CN113227049A - 用作map4k1抑制剂的吲哚啉酮化合物 - Google Patents

用作map4k1抑制剂的吲哚啉酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN113227049A
CN113227049A CN201980080110.4A CN201980080110A CN113227049A CN 113227049 A CN113227049 A CN 113227049A CN 201980080110 A CN201980080110 A CN 201980080110A CN 113227049 A CN113227049 A CN 113227049A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyridin
pyrrolo
pyrazol
ethylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980080110.4A
Other languages
English (en)
Inventor
萨钦·桑达拉尔·乔达里
拉克斯米坎特·阿特马拉姆·加拉特
普拉文·伊耶
萨钦·瓦桑特洛·德霍恩
巴拉特·甘加达尔·阿迪克
普拉尚特·迪利普·瓦德卡
纳加拉杰·戈达
马利尼·巴杰佩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Iconos Technology Co ltd
Ichnos Sciences SA
Original Assignee
Iconos Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Iconos Technology Co ltd filed Critical Iconos Technology Co ltd
Publication of CN113227049A publication Critical patent/CN113227049A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0816—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring comprising Si as a ring atom

Abstract

本公开内容涉及用作MAP4K1抑制剂的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、包含该化合物的药物组合物以及该化合物或组合物在治疗或预防由MAP4K1介导的各种疾病、病状和/或病症中的用途，其中，环A、环C、X1、X2、L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如本文所定义。

Description

用作MAP4K1抑制剂的吲哚啉酮化合物
相关申请
本申请要求享有2018年10月05日提交的印度临时申请No.201821037777、2019年3月08日提交的No.201921009045和2019年6月21日提交的No.201921024673的优先权；通过引用的方式将其全部内容并入本文。
技术领域
本专利申请针对有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶激酶1(也称为MAP4K1或HPK1(造血祖细胞激酶1))的新型抑制剂。
背景技术
蛋白激酶代表了一大类蛋白质家族，它们在各种细胞过程的调节中起着多种关键作用。此类激酶包括Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、DYRK2、EPHAa2、FGFR3、FLT-3、VEGFr3、IGFLr、IKK2、JNK3、VEGFr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt1、PDK1、Erk和RON。对各种蛋白激酶的抑制、特别是选择性抑制已成为治疗许多疾病和病症的重要策略。
MAP4K1是Ste20家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAP4K酶(MAP激酶激酶)通常参与最高水平的高度线性激酶激活途径。MAP4K将特定底物MAP3K(MAP激酶激酶)磷酸化并激活。MAP3K转而将MAP2K(MAP激酶激酶)磷酸化并激活。MAP2K转而将MAPK(MAP激酶)磷酸化并激活。MAP激酶是该途径的最终效应物，它转而使底物磷酸化以控制关键的细胞过程，例如细胞增殖、细胞分化、基因表达、转录调节和细胞凋亡。MAPK的底物通常是核蛋白，例如核因子κB(NF-кB)。MAPK通过MAP2K使其磷酸化而激活，导致该最终酶在级联反应中转移到细胞核中。
MAP4K1也称为HPK1，主要在免疫系统的T细胞和B细胞中表达，这对免疫系统的调节至关重要。T细胞和B细胞激活途径的过度刺激可导致自身免疫性疾病，而这些途径的刺激不足可导致免疫功能障碍，易感染病毒和细菌感染，以及对癌症的易感性增加。MAP4K1通过与激活的T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)相互作用而被激活，因此MAP4K1激活用于将细胞激活信号从T细胞或B细胞表面传递至细胞核中的效应蛋白。也有证据表明，MAP4K1可以通过TGF-β受体、促红细胞生成素受体和FAS蛋白(与细胞凋亡信号传导有关)激活。MAP4K1激活最终使得几种已确定的核效应蛋白(包括与NF-к1、AP-1、ERK2和Fos信号传导途径相关的蛋白)得以激活。
MAP4K1被认为是T细胞受体(TCR)激活信号的负调节剂，并且是在暴露于前列腺素E2(PGE2)后介导T细胞反应的免疫抑制的效应分子之一。研究表明，MAPK1激活会减弱T细胞受体信号转导级联的强度，因此，MAP4K1的靶向基因性破坏会增强TCR激活信号。
MAP4K1似乎参与的一个特别重要的途径是JNK途径。MAP4K1对MAP3K的MEKK1、TAK1和MLK3进行调节。这些转而对MAP2K的MKK4和MKK7进行调节。这些转而又对MAPK JNK进行调节。然后，JNK对重要的转录因子和其它蛋白质进行调节，包括p53、SMAD4、NFAT-2、NFAT-4、ELK1、ATF2、HSF1、c-Jun和JunD。JNK与细胞凋亡、神经变性、细胞分化和增殖、炎性疾病和细胞因子产生有关。
JNK信号转导途径响应于环境压力并通过几类细胞表面受体(包括细胞因子受体、蛇型受体(serpentine receptor)和受体酪氨酸激酶)的参与而被激活。在哺乳动物细胞中，JNK途径参与了生物学过程，例如致癌转化和介导对环境压力的适应性反应。JNK还与调节免疫反应有关，包括免疫细胞的成熟和分化、以及在被免疫系统识别为破坏的细胞中影响程序性细胞死亡。在几种神经系统病症中，JNK信号传导特别涉及缺血性中风和帕金森氏病，但也涉及如下所进一步提及的其它疾病。
值得注意的是，MAPK p38α通过拮抗JNK-c-Jun途径显示对细胞增殖进行抑制。p38α似乎在抑制正常细胞和癌细胞的增殖中均具有活性，这强烈表明JNK涉及过度增生性疾病(参见例如，Hui等，Nature Genetics，Vol.39，No.6，2007年6月)。JNK信号传导也涉及诸如海马神经元的兴奋毒性、肝缺血、再灌注、神经退行性疾病、听力丧失、耳聋、神经管先天性缺陷、癌症、慢性炎性疾病、肥胖症、糖尿病、特别是胰岛素抵抗性糖尿病等疾病，并且已经提出需要选择性JNK抑制剂用于以高度特异性和无毒性来治疗各种疾病。
由于MAP4K1是JNK的上游调节剂，因此MAP4K1的有效抑制剂可用于治疗已表明或暗示与JNK抑制剂有关的相同疾病，尤其是在造血细胞(例如T细胞和B细胞)中表现出这种疾病或功能障碍的情况下。
MAP4K1(HPK1)等位基因的靶向破坏已显示使T细胞在响应TCR的参与时，Th1细胞因子的产生升高。Burakoff等，Immunologic Research，54(1):262-265(2012)。发现HPK1-/-T细胞的增殖比单倍型匹配的野生型对应细胞增殖更快，并且对前列腺素E2(PGE2)介导的阻抑具有抗性。最惊人的是，接受HPK1-/-T细胞过继转移的小鼠对肺部肿瘤的生长产生抗性。同样，HPK1从树突状细胞(DC)中的缺失赋予了它们优异的抗原呈递能力，使HPK1-/-DC用作癌症疫苗时可引发更有效的抗肿瘤免疫反应。据认为用小分子抑制剂阻断MAP4K1激酶的活性可能会激活两种细胞类型的优异抗肿瘤活性，从而使抗肿瘤潜能得到协同放大。鉴于MAP4K1在任何主要器官中均未表达，因此MAP4K1的选择性抑制剂不太可能引起任何严重的副作用。
MAP4K1和PGE2之间的关系特别值得注意，这是因为PGE2是癌细胞(包括肺癌、结肠癌和乳腺癌细胞)释放的主要类花生酸产物。已知肿瘤产生的PGE2对肿瘤介导的免疫阻抑有显著贡献。
Zhang等，J.Autoimmunity，37:180-189(2011)描述了由于JMJD3组蛋白脱甲基酶与HPK1基因座的结合的选择性丧失，狼疮患者的CD4 T细胞中HPK1表达减少。这表明HPK1是参与维持外周耐受性的关键分子之一。外周耐受性是发展有效的抗肿瘤免疫力的主要障碍之一。
已经报道了几种MAP4K1的小分子抑制剂，但它们不能选择性地或甚至不能优先抑制MAP4K1。这样的抑制剂包括星形孢菌素、博舒替尼、舒尼替尼、来他替尼、克唑替尼、福雷替尼(foretinib)、多维替尼和KW-2449。例如，星形孢菌素广泛抑制整个丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶家族中的多种蛋白激酶。博舒替尼主要是酪氨酸激酶BCR-Abl的抑制剂，对Src家族的酪氨酸激酶具有额外的活性。舒尼替尼是酪氨酸激酶的广泛抑制剂。来他替尼主要是FLT、JAK和TRK家族酪氨酸激酶的抑制剂。克唑替尼主要是c-met和ALK酪氨酸激酶的抑制剂。福雷替尼作为c-Met和VEGFR酪氨酸激酶的抑制剂正在研究中。多维替尼主要是FGFR受体酪氨酸激酶的抑制剂。KW-2449主要是FLT3酪氨酸激酶的实验性抑制剂。
舒尼替尼以纳摩尔浓度对MAP4K1进行抑制，但它是广谱受体酪氨酸激酶抑制剂。用舒尼替尼对T细胞进行处理会产生与用HPK1-/-T细胞所观察到的类似的增强的细胞因子产物，这表明在T细胞中，选择性MAP4K1抑制剂可以产生相同的增强的免疫反应表型。
当前，对于治疗与蛋白激酶信号传导紊乱相关的疾病和病症的有效方法，需求在很大程度上未得到满足。自身免疫性疾病、炎性疾病、神经系统和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏反应和哮喘都是可以受到功能障碍的蛋白激酶信号传导影响的疾病和病症。迫切需要用于这些疾病和病症的改进的治疗性化合物、组合物和方法。MAP4K1抑制是癌症免疫疗法特别有吸引力的靶标。
该领域目前面临的主要挑战是缺乏MAP4K1特异性抑制剂。本公开提供了新颖的、高效的MAP4K1小分子抑制剂。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003098824730000041
其中，
X1选自CH和N；
X2选自CH、CR1和N；
R1选自卤素、氰基和C1-8烷基；
R2是
Figure BDA0003098824730000051
环C选自
Figure BDA0003098824730000052
Figure BDA0003098824730000053
每次出现的R5选自氰基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C3-12环烷基、C1-8烷氧基C3-12环烷基、羟基C1-8烷基和氨基；
R3为C1-8烷基；
环A选自
Figure BDA0003098824730000054
Figure BDA0003098824730000055
L1不存在或选自
Figure BDA0003098824730000056
x、y和z是连接点；
R7选自-CH3、
Figure BDA0003098824730000061
Figure BDA0003098824730000062
Figure BDA0003098824730000071
每次出现的R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基和C3-12环烷基；
‘m’是0、1或2；并且
‘n’是0、1或2。
式(I)的化合物可以涉及一种或多种实施方式。应当理解，以下实施方式是本发明的示例，并不旨在将权利要求限制于所例示的具体实施方式。还应理解，本文定义的实施方式可独立使用或与本文定义的任何定义和任何其它实施方式结合使用。因此，本发明考虑了各种独立描述的实施方式的所有可能的组合和排列。例如，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物，其中，R3是氢、甲基、乙基、异丙基或苯基(根据下面定义的实施方式)，‘n’是0、1或2(根据如下定义的另一个实施方式)。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，X1为CH。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，X1为N。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，X1和X2为CH。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，X1和X2为N。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，X1为CH且X2为N。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，X1为N且X2为CH。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，X1为CH且X2为CR1。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，R1是卤素(例如氟或氯)、C1-8烷基(例如甲基)或氰基。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，R1为氟、氯、甲基或氰基。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，R5是卤素(例如氟)、C1-8烷基(例如甲基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-8烷氧基(例如二氟甲氧基)、C3-12环烷基C1-8烷氧基(例如环丙基甲氧基)或氨基。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，R5为氟、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或氨基。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，
Figure BDA0003098824730000081
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，R3为甲基、乙基或异丙基。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，R6是C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、羟基C1-8烷基(例如
Figure BDA0003098824730000091
)、C3-12环烷基(例如环丙基)或
Figure BDA0003098824730000092
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，R6为甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0003098824730000093
环丙基或
Figure BDA0003098824730000094
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，L1不存在。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，L1为
Figure BDA0003098824730000095
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，L1为
Figure BDA0003098824730000096
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，L1为
Figure BDA0003098824730000097
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，
Figure BDA0003098824730000098
为
Figure BDA0003098824730000099
Figure BDA00030988247300000910
Figure BDA0003098824730000101
Figure BDA0003098824730000111
Figure BDA0003098824730000121
Figure BDA0003098824730000131
Figure BDA0003098824730000141
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，
X1是CH或N；
X2是CH、CR1或N；
R1是氟、氯、甲基或氰基；
R2是
Figure BDA0003098824730000142
环C是
Figure BDA0003098824730000143
Figure BDA0003098824730000151
R5是氟、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或氨基；
Figure BDA0003098824730000152
是
Figure BDA0003098824730000153
Figure BDA0003098824730000154
R3是氢、甲基、乙基或异丙基；
环A是
Figure BDA0003098824730000155
Figure BDA0003098824730000156
Figure BDA0003098824730000161
R6为甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0003098824730000162
环丙基或
Figure BDA0003098824730000163
L1不存在；或者
L1是
Figure BDA0003098824730000164
R7是-CH3、
Figure BDA0003098824730000165
Figure BDA0003098824730000166
Figure BDA0003098824730000171
Figure BDA0003098824730000172
是
Figure BDA0003098824730000173
Figure BDA0003098824730000174
Figure BDA0003098824730000181
Figure BDA0003098824730000191
Figure BDA0003098824730000201
Figure BDA0003098824730000211
Figure BDA0003098824730000221
‘m’是0、1或2；且
‘n’是0、1或2。
根据另一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，其中，
