BR112015030591B1

BR112015030591B1 - Formas de polimorfos de maleato de icotinib, processo de preparação das referidas formas, composição farmacêutica e usos das mesmas

Info

Publication number: BR112015030591B1
Application number: BR112015030591-1A
Authority: BR
Inventors: Shaojing Hu; Wei Long; Fei Wang; Yinxiang Wang; Lieming Ding
Original assignee: Betta Pharmaceuticals Co., Ltd
Priority date: 2013-06-09
Filing date: 2014-06-09
Publication date: 2022-09-13
Also published as: EP3008070A4; CA2914854A1; EP3008070B1; AU2014280709B2; AU2014280709A1; RU2708079C2; EP3008070A1; EP3008070B9; RU2016100026A; RU2708079C9; SG11201509750VA; JP6518655B2; ES2656699T3; BR112015030591A2; KR20160018711A; ES2656699T9; CA2914854C; US20160137658A1; TW201512203A; TWI596098B

Abstract

FORMAS DE POLIMORFOS DE MALEATO DE ICOTINIB, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DAS REFERIDAS FORMAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DAS MESMAS. A presente invenção se refere a maleato de Icotinib (o composto de Fórmula I) e formas de polimorfos do mesmo, e métodos de preparação e uso deles. Fórmula I

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a novas formas polimórficas de maleato de Icotinib, a processos para a preparação destas novas formas polimórficas, a composições farmacêuticas das mesmas, e ao uso de novas formas polimórficas e composições farmacêuticas para o tratamento de câncer e doenças relacionada com a ocorrência de câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os receptores de tirosina quinase são proteínas transmembrana que, em resposta a um estímulo extracelular, propagam uma cascata de sinalização para controlar a proliferação celular, a angiogênese, a apoptose e outras características importantes do crescimento celular. Uma classe de semelhantes receptores, tirosina quinases receptoras de fator de crescimento epidermal (EGFR), são exageradamente expressas em muitos cânceres humanos, incluindo câncer de cérebro, pulmão, fígado, bexiga, mama, cabeça e pescoço, esôfago, gastrointestinal, mama, ovário, colo uterino ou tiroide.

[003] EGFR é expresso em muitos tipos de células tumorais. A ligação de ligantes cognatos (incluindo EGF, TGFα (isto é, Fator de Crescimento Transformante -α) e neuregulinas) ao domínio extracelular causa homo- ou heterodimerização entre os membros da família. A justaposição de domínios citoplasmáticos de tirosina quinase resulta em transfosforilação de resíduos específicos tirosina, serina e treonina dentro de cada domínio citoplasmático. As fosfotirosinas formadas agem como sítios de acoplamento para várias moléculas de adaptador e subsequente ativação de cascatas de transdução de sinal (Ras/mitógeno-ativado, PI3K/Akt e Jak/STAT) que disparam respostas celulares proliferativas.

[004] Vários estudos clínicos e de biologia molecular e celular demonstraram que os inibidores da EGFR tirosina quinase podem bloquear a proliferação de células cancerosas, metástase e outras respostas de transdução de sinal relacionadas com EGFR de modo a obter efeitos clínicos terapêuticos antitumorais. Dois inibidores da EGFR quinase orais com estruturas químicas similares são Gefitinib (Iressa, AstraZeneca), aprovado pela agência FDA dos Estados Unidos para câncer de pulmão de células não pequenas avançado em 2003 (e retirados posteriormente), e Hidrocloreto de Erlotinib (Tarceva, Roche e OSI), aprovado pela agência FDA dos Estados Unidos para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas avançado e câncer pancreático em 2004.

[005] Muitos compostos orgânicos farmaceuticamente ativos podem cristalizar em mais de um tipo de estrutura cristalina tridimensional. Isto é, os compostos podem cristalizar em diferentes formas cristalinas. Este fenômeno (estrutura química idêntica mas estrutura cristalina diferente) é referido como polimorfismo, e as espécies tendo estruturas moleculares diferentes são referidas como polimorfos.

[006] Os polimorfos de um composto farmacêutico orgânico em particular podem ter diferentes propriedades físicas, tais como solubilidade e higroscopicidade, devido a suas estruturas cristalinas tridimensionais distintas. No entanto, geralmente não é possível prever se um composto orgânico em particular vai formar formas cristalinas diferentes, quanto mais prever a estrutura e as propriedades das próprias formas cristalinas. A descoberta de uma nova forma cristalina ou forma de polimorfo de um composto farmaceuticamente útil pode proporcionar uma nova oportunidade para melhorar as características gerais de um produto farmacêutico. Amplia o repertório de materiais que um cientista de formulações tem disponível para concepção. Pode ser vantajoso quando este repertório é ampliado pela descoberta de novos polimorfos de um composto útil.

