CN111491936A - 作为pde1抑制剂的大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为PDE1抑制剂的具有式(I)的大环及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。

Description

作为PDE1抑制剂的大环化合物
技术领域
本发明提供了作为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。本发明还提供了包含本发明的化合物的药物组合物和使用本发明的化合物治疗障碍的方法。
背景技术
通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3’-酯键的催化水解而使cAMP/cGMP失活，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有方式，所以PDE在环核苷酸信号传导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号传导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(Sharron H.Francis,MitsiA.Blount,和Jackie D.Corbin.Physiol Rev[生理学评论]2011,91:651-690)。
在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDa Ca2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，Sharron H.Francis,Mitsi A.Blount,和Jackie D.Corbin.Physiol Rev[生理学评论]2011,91:651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定出了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。该N-末端调控结构域含有两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点，并且不同剪接变体具有不同的N-末端结构域的变异，其可以给予具有不同氨基酸序列的蛋白质不同的生化功能。PDE1是双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMP具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km≈1-3μM并且对cAMP的Km≈10-30μM)。
PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位在物种间是保守的(Amy Bernard等人Neuron[神经元]2012,73,1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。
因此，PDE1是用于调控胞内信号传导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使的cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland等人ExpertOpinion on Therapeutic Patents[治疗专利专家意见](2012),22(4),349-354；和Medina,A.E.Frontiers in Neuropharmacology[神经药理学前沿](2011),5(2月),21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))以及下肢不宁综合征中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号传导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的(例如，WO2008/070095)。
目前用于神经退行性障碍和/或精神障碍的治疗并不是在所有患者中都有效。因此，仍然需要治疗此类疾病的替代方法，并且为此目的，PDE1抑制剂可能是好的替代方案。本发明公开了具有PDE1抑制剂活性和良好物理化学性质的新化合物，作为已知PDE1抑制剂的替代物。
发明内容
PDE1酶在中枢神经系统(CNS)中表达，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。
因此，本发明涉及根据式(I)的化合物
Figure BDA0002547265680000031
其中
环A是5元或6元杂芳环或者环A是苯基，并且
Y和Z之间有1个键；
环B是5元或6元杂芳环或者环B是苯基，并且
V和W之间有1个键；
当环A是5元杂芳环时，那么Y和Z中之一是C并且另一个是N，或者Y＝Z＝C；
当环A是6元杂芳环或苯基时，那么Y＝Z＝C；
当环B是5元杂芳环时，那么V和W中之一是C并且另一个是N，或者V＝W＝C；
当环B是6元杂芳环或苯基时，那么V＝W＝C；
连接基是5-7元饱和链，其中这些原子由碳和任选的一个或多个氧组成，前提是该链不含O-O键，以及前提是与V连接的键不能是O-N键，以及前提是与Y连接的键不能是O-N键；
R1选自下组，该组由以下组成：氢、直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基，其中所述直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-6烷基、饱和单环C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐。
对本发明所涵盖的化合物的提及包括这些化合物的游离碱和药学上可接受的盐，如这些化合物的酸加成盐、这些化合物的外消旋混合物、或与本发明相关的这些化合物的相应的对映异构体和/或光学异构体、以及本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐的多晶形和非结晶形式、以及与本发明相关的这些化合物的互变异构形式。此外，本发明的化合物及其药学上可接受的盐能潜在地以非溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本发明涵盖了这些化合物及其药学上可接受的盐的溶剂化和非溶剂化形式二者。
在一个实施例中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。
在一个实施例中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自下组的神经退行性障碍中使用，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合征。
在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗神经退行性障碍的方法，该神经退行性障碍选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合征；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造以下药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合症。
定义
PDE1酶：
PDE1同工酶家族包括众多剪接变体PDE1同种型。它具有三种亚型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，除非另有说明，PDE1和PDE1酶是同义的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它们的同种型。
PDE1抑制剂：
在本发明的上下文中，如果达到三种PDE1同种型中的一种或多种的IC50水平所需的量是10微摩尔或更低，优选低于9微摩尔，比如8微摩尔或更低、比如7微摩尔或更低、比如6微摩尔或更低、比如5微摩尔或更低、比如4微摩尔或更低、比如3微摩尔或更低，更优选2微摩尔或更低，比如1微摩尔或更低，特别是500nM或更低，则该化合物被视为PDE1抑制剂。
本发明的优选的化合物对PDE1B同种型显示出选择性，这意味着所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂更强。在优选的实施例中，所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂强至少两倍、五倍、或十倍。在更优选的实施例中，所述化合物作为PDE1B抑制剂比作为PDE1A和/或PDE1C抑制剂强至少十五倍或二十倍。
在优选的实施例中，达到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制剂的所需量是400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。对PDE1B同种型的选择性可以潜在地阻止与PDE1A和/或PDE1C抑制相关的不想要的作用。例如潜在的不想要的周边效应。
取代基：
在本发明上下文中，“任选地被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，并且当被取代时是单取代、二取代、或三取代。应理解，针对“任选地被取代”的部分未指出取代基时，则该位置被氢原子占据。
如在本发明的上下文中所使用，术语“卤基”与“卤素”可以互换使用并且是指氟、氯、溴或碘。在优选的实施例中，“卤素”是指氟。
可用“-”(短横线)或“到”互换地指示给定的范围，例如术语“C1-3烷基”等同于“C1到C3烷基”。
术语“C1-3烷基”、C1-4烷基”、“C1-5烷基”、“C1-6烷基”是指具有从一个至多达八个碳原子(包括端值)的直链(即无支链)或支链饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
术语饱和单环C3-6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
术语“5-元杂芳环”是指含有1至4个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5元芳香族单环。实例包括但不限于，噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基以及噻吩基。
术语“6-元杂芳环”是指含有1至5个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫(优选氮)的杂原子的6元芳香族单环。实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。特别提及的是吡啶基和吡嗪基。
同分异构形式和互变异构形式：
当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，除非另外说明，否则提及这些化合物的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及处于任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物。
此外，本发明的一些化合物能以不同的互变异构形式存在，并且意图在于，这些化合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。
药学上可接受的盐：
本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有式(I)的化合物含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式(I)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。合适的有机酸和无机酸的代表性实例描述于下文。
在本发明上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的盐包括与无机酸和/或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、水杨酸、糖精和磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。以上列出的一些酸是二元酸或三元酸，即含有两个或三个酸性氢的酸(例如磷酸、硫酸、富马酸和马来酸)。
有用于形成药学上可接受的盐的酸和碱的另外实例可以例如在Stahl和Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use[药用盐手册：特性，选择和使用]”，Wiley-VCH威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2008中找到。
治疗有效量：
在本发明上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括施用所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
治疗(Treatment和treating)：
在本发明上下文中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”旨在指示管理并护理患者，用于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
组合
在本发明的一个实施例中，具有式(I)的化合物作为唯一活性化合物用作独立治疗(stand-alone treatment)。
在本发明的另一个实施例中，具有式(I)的化合物可以与第二化合物组合使用，其中所述第二化合物选自以下：可用于主动或被动Tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫治疗的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
在本发明的又另一个实施例中，具有式(I)的化合物可以与第二化合物组合使用，其中所述第二化合物是可用于治疗精神障碍的化合物。
如本文中在本发明方法(包括组合施用治疗有效量的具有式(I)的化合物和另一种药学活性化合物)的上下文中使用的术语“组合使用”、“与……组合”以及“……的组合”等旨在是指同时或者顺序地(以任何顺序)与所述第二化合物一起施用具有式(I)的化合物。
这两种化合物可以同时施用或者在这两种化合物的施用之间有时间间隔。可以作为同一药物制剂或组合物的一部分、或在分开的药物制剂或组合物中，施用这两种化合物。可以在同一天或在不同的天施用这两种化合物。它们可以通过同一个途径施用，例如像通过口服施用，通过储库(depot)型，通过肌内注射或静脉注射；或者通过不同途径施用，其中一种化合物例如口服施用或通过储库放置，并且另一种化合物例如注射给药。可以通过相同给药方案或间隔施用这两种化合物，例如每天、每周、或每月一次或两次；或可以通过不同给药方案施用这两种化合物，例如其中每天一次施用一种化合物，并且每天或每周或每月两次施用另一种化合物。
在一些情况下，当用具有式(I)的化合物开始治疗时，待治疗的患者可能已经用一种或多种所述第二化合物进行治疗。在其他情况下，当用一种或多种所述第二化合物开始治疗时，该患者可能已经用具有式(I)的化合物进行治疗。在其他情况下，用具有式(I)的化合物的治疗和用一种或多种所述第二化合物的治疗同时开始。
用于组合治疗的化合物
在本发明的上下文中，待与具有式(I)的化合物组合用于治疗神经退行性障碍的化合物选自：例如可用于主动或被动Tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫治疗的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
在本发明的上下文中，待与具有式(I)的化合物组合用于治疗精神和/或认知障碍的化合物是具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性的化合物：靶多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、和甘氨酸转运体GlyT1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。此类化合物的实例包括氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。
施用途径：
包含本发明的化合物(作为唯一活性化合物或与以上所定义的第二化合物组合)的药物组合物可以被具体配制用于通过任何适合途径施用，例如经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和非经肠(例如皮下、肌内和静脉内)途径；优选口服途径。
将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
药物制剂和赋形剂：
在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。
本发明还提供了包含具有化学式(I)的化合物(例如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。本发明还提供了用于制造包含具有化学式(I)的化合物的药物组合物的方法。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术是例如在以下中披露的那些技术：Remington,The Science andPractice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第22版(2012)，Allen,Loyd V.,Jr.(艾伦，劳埃德V.，Jr)。
用于口服施用的药物组合物包括固体口服剂型，例如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，例如溶液、乳液、悬浮液和糖浆剂以及待溶解或悬浮在合适液体中的粉剂和颗粒剂。
固体口服剂型可以离散单位形式呈现(例如片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自包含预定量的活性成分，并且优选地包括一种或多种适合的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的改进释放，例如延迟或延长释放。适当时，固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如口腔分散片剂。
适于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂剂可包括本领域已知的、延迟或延长释放制剂的赋形剂，例如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服施用，则该制剂可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩该混合物来制备；或可以例如将该制剂以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。
液体口服剂型能以例如酏剂、糖浆剂、口服滴剂或充液胶囊呈现。液体口服剂型还能以用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉剂呈现。适合于液体口服制剂的赋形剂的实例包括，但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中，或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
可以将另外的赋形剂(例如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服制剂中。
用于非经肠施用的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、用于注射或输注的浓缩物以及欲在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中复水的无菌粉剂。适合于非经肠制剂的赋形剂的实例包括，但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性制剂，并且用足够盐水或葡萄糖使水性制剂变得等张。
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下施用的制剂。
用于任何药物制剂的赋形剂必须符合预期的施用途径并且与活性成分相容。
剂量：
在一个实施例中，每天以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量施用本发明的化合物。具体而言，每日剂量可以处于每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于施用频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
针对成人的典型口服剂量在以下范围内：0.1-1000mg/天的本发明的化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，将本发明的化合物以单位剂型施用，该单位剂型以约0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量包含所述化合物。
具体实施方式
本发明的诸位发明人已经识别出作为PDE1抑制剂并且正因为如此有用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的化合物。因此，本发明提供了有效抑制PDE1的具有式(I)的化合物，其用作治疗哺乳动物，优选人的药剂。
本发明提供了一种用于在治疗可以为神经退行性障碍或精神障碍的脑部疾病中使用的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有这样的化合物的药物组合物。在优选的实施例中，该神经退行性障碍选自下组，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。在另一个优选的实施例中，该精神障碍选自下组，该组由以下组成：注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)。其他脑部障碍可以是例如下肢不宁综合症。
本发明进一步提供了一种治疗可以是神经退行性障碍或精神障碍的脑疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用药学有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明可以治疗的神经退行性障碍的实例包含阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物。根据本发明可以治疗的精神障碍的实例包括注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)。待治疗的其他脑部障碍可以是例如下肢不宁综合症。
本发明的实施例
在下文披露本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2等。
E1.一种根据式(I)的化合物
Figure BDA0002547265680000121
其中
环A是5元或6元杂芳环或者环A是苯基，并且
Y和Z之间有1个键；
环B是5元或6元杂芳环或者环B是苯基，并且
V和W之间有1个键；
当环A是5元杂芳环时，那么Y和Z中之一是C并且另一个是N，或者Y＝Z＝C；
当环A是6元杂芳环或苯基时，那么Y＝Z＝C；