X1是CH或N；
X2是CH、CR1或N；
R1是氟、氯、甲基或氰基；
Figure BDA0003098824730000222
是
Figure BDA0003098824730000223
Figure BDA0003098824730000231
R3是甲基、乙基或异丙基；
Figure BDA0003098824730000232
是
Figure BDA0003098824730000233
Figure BDA0003098824730000234
Figure BDA0003098824730000241
Figure BDA0003098824730000251
Figure BDA0003098824730000261
Figure BDA0003098824730000271
Figure BDA0003098824730000281
根据一个实施方式，特别提供了式(I)的化合物，针对MAP4K1抑制，其IC50值小于1000nM、优选小于500nM、更优选小于50nM。
本发明的化合物包括实施例1-实施例219中的化合物。应当理解，式(I)在结构上涵盖可以从本文所述种类的化学结构考虑的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
本申请还提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。本文所述的化合物可与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)结合或被载体稀释，或包封在载体中，所述载体可以是片剂、胶囊剂、小药囊、纸或其它容器的形式。
当然，实施本发明所采用的剂量将根据例如待治疗的特定疾病或病状、使用的特定化合物、给药方式和所需治疗的不同而不同。该化合物可以通过任何合适的途径给药，包括口服、肠胃外、透皮或通过吸入。通常，令人满意的结果(例如用于治疗上文所述疾病)被指出是通过以约0.01mg/kg至2.0mg/kg的剂量口服给药而获得的。因此，在较大的哺乳动物(例如人类)中，用于口服给药的指示日剂量将在约0.75mg至300mg的范围内，方便地以每日一次给药，或以每日2至4次的分次剂量给药，或以缓释形式给药。因此，用于口服给药的单位剂型可以例如包含约0.2mg至75mg或150mg或300mg，例如约0.2mg或2.0mg至10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg或300mg的本文公开的化合物，以及其药学上可接受的稀释剂或载体。
可以使用常规稀释剂或赋形剂以及草药(galenic)技术领域已知的技术来制备包含本发明化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。
具体实施方式
定义
术语“卤素”或“卤代”是指氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)。
术语“烷基”是指烃链基团，所述烃链基团在主链中仅含碳和氢原子，不含不饱和键，具有1-8个碳原子(即C1-8烷基)，并且通过单键连接至分子的其余部分，所述烷基例如但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链。术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基链。除非相反地陈述或叙述，本文所述的或要求保护的所有烷基可以是直链或支链的。
术语“卤代烷基”是指连接至如上所定义的烷基的至少一个卤代基团(选自F、Cl、Br或I)(即卤代C1-8烷基)。这种卤代烷基部分的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。术语“卤代C1-4烷基”是指连接至少一个卤素基团的具有1-4个碳原子的烷基链。除非相反地陈述或叙述，本文所述的所有卤代烷基可以是直链或支链的。
术语“烷氧基”表示通过氧键连接至分子其余部分的烷基(即C1-8烷氧基)。这种基团的代表性实例是-OCH3和-OC2H5。除非相反地陈述或叙述，本文描述或要求保护的所有烷氧基可以是直链或支链的。
术语“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”是指直接键合至如上定义的烷基的如上定义的烷氧基或烷基氧基(即C1-8烷氧基C1-8烷基或C1-8烷基氧基C1-8烷基)。这种烷氧基烷基部分的实例包括但不限于-CH2OCH3(甲氧基甲基)和-CH2OC2H5(乙氧基甲基)。除非相反地陈述或叙述，本文所述的所有烷氧基烷基可以是直链或支链的。
术语“羟基C1-8烷基”是指其中不同碳原子上的1-3个氢原子被羟基替代的如上定义的C1-8烷基(即羟基C1-4烷基)。羟基C1-4烷基部分的实例包括但不限于-CH2OH和-C2H4OH。
术语“氰基烷基”是指直接与氰基键合的如上定义的烷基(即氰基C1-8烷基)。这种氰基C1-8烷基部分的实例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基异丙基。除非相反地陈述或叙述，本文所述的所有氰基烷基可以是直链或支链的。
术语“氰基环烷基”是指直接与氰基键合的如上定义的环烷基(即氰基C3-12环烷基)。这种氰基C3-12环烷基部分的实例包括但不限于氰基环丙基和氰基环丁基。
术语“环烷基”表示具有3至约12个碳原子的非芳族单环或多环系统(即C3-12环烷基)。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括但不限于全氢萘基(perhydronapthyl)、金刚烷基和降冰片基(norbornyl)、桥连的环基或螺双环基，例如螺(4,4)非-2-基。术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的环。“C3-6环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“环烷基烷基”是指直接连接至烷基的具有3至约6个碳原子的含环的基团(即，C3-6环烷基C1-8烷基)。环烷基烷基可以在烷基的任何碳原子上连接至主结构，使得形成稳定的结构。这种基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。
术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的芳族基团(即C6-14芳基)，包括单环、双环和三环芳族系统，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯。
除非另有说明，术语“杂环”或“杂环基”是指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1至5个杂原子组成的、取代或未取代的非芳族3-15元环基(即3-15元杂环基)。杂环基基团可以是单环、双环或三环系统，可以包括稠合、桥接或螺环系统，并且杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。另外，氮原子可以任选地被季铵化；同样，除非另有定义限制，杂环或杂环基可任选包含一个或多个烯键。此类杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环庚基、氮杂环丁基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并二氢吡喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、二氧杂磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、异噁唑烷基(isoxazolidinyl)、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基(2-oxoazepinyl)、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢氮杂卓基(perhydroazepinyl)、哌嗪基、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl/tetrahydrofuranyl)、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。杂环基基团可在任何杂原子或碳原子处连接至主结构，使得形成稳定的结构。
术语“杂环基烷基”是指直接键合至烷基基团的杂环基基团(即3-15元杂环基C1-8烷基)。20杂环基烷基基团可以在烷基基团的任何碳原子上连接至主结构，使得形成稳定的结构。
除非另有说明，术语“杂芳基”是指具有一个或多个杂原子的5-14元芳族杂环基基团(即5-14元杂芳基)，所述杂原子独立地选自N、O或S。杂芳基可以是单环、双环或三环系统。杂芳基环基基团可以在任何杂原子或碳原子处连接至主结构，使得形成稳定的结构。此类杂芳基环基基团的实例包括但不限于噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。
术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的碱或酸(包括无机碱或有机碱，以及无机酸或有机酸)制备的盐。此类盐的实例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、酚磺乙胺、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫硫代硫酸酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-葡甲胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(思波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。衍生自无机碱的盐的实例包括但不限于铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰(manganic)、二价锰(mangamous)、钾、钠和锌。
状态、病症或病状的术语“治疗(treating/treatment)”包括：(a)预防或延迟在受试者中发展的状态、病症或病状的临床症状的出现，所述受试者可能患有或易患所述状态、病症或病状，但尚未经历或显示出所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状；(b)抑制所述状态、病症或病状，即阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)减轻疾病，即引起所述状态、病症或病状或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
术语“受试者”包括哺乳动物(特别是人类)和其它动物，例如家养动物(例如，包括猫和狗的家庭宠物)和非家养动物(例如野生生物)。
“治疗有效量”是指当向受试者给予以对状态、病症或病状进行治疗时足以实现这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
式(I)的化合物可以包含不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图是式(I)的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何和位置异构体。非对映异构体混合物可以根据其物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶)，分离为它们各自的非对映异构体。可通过与适当的旋光性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并将单个非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体，来将对映异构体分离。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱分离。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974所定义的S或R构型。
术语“盐”或“溶剂化物”等旨在等同地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体或外消旋体的盐、溶剂化物和前药。
药物组合物
通常以药物组合物的形式给予本发明的化合物。此类组合物可以使用制药领域众所周知的方法来制备，并且包含至少一种本发明的化合物。本文所述的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂由监管机构批准或通常被认为对人类或动物使用是安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、稠化剂、溶剂等。
合适的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和脂肪酸甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
本文所述的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的助剂、湿润剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。
药物组合物可以是常规形式，例如胶囊剂、片剂、溶液剂、混悬剂、注射剂或用于局部施用的产品。此外，可以对本发明的药物组合物进行配制以提供所需的释放曲线。
可以使用此类化合物或药物组合物的任何可接受的给药途径，以纯净形式或以合适的药物组合物的形式给予本发明的化合物。给药途径可以是有效地将本专利申请的活性化合物转运至适当或所需作用部位的任何途径。合适的给药途径包括但不限于口服、经鼻、经颊、皮肤、皮内、经皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌内和局部给药。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊剂(软明胶或硬明胶)、糖衣丸(包含粉末或小丸形式的活性成分)、糖锭和锭剂。
液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂和无菌注射液，例如混悬剂或溶液剂。
化合物的局部剂型包括但不限于软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、散剂、溶液剂、眼药水或滴耳剂、浸渍敷料，并且可以包含适当的常规添加剂，例如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂。
相关领域的技术人员可以确定用于治疗本文所述的疾病和病症的化合物的合适剂量。通常根据从动物研究中得出的初步证据，通过对人体进行剂量范围研究来确定治疗剂量。剂量必须足以产生所需的治疗益处而不会引起不必要的副作用。本领域技术人员还可以很好地使用和调整给药方式、剂型和合适的药物赋形剂。
治疗方法
本文所述的式(I)的化合物是MAP4K1激酶的高效抑制剂，以纳摩尔浓度产生抑制作用。因此，根据本发明的MAP4K1抑制剂可用于治疗和预防与蛋白激酶信号传导功能障碍有关的疾病。因此，不受任何理论的束缚，据信对MAP4K1的抑制可以例如逆转或预防与JNK信号传导途径的扰动有关的细胞功能障碍，特别是在T细胞和B细胞中。因此，给予本文所述的MAP4K1抑制剂可提供调节MAPK信号转导途径、特别是JNK途径的潜在手段，并相关地提供对多种疾病和病症的治疗，所述疾病和病症包括自身免疫性疾病和病症、神经变性疾病和病症、神经性疾病和病症、炎性疾病和病症、过度增殖性疾病和病症以及心血管疾病和病症。
另外，不受理论的束缚，由本发明化合物提供的选择性MAP4K1抑制可以提供新的癌症治疗手段。传统的信号转导策略涉及干扰促进肿瘤细胞增殖或转移的途径。相反，本发明提供了增强机体T细胞活性和有效性的手段，例如，以克服许多癌症使用的免疫抑制策略。美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准了一些基于单克隆抗体的治疗方法，这些方法通过干扰促进TCR活性抑制的T细胞表面受体(例如，抗CTLA-4和抗PD-1抗体，分别以Ipilimumab和Pembrolizumab出售)而达到相同的效果。治疗的成功证明了可以通过干扰抑制TCR信号传导的途径来有效地癌症治疗的概念。使用对患者更友好的给药技术，使用MAP4K1的小分子抑制剂靶向这些途径应该会产生改进的结果。
因此，在第三方面，本发明提供了一种用于治疗或预防可通过调节(例如抑制)MAP4K1依赖性信号传导途径(包括JNK途径)来改善的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如自身免疫性疾病和病症、神经变性疾病和病症、神经性疾病和病症、炎性疾病和病症、过度增殖性疾病和病症和心血管疾病和病症，所述方法包括以游离形式或药学上可接受的盐的形式向有需要的患者给予有效量的如本文所述的式I的化合物。
在具体的实施方式中，给予本发明的化合物使得T细胞受体(TCR)信号传导得以增强，例如使得T细胞介导的免疫反应得以增强(例如，T细胞细胞因子产生的增加)。
在其它具体的实施方式中，给予本发明的化合物使得T细胞对PGE 2介导的T细胞阻抑的抗性得以增加。
该疾病或病症可以选自于由以下组成的组：神经退行性疾病，例如帕金森氏病或阿尔茨海默氏病；中风和相关的记忆力丧失；自身免疫性疾病，例如关节炎；过敏和哮喘；糖尿病，特别是胰岛素抵抗性糖尿病；其它以炎症为特征的疾病，包括慢性炎性疾病；肝缺血；再灌注损伤；听力丧失或耳聋；神经管先天性缺陷；肥胖症；过度增殖性疾病，包括恶性肿瘤，例如白血病，例如慢性粒细胞性白血病(CML)；器官(例如肝和肾)的氧化损伤；心脏疾病；和移植排斥。在某些实施方式中，待治疗的疾病或病症也可能与受损的MAP4K1依赖性信号传导有关。受损的MAP4K1信号传导可导致免疫细胞(例如T细胞和B细胞)功能降低，这可能允许或增强新生癌细胞从免疫监视中逃逸。因此，通过用MAP4K1抑制剂治疗来恢复T细胞和B细胞功能可促进从体内清除致癌和预致癌细胞。因此，在具体的实施方式中，本发明提供了使用本发明的化合物对癌症进行治疗或预防的方法。在具体的实施方式中，本发明提供了使用本发明的化合物对癌症进行治疗的方法。在具体的实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防过度增生性疾病的方法，所述过度增生性疾病例如癌症，包括黑素瘤；甲状腺癌；恶性腺瘤(adenocarcinoma)；乳腺癌；中枢神经系统癌症，例如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤；结直肠癌；鳞状细胞癌；小细胞和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；前列腺癌；肉瘤和皮肤癌。在具体的实施方式中，由于免疫细胞功能障碍在血液系统癌症中的独特作用，本发明提供了治疗或预防血液系统癌症的方法，所述血液系统癌症例如白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞性白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核细胞白血病和多发性骨髓瘤。
根据前述方法，本文所述的用于治疗或预防疾病或病症的MAP4K1抑制剂化合物可以用作单独的治疗剂，或者可以与一种或多种其它用于治疗所述疾病或病症的治疗剂组合使用。此类其它试剂包括JNK途径中其它蛋白激酶的抑制剂，包括例如JNK(例如JNK1或JNK2)、MKK4、MKK7、p38、MEKK(例如MEKK1、MEKK2、MEKK5)和GCK的抑制剂。
