧＩＳＴの初期治療に十分であることが示されている。ただし、イマチニブに対する耐性は、イマチニブの結合親和性を著しく低下させるＫＩＴの体細胞変異により、ＧＩＳＴ患者で数か月以内に発生する。これらの耐性変異は、キナーゼのＡＴＰ結合ポケット（エクソン１３及び１４）又は活性化ループ（エクソン１７及び１８）内で常に発生する。ＧＩＳＴを治療するために現在承認されている治療法はどれも選択的標的薬剤ではない。むしろ、イマチニブ後のＧＩＳＴの治療のために現在承認されている薬剤は、マルチキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ、レゴラフェニブ、及びミドスタウリンである。多くの場合、これらのマルチキナーゼ阻害剤はイマチニブ耐性変異を弱くしか阻害しない。更に、マルチキナーゼ阻害剤は、より複雑な安全性プロファイル及び小さな治療ウィンドウのために、治療的価値が限られている可能性がある。したがって、イマチニブに耐性のあるＧＩＳＴ患者を治療するための治療薬が必要である。

少なくとも３つの治療法で治療された経験がある切除不能又は転移性ＧＩＳＴを有する患者のサブセットが存在する。本明細書に記載の化合物は、これらの患者の治療に有用である可能性がある。

難治性ＧＩＳＴ設定における薬剤としての化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態の使用に加えて、イマチニブ、スニチニブ、及び／又はレゴラフェニブの組合わせを、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に開示される前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態と共に使用することにより、エクソン１７変異に対する耐性の出現の防止が可能になり得る。

ＰＤＧＦＲαの活性化ループに変化があるＧＩＳＴ患者のサブセットが存在する。ＰＤＧＦＲαの活性化ループに点変異を伴うＧＩＳＴ患者のサブセットが存在する。ＰＤＧＦＲαにＤ８４２Ｖ変異を有するＧＩＳＴ患者のサブセットが存在し、ＧＩＳＴ患者のこのサブグループは、この変異を特定することで層別化できる。この患者のサブセットは、現在利用可能な全てのチロシンキナーゼ阻害剤に対して不応性である。本明細書に記載の化合物は、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖに対するそれらの選択的活性のために、これらの患者の治療に有用である可能性がある。

ＰＤＧＦＲαのエクソン１８の８４２位のアスパラギン酸（Ｄ）残基をイソロイシン（Ｉ）又はチロシン（Ｙ）に変異させると、ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼ活性がリガンド非依存的に構成的に活性化される。ＰＤＧＦＲαにＤ８４２Ｉ変異を有するＧＩＳＴ患者のサブセットも存在し、ＧＩＳＴ患者のこのサブグループは、この変異を特定することで層別化できる。本明細書に記載の化合物は、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｉに対するそれらの選択的活性のために、これらの患者の治療に有用である可能性がある。更に、ＰＤＧＦＲαにＤ８４２Ｙ変異を有するＧＩＳＴ患者のサブセットが存在し、ＧＩＳＴ患者のこのサブグループは、この変異を特定することで層別化できる。本明細書に記載の化合物は、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｙに対するそれらの選択的活性のために、これらの患者の治療に有用である可能性がある。

ＰＤＧＦＲαの活性化ループにインデルがあるＧＩＳＴ患者のサブセットが存在する。ＰＤＧＦＲαにＤ８４２－Ｈ８４５変化を有するＧＩＳＴ患者のサブセットが存在し、ＧＩＳＴ患者のこのサブグループは、この変化を特定することで層別化できる。本明細書に記載の化合物は、ＰＤＧＦＲαのＰＤＧＦＲα Ｄ８４２－Ｈ８４５に対するそれらの選択的活性のために、これらの患者の治療に有用である可能性がある。

ＰＤＧＦＲαにＤＩ８４２－８４３Ｖ変化を有するＧＩＳＴ患者のサブセットが存在し、ＧＩＳＴ患者のこのサブグループは、この変化を特定することで層別化できる。本明細書に記載の化合物は、ＰＤＧＦＲαのＰＤＧＦＲα ＤＩ８４２－８４３Ｖに対するそれらの選択的活性のために、これらの患者の治療に有用である可能性がある。

化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態もまた、ＡＭＬの治療に有用であり得る。ＡＭＬ患者もＫＩＴ変異を抱えており、ＫＩＴ変異の大部分はＤ８１６の位置で発生している。

更に、ＫＩＴの変異は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、胚芽細胞腫、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）、ＮＫＴＣＬ（鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、及び脳癌に関連している。

化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に開示される前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態を使用して、エクソン９、エクソン１１、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１７及び／又はエクソン１８におけるＫＩＴ遺伝子変異に関連する状態を治療することができる。結晶形態はまた、野生型ＫＩＴに関連する状態を治療するために使用され得る。化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書の前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態は、本明細書に記載の状態を治療するための薬剤として使用することができ、又はこれらは、限定されないが、イマチニブ、スニチニブ、及びレゴラフェニブを含む他の治療薬と組み合わせて使用することができる。他の薬剤には、国際公開第２０１４／０３９７１４号及び国際公開第２０１４／１００６２０号に記載されている化合物が含まれる。

化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態は、エクソン１１、１１／１７及びエクソン１７（例えば、ｄ５５７－５５８、Ｖ５６０Ｇ、Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、Ｖ５６０Ｇ／Ｎ８２２Ｋ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８０２Ｙ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、及び／又はＡ８２９Ｐ）における少なくとも１つのＫＩＴ変異に対して活性があり、等野生型ＫＩＴに対してはあまり活性がない。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態は、少なくとも１つのＫＩＴ変異体エクソン１１、１１／１７及び１７変異体（ｄ５５７－５５８、Ｖ５６０Ｇ、Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、Ｖ５６０Ｇ／Ｎ８２２Ｋ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｙ及びＹ８２３Ｄ）に対して活性であり得る。

結晶形態は、（ａ）エクソン９及び１１変異等、ＫＩＴの他の活性化変異に対して活性であるが、（ｂ）エクソン１７変異に対しては活性ではない薬剤と組み合わせて投与することができる。このような薬剤には、イマチニブ、スニチニブ、及びレゴラフェニブが含まれる。化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態、並びに薬剤の組合わせは、したがって、エクソン１７変異体ＫＩＴを阻害し、またエクソン９／１１変異体ＫＩＴを阻害する。少なくとも１つの結晶形態及び薬剤は、同時投与又は交互のレジメンで投与することができる。すなわち、エクソン１７変異体ＫＩＴ阻害剤は、一定期間単独で投与することができ、その後、エクソン９／１１変異体ＫＩＴ阻害剤は、その後一定期間単独で投与することができる。次いで、このサイクルを繰り返すことができる。そのようなレジメンは、エクソン１７変異体ＫＩＴ阻害剤及び／又はエクソン９／１１変異体ＫＩＴ阻害剤に対する耐性の発達を遅らせることができると考えられている。

更に、エクソン１７ＫＩＴ変異体に対して選択的であり得る、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態を、双方向コンボで見逃された変異をカバーする第３の薬剤と組み合わせて、エクソン９／１１変異に対して有効である少なくとも１つの薬剤と共に投与することができる。３つの薬剤の組合わせにより、様々なＫＩＴ変異、及び場合によっては野生型ＫＩＴが阻害される可能性がある。薬剤は、同時に又は交互のレジメンで投与することができる。それらは一度に１つずつ投与することも、２つの薬剤を一定期間一緒に投与することもでき、３番目の薬剤を次の期間単独で投与することができる。そのようなレジメンは、変異体ＫＩＴ阻害剤に対する耐性の発達を遅らせることができると考えられている。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態は、単独で、又はイマチニブ、スニチニブ、及び／又はレゴラフェニブと組み合わせて使用され得る。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態は、例えば、外科手術又は放射線療法等の他の治療法と組み合わせて使用され得る。

用量
特定の患者又は対象の有効用量は、治療中の障害及び障害の重症度、使用される特定の医薬組成物、患者又は対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、治療期間、及び医療分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に依存し得る。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ）の治療有効量が、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ）の治療有効量が、それを必要とする患者に１日１回投与される。

いくつかの実施形態では、１日１回患者に投与される少なくとも１つの結晶形態の治療有効量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲（例えば、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０、ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、又は４００ｍｇ）の量の化合物（Ｉ）の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂ、又は化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏ）又は重量当量のその薬学的に許容される塩の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ、又は化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ）又は重量当量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態）である。

本開示は、化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を投与することにより、それを必要とする患者においてＡｄｖ ＳＭを治療するための改善された方法を提供する。いくつかの実施形態では、１日１回患者に投与される少なくとも１つの結晶形態の治療有効量は、２００ｍｇ～３００ｍｇの範囲（例えば、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ）の量の化合物（Ｉ）の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂ、又は化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏ）又は重量当量のその薬学的に許容される塩の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ、又は化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ）又は重量当量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃ）である。いくつかの実施形態では、患者は、進行した全身性肥満細胞症（例えば、ＡＳＭ、ＳＭ－ＡＨＮ、又はＭＣＬ）に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される２００ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、進行した全身性肥満細胞症（例えば、ＡＳＭ、ＳＭ－ＡＨＮ、又はＭＣＬ）に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、進行した全身性肥満細胞症（例えば、ＡＳＭ、ＳＭ－ＡＨＮ、又はＭＣＬ）に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される３００ｍｇである。

本開示は、化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を投与することにより、それを必要とする患者においてＧＩＳＴを治療するための改善された方法を提供する。いくつかの実施形態では、１日１回患者に投与される少なくとも１つの結晶形態の治療有効量は、３００ｍｇ～４００ｍｇの範囲（例えば、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ）の量の化合物（Ｉ）の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂ、又は化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏ）又は重量当量の結晶形態のその薬学的に許容される塩（例えば、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ、又は化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ）又は重量当量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃ）である。いくつかの実施形態では、患者は、消化管間質腫瘍に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される３００ｍｇ～４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、ＧＩＳＴに罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、ＧＩＳＴに罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される４００ｍｇである。化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの３００ｍｇの１日１回を患者が十分に許容できる場合、用量を１日１回４００ｍｇに増やすことができる。化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの３００ｍｇの１日１回が、少なくとも２回の連続治療サイクル（各２８日）、少なくとも３回の連続治療サイクル（各２８日）、又は少なくとも４回の連続治療サイクル（各２８日）で十分に許容できる場合、用量は１日１回４００ｍｇに増やすことができる。

本開示は、化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、それを必要とする患者における無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）及びくすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）を治療するための改善された方法を提供する。具体的には、本開示は、長期治療に使用することができる化合物（Ｉ）の安全かつ有効な投薬レジメンを提供する。一態様では、それを必要とするＩＳＭ又はＳＳＭ患者は、中等症から重症の症状を有する。

実施例１２に示されるような最新の臨床研究によれば、ＩＳＭ又はＳＳＭの患者に１日１回２５ｍｇ投与される化合物（Ｉ）は、肥満細胞負荷の低減、疾患の症状の改善、及び生活の質の改善を含む、その臨床プロファイルの３つの側面全てにわたって改善を示すことがわかった。具体的には、１日１回投与された２５ｍｇの化合物（Ｉ）は、１６週間においてＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳ及び総ドメインスコアの各症状の統計的に有意な減少を有する。驚くべきことに、２５ｍｇの用量は、５０ｍｇ及び１００ｍｇのより高い投与量と同様の平均改善をＴＳＳにもたらし、忍容性が向上した。例えば、５０ｍｇＱＤ用量及び１００ｍｇＱＤ用量と同様に、２５ｍｇＱＤ用量は血中ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ対立遺伝子画分の有意な減少を示す。更に、患者に１日１回投与される２５ｍｇの化合物（Ｉ）は、ＩＳＭの患者において好ましい安全性プロファイルを有する。例えば、患者の９５％は臨床試験を継続しており、有害反応（ＡＥ）による中止はない。２５ｍｇの１日１回のコホートにおけるグレード３以上のＡＥは発生しなかった。患者は、１６週目にＭＣ－ＱｏＬ全体スコア及び全てのドメインスコアで測定されるように、生活の質（ＱｏＬ）が改善されている。