当环B是5元杂芳环时，那么V和W中之一是C并且另一个是N，或者V＝W＝C；
当环B是6元杂芳环或苯基时，那么V＝W＝C；
连接基是5-7元饱和链，其中这些原子由碳和任选的一个或多个氧组成，前提是该链不含O-O键，以及前提是与V连接的键不能是O-N键，以及前提是与Y连接的键不能是O-N键；
R1选自下组，该组由以下组成：氢、直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基，其中所述直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-6烷基、饱和单环C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐。
E2.根据实施例1所述的化合物，其中
环A是5元杂芳环。
E3.根据实施例1所述的化合物，其中
环A是6元杂芳环。
E4.根据实施例1所述的化合物，其中
环A是苯基。
E5.根据实施例1所述的化合物，其中
环B是5元杂芳环。
E6.根据实施例1所述的化合物，其中
环B是6元杂芳环。
E7.根据实施例1所述的化合物，其中
环B是苯基。
E8.根据实施例1、2和5中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳环是吡唑基。
E9.根据实施例1、3和6中任一项所述的化合物，其中所述6元杂芳环是吡啶基或吡嗪基。
E10.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R1是直链或支链C1-4烷基。
E11.根据实施例1-10中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
E12.根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中R2是直链或支链C1-6烷基。
E13.根据实施例1-12中任一项所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基和异丙基。
E14.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物选自以下列表，该列表由以下组成：
1. 21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷(21-isopropyl-23-methyl-21H-6,11-dioxa-3-aza-2(5,7)-pyrazolo[4,3-b]pyridina-1,5(3,2)-dipyridinacycloundecaphane)；
2. 21-异丙基-23-甲基-21H-6,12-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷(21-isopropyl-23-methyl-21H-6,12-dioxa-3-aza-2(5,7)-pyrazolo[4,3-b]pyridina-1,5(3,2)-dipyridinacyclododecaphane)；
3. 21-异丙基-23-甲基-21H-6,10-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环癸烷；
4. 21-异丙基-23-甲基-21H-6,9,12-三氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷；
5. 21-异丙基-23-甲基-21H,51H-11-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环十一烷；
6. 21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶环十一烷；
7. 21,23-二甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷；
8. 21-乙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷；
9. 21-异丙基-23-甲基-21H,51H-10-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环癸烷；
10. 21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-5(2,3)-吡嗪-1(3,2)-吡啶环十一烷；
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
E15.如实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。
E16.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作药剂。
E17.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如实施例1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
E18.根据实施例17所述的药物组合物，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合症。
E19.根据实施例18所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫治疗的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGluAβ单克隆抗体。
E20.根据实施例19所述的药物组合物，其中所述组合物用于在治疗选自下组的神经退行性障碍中使用，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。
E21.根据实施例17所述的药物组合物，进一步包含第二化合物，该第二化合物可用于治疗精神障碍。
E22.根据实施例21所述的药物组合物，其中所述第二化合物具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、和甘氨酸转运体GlyT1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。
E23.根据实施例22所述的药物组合物，其中所述第二化合物选自以下列表，该列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。
E24.根据实施例21-23中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于在治疗以下精神障碍中使用，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)。
E25.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合症。
E26.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，其中所述化合物与第二化合物组合使用，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫治疗的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E27.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗以下精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，其中所述化合物与第二化合物组合使用，该第二化合物可用于治疗精神障碍。
E28.用于根据实施例27使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、和甘氨酸转运体GlyT1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。
E29.用于根据实施例27使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)选自以下列表，该列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。
E30.一种用于治疗神经退行性障碍的方法，该神经退行性障碍选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合症，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
E31.一种用于治疗神经退行性障碍的方法，该神经退行性障碍选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，该方法包括与治疗有效量的第二化合物组合，向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫治疗的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E32.一种用于治疗以下精神障碍的方法，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，该方法包括与治疗有效量的第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)组合，向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
E33.根据实施例32所述的方法，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、和甘氨酸转运体GlyT1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。
E34.根据实施例32所述的方法，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)选自以下列表，该列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。
E35.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合症。
E36.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，其中所述药剂用于与第二化合物组合使用，所述第二化合物选自：可用于主动或被动Tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动Aβ肽免疫治疗的化合物、NMDA受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、BACE抑制剂、5-HT6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-N3-pGlu Aβ单克隆抗体。
E37.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下精神障碍的药剂中的用途：例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，其中所述药剂用于与第二化合物组合使用，该第二化合物可用于治疗精神障碍。
E38.根据实施例37所述的用途，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、和甘氨酸转运体GlyT1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。
E39.根据实施例37所述的用途，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)选自以下列表，该列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。
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本发明的化合物
表1：本发明的化合物
Figure BDA0002547265680000191
Figure BDA0002547265680000201
表1列出了本发明的化合物对PDE1的抑制的IC50值。IC50值是指在指定的底物浓度下达到PDE1酶的50％抑制所需的化合物浓度(nM)。PDE1测定描述于实验部分中。
支持性实例
本文公开了表2中的化合物，以支持R1和R2以及环A和B的取代基。
表2：支持性实例
Figure BDA0002547265680000202
Figure BDA0002547265680000211
Figure BDA0002547265680000221
Figure BDA0002547265680000231
表2列出了支持性实例对PDE1的抑制的IC50值。IC50值是指在指定的底物浓度下达到PDE1酶的50％抑制所需的化合物浓度(nM)。PDE1测定描述于实验部分中。
实验部分
本发明的化合物的制备-通用方法
具有式(I)的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰来制备。在此使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，例如在标准参考书籍(例如“Compendium of Organic SyntheticMethods，Vol.I-XIII[有机合成方法纲要，第I-XIII卷]”(威利国际科学公司出版(Wiley-Interscience)，ISSN:1934-4783))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
这些方案是可用于合成本发明的化合物和支持性实例的方法的代表。它们不以任何方式约束本发明的范围。
方法1：
方案1
Figure BDA0002547265680000241
其中R1是如对于化学式I所描述的，并且R是氢或R是如对于化学式I所描述的R2。
具有通式IV的化合物(方案1)可以由具有通式II和III的化合物制备。方法2：
方案2
Figure BDA0002547265680000242
其中R1是如对于式I所描述的，并且R是如对于式I所描述的R2或保护基团(如对甲氧基苄基)。
具有通式IV的化合物(方案2)可以由具有通式II、III和V的化合物制备，如文献中所描述的(例如国际专利申请WO 2013142307)。
方法3：
方案3
Figure BDA0002547265680000243
其中R1是如对于式I所描述的，R是如对于式I所描述的R2或R是保护基团(如对甲氧基苄基)，并且Y是卤素(如氯或溴)。
具有通式VIII的化合物(方案3)可以通过将具有通式IV的化合物进行硝化然后进行还原来制备。具有通式XI的化合物可以通过将具有通式VIII的化合物与3-氯-3-氧代丙酸甲基酯进行反应，然后在碱(如乙醇钠或甲醇钠)存在下闭环来制备。对具有通式XI的化合物进行水解和脱羧，然后用三氯化磷或三溴化磷处理，给出具有通式XIII的化合物。
方法4：
方案4
Figure BDA0002547265680000251
其中R1和R2是如对于化学式I所描述的，R是保护基团(如对甲氧基苄基)，Y是卤素(如氯或溴)，并且Z是离去基团(如氯、溴、碘或甲烷磺酸酯基团)或Z是羟基基团。
具有通式XIV的化合物(方案4)可以通过对具有通式XIII的化合物(其中R是保护基团)进行脱保护来制备。如果该保护基团是对甲氧基苄基，则可以通过用酸(如三氟乙酸)处理来进行脱保护。具有通式XIII的化合物可以通过在碱(如碳酸铯)存在下或当Z为羟基基团时使用光延(Mitsunobu)反应条件将具有通式XIV的化合物与具有通式XV的化合物进行反应来制备。
方法5：
方案5
Figure BDA0002547265680000252
其中R1、R2、R3和R4是如对于化学式I所描述的，R是羟基基团或R与硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基团，并且Pg是保护基团，如对甲氧基苄基。Y是卤素，如氯或溴。
具有通式XX的化合物(方案6)可以通过在碱(例如但不限于氟化铯或N,N-二异丙基乙胺)存在下通过用具有通式XIX的化合物处理具有通式XIII的化合物来制备。
方法6：
方案6：
Figure BDA0002547265680000261
其中R1、R2、V、W、Y、Z、环A、环B和连接基是如对于式I所描述的，R是羟基基团或者R与硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基团，X是卤素，例如氯或溴，Lg1和Lg2是离去基团，例如卤素(F、Cl、Br或I)、CF3SO3-、C4F9SO3-、CH3SO3或对甲苯磺酸盐，Pg1和Pg2是保护集团，例如对甲氧基苄基、烯丙基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基。链1和链2由如下原子组成，这些原子与末端氧原子一起将形成如对于式I所描述的连接基。
可以在钯催化剂(如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碱(如碳酸钾)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联反应条件存在下由具有通式XX和XXXVIII的化合物制备具有通式XXXIX的化合物(方案7)。具有通式XLI的化合物可以通过用碱(如氢化钠)对具有通式XL的化合物进行处理，然后与具有通式XXXIX的化合物反应来制备。具有通式XLI的化合物与具有通式XLII的化合物在碱(例如氢化钠)存在下烷基化给出具有通式XLIII的化合物。去除保护基团(Pg2)并用碱(例如氢化钠)处理给出具有通式XLIV的化合物。将具有通式XLIV的化合物上的保护基团(Pg1)去除，给出具有通式I的化合物。
方法7：
方案7：
Figure BDA0002547265680000271
其中R1、R2、V、W、Y、Z、环A、环B和连接基是如对于式I所描述的，R是羟基基团或者R与硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基团，X是卤素，例如氯或溴，Lg1和Lg2是离去基团，例如卤素(F、Cl、Br或I)、CF3SO3-、C4F9SO3-、CH3SO3或对甲苯磺酸盐，Pg1和Pg2是保护集团，例如对甲氧基苄基、烯丙基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基。链2由如下原子组成，这些原子与末端氧原子一起将形成如对于式I所描述的连接基。
具有通式XLVI的化合物(方案15)可以通过在碱(如氢化钠)存在下，用具有通式XLV的化合物对具有通式XXXIX的化合物进行烷基化来制备。去除保护基团(Pg2)并用碱(例如氢化钠)处理给出具有通式XLVII的化合物。将具有通式XLVII的化合物上的保护基团(Pg1)去除，给出具有通式I的化合物。
LC-MS方法
方法A：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。菲罗门(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0x50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法B：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：沃特世(Waters)XBridgeShieldRP18，2.1x 50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/氨(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝95:5，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法C：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。菲罗门Luna-C18，5μm；2.0x50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法D：使用沃特世Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。
方法E：使用沃特世Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/甲酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/水/甲酸(94.9:5:0.1)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。
方法F：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：沃特世XBridgeShieldRP18，2.1x 50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/氨(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝85:15，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法G：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C18 5μm；2.1x50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法L：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。沃特世XBridge-C18，50×2mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.96:0.04)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.98:0.02)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法M：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。沃特世XBridge-C18，50×2mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.96:0.04)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.98:0.02)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
中间体(针对本发明的化合物和支持性实例)：
3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000291
将2,4-二氧代戊酸乙酯(20g，126mmol，18mL)和水合肼(6.96g，139mmol，6.76mL)在乙醇(400mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩，以给出3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(19g，123mmol，97％产率)。
1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000292
