RU2817354C2 - Композиции и способы лечения kit- и pdgfra-опосредованных заболеваний - Google Patents
Композиции и способы лечения kit- и pdgfra-опосредованных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817354C2 RU2817354C2 RU2021132742A RU2021132742A RU2817354C2 RU 2817354 C2 RU2817354 C2 RU 2817354C2 RU 2021132742 A RU2021132742 A RU 2021132742A RU 2021132742 A RU2021132742 A RU 2021132742A RU 2817354 C2 RU2817354 C2 RU 2817354C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen
- methyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 401
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 33
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 201000009004 Indolent systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 18
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035268 Mast Cell Activation disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010073751 Intracranial germ cell tumour Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 201000008217 Aggressive systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000032391 Smoldering systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 66
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 61
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 59
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 38
- -1 for example Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 28
- IPMARPMXSFFZFG-MHZLTWQESA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CCO Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CCO IPMARPMXSFFZFG-MHZLTWQESA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 25
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 21
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 21
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 21
- 208000029081 mast cell activation syndrome Diseases 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 19
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 17
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 16
- 102200076881 rs121913507 Human genes 0.000 description 16
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 13
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 12
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 101150068332 KIT gene Proteins 0.000 description 10
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKNZABOYOGXEHS-GDJIYFAZSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H](CO)C Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H](CO)C IKNZABOYOGXEHS-GDJIYFAZSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 8
- IKNZABOYOGXEHS-VKGTZQKMSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H](CO)C Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H](CO)C IKNZABOYOGXEHS-VKGTZQKMSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- RZRKZPNDSMQAAC-PMERELPUSA-N FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 RZRKZPNDSMQAAC-PMERELPUSA-N 0.000 description 7
- ZNRLUMAQXXGHLH-LJAQVGFWSA-N FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1COC1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1COC1 ZNRLUMAQXXGHLH-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 7
- ASTMKBTYHRFVMB-SVEHJYQDSA-N FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1COCC1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1COCC1 ASTMKBTYHRFVMB-SVEHJYQDSA-N 0.000 description 7
- ASTMKBTYHRFVMB-IRPSRAIASA-N FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1COCC1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1COCC1 ASTMKBTYHRFVMB-IRPSRAIASA-N 0.000 description 7
- GHPDUZPCNZVCOV-NDEPHWFRSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C1(CC1)CO Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C1(CC1)CO GHPDUZPCNZVCOV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ZPXVCUUYYAWRKI-RNFRBKRXSA-N (3S,4R)-4-(4-bromopyrazol-1-yl)oxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1COC[C@H]1n1cc(Br)cn1 ZPXVCUUYYAWRKI-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 6
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSXPGZYHWSIKE-QMKXWPMSSA-N NC(C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1C[C@H](C1)O Chemical compound NC(C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1C[C@H](C1)O HTSXPGZYHWSIKE-QMKXWPMSSA-N 0.000 description 6
- JIASVOREYRNRSN-ZEZDXWPOSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](COC1)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](COC1)O JIASVOREYRNRSN-ZEZDXWPOSA-N 0.000 description 6
- JIASVOREYRNRSN-ALTZYDRJSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@H](COC1)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@H](COC1)O JIASVOREYRNRSN-ALTZYDRJSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 102220197803 rs121913521 Human genes 0.000 description 6
- BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2CCOCC2)N=C1 BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FVBWLIPNYGDMCQ-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-oxolan-3-yl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C[C@@H](CC1)N1N=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C FVBWLIPNYGDMCQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BBIIEKFDAIJTPC-QFIPXVFZSA-N BrC=1C=C2C(=NC=NN2C=1)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)[C@@](C)(N)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound BrC=1C=C2C(=NC=NN2C=1)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)[C@@](C)(N)C1=CC=C(C=C1)F BBIIEKFDAIJTPC-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- ZPXVCUUYYAWRKI-NKWVEPMBSA-N BrC=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@@H](COC1)O Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@@H](COC1)O ZPXVCUUYYAWRKI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 5
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102220473478 Mast/stem cell growth factor receptor Kit_D816F_mutation Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FYXLQAOYYVZSSW-UHFFFAOYSA-N NC(C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1(CC1)O Chemical compound NC(C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1(CC1)O FYXLQAOYYVZSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPOILSUUPUWPEK-GDJIYFAZSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C[C@@H](C)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C[C@@H](C)O OPOILSUUPUWPEK-GDJIYFAZSA-N 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 5
- ILVAPGLHLXVJIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromopyrazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=C(Br)C=N1 ILVAPGLHLXVJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KUBOWCZIFOSSHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CN=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KUBOWCZIFOSSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 5
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102200076883 rs121913506 Human genes 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 5
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 5
- STHKEIHDQVYJME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(4-fluorobenzoyl)pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)c1ncc(cn1)C(=O)c1ccc(F)cc1 STHKEIHDQVYJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OWIPJUOXCLFYLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[methoxy(methyl)carbamoyl]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CON(C)C(=O)c1cnc(nc1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C OWIPJUOXCLFYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- 208000005034 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000014966 Kimura Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- RUYNTLUDGSFPFZ-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1[CH]CC1 RUYNTLUDGSFPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 4
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 4
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 4
- 208000030032 monoclonal mast cell activation syndrome Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 102200076878 rs121913506 Human genes 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- ORLZAVIAYJERRE-LHAPQZOASA-N tert-butyl 4-[5-[(1S)-1-[[(S)-tert-butylsulfinyl]amino]-1-(4-fluorophenyl)ethyl]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)[S@](=O)N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ORLZAVIAYJERRE-LHAPQZOASA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- ZPXVCUUYYAWRKI-RQJHMYQMSA-N BrC=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@H](COC1)O Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@H](COC1)O ZPXVCUUYYAWRKI-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 208000006343 Cutaneous Mastocytosis Diseases 0.000 description 3
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)Br PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 102220197933 rs1057519761 Human genes 0.000 description 3
- 102200076875 rs121913514 Human genes 0.000 description 3
- 102200076877 rs121913682 Human genes 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLNDDPPILVAYFV-NDEPHWFRSA-N (1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C NLNDDPPILVAYFV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- CGOHFDBJVNRTHG-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-2-phenylmethoxycyclobutan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CC[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 CGOHFDBJVNRTHG-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- AJYCIRIPANGUFE-SECBINFHSA-N (2R)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NN(C=1)[C@@H](CO)C)C AJYCIRIPANGUFE-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- AJYCIRIPANGUFE-VIFPVBQESA-N (2S)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NN(C=1)[C@H](CO)C)C AJYCIRIPANGUFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- ZMVOVSFKXFUUFU-UHFFFAOYSA-N 1-(oxetan-3-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)c1cnn(CC2COC2)c1 ZMVOVSFKXFUUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEAJHKJKOQKYJS-OAHLLOKOSA-N 1-[(2R)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C)N1N=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C PEAJHKJKOQKYJS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- PEAJHKJKOQKYJS-HNNXBMFYSA-N 1-[(2S)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C)N1N=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C PEAJHKJKOQKYJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEHDAUWYRNEWBF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CCO)N=C1 QEHDAUWYRNEWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCCFNCYKKKIXFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=C(C(O)=O)C=N1 PCCFNCYKKKIXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OPVZRBPGXBCXMT-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=NN(C=1)CC1(CC1)OC1OCCCC1 Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)CC1(CC1)OC1OCCCC1 OPVZRBPGXBCXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQNHVOMCSCODER-BQBZGAKWSA-N BrC=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](CC1)O Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](CC1)O XQNHVOMCSCODER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ZPXVCUUYYAWRKI-BQBZGAKWSA-N BrC=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](COC1)O Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](COC1)O ZPXVCUUYYAWRKI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- XQNHVOMCSCODER-RNFRBKRXSA-N BrC=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@@H](CC1)O Chemical compound BrC=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@@H](CC1)O XQNHVOMCSCODER-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTOLJUQGGULYDQ-IYARVYRRSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1C[C@H](C1)N1N=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1C[C@H](C1)N1N=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C KTOLJUQGGULYDQ-IYARVYRRSA-N 0.000 description 2
- WJOBJWXISNIROU-KBPBESRZSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](CC1)N1N=CC(=C1)Br Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](CC1)N1N=CC(=C1)Br WJOBJWXISNIROU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- WJOBJWXISNIROU-ZIAGYGMSSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1[C@@H](CC1)N1N=CC(=C1)Br Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1[C@@H](CC1)N1N=CC(=C1)Br WJOBJWXISNIROU-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- VWLGGDALZZVAQF-XYPYZODXSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1C[C@H](C1)O)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1C[C@H](C1)O)C VWLGGDALZZVAQF-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- SUJDHOPYTYYIDS-OAHLLOKOSA-N C[C@H](COCC1=CC=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound C[C@H](COCC1=CC=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SUJDHOPYTYYIDS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- OALRVMIKCQLOEW-NTISSMGPSA-N Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCNCC1 Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCNCC1 OALRVMIKCQLOEW-NTISSMGPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 101000600890 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) G2-specific protein kinase nimA Proteins 0.000 description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- OMVXHOXLLBHZJZ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(C)(C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1(CC1)OC1OCCCC1)N Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(C)(C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1(CC1)OC1OCCCC1)N OMVXHOXLLBHZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRABWHXUQRRQLU-UHFFFAOYSA-N N1=NN=CC=C1.N1C=CC=C1 Chemical class N1=NN=CC=C1.N1C=CC=C1 JRABWHXUQRRQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HKSQSFRSDPZHNR-PMERELPUSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(C(=O)OC)(C)C Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(C(=O)OC)(C)C HKSQSFRSDPZHNR-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- YCWMHZJESHBKHE-LJAQVGFWSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(CO)(C)C Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(CO)(C)C YCWMHZJESHBKHE-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- GKGYPYUUAKEOMQ-MIUCGUHXSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](CC1)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@H](CC1)O GKGYPYUUAKEOMQ-MIUCGUHXSA-N 0.000 description 2
- GKGYPYUUAKEOMQ-YPZXTKLSSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@@H](CC1)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@@H](CC1)O GKGYPYUUAKEOMQ-YPZXTKLSSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 2
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJDHOPYTYYIDS-HNNXBMFYSA-N [(2s)-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H](C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 SUJDHOPYTYYIDS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- KHXQGLSTCGSGLW-RXMQYKEDSA-N [(3r)-oxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1CCOC1 KHXQGLSTCGSGLW-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- KHXQGLSTCGSGLW-YFKPBYRVSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H]1CCOC1 KHXQGLSTCGSGLW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- UCIBJNSKKIUIRM-UHFFFAOYSA-N [1-(4-bromopyrazol-1-yl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OCC1(CC1)n1cc(Br)cn1 UCIBJNSKKIUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FIOVMKKOHJJECB-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCC1 FIOVMKKOHJJECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- MVLGDQOKTMAUKX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-bromopyrazol-1-yl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CC1)n1cc(Br)cn1 MVLGDQOKTMAUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRXGPNAUFJPKRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=NN(C(C)(C)C(=O)OC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 YRXGPNAUFJPKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCOCC1 GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102200076882 rs1057519709 Human genes 0.000 description 2
- 102220197813 rs1057519710 Human genes 0.000 description 2
- 102220197814 rs1057519711 Human genes 0.000 description 2
- 102200076782 rs1057519713 Human genes 0.000 description 2
- 102220200395 rs1057524681 Human genes 0.000 description 2
- 102220197900 rs121913516 Human genes 0.000 description 2
- 102200076818 rs121913517 Human genes 0.000 description 2
- 102220197808 rs121913523 Human genes 0.000 description 2
- 102220392578 rs74856317 Human genes 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- GDQIOXIBEGTYBZ-POVXSBINSA-N tert-butyl 4-[5-[(Z)-N-[(S)-tert-butylsulfinyl]-C-(4-fluorophenyl)carbonimidoyl]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1c1ncc(C(=N/[S@@](=O)C(C)(C)C)\c2ccc(F)cc2)cn1 GDQIOXIBEGTYBZ-POVXSBINSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBPYIUAQLPHJG-SECBINFHSA-N (2r)-1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KJBPYIUAQLPHJG-VIFPVBQESA-N (2s)-1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KIYMAKQVFHPNGB-UHFFFAOYSA-N 1-(oxetan-3-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2COC2)N=C1 KIYMAKQVFHPNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXMJGKPXMWQIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromopyrazol-1-yl)methyl]cyclopropan-1-ol Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CC1(O)CC1 MGXMJGKPXMWQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazole Chemical compound CCN1C=CC=N1 FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HRPGUVFWKDCSSX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxycyclobutan-1-one Chemical compound O=C1CCC1OCC1=CC=CC=C1 HRPGUVFWKDCSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUTZIYTEUMXGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1OCC2OC12 AIUTZIYTEUMXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSDRBWWICYJBU-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclobutan-1-ol Chemical compound C1C(O)CC1OCC1=CC=CC=C1 ZGSDRBWWICYJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMBNJLVUQKSTI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine Chemical compound ClC1=NC=NN2C=C(Br)C=C12 YPMBNJLVUQKSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TXEGWKOLVMZYEZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1C(C1)(O)CN1N=CC(=C1)Br Chemical compound C(C)C1C(C1)(O)CN1N=CC(=C1)Br TXEGWKOLVMZYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010003384 Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004626 Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101001031598 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase fhkC Proteins 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000701867 Enterobacteria phage T7 Species 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 101000773681 Escherichia coli (strain K12) Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRMSOOZEXLRLKJ-NDEPHWFRSA-N FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C1COC1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@](C)(N)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)C1COC1 PRMSOOZEXLRLKJ-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000601467 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek5 Proteins 0.000 description 1
- 101000795074 Homo sapiens Tryptase alpha/beta-1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012897 Levenberg–Marquardt algorithm Methods 0.000 description 1
- 102000018247 Lymphocyte-specific proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050007388 Lymphocyte-specific proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDOCYNAMRNTZSX-LJAQVGFWSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC(C)(O)C Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC(C)(O)C ZDOCYNAMRNTZSX-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- FYXLQAOYYVZSSW-NDEPHWFRSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1(CC1)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1(CC1)O FYXLQAOYYVZSSW-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- JIASVOREYRNRSN-HFASVGIHSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@@H](COC1)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@@H]1[C@@H](COC1)O JIASVOREYRNRSN-HFASVGIHSA-N 0.000 description 1
- JIASVOREYRNRSN-GEBXHLAXSA-N N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@@H](COC1)O Chemical compound N[C@@](C)(C1=CC=C(C=C1)F)C=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=NC=NN2C1=CC(=C2)C=1C=NN(C=1)[C@H]1[C@@H](COC1)O JIASVOREYRNRSN-GEBXHLAXSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012515 Protein kinase domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002122 Protein kinase domains Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N R-propylene oxide Chemical compound C[C@@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037702 Serine/threonine-protein kinase Nek5 Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100029639 Tryptase alpha/beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009240 crenolanib Drugs 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950005476 elacridar Drugs 0.000 description 1
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 206010057271 eosinophilic colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001561 eosinophilic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IEMKQRSOAOPKRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 IEMKQRSOAOPKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024364 idiopathic hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000008749 mast-cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DQHIGEQXJBMKKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dibromobutanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CCBr DQHIGEQXJBMKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10h-acridine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(OC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC=3C=C(C(=CC=3C1)OC)OC)=CC=C2 OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1COC1 SWYHWLFHDVMLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229940121487 ripretinib Drugs 0.000 description 1
- CEFJVGZHQAGLHS-UHFFFAOYSA-N ripretinib Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC(NC)=NC=C2C=C1C(C(=CC=1F)Br)=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 CEFJVGZHQAGLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220197572 rs1057519392 Human genes 0.000 description 1
- 102220198350 rs121913235 Human genes 0.000 description 1
- 102220197799 rs121913517 Human genes 0.000 description 1
- 102220197801 rs121913521 Human genes 0.000 description 1
- 102200143072 rs9885672 Human genes 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой
R1 выбран из водорода и метила; R2 выбран из водорода и метила или R1 и R2 вместе образуют циклопропил; R3 выбран из водорода и метила; R4 выбран из водорода и метила или R3 и R4 вместе образуют циклопропил; R5 выбран из водорода и метила; R6 выбран из водорода и метила, или R5 и R6 вместе образуют циклопропил, или один из R2 или R4 вместе с R6 образуют циклобутил; R7 представляет собой водород, или один из R2, R4, или R6 вместе с R7 образуют кольцо, выбранное из оксетана, тетрагидрофурана и тетрагидропирана, при этом указанный тетрагидрофуран или тетрагидропиран необязательно содержит гидроксил в качестве заместителя; m равно 0 или 1; и n равно 0 или 1. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат – получено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения KIT- и PDGFRα-опосредованных заболеваний, в частности желудочно-кишечных стромальных опухолей и системного мастоцитоза. 9 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 табл., 22 пр.
Description
[001] Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/833529, поданной 12 апреля 2019 года; предварительной заявки на патент США № 62/911016, поданной 4 октября 2019 года; и предварительной заявки на патент США № 62/930240, поданной 4 ноября 2019 года. Полное содержание каждой из перечисленных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
[002] Настоящее изобретение относится к новым соединениям пирролтриазина и их применению в качестве селективных ингибиторов активированных мутантных протеинкиназ KIT и PDGFRα. Описанные в настоящем документе соединения подходят для применения в фармацевтических композициях, таких как, например, композиции для лечения хронических заболеваний. Рецептор KIT принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназ III класса, которое также включает структурно родственный белок PDGFRα. Обычно фактор стволовых клеток связывается с KIT и активирует его путем индуцирования димеризации и аутофосфорилирования, что вызывает инициирование передачи сигнала ниже по каскаду. Однако в некоторых типах опухолей соматические активирующие мутации в KIT приводят к лиганд-независимой конститутивной онкогенной активности, в том числе в таких типах опухолей, как острый миелоидный лейкоз, меланома, внутричерепные герминогенные опухоли, медиастинальная B-клеточная лимфома, семинома и желудочно-кишечные стромальные опухоли. Также известно, что мутантный KIT влияет на активацию тучных клеток, что является обычным явлением и, возможно, необходимо для поддержания функционирования. Нарушение активации тучных клеток происходит, когда тучные клетки патологически чрезмерно продуцируются, или если их активация непропорциональна предполагаемой угрозе гомеостазу. Синдром активации тучных клеток относится к группе расстройств, вызванных различными причинами, которые проявляются эпизодическими мультисистемными симптомами в результате высвобождения тучными клетками медиаторов. Мастоцитоз представляет собой один из типов синдрома активации тучных клеток. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует мастоцитоз по 7 различным категориям: кожный мастоцитоз, вялотекущий системный мастоцитоз (ISM), тлеющий системный мастоцитоз (SSM), мастоцитоз с ассоциированным гематологическим новообразованием (SM-AHN), агрессивный системный мастоцитоз (ASM), лейкоз тучных клеток (MCL) и саркома тучных клеток.