因此，在具体的实施方式中，本发明的MAP4K1抑制剂可以与JNK(例如，JNK1或JNK2)、MKK4、MKK7、p38、MEKK(例如，MEKK1、MEKK2、MEKK5)和GCK的抑制剂联合施用。
在另一方面，本发明提供了以下内容：
(i)处于游离形式或药学上可接受的盐的形式的本文所述的式(I)的化合物，其用于本文所述的任何方法或用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症；
(ii)上文所述的组合，其包含处于游离形式或药学上可接受的盐的形式的本发明的MAP4K1抑制剂(例如本文所述的式(I)的化合物)和可用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症的第二治疗剂；
(iii)处于游离形式或药学上可接受的盐的形式的式(I)的化合物或本文所述的组合(在制造药物中)用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症的用途；
(iv)处于游离形式或药学上可接受的盐的形式的式(I)的化合物、本文所述的组合或上文所述的本发明的药物组合物，其用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症。
一般制备方法
通过如方案1-方案3中所述的合成方法制备本文所述的化合物，包括通式(I)的化合物、中间体和特定实例。此外，在提及特定的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等以下方案中，应当理解，可以使用其它合适的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等，并且包括在本发明的范围内。反应条件(例如温度、反应持续时间或其组合)的改变被认为是本发明的一部分。使用一般反应顺序获得的化合物的纯度可能不足。这些化合物可以使用本领域技术人员已知的任何用于纯化有机化合物的方法来纯化，例如使用合适比例的不同溶剂的结晶、硅胶或氧化铝柱色谱法。在本发明的范围内预想了所有可能的几何异构体和立体异构体。
一般方案
合成方案1中描述了制备式(IIIb)的化合物(其中，R5、R6和n如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案1
Figure BDA0003098824730000371
式(16)的化合物与氯乙酰氯(18)在加热下反应，产生式(19)的N-保护的化合物。在合适的溶剂(例如甲苯)的存在下，式(19)的化合物与适当的式(20)的原芳酸酯(其中，Rd＝C1-8烷基)在乙酸酐的存在下反应，得到式(21)的化合物。式(21)的化合物在合适的溶剂(例如甲醇)中进行碱介导的脱保护反应，产生式(22)的化合物。该反应的合适碱可以是氢氧化钾或氢氧化钠。在作为溶剂的DMF和甲醇的混合物中，式(22)的化合物与甲胺反应，得到所需的通式(IIIb)的化合物。
合成方案2中描述了制备式(IIIc)的化合物(其中，R5、R6、m和n如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案2
Figure BDA0003098824730000381
式(5”)的化合物(其中，X＝Cl、Br、I)与原乙酸三乙酯在加热下反应，得到式(23)的化合物。式(23)的化合物与式(24)的胺在甲醇中在升高的温度(高于80℃)下反应，得到式(25)的化合物。在合适的碱、催化剂和溶剂的存在下，式(25)的化合物与合适的式(26)的硼酸(或硼酸的频哪醇酯)的Suzuki偶联反应，产生式(IIIc)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是乙酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯等。反应中使用的合适的钯催化剂可以是四(三苯基膦)钯(0)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、具有合适的膦配体的乙酸钯等。偶联反应可以在合适的极性溶剂或其混合物中进行。合适的溶剂可以选自乙醇、甲苯、1,4-二噁烷、DMSO、水或它们的组合。在替代的顺序中，可以首先进行Suzuki反应，然后如方案中所示进行胺偶联，同时保持所有反应条件与上述相同。
合成方案3中描述了制备式(IIId)的化合物(其中，R5、R6、m和n如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案3
Figure BDA0003098824730000391
在加热条件下，式(28)的化合物(其中，X＝Cl、Br、I)与锌粉和乙酸在作为溶剂的甲醇中反应，产生式(29)的化合物。式(29)的化合物与过溴化吡啶鎓(pyridiniumperbromide)在作为溶剂的叔丁醇中反应，得到式(30)的化合物。化合物(30)与锌和氯化铵反应，生成式(5”)的化合物。用于该反应的合适的溶剂可以是THF、二氯乙烷等。在加热下，式(5”’)的化合物(其中，X＝Cl、Br、I)与原乙酸三乙酯反应，产生式(23’)的化合物。式(23’)的化合物与式(24)的胺在甲醇中在升高的温度(高于80℃)下反应，得到式(25’)的化合物。在合适的碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(25’)的化合物与式(26)的合适的硼酸(或硼酸的频哪醇酯)进行Suzuki偶联，产生式(IIId)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是乙酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯等。反应中使用的合适的钯催化剂可以是四(三苯基膦)钯(0)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、具有合适的膦配体的乙酸钯等。偶联反应可以在合适的极性溶剂或其混合物中进行。合适的溶剂可以选自乙醇、甲苯、1,4-二噁烷、DMSO、水或它们的组合。在替代的顺序中，可以首先进行Suzuki反应，然后如方案中所示进行胺偶联，同时保持所有反应条件与上述相同。
中间体
硼酸/硼酸酯中间体(A)
中间体A1
(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸
Figure BDA0003098824730000401
将1-甲基哌嗪(5.5mL，50.0mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(5.0g，33.3mmol)溶解在THF(25mL)中。将甲醇(25mL)和乙酸(5mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌1.5h。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.6g，83.3mmol)，并将所得混合物加热至60℃持续18h。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到6.0g所需化合物；ESI-MS(m/z)235(M+H)+。
中间体A2
(4-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸
Figure BDA0003098824730000402
向4-羧基苯基硼酸(1.0g，6.03mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，加入草酰氯，然后在0℃下加入催化量的DMF，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将酰氯残余物溶于二氯甲烷(10mL)。在0℃下，将吗啉(0.53mL，5.96mmol)和三乙胺(1.68mL，12mmol)加入上述溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，并将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.5g所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.87-3.09(m,4H),3.49-3.66(m,4H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),8.19(s,2H)；ESI-MS(m/z)236(M+H)+.。
表1给出了按照上述步骤制备的硼酸中间体A3的分析数据。
表1：硼酸中间体A3的分析数据
Figure BDA0003098824730000411
中间体A4
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003098824730000412
步骤1：4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003098824730000413
在RT下，向在NMP(10mL)中的4-碘-1H-吡唑(750mg，3.86mmol)和4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.30mmol)的混合物中加入碳酸铯(1.51g，4.64mmol)，并将混合物在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。用乙酸乙酯将含水混合物萃取两次，并将合并的有机萃取物先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到900mg所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),1.84-1.95(m,2H),2.09-2.15(m,2H),2.85-2.93(m,2H),4.23-4.34(m,3H),7.47(s,1H),7.53(s,1H).
步骤2：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在RT下，在密封管中，向经脱气并搅拌的4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(500mg，1.32mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(503mg，1.98mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(46mg，0.07mmol)和乙酸钾(519mg，5.29mmol)。将混合物用氮气吹扫10分钟，并在80℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。用乙酸乙酯将含水混合物萃取两次，并将合并的有机萃取物先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到155mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(s,12H),1.41(s,9H),1.74-1.80(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.86-2.92(m,2H),3.98-4.05(m,2H),4.35-4.39(m,1H),7.59(s,1H),7.95(s,1H)；ESI-MS(m/z)378(M+H)+.
表2给出了按照中间体A4步骤2中所述的方法制备的硼酸酯中间体A5的分析数据。
表2：硼酸中间体A5的分析数据
Figure BDA0003098824730000421
羟吲哚中间体(B)
中间体B1
5-(2-氟苯基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003098824730000422
在RT下，向经脱气并搅拌的在甲苯(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中的5-溴吲哚啉-2-酮(500mg，2.35mmol)和2-氟苯基硼酸(395mg，2.83mmol)的溶液中加入碳酸钠(750mg，7.06mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(163mg，0.14mmol)和水(5mL)。将混合物回流18h。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。用乙酸乙酯将含水混合物萃取两次，并将合并的有机萃取物先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到380mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.54(s,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.33-7.40(m,3H),7.44-7.50(m,1H),10.49(s,1H)；ESI-MS(m/z)228(M+H)+.
表3中给出了按照上述方法制备的羟吲哚中间体B2和B3的分析数据。(用于反应的催化剂是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II))
表3：羟吲哚中间体B2-B3的分析数据
Figure BDA0003098824730000431
中间体B4
5-(2,6-二氟苯基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003098824730000432
在RT下，向经脱气并搅拌的在1,4-二噁烷(2.0mL)、水(1.0mL)和乙醇(2.0mL)的混合物中的5-溴吲哚啉-2-酮(300mg，1.41mmol)和2,6-二氟苯基硼酸(268mg，1.69mmol)的溶液中加入碳酸钠(449mg，4.24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(163mg，0.14mmol)。将混合物脱气，并在微波中于170℃照射2h。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到84mg所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.54(s,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.28(m,4H),7.40-7.45(m,1H),10.53(s,1H).
中间体B5
6-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003098824730000441
步骤1：5-溴-6-氯吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003098824730000442
在-10℃下，向搅拌的6-氯吲哚啉-2-酮(3.5g，20.9mmol)的乙腈(35mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.4g，25.1mmol)，并在相同温度下搅拌1h。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌4h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层。将有机层减压浓缩，并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(s,2H),6.97(s,1H),7.56(s,1H),10.60(s,1H).
步骤2：6-氯-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吲哚啉-2-酮
向1,4-二噁烷(20mL)和水(3.0mL)的经脱气的混合物中加入5-溴-6-氯吲哚啉-2-酮(步骤1中间体)(250mg，1.01mmol)和(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(344mg，2.03mmol)，并将混合物抽真空15分钟。将XPhos Pd G2(80mg，0.10mmol)和磷酸三钾(430mg，2.03mmol)加入到混合物中。将所得反应混合物在100℃的预热油浴上加热2h。将混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层。将有机层减压浓缩，并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到90mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34(s,2H),3.72(s,3H),6.85-6.98(m,3H),7.11(s,1H),7.37-7.45(m,1H),10.56(s,1H).
表4给出了按照上述方法制备的羟吲哚中间体B6和B11的分析数据。
表4：羟吲哚中间体B6和B11的分析数据
Figure BDA0003098824730000443
Figure BDA0003098824730000451
中间体B7
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003098824730000452
步骤1：2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0003098824730000453
在0℃下，向搅拌的丙二酸二乙酯(4.74mL，31.1mmol)的THF(80mL)溶液中加入氢化钠(60％w/w，1.24g，31.1mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1h。将2,4-二氯-5-硝基吡啶(5.0g，25.9mmol)分小批加入到混合物中，并在室温下回流过夜。将混合物冷却至室温，并用冷水淬灭。用乙酸乙酯将含水混合物萃取两次。合并的有机萃取物先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.6g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(d,J＝7.2Hz,6H),4.19(q,J＝7.2Hz,4H),5.62(s,1H),7.84(s,1H),9.18(s,1H).
步骤2：2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯
Figure BDA0003098824730000454
向搅拌的2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸二乙酯(步骤1中间体)(1.5g，4.73mmol)的DMSO(4.0mL)溶液中加入氯化锂(401mg，9.47mmol)和水(1.0mL)。将混合物在100℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到800mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(t,J＝6.8Hz,3H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),4.17(s,2H),7.89(s,1H),9.14(s,1H).