向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(19.5g，126mmol)在DMF(200mL)中的溶液中添加Me2SO4(23.8g，189mmol，17.9mL)。将该混合物在80℃下搅拌18小时。冷却至0℃后，将该混合物用冰稀释，然后添加水性氨(25％)以将pH调节至8。然后将该混合物用乙酸乙酯(300mL x3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝5:1进行纯化，以给出1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(15g，89mmol，71％产率)。
2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000293
将2,4-二氧代戊酸乙酯(27g，171mmol，24mL)和甲氧基胺(15g，179mmol，13.6mL)在乙醇(150mL)中的混合物在25℃下在氮气氛下搅拌18小时。将混合物浓缩。将粗混合物通过快速硅胶色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝10:1进行纯化，以给出2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(19.9g，103mmol，60％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz):δ4.34(q,J＝6.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.71(s,2H),2.21(s,3H),1.35(d,J＝7.6Hz,3H)。
1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000301
向2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(14.6g，78.0mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加异丙基肼盐酸盐(17.25g，156mmol)。将该混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物浓缩。将饱和水性NaHCO3添加到残余物中以将pH调节至7。然后将该混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗混合物通过快速硅胶色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝10:1进行纯化，以给出1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.3g，62.7mmol，80％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz):δ6.59(s,1H),5.41-5.44(m,1H),4.35-4.29(m,2H),2.29(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.39-1.35(m,3H)。
1-异丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000302
在0℃下，向1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8g，40.8mmol)和(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟乙酸酯(59.9g，285.4mmol，39.7mL)在TFA(80mL)中的溶液中缓慢添加硝酸铵(6.5g，81.5mmol，3.8mL)。将该混合物在20℃下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃，并且然后用水性K2CO3中和，并且将产物用乙酸乙酯:二氯甲烷＝40:1(205mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以给出1-异丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(9.8g)。
以类似的方式从乙肼制备1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从环丙基肼制备1-环丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以与类似的方式从(±)-仲-丁基肼盐酸盐制备(±)-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000311
在0℃下将3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12g，78mmol)分批添加到发烟硝酸(140g，2.2mol，100mL)中。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物倒入冰(200g)中，并且通过饱和水性K2CO3调节至pH 7。将该混合物用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将有机层用H2O(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(13g，65mmol，84％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ11.41(brs,1H),4.47-4.42(m,2H),2.64(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000312
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.40g，22.1mmol)在干DMF(50mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.15g，26.5mmol，3.6mL)和K2CO3(6.11g，44.2mmol)。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩并且添加水(20mL)。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中0％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.80g，8.77mmol，40％产率)和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.50g，11mmol，50％产率)。
4-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000313
在氮气下，向1-异丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10.23g，42.41mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，2.0g，湿)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫数次。将该混合物在氢气(30psi)下在40℃下搅拌18小时。将该混合物过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(150ml×3)洗涤，将合并的滤液浓缩，以给出4-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8.96g)。
以类似的方式从1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酸酯制备乙基4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯制备乙基4-氨基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从1-环丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯制备乙基4-氨基-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯制备乙基4-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从(±)-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯制备(±)-乙基4-氨基-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
1-异丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002547265680000321
向4-氨基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7.96g，37.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(5.14g，37.7mmol，4.02mL)。将该混合物在50℃下搅拌45分钟。该反应混合物冷却至室温后，将该混合物在二氯甲烷(200mL)和饱和水性NaHCO3(100mL)之间分配，将水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以给出1-异丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(11.7g，37mmol，>95％产率)。
以类似的方式从4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从4-氨基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-乙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从4-氨基-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-环丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从4-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
以类似的方式从(±)-乙基4-氨基-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯制备(±)-乙基1-(仲-丁基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯。
5,7-二羟基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002547265680000331
向1-异丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.5g，40mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加NaOEt(5.45g，80mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩。将粗产物(10.62g)不经进一步纯化用于下一步骤。
以类似的方式从4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备5,7-二羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从1-乙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-乙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从1-环丙基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备1-环丙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备5,7-二羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
以类似的方式从(±)-1-(仲-丁基)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备(±)-1-(仲-丁基)-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。
1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇的制备
Figure BDA0002547265680000332
将5,7-二羟基-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(10.62g，40.04mmol)在水性NaOH(2N，150mL)中的混合物在110℃下搅拌6小时。将该混合物冷却至0℃，然后添加饱和水性KHSO4以将pH调节到2至3。将所得混合物过滤，并且将残余物用水(50mL×3)洗涤，然后干燥，以给出1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇(7g，32.43mmol，81％收率)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ11.02(brs,1H),5.50(s,1H),5.11-5.08(m,1H),2.24(s,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)。
以类似的方式从5,7-二羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从1-乙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从1-环丙基-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇制备1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以类似的方式从(±)-1-(仲-丁基)-5,7-二羟基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制备(±)-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000341
将1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇(3.50g，16.9mmol)在三氯氧磷(30mL)中的混合物在80℃下搅拌18小时。将该混合物在85℃下再搅拌1小时。将该混合物浓缩，并且然后缓慢添加水(50mL)，然后添加饱和水性NaHCO3以将pH调节至7。将水相用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝20:1进行纯化，以给出5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.50g，14.3mmol，85％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.28(s,1H),5.48-5.41(m,1H),2.62(s,3H),1.57(d,J＝4.8Hz,6H)。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002547265680000351
从1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.60(s,1H),5.61-5.55(m,1H),2.63(s,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,6H)。
Figure BDA0002547265680000352
从1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0002547265680000353
从1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和三氯氧磷制备5,7-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.29(s,1H),4.29(s,3H),2.60(s,3H)。
Figure BDA0002547265680000354
从(±)-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备(±)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure BDA0002547265680000355
从1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.63(s,1H),3.99-3.88(m,1H),2.57(s,3H),1.41-1.38(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。
Figure BDA0002547265680000361
从1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷酰基三溴化物制备5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000362
将5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(650mg，1.58mmol)在TFA(5mL)中的溶液在80℃下加热2小时。将该混合物浓缩，并且将残余物溶于H2O(5mL)中。将该混合物通过饱和水性NaHCO3调节至pH7并且用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(450mg，1.55mmol，98％产率)。
5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000363
向5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(340mg，1.17mmol)在干DMF(10mL)中的溶液中添加3-碘氧杂环丁烷(323mg，1.76mmol)和Cs2CO3(762mg，2.34mmol)。将该混合物在微波下在100℃下加热1小时。将该混合物浓缩并且添加水(20mL)。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(200mg，49％产率)。
(-)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(+)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000371
将(±)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.2g，6.34mmol)通过两次SFC进行纯化，以给出(+)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(800mg)(Rt＝6.25min)和(-)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(900mg)(Rt＝6.28min)。
(+)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.60(s,1H),5.41-5.32(m,1H),2.63(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。SFC-MS:tR＝6.25min,ee％＝100％；[α]D 20＝2.60(c＝1.0,二氯甲烷)。
(-)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.60(s,1H),5.41-5.32(m,1H),2.63(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。SFC-MS:tR＝6.5min,ee％＝97.87％；[α]D 20＝-2.90(c＝1.0,二氯甲烷)。
SFC条件1：
仪器：Thar SFC 1；柱：(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm,5μm)；流动相：A：超临界CO2,B：异丙醇(0.1％NH3H2O)，A：B＝85:15，以60ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm
SFC条件2：
仪器：Thar SFC-13；柱：(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm,5μm)；流动相：A：超临界CO2,B：异丙醇(0.1％NH3H2O)，A：B＝85:15，以60ml/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm
4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0002547265680000372
将6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(24g，128mmol)和AcOH(14.7mL，257mmol)在MeOH(200mL)中的溶液冷却至0℃，添加Br2(36.9g，230.9mmol，11.9mL)，并在0℃下搅拌5小时。将该混合物用饱和水性Na2SO3(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，以得到4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺(30g，87％产率)。
5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000381
向4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺(15.0g，56.4mmol)和AcOK(13.8g，141mmol)在AcOH(30mL)和甲苯(200mL)中的混合物中添加亚硝酸异戊酯(13.2g，112.8mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌19小时。将该混合物在真空中浓缩，用水(300mL)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以给出5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.4g，30％产率)。
5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000382