[003] Системный мастоцитоз (SM) представляет собой клональное нарушение тучных клеток, характеризующееся повышенным содержанием тучных клеток с очаговыми и/или диффузными инфильтратами неопластических тучных клеток в коже, костном мозге, селезенке, печени, желудочно-кишечном тракте и других органах и повышенным выделением тучными клетками медиаторов. SM включает 5 подтипов мастоцитоза: вялотекущий SM (ISM), тлеющий SM (SSM), SM с ассоциированным гематологическим новообразованием нетучноклеточного происхождения (SM-AHN), агрессивный SM (ASM) и лейкоз тучных клеток (MCL). Последние три подкласса связаны с пониженной общей выживаемостью и объединены в группу продвинутого SM (AdvSM). ISM представляет собой хроническое заболевание, связанное с нормальной или почти нормальной продолжительностью жизни, а прогноз SSM является промежуточным. ISM и SSM классифицируют как непродвинутый SM (non-Adv SM).
[004] Во всех подтипах SM и у большинства пациентов с этим заболеванием неопластические тучные клетки имеют мутацию в положении D816 в экзоне 17 KIT, что приводит к лиганд-независимой активации киназной активности KIT. Тучным клеткам дикого типа требуется активность KIT для их дифференцировки и выживания, и, следовательно, как полагают, конститутивная активация KIT посредством мутации D816V является патогенным драйвером SM. В частности, мутации KIT D816V обнаруживают у от 90 до 98% пациентов с SM, при этом идентифицированы редкие варианты KIT D816Y, D816F и D816H. На основании таких данных KIT D816V считается основной терапевтической мишенью при SM.
[005] Хронические заболевания в виде вялотекущей SM и SSM характеризуются тяжелыми симптомами, в том числе зудом, приливами, спазмами желудочно-кишечного тракта, диареей, анафилаксией, болью в костях и остеопорозом. Такие симптомы могут серьезно подорвать здоровье, отрицательно сказываясь на качестве жизни. Не существует одобренных способов лечения ISM или SSM. Таким образом, было бы полезным обнаружение новых способов лечения, нацеленных на ISM или SSM.
[006] Соединения пирролтриазина, обладающие ингибирующей активностью в отношении мутантных KIT и PDGFRα, были описаны в WO2015/057873. В частности, примеры некоторых соединений, содержащих N-алкилпиразол, приведены в WO2015/057873 и обладают ингибирующей активностью в отношении мутантных KIT и PDGFRα, например, соединение 63 с N-этилпиразолом. Химические структуры таких соединений N-алкилпиразола, приведенные в качестве примеров в WO2015/057873, отличаются от структур соединений, предложенных в настоящем изобретении.
[007] Кроме того, хотя в WO2015/057873 описаны соединения пирролтриазина, обладающие ингибирующей активностью в отношении мутантных KIT и PDGFRα, свойства таких соединений совершенно отличаются от свойств соединений, предложенных в настоящем изобретении.
[008] Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений с высокоселективной, сильной активностью против мутантных киназ KIT и PDGFRα для безопасного и эффективного лечения хронических заболеваний, таких как ISM и SSM, а также других заболеваний, опосредованных мутантным KIT или PDGFRA. При лечении таких расстройств, в частности, хронических расстройств, таких как ISM и SSM, любая новая терапия должна быть хорошо переносимой. В частности, существует потребность в новых соединениях, нацеленных на мутантные киназы KIT и PDGFRα , характеризующихся пониженными уровнями нежелательных побочных эффектов со стороны ЦНС, присущих другим известным соединениям пирролтриазина.
[009] Авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения, проявляющие высокую селективность и активность против мутантных киназ KIT и PDGFRα,обладающие при этом дополнительными желательными свойствами, такими как, например, незначительное проникновение или отсутствие проникновения в ЦНС, низкие концентрации несвязанных фракций в головном мозге и высокие уровни или активный транспорт из головного мозга, т.е. высокие коэффициенты эффлюкса из ЦНС. С учетом такого желательного соотношения свойств соединения согласно настоящему изобретению подходят, в частности, для лечения на периферии, особенно для длительного лечения на периферии, при этом побочные эффекты в ЦНС понижены или минимизированы.
[0010] Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению направлены на обеспечение лекарственных средств, обладающих требуемой эффективностью, безопасностью и фармацевтическими свойствами для лечения KIT- и PDGFRA-опосредованных заболеваний. Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют совокупность полезных свойств, в том числе пониженный уровень проникновения в головной мозг, при одновременном сохранении эффективности и других требуемых фармацевтических свойств по сравнению с известными соединениями пирролтриазина, обладающими ингибирующей активностью в отношении мутантных KIT и PDGFRα.
Сокращения и определения
[0011] В настоящем документе следующие сокращения и термины имеют указанные значения:
[0012] Термин «KIT» относится к тирозинкиназе человека, которую можно назвать рецептором фактора роста тучных/стволовых клеток (SCFR), протоонкогеном c-KIT, тирозин-протеинкиназой Kit или CD117. В настоящем документе термин «нуклеотид KIT» включает ген KIT, мРНК KIT, кДНК KIT и их продукты амплификации, мутации, варианты и фрагменты. «Ген KIT» используют для обозначения гена, кодирующего полипептид с KIT-киназной активностью, например, последовательность которого расположена между нуклеотидами 55524085 и 55606881 хромосомы 4 эталонного генома человека hg19. «Транскрипт KIT» относится к продукту транскрипции гена KIT, один из примеров которого имеет последовательность эталонной последовательности NM_000222.2 в NCBI (Национальный центр биотехнологической информации). Термин «белок KIT» относится к полипептидной последовательности, продуцируемой путем трансляции нуклеотида KIT или его части.
[0013] Термин «PDGFRA» относится к тирозинкиназе человека, которую можно назвать тромбоцитарным фактором роста альфа. В настоящем документе термин «нуклеотид PDGFRA» включает ген PDGFRA, мРНК PDGFRA, кДНК KIT и их продукты амплификации, мутации, варианты и фрагменты. «Ген PDGFRA» используют для обозначения гена, кодирующего полипептид с PDGFRA-киназной активностью, например, последовательность которого расположена между нуклеотидами 54229089 и 54298247 хромосомы 4 эталонного генома 109, GRCh38.p12 в Homo sapiens Annotation Release. «Транскрипт PDGFRA» относится к продукту транскрипции гена PDGFRA, один из примеров которого имеет последовательность эталонной последовательности NM_006206.6 в NCBI. Термин «белок PDGFRA» или «PDGFRα» относится к полипептидной последовательности, продуцируемой путем трансляции нуклеотида PDGFRA или его части.
[0014] В настоящем документе «злокачественное заболевание» относится к заболеванию, при котором аномальные клетки делятся бесконтрольно и могут проникать в близлежащие ткани. Злокачественные клетки также могут распространяться на другие части тела через кровеносную или лимфатическую систему. Неограничивающими примерами злокачественных заболеваний являются карцинома, саркома, лейкоз и лимфома. Рак представляет собой неограничивающий пример злокачественного заболевания. Согласно некоторым вариантам реализации системный мастоцитоз является неограничивающим примером злокачественного заболевания.
[0015] Неограничивающие примеры рака включают стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), AML (острый миелоидный лейкоз), меланому, семиному, внутричерепные герминогенные опухоли и медиастинальную B-клеточную лимфому.
[0016] В настоящем документе термин «эозинофильное нарушение» относится к расстройству, при котором эозинофилы обнаруживают в различных частях тела в количестве, превышающем нормальное, и/или когда соотношение гиподенсных и нормоденсных эзозинофилов выше нормы (например, более 30%). Описанное в настоящем документе эозинофильное нарушение характеризуется переизбытком эозинофилов (эозинофилия). Повышенное количество эозинофилов вызывает воспаление тканей и повреждение органов. Чаще всего страдают сердце, легкие, кожа и нервная система, но может быть поврежден любой орган.
[0017] Эозинофильные нарушения диагностируют в зависимости от места, в котором повышен уровень эозинофилов:
Эозинофильная пневмония (легкие)
Эозинофильная кардиомиопатия (сердце)
Эозинофильный эзофагит (пищевод - EoE)
Эозинофильный гастрит (желудок - EG)
Эозинофильный гастроэнтерит (желудок и тонкий кишечник - EGE)
Эозинофильный энтерит (тонкий кишечник)
Эозинофильный колит (толстый кишечник - EC)
Гиперэозинофильный синдром (кровь и любой орган - HES)
[0018] В настоящем документе термин «субъект» или «пациент» относится к организмам, которые подлежат лечению с применением способов согласно настоящему изобретению. Такие организмы включают, но не ограничиваются ими, млекопитающих (например, мышей, обезьян, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и т.п.) и согласно некоторым вариантам реализации людей.
[0019] В настоящем документе выражение «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного агента, достаточному для достижения лечебных или требуемых результатов. Терапевтически эффективное количество может быть введено за одно или более введений, применений или в одной или более дозировок и не предназначено для ограничения конкретного состава или пути введения.
[0020] В настоящем документе выражение «эквивалентная масса его фармацевтически приемлемой соли» применительно к конкретному соединению включает массу, как соединения, так и связанной соли.
[0021] В настоящем документе выражение «его фармацевтически приемлемая соль», при применении в отношении активного агента, распределенного в виде солевой формы, относится к любой фармацевтически приемлемой солевой форме активного агента.
[0022] В настоящем документе термин «лечение» включает любой эффект, например, облегчение, уменьшение, модуляцию, улучшение или устранение, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.п. или облегчению их симптомов.
[0023] Хотя активный агент можно вводить отдельно, согласно некоторым вариантам реализации активный агент можно вводить в виде фармацевтического состава, в котором указанный активный агент объединен с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями. Например, активный агент можно получить для введения любым удобным способом для применения в медицине или ветеринарии. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, включенное в фармацевтический препарат, может быть активным само по себе или может представлять собой пролекарство, например, способное превращаться в активное соединение в физиологических условиях.
[0024] Выражение «фармацевтически приемлемый» используют в настоящем документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
[0025] В настоящем документе «алкил» относится к одновалентному радикалу насыщенного линейного или разветвленного углеводорода, такому как линейная или разветвленная группа, состоящая из 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, обозначаемая в настоящем документе как C1-C12 алкил, C1-C10 алкил и C1-C6 алкил, соответственно. Например, C1 алкил представляет собой метил.
[0026] В настоящем документе термин «галоген» относится к радикалу любого галогена, например, -F, -Cl, -Br или -I.
[0027] В настоящем документе «галогеналкил» и «галогеналкокси» относятся к структурам алкила и алкокси, которые содержат в качестве заместителя одну или более групп галогенов или их комбинации. Например, термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают галогеналкильные и галогеналкокси группы, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор. «Галогеналкилен» относится к двухвалентному алкилу, например,
-CH2-, -CH2CH2- и -CH2CH2CH2-, в которых один или более атомов водорода заменены галогеном, и включает алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода заменены галогеном.
-CH2-, -CH2CH2- и -CH2CH2CH2-, в которых один или более атомов водорода заменены галогеном, и включает алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода заменены галогеном.
[0028] В настоящем документе термин «циклоалкил» относится к циклическим, бициклическим, трициклическим или полициклическим неароматическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода. Любой замещаемый кольцевой атом может содержать заместители (например, один или более заместителей). Циклоалкильные группы могут содержать конденсированные кольца или спиро-кольца. Конденсированные кольца представляет собой кольца, которые имеют общий атом углерода. Примеры циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0029] В настоящем документе термин «гетероциклил» относится к одновалентному радикалу гетероциклической кольцевой системы. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, кольцевые системы, в которых каждое кольцо является неароматическим, при этом по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом, например, оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.
[0030] В настоящем документе подразумевают, что определение каждого термина, например, алкила, m, n и т.д., когда оно встречается более одного раза в какой-либо структуре, является независимым от его определения в другом месте в такой же структуре.
[0031] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. В настоящем документе предполагают, что все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как, например, алкильная группа. Предполагается, что все такие изомеры, а также их смеси, включены в настоящее изобретение.
[0032] Если, например, требуется конкретный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, его можно получить посредством асимметричного синтеза или путем получения производных с помощью хирального вспомогательного агента, при этом полученную диастереомерную смесь разделяют, а вспомогательную группу расщепляют с получением чистых требуемых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как, например, амино, или кислотную функциональную группу, такую как, например, карбоксил, диастереомерные соли получают путем применения соответствующей оптически активной кислоты или основания с последующим разделением полученных таким образом диастереомеров с помощью фракционной кристаллизации или хроматографических методов, хорошо известных в данной области техники, и последующим выделением чистых энантиомеров.
[0033] Если не указано иное, когда описанное соединение названо или изображено в виде структуры без указания стереохимии и имеет один или более хиральных центров, подразумевается, что оно представляет все возможные стереоизомеры указанного соединения, а также его энантиомерные смеси.
[0034] «Энантиомерный избыток» или «энантиомерный избыток в %» композиции можно рассчитать с применением приведенного ниже уравнения. В показанном ниже примере композиция содержит 90% одного энантиомера, например, S- энантиомера, и 10% другого энантиомера, то есть R- энантиомера.
ее = (90-10)/100 = 80%.
[0035] Таким образом, считается, что композиция, содержащая 90% одного энантиомера и 10% другого энантиомера, имеет энантиомерный избыток 80%.
[0036] Описанные в настоящем документе соединения или композиции могут иметь энантиомерный избыток, соответствующий по меньшей мере 50%, 75%, 90%, 95% или 99% одной формы соединения, например, S-энантиомера. Другими словами, такие соединения или композиции имеют энантиомерный избыток S-энантиомера относительно R-энантиомера.
[0037] Описанные в настоящем документе соединения могут также иметь неприродные соотношения атомных изотопов у одного или более атомов, составляющих такие соединения. Например, указанные соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, дейтерий (2H), тритий (3H), углерод-13 (13C) или углерод-14 (14C). Предполагается, что все изотопные варианты описанных в настоящем документе соединений, радиоактивных или нет, включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, подразумевается, что все таутомерные формы описанных в настоящем документе соединений лежат в пределах объема настоящего изобретения.
[0038] Описанные в настоящем документе соединения можно применять в форме свободного основания или в виде соли. Типичные соли включают гидробромидную, гидрохлоридную, сульфатную, бисульфатную, фосфатную, нитратную, ацетатную, валератную, олеатную, пальмитатную, стеаратную, лауратную, бензоатную, лактатную, фосфатную, тозилатную, цитратную, малеатную, фумаратную, сукцинатную, тартратную, нафтилатную, мезилатную, глюкогептонатную, лактобионатную и лаурилсульфонатную соль и т.п. (См., например, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19.)
[0039] Некоторые описанные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, в том числе гидратированных формах. В настоящем документе термин «гидрат» или «гидратированный» относится к соединению, образованному путем объединения воды с исходным соединением.
[0040] В общем случае, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Некоторые описанные в настоящем документе соединения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем случае, все физические формы эквивалентны для вариантов применения, рассматриваемых в настоящем документе, и находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[0041] В настоящем изобретении предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты любого из приведенных выше соединений. Неограничивающие варианты реализации настоящего изобретения включают:
[0042] Вариант реализации 1. Соединение формулы I:
его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где:
A представляет собой
R1 выбран из атома водорода и метила;
R2 выбран из водорода и метила, или
R1 и R2 вместе образуют циклопропил;
R3 выбран из водорода и метила;
R4 выбран из водорода и метила, или
R3 и R4 вместе образуют циклопропил;
R5 выбран из водорода и метила;
R6 выбран из водорода и метила, или
R5 и R6 вместе образуют циклопропил, или
один из R2 или R4 вместе с R6 образуют циклобутил;
R7 представляет собой водород, или один из R2, R4 или R6 вместе с R7 образуют кольцо, выбранное из оксетана, тетрагидрофурана и тетрагидропирана, при этом указанный тетрагидрофуран или тетрагидропиран необязательно содержит гидроксил в качестве заместителя;
m равно 0 или 1; и
n равно 0 или 1.
[0043] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 1, когда m равно 0, R1 и R2 отсутствуют. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 1, когда n равно 0, R3 и R4 отсутствуют. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 1 m + n = 1 или m и n не могут оба быть равными 0.
[0044] Следует отметить, что согласно настоящему изобретению, когда любые две группы R (например, R1 и R2) вместе образуют кольцевую структуру (например, циклопропил), предполагается, что они включают промежуточные атомы углерода и/или атом кислород в той же кольцевой структуре.
[0045] Вариант реализации 2. Соединение согласно варианту реализации 1, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где:
A представляет собой:
R3 выбран из водорода и метила;
R4 выбран из водорода и метила, или R3 и R4 вместе образуют циклопропил;
R5 выбран из водорода и метила; или
R4 и R6 совместно образуют циклобутил; или
R5 и R6 совместно образуют циклопропил; и
R7 представляет собой водород.
[0046] Вариант реализации 3. Соединение согласно варианту реализации 2, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где:
A представляет собой:
R3 выбран из водорода и метила;
R4 выбран из водорода и метила, или R3 и R4 вместе образуют циклопропил;
R5 выбран из водорода и метила; или
R5 и R6 вместе образуют циклопропил, и
R7 представляет собой водород.
[0047] Вариант реализации 4. Соединение согласно варианту реализации 1, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где:
A представляет собой
w равно 1 или 2;
t равно 1 или 2; и
s равно 0 или 1.
[0048] Вариант реализации 5. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-4, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что Kp указанного соединения составляет <0,39.
[0049] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 5 Kp предложенного соединения составляет <0,39, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 5 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21 и 22.
[0050] Вариант реализации 6. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-4, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что Kp указанного соединения составляет <0,20.
[0051] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 6 Kp предложенного соединения составляет ≤0,20, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 6 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 1, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 13, 17, 18, 19, 20, 21 и 22.
[0052] Вариант реализации 7. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-6, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что Kp, uu указанного соединения составляет <0,2 в гомогенате головного мозга крысы.
[0053] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 7 Kp uu предложенного соединения составляет <0,2 в гомогенате головного мозга крысы, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 7 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20 и 22.
[0054] Вариант реализации 8. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-7, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что Kp uu указанного соединения составляет <0,1 в гомогенате головного мозга крысы.
[0055] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 8 Kp uu предложенного соединения составляет <0,1 в гомогенате головного мозга крысы, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 8 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 17, 18, 19, 20 и 22.
[0056] Вариант реализации 9. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-8, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что Kp, uu указанного соединения составляет <0,05 в гомогенате головного мозга крысы.
[0057] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 9 Kp uu предложенного соединения составляет <0,05 в гомогенате головного мозга крысы, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 9 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 1, 3, 4, 5, 6, 9, 17, 19, 20 и 22..
[0058] Вариант реализации 10. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-9, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что Kp uu указанного соединения составляет <0,1 в срезе головного мозга крысы.
[0059] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 10 Kp uu предложенного соединения составляет <0,1 в срезе головного мозга крысы, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 10 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21 и 22.
[0060] Вариант реализации 11. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-10, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что Kp uu указанного соединения составляет <0,05 в срезе головного мозга крысы.
