JP2023546109A - Ｋｉｔおよびｐｄｇｆｒａ媒介疾患を処置するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、式（Ｉ－０）：JPEG2023546109000132.jpg6667の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を提供し、これらは、変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαに関連する疾患および状態の処置に有用であり、変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαに関連する疾患および状態の処置に有利な非脳透過プロファイルを示す。本開示はまた、消化管間質腫瘍および全身性肥満細胞症を処置するための方法を提供する。

Description

[001]本出願は、２０２０年１０月１４日出願の米国仮出願第６３／０９１，４８６号に対する優先権を主張する。前述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

[002]本開示は、新規化合物、ならびに活性化ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲα変異型プロテインキナーゼの選択的阻害剤としてのそれらの使用に関する。本明細書に開示される化合物は、例えば、慢性障害の処置などの医薬組成物において有用である。ＫＩＴ受容体は、構造的に関連するタンパク質ＰＤＧＦＲαも含むクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼファミリーに属している。通常、幹細胞因子は、ＫＩＴに結合し、二量体化と自己リン酸化を誘導することによってそれを活性化し、これにより、下流のシグナル伝達が開始される。しかし、いくつかの腫瘍タイプでは、ＫＩＴの体細胞活性化変異が、急性骨髄性白血病、黒色腫、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、セミノーマ、消化管間質腫瘍などの腫瘍タイプを含む、リガンド非依存性の構成的発がん活性を促進する。変異型ＫＩＴは、肥満細胞の活性化において役割を果たすことも知られており、これは一般的であり、おそらくメンテナンスに必要である。肥満細胞の活性化の障害は、肥満細胞が病的に過剰産生されている場合、またはそれらの活性化が恒常性に対する認識された脅威に比例していない場合に発生する。肥満細胞活性化症候群は、肥満細胞メディエーターの放出の結果として一時的多系統症状（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）を呈する多様な原因を伴う一群の障害を指す。肥満細胞症は、肥満細胞活性化症候群の一種である。世界保健機関（ＷＨＯ）は、肥満細胞症を７つの異なるカテゴリー、すなわち、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、くすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）、関連する血液腫瘍を伴う肥満細胞症（ＳＭ－ＡＨＮ）、攻撃性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）、および肥満細胞肉腫に分類している。

[003]全身性肥満細胞症は、皮膚、骨髄、脾臓、肝臓、胃腸管、および他の器官における腫瘍性肥満細胞の限局性および／またはびまん性浸潤を伴う肥満細胞の負荷の増加、ならびに、肥満細胞メディエーターの放出の増加を特徴とする肥満細胞のクローン性障害である。ＳＭには、肥満細胞症の５つのサブタイプ、すなわち、無痛性ＳＭ（ＩＳＭ）、くすぶり型ＳＭ（ＳＳＭ）、非ＭＣ系統の関連する血液腫瘍を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮ）、攻撃的ＳＭ（ＡＳＭ）、およびＭＣ白血病（ＭＣＬ）が含まれる。後者の３つの下位分類は、全生存期間の短縮に関連しており、進行性ＳＭ（ＡｄｖＳＭ）としてグループ化されている。ＩＳＭは、正常またはほぼ正常な平均余命に関連する慢性障害であり、ＳＳＭの予後は中程度である。ＩＳＭおよびＳＳＭは、非進行性ＳＭ（ｎｏｎ－Ａｄｖ ＳＭ）としてグループ化される。

[004]ＳＭのすべてのサブタイプ、およびこの疾患を有する患者の大多数において、腫瘍性肥満細胞は、ＫＩＴのエクソン１７のＤ８１６位置に変異を示し、その結果、ＫＩＴキナーゼ活性がリガンド非依存的に活性化される。野生型肥満細胞は、自身の分化および生存のためにＫＩＴ活性を必要とするため、Ｄ８１６Ｖ変異によるＫＩＴの構成的活性化は、ＳＭの病原性ドライバーであると考えられている。具体的には、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ変異は、ＳＭ患者の９０％～９８％に見出され、まれにＫＩＴＤ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、およびＤ８１６Ｈバリアントが同定されている。これらの発見に基づいて、ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖは、ＳＭの主要な治療標的と考えられている。

[005]慢性障害の無痛性ＳＭおよびＳＳＭは、そう痒、紅潮、胃腸けいれん、下痢、アナフィラキシー、骨痛、および骨粗鬆症などの重篤な症状を特徴とする。これらの症状は重篤な衰弱をもたらし、生活の質に悪影響を与える可能性がある。ＩＳＭまたはＳＳＭの承認された治療法は、依然として存在しない。したがって、ＩＳＭまたはＳＳＭを標的とする新しい治療法を発見することは有益であろう。

[006]変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲα阻害活性を有する化合物は、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＣＮ１０８１９１８７４、およびＷＯ２０１９／０３４１２８に記載されている。当該技術分野で知られている化合物の化学構造は、本開示の化合物の化学構造とは異なる。

[007]さらに、変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲα阻害活性を有する化合物が当技術分野で開示されているが、これらの既知の化合物の特性は、本開示の化合物の特性とはかなり異なる。

[008]本開示の目的は、ＩＳＭおよびＳＳＭなどの慢性障害および変異型ＫＩＴもしくはＰＤＧＦＲＡによって媒介される他の疾患を安全かつ効果的に処置するための、変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαキナーゼに対して高度に選択的で強力な活性を有する新規な化合物を提供することである。これらの障害、特に、ＩＳＭおよびＳＳＭなどの慢性障害の処置においては、新しい治療法は忍容性が良好である必要がある。特に、他の既知のＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαの阻害剤に関連する望ましくないＣＮＳ副作用のレベルが低い、変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαキナーゼを標的とする新しい化合物が必要とされている。

[009]本発明者らは、変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαキナーゼに対して高い選択性および効力を有すると同時に、例えば、ＣＮＳへの浸透がほとんどまたはまったくない、脳内における非結合濃度が低い、脳外への輸送が高レベルまたは活発である、すなわち、ＣＮＳから排出比が高いなどの、追加の所望の特性を有する新規な化合物を発見した。この所望の特性のバランスを考慮すれば、本開示の化合物は、特に末梢の処置、とりわけ末梢の慢性処置に好適であり、一方、ＣＮＳにおける副作用は低減または最小化される。

[0010]このように、本開示の化合物は、ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ媒介性疾患の処置のための望ましい有効性、安全性、および医薬特性を有する処置を提供することを目的としている。より具体的には、本開示の化合物は、変異型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲα阻害活性を有する本分野において公知の化合物と比較して、有効性および他の望ましい医薬特性を維持しながら、脳透過性のレベルの低下を含む一連の有益な特性を示す。

略語および定義
[0011]以下の略語および用語は、全体を通して示された意味を有する：
[0012]「ＫＩＴ」という用語は、肥満／幹細胞増殖因子受容体（ＳＣＦＲ）、がん原遺伝子ｃ－ＫＩＴ、チロシンプロテインキナーゼＫｉｔ、またはＣＤ１１７と呼ばれることがあるヒトチロシンキナーゼを指す。本明細書で使用される場合、「ＫＩＴヌクレオチド」という用語は、ＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴ ｍＲＮＡ、ＫＩＴ ｃＤＮＡ、ならびにそれらの増幅産物、変異、変種、およびそれらの断片を包含する。「ＫＩＴ遺伝子」は、ＫＩＴキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする遺伝子を指すために使用され、例えば、その配列は、参照ヒトゲノムｈｇ１９の第４染色体のヌクレオチド５５，５２４，０８５と５５，６０６，８８１との間に位置する。「ＫＩＴ転写物」は、ＫＩＴ遺伝子の転写産物を指し、その一例は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００２２２．２の配列を有する。「ＫＩＴタンパク質」という用語は、ＫＩＴヌクレオチドまたはその一部の翻訳によって生成されるポリペプチド配列を指す。

[0013]「ＰＤＧＦＲＡ」という用語は、血小板由来成長因子アルファと呼ばれることがあるヒトチロシンキナーゼを指す。本明細書で使用される場合、「ＰＤＧＦＲＡヌクレオチド」という用語は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子、ＰＤＧＦＲＡ ｍＲＮＡ、ＫＩＴ ｃＤＮＡ、ならびにそれらの増幅産物、変異、変種、およびそれらの断片を包含する。「ＰＤＧＦＲＡ遺伝子」は、ＰＤＧＦＲＡキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする遺伝子を指すために使用され、例えば、その配列は、参照ホモサピエンス注釈リリース１０９、ＧＲＣｈ３８．ｐ１２の第４染色体のヌクレオチド５４，２２９，０８９と５４，２９８，２４７との間に位置する。「ＰＤＧＦＲＡ転写物」は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子の転写産物を指し、その一例は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６２０６．６の配列を有する。「ＰＤＧＦＲＡタンパク質」または「ＰＤＧＦＲα」という用語は、ＰＤＧＦＲＡヌクレオチドまたはその一部の翻訳によって生成されるポリペプチド配列を指す。

[0014]本明細書で使用される場合、「悪性疾患」は、異常な細胞が無制御に分裂して近くの組織に侵入する可能性がある疾患を指す。悪性細胞は、血液またはリンパ系を介して体の他の部分にも広がる可能性がある。悪性疾患の非限定的な例は、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫である。がんは、悪性疾患の非限定的な例である。いくつかの実施形態では、全身性肥満細胞症は、悪性疾患の非限定的な例である。

[0015]がんの非限定的な例としては、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および縦隔Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。

[0016]本明細書で使用される場合、「好酸球性障害」は、好酸球が体の種々の部分で正常を超える量で見出される、および／または、低濃度の好酸球対標準濃度の好酸球の比率が通常よりも高い（例えば、３０％より高い）場合の障害を指す。本明細書に記載の好酸球性障害は、過剰な好酸球（好酸球増加症）を特徴とする。好酸球の数の増加によって、組織が炎症を起こし、臓器の損傷が起こる。心臓、肺、皮膚、および神経系が最も頻繁に影響を受けるが、どの臓器も損傷を受ける可能性がある。

[0017]好酸球性障害は、好酸球のレベルが上昇している部位に応じて診断される：
好酸球性肺炎（肺）
好酸球性心筋症（心臓）
好酸球性食道炎（食道－ＥｏＥ）
好酸球性胃炎（胃－ＥＧ）
好酸球性胃腸炎（胃と小腸－ＥＧＥ）
好酸球性腸炎（小腸）
好酸球性大腸炎（大腸－ＥＣ）
好酸球増加症候群（血液および任意の臓器－ＨＥＳ）
[0018]本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、本開示の方法によって処置される生物を指す。そのような生物には、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、いくつかの実施形態では、ヒトが含まれるが、これらに限定されない。

[0019]本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な活性剤の量を指す。治療有効量は、１回または複数回の投与、適用、または用量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図するものではない。

[0020]本明細書で使用される場合、特定の化合物に関して「その薬学的に許容される塩の重量当量」という語句は、化合物および関連する塩の両方の重量を含む。
[0021]本明細書で使用される場合、「その薬学的に許容される塩」という語句は、塩の形態で流通する活性剤に関して使用される場合、活性剤の任意の薬学的に許容される塩の形態を指す。

[0022]本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、状態、疾患、障害などの改善、またはそれらの症状の改善をもたらす任意の効果、例えば、軽減、低減、調節、改善、または排除などを含む。

[0023]活性剤を単独で投与することは可能であるが、いくつかの実施形態では、活性剤を、製剤として投与することができ、この場合、活性剤は、１つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせる。例えば、活性剤は、ヒト用または動物用医薬における使用に関して任意の簡便な方法で投与するために製剤化することができる。ある特定の実施形態では、医薬調製物に含まれる化合物は、それ自体が活性であってもよく、または、例えば、生理学的環境において活性化合物に変換され得るプロドラッグであってもよい。

[0024]「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしく合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために使用される。

[0025]本明細書で使用される場合、各表現、例えば、ｍ、ｎなどの定義は、それがいずれかの構造内で複数回出現する場合、同じ構造内の他の場所でのその定義から独立していることが意図される。

[0026]本開示のある特定の化合物は、特定の幾何的形態または立体異性体形態で存在する可能性がある。本開示は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を、本開示の範囲に含まれるものとして企図する。追加の不斉炭素原子は、置換基中に存在し得る。このような異性体すべて、およびそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図されている。