向5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1g，3.6mmol)和Cs2CO3(12.4g，7.2mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中添加碘乙烷(0.8g，5.4mmol)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。将该混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)进行纯化，以给出5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.56g，51％产率)。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ8.37(s,1H),7.98(s,1H),4.72(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002547265680000383
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和2-碘丙烷制备5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ8.36(s,1H),7.94(s,1H),5.62-5.55(m,1H),1.49(d,J＝6.0Hz,6H)。
Figure BDA0002547265680000391
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和1-碘丙烷制备5,7-二溴-1-丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ8.14(s,1H),7.64(s,1H),4.67(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.89(m,2H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
Figure BDA0002547265680000392
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和碘甲烷制备5,7-二溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ8.13(s,1H),7.64(s,1H),4.38(s,3H)。
Figure BDA0002547265680000393
从5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(±)-2-碘丁烷制备(±)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
(+)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(-)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000394
将(±)-5,7-二溴-1-仲-丁基-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.2g，15.6mmol)通过SFC进行分离，其中使用柱：AD(250mm*50mm，10μm)；流动相：[在异丙醇中的0.1％NH3H2O]；B％：20％-20％，分钟。
(+)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g)(Rt＝3.137min)([α]D 20＝1.40)(c＝1.0，乙醇)。
(-)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g)(Rt＝2.808min)([α]D 20＝-1.60)(c＝1.0，乙醇)。
5-氯-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000401
向5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，410μmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(67mg，492μmol，64μL)在NMP(5mL)中的溶液中添加CsF(124mg，819μmol，30μL)。将该混合物在100℃下搅拌18小时。添加水(20mL)，并且将该混合物过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝3:1进行纯化，以给出5-氯-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(80mg，215μmol，53％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.79(brs,1H),4.70-4.63(m,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.85(s,3H),2.56(s,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,6H)。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000402
向5-氯-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(60mg，174μmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)Cl2(25mg，35μmol)和Cs2CO3(141.72mg，435μmol)以及(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(52mg，313μmol)。将该混合物在100℃下在微波辐射下搅拌1小时。添加水(30mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝1:1至0:1进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，67％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ8.27-8.25(m,1H),8.17-8.16(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),4.81-4.76(m,1H),4.65(brs,1H),4.47-4.41(m,4H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
以类似方式制备以下化合物：
5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000411
从5-溴-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-氟吡啶-3-基)硼酸制备。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000412
将5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(1.25g，2.90mmol)在TFA(15mL)中的溶液在60℃下搅拌18小时。将该混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。将所得混合物用饱和水性NaHCO3(30mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝3:1至2:1进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(900mg，96％产率)。
以类似方式制备以下化合物：
Figure BDA0002547265680000421
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000422
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000423
1-异丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000424
1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)，由(+)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
Figure BDA0002547265680000425
1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)，由(-)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
Figure BDA0002547265680000426
1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)，由(+)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
Figure BDA0002547265680000431
1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)，由(-)-5,7-二溴-1-(仲-丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备
1-异丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000432
从1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛的制备
Figure BDA0002547265680000433
向(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(400mg，3.54mmol)和二乙酸碘苯(1.25g，3.89mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)(56mg，354μmol)。将混合物在15℃-20℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)进行纯化，以给出1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛(300mg，2.70mmol，76％产率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ10.01(s,1H),8.19(s,1H),4.06(s,3H)。
(5-甲基噻吩-3-基)甲醇的制备
在0℃下，向5-甲基噻吩-3-甲酸(300mg，2.11mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(120mg，3.17mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。在0℃下添加水(0.3mL)以淬灭反应混合物，然后添加15％水性NaOH(0.3mL)。将乙酸乙酯(50mL)添加到混合物中，将混合物过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将合并的滤液经Na2SO4干燥并浓缩，以给出(5-甲基噻吩-3-基)甲醇(270mg)。
5-甲基噻吩-3-甲醛的制备
Figure BDA0002547265680000441
向(5-甲基噻吩-3-基)甲醇(270mg，2.11mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)(1.07g，2.53mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物过滤并将残余物用二氯甲烷(30mL)洗涤，将合并的有机层浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝5:1进行纯化，以给出5-甲基噻吩-3-甲醛(180mg，1.43mmol，68％产率)。1H NMR(氯仿-d400MHz)δ9.81(s,1H),7.89(s,1H),7.20(s,1H),2.51(s,3H)。
以类似方式制备以下化合物：
从(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇制备5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛
1-((1-氨基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮的制备
Figure BDA0002547265680000442
在20℃下，将乙硫酰胺(1g，13.3mmol)在丙酮(7mL)中的溶液滴加到1,3-二氯丙-2-酮(1.69g，13.3mmol，1.66mL)在丙酮(5mL)中的溶液中，并且在20℃下搅拌12小时。将该混合物过滤，并且将滤饼用丙酮(10mL×3)洗涤，以给出1-((1-氨基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮。
4-(氯甲基)-2-甲基噻唑的制备
Figure BDA0002547265680000443
将1-((1-氨基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮(3g，17.9mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩，以给出4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(2.9g)。
2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure BDA0002547265680000451
向4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(2.80g，19.0mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮在无水DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(1.31g，9.49mmol)。将该混合物在100℃下搅拌0.5小时。将该混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)进行纯化，以给出2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.29g)。
(2-甲基噻唑-4-基)甲胺的制备
Figure BDA0002547265680000452
将2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.87mmol)和水合肼(291mg，5.81mmol，282μL)在乙醇(10mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝0:1至10:1)进行纯化，以给出(2-甲基噻唑-4-基)甲胺(330mg)。
间-甲苯基甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002547265680000453
将3-甲基苯甲醛(500mg，4.16mmol，490.20μL)在NH3/MeOH(7M，1mL)中的混合物在80℃下搅拌14小时。然后添加NaBH4(315mg，8.32mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以给出作为HCl盐的间-甲苯基甲胺(370mg)。
4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0002547265680000461
向6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(12g，84mmol)和AcOH(5.1g，84mmol)在MeOH(198g，250mL)中的冰冷溶液中滴加溴(13.5g，84mmol)。将所得溶液在冰浴温度下搅拌过夜，这之后将其在真空下浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，并且顺序地用饱和水性NaHCO3溶液、10％Na2S2O3水性溶液、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将溶剂在真空下去除，并且所得粗物质通过快速色谱法进行纯化，以得到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(12.6g)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.30(s,1H),4.04(brs,2H),2.46(s,3H)。
7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000462
在惰性气氛下，将亚硝酸异戊酯(3.97g，33.9mmol)滴加到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(5g，22.6mmol)、KOAc(4.43g，45.2mmol)和AcOH(44.1g，734mmol)在甲苯(125mL)中的冰冷悬浮液中。插入回流冷凝器，并且将反应混合物在30℃下加热4小时，这之后在真空下去除大部分溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，并且小心地用饱和水性NaHCO3溶液洗涤，确保获得pH 8-9。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成粗物质，将其通过快速色谱法(SiO2)进行纯化，以提供7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.3g，44％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.61(brs,1H),8.35(s,1H),7.60(s,1H)
7-溴-5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000463
在惰性气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(979mg，4.84mmol)滴加到7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(250mg，1.08mmol)、三苯基膦(1.27g，4.84mmol)和氧杂环丁烷-3-醇(319mg，4.30mmol)在THF(10mL)中的冰冷溶液中。允许冰浴加温至室温，并在室温下持续搅拌过夜。在真空下去除大部分溶剂，并且将所获得的粗物质通过快速色谱法进行纯化，提供7-溴-5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(130mg，38％产率)。1H NMR(氯仿-d,500MHz)δ8.31(s,1H),7.56(s,1H),6.48(p,J＝6.9Hz,1H),5.35(t,J＝6.5Hz,2H),5.11(t,J＝7.1Hz,2H)。
5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的制备
Figure BDA0002547265680000471
在0℃下，将i-PrMgCl-LiCl(1.3M，3.6mL)在THF中的溶液滴加到5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.3g，3.9mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后将该混合物再冷却至0℃并添加DMF(1.4g，19.5mmol，1.5mL)，并且将所得混合物在室温下再搅拌2.5小时。添加NH4Cl(水性，2mL)以淬灭反应，然后添加水(20mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝30:1至20:1进行纯化，以给出5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(800mg)。
N-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0002547265680000472
向5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(50mg，0.18mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(101mg，0.35mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(44mg，0.35mmol)。将该混合物在80℃下搅拌14小时。该反应混合物已冷却至室温后，添加EtOH(3mL)，然后添加NaBH4(35mg，0.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下，添加水(0.5mL)以淬灭反应。并且将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(30mL×3)洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩。将粗产物N-[(5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺(69mg)不经进一步纯化而用于下一步骤。
Figure BDA0002547265680000481
以类似的方式从5-溴-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛和1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺制备N-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的制备
Figure BDA0002547265680000482
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.56g，1.98mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(497mg，2.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)、Cs2CO3(1.94g，5.95mmol)在二噁烷(8mL)、水(2mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.55g)。
6-甲基庚基3-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯的制备
Figure BDA0002547265680000491