步骤3：5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003098824730000461
向搅拌的在乙醇(20mL)和水(5.0mL)的混合物中的2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯(1.5g，6.13mmol)溶液中加入锌粉(2.0g，30.6mmol)，然后加入氯化铵(2.6g，49.0mmol)，将混合物在100℃下搅拌48h。将混合物过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到300mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.61(s,2H),7.39(s,1H),7.86(s,1H),10.69(s,1H)；ESI-MS(m/z)169(M+H)+.
步骤4：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
向脱气的1,4-二噁烷(20mL)和水(3.0mL)的混合物中加入5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(步骤1中间体)(300mg，1.78mmol)和(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(453mg，2.67mmol)，将混合物抽真空15分钟。将XPhos Pd G2(140mg，0.18mmol)和磷酸三钾(756mg，3.56mmol)加入到混合物中。将所得反应混合物在90℃的预热油浴上加热2h。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到140mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.61(s,2H),3.78(s,3H),6.88(t,J＝9.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.36-7.44(m,1H),8.15(s,1H),10.62(s,1H).
表5给出了按照上述方法制备的羟吲哚中间体B8-B10、B13和B14的分析数据。
表5：羟吲哚中间体B8-B10、B13、B14的分析数据
Figure BDA0003098824730000462
Figure BDA0003098824730000471
中间体B12
5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003098824730000472
步骤1：2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0003098824730000473
按照中间体B7的步骤1中所述的方法，在氢化钠(60％w/w，5.18g，129mmol)的存在下，通过使2,6-二氯-3-硝基吡啶(10g，51.8mmol)与丙二酸二乙酯(19.7mL，129mmol)在DME(50mL)中反应来制备标题化合物，得到6.0g所需化合物。(粗品)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.35(m,6H),4.26-4.37(m,4H),7.53-7.55(m,1H),8.46-8.48(m,1H).
步骤2：2-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0003098824730000481
将2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(步骤1中间体)(1.0g，3.16mmol)和Raney镍(300mg)在乙醇(30mL)中的混合物在45psi的氢气压力下氢化2h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到800mg所需化合物。粗品化合物原样用于下一步骤。
步骤3：5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
将2-(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(800mg，0.35mmol)和6N盐酸水溶液(17mL)的混合物回流5h。分离产物得到250mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.63(s,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),10.65(s,1H).
胺中间体(D)
中间体D1
7-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003098824730000482
步骤1：3-甲氧基苯乙基氨基羧酸乙酯
Figure BDA0003098824730000483
在0℃下，向氯甲酸乙酯(10.4mL，109mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入2-(3-甲氧基苯基)乙胺(14.7mL，99.2mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并用水淬灭。分离各层，水层用氯仿萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到12.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝6.8Hz,3H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),3.46(q,J＝6.8Hz,2H),3.82(s,3H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),4.70(br s,1H),6.75(s,1H),6.77-6.82(m,2H),7.21-7.29(m,1H).
步骤2：6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003098824730000491
在120℃下，将3-甲氧基苯乙基氨基甲酸乙酯(步骤1中间体)(12.5g，55.8mmol)的聚膦酸(40mL)溶液搅拌2h。将混合物冷却至0℃并用氨水溶液碱化。将水溶液用氯仿萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.87(s,3H),6.35(br s,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H).
步骤3：6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003098824730000492
在0℃下，向搅拌的氢化铝锂(2.94g，77.7mmol)的无水THF(40mL)溶液中滴加6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(步骤2中间体)(5.5g，31.1mmol)的THF(40mL)溶液，并将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物冷却至0℃，并用冰冷水和15％氢氧化钠水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到5.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.80(t,J＝6.0Hz,2H),3.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.97(s,2H),6.65(d,J＝2.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H).
步骤4：6-甲氧基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003098824730000493
在-5℃下，向6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.0g，12.3mmol)的硫酸(10mL)溶液中缓慢加入硝酸胍(750mg，6.15mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌15min。将反应用冰冷水淬灭，并用碳酸钾碱化。含水混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1.7g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.94(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(d,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),7.07(s,1H),7.60(s,1H),8.32(s,1H).
步骤5：6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003098824730000501
向搅拌的6-甲氧基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(实施例1的步骤4)(1.7g，8.17mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.7mL，8.98mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.95mg，12.3mmol)，并将混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物用水稀释。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。由此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到700mg所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(s,9H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),3.96(s,3H),4.56(s,2H),6.85(s,1H),7.69(s,1H).
步骤6：7-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi氢气压力下，将6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(步骤5的中间体)(700mg，2.27mmol)的甲醇(10mL)溶液氢化3h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将固体用正戊烷研磨，充分干燥，得到500mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(s,9H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),4.48(br s,2H),7.18(s,1H),7.79(s,1H).
中间体D2
N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003098824730000502
步骤1：N-甲基-4-硝基苯胺
Figure BDA0003098824730000511
将1-溴-4-硝基苯(5.0g，24.7mmol)和40％甲胺水溶液(40mL)的混合物在密封管中于90℃加热16h。将反应混合物冷却至RT。将沉淀的固体过滤，并用戊烷洗涤，得到2.4g所需化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.94(s,3H),6.53(d,J＝9.0Hz,2H),6.10(d,J＝9.0Hz,2H).
步骤2：2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺
Figure BDA0003098824730000512
将N-甲基-4-硝基苯胺(3.3g，21.6mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的悬浮液加热至70℃，保持1h，并在相同温度下加入氯乙酰氯(2.1mL，26.0mmol)。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并用己烷淬灭。将溶液冷却至0℃并搅拌1h。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到3.7g所需化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.65(s,3H),4.34(s,2H),7.67(d,J＝9.0Hz,2H),8.26(d,J＝9.0Hz,2H).
步骤3：N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
将2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(1.0g，4.37mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液加热至40℃，持续30min，并在相同温度下加入1-甲基哌嗪(1.2mL，10.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，并用乙酸乙酯稀释。溶液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩并用甲醇稀释。在作为催化剂的钯/碳存在下，在25bar的氢气压力下，于25℃下将溶液氢化2h。通过过滤除去催化剂，并在60℃下蒸除溶剂，得到400mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88(s,3H),2.14-2.19(m,4H),2.63-2.68(m,4H),2.80(s,2H),3.01(s,3H),5.20(br s,2H),6.53(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H).
中间体D3
4-(4,4-二甲基-1,4-氮杂环己硅烷-1-基)苯胺
Figure BDA0003098824730000521
步骤1：4,4-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1,4-氮杂环己硅烷
Figure BDA0003098824730000522
在RT下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(102mg，0.72mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入4,4-二甲基-1,4-氮杂环己硅烷盐酸盐(128mg，0.723mmol)和碳酸钾(300mg，2.17mmol)。将混合物加热至90℃，持续3h。将混合物冷却至RT，并用乙酸乙酯稀释。有机溶液先后用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到125mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.09(s,6H),0.75-0.80(m,4H),3.79(t,J＝6.4Hz,4H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),8.04(d,J＝9.6Hz,2H)；ESI-MS(m/z)251(M+H)+.
步骤2：4-(4,4-二甲基-1,4-氮杂环己硅烷-1-基)苯胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将4,4-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1,4-氮杂环己硅烷(步骤1中间体)(120mg，0.48mmol)的THF(10mL)溶液进行氢化。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到50mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.05(s,6H),0.66-0.71(m,4H),3.40(t,J＝6.0Hz,4H),4.40(br s,2H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H)；ESI-MS(m/z)221(M+H)+.
下表6给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表6：中间体D9、D19、D37、D39、D40、D43、D44、D46、D48和D51的分析数据
Figure BDA0003098824730000523
Figure BDA0003098824730000531
Figure BDA0003098824730000541
中间体D4
2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure BDA0003098824730000542
步骤1：1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基苯基)哌嗪
Figure BDA0003098824730000543
按照胺中间体3的步骤1中所述的方法，在碳酸钾(3.5g，25.7mmol)存在下，通过5-氟-2-硝基甲苯(2.0g，12.8mmol)与N-甲基哌嗪(1.7mL，15.4mmol)在DMF(10mL)中反应，制备标题化合物，得到2.4g该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.40-2.56(m,4H),2.55(s,3H),3.39-3.43(m,4H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝10.0Hz,1H).
步骤2：2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
向1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(1.0g，4.25mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入催化量的10％钯/碳，并在氮气气氛下，将混合物在RT下搅拌15min。将甲酸铵(2.6g，42.5mmol)加入混合物中并搅拌2min。将混合物冷却至RT，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，溶解在乙酸乙酯中，有机溶液先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到800mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.02(s,3H),2.20(s,3H),2.67-2.72(m,4H),2.87-2.91(m,4H),4.33(br s,2H),6.48-6.56(m,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H)；ESI-MS(m/z)206(M+H)+.
中间体D5
6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003098824730000551
步骤1：1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
Figure BDA0003098824730000552
向搅拌的2-氯-5-硝基吡啶(300mg，1.89mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(296mg，2.08mmol)和三乙胺(0.4mL，2.85mmol)，将混合物在RT下搅拌16h。将混合物过滤，固体用石油醚洗涤，得到709mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36(t,J＝4.8Hz,4H),3.40-3.48(m,1H),3.79(t,J＝4.8Hz,4H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),8.22(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.96(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤2：6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，对1-(5-硝基吡啶-2-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(步骤1中间体)(700mg，2.65mmol)在THF(18mL)、甲醇(18mL)和乙酸乙酯(18mL)的混合物中的溶液进行氢化。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到250mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33(t,J＝5.2Hz,4H),3.24(t,J＝5.2Hz,4H),3.40-3.44(m,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),4.60(br s,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H).
中间体D6
1-环丙基-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0003098824730000553
步骤1：1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑
Figure BDA0003098824730000561
在RT下，向4-硝基-1H-吡唑(5.0g，44.2mmol)、环丙基硼酸(11.3g，132mmol)、乙酸铜(II)(12.0g，66.3mmol)和DMAP(16.2g，132mmol)的混合物在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入吡啶(5.3mL，65.7mmol)。将混合物在100℃下加热16h。将混合物冷却至RT，并用乙酸乙酯稀释。有机溶液先后用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.0g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.00-1.07(m,2H),1.13-1.18(m,2H),3.84-3.92(m,1H),8.23(s,1H),8.96(s,1H).
步骤2：1-环丙基-1H-吡唑-4-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将1-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(步骤1中间体)(1.0g，6.52mmol)的甲醇(20mL)溶液氢化4h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到600mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82-0.93(m,4H),3.46-3.52(m,1H),3.85(br s,2H),6.88(s,1H),7.03(s,1H)；ESI-MS(m/z)124(M+H)+.
中间体D7
2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure BDA0003098824730000562
步骤1：2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure BDA0003098824730000563
向4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.05mmol)、DL-羟丙腈(628mg，8.05mmol)和三苯基膦(2.78g，10.6mmol)的THF(20mL)混合物中滴加DIAD(2.1g，10.6mmol)，并将得到的混合物在RT下搅拌18h。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到850mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84(d,J＝7.2Hz,3H),5.94(q,J＝7.2Hz,1H),8.88(s,2H).
步骤2：2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙腈
在80℃下，向搅拌的2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈(步骤1中间体)(840mg，5.06mmol)和氯化铵(2.8g，50.55mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中分小批加入铁粉(1.3g，25.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌5h。将混合物冷却，并在减压下除去甲醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将悬浮液通过硅藻土过滤。分离各层，有机层先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到386mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70(d,J＝7.2Hz,3H),4.03(br s,2H),5.61(q,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.16(s,1H).
中间体D8
3-氨基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
Figure BDA0003098824730000571
步骤1：N,1-二甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酰胺
Figure BDA0003098824730000572
向搅拌的3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(500mg，3.18mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.31g，9.54mmol)，然后加入碘甲烷(0.616mL，9.54mmol)，将该混合物在80℃下加热7h。将混合物冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到300mg所需化合物(异构混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89(s,3H),4.20(s,3H),7.56(s,1H).
步骤2：N,1-二甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酰胺
Figure BDA0003098824730000573
在RT下，向N,1-二甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酰胺(步骤1中间体)(300mg，1.62mmol)的THF(4.0mL)溶液中加入甲胺(2M的THF溶液，1.0mL)，将混合物在90℃下加热18h。将混合物在真空下浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到151mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.77(s,3H),4.17(s,3H),7.57(s,1H),8.77(s,1H).
步骤3：3-氨基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳(10％w/w，湿)存在下，于35psi的氢气压力下，将1N,1-二甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酰胺(步骤2中间体)(140mg，0.76mmol)的甲醇(15mL)溶液氢化4h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到115mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.69(d,J＝4.8Hz,3H),3.83(s,3H),4.94(br s,2H),5.93(s,1H),8.21(s,1H)；ESI-MS(m/z)155(M+H)+.
中间体D10
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0003098824730000581
步骤1：3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003098824730000582
向3-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.84mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.35g，13.2mmol)和三苯基膦(3.47g，13.2mmol)的THF(20mL)混合物中滴加DIAD(2.68g，13.2mmol)，并将得到的混合物在TR下搅拌18h。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2.52g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.95-2.09(m,4H),3.45-3.51(m,2H),3.96-4.00(m,2H),5.17-5.23(m,1H),7.26(9s,1H),7.74(s,1H).
