EA043920B1

EA043920B1 - Индолиноновые соединения для применения в качестве ингибиторов map4k1

Info

Publication number: EA043920B1
Application number: EA202190968
Authority: EA
Inventors: Сачин Сундарлал Чодхари; Лаксмикант Атмарам Гхарат; Правин Ийер; Сачин Васантрао Дхоне; Бхарат Гангадхар Адик; Прашант Дилип Вадекар; Нагарадж Говда; Малини Баджпаи
Original assignee: Ихнос Сайенсиз С.А.
Priority date: 2018-10-05
Filing date: 2019-10-07
Publication date: 2023-07-06

Description

Перекрестные ссылки

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявками на патент

Индии № 201821037777, поданной 05 октября 2018 г., № 201921009045, поданной 08 марта 2019 г., и № 201921024673, поданной 21 июня 2019 г., которые включены во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназы 1 киназы митоген-активируемой протеинкиназы, также известной как МАР4К1 или HPK1 (киназа 1 гемопоэтического предшественника).

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Протеинкиназы представляют собой крупное семейство белков, которые играют целый ряд ключевых ролей в регуляции широкого спектра клеточных процессов. Такие киназы включают в себя

Akt, Axl, Aurora A, Aurora В, DYRK2, ЕРНАа2, FGFR3, FLT-3,

VEGFr3, IGFLr, ПСК2, JNK3, VEGFr2, MEK1, MET, P70s6K, Plkl, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, ВТК, FAK, PDGFR, TAKI, LimK, Fltl, PDK1, Erk и RON.

Ингибирование различных протеинкиназ, в особенности селективное ингибирование, стало важной стратегией при лечении многих заболеваний и нарушений.

МАР4К1 представляет собой сериновую/треониновую киназу семейства Ste20. Ферменты MAP4K (киназы MAP-киназы), как правило, участвуют на самом верхнем уровне по большей части линейного пути активации киназ. MAP4K фосфорилирует и активирует специфический субстрат, которым является MAP3K (киназа MAP-киназы). В свою очередь, MAP3K фосфорилирует и активирует MAP2K (киназу MAP-киназы). В свою очередь, MAP2K фосфорилирует и активирует MAPK (MAP-киназу). MAP-киназа является конечным эффектором пути и, в свою очередь, фосфорилирует субстрат для регуляции ключевых клеточных процессов, таких как пролиферация клеток, дифференцировка клеток, экспрессия генов, регуляция транскрипции и апоптоз. Субстратом MAPK, как правило, является ядерный белок, такой как ядерный фактор kappa-В (NF-kB). Активация MAPK посредством ее фосфорилирования MAP2K приводит к транслокации этого конечного фермента в каскад внутри ядра.

МАР4К1, также известная как HPK1, экспрессируется, главным образом, в Т-клетках и В-клетках иммунной системы, которые играют ключевую роль в регуляции иммунной системы. Избыточная стимуляция путей активации Т-клеток и В-клеток может приводить к аутоиммунным заболеваниям, тогда как недостаточная стимуляция указанных путей может приводить к дисфункции иммунной системы, восприимчивости к вирусным и бактериальным инфекциям и повышенной восприимчивости к злокачественным опухолям. МАР4К1 активируется посредством взаимодействия с активированными Тклеточными рецепторами (TCR) и В-клеточными рецепторами (BCR), поэтому активация МАР4К1 служит для передачи сигнала активации клеток с поверхности Т- или В-клеток к эффекторным белкам в ядре. Также имеются доказательства, что МАР4К1 может активироваться через рецептор TGF-β, рецептор эритропоэтина и белок FAS (который вовлечен в сигнальную систему апоптоза). В конечном итоге, активация МАР4К1 приводит к активации нескольких идентифицированных эффекторных белков, включая белки, участвующие в сигнальных путях NF-k1, АР-1, ERK2 и Fos.

МАР4К1 считается отрицательным регулятором сигналов активации Т-клеточных рецепторов (TCR) и является одной из эффекторных молекул, которая опосредует иммуносупрессию Т-клеточных реакций в ответ на воздействие простагландина E2 (PGE2). В исследованиях было показано, что активность MAPK1 снижает интенсивность каскада передачи сигналов Т-клеточными рецепторами, а потому направленное разрушение гена МАР4К1 приводит к усилению сигналов активации TCR.

Одним из особенно важных путей, в котором, по-видимому, задействована МАР4К1, является путь передачи сигналов JNK. МАР4К1 регулирует MAP3K киназы MEKK1, TAK1 и MLK3. Указанные киназы, в свою очередь, регулируют MAP2K киназы МКК4 и МКК7. Указанные киназы, в свою очередь, регулируют MAPK киназу JNK. Затем, JNK регулирует важные факторы транскрипции и другие белки, включая р53, SMAD4, NFAT-2, NFAT-4, ELK1, ATF2, HSF1, c-Jun и JunD. JNK участвует в апоптозе, нейродегенерации, дифференцировке и пролиферации клеток, воспалительных состояниях и продукции цитокинов.

Путь передачи сигналов JNK активируется в ответ на стресс, вызванный воздействием окружающей среды, и в результате связывания с некоторыми классами рецепторов клеточной поверхности, включая рецепторы цитокинов, серпентиновые рецепторы и рецепторные тирозинкиназы. В клетках млекопитающих, путь JNK задействован в таких биологических процессах, как онкогенная трансформация и опосредование адаптивных ответов на стресс, вызванный воздействием окружающей среды. JNK также ассоциирована с модуляцией иммунных ответов, включая созревание и дифференцировку иммунных клеток, а также с индукцией запрограммированной гибели клеток, помеченных иммунной системой для разрушения. Помимо нескольких неврологических нарушений, сигнальная система JNK в частности участвует в ишемическом инсульте и болезни Паркинсона, а также в других заболеваниях, дополнительно упомянутых ниже.

- 1 043920

Примечательно, что было показано, что МАРК p38alpha ингибирует пролиферацию клеток посредством антагонистического воздействия на путь JNK-c-Jun. По-видимому, p38alpha активно подавляет пролиферацию как нормальных, так и злокачественных опухолевых клеток, и это дает веские основания полагать, что JNK вовлечена в гиперпролиферативные заболевания (см., например, Hui et al., Nature Genetics, Vol. 39, No. 6, June 2007). Сигнальная система JNK также вовлечена в такие заболевания, как эксайтотоксичность нейронов гиппокампа, ишемия печени, реперфузия, нейродегенеративные заболевания, тугоухость, глухота, врожденные дефекты нервной трубки, злокачественная опухоль, хронические воспалительные заболевания, ожирение, диабет, в частности, инсулинорезистентный диабет, и было сделано предположение, что для лечения различных заболеваний необходимы селективные ингибиторы JNK с высокой степенью специфичности и с отсутствием токсичности.

Поскольку МАР4К1 представляет собой регулятор, задействованный на более ранней стадии каскада относительно JNK, эффективные ингибиторы МАР4К1 могли быть применимы при лечении тех же заболеваний, для которых предлагалось или рассматривалось применение ингибиторов JNK, в особенности если такое заболевание или дисфункция проявлялось в гемопоэтических клетках, таких как Т-клетки и В-клетки.

Было показано, что направленное разрушение аллелей МАР4К1 (HPK1) приводило к появлению Тклеток с повышенной продукцией Th1 цитокинов в ответ на взаимодействие с TCR (Burakoff et al., Immunologic Research, 54(1): 262-265 (2012)). Было обнаружено, что HPK1-/- Т-клетки пролиферируют быстрее по сравнению с аналогом того же гаплотипа дикого типа и устойчивы к простагландин Е2 (PGE2)опосредованной супрессии. Особенно удивительно то, что мыши, подвергнутые адоптивному переносу HPK1-/- Т-клеток, приобретали устойчивость к росту опухоли легкого. Кроме того, утрата HPK1 дендритными клетками (DC) наделяла их более заметной антигенпрезентирующей способностью, делая HPK1-/- DC способными обеспечивать более мощный противоопухолевый иммунный ответ при использовании в качестве противораковой вакцины. Считалось возможным, что блокирование киназной активности МАР4К1 низкомолекулярным ингибитором может активировать лучшую противоопухолевую активность клеток обоих типов, приводя к синергическому усилению противоопухолевого потенциала. С учетом того, что МАР4К1 не экспрессируется в каких-либо жизненно важных органах, маловероятно, что селективный ингибитор МАР4К1 сможет вызывать какие-либо серьезные побочные эффекты.

Следует особо отметить взаимосвязь между МАР4К1 и PGE2, поскольку PGE2 представляет собой основной продукт-эйкозаноид, высвобождаемый злокачественными опухолевыми клетками, включая клетки злокачественных опухолей легкого, толстой кишки и молочной железы. Известно, что вырабатываемый опухолью PGE2 в значительной степени влияет на опосредованную опухолью иммуносупрессию.

В работе Zhang et al., J. Autoimmunity, 37:180-189 (2011) описана сниженная экспрессия HPK1 в CD4 Т-клетках пациентов с волчанкой вследствие селективной утраты гистондеметилазы JMJD3, связывающейся с локусом HPK1. Это позволяет предположить, что HPK1 является одной из ключевых молекул, вовлеченных в поддержание периферической толерантности. Периферическая толерантность является одним из главных препятствий для развития эффективного противоопухолевого иммунитета.

Сообщалось о нескольких низкомолекулярных ингибиторах МАР4К1, но они не ингибировали МАР4К1 селективно или даже предпочтительно. Такие ингибиторы включают в себя стауроспорин, босутиниб, сунитиниб, лестауртиниб, кризотиниб, форетиниб, довитиниб и KW-2449. Стауроспорин, например, ингибирует широкий спектр разнообразных протеинкиназ из семейств как сериновых/треониновых киназ, так и тирозинкиназ. Босутиниб является ингибитором, главным образом, тирозинкиназы BCR-Abl с дополнительной активностью в отношении тирозинкиназ семейства Src. Сунитиниб является ингибитором широкого спектра тирозинкиназ. Лестауртиниб является ингибитором, главным образом, тирозинкиназ семейств FLT, JAK и TRK. Кризотиниб является ингибитором, главным образом, тирозинкиназ c-met и ALK. Форетиниб исследовался в качестве ингибитора тирозинкиназ c-Met и VEGFR. Довитиниб является ингибитором, главным образом, рецепторной тирозинкиназы FGFR. KW2449 является экспериментальным ингибитором в отношении, главным образом, тирозинкиназы FLT3.

Сунитиниб ингибирует МАР4К1 в наномолярных концентрациях, но является ингибитором широкого спектра рецепторных тирозинкиназ. Обработка Т-клеток сунитинибом приводит к усиленной продукции цитокинов, сходной с наблюдаемой для HPK1-/- Т-клеток, что позволяет предположить, что селективный ингибитор МАР4К1 может индуцировать у Т-клеток тот же фенотип с усиленным иммунным ответом.

В настоящее время существует неудовлетворенная во многом потребность в эффективном пути лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с нарушением сигнальной системы протеинкиназ. Аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, злокачественные опухоли, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астма представляют собой заболевания и нарушения, на которые может влиять дисфункция сигнальной системы протеинкиназ. Настоятельно требуются улучшенные терапевтические соединения, композиции и способы для лечения указанных заболеваний и нарушений. Ингибирование МАР4К1 является особенно привлекательной мишенью для иммунотерапии злокачественных опухолей.

- 2 043920

Основной проблемой, с которой в настоящее время сталкиваются в данной области, является отсутствие специфических ингибиторов МАР4К1. Настоящее раскрытие относится к новым высокоэффективным низкомолекулярным ингибиторам МАР4К1.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

(I) его стереоизомеру, диастереоизомеру, энантиомеру или фармацевтически приемлемой соли, где

X¹ выбран из CH и N;

X² выбран из CH, CR¹ и N;

R¹ выбран из галогена, циано и C_1-8алкила;

в каждом случае R⁵ выбран из циано,

галогена, C_1-8алкила, C_1-8алкокси, галогенС_1-8алкокси,

C_3-12циклоалкила, C_1-8алкоксиС_3-12циклоалкила, гидроксиС_1-8алкила и амино; R³ представляет собой C_1-8алкил; кольцо А выбрано из

L¹ отсутствует или выбран из ' x, y и z представляют собой точки присоединения;

R⁷ выбран из

- 3 043920

в каждом случае R⁶ выбран из С_1-8алкила, С_1-8алкокси, галогенС_1-8алкила, гидроксиС_1-8алкила и Сз_-12циклоалкила;

m равен 0, 1 или 2; и n равен 0, 1 или 2.

Соединения формулы (I) могут охватывать один или несколько вариантов осуществления. Следует понимать, что представленные ниже варианты осуществления служат иллюстрацией настоящего изобретения и не предназначены для ограничения формулы изобретения конкретными представленными в качестве примера вариантами осуществления. Также следует понимать, что варианты осуществления, определенные в настоящем документе, могут использоваться независимо или в сочетании с любым определением и любым другим вариантом осуществления, определенным в настоящем документе. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает все возможные комбинации и преобразования различных независимо описанных вариантов осуществления. Например, настоящее изобретение относится к определенным выше соединениям формулы (I), где R³ представляет собой водород, метил, этил, изопропил или фенил (в соответствии с вариантом осуществления, определенным ниже), n равен 0, 1 или 2 (в соответствии с другим вариантом осуществления, определенным ниже).

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой СН.

- 4 043920

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой N.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых X¹ и X² представляют собой СН.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых X¹ и X² представляют собой N.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой CH, и X² представляет собой N.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой N, и X² представляет собой СН.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых X¹ представляет собой CH, и X² представляет собой CR¹.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых R¹ представляет собой галоген (например, фтор или хлор), C_1-8алкил (например, метил) или циано.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых R¹ представляет собой фтор, хлор, метил или циано.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых R⁵ представляет собой галоген (например, фтор), C_1-8алкил (например, метил), C_1-8αлкокси (например, метокси или этокси), галогенС_1-8алкокси (например, дифторметокси), С_3-12циклоалкилС_1-8алкокси (например, циклопропилметокси) или амино.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых R⁵ представляет собой фтор, метил, метокси, этокси, дифторметокси или амино.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения ( Н--(R⁵)m формулы (I), в которых представляет собой

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых R³ представляет собой метил, этил или изопропил.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых R⁶ представляет собой C_1-8алкил (например, метил или этил), C_1-8алкокси (на пример, метокси), гидроксиС_1-8алкил (например, о ’ С_3-12циклоалкил (например, циклопропил) или

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых R⁶ представляет собой метил, этил, метокси, ⁴ , циклопропил или

- 5 043920

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, формулы (I), в которых L¹ отсутствует.