[0061] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 11 Kp uu предложенного соединения составляет <0,05 в срезе головного мозга крысы, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 11 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 20 и 22.
[0062] Вариант реализации 12. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-11, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что у крысы клиренс несвязанной фракции (Clu) указанного соединения составляет <900 мл/мин/кг.
[0063] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 12 у крысы Clu предложенного соединения составляет <900 мл/мин/кг, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 12 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 3, 4, 7 и 9.
[0064] Вариант реализации 13. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-12, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что у крысы клиренс несвязанной фракции (Clu) указанного соединения составляет <750 мл/мин/кг.
[0065] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 13 у крысы Clu предложенного соединения составляет <750 мл/мин/кг, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 13 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений выбраны из соединений 4, 7 и 9.
[0066] Вариант реализации 14. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-12, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что IC50 указанного соединения составляет для CYP3A4 <10 μМ.
[0067] Согласно некоторым вариантам реализации варианта 14 IC50 предложенного соединения составляет для CYP3A4 <10 μM, как измерено в соответствии с процедурой, описанной в примере 5. Согласно некоторым вариантам реализации варианта 14 предложенное соединение, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений представляет собой соединение 4.
[0068] Вариант реализации 15. Соединение согласно варианту реализации 1, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
[0069] Вариант реализации 15-1. Соединение согласно варианту реализации 1, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
[0070] Вариант реализации 16. Соединение согласно варианту реализации 1, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
[0071] Вариант реализации 16-1. Соединение согласно варианту реализации 1, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
[0072] Вариант реализации 17. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-3, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
[0073] Вариант реализации 18. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-3 или 5, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
[0074] Вариант реализации 19. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-3 или 5-6, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
Вариант реализации 20. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-3 или 5-7, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, где A выбран из
[0076] Вариант реализации 21. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-13, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из 4, 7 и 9.
[0077] Вариант реализации 22. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-13, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из 4 и 9.
[0078] Вариант реализации 23. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-13, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
[0079] Вариант реализации 24. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-13, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
[0080] Вариант реализации 25. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-13, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
[0081] Вариант реализации 26. Фармацевтическая композиция, содержащая:
соединение согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений; и
фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0082] Вариант реализации 27. Способ лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, отличающийся тем, что указанный способ включает введение пациенту соединения согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата любого из приведенных выше соединений, при этом указанное заболевание или состояние выбрано из системного мастоцитоза, желудочно-кишечных стромальных опухолей, острого миелоидного лейкоза, меланомы, семиномы, внутричерепных герминогенных опухолей, медиастинальной B-клеточной лимфомы, саркомы Юинга, диффузной B-крупноклеточной-лимфомы, дисгерминомы, миелодиспластического синдрома, назальной NK/Т-клеточной лимфомы, хронического миеломоноцитарного лейкоза и рака головного мозга.
[0083] Вариант реализации 28. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного мутантным KIT или PDGFRα, у пациента, нуждающегося в этом, отличающийся тем, что указанный способ включает введение пациенту соединения согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата любого из приведенных выше соединений.
[0084] Вариант реализации 29. Способ согласно варианту реализации 28, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из системного мастоцитоза, желудочно-кишечных стромальных опухолей, острого миелоидного лейкоза, меланомы, семиномы, внутричерепных герминогенных опухолей, медиастинальной B-клеточной лимфомы, саркомы Юинга, диффузной B-крупноклеточной-лимфомы, дисгерминомы, миелодиспластического синдрома, назальной NK/Т-клеточной лимфомы, хронического миеломоноцитарного лейкоза и рака головного мозга.
[0085] Вариант реализации 30. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из системного мастоцитоза, желудочно-кишечных стромальных опухолей, острого миелоидного лейкоза, меланомы, семиномы, внутричерепных герминогенных опухолей, медиастинальной B-клеточной лимфомы, саркомы Юинга, диффузной B-крупноклеточной-лимфомы, дисгерминомы, миелодиспластического синдрома, назальной NK/Т-клеточной лимфомы, хронического миеломоноцитарного лейкоза и рака головного мозга.
[0086] Вариант реализации 31. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного мутантным KIT или PDGFRA, у пациента, нуждающегося в этом.
[0087] Вариант реализации 32. Соединение согласно варианту реализации 31, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из системного мастоцитоза, желудочно-кишечных стромальных опухолей, острого миелоидного лейкоза, меланомы, семиномы, внутричерепных герминогенных опухолей, медиастинальной B-клеточной лимфомы, саркомы Юинга, диффузной B-крупноклеточной-лимфомы, дисгерминомы, миелодиспластического синдрома, назальной NK/Т-клеточной лимфомы, хронического миеломоноцитарного лейкоза и рака головного мозга.
[0088] Вариант реализации 33. Способ лечения эозинофильного нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата любого из приведенных выше соединений.
[0089] Вариант реализации 34. Способ согласно варианту реализации 33, отличающийся тем, что эозинофильное нарушение выбрано из гиперэозинофильного синдрома, эозинофилии, эозинофильного энтерогастрита, эозинофильного лейкоза, эозинофильной гранулемы и болезни Кимуры.
[0090] Вариант реализации 35. Способ согласно варианту реализации 33, отличающийся тем, что эозинофильное нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром.
[0091] Вариант реализации 36. Способ согласно варианту реализации 33, отличающийся тем, что эозинофильное нарушение представляет собой эозинофильный лейкоз.
[0092] Вариант реализации 37. Способ согласно варианту реализации 36, отличающийся тем, что эозинофильный лейкоз представляет собой хронический эозинофильный лейкоз.
[0093] Вариант реализации 38. Способ согласно любому из вариантов реализации 33-37, отличающийся тем, что эозинофильное нарушение не поддается лечению с помощью иматиниба, сунитиниба и/или регорафениба.
[0094] Вариант реализации 39. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват любого из приведенных выше соединений для применения в качестве лекарственного средства для лечения эозинофильного нарушения.
[0095] Вариант реализации 40. Соединение согласно варианту реализации 39, отличающееся тем, что эозинофильное нарушение выбрано из гиперэозинофильного синдрома, эозинофилии, эозинофильного энтерогастрита, эозинофильного лейкоза, эозинофильной гранулемы и болезни Кимуры.
[0096] Вариант реализации 41. Соединение согласно варианту реализации 39, отличающееся тем, что эозинофильное нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром.
[0097] Вариант реализации 42. Соединение согласно варианту реализации 39, отличающееся тем, что эозинофильное нарушение представляет собой эозинофильный лейкоз.
[0098] Вариант реализации 43. Соединение согласно варианту реализации 42, отличающееся тем, что эозинофильный лейкоз представляет собой хронический эозинофильный лейкоз.
[0099] Вариант реализации 44. Способ согласно любому из вариантов реализации 39-43, отличающийся тем, что эозинофильное нарушение не поддается лечению с помощью иматиниба, сунитиниба и/или регорафениба.
[00100] Вариант реализации 45. Способ лечения нарушения тучных клеток, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации 1-25, его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата любого из приведенных выше соединений.
[00101] Вариант реализации 46. Способ согласно варианту реализации 45, отличающийся тем, что нарушение тучных клеток опосредовано мутантным KIT или PDGFRα.
[00102] Вариант реализации 46-1. Способ согласно варианту реализации 45, отличающийся тем, что нарушение тучных клеток опосредовано KIT или PDGFRα дикого типа.
[00103] Вариант реализации 47. Способ согласно любому из вариантов реализации 46, отличающийся тем, что нарушение тучных клеток выбрано из синдрома активации тучных клеток (MCAS) и наследственной альфа-триптаземии (HAT).
[00104] Вариант реализации 48. Способ согласно варианту реализации 47, отличающийся тем, что MCAS выбран из синдрома активации моноклональных тучных клеток (MMAS), вторичного MCAS и идиопатического MCAS.
[00105] Вариант реализации 48-1. Способ согласно варианту реализации 27, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой системный мастоцитоз.
[00106] Вариант реализации 49. Способ согласно любому из вариантов реализации 48, отличающийся тем, что системный мастоцитоз выбран из вялотекущего системного мастоцитоза и тлеющего системного мастоцитоза.
В таблице 1 перечислены соединения, полученные описанными в настоящем документе способами синтеза.
№ | Химическая структура |
1 | |
2 | |
3 | |
4 | |
5 | |
6 | |
7 | |
8 | |
9 | |
10 | |
11 | |
12 | |
13 | |
14 | |
15 | |
16 | |
17 | |
18 | |
19 | |
20 | |
21 | |
22 |
[00107] Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой селективные ингибиторы KIT. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, представляют собой селективные ингибиторы KIT D816V. Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой селективные ингибиторы PDGFRα. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, представляют собой селективные ингибиторы экзона 18 PDGFRα. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, представляют собой селективные ингибиторы PDGFRα D842V. В настоящем документе «селективный ингибитор KIT» или «селективный ингибитор PDGFRα» относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату любого из приведенных выше соединений, которое селективно ингибирует протеинкиназу KIT или протеинкиназу PDGFRα по сравнению с другой протеинкиназой и проявляет по меньшей мере 2-кратную селективность в отношении протеинкиназы KIT или протеинкиназы PDGFRα по сравнению с другой киназой. Например, селективный ингибитор KIT или селективный ингибитор PDGFRA демонстрирует по меньшей мере 9-кратную селективность, 10-кратную селективность; по меньшей мере 15-кратную селективность; по меньшей мере 20-кратную селективность; по меньшей мере 30-кратную селективность; по меньшей мере 40-кратную селективность; по меньшей мере 50-кратную селективность; по меньшей мере 60-кратную селективность; по меньшей мере 70-кратную селективность; по меньшей мере 80-кратную селективность; по меньшей мере 90-кратную селективность; по меньшей мере 100-кратную, по меньшей мере 125-кратную, по меньшей мере 150-кратную, по меньшей мере 175-кратную или по меньшей мере 200-кратную селективность в отношении протеинкиназы KIT или киназы PDGFRα по сравнению с другой киназой. Согласно некоторым вариантам реализации селективный ингибитор KIT или селективный ингибитор PDGFRα проявляет по меньшей мере 150-кратную селективность по сравнению с другой киназой, например, VEGFR2 (рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста), SRC (нерецепторная протеин-тирозинкиназа) и FLT3 (Fms-подобная тирозинкиназа 3). Согласно некоторым вариантам реализации селективный ингибитор KIT или селективный ингибитор PDGFRα проявляет селективность по сравнению с PDGRFβ, CSF1R (рецептор 1 колониестимулирующего фактора) и FLT3. Согласно некоторым вариантам реализации селективный ингибитор KIT или селективный ингибитор PDGFRα демонстрирует селективность по сравнению с LCK (лимфоцит-специфическая протеинкиназа), ABL (ядерная протеин-тирозинкиназа), киназой 5, родственной (NIMA) (ген A никогда в митозе) (NEK5) (never-in-mitosis gene A (NIMA)-related kinase 5), и ROCK1 (rho-ассоциированная скрученная спиралью протеинкиназа-1) (rho-associated coil-coil-continuing protein kinase-1). Согласно некоторым вариантам реализации селективность в отношении протеинкиназы KIT или протеинкиназы PDGFRα по сравнению с другой киназой измеряют при клеточном анализе (например, при анализе клеток). Согласно некоторым вариантам реализации селективность в отношении протеинкиназы KIT или протеинкиназы PDGFRα по сравнению с другой киназой измеряют при биохимическом анализе (например, биохимическом анализе).
[00108] Соединения согласно настоящему изобретению являются селективными относительно ионных каналов. Согласно некоторым вариантам реализации селективный ингибитор KIT или селективный ингибитор PDGFRα обладает ограниченной способностью ингибировать потенциал-управляемые натриевые каналы человека (hNav 1.2).
[00109] Соединения согласно настоящему изобретению являются селективными в отношении мутантного KIT по сравнению с KIT дикого типа. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются селективными в отношении мутантного KIT в экзоне 17 по сравнению с KIT дикого типа.
[00110] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний или состояний, связанных с активностью мутантного KIT или мутантного PDGFRA у людей или субъектов, не относящихся к людям. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, предназначены для применения в качестве лекарственного средства. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, предназначены для применения в терапии. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, предназначены для применения в производстве лекарственного средства. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения злокачественных новообразований, вызванных KIT, в том числе мастоцитоза (SM), GIST (желудочно-кишечных стромальных опухолнй), AML (острого миелоидного лейкоза), меланомы, семиномы, внутричерепных герминогенных опухолей и/или медиастинальной B-клеточной лимфомы. Кроме того, мутации в KIT были связаны с саркомой Юинга, DLBCL (диффузной B-крупноклеточной лимфомой), дисгерминомой, MDS (миелодиспластическим синдромом), NKTCL (назальной NK/T-клеточной лимфомой), CMML (хроническим миеломоноцитарным лейкозом) и раками головного мозга. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения саркомы Юинга, DLBCL, дисгерминомы, MDS, NKTCL, CMML и/или раков головного мозга. Мутации KIT также были обнаружены при раке щитовидной железы, колоректальном раке, раке эндометрия, раке мочевого пузыря, NSCLC и раке груди (проект AACR GENIE). Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать для лечения синдрома активации тучных клеток (MCAS). Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения системного мастоцитоза. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения продвинутого системного мастоцитоза. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения вялотекущего SM и тлеющего SM. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения GIST.
[00111] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний или состояний, связанных с мутациями KIT в экзоне 9, экзоне 11, экзоне 14, экзоне 17 и/или экзоне 18 последовательности гена KIT. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний или состояний, связанных с мутациями PDGFRA в экзоне 12, экзоне 14 и/или экзоне 18 последовательности гена PDGFRA. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией KIT в экзоне 9, экзоне 11, экзоне 14, экзоне 17 и/или экзоне 18 последовательности гена KIT. Согласно некоторым вариантам реализации описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией PDGFRA в экзоне 12, экзоне 14 и/или экзоне 18 последовательности гена PDGFRA.
[00112] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активными против одной или более протеинкиназ KIT с мутациями в экзоне 17 последовательности гена KIT (например, мутациями белка KIT D816V, D816Y, D816F, D816K, D816H, D816A, D816G, D816E, D816I, D816F, D820A, D820E, D820G, D820Y, N822K, N822H, V560G, Y823D и A829P) и гораздо менее активными в отношении протеинкиназы KIT дикого типа. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией KIT, например, мутациями, выбранными из D816V, D816Y, D816F, D816K, D816H, D816A, D816G, D816E, D816I, D816F, D820A, D820E, D820G, D820Y, N822K, N822H, V560G, Y823D и A829P. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией KIT, такой как, например, мутации, выбранные из C809, C809G, D816H, D820A, D820G, N822H, N822K и Y823D.
[00113] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активными против одной или более протеинкиназ KIT с мутациями в экзоне 11 последовательности гена KIT (например, мутациями белка KIT del557-559insF, V559G/D). Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией KIT, такой как, например, мутации, выбранные из L576P, V559D, V560D, V560G, W557G, Del 554-558EVQWK, del557-559insF, Del EVQWK554-558, Del EVQWKVVEEINGNNYVYI554-571, Del KPMYEVQWK550-558, Del KPMYEVQW550-557FL, Del KV558-559, Del KV558-559N, Del MYEVQW552-557, Del PMYE551-554, Del VV559-560, Del WKVVE557-561, Del WK557-558, Del WKVV557-560C, Del WKVV557-560F, DelYEVQWK553-558 и вставки K558NP.
[00114] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активными против одной или более протеинкиназ KIT с мутациями в экзоне 11/13 последовательности гена KIT (например, мутациями белка KIT V559D/V654A, V560G/D816V и V560G/822K). Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с одной или более мутациями KIT в экзоне 11/13).
[00115] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активными против одной или более протеинкиназ KIT с мутациями в экзоне 9 последовательности гена KIT. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией KIT в экзоне 9.
[00116] Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, не активны в отношении протеинкиназ KIT с мутациями V654A, N655T, T670I и/или N680.
[00117] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активными против одной или более протеинкиназ PDGFRα с мутациями. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией PDGFRA в экзоне 12 последовательности гена PDGFRA, такой как, например, мутации белка PDGFRα V561D, Del RV560-561, Del RVIES560-564, Ins ER561-562, SPDGHE566-571R, SPDGHE566-571K или Ins YDSRW582-586. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией PDGFRA в экзоне 14 последовательности гена PDGFRA, такой как, например, мутация белка PDGFRα N659K. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией PDGFRA в экзоне 18 последовательности гена PDGFRA, такой как, например, мутации белка PDGFRα D842V, D842Y, D842I, DI842-843IM, D846Y, Y849C, Del D842, Del I843, Del RD841-842, Del DIM842-845, Del DIMH842-845, Del IMHD843-846, Del MHDS844-847, RD841-842KI, DIMH842-845A, DIMH842-845V, DIMHD842-846E, DIMHD842-846S, DIMHD842-846N, DIMHD842-846G, IMHDS843-847T, IMHDS8843-847M или HDSN845-848P.
[00118] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть активными против одного или более протеинкиназ PDGFRα с мутациями в экзоне 18 в последовательности гена PDGFRA (например, мутациями белка PDGFRα D842V, PDGFRα D842I или PDGFRα D842Y). Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или состояния, связанного с по меньшей мере одной мутацией PDGFRA в экзоне 18, такой как, например, мутация белка PDGFRα D842V.
[00119] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения эозинофильного нарушения. Согласно некоторым вариантам реализации эозинофильное нарушение опосредовано мутантным KIT или PDGFRα. Согласно некоторым вариантам реализации указанное эозинофильное нарушение опосредовано KIT или PDGFRα дикого типа. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы лечения эозинофильного нарушения, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений, предложенных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата любого из приведенных выше соединений. Согласно одному из вариантов реализации эозинофильное нарушение выбрано из гиперэозинофильного синдрома, эозинофилии, эозинофильного энтерогастрита, эозинофильного лейкоза, эозинофильной гранулемы и болезни Кимуры.
[00120] Согласно некоторым вариантам реализации эозинофильное нарушение выбрано из гиперэозинофильного синдрома, эозинофилии, эозинофильного энтерогастрита, эозинофильного лейкоза, эозинофильной гранулемы и болезни Кимуры. Другие эозинофильные нарушения включают эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный фасциит и синдром Чарджа-Стросса.
[00121] Согласно одному из вариантов реализации эозинофильное нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. Согласно конкретному варианту реализации гиперэозинофильный синдром представляет собой идиопатический гиперэозинофильный синдром. Согласно одному из вариантов реализации эозинофильное нарушение представляет собой эозинофильный лейкоз. Согласно конкретному варианту реализации эозинофильный лейкоз представляет собой хронический эозинофильный лейкоз. Согласно еще одному варианту реализации эозинофильное нарушение не поддается лечению с помощью иматиниба, сунитиниба и/или регорафениба. Согласно конкретному варианту реализации эозинофильное нарушение не поддается лечению с помощью иматиниба.