步骤2：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳(10％w/w，湿)存在下，于35psi的氢气压力下，将3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(步骤1中间体)(2.5g，12.6mmol)的甲醇(25mL)溶液氢化4h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到115mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.72(m,2H),1.88-1.97(m,2H),3.34-3.43(m,2H),3.92-3.96(m,2H),4.17-4.28(m,1H),5.15(s,2H),5.25(s,1H),7.04(s,1H).
下表7给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表7：中间体D17、D26、D33、D36、D38、D42和D57-D61的分析数据
Figure BDA0003098824730000591
Figure BDA0003098824730000601
Figure BDA0003098824730000611
中间体D11
2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
Figure BDA0003098824730000612
步骤1：2-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003098824730000613
向3-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入2-溴异丁酰胺(4.40g，26.5mmol)和碳酸钾(4.8g，35.3mmol)，并将混合物在50℃下加热2h。将混合物冷却至RT，并用水淬灭。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到2.75g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77(s,6H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.37(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤2：2-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure BDA0003098824730000614
将2-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(步骤1中间体)(2.7g，13.6mmol)的三氯氧磷(15mL)溶液在90℃下加热1h。将混合物倒在冰水混合物上，并将该溶液用碳酸氢钠溶液中和。含水混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.25g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04(s,6H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤3：2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
按照中间体D7步骤2中所述的方法，在乙醇(40mL)和水(10mL)的混合物中，通过使2-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈(步骤2中间体)(1.2g，6.60mmol)与铁粉(1.85g，33.3mmol)和氯化铵(1.77g，33.3mmol)反应来制备标题化合物，得到500mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85(s,6H),4.91(s,2H),5.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H).
下表8给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表8：胺中间体D16的分析数据
Figure BDA0003098824730000621
中间体D12
(S)-2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure BDA0003098824730000622
步骤1：(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯
Figure BDA0003098824730000623
按照中间体D10的步骤1中所述的方法，在三苯基膦(5.56g，21.21mmol)和DIAD(4.28g，21.21mmol)的存在下，通过使3-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.68mmol)与(R)-(+)-乳酸甲酯(2.02g，19.45mmol)在THF(30mL)中反应来制备标题化合物，得到1.8g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.73(d,J＝7.2Hz,3H),3.69(s,3H),2.53(q,J＝7.2Hz,1H),7.12(s,1H),8.17(s,1H).
步骤2：(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸
Figure BDA0003098824730000624
向(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(步骤1中间体)(1.8g，9.03mmol)在甲醇(20mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.68g，36.2mmol)，并将混合物在RT下搅拌18h。将混合物浓缩，残余物用水稀释。含水混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液减压浓缩，得到1.51g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72(d,J＝7.2Hz,3H),5.36(s,3H),7.10(s,1H),8.15(s,1H),13.37(br hump,1H)；ESI-MS(m/z)184(M+H)+.
步骤3：(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003098824730000631
在0℃下，向(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(步骤2中间体)(2.5g，13.5mmol)的THF(20mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.05g，18.9mmol)、三乙胺(2.84mL，20.25mmol)和氨水(10mL)。将得到的混合物在RT下搅拌1h。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到310mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67(d,J＝7.2Hz,3H),5.12(q,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.41(s,1H),7.69(s,1H),8.10(s,1H).
步骤4：(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈
Figure BDA0003098824730000632
将(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(步骤3中间体)(800mg，4.34mmol)的混合物在90℃下加热2h。将混合物冷却至RT，并在碎冰上淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到310mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85(d,J＝7.2Hz,3H),6.04(q,J＝7.2Hz,1H),7.18(s,2H),8.25(s,1H).
步骤5：(S)-2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)丙腈
按照中间体D7的步骤2中所述的方法，在乙醇(20mL)和水(10mL)的混合物中，通过(S)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈(步骤4中间体)(300mg，1.80mmol)与铁粉(480mg，9.0mmol)和氯化铵(480mg，9.0mmol)反应来制备标题化合物，得到187mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(d,J＝7.2Hz,3H),4.88(s,2H),5.49(t,J＝4.8Hz,2H),7.46(s,1H).
下表9给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表9：中间体D21、D45、D49、D52、D53和D63的分析数据
Figure BDA0003098824730000641
中间体D13
1-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
Figure BDA0003098824730000642
步骤1：3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003098824730000651
按照中间体D10的步骤1中所述的方法，在三苯基膦(5.56g，21.2mmol)和DIAD(4.28g，21.21mmol)存在下，使3-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.68mmol)与1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(3.36g，19.4mmol)在THF(30mL)中反应来制备标题化合物，得到1.2g所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H),4.30-4.32(m,4H),5.69-5.74(m,1H),7.32(s,1H),7.83(s,1H).
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-硝基-1H-吡唑盐酸盐
Figure BDA0003098824730000652
在0℃下，向3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(步骤1中间体)(1.2g，4.47mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入盐酸的乙酸乙酯(20mL)溶液，并在RT下搅拌3h。减压除去溶剂，并将残余物与乙醚一起搅拌。将沉淀的固体过滤，充分干燥，得到1.0g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.32(t,J＝8.4Hz,2H),4.49(t,J＝11.2Hz,2H),5.85-5.92(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.88-7.90(m,1H),9.74(s,2H)；ESI-MS(m/z)168(M+H)+.
步骤3：1-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
Figure BDA0003098824730000653
向搅拌的1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-硝基-1H-吡唑盐酸盐(1.0g，4.90mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.4mL，9.26mmol)，然后加入乙酰氯(0.52mL，7.32mmol)，并将混合物在RT下搅拌7h。将该混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，得到450mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16(s,3H),4.30(d,J＝6.4Hz,2H),4.50-4.54(m,1H),4.59-4.63(m,1H),5.70-5.78(m,1H),7.34(s,1H),7.83(s,1H).
步骤4：1-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
在RT下，在作为催化剂的钯/碳(10％w/w，湿)存在下，在35psi的氢气压力下，将1-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮(步骤3中间体)(450mg，0.46mmol)的甲醇(15mL)溶液氢化4h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到115mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80(s,3H),4.04-4.07(m,1H),4.08-4.20(m,1H),4.33-4.36(m,1H),4.43-4.47(m,1H),5.04-5.08(m,1H),5.27-5.76(m,3H),7.18(s,1H)；ESI-MS(m/z)181(M+H)+.
中间体D14
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0003098824730000661
步骤1：1-环丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪
Figure BDA0003098824730000662
向搅拌的2-氯-5-硝基吡啶(200mg，1.26mmol)的DMFF(5.0mL)溶液中加入1-环丙基哌嗪(191mg，1.57mmol)和DIPEA(0.54mL，3.09mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5h。将混合物冷却至RT，并用水稀释。将固体过滤，并用石油醚洗涤，得到250mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.36-0.47(m,4H),1.64-1.67(m,1H),2.60(s,4H),3.72(s,4H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),8.20(dd,J1＝2.8Hz,J2＝9.6Hz,1H),4.95(s,1H)ESI-MS(m/z)249(M+H)+.
步骤2：6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将1-环丙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(步骤1中间体)(250mg，1.01mmol)在THF(20mL)和甲醇(20mL)的混合物中的溶液氢化3h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到175mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.34(m,2H),0.40-0.46(m,2H),1.60-1.63(m,1H),2.60(t,J＝5.2Hz,4H),3.17(t,J＝4.8Hz,4H),4.56(s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H)；ESI-MS(m/z)219(M+H)+.
中间体D15
1-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)环丙烷甲腈
Figure BDA0003098824730000671
步骤1：2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙腈
Figure BDA0003098824730000672
在0℃下，向3-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.68mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入氢化钠(60％w/w，840mg，20.8mmol)。将溴乙腈(1.2mL，17.5mmol)加入到混合物中，并在0℃下搅拌1h，然后在RT下搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.69(s,2H),7.14(s,1H),8.15(s,1H).
步骤2：1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙烷甲腈
Figure BDA0003098824730000673
在0℃下，向2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙腈(步骤1中间体)(1.5g，9.86mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入氢化钠(60％w/w，1.76g，44.6mmol)。将1,2-二溴乙烷(2.5mL，29.5mmol)加入到混合物中，并在RT下搅拌18h。将饱和氯化铵溶液加入到混合物中，并在0℃下搅拌15min。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到700mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93-2.03(m,4H),7.18(s,1H),8.40(s,1H).
步骤3：1-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)环丙烷甲腈
按照中间体D7的步骤2中所述的方法，在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)的混合物中，通过1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙烷甲腈(步骤2中间体)(700mg，3.93mmol)与铁粉(870mg，15.7mmol)和氯化铵(2.10g，39.3mmol)反应来制备标题化合物，得到350mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62-2.17(m,4H),4.92(s,2H),5.51(s,1H),7.53(s,1H).
中间体D18
1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0003098824730000681
步骤1：4-(2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉
Figure BDA0003098824730000682
在0℃下，向3-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.84mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(60％w/w，707mg，17.68mmol)。将4-(2-氯乙基)吗啉(1.97g，10.6mmol)加入到混合物中，并在80℃下搅拌2h。将冰冷水加入到该混合物中，并在0℃下搅拌15分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到700mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.41(t,J＝4.4Hz,4H),2.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.52(t,J＝4.4Hz,4H),4.36(t,J＝6.0Hz,4H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤2：1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-3-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳的存在下，在35psi的氢气压力下，将4-(2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(步骤1中间体)(700mg，3.09mmol)的甲醇(25mL)溶液氢化3h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到650mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.37(t,J＝4.4Hz,4H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),3.93(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(br s,2H),5.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H).
下表10中给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表10：中间体D41和D62的分析数据
Figure BDA0003098824730000691
中间体D22
2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-N,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0003098824730000692
步骤1：N,2-二甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003098824730000693
在0℃下，向2-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(1.5g，7.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(1.02mL，11.2mmol)、三乙胺(1.03mL，11.29mmol)和甲胺(2M在THF中的溶液，10mL)。将得到的混合物在RT下搅拌3h。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.35g所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76(s,6H),2.59(d,J＝4.4Hz,3H),4.04(q,J＝4.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤2：2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-N,2-二甲基丙酰胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将N,2-二甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(步骤1中间体)(1.35g，6.36mmol)的甲醇(50mL)溶液氢化3h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到650mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(s,6H),2.55(d,J＝4.4Hz,3H),3.37(q,J＝4.4Hz,1H),5.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.10-7.11(br s,2H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H).
中间体D23
(R)-1-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
Figure BDA0003098824730000701
步骤1：(R)-1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
Figure BDA0003098824730000702
向3-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.79mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.82g，13.1mmol)，然后加入(R)-2-甲基环氧乙烷(1.02g，17.5mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5h。混合物用乙酸乙酯稀释，有机混合物先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.05g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08(d,J＝6.4Hz,3H),4.00-4.11(m,2H),4.16-4.22(m,1H),5.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤2：(R)-1-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，使(R)-1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(步骤1中间体)(1.35g，6.36mmol)的甲醇(50mL)溶液氢化3h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到650mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(d,J＝6.0Hz,3H),3.72-3.82(m,2H),3.86-3.93(m,1H),4.87(br s,1H),5.54(d,J＝5.2Hz,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H)；ESI-MS(m/z)168(M+H)+.
下表11给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表11：胺中间体D20和D28的分析数据
Figure BDA0003098824730000711
中间体D24
(R)-2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure BDA0003098824730000712
步骤1：(R)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure BDA0003098824730000713
按照中间体D10的步骤1中所述的方法，在三苯基膦(2.76g，1.01mmol)和DIAD(2.13g，10.5mmol)存在下，通过使3-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.79mmol)与(S)-(+)-乳酸甲酯(915mg，8.79mmol)在THF(10mL)中反应来制备标题化合物，得到1.25g所需化合物。ESI-MS(m/z)172(M+H)+.
步骤2：(R)-2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
在0℃下，向搅拌的氢化铝锂(990mg，26.1mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴加(R)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(步骤1中间体)(2.0g，10.0mmol)的THF(10mL)溶液，将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物冷却至0℃，并用冰冷水和15％氢氧化钠水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到500mg所需化合物。粗品化合物原样用于下一步骤。ESI-MS(m/z)142(M+H)+.
下表12给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表12：胺中间体D29的分析数据
Figure BDA0003098824730000721
中间体D25
2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003098824730000722
步骤1：2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0003098824730000723
按照中间体D15的步骤1中所述的方法，在氢化钠(60％w/w，849mg，21.2mol)的DMF(15mL)溶液存在下，通过使3-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.6mmol)与溴乙酸乙酯(2.2mL，19.4mmol)反应来制备标题化合物，得到2.8g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(d,J＝7.2Hz,3H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),5.28(s,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤2：N-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003098824730000724
按照中间体D8的步骤2中所述的方法，通过使2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(步骤1中间体)(300mg，1.50mmol)与甲胺(33％的乙醇溶液，2.0mL)反应来制备标题化合物，得到290mg化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.64(d,J＝4.8Hz,3H),4.95(s,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(br s,1H).