конкретно предусмотрены соединения

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения I I —!—o-i— формулы (I), в которых L¹ представляет собой ' ' ·

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых L¹ представляет собой

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, формулы (I), в которых L¹ представляет собой

конкретно предусмотрены соединения

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, (R⁶)n xf А А\ формулы (I), в которых ¹ представляет собой конкретно предусмотрены соединения

- 6 043920

- 7 043920

- 8 043920

- 9 043920

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения

II формулы (I), в которых:

X¹ представляет собой CH или N;

X² представляет собой CH, CR¹ или N;

R¹ представляет собой фтор, хлор, метил или циано;

R² представляет собой кольцо С представляет

собой

R⁵ представляет собой фтор, метил, метокси, этокси, дифторметокси или амино;

представляет собой

R³ представляет собой водород, метил, этил или изопропил;

- 10 043920 кольцо А представляет собой

- 11 043920

- 12 043920

- 13 043920

- 14 043920

и//

- 15 043920

m равен 0, 1 или 2; и n равен 0, 1 или 2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I), в которых

X¹ представляет собой CH или N;

X² представляет собой CH, CR¹ или N;

представляет собой

- 16 043920 о

/ \н NH₂ HN-at л л 4>ц·

И ' Ч Ч ... ' <

R³ представляет собой метил, этил или изопропил;

(R⁶)n ^^r7

χ( А у ' представляет собой

- 17 043920

- 18 043920

- 19 043920

В соответствии с некоторым вариантом осуществления, конкретно предусмотрены соединения формулы (I) со значением IC50 менее 1000 нМ, предпочтительно менее 500 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ, применительно к ингибированию МАР4К1.

Соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, описанные в примерах 1-219. Следует понимать, что формула (I) структурно охватывает все геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены химической структурой вида соединений, описанных в настоящем документе.

Настоящая заявка также относится к фармацевтической композиции, которая включает в себя по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (такой как фармацевтически приемлемый носитель или

-20043920 разбавитель). Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, описанного в настоящем документе. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть ассоциированы с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (таким как носитель или разбавитель) или разбавлены носителем, или заключены внутри носителя, который может иметь форму таблетки, капсулы, саше, бумажного или другого контейнера.

Дозировки, применяемые при применения на практике настоящего изобретения, безусловно будут варьировать в зависимости, например, от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, конкретно используемого соединения, способа введения и требуемой терапии. Соединение может вводиться любым подходящим путем, включая пероральный, парентеральный, чрескожный или ингаляционный. В общем, предполагается, что удовлетворительные результаты, например, при лечении заболеваний, приведенных выше в настоящем документе, будут получены при пероральном введении дозировок порядка приблизительно от 0,01 до 2,0 мг/кг. У более крупных млекопитающих, например, у людей, предписанная суточная дозировка для перорального введения будет соответственно находиться в диапазоне приблизительно от 0,75 до 300 мг и вводиться удобным образом один раз в сутки или в виде отдельных доз от 2 до 4 раз в сутки или в виде формы с замедленным высвобождением. Таким образом, стандартные лекарственные формы для перорального введения могут содержать, например, приблизительно от 0,2 до 75 или 150 мг или 300 мг, например, приблизительно от 0,2 или 2,0 до 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг соединения, раскрытого в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем указанного соединения.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно изобретению, могут быть приготовлены с использованием традиционных разбавителей или вспомогательных веществ и методик, известными в области галеновых препаратов. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать в себя таблетки, капсулы, растворы, суспензии и т.д.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Определения.

Термины галоген или галоген- означают фтор (фтор-), хлор (хлор-), бром (бром-) или йод (йод-).

Термин алкил относится к углеводородному радикалу, содержащему в остове исключительно атомы углерода и водорода, не содержащему участков ненасыщенности, содержащему от одного до восьми атомов углерода (т.е. C₁.₈алкил), и который присоединен к остатку молекулы простой связью, включая без ограничения метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1диметилэтил (трет-бутил). Термин C₁.₆αлкил относится к алкильной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин С1_₄алкил относится к алкильной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Если не приведено или не изложено обратное, то все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или разветвленными.

Термин галогеналкил относится по меньшей мере к одной галогеновой группе (выбранной из F, Cl, Br или I), связанной с алкильной группой (т.е. галогенС1_₈алкил). Примеры такого галогеналкильного фрагмента включают в себя без ограничения трифторметильную, дифторметильную и фторметильную группы. Термин галогенС1_₄алкил относится по меньшей мере к одной галогеновой группе, связанной с алкильной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Если не приведено или не изложено обратное, то все галогеналкильные группы, описанные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или разветвленными.

Термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную посредством атома кислорода к остатку молекулы (т.е. C₁.₈aлкокси). Типовыми примерами таких групп являются -ОСН₃ и -ОС₂Н₅. Если не приведено или не изложено обратное, то все алкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или разветвленными.

Термин алкоксиалкил или алкилоксиалкил относится к определенной выше алкокси- или алкилоксигруппе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой (т.е. C₁.₈aлкоксиС₁.₈алкил или C₁.₈алкилоксиС₁.₈алкил). Примеры таких алкоксиалкильных фрагментов включают в себя без ограничения -CH2OCH3 (метоксиметил) и -СН₂ОС₂Н₅ (этоксиметил). Если не приведено или не изложено обратное, то все алкоксиалкильные группы, описанные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или разветвленными.

Термин гидроксиС1_₈алкил относится к определенной выше C₁.₈алкильной группе, где от одного до трех атомов водорода при разных атомах углерода заменены гидроксильными группами (т.е. гидроксиС1_₄алкил). Примеры гидроксиС1_₄алкильных фрагментов включают в себя без ограничения -CH2OH и -С2Н4ОН.

Термин цианоалкил относится к определенной выше алкильной группе, непосредственно связанной с цианогруппой (т.е. цианоС_1-8алкил). Примеры таких цианоС_1-8алкильных фрагментов включают в себя без ограничения цианометил, цианоэтил и цианоизопропил. Если не приведено или не изложено обратное, то все цианоалкильные группы, описанные в настоящем документе, могут быть неразветвленными или разветвленными.

Термин цианоциклоалкил относится к определенной выше циклоалкильной группе, непосредст- 21 043920 венно связанной с цианогруппой (т.е. цианоС₃-₁₂циклоалкил). Примеры таких цианоС₃-₁₂циклоалкильных фрагментов включают в себя без ограничения цианоциклопропил и цианоциклобутил.

Термин циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую систему колец, содержащую от 3 приблизительно до 12 атомов углерода (т.е. С_3-12циклоалкил). Примеры моноциклического циклоалкила включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают в себя без ограничения пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, циклические группы с мостиковой связью или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил. Термин C₃.₆циклоалкил относится к циклическому кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Примеры C₃.₆циклоалкила включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин циклоалкилалкил относится к содержащему циклическое кольцо радикалу, содержащему от 3 приблизительно до 6 атомов углерода, непосредственно присоединенному к алкильной группе (т.е. C₃.₆циклоалкилС₁.8αлкил). Циклоалкилалкильная группа может быть присоединена к основной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, если это приводит к формированию стабильной структуры. Неограничивающие примеры таких групп включают в себя циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.

Термин арил относится к ароматическому радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода (т.е. С₆_₁₄арил), включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.

Если конкретно не указано иное, то термин гетероциклическое кольцо или гетероциклил, относится к замещенному или незамещенному неароматическому 3-15-членному циклическому радикалу (т.е. 3-15-членный гетероциклил), который содержит атомы углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Гетероциклический радикал может представлять собой моно-, би- или трициклическую систему колец, которая может включать в себя системы конденсированных, связанных мостиковой связью или спироциклических систем, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован; кроме того, если это не ограничено определением, то гетероциклическое кольцо или гетероциклил могут необязательно содержать одну или несколько олефиновых связей. Примеры таких гетероциклических радикалов включают в себя без ограничения азепинил, азетидинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, хроманил, диоксоланил, диоксафосфоланил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил или тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид и тиаморфолинилсульфон. Гетероциклический радикал может быть присоединен к основной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, если это приводит к формированию стабильной структуры.

Термин гетероциклилалкил относится к гетероциклическому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой (т.е. 3-15-членный гетероциклилС^алкил). Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, если это приводит к формированию стабильной структуры.

Если конкретно не указано иное, то термин гетероарил, относится к 5-14-членному ароматическому гетероциклическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S (т.е. 5-14-членный гетероарил). Гетероарил может представлять собой моно-, биили трициклическую систему колец. Гетероарильный кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, если это приводит к формированию стабильной структуры. Примеры указанных гетероарильных циклических радикалов включают в себя без ограничения оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиранил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил и фталазинил.

Термин фармацевтически приемлемая соль включает в себя соли, полученные из фармацевтически приемлемых оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Примеры таких солей включают в себя без ограничения ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, ме- 22 043920 тилнитрат, метилсульфат, мукат, нафзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат, дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Примеры солей, полученных из неорганических оснований, включают в себя без ограничения соли алюминия, аммония, кальция, меди (I), железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка.

Термин проведение лечения или лечение заболевания, нарушения или состояния включает в себя: (а) предупреждение или отсрочивание появления клинических симптомов заболевания, нарушения или состояния, развивающегося у субъекта, который может страдать заболеванием, нарушением или состоянием или может быть предрасположен к нему, но который еще не испытывает клинические или субклинические симптомы заболевания, нарушения или состояния, или таковые не проявляются; (б) ингибирование заболевания, нарушения или состояния, т.е. блокировку или ограничение развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома; или (в) облегчение заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, нарушения или состояния или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.

Термин субъект включает в себя млекопитающих (в частности, человека) и других животных, таких как домашние животные (например, домашних питомцев, включая кошек и собак) и отличных от домашних животных (такие как дикие животные).

Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении субъекту с целью лечения заболевания, нарушения или состояния является достаточным для осуществления указанного лечения. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, массы тела, состояния здоровья и восприимчивости субъекта, подлежащего лечению.

Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры, а потому могут существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры, основываясь на различиях их физико-химических свойств, с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены посредством преобразования энантиомерной смеси в диастереоизомерную смесь путем осуществления взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и преобразования (например, посредством гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием колонки для хиральной ВЭЖХ. Хиральные центры согласно настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, согласно определению IUPAC от 1974 года.

Предполагается, что термины соль или сольват относятся в равной степени к соли, сольвату и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров или рацематов соединений согласно настоящему изобретению.

Фармацевтические композиции.

Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способами, хорошо известными в области фармацевтики, и содержат по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Обычно, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества одобрены регулирующими органами или рассматриваются в целом как безопасные для использования у человека или животных. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают в себя без ограничения носители, разбавители, глиданты и смазывающие вещества, консерванты, буферные агенты, хелатообразующие агенты, полимеры, гелеобразующие агенты, загущающие агенты, растворители и т.д.

Примеры подходящих носителей включают в себя без ограничения воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, гипс, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, низшие алкильные простые эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, также могут включать в себя один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, увлажнителей, суспендирующих агентов, консервантов, буферов, подсластителей, вкусоароматических агентов, красителей или любую комбинацию из вышеуказанных агентов.

Фармацевтические композиции могут находиться в общепринятых формах, например, в виде кап- 23 043920 сул, таблеток, растворов, суспензий, инъекционных препаратов или продуктов для местного введения.

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена так, чтобы обеспечивать желаемый профиль высвобождения.

Введение соединения согласно настоящему изобретению, в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции, может осуществляться любыми одобренными путями введения таких соединений или фармацевтических композиций. Путем введения может являться любой путь, который обеспечивает эффективную доставку активного соединения согласно настоящему изобретению в соответствующее или целевое место приложения действия. Подходящие пути введения включают в себя без ограничения пероральный, интраназальный, трансбуккальный, накожный, внутрикожный, чрескожный, парентеральный, ректальный, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный и местный.

Твердые составы для перорального введения включают в себя без ограничения таблетки, капсулы (мягкие или твердые желатиновые капсулы), драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или гранул), пастилки и леденцы.

Жидкие составы включают в себя без ограничения сиропы, эмульсии и стерильные инъекционные жидкости, такие как суспензии или растворы.

Лекарственные формы для местного введения соединений включают в себя без ограничения мази, пасты, кремы, лосьоны, порошки, растворы, глазные или ушные капли, импрегнированные повязки и могут содержать соответствующие общепринятые добавки, такие как консерванты, растворители, способствующие проникновению лекарственного средства.

Специалисты в данной области техники смогут определить дозы соединений, подходящие для применения при проведении лечения заболеваний и нарушений, описанных в настоящем документе. Терапевтические дозы, как правило, определяют в исследовании с подбором доз у человека, основанном на предварительных результатах, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными для обеспечения целевого терапевтического эффекта без индукции нежелательных побочных эффектов. Специалисты в данной области техники также смогут эффективно применять и корректировать способ введения, лекарственные формы и подходящие фармацевтические вспомогательные вещества.

Способы лечения.

Соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, являются высокоэффективными ингибиторами МАР4К1 киназы, обеспечивая ингибирование в наномолярных концентрациях. Поэтому, ингибиторы МАР4К1 согласно настоящему изобретению применимы для лечения и профилактики заболеваний, связанных с дисфункцией сигнальной системы протеинкиназ. Соответственно, без ограничения какой-либо теорией, считается, что ингибирование МАР4К1 может, например, обращать вспять или предупреждать клеточную дисфункцию, ассоциированную с нарушениями сигнального пути JNK, в частности, у Т- и В-клеток. Поэтому, введение ингибитора МАР4К1, описанного в настоящем документе, может обеспечивать возможные способы регуляции пути передачи сигналов MAPK, в частности, путь JNK, и, в более широком смысле, обеспечивать лечение целого ряда заболеваний и нарушений, включая аутоиммунные, нейродегенеративные, неврологические, воспалительные, гиперпролиферативные и сердечно-сосудистые заболевания и нарушения.

Кроме того, не будучи ограниченными теорией, считается, что селективное ингибирование МАР4К1, обеспечиваемое соединениями согласно настоящему изобретению, может обеспечивать новые средства лечения рака. Традиционные стратегии, направленные на передачу сигналов, относятся к воздействию на пути, которые промотируют пролиферацию или метастазирование опухолевых клеток. Вместо этого, настоящее изобретение относится к средствам усиления активности и эффективности Т-клеток организма, например, для преодоления стратегий иммуносупрессии, используемых многими формами злокачественных опухолей. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) недавно одобрило несколько способов лечения на основе моноклональных антител, при которых тот же результат достигается путем воздействия на поверхностные рецепторы Т-клеток, которые промотируют ингибирование активности TCR (например, антитела к CTLA-4 и PD-1, представленные на рынке как ипилимумаб и пембролизумаб, соответственно). Успех указанных способов лечения доказывает правильность концепции о том, что злокачественная опухоль может подвергаться эффективному лечению посредством воздействия на пути, ингибирующие сигнальную систему TCR. Направленное действие на указанные пути с использованием низкомолекулярного ингибитора МАР4К1 может обеспечить улучшенные результаты с использованием более удобных для пациента методик введения.

Поэтому, согласно третьему аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания или нарушения, которое может быть ослаблено посредством модулирования (например, ингибирования) МАР4K1-зависимых сигнальных путей, включая путь JNK, например, аутоиммунных, нейродегенеративных, неврологических, воспалительных, гиперпролиферативных и сердечнососудистых заболеваний и нарушений, включающему в себя введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, описанного в настоящем документе, в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Согласно конкретным вариантам осуществления, введение соединений согласно настоящему изо- 24 043920 бретению приводит к усилению передачи сигналов Т-клеточными рецепторами (TCR), например, приводя к усиленному опосредованному Т-клетками иммунному ответу (например, к повышенной выработке цитокинов Т-клетками).

Согласно другим конкретным вариантам осуществления, введение соединений согласно настоящему изобретению приводит к повышению устойчивости Т-клеток к супрессии Т-клеток, опосредованной PGE2.