[007] A Publicação de Patente Chinesa No. CN1305860C revela a estrutura de Icotinib (base livre), à página 29, Exemplo 15, Composto 23, e a Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO 2010/003313 revelou hidrocloreto de Icotinib e seus novos polimorfos cristalinos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] Em geral, a presente invenção se refere a Maleato de Icotinib (isto é, o composto de Fórmula I), formas de polimorfos do mesmo, aproximadamente puras, e sais farmacêuticos aceitáveis dos mesmos.

[009] Em um aspecto, a forma de polimorfo é da Forma de polimorfo I e seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 6,1°, 8,1°, 15,4°, 18,5°, 20,3° e 24,2°±0,2°.

[0010] Em algumas modalidades da Forma de polimorfo I, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 6,1°, 8,1°, 13,4°, 15,4°, 16,3°, 18,5°, 20,3° e 24,2°±0,2°.

[0011] Em algumas outras modalidades da Forma de polimorfo I, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos, expressos em termos da distância interplanar, of 14,4Â, 10,9Â, 5,8Â, 4,8A, 4,4A, e 3,7A.

[0012] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo I, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos, expressos em termos da distância interplanar, of 14,4A, 10,9A, 6,6A, 5,8A, 5,4A, 4,8A, 4,4A e 3,7A.

[0013] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo I, seu padrão de difração em pó de raios X é mostrado como na Figura 1.

[0014] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo I, tem um ponto de fusão de 173 a 176°C.

[0015] Em outro aspecto, a forma de polimorfo é da Forma de polimorfo II e seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 7,5°, 19,0° e 31,2°±0,2°.

[0016] Em algumas modalidades da Forma de polimorfo II, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 7,5°, 15,0°, 19,0°, 23,8° e 31,2°±0,2°.

[0017] Em algumas outras modalidades da Forma de polimorfo II, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 7,5°, 13,8°, 15,0°, 15,5°, 19,0°, 22,5°, 23,8° e 31,2°±0,2°.

[0018] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo II, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos, expressos em termos da distância interplanar, de 11,8 A, 4,7 A e 2,9 A.

[0019] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo II, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos, expressos em termos da distância interplanar, de 11,8 A, 5,9 A, 4,7 A, 3,7 A e 2,9 A.

[0020] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo II, seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos, expressos em termos da distância interplanar de 11,8 Â, 6,4 A, 5,9 A, 5,7 A, 4,7 A, 4,0 A, 3,7 A e 2,9 A.

[0021] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo II, seu padrão de difração em pó de raios X é mostrado como na Figura 2.

[0022] Em ainda algumas outras modalidades da Forma de polimorfo II, tem um ponto de fusão de 182 a 184°C.

[0023] A Forma de polimorfo I ou II desta invenção pode ter uma pureza de >85%, >95%, ou mesmo >99%.

[0024] Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona processos para a preparação de uma forma de polimorfo de Maleato de Icotinib, cada um compreendendo a etapa de reação de Icotinib com ácido maleico em um meio de reação para produzir Maleato de Icotinib sob a forma de polimorfo. A reação entre Icotinib e ácido maleico, por exemplo, pode ser realizada na temperatura ambiente.

[0025] Em algumas modalidades dos processos, o meio de reação contém tetra-hidrofurano (THF), isopropanol (IPA), dioxana, ou 2- butanona, e o polimorfo resultante é a Forma de polimorfo I.

[0026] Em algumas modalidades dos processos, o meio de reação contém acetona, acetonitrilo, etanol, ou uma mistura de água e THF, e o polimorfo resultante é a Forma de polimorfo II.

[0027] Em algumas outras modalidades dos processos, a proporção molar de ácido maleico e Icotinib varia de 1:1 a 2:1 (por exemplo, 1:1, 1,5:1, ou 2:1).

[0028] Algumas modalidades dos processos adicionalmente incluem a etapa de reação de hidrocloreto de Icotinib com uma base em um meio de reação para produzir Icotinib, antes da etapa de reação de Icotinib com ácido maleico. Esta reação pode ser realizada, por exemplo, na temperatura de 40 a 80°C.

[0029] Exemplos de uma base adequada incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio.

[0030] O meio de reação pode incluir, por exemplo, água e etanol, água e IPA, água e metanol, ou água e THF.