步骤3：2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将N-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(步骤2中间体)(280mg，1.52mmol)的甲醇(25mL)溶液氢化3h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到152mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.60(d,J＝4.8Hz,3H),4.43(s,2H),4.60(br s,2H),5.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(br s,1H).
中间体D27
2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮
Figure BDA0003098824730000731
步骤1：1-吗啉代-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酮
Figure BDA0003098824730000732
在密封管中，将2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(500mg，2.51mmol)和吗啉(0.5mL)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的混合物在100℃加热1h。将混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到300mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.36-3.67(m,8H),5.37(s,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤2：2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮
在RT下，在作为催化剂的钯/碳(10％w/w，湿)存在下，在35psi的氢气压力下，将1-吗啉代-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酮(步骤1中间体)(300mg，1.25mmol)的甲醇(25mL)溶液氢化4h。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到215mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.35-3.60(m,8H),4.51-4.55(m,2H),4.77-4.82(m,2H),5.40-5.42(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H).
中间体D30
2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇
Figure BDA0003098824730000733
步骤1：2-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0003098824730000741
向3-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.6mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(4.86g，35.1mmol)，然后加入2-溴异丁酸乙酯(3.95mL，26.4mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5h。混合物用乙酸乙酯稀释，有机混合物先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.5g所需化合物。ESI-MS(m/z)228(M+H)+.
步骤2：2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇
按照中间体D24的步骤2中所述的方法，通过使2-甲基-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(2.5g，11.02mmol)与氢化锂铝(1.09g，28.6mmol)在THF(30mL)中反应来制备标题化合物，得到1.2g化合物。粗品化合物原样用于下一步骤。
中间体D31
6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
Figure BDA0003098824730000742
步骤1：(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003098824730000743
在0℃下，向3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(3.0g，19.09mmol)的THF(30mL)溶液中加入硼烷-THF配合物(1M，57.2mL，57.2mmol)，并将混合物在0℃-RT搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将得到的物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到2.1g所需化合物。ESI-MS(m/z)144(M+H)+.
步骤2：(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003098824730000744
向(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(步骤1中间体)(2.0g，13.9mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(5.5g，17.0mmol)，然后加入二溴乙烷(1.44mL，16.7mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5h。混合物用乙酸乙酯稀释，有机混合物先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.99-4.06(m,2H),4.62-4.68(m,4H),5.38-5.41(m,1H),6.99(s,1H).
步骤3：2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
Figure BDA0003098824730000751
将(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲醇(步骤2中间体)(500mg，2.00mmol)和NMP(2.0mL)的混合物在150℃下加热16小时。将混合物冷却至RT，并将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到160mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29-3.32(m,4H),4.83(s,2H),6.88(s,1H).
步骤4：6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳(10％w/w，湿)存在下，在35psi的氢气压力下，使2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(步骤3中间体)(150mg，0.88mmol)的甲醇(20mL)溶液氢化4小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到100mg所需化合物。ESI-MS(m/z)140(M+H)+.
中间体D32
2-氨基-5-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000752
步骤1：(5-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure BDA0003098824730000753
按照中间体D31的步骤1中所述的方法，通过使5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(5.0g，31.8mmol)与硼烷-THF配合物(1M，95mL，95mmol)在THF(75mL)中反应来制备标题化合物，得到4.5g化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(s,2H),5.63(br s,1H),6.87(s,1H),13.90(s,1H).
步骤2：2-(5-(羟甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0003098824730000761
按照D31步骤2中所述的方法，在碳酸铯(17.7g，36.0mmol)存在下，通过使(5-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇(步骤1中间体)(4.3g，30.04mmol)与溴乙酸乙酯(4.15mL，35.9mmol)在乙腈(100mL)中反应来制备标题化合物，得到3.2g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(d,J＝7.2Hz,3H),3.64(q,J＝7.2Hz,2H),4.14-4.21(m,2H),5.25(s,2H),5.63(s,1H),6.99(s,1H).
步骤3：2-(5-(氯甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0003098824730000762
向经冷却的(0℃)2-(5-(羟甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(步骤2中间体)(3.1g，13.5mmol)的氯仿(30mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.9mL，40.5mmol)，同时保持温度0-5℃。将混合物升温至50℃并搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，并用水淬灭。分离有机层，并减压浓缩。由此获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到400mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.2Hz,3H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),4.98(s,2H),5.35(s,2H),7.22(s,1H).
步骤4：5-甲基-2-硝基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000763
向2-(5-(氯甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(步骤3中间体)(400mg，1.61mmol)在THF(5.0mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物中的溶液中加入甲胺(33％的乙醇溶液，450g，4.84mmol)，并将混合物在RT下搅拌48h。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层。将溶液在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到150mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.01(s,3H),4.66(s,2H),4.90(s,2H),7.03(s,1H).
步骤4：2-氨基-5-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮
在RT下，在作为催化剂的钯/碳(10％w/w，湿)存在下，在35psi的氢气压力下，将5-甲基-2-硝基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮(步骤3中间体)(150mg，0.76mmol)的甲醇(10mL)溶液氢化3小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到70mg所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.96(s,3H),4.46(d,J＝9.2Hz,4H),4.68(s,2H),5.33(s,1H)；ESI-MS(m/z)167(M+H)+.
中间体D34
2-氨基-5-异丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000771
步骤1：2-(5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0003098824730000772
在0℃下，向2-(5-(羟甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(中间体D32的步骤2)(2.0g，8.72mmol)的氯仿(20mL)溶液中缓慢加入三溴化磷(2.36g，8.72mmol)的氯仿(10mL)溶液。将混合物在0-5℃下搅拌1h。将混合物用二氯甲烷稀释并用碳酸氢钠溶液碱化。分离各层，水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.0g所需化合物。ESI-MS(m/z)293(M+H)+.
步骤2：2-(5-((异丙基氨基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0003098824730000773
在RT下，将2-(5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(步骤1中间体)(1.0g，3.42mmol)和异丙基胺(0.44mL，5.07mmol)的混合物在二氯甲烷(10mL)中搅拌3h。将混合物在真空下浓缩并充分干燥，得到600mg所需化合物。ESI-MS(m/z)271(M+H)+.
步骤3：5-异丙基-2-硝基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000781
在50℃下，将2-(5-((异丙基氨基)甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(步骤2中间体)(600mg，2.22mmol)和甲醇(10mL)的混合物搅拌15小时。将混合物在真空下浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到300mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(d,J＝6.8Hz,6H),4.57(s,2H),4.74-4.82(m,1H),5.22(s,2H),6.99(s,1H).
步骤4：2-氨基-5-异丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将5-异丙基-2-硝基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮(步骤3中间体)(300mg，1.33mmol)在甲醇(5.0mL)和THF(5.0mL)中的溶液氢化3小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到200mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(d,J＝6.8Hz,6H),4.37(s,2H),4.44(s,2H),4.68(s,1H),4.73-4.78(m,2H),5.37(s,1H)；ESI-MS(m/z)195(M+H)+.
中间体D35
2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
Figure BDA0003098824730000782
步骤1：3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0003098824730000783
向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(5.0g，51.5mmol)和2,5-己二酮(6.0mL，51.4mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中加入乙酸(0.92mL，0.92mmol)，将该混合物在130-140℃下搅拌16小时。将混合物冷却至RT，并在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到6.5g所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.13(s,6H),3.94(s,3H),5.87(s,2H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H)；ESI-MS(m/z)176(M+H)+.
步骤2：2-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
Figure BDA0003098824730000791
在-78℃下，将3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(步骤1中间体)(2.0g，11.4mmol)的溶液中加入正丁基锂(1.6M，10.55mL，16.8mmol)，将混合物在-78℃下继续搅拌30分钟。将混合物在0℃下搅拌2h，并向溶液中加入丙酮(1.28mL，17.5mmol)。将混合物在RT下搅拌3小时。将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化，得到1.0g所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,6H),2.04(s,6H),3.98(s,3H),5.42(s,1H),5.73(s,2H),6.10(s,1H).
步骤3：2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
向搅拌的羟胺HCl(1.8g，26.1mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入氢氧化钾(740mg，13.2mmol)的水(25mL)溶液，然后加入2-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(步骤2中间体)(1.0g，4.28mmol)的乙醇(25mL)溶液。将混合物在RT下搅拌24小时，然后在80℃下搅拌6小时。将混合物冷却至RT，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化，得到300mg所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(s,6H),3.46(br s,2H),3.82(s,3H),5.38(s,1H)；ESI-MS(m/z)156(M+H)+.
中间体D47
1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0003098824730000801
步骤1：5-甲基-3-硝基-1H-吡唑
Figure BDA0003098824730000802
在0℃下，向3-氨基-5-甲基吡唑(5.0g，51.4mmol)的水(250mL)溶液中分批加入硫酸氢钾(39.6g，128mmol)，并将混合物在0℃至RT下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1.43g所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H),6.78(s,1H).
步骤2：1-(二氟甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑
Figure BDA0003098824730000803
向5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(步骤1中间体)(300mg，2.36mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.4g，9.2mmol)和碳酸钾(358mg，2.59mmol)，然后加入TBAB(87mg，0.23mmol)，将混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到109mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H),7.10(s,1H),8.01(s,1H).
步骤3：1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将1-(二氟甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(步骤2中间体)(100mg，0.56mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液氢化3小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到96mg所需化合物。ESI-MS(m/z)148(M+H)+.
下表13给出了按照上述方法制备的中间体的分析数据。
表13：胺中间体D50的分析数据
Figure BDA0003098824730000811
中间体D54
1-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
Figure BDA0003098824730000812
步骤1：1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙烷羧酸甲酯
Figure BDA0003098824730000813
在RT下，向1-羟基环丙烷羧酸甲酯(1.0g，8.62mmol)和3,4-二氢吡喃(0.86mL，9.42mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入吡啶鎓-对甲苯磺酸(216mg，0.86mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残余物通过快速柱色谱法纯化，得到990mg所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.32(m,2H),1.54-1.58(m,6H),1.82-1.85(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.74(s,3H),3.83-3.89(s,1H),4.89-4.91(m,1H).
步骤2：(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲醇
Figure BDA0003098824730000814
在0℃下，向氢化铝锂(360mg，9.47mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液中逐滴加入1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙烷羧酸甲酯(步骤1中间体)(950mg，4.70mmol)的THF(20mL)溶液，并在RT下搅拌18h。将混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭并搅拌30分钟。将悬浮液过滤并将滤床用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，得到816mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.49-0.60(m,2H),0.63-0.68(m,1H),0.81-0.86(m,1H),1.36-1.49(m,4H),1.54-1.60(m,1H),1.66-1.70(m,1H),3.40-3.48(m,2H),3.55-3.59(m,1H),3.78-3.83(m,1H),4.55(t,J＝4.8Hz,1H),4.78-4.80(m,1H).
步骤3：3-硝基-1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0003098824730000821
按照中间体D10的步骤1中所述的方法，在三苯基膦(1.3g，5.12mmol)和DIAD(1.4mL，6.90mmol)的存在下，通过使3-硝基-1H-吡唑(525mg，4.60mmol)与(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲醇(步骤2中间体)(800mg，4.60mmol)在THF(20mL)中反应来制备标题化合物，得到1.62g所需化合物。粗品化合物原样用于下一步骤。
步骤4：1-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
Figure BDA0003098824730000822
向3-硝基-1-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)-1H-吡唑(步骤3中间体)(1.6g，5.66mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入PTSA(284mg，1.49mmol)，并将混合物在RT下搅拌4h。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到461mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.67-0.71(m,2H),0.74-0.77(m,2H),4.28(s,2H),5.65(s,1H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤5：1-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将1-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇(步骤4中间体)(150mg，0.82mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液氢化3小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到96mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.54-0.62(m,4H),3.89(s,2H),4.57(br s,2H),5.38-5.41(m,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H)；ESI-MS(m/z)154(M+H)+.
下表14给出了通过上述方法制备的中间体的分析数据。
表14：胺中间体D55的分析数据
Figure BDA0003098824730000831
中间体D56
1-(乙基磺酰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0003098824730000832
步骤1：1-(乙基磺酰基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑
Figure BDA0003098824730000833
在0℃下，向5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(250mg，1.96mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙磺酰氯(0.21mL，2.16mmol)、三乙胺(0.30mL，2.16mmol)。将得到的混合物在RT下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到375mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(t,J＝7.6Hz,3H),2.57(s,3H),3.90(q,J＝7.6Hz,2H),7.17(s,1H).
步骤2：1-(乙基磺酰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
在RT下，在作为催化剂的钯/碳存在下，在35psi的氢气压力下，将1-(乙基磺酰基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(步骤1中间体)(360mg，1.64mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液氢化3小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到292mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(d,J＝7.6Hz,3H),2.50(s,3H),3.49(q,J＝4.4Hz,2H),4.48(s,2H),7.35(s,1H).