Заболевание или нарушение может быть выбрано из группы, состоящей из: нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера; инсульта и ассоциированной с ним потери памяти; аутоиммунных заболеваний, таких как артрит; аллергий и астмы; диабета, в частности, инсулинорезистентного диабета; других состояний, характеризующихся воспалением, включая хронические воспалительные заболевания; ишемии печени; реперфузионного повреждения; тугоухости или глухоты; врожденных дефектов нервной трубки; ожирения; гиперпролиферативных нарушений, включая злокачественные новообразования, такие как лейкозы, например, хронический миелогенный лейкоз (CML); окислительного повреждения органов, таких как печень и почки; заболеваний сердца; и отторжения трансплантата. Согласно конкретным вариантам осуществления, заболевание или нарушение, подлежащее лечению, может также быть ассоциировано с нарушением МАР4K1-зависимой сигнальной системы. Нарушенная сигнальная система МАР4К1 может приводить к сниженной функции иммунных клеток, например, Т- и В-клеток, что может предоставлять возможность или усиливать уклонение образующихся злокачественных опухолевых клеток от иммунного надзора. Поэтому, восстановление функции Ти В-клеток посредством лечения ингибитором МАР4К1 может способствовать выведению злокачественных опухолевых и предраковых клеток из организма. Таким образом, согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения злокачественной опухоли с использованием соединений согласно настоящему изобретению. Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли с использованием соединений согласно настоящему изобретению. Согласно конкретному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественная опухоль, включая меланомы, злокачественные опухоли щитовидной железы, аденокарциному, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественные опухоли центральной нервной системы, такие как глиобластомы, астроцитомы и эпендимомы, колоректальный рак, плоскоклеточные карциномы, мелко- и немелкоклеточные формы рака легкого, злокачественную опухоль яичника, злокачественную опухоль эндометрия, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, саркому и злокачественные опухоли кожи. Согласно конкретным вариантам осуществления, вследствие уникальной роли дисфункции иммунных клеток при гематологических злокачественных опухолях, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения гематологических злокачественных опухолей, таких как лейкозы, острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический миелогенный лейкоз (CML), лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, мегакариобластный лейкоз и множественная миелома.

Соединения-ингибиторы МАР4К1, описанные в настоящем документе для лечения или профилактики заболевания или нарушения в соответствии с приведенными выше способами, могут использоваться в качестве единственного терапевтического агента или могут использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, применимыми для лечения упомянутых заболеваний или нарушений. Такие другие агенты включают в себя ингибиторы других протеинкиназ в пути JNK, включая, например, ингибиторы JNK (например, JNK1 или JNK2), MKK4, MKK7, р38, MEKK (например, MEKK1, MEKK2, MEKK5) и GCK.

Поэтому, согласно конкретному варианту осуществления, ингибитор МАР4К1 согласно настоящему изобретению может вводиться в комбинации с ингибиторами JNK (например, JNK1 или JNK2), MKK4, MKK7, р38, MEKK (например, MEKK1, MEKK2, MEKK5) и GCK.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к:

(i) соединению формулы (I), описанному в настоящем документе, в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, для применения в любом из способов или для лечения или профилактики любого заболевания или нарушения, приведенного в настоящем документе;

(ii) комбинации, описанной выше в настоящем документе, содержащей ингибитор МАР4К1 согласно настоящему изобретению, например, описанное в настоящем документе соединение формулы (I), в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, и второй терапевтический агент, применимый для лечения или профилактики любого заболевания или нарушения, приведенного в настоящем документе;

(iii) применению соединения формулы (I) в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, или описанной в настоящем документе комбинации (при производстве лекарственного средства), для лечения или профилактики любого заболевания или состояния, приведенного в настоящем документе;

(iv) соединению формулы (I) в форме свободного основания или в форме фармацевтически прием-

- 25 043920 лемой соли, описанной в настоящем документе комбинации или описанной выше в настоящем документе фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения при лечении или профилактике любого заболевания или состояния, приведенного в настоящем документе.

Общие способы получения.

Соединения, описанные в настоящем документе, включая соединения общей формулы (I), промежуточные соединения и конкретные примеры, получают посредством способов синтеза, изображенными на схемах 1-3. Кроме того, применительно к последующим схемам, на которых указаны конкретные кислоты, основания, реагенты, реагенты сочетания, растворители и т.д., следует понимать, что могут быть использованы другие подходящие кислоты, основания, реагенты, реагенты сочетания, растворители и т.д., которые включены в объем настоящего изобретения. Модификации реакционных условий, например, температуры, длительности реакции или их комбинации, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Соединения, полученные с использованием общих последовательностей реакций, могут характеризоваться недостаточной чистотой. Эти соединения могут быть очищены с использованием любых способов очистки органических соединений, известных специалистам в данной области техники, например, путем кристаллизации или колоночной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия с использованием различных растворителей в подходящих соотношениях. Все возможные геометрические изомеры и стереоизомеры предусмотрены объемом настоящего изобретения.

Общие схемы

Общий подход к получению соединений формул (IIIb) (где значения R⁵, R⁶ и n определены в общем описании) изображен на схеме синтеза 1.

Схема синтеза 1

Осуществлением взаимодействия соединения формулы (16) с хлорацетилхлоридом ((18) при нагревании получают N-защищенное соединение формулы (19). Осуществлением взаимодействия соединения формулы (19) с соответствующим ортоарилатом формулы (20) (где R^d=C_1-8алкил) в присутствии уксусного ангидрида в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, получают соединение формулы (21). Посредством опосредованного основанием снятия защиты с соединения формулы (21) в подходящем растворителе, таком как метанол, получают соединение формулы (22). Подходящим для данной реакции основанием может являться гидроксид калия или натрия. Осуществлением взаимодействия соединения формулы (22) с метиламином в смеси DMF и метанола в качестве растворителя получают целевое соединение общей формулы (IIIb).

Общий подход к получению соединений формул (IIIc) (где значения R⁵, R⁶, m и n определены в общем описании) изображен на схеме синтеза 2.

Схема синтеза 2

Осуществлением взаимодействия соединения формулы (5) (где X=Cl, Br, I) с триэтилортоацетатом при нагревании получают соединение формулы (23). Осуществлением взаимодействия соединения фор- 26 043920 мулы (23) с амином формулы (24) в метаноле при повышенной температуре (свыше 80°С) получают соединение формулы (25). В реакции сочетания по Судзуки соединения формулы (25) с подходящей бороновой кислотой (или пинаколовым эфиром бороновой кислоты) формулы (26) в присутствии подходящего основания, катализатора и растворителя получают соединение формулы (IIIc). Подходящим основанием, используемым в данной реакции, может являться ацетат калия, трет-бутоксид натрия или калия, карбонат натрия, карбонат цезия, и т.д. Подходящим палладиевым катализатором, используемым в данной реакции, может являться тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном, бис(дибензилиденацетон)палладий (0), ацетат палладия вместе с подходящим фосфиновым лигандом, и т.д. Реакция сочетания может проводиться в подходящем полярном растворителе или их смеси. Подходящий растворитель может быть выбран из этанола, толуола, 1,4-диоксана, DMSO, воды или их комбинации. В альтернативной последовательности, реакция Судзуки может проводиться первой, с последующим сочетанием по амину, как представлено на схеме, с поддержанием всех реакционных условий теми же, что и упомянутые выше.

Общий подход к получению соединений формул (IIId) (где значения R⁵, R⁶, m и n определены в общем описании) изображен на схеме синтеза 3.

Схема синтеза 3

(27’) (IIId)

Осуществлением взаимодействия соединения формулы (28) (где X=Cl, Br, I) с цинковым порошком и уксусной кислотой в метаноле в качестве растворителя при нагревании получают соединение формулы (29). Осуществлением взаимодействия соединения формулы (29) с пербромидом пиридиния в третбутаноле в качестве растворителя получают соединение формулы (30). Соединение (30) взаимодействует с цинком и хлоридом аммония с получением соединения формулы (5'). Подходящим растворителем для данной реакции может являться THF, дихлорэтан, и т.д. Осуществлением взаимодействия соединения формулы (5') (где X=Cl, Br, I) с триэтилортоацетатом при нагревании получают соединение формулы (23'). Осуществлением взаимодействия соединения формулы (23') в амином формулы (24) в метаноле при повышенной температуре (свыше 80°С) получают соединение формулы (25'). В реакции сочетания по Судзуки соединения формулы (25') с подходящей бороновой кислотой (или пинаколовым эфиром бороновой кислоты) формулы (26) в присутствии подходящего основания, катализатора и растворителя получают соединение формулы (IIId). Подходящим основанием, используемым в данной реакции, может являться ацетат калия, трет-бутоксид натрия или калия, карбонат натрия, карбонат цезия, и т.д. Подходящим палладиевым катализатором, используемым в данной реакции, может являться тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном, бис(дибензилиденацетон)палладий (0), ацетат палладия вместе с подходящим фосфиновым лигандом, и т.д. Реакция сочетания может проводиться в подходящем полярном растворителе или их смеси. Подходящий растворитель может быть выбран из этанола, толуола, 1,4-диоксана, DMSO, воды или их комбинации. В альтернативной последовательности, реакция Судзуки может проводиться первой, с последующим сочетанием по амину, как представлено на схеме, с поддержанием всех реакционных условий теми же, что и упомянутые выше.

Промежуточные соединения.

Промежуточные бороновые кислоты/боронатные эфиры (А).

Промежуточное соединение А1.

(4-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бороновая кислота

- 27 043920

1-Метилпиперазин (5,5 мл, 50,0 ммоль) и 4-формилфенилбороновую кислоту (5,0 г, 33,3 ммоль) растворяли в THF (25 мл). К смеси добавляли метанол (25 мл) и уксусную кислоту (5 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. К полученной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (17,6 г, 83,3 ммоль), и нагревали полученную смесь до 60°С в течение 18 ч. Растворители удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 6,0 г целевого соединения; ESI-MS (m/z) 235 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А2.

(4-(Морфолин-4-карбонил)фенил)бороновая кислота

К суспензии 4-карбоксифенилбороновой кислоты (1,0 г, 6,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксалилхлорид, а затем каталитическое количество DMF при 0°С, и перемешивали смесь в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и растворяли остатокхлорангидрид в дихлорметане (10 мл). К описанному выше раствору при 0°С добавляли морфолин (0,53 мл, 5,96 ммоль) и триэтиламин (1,68 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное соединение методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,5 г целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,87-3,09 (м, 4Н), 3,49-3,66 (м, 4Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,19 (с, 2Н); ESI-MS (m/z) 236 (М+Н)⁺.

Аналитические данные для промежуточной бороновой кислоты A3, полученной в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 1.

Таблица 1

Аналитические данные для промежуточной бороновой кислоты A3

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
АЗ	ςγ О О-со ‘4. z—> /	(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенил)бороновая кислота; ESI-MS (m/z) 249 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение А4.

трет-Бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат

Стадия 1: трет-бутил-4-(4-йоg-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

К смеси 4-йод-1H-пиразола (750 мг, 3,86 ммоль) и трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин1-карбоксилата (1,2 г, 4,30 ммоль) в NMP (10 мл) при к.т. добавляли карбонат цезия (1,51 г, 4,64 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли водой. Водную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и промывали объединенные органические экстракты водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 900 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,48 (с, 9Н), 1,84-1,95 (м, 2Н), 2,09-2,15 (м, 2Н), 2,85-2,93 (м, 2Н), 4,234,34 (м, 3Н), 7,47 (с, 1H), 7,53 (с, 1H).

Стадия 2: трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-nиразол-1ил)пиперидин-1-карбоксилат.

В герметизированной пробирке к дегазированному и перемешанному раствору трет-бутил-4-(4-йод1H-nиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение стадии 1) (500 мг, 1,32 ммоль) в DMSO (10 мл) при к.т. добавляли бис(пинаколато)дибор (503 мг, 1,98 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (46 мг, 0,07 ммоль) и ацетат калия (519 мг, 5,29 ммоль). Смесь продували азотом в течение 10 мин и нагревали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали

- 28 043920 до к.т. и разбавляли водой. Водную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и промывали объединенные органические экстракты водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 155 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,16 (с, 12Н), 1,41 (с, 9Н), 1,74-1,80 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,862,92 (м, 2Н), 3,98-4,05 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,95 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 378 (М+Н)+.

Аналитические данные для промежуточного боронатного эфира А5, полученного в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 получения промежуточного соединения А4, представлены ниже в табл. 2.

Таблица 2

Аналитические данные для промежуточного боронатного эфира А5

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
А5	О ДЭ O'⁰ВО	8-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Нпиридо[4,3-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он; ESI-MS (m/z) 277 (М+Н)⁺.

Оксиндольные промежуточные соединения (В).

Промежуточное соединение В1. 5-(2-Фторфенил)индолин-2-он

К дегазированному и перемешанному раствору 5-броминдолин-2-она (500 мг, 2,35 ммоль) и 2фторфенилбороновой кислоты (395 мг, 2,83 ммоль) в смеси толуола (10 мл) и этанола (10 мл) при к.т. добавляли карбонат натрия (750 мг, 7,06 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (163 мг, 0,14 ммоль) и воду (5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли водой. Водную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и промывали объединенные органические экстракты водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 380 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,54 (с, 2Н), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 3Н), 7,44-7,50 (м, 1H), 10,49 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 228 (М+Н)⁺.

Аналитические данные для оксиндольных промежуточных соединений В2 и В3, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 3. (Катализатором, использованным для данной реакции, являлся дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II)).

Таблица 3

Аналитические данные для оксиндольных промежуточных соединений В2-В3

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
В2	1 ОО. ΎΟΟΟο ^F Η	5-(2-фтор-6-метоксифенил)индолин-2-он; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 3,51 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 6,84-6,91 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,30-7,38 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
ВЗ	ОО. F H	5-(2,4-дифторфенил)индолин-2-он; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 3,54 (с, 2Н), 6,91 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 7,29-7,37 (м, ЗН), 7,47-7,55 (м, 1Н), 10,50 (с, 1Н).

- 29 043920

Промежуточное соединение В4.

5-(2,6-Дифторфенил)индолин-2-он

К дегазированному и перемешанному раствору 5-броминдолин-2-она (300 мг, 1,41 ммоль) и 2,6дифторфенилбороновой кислоты (268 мг, 1,69 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (2,0 мл), воды (1,0 мл) и этанола (2,0 мл) при к.т. добавляли карбонат натрия (449 мг, 4,24 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (163 мг, 0,14 ммоль). Смесь дегазировали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 2 ч при 170°С. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 84 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,54 (с, 2Н), 6,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,28 (м, 4Н), 7,40-7,45 (м, 1H), 10,53 (с, 1H).

Промежуточное соединение В5.

6-Хлор-5-(2-фтор-6-метоксифенил)индолин-2-он

Стадия 1: 5-бром-6-хлориндолин-2-он

К перемешанному раствору 6-хлориндолин-2-она (3,5 г, 20,9 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) при 10°С добавляли N-бромсукцинимид (4,4 г, 25,1 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,5 г целевого соединения ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,51 (с, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 10,60 (с, 1H).

Стадия 2: 6-хлор-5-(2-фтор-6-метоксифенил)индолин-2-он.