[0031] As formas de polimorfos desta invenção, particularmente a Forma de polimorfo I e a Forma de polimorfo II, surpreendentemente apresentaram biodisponibilidade e estabilidade química significativamente melhores do que o hidrocloreto de Ictotinib, o ingrediente ativo de um fármaco atualmente no mercado. Por conseguinte, a invenção adicionalmente proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de polimorfo desta invenção e um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0032] A composição farmacêutica pode adicionalmente incluir um segundo ingrediente terapeuticamente ativo, e pode estar em uma forma adequada para administração oral (por exemplo, um comprimido ou uma cápsula).

[0033] Também dentro do âmbito desta invenção está o uso de uma forma de polimorfo ou uma composição farmacêutica desta invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento em mamíferos de uma doença não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou doença vascular, ou para transplante de células de embrião de mamífero.

[0034] Também dentro do âmbito desta invenção está o método para tratamento de uma doença não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou doença vascular, ou para transplante de células de embrião de mamífero por administração a um paciente mamífero que necessite do mesmo uma forma de polimorfo ou uma composição farmacêutica desta invenção.

[0035] A doença não maligna excessiva pode ser, por exemplo, hiperplasia de pele benigna ou hiperplasia prostática benigna. Ou a doença não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada com ocorrência vascular é selecionada entre: angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatoide, aterosclerose, doenças de pele tais como psoríase, e escleroderma, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionadas com a idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer pancreático, linfoma, tumores de próstata, de cólon e de pele e suas complicações.

[0036] Todos os polimorfos da presente invenção são aproximadamente puros.

[0037] O termo "aproximadamente puros" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a no mínimo 85 % em peso, de modo preferencial no mínimo 95 % em peso, de modo mais preferencial no mínimo 99 % em peso do composto de Fórmula I existe em uma forma de polimorfo da presente invenção, particularmente sob as formas de polimorfos de Forma I ou Forma II.

[0038] Os principais picos descritos nas formas de polimorfos acima são reprodutíveis e estão dentro do limite de erro (o valor especificado ± 0,2).

[0039] Na presente invenção, "o padrão de difração em pó de raios X é mostrado como na Figura 1" se refere ao padrão de difração em pó de raios X que apresenta maiores picos como na Figura 1, em que maiores picos se referem aos picos com a intensidade relativa maior do que 10%, de modo preferencial maior do que 30%, em relação ao pico mais elevado (com sua intensidade relativa designada como sendo de 100%) na Figura 1. Do mesmo modo, na presente invenção, o padrão de difração em pó de raios X mostrado como na Figura 2 se refere ao padrão de difração em pó de raios X que apresenta maiores picos como na Figura 2 em que maiores picos se referem aos picos com a intensidade relativa maior do que 10%, de modo preferencial maior do que 30%, em relação ao pico mais elevado (com sua intensidade relativa designada como sendo de 100%) na Figura 2.

[0040] Cristalização na presente invenção está relacionada com dinâmica e equilíbrio entre diferentes formas de polimorfos sob determinadas condições. Portanto, os versados na arte vão reconhecer que a forma de polimorfo resultante depende da cinética e da termodinâmica do processo de cristalização. Sob determinadas condições (sistema de solventes, temperatura, pressão, e a concentração do composto da presente invenção), uma forma de polimorfo pode ser mais estável do que outra forma de polimorfo (ou, na verdade ser mais estável do que quaisquer outras formas de polimorfos). No entanto, os polimorfos que são menos estáveis termodinamicamente podem ser favoráveis em cinética. A forma de polimorfo também pode ser afetada por fatores diferentes da cinética, tais como o tempo, a distribuição de impurezas, a agitação, a presença ou ausência de semente de polimorfos. Para os fins desta invenção, várias formas de hidratos e solvatos estão incluídas no âmbito de "polimorfo".

[0041] A presente invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais polimorfos da Forma I ou da Forma II do composto de Fórmula I, e um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em que a composição farmacêutica contém 0,01% em peso a 99% em peso, de modo preferencial 1% em peso a 70% em peso, de modo mais preferencial 10% em peso a 50% em peso de qualquer um polimorfo da Forma I ou da Forma II do composto de Fórmula I.

[0042] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere à quantidade de um composto que, quando administrada a um sujeito para tratamento de uma doença, ou no mínimo um dos sintomas clínicos de uma doença ou de um distúrbio, é suficiente para afetar o tratamento referido para a doença, o distúrbio, ou o sintoma. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar com o composto, a doença, o distúrbio, e/ou os sintomas da doença ou do distúrbio, a gravidade da doença, do distúrbio, e/ou dos sintomas da doença ou do distúrbio, a idade do sujeito a ser tratado, e/ou o peso do sujeito a ser tratado. Uma quantidade apropriada em qualquer caso dado pode ser evidente para os versados na arte ou pode ser determinada por experimentos de rotina. No caso de terapia de combinação, a "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade total dos objetos de combinação para o tratamento eficaz de uma doença, de um distúrbio ou de uma condição.