[00122] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для снижения количества эозинофилов у субъекта, нуждающегося в этом. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны способы уменьшения количества эозинофилов у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата любого из приведенных выше соединений.
[00123] Согласно одному из вариантов реализации предложенные способы снижают количество эозинофилов в крови, костном мозге, желудочно-кишечном тракте (например, пищеводе, желудке, тонком кишечнике и толстой кишке) или легких. Согласно еще одному варианту реализации описанный в настоящем документе способ позволяет уменьшить количество эозинофилов в крови. Согласно дополнительному варианту реализации описанный в настоящем документе способ позволяет уменьшить количество эозинофилов в легких. Согласно еще одному дополнительному варианту реализации описанный в настоящем документе способ позволяет уменьшить количество клеток-предшественников эозинофилов.
[00124] Согласно другому варианту реализации предложенные способы снижают (после введения) количество эозинофилов на по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%; по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 99%. Согласно конкретному варианту реализации описанный в настоящем документе способ позволяет уменьшить количество эозинофилов ниже предела обнаружения.
[00125] Согласно еще одному варианту реализации предложенные способы снижают (после введения) количество предшественников эозинофилов на по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 99%. Согласно конкретному варианту реализации описанный в настоящем документе способ позволяет уменьшить количество предшественников эозинофилов ниже предела обнаружения.
[00126] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения нарушений тучных клеток. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения мастоцитоза. Мастоцитоз подразделяют на две группы нарушений: (1) кожный мастоцитоз (CM) включает формы, которые ограничены кожей; и (2) системный мастоцитоз (SM) включает формы, при которых тучные клетки образуют инфильтраты во внекожных органах с поражением кожи или без него. SM дополнительно подразделят на пять форм: вялотекущий (ISM); тлеющий (SSM); агрессивный (ASM); SM с ассоциированным гематологическим заболеванием нетучных клеток (SM-AHNMD); и лейкоз тучных клеток (MCL).
[00127] Диагностика SM частично основана на гистологических и цитологических исследованиях костного мозга, показывающих инфильтрацию тучных клеток часто атипичной морфологии, которые часто аномально экспрессируют маркеры нетучных клеток (CD25 и/или CD2). Диагноз SM подтверждают, когда инфильтрация тучных клеток в костный мозг происходит в контексте одного из следующих факторов: (1) аномальная морфология тучных клеток (веретенообразные клетки); (2) повышенный уровень триптазы в сыворотке выше 20 нг/мл; или (3) наличие активирующих мутаций белка KIT, таких как, например, мутации в экзоне 17, такие как мутации D816, например, D816V.
[00128] Активирующие мутации в положении D816 обнаруживают в подавляющем большинстве случаев мастоцитоза (90-98%), при этом наиболее частыми мутациями являются D816V, D816H и D816Y. Мутацию D816V обнаруживают в петле активации домена протеинкиназы, при этом указанная мутация приводит к конститутивной активации киназы KIT.
[00129] Ни одно из лекарственных средств не одобрено для лечения непродвинутых форм системного мастоцитоза, ISM или SSM. Современные подходы к лечению таких хронических заболеваний включают неспецифические симптоматические способы лечения, которые имеет разную степень эффективности и не влияют на тяжесть MC. Для уменьшения устойчивых симптомов иногда используют циторедуктивные способы лечения, такие как кладрибин и интерферон альфа. С учетом текущего комплекса имеющихся средств и методов лечения сохраняется неудовлетворенная медицинская потребность в пациентах с ISM и SSM с умеренными и тяжелыми симптомами, которыми невозможно адекватно управлять с помощью доступных симптоматических способов лечения.
[00130] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения ISM или SSM. Согласно некоторым вариантам реализации пациент с ISM или SSM имеет симптомы, которые плохо поддаются контролю посредством по меньшей мере одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех симптоматических методов лечения. Симптомы можно оценить с помощью инструмента в виде исхода, сообщаемого пациентом (PRO), например, Формы для оценки симптомов вялотекущего системного мастоцитоза (ISM-SAF) (ISPOR Europe 2019, Копенгаген, Дания, 2-6 ноября 2019 г.). Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для улучшения симптомов, связанных с ISM или SSM, например, уменьшения или устранения зуда, приливов, головных болей и/или событий со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как рвота, диарея и боль в животе. Улучшение симптомов можно оценить с помощью ISM-SAF.
[00131] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения и других нарушений тучных клеток, таких как синдром активации тучных клеток (MCAS) и наследственная альфа-триптаземия (HAT) (Picard Clin. Ther. 2013, May 35(5) 548; Akin J.Allergy Clin. Immuno. 140(2)349 62). Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения нарушений тучных клеток, связанных с мутациями KIT и PDGFRα. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний тучных клеток, связанных с KIT и PDGFRα дикого типа.
[00132] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения синдрома активации тучных клеток (MCAS), который представляет собой иммунологическое состояние, при котором тучные клетки неадекватно и чрезмерно высвобождают химические медиаторы, что приводит к ряду хронических симптомов, иногда включающих анафилаксию или приступы, близкие к анафилаксии. В отличие от мастоцитоза, при котором у пациентов наблюдается аномально повышенное количество тучных клеток, пациенты с MCAS имеют нормальное количество тучных клеток, которые не функционируют должным образом и определяются как «гиперчувствительные». Типы MCAS включают первичный MCAS (синдром активации моноклональных тучных клеток (MMAS)), вторичный MCAS (MCAS, возникающий в результате другого заболевания) и идиопатический MCAS (MCAS, исключающий первичный или вторичный MCAS).
[00133] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения наследственной альфа-триптаземии (HAT) (сверхэкспрессии TPSAB1, вызывающей повышенный уровень триптазы).
[00134] Другие заболевания тучных клеток включают астму, опосредованную тучными клетками, анафилаксию (в том числе идиопатическую, Ig-E- и не-Ig-E-опосредованную), крапивницу (в том числе идиопатическую и хроническую), атопический дерматит, отек (ангионевротический отек), синдром раздраженного кишечника, мастоцитарный гастроэнтерит, мастоцитарный колит, зуд, хронический зуд, вторичный зуд на фоне хронической почечной недостаточности и сердечных, сосудистых, кишечных заболеваний, заболеваний головного мозга, почек, печени, поджелудочной железы, мышц, костей и кожи, связанных с тучными клетками. Согласно некоторым вариантам реализации заболевание тучных клеток не связано с мутантным KIT или мутантным PDGFRα.
[00135] Мутации KIT и PDGFRA широко изучались в GIST. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения GIST, связанной с мутациями KIT. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения неоперабельной или метастатической GIST. Примерно 80% метастатических GISTs имеют первичную активирующую мутацию либо во внеклеточном участке (экзон 9), либо в околомембранном (JM) домене (экзон 11) последовательности гена KIT. Многие опухоли, содержащие мутантный KIT, реагируют на лечение посредством таргетной терапии, такой как иматиниб, селективный ингибитор тирозинкиназы, который специфически ингибирует белки BCR-ABL, KIT и PDGFRA. Однако у большинства пациентов с GIST со временем возникает рецидив вследствие вторичной мутации в KIT, которая заметно снижает сродство к связыванию иматиниба. Такие мутации резистентности неизбежно возникают в кармане, связывающем аденозин-5-трифосфат (АТФ), (экзоны 13 и 14) или в активационной петле (экзоны 17 и 18) гена киназы. Из одобренных в настоящее время препаратов для лечения GIST ни один не является селективным таргетным препаратом. В настоящее время для лечения GIST одобрен иматиниб; после иматиниба используют ингибиторы мультикиназы. Во многих случаях указанные ингибиторы мультикиназы, такие как, например, сунитиниб, регорафениб и мидостаурин, только слабо ингибируют мутанты, устойчивые к иматинибу, и/или ингибиторы мультикиназы ограничены более сложным профилем безопасности и небольшим терапевтическим окном. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать для лечения GIST у пациентов, получавших иматиниб. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения GIST в качестве терапии первой линии (1L), второй линии (2L), третьей линии (3L) или четвертой линии (4L).
[00136] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения GIST при наличии или отсутствии конкретных мутаций в KIT. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, способны лечить GIST при отсутствии в KIT определенных мутаций. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, не способны лечить GIST при наличии в KIT определенных мутаций. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, не обеспечивают клинического результата у пациентов, несущих мутации в KIT-ATP-связывающем кармане (мутации белка KIT V654A, N655T и/или T670I).
[00137] Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения GIST, связанного с мутациями PDGFRA. У от 5 до 6% пациентов с неоперабельной метастатической GIST мутация активирующей петли в экзоне 18 генной последовательности PDGFRA в белковой аминокислоте 842 возникает как первичная мутация.
[00138] Соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать при лечении AML. Пациенты с AML также несут мутации KIT, при этом большинство из указанных мутаций находятся в положении D816 белка KIT.
[00139] Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, вводят субъекту, нуждающемуся в этом. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, вводят в виде фармацевтического состава, в котором предложенное соединение объединяют с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации в настоящем документе описаны композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты любого из приведенных выше соединений и необязательно дополнительно содержащие по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[00140] Соединения согласно настоящему изобретению можно получить для введения любым удобным способом для применения в медицине или ветеринарии. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, включенное в фармацевтические композиции, может быть активным само по себе или может представлять собой пролекарство, например, способное превращаться в активное соединение в физиологических условиях.
[00141] Выражение «фармацевтически приемлемый» используют в настоящем документе для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
[00142] Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают: (1) сахара, такие как, например, лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как, например, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как, например, масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как, например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как, например, пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как, например, глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как, например, этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как, например, гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; (21) циклодекстрины, такие как, например, Captisol® (Каптизол); и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.
[00143] Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как, например, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) агенты, образующие хелатные комплексы с металлами, такие как, например, лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), сорбитол, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
[00144] Твердые лекарственные формы (например, капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей, таких как, например, цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любые из следующих веществ: (1) наполнители или разбавители, такие как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3) увлажнители, такие как, например, глицерин; (4) вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) агенты, замедляющие растворение, такие как, например, парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как, например, четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбенты, такие как, например, каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красители.
[00145] Жидкие лекарственные формы могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (такие как, например, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
[00146] Наряду с активными соединениями суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
[00147] Наряду с активным соединением мази, пасты, кремы и гели могут содержать вспомогательные вещества, такие как, например, животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк, оксид цинка или их смеси.
[00148] Наряду с активным соединением порошки и спреи могут содержать вспомогательные вещества, такие как, например, лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси перечисленных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как, например, хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как, например, бутан и пропан.
[00149] Неограничивающие примеры лекарственных форм для местного или трансдермального введения соединений согласно настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
[00150] При введении соединения согласно настоящему изобретению людям и животным в виде фармацевтического препарата, указанное соединение можно вводить само по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (например, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
[00151] Составы можно вводить местно, перорально, трансдермально, ректально, вагинально, парентерально, интраназально, внутрилегочно, внутриглазным способом, внутривенно, внутримышечно, внутриартериальным способом, интратекально, внутрикапсульным способом, внутрикожно, внутрибрюшинно, подкожно, внутриподкожно или путем ингаляции.
[00152] Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими соединениями, в том числе другими KIT- или PDGFRα-модулирующими соединениями или другими терапевтическими агентами. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, предложенное в настоящем изобретении, можно вводить в комбинации с рипретинибом. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, предложенное в настоящем изобретении, можно вводить в комбинации с одним или более соединениями, выбранными из иматиниба, сунитиниба, регорафениба, кабозантиниба, креноланиба, мидостаурина, брентуксимаб ведотина и маститиниба, для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.
[00153] Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту, которого ранее подвергали лечению с применением другого соединения или соединений. Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве терапии первой линии (1L), второй линии (2L), третьей линии (3L) или четвертой линии (4L).
[00154] Согласно некоторым вариантам реализации соединение, предложенное в настоящем изобретении, вводят после предшествующего лечения с помощью иматиниба.
[00155] Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту, которого ранее не подвергали лечению с помощью мидостаурина. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, можно вводить пациенту, которому ранее проводили лечение с помощью мидостаурина.
ПРИМЕРЫ
Общие методы синтеза и промежуточные продукты
Определения
C Цельсия
Cs2CO3 карбонат цезия
ДХМ дихлорметан
ДИПА диизопропиламин
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ЭА этилацетат
EDCI 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
час часы
H2 газообразный водород
H2O вода
HCl соляная кислота
HOAc уксусная кислота
HOBT гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
IC50 ингибирующая концентрация 50%
ИПС изопропиловый спирт
K2CO3 карбонат калия
KOAc ацетат калия
ЖХМС жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
LiAlH4 литийалюминийгидрид
мин минуты
MsCl мезилхлорид
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
MeOH метанол
N2 газообразный азот
NaOH гидроксид натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NH4HCO3 формиат аммония
NMP N-метилпирролидинон
Pd/C палладий на углероде
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
ПЭ петролейный эфир
КТ комнатная температура
ТЭА триэтиламин
ТГФ тетрагидрофуран
TsCl тозилхлорид
[00156] Способы получения соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять в подходящих растворителях, которые легко могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут по существу не вступать в реакцию с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят указанные реакции, например, при температурах, которые могут находиться в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть проведена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции специалист может выбрать подходящие растворители для конкретной стадии реакции.
[00157] Получение соединений согласно настоящему изобретению может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Специалист в данной области техники может легко определить необходимость защиты и снятия защиты, а также выбор подходящих защитных групп. Химию защитных групп можно найти, например, в Wuts and Greene, Protective Groups in rganic Synthesis, 5th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2014), которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
[00158] Реакции можно контролировать любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать с применением спектроскопических методов, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (например, 1H или 13C), инфракрасная (ИК) спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ и видимой области), масс-спектрометрия (МС), или с помощью хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Аналитические инструменты и способы исследования соединений:
[00159] ЖХ-МС: Если не указано иное, все данные жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) (образец, анализируемый в отношении чистоты и идентичности) были получены с помощью системы для жидкостной хроматографии Agilent model-1260 LC с применением масс-спектрометра Agilent model 6120, в котором используют ионизацию ES-API (ионизацию электрораспылением/при атмосферном давлении), оборудованного колонкой с обращенной фазой Agilent Poroshel 120 (EC-C18, размер частиц 2,7 мкм, размеры 3,0 × 50 мм) при 22,4 градусах Цельсия. Подвижная фаза состояла из смеси растворителя 0,1% муравьиной кислоты в H2O и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали постоянный градиент в диапазоне от 95% водной/5% органической подвижной фазы до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 4 минут. Скорость потока была постоянной и составляла 1 мл/мин.
[00160] Препаративная ЖХ-МС: Исследования с применением препаративной ВЭЖХ выполняли в системе для препаративного анализа Shimadzu Discovery VP®, оборудованной колонкой с обращенной фазой Luna 5u C18(2) 100A размером 250 × 21,2 мм с набивкой AXIA при 22,4 градуса Цельсия. Подвижная фаза состояла из смеси растворителя 0,1% муравьиной кислоты в H2O и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали постоянный градиент в диапазоне от 95% водной/5% органической подвижной фазы до 5% водной/95% органической подвижной фазы в течение 25 минут. Скорость потока была постоянной и составляла 20 мл/мин. Реакции, проводимые в микроволновой печи, осуществляли в микроволновой установке Biotage Initiator.
[00161] Хроматография на силикагеле: Анализ методом хроматографии на силикагеле проводили либо на установке Teledyne Isco CombiFlash® Rf, либо на установке Biotage® Isolera Four.
[00162] Протонный ЯМР: Если не указано иное, все 1H ЯМР-спектры были получены с помощью прибора Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR (время выборки данных = 3,5 секунды с задержкой в 1 секунду; от 16 до 64 сканирований). При описании характеристик все протоны были представлены в растворителе ДМСО-d6 в миллионных долях (ppm) относительно остаточного ДМСО (2,50 ppm).
[00163] Специалист в данной области поймет, что возможны модификации градиента, длины колонки и скорости потока и что некоторые условия могут быть более подходящими для исследования соединения, чем другие, в зависимости от анализируемых химических веществ.
Пример 1: Способы синтеза
Получение промежуточных продуктов
[00164] Получение 1: (S)-1-(2-(4-(6-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1-(4-фторфенил)этан-1-амина (I-1)
ТГФ
СТАДИЯ 7
[00165] Стадия 1: Синтез этил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (ii): К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (i) (10,0 г, 53,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (23,4 мл, 134,25 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляли этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (10 г, 53,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Анализ с применением ЖХМС показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (ii) (17 г, неочищенный продукт), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС+) рассчитано для C16H24N4O4: 336, найдено: 237, 281 [М-56+Н]+.
[00166] Стадия 2: Синтез 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (iii): К раствору этил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (ii) (17 г, неочищенный продукт) в ТГФ/MeOH/H2O (300 мл) добавляли гидроксид натрия (4,3 г, 107,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°C в течение 2 часов. Анализ с применением ЖХМС показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до pH ≈ 5-6 с помощью 1 M HCl и фильтровали. Твердое вещество собирали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (iii) (16 г, 96%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС+) рассчитано для C14H20N4O4: 308, найдено: 253 [M -56+ H]+.
[00167] Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-(5-(метокси(метил)карбамоил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (iv): К суспензии 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (iii) (13,8 г, 44,8 ммоль), EDCI (12,8 г, 67,2 ммоль) и HOBT (7,2 г, 53,7 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли ТЭА (25 мл, 179,2 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа с последующим добавлением N,O-диметилгидроксиламина (5 г, 53,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 часов. Анализ с применением ЖХМС показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь промывали H2O (100 мл) и органическую фазу высушивали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (iv) (11,2 г, 67%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C16H25N5O4: 351, найдено: 296 [M-56+H]+. 296 [M -56+ H]+.
[00168] Стадия 4: Синтез трет-бутил-4-(5-(4-фторбензоил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (v): К раствору трет-бутил-4-(5-(метокси(метил)карбамоил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (iv) (7,8 г, 22,22 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли C6H5MgFBr (1 M в ТГФ, 50 мл) при 0°C в атмосфере азота и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Анализ с применением ЖХМС показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили с помощью 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали H2O и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ЭА = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (v) (7,2 г, 84%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C20H23FN4O3: 386, найдено: 331 [М-56+Н]+.
