CN117098760A - 用于治疗kit和pdgfra介导的疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供式(I‑0)的化合物，

Description

用于治疗KIT和PDGFRA介导的疾病的组合物和方法
本申请要求于2020年10月14日提交的美国临时申请No.63/091,486的优先权。前述申请的全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及新化合物及其作为激活的KIT和PDGFRα突变蛋白激酶的选择性抑制剂的用途。本文公开的化合物可用于例如治疗慢性病症的药物组合物。KIT受体属于III类受体酪氨酸激酶家族，其也包括结构相关的蛋白PDGFRα。通常，干细胞因子通过诱导二聚化和自磷酸化来结合并激活KIT，从而诱导下游信号传导的启动。然而，在一些肿瘤类型中，KIT中的体细胞激活突变驱动配体非依赖性组成型致癌活性，包括急性髓系白血病、黑色素瘤、颅内生殖细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、精原细胞瘤和胃肠道间质瘤等肿瘤类型。还已知突变KIT在肥大细胞激活中发挥作用，这是常见的并且可能是维持所必需的。当肥大细胞在病理学上过量产生时或如果它们的激活与感知到的对体内平衡威胁不成比例时，则发生肥大细胞激活综合征。肥大细胞激活综合征是指由多种原因的一组病症，其呈现出由肥大细胞介质释放导致的发作性多系统症状。肥大细胞激活综合征的一种类型是肥大细胞增多症。世界卫生组织(WHO)将肥大细胞增多症分为7个不同的类别：皮肤肥大细胞增多症、惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)、焖燃型系统性肥大细胞增多症(SSM)、与血液肿瘤相关的肥大细胞增多症(SM-AHN)、侵袭型系统性肥大细胞增多症(ASM)、肥大细胞白血病(MCL)和肥大细胞肉瘤。
系统性肥大细胞增多症是一种肥大细胞的克隆性病症，其特征在于肥大细胞负荷增加，其具有肿瘤肥大细胞在皮肤、骨髓、脾、肝、胃肠道和其他器官中的局灶性和/或弥漫性浸润以及肥大细胞介质释放增加。SM包括5个亚型肥大细胞增多症：惰性SM(ISM)、焖燃型SM(SSM)、与非MC谱系的血液肿瘤相关的SM(SM-AHN)、侵袭型SM(ASM)和MC白血病(MCL)。后三种子分类与降低的总生存率相关，并被分组为晚期SM(AdvSM)。ISM是与正常或接近正常的预期寿命相关的慢性疾病，SSM的预后是中等的。ISM和SSM被组合在一起作为非晚期SM(non-AdvSM)。
在SM的所有亚型和大多数患有该疾病的患者中，肿瘤肥大细胞在KIT的外显子17的D816位置显示突变，这导致KIT激酶活性的配体非依赖性激活。野生型肥大细胞的分化和存活需要KIT活性，因此，通过D816V突变的KIT组成型激活被认为是SM的致病驱动因素。具体而言，在90％至98％的SM患者中发现KIT D816V突变，并鉴定出罕见的KIT D816Y、D816F和D816H变体。基于这些发现，KIT D816V被认为是SM的主要治疗靶点。
慢性病症惰性SM和SSM的特征在于严重的症状，其中包括瘙痒、潮红、GI痉挛、腹泻、过敏反应、骨痛和骨质疏松症。这些症状可导致严重虚弱，对生活质量有负面影响。目前尚无批准的针对ISM或SSM的治疗方法。因此，发现靶向ISM或SSM的新治疗方法将是有用的。
WO2015/057873、CN108191874和WO2019/034128中已描述了具有突变KIT和PDGFRα抑制活性的化合物。本领域已知的化合物的化学结构与本公开的化合物的结构不同。
此外，尽管本领域公开了具有突变KIT和PDGFRα抑制活性的化合物，但这些已知化合物的性质与本公开化合物的性质完全不同。
本公开的目的是提供具有针对突变KIT和PDGFRα激酶的高选择性、强效活性的新化合物，其用于安全且有效地治疗慢性病症，例如ISM和SSM，以及由突变KIT或PDGFRA介导的其他疾病。在治疗这些病症，尤其是慢性病症(例如ISM和SSM)时，任何新的疗法都应具有良好的耐受性。特别地，需要靶向突变KIT和PDGFRα激酶的新化合物，其降低了与其他已知的KIT和PDGFRα抑制剂相关的不良CNS副作用水平。
本发明人已经发现了具有针对突变KIT和PDGFRα激酶的高选择性和高效力的新化合物，其同时具有其他所需的性质，例如，很少或没有渗透至CNS中、大脑中的低未结合浓度和高水平或主动转运出大脑，即来自CNS的高流出率。鉴于这种期望的性质平衡，本公开的化合物特别适用于外周治疗，尤其是外周的慢性治疗，同时降低或最小化CNS中的副作用。
因此，本公开的化合物旨在提供用于治疗KIT和PDGFRA介导的疾病的具有期望的功效、安全性和药学性质的治疗。更具体而言，相对于本领域已知的具有突变KIT和PDGFRα抑制活性的化合物，本公开的化合物表现出一系列有利的性质，其中包括降低的脑渗透水平，同时保持功效和其他期望的药学性质。
缩写和定义
以下缩写和术语在全文中具有指定的含义：
术语“KIT”是指可被称为肥大/干细胞生长因子受体(SCFR)、原癌基因c-KIT、酪氨酸-蛋白激酶Kit或CD117的人酪氨酸激酶。如本文所用，术语“KIT核苷酸”包括KIT基因、KITmRNA、KIT cDNA及其扩增产物、突变体、变体和片段。“KIT基因”是用于指编码具有KIT激酶活性的多肽的基因，例如，其序列位于参考人基因组h g19的染色体4的核苷酸55,524,085和55,606,881之间。“KIT转录物”是指KIT基因的转录产物，其中一个实例具有NCBI参考序列NM_000222.2的序列。术语“KIT蛋白”是指通过KIT核苷酸或其部分的翻译产生的多肽序列。
术语“PDGFRA”是指可称为血小板衍生生长因子α的人酪氨酸激酶。如本文所用，术语“PDGFRA核苷酸”包括PDGFRA基因、PDGFRA mRNA、KIT cDNA及其扩增产物、突变体、变体和片段。“PDGFRA基因”是用于指编码具有PDGFRA激酶活性的多肽的基因，例如，其序列位于参考智人注释版本109，GRCh38.p12的染色体4的核苷酸54,229,089和54,298,247之间。“PDGFRA转录物”是指PDGFRA基因的转录产物，其中一个实例具有NCBI参考序列NM_006206.6的序列。术语“PDGFRA蛋白”或“PDGFRα”指通过PDGFRA核苷酸或其部分的翻译产生的多肽序列。
如本文所用，“恶性疾病”是指其中异常细胞分裂不受控制且可侵入附近组织的疾病。恶性细胞也可以通过血液或淋巴系统扩散至身体的其他部位。恶性疾病的非限制性实例是癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。癌症是恶性疾病的非限制性实例。在一些实施方案中，系统性肥大细胞增多症是恶性疾病的非限制性实例。
癌症的非限制性实例包括胃肠口肿瘤(GIST)、AML(急性髓系白血病)、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤和纵隔B细胞淋巴瘤。
如本文所用，“嗜酸性粒细胞病症”是指其中在身体的各个部位中发现高于正常量的嗜酸性粒细胞和/或存在高于正常的低密度与正常密度的嗜酸性粒细胞比率(例如，大于30％)的病症。本文所述的嗜酸性粒细胞病症的特征在于嗜酸性粒细胞过多(嗜酸性粒细胞增多症)。嗜酸性粒细胞数量的增加使组织发炎并引起器官损伤。心脏、肺、皮肤和神经系统最常受到影响，但任何器官都可能受到损害。
根据嗜酸性粒细胞水平升高的位置来诊断嗜酸性粒细胞病症：
嗜酸性粒细胞肺炎(肺)
嗜酸性粒细胞心肌病(心脏)
嗜酸性粒细胞食管炎(食管-EoE)
嗜酸性粒细胞胃炎(胃-E G)
嗜酸性粒细胞肠胃炎(胃和小肠-E GE)
嗜酸性粒细胞肠炎(小肠)
嗜酸性粒细胞结肠炎(大肠-EC)
嗜酸性粒细胞增多症(血液和任何器官-HES)
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指通过本公开的方法治疗的生物体。这类生物体包括但不限于哺乳动物(例如，鼠类、猿类、马科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物等)，以及在一些实施方案中，人类。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指足以实现有益或所需结果的活性剂的量。治疗有效量可以以一次或多次施用、应用或剂量施用，并且不旨在限于特定制剂或施用途径。
如本文所用，关于特定化合物的短语“其药学上可接受的盐的重量eq”包括化合物和相关盐二者的重量。
如本文所用，短语“其药学上可接受的盐”，如果用于以盐形式分布的活性剂中，是指活性剂的任何药学上可接受的盐形式。
如本文所用，术语“治疗”包括导致病症、疾病、紊乱等的改善或改善其症状的任何效果，例如减轻、降低、调节、改善或消除。
虽然活性剂可单独施用，但在一些实施方案中，活性剂可作为药物制剂施用，其中活性剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。例如，可以将活性剂配制成以任何方便的方式给药用于人用或兽用药。在某些实施方案中，包含在药物制剂中的化合物本身可以是活性的，或者可以是前药，例如能够在生理环境中转化为活性化合物。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，当在任何结构中出现一次以上时，每个表达(例如m、n等)的定义旨在区别于其在相同结构中别处的定义。
本公开的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明涵盖所有此类化合物，其包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其其他混合物，如在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基中。所有这些异构体及其混合物都包括在本公开中。
例如，如果需要本公开的化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，分离所得到的非对映异构体混合物并裂解辅助基团得到纯的所需对映异构体。或者，当分子包含碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后拆分通过由本领域熟知的分级结晶或色谱方法形成的非对映异构体，随后回收纯对映异构体。
除非另有说明，当公开的化合物通过没有说明立体化学的结构命名或描绘且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示化合物的所有可能的立体异构体以及其对映异构体混合物。
组合物的“对映体过量”或“％对映体过量”可使用如下所示的方程式计算。在下面所示的实例中，组合物包含90％的一种对映异构体(例如S对映异构体)，和10％的另一种对映异构体(即R对映异构体)。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，包含90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物被认为具有80％的对映体过量。
本文所述的化合物或组合物可包含化合物的一种形式的至少50％、75％、90％、95％或99％的对映体过量，例如，S-对映异构体。也就是说，这种化合物或组合物包含超过R对映异构体的S对映异构体的对映体过量。
在一个实施方案中，本文所述的化合物还可在构成这类化合物的原子的一个或多个原子处包含非天然比例的氘，此外，本文所述的化合物的所有互变异构形式旨在包含在本公开的范围内。
本文公开的化合物可以以游离碱或盐的形式使用。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等，(1977)“Pharmaceutical Salts”、J.Pharm.Sci.66:1-19)。
本文公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。如本文所用，术语“水合物”或“水合的”是指通过水与母体化合物的结合形成的化合物。
通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且被涵盖在本公开的范围内。本文公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式针对本公开所预期的用途是等同的，并且旨在被涵盖在本公开的范围内。
本公开提供了式(I-0)的化合物：
其药学上可接受的盐或立体异构体、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：
选自单键和双键；
选自单键和双键；
Z选自CH和NH；
Y选自C和N；
X1选自CH、C和N；
X2选自CH、C和N；
条件是当X1和X2都是N时，则Y不是N且Z不是CH；
A是
R1选自氢和甲基；
R2选自氢和甲基，或
R1和R2一起形成环丙基；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基，或
R3和R4一起形成环丙基；
R5选自氢和甲基；
R6选自氢和甲基，或
R5和R6一起形成环丙基，或
R2或R4中的一个与R6一起形成环丁基；
R7是氢，或R2、R4或R6中的一个与R7一起形成选自氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃的环，其中所述四氢呋喃或四氢吡喃任选地被羟基取代；
m是0或1；
n是0或1；和
B选自OH和NH2，其条件是该化合物不是
或者，R7是氢，或R2、R4或R6中的一个与R7一起形成选自四氢呋喃和四氢吡喃的环，其中所述四氢呋喃或四氢吡喃任选地被羟基取代。
本公开的非限制性实施方案包括：
实施方案1.式(I)的化合物：
其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：
选自单键和双键；
选自单键和双键；
Z选自CH和NH；
Y选自C和N；
X1选自CH、C和N；
X2选自CH、C和N；
条件是当X1和X2都是N时，则Y不是N且Z不是CH；
A是
R1选自氢和甲基；
R2选自氢和甲基，或
R1和R2一起形成环丙基；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基，或
R3和R4一起形成环丙基；
R5选自氢和甲基；
R6选自氢和甲基，或
R5和R6一起形成环丙基，或
R2或R4中的一个与R6一起形成环丁基；
R7是氢，或R2、R4或R6中的一个与R7一起形成选自氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃的环，其中所述四氢呋喃或四氢吡喃任选地被羟基取代；
m是0或1；
n是0或1；和
B选自OH和NH2。
或者，R7是氢，或R2、R4或R6中的一个与R7一起形成选自四氢呋喃和四氢吡喃的环，其中所述四氢呋喃或四氢吡喃任选地被羟基取代。
在一个实施方案中，式(I)的化合物不是的S-异构体。
在实施方案1的一些实施方案中，当m为0时，R1和R2不存在。在实施方案1的一些实施方案中，当n为0时，R3和R4不存在。在实施方案1的一些实施方案中，m+n＝1或m和n不能均为0。
应注意，在本公开中，当任何两个R基团(例如，R1和R2)一起形成环结构(例如，环丙基)时，其旨在包括在相同环结构中插入碳原子和/或氧原子。
实施方案2.式(II)的实施方案1的化合物：
其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物。变量A和B的定义提供于式(I-0)或式(I)中。
实施方案3.式(III)的实施方案1的化合物：
其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：
X1选自CH、C和N；
X2选自CH、C和N；和
条件是X1和X2中只有一个是N。
变量A和B的定义提供于式(I-0)或式(I)中。
在一个实施方案中，式(III)的化合物不是的S-异构体。
实施方案4.实施方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：X1是N且是单键，并且X2是C且/>是双键。
实施方案5.实施方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：X1是C且是双键，并且X2是N且/>是单键。