本開示は、化合物（Ｉ）及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を投与することにより、それを必要とする患者においてＩＳＭ及びＳＳＭを治療するための改善された方法を提供する。いくつかの実施形態では、１日１回患者に投与される少なくとも１つの結晶形態の治療有効量は、２５ｍｇ～１００ｍｇの範囲（例えば、２５、５０、又は１００ｍｇ）の量の
化合物（Ｉ）の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂ、又は化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏ）又は重量当量の結晶形態のその薬学的に許容される塩（例えば、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ、又は化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ）又は重量当量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態）である。いくつかの実施形態では、患者は、無痛性又はくすぶり型全身性肥満細胞症に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される２５ｍｇ～１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、無痛性又はくすぶり型全身性肥満細胞症に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、無痛性又はくすぶり型全身性肥満細胞症に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者は、無痛性又はくすぶり型全身性肥満細胞症に罹患しており、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの治療有効量は、１日１回投与される１００ｍｇである。

本開示は、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）又はくすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）を治療する方法を提供し、１０ｍｇ～１００ｍｇの量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を化合物（Ｉ）の１０ｍｇ～１００ｍｇの当量で、それを必要とする患者に１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする患者は、１日１回、１０ｍｇ～１００ｍｇの量の化合物（Ｉ）を投与される。いくつかの実施形態では、それを必要とする患者は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、又は１００ｍｇの化合物（Ｉ）（又は１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、又は１００ｍｇの化合物（Ｉ）に当量のその薬学的に許容される塩）を１日１回投与される。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、１０ｍｇ～２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、１０ｍｇ～５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、１０ｍｇ～７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、１０ｍｇ～１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、２５ｍｇ～５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、２５ｍｇ～１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、５０ｍｇ～１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、７５ｍｇ～１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、９５ｍｇ。いくつかの実施形態では、量は、１日１回、１００ｍｇである。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に開示される前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態は、経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び本明細書に開示される前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態は、疾患の進行、許容できない毒性、又は個々の選択まで投与される。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを使用する臨床試験では、有害反応は重症度によってグレード１～５に分類された。報告されたほとんどの有害事象はグレード１又は２であり、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａが十分に許容されることを示している。化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを投与された患者は、皮膚、肝臓、及び心臓血管毒性等の他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）で観察された重症の用量制限毒性を示さなかった。他のＴＫＩに対する重症の用量制限毒性は、広範囲のキナーゼを阻害した結果である可能性がある。

医薬組成物
本明細書に記載の結晶形態は、活性医薬成分（ＡＰＩ）、及び１つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤を組み込み、ヒト対象への投与に適した医薬組成物を調製するための材料として有用である。いくつかの実施形態では、これらの医薬組成物は、例えば、錠剤及び／又はカプセル等の固体経口剤形等の医薬製品であろう。これらの医薬組成物の調製において、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミンの結晶形態は任意の十分な量で検出されない可能性がある。例えば、ＡＰＩの溶解を促進して、例えば結晶化特性が失われ、したがって最終薬剤に存在させなくするのに十分な量で、例えば、水等の溶媒の存在下で結晶性ＡＰＩを１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と接触させる場合、結晶形態は検出可能でない可能性がある。

いくつかの実施形態では、結晶性（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミンは、例えば、噴霧乾燥又は湿式造粒を含む医薬組成物を調製するためのプロセスで使用され得る。プロセスが噴霧乾燥又は湿式造粒を伴う場合、得られる医薬組成物中に結晶形態がほとんど又はまったく検出されない可能性が高い。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態からなる医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態を含む医薬組成物を提供する。例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏ、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ、及び／又は化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈは、ヒト又は獣医学で使用するための任意の便利な方法で投与するための医薬組成物に配合することができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態、並びに少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、及び／又はビヒクルを指す。各賦形剤は、対象の組成物及びその成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「薬学的に許容可能」でなければならない。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、そうでなければ薬学的に許容される組成物の他の成分（複数可）と悪影響を及ぼすような方式で相互作用することによる等の、任意の従来の薬学的に許容される賦形剤が、化合物（Ｉ）並びに／あるいは化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述の溶媒和物の結晶形態と不適合である場合を除いて、賦形剤の使用は本開示の範囲内であることが意図される。

薬学的に許容される賦形剤として役立つ可能性のある材料のいくつかの非限定的な例には、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖、（２）コーンスターチ及び馬鈴薯澱粉等のデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤ワックス等の賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリーの水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）製剤に使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，、これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれ、薬学的に許容される賦形剤の追加の非限定的な例、並びそれらを調製及び使用するための既知の技術も開示する。

本明細書に開示される医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的に、又はインプラントリザーバを介して投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内に投与される。本開示の医薬組成物の無菌注射形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って配合され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。

この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油が使用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の配合に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤等の長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含み得る。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される、トゥイーン、スパン、及び他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ増強剤等の他の一般的に使用される界面活性剤もまた、配合の目的で使用され得る。

本明細書に開示される医薬組成物はまた、カプセル、錠剤、水性懸濁液、又は溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分は通常、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、香料、又は着色剤が添加され得る。

あるいは、本明細書に開示される医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。室温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、これらを調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。

本開示の医薬組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所的に投与され得る。これらの領域又は器官のそれぞれについて、適切な局所製剤が容易に調製される。下部腸管への局所塗布は、直腸坐剤製剤（上記を参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用できる。

局所適用の場合、医薬組成物は、少なくとも１つの賦形剤に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切な軟膏に配合され得る。本開示の化合物の局所投与のための賦形剤には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切なローション又はクリームに配合され得る。適切な賦形剤には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。

本開示の医薬組成物はまた、鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。このような組成物は、製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物を提供し、少なくとも１つの賦形剤、並びに化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、顆粒内部分及び顆粒外部分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの崩壊剤、及び少なくとも１つの潤滑剤を含む。本明細書で使用される場合、「顆粒外充填剤」、「顆粒外崩壊剤」、又は「顆粒外潤滑剤」は、それぞれ、医薬組成物の顆粒外部分を含む充填剤、崩壊剤、又は潤滑剤を指す。

本明細書に開示される医薬組成物に適した充填剤は、医薬組成物の他の成分と適合性であり、すなわち、それらは、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性、又は生物学的活性を実質的に低下させない。適切な充填剤の非限定的な例には、セルロース、修飾セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン）、糖（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース等）、又はそれらの任意の組合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、充填剤は微結晶性セルロースである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の１５重量％～２０重量％の量（例えば、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％、又は２０重量％）の少なくとも１つの顆粒外充填剤を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の１５重量％～２０重量％（例えば、１５重量％、１５．５重量％、１６重量％、１６．５重量％、１７％、１７．５重量％、１８重量％、１８．５重量％、１９重量％、１９．５重量％、又は２０重量％）の顆粒外微結晶性セルロース、例えば、ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－２００を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の１７重量％の顆粒外微結晶性セルロース、例えば、ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－２００を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の１７重量％の顆粒外Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－２００を含む。

本明細書に開示される医薬組成物に適した崩壊剤は、医薬組成物の分散を増強することができ、医薬組成物の他の成分と適合性であり、すなわち、それらは、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、又は生物学的活性を実質的に低下させない。適切な崩壊剤の非限定的な例には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、又はそれらの任意の組合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌである。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、医薬組成物の２重量％～３重量％（例えば、２重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３重量％）の顆粒外崩壊剤を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の２重量％～３重量％（例えば、２重量％、２．１重量％、２．２重量％、
２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３重量％）の顆粒外クロスカルメロースナトリウム、例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の２．５重量％の顆粒外クロスカルメロースナトリウム、例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の２．５重量％の顆粒外Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、潤滑剤を含む。潤滑剤は、混合物成分の表面（例えば、混合ボウルの表面、造粒ロール、圧縮ダイ、及び／又はパンチ）への付着を防ぐことができる。潤滑剤はまた、顆粒内の粒子間摩擦を低減し、造粒機及び／又はダイプレスからの圧縮された医薬組成物の圧縮及び排出を改善することができる。本明細書に開示される医薬組成物に適した潤滑剤は、医薬組成物の他の成分と適合性であり、すなわち、それらは、医薬組成物の溶解性、硬度、又は生物学的活性を実質的に低下させない。適切な潤滑剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、又はそれらの任意の組合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の０．２５重量％～１重量％（例えば、０．２５重量％、０．３重量％、
０．３５重量％、０．４重量％、０．４５重量％、０．５重量％、０．５５重量％、０．６重量％、０．６５重量％、０．７重量％、０．７５重量％、０．８重量％、０．８５重量％、０．９重量％、０．９５重量％、１重量％）の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の０．２５重量％～１重量％（例えば、０．２５重量％、０．３重量％、０．３５重量％、０．４重量％、０．４５重量％、０．５重量％、０．５５重量％、０．６重量％、０．６５重量％、０．７重量％、０．７５重量％、０．８重量％、０．８５重量％、０．９重量％、０．９５重量％、１重量％）の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、錠剤の形態である。本明細書に開示される錠剤は、混合物又は組成物、例えば、粉末又は顆粒を圧力下で圧縮又は加圧して、安定した三次元形状を形成することによって製造され得る。本明細書で使用される場合、「錠剤」は、コーティングされているかどうかに関わらず、任意の形状又はサイズを形成する圧縮された医薬剤形単位を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、顆粒内部分及び顆粒外部分を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤を調製する方法は、（ａ）化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態、少なくとも１つの第１の充填剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの第１の崩壊剤、及び少なくとも１つの第１の潤滑剤を混合することと（顆粒混合物）、（ｂ）顆粒内混合物（造粒混合物）を造粒することと、（ｃ）少なくとも１つの第２の充填剤、少なくとも１つの第２の崩壊剤、及び少なくとも１つの第２の潤滑剤を混合することと（顆粒外混合物）、（ｄ）粒状混合物及び顆粒外混合物を混合して錠剤混合物を形成することと、（ｅ）造粒混合物及び顆粒外混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む。工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は任意の順序で実行できる。医薬組成物の造粒及び圧縮のための当技術分野で知られている任意の適切な方法を使用することができる。

本明細書に開示される医薬組成物に適した結合剤、例えば錠剤は、医薬組成物、例えば錠剤の粘着性及び／又は引張強度を増強することができ、医薬組成物の他の成分と適合性であり、すなわち、それらは、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、又は生物学的活性を実質的に低下させない。適切な結合剤の非限定的な例には、コポビドン、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシ（トウモロコシ）デンプン、微結晶性セルロース、及び修飾セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）が含まれる。いくつかの実施形態では、結合剤はコポビドンである。いくつかの実施形態では、結合剤は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４ Ｆｉｎｅである。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、錠剤をコーティングすることを更に含む。本明細書に開示される錠剤は、フィルムコーティングでコーティングされ、ワックスをかけられ、任意選択で、適切なインクを使用してロゴ、他の画像及び／又はテキストでラベル付けされ得る。適切なフィルムコーティング及びインクは、錠剤の他の成分と適合性があり、例えば、それらは、錠剤の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、又は生物学的活性を実質的に低下させない。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、フィルムでコーティングされている。いくつかの実施形態では、フィルムは、少なくとも１つの着色剤及び／又は顔料を含む。いくつかの実施形態では、フィルムはＯｐａｄｒｙＩＩである。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、フィルムコーティング、例えば、ＯｐａｄｒｙＩＩでコーティングされ得、そして任意選択で、適切なインクを使用してロゴ、他の画像及び／又はテキストでラベルされ得る。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、及び前述のいずれかの溶媒和物の結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態は、粒子の形態である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の錠剤は、化合物（Ｉ）の少なくとも１つの結晶形態の３０～５０重量％の粒子、又はその薬学的に許容される塩又は前述のいずれかの溶媒和物の等量の粒子、３０～３５重量％の少なくとも１つの第１の充填剤、２．５～７．５重量％の少なくとも１つの結合剤、２～３重量％の少なくとも１つの第１の崩壊剤、及び０．２５～１重量％の少なくとも１つの第１の潤滑剤を含む顆粒を含む。いくつかの実施形態では、顆粒は、本明細書に開示される錠剤の顆粒内部分を含む。

いくつかの実施形態では、錠剤は、１０～１５０μｍの平均直径を有する化合物（Ｉ）の少なくとも１つの結晶形態の粒子を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、１５、５６、１０８、又は１４７μｍの平均直径を有する化合物（Ｉ）の少なくとも１つの結晶形態の粒子を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂ、及び／又は化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏあるいは重量当量の少なくとも１つの結晶形態のその薬学的に許容される塩（例えば、化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ、及び／又は化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ）あるいは重量当量の化合物（Ｉ）又は薬学的に許容される塩の溶媒和物の少なくとも１つの結晶形態（例えば、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃ）を含む。