[00169] Стадия 5: Синтез трет-бутил(S,Z)-4-(5-(((трет-бутилсульфинил)имино)(4-фторфенил)метил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (vi):Трет-бутил-4-(5-(4-фторбензоил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (v) (20,0 г, 1,0 экв.), (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид (9,43 г, 1,5 экв.) и LiOH (0,64 г, 0,5 экв.) добавляли в реакционный сосуд с толуолом (160 мл). К указанной смеси добавляли изопропоксид титана (IV) (18,42 г, 1,25 экв.) и перемешивали реакционную смесь при температуре от 50 до 60°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь перегоняли для удаления 80 мл при одновременном добавлении дополнительного количества толуола (80 мл) при температуре от 40 до 60°C. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 20 до 30°C и добавляли к раствору цитрата мононатрия (80 мл, 30% масс./масс. лимонная кислота при pH от 3 до 4). Смесь перемешивали 1,5 часа при температуре от 45 до 55°C, а затем разделяли фазы. Органическую фазу промывали бикарбонатом калия (40 мл, 25% масс./масс. водный раствор) и перегоняли органическую фазу для удаления 40 мл. Разбавляли раствор продукта (vi) тетрагидрофураном (30 мл) перед применением на следующей стадии непосредственно в виде раствора (приблизительно 15% масс./масс.).
[00170] Стадия 6: Синтез трет-бутил-4-(5-((S)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата. (vii): К раствору трет-бутил(S,Z)-4-(5-(((трет-бутилсульфинил)имино)(4-фторфенил)метил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (vi) в толуоле/ТГФ (120 г, полученный на стадии 5) добавляли метилмагнийхлорид (27,8 г, 22% масс./масс. в ТГФ, 2,0 экв.) при 10°C в течение от 2 до 3 часов. Реакционную смесь оставляли перемешиваться 1,5 часа до завершения реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола (40 мл), а затем H2O (10 мл). Смесь перегоняли для удаления 100-110 мл, а затем промывали хлоридом аммония (80 мл, 20% масс/масс. в H2O). Органическую фазу промывали H2O (80 мл), разбавляли толуолом (60 мл) и перегоняли для удаления от 60 до 80 мл дистиллята. В раствор при температуре от 50 до 60°C загружали н-гептан (80 мл) и затем охлаждали до 42°C, после чего добавляли затравки (25-50 мг). Раствор выдерживали 30 минут, а затем охлаждали до температуры от 0 до 10°C в течение 30 минут. Твердую фазу выделяли посредством фильтрации, промывали смесью н-гептана и толуола (1:1, 30 мл), а затем н-гептаном (30 мл). Продукт высушивали с получением 9 г неочищенного продукта с диастереомерным избытком от 96,4 до 97,2% (vii).
[00171] Стадия 6a: Перекристаллизация неочищенного трет-бутил-4-(5-((S)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1- карбоксилата:Трет-бутил-4-(5-((S)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (10,0 г) растворяли в изопропаноле (100 мл) и нагревали до температуры от 40 до 60°C, затем пропускали через осветительный фильтр, промывая/ополаскивая изопропанолом (20 мл). Полученный раствор перегоняли в вакууме при температуре от 40 до 60°C для удаления от 60 до 70 мл. Смесь разбавляли водой (45 мл) при температуре от 50 до 60°C и затем охлаждали до 40°C, после чего в нее вносили затравку в количестве от 25 до 50 мг. Смесь дополнительно охлаждали до температуры от 20 до 25°C и добавляли воду (20 мл). Твердую фазу выделяли посредством фильтрации, промывали смесью изопропанол/вода (1:1, 20 мл) и затем промывали суспензию смесью изопропанол/вода (1:2, 30 мл). После сушки получали 8,5 г продукта с диастереомерным избытком > 99,8% (vii).
[00172] Стадия 7: Синтез гидрохлорида (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этан-1-амина (viii):Трет-бутил-4-(5-((S)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (vii) (50 г, 1 экв) смешивали с этанолом (7,5 об.) и концентрированной соляной кислотой (11,2 М, 5,6 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры орошения. После того, как согласно ЖХМС реакция была завершена, смесь концентрировали до 5 объемов при атмосферном давлении. Концентрирование продолжали с добавлением этанола для поддержания 5 объемов до содержания H2O ≤ 3%. Концентрирование окончательно прекращали при 2 объемах с последующим охлаждением до температуры от 0 до 5°C в течение 30 минут. После фильтрации осуществляли сушку в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (viii) (выход 92%).
[00173] Стадия 8: Синтез (S)-1-(2-(4-(6-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1-(4-фторфенил)этанамина (I-1): Смесь коммерчески доступного 6-бром-4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (4,00 г, 17,2 ммоль) (например, Sigma Aldrich), гидрохлорида (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этанамина (viii) (5,81 г, 17,2 ммоль) и триэтиламина (7,20 мл, 51,6 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, затем очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ДХМ/MeOH = 20/1) с получением указанного в заголовке соединения (I-1) (8,0 г, выход 94%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C22H22BrFN8: 496, найдено: 497, 499 [М+Н]+.
[00174] Получение 2: (S)-1-(2-(4-(6-(1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил))пиримидин-5-ил)-1-(4-фторфенил)этанамина (I-2)
[00175] Смесь I-1 (3,0 г, 6,05 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,17 г, 6,05 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (494 мг, 605 мкмоль) и K2CO3 (2,50 г, 18,2 ммоль) в ДМФ/H2O (40 мл/10 мл) продували с помощью N2 (газ) в течение 10 минут и перемешивали при 70°C в течение 16 часов в атмосфере N2. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (I-2) (2,0 г, выход 68%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C25H25FN10: 484, найдено: 485 [М+Н]+.
[00176] Получение 3: (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этанамина (I-3)
[00177] Смесь I-1 (1,0 г, 2,02 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (768 мг, 3,12 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (165 мг, 202 мкмоль), dppf (167 мг, 303 мкмоль) и KOAc (395 мг, 4,04 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували с помощью N2 (газ) в течение 10 минут и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 15/1) с получением указанного в заголовке соединения (I-3) (700 мг) в виде серого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C28H34BFN8O2: 544, найдено: 545 [М+Н]+.
[00178] Получение соединений
[00179] Пример 1: (S)-1-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (1)
[00180] Смесь I-2 (полученная согласно способу получения 2) (200 мг, 0,412 ммоль), Cs2CO3 (269 мг, 0,83 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (89,3 мг, 1,24 ммоль) в NMP (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O и соляным раствором и высушивали над Na2SO4. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (1) (74,5 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H33FN10O: 556, найдено: 557 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,12-4,07 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 3,93-3,90 (m, 4H), 2,44 (s, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,10 (s, 6H).
[00181] Пример 2: (S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ол (2)
[00182] Стадия 1: Синтез метил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (xii): К раствору метил-2-бром-2-метилпропаноата (x) (3,0 г, 16,7 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xi) (3,23 г, 16,7 ммоль) в NMP (20 мл) добавляли карбонат цезия (16,2 г, 50 ммоль) и иодид натрия (3,1 г, 16,7 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали H2O и соляным раствором. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали остаток посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (xii) (1,5 г, выход 30%) в виде бесцветного масла.
[00183] Стадия 2: Синтез метил-(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат (xiii): Смесь метил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (xii) (178 мг, 0,6 ммоль), I-1 (300 мг, 0,6 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (99 мг, 0,12 ммоль) и K2CO3 (251 мг, 1,8 ммоль) в ДМФ/H2O (8 мл/2 мл) перемешивали при 70 оС в течение 4 часов в атмосфере N2 (г). После этого раствор разбавляли дихлорметаном, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (xiii) (240 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C30H33FN10O2: 584, найдено: 585 [М+Н]+.
[00184] Стадия 3: Синтез (S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (2): К раствору (S)-метил-2-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноата (xiii) (200 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли LiAlH4 (100 мг, 3,4 ммоль) при 0°C и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь гасили H2O (100 мл) и 10% NaOH в H2O (300 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (2) (90,5 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H33FN10O: 556, найдено: 557 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,16-7,07 (m, 2H), 4,99 (t, 1H, J = 5,6 Гц), 4,17-4,04 (m, 4H), 3,98-3,87 (m, 4H), 3,60 (d, 2H, J =5,6 Гц), 2,47 (s, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
[00185] Пример 3: (R)1-{4-[4-(4-{5-[(S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]пиразол-1-ил}пропан-2-ол (3)
[00186] К раствору I-2 (полученному согласно способу получения 2) (200 мг, 412 мкмоль) и (2R)-2-метилоксирана (xiv) (71,4 мг, 1,23 ммоль) в NMP (3,0 мл) добавляли Cs2CO3 (400 мг, 1,23 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120 °C в течение 2 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (3) (90,0 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C28H31FN10O: 542, найдено: 543 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,40 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H, J = 8,8, 5,6 Гц), 7,24 (s, 1H), 7,10 (t, 2H, J = 8,8 Гц), 4,96 (d, 1H, J = 4,8 Гц), 4,11-4,08 (m, 4H), 4,02-3,95 (m, 3H), 3,92-3,89 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,05 (d, 3H, J = 5,6 Гц).
[00187] Пример 4: (S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанол (4)
[00188] Реакционную смесь I-1 (полученную согласно способу получения 1) (500 мг, 1,00 ммоль), коммерчески доступный 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол (xv) (285 мг, 1,20 ммоль) (например, AstraTech), Pd(dppf)Cl2 (219 мг, 300 мкмоль) и Na2CO3 (317 мг, 3,00 ммоль) в диоксане/H2O (20 мл/2 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере N2 (газ). Фазы разделяли и концентрировали органическую фазу в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 15/1). Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10μм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (4) (154,0 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C27H29FN10O: 528, найдено: 529 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,40 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,93 (t, 1H, J = 5,2 Гц), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 4H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,89-3,71 (m, 2H), 2,45 (br, S,, 2H), 1,73 (s, 3H).
[00189] Пример 4A: гидрохлорид (S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанола
[00190] К раствору (S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанола (30 мг, 0,057 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли HCl/диоксан (0,05мл, 4,0 М) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и лиофилизировали продукт с получением указанного в заголовке соединения (36,0 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества, чувствительного к влаге. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 528, найдено: 529 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 9,47 (s, 3H, br), 8,45 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 4,16-4,14 (m, 6H), 4,00-3,89 (m, 4H), 3,76-3,74 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
[00191] Пример 5: (R)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (5)
[00192] Стадия 1: Синтез (S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил-4-метилбензолсульфоната (xvii): К раствору (S)-1-(бензилокси)пропан-2-ола (xvi) (5,0 г, 30,12 ммоль) и ТЭА (9,17 г, 90,36 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли TsCl (6,30 г, 33,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор разбавляли дихлорметаном, промывали H2O и промывали соляным раствором. Органическую фазу концентрировали и очищали остаток посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (xvii) (4,0 г, выход 42%) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C17H20O4S: 320, найдено: 338 [M+18]+.
[00193] Стадия 2: Синтез (R)-1-(1-(бензилокси)пропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xviii): Смесь (S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил-4-метилбензолсульфоната (xvii) (2,0 г, 6,25 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xi) (1,22 г, 6,25 ммоль) и Cs2CO3 (4,08 мг, 12,5 ммоль) в NMP (12 мл) облучали посредством микроволнового излучения при 110 °C в течение 0,5 часа. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и промывали соляным раствором. Органическую фазу концентрировали и очищали остаток посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (xviii) (1,6 г, выход 75%) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C19H27BN2O3: 342, найдено: 343 [М+Н]+.
[00194] Стадия 3: Синтез (R)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (xix): К раствору (R)-1-(1-(бензилокси)пропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xviii) (800 мг, 2,34 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd/C (800 мг) и HOAc (0,2 мл), раствор продували H2 (газ) в течение 5 минут, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (газ) в течение 16 часов. После этого смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (xix) (300 мг, выход 51%). МС (ЭС+) рассчитано для C12H21BN2O3: 252, найдено: 253 [М+Н]+.
[00195] Стадия 4: Синтез (R)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (5): Смесь ((R)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (xix) (150 мг, 595 мкмоль), I-1 (295 мг, 595 мкмоль), Pd(dppf)Cl2 (49 мг, 60 мкмоль) и K2CO3 (250 мг, 1,79 ммоль) в ДМФ/Н2О (4 мл/1 мл) продували с помощью N2 (газ) в течение 10 минут и перемешивали при 70 °C в течение 16 часов в атмосфере N2 (газ). Смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали объединенные органические экстракты. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1). Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (5) (148,1 мг, выход 46%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C28H31FN10O: 542, найдено: 543 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 4,98 (t, 1H, J = 5,2 Гц), 4,36-4,32 (m, 1H), 4,10-4,08 (m, 4H), 3,92-3,90 (m, 4H), 3,69-3,61 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,41 (d, 3H, J = 6,8 Гц).
[00196] Пример 6: (S)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (6)
[00197] Стадия 1: Синтез (R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил-4-метилбензолсульфоната (xxiii): К раствору (R)-1-(бензилокси)пропан-2-ола (xxii) (3,0 г, 18 ммоль) и ТЭА (5,48 г, 54,2 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли TsCl (4,13 г, 21,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме и очищали остаток с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (xxiii) (2,30 г, выход 39%) в виде желтого масла. МС (ЭС+) рассчитано для C17H20O4S: 320, найдено: 338 [M+18]+.
[00198] Стадия 2: Синтез (S)-1-(1-(бензилокси)пропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола. (xxiv): Смесь (R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил-4-метилбензолсульфоната (xxiii) (2,20 г, 6,87 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xi) (2,00 г, 10,3 ммоль) и Cs2CO3 (2,24 г, 6,87 ммоль) в NMP (50 мл) перемешивали при 110°C в микроволновой печи в течение 16 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 5/1 до 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (xxiv) (1,80 г, выход 39%) в виде желтого масла. МС (ЭС+) рассчитано для C19H27BN2O3: 342, найдено: 343 [М+Н]+.
[00199] Стадия 3: Синтез (S)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (xxv): В смесь (S)-1-(1-(бензилокси)пропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H- пиразола (xxiv) (0,90 г, 2,6 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd/C (800 мг) и HOAc (0,2 мл). Полученную смесь продували H2 (газ) в течение 5 минут, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (газ) в течение 16 часов. После этого смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (xxv) в виде желтого масла (500 мг, выход 75%). МС (ЭС+) рассчитано для C12H21BN2O3: 252, найдено: 253 [М+Н]+.
[00200] Стадия 4: Синтез (S)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (6): Смесь (S)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (xxv) (98 мг, 392 мкмоль), I-1 (130 мг, 261 мкмоль), K2CO3 (200 мг, 227 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (20 мг, 27 мкмоль) в ДМФ/H2O (5 мл/1 мл) перемешивали при 70°C в атмосфере N2 (газ) в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (6) (40,7 мг, выход 28%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C28H31FN10O: 542, найдено: 543 [М+Н]+. 1 H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H, J = 8,8, 5,6 Гц), 7,24 (s, 1H), 7,11 (t, 2H, J = 8,8 Гц), 4,96 (t, 1H, J = 5,6 Гц), 4,38-4,35 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 4H), 3,92-3,90 (m, 4H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,41 (d, 3H, J = 6,8 Гц).
[00201] Пример 7: (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этан-1-амин (7)
[00202] Смесь 1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xxvi) (600 мг, 2,4 ммоль), I-1 (1,19 г, 2,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (391 мг, 0,48 ммоль) и K2CO3 (994 мг, 7,2 ммоль) в ДМФ/H2O (16 мл/4 мл) продували с помощью N2 в течение 10 минут и перемешивали при 70°C в течение 3 часов в атмосфере N2 (газ). После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Смесь очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1). Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (7) (236,3 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C28H29FN10O: 540, найдено: 541 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,16-7,07 (m, 2H), 5,64-5,52 (m, 1H), 4,99-4,94 (m, 2H), 4,93-4,89 (m, 2H), 4,12-4,06 (m, 4H), 3,97-3,87 (m, 4H), 2,50 (br, s,, 2H), 1,74 (s, 3H).
[00203] Пример 8: (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-(оксетан-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этан-1-амин (8)
[00204] Стадия 1: Синтез оксетан-3-ил-метилметансульфоната (xxviii): К раствору оксетан-3-ил-метанола (xxvii) (300 мг, 3,40 ммоль) и ТЭА (1,03 г, 10,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли MsCl (429 мг, 3,75 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором Na2CO3 и высушивали с помощью безводного Na2SO4. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (xxviii) (280 мг, выход 49%) в виде желтого масла.
[00205] Стадия 2: Синтез 1-(оксетан-3-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xxix): Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xi) (280 мг, 1,44 ммоль), оксетан-3-ил-метилметансульфоната (xxviii) (275 мг, 1,66 ммоль) и Cs2CO3 (1,41 г, 4,33 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов, затем разбавляли дихлорметаном и промывали соляным раствором. Органическую фазу упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (xxix) (320 мг, выход 71%). МС (ЭС+) рассчитано для C13H21BN2O3: 264, найдено: 265 [М+Н]+.
[00206] Стадия 3: Синтез (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-(оксетан-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этан-1-амина (8): Смесь I-1 (300 мг, 392 мкмоль), 1-(оксетан-3-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xxix) (239 мг, 904 мкмоль), K2CO3 (250 мг, 1,81 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (30 мг, 41 мкмоль) в ДМФ/H2O (10 мл/2 мл) перемешивали при 70°C в атмосфере N2 (газ) в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (8) (40,2 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H, J = 8,8, 5,6 Гц), 7,22 (s, 1H), 7,11 (t, 2H, J = 8,8 Гц), 4,69-4,65 (m, 2H), 4,45-4,41 (m, 4H), 4,10-4,08 (m, 4H), 3,92-3,89 (m, 4H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,45 (s, 2H), 1,73 (s, 3H).
[00207] Пример 9: (S)-1-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этилпиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]пиразол-1-ил}пропан-2-ол (9)
[00208] Смесь I-2 (220 мг, 455 мкмоль), (S)-2-метилоксирана (xxx) (79 мг, 1,37 ммоль) и Cs2CO3 (445 мг, 1,37 ммоль) в NMP (2 мл). Указанную смесь облучали при 120°C посредством микроволнового излучения в течение 1 часа. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (9) (108 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C28H31FN10O: 542, найдено: 543 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 4,96 (d, 1H, J = 4,4 Гц), 4,10-4,08 (m, 4H), 4,02-3,98 (m, 3H), 3,92-3,90 (m, 4H), 2,44 (s, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,06 (d, 3H, J = 5,6 Гц).
[00209] Пример 10: цис-3-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол (10)
[00210] Стадия 1: Синтез транс-3-(бензилокси)циклобутил-4-метилбензолсульфоната (xxxii): К раствору транс-3-(бензилокси)циклобутанола (xxxi) (300 мг, 1,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли TsCl (389 мг, 2,0 ммоль) и ТЭА (343 мг, 3,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор разбавляли дихлорметаном, промывали H2O и соляным раствором, затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (xxxii) (315 мг, выход 56%) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C18H20O4S: 332, найдено: 350 [M+18]+.
[00211] Стадия 2: Синтез цис-3-(бензилокси)циклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xxxiii): Смесь транс-3-(бензилокси)циклобутил-4-метилбензолсульфоната (xxxii) (315 мг, 0,95 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ила)-1H-пиразола (xi) (185 мг, 0,95 ммоль) и Cs2CO3 (619 мг, 1,9 ммоль) в NMP (5 мл) облучали при 110°C посредством микроволнового излучения в течение 0,5 часа. После этого раствор разбавляли этилацетатом и промывали H2O и соляным раствором. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали остаток посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (xxxiii) (190 мг, выход 56%) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C20H27BN2O3: 354, найдено: 355 [М+Н]+.