实施例
一般方法：
方法G
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((甲基氨基)(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮的合成(实施例1)
Figure BDA0003098824730000841
步骤1：1-(2-氯乙酰基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003098824730000842
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吲哚啉-2-酮(中间体B2)(900mg，3.58mmol)和氯乙酰氯(10mL)的混合物在110℃下回流1小时。将混合物冷却至RT，并用己烷稀释。将混合物在RT下搅拌1h。将固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到915mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),3.89(s,2H),5.00(s,2H),6.88-6.95(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.35-7.43(m,1H),8.42(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H).
步骤2：(Z)-1-(2-氯乙酰基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003098824730000843
在RT下，向1-(2-氯乙酰基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吲哚啉-2-酮(步骤1中间体)(900mg，2.69mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中加入乙酸酐(884μL，9.43mmol)，将混合物加热至150℃。在40分钟内将原苯甲酸三甲酯(1.15mL，6.74mmol)逐滴加入到混合物中，然后在150℃下加热16h。将反应混合物冷却至RT，并用己烷稀释。将固体过滤，用己烷洗涤并干燥，得到261mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.68(s,3H),3.77(s,3H),4.87(s,2H),6.90-6.99(m,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.54-7.59(m,2H),7.90(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H).
步骤3：(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003098824730000851
向搅拌的1-(2-氯乙酰基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮(步骤2中间体)(250mg，0.55mmol)在甲醇(2.5mL)的悬浮液中加入氢氧化钾(9.0mg，0.17mmol)，并将混合物在63℃下加热1h。将混合物冷却至RT，然后冷却至0℃，将固体过滤，并用甲醇洗涤，得到140mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,3H),3.76(s,3H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(q,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.53(m,5H),7.67(s,1H),10.23(s,1H).
步骤4：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((甲基氨基)(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮(步骤3中间体)(80mg，0.21mmol)在甲醇(1.0mL)和DMF(0.2mL)中的溶液中加入2M的甲胺(44mg，0.42mmol)的THF溶液。将反应混合物在65℃下加热2小时。将混合物减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到40mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.76(d,J＝5.2Hz,3H),3.61(s,3H),5.58(s,1H),6.70-6.80(m,4H),7.16-7.24(m,1H),7.39-7.43(m,2H),7.49-7.61(m,3H),10.08(q,J＝5.2Hz,1H),10.44(s,1H).
方法H
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮的合成(实施例14)
Figure BDA0003098824730000861
步骤1：(Z)-3-(1-乙氧基亚乙基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003098824730000862
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(中间体B7)(90mg，0.35mmol)和原乙酸三乙酯(2.0mL)的混合物在130℃下加热1小时。将反应混合物减压浓缩，得到52mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,J＝6.8Hz,3H),2.78(s,3H),3.73(s,3H),4.40(q,J＝6.8Hz,2H),6.88(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.42(m,1H),7.51(s,1H),8.12(s,1H),10.49(s,1H).
步骤2：(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
向(Z)-3-(1-乙氧基亚乙基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(步骤1中间体)(50mg，0.15mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(29mg，0.15mmol)。将反应混合物在70℃下加热1小时。将混合物减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到35mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.44-2.46(m,7H),3.18(t,J＝3.6Hz,4H),3.71(s,3H),6.86(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.37(q,J＝7.2Hz,1H),8.16(s,1H),10.78(s,1H),12.31(s,1H)；ESI-MS(m/z)474(M+H)+.
方法I
(Z)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮的合成(实施例33)
Figure BDA0003098824730000871
步骤1：(Z)-5-氯-3-(1-乙氧基亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003098824730000872
将5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(中间体B7的步骤3)(750mg，4.44mmol)和原乙酸三乙酯(10mL)的混合物在130℃下加热1小时。将反应混合物减压浓缩，并将固体与乙醚一起搅拌。将化合物过滤并干燥，得到800mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.78(s,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.82(s,1H),10.58(s,1H).
步骤2：(Z)-5-氯-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
Figure BDA0003098824730000873
向(Z)-5-氯-3-(1-乙氧基亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(步骤1中间体)(800mg，3.35mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(488mg，5.02mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3小时。将混合物过滤；固体先后用甲醇和乙醚洗涤，充分干燥，得到740mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H),3.86(s,1H),7.33(s,1H),7.58(s,1H),7.85(s,1H),7.97(s,1H),10.88(s,1H),12.16(s,1H).
步骤3：(Z)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮
向1,4-二噁烷(20mL)和水(3.0mL)的脱气混合物中加入(Z)-5-氯-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮(步骤2中间体)(100mg，0.34mmol)和3-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(121mg，0.51mmol)，并将混合物抽真空15分钟。将XPhos Pd G2(27mg，0.03mmol)、XPhos(32mg，0.07mmol)和乙酸钾(84mg，0.85mmol)加入到混合物中。将所得反应混合物在180℃的预热油浴上加热5小时。将混合物冷却至RT，并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到25mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.50(s,3H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),7.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.79(s,1H),7.96(s,1H),8.21(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.71(s,1H),10.83(s,1H),12.08(s,1H)；ESI-MS(m/z)363(M+H)+.(*也可以使用磷酸钾等量代替乙酸钾)
方法K
(Z)-7-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮的合成(实施例217)
Figure BDA0003098824730000881
步骤1：2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0003098824730000882
向搅拌的2,4-二氯-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g，5.32mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入乙酸(1.91g，31.8mmol)，然后加入锌粉(1.4g，21.3mmol)，并将混合物加热至90℃持续3小时。将混合物过滤并将滤液浓缩。用水稀释残余物，并通过过滤收集沉淀的固体。固体充分干燥，得到640mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.61(d,J＝3.2Hz,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),8.84(s,1H),12.09(s,1H).
步骤2：7,7-二溴-2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000883
向搅拌的2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(步骤1中间体)(1.0g，6.57mmol)的叔丁醇(50mL)溶液中加入过溴化吡啶鎓(6.29g，19.7mmol)，并将混合物加热至40℃持续3h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并将由此获得的残余物通过快速柱色谱法纯化，得到227mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),11.88(s,3H).
步骤3：2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000891
向搅拌的7,7-二溴-2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮(步骤2中间体)(650mg，1.98mmol)的THF(10mL)溶液中加入锌粉(1.29g，19.8mmol)，然后加入氯化铵水溶液(1.0mL)，并将混合物在100℃下搅拌48小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到54mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,2H),8.11(s,1H),3.90(s,1H),12.71(br s,1H)；ESI-MS(m/z)170(M+H)+.
步骤4：(Z)-2-氯-7-(1-乙氧基亚乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000892
将2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮(步骤3中间体)(100mg，0.59mmol)和原乙酸三乙酯(0.4mL)的混合物在70℃下加热1小时。将反应混合物减压浓缩，并将固体与乙醚一起搅拌。将化合物过滤并干燥，得到7.0mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(t,J＝6.8Hz,3H),2.85(s,3H),4.50(q,J＝6.8Hz,2H),7.99(s,1H),10.66(s,1H).
步骤5：(Z)-2-氯-7-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮
Figure BDA0003098824730000901
向(Z)-2-氯-7-(1-乙氧基亚乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮(步骤4中间体)(50mg，0.21mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(40mg，0.42mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5h。将混合物过滤；将固体先后用甲醇和乙醚洗涤，充分干燥，得到39mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.17(s,3H),3.84(s,3H),6.40(s,1H),7.81(s,1H),8.00(s,1H),11.05(s,1H),12.74(s,1H)；ESI-MS(m/z)291(M+H)+.
步骤6：(Z)-7-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮
向1,4-二噁烷(10mL)和水(2.0mL)的脱气混合物中加入(Z)-2-氯-7-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮(步骤5中间体)(35mg，0.12mmol)和(4-甲基吡啶-3-基)硼酸频哪醇酯(53mg，0.24mmol)，并将混合物抽真空15分钟。将XPhos Pd G2(8.0mg，0.01mmol)和磷酸钾(76mg，0.36mmol)加入到混合物中。将所得反应混合物在180℃的预热油浴上加热5小时。将混合物冷却至RT，并减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到20mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.58(s,3H),3.04(s,3H),3.84(s,3H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.93(s,1H),10.99(s,1H),12.65(s,1H)；ESI-MS(m/z)348(M+H)+.
下表15中给出了由上述方法制备的实施例的合成和分析数据的详细内容。
表15：实施例3、实施例5-实施例6、实施例9-实施例22、实施例24-实施例31、实施例33-实施例51、实施例53-实施例74、实施例76-实施例161和实施例163-实施例281的结构、化学名称、方法、使用的中间体和分析数据。
Figure BDA0003098824730000911
Figure BDA0003098824730000921
Figure BDA0003098824730000931
Figure BDA0003098824730000941
Figure BDA0003098824730000951
Figure BDA0003098824730000961
Figure BDA0003098824730000971
Figure BDA0003098824730000981
Figure BDA0003098824730000991
Figure BDA0003098824730001001
Figure BDA0003098824730001011
Figure BDA0003098824730001021
Figure BDA0003098824730001031
Figure BDA0003098824730001041
Figure BDA0003098824730001051
Figure BDA0003098824730001061
Figure BDA0003098824730001071
Figure BDA0003098824730001081
Figure BDA0003098824730001091
Figure BDA0003098824730001101
Figure BDA0003098824730001111
Figure BDA0003098824730001121
Figure BDA0003098824730001131
Figure BDA0003098824730001141
Figure BDA0003098824730001151
Figure BDA0003098824730001161
Figure BDA0003098824730001171
Figure BDA0003098824730001181
Figure BDA0003098824730001191
Figure BDA0003098824730001201
Figure BDA0003098824730001211
Figure BDA0003098824730001221
Figure BDA0003098824730001231
Figure BDA0003098824730001241
Figure BDA0003098824730001251
Figure BDA0003098824730001261
Figure BDA0003098824730001271
Figure BDA0003098824730001281
Figure BDA0003098824730001291
Figure BDA0003098824730001301
Figure BDA0003098824730001311
Figure BDA0003098824730001321
Figure BDA0003098824730001331
Figure BDA0003098824730001341
Figure BDA0003098824730001351
Figure BDA0003098824730001361
Figure BDA0003098824730001371
Figure BDA0003098824730001381
Figure BDA0003098824730001391
Figure BDA0003098824730001401
Figure BDA0003098824730001411
Figure BDA0003098824730001421
Figure BDA0003098824730001431
Figure BDA0003098824730001441
Figure BDA0003098824730001451
Figure BDA0003098824730001461
Figure BDA0003098824730001471
Figure BDA0003098824730001481
Figure BDA0003098824730001491
Figure BDA0003098824730001501
Figure BDA0003098824730001511
Figure BDA0003098824730001521
Figure BDA0003098824730001531
Figure BDA0003098824730001541
Figure BDA0003098824730001551
药理活性
HPK1(MAP4K1)的FRET试验：
该试验是基于标记示踪剂的结合和置换的一步结合试验，其中加入化合物，然后加入抗GST标记的铕(Eu)作为供体，并加入Alexa Fluor标记的示踪剂作为受体。示踪剂和GST抗体与HPK1激酶结构域的同时结合会产生从抗GST标记的铕(Eu)荧光团到激酶示踪剂上的Alexa
Figure BDA0003098824730001552
Figure BDA0003098824730001553
647荧光团的高度FRET(荧光共振能量转移)，并且该信号在可以测量的抑制剂存在下会降低。
将测试化合物或参考化合物(例如舒尼替尼(Sigma))溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，以制备10.0mM储备液，并稀释至所需浓度。反应中DMSO的终浓度为3％(v/v)。通过在含有50mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Brij-35的激酶缓冲液(其含有或不含所需浓度的化合物)中，将4nM Eu-Anti-GST抗体和10nM MAP4K-1酶混合，来制备试验混合物。将反应在冰上孵育15分钟。预孵育步骤后，将20nM激酶示踪剂222加入到反应混合物中。摇动5分钟后，将反应在室温下进一步孵育1小时，并将其保持在4℃，按照试剂盒说明(Thermo)在ARTEMIS阅读器上读数。根据665/620的FRET比，计算出测试化合物的抑制率。活性计算为对照反应的百分数。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归分析由剂量反应曲线计算IC50值。
使用上述试验方法对制备的化合物进行测试，表16中给出了所得结果。浓度为1.0μM和10.0μM的百分比抑制与所选实施例的IC50(nM)详细信息一起在下表中给出。
IC50(nM)值列于表16，其中，“A”是指IC50值小于50nM，“B”是指IC50值在50.01nM至100.0nM的范围内，“C”是指IC50值大于100.01nM至500nM，“D”是指IC50值大于500nM。
表16
Figure BDA0003098824730001561
Figure BDA0003098824730001571
Figure BDA0003098824730001581
Figure BDA0003098824730001591
Figure BDA0003098824730001601
Figure BDA0003098824730001611
Figure BDA0003098824730001621
Figure BDA0003098824730001631
(-)：未测量。
尽管本文已经参考具体实施方式对本发明进行描述，但是应当理解，这些实施方式仅是对本发明的原理和应用的说明。因此，应当理解，在不脱离如上所述的本发明的精神和范围的情况下，可以对示例性实施方式进行多种修改，并且可以设计其它布置。
如同具体地和单独地指明通过引用的方式将每个单独的出版物或专利申请并入本文一样，在本申请中引用的所有出版物和专利申请都以相同的程度通过引用的方式并入本文。

Claims (27)

1.式(I)的化合物、其立体异构体、非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000011
其中，
X1选自CH和N；
X2选自CH、CR1和N；
R1选自卤素、氰基和C1-8烷基；
R2为
Figure FDA0003098824720000012
环C选自
Figure FDA0003098824720000013
Figure FDA0003098824720000014
每次出现的R5选自氰基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C3-12环烷基、C1-8烷氧基C3-12环烷基、羟基C1-8烷基和氨基；
R3为C1-8烷基；
环A选自
Figure FDA0003098824720000015
Figure FDA0003098824720000021
L1不存在或
L1选自
Figure FDA0003098824720000022
x、y和z是连接点；
R7选自-CH3、
Figure FDA0003098824720000023
Figure FDA0003098824720000024
Figure FDA0003098824720000031
每次出现的R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基和C3-12环烷基；
‘m’是0、1或2；以及
‘n’是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是氟、氯、甲基或氰基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5是氟、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Figure FDA0003098824720000041
是
Figure FDA0003098824720000042
Figure FDA0003098824720000043
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3是甲基、乙基或异丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6是甲基、乙基、甲氧基、
Figure FDA0003098824720000044
环丙基或
Figure FDA0003098824720000045
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，L1不存在。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，L1是
Figure FDA0003098824720000046
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，L1是
Figure FDA0003098824720000047
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，L1是
Figure FDA0003098824720000051
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Figure FDA0003098824720000052
是
Figure FDA0003098824720000053
Figure FDA0003098824720000054
Figure FDA0003098824720000061
Figure FDA0003098824720000071
Figure FDA0003098824720000081
Figure FDA0003098824720000091
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是CH或N；
X2是CH、CR1或N；
R1是氟、氯、甲基或氰基；
Figure FDA0003098824720000101
是
Figure FDA0003098824720000102
Figure FDA0003098824720000103
R3是甲基、乙基或异丙基；
Figure FDA0003098824720000104
是
Figure FDA0003098824720000105
Figure FDA0003098824720000106
Figure FDA0003098824720000111
Figure FDA0003098824720000121
Figure FDA0003098824720000131
Figure FDA0003098824720000141
Figure FDA0003098824720000151
13.一种化合物，所述化合物选自：