К дегазированной смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (3,0 мл) добавляли 5-бром-6-хлориндолин-2он (промежуточное соединение стадии 1) (250 мг, 1,01 ммоль) и (2-фтор-6-метоксифенил)бороновую кислоту (344 мг, 2,03 ммоль), и дегазировали смесь в течение 15 мин. К смеси добавляли XPhos Pd G2 (80 мг, 0,10 ммоль) и ортофосфат калия (430 мг, 2,03 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 90 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,34 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 6,85-6,98 (м, 3Н), 7,11 (с, 1H), 7,37-7,45 (м, 1H), 10,56 (с, 1H).

Аналитические данные для оксиндольных промежуточных соединений В6 и В11, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 4.

Таблица 4

Аналитические данные для оксиндольных промежуточных соединений В6 иВ11

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
Вб	1 F Н	5 -(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метилиндолин-2-он; ¹НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,97 (с, ЗН), 3,34 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 6,74 (с, 1Н), 6,85-6,95 (м, ЗН), 7,37 (кв, J = 2,8 Гц, 1Н), 10,39 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 272 (М+Н)⁺.

- 30 043920

6-фтор-5-(2-фтор-6-метоксифенил)индолин-2-он; 'НЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 3,49 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 6,71 (д, J = 9,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 10,58 (с, 1Н).

Промежуточное соединение В7.

5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-он

Стадия 1: диэтил-2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)малонат

COOEt ^Cl COOEt

К перемешанному раствору диэтилмалоната (4,74 мл, 31,1 ммоль) в THF (80 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60 масс.%, 1,24 г, 31,1 ммоль), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч. К смеси малыми порциями добавляли 2,4-дихлор-5-нитропиридин (5,0 г, 25,9 ммоль), и нагревали с обратным холодильником в течение ночи при к.т. Смесь охлаждали до к.т. и гасили добавлением холодной воды. Водную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,6 г целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,18 (д, J=7,2 Гц, 6Н), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 4Н), 5,62 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 9,18 (с, 1H).

Стадия 2: этил-2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)ацетат

IC'YY^COOEt ^Ν^ΝΟ₂

К перемешанному раствору диэтил-2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)малоната (промежуточное соединение стадии 1) (1,5 г, 4,73 ммоль) в DMSO (4,0 мл) добавляли хлорид лития (401 мг, 9,47 ммоль) и воду (1,0 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали водой и солевым раствором. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 800 мг целевого соединения ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,17 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 4,11 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 7,89 (с, 1H), 9,14 (с, 1H).

Стадия 3: 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗН)-он

К перемешанному раствору этил-2-(2-хлор-5-нитропиридин-4-ил)ацетата (1,5 г, 6,13 ммоль) в смеси этанола (20 мл) и воды (5,0 мл) добавляли цинковый порошок (2,0 г, 30,6 ммоль), а затем хлорид аммония (2,6 г, 49,0 ммоль), и перемешивали смесь при 100°С в течение 48 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали водой и солевым раствором. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 300 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,61 (с, 2Н), 7,39 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 10,69 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 169 (М+Н)+.

Стадия 4: 5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-он.

К дегазированной смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (3,0 мл) добавляли 5-хлор-Ш-пирроло[2,3с]пиридин-2(ЗН)-он (промежуточное соединение стадии 1) (300 мг, 1,78 ммоль) и (2-фтор-6метоксифенил)бороновую кислоту (453 мг, 2,67 ммоль), и дегазировали смесь в течение 15 мин. К смеси добавляли XPhos Pd G2 (140 мг, 0,18 ммоль) и ортофосфат калия (756 мг, 3,56 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 140 мг целевого соединения.

- 31 043920

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,61 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 6,88 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H),

7,27 (с, 1H), 7,36-7,44 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 10,62 (с, 1H).

Аналитические данные для оксиндольных промежуточных соединений В8-В10, В13 и В14, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 5.

Таблица 5

Аналитические данные для оксиндольных промежуточных соединений В8-В10, В13, В14

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
В8	н	5-(2-этокси-6-фторфенил)-1Я-пирроло[2,3-с]пиридин2(ЗЯ)-он; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 1,16 (т, J = 6,8 Гц, ЗН), 3,61 (с, 2Н), 4,04 (кв, J = 6,8 Гц, 2Н), 6,85 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, J = 12,4 Гц, 1Н), 7,35 (кв, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н).
В9	м 1 Уо n^n н	5 -(4-метилпирид ин-3 -ил)- 1//-пирроло[2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 2,36 (с, ЗН), 3,64 (с, 2Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 227 (М+Н)⁺.
В10	z=( О ΙΖ 3 о	5-(2,4-дифторфенил)-1Я-пирроло[2,3-с]пиридин2(ЗЯ)-он; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 3,65 (с, 2Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,887,96 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 248 (М+Н)⁺.
В13	о о \ / ²	5-(2-фтор-6-метилфенил)-П7-пирроло[2,3-с]пиридин2(ЗЯ)-он; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 2,13 (с, ЗН), 3,64 (с, 2Н), 7,10-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н).
В14	о -О У ζ	5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1//-пирроло[2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3,63 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 7,19 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,45 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н).

Промежуточное соединение В12.

-Хлор-1 Н-пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-2(ЗН)-он

Стадия 1: диэтил-2-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)малонат

COOEt

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 2,6-дихлор-3нитропиридина (10 г, 51,8 ммоль) с диэтилмалонатом (19,7 мл, 129 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас.%, 5,18 г, 129 ммоль) в DME (50 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения промежуточного соединения В7, с получением 6,0 г целевого соединения (неочищ.).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,30-1,35 (м, 6Н), 4,26-4,37 (м, 4Н), 7,53-7,55 (м, 1H), 8,46-8,48 (м, 1H).

Стадия 2: диэтил-2-(3-амино-6-хлорпиридин-2-ил)малонат

- 32 043920

Смесь диэтил-2-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)малоната (промежуточное соединение стадии 1) (1,0 г, 3,16 ммоль) и никеля Ренея (300 мг) в этаноле (30 мл) гидрировали при давлении 45 фунт./кв. дюйм водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через Celite, и концентрировали фильтрат с получением 800 мг целевого соединения. Неочищенное соединение в полученном виде переносили на следующую стадию.

Стадия 3: 5-хлор-1Н-пирроло[З,2-Ь]пиридин-2(ЗН)-он.

Смесь диэтил-2-(3-амино-6-хлорпиридин-2-ил)малоната (800 мг, 0,35 ммоль) и вн водной соляной кислоты (17 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Продукт выделяли с получением 250 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,63 (с, 2Н), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 10,65 (с, 1H).

Промежуточные соединения-амины (D).

Промежуточное соединение D1.

трет-Бутил-7-амино-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

Вос

Стадия 1: этил-3-метоксифенэтилкарбамат ⁰ η

К раствору этилхлороформиата (10,4 мл, 109 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли 2(З-метоксифенил)этиламин (14,7 мл, 99,2 ммоль). Смесь постепенно нагревали до к.т. и гасили добавлением воды. Слои разделяли, и экстрагировали водный слой хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и удаляли растворители в условиях пониженного давления с получением 12,5 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,46 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 4,70 (ушир. с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,77-6,82 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 1H).

Стадия 2: 6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он

О

Раствор этил-3-метоксифенэтилкарбамата (промежуточное соединение стадии 1) (12,5 г, 55,8 ммоль) в полифосфоновой кислоте (40 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали водным раствором аммиака. Водный раствор дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и удаляли растворители в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 5,5 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,98 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 6,35 (ушир. с, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Стадия 3: 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

ААн

К перемешанному раствору алюмогидрида лития (2,94 г, 77,7 ммоль) в безводном THF (40 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (промежуточное соединение стадии 2) (5,5 г, 31,1 ммоль) в THF (40 мл), и перемешивали смесь при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением охлажденной на льду воды и 15% водн. раствор гидроксида натрия. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Celite. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5,5 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,80 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,14 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 6,65 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Стадия 4: 6-метокси-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К раствору 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,0 г, 12,3 ммоль) в серной кислоте (10 мл) при -5°С медленно добавляли гуанидиннитрат (750 мг, 6,15 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 мин при той же температуре. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и подщелачивали с

- 33 043920 использованием карбоната калия.

Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1,7 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,76 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,94 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,83 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,07 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 8,32 (с, 1H).

Стадия 5: трет-бутил-6-метокси-7-нитро-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат Вос

К перемешанному раствору 6-метокси-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (стадия 4 примера 1) (1,7 г, 8,17 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,7 мл, 8,98 ммоль), а затем ди-третбутилдикарбонат (1,95 мг, 12,3 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой. Водную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и промывали объединенные органические экстракты солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 700 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,51 (с, 9Н), 2,89 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,68 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 6,85 (с, 1H), 7,69 (с, 1H).

Стадия 6: трет-бутил-7-амино-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.

Раствор трет-бутил-6-метокси-7-нитро-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (промежуточное соединение стадии 5) (700 мг, 2,27 ммоль) в метаноле (10 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Твердое вещество растирали с н-пентаном и хорошо высушивали с получением 500 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,43 (с, 9Н), 2,85 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,55 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,48 (ушир. с, 2Н), 7,18 (с, 1H), 7,79 (с, 1H).

Промежуточное соединение D2.

N-(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид

Стадия 1: N-метил-4-нитроанилин

O₂N^\ Г 1

Η

Смесь 1-бром-4-нитробензола (5,0 г, 24,7 ммоль) и 40% водного раствора метиламина (40 мл) нагревали при 90°С в герметизированной пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т.. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали пентаном с получением 2,4 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,94 (с, 3Н), 6,53 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,10 (д, J=9,0 Гц, 2Н).

Стадия 2: 2-хлор-N-метил-N-(4-нитрофенил)ацетамид

Суспензию N-метил-4-нитроанилина (3,3 г, 21,6 ммоль) в этилацетате (20 мл) нагревали до 70°С в течение 1 ч, и добавляли хлорацетилхлорид (2,1 мл, 26,0 ммоль) при той же температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили добавлением гексана. Раствор охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением 3,7 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 3,65 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 2Н).

Стадия 3: N-(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетамид.

Суспензию 2-хлор-N-метил-N-(4-нитрофенил)ацетамида (1,0 г, 4,37 ммоль) в этилацетате (10 мл) нагревали до 40°С в течение 30 мин и добавляли 1-метилпиперазин (1,2 мл, 10,9 ммоль) при той же температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали и разбавляли метанолом. Раствор подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 25 фунт./кв. дюйм водорода при 25°С в течение 2 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования и выпаривали растворитель при 60°С с получением 400 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,88 (с, 3Н), 2,14-2,19 (м, 4Н), 2,63-2,68 (м, 4Н), 2,80 (с, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 5,20 (ушир. с, 2Н), 6,53 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение D3.

- 34 043920

4-(4,4-Диметил-1,4-азасилинан-1-ил)анилин

Стадия 1: 4,4-диметил-1-(4-нитрофенил)-1,4-азасилинан

К перемешанному раствору 1-фтор-4-нитробензол (102 мг, 0,72 ммоль) в DMF (3,0 мл) при к.т. добавляли 4,4-диметил-1,4-азасилинана гидрохлорид (128 мг, 0,723 ммоль) и карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой, а затем солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 125 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,09 (с, 6Н), 0,75-0,80 (м, 4Н), 3,79 (т, J=6,4 Гц, 4Н), 6,94 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 8,04 (д, J=9,6 Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 251 (М+Н)+.

Стадия 2: 4-(4,4-диметил-1,4-азасилинан-1-ил)анилин.

Раствор 4,4-диметил-1-(4-нитрофенил)-1,4-азасилинана (промежуточное соединение стадии 1) (120 мг, 0,48 ммоль) в THF (10 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 50 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,05 (с, 6Н), 0,66-0,71 (м, 4Н), 3,40 (т, J=6,0 Гц, 4Н), 4,40 (ушир. с, 2Н), 6,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 2Н); ESI-MS (m/z) 221 (М+Н)⁺.

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 6.

Таблица 6

Аналитические данные для промежуточных соединений D9, D19, D37, D39, D40, D43, D44, D46, D48 и D51

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D9	h₂n ~ⁿ	1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-3-амин; Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 4,75-4,85 (м, 6Н), 5,25-5,32 (м, 1Н), 5,42 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, J = 2,0 Гц, 1Н).
D19	CM т z ζ см I	2-(3 -амино-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропанамид; ЩЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 1,61 (с, 6Н), 3,35 (ушир. с, 2Н), 5,65 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,58 (д, J = 2,4 Гц, 1Н); ESI-MS (m/z) 169 (М+Н)⁺.

- 35 043920

D37	лА	4-(4-амино-177-пиразол-1-ил)-2-метилбутан-2-ол; 'HЯМР (400 МГц, DMSO-Де) δ 1,09 (с, 6H), 1,77-1,83 (м, 2Н), 3,34 (ушир. с, 1Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 4,40 (ушир. с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н).
D39	д У С h₂n ^н	1-(2,2-дифторэтил)-5-метил-177-пиразол-3-амин; 'НЯМР (400 МГц, DMSO-Дб) δ 2,12 (с, ЗН), 4,15-4,25 (м, 2Н), 4,54 (ушир. с, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 6,04-6,34 (м, 1Н).
D40	J J ^онf ^N Η₂Ν ^ιν	4-(3 -амино-5-метил- 177-пиразол-1 -ил)-2-метилбутан2-ол; ДГЯМР (400 МГц, DMSO-Дб) δ 1,11 (с, 6Н), 1,71-1,77 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 3,63 (ушир. с, 1Н), 3,984,02 (м, 4Н), 5,73 (с, 1Н).
D43	0 _ζ Η^'ν^ Η	2-(3-амино- 177-пиразол-1 -ил)-2,2-дифтор-Мметилацетамид; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-Де) δ 2,73 (д, J = 4,8 Гц, ЗН), 5,28 (с, 2Н), 5,74 (д, J = 2,8 Гц, 1Н); 7,76 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 9,02 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), ESI-MS (m/z) 191 (М+Н)⁺.
D44	Voh ΛΖ H₂hl	(S)-1 -(4-амино- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол; ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-Де) δ 0,98 (д, J = 4,8 Гц, ЗН), 3,763,89 (м, 4Н), 4,82 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 5,76 (ушир. с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н).
D46	/НО h₂n ⁿ	(S)-1 -(3 -амино-5-метил- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-Де) δ 1,04 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,75-3,77 (м, 2Н), 3,91 (кв, J = 6,4 Гц, 1Н), 5,00 (ушир. с, 1Н), 5,53 (с, 1Н).
D48	Voh jAr	(R)-1 -(4-амино- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-Де) δ 0,97 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 3,743,86 (м, 5Н), 4,80-4,84 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н).
D51	HO O'⁷h₂n ⁿ	(R)-1 -(3 -амино-5 -метил- 177-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Де) δ 1,01 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 3,58-3,72 (м, ЗН), 3,85-3,90 (м, 1Н), 4,88 (ушир. с, 2Н), 5,26 (с, 1Н).

Промежуточное соединение D4.