[0043] A composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção pode ser administrada através de administração oral, por inalação, retal, parenteral ou tópica a um sujeito que necessite de tratamento. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser uma formulação sólida regular tal como comprimidos, pó, grânulo, cápsulas e semelhantes, uma formulação líquida tal como água ou suspensão de óleo ou outra formulação líquida tal como xarope, solução, suspensão ou semelhantes; para administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser solução, solução aquosa, concentrado de suspensão de óleo, pó liofilizado ou semelhantes. De modo preferencial, a formulação da composição farmacêutica é selecionada entre comprimido, comprimido revestido, cápsula, supositório, spray nasal ou injeção, de modo mais preferencial comprimido ou cápsula. A composição farmacêutica pode ser uma administração de unidade única com uma dosagem precisa. Além disso, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender ingredientes ativos adicionais.

[0044] Todas as formulações da composição farmacêutica da presente invenção podem ser produzidas pelos métodos convencionais na área farmacêutica. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser misturado com um ou mais excipientes, então para produzir a formulação desejada. O "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a veículos farmacêuticos convencionais adequados para a formulação farmacêutica desejada, por exemplo: um diluente, um veículo tal como água, vários solventes orgânicos, etc, um enchimento tal como amido, sacarose, etc; um ligante tal como derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona (PVP); um agente umectante tal como glicerol; um agente desintegratinge tal como agar, carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; um reforçador da absorção tal como composto de amônio quaternário; um tensoativo tal como hexadecanol; um veículo de absorção tal como Kaolin e argila de sabão; um lubrificante tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, etc. Além disso, a composição farmacêutica adicionalmente compreende outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como um agente descentralizado, um estabilizante, um espessante, um agente de complexação, um agente de tamponamento, um reforçador de permeação, um polímero, aromáticos, um adoçante, e um corante. De modo preferencial, o excipiente é adequado para o tipo de formulação e administração desejados.

[0045] O termo "doença" ou "distúrbio" ou "condição" se refere a qualquer doença, desconforto, enfermidade, sintomas ou indicações.

[0046] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso dos compostos (Maleato de Icotinib e suas formas de polimorfos) e/ou das composições farmacêuticas na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção em mamíferos de doença de hiperplasia não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada com ocorrência vascular, ou para o transplante de células de embrião de mamífero. A doença de hiperplasia não maligna excessiva pode ser uma hiperplasia de pele benigna ou uma hiperplasia prostática benigna.

[0047] De modo preferencial, as formas de polimorfos ou a composição farmacêutica da presente invenção podem ser usadas na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção em mamíferos de doença de hiperplasia não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada com ocorrência vascular selecionadas entre angiogênese tumoral, doenças inflamatórias crônicas tais como artrite reumatoide, aterosclerose, doenças de pele tais como psoríase, e escleroderma, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionadas com a idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer pancreático, linfoma, tumores de próstata, de cólon e de pele e suas complicações.

[0048] Entre os mamíferos mencionados aqui, neste requerimento de patente, os seres humanos são preferenciais.

[0049] Esta invenção proporciona um método para tratamento de hiperplasia tecidual maligna em mamíferos. Este método de tratamento inclui a aplicação de uma quantidade eficaz de Maleato de Icotinib e/ou suas formas de polimorfos e/ou as composições farmacêuticas a pacientes mamíferos com doença de hiperplasia. Em algumas modalidades, o método de tratamento também inclui o use de inibidor da MMP (metaloproteinase da matriz), inibidores da quinase do VEGFR (receptor do fator de crescimento endotelial vascular), inibidor do HER2, fármacos de anticorpos para VEGFR, e/ou fármacos de endostatina. Em algumas modalidades, o método de tratamento também inclui o uso de um ou mais agentes antitumorais tais como inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos tumorais, inibidores de fatores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores enzimáticos, modificadores da resposta biológica, fármacos anti-hormonais e assim por diante. Os agentes antitumorais podem ser selecionados entre carboplatina, paclitaxel, gencitabina, metotrexato, 5-FU, camptotecina, ciclofosfamida, BCNU e outras medicações.

[0050] Outro propósito desta invenção é proporcionar o uso dos compostos (Maleato de Icotinib e seus polimorfos) e/ou das composições farmacêuticas na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença relacionada com disfunção da tirosina quinase.