[00212] Стадия 3: Синтез цис-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола (xxxiv): К раствору цис-3-(бензилокси)циклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xxxiii) (190 мг, 0,54 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Pd/C (200 мг) и HOAc (5 капель), раствор продували H2 (газ) в течение 5 минут и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (газ) в течение 16 часов. Смесь фильтровали и упаривали фильтрат досуха в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (xxxiv) в виде бесцветного масла (85 мг, выход 60%). МС (ЭС+) рассчитано для C13H21BN2O3: 264, найдено: 265 [М+Н]+.
[00213] Стадия 4: Синтез (цис-3-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола (10): Смесь цис-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола (xxxiv) (55 мг, 0,21 ммоль), I-1 (104 мг, 0,21 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (18 мг, 0,021 мкмоль) и K2CO3 (87 мг, 0,63) в ДМФ/H2O (4 мл/1 мл) продували с помощью N2 в течение 10 минут и перемешивали при 70°C в течение 16 часов в атмосфере N2 (газ). После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали непосредственно с помощью колоночной флэш-хроматографии (ДХМ/MeOH = 8/1). Полученное вещество дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ ((Подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм)) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (10) (14,6 мг, выход 13%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1 H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87-7,86 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,33 (d, 1H, J = 6,4 Гц), 4,38-4,31 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 4H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 4H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,34-2,31 (m, 2H), 1,73 (s, 3H).
[00214] Пример 11: транс-3- {4-[4-(4-{5-[1-амино-1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]пиразол-1-ил}циклобутанол (11)
[00215] Стадия 1: Синтез 3-бензилокси-циклобутилового эфира цис-толуол-4-сульфоновой кислоты (xxxvi): К раствору цис-3-бензилокси-циклобутанола (xxxv) (500 мг, 2,81 ммоль) и ТЭА (851 мг, 8,43 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (640 мг, 3,37 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли соляным раствором и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт концентрировали. Остаток очищали непосредственно с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 11/1) с получением указанного в заголовке соединения (xxxvi) (490 мг, выход 53%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C18H20O4S: 332, найдено: 350 [M+18]+.
[00216] Стадия 2: Синтез транс-1-(3-бензилоксициклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xxxvii): Смесь 3-бензилокси-циклобутилового эфира цис-толуол-4-сульфоновой кислоты (xxxvi) (500 мг, 1,51 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (xi) (430 мг, 2,22 ммоль) и Cs2CO3 (1,47 г, 4,51 ммоль) в NMP (15 мл) облучали посредством микроволнового излучения при 120°C в течение 2 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (xxxvii) (227 мг, выход 42%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C20H27BN2O3: 354, найдено: 355 [М+Н]+.
[00217] Стадия 3: Синтез транс-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]циклобутанола (xxxviii): К раствору транс-1-(3-бензилоксициклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (xxxvii) (420 мг, 1,18 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (200 мг) и концентрированную HCl (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (газ) при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением указанного в заголовке соединения (xxxviii) (250 мг, выход 80%) в виде твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C13H21BN2O3: 264, найдено: 265 [М+Н]+.
[00218] Стадия 4: Синтез транс-3-{4-[4-(4-{5-[1-амино-1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]пиразол-1-ил}циклобутанола (11): Смесь транс-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]циклобутанола (xxxviii) (200 мг, 0,76 ммоль), I-1 (376 мг, 0,76 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (61,8 мг, 0,076 ммоль) и K2CO3 (313 мг, 2,27 ммоль) в диоксане/H2O (4 мл/1 мл) продували с помощью N2 (газ) в течение 10 минут и перемешивали при 70°C в течение 4 часов в атмосфере N2 (газ). После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с применением флэш-хроматографии на силикагеле. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (11) (27,2 мг, выход 6%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1 H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,2 Гц), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 5,24 (d, 1H, J = 5,2 Гц), 4,92-4,89 (m, 1H,), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 4H), 3,96-3,90 (m, 4H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,42-2,37 (m, 2H), 1,73 (s, 3H).
[00219] Пример 12: (S)-1-((4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклопропан-1-ол (12)
[00220] Стадия 1: Синтез этил-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)ацетата (xl): Смесь 4-бром-1H-пиразола (xxxix) (8,0 г, 55 ммоль) и K2CO3 (15,2 г, 110 ммоль) в этил-2-хлорацетате (25 мл) перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали H2O. Органическую фазу упаривали и очищали остаток с применением хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (xl) (8,5 г, выход 66%) в виде бледно-желтого масла. МС (ЭС+) рассчитано для C7H9BrN2O2: 232, найдено: 233 [М+Н]+.
[00221] Стадия 2: Синтез этил-1-((4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)циклопропан-1-ола (xli): К раствору этил-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)ацетата (xl) (7,0 г, 30 ммоль) и тетраизопропанолата титана (4,26 г, 15 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли по каплям раствор бромида этилмагния (3 M в гексане, 30 мл, 90 ммоль) при 60°C в течение 2 часов. После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали 1N водным раствором HCl и H2O. Органическую фазу упаривали и очищали остаток с применением хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 20:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (xli) (1,3 г, выход 20%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C7H9BrN2O: 216, найдено: 217 [М+Н]+.
[00222] Стадия 3: Синтез 4-бром-1-[1-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопропилметил]-1H-пиразола (xlii): К раствору 1-[(4-бром-1H-пиразол-1-ил)метил]циклопропан-1-ола (xli) (300 мг, 1,38 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирана (348 мг 4,14 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли пара-толуолсульфонат пиридиния (346 мг, 1,38 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 часов, затем разбавляли соляным раствором и промывали ДХМ. Органическую фазу концентрировали и очищали остаток с применением хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (xlii) (200 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C12H17BrN2O2: 300, найдено: 217 [M-THP + H]+.
[00223] Стадия 4: Синтез 1-(4-фторфенил)-1-{2-[4-(6- {1-[1-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопропилметил]-1H-пиразол-4-ил}-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}этиламина (xliii): Смесь 4-бром-1-{[1-(оксан-2-илокси)циклопропил]метил}-1H-пиразола (xlii) (160 мг, 0,531 ммоль), I-3 (577 мг, 1,06 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (77,5 мг, 106 мкмоль) и Na2CO3 (168 мг, 1,59 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (3 мл), H2O (1 мл) и ДМФ (0,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов в атмосфере N2 (газ). После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с применением хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, выход 50%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C34H39FN10O2: 621, найдено: 622 [М+Н]+.
[00224] Стадия 5: Синтез 1-{4-[4-(4-{5-[1-амино-1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]пиразол-1-илметил}циклопропанола (12): К раствору 1-(4-фторфенил)-1-{2-[4-(6-{1-[1-(тетрагидропиран-2-илокси)циклопропилметил]-1Н-пиразол-4-ил}-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}этиламина (xliii) (200 мг, 0,32 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (180 мг, 1,04 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (10 мМ NH4HCO3 и 0,025% NH3·H2O), B = ацетонитрил; градиент: от 51 до 56% B в течение 7 минут, прекращение через 15 минут; колонка: Agela Durashell C18 (L) 21,2 × 250 мм, 10 μм, 150 Å) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (12) (56 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,40 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,13-4,05 (m, 4H), 3,95-3,85 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 0,69-0,66 (m, 4H).
[00225] Пример 13: (S)-(1-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопропил)метанол (13)
[00226] Стадия 1: Синтез метил-1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклопропанкарбоксилата (xiv): К раствору 4-бром-1H-пиразола (xxxix) (2,0 г, 13,70 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли NaH (1,20 г, 30,14 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к раствору добавляли метил-2,4-дибромбутаноат (xliv) (3,53 г, 13,70 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов, затем разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали H2O, промывали соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (xiv) (570 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C8H9BrN2O2: 244, найдено: 245 [М+Н]+.
[00227] Стадия 2: Синтез (1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклопропил)метанола (xlvii): К раствору метил-1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклопропанкарбоксилата (xiv) (550 мг, 2,25 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли NaBH4 (257 мг, 6,75 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 36 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали H2O и соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (xlvii) (300 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C7H9BrN2O: 216, найдено: 217 [М+Н]+.
[00228] Стадия 3: Синтез (S)-(1-(4-(4-(4-(5-(1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопропил)метанола (13): Смесь (1-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклопропил)метанола (xlvii) (100 мг, 463 мкмоль), I-3 (полученного, как описано в способе получения 3) (380 мг, 695 мкмоль), Pd(t-Bu3P)2 (47 мг, 93 мкмоль) и Cs2CO3 (452 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ /H2O (8 мл/2 мл) продували с помощью N2 (газ) в течение 10 минут и перемешивали при 80°C в течение 12 часов в атмосфере N2 (газ). После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ДХМ/MeOH = 10/1). Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (13) (57,3 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,14-7,08 (m, 2H), 5,00 (t, 1H, J = 5,6 Гц), 4,10-4,08 (m, 4H), 3,92-3,90 (m, 4H), 3,66 (d, 2H, J = 5,6 Гц), 2,43 (s, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,13-1,11 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 2H).
[00229] Пример 14: (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этанамин (14)
[00230] Стадия 1: Синтез (S)-тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната (xlix): К раствору тетрагидрофуран-3-ола (xlviii) (2,0 г, 22,7 ммоль) и ТЭА (4,6 г, 45,4 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли MsCl (4,7 г, 25,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали H2O и соляным раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (xlix) (2,0 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла.
[00231] Стадия 2: Синтез (R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (l): К раствору (S)-тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната (xlviii) (1,9 г, 11,4 ммоль) в NMP (50 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3, 2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (xi) (3,3 г, 17,2 ммоль) и Cs2CO3 (11,2 г, 34,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали H2O и соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (l) (2,3 г, выход 76%) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C13H21BN2O3: 264, найдено: 265 [М+Н]+.
[00232] Стадия 3: Синтез (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этанамина (14): Смесь (R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (l) (80 мг, 0,3 ммоль), I-1 (150 мг, 0,3 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (50 мг, 0,06 ммоль) и K2CO3 (125 мг, 0,9 ммоль) в ДМФ (2 мл) и H2O (0,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере N2 (газ). После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 16/1). Затем полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (14) (65 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,26(s, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 4H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,94-3,82 (m, 6H), 2,44-2,28 (m, 4H), 1,73 (s, 3H).
[00233] Пример 15: (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этанамин (15)
[00234] Стадия 1: Синтез (R)-тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната (lii): К раствору (R)-тетрагидрофуран-3-ола (li) (1,0 г, 11,4 ммоль) и ТЭА (2,3 г, 23 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли MsCl (1,43 г, 12,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали H2O и соляным раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (lii) (1,4 г, неочищенный продукт) в виде бесцветного масла.
[00235] Стадия 2: Синтез (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этанамина (15): Смесь I-2 (300 мг, 0,62 ммоль), (R)-тетрагидрофуран-3-ил-метансульфоната (lii) (lii) (155 мг, 0,93 ммоль) и Cs2CO3 (600 мг, 1,89 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (15) (133,5 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 0,8 Гц), 7,88 (s, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (t, 2H, J = 17,6 Гц), 5,08-4,99 (m, 1H), 4,16-4,05 (m, 4H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 5H), 3,87-3,80 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,74 (s, 3H).
[00236] Пример 16: (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этан-1-амин (16)
[00237] Стадия 1: Синтез тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метансульфоната (liv): К раствору тетрагидро-2H-пиран-4-ола (liii) (3,20 г, 31,3 ммоль) и ТЭА (9,51 г, 94,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли MsCl (5,38 г, 47,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором Na2CO3 и высушивали с помощью безводного Na2SO4. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (liv) (3,2 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла.
[00238] Стадия 2: Синтез 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (lv): Смесь тетрагидро-2H-пиран-4-илметансульфоната (liv) (3,20 г, 17,7 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (4,13 г, 21,3 ммоль) и Cs2CO3 (8,68 г, 26,6 ммоль) в NMP (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали соляным раствором. Органическую фазу упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (lv) (1,2 г, выход 24%). МС (ЭС+) рассчитано для C14H23BN2O3: 278, найдено: 279 [М+Н]+.
[00239] Стадия 3: Синтез (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этан-1-амина (16): Смесь I-1 (300 мг, 603 мкмоль), 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (lv) (210 мг, 754 мкмоль), K2CO3 (104 мг, 754 мкмоль) и Pd(dppf)Cl2 (30 мг, 41 мкмоль) в ДМФ/H2O (10 мл/2 мл) перемешивали при 70 °C в атмосфере N2 (газ) в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 15% до 95% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (16) (40,2 мг, выход 6%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C30H33FN10O: 568, найдено: 569 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H,), 7,24 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,12-4,40 (m, 4H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,92-3,90 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,73 (s, 3H).
[00240] Пример 17: (3R,4R)-4-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол (17)
[00241] Стадия 1: Синтез rac-транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (lvii): Раствор 3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексана (lvi) (5,2 г, 60,5 ммоль), 4-бром-1H-пиразола (xxxix) (8,8 г, 60,5 ммоль) и Cs2CO3 (39,3 г, 121 ммоль) в NMP (100 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали и разбавляли дихлорметаном, затем промывали H2O и соляным раствором. Органическую фазу концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (lvii) (10 г, выход 71%) в виде бесцветного твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C7H9BrN2O2: 232, найдено: 233 [М + 18]+.
[00242] Стадия 2: Синтез rac-цис-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ил-4-нитробензоата (lviii): Смесь rac-транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (lvii) (2,7 г, 11,6 ммоль), 4-нитробензойной кислоты (1,95 г, 11,6 ммоль), диизопропилазодикарбоксилата (3,53 мг, 17,4 ммоль) и трифенилфосфина (4,57 г, 17,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали H2O и соляным раствором. Органическую фазу концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (lviii) (4 г, выход 90%) в виде бесцветного твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C14H12BrN3O5: 381, найдено: 382 [М+Н]+.
[00243] Стадия 3: Синтез (3S,4S)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (lx) (пик 1) и (3R,4R)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (lxi) (пик 2): Смесь rac-цис-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ил-4-нитробензоата (lvii) (4 г, 10,5 ммоль) и гидроксида лития (2,2 г, 52,5 ммоль) в MeOH/ТГФ/H2O (30 мл/30 мл/30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 3/1 = 3/1) с получением rac-цис-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (1,3 г, выход 53%) в виде бесцветного твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C7H9BrN2O2: 232, найдено: 233 [М+Н]+. Полученное вещество подвергали хиральному разделению посредством сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (колонка: AD 20 × 250 мм, 10 мкм (Daicel); подвижная фаза: СО2/МеОН (0,2% аммиака в метаноле) = 60/40; Скорость потока: 80 г/мин) с получением пика 1 (lx) (500 мг) и пика 2 (lxi) (500 мг). Пик 1 произвольно обозначали как (3S,4S)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол, и пик 2 произвольно обозначали как (3R,4R)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол.
[00244] Стадия 4: Синтез (3R,4R)-4-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (17): Смесь (3R,4R)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (lxi) (70 мг, 0,3 ммоль) (пик 2, полученный на стадии 3), I-3 (328,3 мг, 0,6 ммоль), Pd[(t-Bu)3P]2 (31 мг, 0,06 ммоль) и Na2CO3 (96 мг, 0,9 ммоль) в диоксане/H2O (8 мл/2 мл.) перемешивали при 90 °C в течение 4 часов. После охлаждения раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (17) (106,3 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O2: 570, найдено: 571, 554 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 5,33 (d, 1H, J = 4,8 Гц), 4,92-4,83 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,21-4,05 (m, 6H), 4,01 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 2,45 (s, 2H), 1,73 (s, 3H).
[00245] Пример 18: (3R,4S)-4-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол (18)
[00246] Стадия 1: Хиральное разделение rac-транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (lvii): rac-Транс-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол (1,1 г) (полученный на стадии 1 примера 17) подвергали хиральному разделению с помощью SFC (колонка: AD 20 × 250 мм, 10μм (Daicel); подвижная фаза: СО2/МеОН (0,2% аммиака в МеОН) = 80/20; скорость потока: 80 г/мин) с получением пика 1 (lxiii) (400 мг) и пика 2 (lxiv) (500 мг). Пик 1 произвольно обозначали как (3R,4S)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол и пик 2 произвольно обозначали как (3S,4R)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол.
[00247] Стадия 2: Синтез (3R,4S)-4-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (18): Смесь (3R,4S)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (70 мг, 0,3 ммоль) (lxiii) (пик 1, полученный на стадии 1), I-3 (328,3 мг, 0,6 ммоль), Pd[(t-Bu)3P]2 (31 мг, 0,06 ммоль) и Na2CO3 (96 мг, 0,9 ммоль) в диоксане/H2O (8 мл/2 мл.) дегазировали с помощью N2 и перемешивали при 90°C в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли дихлорметаном, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (18) (55,6 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O2: 570, найдено: 571, 554 [M+H]+, [M+H-NH3]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16-7,07 (m, 2H), 5,66 (d, 1H, J = 4 Гц), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,15-3,99 (m, 6H), 3,96-3,85 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 2,47 (s, 2H), 1,73 (s, 3H).
[00248] Пример 19: (3S,4R)-4-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол (19)
[00249] Смесь (3S,4R)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (70 мг, 0,3 ммоль) (lxiv) (пик 2, полученный на стадии 1 примера 22), I-3 (328,3 мг, 0,6 ммоль), Pd[(t-Bu)3P]2 (31 мг, 0,06 ммоль) и Na2CO3 (96 мг, 0,9 ммоль) в диоксане/H2O (8 мл/2 мл) дегазировали с помощью N2 и перемешивали при 90°C в течение 4 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (19) (51,9 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O2: 570, найдено: 571, 554 [M+H]+ и [M+H-NH3]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,19-7,06 (m, 2H), 5,66 (d, 1H, J = 4,4 Гц), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,51-4,41 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,16-3,99 (m, 6H), 3,97-3,83 (m, 4H), 3,63 (dd, 1H, J = 9,6 Гц, J = 2,8 Гц), 2,54 (s, 2H), 1,73 (s, 3H).
[00250] Пример 20: (3S,4S)-4-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол (20)
[00251] Смесь (3S,4S)-4-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ола (lxiii) (50 мг, 0,22 ммоль) (пик 1, полученный на стадии 3 примера 21), I-3 (234,5 мг, 0,44 ммоль), Pd[(t-Bu)3P]2 (22 мг, 0,044 ммоль) и Na2CO3 (68 мг, 0,66 ммоль) в диоксане/H2O (8 мл/2 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 часов. После охлаждения раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (20) (74,6 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O2: 570, найдено: 571, 554 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,88 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 1,2 Гц), 7,17-7,10 (m, 2H), 5,33 (d, 1H, J = 5,6 Гц), 4,93-4,83 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 1H), 4,20-4,06 (m, 6H), 4,01 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 1,76 (s, 3H).