2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)анилин

Стадия 1: 1-метил-4-(3-метил-4-нитрофенил)пиперазин

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 5-фтор-2нитротолуола (2,0 г, 12,8 ммоль) с N-метилпиперазином (1,7 мл, 15,4 ммоль) в присутствии карбоната калия (3,5 г, 25,7 ммоль) в DMF (10 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения

- 36 043920 промежуточного соединения-амина D3, с получением 2,4 г соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,21 (с, 3Н), 2,40-2,56 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 3,39-3,43 (м, 4Н), 6,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=10,0 Гц, 1H).

Стадия 2: 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин.

К раствору 1-метил-4-(3-метил-4-нитрофенил)пиперазина (1,0 г, 4,25 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли каталитическое количество 10% палладированного угля, и перемешивали смесь при к.т. в течение 15 мин в атмосфере азота. К смеси добавляли формиат аммония (2,6 г, 42,5 ммоль), и перемешивали в течение 2 мин. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через Celite. Фильтрат концентрировали, растворяли в этилацетате, и промывали органический раствор насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 800 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSC-d₆) δ 2,02 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,67-2,72 (м, 4Н), 2,87-2,91 (м, 4Н), 4,33 (ушир. с, 2Н), 6,48-6,56 (м, 2Н), 6,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н); ESI-MS (m/z) 206 (М+Н)+.

Промежуточное соединение D5.

6-(4-(Оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -амин

Стадия 1: 1-(5-нитропиридин-2-ил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин o₂n^

К перемешанному раствору 2-хлор-5-нитропиридина (300 мг, 1,89 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли 1-(оксетан-3-ил)пиперазин (296 мг, 2,08 ммоль) и триэтиламин (0,4 мл, 2,85 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и промывали твердое вещество петролейным эфиром с получением 709 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,36 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,40-3,48 (м, 1H), 3,79 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,47 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,56 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,8 Гц, 1H).

Стадия 2: 6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-амин.

Раствор 1-(5-нитропиридин-2-ил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (промежуточное соединение стадии 1) (700 мг, 2,65 ммоль) в смеси THF (18 мл), метанола (18 мл) и этилацетата (18 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 250 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,33 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,24 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,40-3,44 (м, 1H), 4,46 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,60 (ушир. с, 2Н), 6,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Промежуточное соединение D6.

-Циклопропил-1 H-пиразол-4-амин

Ιη₂ν^_ν^Δ *=Ν

Стадия 1: 1-циклопропил-4-нитро-1 H-пиразол \=N

К смеси 4-нитро-Ш-пиразола (5,0 г, 44,2 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (11,3 г, 132 ммоль), ацетата меди (II) (12,0 г, 66,3 ммоль) и DMAP (16,2 г, 132 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) при к.т. добавляли пиридин (5,3 мл, 65,7 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой, а затем солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,0 г целевого продукта.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,00-1,07 (м, 2Н), 1,13-1,18 (м, 2Н), 3,84-3,92 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,96 (с, 1H).

Стадия 2: 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин.

Раствор 1-циклопропил-4-нитро-1H-пиразола (промежуточное соединение стадии 1) (1,0 г, 6,52 ммоль) в метаноле (20 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали, и

- 37 043920 концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 600 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,82-0,93 (м, 4Н), 3,46-3,52 (м, 1H), 3,85 (ушир. с, 2Н), 6,88 (с, 1H),

7,03 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 124 (М+Н)+.

Промежуточное соединение D7.

2-(4-Амино-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил <N F^N h₂n

Стадия 1: 2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил ,^CN o₂n

К смеси 4-нитро-1Н-пиразола (1,0 г, 8,05 ммоль), DL-лактонитрила (628 мг, 8,05 ммоль) и трифенилфосфина (2,78 г, 10,6 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли DIAD (2,1 г, 10,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 850 мг целевого продукта.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,84 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 5,94 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 8,88 (с, 2Н).

Стадия 2: 2-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил.

К перемешанному раствору 2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (промежуточное соединение стадии 1) (840 мг, 5,06 ммоль) и хлорида аммония (2,8 г, 50,55 ммоль) в смеси метанола (10 мл) и воды (10 мл) при 80°С малыми порциями добавляли железный порошок (1,3 г, 25,3 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали, и удаляли метанол в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Суспензию фильтровали через Celite. Слои разделяли, и промывали органический слой водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 386 мг целевого продукта.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,70 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 4,03 (ушир. с, 2Н), 5,61 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,16 (с, 1H).

Промежуточное соединение D8.

-Амино-N, 1 -диметил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамид

H₂N hlT (л ' ΗΝ^

Стадия 1 :N,1-диметил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксамид

О OjN^^O N N_s

К перемешанному раствору 3-нитро-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 3,18 ммоль) в DMF (5,0 мл) добавляли карбонат калия (1,31 г, 9,54 ммоль), а затем метилйодид (0,616 мл, 9,54 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в течение 7 ч. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли в условиях пониженного давления с получением 300 мг целевого соединения (смесь изомеров).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,89 (с, 3Н), 4,20 (с, 3Н), 7,56 (с, 1H).

Стадия 2: N,1-диметил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксамид

К раствору N,1-диметил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение стадии 1) (300 мг, 1,62 ммоль) в THF (4,0 мл) при к.т. добавляли метиламин (2М в THF, 1,0 мл), и нагревали смесь при 90°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 151 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,77 (с, 3Н), 4,17 (с, 3Н), 7,57 (с, 1H), 8,77 (с, 1H).

Стадия 3: 3-амино-N,1-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамид.

Раствор N,1-диметил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксамид а (промежуточное соединение стадии 2) (140 мг, 0,76 ммоль) в метаноле (15 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля (10 мас.%, увлажненный) в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в

- 38 043920 течение 4 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 115 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,69 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,94 (ушир. с, 2Н), 5,93 (с, 1H),

8,21 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 155 (М+Н)+.

Промежуточное соединение D10.

-(Т етрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 H-пиразол-3 -амин

Стадия 1: 3-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Ш-пиразол

К смеси 3-нитро-1H-пиразола (1,0 г, 8,84 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1,35 г, 13,2 ммоль) и трифенилфосфина (3,47 г, 13,2 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли DIAD (2,68 г, 13,2 ммоль), и перемешивали полученную смесь при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,52 г целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,95-2,09 (м, 4Н), 3,45-3,51 (м, 2Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 5,17-5,23 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,74 (с, 1H).

Стадия 2: 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-3-амин.

Раствор 3-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразола (промежуточное соединение стадии 1) (2,5 г, 12,6 ммоль) в метаноле (25 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля (10 мас.%, увлажненный) в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 115 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,67-1,72 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 2Н), 3,34-3,43 (м, 2Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 4,17-4,28 (м, 1H), 5,15 (с, 2Н), 5,25 (с, 1H), 7,04 (с, 1H).

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 7.

Аналитические данные для

Таблица 7 : соединений D17, D26, D33, D36, D38, D42 и D57-D61

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D17	_ О h₂n	1 -(4-(4-амино- 1Н-пиразол-1 -ил)пиперидин-1 ил)этанон; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 1,591,68 (м, 2Н), 1,73-1,94 (с, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 2,66 (т, J = 9,3 Гц, 1Н), 3,10-3,18 (м, 1Н), 3,84-3,89 (м, ЗН), 4,15-4,23 (м, 1Н), 4,38-4,43 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н).
D26		1 -(4-(3 -амино-1 Н-пиразол-1 -ил)пиперидин-1 ил)этанон; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,611,83 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 2,622,69 (м, 1Н), 3,11-3,19 (м, 2Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 4,40-4,45 (м, 1Н), 5,69 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, J = 2,4 Гц, 1Н)
D33		1 -(1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол3-амин; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,80-1,96 (м, ЗН), 2,02 1,99-2,06 (м, ЗН), 2,46-2,49 (м, 2Н), 3,34-3,44 (м, 2Н), 4,30-4,45 (м, 2Н), 4,49-5,6 (м, 2Н), 4,57-4,70 (м, 1Н), 5,37 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, J = 2,4 Гц, 1Н).

- 39 043920

D36	он Н₂81	(К)-4-(4-амино-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2-ол; ΉЯМР (400 МГц, DMSO-dk) δ 1,24 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,63-1,81 (м, 2Н), 3,48-3,56 (м, 2Н), 3,85-4,13 (м, 2Н), 4,57 (ушир. с, 1Н), 6,91 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, J = 2,4 Гц, 1Н).
D38	ОН H₂N ^N	(R)-4-(3 -амино-1 //-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол; ^ΧΗЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 1,18 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,60-1,81 (м, 2Н), 3,47-3,57 (м, 1Н), 3,87 (т, J = 7,2 Гц, 2Н), 4,64 (ушир. с, 2Н), 5,37 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, J = 2,0 Гц, 1Н).
D42	ОН H₂N	(R)-4-(3 -амино-5 -метил- 177-пир азол-1 -ил)бутан-2ол; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c7₆) δ 1,06 (д, J = 2,8 Гц, ЗН), 1,57-1,72 (м, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 3,51-3,58 (м, 1Н), 3,76-3,82 (м, 2Н), 4,73-4,81 (м, 2Н), 5,00 (ушир. с, 2Н), 5,76 (с, 1Н).
D57	ОН Л-^ Н₂1\1	(8)-4-(4-амино- 1/7-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол; ΉЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 1,08 (д, J = 2,8 Гц, ЗН), 1,63-1,80 (м, 2Н), 3,17 (с, 1Н), 3,52-3,54 (м, 2Н), 3,85-4,02 (м, 2Н), 4,57 (ушир. с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н).
D58	А 0 h₂n	(4-((5-аминопиридин-2-ил)окси)пиперидин-1ил)(циклопропил)метанон; Ή-ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 0,75-0,78 (м, 2Н), 0,97-1,00 (м, 2Н), 1,251,28 (м, 1Н), 1,75-1,82 (м, 2Н), 2,04-2,07 (м, 2Н), 3,19 (ушир. с, 2Н), 3,48-3,58 (м, 2Н), 3,92-3,98 (м, 2Н), 5,13-5,17 (м, 1Н), 6,59 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J = 8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J = 2,8 Гц, 1Н).
D59	р жм H₂N	1-(циклопропилметил)-5-метил-177-пиразол-3амин; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/,) δ 0,25-0,26 (м, 2Н), 0,42-0,45 (м, 2Н), 1,16-1,20 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН), 3,61 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 4,76-4,81 (м, 2Н), 5,20 (с, 1Н).
D60	ОН η₂ν	(S)-4-(3 -амино-5-метил- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2ол; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-cZ₆) δ 1,08 (д, J = 2,8 Гц, ЗН), 1,58-1,83 (м, 2Н), 1,95 (с, 4Н), 3,52-3,57 (м, 2Н), 3,79 (т, J = 6,8 Гц, 2Н), 4,03 (кв, J = 6,8 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н).
D61	ОН Η₂Ν ^Ν	(S)-4-(3-амино- 177-пиразол-1 -ил)бутан-2-ол; ΉЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 1,05 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,61-1,81 (м, 2Н), 3,51-3,54 (м, 1Н), 3,86 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,41-4,43 (м, ЗН), 5,34 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н).

- 40 043920

Промежуточное соединение D11.

2-(3 - Амино-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропаннитрил

N_N^ Η₂Ν^^ν

CN

Стадия 1: 2-метил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропанамид

К смеси 3-нитро-1H-пиразола (2,0 г, 17,6 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 2-бромизобутирамид (4,40 г, 26,5 ммоль) и карбонат калия (4,8 г, 35,3 ммоль), и нагревали смесь при 50°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и гасили добавлением воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2,75 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,77 (с, 6Н), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 8,15 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Стадия 2: 2-метил-2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил

Раствор 2-метил-2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропанамида (промежуточное соединение стадии 1) (2,7 г, 13,6 ммоль) в оксихлориде фосфора (15 мл) нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смесь вливали в смесь воды со льдом, и нейтрализовали раствор с использованием раствора бикарбоната натрия. Водную смесь экстрагировали этилацетатом, и промывали органический слой солевым раствором. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,25 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,04 (с, 6Н), 7,24 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,8 Гц, 1H).

Стадия 3: 2-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаннитрил.

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 2-метил-2-(3нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (промежуточное соединение стадии 2) (1,2 г, 6,60 ммоль) с железным порошком (1,85 г, 33,3 ммоль) и хлоридом аммония (1,77 г, 33,3 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (10 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 получения промежуточного соединения D7, с получением 500 мг соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,85 (с, 6Н), 4,91 (с, 2Н), 5,53 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 8.

Таблица 8

Аналитические данные для промежуточного соединения-амина D16

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D16	h₂n^	2-(4-амино-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропаннитрил; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,87 (с, 6Н), 4,04 (с, 2Н), 7,10 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, J = 2,4 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение D12.

(S)-2-(3 -амино-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрил

Стадия 1: (S)-метил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропаноат

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 3-нитро-1Нпиразола (2,0 г, 17,68 ммоль) с метил-(R)-(+)-лактатом (2,02 г, 19,45 ммоль) в присутствии трифенилфосфина (5,56 г, 21,21 ммоль) и DIAD (4,28 г, 21,21 ммоль) в THF (30 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения промежуточного соединения D10, с получением 1,8 г соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,73 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 2,53 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 8,17 (с, 1H).

Стадия 2: (S)-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропановая кислота

- 41 043920

V >^он

O₂N о

К раствору (S)-метил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (промежуточное соединение стадии 1) (1,8 г, 9,03 ммоль) в смеси метанола (20 мл) и воды (10 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,68 г, 36,2 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 18 ч. Смесь концентрировали, и разбавляли остаток водой. Водную смесь подкисляли добавлением \н соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1,51 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,72 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 5,36 (с, 3Н), 7,10 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 13,37 (ушир. горб, 1Н); ESI-MS (m/z) 184 (М+Н)+.

Стадия 3: (S)-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропанамид

X_N >^nh2 o₂n ⁿ о

К раствору (S)-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (промежуточное соединение стадии 2) (2,5 г, 13,5 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С добавляли этилхлороформиат (2,05 г, 18,9 ммоль), триэтиламин (2,84 мл, 20,25 ммоль) и водный аммиак (10 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 310 мг целевого продукта.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,67 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 5,12 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,10 (с, 1H).

Стадия 4: (S)-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрил

Смесь (S)-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропанамида (промежуточное соединение стадии 3) (800 мг, 4,34 ммоль) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и гасили добавлением на колотый лед. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали нас. водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 310 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,85 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 6,04 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 7,18 (с, 2Н), 8,25 (с, 1H).

Стадия 5: (S)-2-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрил.

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия (S)-2-(3-нитро1H-пиразол-1-ил)пропаннитрила (промежуточное соединение стадии 4) (300 мг, 1,80 ммоль) с железным порошком (480 мг, 9,0 ммоль) и хлоридом аммония (480 мг, 9,0 ммоль) в смеси этанола (20 мл) и воды (10 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 получения промежуточного соединения D7, с получением 187 мг соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,68 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 4,88 (с, 2Н), 5,49 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1H).

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 9.