实施方案6.实施方案1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：
A是
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基，或R3和R4一起形成环丙基；
R5选自氢和甲基；或
R5和R6一起形成环丙基，和
R7是氢。
实施方案7.实施方案1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：
A是
w是1或2；
t是1或2；且
s是0或1。
实施方案8.实施方案1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中B是NH2。。
实施方案9.实施方案1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中B是OH。。
实施方案10.实施方案1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有Kp＜0.4。
在实施方案10的一些实施方案中，所述化合物具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp＜0.4。在实施方案10的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物1和2。
实施方案11.实施方案1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有Kp≤0.30。
在实施方案11的一些实施方案中，所述化合物具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp≤0.30。在实施方案11的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物1和2。
实施方案12.实施方案1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有Kp≤0.20。
在实施方案12的一些实施方案中，所述化合物具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp≤0.20。在实施方案12的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物1和2。
实施方案13.实施方案1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有Kp≤0.10。
在实施方案13的一些实施方案中，所述化合物具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp≤0.10。在实施方案12的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物2。
实施方案14.实施方案1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物在匀浆大鼠脑中具有Kp，uu≤0.2。
在实施方案14的一些实施方案中，所述化合物在匀浆大鼠脑中具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp，uu≤0.2。在实施方案14的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物1和2。
实施方案14-1.实施方案1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物在匀浆大鼠脑中具有Kp，uu＜0.1。
在实施方案14-1的一些实施方案中，所述化合物在匀浆大鼠脑中具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp，uu＜0.1。在实施方案14-1的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物1和2。
实施方案14-2.实施方案1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物在匀浆大鼠脑中具有Kp，uu≤0.05。
在实施方案14-2的一些实施方案中，所述化合物在匀浆大鼠脑中具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp，uu≤0.05。在实施方案14-2的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物1和2。
实施方案14-3.实施方案1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物在大鼠脑切片中具有Kp，uu≤0.02。
在实施方案14-3的一些实施方案中，所述化合物在匀浆大鼠脑中具有根据生物学实施例3中所述的程序测量的Kp，uu≤0.02。在实施方案14-3的一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物选自化合物1和2。
实施方案15.实施方案1-14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有在大鼠中的＜900mL/min/kg的未结合清除率(Clu)。
实施方案16.实施方案1-14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有在大鼠中的＜750mL/min/kg的未结合清除率(Clu)。
实施方案17.实施方案1-14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有针对＜10μM的CYP3A4的IC50。
实施方案18.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自
实施方案19.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自
实施方案20.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自
实施方案21.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自
实施方案22.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自
实施方案23.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自
实施方案24.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自
实施方案25.实施方案1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物是表1中所列的任何一个化合物。
在实施方案25的一些实施方案中，所述化合物为化合物1-7、13、14、14-A、28、33和38中的任何一个。在实施方案25的一些实施方案中，所述化合物为化合物1-7、13、14、28、33和38中的任何一个。在实施方案25的一些实施方案中，所述化合物是化合物1-6中的任何一个。在实施方案25的一些实施方案中，所述化合物是化合物1和2中的任何一个。
实施方案26.一种药物组合物，其包含：
根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物；和
药学上可接受的赋形剂。
实施方案27.一种用于在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述疾病或病症选自：系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、无性细胞瘤、骨髓增生异常综合征、鼻NK/T细胞淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病和脑癌。
实施方案28.一种用于在有需要的患者中治疗由突变KIT或PDGFRα介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物。
实施方案29.根据实施方案28所述的方法，其中所述疾病或病症选自：系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、无性细胞瘤、骨髓增生异常综合征、鼻NK/T细胞淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病和脑癌。
实施方案30.根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物用作在有需要的患者中治疗疾病或病症的药物，其中所述疾病或病症选自：系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、无性细胞瘤、骨髓增生异常综合征、鼻NK/T细胞淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病和脑癌。
实施方案31.根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物用作在有需要的患者中治疗由突变KIT或PDGFRα介导的疾病或病症的药物。
实施方案32.根据实施方案31所述的化合物，其中所述疾病或病症选自：系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、无性细胞瘤、骨髓增生异常综合征、鼻NK/T细胞淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病和脑癌。
实施方案33.一种治疗嗜酸性粒细胞病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物。
实施方案34.根据实施方案33所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞病症选自：高嗜酸细胞综合征、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞肠胃炎、嗜酸性白血病、嗜酸性肉芽肿和木村氏病。
实施方案35.根据实施方案33所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞病症是高嗜酸细胞综合征。
实施方案36.根据实施方案33所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞病症是嗜酸性白血病。
实施方案37.根据实施方案36所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞病症是慢性嗜酸性白血病。
实施方案38.根据实施方案33-27中任一项所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞病症是用伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼难治性的。
实施方案39.根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物用作治疗嗜酸性粒细胞病症的药物。
实施方案40.根据实施方案39所述的化合物方法，其中所述嗜酸性粒细胞病症选自：高嗜酸细胞综合征、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞肠胃炎、嗜酸性白血病、嗜酸性肉芽肿和木村氏病。
实施方案41.根据实施方案39所述的化合物，其中所述嗜酸性粒细胞病症是高嗜酸细胞综合征。
实施方案42.根据实施方案39所述的化合物，其中所述嗜酸性粒细胞病症是嗜酸性白血病。
实施方案43.根据实施方案42所述的化合物，其中所述嗜酸性粒细胞病症是慢性嗜酸性白血病。
实施方案44.根据实施方案39-43中任一项所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞病症是用伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼难治性的。
实施方案45.一种治疗肥大细胞综合征的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物。
实施方案46.根据实施方案45所述的方法，其中所述肥大细胞综合征由突变KIT或PDGFRα介导。
实施方案46-1.根据实施方案45所述的方法，其中所述肥大细胞综合征由野生型KIT或PDGFRα介导。
实施方案47.根据实施方案46中任一项所述的方法，其中所述肥大细胞综合征选自：肥大细胞激活综合征(MCAS)和遗传性α类胰蛋白酶血症(HAT)
实施方案48.根据实施方案47所述的方法，其中所述MCAS选自：单克隆肥大细胞激活综合征(MMAS)、继发性MCAS和特发性MCAS。
实施方案48-1.根据实施方案27所述的方法，其中所述疾病或病症是系统性肥大细胞增多症。
实施方案49.根据实施方案48中任一项所述的方法，其中所述系统性肥大细胞增多症选自：惰性系统性肥大细胞增多症和焖燃型系统性肥大细胞增多症。
应注意的是，在本公开中，上述确定的实施方案中的任何一个均旨在包括相应的子实施方案。例如，当参考实施方案14时，其旨在包括实施方案14、实施方案14-1、实施方案14-2、实施方案14-3及其所记载的具体实施方案。
表1列出了通过本文所述的合成方法制备的化合物。
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本公开的化合物是选择性KIT抑制剂。在一些实施方案中，本公开的化合物是选择性D816V KIT抑制剂。本公开的化合物是选择性PDGFRα抑制剂。在一些实施方案中，本公开的化合物是选择性PDGFRα外显子18抑制剂。在一些实施方案中，本公开的化合物是选择性PDGFRαD842V抑制剂。如本文所用，“选择性KIT抑制剂”或“选择性PDGFRα抑制剂”是指一种化合物、其药学上可接受的盐或前述任一项的溶剂化物，其相对于另一种蛋白激酶而言选择性抑制KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶，并且相对于另一种激酶而言对KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶表现出至少2倍的选择性。例如，选择性KIT抑制剂或选择性PDGFRA抑制剂相对于另一种激酶而言对KIT蛋白激酶或PDGFRα激酶表现出至少9倍选择性、10倍选择性；至少15倍的选择性；至少20倍的选择性；至少30倍的选择性；至少一种40倍的选择性；至少一种50倍的选择性；至少一种60倍选择性；至少70倍的选择性；至少80倍的选择性；至少90倍的选择性；至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍的选择性。在一些实施方案中，选择性KIT抑制剂或选择性PDGFRα抑制剂相对于另一种激酶(例如，VEGFR2(血管内皮生长因子受体2)、SRC(非受体蛋白酪氨酸激酶)和FLT3(fmS样酪氨酸激酶3))表现出至少150倍的选择性。在一些实施方案中，选择性KIT或选择性PDGFRα抑制剂相对于PDGRFβ、CSF1R(集落刺激因子受体1)和FLT3表现出选择性。在一些实施方案中，选择性KIT或选择性PDGFRα抑制剂相对于LCK(淋巴细胞特异性蛋白激酶)、ABL(核蛋白酪氨酸激酶)、永不有丝分裂基因A(NIMA)相关激酶5(NEK5)和ROCK1(rho相关卷曲螺旋持续蛋白激酶-1)表现出选择性。在一些实施方案中，在细胞试验(例如细胞测定)中测量相对于另一种激酶而言对KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶的选择性。在一些实施方案中，在生物化学试验(例如生物化学测定)中测量相对于另一种激酶而言对KIT蛋白激酶或PDGFRα蛋白激酶的选择性。
本公开的化合物相对于离子通道是选择性的。在一些实施方案中，选择性KIT或选择性PDGFRα抑制剂具有有限的抑制人电压门控钠通道(hNav1.2)的潜力。
本公开的化合物相对于野生型KIT对突变KIT具有选择性。在一些实施方案中，本公开的化合物相对于野生型KIT对外显子17突变KIT具有选择性。