[0027]例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助基を用いた誘導によって調製することができ、この場合、得られるジアステレオマー混合物は、分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が、例えば、アミノなどの塩基性官能基、または、例えば、カルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、続いて、当技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段によって、このジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。

[0028]別段の指定がない限り、開示された化合物が立体化学を特定せずに構造によって命名または図示され、かつ、１つまたは複数のキラル中心を有する場合は、その化合物のすべての可能な立体異性体、ならびにそれらのエナンチオマー混合物を表すものと理解される。

[0029]組成物の「エナンチオマー過剰率」または「エナンチオマー過剰率％」は、以下に示す等式を使用して計算することができる。以下に示す例では、組成物は、一方のエナンチオマー、例えば、Ｓエナンチオマーを９０％、およびもう一方のエナンチオマー、すなわち、Ｒエナンチオマーを１０％含有する。
ｅｅ＝（９０－１０）／１００＝８０％。

[0030]したがって、一方のエナンチオマーを９０％、もう一方のエナンチオマーを１０％含有する組成物は、８０％のエナンチオマー過剰率を有すると言われる。
[0031]本明細書に記載の化合物または組成物は、化合物の一形態、例えば、Ｓ－エナンチオマーについて、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％のエナンチオマー過剰率を含み得る。換言すれば、そのような化合物または組成物は、Ｒエナンチオマーよりもエナンチオマー過剰のＳエナンチオマーを含有する。

[0032]一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子に、非天然比率の重水素を含有することもできる。さらに、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性形態は、本開示の範囲内にあることが意図される。

[0033]本明細書に開示される化合物は、遊離塩基の形態でまたは塩として有用であり得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照のこと）。

[0034]本明細書に開示されるある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書で使用される場合、「水和物」または「水和」という用語は、水と親化合物との結合によって形成される化合物を指す。

[0035]一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示されるある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される用途において同等であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。

[0036]本開示は、式（Ｉ－０）：

の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および／または前述のいずれかの溶媒和物を提供する。
（式中、

は、単結合および二重結合から選択され；

は、単結合および二重結合から選択され；
Ｚは、ＣＨおよびＮＨから選択され；
Ｙは、ＣおよびＮから選択され；
Ｘ_１は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
Ｘ_２は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
ただし、Ｘ_１とＸ_２が両方ともＮである場合、ＹはＮではなく、ＺはＣＨではなく；
Ａは、

であり；
Ｒ_１は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_２は、水素およびメチルから選択され、または
Ｒ_１とＲ_２は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ_３は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_４は、水素およびメチルから選択され、または
Ｒ_３とＲ_４は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ_５は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_６は、水素およびメチルから選択され、または
Ｒ_５とＲ_６は一緒になってシクロプロピルを形成しており、または
Ｒ_２もしくはＲ_４の１つがＲ_６と一緒になってシクロブチルを形成しており；
Ｒ_７は、水素であるか、またはＲ_２、Ｒ_４、もしくはＲ_６のうちの１つは、Ｒ_７と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランから選択される環を形成しており、ここで、前記テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランはヒドロキシルで任意選択で置換されており；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｂは、化合物が

ではない限り、ＯＨおよびＮＨ_２から選択される）
あるいは、Ｒ_７は、水素であるか、またはＲ_２、Ｒ_４、もしくはＲ_６のうちの１つは、Ｒ_７と一緒になって、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランから選択される環を形成しており、ここで、前記テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランはヒドロキシルで任意選択で置換されている。
本開示の非限定的な実施形態には、以下が含まれる：
[0037]実施形態１．式（Ｉ）：

の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
（式中、

は、単結合および二重結合から選択され；

は、単結合および二重結合から選択され；
Ｚは、ＣＨおよびＮＨから選択され；
Ｙは、ＣおよびＮから選択され；
Ｘ_１は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
Ｘ_２は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
ただし、Ｘ_１とＸ_２が両方ともＮである場合、ＹはＮではなく、ＺはＣＨではなく；
Ａは、

であり；
Ｒ_１は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_２は、水素およびメチルから選択され、または
Ｒ_１とＲ_２は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ_３は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_４は、水素およびメチルから選択され、または
Ｒ_３とＲ_４は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ_５は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_６は、水素およびメチルから選択され、または
Ｒ_５とＲ_６は一緒になってシクロプロピルを形成しており、または
Ｒ_２もしくはＲ_４の１つがＲ_６と一緒になってシクロブチルを形成しており；
Ｒ_７は、水素であるか、またはＲ_２、Ｒ_４、もしくはＲ_６のうちの１つは、Ｒ_７と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランから選択される環を形成しており、ここで、前記テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランはヒドロキシルで任意選択で置換されており；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｂは、ＯＨおよびＮＨ_２から選択される）
あるいは、Ｒ_７は、水素であるか、またはＲ_２、Ｒ_４、もしくはＲ_６のうちの１つは、Ｒ_７と一緒になって、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランから選択される環を形成しており、ここで、前記テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランはヒドロキシルで任意選択で置換されている。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

のＳ異性体ではない。
[0038]実施形態１のいくつかの実施形態では、ｍが０である場合、Ｒ_１およびＲ_２は存在しない。実施形態１のいくつかの実施形態では、ｎが０である場合、Ｒ_３およびＲ_４は存在しない。実施形態１のいくつかの実施形態では、ｍ＋ｎ＝１、またはｍおよびｎは両方が０であることはできない。

[0039]本開示において、任意の２つのＲ基（例えば、Ｒ_１およびＲ_２）が一緒になって環構造（例えば、シクロプロピル）を形成する場合、それが、同じ環構造の中に、介在する炭素原子および／または酸素原子を含むことを意図することに留意されたい。

[0040]実施形態２．式（ＩＩ）：

の実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。変数ＡおよびＢの定義は、式（Ｉ－０）または式（Ｉ）に提供されている。
[0041]実施形態３．式（ＩＩＩ）：

の実施形態１の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
（式中、
Ｘ_１は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
Ｘ_２は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
ただし、Ｘ_１とＸ_２のうち１つだけがＮである）
変数ＡおよびＢの定義は、式（Ｉ－０）または式（Ｉ）に提供されている。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、

のＳ異性体ではない。
[0042]実施形態４．Ｘ_１はＮであり；

は単結合であり、Ｘ_２はＣであり、

は二重結合である、実施形態３の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0043]実施形態５．Ｘ_１はＣであり、

は二重結合であり、Ｘ_２はＮであり；

は単結合である、実施形態３の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0044]実施形態６．Ａは、

であり；
Ｒ_３は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_４は、水素およびメチルから選択され、またはＲ_３とＲ_４は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ_５は、水素およびメチルから選択され、または
Ｒ_５とＲ_６は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ_７は、水素である、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0045]実施形態７．Ａは、

であり；
ｗは、１または２であり；
ｔは、１または２であり；
ｓは、０または１である、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0046]実施形態８．ＢがＮＨ_２である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0047]実施形態９．ＢがＯＨである、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0048]実施形態１０．Ｋ_ｐ＜０．４を有する、実施形態１～９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0049]実施形態１０のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、Ｋ_ｐ＜０．４を有する。実施形態１０のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物１および２から選択される。

[0050]実施形態１１．実施形態１～９のいずれか１つの化合物であって、Ｋ_ｐ≦０．３０を有する、化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0051]実施形態１１のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、Ｋ_ｐ≦０．３０を有する。実施形態１１のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物１および２から選択される。

[0052]実施形態１２．実施形態１～９のいずれか１つの化合物であって、Ｋ_ｐ≦０．２０を有する、化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0053]実施形態１２のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、Ｋ_ｐ≦０．２０を有する。実施形態１２のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物１および２から選択される。

[0054]実施形態１３．実施形態１～９のいずれか１つの化合物であって、Ｋ_ｐ≦０．１０を有する、化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0055]実施形態１３のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、Ｋ_ｐ≦０．１０を有する。実施形態１３のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物２から選択される。

[0056]実施形態１４．実施形態１～１３のいずれか１つの化合物であって、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．２を有する化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0057]実施形態１４のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．２を有する。実施形態１４のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物１および２から選択される。

[0058]実施形態１４－１．実施形態１～１３のいずれか１つの化合物であって、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ＜０．１を有する化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0059]実施形態１４－１のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ＜０．１を有する。実施形態１４－１のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物１および２から選択される。

[0060]実施形態１４－２．実施形態１～１３のいずれか１つの化合物であって、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．０５を有する化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0061]実施形態１４－２のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、ホモジネートラット脳においてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．０５を有する。実施形態１４－２のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物１および２から選択される。

[0062]実施形態１４－３．ラット脳スライスにおいてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．０２を有する実施形態１～１３のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0063]実施形態１４－３のいくつかの実施形態では、化合物は、生物学的実施例３に記載の手順に従って測定したとき、ラット脳スライスにおいてＫ_ｐ，ｕｕ≦０．０２を有する。実施形態１４－３のいくつかの実施形態では、前述のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または溶媒和物は、化合物１および２から選択される。

[0064]実施形態１５．ラットにおける非結合クリアランス（Ｃｌ_ｕ）が＜９００ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇである実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0065]実施形態１６．ラットにおける非結合クリアランス（Ｃｌ_ｕ）が＜７５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇである実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0066]実施形態１７．ＣＹＰ３Ａ４に対するＩＣ_５０が＜１０μＭである実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0067]実施形態１８．Ａが、

から選択される、実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0068]実施形態１９．Ａが、

から選択される、実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0069]実施形態２０．Ａが、

から選択される、実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0070]実施形態２１．Ａが、

から選択される、実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0071]実施形態２２．Ａが、

から選択される、実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0072]実施形態２３．Ａが、

から選択される、実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0073]実施形態２４．Ａが

から選択される、実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
[0074]実施形態２５．実施形態１～５、８および９のいずれか１つの化合物であって、以下の表１に列挙される化合物のいずれか１つである、化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0075]実施形態２５のいくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～７、１３、１４、１４－Ａ、２８、３３、および３８のいずれか１つである。実施形態２５のいくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～７、１３、１４、２８、３３、および３８のいずれか１つである。実施形態２５のいくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～６のいずれか１つである。実施形態２５のいくつかの実施形態では、化合物は、化合物１および２のいずれか１つである。

[0076]実施形態２６．実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物；ならびに
薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物。

[0077]実施形態２７．疾患または状態の処置を必要とする患者における疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を患者に投与することを含み、前記疾患または状態が、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、および脳腫瘍から選択される、方法。

[0078]実施形態２８．変異型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲαによって媒介される疾患または症状を、この疾患または症状の処置を必要とする患者において処置する方法であって、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を患者に投与することを含む、方法。

[0079]実施形態２９．疾患または状態が、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、および脳腫瘍から選択される、実施形態２８の方法。

[0080]実施形態３０．疾患または状態の処置を必要とする患者における疾患または状態を処置するための医薬として使用するための、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物であって、疾患または状態が、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、および脳腫瘍から選択される、化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0081]実施形態３１．変異型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡによって媒介される疾患または状態を、この疾患または状態の処置を必要とする患者において処置するための医薬として使用するための、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0082]実施形態３２．疾患または状態が、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、および脳腫瘍から選択される、実施形態３１の化合物。

[0083]実施形態３３．好酸球性障害を処置する方法であって、治療有効量の実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を、好酸球性障害の処置を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。

[0084]実施形態３４．好酸球性障害が、好酸球増加症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病から選択される、実施形態３３の方法。

[0085]実施形態３５．好酸球性障害が、好酸球増加症候群である、実施形態３３の方法。
[0086]実施形態３６．好酸球性障害が、好酸球性白血病である、実施形態３３の方法。

[0087]実施形態３７．好酸球性白血病が、慢性好酸球性白血病である、実施形態３６の方法。
[0088]実施形態３８．好酸球性障害が、イマチニブ、スニチニブ、および／またはレゴラフェニブによる処置に対して難治性である、実施形態３３～３７のいずれか１つの方法。

[0089]実施形態３９．好酸球性障害を処置するための医薬として使用するための、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。

[0090]実施形態４０．好酸球性障害が、好酸球増加症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病から選択される、実施形態３９の化合物。

[0091]実施形態４１．好酸球性障害が、好酸球増加症候群である、実施形態３９の化合物。
[0092]実施形態４２．好酸球性障害が、好酸球性白血病である、実施形態３９の化合物。