[00252] Пример 21: (1S,2S)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол (21)
[00253] Стадия 1: Синтез транс-2-(бензилокси)циклобутанола и цис-2-(бензилокси)циклобутанола: К раствору 2-(бензилокси)циклобутанона (1,0 г, 5,7 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaBH4 (432 мг, 11,4 ммоль) при 0°C. Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и соляным раствором, затем органическую фазу концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением 400 мг пика 1 (произвольно обозначенного как цис-2-(бензилокси)циклобутанол) в виде бесцветного масла и 400 мг пика 2 (произвольно обозначенного как транс-2-(бензилокси)циклобутанол) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C11H14O2: 178, найдено: 179 [М+Н]+.
[00254] Стадия 2: Синтез цис-2-(бензилокси)циклобутилметансульфоната: К раствору цис-2-(бензилокси)циклобутанола (270 мг, 1,52 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли мезилхлорид (259 мг, 2,28 ммоль) и триэтиламин (459 мг, 4,56 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После этого раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 77%) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C12H16O4S: 256, найдено: 274 [M+18]+.
[00255] Стадия 3: Синтез транс-2-(бензилокси)циклобутил)-4-бром-1H-пиразола: Смесь цис-2-(бензилокси)циклобутилметансульфоната (300 мг, 1,17 ммоль), 4-бром-1H-пиразола (171 мг, 1,17 ммоль) и Cs2CO3 (1,15 г, 3,51 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 часов. После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 47 % выхода) в виде бесцветного масла. МС (ЭС+) рассчитано для C14H15BrN2O: 306, найдено: 307 [М+Н]+. Хиральное разделение транс-2-(бензилокси)циклобутил)-4-бром-1H-пиразола: транс-2-(бензилокси)циклобутил)-4-бром-1H-пиразол (600 мг) подвергали хиральному разделению с помощью SFC (колонка: IG 20 × 250 мм, 10 мкм (Daicel); подвижная фаза: СО2/МеОН (0,2% аммиака в метаноле) = 75/25; скорость потока: 4 г/мин) с получением пика 1 (250 мг) и пика 2 (250 мг). Пик 1 произвольно обозначали как 1-((1S,2S)-2-(бензилокси)циклобутил)-4-бром-1H-пиразол и пик 2 произвольно обозначали как 1-((1R,2R)-2-(бензилокси)циклобутил)-4-бром-1H-пиразол.
[00256] Стадия 4: Синтез (1S,2S)-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола: Раствор 1-((1S,2S)-2-(бензилокси)циклобутил)-4-бром-1H-пиразола (250 мг, 820 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 часов. После этого раствор концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C7H9BrN2O: 216, найдено: 217 [М+Н]+.
[00257] Стадия 5: Синтез (1S,2S)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола: Смесь (1S,2S)-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола (120 мг, 556 мкмоль), I-3 (362 мг, 667 мкмоль), Pd(t-Bu3P)2 (50 мг, 99 мкмоль) и Cs2CO3 (362 мг, 1,12 ммоль) в диоксане/H2O (8 мл/2 мл) продували с помощью N2 в течение 10 минут и перемешивали при 90°C в течение 4 часа в атмосфере N2. После этого раствор разбавляли дихлорметаном, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1). Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 32% до 62% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (52,6 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,88 (s, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,14-7,08 (m, 2H), 5,67 (d, 1H, J = 7,2 Гц), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 4H), 3,92-3,90 (m, 4H), 2,44 (s, 2H), 2,16-2,10 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,62-1,52 (m, 1H).
[00258] Пример 22: (1R,2R)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол (22)
[00259] Стадия 1: Синтез (1R,2R)-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола: Раствор 1-((1R,2R)-2-(бензилокси)циклобутил)-4-бром-1H-пиразола (250 мг, 820 мкмоль) (пик 2, полученный на стадии 3 примера 21) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 часов. После этого раствор концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C7H9BrN2O: 216, найдено: 217 [М+Н]+.
[00260] Стадия 2: Синтез (1R,2R)-2-(4-(4-(4-(5-((S)-1-амино-1-(4-фторфенил)этил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола: Смесь (1R,2R)-2-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)циклобутанола (120 мг, 556 мкмоль), (S)-1-(4-фторфенил)-1-(2-(4-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этанамина (362 мг, 667 мкмоль), Pd(t-Bu3P)2 (50 мг, 99 мкмоль) и Cs2CO3 (362 мг, 1,12 ммоль) в диоксан/H2O (8 мл/2 мл) продували с помощью N2 (газ) в течение 10 минут и перемешивали при 90°C в течение 4 часов в атмосфере N2 (газ). После этого раствор разбавляли этилацетатом, промывали H2O и соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH = 10/1). Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = H2O (0,1% NH4HCO3), B = ацетонитрил; градиент: B = от 30% до 60% в течение 18 минут; колонка: Xtimate™ 10 мкм 150A 21,2 × 250 мм) с последующей лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (51,5 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) рассчитано для C29H31FN10O: 554, найдено: 555 [М+Н]+. 1H-ЯМР (400 МГц, 6d-ДМСО) δ ppm 8,41 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,88 (s, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 1,6 Гц), 7,14-7,08 (m, 2H), 5,67 (d, 1H, J = 7,2 Гц), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 4H), 3,92-3,90 (m, 4H), 2,44 (s, 2H), 2,16-2,10 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,62-1,52 (m, 1H).
ПРИМЕР 2: Анализы биохимической ферментативной активности
[00261] Ферментативную активность PDGFRα и KIT контролировали с применением технологической платформы Perkin Elmer для оценки сдвига электрофоретической подвижности, EZReader 2. Пептидный субстрат с флуоресцентной меткой инкубировали в присутствии киназы и АТФ и в присутствии исследуемого соединения таким образом, что каждая доза исследуемого соединения приводила к фосфорилированию отражающей части пептида.
[00262] В рамках линейной стационарной фазы ферментативной реакции киназы смешанный пул фосфорилированных (продукт) и нефосфорилированных (субстрат) пептидов пропускали через микрожидкостную систему ридера PerkinElmer EZ Reader 2 при приложенной разности электрических потенциалов. Наличие фосфатной группы в пептиде-продукте обеспечивало разность массы и заряда относительно массы и заряда пептида-субстрата, что приводило к разделению пулов субстрата и продукта в образце (Perrin et al., Expert°pin Drug Discovery 2010, Jan 5(1):51-63).
[00263] При прохождении смеси пептида-продукта и пептида-субстрата через лазеры, установленные в приборе, указанные пулы обнаруживали (λex = 488 нм, λem = 568 нм) и разделяли на отдельные пики. Соотношение между такими пиками отражает активность соединения при данной концентрации в данной лунке в данных условиях.
Ингибирование биохимической ферментативной активности мутантных KIT (D816V) и PDGFRα (D842V)
[00264] Все исследуемые образцы растворяли в 100% ДМСО при исходной концентрации 10 мМ. Было проведено 100Х, 10-точечное, 4-кратное серийное разведение всех исследуемых соединений в 100% ДМСО, начиная с соответствующей концентрации, обычно 1 мМ. Объем 0,130 μл каждой концентрации переносили в соответствующую лунку 384-луночного аналитического планшета (Greiner 781 201) с применением нанолитрового дозатора TTPLabtech Mosquito. Затем с помощью Multidrop оставшиеся компоненты реакции добавляли к 0,130 μл соединения следующим образом:
[00265] Анализ D842V PDGFRα на кажущуюся константу Михаэлиса-Ментена (APPKM) для АТФ: В каждой лунке 384-луночного аналитического планшета инкубировали 7 нМ необработанного фермента в общем объеме 13 μл буфера (100 мМ HEPES pH 7,5, 0,015% Brij 35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ДТТ) с 1 μM CSKtide (5-FAM-AHA-KKKKDDIYFFFG-NH2) и 25 μM АТФ при 25°C в течение 90 минут в присутствии или отсутствии серии дозированных концентраций исследуемого соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). Реакцию останавливали путем добавления 70 μл останавливающего буфера (100 мМ HEPES pH 7,5, 0,015% Brij 35, 35 мМ ЭДТК и 0,2% посадочного реагента 3, Caliper Lifesciences). Планшет считывали на Caliper EZReader 2.
[00266] Анализ KIT D816V на APPKM для АТФ: В каждой лунке 384-луночного аналитического планшета инкубировали 0,3 нМ необработанного фермента в общем объеме 13 μл буфера (100 мМ HEPES pH 7,5, 0,015% Brij 35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ДТТ) с 1 μM SRCtide (5-FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2) и 20 μАТФ в 25°C в течение 60 минут в присутствии или отсутствии серии дозированных концентраций исследуемого соединения (конечная концентрация ДМСО 1 %). Реакцию останавливали путем добавления 70 μл останавливающего буфера (100 мМ HEPES pH 7,5, 0,015% Brij 35, 35 мМ ЭДТК и 0,2% посадочного реагента 3, Caliper Lifesciences). Планшет считывали на Caliper EZReader 2. Результаты, полученные в указанных экспериментах для соединений, полученных согласно приведенным примерам, суммированы ниже в таблице 2. Для биохимической активности D816V и D842V использовали следующие обозначения: ≤ 0,30 нМ = A; > 0,31 и <1 нМ = B; и ND = не определено. Для клеточной активности в клеточной линии HMC1.2 использовали следующие обозначения: А означает <4,5 нМ; B означает ≥ 4,6 и <10 нМ; и ND = не определено.
Таблица 2.
№ соединения |
KIT
D816V (нM) |
PDGFRα D842V (нM) |
KIT (P-KIT HMC1.2 (нM)) |
1 | A | A | B |
2 | B | A | B |
3 | A | A | A |
4 | A | A | A |
5 | A | A | A |
6 | A | A | B |
7 | A | A | A |
8 | A | A | A |
9 | A | A | A |
10 | B | A | A |
11 | A | A | B |
12 | A | A | A |
13 | B | A | A |
14 | A | A | A |
15 | A | A | A |
16 | A | A | B |
17 | B | A | B |
18 | A | A | A |
19 | A | A | A |
20 | A | A | A |
21 | B | A | A |
22 | A | A | A |
Пример 63 WO2015/057873 («63») |
A | A | A |
[00267] Для справки: химическая структура соединения согласно примеру 63 в WO2015/057873:
.
ПРИМЕР 3: Анализ аутофосфорилирования HMC1.2
[00268] 10000 клеток HMC1.2 инкубировали в 22 μл культуральной среды (среда Дульбекко, модифицированная по способу Исков (IMDM), не содержащая фенолового красного, без сыворотки) в каждой лунке 384-луночного планшета и без сыворотки в течение ночи в инкубаторе для тканевых культур (5% CO2, 37°C). Затем к клеткам добавляли 10-точечные серии дозируемых концентраций исследуемого соединения (2,5 μM-9,54 пM) в объеме 3,1 μл в каждую лунку (конечная концентрация ДМСО 0,25%). Через 90 минут в каждую лунку добавляли 6 μл 5Х лизирующего буфера AlphaLISA (Perkin Elmer) с добавкой коктейля ингибитора протеазы и фосфатазы (Cell Signaling Technologies) и встряхивали со скоростью 450 об/мин в течение 15 минут при 4°C. В каждую лунку добавляли 10 μл фосфо-Y719 c-KIT и общих антител c-KIT (конечная концентрация 15 нМ, Cell Signaling Technologies) и 50 μг/мл акцепторных гранул кроликов AlphaLISA (Perkin Elmer) и встряхивали со скоростью 300 об/мин при комнатной температуре в течение 2 часов. В каждую лунку добавляли 10 μл 100 μг/мл стрептавидиновых донорных гранул (Perkin Elmer), закрывали от света с помощью твердого черного адгезива и встряхивали со скоростью 300 об/мин при комнатной температуре в течение 2 часов. Сигнал флуоресценции получали на приборе Envision (Perkin Elmer) согласно протоколу AlphaScreen 384 well HTS. Данные нормализовали к контрольному ингибированию 0% и 100% и рассчитывали IC50 путем построения четырехпараметрической логистической кривой IC50.
В таблице показана активность соединений в клеточной линии тучноклеточного лейкоза, HMC 1.2. Такая клеточная линия содержит KIT, мутированный в положениях V560G и D816V, что приводит к конститутивной активации киназы. В данном анализе приведенные ниже соединения исследовали для измерения прямого ингибирования киназной активности KIT D816V путем измерения аутофосфорилирования KIT на тирозине 719 белка KIT. Результаты указанных экспериментов для соединений, полученных согласно приведенным примерам, приведены в таблице 2.
ПРИМЕР 4: Оценка проникновения в головной мозг крыс на основе соотношение концентраций в головном мозге и в плазме (K
p
,
мозг
)
[00270] Для понимания процесса проникновения в головной мозг крыс Sprague-Dawley (SD) определяли соотношения концентраций предложенных соединений в головном мозге и в плазме. Равновесное распределение in vivo между кровью и головным мозгом у предклинических субъектов, таких как крысы, является широко применяемым параметром для оценки проникновения в головной мозг. Kp,мозг представляет собой соотношение концентраций в головном мозге и крови (Cмозг/Cплазма). Характеристики пассивной диффузии соединения, его сродство к мембранным переносчикам в области гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) и относительные различия в сродстве к связыванию лекарственного препарата между белками плазмы и тканью головного мозга влияют на Kp,мозг. Соединения с Kp,мозг менее 0,1 имеют ограниченный доступ к ЦНС, тогда как считается, что соединения с Kp,мозг более 0,3-0,5 характеризуются хорошим проникновением в головной мозг, а соединения с Kp,мозг более 1 свободно пересекают ГЭБ (Expert°pin. Drug Delivery (2016) 13 (01): 85-92).
[00271] Проникновение в головной мозг соединений 4 и 63 измеряли у крыс Sprague-Dawley (3/соединение). Животным вводили указанное соединение посредством внутривенной инфузии со скоростью 1 мг/кг/час в течение 24 часов путем канюляции яремной вены. Через 24 часа кровь собирали путем кровоизвлечения из хвостовой вены или пункции сердца (под анестезией) и центрифугировали с получением образцов плазмы. Ткани головного мозга собирали и гомогенизировали с фосфатно-солевым буферным раствором (ФСБ). Концентрации исследуемых соединений измеряли в плазме и гомогенатах головного мозга посредством анализа методом ЖХ-МС/МС. В таблице 3A ниже приведены результаты измерения концентраций в плазме и головном мозге, а также Kp,мозг для соединения 4, полученного согласно приведенным примерам, описанным в настоящем документе, и соединения 63, описанного в WO2015/057873.
Таблица 3A.
Соединение 4 | |||
Концентрация в головном мозге (нг/мл) | Концентрация в плазме (нг/мл) | K p , головной мозг | |
Крыса 1 | 152 | 859 | 0,177 |
Крыса 2 | 188 | 1120 | 0,168 |
Крыса 3 | 208 | 1180 | 0,174 |
Среднее значение | 183 | 1053 | 0,174 |
Ст. отклонение | 28,4 | 171 | 0,00507 |
Коэффициент изменчивости, % | 15,5 | 16,2 | 2,92 |
Соединение 63 | |||
Концентрация в головном мозге (нг/мл) | Концентрация в плазме (нг/мл) | K p , головной мозг | |
Крыса 1 | 1920 | 1140 | 1,68 |
Крыса 2 | 1890 | 789 | 2,40 |
Крыса 3 | 1300 | 1100 | 1,18 |
Среднее значение | 1703 | 1010 | 1,75 |
Ст. отклонение | 350 | 192 | 0,610 |
Коэффициент изменчивости, % | 20,5 | 19,0 | 34,8 |
[00272] Соединение 4 имеет очень низкий Kp,мозг (среднее значение = 0,17) по сравнению с соединением 63 (среднее значение = 1,8).
[00273] Связывание с белками плазмы крыс соединений 4 и 63 оценивали in vitro с применением метода равновесного диализа. Соединение 4 (10 мкМ) исследовали в 100% плазме в установке для диализа в течение 5 часов при 37°С. Образцы, отобранные со стороны донора и со стороны приемника, анализировали методом ЖХ-МС/МС. Фракции, связанные и несвязанные с белками плазмы, рассчитывали с применением следующих уравнений:
Связанная фракция (fb)*(%) = 100 × ([Донор]5час - [Приемник]5час)/[Донор]5час (Уравнение 1)
Несвязанная фракция (fu), p* (%) = 100 - % связанной фракции* (Уравнение 2)
где: [Донор]5час представляет собой измеренную концентрацию в доноре через 5 часов; [Приемник]5час представляет собой измеренную концентрацию в приемнике через 5 часов; fb* представляет собой связанную фракцию, определенную в плазме; fu,p* представляет собой рассчитанную несвязанную фракцию в плазме. В качестве положительного контроля использовали варфарин и хинидин.
[00274] fb для соединений 4 и 63 составляли 97,92% и 99,8%, соответственно. Таким образом, fu,p соединений 4 и 63 составили 2,08% и 0,2%, соответственно.
[00275] Аналогичным образом, связывание с белками в головном мозге крыс соединений 4 и 63 также оценивали in vitro с применением метода равновесного диализа. 1 мкМ соединения исследовали в гомогенате мозга в установке для диализа в течение 5 часов при 37°C. Образцы, отобранные со стороны донора и со стороны приемника, анализировали методом ЖХ-МС/МС. Фракции, связанные и несвязанные с белками головного мозга, рассчитывали с применением приведенных выше уравнений (уравнений 1 и 2). Вследствие значительного связывания с белками соединение 4 дополнительно разводили в 4 раза для анализа гомогената головного мозга. fu,мозг соединений 4 и 63 составляли 0,29% и 0,1%, соответственно.
Соотношения несвязанных фракций в головном мозге и плазме (K
puu,мозг
)
[00276] На основании полученных выше концентраций в головном мозге и плазме (таблица 3A) и полученных выше значений fu,мозг соотношения несвязанных фракций в головном мозге и плазме (Kpuu,мозг) рассчитывали для соединений 4 и 63 следующим образом:
Общая средняя концентрация (нг/мл) | Несвязанная фракция | K puu , головной мозг | |
Соединение 4 | |||
Головной мозг | 183 | 0,53 | 0,024 |
Плазма | 1053 | 21,9 | |
Соединение 63 | |||
Головной мозг | 1703 | 1,7 | 0,84 |
Плазма | 1010 | 2,02 |
[00277] Соединение 4 имеет самое низкое значение Kp,uu,мозг (среднее значение = 0,024) по сравнению с соединением 63 (среднее значение = 0,84). Концентрация несвязанного лекарственного препарата в ткани представляет собой свободный лекарственный препарат, доступный для оказания своего фармакологического действия в тканевом компартменте. Поскольку соединение 4 имеет очень низкий Kp,uu,мозг по сравнению с соединением 63, это означает, что количество соединения 4, доступного в головном мозгу и оказывающего свое фармакологическое действие, является очень низким по сравнению с соединением 63.