本公开的化合物可用于治疗人或非人中与突变KIT或突变PDGFRA活性相关的疾病或病症。在一些实施方案中，本公开的化合物用作药物。在一些实施方案中，本公开的化合物在治疗中使用。在一些实施方案中，本公开的化合物用于药物的制备。在一些实施方案中，本公开提供用于治疗KIT驱动的恶性肿瘤的方法，其中包括肥大细胞增多症(SM)、GIST(胃肠道间质瘤)、AML(急性髓系白血病)、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤和/或纵隔B细胞淋巴瘤。此外，KIT中的突变与尤文氏肉瘤、DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)、无性细胞瘤、MDS(骨髓增生异常综合征)、NKTCL(鼻NK/T细胞淋巴瘤)、CMML(慢性粒单核细胞白血病)和脑癌有关。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗尤文氏肉瘤、DLBCL、尤文氏肉瘤、DLBCL、NKTCL、CMML和/或脑癌有关的方法。KIT突变也已发现于甲状腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、NSCLC和乳腺癌(AACR Project GENIE)。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗肥大细胞激活综合征(MCAS)。本公开的化合物可用于治疗系统性肥大细胞增多症。本公开的化合物可用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症。本公开的化合物可用于治疗惰性SM和焖燃型SM。本公开的化合物可用于治疗GIST。
本公开的化合物可用于治疗与KIT基因序列的外显子9、外显子11、外显子14、外显子17和/或外显子18中的KIT突变相关的疾病或病症。本公开的化合物可用于治疗与PDGFRA基因序列的外显子12、外显子14和/或外显子18中的PDGFRA突变相关的疾病或病症。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与KIT基因序列的外显子9、外显子11、外显子14、外显子17和/或外显子18中的至少一个KIT突变相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，提供了治疗与PDGFRA基因序列的外显子12、外显子14和/或外显子18中的至少一个PDGFRA突变相关的疾病或病症的方法。
本公开的化合物可对KIT基因序列的外显子17中具有突变(例如，KIT蛋白突变D816V、D816Y、D816F、D816K、D816H、D816A、D816 G、D816E、D816I、D816F、D820A、D820E、D820G、D820Y、N822K、N822H、V560G、Y823D和A829P)的一种或多种KIT蛋白激酶具有活性，并且对野生型KIT蛋白激酶的活性小得多。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与至少一种KIT突变相关的疾病或病症的方法，所述KIT突变例如选自D816V、D816Y、D816F、D816K、D816H、D816A、D816 G、D816E、D816I、D816F、D820A、D820E、D820G、D820Y、N822K、N822H、V560G、Y823D和A829P。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与至少一种KIT突变相关的疾病或病症的方法，所述KIT突变例如选自C809、C809 G、D816H、D820A、D820G、N822H、N822K和Y823D。
本公开的化合物可对KIT基因序列的外显子11中具有突变的一种或多种KIT蛋白激酶(例如，KIT蛋白突变del557-559insF、V559G/D)具有活性。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与至少一种KIT突变相关的疾病或病症的方法，所述KIT突变例如选自L576P、V559D、V560D、V560G、W557G、Del 554-558EVQWK、del557-559insF、Del EVQWK554-558、Del EVQWKVVEEINGNNYVYI554-571、Del KPMYEVQWK550-558、Del KPMYEVQW550-557FL、Del KV558-559、DelKV558-559N、Del MYEVQW552-557、Del PMYE551-554、Del VV559-560、Del WKVVE557-561、Del WK557-558、Del WKVV557-560C、Del WKVV557-560F、DelYEVQWK553-558和插入K558NP。
本公开的化合物可对KIT基因序列的外显子11/13中具有突变的一种或多种KIT蛋白激酶(例如，KIT蛋白突变V559D/V654A、V560G/D816V和V560G/822K)具有活性。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与外显子11/13中一种或多种KIT突变相关的疾病或病症的方法。
本公开的化合物可对KIT基因序列的外显子9中具有突变的一种或多种KIT蛋白激酶具有活性。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与外显子9中至少一种KIT突变相关的疾病或病症的方法。
在一些实施方案中，本公开的化合物对具有突变V654A、N655T、T670I和/或N680的KIT蛋白激酶没有活性。
本公开的化合物可对具有突变的一种或多种PDGFRα蛋白激酶具有活性。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与PDGFRA基因序列的外显子12中具有至少一种PDGFRA突变(例如，PDGFRα蛋白突变V561D、Del RV560-561、Del RVIES560-564、Ins ER561-562、SPDGHE566-571R、SPD GHE566-571K或Ins YDSRW582-586)相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与PDGFRA基因序列的外显子14中至少一种PDGFRA突变(例如，PDGFRα蛋白突变N659K)相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与PDGFRA基因序列的外显子18中至少一种PDGFRA突变(例如，PDGFRα蛋白突变D842V、D842Y、D842I、DI842-843IM、D846Y、Y849C、Del D842、Del I843、Del RD841-842、DelDIM842-845、Del DIMH842-845、Del IMHD843-846、Del MHDS844-847、RD841-842KI、DIMH842-845A、DIMH842-845V、DIMHD842-846E、DIMHD842-846S、DIMHD842-846N、DIMHD842-846G、IMHDS843-847T、IMHDS8843-847M或HDSN845-848P)相关的疾病或病症的方法。
本公开的化合物可对PDGFRA基因序列中具有突变外显子18的一种或多种PDGFRα蛋白激酶(例如，蛋白质突变PDGFRαD842V，PDGFRαD842I或PDGFRαD842Y)具有活性。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与外显子18中至少一种PDGFRA突变(例如蛋白质突变PDGFRαD842V)相关的疾病或病症的方法。
本公开的化合物可用于治疗嗜酸性粒细胞病症。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞病症由突变KIT或PDGFRα介导。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞病症由野生型KIT或PDGFRα介导。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗嗜酸性粒细胞病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物。在一个实施方案中，嗜酸性粒细胞病症选自：高嗜酸细胞综合征、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞肠胃炎、嗜酸性白血病、嗜酸性肉芽肿和木村氏病。
在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞病症选自：高嗜酸细胞综合征、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞肠胃炎、嗜酸性白血病、嗜酸性肉芽肿和木村氏病。其他嗜酸细胞性病症包括嗜酸性粒细胞食管炎、嗜酸性粒细胞肠胃炎、嗜酸性粒细胞筋膜炎和查尔格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)。
在一个实施方案中，嗜酸性粒细胞病症是高嗜酸细胞综合征。在一个具体的实施方案中，嗜酸性粒细胞增多综合征是特发性高嗜酸细胞综合征。在一个实施方案中，嗜酸性粒细胞病症是嗜酸性白血病。在一个具体的实施方案中，嗜酸性白血病是慢性嗜酸性白血病。在另一个实施方案中，嗜酸性粒细胞病症对用伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼难治性的。在一个具体的实施方案中，嗜酸性粒细胞病症对用伊马替尼治疗难治性的。
本公开的化合物可用于在有需要的受试者中降低嗜酸性粒细胞的数量。在一些实施方案中，本文提供了用于在有需要的受试者中降低嗜酸性粒细胞数量的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物。
在一个实施方案中，所公开的方法降低了血液、骨髓、胃肠道(例如食道、胃、小肠和结肠)或肺中的嗜酸性粒细胞的数量。在另一个实施方案中，本文公开的方法降低血液嗜酸性粒细胞的数量。在另一个实施方案中，本文公开的方法降低肺嗜酸性粒细胞的数量。在又一个实施方案中，本文公开的方法降低嗜酸性粒细胞前体细胞的数量。
在另一个实施方案中，所公开的方法使嗜酸性粒细胞的数量降低(施用后)至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％；至少约90％、至少约95％或至少约99％。在一个具体的实施方案中，本文公开的方法将嗜酸性粒细胞的数量降低至检测限以下。
在另一个实施方案中，所公开的方法使嗜酸性粒细胞前体的数量降低(施用后)至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。在一个具体实施方案中，本文公开的方法将嗜酸性粒细胞前体的数量降低至检测限以下。
本公开的化合物可用于治疗肥大细胞综合征。本公开的化合物可用于治疗肥大细胞增多症。肥大细胞增多症细分为两组病症：(1)皮肤肥大细胞增多症(CM)描述了限制于皮肤的形式；和(2)系统性肥大细胞增多症(SM)描述了涉及或不涉及皮肤的肥大细胞浸润皮肤外器官的形式。SM被进一步细分为五种形式：惰性(ISM)；焖燃型(SSM)；侵袭型(ASM)；与血液非肥大细胞谱系疾病相关的SM(SM-AHNMD)；以及肥大细胞白血病(MCL)。
SM的诊断部分基于显示通常非典型形态的肥大细胞的浸润的骨髓的组织学和细胞学研究，其通常异常表达非肥大细胞标志物(CD25和/或CD2)。当在以下之一的背景下发生骨髓肥大细胞浸润时，可确认SM的诊断：(1)肥大细胞形态异常(纺锤形细胞)；(2)血清类胰蛋白酶水平高于20n g/mL；或(3)存在激活KIT蛋白突变，例如外显子17突变，例如D816突变(例如D816V)。
在绝大多数肥大细胞增多症病例(90-98％)中发现了D816位置的激活突变，最常见的突变是D816V、D816H和D816Y。在蛋白激酶结构域的激活环中发现D816V突变并导致KIT激酶的组成型激活。
没有药物被批准用于系统性肥大细胞增多症、ISM或SSM的非晚期形式。目前治疗这些慢性疾病的方法包括具有不同程度功效而对MC负荷没有影响的非特异性针对症状的疗法。细胞减灭疗法(例如克拉屈滨和干扰素α)偶尔用于治疗顽固性症状。基于目前的治疗方案，患有具有中度至重度症状ISM和SSM的患者中人存在未满足的医疗需求，所述症状不能通过现有针对症状的疗法来充分治疗。
本公开的化合物可用于治疗ISM或SSM。在一些实施方案中，患有ISM或SSM的患者具有通过至少一种、至少两种、至少三种对症治疗不能充分控制的症状。可以使用患者报告结果(PRO)工具，例如惰性系统性肥大细胞增多症-症状评估表(ISM-SAF)(I ISPOR Europe2019,Copenha gen Denmark,2-6Nov 2019)来评估症状。本公开的化合物可用于改善与ISM或SSM相关的症状，例如减少或消除瘙痒、潮红、头痛和/或GI事件，例如呕吐、腹泻和腹痛。可以使用ISM-SAF评估症状的改善。
本公开的化合物可用于治疗其他肥大细胞综合征，例如肥大细胞激活综合征(MCAS)和遗传性α类胰蛋白酶血症(HAT)(Picard Clin.Ther.2013,May 35(5)548；Akin J.Allergy Clin.Immuno.140(2)34962)。本公开的化合物可用于治疗与KIT和PDGFRα突变相关的肥大细胞综合征。本公开的化合物可用于治疗与野生型KIT和PDGFRα相关的肥大细胞疾病。
本公开的化合物可用于治疗肥大细胞激活综合征(MCAS)，这是一种肥大细胞不适当地和过度地释放化学介质的免疫病症，引起一系列慢性症状，有时包括过敏性反应或近过敏性反应发作。与患者具有肥大细胞数目异常增多的肥大细胞增多症不同，MCAS患者具有正常数量的肥大细胞，但其不能正常发挥作用且被定义为“反应过度”。MCAS的类型包括原发性MCAS(单克隆肥大细胞激活综合征(MMAS))、继发性MCAS(由另一种疾病引起的MCAS)和特发性MCAS(排除原发性或继发性MCAS的MCAS)。
本公开的化合物可用于治疗遗传性α类胰蛋白酶血症(HAT)(导致类胰蛋白酶升高的TPSAB1的过表达)。
其他肥大细胞疾病包括肥大细胞介导的哮喘、过敏性反应(包括特发性、Ig-E和非Ig-E介导的)、荨麻疹(包括特发性和慢性)、特应性皮炎、肿胀(血管性水肿)、肠易激综合征、肥大细胞性胃肠炎、肥大细胞性结肠炎、瘙痒症、慢性瘙痒症、继发于慢性肾衰竭和与肥大细胞相关的心脏、血管、肠道、脑、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉、骨和皮肤病症的瘙痒症。在一些实施方案中，肥大细胞疾病与突变KIT或突变PDGFRα无关。
KIT和PDGFRA突变已经在GIST中得到了广泛的研究。本公开的化合物可用于治疗与KIT突变相关的GIST。本公开的化合物可用于治疗不可切除的或转移性的GIST。几乎80％的转移性GIST在KIT基因序列的胞外区域(外显子9)或近膜(JM)结构域(外显子11)中均具有原发性激活突变。许多突变KIT肿瘤对用靶向疗法如伊马替尼(一种特异性抑制BCR-ABL、KIT和PDGFRA蛋白的选择性酪氨酸激酶抑制剂)的治疗有反应。然而，由于显著降低伊马替尼的结合亲和力的KIT中的继发性突变，大多数GIST患者最终复发。这些抗性突变总是发生在激酶基因的腺苷5-三磷酸(ATP)-结合口袋(外显子13和14)或激活环(外显子17和18)内。在目前批准用于GIST的药剂中，没有一种是选择性靶向药剂。伊马替尼目前被批准用于治疗GIST；在伊马替尼后使用多激酶抑制剂。在许多情况下，这些多重激酶抑制剂(例如舒尼替尼、瑞戈非尼和米哚妥林)仅微弱地抑制伊马替尼抗性突变和/或多重激酶抑制剂受到更复杂的安全性特征和治疗窗口小的限制。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于在已经用伊马替尼治疗的患者中治疗GIST。本公开的化合物可作为一线(1L)、二线(2L)、三线(3L)或四线(4L)疗法用于治疗GIST。