[0093]実施形態４３．好酸球性白血病が、慢性好酸球性白血病である、実施形態４２の化合物。
[0094]実施形態４４．好酸球性障害が、イマチニブ、スニチニブ、および／またはレゴラフェニブによる処置に対して難治性である、実施形態３９～４３のいずれか１つの方法。

[0095]実施形態４５．肥満細胞障害を処置する方法であって、治療有効量の実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を、肥満細胞障害の処置を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。

[0096]実施形態４６．肥満細胞障害が、変異型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲαによって媒介される、実施形態４５の方法。
[0097]実施形態４６－１．肥満細胞障害が、野生型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲαによって媒介される、実施形態４５の方法。

[0098]実施形態４７．肥満細胞障害が、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）および遺伝性アルファトリプターゼ血症（ＨＡＴ）から選択される、実施形態４６のいずれか１つの方法。

[0099]実施形態４８．ＭＣＡＳが、モノクローナル肥満細胞活性化症候群（ＭＭＡＳ）、二次ＭＣＡＳ、および特発性ＭＣＡＳから選択される、実施形態４７の方法。
[00100]実施形態４８－１．疾患または状態が、全身性肥満細胞症である、実施形態２７の方法。

[00101]実施形態４９．全身性肥満細胞症が、無痛性全身性肥満細胞症、およびくすぶり型全身性肥満細胞症から選択される、実施形態４８のいずれか１つの方法。
[00102]本開示において、上記で特定された実施形態のいずれか１つは、対応する下位実施形態を含むことを意図していることに留意されたい。例えば、実施形態１４が参照される場合、これは、実施形態１４、実施形態１４－１、実施形態１４－２、実施形態１４－３、およびその中で列挙される特定の実施形態を含むことを意図している。

[00103]本開示の化合物は、選択的ＫＩＴ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、選択的Ｄ８１６ＶＫＩＴ阻害剤である。本開示の化合物は、選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、選択的ＰＤＧＦＲαエクソン１８阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、選択的ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＫＩＴ阻害剤」または「選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤」は、ＫＩＴプロテインキナーゼまたはＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼを別のプロテインキナーゼよりも選択的に阻害する化合物またはその薬学的に許容される塩または前述のいずれかの溶媒和物を指し、ＫＩＴプロテインキナーゼまたはＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対して、別のキナーゼよりも少なくとも２倍の選択性を示す。例えば、選択的ＫＩＴ阻害剤または選択的ＰＤＧＦＲＡ阻害剤は、ＫＩＴプロテインキナーゼまたはＰＤＧＦＲαキナーゼに対して、別のキナーゼより、少なくとも９倍の選択性、１０倍の選択性、少なくとも１５倍の選択性、少なくとも２０倍の選択性、少なくとも３０倍の選択性、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍、少なくとも１２５倍、少なくとも１５０倍、少なくとも１７５倍、または少なくとも２００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、選択的ＫＩＴ阻害剤または選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、別のキナーゼ、例えば、ＶＥＧＦＲ２（血管内皮増殖因子受容体２）、ＳＲＣ（非受容体プロテインチロシンキナーゼ）、およびＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）より、少なくとも１５０倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、選択的ＫＩＴ阻害剤または選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ＰＤＧＲＦβ、ＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子受容体１）、およびＦＬＴ３より高い選択性を示す。いくつかの実施形態では、選択的ＫＩＴ阻害剤または選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ＬＣＫ（リンパ球特異的プロテインキナーゼ）、ＡＢＬ（核タンパク質チロシンキナーゼ）、ｎｅｖｅｒ－ｉｎ－ｍｉｔｏｓｉｓ ｇｅｎｅ Ａ（ＮＩＭＡ）関連キナーゼ５（ＮＥＫ５）、およびＲＯＣＫ１（ｒｈｏ関連コイル－コイル含有プロテインキナーゼ－１（ｒｈｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｉｌ－ｃｏｉｌ－ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ－１））を上回る選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼより高いＫＩＴプロテインキナーゼまたはＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、細胞アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、別のキナーゼより高いＫＩＴプロテインキナーゼまたはＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対する選択性は、生化学アッセイ（例えば、生化学アッセイ）で測定される。

[00104]本開示の化合物は、イオンチャネルより選択的である。いくつかの実施形態では、選択的ＫＩＴまたは選択的ＰＤＧＦＲα阻害剤は、ヒト電位依存性ナトリウムチャネル（ｈＮａｖ１．２）を阻害する可能性が限られている。

[00105]本開示の化合物は、野生型ＫＩＴよりも変異型ＫＩＴに対して選択的である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、野生型ＫＩＴよりもエクソン１７変異型ＫＩＴに対して選択的である。

[00106]本開示の化合物は、ヒトもしくは非ヒトにおける変異型ＫＩＴまたは変異型ＰＤＧＦＲＡ活性に関連する疾患もしくは状態を処置するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬の製造に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本開示は、肥満細胞症（ＳＭ）、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、および／または縦隔Ｂ細胞リンパ腫を含む、ＫＩＴ駆動悪性腫瘍を処置するための方法を提供する。加えて、ＫＩＴの変異は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、未分化胚細胞腫、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）、ＮＫＴＣＬ（鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、および脳腫瘍に関連している。いくつかの実施形態では、本開示は、ユーイング肉腫、ＤＬＢＣＬ、未分化胚細胞腫、ＭＤＳ、ＮＫＴＣＬ、ＣＭＭＬ、および／または脳腫瘍を処置するための方法を提供する。ＫＩＴ変異は、甲状腺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膀胱がん、ＮＳＣＬＣ、および乳がんでも見出されている（ＡＡＣＲ Ｐｒｏｊｅｃｔ ＧＥＮＩＥ）。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）を処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、全身性肥満細胞症を処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、進行性全身性肥満細胞症を処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、無痛性ＳＭおよびくすぶり型ＳＭを処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、ＧＩＳＴを処置するために有用であり得る。

[00107]本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９、エクソン１１、エクソン１４、エクソン１７、および／またはエクソン１８におけるＫＩＴ変異に関連する疾患または状態を処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２、エクソン１４、および／またはエクソン１８におけるＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患または状態を処置するために有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９、エクソン１１、エクソン１４、エクソン１７、および／またはエクソン１８における少なくとも１つのＫＩＴ変異に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２、エクソン１４、および／またはエクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。

[00108]本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１７に変異を有する１つまたは複数のＫＩＴプロテインキナーゼ（例えば、ＫＩＴタンパク質変異Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｖ５６０Ｇ、Ｙ８２３Ｄ、およびＡ８２９Ｐ）に対して活性であり得、野生型ＫＩＴプロテインキナーゼに比べてはるかに活性が低い。いくつかの実施形態では、本明細書では、少なくとも１つのＫＩＴ変異、例として、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ａ、Ｄ８１６Ｇ、Ｄ８１６Ｅ、Ｄ８１６Ｉ、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｅ、Ｄ８２０Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｖ５６０Ｇ、Ｙ８２３Ｄ、およびＡ８２９Ｐから選択されるものなどに関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書では、少なくとも１つのＫＩＴ変異、例えば、Ｃ８０９、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８２０Ａ、Ｄ８２０Ｇ、Ｎ８２２Ｈ、Ｎ８２２Ｋ、およびＹ８２３Ｄから選択されるものに関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。

[00109]本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１１に変異（例えば、ＫＩＴタンパク質変異ｄｅｌ５５７－５５９ｉｎｓＦ、Ｖ５５９Ｇ／Ｄ）を有する１つまたは複数のＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、少なくとも１つのＫＩＴ変異、例えば、Ｌ５７６Ｐ、Ｖ５５９Ｄ、Ｖ５６０Ｄ、Ｖ５６０Ｇ、Ｗ５５７Ｇ、Ｄｅｌ ５５４－５５８ＥＶＱＷＫ、ｄｅｌ５５７－５５９ｉｎｓＦ、Ｄｅｌ ＥＶＱＷＫ５５４－５５８、Ｄｅｌ ＥＶＱＷＫＶＶＥＥＩＮＧＮＮＹＶＹＩ５５４－５７１、Ｄｅｌ ＫＰＭＹＥＶＱＷＫ５５０－５５８、Ｄｅｌ ＫＰＭＹＥＶＱＷ５５０－５５７ＦＬ、Ｄｅｌ ＫＶ５５８－５５９、Ｄｅｌ ＫＶ５５８－５５９Ｎ、Ｄｅｌ ＭＹＥＶＱＷ５５２－５５７、Ｄｅｌ ＰＭＹＥ５５１－５５４、Ｄｅｌ ＶＶ５５９－５６０、Ｄｅｌ ＷＫＶＶＥ５５７－５６１、Ｄｅｌ ＷＫ５５７－５５８、Ｄｅｌ ＷＫＶＶ５５７－５６０Ｃ、Ｄｅｌ ＷＫＶＶ５５７－５６０Ｆ、ＤｅｌＹＥＶＱＷＫ５５３－５５８、およびｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｋ５５８ＮＰから選択されるものなどに関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。

[00110]本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン１１／１３に変異（例えば、ＫＩＴタンパク質変異Ｖ５５９Ｄ／Ｖ６５４Ａ、Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、およびＶ５６０Ｇ／８２２Ｋ）を有する１つまたは複数のＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、エクソン１１／１３）における１つもしくは複数のＫＩＴ変異に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。

[00111]本開示の化合物は、ＫＩＴ遺伝子配列のエクソン９に変異を有する１つまたは複数のＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、エクソン９における少なくとも１つのＫＩＴ変異に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。

[00112]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、変異Ｖ６５４Ａ、Ｎ６５５Ｔ、Ｔ６７０Ｉ、および／またはＮ６８０を有するＫＩＴプロテインキナーゼに対して活性ではない。

[00113]本開示の化合物は、変異を有する１つまたは複数のＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１２における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質変異Ｖ５６１Ｄ、Ｄｅｌ ＲＶ５６０－５６１、Ｄｅｌ ＲＶＩＥＳ５６０－５６４、Ｉｎｓ ＥＲ５６１－５６２、ＳＰＤＧＨＥ５６６－５７１Ｒ，ＳＰＤＧＨＥ５６６－５７１Ｋ、またはＩｎｓ ＹＤＳＲＷ５８２－５８６などに関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書では、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質変異Ｎ６５９Ｋなどの、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１４における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書では、例えば、ＰＤＧＦＲαタンパク質変異Ｄ８４２Ｖ、Ｄ８４２Ｙ、Ｄ８４２Ｉ、ＤＩ８４２－８４３ＩＭ、Ｄ８４６Ｙ、Ｙ８４９Ｃ、Ｄｅｌ Ｄ８４２、Ｄｅｌ Ｉ８４３、Ｄｅｌ ＲＤ８４１－８４２、Ｄｅｌ ＤＩＭ８４２－８４５、Ｄｅｌ ＤＩＭＨ８４２－８４５、Ｄｅｌ ＩＭＨＤ８４３－８４６、Ｄｅｌ ＭＨＤＳ８４４－８４７、ＲＤ８４１－８４２ＫＩ、ＤＩＭＨ８４２－８４５Ａ、ＤＩＭＨ８４２－８４５Ｖ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｅ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｓ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｎ、ＤＩＭＨＤ８４２－８４６Ｇ、ＩＭＨＤＳ８４３－８４７Ｔ、ＩＭＨＤＳ８８４３－８４７Ｍ、またはＨＤＳＮ８４５－８４８Ｐなどの、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。

[00114]本開示の化合物は、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子配列のエクソン１８に変異（例えば、タンパク質変異ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ、ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｉ、またはＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｙ）を有する１つまたは複数のＰＤＧＦＲαプロテインキナーゼに対して活性であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、例えば、タンパク質変異ＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖなどの、エクソン１８における少なくとも１つのＰＤＧＦＲＡ変異に関連する疾患または状態を処置するための方法を提供する。

[00115]本開示の化合物は、好酸球性障害を処置するために有用であり得る。いくつかの実施形態では、好酸球性障害は、変異型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲαによって媒介される。いくつかの実施形態では、好酸球性障害は、野生型ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲαによって媒介される。いくつかの実施形態では、本明細書では、好酸球性障害を処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を、対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、好酸球性障害は、好酸球増加症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病から選択される。