[00278] Альтернативно, связывание соединений 4 и 63 с белками головного мозга крыс оценивали in vitro, используя срезы головного мозга крысы (область полосатого тела) толщиной 300 мкм в инкубационном планшете. Значения fu,мозг соединений 4 и 63, определенные таким методом, составляли 0,329% и 0,057%, соответственно. В этом случае Kp,uu,мозг соединений 4 и 63 составляли 0,028 и 0,044, соответственно.
[00279] В таблице 3B приведены результаты определения Kp, Kp,uu (гомогенат головного мозга) и Kp,uu (срез головного мозга) для дополнительных соединений согласно настоящему изобретению, полученных в соответствии с приведенными примерами. Результаты в таблице 3B получали согласно описанным выше способам.
Таблица 3B.
№ соединения | Крыса Kp |
Крыса Kp, uu гомогенат |
Крыса Kp,uu срез головного мозга |
1 | 0,20 | 0,04 | 0,02 |
2 | 0,37 | 0,07 | 0,03 |
3 | 0,16 | 0,03 | 0,01 |
5 | 0,12 | 0,03 | 0,01 |
6 | 0,19 | 0,004 | 0,01 |
7 | 0,39 | 0,06 | 0,03 |
8 | 0,43 | 0,12 | 0,05 |
9 | 0,18 | 0,04 | 0,02 |
10 | 0,23 | 0,16 | 0,03 |
11 | 0,12 | 0,09 | 0,01 |
12 | 0,33 | 0,09 | 0,05 |
13 | 0,17 | --* | 0,01 |
14 | 0,35 | 0,22 | 0,04 |
15 | 0,90 | 0,62 | 0,09 |
16 | 0,93 | 0,16 | 0,10 |
17 | 0,19 | 0,04 | 0,02 |
18 | 0,10 | 0,06 | 0,02 |
19 | 0,13 | 0,05 | 0,04 |
20 | 0,12 | 0,03 | 0,01 |
21 | 0,18 | 0,36 | 0,07 |
22 | 0,13 | 0,06 | 0,03 |
*измерение невозможно из-за сильного связывания с белками
Оценка соединений как потенциального субстрата P-гликопротеина
[00280] Способность соединений, полученных согласно приведенным примерам, являться субстратами человеческого P-гликопротеина (P-gp), оценивали in vitro на монослоях клеток 1-Мадин-Дарби почек собак с мутацией множественной лекарственной устойчивости (MDR1-MDCK)) (клетки Мадин-Дарби почек собак), сверхэкспрессирующих P-gp, выращенных на проницаемых подложках. В качестве положительного контрольного ингибитора P-gp-опосредованного транспорта хинидина использовали элакридар. Более высокий коэффициент эффлюкса P-gp означает, что транспортер выталкивает указанное соединение из ткани головного мозга.
[00281] Оценка фармакокинетики после однократного внутривенного и перорального введения крысам: 3 крысы Sprague-Dawley использовали для каждого соединения для каждого пути введения (внутривенного или перорального). Для внутривенного введения 1 мг/кг (объем дозы = 5 мл/кг) каждого соединения вводили внутривенно путем инъекции в дорсальную вену стопы; тогда как в случае перорального введения 2,5 мг/кг (объем дозы = 5 мл/кг) вводили через желудочный зонд. Образцы крови отбирали из хвостовой вены перед введением дозы, через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 8 часов. Кроме того, образцы крови также отбирали через 24 часа путем пункции сердца (под анестезией с помощью изофлурана) для терминального кровоизвлечения. Все образцы крови анализировали для определения концентраций лекарственного препарата с помощью ЖХ/МС-МС. Фармакокинетические параметры, такие как Cmax, Tmax, AUClast (площадь под кривой «концентрация-время» от момента введения препарата до определения последней поддающийся количественному измерению концентрации), AUCinf (площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до бесконечности), MRTlast (среднее время удержания препарата от момента введения препарата до определения последней поддающийся количественному измерению концентрации), MRTinf (среднее время удержания препарата от времени 0 до бесконечности), T1/2, Vss (стационарный объем распределения) и CL (клиренс), получали посредством некомпартментного анализа (NCA). Кроме того, клиренс несвязанной фракции (CLu) рассчитывали следующим образом:
Clu = Cl/f u,плазма.
% F рассчитывали следующим образом:
% F = [AUCinf(перорально)/доза]/[AUCinf(внутривенно)/доза] × 100
((Zhivkova & Doytchinova, Molecular Pharmaceuticals 10:3758-68 (2013)).
Таблица 3C.
№ соединения | MDR1-MDCK Коэффициент кажущейся проницаемости/коэффициент эффлюкса |
Фармокиненика при внутривенном введении крысе
Cl (Clu) (мл/мин/кг) |
% F |
1 | 1,1/6,5 | 37 (2103) | 55 |
2 | 2,6/6,5 | 20 (1488) | 72 |
3 | 3,8/3,7 | 16 (887) | 70 |
4 | 5,5/6,9 | 12 (582) | 80 |
5 | 2,4/15 | 31 (1714) | 53 |
6 | 2,4/9,6 | 31 (1594) | 43 |
7 | 4,5/1,7 | 9 (687) | 56 |
9 | 4,1/3,7 | 12 (731) | 49 |
12 | 1,8/9,3 | 89 (6378) | - |
13 | 1,4/17 | 37 (2193) | 46 |
ПРИМЕР 5: Данные ингибирования CYP
[00282] Исследования in vitro микросом печени человека проводили согласно стандартному методу. Вкратце, семь различных концентраций исследуемого препарата или одну концентрацию положительного контрольного соединения совместно инкубировали с одной концентрацией маркерного субстрата для каждого фермента CYP450 в объединенных микросомах печени человека в течение от 5 до 10 минут, а затем завершали реакции путем добавления 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Далее образцы анализировали с помощью ЖХ-МС/МС для количественной оценки маркерного субстрата, оставшегося после реакции, и определяли значения IC50 с применением нелинейной регрессии. Субстратами для CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 были диклофенак, декстрометорфан и мидазолам/тестостерон, соответственно. В таблице 4 приведены значения IC50 для CYP ингибирования соединений, полученных согласно приведенным примерам, для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4.
Таблица 4.
Соединение
Номер |
CYP2C9 IC 50 (μM) |
CYP2D6 IC
50
(μM) |
CYP3A4 IC
50
(μM) мидазолам |
CYP3A4 IC
50
(μM) тестостерон |
4 | 7,13 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
7 | 0,96 | 10,0 | 10,0 | 7,56 |
3 | 6,55 | 10,0 | 10,0 | 3,99 |
9 | 8,00 | 10,0 | 8,53 | 5,94 |
ПРИМЕР 6: Связывание с белками плазмы обезьяны при применении внутривенной инфузии, Kp обезьяны, Kp ,uu (гомогенат/срез головного мозга) обезьяны
[00283] Обезьяне вводили однократную внутривенную болюсную дозу с последующей 2-часовой внутривенной инфузией исследуемого соединения (3 обезьяны/соединение). Кровь собирали из бедренной вены перед введением дозы, сразу после болюсного введения и в конце инфузии. Обезьяну умерщвляли после инфузии и собирали ткань головного мозга. Для определения соотношения концентраций исследуемого соединения в головном мозге и плазме (Kp) проводили токсикокинетическую оценку плазмы (полученной путем центрифугирования крови) и головного мозга (гомогенизированного в буфере). Kpuu рассчитывали с учетом fu,плазма и fu,мозг, как обсуждалось выше.
Таблица 5.
Соединение | K p (головной мозг:плазма) | K puu |
4 | 0,09 | 0,01 |
63 | 1,86 | 0,92 |
ПРИМЕР 7: Анализы биохимической активности KIT дикого типа
Пролиферация клеток UT-7 с анализом SCF-стимуляции как меры активности KIT дикого типа
[00284] Клетки UT-7 представляют собой клеточные линии мегакариобластного лейкоза человека, которые можно выращивать в культуре при зависимости от гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) или фактора стволовых клеток (SCF). Клетки UT-7 реагируют на SCF-стимуляцию путем активации рецепторной тирозинкиназы KIT и последующей нисходящей передачи, что может поддерживать рост и пролиферацию клеток (Kuriu et al, 1999; Komatsu et al, 1991; Sasaki et al, 1995). Исследуемые соединения анализировали на их способность ингибировать SCF-стимулированную пролиферацию клеток UT-7.
[00285] Ингибирование SCF-стимулированной пролиферации клеток UT-7 оценивали с помощью теста CellTiter-Glo, посредством которого определяли количество присутствующего аденозинтрифосфата (АТФ), которое является показателем метаболически активных клеток и прямо пропорционально количеству жизнеспособных клеток в культуре. Способность исследуемых соединений ингибировать SCF-стимулированную пролиферацию клеток UT-7 определяли с применением 10-точечной кривой дозирования в диапазоне от 25 мкМ до 95,4 пM исследуемого соединения.
[00286] Клетки UT-7 поддерживали в IMDM с добавкой 10% FBS, 5 нг/мл GM-CSF и 100 единиц/мл пенициллин-стрептомицина и выращивали в инкубаторе для тканевых культур с увлажнением при 37°C. Клетки UT-7 один раз промывали IMDM, не содержащей сыворотки и GM-CSF. Затем клетки ресуспендировали в IMDM, содержащей 4% FBS и 50 нг/мл SCF, и высевали по 2500 клеток на лунку в объеме 22 мкл в 384-луночном микропланшете. Затем к клеткам в каждую лунку добавляли 10-точечные серии дозируемых концентраций исследуемых соединений (от 25,0 мкМ до 95,4 пМ) в объеме 3,1 мкл (конечная концентрация ДМСО 0,25%) и помещали в инкубатор для тканевых культур (5% CO2, 37°C) на 72 часов. После 3 дней с исследуемым соединением приготавливали свежий реагент CellTiter-Glo, и в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента. Планшет перемешивали на планшетном шейкере путем встряхивания в течение 10 минут при комнатной температуре и скорости 300 об/мин. Планшет считывали на планшетном ридере EnVision, используя протокол для сверхчувствительного ридера люминесценции для 384-луночного планшета. Данные нормализовали к контрольному ингибированию 0% и 100% и рассчитывали IC50 путем построения четырехпараметрической логистической кривой IC50.
Анализ KIT дикого типа
[00287] Определение Kd. Для большинства анализов, включающих киназу KIT дикого типа, меченные киназой штаммы фага T7 получали в хозяине E. coli, полученном из штамма BL21. E. coli выращивали до фазы логарифмического роста, инфицировали фагом T7 и инкубировали при встряхивании при 32°C перед лизисом. Магнитные гранулы с стрептавидиновым покрытием обрабатывали с помощью биотинилированных низкомолекулярных лигандов в течение 30 минут при комнатной температуре для получения аффинных смол для анализов киназы. Лигандированные гранулы блокировали с помощью избытка биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% БСА, 0,05% Твин 20, 1 мМ ДТТ) для удаления несвязанного лиганда и уменьшения неспецифического связывания. Реакции связывания проводили путем объединения киназ, лигандированных аффинных гранул и исследуемых соединений в 1х связывающем буфере (20% SeaBlock, 0,17х ФСБ, 0,05% Твин 20, 6 мМ ДТТ). Исследуемые соединения получали в виде исходных материалов 111Х в 100% ДМСО. Kds определяли с применением 11-точечной серии 3-кратных разведений соединения с тремя контрольными точками ДМСО. Все соединения для измерений Kd распределяли путем акустического переноса (бесконтактное дозирование) в 100% ДМСО. Затем соединения разбавляли непосредственно в анализах с тем, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла 0,9%. Все реакции проводили в полипропиленовом 384-луночном планшете. Конечный объем каждой пробы составлял 0,02 мл. Планшеты для анализа инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 часа, и промывали аффинные гранулы с помощью промывочного буфера (1х ФСБ, 0,05% Твин 20). Затем гранулы ресуспендировали в элюирующем буфере (1х ФСБ, 0,05% Твин 20, 0,5 мкМ небиотинилированного аффинного лиганда) и инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 30 минут. Концентрацию киназы в элюатах измеряли посредством количественной ПЦР.
[00288] Константы связывания (Kds). Константы связывания (Kds) рассчитывали с применением стандартной кривой доза-эффект, используя уравнение Хилла: Эффект = Фон + Сигнал - Фон 1 + (Угловой коэффициент Хилла Kd/Угловой коэффициент Хилла при введении дозы). Угловой коэффициент Хилла был установлен на уровне -1. Кривые были подобраны путем применения нелинейного метода наименьших квадратов с алгоритмом Левенберга-Марквардта.
[00289] Результаты, полученные в указанных экспериментах с применением KIT дикого типа для соединений, полученных согласно приведенным примерам, суммированы ниже в таблице 7. Для связывания KIT дикого типа использовали следующие обозначения: <10,0 нМ = A; > 10,1 нМ и <15 нМ = B; > 15,1 нМ и <20 нМ = C. Для ингибирования пролиферации использовали следующие обозначения: <90,0 нМ = A; > 90,1 нМ и <150 нМ = B; > 150,1 нМ и <200 нМ = C.
Таблица 7.
№ соединения |
KIT
дикого типа Kd (нM) |
KIT (пролиферация UT-7 (нM)) |
1 | A | C |
2 | A | C |
3 | A | A |
4 | C | A |
5 | A | A |
6 | A | A |
7 | B | B |
8 | A | A |
9 | A | B |
10 | A | A |
11 | A | B |
12 | A | B |
13 | A | B |
14 | A | C |
15 | A | C |
16 | A | C |
17 | A | B |
18 | A | B |
19 | A | B |
20 | A | B |
21 | A | B |
22 | A | B |
Пример 63 WO2015/ 057873 («63») |
C | C |
Claims (74)
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой
R1 выбран из водорода и метила;
R2 выбран из водорода и метила или
R1 и R2 вместе образуют циклопропил;
R3 выбран из водорода и метила;
R4 выбран из водорода и метила или
R3 и R4 вместе образуют циклопропил;
R5 выбран из водорода и метила;
R6 выбран из водорода и метила, или
R5 и R6 вместе образуют циклопропил, или
один из R2 или R4 вместе с R6 образуют циклобутил;
R7 представляет собой водород или один из R2, R4 или R6 вместе с R7 образуют кольцо, выбранное из оксетана, тетрагидрофурана и тетрагидропирана, при этом указанный тетрагидрофуран или тетрагидропиран необязательно содержит гидроксил в качестве заместителя;
m равно 0 или 1; и
n равно 0 или 1.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой
R3 выбран из водорода и метила;
R4 выбран из водорода и метила или
R3 и R4 вместе образуют циклопропил;
R5 выбран из водорода и метила;
R6 выбран из водорода и метила; или
R4 и R6 совместно образуют циклобутил; или
R5 и R6 совместно образуют циклопропил; и
R7 представляет собой водород.
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой
R3 выбран из водорода и метила;
R4 выбран из водорода и метила или
R3 и R4 вместе образуют циклопропил;
R5 выбран из водорода и метила;
R6 выбран из водорода и метила или
R5 и R6 вместе образуют циклопропил; и
R7 представляет собой водород.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой
w равно 1 или 2;
t равно 1 или 2; и
s равно 0 или 1.
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из:
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из:
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из:
8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из:
9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
11. Соединение, представляющее собой
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
13. Соединение, представляющее собой
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой
15. Соединение, представляющее собой
16. Фармацевтическая композиция для лечения KIT- и PDGFRα-опосредованных заболеваний, содержащая
терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и
фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения KIT- и PDGFRα-опосредованного заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, где указанное заболевание или состояние выбрано из системного мастоцитоза, желудочно-кишечных стромальных опухолей, острого миелоидного лейкоза, меланомы, семиномы, внутричерепных герминогенных опухолей, медиастинальной В-клеточной лимфомы, саркомы Юинга, диффузной В-крупноклеточной-лимфомы, дисгерминомы, миелодиспластического синдрома, назальной NK/T-клеточной лимфомы, хронического миеломоноцитарного лейкоза и рака головного мозга.
18. Применение по п. 17, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой системный мастоцитоз.
19. Применение по п. 18, отличающееся тем, что системный мастоцитоз выбран из вялотекущего системного мастоцитоза и тлеющего системного мастоцитоза.
20. Применение по п. 18, отличающееся тем, что системный мастоцитоз выбран из агрессивного системного мастоцитоза, системного мастоцитоза с заболеванием нетучных клеток и лейкоза тучных клеток.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/833,529 | 2019-04-12 | ||
US62/911,016 | 2019-10-04 | ||
US62/930,240 | 2019-11-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021132742A RU2021132742A (ru) | 2023-05-12 |
RU2817354C2 true RU2817354C2 (ru) | 2024-04-15 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005117909A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
WO2007065100A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
RU2331640C2 (ru) * | 1999-05-21 | 2008-08-20 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Пирролтриазиновые ингибиторы киназ |
WO2012027495A1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
WO2015057873A1 (en) * | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
WO2018183712A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2331640C2 (ru) * | 1999-05-21 | 2008-08-20 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Пирролтриазиновые ингибиторы киназ |
WO2005117909A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
WO2007065100A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2012027495A1 (en) * | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
WO2015057873A1 (en) * | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
WO2018183712A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3953357B1 (en) | Pyrrolotriazine derivatives for treating kit- and pdgfra-mediated diseases | |
US10227329B2 (en) | Compounds useful for treating disorders related to RET | |
US9688680B2 (en) | Compositions useful for treating disorders related to kit | |
TWI418554B (zh) | 結晶形(r)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)乙烯基)-1h-吡唑-1-基)乙醇 | |
EP2857404B1 (en) | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS | |
EP2960238B1 (en) | Monocyclic pyridine derivative | |
EP3486244A1 (en) | New compound having fgfr inhibitory activity and preparation and application thereof | |
AU2018208231A1 (en) | Imidazopyrazine compound, preparation method therefor and use thereof | |
CN111587248A (zh) | Erbb受体抑制剂 | |
WO2018191587A1 (en) | Tam kinase inhibitors | |
CN110903283A (zh) | 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途 | |
RU2817354C2 (ru) | Композиции и способы лечения kit- и pdgfra-опосредованных заболеваний | |
CN112574207B (zh) | Erk1/2蛋白激酶抑制剂及其用途 | |
EP3915986A1 (en) | Heteroaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient | |
TWI857043B (zh) | 用於治療kit及pdgfra介導之疾病的組合物及方法 | |
KR20240042619A (ko) | 유기 피리딘-피라졸 화합물 및 이의 용도 | |
CN114539226A (zh) | 一种含吲哚类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用 | |
US20230391780A1 (en) | Compositions and methods for treating kit- and pdgfra-mediated diseases | |
US20240010652A1 (en) | Compositions and methods for treating kit- and pdgfra-mediated diseases | |
US11919898B2 (en) | Crystal form of azaindole derivative and use thereof |