当KIT中的特定突变不存在或存在时，本公开的化合物可用于治疗GIST。在一些实施方案中，当KIT中特定突变不存在时，本公开的化合物能够治疗GIST。在某些实施方案中，当KIT中特定突变存在时，本公开的化合物不能治疗GIST。在一些实施方案中，本公开的化合物在携带KIT ATP结合口袋突变(KIT蛋白突变V654A、N655T和/或T670I)的患者中不提供临床益处。
本公开的化合物可用于治疗与PDGFRA突变相关的GIST。在5-6％的不能切除的转移性GIST患者中，在位于蛋白氨基酸第842位的PDGFRA基因序列的外显子18中的激活环突变作为原发性突变发生。
本公开的化合物还可用于治疗AML。AML患者页携带KIT突变，这些突变的大部分在KIT蛋白的D816位置。
在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物作为药物制剂施用，其中所述化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合。因此，在一些实施方案中，本文公开了组合物，其包含选自式I的化合物和其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂合物的至少一种实体，并且任选地还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
本公开的化合物可以配制用于以任何方便的方式施用以用于人用或兽用药。在一些实施方案中，包含在药物组合物中的化合物本身可以是活性的，或者可以是前药，例如能够在生理环境中转化为活性化合物。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载体的实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)环糊精，例如和(22)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)可以包括一种或多种药学上可接受的载体，例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙，和/或以下中的任何一种：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂酸硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。
液体剂型可包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
除活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉、氧化锌或其混合物。
除活性化合物外，粉剂和喷雾剂可包含赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂例如氯氟烃(chlorofluorohydrocarbons)和挥发性未取代烃例如丁烷和丙烷。
用于本公开的化合物的局部或经皮施用的剂型的非限制性实例包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴片和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
当本公开的化合物作为药物被施用于人和动物时，所述化合物可以本身给予或作为药物组合物给予，所述药物组合物包含例如0.1至99.5％(例如0.5至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合。
制剂可以局部、口服、透皮、直肠、阴道、肠胃外、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、表皮下或通过吸入施用。
此外，本公开的化合物可单独施用或与其他化合物(包括其他KIT或PDGFRα调节化合物)或其他治疗剂组合施用。在一些实施方案中，本公开的化合物可以与瑞普替尼组合施用。在一些实施方案中，本公开的化合物可与选自用于治疗本文公开的疾病或病症的伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、克雷诺尼、米哚妥林、本妥昔单抗和马斯蒂替尼(mastitinib)的一种或多种化合物组合施用。
本公开的化合物可以施用于先前已经用另一种或多种化合物治疗的患者。本公开的化合物可用作一线(1L)、二线(2L)、三线(3L)或四线(4L)疗法。
在一些实施方案中，本公开的化合物在用伊马替尼预先治疗后施用。
本公开的化合物可以施用于先前未用米哚妥林治疗过的患者。在一些实施方案中，本公开的化合物可被施用于先前已经用米哚妥林治疗的患者。
实施例
定义
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用于制备本公开的化合物的方法可以在适合的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。在反应进行的温度下，例如可以在溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度下，合适的溶剂可以基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，本领域技术人员可以选择用于具体反应步骤的合适溶剂。
本公开的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学反应可以发现于，例如在Wuts和Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,5th ed.,JohnWiley&Sons:New Jersey,(2014)中，其整体通过引用方式并入本文。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物形成可以通过光谱手段例如核磁共振(NMR)光谱(例如1H或13C)、红外(IR)光谱、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱(MS)或通过色谱方法例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)来监测。用于化合物表征的分析仪器和方法：
LC-MS：除非另有说明，通过使用A gilent modlel 6120质谱仪的A gilentmodlel-1260LC系统获得所有液相色谱-质谱(LC-MS)数据(分析样品的纯度和同一性)，所述A gilent modlel 6120质谱仪利用配备有22.4摄氏度下的A gilent Poroshel 120(EC-C18，2.7μM粒度，3.0×50mm尺寸)反相柱的ES-API电离。流动相由H2O中0.1％甲酸和乙腈中0.1％甲酸溶剂的混合物组成。使用在4分钟的过程中从95％水性/5％有机至5％水性/95％有机流动相的恒定梯度。流速恒定在1mL/min。
硅胶色谱：在Teledyne IscoRf单元或Biota/>Isolera Four单元上进行硅胶色谱。
质子NMR：除非另外指明，所有1H NMR谱均用Varian 400MHz Unity Inova 400MHzNMR设备(采集时间＝3.5秒，具有1秒延迟；16至64次扫描)获得。当表征时，所有质子在DMSO-d6溶剂中以相对于残留DMSO(2.50ppm)的百万分率(ppm)报告。
本领域普通技术人员将认识到，梯度、柱长度和流速的改变是可能的，并且一些条件可能比其他条件更适合于化合物表征，这取决于所分析的化学种类。
实施例
合成制备
中间体的制备
制备1：N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-1)
步骤1：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(iii)的合成：将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(5.00g，26.8mmol，1.00eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(9.11g，29.5mmol，1.10eq)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.63g，3.22mmol，0.12eq)、二恶烷(150mL)和H2O(15.0mL)中的Cs2CO3(17.5g，53.6mmol，2.00eq)的混合物脱气并用N2(g)吹扫三次，然后在N2(g)气氛下将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物过滤，然后用H2O(300mL)稀释并用EtOAc(400mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。通过柱色谱法(硅胶，石油醚：EtOAc＝50:1至10:1，板1，Rf＝0.71)纯化残留物，以得到标题化合物(4.90g，54.9％收率)。LCMS:RT＝0.977min,m/z＝278.2(M-56+H)+。
步骤2：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸(iv)的合成：向THF(30.0mL)中的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.00g，9.00mmol，1.00eq)溶液中加入H2O(20.1mL)中的NaOH(803mg，20.1mmol，2.23eq)混合物。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩以去除THF，然后用1M HCl将pH调节至2-3并过滤。在真空下浓缩滤饼，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(2.49g，90.6％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.11(s,2H),7.28(br s,1H),4.12(br s,3H),3.52-3.55(br t,J＝5.2Hz,2H),2.63(s,2H),1.43(s,9H)。
步骤3：4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(v)的合成：向DMF(50.0mL)中的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸(2.49g，8.16mmol，1.00eq)溶液中添加HATU(6.20g，16.3mmol，2.00eq)、DIPEA(5.27g，40.8mmol，7.10mL，5.00eq)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.19g，12.2mmol，1.50eq)。然后将混合物在25℃搅拌9h。将混合物用EtOAc(50.0mL)稀释，用水(100mL×2)洗涤，将水层用EtOAc(50.0mL×2)萃取，然后合并有机层并依次用1M HCl(40.0mL)、饱和的NaHCO3(40.0mL)、盐水(50.0mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EtOAc＝5:1至10:3，石油醚：EtOAc＝1:1，Rf＝0.60)纯化残留物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.89g，66.5％收率)：LCMS:RT＝0.888min,m/z＝293.3(M-56+H)+.1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ9.00(s,2H),7.30(br s,1H),4.13(br s,2H),3.60(s,3H),3.54(br t,J＝5.6Hz,2H).3.31(s,3H),2.69(s,1H),2.63(br d,J＝1.6Hz,2H),1.43(s,9H)。
步骤4：N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐(vi)的合成：向DCM(18.9mL)中的4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.89g，5.42mmol，1.00eq)溶液中添加TFA(7.48g，65.6mmol，4.86mL，12.1eq)。将混合物在25℃搅拌0.5h，然后真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.97g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺(viii)的合成：向DCM(20.0mL)中的N-甲氧基-N-甲基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐(1.97g，5.44mmol，1.00eq)溶液中添加DIPEA(4.22g，32.6mmol，5.68mL，6.00eq)，并将所得混合物在25℃下搅拌5分钟。添加6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1.33g，5.71mmol，1.05eq)，并将混合物在25℃再搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，用异丙醇(20.0mL)和水(5.00mL)稀释，搅拌16h，并过滤。将滤饼用异丙醇(10.0mL×3)洗涤，用石油醚(20.0mL×2)洗涤，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.99g，82.4％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中：LCMS:RT＝0.897min,m/z＝446.2(M+H)+.1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ9.03(s,2H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.40(br s,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),4.75(br s,2H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.61(s,3H),3.32(s,3H),2.83(br s,2H)。
步骤6：(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮(ix)的合成：在N2(g)下，向THF(110mL)中的2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1.78g，4.01mmol，1.00eq)冷却溶液(0℃)中逐滴添加(4-氟苯基)溴化镁(THF中的1.00M溶液，28.1mL，7.00eq)。将所得混合物在25℃下搅拌4h。将混合物缓慢地倒入饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)中，然后用EtOAc(50.0mL)稀释。水层用EtOAc(30.0mL×3)萃取，合并有机层并用盐水(50.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。在25℃下用异丙醇(30.0mL)研磨粗产物3h，并搅拌12h。将混合物用异丙醇(3.00mL×3)过滤，并将滤饼用石油醚(3.00mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.36g，69.6％收率，98.3％纯度)：LCMS:RT＝1.024mins,m/z＝479.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.09(s,2H),7.92-7.98(m,4H),7.49(br s,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),4.78(br s,2H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(br s,2H).
步骤7：(S,E)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(x)的合成：向THF(60.0mL)中的(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮(1.06g，2.17mmol，1.00eq)溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.05g，8.70mmol，4.00eq)、Ti(OEt)4(22.0g，96.5mmol，20.0mL，44.4eq)。然后将混合物在90℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)淬灭并过滤。将滤饼用EtOAc(30.0mL×3)洗涤，然后将滤液用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚：EtOAc＝3:1至0:1)纯化残留物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.07g，82.1％收率)：LCMS:RT＝2.749mins,m/z＝584.3(M+H)+.1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ8.23(s,2H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.58-7.82(m,2H),7.43(br s,1H),7.37(br t,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),4.78(br s,2H),4.17(br t,J＝5.6Hz,2H),2.86(br s,2H),1.26(s,9H)。
步骤8：N-((S)-1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I-1)的合成：在N2(g)下，向THF(15.0mL)中的(S,E)-N-((2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600mg，1.00mmol，1.00eq)冷却(0℃)溶液中添加MeMgBr(乙醚中的3.00M溶液，3.34mL，10.0eq)。然后将混合物在25℃搅拌1h。将混合物小心地用饱和NH4Cl水溶液(30.0mL)淬灭并用EtOAc(20.0mL×3)萃取。将有机萃取物用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝1:1，Rf＝0.35，0.30)纯化残留物，以得到呈黄色固体的标题化合物I-1(632mg，89.3％产率，84.7％纯度)：LCMS:RT＝1.024mins,m/z＝598.2(M+H)+。
在一些制备中，将I-1与MeOH(7vol.)和二恶烷(6.0eq)中的4M HCl混合，并加热至40℃。反应完成后，将混合物冷却至室温并充注MTBE(10vol.)。过滤混合物，用MTBE洗涤，真空干燥，得到胺(I-1a)：
用N2(g)吹扫胺I-1a(2.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(200μmol)、dppf(300μmol)以及1,4-二恶烷(30mL)中的KOAc(4.0mmol)10分钟，并在80℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化残留物，得到化合物(I-1A)：
在一些制备中，将I-1A与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(605μmol)以及DMF/H2O(40mL/10mL)中的K2CO3(18.2mmol)混合，用N2(g)吹扫10分钟，并在N2、70℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化残留物，得到化合物(I-1B)：
相应的(S)-羟基中间体：(I-8)、(I-8A)和(I-8B)：
其是在0℃至室温下，通过在THF中用甲基镁格林纳德(methyl magnesiumgrinard)处理中间体ix(由上述步骤6得到)来制备。反应完成后，将混合物在NH4Cl溶液中淬灭并用EA萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，以得到外消旋物。通过手性HPLC分离对映异构体以得到(R)-和(S)-I-8。通过在制备1的方法中用I-8替换I-1a来制备(S)-羟基化合物I-8A和I-8B。
制备2：(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(I-2)。
向DMF(23.2mL)中的化合物I-5(参见制备6)(1.32g，3.22mmol，1.00eq，3HCl)的悬浮液中添加DIEA(1.66g，12.9mmol，2.24mL，4.00eq)和4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(900mg，3.22mmol，1.00eq)。将混合物在40℃下搅拌60h。将混合物逐滴倒入H2O(150mL)中，并过滤所得的悬浮液。滤饼用H2O(20.0mL×3)洗涤。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi Max-RP 250x 50mm x 10mm；流动相：[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％:10％-35％,20min)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.20g，64.0％收率，99.8％纯度)：LCMS:RT＝0.882min,m/z＝528.3(M-16)+。
在一些制备中，用N2(g)吹扫I-2(2.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(200μmol)、dppf(300μmol)以及1,4-二恶烷(30mL)中的KOAc(4.0mmol)的混合物10分钟并在80℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)纯化残留物，得到化合物(I-2A)：
在一些制备中，将I-2与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(605μmol)以及DMF/H2O(40mL/10mL)中的K2CO3(18.2mmol)混合，并用N2(g)吹扫10分钟，并在N2、70℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化残留物，得到化合物(I-2B)：
相应的(S)-羟基中间体：(I-7)、(I-7A)、和(I-7B)：
其是通过在制备2的方法中用中间体I-6(参见制备6)替换I-5来制备。
制备3：1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇(1k)：
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步骤1：将6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1a(22mmol)溶于三氯氧磷(100mL)中，并在130℃下反应3小时。减压浓缩反应溶液。向所得残留物中添加饱和的冰川碳酸氢钠水溶液(100mL)并用DCM萃取。合并有机相并用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，并减压浓缩，得到6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪1b。
步骤2：在氩气气氛下，将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯1c(10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1d(11mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.2mmol)和碳酸铯(20mmol)溶解于1,4-二恶烷/H2O(66mL，V/V＝10/1)中，并在60℃下反应5小时。通过添加EA(150mL)稀释反应溶液，并依序用水(30mL×2)以及饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化所得残留物，以得到2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯1e。
步骤3：将2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯1e(5.4mmol)溶解于THF(15mL)中，逐滴添加NaOH水溶液(10mL，1M)，并在室温下反应5h。减压浓缩反应溶液以去除THF，加入H2O(20mL)，并用1M HCl水溶液将溶液调节至约pH 2-3。沉淀出大量白色固体产物，过滤并干燥，以得到粗制的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸1f。
步骤4：将2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-羧酸1f(4.86mmol)溶于DCM(50mL)中，依次添加N,N-二异丙基乙胺(24mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑)四甲基脲六氟磷酸盐(9.7mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.3mmol)，并在室温下反应6小时。通过添加DCM(150mL)稀释反应溶液，并依次用H2O(20mL×2)、1M HCl水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，并减压浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化所得残留物，得到4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1g。
步骤5：在氩气气氛下，将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1g(3.4mmol)溶于THF(15mL)中。在冰水浴中将反应溶液冷却至0℃，逐滴添加4-氟苯基溴化镁(14mL，1M/THF)，并在室温下反应4小时。通过添加饱和氯化铵水溶液猝灭反应。通过加入EA(100mL)稀释反应溶液，并依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相并减压浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化所得残留物，得到4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1h。
步骤6：将4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1h(2.4mmol)溶解于DCM(10mL)中，添加三氟乙酸(2mL)，并在室温下反应2h。在减压下浓缩反应溶液，得到粗制(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮1i，其直接用于下一步骤。
步骤7：将(4-氟苯基)(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲酮1i(2.4mmol)溶解于DCM(15mL)中。逐滴添加DIPEA(9.5mmol)，并在室温下搅拌5分钟。然后添加6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪1b(2.8mmol)，并在室温反应12小时。减压浓缩反应溶液以去除DCM。通过添加EA(70mL)稀释残留物，并依次用H2O(10mL)、1M HCl水溶液(10mL)及饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相并减压浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化所得残留物，得到(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j。
步骤8：在氩气气氛下，将(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)(4-氟苯基)甲酮1j(0.4mmol)溶解于THF(10mL)中。在冰水浴中将反应溶液冷却至0℃，逐滴添加甲基溴化镁(4.2mL，1M/THF)，并在室温下反应3小时。在0℃下，通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应。在减压下蒸馏反应溶液以去除THF。通过向残留物中添加EA(50mL)来稀释反应溶液。分离水层，依次用水(10mL×2)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化所得残留物，得到1-(2-(1-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇(1k)。
在一些制备中，用N2(g)吹扫1k(2.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(200μmol)、dppf(300μmol)以及1,4-二恶烷(30mL)中的KOAc(4.0mmol)的混合物10分钟，并在80℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物，得到化合物(1k-A)：
在一些制备中，将1k-A与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(605μmol)以及DMF/H2O(40mL/10mL)中的K2CO3(18.2mmol)混合，并用N2(g)吹扫10分钟，并在N2、70℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物，得到化合物(1k-B)：
相应的(S)-羟基中间体：(I-9)、(I-9A)和(I-9B)：
其是通过用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.908mmol)和原钛酸乙酯(0.715mmol)处理中间体1j(由上述步骤7得到)，并在70℃下在THF(3.2mL)中搅拌直至通过tlc证实反应完成来制备。达到室温，加入水，并将产物萃取至EA中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，同时加载到Celite上。通过MPLC(0-10％ MeOH-EtOAc)纯化残留物得到磺酰胺。将所得的磺酰胺溶于THF中并冷却至0℃。添加甲基溴化镁(二乙醚中的3M溶液，1.5mmol)，并在0℃下搅拌所得混合物直至完成。如果需要，添加另外的甲基溴化镁。添加饱和氯化铵并将产物萃取至EA中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，同时加载到Celite上。通过MPLC(0-10％ MeOH-EtOAc)纯化残留物得到甲基亚磺酰胺，其通过在室温下在1,4-二恶烷(1.5mL)/MeOH(1.5mL)中的4M HCl中搅拌来脱保护。在真空中去除溶剂，在EAc中研磨残留物，得到外消旋物。通过手性HPLC分离对映异构体，得到(R)-和(S)-I-9。
制备4：(R)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(I-3)
向乙腈(6.70mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.00g，10.3mmol，1.00eq)和(R)-2-甲基环氧乙烷(1.50g，25.8mmol，1.81mL，2.50eq)溶液中添加三乙胺(4.38g，43.3mmol，6.03mL，4.20eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时，然后冷却并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EA＝2:1)纯化残留物，得到呈白色油状的标题化合物(2.05g，78.9％产率)。LCMS:RT＝0.759min,m/z＝253.2(M+H)+.1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.85(s1H),7.56(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz 1H),4.00-4.02(m,2H),3.93-3.96(m,1H),1.24(s,12H),1.00-1.01(m,3H)。
制备5：(S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(I-4)
向乙腈(6.70mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.00g，10.3mmol，1.00eq)和(S)-2-甲基环氧乙烷(1.80g，30.9mmol，2.17mL，3.00eq)的溶液中添加三乙胺(4.38g，43.3mmol，6.03mL，4.20eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时，然后冷却并在真空下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚：EtOAc＝2:1)纯化残留物，得到呈白色油状的标题化合物(2.13g，72.4％收率，88.4％纯度)：LCMS:RT＝0.767min,m/z＝253.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.85(s 1H),7.56(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz 1H),4.00-4.02(m,2H),3.93-3.96(m,1H),1.24(s,12H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)。
制备6：(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(I-5A)
步骤1：(S,Z)-4-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(4-氟苯基)甲基-嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(5-(4-氟苯甲酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.0g，1.0eq)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(9.43g，1.5eq)和LiOH(0.64g，0.5eq)添加到具有甲苯(160mL)的反应容器中。向该混合物中添加异丙醇钛(IV)(18.42g，1.25eq)，并在50-60℃下将反应搅拌1小时。然后蒸馏反应物以去除80mL，同时在40-60℃下添加另外的甲苯(80mL)。将反应混合物冷却至20-30℃，然后添加柠檬酸钠溶液(80mL，30％-w/w柠檬酸，pH 3-4)。将混合物在45-55℃搅拌1.5小时，然后分离各相。将有机相用碳酸氢钾(40mL，25％-w/w水溶液)洗涤并蒸馏有机相以去除40mL。用四氢呋喃(30mL)稀释产物溶液，然后直接作为溶液用于下一步骤(约15％w/w的(S,Z)-4-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(4-氟苯基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)。
步骤2：通过分离合成4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在10℃下，在2-3小时内，将氯化甲基镁(27.8g，THF中22％-w/w，2.0eq)添加至甲苯/THF中的(S,Z)-4-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)(4-4-氟苯基)甲基)-嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应溶液(120g，对应于20g输入物质)中。允许搅拌反应混合物1.5小时以达到反应完成。通过加入甲醇(40mL)、然后加入水(10mL)淬灭反应混合物。蒸馏混合物以去除100-110mL蒸馏液，然后用氯化铵(80mL，水中20％w/w)洗涤。将有机相用水(80mL)洗涤，用甲苯(60mL)稀释，并蒸馏以去除60-80mL蒸馏液。在50-60℃下，向4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液中添加正庚烷(80mL)，并冷却至42℃，此时加入晶种(25-50mg)。将溶液保持30min，然后冷却至0-10℃持续30min。通过过滤分离固体，用正庚烷和甲苯混合物(1:1，30mL)洗涤，然后用正庚烷(30mL)洗涤。将产物干燥，得到9g(40-45％)粗制4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(96.4-97.2％de)。
步骤3：4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的重结晶。
将4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基S,Z)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.0g)溶解于异丙醇(100mL)中并加热至40-60℃，然后使其通过用异丙醇(20mL)洗涤/冲洗的滤净器。在40-60℃下，将所得溶液真空蒸馏以去除60-70mL蒸馏液。在50-60℃下用水(45mL)稀释混合物，然后冷却至40℃，此时加入晶种(25-50mg)。将混合物进一步冷却至20-25℃并加入水(20mL)。通过过滤分离固体，用异丙醇/水混合物(1:1，20mL)洗涤，然后用异丙醇/水(1:2,30mL)洗涤浆液。干燥得到8.5g(85％)产物4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(>99.8％de)。
步骤4：(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(I-5A)的合成
将4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基S,Z)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7)(9.0g)在含有盐酸(33％，8.14g，4.1eq)的乙腈(40mL)中加热至45-55℃1h，以得到(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐(I-5A)。(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇(I-6)的制备：
及其R-对映异构体被描述于WO2015/057873中。
化合物的制备
实施例1：(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(1)的合成
步骤1：N-((S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(i)的合成：在N2(g)下，向DMF(5.00mL)中的I-1(300mg，424μmol，1.00eq)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(142mg，594mmol，1.40eq)、K2CO3(117mg，849umol，2.00eq)溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(52.0mg，63.7umol，0.15eq)。然后将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(50.0mL)稀释，然后依次用水(10.0mL)和盐水(35.0mL×3)洗涤。水层用EtOAc(20.0mL×2)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex LunaC18 75x 30mm x 3mm；流动相[水(0.05％HCl)-CH3CN]；B％:29％-49％,6.5min)纯化残留物。合并含有产物的馏分，并用饱和NaHCO3水溶液，并将pH调节至9。用EtOAc(20.0mL×3)萃取，并在真空下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(66.0mg，105μmol，24.7％产率)：LCMS:RT＝0.877min,m/z＝630.3(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(1)的合成：向MeOH(2.00mL)中的N-((S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(1-(6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(66.0mg，105mmol，1.00eq)溶液中添加HCl/MeOH(4.00M，0.50mL，19.1eq)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物pH调节至5并在真空下浓缩。将残留物用DMF(1.00mL)稀释。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3mm；流动相[水(0.05％HCl)-CH3CN]；B％:14％-34％,6.5min)纯化残留物。合并含有产物的馏分，并用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8，用EtOAc(20.0mL x3)萃取，并将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色胶状的标题化合物(18.0mg，31.7％产率)：LCMS:RT＝2.178mins,m/z＝526.5(M+H)+.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.79(s,2H),8.08(s,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.85(s,1H),7.44-7.51(m,2H),7.23-7.30(m,2H),7.08-7.16(m,2H),4.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.74(br s,2H),4.12-4.19(m,4H),3.72-3.79(m,2H),2.82(br s,2H),1.80(s,3H)。
实施例2：(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇盐酸盐(2)的合成
向DMF(2.00mL)中的I-2(90.0mg，152mmol，98.3％纯度，1.00eq)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(43.5mg，183mmol，1.20eq)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(45.0mg，55.1mmol)和K2CO3(63.1mg，457mmol，3.00eq)、H2O(0.50mL)。将混合物用N2(g)脱气三次，然后在95℃搅拌5小时。混合物用EtOAc(20.0mL)稀释，用水(10.0mL×3)洗涤，并用盐水(10.0mL)洗涤。水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex LunaC18 75x 30mm x 3mm；流动相：[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％:9％-29％,7min)纯化残留物。将含有产物的馏分冻干，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(30.3mg，34.4％产率)：LCMS:RT＝0.711min,m/z＝512.4(M-16)+.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.21-12.41(m,1H),9.63-8.94(m,3H),8.42(s,2H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),8.00(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(br d,J＝1.2Hz,1H),4.19(br t,J＝5.2Hz,2H),4.13-4.06(m,4H),4.03-3.97(m,4H),3.76(t,J＝5.2Hz,2H),2.02(s,3H)。化合物12、13、14、14A和15均使用相同程序且用适当中间体替代I-2来制备。
实施例3：(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺(3)的合成
如实施例2所描述的制备标题化合物，除了使用1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇。通过制备型HPLC(柱：3_PhenomenexLuna C18 75x 30mm x 3mm；流动相[水(0.05％ HCl)–CH3CN]；B％:11％-31％,6.5min)纯化粗产物。合并含有产物的馏分，用固体碳酸钠将pH调节至8-9，并用EtOAc(20.0mL×3)萃取。将有机层用盐水(10.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(97.5mg，50.8％产率)：LCMS:EW25770-9-P1C,产物：RT＝0.876min,m/z＝524.4(M-16)+.1H NMR:EW25770-9-P1A 400MHz,d6-DMSO)δ12.0(s,1H),8.40(s,2H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.41-7.51(m,2H),7.05-7.15(m,2H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.61(q,J＝6.4Hz,1H),4.93-5.00(m,2H),4.84-4.92(m,2H),3.95–3.98(m,4H),3.87-3.88(m,4H),1.73(s,3H)。化合物28、29、30、31和32均使用相同程序且用适当中间体替代I-2来制备。
实施例4：(R)-1-(4-(4-(4-(5-((S)-1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(4)的合成
如实施例3所描述的制备标题化合物，除了使用I-3替换2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75x 30mm x3mm；流动相[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％:11％-31％,6.5min)纯化粗产物。将含有产物的馏分调节pH至8，并用EtOAc(20.0mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(51.3mg，17.0％产率)：LCMS:RT＝0.858min,m/z＝526.4(M-16)+.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.0(s,1H),8.39(s,2H),8.05-8.20(m,2H),7.94(s,1H),7.41-7.53(m,2H),7.01-7.18(m,2H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),4.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.01-4.05(m,2H),3.92-3.98(m,4H),3.81-3.91(m,4H),1.73(s,3H),1.06(d,J＝6.0Hz,3H)。化合物7、8、9、10和11均使用相同程序且用适当中间体替代I-2来制备。
实施例5：(S)-1-(4-(4-(4-(5-((S)-1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇盐酸盐(5)的合成
如实施例2所描述的制备标题化合物，除了使用I-4替换2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3mm；流动相[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％:10％-30％,7min)纯化粗产物。合并包含所需产物的馏分并冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物(128.5mg，57.8％产率)：LCMS:RT＝0.850min,m/z＝526.5(M-16)+.1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ13.3(br s,1H),9.55(br s,3H),8.47(s,2H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.51-7.55(m,2H),7.26-7.34(m,2H),7.26(s,1H),4.15-4.17(m,4H),4.10-4.11(m,2H),4.02-4.04(m,4H),3.96-4.00(m,2H),2.03(s,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。化合物38、39、40、41和42均使用相同程序且用适当中间体替代I-2来制备。
实施例6：(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙烷-1-胺盐酸盐的合成
如实施例3所描述的制备标题化合物，除了使用1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替换2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75x30mm x 3um；流动相[水(0.05％ HCl)-CH3CN]；B％:10％-30％,7min)纯化粗产物。合并包含所需产物的馏分并冻干，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(66.4mg，29.4％产率)：LCMS:RT＝0.776min,m/z＝555.5(M+H)+.1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ13.3(s,1H),9.44(br s,3H),8.95(s,2H),8.44(s,2H),8.35(s,1H),7.43-7.55(m,3H),7.27–7.32(m,2H),4.72(dd,J＝8.0,12.0Hz,2H),4.49(dd,J＝4.8,11.6Hz,2H),4.09-4.19(m,4H),3.95-4.07(m,4H),2.02(s,3H)。化合物33、34、35、36和37均使用相同程序且用适当中间体替代I-2来制备。
实施例7：
将NMP(5mL)中的1k-B(根据制备3制备)(0.4mmol)、Cs2CO3(0.8mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(1.2mmol)的混合物在120℃下搅拌10小时。将反应混合物用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机层，通过制备型HPLC纯化残留物，然后冻干，得到化合物69。化合物70、71、72、73和74均使用相同程序且用适当中间体替代I-kB来制备。
实施例8：
步骤1：在室温下，向NMP(20mL)中的2-溴-2-甲基丙酸甲酯(x)(16mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xi)(16mmol)的溶液中添加碳酸铯(50mmol)和碘化钠(16mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌8小时。将反应混合物用DCM稀释并依次用H2O和盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，通过在硅胶上的快速柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯)纯化残留物，得到化合物(xii)。
步骤2：在N2(g)下，将DMF/H2O(8mL/2mL)中的2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(xii)(0.6mmol)、I-7(0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.12mmol)和K2CO3(1.8mmol)的混合物在70℃下搅拌4小时。之后，将溶液用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱(DCM/MeOH)纯化残留物，得到化合物(xiii)。
步骤3：在0℃下，向THF(20mL)中的(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-2-丙酸甲酯(xiii)(0.34mmol)溶液中添加LiAlH4(13.4mmol)，并在室温下搅拌所得混合物6小时。将反应混合物用H2O(100mL)和10％NaOH H2O(300mL)淬灭，然后用EA萃取。将有机层在真空中浓缩，并通过制备型HPLC纯化残留物，然后冻干，得到化合物(79)。化合物65、76、77、78和80均使用相同程序且用适当中间体替代I-7来制备。
实施例9：
步骤1：向DCM(80mL)中的(S)-1-(苄氧基)丙烷-2-醇(xvi)(30mmol)和TEA(90mmol)溶液中添加TsCl(33mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将溶液用DCM稀释，用H2O洗涤，并用盐水洗涤。浓缩有机层，并通过在硅胶上的快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物，得到化合物(x vii)。
步骤2：在110℃下，将NMP(12mL)中的(S)-1-(苄氧基)丙烷-2-基4-甲苯磺酸盐(xvii)(6.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xi)(6.2mmol)和Cs2CO3(13mmol)的混合物通过微波辐射0.5h。之后，将溶液用EA稀释，用H2O洗涤，并用盐水洗涤。浓缩有机层，并通过在硅胶上的快速柱色谱(PE/EA)纯化残留物，得到化合物(x viii)。
步骤3：向MeOH(20mL)中的(R)-1-(1-(苄氧基)丙烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(x viii)(2.3mmol)的溶液中添加Pd/C(800mg)和HOAc(0.2mL)。将溶液用H2(g)吹扫5分钟，然后在室温下在H2(g)下搅拌16小时。之后，过滤混合物，浓缩滤液，以得到化合物(xix)。
步骤4：将在DMF/H2O(4mL/1mL)中的((R)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1-醇(xix)(595μmol)、I-1a(595μmol)、Pd(dppf)Cl2(60μmol)和K2CO3(1.8mmol)的混合物用N2(g)吹扫10分钟，并在N2(g)下在70℃搅拌16小时。将混合物用EA萃取，并浓缩合并的有机萃取物。通过在硅胶上的快速柱色谱(DCM/MeOH)纯化残留物。化合物16、17、19、20I-1a均使用相同程序且用适当中间体替代I-1a来制备。
实施例10：
步骤1：向DCM(30mL)中的(R)-1-(苄氧基)丙烷-2-醇(xxii)(18mmol)和TEA(54mmol)的溶液中添加TsCl(22mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过在硅胶上的快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物，得到化合物(xxiii)。
步骤2：将NMP(50mL)中的(R)-1-(苄氧基)丙烷-2-基4-甲苯磺酸盐(xxiii)(6.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xi)(10mmol)和Cs2CO3(6.9mmol)的混合物在110℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱(PE/EA)纯化残留物，得到化合物(xxiv)。
步骤3：向MeOH(20mL)中的(S)-1-(1-(苄氧基)丙烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xxiv)(2.6mmol)混合物中添加Pd/C(800mg)和HOAc(0.2mL)。将所得混合物用H2(g)吹扫5min，然后在H2(g)、室温下搅拌16小时。之后，将混合物过滤并浓缩，得到化合物(xxv)。
步骤4：将DMF/H2O(5mL/1ml)中的(S)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1-醇(xxv)(392μmol)、I-1(261μmol)、K2CO3(227μmol)和Pd(dppf)Cl2(7μmol)的混合物在70℃、N2(g)下搅拌4小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，然后冻干，得到化合物(24)。化合物22、23、25、26和27。均使用相同程序且用适当中间体替代步骤4中的I-1a来制备。
实施例11：
向DCM(20mL)中的反式-3-(苄氧基)环丁醇(xxxi)(1.7mmol)溶液中添加TsCl(2.0mmol)和TEA(3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶液用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，然后浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱(PE/EA)纯化残留物，以得到化合物(xxxii)。
步骤2：在110℃下，将NMP(5mL)中的反式-3-(苄氧基)环丁基4-甲苯磺酸盐(xxxii)(0.95mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xi)(0.95mmol)和Cs2CO3(1.9mmol)的混合物通过微波辐射0.5h。之后，将溶液用EA稀释并用H2O和盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，通过在硅胶上的快速柱色谱(PE/EA)纯化残留物，得到标题化合物(xxxiii)。
步骤3：向MeOH(5mL)中的顺式-3-(苄氧基)环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xxxiii)(0.54mmol)溶液中添加Pd/C(200mg)和HOAc(5滴)，将溶液用H2(g)吹扫5min，并在H2(g)、室温下搅拌16h。将混合物过滤，并将滤液真空蒸发至干，得到化合物(xxxiv)。
步骤4：将DMF/H2O(4mL/1mL)中的顺式-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(xxxiv)(0.21mmol)、I-1a(0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.021μmol)和K2CO3(0.63mmol)的混合物用N2吹扫10min，并在N2(g)、70℃下搅拌16h。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过快速柱色谱(DCM/MeOH)直接纯化残留物。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质，然后冻干，得到化合物(46)。化合物44、45、47、48和49均使用相同程序且用适当中间体替代步骤4中的I-1a来制备。
实施例12：
步骤1：向DCM(10mL)中的顺式-3-苄氧基-环丁醇(xxxv)(2.8mmol)和TEA(8.4mmol)溶液中添加4-甲基-苯磺酰氯(3.4mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用盐水稀释并用DCM萃取。浓缩有机萃取物。通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)直接纯化残留物以得到化合物(xxxvi)。
步骤2：在120℃下，将NMP(15mL)中的顺式-甲苯-4-磺酸3-苄氧基-环丁基酯(xxxvi)(1.5mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xi)(2.2mmol)和Cs2CO3(4.5mmol)混合物通过微波辐射2h。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化残留物，以得到化合物(xxxvii)。
步骤3：向MeOH(10mL)中的反式-1-(3-苄氧基-环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xxxvii)(1.2mmol)溶液中添加Pd/C(200mg)和浓缩的HCl(0.5mL)。将反应混合物在H2(g)、室温下搅拌16h。过滤混合物，并浓缩滤液，得到化合物(xxxviii)。
步骤4：将二恶烷/H2O(4mL/1mL)中的反式-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-环丁醇(xxxviii)(0.8mmol)、I-1a(0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08mmol)和K2CO3(2.3mmol)混合物用N2(g)吹扫10分钟，并在N2(g)、70℃下搅拌4小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化残留物。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质，然后冻干，得到化合物(52)。化合物50、51、53、54和55均使用相同程序且用适当中间体替代步骤4中的I-1a来制备。
实施例13：
步骤1：将2-氯乙酸乙酯(25mL)中的4-溴-1H-吡唑(xxxix)(55mmol)和K2CO3(110mmol)混合物在80℃下搅拌15h。将反应混合物冷却，用EA稀释，并用H2O洗涤。蒸发有机层，通过在硅胶上的色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物，得到化合物(x1)。
步骤2：在60℃下2h内，向无水THF(60mL)中的2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(x1)(30mmol)和四异丙醇钛(15mmol)溶液中逐滴添加乙基溴化镁溶液(3M，己烷中，30mL，90mmol)。在相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物用EA稀释，并依次用1N饱和的HCl和H2O洗涤。蒸发有机层，通过在硅胶上的色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物，得到化合物(xli)。
步骤3：在室温下，向DCM(8mL)中的1-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷-1-醇(xli)(1.4mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(4.1mmol)溶液中添加对甲苯磺酸吡啶(1.4mmol)。将混合物搅拌4小时，然后用盐水稀释并用DCM洗涤。浓缩有机层，并通过在硅胶上的色谱(PE/EA)纯化残留物以得到化合物(xlii)。
步骤4：在N2(g)下，将1,4-二恶烷(3ml)、H2O(1mL)和DMF(0.5mL)的混合物中的4-溴-1-{[1-(恶烷-2-基氧基)环丙基]甲基}-1H-吡唑(xlii)(0.5mmol)、I-1A(1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(106μmol)和Na2CO3(1.6mmol)混合物在80℃下搅拌3小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化残留物，得到化合物(xliii)。
步骤5：在室温下，向MeOH(4mL)中的1-(4-氟-苯基)-1-{2-[4-(6-{1-[1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙基甲基]-1H-吡唑-4-基}-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-乙胺(xliii)(0.32mmol)溶液中添加对甲苯磺酸(1.0mmol)，并将所得混合物搅拌2h。浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化残留物，然后冻干，得到化合物(58)。化合物56、57、60、61和62均使用相同程序且用适当中间体替代I-1a来制备。
实施例14：
步骤1：在0℃下，向THF(50mL)中的4-溴-1H-吡唑(xxxix)(14mmol)溶液中添加NaH(30mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后向溶液中添加2,4-二溴丁酸甲酯(xliv)(14mmol)。将混合物搅拌16h，然后用EA稀释。将有机层用H2O洗涤，用盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物，得到化合物(xiv)。
步骤2：向MeOH(15mL)中的1-(4-溴-1H-吡唑基)环丙烷甲酸甲酯(xiv)(2.3mmol)溶液中添加NaBH4(6.8mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌直至完成。将反应混合物用DCM稀释，依次用H2O和盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化残留物以得到化合物(xlvii)。
步骤3：将THF/H2O(8mL/2mL)中的(1-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环丙基)甲醇(xlvii)(463μmol)、I-1A(如制备1中所述制备)(695μmol)Pd(t-Bu3P)2(93μmol)和Cs2CO3(1.4mmol)混合物用N2(g)吹扫10分钟，并在N2(g)、80℃下搅拌12小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质，然后冻干，得到化合物(65)。化合物63、64、66、67和68均使用相同程序且用适当中间体替代步骤3中的I-1A来制备。
实施例15：
步骤1：在室温下，向DCM(20mL)中的四氢-呋喃-3-醇(xlviii)(23mmol)和TEA(45mmol)溶液中添加MsCl(25mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用DCM稀释，依次用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩至干燥，得到化合物(xlix)。
步骤2：在室温下，向NMP(50mL)中的(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸盐(xlviii)(11mmol)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(xi)(17mmol)和Cs2CO3(34mmol)。将混合物在120℃下搅拌2h。将溶液用EA稀释，依次用H2O和盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(PE/EA)纯化残留物，以得到化合物(1)。
步骤3：在，将DMF(2mL)和H2O(0.5mL)中的(R)-1-(四氢-呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1)(0.3mmol)、I-1a(0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06mmol)和K2CO3(0.9mmol)混合物在80℃、反应完成、N2(g)下搅拌。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物。随后通过制备型HPLC纯化所得到的物质，然后冻干，得到化合物(83)。化合物81、82、84、85和86均使用相同程序且用适当中间体替代步骤3中的I-1a来制备。
实施例16：
步骤1：在室温下，向DCM(20mL)中的(R)-四氢呋喃-3-醇(1i)(11mmol)和TEA(23mmol)溶液中添加MsCl(12.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用DCM稀释，依次用H2O和盐水洗涤，并浓缩，得到化合物(lii)。
步骤2：将NMP(10mL)中的I-1B(0.6mmol)、(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸盐(III)(0.9mmol)和Cs2CO3(1.9mmol)混合物在120℃下搅拌，通过tlc监测反应完成。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过制备型HPLC直接纯化残留物，然后冻干，得到化合物(89)。化合物87、88、90、91和92均使用相同程序且用适当中间体替代步骤2中的I-1B来制备。
实施例17：
步骤1：在0℃下，向DCM(100mL)中的四氢-2H-吡喃-4-醇(liii)(31mmol)和TEA(94mmol)溶液中添加MsCl(47mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥。去除溶剂，得到化合物(liv)。
步骤2：将NMP(50mL)中的四氢-2H-吡喃-4-甲磺酸甲酯(1iv)(18mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(21mmol)和Cs2CO3(27mmol)混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。在真空中蒸发有机层。通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化残留物，得到化合物(1v)。
步骤3：将DMF/H2O(10mL/2ml)中的I-1a(603μmol)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1v)(754μmol)、K2CO3(754μmol)和Pd(dppf)Cl2(41μmol)混合物在70℃、N2(g)下搅拌4小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，然后冻干，得到化合物(95)。化合物93、94、96、97和98均使用相同程序且用适当中间体替代步骤3中的I-1a来制备。
实施例18：
步骤1：将NMP(100mL)中的3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(lvi)(61mmol)、4-溴-1H-吡唑(xxxix)(61mmol)和Cs2CO3(121mmol)溶液在120℃下搅拌16h。将溶液冷却并用DCM稀释，然后用H2O和盐水洗涤。浓缩有机层并通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化以得到化合物(lvii)。
步骤2：将THF(50mL)中的外消旋-反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇(1vii)(12mmol)、4-硝基苯甲酸(12mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(17mmol)和三苯基膦(17mmol)混合物在室温下搅拌16小时。将溶液用EA稀释并用H2O和盐水洗涤。浓缩有机层，并通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化，以得到化合物(lviii)。
步骤3：将MeOH/THF/H2O(30mL/30mL/30mL)中的外消旋-顺式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-基4-硝基苯甲酸酯(lvii)(11mmol)和氢氧化锂(53mmol)混合物在室温下搅拌4小时。将所得混合物用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化残留物，得到外消旋-顺式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇。该物质经由SFC(柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)；流动相：CO2/MeOH(0.2％甲醇中的氨)＝60/40；流速：80g/min)进行手性分离，得到峰1(1x)和峰2(1xi)。峰1被任意指定为(3S,4S)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇且峰2被任意指定为(3R,4R)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇。
步骤4：将二恶烷/H2O(8mL/2mL)中的(3R,4R)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇(1xi)(70mg，0.3mmol)(来自步骤3的峰2)、I-1A(0.6mmol)、Pd[(t-Bu)3P]2(0.06mmol)和Na2CO3(0.9mmol)混合物在90℃下搅拌4h。冷却后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化残留物，得到化合物(101)。化合物00、100、102、103和104均使用相同程序且用适当中间体替代步骤4中的I-1A来制备。
实施例19：
步骤1：将外消旋-反式-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇(1.1g)(来自实施例18的步骤1)经由SFC(柱：AD 20*250mm,10μm(Daicel)；流动相：CO2/MeOH(0.2％ MeOH中的氨)＝80/20；流速：80g/min)进行手性分离，得到峰1(1xiii)和峰2(1xiv)。峰1被任意指定为(3R,4S)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇且峰2被任意指定为(3S,4R)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇。