[00116]いくつかの実施形態では、好酸球性障害は、好酸球増加症候群、好酸球増加症、好酸球性腸胃炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病から選択される。他の好酸球性障害には、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性筋膜炎、およびチャーグ・ストラウス症候群が含まれる。

[00117]一実施形態では、好酸球性障害は、好酸球増加症候群である。特定の実施形態では、好酸球性増加症候群は、特発性好酸球性増加症候群である。一実施形態では、好酸球性障害は、好酸球性白血病である。特定の実施形態では、好酸球性白血病は、慢性好酸球性白血病である。別の実施形態では、好酸球性障害は、イマチニブ、スニチニブ、および／またはレゴラフェニブによる処置に対して難治性である。特定の実施形態では、好酸球性障害は、イマチニブによる処置に対して難治性である。

[00118]本開示の化合物は、好酸球の数の減少を必要とする対象における好酸球の数を減少させるために有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書では、好酸球の数の減少を必要とする対象における好酸球の数を減少させるための方法であって、治療有効量の本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を、対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

[00119]一実施形態では、開示された方法は、血液、骨髄、胃腸管（例えば、食道、胃、小腸および結腸）、または肺における好酸球の数を減少させる。別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、血中好酸球の数を減少させる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される方法は、肺の好酸球の数を減少させる。さらに別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆細胞の数を減少させる。

[00120]別の実施形態では、開示された方法は、（投与後の）好酸球の数を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少させる。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球の数を、検出限界未満に減少させる。

[00121]別の実施形態では、開示された方法は、（投与後の）好酸球前駆体の数を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少させる。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、好酸球前駆体の数を、検出限界未満に減少させる。

[00122]本開示の化合物は、肥満細胞障害を処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、肥満細胞症を処置するために有用であり得る。肥満細胞症は、２つの障害の群に細分化される：（１）皮膚肥満細胞症（ＣＭ）は、皮膚に限定された形態を示し、（２）全身性肥満細胞症（ＳＭ）は、皮膚の関与の有無にかかわらず、肥満細胞が皮膚外臓器に浸潤する形態を示す。ＳＭはさらに５つの形式、すなわち、無痛性（ＩＳＭ）；くすぶり型（ＳＳＭ）；攻撃的（ＡＳＭ）；関連する血液学的非肥満細胞系列疾患を伴うＳＭ（ＳＭ－ＡＨＮＭＤ）；および肥満細胞白血病（ＭＣＬ）に細分化される。

[00123]ＳＭの診断は、非肥満細胞マーカー（ＣＤ２５および／またはＣＤ２）を頻繁に異常に発現する、多くの場合非定型の形態の肥満細胞による浸潤を示す骨髄の組織学的および細胞学的研究に部分的に基づいている。ＳＭの診断は、骨髄肥満細胞の浸潤が以下の：（１）異常な肥満細胞の形態（紡錘形の細胞）；（２）２０ｎｇ／ｍＬを超える血清トリプターゼレベルの上昇；または（３）例えば、エクソン１７変異、例としてＤ８１６ＶなどのＤ８１６変異などの活性化ＫＩＴタンパク質変異の存在、のうちの１つとの関係において発生する場合に、確定される。

[00124]Ｄ８１６位置での活性化変異は、肥満細胞症の症例の大部分（９０～９８％）に見出され、最も一般的な変異は、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８１６Ｈ、およびＤ８１６Ｙである。Ｄ８１６Ｖ変異は、プロテインキナーゼドメインの活性化ループに見出され、ＫＩＴキナーゼの構成的活性化をもたらす。

[00125]非進行性形態の全身性肥満細胞症、ＩＳＭまたはＳＳＭに対して承認されている薬剤はない。これらの慢性疾患の管理に対する現在のアプローチには、様々な程度の有効性があり、ＭＣ負荷に影響を与えない非特異的症状指向療法が含まれる。クラドリビンおよびインターフェロンアルファなどの細胞減少療法は、難治性の症状に使用される場合がある。現在の処置状況に基づくと、利用可能な症状指向療法では適切に管理することができない中等度から重度の症状を伴うＩＳＭおよびＳＳＭを有する患者には、依然としてアンメットメディカルニーズが存在する。

[00126]本開示の化合物は、ＩＳＭまたはＳＳＭを処置するために有用であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＳＭまたはＳＳＭを有する患者は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つの対症処置によって十分に制御することができない症状を有する。症状は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）ツール、例えば、無痛性全身性肥満細胞症症状評価フォーム（ＩＳＭ－ＳＡＦ）（ＩＳＰＯＲ Ｅｕｒｏｐｅ ２０１９、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ、２０１９年１１月２～６日）を使用して評価することができる。本開示の化合物は、ＩＳＭまたはＳＳＭに関連する症状の改善、例えば、掻痒、紅潮、頭痛、および／または嘔吐、下痢、および腹痛などのＧＩイベントの低減または排除に有用であり得る。症状の改善は、ＩＳＭ－ＳＡＦを使用して評価することができる。

[00127]本開示の化合物は、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、および遺伝性アルファトリプタセミア（ＨＡＴ）（Ｐｉｃａｒｄ Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２０１３年５月３５（５）５４８；Ａｋｉｎ Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ．１４０（２）３４９６２．）などの他の肥満細胞障害を処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲα変異に関連する肥満細胞障害を処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、野生型ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαに関連する肥満細胞疾患を処置するために有用であり得る。

[00128]本開示の化合物は、肥満細胞が化学メディエーターを不適切かつ過剰に放出し、場合によってアナフィラキシーまたはアナフィラキシーに近い発作を含む一連の慢性症状をもたらす免疫学的状態である肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）を処置するために有用であり得る。患者の肥満細胞数が異常に増加する肥満細胞症とは異なり、ＭＣＡＳを有する患者は、正常な数の適切に機能しない肥満細胞を有し、「過敏反応性」と定義されている。ＭＣＡＳのタイプには、一次ＭＣＡＳ（モノクローナル肥満細胞活性化症候群（ＭＭＡＳ））、二次ＭＣＡＳ（別の疾患から生じるＭＣＡＳ）、および特発性ＭＣＡＳ（一次または二次ＭＣＡＳを除外するＭＣＡＳ）が含まれる。

[00129]本開示の化合物は、遺伝性アルファトリプターゼ血症（ＨＡＴ）（トリプターゼの上昇を引き起こすＴＰＳＡＢ１の過剰発現）を処置するために有用であり得る。
[00130]他の肥満細胞疾患としては、肥満細胞媒介性喘息、アナフィラキシー（特発性、Ｉｇ－Ｅおよび非Ｉｇ－Ｅ媒介性を含む）、蕁麻疹（特発性および慢性を含む）、アトピー性皮膚炎、腫脹（血管浮腫）、過敏性腸症候群、肥満細胞性胃腸炎、肥満細胞性大腸炎、そう痒症、慢性そう痒症、慢性腎不全に続発するそう痒症、ならびに、肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の状態が挙げられる。いくつかの実施形態では、肥満細胞症は、変異型ＫＩＴまたは変異型ＰＤＧＦＲαと関連していない。

[00131]ＫＩＴ変異およびＰＤＧＦＲＡ変異は、ＧＩＳＴにおいて広く観察されている。本開示の化合物は、ＫＩＴ変異に関連するＧＩＳＴを処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、切除不能または転移性ＧＩＳＴを処置するために有用であり得る。転移性ＧＩＳＴのほぼ８０％は、ＫＩＴ遺伝子配列の細胞外領域（エクソン９）または膜近傍（ＪＭ）ドメイン（エクソン１１）のいずれかに一次活性化変異を有する。多くの変異型ＫＩＴ腫瘍は、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＫＩＴ、およびＰＤＧＦＲＡタンパク質を特異的に阻害する選択的チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブなどの標的療法による処置に応答する。ただし、ほとんどのＧＩＳＴ患者は、イマチニブの結合親和性を著しく低下させるＫＩＴの二次変異のために最終的に再発する。これらの耐性変異は、常にアデノシン５－三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケット（エクソン１３および１４）またはキナーゼ遺伝子の活性化ループ（エクソン１７および１８）内で発生する。現在承認されているＧＩＳＴの薬剤のうち、選択的標的薬剤は存在しない。イマチニブは現在、ＧＩＳＴの処置薬として承認されており、マルチキナーゼ阻害剤は、イマチニブの後に使用される。多くの場合、例えば、スニチニブ、レゴラフェニブ、ミドスタウリンなどのこれらのマルチキナーゼ阻害剤は、イマチニブ耐性変異体を弱く阻害するだけであり、および／または、マルチキナーゼ阻害剤は、より複雑な安全性プロファイルおよび狭い治療域によって制限される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、イマチニブで処置された患者におけるＧＩＳＴを処置するために有用であり得る。本開示の化合物は、一次治療（ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ）（１Ｌ）、二次治療（ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ）（２Ｌ）、三次治療（ｔｈｉｒｄ ｌｉｎｅ）（３Ｌ）または四次治療（ｆｏｕｒｔｈ ｌｉｎｅ）（４Ｌ）としてＧＩＳＴを処置するのに有用であり得る。

[00132]本開示の化合物は、ＫＩＴに特定の変異が存在しないかまたは存在する場合に、ＧＩＳＴを処置するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＫＩＴに特定の変異が存在しない場合に、ＧＩＳＴを処置することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＫＩＴに特定の変異が存在する場合に、ＧＩＳＴを処置することができない。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＫＩＴ ＡＴＰ結合ポケット変異（ＫＩＴタンパク質変異Ｖ６５４Ａ、Ｎ６５５Ｔ、および／またはＴ６７０Ｉ）を有する患者において臨床的利益を提供しない。

[00133]本開示の化合物は、ＰＤＧＦＲＡ変異に関連するＧＩＳＴを処置するために有用であり得る。切除不能な転移性ＧＩＳＴ患者の５～６％で、タンパク質アミノ酸８４２のＰＤＧＦＲＡの遺伝子配列のエクソン１８に活性化ループ変異が一次変異として発生する。

[00134]本開示の化合物はまた、ＡＭＬの処置において有用であり得る。ＡＭＬ患者もＫＩＴ変異を保有しており、これらの変異の大部分はＫＩＴタンパク質のＤ８１６位置にある。

[00135]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬製剤として投与され、ここで、化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わされる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書では、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つの実体を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を任意選択でさらに含む組成物を開示する。

[00136]本開示の化合物は、ヒト用または動物用医薬における使用に関して任意の簡便な方法で投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物に含まれる化合物は、それ自体が活性であってもよく、または、例えば、生理学的環境において活性化合物に変換され得るプロドラッグであってもよい。

[00137]「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしく合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために使用される。

[00138]薬学的に許容される担体の例としては、：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど、およびその誘導体；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび座薬ワックスなど；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）など、および（２２）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質、が挙げられる。

[00139]薬学的に許容される酸化防止剤の例としては：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など、が挙げられる。

[00140]固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれか：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）湿潤剤、例えばグリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど；（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；ならびに（１１）着色剤、を含むことができる。

[00141]液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を挙げることができる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含有してもよい。

[00142]懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント、ならびにそれらの混合物などを含有してもよい。

[00143]軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有してもよい。

[00144]粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレーは、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロヒドロカーボン、ならびに揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンなどをさらに含有する。

[00145]本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形の非限定的な例としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、減菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してもよい。

[00146]本開示の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される場合、化合物は、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば０．１～９９．５％（０．５～９０％など）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。

[00147]製剤は、局所的に、経口的に、経皮的に、経直腸的に、経膣的に、非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）、鼻腔内に、肺内に、眼内に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、嚢内に、皮内に、腹腔内に、皮下に、表皮下に投与することができ、または吸入によって投与することができる。

[00148]加えて、本開示の化合物は、単独で投与することができ、または他のＫＩＴまたはＰＤＧＦＲα調節化合物、または他の治療剤を含む他の化合物と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、リプレチニブと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は本明細書に開示される疾患または状態を処置するために、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、クレノラニブ、ミドスタウリン、ブレンツキシマブベドチン、およびマスティチニブから選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することができる。

[00149]本開示の化合物は、別の化合物または複数の化合物で以前に処置を受けたことがある患者に投与することができる。本開示の化合物は、第１選択治療（１Ｌ）、第２選択治療（２Ｌ）、第３選択治療（３Ｌ）または第４選択治療（４Ｌ）として有用であり得る。

[00150]いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、イマチニブによる以前の処置の後に投与される。
[00151]本開示の化合物は、ミドスタウリンで以前に処置を受けたことがない患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ミドスタウリンで以前に処置を受けたことがある患者に投与することができる。

定義
Ｃ 摂氏
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｈ 時間
Ｈ_２ 水素ガス
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０ 阻害濃度５０％
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＡｌＨ_４ 水素化アルミニウムリチウム
ｍｉｎ 分
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎ_２ 窒素ガス
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ギ酸アンモニウム
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ 塩化トシル
[00152]本開示の化合物を調製するための方法は、有機合成の当業者の１つによって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒を当業者が選択することができる。

[00153]本開示の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、（２０１４）の中に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

[00154]反応は、当技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析（ＭＳ）などの分光手段、あるいは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視することができる。化合物の特性評価のための分析機器および方法：
[00155]ＬＣ－ＭＳ：別段の指定がない限り、すべての液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ（純度および同一性について分析された試料）は、ＥＳ－ＡＰＩイオン化を利用するＡｇｉｌｅｎｔモデル６１２０質量分析計を使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌ １２０（ＥＣ－Ｃ１８、２．７ｕｍ粒径、３．０×５０ｍｍ寸法）逆相カラムを装着したＡｇｉｌｅｎｔモデル１２６０ ＬＣシステムを用いて摂氏２２．４度で取得した。移動相は、Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸溶媒とアセトニトリル中の０．１％ギ酸の混合物で構成した。４分間にわたる９５％水性／５％有機から５％水性／９５％有機移動相への一定の勾配を利用した。流速は、１ｍＬ／ｍｉｎで一定とした。

[00156]シリカゲルクロマトグラフィー：シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆユニットまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒユニットのいずれかで実行した。

[00157]プロトンＮＭＲ：別段の指定がない限り、すべての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置を使用して取得した（取得時間＝３．５秒、１秒の遅延；１６～６４スキャン）。特徴づけられている場合、すべてのプロトンは、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告された。

[00158]当業者であれば、勾配、カラム長、および流速の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他の条件よりも化合物の特性評価に好適である場合があることを理解するであろう。
実施例
合成調製物
中間体の調製
[00159]調製１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－１）

[00160]ステップ１：エチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（ｉｉｉ）の合成：ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５．０ｍＬ）中のエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９．１１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．６３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７．５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２（ｇ）で３回パージし、次いで混合物をＮ_２（ｇ）雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いでＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１、プレート１、Ｒｆ＝０．７１）によって精製して、表題化合物（４．９０ｇ、収率５４．９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．９７７分、ｍ／ｚ＝２７８．２ （Ｍ－５６＋Ｈ）＋。

[00161]ステップ２：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（ｉｖ）の合成：ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中のエチル２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、Ｈ_２Ｏ（２０．１ｍＬ）中のＮａＯＨ（８０３ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．２３当量）の混合物に加えた。次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで１Ｍ ＨＣｌでｐＨを２～３に調整し、濾過した。濾過ケーキを真空下で濃縮して、表題化合物（２．４９ｇ、収率９０．６％）を淡黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.11 (s, 2H), 7.28 (br s, 1H), 4.12 (br s, 3H), 3.52 - 3.55 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
[00162]ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ｖ）の合成：ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（２．４９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．２０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＰＥＡ（５．２７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、７．１０ｍＬ、５．００当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。次に、混合物を、２５℃で９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、有機層を合わせて、１Ｍ ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０．０ｍＬ）、ブライン（５０．０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１０：３、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６０）で精製して、表題化合物（１．８９ｇ、収率６６．５％）を淡黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．８８８分、ｍ／ｚ＝２９３．３ （Ｍ－５６＋Ｈ）＋。1H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (br t, J = 5.6 Hz, 2H). 3.31 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.63 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
[00163]ステップ４：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドトリフルオロアセテート（ｖｉ）の合成：ＤＣＭ（１８．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．８９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（７．４８ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、４．８６ｍＬ、１２．１当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物（１．９７ｇ、粗製）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

[00164]ステップ５：２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミド（ｖｉｉｉ）の合成：ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドトリフルオロアセテート（１．９７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、５．６８ｍＬ、６．００当量）を加え、得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．３３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、イソプロパノール（２０．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）で希釈し、１６時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをイソプロパノール（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、石油エーテル（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．９９ｇ、収率８２．４％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．８９７分、ｍ／ｚ＝４４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.83 (br s, 2H).
[00165]ステップ６：（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（ｉｘ）の合成：ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミド（１．７８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の冷却溶液（０℃）に、（４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．００Ｍ溶液、２８．１ｍＬ、７．００当量）をＮ_２（ｇ）下で滴加した。得られた混合物を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０．０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２５℃にて３時間イソプロパノール（３０．０ｍＬ）でトリチュレートし、１２時間撹拌した。混合物をイソプロパノール（３．００ｍＬ×３）で濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３．００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．３６ｇ、収率６９．６％、純度９８．３％）を淡黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝１．０２４分、ｍ／ｚ＝４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.09 (s, 2H), 7.92 - 7.98 (m, 4H), 7.49 (br s, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H).
[00166]ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）（４－フルオロフェニル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ｘ）の合成：ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１．０６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２２．０ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、４４．４当量）を加えた。次に、混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで濾液をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１～０：１）によって精製して、表題化合物（１．０７ｇ、収率８２．１％）を淡黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝２．７４９分、ｍ／ｚ＝５８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.23 (s, 2H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 - 7.82 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.37 (br t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.17 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H).
[00167]ステップ８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｉ－１）の合成：ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）（４－フルオロフェニル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ_２（ｇ）下でＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．００Ｍ溶液、３．３４ｍＬ、１０．０当量）を加えた。次に、混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０．０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３５、０．３０）によって精製して、表題化合物Ｉ－１（６３２ｍｇ、収率８９．３％、純度８４．７％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝１．０２４分、ｍ／ｚ＝５９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。

[00168]いくつかの調製物では、Ｉ－１をＭｅＯＨ（７体積）およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６．０当量）と混合し、４０℃に加熱する。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（１０体積）を充填する。混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、アミン（Ｉ－１ａ）：

を得る。
[00169]１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のアミンＩ－１ａ（２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２００μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３００μｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、８０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、化合物（Ｉ－１Ａ）：

を得る。
[00170]ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中のいくつかの調製物では、Ｉ－１Ａを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０５μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８．２ｍｍｏｌ）と混合し、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２下、７０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物（Ｉ－１Ｂ）：

を得る。
対応する（Ｓ）－ヒドロキシ中間体：（Ｉ－８）、（Ｉ－８Ａ）、および（Ｉ－８Ｂ）：

は、中間体ｉｘ（上記ステップ６から得られる）をＴＨＦ中、０℃～室温にてメチルマグネシウムグリニャールで処理することによって調製する。反応の完了後、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出する。合わせた有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ラセミ体を得る。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣによって分離して、（Ｒ）－Ｉ－８および（Ｓ）－Ｉ－８を得る。（Ｓ）－ヒドロキシ化合物Ｉ－８ＡおよびＩ－８Ｂは、調製１の方法においてＩ－１ａをＩ－８に置き換えることによって調製する。

[00171]調製２：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｉ－２）。

[00172]ＤＭＦ（２３．２ｍＬ）中の化合物Ｉ－５（調製６を参照）（１．３２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量、３ＨＣｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１．６６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．２４ｍＬ、４．００当量）および４－クロロ－６－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を４０℃で６０時間撹拌した。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に滴加し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＨ_２Ｏ（２０．０ｍＬ×３）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）～ＣＨ_３ＣＮ］；Ｂ％：１０％～３５％、２０分）によって精製し、表題化合物（１．２０ｇ、収率６４．０％、純度９９．８％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．８８２分、ｍ／ｚ＝５２８．３ （Ｍ－１６）＋。

[00173]いくつかの調製物では、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のＩ－２（２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２００μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３００μｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、８０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、化合物（Ｉ－２Ａ）：

を得る。
[00174]ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中のいくつかの調製物では、Ｉ－２を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０５μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８．２ｍｍｏｌ）と混合し、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２下、７０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物（Ｉ－２Ｂ）：

を得る。
対応する（Ｓ）－ヒドロキシ中間体：（Ｉ－７）、（Ｉ－７Ａ）、および（Ｉ－７Ｂ）：

は、調製２の方法において、中間体Ｉ－５を中間体Ｉ－６（調製６を参照）に置き換えることにより調製する。
[00175]調製３：１－（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール（１ｋ）：

[00176]ステップ１：６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン １ａ（２２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１００ｍＬ）に溶解し、１３０℃で３時間反応させる。反応溶液を減圧下で濃縮する。得られた残留物に氷炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン １ｂを得る。

[00177]ステップ２：アルゴン雰囲気下、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート １ｃ（１０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１ｄ（１１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（６６ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１０／１）に溶解し、６０℃で５時間反応させた。反応溶液を、ＥＡ（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、水（３０ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート １ｅを得る。

[00178]ステップ３：エチル２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート １ｅ（５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を滴加し、室温で５時間反応させる。反応溶液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２～３に調整する。大量の白色の固体生成物が沈殿し、これを濾過し、乾燥させて、粗製２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸 １ｆを得る。

[00179]ステップ４：２－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸 １ｆ（４．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で６時間反応させる。反応溶液にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄する。有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート １ｇを得る。

[00180]ステップ５：アルゴン雰囲気下、ｔ－ブチル４－（５－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート １ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解する。反応溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１４ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴加し、室温で４時間反応させる。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチする。反応溶液を、ＥＡ（１００ｍＬ）を加えて希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート １ｈを得る。

[00181]ステップ６：ｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート １ｈ（２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させる。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製（４－フルオロフェニル）（２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）メタノン １ｉを得て、これを次のステップで直接使用する。

[00182]ステップ７：（４－フルオロフェニル）（２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）メタノン １ｉ（２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解する。ＤＩＰＥＡ（９．５ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で５分間撹拌する。次に、６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン １ｂ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間反応させる。反応溶液を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去する。残留物をＥＡ（７０ｍＬ）を加えることにより希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン １ｊを得る。

[00183]ステップ８：アルゴン雰囲気下、（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン １ｊ（０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。反応溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（４．２ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴加し、室温で３時間反応させた。０℃で、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチする。反応溶液を減圧下で蒸留して、ＴＨＦを除去する。反応溶液を、残留物にＥＡ（５０ｍＬ）を加えることによって希釈する。水層を分離し、有機相を水（１０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－（２－（１－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール（１ｋ）を得る。

[00184]いくつかの調製物では、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の１ｋ（２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２００μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３００μｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、８０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物（１ｋ－Ａ）：

を得る。
[00185]ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中のいくつかの調製物では、１ｋ－Ａを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０５μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８．２ｍｍｏｌ）と混合し、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２下、７０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物（１ｋ－Ｂ）：

を得る。
対応する（Ｓ）－ヒドロキシ中間体：（Ｉ－９）、（Ｉ－９Ａ）、および（Ｉ－９Ｂ）：

は、中間体１ｊ（上記のステップ７から得られる）を、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９０８ｍｍｏｌ）およびエチルオルトチタネート（０．７１５ｍｍｏｌ）で処理し、ｔｌｃで反応が完了するまで７０℃にてＴＨＦ（３．２ｍＬ）中で撹拌することによって調製する。室温に達し、水を加え、生成物をＥＡで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、セライト上に充填しながら真空中で濃縮する。残留物をＭＰＬＣ（０～１０％ＭｅＯＨ－ＥｔＯＡｃ）で精製して、スルホンアミドを得る。得られたスルホンアミドをＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を完了するまで０℃で撹拌する。必要に応じて、臭化メチルマグネシウムをさらに加える。飽和塩化アンモニウムを加え、生成物をＥＡに抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、セライト上に充填しながら真空中で濃縮する。残留物をＭＰＬＣ（０～１０％ＭｅＯＨ－ＥｔＯＡｃ）メチル－スルフィンアミドにより精製し、これを、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中で、室温にて撹拌することにより脱保護する。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥＡｃ中でトリチュレートしてラセミ体を得る。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣによって分離して、（Ｒ）－Ｉ－９および（Ｓ）－Ｉ－９を得る。

[00186]調製４：（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（Ｉ－３）

[00187]アセトニトリル（６．７０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｒ）－２－メチルオキシラン（１．５０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、２．５０当量）の溶液に、トリエチルアミン（４．３８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、６．０３ｍＬ、４．２０当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥＡ＝２：１）によって精製して、表題化合物（２．０５ｇ、収率７８．９％）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．７５９分、ｍ／ｚ＝２５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.85 (s 1H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz 1H), 4.00 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 1.24 (s, 12H), 1.00 - 1.01 (m, 3H).
[00188]調製５：（Ｓ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（Ｉ－４）。

[00189]アセトニトリル（６．７０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｓ）－２－メチルオキシラン（１．８０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ、３．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（４．３８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、６．０３ｍＬ、４．２０当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（２．１３ｇ、収率７２．４％、純度８８．４％）を白色の油として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．７６７分、ｍ／ｚ＝２５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.85 (s 1H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz 1H), 4.00 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 1.24 (s, 12H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
[00190]調製６：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｉ－５Ａ）

[00191]ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－フルオロベンゾイル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、１．０当量）、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（９．４３ｇ、１．５当量）およびＬｉＯＨ（０．６４ｇ、０．５当量）を、トルエン（１６０ｍＬ）とともに反応容器に加えた。この混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１８．４２ｇ、１．２５当量）を加え、反応物を５０～６０℃で１時間撹拌した。次いで、追加のトルエン（８０ｍＬ）を４０～６０℃で充填しながら反応物を蒸留して８０ｍＬを除去した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、次いでクエン酸一ナトリウム溶液（８０ｍＬ、３０％－ｗ／ｗクエン酸、ｐＨ３～４）に加えた。混合物を４５～５５℃で１．５時間撹拌し、次いで、相を分離した。有機相を重炭酸カリウム（４０ｍＬ、２５％－ｗ／ｗ水溶液）で洗浄し、有機相を蒸留して４０ｍＬを除去した。生成物溶液をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈した後、溶液（およそ１５％ｗ／ｗのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート）として直接次のステップで使用した。

[00192]ステップ２：単離によるｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
塩化メチルマグネシウム（２７．８ｇ、ＴＨＦ中２２％－ｗ／ｗ、２．０当量）を、トルエン／ＴＨＦ（投入材料２０ｇに対応する１２０ｇ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）（４－フルオロフェニル）メチル）－ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート反応溶液に１０℃で２～３時間かけて加えた。反応混合物を１．５時間撹拌して反応を完了させた。反応混合物をメタノール（４０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）のを加えることによりクエンチした。混合物を蒸留して１００～１１０ｍＬの留出物を除去し、次いで塩化アンモニウム（８０ｍＬ、水中２０％ｗ／ｗ）で洗浄した。有機相を水（８０ｍＬ）で洗浄し、トルエン（６０ｍＬ）で希釈し、蒸留して６０～８０ｍＬの留出物を除去した。５０～６０℃のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液に、ｎ－ヘプタン（８０ｍＬ）を加え、その後４２℃に冷却し、その時点で種晶を加えた（２５～５０ｍｇ）。溶液を３０分間保持し、次いで０～１０℃に３０分間冷却した。固体を濾過により単離し、ｎ－ヘプタンとトルエンの混合物（１：１、３０ｍＬ）、続いてｎ－ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させて、９ｇ（４０～４５％）の粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９６．４～９７．２％）を得た。

[00193]ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの再結晶
[00194]ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ）をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、４０～６０℃に加熱し、次いで、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄しながら／すすぎながら清澄フィルターに通した。得られた溶液を４０～６０℃で真空蒸留し、６０～７０ｍＬの留出物を除去した。混合物を５０～６０℃にて水（４５ｍＬ）で希釈し、次いで４０℃に冷却し、その時点で２５～５０ｍｇの種晶を加えた。混合物をさらに２０～２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。固体を濾過により単離し、イソプロパノール／水混合物（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、次いでスラリーをイソプロパノール／水（１：２、３０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（＞９９．８％）の生成物８．５ｇ（８５％）を得た。

[00195]ステップ４：（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｉ－５Ａ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７）（９．０ｇ）を、塩酸（３３％、８．１４ｇ、４．１当量）を加えたアセトニトリル（４０ｍＬ）中で４５～５５℃に１時間加熱して、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｉ－５Ａ）を得た。（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタノール（Ｉ－６）の調製：

（Ｉ－６）およびそのＲ－エナンチオマーは、ＷＯ２０１５／０５７８７３に記載されている。
化合物の調製
実施例１
[00196]（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（１）の合成

[00197]ステップ１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（１－（６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ｉ）の合成：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＩ－１（３００ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、１．００当量）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（１４２ｍｇ、５９４ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、Ｎ_２下（ｇ）でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５２．０ｍｇ、６３．７ｕｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。次に、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（１０．０ｍＬ）およびブライン（３５．０ｍＬ×３）で順次洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：２９％～４９％、６．５分）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮して、表題化合物（６６．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、収率２４．７％）を淡黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．８７７分、ｍ／ｚ＝６３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。

[00198]ステップ２：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（１）の合成：ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（１－（６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６．０ｍｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．００Ｍ、０．５０ｍＬ、１９．１当量）を加えた。次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨを５に調整し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１４％～３４％、６．５分）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（１８．０ｍｇ、収率３１．７％）を黄色のゴム状物として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝２．１７８分、ｍ／ｚ＝５２６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.79 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.12 - 4.19 (m, 4H), 3.72 - 3.79 (m, 2H), 2.82 (br s, 2H), 1.80 (s, 3H).
実施例２
[00199]（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール塩酸塩（２）の合成

[00200]ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＩ－２（９０．０ｍｇ、１５２ｍｍｏｌ、純度９８．３％、１．００当量）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（４３．５ｍｇ、１８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４５．０ｍｇ、５５．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６３．１ｍｇ、４５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｈ_２Ｏ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ_２（ｇ）で３回脱気し、次いで９５℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈し、水（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、ブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：９％～２９％、７分）によって精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、表題化合物（３０．３ｍｇ、収率３４．４％）を淡黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．７１１分、ｍ／ｚ＝５１２．４ （Ｍ－１６）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ13.21 - 12.41 (m, 1H), 9.63 - 8.94 (m, 3H), 8.42 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.19 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 4H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H).化合物１２、１３、１４、１４Ａ、および１５は、同じ手順を使用し、Ｉ－２を適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例３
[00201]（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン（３）の合成

[00202]表題化合物は、１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールの代わりに使用したことを除いて、実施例２に記載したように調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１１％～３１％、６．５分）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせて、固体炭酸ナトリウムでｐＨを８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（９７．５ｍｇ、収率５０．８％）をオフホワイトの固体として得た：ＬＣＭＳ： ＥＷ２５７７０－９－Ｐ１Ｃ、生成物： ＲＴ＝０．８７６分、ｍ／ｚ＝５２４．４ （Ｍ－１６）＋。1H NMR: EW25770-9-P1A 400 MHz, d6-DMSO) δ12.0 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.61 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 - 5.00 (m, 2H), 4.84 - 4.92 (m, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 4H), 3.87 - 3.88 (m, 4H), 1.73 (s, 3H).化合物２８、２９、３０、３１、および３２は、同じ手順を使用し、Ｉ－２を適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例４
[00203]（Ｒ）－１－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（４）の合成

[00204]表題化合物は、Ｉ－３を、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールの代わりに使用したことを除いて、実施例３に記載したように調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１１％～３１％、６．５分）によって精製した。生成物を含有する画分は、ｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５１．３ｍｇ、収率１７．０％）をオフホワイトの固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．８５８分、ｍ／ｚ＝５２６．４ （Ｍ－１６）＋。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.0 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.05 - 8.20 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.01 - 7.18 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.98 (m, 4H), 3.81 - 3.91 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H).化合物７、８、９、１０、および１１は、同じ手順を使用し、Ｉ－２を適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例５
[00205]（Ｓ）－１－（４－（４－（４－（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール塩酸塩（５）の合成

[00206]表題化合物は、Ｉ－４を、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールの代わりに使用したことを除いて、実施例２に記載したように調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｍｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、７分）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（１２８．５ｍｇ、収率５７．８％）を黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．８５０分、ｍ／ｚ＝５２６．５ （Ｍ－１６）＋。1H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.3 (br s, 1H), 9.55 (br s, 3H), 8.47 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.15 - 4.17 (m, 4H), 4.10 - 4.11 (m, 2H), 4.02 - 4.04 (m, 4H), 3.96 - 4.00 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H).化合物３８、３９、４０、４１、および４２は、同じ手順を使用し、Ｉ－２を適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例６
[00207]（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成

[00208]表題化合物は、１－（オキセタン－３－イルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールの代わりに使用したことを除いて、実施例３に記載したように調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＣＨ３ＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、７分）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（６６．４ｍｇ、収率２９．４％）を淡黄色の固体として得た：ＬＣＭＳ： ＲＴ＝０．７７６分、ｍ／ｚ＝５５５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR: (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.3 (s, 1H), 9.44 (br s, 3H), 8.95 (s, 2H), 8.44 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 4.72 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 4H), 3.95 - 4.07 (m, 4H), 2.02 (s, 3H).化合物３３、３４、３５、３６、および３７は、同じ手順を使用し、Ｉ－２を適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例７
[00209]

[00210]ＮＭＰ（５ｍＬ）中の１ｋ－Ｂ（調製３に従って調製）（０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．８ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチルオキシラン（１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１０時間撹拌する。反応混合物をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥して、化合物６９を得る。化合物７０、７１、７２、７３、および７４は、同じ手順を使用し、１－ｋＢを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例８
[00211]

[00212]ステップ１：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－２－メチルプロパネート（ｘ）（１６ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた混合物を、１２０℃で８時間撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで順次洗浄する。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、化合物（ｘｉｉ）を得る。

[00213]ステップ２：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中のメチル２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパネート（ｘｉｉ）（０．６ｍｍｏｌ）、Ｉ－７（０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）下で７０℃にて４時間撹拌する。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物（ｘｉｉｉ）を得る。

[00214]ステップ３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパネート（ｘｉｉｉ）（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌する。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡで抽出する。有機層を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、続いて凍結乾燥して、化合物７９を得る。化合物７５、７６、７７、７８および８０は、同じ手順を使用し、Ｉ－７を適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例９
[00215]

[00216]ステップ１：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オール（ｘｖｉ）（３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、化合物（ｘｖｉｉ）を得る。

[00217]ステップ２：ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｖｉｉ）（６．２ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（６．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波を１１０℃で０．５時間照射する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｘｖｉｉｉ）を得る。

[00218]ステップ３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｖｉｉｉ）（２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）およびＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）を加え、溶液をＨ_２（ｇ）で５分間パージし、次いでＨ_２（ｇ）下、室温で１６時間撹拌する。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物（ｘｉｘ）を得る。

[00219]ステップ４：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の（（Ｒ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ｘｉｘ）（５９５μｍｏｌ）、Ｉ－１ａ（５９５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０μｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。化合物１６、１７、１９、２０、および２１は、同じ手順を使用し、Ｉ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１０
[00220]

[00221]ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オール（ｘｘｉｉ）（１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、化合物（ｘｘｉｉｉ）を得る。

[00222]ステップ２：ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｘｉｉｉ）（６．９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１１０℃にて１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｘｘｉｖ）を得る。

[00223]ステップ３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｉｖ）（２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）およびＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）を加える。得られた混合物をＨ_２（ｇ）で５分間パージし、次いでＨ_２（ｇ）下、室温で１６時間撹拌する。その後、混合物を濾過し、濃縮して化合物（ｘｘｖ）を得る。

[00224]ステップ４：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ｘｘｖ）（３９２μｍｏｌ）、Ｉ－１（２６１μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２７μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で４時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、続いて凍結乾燥して、化合物（２４）を得る。化合物２２、２３、２５、２６、および２７は、同じ手順を使用し、ステップ４のＩ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１１
[00225]

[00226]ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（ｘｘｘｉ）（１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、次に濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｘｘｘｉｉ）を得る。

[00227]ステップ２：ＮＭＰ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル４－メチルベンゼンスルホネート（ｘｘｘｉｉ）（０．９５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（０．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９ｍｍｏｌ））の混合物に、マイクロ波を１１０℃で０．５時間照射する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、標題化合物（ｘｘｘｉｉｉ）を得る。

[00228]ステップ３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｉｉ）（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびＨＯＡｃ（５滴）を加え、溶液をＨ_２（ｇ）で５分間パージし、Ｈ_２（ｇ）下、室温で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させて、化合物（ｘｘｘｉｖ）を得る。

[00229]ステップ４：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（ｘｘｘｉｖ）（０．２１ｍｍｏｌ）、Ｉ－１ａ（０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２１μｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により直接精製する。得られた物質を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（４６）を得る。化合物４４、４５、４７、４８、および４９は、同じ手順を使用し、ステップ４のＩ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１２
[00230]

[00231]ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－３－ベンジルオキシ－シクロブタノール（ｘｘｘｖ）（２．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物を濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により直接精製して、化合物（ｘｘｘｖｉ）を得る。

[00232]ステップ２：ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のｃｉｓ－トルエン－４－スルホン酸３－ベンジルオキシ－シクロブチルエステル（ｘｘｘｖｉ）（１．５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．５ｍｍｏｌ））の混合物に、マイクロ波を１２０℃で２時間照射する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｘｘｘｖｉｉ）を得る。

[00233]ステップ３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－１－（３－ベンジルオキシ－シクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｖｉｉ）（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物をＨ_２（ｇ）下、室温で１６時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）を得る。

[00234]ステップ４：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピラゾール－１－イル］－シクロブタノール（ｘｘｘｖｉｉｉ）（０．８ｍｍｏｌ）、Ｉ－１ａ（０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。得られた物質を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（５２）を得る。化合物５０、５１、５３、５４、および５５は、同じ手順を使用し、ステップ４のＩ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１３
[00235]

[00236]ステップ１：２－クロロ酢酸エチル（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｘ）（５５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌する。反応混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄する。有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、化合物（ｘｌ）を得る。

[00237]ステップ２：無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（ｘｌ）（３０ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロパノレート（１５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミドの溶液（ヘキサン中３Ｍ、３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間かけて滴加した。同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびＨ_２Ｏで順次洗浄する。有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、化合物（ｘｌｉ）を得る。

[00238]ステップ３：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－［（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－オール（ｘｌｉ）（１．４ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（１．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を４時間撹拌し、次いでブラインで希釈し、ＤＣＭで洗浄する。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｘｌｉｉ）を得る。

[00239]ステップ４：１，４－ジオキサン（３ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の４－ブロモ－１－｛［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール（ｘｌｉｉ）（０．５ｍｍｏｌ）、Ｉ－１Ａ（１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０６μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２（ｇ）、８０℃で３時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製して化合物（ｘｌｉｉｉ）を得る。

[00240]ステップ５：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－フェニル）－１－｛２－［４－（６－｛１－［１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－シクロプロピルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－ピペラジン－１－イル］－ピリミジン－５－イル｝－エチルアミン（ｘｌｉｉｉ）（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（５８）を得る。化合物５６、５７、６０、６１、および６２は、同じ手順を使用し、ステップ４のＩ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１４
[00241]

[00242]ステップ１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｘ）（１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（３０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでメチル２，４－ジブロモブタノエート（ｘｌｉｖ）（１４ｍｍｏｌ）を溶液に加える。混合物を１６時間撹拌し、次いでＥＡで希釈する。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、化合物（ｘｉｖ）を得る。

[00243]ステップ２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート（ｘｉｖ）（２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を完了するまで５０℃で撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｘｌｖｉｉ）を得る。

[00244]ステップ３：ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロプロピル）メタノール（ｘｌｖｉｉ）（４６３μｍｏｌ）、Ｉ－１Ａ（調製１に記載のように調製）（６９５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（９３μｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、８０℃で１２時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。得られた物質を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（６５）を得る。化合物６３、６４、６６、６７、および６８は、同じ手順を使用し、ステップ３のＩ－１Ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１５
[00245]

[00246]ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ－フラン－３－オール（ｘｌｖｉｉｉ）（２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭｓＣｌ（２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。次に、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固して、化合物（ｘｌｉｘ）を得る。

[00247]ステップ２：ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネート（ｘｌｖｉｉｉ）（１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｘｉ）（１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３４ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を、１２０℃で２時間撹拌する。溶液を、ＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｌ）を得る。

[00248]ステップ３：ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（テトラヒドロ－フラン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１）（０．３ｍｍｏｌ）、Ｉ－１ａ（０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）下で反応完了まで（ｕｎｄｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ）８０℃にて撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。得られた物質を順次分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（８３）を得る。化合物８１、８２、８４、８５、および８６は、同じ手順を使用し、ステップ３のＩ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１６
[00249]

[00250]ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｉ）（１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、濃縮して化合物（ｌｉｉ）を得る。

[00251]ステップ２：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＩ－１Ｂ（０．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネート（ｌｉｉ）（０．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔｌｃによる反応完了まで（ｕｎｄｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ ｂｙ ｔｌｃ）１２０℃で撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（８９）を得る。化合物８７、８８、９０、９１、および９２は、同じ手順を使用し、ステップ２のＩ－１Ｂを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１７
[00252]

[00253]ステップ１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（ｌｉｉｉ）（３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を除去して化合物（ｌｉｖ）を得る。

[00254]ステップ２：ＮＭＰ（５０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（ｌｉｖ）（１８ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｌｖ）を得る。

[00255]ステップ３：ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍｌ）中のＩ－１ａ（６０３μｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ｌｖ）（７５４μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７５４μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４１μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、７０℃で４時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（９５）を得る。化合物９３、９４、９６、９７、および９８は、同じ手順を使用し、ステップ３のＩ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１８
[00256]

[00257]ステップ１：ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｌｖｉ）（６１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ｘｘｘｉｘ）（６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌する。溶液を冷却し、ＤＣＭで希釈し、次いでＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｌｖｉｉ）を得る。

[00258]ステップ２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｖｉｉ）（１２ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌する。溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、化合物（ｌｖｉｉｉ）を得る。

[00259]ステップ３：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）中のｒａｃ－ｃｉｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル４－ニトロベンゾエート（ｌｖｉｉ）（１１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌する。得られた混合物をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製して、ｒａｃ－ｃｉｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールを得る。この物質を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．２％ メタノール中のアンモニア）＝６０／４０；流速：８０ｇ／分）によるキラル分離に供して、ピーク１（ｌｘ）およびピーク２（ｌｘｉ）を得る。ピーク１は、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして適宜割り当てられ、ピーク２は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして適宜割り当てられる。

[00260]ステップ４：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｘｉ）（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ステップ３からのピーク２）、Ｉ－１Ａ（０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐ］_２（０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌する。冷却後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物（１０１）を得る。化合物９９、１００、１０２、１０３、および１０４は、同じ手順を使用し、ステップ４のＩ－１Ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例１９
[00261]

[00262]ｒａｃ－ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１．１ｇ）（実施例１８のステップ１から）を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．２％アンモニア）＝８０／２０；流速：８０ｇ／分）によるキラル分離に供して、ピーク１（ｌｘｉｉｉ）およびピーク２（ｌｘｉｖ）を得る。ピーク１は、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして適宜割り当てられ、ピーク２は、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オールとして適宜割り当てられる。

[00263]ステップ２：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｍｍｏｌ）（ｌｘｉｉｉ）（ステップ１からのピーク１）、Ｉ－１Ａ（０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐ］_２（０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気し、９０℃で４時間撹拌する。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１０７）を得る。化合物１０５、１０６、１０８、１０９、１１０は、同じ手順を使用し、ステップ２のＩ－１ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例２０
[00264]

[00265]ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ｌｘｉｖ）（実施例１９のステップ１からのピーク２）、Ｉ－１Ａ（０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐ］_２（０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気し、９０℃で４時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物（１１３）を得る。化合物１１１、１１２、１１４、１１５、および１１６は、同じ手順を使用し、Ｉ－１Ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例２１
[00266]

[00267]ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（ｌｘｉｉｉ）（０．２２ｍｍｏｌ）（実施例１８のステップ３からのピーク１）、Ｉ－１Ａ（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［（ｔ－Ｂｕ）_３Ｐ］_２（０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌する。冷却後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１１９）を得る。化合物１１７、１１８、１２０、１２１、および１２２は、同じ手順を使用し、Ｉ－１Ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例２２
[00268]

[00269]ステップ１：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（１１．４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、溶液を室温で３時間撹拌する。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで有機層を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、ピーク１（ｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノールとして適宜割り当てられている）を無色の油として、およびピーク２（ｔｒａｎｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノールとして適宜割り当てられている）を得る。

[00270]ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を室温で３時間撹拌する。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を得る。

[00271]ステップ３：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホネート（１．２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌する。その後、溶液をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、所望の化合物を得る。ｔｒａｎｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールのキラル分離：ｔｒａｎｓ－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールを、ＳＦＣ（カラム：ＩＧ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．２％ メタノール中のアンモニア）＝７５／２５；流速：４ｇ／分）によるキラル分離に供して、ピーク１（２５０ｍｇ）およびピーク２（２５０ｍｇ）を得る。ピーク１は、１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールとして適宜割り当てられ、ピーク２は、１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールとして適宜割り当てられる。

[00272]ステップ４：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（８２０μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得る。

[00273]ステップ５：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（５５６μｍｏｌ）、Ｉ－１Ａ（６６７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（９９μｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で１０分間パージし、Ｎ_２下、９０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。得られた物質をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥して化合物（１２５）を得る。化合物１２３、１２４、１２６、１２７、および１２８は、同じ手順を使用し、ステップ５のＩ－１Ａを適切な中間体で置き換えて調製する。

実施例２３
[00274]

[00275]ステップ１：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）シクロブチル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（８２０μｍｏｌ）（実施例２２のステップ３のピーク２から）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌する。その後、溶液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得る。
ステップ２：ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタノール（５５６μｍｏｌ）、Ｉ－１Ａ（６６７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ_３Ｐ）_２（９９μｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２（ｇ）で１０分間パージし、Ｎ_２（ｇ）下、９０℃で４時間撹拌した。その後、溶液をＥＡで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。得られた物質を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥して、化合物（１３１）を得る。化合物１２９、１３０、１３２、１３３、および１３４は、同じ手順を使用し、Ｉ－１Ａを適切な中間体で置き換えて調製する。
生物学的実施例１：生化学的酵素活性阻害アッセイ
[00276]ＰＤＧＦＲαおよびＫＩＴ酵素活性を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ電気泳動移動度シフト技術プラットフォーム、ＥＺＲｅａｄｅｒ２を使用して監視した。蛍光標識基質ペプチドを、キナーゼおよびＡＴＰの存在下、および試験化合物の存在下でインキュベートし、試験化合物の各用量がリン酸化されるペプチドの反射比率をもたらすようにした。

[00277]キナーゼ酵素反応の線形定常状態段階で、リン酸化（生成物）ペプチドと非リン酸化（基質）ペプチドの混合プールを、印加された電位差の下でＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ２のマイクロ流体システムに通した。生成物ペプチド上のリン酸基の存在は、基質ペプチドのそれとの間に質量および電荷の差をもたらし、その結果、試料中の基質および生成物プールが分離した（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０、Ｊａｎ ５（１）：５１～６３）。

[00278]生成物と基質ペプチドの混合物が機器内のレーザーを通過するとき、これらのプールが検出され（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５６８ｎｍ）、別々のピークとして分解される。これらのピーク間の比率は、それらの条件下でのそのウェル内のその濃度での化合物の活性を反映している。
ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）変異体生化学的酵素活性阻害の阻害
[00279]すべての試験物品を、１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解した。すべての試験化合物の１００Ｘ、１０点、４倍段階希釈を、適切な濃度、通常は１ｍＭ、で開始して１００％ＤＭＳＯで作成した。ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ Ｍｏｓｑｕｉｔｏナノリットルディスペンサーを使用して、各濃度の０．１３０ｎＬの体積を３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１ ２０１）の適切なウェルに移した。次に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、反応の残りの成分を１３０ｎＬの化合物に以下のように加えた：
[00280]ＡＰＰＫＭにおけるＡＴＰに関するＫＩＴＤ８１６Ｖアッセイ：３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルで、０．３ｎＭの未処理酵素を、一連の用量濃度の化合物（最終濃度１％ＤＭＳＯ）の存在下または非存在下で、１μＭ Ｓｒｃ ｔｉｄｅ（５－ＦＡＭ－ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＮＨ２）および２０μＭ ＡＴＰを含む合計１３μＬの緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ）中、２５℃で６０分間インキュベートした。７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ ３５、３５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えることにより反応を停止させた。プレートは、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ２で読み取った。実施例に従って調製された化合物についてこれらの実験で得られた結果は、以下の表２に要約されている。生化学的Ｄ８１６ＶおよびＤ８４２Ｖの活性については、以下の表示を使用する：≦０．３０ｎＭ＝Ａ；≧０．３１かつ＜１．４ｎＭ＝Ｂ；≧１．４ｎＭ＝Ｃ；およびＮＤ＝測定不能。

[00281]参照のために、比較Ａの化学構造は以下のとおりである：

ＰＤＧＦＲＡ変異体生化学的酵素活性阻害の阻害
[00282]すべての試験物品を、１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解する。すべての試験化合物の１００Ｘ、１０点、４倍段階希釈を、適切な濃度、通常は１ｍＭ、で開始して１００％ＤＭＳＯで作成する。ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ Ｍｏｓｑｕｉｔｏナノリットルディスペンサーを使用して、各濃度の０．１３０μＬの体積を３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１ ２０１）の適切なウェルに移す。次に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、反応の残りの成分を１３０ｎＬの化合物に以下のように加える：
[00283]ＡＴＰに関する見かけのミカエリス・メンテン定数（ＡＰＰＫＭ）におけるＰＤＧＦＲαＤ８４２Ｖアッセイ：３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルで、７ｎＭの未処理酵素を、一連の用量濃度の化合物（最終濃度１％ＤＭＳＯ）の存在下または非存在下で、１μＭ ＣＳＫｔｉｄｅ （５－ＦＡＭ－ＡＨＡ－ＫＫＫＫＤＤＩＹＦＦＦＧ－ＮＨ２）および２５μＭ ＡＴＰを含む合計１３μＬの緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ）中、２５℃で９０分間インキュベートする。７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ ３５、３５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えることにより反応を停止させる。プレートは、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ２で読み取る。
生物学的実施例２：野生型ＫＩＴ活性の尺度としてのＳＣＦ刺激アッセイによるＵＴ－７細胞増殖
[00284]ＵＴ－７細胞は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）または幹細胞因子（ＳＣＦ）に依存して培養で成長し得るヒト巨核芽球性白血病細胞株である。ＵＴ－７細胞は、ＫＩＴ受容体チロシンキナーゼの活性化およびそれに続く細胞の成長および増殖を支持し得る下流のシグナル伝達によってＳＣＦ刺激に応答する（Ｋｕｒｉｕら、１９９９；Ｋｏｍａｔｓｕら、１９９１；Ｓａｓａｋｉら、１９９５）。試験化合物を、ＵＴ－７細胞のＳＣＦ刺激増殖を阻害するそれらの能力についてアッセイした。

[00285]ＳＣＦ刺激によるＵＴ－７細胞増殖の阻害は、存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の量を定量化するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを使用して評価し、これは、代謝的に活性な細胞の読み取り値であり、培養中の生細胞の数に正比例する。ＳＣＦ刺激によるＵＴ－７細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を、試験化合物の２５μＭ～９５．４ｐＭの範囲の１０点用量曲線を使用して決定する。

[00286]ＵＴ－７細胞を、１０％ＦＢＳ、５ｎｇ／ｍＬ ＧＭ－ＣＳＦおよび１００単位／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ中で維持し、３７℃の加湿組織培養インキュベーター中で成長させる。ＵＴ－７細胞を、無血清、ＧＭ－ＣＳＦフリーＩＭＤＭで１回洗浄する。次に細胞を４％ＦＢＳおよび５０ｎｇ／ｍＬ ＳＣＦを含有するＩＭＤＭに再懸濁し、３８４ウェルマイクロプレートに２２μＬの体積でウェルあたり２５００細胞で播種する。次に、試験化合物の１０点用量濃度系列（２５．０μＭ～９５．４ｐＭ）を各ウェルに３．１μＬの体積で細胞に加え（最終濃度０．２５％ＤＭＳＯ）、組織培養インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）に７２時間入れる。試験化合物を使用して３日間放置した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を新たに調製し、２５μＬの試薬を各ウェルに加える。プレートシェーカー上で室温、３００ｒｐｍで１０分間振盪することにより、プレートを混合する。プレートは、３８４ウェルプレートの超高感度発光プロトコルを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取る。データは、０％および１００％阻害対照に対して正規化し、ＩＣ５０は、４パラメーターロジスティックＩＣ５０曲線フィッティングを使用して計算する。
生物学的実施例３：ラットの脳透過性の評価 脳対血漿比（Ｋｐ，脳）
[00287]脳透過性を理解するために、化合物の脳対血漿比を、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおいて得た。ラットなどの前臨床種における血液と脳の間の生体内平衡分布は、脳透過性を評価するために一般的に使用されるパラメーターである。Ｋ_ｐ，脳は、脳と血液中の濃度の比（Ｃ_脳／Ｃ_血漿）である。化合物の受動的拡散特性、血液脳関門（ＢＢＢ）の膜輸送体に対する化合物の親和性、血漿タンパク質と脳組織間の相対的薬物結合親和性の差が、Ｋ_ｐ，脳に影響を与える。Ｋ_ｐ，脳が０．１より小さい化合物は、ＣＮＳへのアクセスが制限されるが、Ｋ_ｐ，脳が０．３～０．５より大きい化合物は、脳透過性が良好であると考えられ、Ｋ_ｐ，脳が１より大きい化合物は、ＢＢＢを自由に通過する（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ （２０１６） １３ （０１）： ８５～９２頁）。

[00288]本明細書に開示される化合物の脳透過性を、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットで測定した（３／化合物）。動物は、頸静脈カニューレ挿入を介して、１ｍｇ／ｋｇ／時間の化合物のＩＶ注入を８時間かけて受けた。２４時間で、尾静脈出血または心臓穿刺（麻酔下）によって血液を採取し、遠心分離して血漿試料を得た。脳組織を採取し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で均質化した。化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって血漿および脳ホモジネート中で得た。以下の表３は、本明細書に記載の実施例に従って調製した化合物１および２および比較ＡのＫ_ｐ，脳の結果を示す。

[00289]化合物１および２は、比較Ａ（平均＝１．８）と比較して、非常に低いＫ_ｐ，脳（平均＝０．１３３および０．０４５）を示す。
[00290]試験化合物のラット血漿タンパク質結合を、平衡透析法を使用してインビトロで評価した。試験化合物は、３７℃にて、５時間の透析ブロックで１００％血漿中で評価した。ドナー側とレシーバー側からの試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。血漿タンパク質の結合画分と非結合画分は、以下の等式を使用して計算した。
結合画分（ｆｂ）^＊（％）＝１００×（［ドナー］_５ｈ－［レシーバー］_５ｈ）／［ドナー］_５ｈ （等式１）
非結合画分（ｆｕ），ｐ^＊（％）＝１００－％結合^＊ （等式２）
式中：［ドナー］_５ｈは、５時間で測定されたドナー濃度であり、［レシーバー］_５ｈは、５時間で測定されたレシーバー濃度であり、ｆｂ^＊は、血漿から決定された結合画分であり、ｆｕ，ｐ^＊は、血漿の非結合画分として計算される。ワルファリンおよびキニジンを陽性対照として使用した。
同様に、試験化合物のラット脳タンパク質結合もまた、平衡透析法を使用してインビトロで評価した。１μＭの化合物を、３７℃にて、５時間の透析ブロックで脳ホモジネート中で評価した。ドナー側とレシーバー側からの試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。脳タンパク質の結合画分と非結合画分は上記の等式（等式１および２）を使用して計算した。
非結合脳対血漿比（Ｋｐｕｕ，脳）
[00291]上記で得られた脳濃度および血漿濃度、ならびに上記で得られたｆｕ，脳値に基づいて、非結合脳対血漿比（Ｋ_ｐｕｕ，脳）を、表３に示すように計算した。

[00292]化合物１および２は、比較Ａ（平均＝０．８４）と比較して、非常に優れた低いＫ_ｐ，ｕｕ，脳（平均＝０．０１７および０．０１）を示す。組織内の非結合薬物濃度は、組織区画内で薬理学的効果を発揮するために利用できる遊離薬物である。１および２は比較Ａと比較してＫ_ｐ，ｕｕ，脳が非常に低いので、このことは、薬理効果を発揮するために脳内で利用できる１または２の量が比較Ａと比較して非常に少ないことを意味する。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）：
   の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
   （式中、
   は、単結合および二重結合から選択され；
   は、単結合および二重結合から選択され；
   Ｚは、ＣＨおよびＮＨから選択され；
   Ｙは、ＣおよびＮから選択され；
   Ｘ_１は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
   Ｘ_２は、ＣＨ、Ｃ、およびＮから選択され；
   ただし、Ｘ_１とＸ_２が両方ともＮである場合、ＹはＮではなく、ＺはＣＨではなく；
   Ａは、
   であり；
   Ｒ_１は、水素およびメチルから選択され；
   Ｒ_２は、水素およびメチルから選択され、または
   Ｒ_１とＲ_２は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
   Ｒ_３は、水素およびメチルから選択され；
   Ｒ_４は、水素およびメチルから選択され、または
   Ｒ_３とＲ_４は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
   Ｒ_５は、水素およびメチルから選択され；
   Ｒ_６は、水素およびメチルから選択され、または
   Ｒ_５とＲ_６は一緒になってシクロプロピルを形成しており、または
   Ｒ_２もしくはＲ_４の１つがＲ_６と一緒になってシクロブチルを形成しており；
   Ｒ_７は、水素であるか、またはＲ_２、Ｒ_４、もしくはＲ_６のうちの１つは、Ｒ_７と一緒になって、オキセタン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランから選択される環を形成しており、ここで、前記テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランはヒドロキシルで任意選択で置換されており；
   ｍは、０または１であり；
   ｎは、０または１であり；
   Ｂは、ＯＨおよびＮＨ_２から選択される）
2. 式（ＩＩ）：
   の化合物である請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
3. 式（ＩＩＩ）：
   の化合物である請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
4. Ｘ_１がＮであり、
   が単結合であり、Ｘ_２がＣであり、
   が二重結合である、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
5. Ｘ_１がＣであり、
   が二重結合であり、Ｘ_２がＮであり、
   が単結合である、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
6. Ａが、
   であり；
   Ｒ_３が、水素およびメチルから選択され；
   Ｒ_４が、水素およびメチルから選択され、またはＲ_３とＲ_４は一緒になってシクロプロピルを形成しており；
   Ｒ_５が、水素およびメチルから選択され、または
   Ｒ_５とＲ_６が一緒になってシクロプロピルを形成しており；
   Ｒ_７が、水素である、
   請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
7. Ａが、
   であり；
   ｗが、１または２であり；
   ｔが、１または２であり；
   ｓが、０または１である、
   請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
8. ＢがＮＨ_２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
9. ＢがＯＨである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
10. Ａが、
    から選択される、請求項１～５、８および９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
11. Ａが、
    から選択される、請求項１～５、８および９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
12. Ａが、
    から選択される、請求項１～５、８および９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
13. Ａが、
    から選択される、請求項１～５、８および９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
14. Ａが、
    から選択される、請求項１～５、８および９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
15. Ａが
    である、請求項１～５、８および９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
16. 表１に列挙される化合物の１つである、請求項１～５、８および９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。
17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物；ならびに
    薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物。
18. 疾患または状態の処置を必要とする患者における疾患または状態を処置する方法であって、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物を前記患者に投与するステップを含み、前記疾患または状態が、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、および脳腫瘍から選択される、方法。
19. 前記疾患または状態が、全身性肥満細胞症である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記全身性肥満細胞症が、無痛性全身性肥満細胞症、およびくすぶり型全身性肥満細胞症から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 疾患または状態の処置を必要とする患者における疾患または状態を処置するための医薬として使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物であって、前記疾患または状態が、全身性肥満細胞症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、黒色腫、セミノーマ、頭蓋内胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ユーイング肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化胚細胞腫、骨髄異形成症候群、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、および脳腫瘍から選択される、化合物、その薬学的に許容される塩、および／または前述のいずれかの溶媒和物。