将5,7-二溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(150mg，0.45mmol)、6-甲基庚基3-巯基丙酸酯(124mg，0.57mmol)、DIPEA(116mg，157μL，0.90mmol)在NMP(2mL)中的溶液在室温下在惰性气氛下搅拌15分钟，这之后将其插入50℃下的油浴中并搅拌过夜。在水(25mL)和戊烷:乙酸乙酯(1:1)的溶液(50mL)中分配。将水层用新鲜的戊烷:乙酸乙酯(1:1)(20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯1:0至0:1进行纯化，以给出6-甲基庚基3-((5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯(194mg)。
甲基1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯的制备
Figure BDA0002547265680000492
向1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.62mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(0.62mL，1.23mmol，2M在己烷中)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸(0.2mL)，并且将混合物与甲苯(2x 20mL)共蒸发，以给出甲基1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(99.0mg，0.56mmol)。
(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0002547265680000493
在0℃下，向甲基1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(120mg，0.68mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加氢化铝锂(1.0mL，1.0mmol，在THF中1M)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。添加酒石酸钠钾(5mL)的半饱和溶液，并且将混合物剧烈搅拌30分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(101mg，0.68mmol)。
4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002547265680000501
向(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(30mg，0.20mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加三苯基膦(106mg，0.41mmol)、2,6-二甲基吡啶(21.7mg，23.6μl，0.20mmol)和CBr4(134mg，0.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物浓缩，并且通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1直接进行纯化，以给出4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(29mg)。
N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000502
在0℃下，向NaH(3.79mg，0.095mmol，60％w/w)在THF(1mL)中的悬浮液中添加5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20.5mg，0.05mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加在THF(1mL)中的4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(10mg，0.05mmol)。允许该反应混合物缓慢达到室温并搅拌2小时。添加水(5mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(23mg，0.04mmol)。
3-溴-2-乙氧基吡啶的制备。
Figure BDA0002547265680000511
向3-溴-2-氯吡啶(200mg，1mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中添加t-BuOK(233mg，2mmol)。将该混合物在80℃下搅拌12小时。将该反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的0％至40％乙酸乙酯)进行纯化，以得到3-溴-2-乙氧基吡啶。
2-乙氧基烟碱甲腈的制备。
Figure BDA0002547265680000512
向3-溴-2-乙氧基-吡啶(350mg，1.7mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(244mg，2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(2mg，0.17mmol)。将该混合物用N2脱气，并在140℃下在微波辐射下加热1小时。将该混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的0％至20％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-乙氧基烟碱甲腈。
((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
Figure BDA0002547265680000513
向拉尼镍(24mg，0.28mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加2-乙氧基烟碱甲腈(210mg，1.4mmol)和Boc2O(371mg，1.7mmol)。将该反应混合物在室温下在H2(45psi)下搅拌2小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOH(20mL×2)洗涤，然后将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺的制备。
Figure BDA0002547265680000521
将((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.34mmol)在HCl/二噁烷(4M，2mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。将该反应混合物在减压下浓缩，以得到(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺。
2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-联吡啶]-5-胺的制备
Figure BDA0002547265680000522
将N2鼓泡通过6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(2.5g，13.4mmol)、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(5.0g，20.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.18g，2.67mmol)和碳酸钾(3.69g，26.7mmol)在1,4-二噁烷(126ml)和水(12ml)中的混合物持续10分钟。插入回流冷凝器，并且将该反应混合物在惰性气氛下在105℃下加热2.5小时，这之后在真空下除去大部分溶剂。将所得残余物吸收于乙酸乙酯(150ml)中并通过用乙酸乙酯(2×50ml)冲洗的短硅藻土垫过滤。浓缩并通过硅胶快速色谱法(用庚烷至庚烷/二氯甲烷(1:1)至庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1:1.5)洗脱)纯化获得2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-联吡啶]-5-胺。
4-氯-2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-联吡啶]-5-胺的制备
Figure BDA0002547265680000523
将2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-联吡啶]-5-胺(7.40g，22.6mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(3.77g，28.2mmol)在NMP(104mL)中的溶液在惰性气氛下在室温下搅拌15分钟。插入回流冷凝器并且将溶液加热至80℃持续3.5小时，这之后允许其达到室温，并在乙酸乙酯(300ml)和水性饱和NaHCO3(3×200ml)之间分配。将合并的水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机层进一步用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出4-氯-2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-联吡啶]-5-胺。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000531
将4-氯-2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-联吡啶]-5-胺(4.01g，12.2mmol)和乙酸钾(2.98g，30.4mmol)在甲苯(84mL)和乙酸(28ml)中的悬浮液在惰性气氛下在冰浴温度下搅拌5分钟。滴加亚硝酸异戊酯(2.71g，23.11mmol)持续5分钟。在冰浴温度下搅拌10分钟后，插入回流冷凝器，并且将该混合物加热至35℃持续2.5小时。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯(350ml)中，并用水性饱和NaHCO3(2×250ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000532
将7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，3.64mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.11g，4.91mmol)在DMF(50.0mL)中的溶液在惰性气氛下在室温下搅拌15分钟，这之后插入回流冷凝器，并在35℃下继续搅拌11小时。将溶液用乙酸乙酯(350ml)稀释，并用水性10％Na2S2O3(100ml)、水性1/2饱和NaHCO3(2×150ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，将其不经进一步纯化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000541
在惰性气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(1.59g，7.86mmol)在THF(3.0mL)中的溶液滴加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，2.25mmol)、异丙醇(0.60mL，7.86mmol)和三苯基膦(2.06g，7.86mmol)在THF(25mL)中的冰冷溶液中。在冰浴温度下搅拌0.5小时后，允许将溶液达到室温并继续搅拌4.5小时。在真空下除去大部分溶剂，并且将所得残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并且用水性饱和NaHCO3(150mL)、盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱法(从庚烷到乙酸乙酯的洗脱梯度)纯化获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000542
2分钟内，将N2鼓泡通过7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10mg，0.023mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(9.9μl，0.034mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4mg，5.7μmol)在1,4-二噁烷(0.30ml)中的悬浮液。将该混合物在105℃下搅拌6.5小时，这之后添加另外的三丁基(乙烯基)锡烷(5.0μl，0.017mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.6mg，2.3μmol)和1,4-二噁烷(0.15ml)。将该混合物通过使N2鼓泡脱气2分钟，并且再加热至105℃持续5小时。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。在真空下浓缩获得残余物，将其通过硅胶快速色谱法(从庚烷到乙酸乙酯的洗脱梯度)进行纯化，以获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇的制备
Figure BDA0002547265680000551
将7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10mg，0.03mmol)、四氧化锇(作为在2-甲基-2-丙醇中2.5wt％)(37μl，2.9μmol)、N-甲基吗啉(作为50％水性溶液)(14mg，0.06mmol)在THF(0.29ml)和水(0.10ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。将该反应在室温下用水性10％Na2S2O3(0.2ml)淬灭，并且所得混合物搅拌5分钟，用盐水(0.3ml)稀释并用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得粗品1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇，将其不经进一步纯化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛的制备
Figure BDA0002547265680000552
将1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(9.0mg，0.024mmol)和高碘酸钠(7.7mg，0.04mmol)在THF(0.25ml)和水(55μl)中的混合物在室温下搅拌40分钟，这之后添加高碘酸钠(10.0mg，0.05mmol)和3滴水。再搅拌15分钟后，将所得悬浮液用乙酸乙酯(5ml)稀释并搅拌3分钟。将该混合物通过用乙酸乙酯(2×5ml)冲洗的短硅藻土垫过滤。将合并的滤液用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛，将其不经进一步纯化而使用。
(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002547265680000561
在惰性气氛下，将NaBH4(2.0mg，0.05mmol)添加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛(4.0mg，0.01mmol)在甲醇(0.1ml)中的冰冷溶液中。在冰浴温度下搅拌5分钟后，允许所得溶液达到室温并继续搅拌1小时。重新冷却至冰浴温度并用几滴水淬灭。将大部分溶剂在真空下去除。将所得残余物在乙酸乙酯(15ml)和盐水(10ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(5ml)反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000562
将二乙基氨基三氟化硫(5μl，0.04mmol)添加到(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇(4.0mg，0.01mmol)在CHCl3(0.2ml)中的冰冷溶液中。将反应小瓶加盖，并且将溶液在0℃下搅拌5分钟，这之后除去冷却浴并在室温下继续搅拌12小时。将溶液用乙酸乙酯(25ml)稀释并用水性饱和NaHCO3(2×15ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000563
在惰性气氛下，将7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛(5.0mg，0.01mmol)和二乙基氨基三氟化硫(10μl，0.08mmol)在二氯甲烷(0.15ml)中的溶液在室温下搅拌4.5小时。将该混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用水性饱和NaHCO3(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-1-醇的制备
Figure BDA0002547265680000571
向戊烷-1,5-二醇(518mg，4.98mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加咪唑(339mg，4.98mmol)和叔-丁基氯二甲基硅烷(500mg，3.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-1-醇。
以类似方式制备以下中间体：
2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙-1-醇的制备
Figure BDA0002547265680000572
从2,2’-氧基双(乙-1-醇)和叔-丁基氯二甲基硅烷制备。
(4-溴丁氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷的制备
Figure BDA0002547265680000573
从4-溴丁-1-醇和叔-丁基氯二甲基硅烷制备。
3-(溴甲基)-2-氟吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000574
在0℃，向(2-氟吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.93mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加三溴化磷(2.13g，7.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以给出5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-1-醇。
1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002547265680000581
在0℃，向1H-吡唑(420mg，6.17mmol)在DMF(16mL)中的溶液中添加氢化钠(412mg，10.3mmol，60％w/w)和(4-溴丁氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷(1.1g，4.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加水(10mL)，并且将混合物倒入NH4Cl的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑。
1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-甲醛的制备
Figure BDA0002547265680000582
在-78℃，向1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑(300mg，1.18mmol)在THF(4.8mL)中的溶液中添加正丁基锂(873μl，2.36mmol，2.7摩尔)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。添加DMF(215mg，2.95mmol)并将反应混合物在-78℃再搅拌一小时。添加水(10mL)，并且将混合物倒入NH4Cl的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-甲醛。
(1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0002547265680000591
在0℃，向1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-甲醛(310mg，1.10mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(83mg，2.20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并重新溶于50mL水中。添加5mL 1N水性HCl。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以给出(1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。
1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-(氯甲基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002547265680000592
向(1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(130mg，0.46mmol)在DCM(2.9mL)中的溶液中添加三乙胺(231mg，2,29mmol)和甲磺酰氯(183mg，1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-(氯甲基)-1H-吡唑。
以类似方式制备以下中间体：
1-(5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)-5-(氯甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0002547265680000593
从((5-溴戊基)氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷和吡唑制备
3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-甲基吡嗪1-氧化物的制备
Figure BDA0002547265680000594
向2-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-3-甲基吡嗪(470mg，1,117mmol)在二氯甲烷(7.2mL)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(289mg，1,68mmol)。将该反应混合物在35℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-甲基吡嗪1-氧化物。
(3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)乙酸甲酯的制备
Figure BDA0002547265680000601
将3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(200mg，0,46mmol)悬浮于乙酸酐(5mL)中并加热至100℃，持续16小时。将反应混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出(3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)乙酸甲酯。
(3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0002547265680000602
向(3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)乙酸甲酯(125mg，0.26mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加甲醇钠(3μL，0,013mmol，25％于MeOH中)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出(3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)甲醇。
(3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0002547265680000611
将碳酸钾(103mg，0.748mmol)添加至在DMF(4ml)中的(4-溴丁氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷(200mg，0.748mmol)和2-(羟甲基)吡啶-3-醇(94mg，0.748mmol)中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。添加水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将该有机相用盐水/水(1/1)洗涤3次，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗物质经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进行纯化以给出3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡啶-2-基)甲醇。
3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-(氯甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002547265680000612
将三乙胺(60μl，0.430mmol)添加至在二氯甲烷(1ml)中的(3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡啶-2-基)甲醇(30mg，0.096mmol)中。添加甲磺酰氯(25μl，0.321mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒进饱和NaHCO3(水性)和盐水(1:1)中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、并在真空中浓缩以给出3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-(氯甲基)吡啶。不经进一步纯化用于下一步骤。
2-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-3-(氯甲基)吡嗪
Figure BDA0002547265680000613
以类似的方式从(3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)甲醇制备。
5-(2-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000621
在0℃，向4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-醇(176mg，0.86mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(49.3mg，1.23mmol，60％w/w)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后添加5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(100mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并且然后冷却至0℃。添加氢化钠(19.7mg，0.49mmol，60％w/w)和3-(溴甲基)-2-氟吡啶，并将混合物在室温搅拌3小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出5-(2-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
以类似方式制备以下中间体：
5-(2-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000631
从5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺、3-(溴甲基)-2-氟吡啶和3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇制备
5-(2-((5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000632
从5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺、3-(溴甲基)-2-氟吡啶和5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-1-醇制备
5-(2-(2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000641
从5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺、3-(溴甲基)-2-氟吡啶和2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙-1-醇制备
N-((1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000642
在0℃，向5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(25mg，0.06mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(6.2mg，0.15mmol，60％w/w)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后添加1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-5-(氯甲基)-1H-吡唑(37.4mg，0.12mmol)和碘化钠(4.62mg，0.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出N-((1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
以类似方式制备以下中间体：
N-((1-(5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000651
从1-(5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)-5-(氯甲基)-1H-吡唑和5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
N-((3-((4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的制备
Figure BDA0002547265680000652
以类似的方式从3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-2-(氯甲基)吡啶和5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
N-((3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000661
以类似的方式从2-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)-3-(氯甲基)吡嗪和5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
4-(5-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-醇的制备
Figure BDA0002547265680000662
向N-((1-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(35mg，0.05mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加四正丁基氟化铵(50.4mg，0.21mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出4-(5-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-醇。
以类似方式制备以下中间体：
4-((3-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)氧基)丁-1-醇
Figure BDA0002547265680000671
从N-((3-(4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡嗪-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H,51H-10-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环癸烷的制备
Figure BDA0002547265680000672
在0℃，向4-(5-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-醇(23mg，0.04mmol)在THF(0.8mL)中的溶液中添加氢化钠(2.0mg，0.08mmol，60％w/w)。将混合物在60℃下搅拌16小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H,51H-10-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环癸烷。
以类似方式制备以下中间体：
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-5(2,3)-吡嗪-1(3,2)-吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000681
从4-((3-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)氧基)丁-1-醇制备。
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷的制备
Figure BDA0002547265680000682
向5-(2-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(128mg，0.18mmol)在THF(3.8mL)中的溶液中添加四正丁基氟化铵(178mg，0.73mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后添加氢化钠(36.6mg，0.92mmol，60％w/w)。将混合物在60℃下搅拌3小时。添加水(10mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷。
以类似方式制备以下中间体：
21-乙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000691
从5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-氟吡啶-3-基)硼酸、3-(氯甲基)-2-氟吡啶和4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-醇制备。
21-甲基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000692
从5,7-二溴-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-氟吡啶-3-基)硼酸、3-(氯甲基)-2-氟吡啶和4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-醇制备。
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,12-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷
Figure BDA0002547265680000693
从5-(2-((5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,10-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环癸烷
Figure BDA0002547265680000701
从5-(2-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,9,12-三氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷
Figure BDA0002547265680000702
从5-(2-(2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H,51H-11-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环十一烷
Figure BDA0002547265680000703
从N-((1-(5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000711
从N-((3-((4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
本发明的化合物
实例1：21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000712
将21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷(17.0mg，0.03mmol)悬浮于三氟乙酸(1.2mL)。将混合物在50℃下搅拌3小时。添加水(3mL)，并且将混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.41(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.00(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.83(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),4.94(t,J＝5.7Hz,1H),4.88(七重峰,J＝6.6Hz,1H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),4.58-4.47(m,4H),2.62(s,3H),2.25-2.14(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)。
LC-MS:tR＝0.59分钟(方法E),m/z＝445.3[M+H]+。
实例2：21-异丙基-23-甲基-21H-6,12-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷
Figure BDA0002547265680000721
以与实例1类似的方式从21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,12-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷制备。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.20(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),6.98(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.83(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),4.91(七重峰,J＝6.6Hz,1H),4.82(t,J＝5.7Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),4.59-4.56(m,2H),4.43(t,J＝5.3Hz,2H),2.64(s,3H),1.87-1.74(m,6H),1.65(d,J＝6.5Hz,6H)。
LC-MS:tR＝0.63分钟(方法D),m/z＝459.6[M+H]+。
实例3：21-异丙基-23-甲基-21H-6,10-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环癸烷
Figure BDA0002547265680000722
以与实例1类似的方式从21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,10-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环癸烷制备。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.59(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.01(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.85(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),5.23-5.15(m,1H),4.92(七重峰,J＝6.6Hz,1H),4.76-4.71(m,4H),4.65(d,J＝5.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.42-2.35(m,2H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H)。
LC-MS:tR＝0.59分钟(方法D),m/z＝431.6[M+H]+。
实例4：21-异丙基-23-甲基-21H-6,9,12-三氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷
Figure BDA0002547265680000731
以与实例1类似的方式从21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,9,12-三氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷制备。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.27(ddd,J＝7.4,2.0,0.7Hz,1H),8.09(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.06(d,J＝0.9Hz,1H),6.99(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.80(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),5.02-4.93(m,2H),4.74-4.70(m,2H),4.68(d,J＝5.8Hz,2H),4.60-4.55(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.82-3.78(m,2H),2.64(s,3H),1.68(d,J＝6.6Hz,6H)。
LC-MS:tR＝0.5分钟(方法D),m/z＝461.6[M+H]+。
实例5：21-异丙基-23-甲基-21H,51H-11-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环十一烷
Figure BDA0002547265680000732
以与实例1类似的方式从21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H,51H-10-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环癸烷制备。1HNMR(600MHz,DMSO-d6δ8.40-8.28(m,1H),8.28-8.16(m,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.01(s,1H),5.95(s,1H),5.30(七重峰,J＝6.3Hz,1H),4.83-4.72(m,2H),4.53-4.43(m,2H),4.24-4.16(m,2H),2.53(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.51(d,J＝6.4Hz,6H),1.33(p,J＝7.3Hz,2H)。
LC-MS:tR＝0.5分钟(方法D),m/z＝432.6[M+H]+。
实例6：21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000741
以与实例1类似的方式从21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶环十一烷制备。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.34(m,1H),8.19-8.13(m,1H),8.01(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),5.29(七重峰,J＝6.4Hz,1H),4.73(d,J＝6.2Hz,2H),4.54-4.48(m,2H),4.20(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),2.46(s,3H),2.22-2.14(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.47(d,J＝6.4Hz,6H)。
LC-MS:tR＝0.51分钟(方法D),m/z＝445.6[M+H]+。
实例7：21,23-二甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000742
以与实例1类似的方式从21-甲基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.14(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.63(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.01(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),4.98(br s,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),4.55-4.45(m,4H),4.30(s,3H),2.60(s,3H),2.25-2.12(m,2H),1.99-1.88(m,2H)。
LC-MS:tR＝1.46分钟(方法L),m/z＝417.1[M+H]+。
实例8：21-乙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000751
以与实例1类似的方式从21-乙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.10(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.04(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.59(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.97(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),6.80(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),4.89(br s,1H),4.65(br d,J＝5.6Hz,2H),4.58-4.42(m,6H),2.58(s,3H),2.24-2.11(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
LC-MS:tR＝1.92分钟(方法L),m/z＝431.1[M+H]+。
实例9：21-异丙基-23-甲基-21H,51H-10-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环癸烷
Figure BDA0002547265680000752
以与实例1类似的方式从21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H,51H-10-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环癸烷制备。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.65(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),4.99(t,J＝6.2Hz,1H),4.88(七重峰,J＝6.5Hz,1H),4.75(d,J＝6.2Hz,2H),4.47-4.28(m,4H),2.65(s,3H),2.27(p,J＝7.1Hz,2H),1.74(td,J＝10.9,6.4Hz,2H),1.66(d,J＝6.5Hz,6H)。
LC-MS:tR＝0.48分钟(方法D),m/z＝418.6[M+H]+。
实例10：21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-5(2,3)-吡嗪-1(3,2)-吡啶环十一烷
Figure BDA0002547265680000761
以与实例1类似的方式从21-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-5(2,3)-吡嗪-1(3,2)-吡啶环十一烷制备。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.51(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.02(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),5.29(t,J＝7.6Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),4.80(d,J＝6.8Hz,2H),4.59-4.54(m,2H),4.51(t,J＝5.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.24(ddd,J＝12.1,8.5,5.9Hz,2H),2.03-1.97(m,2H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H)。
LC-MS:tR＝0.56分钟(方法D),m/z＝446.3[M+H]+。
支持性实例
支持性实例S1：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000762
向5,7-二氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，0.41mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加CsF(187mg，1.23mmol，45μL)和(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺盐酸盐(74mg，0.49mmol)。将该混合物在100℃下搅拌18小时。添加水(30mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg)。
向5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，70μmol)和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(21mg，0.13mmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.7mL)中的溶液中添加Cs2CO3(57mg，175μmol)和Pd(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)Cl2(10mg，14μmol)。将该混合物用氮气吹扫3分钟，然后在100℃下在微波辐射下搅拌30分钟。添加水(30mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过制备型TLC用二氯甲烷:甲醇＝20:1纯化两次，并且然后将粗产物进一步通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(6.1mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.23(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.27(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.71(d,J＝1.2Hz,2H),4.53-4.48(m,2H),2.65(s,3H),2.57(s,3H),1.66(d,J＝6.4Hz,6H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.2(MH+)；tR＝2.08分钟(方法B)。
以类似方式制备以下实例：
支持性实例S12：1-环丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000771
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-环丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26-8.23(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.16(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.64(brs,1H),4.50-4.45(m,2H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.72-3.70(m,1H),2.61(s,3H),1.46-1.38(m,5H),1.16-1.11(m,2H)。LC-MS(m/z)404.1(MH+)；tR＝1.88分钟(方法C)。
支持性实例S13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000781
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺二盐酸盐和5,7-二溴-1-丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.16-8.11(m,2H),8.04(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.17(s,1H),6.97-6.94(m,1H),4.42-4.32(m,7H),3.86(s,3H),1.85(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.2(MH+)；tR＝1.87分钟(方法C)。
支持性实例S14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000782
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和7-溴-5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(甲醇-d4,600MHz)δ8.18-8.14(m,2H),7.95(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.08-7.04(m,2H),6.24-6.17(m,1H),5.24-5.18(m,2H),5.15-5.08(m,2H),4.45(s,2H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.2(MH+)；tR＝0.41分钟(方法D)。
支持性实例S17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000791
从(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.19(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),7.35(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.83-6.76(m,2H),5.25(七重峰,J＝6.5Hz,1H),4.56(d,J＝4.9Hz,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.51(d,J＝6.4Hz,6H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝0.35分钟(方法D)。
支持性实例S23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-N-(间-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000792
从间-甲苯基甲胺盐酸盐和5,7-二溴-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.22-8.17(m,3H),7.33-7.19(m,5H),7.03-7.00(m,1H),4.89-4.86(m,2H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)402.1(MH+)；tR＝2.57分钟(方法F)。
支持性实例S26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000801
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.22-8.11(m,3H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.56-4.39(m,7H),3.92(s,3H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR＝1.79分钟(方法G)。
支持性实例S28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000802
从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.21(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.63(brs,1H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),4.23(s,3H),3.92(s,3H),2.62(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR＝1.93分钟(方法B)。
支持性实例S29：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000811
向5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.16mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(91mg，0.32mmol，95μL)和4-甲基噻唑-2-甲醛(41mg，0.32mmol，35μL)。将该混合物在50℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至0℃，然后将NaBH4(30mg，0.80mmol)缓慢添加到该混合物中，并且将反应在0℃下搅拌10分钟。添加水(2mL)以淬灭反应，将所得混合物过滤，并且将残余物用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将合并的滤液用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:1)进行纯化，然后通过制备型HPLC进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(14mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.19(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.87(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.82(d,J＝4.8Hz,2H),4.47-4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.48(s,3H),1.68(d,J＝6.4Hz,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)423.0(MH+)；tR＝1.92分钟(方法C)。
以类似方式制备以下实例：
支持性实例S41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000812
从苯甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺制备。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.16-8.07(m,3H),7.43-7.38(m,2H),7.35(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.04(dd,J＝7.4,4.9Hz,2H),6.96(s,1H),5.34(七重峰,J＝6.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.56-1.45(d,J＝6.4Hz,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)388(MH+)；tR＝0.66分钟(方法D)。
支持性实例S48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000821
使用与支持性实例1所述相同的方法，从(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28-8.26(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.53(brs,1H),4.50-4.45(m,4H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.63(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR＝1.72min(方法F)。
支持性实例S61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000822
使用与实例1所述相同的方法，从5-氯-1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),6.56(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.54(brs,1H),4.37(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.60(s,3H),2.50(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)379.4(MH+)；tR＝0.38分钟(方法E)。
支持性实例S67：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002547265680000831
使用与支持性实例1所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.27(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),8.17(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(brs,1H),4.65-4.60(m,1H),4.51-4.46(m,4H),3.92(s,3H),2.65(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR＝1.87(方法A)。
支持性实例S69：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体1
Figure BDA0002547265680000832
使用与支持性实例1所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体1)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.18-8.14(m,2H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.73-6.72(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.39-4.33(m,4H),3.77(s,3H),2.00-1.97(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)。SFC-MS:tR＝4.72min,ee％＝97.51。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.09(方法A)。
支持性实例S113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000841
使用与支持性实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基噻唑-4-基)甲胺制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.26(dd,J＝1.6,7.2Hz 1H),8.18(dd,J＝2.0,4.8Hz1H),7.24(s,1H),7.05-7.02(m,2H),5.94-5.85(m,2H),5.28-5.25(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.66(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)437.4(MH+)；tR＝0.46分钟(方法E)。
支持性实例S120：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，对映体2
Figure BDA0002547265680000842
使用与支持性实例29所述相同的方法，从1-(仲-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(对映体2)和1H-吡唑-3-甲醛制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.26(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,4.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(br.s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR＝2.22(方法A)。
支持性实例S147：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000851
向5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(103mg，0.28mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.013mmol)。将该混合物用N2鼓泡，并在80℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)。将该有机层用水(10mL×2)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯)进行纯化，以给出1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(10mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(s,2H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.54(brs,1H),4.46(d,J＝4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)368(MH+)；tR＝1.91(方法C)。
支持性实例S161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，以及
支持性实例S162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000861
将Cs2CO3(16.6mg，0.051mmol)和碘甲烷(510μl，0.051mmol，100mM，THF)添加到在THF(1.3mL)中的N-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20mg，0.051mmol)中。将反应混合物在密封的小瓶中在80℃下搅拌50分钟。将反应混合物在真空中浓缩。添加水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将该有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过SFC进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(2mg)和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-N-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(1mg)。
支持性实例S161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.28(dt,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.19(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.17(s,1H),7.05(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),5.72(s,1H),4.98(七重峰,J＝6.6Hz,1H),4.56(d,J＝4.1Hz,2H),4.49(q,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),1.66(d,J＝6.5Hz,6H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR＝0.51(方法D)。
支持性实例S162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.19(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),8.12(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.80(t,J＝5.2Hz,1H),5.17(七重峰,J＝6.8Hz,1H),4.67(d,J＝5.0Hz,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.46(s,3H),1.45(d,J＝6.3Hz,6H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR＝0.49(方法D)。
支持性实例S163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000871
将5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(80mg，0.22mmol，使用与实例29所述相同的方法，从5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛制备)、3-碘氧杂环丁烷(81mg，0.44mmol)和t-BuOK(215mg，1.91mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液加热至120℃保持34小时。将该反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行两次纯化，以给出5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(8mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.28(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.26(s,1H),7.03(dd,J＝4.8,7.4Hz,1H),5.97-5.93(m,1H),5.34(t,J＝6.4Hz,2H),5.19(t,J＝7.2Hz,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR＝2.04(方法B)。
支持性实例S165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-异丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000872
向N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(15mg，0.027mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(3mL)，并且将混合物倒入NaHCO3的饱和水性溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过快速色谱法用庚烷:乙酸乙酯＝1:0至0:1进行纯化，以给出N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(11mg，0.025mmol，93％产率)。
1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.26(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.17(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(t,J＝60.7Hz,1H),7.02(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),5.24(s,1H),4.91(七重峰,J＝6.6Hz,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d,J＝6.5Hz,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)442.5(MH+)；tR＝0.60分钟(方法D)。
支持性实例S168：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噁唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000881
使用与支持性实例147所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和三丁基(噁唑-2-基)锡烷制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.83(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.29(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.58(brs,1H),4.44(d,J＝4.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.69(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)352(MH+)；tR＝1.75分钟(方法C)。
支持性实例S169：1-异丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000891
使用与实例147所述相同的方法，从5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.70(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.65(brs,1H),4.48(s,3H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.62(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366(MH+)；tR＝1.69分钟(方法C)。
支持性实例S184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000892
将在密封小瓶中的7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.0mg，6.5μmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(29.0mg，0.26mmol)在NMP(0.22ml)中的溶液插入155℃下的油浴中并搅拌16小时。将该混合物在乙酸乙酯(20ml)与水(2×15ml)之间进行分配。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。进行硅胶柱色谱(从庚烷到乙酸乙酯的洗脱梯度)获得3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ8.33(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.16(t,J＝54.1Hz,1H),7.03(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),4.82(七重峰,J＝6.5Hz,1H),4.57(t,J＝5.0Hz,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)442.6(MH+)；tR＝0.55分钟(方法D)。
支持性实例S195：1-异丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000901
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(0.15g，0.41mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑(103mg，1.24mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.021mmol)、Ru-Phos(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)(19mg，0.041mmol)、K2CO3(171mg，1.24mmol)和2,2-二甲基丙酸(21mg，0.21mmol)在二甲苯(15mL)中的混合物在140℃下在N2下搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝10:1)和制备型HPLC进行纯化，以得到1-异丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,；400MHz):δ7.92(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.47(s,3H),4.44(d,J＝4.4Hz,2H),3.93(s,3H),2.62(s,3H),1.59(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR＝1.72分钟(方法C)。
支持性实例S197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000902
使用与支持性实例1所述相同的方法，从5,7-二溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基-3-吡啶基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸制备。
1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ8.27(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.59(d,J＝6.4Hz 1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.15(brs,1H),5.90-5.86(m,1H),5.26-5.22(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),4.42(q,J＝6.8Hz,2H)4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)447(MH+)；tR＝1.89分钟(方法C)。
支持性实例S199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000911
将在密封小瓶中的7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.0mg，5.7μmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.27mmol)在NMP(0.2ml)中的溶液插入155℃下的油浴中。20小时后，添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.27mmol)并且将溶液在155℃下加热持续15小时。将该混合物在乙酸乙酯(25ml)与水(3×20ml)之间进行分配。将有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以给出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-异丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ8.21-8.15(m,2H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),7.14(s,1H),7.10(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.84(t,J＝5.6Hz,1H),5.67(d,J＝49.2Hz,2H),5.28(七重峰,J＝6.4Hz,1H),4.41-4.33(m,4H),3.77(s,3H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H)。LC-MS(m/z)424.6(MH+)；tR＝0.5分钟(方法D)。
支持性实例S200：1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure BDA0002547265680000921
将5-溴-1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(0.15g，0.41mmol)、4-甲基噁唑(103mg，1.2mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.021mmol)、Ru-Phos(19mg，0.041mmol)、K2CO3(171mg，1.2mmol)和2,2-二甲基丙酸(17mg，0.17mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在110℃下搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0:1)和制备型HPLC进行纯化，以得到1-异丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基噁唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,；400MHz):δ7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.45(s,1H),6.84(s,1H),4.78-4.72(m,2H),4.43(d,J＝4.4Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366(MH+)；tR＝1.6分钟(方法C)。体外测试
PDE1抑制测定
如下进行PDE1A、PDE1B和PDE1C测定：在60μL样品中进行这些测定，这些样品包含固定量的PDE1酶(足够转化20％-25％的环核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mMMgCl2；0.02％Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚标记的cAMP以及变化量的抑制剂。通过添加环核苷酸底物开始反应，并且在经由与20μL(0.2mg)硅酸钇SPA珠粒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))混合来终止之前，允许反应在室温下进行1小时。在Wallac 1450Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1小时。所测量的信号被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且使用XlFit(型号205，IDBS)来计算IC50值。

Claims (15)

1.一种根据式(I)的化合物
Figure FDA0002547265670000011
其中
环A是5元或6元杂芳环或者环A是苯基，并且
Y和Z之间有1个键；
环B是5元或6元杂芳环或者环B是苯基，并且
V和W之间有1个键；
当环A是5元杂芳环时，那么Y和Z中之一是C并且另一个是N，或者Y＝Z＝C；
当环A是6元杂芳环或苯基时，那么Y＝Z＝C；
当环B是5元杂芳环时，那么V和W中之一是C并且另一个是N，或者V＝W＝C；
当环B是6元杂芳环或苯基时，那么V＝W＝C；
连接基是5-7元饱和链，其中这些原子由碳和任选的一个或多个氧组成，前提是该链不含O-O键，以及前提是与V连接的键不能是O-N键，以及前提是与Y连接的键不能是O-N键；
R1选自下组，该组由以下组成：氢、直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基，其中所述直链或支链C1-4烷基和饱和单环C3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自下组，该组由以下组成：直链或支链C1-6烷基、饱和单环C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
环A是6元杂芳环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
环B是5元杂芳环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
环B是6元杂芳环。
5.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物，其中所述5元杂芳环是吡唑基。
6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物，其中所述6元杂芳环是吡啶基或吡嗪基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1是直链或支链C1-4烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是直链或支链C1-6烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基和异丙基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下列表，该列表由以下组成：
1.21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷；
2.21-异丙基-23-甲基-21H-6,12-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷；
3.21-异丙基-23-甲基-21H-6,10-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环癸烷；
4.21-异丙基-23-甲基-21H-6,9,12-三氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十二烷；
5.21-异丙基-23-甲基-21H,51H-11-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环十一烷；
6.21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶环十一烷；
7.21,23-二甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷；
8.21-乙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶环十一烷；
9.21-异丙基-23-甲基-21H,51H-10-氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑环癸烷；
10.21-异丙基-23-甲基-21H-6,11-二氧杂-3-氮杂-2(5,7)-吡唑并[4,3-b]吡啶-5(2,3)-吡嗪-1(3,2)-吡啶环十一烷；
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。
13.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自下组的神经退行性障碍中使用，该组由以下组成：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合症。
15.一种用于治疗神经退行性障碍的方法，该神经退行性障碍选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病，像下肢不宁综合征，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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