- 42 043920

Таблица 9

Аналитические данные для промежуточных соединений D21, D45, D49, D52, D53 и D63

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D21		(К)-2-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил; ΉЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,68 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 4,88 (с, 2Н), 5,48-5,52 (м, 2Н), 7,46 (д, J = 2,4 Гц, 1Н).
D45	Мч η₂ν	(8)-2-(4-амино- 177-пиразол-1 -ил)пропаннитрил; ¹НЯМР (400 МГц, DMSO-<A) δ 1,70 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 4,08 (ушир. с, 2Н), 5,61 (кв, J = Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н).
D49	j2ⁿ⁴cn h₂n	(R)-2-(4-aMHHO-177-пиразол-1-ил)пропаннитр ил; ΉЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,71 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 4,05 (с, 2Н), 5,58-5,64 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н).
D52	Cn^CN h₂n ⁿ	(R)-2-(3 -амино-5-метил- 177-пиразол-1 ил)пропаннитрил; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/e) δ 1,62 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 4,78 (с, 2Н), 5,31 (с, 1Н), 5,47-5,52 (м, 1Н).
D53	h₂n ⁱⁿ	2-(3-амино-5-метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,85 (с, 6Н), 2,37 (с, ЗН), 4,77 (ушир. с, 2Н), 5,41 (с, 1Н).
D63	^N^N^^CNh₂n ⁿ	(S)-2-(3-амино-5-метил- 177-пиразол-1 ил)пропаннитрил; 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/e) δ 1,62 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 4,77 (с, 2Н), 5,31 (с, 1Н), 5,50 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение D13.

1-(3-(3 - Амино-1 H-пиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил)этанон

Стадия 1: трет-бутил-3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 3-нитро-1Нпиразола (2,0 г, 17,68 ммоль) с 1-Вос-3-гидроксиазетидином (3,36 г, 19,4 ммоль) в присутствии трифенилфосфин (5,56 г, 21,2 ммоль) и DIAD (4,28 г, 21,21 ммоль) в THF (30 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения промежуточного соединения D10, с получением 1,2 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,40 (с, 9Н), 4,30-4,32 (м, 4Н), 5,69-5,74 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,83 (с, 1H).

Стадия 2: 1-(азетидин-3-ил)-3-нитро-1Н-пиразола гидрохлорид

К раствору трет-бутил-3-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение стадии 1) (1,2 г, 4,47 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°С добавляли соляную кислоту в этилацетате (20 мл) и перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и остаток перемешивали с диэтиловым эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и хорошо сушили с получением 1,0 г целевого продукта.

- 43 043920

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,32 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 4,49 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 5,85-5,92 (м, 1H), 7,367,38 (м, 1H), 7,88-7,90 (м, 1H), 9,74 (с, 2Н); ESI-MS (m/z) 168 (М+Н)+.

Стадия 3: 1-(3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон

К перемешанному раствору 1-(азетидин-3-ил)-3-нитро-1H-пиразола гидрохлорида (1,0 г, 4,90 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1,4 мл, 9,26 ммоль), а затем ацетилхлорид (0,52 мл, 7,32 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 7 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 450 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,16 (с, 3Н), 4,30 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,50-4,54 (м, 1H), 4,59-4,63 (м, 1H), 5,70-5,78 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,83 (с, 1H).

Стадия 4: 1-(3-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон.

Раствор 1-(3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанона (промежуточное соединение стадии 3) (450 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (15 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля (10 мас.%, увлажненный) в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 115 мг целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,80 (с, 3Н), 4,04-4,07 (м, 1H), 4,08-4,20 (м, 1H), 4,33-4,36 (м, 1H), а _лп ί 1тт\ ε г\ л ε г\о ί ιττ\ ε ε п г ί мп τ ю ιττ\. гст vw /___ι χ ιοί л /ι τη+

4,43-4,47 (м, 1H), 5,04-5,08 (м, 1H), 5,27-5,76 (м, 3Н), 7,18 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 181 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение D14.

6-(4-Циклопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -амин

H₂N'

Стадия 1: 1-циклопропил-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин

O₂N

К перемешанному раствору 2-хлор-5-нитропиридина (200 мг, 1,26 ммоль) в DMFF (5,0 мл) добавляли 1-циклопропилпиперазин (191 мг, 1,57 ммоль) и DIPEA (0,54 мл, 3,09 ммоль), и перемешивали смесь при 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли водой. Твердое вещество фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением 250 мг целевого продукта.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,36-0,47 (м, 4Н), 1,64-1,67 (м, 1H), 2,60 (с, 4Н), 3,72 (с, 4Н), 6,95(д, J=9,6 Гц, 1H), 8,20 (дд, J₁=2,8 Гц, J₂=9,6 Гц, 1H), 4,95 (с, 1H) ESI-MS (m/z) 249 (М+Н)⁺.

Стадия 2: 6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин.

Раствор 1-циклопропил-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазина (промежуточное соединение стадии 1) (250 мг, 1,01 ммоль) в смеси THF (20 мл) и метанола (20 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 175 мг целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,31-0,34 (м, 2Н), 0,40-0,46 (м, 2Н), 1,60-1,63 (м, 1H), 2,60 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,17 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,56 (с, 2Н), 6,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,90 (дд, J1=2,8 Гц, J₂=8,8 Гц, 1H), 7,59 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 219 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение D15.

-(3-Амино-1 H-пиразол-1 -ил)циклопропанкарбонитрил

Стадия 1: 2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил

O₂N ⁿ

К раствору 3-нитро-1H-пиразола (2,0 г, 17,68 ммоль) в безводном DMF (15 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 840 мг, 20,8 ммоль). К смеси добавляли бромацетонитрил (1,2 мл, 17,5 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 1 ч при к.т. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали и сушили над безводным сульфатом натрия.

- 44 043920

Раствор фильтровали, концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,5 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,69 (с, 2Н), 7,14 (с, 1H), 8,15 (с, 1H).

Стадия 2: 1-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)циклопропанкарбонитрил

К раствору 2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение стадии 1) (1,5 г, 9,86 ммоль) в DMSO (30 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 1,76 г, 44,6 ммоль). К смеси добавляли 1,2-дибромэтан (2,5 мл, 29,5 ммоль), и перемешивали в течение 18 ч при к.т. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 700 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,93-2,03 (м, 4Н), 7,18 (с, 1H), 8,40 (с, 1H).

Стадия 3: 1-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)циклопропанкарбонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 1-(3-нитро-1Нпиразол-1-ил)циклопропанкарбонитрила (промежуточное соединение стадии 2) (700 мг, 3,93 ммоль) с железным порошком (870 мг, 15,7 ммоль) и хлоридом аммония (2,10 г, 39,3 ммоль) в смеси этилацетата (30 мл) и воды (30 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 получения промежуточного соединения D7, с получением 350 мг соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,62-2,17 (м, 4Н), 4,92 (с, 2Н), 5,51 (с, 1H), 7,53 (с, 1H).

Промежуточное соединение D18.

-(2-Морфолиноэтил)-1Н-пиразол-3-амин гО

Стадия 1: 4-(2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин

К раствору 3-нитро-1Н-пиразола (1,0 г, 8,84 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 707 мг, 17,68 ммоль). К смеси добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолин (1,97 г, 10,6 ммоль), и перемешивали в течение 2 ч при 80°С. К смеси добавляли ледяную воду, и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 700 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,41 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,52 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 4,36 (т, J=6,0 Гц, 4Н), 7,04 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,8 Гц, 1H).

Стадия 2: 1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-3-амин.

Раствор 4-(2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолина (промежуточное соединение стадии 1) (700 мг, 3,09 ммоль) в метаноле (25 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 650 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,37 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 2,60 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,54 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,93 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,55 (ушир. с, 2Н), 5,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 10.

- 45 043920

Таблица 10

Аналитические данные для промежуточных соединений D41 и D62

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D41	h₂n ⁿ	1-изобутил-5-метил-17/-пиразол-3-амин; Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 0,81 (д, J = 6,8 Гц, 6Н), 1,17-2,06 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 3,52 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 4,63 (ушир. с, 2Н), 5,20 (с, 1Н).
D62	h₂n ^h	1-изопентил-5-метил-17/-пиразол-3-амин; Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 0,89 (д, J = 6,8 Гц, 6Н), 1,33-1,53 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 3,35 (с, 1Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 4,36 (ушир. с, 2Н), 5,17 (с, 1Н).

Промежуточное соединение D22.

2-(3-Амино-1 Н-пиразол-1 -ил)-N,2-диметилпропанамид

Стадия 1: N,2-диметил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропанамид

К раствору 2-метил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (1,5 г, 7,5 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли этилхлороформиат (1,02 мл, 11,2 ммоль), триэтиламин (1,03 мл, 11,29 ммоль) и метиламин (2М в THF, 10 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,35 г целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,76 (с, 6Н), 2,59 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 4,04 (кв, J=4,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,8 Гц, 1H).

Стадия 2: 2-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)-N,2-диметилпропанамид.

Раствор N,2-диметил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропанамида (промежуточное соединение стадии 1) (1,35 г, 6,36 ммоль) в метаноле (50 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 650 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,58 (с, 6Н), 2,55 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 3,37 (кв, J=4,4 Гц, 1H), 5,54 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,10-7,11 (ушир. с, 2Н), 7,50 (д, J=2,8 Гц, 1H).

Промежуточное соединение D23.

(R)-1 -(3-амино-1 H-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол

Стадия 1: (R)-1-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

К раствору 3-нитро-Ш-пиразола (1,0 г, 8,79 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (1,82 г, 13,1 ммоль), а затем (R)-2-метилоксиран (1,02 г, 17,5 ммоль), и перемешивали смесь при 80°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, и промывали органическую смесь водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,05 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 4,00-4,11 (м, 2Н), 4,16-4,22 (м, 1H), 5,04 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Стадия 2: (R)-1-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол.

Раствор (R)-1-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ола (промежуточное соединение стадии 1) (1,35

- 46 043920 г, 6,36 ммоль) в метаноле (50 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 650 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 3,72-3,82 (м, 2Н), 3,86-3,93 (м, 1H), 4,87 (ушир. с, 1H), 5,54 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,4 Гц, 1Н); ESI-MS (m/z) 168 (М+Н)+.

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 11.

Таблица 11 _________Аналитические данные для промежуточных соединений D20 и D28_________

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D20	S-oh Г N^vη₂ν ^ν	1-(3 -амино-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-2-ол; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 1,02 (с, 6Н), 3,73 (с, 2Н), 4,62 (ушир. с, 2Н), 4,71 (с, 1Н), 5,39 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, J = 2,0 Гц, 1Н).
D28	A-он h₂n ^N	(S)-1 -(3 -амино-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ол; ШЯМР (400 МГц, DMSO-Дб) δ 0,99 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 3,17-3,35 (м, 2Н), 3,65-3,89 (м, 1Н), 4,60 (горб, 2Н), 4,82 (с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н).

Промежуточное соединение D24.

(R)-2-(3-амино-1 H-пиразол-1 -ил)пропан-1 -ол

Стадия 1: (R)-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол o₂n

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 3-нитро-Шпиразола (1,0 г, 8,79 ммоль) с метил-(S)-(+)-лактатом (915 мг, 8,79 ммоль) в присутствии трифенилфосфина (2,76 г, 1,01 ммоль) и DIAD (2,13 г, 10,5 ммоль) в THF (10 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения промежуточного соединения D10, с получением 1,25 г целевого соединения. ESI-MS (m/z) 172 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (R)-2-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол.

К перемешанному раствору алюмогидрида лития (990 мг, 26,1 ммоль) в безводном THF (10 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор (R)-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (промежуточное соединение стадии 1) (2,0 г, 10,0 ммоль) в THF (10 мл), и перемешивали смесь при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением ледяной воды и 15% водн. раствора гидроксида натрия. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Celite. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 500 мг целевого соединения. Неочищенное соединение использовали в полученном виде на следующей стадии. ESI-MS (m/z) 142 (М+Н)⁺.

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 12.

Таблица 12

Аналитические данные для промежуточного соединения-амина D29

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D29	О^-°^нh₂n	(S)-2-(3-амино-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-1 -ол; ESI-MS (m/z) 142 (М+Н)⁺.

- 47 043920

Промежуточное соединение D25.

2-(3 - Амино-1 H-пиразол-1 -ил)-N-метилацетамид φΝΗ Г N^v

Η₂Ν ^ν

Стадия 1: этил-2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)ацетат

О ο₂ν ^ν

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 3-нитро-1Нпиразола (2,0 г, 17,6 ммоль) с этилбромацетатом (2,2 мл, 19,4 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60 мас.%, 849 мг, 21,2 ммоль) в DMF (15 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения промежуточного соединения D15, с получением 2,8 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,22 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Стадия 2: N-метил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамид

O₂N^ⁿ^h

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия этил-2-(3-нитро1Н-пиразол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение стадии 1) (300 мг, 1,50 ммоль) с метиламином (33% в этаноле, 2,0 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 получения промежуточного соединения D8, с получением 290 мг соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,64 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,20 (ушир. с, 1H).

Стадия 3: 2-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид.

Раствор N-метил-2-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (промежуточное соединение стадии 2) (280 мг, 1,52 ммоль) в метаноле (25 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 152 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,60 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 4,43 (с, 2Н), 4,60 (ушир. с, 2Н), 5,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (ушир. с, 1H).

Промежуточное соединение D27.

2-(3 -Амино-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -морфолиноэтанон

I^N^Y-N^⁰

H₂N ^N о

Стадия 1: 1-морфолино-2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанон ^N-x O₂N ^N о

Смесь этил-2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (500 мг, 2,51 ммоль) и морфолина (0,5 мл) в 1,4диоксане (3,0 мл) нагревали в герметизированной пробирке при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т. и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 300 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,36-3,67 (м, 8Н), 5,37 (с, 2Н), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1H).

Стадия 2: 2-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанон.

Раствор 1-морфолино-2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанона (промежуточное соединение стадии 1) (300 мг, 1,25 ммоль) в метаноле (25 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля (10 мас.%, увлажненный) в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 215 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,35-3,60 (м, 8Н), 4,51-4,55 (м, 2Н), 4,77-4,82 (м, 2Н), 5,40-5,42 (м, 1H), 7,26 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H).

Промежуточное соединение D30.

2-(3-Амино-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан-1 -ол ^ОН С N'T' H₂N ^N

Стадия 1: этил-2-метил-2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаноат

- 48 043920

К раствору 3-нитро-1Н-пиразола (2,0 г, 17,6 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (4,86 г, 35,1 ммоль), а затем этил-2-бромизобутират (3,95 мл, 26,4 ммоль), и перемешивали смесь при 80°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, и промывали органическую смесь водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,5 г целевого соединения. ESI-MS (m/z) 228 (М+Н)+.

Стадия 2: 2-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ол.

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия этил-2-метил-2(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (2,5 г, 11,02 ммоль) с алюмогидридом лития (1,09 г, 28,6 ммоль) в THF (30 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 получения промежуточного соединения D24, с получением 1,2 г соединения. Неочищенное соединение использовали в полученном виде на следующей стадии.

Промежуточное соединение D31.

6,7-Дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин ^H2NSrO

Стадия 1: (3-нитро-1H-пиразол-5-ил)метанол

Ν ^ΝΗ

К раствору 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (3,0 г, 19,09 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С добавляли комплекс боран-THF (1М, 57,2 мл, 57,2 ммоль), и перемешивали смесь при 0°С-к.т. в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,1 г целевого соединения. ESI-MS (m/z) 144 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1Н-пиразол-5-ил)метанол /=^ОН °2^ν νΝ^βγ

К раствору (3-нитро-1H-пиразол-5-ил)метанола (промежуточное соединение стадии 1) (2,0 г, 13,9 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат цезия (5,5 г, 17,0 ммоль), а затем дибромэтан (1,44 мл, 16,7 ммоль), и перемешивали смесь при 80°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, и промывали органическую смесь водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,5 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,99-4,06 (м, 2Н), 4,62-4,68 (м, 4Н), 5,38-5,41 (м, 1H), 6,99 (с, 1H).

Стадия 3: 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин

Смесь (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1Н-пиразол-5-ил)метанола (промежуточное соединение стадии 2) (500 мг, 2,00 ммоль) и NMP (2,0 мл) нагревали при 150°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т., и распределяли смесь между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 160 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,29-3,32 (м, 4Н), 4,83 (с, 2Н), 6,88 (с, 1H).

Стадия 4: 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин.

Раствор 2-нитро-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазина (промежуточное соединение стадии 3) (150 мг, 0,88 ммоль) в метаноле (20 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля (10 мас.%, увлажненный) в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 100 мг целевого соединения. ESI-MS (m/z) 140 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение D32.

2-Амино-5-метил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-он h₂n ^N

Стадия 1: (5-нитро-1Н-пиразол-3-ил)метанол

Io₂naX°^h ^z N NH

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 5-нитро-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (5,0 г, 31,8 ммоль) с комплексом боран-THF (1М, 95 мл, 95 ммоль) в THF

- 49 043920 (75 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения промежуточного соединения D31, с получением 4,5 г соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,53 (с, 2Н), 5,63 (ушир. с, 1H), 6,87 (с, 1H), 13,90 (с, 1H).

Стадия 2: этил-2-(5-(гидроксиметил)-3-нитро-1 H-пиразол-1 -ил)ацетат

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия (5-нитро-1Нпиразол-3-ил)метанола (промежуточное соединение стадии 1) (4,3 г, 30,04 ммоль) с этилбромацетатом (4,15 мл, 35,9 ммоль) в присутствии карбоната цезия (17,7 г, 36,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 получения D31, с получением 3,2 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,21 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 3,64 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 4,14-4,21 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 5,63 (с, 1H), 6,99 (с, 1H).

Стадия 3: этил-2-(5-(хлорметил)-3-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетат

К охлажденному (0°С) раствору этил-2-(5-(гидроксиметил)-3-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение стадии 2) (3,1 г, 13,5 ммоль) в хлороформе (30 мл) добавляли тионилхлорид (2,9 мл, 40,5 ммоль), поддерживая температуру 0-5°С. Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением воды. Органический слой разделяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 400 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 7,22 (с, 1H).

Стадия 4: 5-метил-2-нитро-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-он

O₂N ^N

К раствору этил-2-(5-(хлорметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение стадии 3) (400 мг, 1,61 ммоль) в смеси THF (5,0 мл) и дихлорметана (10 мл) добавляли метиламин (33% в этаноле, 450 г, 4,84 ммоль), и перемешивали смесь в течение 48 ч при к.т. Смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой разделяли. Раствор концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 150 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,01 (с, 3Н), 4,66 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 7,03 (с, 1H).

Стадия 4: 2-амино-5-метил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-он.

Раствор 5-метил-2-нитро-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-она (промежуточное соединение стадии 3) (150 мг, 0,76 ммоль) в метаноле (10 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля (10 мас.%, увлажненный) в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 70 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,96 (с, 3Н), 4,46 (д, J=9,2 Гц, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 5,33 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 167 (М+Н)+.

Промежуточное соединение D34.

2-Амино-5-изопропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-он

Лю

Г Ν'⁷ h₂n ⁿ

Стадия 1: этил-2-(5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)ацетат

К раствору этил-2-(5-(гидроксиметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (стадия 2 получения промежуточного соединения D32) (2,0 г, 8,72 ммоль) в хлороформе (20 мл) при 0°С медленно добавляли раствор трибромида фосфора (2,36 г, 8,72 ммоль) в хлороформе (10 мл). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и подщелачивали добавлением раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли, и дважды экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,0 г целевого соединения. ESI-MS (m/z) 293 (М+Н)⁺.

- 50 043920

Стадия 2: этил-2-(5 -((изопропиламино)метил)-3-нитро-1 H-пиразол-1 -ил)ацетат

Смесь этил-2-(5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение стадии 1) (1,0 г, 3,42 ммоль) и изопропиламина (0,44 мл, 5,07 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума и хорошо сушили с получением 600 мг целевого соединения. ESI-MS (m/z) 271 (М+Н)+.

Стадия 3: 5-изопропил-2-нитро-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-он

Смесь этил-2-(5-((изопропиламино)метил)-3-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение стадии 2) (600 мг, 2,22 ммоль) и метанола (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 300 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 4,57 (с, 2Н), 4,74-4,82 (м, 1H), 5,22 (с, 2Н), 6,99 (с, 1H).

Стадия 4: 2-амино-5-изопропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7H)-он Раствор 5-изопропил2-нитро-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-она (промежуточное соединение стадии 3) (300 мг, 1,33 ммоль) в метаноле (5,0 мл) и THF (5,0 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 200 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 4,37 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 4,68 (с, 1H), 4,73-4,78 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 195 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение D35.

2-(3-Амино-1 -метил-1 H-пиразол-5-ил)пропан-2-ол

Стадия 1: 3-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1H-пиразол

К смеси 1-метил-1H-пиразол-3-амина (5,0 г, 51,5 ммоль) и 2,5-гександиона (6,0 мл, 51,4 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли уксусную кислоту (0,92 мл, 0,92 ммоль), и перемешивали смесь при 130140°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 6,5 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,13 (с, 6Н), 3,94 (с, 3Н), 5,87 (с, 2Н), 6,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н); ESI-MS (m/z) 176 (М+Н)⁺.

Стадия 2: 2-(3-(2,5-диметил-1 H-пиррол-1 -ил)-1 -метил-1 H-пиразол-5-ил)пропан-2-ол

При -78°С к раствору 3-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1H-пиразола (промежуточное соединение стадии 1) (2,0 г, 11,4 ммоль) добавляли н-бутиллитий (1,6 М, 10,55 мл, 16,8 ммоль), и продолжали перемешивать смесь при -78°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, и добавляли к раствору ацетон (1,28 мл, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии с получением 1,0 г целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,54 (с, 6Н), 2,04 (с, 6Н), 3,98 (с, 3Н), 5,42 (с, 1H), 5,73 (с, 2Н), 6,10 (с, 1H).

- 51 043920

Стадия 3: 2-(3-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пропан-2-ол.

К перемешанному раствору гидроксиламина гидрохлорида (1,8 г, 26,1 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли раствор гидроксида калия (740 мг, 13,2 ммоль) в воде (25 мл), а затем раствор 2-(3-(2,5-диметил1H-пиррол-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)пропан-2-ола (промежуточное соединение стадии 2) (1,0 г, 4,28 ммоль) в этаноле (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч, а затем в течение 6 ч при 80°С. Смесь охлаждали до к.т., гасили добавлением воды и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии с получением 300 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 1,56 (с, 6Н), 3,46 (ушир. с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 5,38 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 156 (M+H)+.

Промежуточное соединение D47.

-(Дифторметил)-5 -метил-1 H-пиразол-3 -амин όΛ

H₂N

Стадия 1: 5-метил-3-нитро-1 H-пиразол

С NH

Ам ο₂ν ^ιί

К раствору 3-амино-5-метилпиразола (5,0 г, 51,4 ммоль) в воде (250 мл) при 0°С порциями добавляли оксон (39,6 г, 128 ммоль), и перемешивали смесь при 0°С до к.т. в течение 18 ч. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 1,43 г целевого соединения ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,30 (с, 3Н), 6,78 (с, 1H).

Стадия 2: 1-(дифторметил)-5-метил-3-нитро-1Н-пиразол

An г Ο₂Ν

К раствору 5-метил-3-нитро-1Н-пиразола (промежуточное соединение стадии 1) (300 мг, 2,36 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (1,4 г, 9,2 ммоль) и карбонат калия (358 мг, 2,59 ммоль), а затем ТВАВ (87 мг, 0,23 ммоль), и перемешивали смесь в течение ночи при 110°С Смесь охлаждали до к.т. и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 109 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,51 (с, 3Н), 7,10 (с, 1H), 8,01 (с, 1H).

Стадия 3: 1-(дифторметил)-5-метил-1Н-пиразол-3-амин.

Раствор 1-(дифторметил)-5-метил-3-нитро-1Н-пиразола (промежуточное соединение стадии 2) (100 мг, 0,56 ммоль) в этилацетате (10 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 96 мг целевого соединения. ESI-MS (m/z) 148 (М+Н)⁺.

Аналитические данные для промежуточных соединений, полученных в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 13.

Таблица 13 ____________Аналитические данные для промежуточного соединения D50____________

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D50	А У^0Н Г ^NAn H₂N	1 -(3 -амино-5-метил- 1//-пиразол-1 -ил)-2-метилпропан2-ол; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 1,03 (с, 6Н), 2,10 (с, ЗН), 3,51-3,56 (м, 2Н), 4,47 (ушир. с, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 5,24 (с, 1Н).

Промежуточное соединение D54.

1-((3 - Амино-1 H-пиразол-1 -ил)метил)циклопропанол

- 52 043920

Стадия 1: метил 1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)циклопропанкарбоксилат

К раствору метил-1-гидроксициклопропанкарбоксилата (1,0 г, 8,62 ммоль) и 3,4-дигидропирана (0,86 мл, 9,42 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при к.т. добавляли пиридиний-пара-толуолсульфоновую кислоту (216 мг, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в условиях вакуума и остаток очищали методом флэш-хроматографии с получением 990 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 1,30-1,32 (м, 2Н), 1,54-1,58 (м, 6Н), 1,82-1,85 (м, 2Н), 3,47-3,53 (м, 1H), 3,74 (с, 3Н), 3,83-3,89 (с, 1H), 4,89-4,91 (м, 1H).

Стадия 2: (1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)циклопропил)метанол

ЮН ююэц

К суспензии алюмогидрида лития (360 мг, 9,47 ммоль) в безводном THF (20 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор метил-1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-циклопропанкарбоксилата (промежуточное соединение стадии 1) (950 мг, 4,70 ммоль) в THF (20 мл), и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора сульфата натрия и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали, и промывали фильтрующий слой этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с получением 816 мг целевого продукта.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,49-0,60 (м, 2Н), 0,63-0,68 (м, 1H), 0,81-0,86 (м, 1H), 1,36-1,49 (м, 4Н), 1,54-1,60 (м, 1H), 1,66-1,70 (м, 1H), 3,40-3,48 (м, 2Н), 3,55-3,59 (м, 1H), 3,78-3,83 (м, 1H), 4,55 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,78-4,80 (м, 1H).

Стадия 3: 3 -нитро-1 -((1 -((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)циклопропил)метил)-1 Н-пиразол

Указанное в заголовке соединение получали путем осуществления взаимодействия 3-нитро-1Нпиразола (525 мг, 4,60 ммоль) с (1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)циклопропил)метанолом (промежуточное соединение стадии 2) (800 мг, 4,60 ммоль) в присутствии трифенилфосфина (1,3 г, 5,12 ммоль) и DIAD (1,4 мл, 6,90 ммоль) в THF (20 мл) в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 получения промежуточного соединения D10, с получением 1,62 г целевого соединения. Неочищенное соединение переносил в полученном виде на следующую стадию.

Стадия 4: 1-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклопропанол

Д-ОН

К раствору 3-нитро-1-((1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)циклопропил)метил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение стадии 3) (1,6 г, 5,66 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли PTSA (284 мг, 1,49 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 461 мг целевого соединения

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,67-0,71 (м, 2Н), 0,74-0,77 (м, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 5,65 (с, 1Н), 7,07 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=2,8 Гц, 1Н).

Стадия 5: 1-((3-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклопропанол.

Раствор 1-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)циклопропанола (промежуточное соединение стадии 4) (150 мг, 0,82 ммоль) в этилацетате (10 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 96 мг целевого соединения.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,54-0,62 (м, 4Н), 3,89 (с, 2Н), 4,57 (ушир. с, 2Н), 5,38-5,41 (м, 2Н), 7,31 (д, J=2,8 Гц, 1Н); ESI-MS (m/z) 154 (М+Н)+.

Аналитические данные для промежуточного соединения, полученного в соответствии с описанной выше методикой, представлены ниже в табл. 14.

- 53 043920

Таблица 14

Аналитические данные для промежуточного соединения D55

Промежуточное соединение №	Структура	Название и аналитические данные
D55	Д-ОН H₂hl	1 -((4-амино- 1/7-пиразол-1 -ил)метил)циклопропанол; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/₆) δ 0,54-0,61 (м, 4Н), 3,813,82 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н); 7,08 (с, 1Н) ESI-MS (m/z) 154 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение D56.

-(Этилсульфонил)-5 -метил-1 H-пиразол-3 -амин

Стадия 1: 1-(этилсульфонил)-5-метил-3-нитро-Ш-пиразол

К раствору 5-метил-3-нитро-1H-пиразола (250 мг, 1,96 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли этилсульфонилхлорид (0,21 мл, 2,16 ммоль) и триэтиламин (0,30 мл, 2,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 375 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 3,90 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1H).

Стадия 2: 1-(этилсульфонил)-5-метил-1H-пиразол-3-амин.

Раствор 1-(этилсульфонил)-5-метил-3-нитро-1H-пиразола (промежуточное соединение стадии 1) (360 мг, 1,64 ммоль) в этилацетате (10 мл) подвергали гидрированию в присутствии палладированного угля в качестве катализатора под давлением 35 фунт./кв. дюйм водорода при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 292 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,04 (д, J=7,6 Гц, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,49 (кв, J=4,4 Гц, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 7,35 (с, 1H).

Примеры

Общие методики.

Способ G.

Синтез 5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-((метиламино)(фенил)метилен)индолин-2-она (пример 1)

Стадия 1: 1-(2-хлорацетил)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)индолин-2-он

Смесь 5-(2-фтор-6-метоксифенил)индолин-2-она (промежуточное соединение В2) (900 мг, 3,58 ммоль) и хлорацетилхлорида (10 мл) нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли гексаном. Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением 915 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,74 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,88-6,95 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,35-7,43 (м, 1H), 8,42 (дд, J=9,2, 1,2 Гц, 1H).

Стадия 2: (Z)-1-(2-хлорацетил)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(метокси(фенил)метилен)индолин-2он

- 54 043920

К раствору 1-(2-хлорацетил)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)индолин-2-она (промежуточное соединение стадии 1) (900 мг, 2,69 ммоль) в толуоле (2,0 мл) при к.т. добавляли уксусный ангидрид (884 мкл, 9,43 ммоль), и нагревали смесь до 150°С. К смеси в течение 40 мин по каплям добавляли триметилортобензоат (1,15 мл, 6,74 ммоль), а затем нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли гексаном. Твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением 261 мг целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,68 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,87 (с, 2Н), 6,90-6,99 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,54-7,59 (м, 2Н), 7,90 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Стадия 3: (Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(метокси(фенил)метилен)индолин-2-он

перемешанной суспензии

1-(2-хлорацетил)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3 (метокси(фенил)метилен)индолин-2-она (промежуточное соединение стадии 2) (250 мг, 0,55 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли гидроксид калия (9,0 мг, 0,17 ммоль), и нагревали смесь при 63°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., а затем до 0°С, твердое вещество фильтровали и промывали метанолом с получением 140 мг целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,57 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 5Н), 7,67 (с, 1H), 10,23 (с, 1H).