步骤2：将二恶烷/H2O(8mL/2mL)中的(3R,4S)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇(0.3mmol)(1xiii)(来自步骤1的峰1)、I-1A(0.6mmol)、Pd[(t-Bu)3P]2(0.06mmol)和Na2CO3(0.9mmol)混合物用N2脱气，并在90℃下搅拌4h。之后，将溶液用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物，得到标题化合物(107)。化合物105、106、108、109、110均使用相同程序且用适当中间体替代步骤2中的I-1a来制备。
实施例20：
将二恶烷/H2O(8mL/2mL)中的(3S,4R)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇(70mg，0.3mmol)(1xiv)(来自实施例19步骤1的峰2)、I-1A(0.6mmol)、Pd[(t-Bu)3P]2(0.06mmol)和Na2CO3(0.9mmol)混合物用N2脱气，并在90℃下搅拌4h。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物，得到化合物(113)。化合物111、112、114、115和116均使用相同程序且用适当中间体替代I-1A来制备。
实施例21：
将二恶烷/H2O(8mL/2mL)中的(3S,4S)-4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)四氢呋喃-3-醇(1xiii)(0.22mmol)(来自实施例18的步骤3的峰1)、I-1A(0.44mmol)、Pd[(t-Bu)3P]2(0.044mmol)和Na2CO3(0.66mmol)混合物在90℃下搅拌4h。冷却后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物，得到标题化合物(119)。化合物117、118、120、121和122均使用相同程序且用适当中间体替代I-1A来制备。
实施例22：
步骤1：在0℃下，向MeOH(20mL)中的2-(苄氧基)环丁酮(5.7mmol)溶液中添加NaBH4(11.4mmol)。然后将溶液在室温下搅拌3小时。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，然后浓缩有机层，并通过在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化，以得到呈无色油状的峰1(被任意指定为顺式-2-(苄氧基)环丁醇)和峰2(被任意指定为反式-2-(苄氧基)环丁醇)。
步骤2：在0℃下，向DCM(10mL)中的顺式-2-(苄氧基)环丁醇(1.5mmol)溶液中添加甲磺酰氯(2.3mmol)和三乙胺(4.6mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。之后，将溶液用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到所需化合物。
步骤3：将DMF(8mL)中的顺式-2-(苄氧基)环丁基甲磺酸盐(1.2mmol)、4-溴-1H-吡唑(1.2mmol)和Cs2CO3(3.5mmol)混合物在100℃下搅拌16小时。之后，将溶液用EA稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上的快速柱色谱法(PE/EA)纯化以得到所需化合物。反式-2-(苄氧基)环丁基)-4-溴-1H-吡唑的手性分离：将反式-2-(苄氧基)环丁基)-4-溴-1H-吡唑经由SFC(柱：IG 20*250mm,10μm(Daicel；流动相：CO2/MeOH(0.2％甲醇中的氨)＝75/25；流速：4g/min)进行手性分离，得到峰1(250mg)和峰2(250mg)。峰1被任意指定为1-((1S,2S)-2-(苄氧基)环丁基)-4-溴-1H-吡唑且峰2被任意指定为1-((1R,2R)-2-(苄氧基)环丁基)-4-溴-1H-吡唑。
步骤4：将TFA(2mL)中的1-((1S,2S)-2-(苄氧基)环丁基)-4-溴-1H-吡唑(820μmol)溶液在80℃下搅拌16小时。之后，将溶液浓缩，并通过在硅胶上的快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到所需化合物。
步骤5：将二恶烷/H2O(8mL/2mL)中的(1S,2S)-2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环丁醇(556μmol)、I-1A(667μmol)、Pd(t-Bu3P)2(99μmol)和Cs2CO3(1.1mmol)混合物用N2吹扫10分钟，并在N2、90℃下搅拌4小时。之后，将溶液用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质，然后冻干，得到化合物125。化合物123、124、126、127和128均使用相同程序且用适当中间体替代步骤5中的I-1A来制备。
实施例23：
步骤1：在80℃下，将TFA(2mL)中的1-((1R,2R)-2-(苄氧基)环丁基)-4-溴-1H-吡唑(820μmol)(来自实施例22的步骤3中的峰2)溶液搅拌16小时。之后，将溶液浓缩并通过在硅胶上的快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到所需化合物。
步骤2：将二恶烷/H2O(8mL/2mL)中的(1R,2R)-2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)环丁醇(556μmol)、I-1A(667μmol)、Pd(t-Bu3P)2(99μmol)和Cs2CO3(1.1mmol)混合物用N2(g)吹扫10min，并在N2(g)、90℃下搅拌4小时。之后，将溶液用EA稀释，用H2O和盐水洗涤，并浓缩。通过在硅胶上的快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化残留物。通过制备型HPLC进一步纯化得到的物质，然后冻干，得到化合物131。化合物129、130、132、133和134均使用相同程序且用适当中间体替代I-1A来制备。
生物学实施例1：生化酶活性抑制试验
使用Perkin Elmer电泳迁移率转变技术平台EZReader2监测PDGFRα和KIT的酶活性。在激酶和ATP的存在下且在测试化合物的存在下，孵育荧光标记的底物肽，使得每个剂量的测试化合物均导致肽的反射比例被磷酸化。
在激酶酶促反应的线性、稳态阶段内，在施加的电势差作用下，使磷酸化(产物)和未磷酸化(底物)肽的混合合并物通过PerkinElmer EZ Reader 2的微流体系统。产物肽上磷酸基团的存在提供了底物肽的质量和电荷之间的差异，导致样品中底物和产物合并物的分离(Perrin等，Expert Opin Drug Discovery 2010,Jan 5(1):51-63)。
当产物和底物肽混合物通过仪器内的激光器时，检测这些合并物(λex＝488nm,λem＝568nm)并被解析为分离的峰。这些峰之间的比率反映了在这些条件下在该孔中化合物在该浓度下的活性。
KIT(D816V)突变生化酶活性抑制的抑制
将所有测试制品以10mM的储备浓度溶解在100％ DMSO中。在100％ DMSO中，从相关浓度(通常为1mM)开始，对所有测试化合物进行100倍、10倍、4倍的连续稀释。使用TTPLabtech Mosquito纳米-升分配器将130nL体积的每种浓度转移至384-孔测定板(Greiner781 201)的相关孔中。使用Multidrop，然后如下将反应的剩余组分添加至130nL化合物中：
针对ATP的APPKM的KIT D816V测定：在384孔测定板的各孔中，在存在或不存在剂量浓度系列的化合物(1％ DMSO终浓度)下，在共13μL缓冲液(100mM HEPES pH7.5、0.015％Brij 35、10mM mgCl2、1mM DTT)中将0.3nM未处理的酶与1μM Src tide(5-FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)和20μM ATP在25℃下一起孵育60分钟，通过添加70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH7.5、0.015％Brij 35、35mM EDTA和0.2％的Coating Reagent 3、CaliperLifesciences)终止反应。在Caliper EZReader 2上读板。根据实施例制备的化合物在这些实验中获得的结果总结于下表2中。对于生化D816V和D842V活性，使用以下名称：≤0.30nM＝A；≥0.31且<1.4nM＝B；≥1.4nM＝C；和ND＝未确定。
表2.
供参考，比较物A的化学结构为：
PDGFRA突变生化酶活性抑制的抑制
将所有测试制品以10mM的储备浓度溶解在100％ DMSO中。在100％ DMSO中，从相关浓度(通常为1mM)开始，对所有测试化合物进行100倍、10倍、4倍的连续稀释。使用TTPLabtech Mosquito纳米-升分配器将130nL体积的每种浓度转移至384-孔测定板(Greiner781 201)的相关孔中。使用Multidrop，然后如下将反应的剩余组分添加至130nL化合物中：
针对ATP的表观米氏常数(APPKM)的PDGFRαD842V测定：在384孔测定板的每个孔中，在存在或不存在剂量浓度系列的化合物(1％ DMSO终浓度)下，在共13μL缓冲液100mMHEPES pH 7.5、0.015％ Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中将7nM未处理的酶与1μMCSKtide(5-FAM-AHA-KKKKDDIYFFFG-NH2)和25μM ATP在25℃下一起孵育90分钟。通过添加70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015％ Brij 35、35mM EDTA和0.2％的CoatingReagent 3、Caliper Lifesciences)终止反应。在Caliper EZReader 2上读板。生物学实施 例2：用SCF刺激UT-7细胞增殖试验测定野生型KIT活性
UT-7细胞是人巨核细胞白血病细胞系，其可以在依赖粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或干细胞因子(SCF)的培养中生长。UT-7细胞通过激活KIT受体酪氨酸激酶和随后的可支持细胞生长和增殖的下游信号传导来响应SCF刺激(Kuriu等，1999；Komatsu等，1991；Sasaki等，1995)。测试化合物抑制SCF刺激的UT-7细胞增殖的能力。
使用CellTiter-Glo测定评估SCF刺激的UT-7细胞增殖的抑制，该测定定量存在的三磷酸腺苷(ATP)的量，所述三磷酸腺苷是代谢活性细胞的读数且与培养物中的活细胞数成正比。使用25μM至95.4pM测试化合物的10点剂量曲线来测定测试化合物抑制SCF刺激的UT-7细胞增殖的能力。
在补充有10％ FBS、5n g/mL GM-CSF和100单位/mL青霉素-链霉素的IMDM中维持UT-7细胞，并在37℃加湿组织培养箱中生长。UT-7细胞用无血清、无GM-CSF的IMDM洗涤一次。然后将细胞重悬于含有4％ FBS和50ng/mL SCF的IMDM中，并将其以22μL体积、每孔2500个细胞接种于384-孔微量培养板中。然后将10点剂量浓度系列的测试化合物(25.0μM至95.4pM)以3.1μL体积添加至各孔的细胞(0.25％DMSO最终浓度)中，并置于组织培养箱(5％CO2，37℃)中72小时。用测试化合物处理3天后，新鲜制备的CellTiter-Glo试剂并向每个孔中加入25μL试剂。通过在室温下以300rpm在板振荡器上振荡10分钟来混合板。使用用于384孔板的超灵敏发光方案(Ultra Sensitive Luminescence protocol)在EnVision板式读取器上读取该板。将数据标准化为0％和100％抑制对照，并使用四参数逻辑IC50曲线拟合计算IC50。
生物学实例3：大鼠脑血浆比值(Kp,脑)的脑渗透评估
为了理解脑渗透，Sprague-Dawley(SD)大鼠中获得化合物的脑与血浆比值。在临床前物种如大鼠中的血液和脑之间的体内平衡分布是评价脑渗透的常用参数。Kp,脑是脑和血液中的浓度比(Cbrain/Cplasma)。化合物的被动扩散特性、其对血脑屏障(BBB)处的膜转运蛋白的亲和力以及血浆蛋白和脑组织之间的相对药物结合亲和力差异均影响Kp,脑。具有小于0.1的Kp,脑的化合物被限制进入CNS，大于0.3-0.5的Kp,脑的化合物被认为具有良好的脑渗透性，且具有大于1的Kp,脑的化合物自由通过BBB(Expert Opin.Drug Delivery(2016)13(01):85-92)。
在Sprague-Dawley大鼠中测量本文公开的化合物的脑渗透(3/化合物)。动物通过颈静脉插管在8小时内接受1mg/kg/hr的化合物的IV输注。在24小时，通过尾静脉出血或心脏穿刺(在麻醉下)收集血液，并离心以获得血浆样品。收集脑组织并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)均质化。通过LC-MS/MS分析获得血浆和脑匀浆中化合物的浓度。下表3显示了根据本文所述的实施例制备的化合物1和2和比较物A的Kp,脑的结果。
相比于比较物A(平均值＝1.8)，化合物1和2呈现非常低的Kp,脑(平均值＝0.133和0.045)。
使用平衡透析法，在体外评价测试化合物的大鼠血浆蛋白结合。在37℃下，在透析块中的100％血浆中评估测试化合物5小时。通过LC-MS/MS分析来自供体侧和受体侧的样品。使用以下方程式计算血浆蛋白质结合和未结合部分。
结合分数(fb)*(％)＝100x([供体]5h-[受体]5h)/[供体]5h (方程式1)
未结合分数(fu),p*(％)＝100-％结合* (方程式2)
其中：[供体]5h是在5小时测量供体浓度；[受体]5h是在5小时测量的受体浓度；fb*是从血浆中测定的结合部分；(fu),p*是从血浆计算的未结合分数。华法林和奎尼丁被用作阳性对照。
类似地，还使用平衡透析法在体外评价测试化合物的大鼠脑蛋白结合。在37℃下，在透析块中的脑匀浆中评估1μM的化合物5小时。通过LC-MS/MS分析来自供体侧和受体侧的样品。使用上述方程式(方程式1和2)计算脑蛋白质结合和未结合部分。
未结合脑与血浆比值(Kpuu,脑)
基于上述获得的脑和血浆浓度以及上述获得的fu,脑值，来计算未结合的脑与血浆比值(K puu ,脑)，如表3所示。
相比于比较物A(平均值＝0.84)，化合物1和2呈现高度优异的低K puu ,脑(平均值＝0.017和0.01)。组织中未结合的药物浓度是可用于在组织腔室中发挥其药理作用的游离药物。由于1和2与比较物A相比具有非常低的K puu ,脑，这意味着相比于比较物A，在脑中可发挥其药理学作用的化合物1和2的量非常低。
表3.
实施例 Kp,brain Kpuu
1 0.133 0.017
2 0.045 0.01
比较物A 1.75 0.84

Claims (21)

1.式(I)的化合物：
其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：选自单键和双键；
选自单键和双键；
Z选自CH和NH；
Y选自C和N；
X1选自CH、C和N；
X2选自CH、C和N；
条件是当X1和X2都是N时，则Y不是N且Z不是CH；A是
R1选自氢和甲基；
R2选自氢和甲基，或
R1和R2一起形成环丙基；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基，或
R3和R4一起形成环丙基；
R5选自氢和甲基；
R6选自氢和甲基，或
R5和R6一起形成环丙基，或
R2或R4中的一个与R6一起形成环丁基；
R7是氢，或R2、R4或R6中的一个与R7一起形成选自氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃的环，其中所述四氢呋喃或四氢吡喃任选地被羟基取代；
m是0或1；
n是0或1；和
B选自OH和NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有式(II)：
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有式(III)：
4.根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中X1是N且是单键，并且X2是C且/>是双键。
5.根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐，和/或前述任一项的溶剂化物，其中X1是C且是双键，并且X2是N且/>是单键。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：
A是：
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基，或R3和R4一起形成环丙基；
R5选自氢和甲基；或
R5和R6一起形成环丙基，和
R7是氢。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中：
A是
w是1或2；
t是1或2；且
s是0或1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中B是NH2。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中B是OH。
10.根据权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自：
11.根据权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自：
12.根据权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自：
13.根据权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自：
14.根据权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A选自：
15.根据权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中A是
16.根据权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物是表1中所列的化合物。
17.一种药物组合物，其包含：
根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物；和
药学上可接受的赋形剂。
18.一种用于在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐和/或前述任一项的溶剂化物，其中所述疾病或病症选自：系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、无性细胞瘤、骨髓增生异常综合征、鼻NK/T细胞淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病和脑癌。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病症是系统性肥大细胞增多症。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述系统性肥大细胞增多症选自惰性系统性肥大细胞增多症和焖燃型系统性肥大细胞增多症。
21.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、和/或前述任一项的溶剂化物用作在有需要的患者中治疗疾病或病症的药物，其中所述疾病或病症选自：系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、黑色素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、无性细胞瘤、骨髓增生异常综合征、鼻NK/T细胞淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病和脑癌。
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