[0051] De modo preferencial, esta invenção proporciona um método para o tratamento de doença causada por disfunção da tirosina quinase. Este método de tratamento inclui a administração, a um paciente com a doença causada por disfunção da tirosina quinase, de uma quantidade eficaz dos compostos (Maleato de Icotinib e seus polimorfos) e/ou das composições farmacêuticas. A doença relacionada com disfunção da tirosina quinase inclui, mas não está limitada a doença do cérebro, pulmão, fígado, bexiga, mama, cabeça e pescoço, esôfago, trato gastrointestinal, ovário, colo uterino ou tumores de tiroide e suas complicações.

[0052] As doenças alvo para o método de tratamento acima descrito são selecionadas de modo preferencial entre câncer cerebral, câncer pulmonar (tal como câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), câncer renal, câncer ósseo, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de mama, linfoma, ou tumores de tiroide e suas complicações.

[0053] Os métodos acima descritos podem ser aplicados em combinação com qualquer terapia química, terapia biológica ou terapia de radiação.

[0054] Os métodos de tratamento acima descritos podem adicionalmente incluir a aplicação de anticorpos anti-EGFR, anticorpos anti-EGF, ou ambos, no mesmo tratamento.

[0055] A dosagem do ingrediente ativo ou composto quando administrado vai ser determinada pelas necessidades individuais do paciente a ser tratado, da via de administração, da gravidade da doença ou enfermidade, do esquema de dosagem, bem como da avaliação e do critério do médico designado. No entanto, com base no composto ativo, a faixa preferencial da dosagem eficaz pode ser de aproximadamente 0,01 a 120 mg diariamente por quilograma de peso corporal; ou de modo mais preferencial de 1 a 50 mg por dia por quilograma de peso corporal em doses únicas ou separadas. Em alguns casos, é mais adequado aplicar a extremidade inferior da faixa de dosagem acima descrita, ao passo que em outros casos a dosagem superior pode ser usada sem provocar efeitos colaterais prejudiciais.

[0056] Outro aspecto da presente invenção é proporcionar Maleato de Icotinib para aplicações clínicas. Em particular, a presente invenção se refere a tratamento clínico com Maleato de Icotinib com as seguintes opções de tratamento para pacientes com câncer: a dosagem de Maleato de Icotinib e/ou forma de polimorfo I ou II pode ser de 25 a 2100 mg/dia com a frequência de administração sendo de 1 a 3 vezes ao dia; uma dosagem preferencial é de 75 a 1200 mg/dia com a frequência de administração sendo de 2 a 3 vezes ao dia; uma dosagem ainda mais preferencial é de 100 a 1200 mg/dia com a frequência de administração sendo de 2 a 3 vezes ao dia. Também dentro do âmbito desta invenção está o uso de uma forma de polimorfo ou uma composição farmacêutica desta invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento em mamíferos de uma doença não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou doença vascular, ou para transplante de células de embrião de mamífero.

[0057] A doença não maligna excessiva pode ser, por exemplo, hiperplasia de pele benigna ou hiperplasia prostática benigna. Ou a doença não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada com ocorrência vascular é selecionada entre: angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatoide, aterosclerose aterosclerose, doenças de pele tais como psoríase, e escleroderma, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionadas com a idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer pancreático, linfoma, tumores de próstata, de cólon e de pele e suas complicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0058] Figura 1: O padrão de difração em pó de raios X da Forma de polimorfo I do composto de Fórmula I.

[0059] Figura 2: O padrão de difração em pó de raios X da Forma de polimorfo II do composto de Fórmula I.

[0060] Figura 3: As curvas de concentração plasmática por tempo da Forma de polimorfo II do composto de Fórmula I e da Forma Cristalina I de Cloridreto de Icotinib.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0061] A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, pelos seguintes exemplos os quais ilustram a invenção. As técnicas ou os métodos usados nestes exemplos, a menos que expressamente declarado de modo diverso, foram técnicas ou métodos convencionais de conhecimento geral na arte.

[0062] Os padrões de difração em pó de raios X (XRPD) para as formas de polimorfos de Maleato de Icotinib foram gerados em um sistema de difração de raios X PANalytical X-ray Diffraction System com console Empyrean. As posições de pico de difração foram calibradas usando pó de silício o qual tinha um valor 2θ de 28,443 graus. Uma radiação K-Alpha de tubo de raios Z Empyrean Cu LEF foi usada como a fonte.

Exemplo 1. Preparação da Forma de polimorfo I

[0063] 100 g de hidrocloreto de Icotinib foi dissolvido em uma mistura de 300 ml de etanol e 200 ml de água. Uma solução de 11,2 g de hidróxido de sódio em 100 ml de água foi acrescentada gota a gota a 60°C à solução de hidrocloreto de Icotinib até o valor do pH da solução da reação ter atingido 13. A solução da reação foi agitada por 1 hora e em seguida arrefecida até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e secado por 8 horas sob vácuo abaixo de 60°C para obter 90 g de Icontinib.