本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかも個々の刊行物又は特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

請求項において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の冠詞は、反対に示されない限り、又は文脈から明らかでない限り、少なくとも１つを意味し得る。グループの少なくとも１つのメンバ間に「又は」を含むクレーム又は説明は、グループメンバの１つ、複数、又は全てが、反対に指定されていない限り、又は文脈から明らかでない限り、特定の製品又はプロセスに存在する、採用されている、又は関連している場合に満たされていると見なされる。本開示は、グループの正確に１つのメンバが、所与の製品又はプロセスに存在する、使用される、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示は、複数の、又は全てのグループメンバが、所与の製品又はプロセスに存在する、使用される、又は他の方法で関連する実施形態を含む。

更に、本開示は、列挙されたクレームの少なくとも１つからの少なくとも１つの制限、要素、節、及び説明用語が別のクレームに導入される全ての変形、組合わせ、及び順列を包含する。例えば、別のクレームに依存するクレームは、同じ基本クレームに依存する他のクレームに見られる少なくとも１つの制限を含むように変更できる。要素がリストとして表示される場合、例えばＭａｒｋｕｓｈグループ形式では、要素の各サブグループも開示され、任意の要素（複数可）をグループから削除できる。一般に、本開示又は本開示の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと言及される場合、本開示の実施形態又は本開示の態様は、そのような要素及び／又は特徴からなるか、又は本質的にそれからなることを理解されたい。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書にこれらの言葉で具体的に記載されていない。範囲が指定されている場合、エンドポイントが含まれる。更に、別段の指示がない限り、又は当業者の文脈及び理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態において、記載された範囲内の任意の特定の値又はサブ範囲、文脈で明確に指示されていない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までとることができる。

当業者は、通常の実験のみを使用するか本明細書に記載の本発明の特定の実施形態と同等のものを多く認識するか、又は確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

実施例
以下の実施例は、例示を意図したものであり、本開示の範囲を制限することを決して意味するものではない。

以下に列挙される合成スキームは、本開示の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供することを意図している。当業者は、示された調製物が、有機化学の一般的な知識を使用して修正及び／又は最適化され得ることを理解するであろう。

一般的な方法
光学顕微鏡：光学顕微鏡は、２．５Ｘ、１０Ｘ、及び４０Ｘの対物レンズ及び偏光子を備えたＺｅｉｓｓ ＡｘｉｏＳｃｏｐｅＡ１を使用して実行した。画像は、内蔵のＡｘｉｏｃａｍ １０５デジタルカメラでキャプチャし、Ｚｅｉｓｓが提供するＺＥＮ２（ブルーエディション）ソフトウェアを使用して処理した。

ＤＶＳ：動的水蒸気収着（ＤＶＳ）は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ１を使用して実行した。サンプルをサンプルパンにロードし、微量天秤から吊り下げた。ＤＶＳ測定の典型的なサンプル質量は２５ｍｇであった。蒸留水を介してバブリングされた窒素ガスは、所望の相対湿度を提供した。一般的な測定は、次の手順で構成した。
１． ５０％ＲＨで平衡化
２． ５０％～２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、及び２％）
ａ． 各湿度で最小５分、最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化であった。
３． ２％～９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）
ａ． 各湿度で最小５分、最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化であった。
４． ９５％～２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）
ａ． 各湿度で最小５分、最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化であった。
５． ２％～５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）
ａ． 各湿度で最小５分、最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化であった。

熱分析：熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して実施した。サンプルは、ピンホールのあるアルミニウム製の密閉パンで秤量した。使用されるパラメータを以下に示す。

カールフィッシャー滴定：水分測定のためのカールフィッシャー滴定は、６．０３３８．１００の二重白金線電極を備えた７８５ＤＭＰ Ｔｉｔｒｉｎｏ及び７０３Ｔｉ Ｓｔａｎｄを使用して行った。サンプルをＨＰＬＣグレード又は無水メタノールに溶解し、Ｈｙｄｒａｎａｌ－Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ５で滴定した。測定の典型的なサンプル質量は０．０３ｇ～０．１０ｇであった。較正には、Ｈｙｄｒａｎａｌ１重量％水標準を使用した。

イオン選択性電極（ＩＳＥ）による塩化物含有量：サンプルの塩化物含有量は、イオン選択性電極を使用した滴定法によって決定した。滴定は、Ａｃｃｕｍｅｔ ＡＢ２５０ｐＨ／ＩＳＥベンチトップメータ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とＡｃｃｕｍｅｔコンビネーション塩化物電極とを組み合わせて使用して行った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用して、滴定曲線の変曲点を決定した。

ＮＭＲ：プロトン及び炭素ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ５００ＭＨｚ分光計で実行した。あるいは、プロトンＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚ分光計で実行した。固体を４ｍＬバイアル内の０．７５ｍＬ重水素化溶媒に溶解し、ＮＭＲチューブ（Ｗｉｌｍａｄ ５ｍｍ薄壁８インチ２００ＭＨｚ、５０６－ＰＰ－８）に移した。Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ３００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ分光計に対するＮＭＲの一般的なパラメータを以下に示す。

ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用して行った。サンプルは、Ｓｉゼロリターンウェーハ上で準備した。典型的なスキャンは、４～３０度の２θから、４０ｋＶ及び１５ｍＡで５分間にわたって０．０５度の工程サイズで取得した。高解像度スキャンは、４～４０度の２θから、４０ｋＶ及び１５ｍＡで３０分間にわたって０．０５度の工程サイズで取得した。ＸＲＰＤの一般的なパラメータを以下に示す。

実施例１：化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの調製

化合物（Ｉ）（１０．０ｇ）をアセトン（１７．４体積）及び脱イオン水（３．２容量、最終比：アセトン／水８５／１５）に溶解して懸濁液を得た。懸濁液を４０℃～５０℃の範囲の温度に加熱し、４０℃～５０℃で１５分間撹拌した。透明な黄色の溶液を得た。続いて、４０℃～５０℃で研磨濾過を行った。フィルタをアセトン／水８５／１５（１ｖｏｌ）で洗浄した。次に、溶液を５５℃～６５℃で約１４６ｍＬの体積に達するまで大気圧蒸留した（１４．６ｖｏｌ、約７４ｍＬの留出物）。溶液を１５分かけて４５℃～５５℃に冷却した。次に、脱イオン水（１０．５ｖｏｌ）を４５℃～５５℃の溶液に３０分かけて添加し、淡黄色の懸濁液を得た。懸濁液を２．５時間かけて２０℃～２５℃に冷却し、次に２０℃～２５℃で３時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、フィルタケーキをアセトン／水１／１（各２ｖｏｌ）で２回置換洗浄した。湿った生成物を真空下で６８℃～７２℃で乾燥させて、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを淡黄色の固体として得た（９２％の単離収率）。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを、光学顕微鏡、ＸＲＰＤ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＶＳ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって分析した。化合物（Ｉ）の結晶形態ＡのＸＲＰＤデータを表１に示す。化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折図を図２に示す。化合物（Ｉ）の結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡ熱曲線を図３に示す。

実施例２：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの調製

化合物（Ｉ）を加熱し、１９５℃で１０分間保持し、次に室温に冷却した。得られた固体を濾過により単離した。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂを、光学顕微鏡、ＸＲＰＤ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって分析した。化合物（Ｉ）の結晶形態ＢのＸＲＰＤデータを表２に示す。化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折図を図４に示す。化合物（Ｉ）の結晶形態ＢのＤＳＣサーモグラムを図５に示す。

実施例３：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃの調製

結晶形態Ｃを、化合物（Ｉ）をメタノール又は１：１のＴＨＦ：水でスラリー化することによって調製した。得られた固体を濾過により単離した。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃを、光学顕微鏡、ＸＲＰＤ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＶＳ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって分析した。化合物（Ｉ）の結晶形態ＣのＸＲＰＤデータを表３に示す。化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃの粉末Ｘ線回折図を図６に示す。

実施例４：化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏの調製

結晶形態Ｏを、ＴＨＦで化合物（Ｉ）を室温から－２０℃に停滞冷却することによって調製した。得られた固体を濾過により単離した。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏを、光学顕微鏡、ＸＲＰＤ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡによって分析した。化合物（Ｉ）の結晶形態ＯのＸＲＰＤデータを表４に示す。化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏの粉末Ｘ線回折図を図７に示す。

実施例５：化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔの調製

化合物（Ｉ）（１６９．７ｍｇ）を、１０ｍｍの撹拌棒を備えた４ｍＬのバイアルに秤り入れた。トルエンスルホン酸（７５．８ｍｇ、１．１当量）を同じバイアルに秤り入れた。２０ｖｏｌ（３．３９ｍＬ）ＩＰＡ：Ｈ_２Ｏ（９５：５ｖｏｌ）をバイアルに添加した。サンプルを凍結し、ボルテックスした後、室温で５分間撹拌した。バイアルを４８℃～５０℃のホットプレートに移し、６００ｒｐｍで撹拌させた。サンプルは溶液となり、すぐに濃厚なスラリーとして沈殿した。バイアルを１０分後に３５℃～４０℃のホットプレートに移し、１時間撹拌（３４０ｒｐｍ）した後、室温（３４０ｒｐｍ）で１時間撹拌した。サンプルを濾過し、２ｖｏｌで２回洗浄した。（２ｘ３３９μＬ）ＩＰＡ：Ｈ_２Ｏ（９５：５ｖｏｌ）、５０℃のアクティブ真空下に配置して乾燥させた。１７０．６ｍｇの塩を回収した。

化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔを、光学顕微鏡、ＸＲＰＤ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びカールフィッシャー（ＫＦ）滴定によって水分含有量について分析した。化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔの水含有量は１．７重量％であった。化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態ＴのＸＲＰＤデータを表５に示す。化合物（Ｉ）の結晶形態Ｔの粉末Ｘ線回折図を図８に示す。

実施例６：化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒの調製

化合物（Ｉ）（１４５．２ｍｇ）を、１０ｍｍの撹拌棒を備えた４ｍＬのバイアルに秤り入れた。酒石酸（５０．３ｍｇ、１．１当量）を同じバイアルに秤り入れた。ＴＦＥ（４５０μＬ）を添加した。固体が溶解しなかったため、ＥｔＯＨ（２５０μＬ）も添加した。室温で撹拌すると、スラリーはわずかに薄くなった。水（２００μＬ）を添加して、固体を完全に溶解し、バイアルを室温で一晩撹拌（３５０ｒｐｍ）させた。

翌日、溶液は依然として透明であった。キャップを外し、バイアルを３５℃～４０℃のホットプレートに置き、穏やかに撹拌（３００ｒｐｍ）しながらゆっくりと蒸発させた。３時間後、全ての固体が溶液から沈殿し、バイアルを５０℃のアクティブ真空下に２時間配置した。１５ｖｏｌ（２．１８ｍＬ）アセトンをバイアルに添加し、サンプルを４５℃に加熱し、１時間撹拌した（４００ｒｐｍ）。温度を毎時５度下げ、室温で一晩撹拌した。サンプルを濾過し、２ｖｏｌ（２ｘ２９０μＬ）アセトンで２回洗浄し、５０℃のアクティブ真空下に配置して乾燥させた。 １５２．１ｍｇの塩を回収した。

化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒを、光学顕微鏡、ＸＲＰＤ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＶＳ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びカールフィッシャー（ＫＦ）滴定によって水分含有量について分析した。化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒの含水量は６．４重量％であった。化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態ＴｒのＸＲＰＤデータを表６に示す。化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒの粉末Ｘ線回折図を図９に示す。

実施例７：化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈの調製

化合物（Ｉ）（１５４．０ｍｇ）を、１０ｍｍの撹拌棒を備えた４ｍＬのバイアルに秤り入れた。エタノール（５：９５ｖｏｌ）中濃ＨＣｌ溶液５６４μＬ（１．１当量）を添加した。サンプルはすぐにガム状になり、固体はわずかに黄色がかっていた。ＴＦＥ（４５０μＬ）を添加し、バイアルを３５℃～４０℃のホットプレートに置き、３０分撹拌（３４０ｒｐｍ）した。１５分でヘラによってガムを崩壊させた。サンプルは３０分後も依然としてガム状であったため、ＴＦＥ（１００μＬ）を添加し、サンプルをボルテックスして流動性のある白いスラリーを生成した。バイアルを室温で撹拌プレートに移し、サンプルを更に４５分間撹拌した。キャップをバイアルから取り外し、溶液を一晩ゆっくりと蒸発させた。

翌朝、溶液を残し、バイアルを３５℃～４０℃のホットプレートに２時間戻した後、５０℃のオーブンで２時間アクティブ真空下に配置した。一旦取り出されると、バイアル内のガム状の固形物は、スパチュラで破壊され、１５ｖｏｌ（２．３１ｍＬ）アセトンを加えた。 バイアルを４８℃のホットプレート上に置き、１時間撹拌（４５０ｒｐｍ）した後、更に２時間、室温のホットプレート（３４０ｒｐｍ）に移した。サンプルを濾過し、２ｖｏｌ（２ｘ３０８μＬ）アセトンで２回洗浄し、５０℃のアクティブ真空下に配置して乾燥させた。 １３８．４ｍｇの塩を回収した。

化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈを、光学顕微鏡、ＸＲＰＤ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＶＳ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びカールフィッシャー（ＫＦ）滴定によって水分含有量について分析した。化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒの含水量は３．９重量％であった。化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態ＨのＸＲＰＤデータを表７に示す。化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒの粉末Ｘ線回折図を図１０に示す。

実施例８：水及びシミュレートされた流体への溶解度

絶食した模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ＝６．５７）を、ＮａＯＨペレット（０．１０５ｇ）、ＮａＨ_２ＰＯ_４Ｈ_２Ｏ（０．９８７５ｇ）、及びＮａＣｌ（１．５４７５ｇ）を蒸留水（２２５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液及び１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを６．５７に調整することによって調製した。次に、水を２５０ｍＬの体積まで添加して、リン酸緩衝液を生成した。生体関連粉末（０．５６ｇ）をリン酸緩衝液（１２５ｍＬ）に溶解し、リン酸緩衝液を使用して２５０ｍＬにした。調製した溶液を２時間放置した後、溶解度測定に使用した。

空腹時模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）（ｐＨ＝１．６７）は、ＮａＣｌ（０．５ｇ）を蒸留水（２２５ｍＬ）に溶解して調製した。１ＮのＨＣｌを使用してｐＨを１．６７に調整し、次に蒸留水を使用して溶液を２５０ｍＬにして、ＮａＣｌ／ＨＣｌ溶液を生成した。生体関連粉末（０．０１５ｇ）をＮａＣｌ／ＨＣｌ溶液（１２５ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＣｌ／ＨＣｌ溶液を使用して２５０ｍＬにした。調製した溶液はすぐに使用できた。

化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ及びＣ

結晶形態Ａ及び結晶形態Ａと結晶形態Ｃとの混合物の溶解度を、空腹時模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）、空腹時模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、及び３７℃の水で測定した。薄いスラリーを一晩撹拌し、次に上澄みをＨＰＬＣ分析のために回収した。結晶形態Ａ及び結晶形態Ａと結晶形態Ｃとの混合物に対するＦａＳＳＩＦへの溶解度は０．０３ｍｇ／ｍＬであった。溶解度は、結晶形態Ａ及び結晶形態Ａと結晶形態Ｃとの混合物のＦａＳＳＧＦで、それぞれ２．１１ｍｇ／ｍＬ及び２．７２ｍｇ／ｍＬで高かった。約ｐＨ７の水への溶解度は、結晶形態Ａ及び結晶形態Ａと結晶形態Ｃとの混合物の両方で検出限界（ＢＤＬ）を下回った。溶解度データを以下の表８に要約する。

化合物（Ｉ）の塩の結晶形態

化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ、及び化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔの溶解度は、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）、空腹時人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）、及び３７℃の水で測定した。約１．５ｍＬの溶液を３７℃で撹拌した。次に、薄いスラリーが形成されるまで塩を徐々に加え、続いて一晩撹拌した。固形物を沈降させ、上澄みのｐＨを測定した。上清を回収してＨＰＬＣに注入し、固形物をＸＲＰＤ用に回収した。

溶解度は、遊離塩基を使用して作成された較正曲線からの補間に基づいて決定した。線形フィットは、０．９９９のＲ^２を得た。

結晶形態Ｈ及び結晶形態Ｔｒの溶解度は、遊離塩基と比較して、ＦａＳＳＩＦ及び水の両方で高かった。ＦａＳＳＧＦへの溶解度もより高かったが、サンプルを更に希釈する必要があった。ＦａＳＳＩＦにおいて、結晶形態Ｔｒの溶解度は結晶形態Ｈよりも大きかった（０．２７対０．１０ｍｇ／ｍＬ）。ＦａＳＳＩＦで結晶形態Ｔｒガム状にした。

ＸＲＰＤによる分析のためにスラリーから固形物を回収した。結晶形態Ｈは、全ての溶液でスラリー化しても安定であった。結晶形態Ｔｒは、水中でスラリー化しても安定であった。結晶形態Ｔｒは、ＦａＳＳＧＦでのスラリー化により結晶形態Ｈに変換された。溶解度データを以下の表８に要約する。

実施例９：化合物（Ｉ）の調製１
工程ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１ｅｑ）、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．８８ｇ、１．５ｅｑ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４．６ｍＬ、１．５ｅｑ）、ＬｉＯＨ（０．０６ｇ、０．２５ｅｑ）、及び２－ＭｅＴＨＦ（３２．０ｍＬ、８ｖｏｌ）を混合し、５５℃に加熱した。反応を３．５時間保持し、次に２３℃に冷却した。ブライン溶液（８．０ｍＬ、２ｖｏｌ）を添加した。混合物を２～３時間撹拌し、セライトを通して濾過して清澄化した。追加のブライン洗浄液（８．０ｍＬ、２ｖｏｌ）を添加し、相を分離させた。有機相を真空で蒸留し、２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ、１０ｖｏｌ）で３回追跡した。次に、２－ＭｅＴＨＦ（１６ｍＬ、４ｖｏｌ）を添加し、ヘプタン（４８ｍＬ、１２ｖｏｌ）を添加しながら、混合物を２２℃で撹拌した。１時間後、混合物を濾過して固体生成物を単離し、これを真空下で１６時間乾燥させた（７５％の収率のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート）。

工程ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
２－ＭｅＴＨＦ（３２ｍＬ、８ｖｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ固体、１ｅｑ）を添加した。混合物を－７℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（５．４５ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加した。混合物を－７℃で２時間撹拌した。メタノール（４．０ｍＬ、１ｖｏｌ）を０℃以下で添加した。温度を０～５℃に上げた。ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２４ｍＬ、６ｖｏｌ）を添加し、二相混合物を２０℃で撹拌した。有機相を水層から分離し、次に水（１２ｍＬ、２ｖｏｌ）で洗浄した。次いでＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を加え、２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えながら混合物を真空蒸留した。減圧蒸留及び２－ＭｅＴＨＦ追跡を３回続け、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの１０．５％ｗ／ｗ溶液３８．０ｇで終了した。混合物を５２℃に加熱し、ヘプタン（４６ｍＬ、１１．５ｖｏｌ）を添加し、続いてシード（４ｍｇ、０．１％ｗ／ｗ）を添加した。５２℃で１５２分間撹拌した後、混合物をゆっくりと２２℃に冷却した。固形物を濾過し、ヘプタン（２ｘ８ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で１６時間乾燥させた。粗固体（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート）（９７．８～９９．８％ｄｅ）は、直下のプロトコルに従って精製した。

工程ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ）をヘプタン（７８ｍＬ、１９．５ｖｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、０．５ｖｏｌ）に懸濁し、次いで５７℃に加熱する。２時間後、混合物を２２℃に冷却し、１時間撹拌した。ヘプタン洗浄液（２ｘ２ｖｏｌ）による濾過を行い、材料を真空中で一晩乾燥させた（収率３５％のｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、２つの工程にわたる、＞９９．８％ｄｅ）。

工程ｂ：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オールの調製
６－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２．５０ｇ、１ｅｑ）の溶液にＮＭＰ（１５ｍＬ、６ｖｏｌ）で、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６．０８ｇ、２．５ｅｑ）を添加した。ＴＢＡＢ（０．１５ｇ、４ｍｏｌ％）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２６ｇ、１ｍｏｌ％）及びＤＴＢＰＦ（０．０５５ｇ、１ｍｏｌ％）を添加した。混合物を脱気した後、Ｋ_３ＰＯ_４（２３．７ｇ、６．０ｅｑ）水（７．５ｍＬ、３ｖｏｌ）に入れた。最後に、反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（２５ｍＬ、１０ｖｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０分間撹拌した。フィルタを水（２．５ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄しながら濾過することにより混合物を清澄化した。濾液を５７℃に加熱し、６ＭのＨＣｌ（１２．５ｍＬ、５ｖｏｌ）を添加した。得られたスラリーを３．５時間かけて３℃に冷却し、この温度で２時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、固体を水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、続いて１：１のＴＨＦ及びＩＰＡ（２ｘ５ｍＬ）混合物で洗浄した。固体を乾燥させて、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オールの収率８０％を得た。

工程ｃ：４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンの調製
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（４．０ｇ、１ｅｑ）をトルエン（４０ｍＬ、１０ｖｏｌ）にＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、１．２ｅｑ）と懸濁した。混合物を７５℃に加熱し、ＰＯＣｌ_３（３．８ｍＬ、２．２ｅｑ）を添加した。反応物を更に１０５℃に１６時間加熱した。反応が完了した後、反応物を２２℃に冷却し、Ｋ_２ＨＰＯ_４（３２．５ｇ、１０ｅｑ）水（２５．９ｍＬ、６．５ｖｏｌ）に添加した。固体を濾過し、水（１ｖｏｌ）及びトルエン（１ｖｏｌ）で洗浄した。濾過した固体を２２℃のＤＣＭ（２８ｍＬ、７ｖｏｌ）で再スラリー化した。生成物溶液を活性炭（５％）と混合した。木炭濾過後、溶液を２．４ｖｏｌに濃縮した。ヘプタン（７容量）を加え、混合物を２．４体積に濃縮した。更にヘプタンを添加し、混合物を７体積に濃縮し、０～５℃で一晩撹拌した。濾過とそれに続くヘプタン洗浄により、固体が得られた（７８％の収率の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン）。

工程ｄ：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１ｅｑ）をメタノール（２５．２ｍＬ、７．５ｖｏｌ）及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０．０ｍＬ、６．０ｅｑ）と混合した。反応混合物を
４０℃に１時間加熱した。反応が完了した後、混合物を２２℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３４ｍＬ、１０ｖｏｌ）を３０分かけて装入した。混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（３ｘ１０ｍＬ、３ｘ３ｖｏｌ）で洗浄し、真空下で１５時間乾燥させた（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩の９７．０％の収率）。

工程ａ：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））の調製
４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．８７ｋｇ、０．９５ｅｑ）をＤＣＭ（１３８．１ｋｇ、２０．０ｖｏｌ）に溶解し、続いて（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（７．４ｋｇ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１０．０ｋｇ、４．５ｅｑ）を添加した。反応物を１２時間、還流温度で加熱した。反応変換に達した後、混合物をブライン（２ｘ１３％ＮａＣｌ、２ｘ１０ｖｏｌ）で洗浄した。３．７体積まで大気圧で濃縮した後、ＩＰＡ（６１．３ｋｇ）を添加し、更に真空下で１４．５容量まで濃縮した。混合物を２５℃未満で撹拌し、次にＩＰＡ（２０．４ｋｇ）を再び加えた。更に１４．５容量まで真空蒸留した後、別のＩＰＡ（２０．４ｋｇ）を添加した。得られた混合物を２～８℃に冷却し、１時間撹拌した。固形生成物を濾過により単離し、ＩＰＡ（２ｘ１２．２ｋｇ）で洗浄した。

粗固体をアセトン（１０．８ｖｏｌ）及び水（１．９ｖｏｌ）の混合物に５０℃で溶解した。追加の水（８．５ｖｏｌ）を３０分かけて添加し、得られた懸濁液を１時間かけて２０℃に冷却し、その温度で２．５時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、水／アセトン混合物（１：１、２ｘ２ｖｏｌ）で洗浄した。固体を乾燥させて、固体の化合物（Ｉ）を得た（化合物（Ｉ）７７％の収率）。

実施例１０：化合物（Ｉ）の調製２
工程ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、１．０ｅｑ）、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（９．４３ｇ、１．５ｅｑ）、及びＬｉＯＨ（０．６４ｇ、０．５ｅｑ）をトルエン（１６０ｍＬ）と共に反応容器に添加した。この混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１８．４２ｇ、１．２５ｅｑ）を加え、反応物を５０～６０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を蒸留して、４０～６０℃で追加のトルエン（８０ｍＬ）を装入しながら８０ｍＬを除去した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、次にクエン酸一ナトリウム溶液（８０ｍＬ、ｐＨ３～４の３０％ｗ／ｗクエン酸）に加えた。混合物を４５～５５℃で１．５時間撹拌し、次に相を分離した。有機相を重炭酸カリウム（４０ｍＬ、２５％－ｗ／ｗ水溶液）で洗浄し、有機相を蒸留して４０ｍＬを除去した。生成物溶液をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈した後、次の工程で直接溶液（約１５％ｗ／ｗのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート）として使用した。

工程ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの単離による調製
メチルマグネシウムクロリド（２７．８ｇ、ＴＨＦ中２２％－ｗ／ｗ、２．０ｅｑ）を、トルエン／ＴＨＦ中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート反応溶液（１２０ｇは２０ｇの投入物質に対応）に１０℃で２～３時間添加した。反応混合物を１．５時間撹拌して反応完了に到達させた。反応混合物を、メタノール（４０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を蒸留して１００～１１０ｍＬの留出物を除去し、次に塩化アンモニウム（８０ｍＬ、水中２０％ｗ／ｗ）で洗浄した。有機相を水（８０ｍＬ）で洗浄し、トルエン（６０ｍＬ）で希釈し、蒸留して６０－８０ｍＬの留出物を除去した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、５０～６０℃に、ｎ－ヘプタン（８０ｍＬ）を装入し、４２℃に冷却し、その時点でシードを添加した（２５～５０ｍｇ）。溶液を３０分間保持した後、次いで０～１０℃に３０分間冷却した。固形物を濾過により単離し、ｎ－ヘプタン及びトルエン混合物（１：１、３０ｍＬ）、続いてｎ－ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させて、９ｇ（４０～４５％）の粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９６．４～９７．２％ｄｅ）を得た。

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの再結晶
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、４０～６０℃に加熱した後、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄／すすぎながら清澄濾過を通過させた。得られた溶液を４０～６０℃で真空蒸留して６０～７０ｍＬの留出物を除去した。混合物を５０～６０℃で水（４５ｍＬ）で希釈し、次に４０℃に冷却し、その時点で２５～５０ｍｇを播種した。混合物を更に２０～２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。固形物を濾過により単離し、イソプロプロパノール／水混合物（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、次にイソプロパノール／水（１：２、３０ｍＬ）でスラリー洗浄した。乾燥により、８．５ｇ（８５％）のｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（＞９９．８％ｄｅ）の生成物を得た。

工程ｂ：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オールの調製
６－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１０．０ｇ）を反応容器に装入し、続いてＮ－メチル－２－ピロリドン（４０ｍＬ）を装入した。この混合物に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４．４ｇ、２．５ｅｑ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．２２ｇ）、及び１，１´－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（０．４４ｇ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した。リン酸カリウム（６６ｍＬの水中５９．６６ｇ）を加え、反応混合物を１１５℃に２時間加熱した。反応混合物を８０℃に冷却し、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（１．５ｇ）及び水（１００ｍＬ）中Ｎａ_２ＥＤＴＡ・２Ｈ_２Ｏ（１．５ｇ）をナトリウムの混合物に添加した。得られた混合物を４５℃で１．５時間撹拌し、次に２０℃に冷却した。有機層を清澄化し、水（１００ｍＬ）で希釈した。塩酸（１０％－ｗ／ｗ）を加えてｐＨ９．５に調整した。次に、有機溶液を７５℃に加熱し、塩酸（１０％－ｗ／ｗ）で更にｐＨ６．９に調整した。混合物を２０℃に冷却し、１時間保持した。生成物を濾過により回収し、水／イソプロパノール（２０ｍＬ、８：１ｖ／ｖ）で２回洗浄して、８．２ｇの乾燥生成物６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２、１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オールを得た。

工程ｃ：４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンの調製
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（１５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０．３６ｇ、１．１５ｅｑ）、トルエン（９０ｍＬ）、及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．９７ｇ、０．２５ｅｑ）を混合した。ＰＯＣｌ_３（２１．３７ｇ、２．０ｅｑ）を３０分かけて添加した。次に、混合物を１００℃に加熱した。混合物を８０～９０℃に冷却し、その後脱イオン水５０ｍＬのＫ_２ＨＰＯ_４（２．４ｇ、０．２０ｅｑ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に２５分かけてクエンチした。４０～６０℃でのクエンチ中、ＫＯＨ（～６２ｇ、５０％水性、～８ｅｑ）の添加によりｐＨをｐＨ７～ｐＨ９に保持した。次に、得られた溶液を５０～６０℃に加熱し、撹拌を３０分間続けた後、相を分離した。有機相を４５ｍＬの脱イオン水で５０℃で２回洗浄した。相分離後、有機相を６０℃で４体積に真空蒸留した。生成物は黄色の固体として沈殿した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を添加し、生成物を濾過し、次いでヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥後、生成物４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１２．７ｇ）を黄色い粉末として得た。

工程ａ：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７）（９．０ｇ）を、塩酸（３３％、８．１４ｇ、４．１ｅｑ）を含むアセトニトリル（４０ｍＬ）中で４５～５５℃に１時間加熱して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２）を得た。

混合物を２０～３５℃に冷却し、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．９ｇ、６．０ｅｑ）及び４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．０ｇ、０．９５ｅｑ）を添加し、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を４５～５５℃で添加した。反応混合物を５０～６５℃で３０分間撹拌した。水（９５ｍＬ）を５５～６５℃及びＩＰＣ（ｐＨ７．３～７．７）で１時間かけてゆっくりと添加した（必要に応じてＤＩＰＥＡ又はＨＣｌで調整）。反応混合物を１時間かけて２０～３０℃に冷却し、温度で１時間保持した。生成物を濾過して洗浄し（１５ｍＬのＡＣＮ置換後、２０ｍＬのＡＣＮスラリー）、６．７ｇの粗製（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ）［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））を得た。

（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））（１０．０ｇ）をアセトン（１７．４ｖｏｌ）及び脱イオン水（３．２ｖｏｌ、最終比：アセトン／水８５／１５）に溶解した。懸濁液を４３～４８℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。透明な黄色の溶液を得た。続いて、研磨濾過を４３～４８℃で実施し、フィルタをアセトン／水８５／１５（１容量）で洗浄した。次に、黄色の溶液を、約１４６ｍＬの容量に達するまで５７～６２℃で大気圧蒸留した（１４．６容量、約７４ｍＬの留出物、最終比：アセトン／水７６／２４）。溶液を１５分かけて４８～５３℃に冷却した。その後、脱イオン水（１０．５ｖｏｌ）を４８～５３℃で３０分かけて添加した（最終比：アセトン／水４４／５６）。淡黄色の懸濁液を２．５時間かけて２０～２５℃に冷却し、２０～２５℃で３時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、フィルタケーキをアセトン／水１／１（各２ｖｏｌ）で２回置換洗浄した。湿った生成物を６７～７２℃及び３５ミリバールで乾燥させた。化合物（Ｉ）は、結晶形態Ａとして淡黄色の固体（理論上９２％）として単離した。

実施例１１：化合物（Ｉ）の調製３
工程ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｇ、１ｅｑ）、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．５ｅｑ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（２．０ｅｑ）、ＬｉＯＨ（０．５ｅｑ）、及びトルエン（４Ｌ、８ｖｏｌ）を混合し、部分真空下で６０℃に加熱してＩＰＡを除去した。反応を５時間保持し、次に５～１０℃に冷却した。クエン酸塩溶液（３０％、４ｖｏｌ）を添加した。４０℃でデカンテーションした後、トルエン抽出（１ｖｏｌ）を行った。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液を次の工程で直接使用した。

工程ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
トルエン中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（固体５０ｇ、１当量）反応溶液にＴＨＦ（４．２ｖｏｌ）を添加した。－１５℃～－１０℃で、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２２．５％、１．５ｅｑ）を添加した。混合物を－１０℃から～－１５℃で１時間撹拌した。追加のＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２２．５％、０．５ｅｑ）を添加し、混合物を－１０℃～－１５℃で５時間撹拌した。－１０±５℃でメタノール（０．２６ｖｏｌ）を添加した。温度を２１℃に上昇させた。次にトルエン（４ｖｏｌ）を添加した。ＨＣｌを１．２℃で添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。懸濁液を４５℃に加熱して、二相性溶液を得た。有機相を水層から分離し、濃縮した。ＡｃＯＥｔ（２ｖｏｌ）を添加し、溶液をシリカゲル（５０ｇ）のパッドの下で濾過した。シリカパッドを酢酸エチル（６ｘ３．６ｖｏｌ）で溶出し、画分を混合し、１．６５体積になるまで濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの懸濁液を加熱（６９℃）して溶液を得た。ヘプタン（２．６ｖｏｌ）を添加し、沈殿物を３０～４０℃で３０分間撹拌し、次に５℃に冷却した。黄色の沈殿物を濾過し、ヘプタン（２ｘ１ｖｏｌ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させた（粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの４５．４％収率（９４．４％ｄｅ））。

ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの再結晶
粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＡｃＯＥｔ（０．６ｖｏｌ）に溶解した。これに、還流温度でヘプタン（０．３ｖｏｌ）を添加した。更にヘプタン（１．７ｖｏｌ）を３２分かけて添加し、続いて２０～２５℃に一晩冷却した。ヘプタン洗浄液（２ｘ０．５ｖｏｌ）による濾過を行い、材料を真空中で一晩乾燥させた（ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、１００％ｄｅの８８．２％の収率）。

工程ｂ：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オールの調製
ＮＭＰ（６ｖｏｌ）中の６－ブロモピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（５０ｇ、１ｅｑ）の溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．５ｅｑ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次にＴＢＡＢ（０．０４ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１ｅｑ）、及びＤＰＰＦ（０．０１ｅｑ）を添加した。混合物を再び脱気した。水（３ｖｏｌ）を一度に加えた後、Ｋ_３ＰＯ_４（６当量）を部分的に添加した。最後に、反応混合物を再び脱気し、１００±２℃に加熱した。反応が完了した後、１０体積の水を添加し、懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。２１℃で、ＨＣｌ（６Ｎ）を添加すると、混合物のｐＨが６．５１に調整された。－１０℃に１時間冷却した後、フィルタケーキを３．６体積の水で洗浄して濾過した。固形物を５体積のＩＰＡｃで粉砕し、続いて濾過した。５体積のＩＰＡｃで更に粉砕した後、再度濾過した。５容量のＩＰＡｃで３回目の粉砕を行った後、濾過し、５体積の水で最後に粉砕した。固体生成物を５体積の水で洗浄し、５０℃で真空乾燥した（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２、４］トリアジン－４－オールの７０％収率）。

工程ｃ：４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンの調製
６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（１８０ｇ）をＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）を用いてトルエン（９．３ｖｏｌ）に懸濁した。この混合物に、７０～８０℃で１２分間にわたってＰＯＣｌ_３（２．０ｅｑ）を添加した。懸濁液を７０～８０℃に加熱した。反応が完了した後、反応物を、３０℃未満の温度で、水（１１ｖｏｌ）中のＫ_２ＨＰＯ_４（１３ｅｑ）の溶液に添加した。固体を濾過し、トルエン及び水で洗浄した。濾液をデカントし、水層をＤＣＭで抽出した。濾過した固体をＤＣＭ（１０ｖｏｌ）で再スラリー化した。有機層を活性炭（５％）と混合して撹拌した。木炭濾過後、溶液を２．４体積に濃縮した。ヘプタン（７ｖｏｌ）を添加し、混合物を２．４体積に濃縮した。追加のヘプタンを添加し、混合物を７体積に濃縮し、０～５℃で一晩撹拌した。濾過とそれに続くヘプタン洗浄により、粗固形物が得られた。水（７ｖｏｌ）中の湿った固体を３．５時間再スラリー化した後、濾過し、真空乾燥した（８２．８％の４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン）。

（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、１ｅｑ）をエタノール（７．５ｖｏｌ）及び濃塩酸（１１．２Ｍ、５．６ｅｑ）と混合した。反応物を還流温度に加熱した。反応が完了した後、混合物を大気圧下で５体積に濃縮した。エタノールを加えて濃縮を続け、水分含有量が３％以下になるまで５体積を維持した。最後に２体積で濃縮を停止し、続いて３０分かけて０～５℃に冷却した。濾過後、真空下で乾燥させて、固体生成物（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩の収率９２．０％）を得た。

工程ａ：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（化合物（Ｉ））の調製
４－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（５．０ｇ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１７．６ｖｏｌ）に溶解し、続いて（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．０５ｅｑ）及びブタン－２，３－ジオール（５重量％）を添加した。ＤＩＰＥＡ（４．５ｅｑ）を、３０℃以下の温度で５分間かけて添加した。反応物を還流温度で５．５時間加熱した。反応転化に達した後、混合物をブライン（２ｘ８．９ｖｏｌの２×２２％ＮａＣｌ）で洗浄し、有機相を木炭（１０％ＣＰＷ）で２時間処理した。３．７体積まで大気圧で濃縮した後、ＩＰＡ（２６．８ｖｏｌ）を添加した。１８．３体積まで大気圧で更に濃縮した後、２０～２５℃に冷却した。混合物を２０～２５℃で１．５時間撹拌し、次に濾過し、ＩＰＡ（１．８ｖｏｌ）で洗浄した。湿った固体を、還流温度でアセトン（２３．２ｖｏｌ）及び水（４．１ｖｏｌ）の混合物に溶解した。追加の水（２１．４ｖｏｌ）を４５～５５℃で添加し、得られた懸濁液を１５～２５℃に一晩冷却した。０～５℃に１時間冷却した後、濾過し、水（２ｘ３．６ｖｏｌ）及びアセトン（３．６ｖｏｌ）で洗浄して、化合物（Ｉ）を７９．５％の収率で得た。

実施例１２：進行したＧＩＳＴにおける化合物（Ｉ）のフェーズ１用量漸増及び拡大研究
患者：フェーズ１の用量漸増及び拡大試験の適格基準には、書面によるインフォームドコンセントの提出、１８歳以上、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐのパフォーマンスステータス２以下、及び適切な末端期間機能が含まれた。試験の用量漸増部分は、難治性固形腫瘍又は切除不能なＧＩＳＴの患者に開かれていたが、ＧＩＳＴ患者のみが登録された。固形腫瘍バージョン１．１（ｍＲＥＣＩＳＴ１．１）の修正された反応評価基準ごとに１つ又は複数の測定可能な標的病変を有する切除不能なＧＩＳＴの患者は、３つのコホート、先行する治療に関わらずＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異型ＧＩＳＴを有する患者、イマチニブ及び１つ又は複数の他のキナーゼ阻害剤の後に進行した患者、及びイマチニブのみを投与された患者が、用量拡大の対象となった。

研究設計：フェーズ１の非盲検用量漸増／拡大試験の主要評価項目は、１日１回経口投与された化合物（Ｉ）の安全性及び忍容性、並びに各拡大コホートの全奏効率（ＯＲＲ）であった。パート１は、３＋３用量漸増設計に従い、３０ｍｇから開始し、最大耐量（ＭＴＤ）又はＭＴＤを下回る推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）が決定されるまで継続した。患者内の用量漸増が許可され、以前に許容できると決定された用量レベルまで追加の増加が許可された。パート１ＭＴＤは、パート２拡大を開始するために使用した。化合物（Ｉ）による治療は、毒性、不順守、同意の撤回、医師の決定、進行性疾患、死亡、又は研究の終了によって排除されるまで続けられた。

安全性及び奏効の評価：有害事象は、治験薬投与の開始から化合物（Ｉ）の最終投与後３０日までの各訪問で評価され、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ （ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ） ｖｅｒｓｉｏｎ４．０３に従ってグレード付けされた。全ての患者は、スクリーニング時にコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による奏効評価のために腫瘍画像診断を受け、サイクル１３を含む２サイクルごとに、その後進行又は中止まで３か月ごとに行った。標的病変及び非標的病変は、独立した盲検中央Ｘ線検査（ＢｉｏＴｅｌｅｍｅｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）によって、ＧＩＳＴのｍＲＥＣＩＳＴ１．１に従って特定及び評価した。

薬物動態：パート１では、投与前、及びサイクル４の複数の時点で連続血液サンプルを採取した。パラメータは、標準的なノンコンパートメント法を使用して、血漿中濃度－時間データから計算した。

統計的方法：６名の患者で１サイクル１以下の用量制限毒性を伴う最高用量レベルとして定義されるＭＴＤは、サイクル１を完了し、処方された用量の少なくとも７５％を投与されたか、又は用量制限毒性（ＤＬＴ）（用量決定集団）を受けた全てのパート１の患者から決定された。有効集団には、パート１又はパート２に登録された、化合物（Ｉ）を少なくとも１回投与された、ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ変異型ＧＩＳＴを有する患者が含まれ、これらの患者は中央放射線学による１つ又は複数の標的病変並びに少なくとも１つのベースライン後の疾患評価を受けた。部分的又は完全な奏効の主要エンドポイントについて、３１名の患者のサンプルのサイズにより、９０％のパワーで、客観的奏効率≧３５％の対立仮説に対する、全奏効率≦１０％の帰無仮説を試験することを可能にし、両側第一種過誤は０．０５であると仮定する。カプランマイヤー法を使用して、９５％信頼区間の中央値を含む奏効期間、ＰＦＳ、及びＯＳを推定した。３か月、６か月、及び１２か月での奏効期間、ＰＦＳ、及びＯＳ率の推定も計算した。

結果：ＰＤＧＦＲＡ変異型（Ｄ８４２Ｖ、ｎ＝２０、Ｎ６５９Ｋ、ｎ＝１；Ｄ８４２－Ｈ８４５、ｎ＝１、ＤＩ８４２－８４３Ｖ、ｎ＝１）又はＫＩＴ変異型ＧＩＳＴ（ｎ＝２３）の４６名の患者が、２０１５年１０月～２０１７年１月の間にパート１に登録し、データカットオフは２０１８年１１月１６日であった。初期の有効性の観察に基づいて、エンリッチメント登録はＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２変異型ＧＩＳＴの患者に限定した。ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異型ＧＩＳＴを有する追加の３６名の患者がパート２に登録され、有効性集団（ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ－変異型ＧＩＳＴ）に合計５６名の患者、安全性集団に８２名の患者が生じた。Ｄ８４２Ｖ変異型ＧＩＳＴ集団では、年齢の中央値は６４歳、４１％が男性、６９％が白人であった。多くが転移性疾患（９６．４％）であり、少なくとも１つの標的病変が５センチメートル（５８．６％）以上であり、１つ以上のキナーゼ阻害剤による治療経験がある。安全性及びＤ８４２Ｖ集団のベースライン特性は、変異状態及び以前のキナーゼ阻害剤の中央値（２対１）を除いて、一般的に類似していた。ＫＩＴ変異型ＧＩＳＴ患者の有効性の結果は別途報告される。

安全性プロファイル：パート１に登録された患者（ｎ＝４６）は、１日１回３０～６００ｍｇの化合物（Ｉ）を投与された。１日当たり３０～４００ｍｇの用量では、サイクル１の用量制限毒性は観察されなかった。２名の患者が６００ｍｇでサイクル１の用量制限毒性を経験した（患者１：グレード２の高血圧、ざ瘡様皮膚炎、及び記憶障害。患者２：グレード２の高ビリルビン血症）。両方の患者は一時的な投与中断があり、４００ｍｇで投与を再開した。４００ｍｇの化合物（Ｉ）を最大耐量と見なし、パート２の開始用量として選択した。その後、パート２の開始用量は、グレード３の認知ＡＥの発生率がより低く、化合物（Ｉ）への曝露が予測される治療レベルを達成した場合の腫瘍奏効の頻度が類似していることを示すデータに基づいて３００ｍｇに減量された。したがって、３００ｍｇの化合物（Ｉ）を推奨されるフェーズ２用量と見なし、残りの研究の開始用量として選択した。

多くの治療関連の有害事象はグレード１又は２であった。３００ｍｇの用量で、最も一般的なグレード１／２の事象は、悪心（６９％）、下痢（４１％）、食欲不振（３８％）、及び倦怠感（３８％）であり、主にグレード１（１９、２３％）であり、２名の患者（２％）のみで治療の中止となった。頭蓋内出血は２名の患者で発生した。両方の事象はグレード３であり、致命的ではなく改善されたが、４００ｍｇの用量では、最も一般的な事象は悪心（７１％）、嘔吐（４７％）、倦怠感（４７％）、及び眼窩周囲浮腫（４７％）であった。グレード３／４の事象は、用量に関係なく、４７名（５７％）の患者で発生し、最も一般的なのは貧血（３０％）であった。特に興味深い有害事象には、認知への影響及び頭蓋内出血が含まれていた。認知への影響は３３名（４０％）の患者で発生し、記憶障害（ｎ＝２５、３０％）、認知障害（８、１０％）、錯乱状態（７、９％）、脳症（２、２％）が含まれていた。認知は、治療中止後に有効又は解決された。

合計６９名（８４％）の患者が、少なくとも１回の減量又は治療の中断を必要としたが、３００ｍｇで開始した８４名の患者の１日の用量強度の中央値は２６７ｍｇと依然として高かった。

登録された８２名の患者のうち、４４人（５４％）が治療を中止した。治療中止の最も一般的な理由は、疾患の進行（５９％）及び有害事象（３４％）であり、そのうち１２％が化合物（Ｉ）に関連していると考えられた。治療に関連した死亡はなかった。ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ集団のうち、１９／５６（３４％）が治療を中止した。治療中止の最も一般的な理由は、疾患の進行（２１％）及び有害事象（６３％）であり、そのうち１４％が化合物（Ｉ）に関連していると考えられた。データカットオフの時点で、全患者の４６％及びＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ集団の６６％が治療を続けている。

有効性：全ての用量レベルで、ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ変異型ＧＩＳＴの奏効評価可能な患者が５６名であった。中央放射線ｍＲＥＣＩＳＴ１．１評価ごとに確認された奏効は、患者の８８％（９５％ＣＩ：７５．９．９４．８）（完全奏効：５／５６［８．９％］、部分奏効：４４／５６［７８．６％］、及び不変７／５６（１２．５％）（図１１、表９）で見られた。 治療開始から少なくとも１６週間続くＣＲ／ＰＲ又は不変が確認された患者の割合として定義されるクリニカルベネフィット率（ＣＢＲ）は９５％であった。推奨される３００ｍｇの用量で治療を開始した患者（ｎ＝２８）では、全奏効率は９３％（９５％ＣＩ：７６．５、９９．１）とより高かった。奏効期間の中央値を達成せず、１２か月の奏効期間は７０％であった。ＰＦＳの中央値を達成せず、３か月、６か月、及び１２か月の無増悪生存率は、それぞれ１００％、９４％、及び９０％であった。ＯＳは６か月、１２か月、２４か月でそれぞれ１００％、９１％、８１％と推定され、追跡期間中央値は１５．９か月であった（９５％ＣＩ：５４、８７％）。

パート１では、他のＰＤＧＦＲＡ変異を持つ３名の患者が登録された。１名はエクソン１４ Ｎ６５９Ｋ変異を有し、２名は他のエクソン１８活性化ループ変異（Ｄ８４２－Ｈ８４５、ｎ＝１、ＤＩ ８４２－８４３Ｖ、ｎ＝１）を有していた。活性化ループ変異を有する両方の患者が奏効であったが、Ｎ６５９Ｋ変異を有する患者は進行した。

実施例１３：化合物（Ｉ）のＩＳＭ及びＳＳＭ研究
これは、化合物（Ｉ）＋ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）の有効性及び安全性を、ＢＳＣによって症状が適切に制御されていないＩＳＭ及びＳＳＭの患者におけるプラセボ＋ＢＳＣと比較する、フェーズ２、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である。試験は３つのパートで実施される。パート１では、最適用量の化合物（Ｉ）（推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ））がＩＳＭ患者で特定された。パート２では、ＩＳＭ及びＳＳＭの患者は、パート１＋ＢＳＣで特定された化合物（Ｉ）のＲＰ２Ｄ、又は一致するプラセボ＋ＢＳＣにランダムに割り当てられる。パート３では、試験のパート１又はパート２で治療を完了した患者が長期延長に参加し、ＲＰ２Ｄ ＋ＢＳＣで化合物（Ｉ）を投与される。

パート１では、インフォームドコンセントが得られた直後に、ＳＭ症状の管理が最適化され、必要に応じて４週間にわたってＢＳＣ投薬用量及びＳＭ症状管理のスケジュールが安定された。インフォームドコンセントが得られてから５日以内に、ＩＳＭ－ＳＡＦ（ＩＳＭ症状評価フォーム）のデータ収集が開始される。エピネフリンで治療されたアナフィラキシーエピソードの数、及び適応症のために受け取った全ての併用薬は、インフォームドコンセントの時点から収集された。

ＢＳＣが最適化され（日－９８及び日－７１の間）、用量が１４日間以上安定したら、ＩＳＭ－ＳＡＦデータを更に１４日間収集して、症状の重症度に基づいて、すなわち中等症から重症の症状有するＩＳＭ及びＳＳＭ患者を同定するために、適格性を決定した。症状の重症度のしきい値を満たしていない患者は、スクリーニング脱落と見なされ、試験への参加の資格がなかった。中等症から重症の症状があり、症状の重症度のしきい値を満たしている患者は、以下のように、骨髄（ＢＭ）生検（過去２４週間以内に得られたアーカイブサンプル又は新しいサンプル）及び病変及び非病変皮膚の皮膚生検（皮膚肥満細胞症（ＣＭ）の患者）を行って、ＳＭ診断の確認及びマスト細胞（ＭＣ）を定量化し、ＣＭ（斑点状丘疹）の患者は皮膚写真が撮影された。追加の手順は、脳の磁気共鳴画像法／コンピュータ断層撮影スキャン、骨密度測定、血清トリプターゼ、ＫＩＴ Ｄ８１６変異試験、定期的な臨床検査、ＥＣＧ及び身体検査を含む。全ての手順は、ベースラインＩＳＭ－ＳＡＦ症状の最後の１４日間の収集が開始される前の６週間以内に完了する。

スクリーニング手順が完了すると、患者はベースラインスコアを確立するために更に２週間（１４日間）ＩＳＭ－ＳＡＦデータを収集し、その後、全ての適格性要件を満たす患者がランダムに治療に割り当てられ、投与が開始された。

パート１
試験のパート１では、約４０名の患者が化合物（Ｉ）の３つの用量のうちの１つ又はプラセボにランダムに割り当てられた。パート１の各用量レベルのコホート及びプラセボ群は、１０名の患者で構成された。化合物（Ｉ）の３つの用量レベル、２５ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇが並行して試験された。患者、研究スタッフ、及びスポンサーは、治療の割り当てを知らされていなかった。

化合物（Ｉ）は、２８日連続のサイクルで１日１回経口投与された。患者は、最初の４週間は毎週、その後は４週間ごとに（ＲＰ２Ｄが決定されるまで）、安全性、検査室でのモニタリング、及び生活の質（ＱｏＬ）の評価について評価された。集中的な薬物動態（ＰＫ）サンプリングは、全ての患者で実行された。ＩＳＭ－ＳＡＦは１日１回完了された。１２週間の治療が完了した後、ＭＣの定量化のためにＢＭ及び皮膚の生検が繰り返され、ベースラインＣＭの患者の皮膚写真を撮影した。

ＲＰ２Ｄは、各用量レベルにおける有効性、安全性、及びＰＫに基づいて決定された。有効性の主な評価は、ＩＳＭ－ＳＡＦを使用した症状の改善であった。ＲＰ２Ｄを選択するための主要な基準は、ベースラインと比較して（１日目に対する１４日目）、１２週目にＩＳＭ－ＳＡＦを使用して評価した場合の、総症状スコア（ＴＳＳ）の最大の減少をもたらす化合物（Ｉ）の用量であった。有効性の他の尺度（例えば、血清トリプターゼの変化）も考慮される。１２週目の評価が完了すると、ＲＰ２Ｄが決定されるまで、患者は割り当てられた治療及び用量を継続する。ＲＰ２Ｄが決定された時に、試験のパート３にロールオーバーし、化合物（Ｉ）のＲＰ２Ｄを受ける。

化合物（Ｉ）又はプラセボの各用量レベルについて、ＴＳＳの平均変化は、治療意図（Ｉｎｔｅｎｔ ｔｏ Ｔｒｅａｔ：ＩＴＴ）集団におけるＴＳＳの変化の算術平均として計算された。各患者のベースラインＴＳＳは、Ｃ１Ｄ－１に対するＣ１Ｄ－１４からのＴＳＳの１４日間の平均として定義される。各患者のサイクル４の１日目のＴＳＳは、Ｃ３Ｄ１５からＣ３Ｄ２８までのＴＳＳの１４日間の平均として定義される。各患者について、ＴＳＳの変化は次のように計算された。（Ｃ４Ｄ１ ＴＳＳ－ベースラインＴＳＳ）。患者がＣ１Ｄ－１４とＣ１Ｄ－１との間に７日を超えてＴＳＳをしそこなった場合、ベースラインＴＳＳは患者において不明であると見なされた。患者がＣ３Ｄ１５～Ｃ３Ｄ２８に７日を超えてＴＳＳをしそこなった場合、Ｃ４Ｄ１ ＴＳＳはその患者において不明であると見なされた。

パート２
上記のパート１のスクリーニング手順は、パート２に使用される。試験のパート２では、約７２名の患者が登録されている。患者は、ＲＰ２Ｄ＋ＢＳＣで化合物（Ｉ）又は対応するプラセボ＋ＢＳＣで受けるようにランダムに割り当てられる。パート２でプラセボに割り当てられた患者は、パート３にロールオーバーすると、化合物（Ｉ）を受ける。患者、研究スタッフ、及びスポンサーは、治療の割り当てを知らされていない。

化合物（Ｉ）及びプラセボの投与は、２８日連続のサイクルで１日１回経口投与される。化合物（Ｉ）は、２５ｍｇで１日１回経口投与される。患者は、最初の４週間は毎週、その後は安全性、検査室モニタリング、及びＱｏＬ評価のために１２週目まで４週間ごとに評価される。スパースＰＫサンプリングは、全ての患者で実行される。ＩＳＭ－ＳＡＦは１日１回完了する。１２週間７日間を通しての１２週間の治療及びＩＳＭ－ＳＡＦの完了後、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙによるＭＣ定量化のためにＢＭ及び皮膚の生検が繰り返され、ベースラインＣＭの患者の皮膚写真が撮影される。１２週目の評価が全て完了すると、患者はパート３の長期延長にロールオーバーされる。全ての患者がパート３にロールオーバーした後、ベースラインから１２週目までのＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳの平均変化の主要エンドポイント及びその他の有効性エンドポイントが分析される。

パート２の主要な有効性エンドポイントは、ベースラインからサイクル４の１日目（Ｃ４Ｄ１）までのＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳの平均変化である。ＴＳＳの平均変化の分析は、主に治療意図集団を使用し、感度分析としてプロトコルごとの集団で実行される。ＴＳＳの平均変化は、各治療群のＴＳＳの変化の算術平均として計算される。２サンプルのｔ－検定を使用して、化合物（Ｉ）とプラセボとを比較する。

パート３
パート１を完了した患者は、試験のパート３にロールオーバーし、全ての患者が２５ｍｇＱＤで化合物（Ｉ）＋ＢＳＣによる治療を受ける。同様に、パート２の第１２週の試験評価を全て完了した患者は、試験のパート３にロールオーバーされ、２５ｍｇＱＤで化合物（Ｉ）＋ＢＳＣによる治療を受ける。全ての患者は、毎週４週間、次に４週間ごとに５か月間、その後３か月ごとに、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）から合計２年間試験のための来院を有する。２年後も依然として試験中の患者は、パート１及びパート２を含め、合計５年間の試験期間、６か月（２４週間）ごとに来院する。ＩＳＭ－ＳＡＦは１日１回完了し、ＱｏＬ評価は５２週まで実行される。パート１又はパート２のベースラインで斑点状丘疹状ＣＭ（皮膚肥満細胞症）を発症した患者では、パート３のベースライン（パート１又はパート２の過去４週間以内に取得されなかった場合）及び第１２、２４、３６、及び５２週で皮膚写真が撮影される。任意のＢＭ及び皮膚生検は、５２週目にＣｅｎｔｒａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによる肥満細胞（ＭＣ）の定量化のために繰り返される。パート１及びパート２のＢＭ及び皮膚の生検の１２週目の研究評価は、パート３のベースライン評価として役立つ可能性がある。パート１及びパート２の最終の試験来院で実施された評価は、過去４週間以内に取得された場合、パート３のベースライン評価として役立つ場合がある。パート３のベースラインで必要であり、パート１又はパート２においてパート３の１日目から４週間以内に実行されなかった手順は、パート３の１日目に実行される。化合物（Ｉ）を継続しないことを選択した患者は、試験治療の最後の投与から１４日後に治療終了の来院をすることになる。患者は、許容できない毒性、死亡、又は患者の離脱まで、最大５年間、化合物（Ｉ）を継続することができる。

パート１では、患者は１２週間治療を受け、その後、割り当てられた治療を継続し、２５ｍｇＱＤのＲＰ２Ｄが決定されるまで投与された。パート２では、患者は最大１２週間の治療を受ける。パート３では、患者はパート１及びパート２を含む最大で５年間治療を受ける。

パート１では、患者の参加の最小期間は約２６週間であった。パート２では、患者の参加の最小期間は約２６週間である。パート３では、患者の参加の最小期間は約８週間である。

パート１では、予想される登録期間は約６か月であり、試験の本パートの予想される期間は約１５か月であった。パート２では、予想される登録期間は約９か月であり、試験の本パートの予想される期間は約１８か月である。パート３の予想期間は約５年（パート１及びパート２を含む）である。

パート１の結果
無痛性全身性肥満細胞症（ＳＭ）の患者における化合物（Ｉ）のフェーズ２ＰＩＯＮＥＥＲ試験の結果は、評価された全ての症状にわたる有意な利益を含む、プラセボに対する有意な臨床的改善を示している。ＰＩＯＮＥＥＲ試験のパート１では、化合物（Ｉ）の２５ｍｇを１日１回（ＱＤ）で治療した患者は、ベースラインから１６週間までの臨床アウトカムの改善を示し、無痛性ＳＭ症状評価フォーム（ＩＳＭ－ＳＡＦ）及び経時的に深まる活性よって測定される総症状スコア（ＴＳＳ）に平均３１％の低下を示した。更に、２５ｍｇＱＤで治療された患者は、肥満細胞負荷の客観的測定値の大幅な減少及び患者から報告された生活の質の改善を示した。化合物（Ｉ）は、ＩＳＭの慢性投与をサポートする好ましい安全性プロファイルを示し、２５ｍｇＱＤ用量コホートで報告された全ての有害事象（ＡＥ）はグレード１又は２であった。パート１の完全なデータに基づいて、２５ｍｇＱＤが推奨パート２用量（ＲＰ２Ｄ）として選択されている。

ＰＩＯＮＥＥＲ試験のパート１は、化合物（Ｉ）の３つの用量（２５ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇＱＤ）をプラセボに対して評価することによってＲＰ２Ｄを決定するように設計された。主要な適格基準には、骨髄生検の結果（ＷＨＯ基準による）の中央病理学レビュー及びベストサポーティブケア投薬にもかかわらず、中等症から重症の症状の負荷によって確認されたＩＳＭの成人が含まれる。全体として、３９名の患者が４つの同時コホートにわたってパート１に登録され、それぞれが化合物（Ｉ）用量コホートの１０名の患者及びプラセボコホートの９名の患者で構成された。