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-((甲基氨基)(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-(苯基氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-氟-3-(1-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-氟-3-(1-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-N-(4-((1-(5-(2-氟6-甲氧基苯基)-2-氧代吲哚啉-3-亚基)乙基)氨基)苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚丙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮对甲苯磺酸盐；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-吗啉代苯基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)(苯基)亚甲基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚丙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-3-((3,5-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-3-(1-((4-(4,4-二甲基-1,4-氮杂环己硅烷-1-基)苯基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2,4-二氟苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-6-氟-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-(4-((1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚丙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(1-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(1-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚丙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚丙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚丙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-甲基-2-(4-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((4-吗啉代苯基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-2-氧代吲哚啉-6-腈；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-(哌啶-4-基氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮三盐酸盐；
(Z)-3-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-N,1-二甲基-3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-甲基-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((1-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-(4-((1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-8-(3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((2-吗啉代乙基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-(4-((1-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(Z)-3-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-甲基-2-(4-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-2-甲基-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)丙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-2-(3-((1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(Z)-3-(1-((1-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-(3-((1-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(Z)-3-(1-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-甲基-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(Z)-2-甲基-2-(3-((1-(2-氧代-5-(邻甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-1-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丙腈；
(Z)-3-(1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-甲基-2-(4-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-2-(3-((1-(5-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2,4-二甲基-5-((5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
(Z)-3-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-N-甲基-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(R,Z)-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-N,2-二甲基-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-甲基-2-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(Z)-5-甲基-2-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
(Z)-N,N-二甲基-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(Z)-3-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S,Z)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S,Z)-3-(1-((1-(1-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-3-(1-((1-(1-羟丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-8-(3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-腈；
(Z)-5-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-(3-((1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(Z)-3-(1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-异丙基-2-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(Z)-3-(1-((5-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-腈；
(Z)-3-(1-((5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2,2-二氟-N-甲基-2-(3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S,Z)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-2-(4-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-3-(1-((1-(3-羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S,Z)-2-(4-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((1-(1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-3-(1-((1-(3-羟基丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-2-(4-((1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(S,Z)-2-(4-((1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(S,Z)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-((1-羟基环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S,Z)-3-(1-((1-(3-羟基丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((6-((1-(环丙甲酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(乙基磺酰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S,Z)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-异丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-4-甲基-3-(3-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)亚乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)苄腈；
(R,Z)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(环丙基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-3-(1-((1-(3-羟基丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；
(Z)-3-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；
(S,Z)-3-(1-((1-(3-羟基丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S,Z)-3-(1-((1-(3-羟基丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-甲基-2-(5-甲基-3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(R,Z)-2-(5-甲基-3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(R,Z)-2-(3-((1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-异丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-异戊基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-2-((1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-5-异丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6(7H)-酮；
(Z)-2-(3-((1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
(S,Z)-2-(3-((1-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(S,Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S,Z)-2-(5-甲基-3-((1-(5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3(2H)-亚基)乙基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
(Z)-3-(1-((1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(R,Z)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-((1-(2-羟基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((4,5-二甲基噻唑-2-基)氨基)亚乙基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；
(Z)-3-(1-((6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)氨基)亚乙基)-5-(5-氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮；以及
(Z)-7-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)亚乙基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮，
或它们的药学上可接受的盐。
14.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000291
15.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000292
16.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000301
17.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000302
18.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000303
19.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000304
20.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000305
21.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003098824720000306
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂是载体或稀释剂。
24.一种在受试者中治疗MAP4K1(HPK1)介导的疾病、病症、综合征或病状的方法，所述方法包括给予有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述疾病、病症、综合征或病状是自身免疫性疾病、神经变性疾病、神经性疾病、炎性疾病、过度增殖性疾病和心血管疾病。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述疾病、病症、综合征或病状选自于由以下组成的组：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风和相关的记忆力丧失、关节炎、过敏、哮喘、糖尿病、胰岛素抵抗性糖尿病、肝缺血、再灌注损伤、听力丧失或耳聋、神经管先天性缺陷、肥胖症、慢性粒细胞性白血病(CML)、肝和肾的氧化损伤、黑素瘤、甲状腺癌、恶性腺瘤、乳腺癌、中枢神经系统癌(例如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤)、结直肠癌、鳞状细胞癌、小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和皮肤癌。
27.根据权利要求24所述的方法，其中，所述疾病、病症、综合征或病状是癌症。
CN201980080110.4A 2018-10-05 2019-10-07 用作map4k1抑制剂的吲哚啉酮化合物 Pending CN113227049A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201821037777 2018-10-05
IN201821037777 2018-10-05
IN201921009045 2019-03-08
IN201921009045 2019-03-08
IN201921024673 2019-06-21
IN201921024673 2019-06-21
PCT/EP2019/077086 WO2020070331A1 (en) 2018-10-05 2019-10-07 Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113227049A true CN113227049A (zh) 2021-08-06

Family

ID=68208286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980080110.4A Pending CN113227049A (zh) 2018-10-05 2019-10-07 用作map4k1抑制剂的吲哚啉酮化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20230009626A1 (zh)
EP (1) EP3860976A1 (zh)
JP (1) JP7101311B2 (zh)
KR (1) KR20210068479A (zh)
CN (1) CN113227049A (zh)
AU (1) AU2019352075B2 (zh)
BR (1) BR112021006319A2 (zh)
CA (1) CA3115000A1 (zh)
CL (1) CL2021000844A1 (zh)
IL (1) IL281961A (zh)
MX (1) MX2021003945A (zh)
PE (1) PE20211054A1 (zh)
SG (1) SG11202103459WA (zh)
WO (2) WO2020070332A1 (zh)
ZA (1) ZA202102259B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024017372A1 (zh) * 2022-07-22 2024-01-25 成都百裕制药股份有限公司 一种吲哚酮衍生物及其应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR20180100425A (el) * 2018-09-19 2020-05-11 Ηλιας Γεωργιου Τσιαβες Περιστρεφομενο κυπελλο μεταφορας για τα μπρατσα των καθρεπτων της μοτοσυκλετας
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11453681B2 (en) * 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
TW202321239A (zh) 2021-07-20 2023-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
WO2000008202A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
WO2001027080A2 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 5-stellung substituierte indolinone und ihre verwendung als kinase und cyclin-cdk-komplexe inhibitoren
EP1180105A2 (en) * 1999-03-04 2002-02-20 Glaxo Group Limited Substituted aza-oxindole derivatives
US20040102509A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
CN1529704A (zh) * 2001-02-15 2004-09-15 �ո��� 作为蛋白激酶抑制剂的3-(4-酰氨基吡咯-2-基亚甲基)-2-二氢吲哚酮衍生物
US20110135594A1 (en) * 2008-07-14 2011-06-09 Michael Graupe Oxindolyl inhibitor compounds
CN104039761A (zh) * 2011-11-14 2014-09-10 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
US20180072720A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US20180228786A1 (en) * 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
AU2002341881B2 (en) * 2001-09-27 2008-05-08 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
US20030069430A1 (en) * 1997-09-05 2003-04-10 Davis Stephen Thomas Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine and as protein serine/threonine kinase inhibitors and compositions and methods of treating chemotherapy and radiation therapy side effects
WO2000008202A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
EP1180105A2 (en) * 1999-03-04 2002-02-20 Glaxo Group Limited Substituted aza-oxindole derivatives
WO2001027080A2 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 5-stellung substituierte indolinone und ihre verwendung als kinase und cyclin-cdk-komplexe inhibitoren
CN1529704A (zh) * 2001-02-15 2004-09-15 �ո��� 作为蛋白激酶抑制剂的3-(4-酰氨基吡咯-2-基亚甲基)-2-二氢吲哚酮衍生物
US20040102509A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US20110135594A1 (en) * 2008-07-14 2011-06-09 Michael Graupe Oxindolyl inhibitor compounds
CN104039761A (zh) * 2011-11-14 2014-09-10 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
US20180072720A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US20180228786A1 (en) * 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李婷等: "HPK1在缺糖缺氧诱导的大鼠海马神经元凋亡中的作用", 《徐州医学院学报》, vol. 29, no. 4, pages 211 - 214 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024017372A1 (zh) * 2022-07-22 2024-01-25 成都百裕制药股份有限公司 一种吲哚酮衍生物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021003945A (es) 2021-05-27
BR112021006319A2 (pt) 2021-07-06
WO2020070332A1 (en) 2020-04-09
US20230009626A1 (en) 2023-01-12
EP3860976A1 (en) 2021-08-11
AU2019352075B2 (en) 2022-07-21
KR20210068479A (ko) 2021-06-09
IL281961A (en) 2021-05-31
CA3115000A1 (en) 2020-04-09
WO2020070331A1 (en) 2020-04-09
JP7101311B2 (ja) 2022-07-14
PE20211054A1 (es) 2021-06-07
JP2022502455A (ja) 2022-01-11
ZA202102259B (en) 2022-04-28
SG11202103459WA (en) 2021-05-28
CL2021000844A1 (es) 2021-11-12
AU2019352075A1 (en) 2021-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113227049A (zh) 用作map4k1抑制剂的吲哚啉酮化合物
JP7460593B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
TWI704138B (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑及其製備和應用
CN112243439A (zh) 作为hpk1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
TWI763683B (zh) 作爲PDE1抑制劑之1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
WO2016022569A1 (en) Compositions useful for treating disorders related to kit
CN108349896B (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN111556871A (zh) 作为PDE1抑制剂的1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
US9403831B2 (en) Triazolopyrazine derivative and use thereof
CN111465410B (zh) 包括施用1h-吡唑并[4,3-b]吡啶的组合治疗
CN111491936A (zh) 作为pde1抑制剂的大环化合物
CN111526890B (zh) 包括施用1h-吡唑并[4,3-b]吡啶的组合治疗
KR20140022229A (ko) 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
CN117858872A (zh) 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂
WO2022017434A1 (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物
TWI816812B (zh) 唑衍生物
CN114945571A (zh) 环状化合物及其使用方法
CN113227095A (zh) 作为irak4抑制剂的新三环化合物
WO2022165530A1 (en) Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
EA043920B1 (ru) Индолиноновые соединения для применения в качестве ингибиторов map4k1
WO2023280254A1 (zh) 一种tead抑制剂
CN116964046B (zh) Plk4抑制剂及其用途
KR20240043754A (ko) 신규 parp7 억제제 및 이의 용도
TW202404590A (zh) Ｅｇｆｒ抑制劑
JP2024056707A (ja) 抗癌剤として有用なピラゾリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination