JP2016520624A - イコチニブマレイン酸塩の多形及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式I
イコチニブ塩酸塩100gを、エタノール300mlと水200mlの混合物に溶解させた。水100ml中に水酸化ナトリウム11.2gの溶液を、反応溶液のpH値が13になるまでイコチニブ(Icotibin)塩酸塩溶液に60℃で滴下した。反応溶液を1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、60℃以下で減圧下で8時間乾燥させ、90gのイコチニブを得た。
テトラヒドロフラン(THF)中マレイン酸の溶液とイコチニブ溶液(モル比1:1)を室温で反応させることにより、イコチニブマレイン酸塩のフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:THF1ml中にイコチニブ10mgを溶解させた。THF3ml中にマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.26mlのマレイン酸溶液をイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。該多形の融点は173−176℃である。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例1に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例1に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
イコチニブ塩酸塩10gをイソプロパノール(IPA)30mlと水20mlの混合物に溶解させ、水10ml中に水酸化カリウム1.6gの溶液を、反応混合物のpH値が13になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に添加した。次いで、反応混合物を1−2時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、50℃以下の温度で8−10時間減圧下で乾燥させ、7.9gのイコチニブを得た。
IPA中イコチニブ溶液をマレイン酸溶液とモル比1:1で室温で反応させることによりフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:IPA1mlにイコチニブ10mgを溶解させた。IPA3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。次いで、0.1mol/Lのマレイン酸溶液のうち0.26mlをイコチニブ溶液に添加し、得られた溶液を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例4に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例4に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
イコチニブ塩酸塩5gを、メタノール20mlと水15mlの混合物に溶解させた。このイコチニブ塩酸塩溶液に、水10ml中に炭酸ナトリウム1.5gの溶液を、混合物のpH値が13になるまで40℃で滴下した。反応混合物を1−2時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、60℃以下で8−10時間減圧下で乾燥させ、4.0gのイコチニブを得た。
ジオキサン中イコチニブ溶液をマレイン酸溶液(モル比1:1)と室温で反応させることによりフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:ジオキサン1mlにイコチニブ10mgを溶解させた。ジオキサン3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.1mol/Lのマレイン酸溶液のうち0.26mlをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例7に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例7に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
THF20mlと水15mlの混合物にイコチニブ塩酸塩5gを溶解させ、このイコチニブ塩酸塩溶液に、水10ml中に炭酸カリウム1.9gの溶液を、反応混合物のpH値が13になるまで50℃で滴下した。次いで、反応混合物を1−2時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで60℃以下の温度で8−10時間減圧下で乾燥させ、4gのイコチニブを得た。
2−ブタノン中イコチニブ溶液をマレイン酸溶液(モル比1:1)と室温で反応させることによりフォームIを得た。詳しい手順は次の通り:2−ブタノン1mlにイコチニブ10mgを溶解させ、イコチニブ溶液を得た。2−ブタノン3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.1mol/Lのマレイン酸溶液のうち0.26mlをイコチニブ溶液に添加した。この反応混合物を24時間撹拌し、次いでフォームIを単離した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例10に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例10に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIを調製した。
以下の工程に従って、アセトン中イコチニブ(実施例1より)溶液をマレイン酸溶液(モル比1:1)と室温で反応させることにより、フォームIIを調製した。
アセトン1mlにイコチニブ10mgを溶解させた。アセトン3mlにマレイン酸34.82mgを溶解させて0.1mol/Lのマレイン酸溶液を得た。0.1mol/Lのマレイン酸溶液うち0.26mlをイコチニブ溶液に添加し、反応混合物を24時間撹拌してフォームIIを得、次いでフォームIIを単離した。該多形の融点は182−184℃である。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例13に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例13に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
アセトンがアセトニトリルに代わっていること以外は実施例13に提供されているのと同じ方法(モル比1:1)で同じ手順に従ってフォームIIを調製し、次いでフォームIIを単離した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例16に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
マレイン酸とイコチニブのモル比を、実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)に変え、実施例16に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
アセトンがエタノールに代わっていること以外は実施例13で提供されているのと同じ方法(モル比1:1)で同じ手順に従ってフォームIIを調製し、次いでフォームIIを単離した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例19に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
マレイン酸とイコチニブのモル比を、実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)に変え、実施例19に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
アセトンがH2OとTHF(比率1:19、v/v)の混合物に代わっていること以外は実施例13で提供されているのと同じ方法(モル比1:1)で同じ手順に従ってフォームIIを調製し、次いでフォームIIを単離した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに2:1であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例22に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
モル比が実施例1の1:1の代わりに1.5:1(3:2)であるマレイン酸とイコチニブを用い、実施例22に記載したのと同じ反応条件に従うことによりフォームIIを調製した。
薬物及び試薬:本試験で使用されるイコチニブ塩酸塩は、国際公開第2010/003313号により開示の結晶形Iであった。イコチニブマレイン酸塩のフォームII及びイコチニブ塩酸塩は微粒子に粉砕したものであった。物質含有量(純度)は99.0%以上であった。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、医薬品等級のものであった。
実験動物:SDラットを、イコチニブ塩酸塩群とフォームII群に分けた(何れの群もオスで構成される)。
製剤:各化合物の量を秤量した後、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、試験化合物の濃度が0.5%になるように添加した。次いで、固体混合物を水中での最終濃度10mg/mlで添加し、その懸濁液を調製した。
投与及び試料収集:5ml/kgの用量体積中イコチニブが35mg/kgに相当する用量で各懸濁液を絶食SDラットに経口投与した。血液0.4mlを、試験化合物の投与後0.5、1、1.5、2、4、6、8及び24時間ごとにEDTA−K入り抗凝固管に採取し、3000rpmで10分間遠心分離し、120μLの血漿を収集し、冷蔵で保存した。
高速液体クロマトグラフィーにより試料を分析した。クロマトグラフィー条件には、固定相としてC18シラン結合シリカと、移動相としてアセトニトリル中リン酸二水素ナトリウムを0.02mol/L(40:60、水酸化ナトリウム溶液を使ってpHを5.0まで調節)と、334nmの検出波長とを利用した。イコチニブマレイン酸塩のフォームIIとイコチニブ塩酸塩の結晶形IとのPKプロファイルの比較を表1及び図3にまとめた。イコチニブマレイン酸塩のフォームIIはイコチニブ塩酸塩の結晶形Iよりも高い生物学的利用能を示した。
経口組成物の特定の実施態様として、実施例1−24の多形約100mgは、総量約580mgから約590mgとなってサイズ0の硬ゼラチンカプセルに詰めるために十分に微粉化されたラクトースを用いて製剤化される。
本発明は、その実施態様に関して添付の図面を参照しながら十分に説明してきたが、様々な変更及び修正が当業者には明らかになるであろうことに留意すべきである。このような変更及び修正は、添付の特許請求項の範囲によって定義されている本発明の範囲内に含まれるものとして理解されるべきである。
Claims (26)
- 式Iの化合物の多形。
式I - 多形が、フォームIであって、そのX線粉末回折パターンが約6.1°、8.1°、15.4°、18.5°、20.3°及び24.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項1に記載の多形。
- X線粉末回折パターンが約6.1°、8.1°、13.4°、15.4°、16.3°、18.5°、20.3°及び24.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項2に記載の多形。
- X線粉末回折パターンが図1に示されている通りである、請求項2又は3に記載の多形。
- 融点が173−176℃である、請求項2から4の何れか一項に記載の多形。
- 多形が、フォームIIであって、そのX線粉末回折パターンが約7.5°、19.0°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項1に記載の多形。
- X線粉末回折パターンが約7.5°、15.0°、19.0°、23.8°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項6に記載の多形。
- X線粉末回折パターンが約7.5°、13.8°、15.0°、15.5°、19.0°、22.5°、23.8°及び31.2°±0.2°の回折角2θで特徴的なピークを有する、請求項6又は7に記載の多形。
- X線粉末回折パターンが図2に示されている通りである、請求項6から8の何れか一項に記載の多形。
- 融点が182−184℃である、請求項6から9の何れか一項に記載の多形。
- 請求項1に記載の多形を調製する方法であって、
a)
1:1から2:1の範囲のマレイン酸とイコチニブのモル比で、テトラヒドロフラン(THF)、イソプロパノール(IPA)、ジオキサン又は2−ブタノンの反応媒体中、イコチニブをマレイン酸と室温で反応させ、請求項2から5の何れか一項に記載の多形を製造すること;又は
b)
1:1から2:1の範囲のマレイン酸とイコチニブのモル比で、アセトン、アセトニトリル、エタノール、又は水(H2O)とTHF(比率1:19、v/v)の反応媒体中、イコチニブをマレイン酸と室温で反応させ、請求項6から10の何れか一項に記載の多形を製造すること
を含む方法。 - イコチニブをマレイン酸と反応させる工程の前に、エタノールとH2O、IPAとH2O、メタノールとH2O、又はTHFとH2Oの反応媒体中、イコチニブ塩酸塩を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムと40−80℃の室温で反応させてイコチニブを製造する工程を更に含む、請求項11に記載の方法。
- 請求項1から10の何れか一項に記載の多形の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から10の何れか一項に記載の多形が≧85重量%の純度を有する、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10の何れか一項に記載の多形が≧99重量%の純度を有する、請求項13に記載の医薬組成物。
- 第二の治療活性成分を更に含む、請求項13から15の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適している、請求項13から16の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項13から17の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10の何れか一項に記載の多形を0.01重量%−99重量%含む、請求項13から18の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10の何れか一項に記載の多形を10重量%−50重量%含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは血管疾患の予防又は治療のための医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における、請求項1から10の何れか一項に記載の多形又は請求項13から20の何れか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 過度の非悪性疾患が、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症である、請求項21に記載の使用。
- 過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚病、例えば乾癬、及び強皮症、糖尿病誘発性の皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ(agerelated degeneration stains)、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される、請求項21又は22に記載の使用。
- 請求項1から10の何れか一項に記載の多形又は請求項13から20の何れか一項に記載の医薬組成物を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は血管疾患の哺乳動物における治療のため、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための方法。
- 過度の非悪性疾患が、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症である、請求項24に記載の方法。
- 過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、皮膚病、例えば、乾癬、及び強皮症、糖尿病誘発性の皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ(agerelated degeneration stains)、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される、請求項24又は25に記載の方法。
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