患者から報告された結果データは、登録をサポートするための臨床的利益の尺度として、疾患の専門家、患者、及び規制当局からのインプットを基に設計されたＩＳＭ－ＳＡＦを使用して収集された。ＩＳＭ－ＳＡＦは、皮膚ドメイン（斑点、そう痒、潮紅）及び胃腸ドメイン（腹痛、下痢、悪心）の症状、並びにＩＳＭ患者に影響を与えるその他の主要な症状（ブラインフォグ、頭痛、めまい、骨痛、及び倦怠感）を評価する。全ての結果は、２０１９年１２月２７日のデータカットオフ日現在のものである。

パート１の完全なデータは、２５ｍｇＱＤにおける化合物（Ｉ）の強力な臨床活性及び忍容性の高い安全性プロファイルを示している。これらの結果に基づいて、ＩＳＭの慢性治療を更に評価するための最適な用量として２５ｍｇＱＤが選択された。

ベースラインの患者の特徴

患者はベースラインで高い症状負荷を示し、平均ＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳは５３であった。８名の患者（２１％）の平均ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは２であった。これは、作業活動を実行できないことを反映している。患者は、ベースラインで４の中央値（範囲：２～９）のベストサポーティブケアの投薬を受けた。血清トリプターゼの中央値は１リットル当たり４５μｇであった（正常値の上限は１リットル当たり１１．４μｇである）。末梢血の高感度ポリメラーゼ連鎖反応アッセイにより、３７名の患者（９５％）でＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異が検出された。

臨床活動データ

化合物（Ｉ）は、肥満細胞負荷、患者から報告された症状、及び生活の質の全ての測定において、臨床的に意味のある利点を示した。疾患の複数の測定値にわたって示された結果の一貫性は、ＩＳＭにおける化合物（Ｉ）の幅広い可能性を裏付けている。

化合物（Ｉ）の２５ｍｇＱＤ用量コホートの患者は、血清トリプターゼ、骨髄肥満細胞、及びＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ対立遺伝子負荷の評価に基づいて、肥満細胞負荷の大幅な低下を示した。図１２～１３を参照されたい。

化合物（Ｉ）は、ＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳ、並びに胃腸ドメイン、皮膚ドメイン、及び試験された個々の症状において臨床的に意味のある減少を示した。改善は１６週間にわたって継続的に深まり、追加の患者フォローアップにより更に減少する可能性がある。化合物（Ｉ）の２５ｍｇＱＤ用量コホートの患者は、１６週間で５０ｍｇＱＤ用量コホート及び１００ｍｇＱＤ用量コホートと同様の平均症状負荷の低下を示した。図１４Ａ～１４Ｃを参照されたい。データカットオフ日の時点で、３７名の患者（９５％）が研究を続けており、フォローアップの中央値は１８週間（範囲：１～３６週間）である。

１６週間で、患者はＩＳＭ－ＳＡＦ ＴＳＳが統計的に有意に減少し（ｐ＝０．００１）、プラセボコホートの約３％と比較して、全ての化合物（Ｉ）用量コホートで平均約３０％の改善が見られた（ｐ＝０．００１）。

肥満細胞障害に対して一般的に使用される患者報告の結果ツールである肥満細胞症の生活の質（ＭＣ－ＱｏＬ）質問票からのデータは、化合物（Ｉ）を投与された患者の生活の質の改善を示し、ＩＳＭ－ＳＡＦで観察された臨床的利点を実証する。１６週目に、化合物（Ｉ）の２５ｍｇＱＤコホートの７名の患者及びプラセボコホートの６名の患者が、ＭＣ－ＱｏＬ質問票に回答した。２５ｍｇＱＤ用量コホートの患者は、ＭＣ－ＱｏＬスコアの合計が平均３４％減少し、評価された４つのドメイン全て（症状、社会生活機能、感情、皮膚）で改善が見られた。プラセボコホートでは、ベースラインから７％の増加が観察された。

安全性データ

以下の表に示すように、化合物（Ｉ）は、ＩＳＭにおける慢性投与を支援する好ましい安全性プロファイルを示した。２５ｍｇＱＤ用量コホートにおいて化合物（Ｉ）で治療された患者は、重篤なＡＥ、グレード３以上のＡＥ、又は用量変更がなかった。プラセボコホートでは、２名の患者（２２％）に少なくとも１つのグレード３ＡＥがあり、２名の患者（２２％）にＡＥによる用量変更があった。化合物（Ｉ）の全ての用量は忍容性が高く、データカットオフ日の時点でＡＥのために治療を中止した患者はいなかった。

実施例１４：化合物（Ｉ）を精製するためのプロセス

化合物（Ｉ）及びその望ましくないエナンチオマー（化合物（Ｅ））の精製は困難である。例えば、化合物（Ｉ）のアセトン及び水中での再結晶は、化合物（Ｅ）を除去しない。望ましくないエナンチオマーを除去するプロセスを見つけるために、いくつかの酸の調査が必要であった。表１０に要約されている研究は、それぞれ５００ｍｇスケールで実施され、Ｄ－キナ酸が化合物（Ｉ）を精製するための最良の酸であると決定された。

具体的には、テトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）中の化合物（Ｉ）（２５．０ｇ、１当量）及び５％の化合物（Ｅ）の懸濁液に対してＤ－キナ酸（１．５当量）を加えた。懸濁液を１時間還流し、水を加え（５．５当量）、１５～２５℃に冷却した。固体を濾過により単離し、固体をテトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。必要に応じて、ＴＨＦ及び水の再結晶を繰り返して鏡像体過剰率を改善することができる。

単離した固体化合物（Ｉ）のキナ酸塩をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁し、水（１２５ｍＬ）及びＮａＯＨ（６．０当量）を添加した。有機層を分離し、水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。蒸留では、アセトンを使用して、化合物（Ｉ）の５ｍＬ／ｇの目標容量でジクロロメタン最終生成物を置き換えた。粗製化合物（Ｉ）を、望ましくないエナンチオマーを含まない濾過により単離し、実施例９（工程ａ）に記載されるように、アセトン及び水を使用して再結晶化した。化合物（Ｉ）は、検出可能なキナ酸が存在せず、０．５５％ｗ／ｗのエナンチオマー（化合物（Ｅ））以下で、約６５％の収率で単離された。

Claims (46)

1. 化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ。
   

   
2. １１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１に記載の結晶形態Ａ。
3. １１．５±０．２
   １５．４±０．２、１６．７±０．２、２０．０±０．２、及び２１．６±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１に記載の結晶形態Ａ。
4. １１．５±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、２０．０±０．２、２１．６±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２５．９±０．２、及び３０．７±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１に記載の結晶形態Ａ。
5. 化合物（Ｉ）をアセトン及び水の混合物に溶解して懸濁液を得ることと、
   

   

   前記懸濁液を４０℃～５０℃の範囲の温度に加熱して、溶液を得ることと、
   前記溶液を冷却することと、を含むプロセスによって調製された化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ。
6. 化合物（Ｉ）をアセトン及び水の混合物に溶解して懸濁液を得ることと、
   

   

   前記懸濁液を４０℃～５０℃の範囲の温度に加熱して、溶液を得ることと、
   前記溶液を冷却することと、を含む化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを調製する方法。
7. 化合物（Ｉ）の結晶形態Ｃ。
   

   
8. ５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項７に記載の結晶形態Ｃ。
9. ５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、及び１６．１±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項７に記載の結晶形態Ｃ。
10. ５．３±０．２、９．４±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１３．９±０．２、１６．１±０．２、１７．４±０．２、２２．８±０．２、２４．０±０．２、２４．８±０．２、及び２５．８±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項７に記載の結晶形態Ｃ。
11. 化合物（Ｉ）の結晶形態Ｏ。
    

    
12. ７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１１に記載の結晶形態Ｏ。
13. ７．２±０．２、１２．３±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１１に記載の結晶形態Ｏ。
14. ７．２±０．２、１０．８±０．２、１２．３±０．２、１４．５±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１１に記載の結晶形態Ｏ。
15. 化合物（Ｉ）のトシル酸塩の結晶形態Ｔ。
    

    
16. ５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１５に記載の結晶形態Ｔ。
17. ５．９±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、２２．０±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１５に記載の結晶形態Ｔ。
18. ５．９±０．２、６．１±０．２、９．６±０．２、１１．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２４．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１５に記載の結晶形態Ｔ。
19. 化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶形態Ｔｒ。
    

    
20. ６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１９に記載の結晶形態Ｔｒ。
21. ６．３±０．２、１０．６±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、２２．５±０．２、及び２７．９±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１９に記載の結晶形態Ｔｒ。
22. ６．３±０．２、１０．６±０．２、１１．１±０．２、１２．５±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１９．０±０．２、２２．５±０．２、２４．１±０．２、及び２７．９±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項１９に記載の結晶形態Ｔｒ。
23. 化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態Ｈ。
    

    
24. ４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項２３に記載の結晶形態Ｈ。
25. ４．８±０．２、８．１±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、及び２３．７±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項２３に記載の結晶形態Ｈ。
26. ４．８±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１１．１±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．３±０．２、２３．７±０．２、２４．１±０．２、及び２７．６±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値にシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特性決定される、請求項２３に記載の結晶形態Ｈ。
27. 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、
    請求項１～４又は７～２６のいずれかの結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態と、を含む医薬組成物。
28. 肥満細胞症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～４又は７～２６のいずれかの結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態あるいは請求項２７に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、肥満細胞症を治療する方法。
29. 前記肥満細胞症が皮膚肥満細胞症（ＣＭ）及び全身性肥満細胞症（ＳＭ）から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記全身性肥満細胞症が、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、くすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）、及び進行した全身性肥満細胞症（ＡｄｖＳＭ）から選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 全身性肥満細胞症が、進行した全身性肥満細胞症（ＡｄｖＳＭ）である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記治療有効量が、１日１回投与される、２００ｍｇ～３００ｍｇの化合物（Ｉ）の結晶形態Ａである、請求項３１に記載の方法。
33. 前記全身性肥満細胞症が無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）又はくすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）である、請求項３０に記載の方法。
34. 前記治療有効量が、１日１回投与される、１０ｍｇ～２５ｍｇの化合物（Ｉ）の結晶形態Ａである、請求項３３に記載の方法。
35. 消化管間質腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～４又は７～２６のいずれかの結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態あるいは請求項２７に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、消化管間質腫瘍を治療する方法。
36. 前記消化管間質腫瘍が、ＰＤＧＦＲαにおけるエクソン１８変異によって特性決定される、請求項３５に記載の方法。
37. 前記治療有効量が、１日１回投与される、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａの３００ｍｇ～４００ｍｇの化合物（Ｉ）の結晶形態Ａである、請求項３５又は３６に記載の方法。
38. 急性骨髄性白血病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～４又は７～２６のいずれかの結晶形態から選択される少なくとも１つの結晶形態あるいは請求項２７に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、急性骨髄性白血病を治療する方法。
39. 無痛性全身性肥満細胞症又はくすぶり型全身性肥満細胞症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の１０ｍｇ～１００ｍｇの化合物（Ｉ）
    

    

    又は１日１回１０ｍｇ～１００ｍｇの化合物（Ｉ）に相当する量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、無痛性全身性肥満細胞症又はくすぶり型全身性肥満細胞症を治療する方法。
40. 前記治療有効量が１０ｍｇ～２５ｍｇである、請求項３９に記載の方法。
41. 前記患者が中等症から重症の症状を有する、請求項３８又は３９に記載の方法。
42. 

    有機溶媒中でＤ－キナ酸と化合物（Ｉ）との塩を形成し、溶媒混合物から前記塩を結晶化することを含む、化合物（Ｉ）を調製するプロセス。
43. 前記有機溶媒がＴＨＦである、請求項４２に記載のプロセス。
44. 前記溶媒混合物がＴＨＦ及び水である、請求項４２又は４３に記載のプロセス。
45. 前記溶媒混合物の比が、水に対して２０体積のＴＨＦである、請求項４４に記載のプロセス。
46. アセトン及び水で化合物（Ｉ）を再結晶化することを更に含む、請求項４２～４５のいずれか一項に記載のプロセス。
    

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