[0064] A Forma de polimorfo I de Maleato de Icotinib foi obtida por reação de uma solução de Icotinib com uma solução de ácido maleico (proporção molar de 1:1) em tetra-hidrofurano (THF) na temperatura ambiente. Detalhes do procedimentos como se segue: 10 mg de Icontinib foi dissolvido em 1 ml de THF. 34,82 mg de ácido maleico também foi dissolvido em 3 ml de THF para proporcionar uma solução a 0,1 mol/L de ácido maleico. 0,26 ml da solução de ácido maleico foi acrescentado à solução de Icontinib e a mistura da reação foi agitada por 24 horas, e em seguida a Forma de polimorfo I foi isolada. O ponto de fusão da Forma de polimorfo é de 173 a 176 °C.

Exemplo 2. Preparação da Forma de polimorfo I

[0065] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3. Preparação da Forma de polimorfo I

[0066] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4. Preparação da Forma de polimorfo I

[0067] 10 g de hidrocloreto de Icotinib foi dissolvido em uma mistura de 30 ml de isopropanol (IPA) e 20 ml de água, uma solução de 1,6 g de hidróxido de potássio em 10 ml de água foi acrescentada à solução de hidrocloreto de Ictotinob até o valor do pH da mistura da reação ter atingido 13. A mistura da reação foi em seguida agitada por 1 a 2 horas antes de arrefecimento até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e secado sob vácuo por 8 a 10 horas em uma temperatura abaixo de 50°C para dar 7,9 g de Icontinib.

[0068] A Forma de polimorfo I foi obtida por reação de uma solução de Icontinib com uma solução de ácido maleico na proporção molar de 1:1 em IPA na temperatura ambiente. Detalhes do procedimentos como se segue: 10 mg de Icontinib foi dissolvido em 1 ml de IPA. 34,82 mg de ácido maleico foi dissolvido em 3 ml de IPA para obter uma solução a 0,1 mol/L de ácido maleico. 0,26 ml da solução a 0,1 mol/L de ácido maleico foi em seguida acrescentado á solução de Icontinib para dar uma solução a qual foi agitada por 24 horas, e em seguida a Forma de polimorfo I foi isolada.

Exemplo 5. Preparação da Forma de polimorfo I

[0069] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 4.

Exemplo 6. Preparação da Forma de polimorfo I

[0070] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 4.

Exemplo 7. Preparação da Forma de polimorfo I

[0071] 5 g de hidrocloreto de Icotinib foi dissolvido em uma mistura de 20 ml de metanol e 15 ml de água. A esta solução de hidrocloreto de Icotinib foi acrescentada gota a gota uma solução de 1,5 g de carbonato de sódio em 10 ml de água a 40°C até o valor do pH da mistura ter atingido 13. A mistura da reação foi agitada por 1 a 2 horas antes de arrefecimento até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e secado sob vácuo por 8 a 10 horas abaixo de 60°C para dar 4,0 g de Icontinib.

[0072] A Forma de polimorfo I foi obtida por reação de uma solução de Icontinib com uma solução de ácido maleico (proporção molar de 1:1) em dioxana na temperatura ambiente. Detalhes do procedimentos como se segue: 10 mg de Icontinib foi dissolvido em 1 ml de dioxana. 34,82 mg de ácido maleico foi dissolvido em 3 ml de dioxana para obter uma solução a 0,1 mol/L de ácido maleico. 0,26 ml da solução a 0,1 mol/L de ácido maleico foi acrescentada à solução de Icontinib e a mistura da reação foi agitada por 24 horas, e em seguida a Forma de polimorfo I foi isolada.

Exemplo 8. Preparação da Forma de polimorfo I

[0073] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 7.

Exemplo 9. Preparação da Forma de polimorfo I

[0074] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 7. Exemplo 10. Preparação da Forma de polimorfo I

[0075] 5 g de hidrocloreto de Icotinib foi dissolvido em uma mistura de 20 ml de THF e 15 ml de água, e a esta solução de hidrocloreto de Icotinib foi acrescentada uma solução de 1,9 g de carbonato de potássio em 10 ml de água gotejada a 50°C até o valor do pH da mistura da reação ter atingido 13. A mistura da reação foi em seguida agitada por 1 a 2 horas antes de arrefecimento até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e em seguida secado por 8 a 10 horas sob vácuo em uma temperatura abaixo de 60°C para produzir 4 g de Icontinib.

[0076] A Forma de polimorfo I foi obtida por reação de uma solução de Icontinib com uma solução de ácido maleico (proporção molar de 1:1) em 2-butanona na temperatura ambiente. Detalhes do procedimentos como se segue: 10 mg de Icontinib foi dissolvido em 1 ml de 2-butanona para proporcionar uma solução de Icontinib. 34,82 mg de ácido maleico foi dissolvido em 3 ml de 2-butanona para obter uma solução a 0,1 mol/L de ácido maleico. 0,26 ml da solução a 0,1mol/L de ácido maleico foi acrescentada à solução de Icontinib. A mistura da reação foi agitada por 24 horas, e em seguida a Forma de polimorfo I foi isolada.

Exemplo 11. Preparação da Forma de polimorfo I

[0077] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 10.

Exemplo 12. Preparação da Forma de polimorfo I

[0078] A Forma de polimorfo I foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 10.

Exemplo 13. Preparação da Forma de polimorfo II

[0079] A Forma de polimorfo II foi preparada por reação de uma solução de Icontinib (do Exemplo 1) com uma solução de ácido maleico (proporção molar de 1:1) em acetona na temperatura ambiente de acordo com as seguintes etapas.

[0080] 10 mg de Icontinib foi dissolvido em 1 ml de acetona. 34,82 mg de ácido maleico foi dissolvido em 3 ml de acetona para obter uma solução a 0,1 mol/L de ácido maleico. 0,26 ml da solução a 0,1 mol/L de ácido maleico foi acrescentada à solução de Icontinib e a mistura da reação foi agitada por 24 horas para dar a Forma de polimorfo II, e em seguida a Forma de polimorfo II foi isolada. O ponto de fusão da Forma de polimorfo é de 182 a 184°C.

Exemplo 14. Preparação da Forma de polimorfo II

[0081] A Forma de polimorfo II foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 13.

Exemplo 15. Preparação da Forma de polimorfo II

[0082] A Forma de polimorfo II foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 13.

Exemplo 16. Preparação da Forma de polimorfo II

[0083] O Polimorfo II foi preparado na mesma maneira (proporção molar de 1:1) e de acordo com o mesmo procedimento conforme proporcionado no Exemplo 13, com a exceção de que acetona foi substituída por acetonitrilo, e em seguida a Forma de polimorfo II foi isolada.

Exemplo 17. Preparação da Forma de polimorfo II

[0084] A Forma de polimorfo II foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 16.

Exemplo 18. Preparação da Forma de polimorfo II

[0085] A Forma de polimorfo II foi preparada modificando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 16.

Exemplo 19. Preparação da Forma de polimorfo II

[0086] O Polimorfo II foi preparado na mesma maneira (proporção molar de 1:1) e de acordo com o mesmo procedimento conforme proporcionado no Exemplo 13, com a exceção de que acetona foi substituída por etanol, e em seguida a Forma de polimorfo II foi isolada.

Exemplo 20. Preparação da Forma de polimorfo II

[0087] A Forma de polimorfo II foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 19.

Exemplo 21. Preparação da Forma de polimorfo II

[0088] A Forma de polimorfo II foi preparada modificando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 19.

Exemplo 22. Preparação da Forma de polimorfo II

[0089] O Polimorfo II foi preparado na mesma maneira (proporção molar de 1:1) e de acordo com o mesmo procedimento conforme proporcionado no Exemplo 13, com a exceção de que acetona foi substituída por uma mistura de H2O e THF (proporção de 1:19, em vol/vol), e em seguida a Forma de polimorfo II foi isolada.

Exemplo 23. Preparação da Forma de polimorfo II

[0090] A Forma de polimorfo II foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 2:1 ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 22.

Exemplo 24. Preparação da Forma de polimorfo II

[0091] A Forma de polimorfo II foi preparada usando a proporção molar de ácido maleico e Icotinib de 1,5:1 (3:2) ao invés de 1:1 como no Exemplo 1 seguindo as mesmas condições de reação conforme descrito no Exemplo 22.

Exemplo 25. Estudo farmacocinético de Hidrocloreto de Icotinib e Forma de polimorfo II de Maleato de Icotinib

[0092] Fármacos e reagentes: o hidrocloreto de Icotinib usado neste estudo foi da Forma Cristalina I revelada pelo requerimento de patente internacional No. WO2010/003313. A forma de polimorfo II de Maleato de Icotinib e hidrocloreto de Icotinib foram trituradas até partículas finas. O conteúdo do material (a pureza) fio de não menos de 99,0%. Sódio carboximetil celulose foi de fonte médica classificada.

[0093] Animais Experimentais: Ratos SD foram divididos para um grupo de hidrocloreto de Icotinib e um grupo da Forma de polimorfo II, com ambos os grupos consistindo de machos.

[0094] Preparação Farmacêutica: a quantidade de cada composto foi pesada e em seguida sódio carboximetil celulose foi acrescentada para resultar na concentração de compostos de teste de 0,5%. A mistura sólida foi em seguida adicionada para preparar uma suspensão da mesma em uma concentração final de 10 mg/ml em água.

[0095] Administração e coleta de amostras: cada suspensão foi administrada por via oral a ratos SD em jejum em uma dose equivalente a 35 mg/kg de Icotinib em um volume de dose de 5 ml/kg. 0,4 ml de sangue foi coletado em tubos de EDTA-K pré anticoagulante em intervalos de tempo de 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 e 24 horas depois da administração do composto de teste, centrifugados a 3000 rpm por 10 minutos, e 120 μl de plasma foi coletado e mantido em armazenamento a frio.

[0096] As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alta performance. As condições cromatográficas utilizaram sílica ligada a C18-silano como fase estacionária, 0,02 mol/L de sódio dihidrogênio fosfato em acetonitrilo (40:60, usando solução de hidróxido de sódio para ajustar o pH para 5,0) como a fase móvel e um comprimento de onda de detecção de 334 nm. A comparação do perfil farmacocinético da Forma de polimorfo II de Maleato de Icotinib e da Forma Cristalina I de Hidrocloreto de Icotinib foi resumida na Tabela 1 e na Figura 3. A Forma de polimorfo II de Maleato de Icotinib apresentou maior biodisponibilidade do que a Forma Cristalina I de Hidrocloreto de Icotinib.

Exemplo 26. Formulação de uma Cápsula de Gel Duro

[0097] Como uma modalidade específica de uma composição oral , cerca de 100 mg da Forma de polimorfo do Exemplo 1 a 24 é formulada com suficiente lactose finamente dividida para proporcionar uma quantidade total de cerca de 580 mg a cerca de 590 mg para preencher uma cápsula de gel duro tamanho 0.

[0098] Embora a presente invenção tenha sido plenamente descrita em conexão com modalidades da mesma com referência aos desenhos anexados, Deve ser observado que várias alterações e modificações vão se tornar evidentes para os versados na arte. As alterações e modificações devem ser entendidas como sendo incluídas dentro do âmbito da presente invenção conforme definido pelas reivindicações anexadas.

Claims

1. Forma de polimorfo, caracterizada pelo fato de que é do composto de Fórmula I:

em que a forma de polimorfo é da Fórmula II e seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 7,5°, 19,0° e 31,2°±0,2°.

2. Forma de polimorfo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 7,5°, 15,0°, 19,0°, 23,8° e 31,2°±0,2°.

3. Forma de polimorfo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que seu padrão de difração em pó de raios X tem picos característicos em ângulos 2θ de difração de aproximadamente 7,5°, 13,8°, 15,0°, 15,5°, 19,0°, 22,5°, 23,8° e 31,2°±0,2°.

4. Forma de polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração em pó de raios X é mostrado como na Figura 2.

5. Forma de polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ponto de fusão é de 182 a 184°C.

6. Processo de preparação de uma forma de polimorfo, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende: acetona, ACN, EtOH ou H2O/THF O Forma de polimorfo II

reação de Icontinib com ácido maleico em um meio de reação de acetona, acetonitrilo, etanol, ou água (H2O) e THF (proporção de 1:19, em vol/vol) na temperatura ambiente, com uma proporção molar entre ácido maleico e Icotinib variando de 1:1 a 2:1, para produzir a forma de polimorfo.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reação de hidrocloreto de Icotinib com hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio em um meio de reação de etanol e H2O, IPA e H2O, metanol e H2O ou THF e H2O na temperatura de 40 a 80°C para produzir Icotinib, antes da etapa de reação de Icotinib com ácido maleico,

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma de polimorfo como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a forma de polimorfo, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, tem uma pureza de >85% em peso.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a forma de polimorfo, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, tem uma pureza de >99% em peso.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é adequada para administração oral.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é sob a forma de comprimido ou cápsula.

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 0,01% em peso a 99% em peso da forma de polimorfo como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 10% em peso a 50% em peso da forma de polimorfo como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

15. Uso de uma forma de polimorfo como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento em mamíferos de uma doença não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou doença vascular, ou para transplante de células de embrião de mamífero.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença não maligna excessiva é hiperplasia de pele benigna ou hiperplasia prostática benigna.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a doença não maligna excessiva, pancreatite, doença renal, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada com ocorrência vascular é selecionada entre: angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatoide, aterosclerose, doenças de pele tais como psoríase, e escleroderma, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionadas com a idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer pancreático, linfoma, tumores de próstata, de cólon e de pele e suas complicações.