Стадия 4: 5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-((метиламино)(фенил)метилен)индолин-2-он.

К раствору 5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(метокси(фенил)метилен)индолин-2-она (промежуточное соединение стадии 3) (80 мг, 0,21 ммоль) в метаноле (1,0 мл) и DMF (0,2 мл) добавляли 2М раствор метиламина (44 мг, 0,42 ммоль) в THF. Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 40 мг целевого продукта.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,76 (д, J=5,2 Гц, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 5,58 (с, 1H), 6,70-6,80 (м, 4Н), 7,16-7,24 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,49-7,61 (м, 3Н), 10,08 (кв, J=5,2 Гц, 1H), 10,44 (с, 1H).

Способ Н.

Синтез (Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(1-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)этилиден)1H-nирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она (пример 14)

Стадия 1: (Z)-3-(1-этоксиэтилиден)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-он

Смесь 5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-с]nиридин-2(3H)-она (промежуточное соединение В7) (90 мг, 0,35 ммоль) и триэтилортоацетата (2,0 мл) нагревали при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 52 мг целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,34 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 4,40 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 6,88 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34-7,42 (м, 1H), 7,51 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 10,49 (с, 1H).

Стадия 2: (Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3 -(1 -((4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗН)-он.

К раствору (Z)-3-(1-этоксиэтилиден)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)она (промежуточное соединение стадии 1) (50 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилин (29 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч.

- 55 043920

Смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 35 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,22 (с, 3Н), 2,44-2,46 (м, 7Н), 3,18 (т, J=3,6 Гц, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 6,86 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7. 18 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,37 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 10,78 (с, 1H), 12,31 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 474 (М+Н)+.

Способ I.

Синтез (Z)-5-(4-метоксипиридин-3 -ил)-3-( 1-((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она (пример 33)

Стадия 1: (Z)-5-хлор-3-(1-этоксиэтилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-он

Смесь 5-хлор-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она (стадия 3 получения промежуточного соединения В7) (750 мг, 4,44 ммоль) и триэтилортоацетата (10 мл) нагревали при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и перемешивали твердое вещество с диэтиловым эфиром. Соединение фильтровали и сушили с получением 800 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 4,45 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 10,58 (с, 1H).

Стадия 2: (Ζ)-5-χλορ-3-( 1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3-с]пицидин2(ЗН)-он

К раствору (Z)-5-хлор-3-(1-этоксиэтилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она (промежуточное соединение стадии 1) (800 мг, 3,35 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-амин (488 мг, 5,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали, твердое вещество промывали метанолом, а затем диэтиловым эфиром, и хорошо сушили с получением 740 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,51 (с, 3Н), 3,86 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 12,16 (с, 1H).

Стадия 3: (Z)-5-(4-метоксипиридин-3 -ил)-3-( 1-((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1HпиРРОло[2,З-с]пиридин-2(ЗН)-он.

К дегазированной смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (3,0 мл) добавляли (Z)-5-хлор-3-(1-((1-метил1H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-он (промежуточное соединение стадии 2) (100 мг, 0,34 ммоль) и 3-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (121 мг, 0,51 ммоль), и дегазировали смесь в течение 15 мин. К смеси добавляли XPhos Pd G2 (27 мг, 0,03 ммоль), XPhos (32 мг, 0,07 ммоль) и ацетат калия (84 мг, 0,85 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при 180°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 25 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,50 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 7,16 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 10,83 (с, 1H), 12,08 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 363 (М+Н)⁺. (*вместо ацетата калия также может использоваться фосфат калия в тех же эквивалентных количествах).

Способ K.

Синтез (Z)-7-(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-З -ил)амино)этилиден)-2-(4-метилпиридин-3-ил)-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-6(7Н)-она (пример 217)

Стадия 1: 2-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин

- 56 043920

К перемешанному раствору 2,4-дихлор-5H-пирроло[2,3-с1]пиримидина (1,0 г, 5,32 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли уксусную кислоту (1,91 г, 31,8 ммоль), а затем цинковый порошок (1,4 г, 21,3 ммоль), и нагревали смесь до 90°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат. Остаток разбавляли водой, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования. Твердое вещество хорошо сушили с получением 640 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,61 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 12,09 (с, 1H).

Стадия 2: 7,7-дuбром-2-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримuдин-6(7H)-он

К перемешанному раствору 2-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидина (промежуточное соединение стадии 1) (1,0 г, 6,57 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) добавляли пербромид пиридиния (6,29 г, 19,7 ммоль), и нагревали смесь до 40°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали, и очищали полученный остаток методом флэш-хроматографии с получением 227 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,47 (с, 1H), 11,88 (с, 3Н).

Стадия 3: 2-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6(7H)-он

К перемешанному раствору 7,7-дибром-2-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6(7H)-она (промежуточное соединение стадии 2) (650 мг, 1,98 ммоль) в THF (10 мл) добавляли цинковый порошок (1,29 г, 19,8 ммоль), а затем водный раствор хлорида аммония (1,0 мл), и перемешивали смесь при 100°С в течение 48 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали водой и солевым раствором. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 54 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,74 (с, 2Н), 8,11 (с, 1H), 3,90 (с, 1H), 12,71 (ушир. с, 1Н); ESI-MS (m/z) 170 (М+Н)+.

Стадия 4: (Ζ)-2-χλορ-7-( 1 -этоксиэтилиден)-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-6(7H)-он

Смесь 2-хлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-6(7H)-она (промежуточное соединение стадии 3) (100 мг, 0,59 ммоль) и триэтилортоацетат (0,4 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и перемешивали твердое вещество с диэтиловым эфиром. Соединение фильтровали и сушили с получением 7,0 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,39 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 4,50 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1H), 10,66 (с, 1H).

Стадия 5: (2)-2-хлор-7-(1-((1 -метил-1 H-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 Н-пирроло[3 ,2d]пиримидин-6(7H)-он

К раствору (Z)-2-хлор-7-(1-этоксиэтилиден)-5H-пuрроло[3,2-d]пuрuмидuн-6(7H)-она (промежуточное соединение стадии 4) (50 мг, 0,21 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-амин (40 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Смесь фильтровали, твердое вещество промывали метанолом, а затем диэтиловым эфиром, и хорошо сушили с получением 39 мг целевого продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,17 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 6,40 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 11,05 (с, 1H), 12,74 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 291 (М+Н)⁺.

Стадия 6: (Z)-7-(1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-2-(4-метилπиридин-3-uл)-5Hпирроло[3,2-d]пиримидин-6(7H)-он.

К дегазированной смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2,0 мл) добавляли (Z)-2-хлор-7-(1-((1-метил1 H-nиразол-3-ил)амино)этилиден)-5H-пирроло[3,2-d]πиримидин-6(7H)-он (промежуточное соединение

- 57 043920 стадии 5) (35 мг, 0,12 ммоль) и сложный пинаколовый эфир (4-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (53 мг, 0,24 ммоль), и дегазировали смесь в течение 15 мин. К смеси добавляли XPhos Pd G2 (8,0 мг, 0,01 ммоль) и фосфат калия (76 мг, 0,36 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали на предварительно нагретой масляной бане при 180°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 20 мг целевого соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,58 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 6,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,44 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,93 (с, 1H), 10,99 (с, 1H), 12,65 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 348 (М+Н)+.

Подробности синтеза и аналитические данные для примеров, полученных в соответствии с упомянутыми выше способами, представлены ниже в табл. 15.

Таблица 15

Структура, химическое название, способ, использованное промежуточное соединение и аналитические данные для примеров 3, 5-6, 9-22, 24-31, 33-51, 53-74, 76-161 и 163-281.

№	Структура и химическое название	Способ и промежуточное соединение	Аналитические данные
2	/ /=\ / 0 ^F Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1 -((4-(4-метилпиперазин-1 ил) фенил)амино)этилид ей) индо лин-2-он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортоацетат, 4-(4метилпиперазин-1 ил)анилин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,22 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,45 (д, J = 5,6 Гц, 4Н), 3,16 (т, J = 5,6 Гц, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 6,87-7,01 (м, 5Н), 7,14 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,25 (с, 2Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 12,02 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 473 (М+Н)+.

- 58 043920

3	0 ί Η ⁴Ν^Ο Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1 -(фениламино)этилиден)- индо лин-2-он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортоацетат, анилин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,46 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 6,85-6,97 (м, 4Н), 7,24-7,37 (м, 5Н), 7,427,48 (м, 2Н), 10,65 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 375 (М+Н)⁺.
4	Р° 0Ν Ο-° ^F N^O Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1 -((6-(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1 -ил)пир идин-3 ил)амино)этилиден)индолин-2-он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортоацетат, 6-(4(оксетан-3 -ил)пиперазин1-ил)пиридин-3-амин (D5) Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,33-2,37 (м, 7Н), 3,36-3,47 (м, 1Н), 3,51-3,56 (м, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 4,45-4,49 (м, 2Н), 4,54-4,59 (м, 2Н), 6,84-6,96 (м, 4Н), 7,25 (с, 1Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,51-7,56 (м, 1Н), 8,09 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 11,87 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 516 (М+Н)⁺.
5	0N 1\\|М F, \ MvAn Ml ^нN^O Η (Ζ)-5 -фтор-3 -(1 -((6-(4-(оксетан-3 - ил)пиперазин-1 -ил)пир идин-3 - ил)амино)этилиден)индолин-2-он	5 -фториндо лин-2 -он, триэтилортоацетат, 6-(4(оксетан-3 -ил)пиперазин1-ил)пиридин-3-амин (D5) Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,35-2,38 (м, 7Н), 3,45 (м, 1Н), 3,54 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 4,48 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,57 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 6,75-6,80 (м, 2Н), 6,92 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J = 10,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J = 8,8 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 11,96 (с,1Н); ESI-MS (m/z) 410(М+Н)⁺.
6	/ 0-N nM F . β ^н N^O Н (Ζ)-5-φτορ-3-(1-((4-(4- метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)индолин-2-он	5 -фториндо лин-2 -он, триэтилортоацетат, 4-(4метилпиперазин-1 ил)анилин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,23 (с, ЗН), 2,49-2,51 (м, 7Н), 3,17 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 6,77 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J = 8,8 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,12-7,15 (м, ЗН), 10,52 (с, 1Н), 12,11 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 367 (М+Н)⁺.

- 59 043920

7	rvo ^F λυΑν \=(ΐ Η NW Η (Ζ)-Ν-(4-((1-(5-(2-φτορ-6- метоксифенил)-2-оксоиндолин-3илиден)этил)амино) фенил) -Ν метил-2-(4-метилпипераз ин-1ил)ацетамид	Промежуточное соединение В2 и триэтилортоацетат, N-(4амино фе нил) -N-мети л -2 (4-метилпиперазин-1 ил)ацетамид Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 2,28-2,44 (м, 14Н), 3,33-3,39 (м, 5Н), 3,74 (с, ЗН), 6,89 (т, J = 9,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, J = 9,2 Гц, 2Н), 7,29-7,41 (м, 6Н), 10,68 (с, 1Н), 12,21 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 544 (М+Н)⁺.
8	^ΝΗ ΛΎ-ω ΜΖ \ 0 \=<ΐ н NW Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)- амино)этилиден)индолин-2-он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортоацетат, N-(4амино фе нил) -N-мети л -2 (4-метилпиперазин-1 ил)ацетамид Способ G, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 2,49 (с, ЗН), 3,22-3,39 (м, 8Н), 3,73 (с, ЗН), 6,88 (т, J = 8,8 Гц, 6Н), 7,06 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,34 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 12,05 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 459 (М+Н)⁺.
9	/ ^N /=\ A ν^ 0° ( G н Ν^ΛΟ Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1 -((4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил)амино)пропилиден)индо лин-2-он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортопропионат, 4(4-метилпиперазин-1 ил)анилин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,20 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,46 (т, J = 4,8 Гц, ЗН), 2,47-2,51 (м, 4Н), 2,64-2,68 (м, 2Н), 3,17 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,73 (с, 1Н), 6,86-6,90 (м, 4Н), 6,94 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 11,94 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 487 (М+Н)⁺.
10	/=\ / <\ //° \ C-^N^ ^F 4=/4 н NW Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1-((1 -метил- 1Н-пиразол-4- ил)амино)этилиден)индолин-2-он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортоацетат, 1метил-1 Н-пиразол-4 -амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 2,39 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 6,88 (т, J = 9,2 Гц, 2Н), 6,95 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,33 (кв, J = 6,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 10,59(с, 1Н), 11,75 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 379 (М+Н)⁺.

- 60 043920

11	ΓΧ-Ο HZ \ 0 Α<ΐ ^HΝ^ΛΟ H (Z) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1 -((2 -метил -4-(4метилпиперазин-1 -ил) фенил)амино)этилиден)индолин2-он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортоацетат, 2метил-4-(4метилпиперазин-1 ил)анилин (D4) Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб) δ 2,21 (д, J = 8,0 Гц, 9Н), 2,44 (т, J = 4,4 Гц, 4Н), 3,15 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 6,81-6,95 (м, 6Н), 7,08 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,34 (кв, J = 1,6 Гц, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 11,86 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 487 (М+Н)+.
12	Н .PTSA А я ΐΆθ Н (Z) -5 -(2-фтор -6 -метоксифенил) -3 (1-((6-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-7 ил)амино)этилиден)индолин-2она PTSA-соль	Промежуточное соединение В2, триэтилортоацетат, третбутил-7 -амино-6-метокси3,4-дигидроизохинолин2( 1Я)-карбоксилат Способ G, а затем стадия 3 Способа D	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,29 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,01 (ушир. т, 2Н), 3,41-3,46 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 4,23 (ушир. т, 2Н), 6,88 (т, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,94-6,96 (м, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 7,11 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,34 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 8,95 (ушир. с, 2Н), 10,60 (с, 1Н), 11,90 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 460 (М+Н)⁺.
13	/“Vo' Ул⁰ ах ^f Xv-An/ \=<Х н Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((4-морфолинофенил)амино)этилиден)индолин-2-он	Промежуточное соединение В2, триэтилортоацетат, 4морфолиноанилин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб) δ 2,39 (с, ЗН), 3,13 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,74 (т, J = 4,4 Гц, 7Н), 6,85 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,90-6,95 (м, 4Н), 6,99 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,16 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,34 (дт, J = 6,8 Гц, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 12,03 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 460 (М+Н)⁺.

- 61 043920

15	/=\ / /л //^-0 \\ 2 Уд 'х О¹ ^F XY-Ani \=<ΐ н Ν^Ο Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (((1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)(фенил)метилен)- индо лин-2-он	Промежуточное соединение В2, триметилортобензоат, 1метил- 1Я-пиразо л-4-амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 3,62 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 5,73 (с, 1Н), 6,75-6,88 (м, 5Н), 7,21 (кв, J = 6,8 Гц, 2Н), 7,43 (дд, J = 7,6 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 7,51-7,55 (м, ЗН), 10,71 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 441 (М+Н)⁺.
16	уд . Γ.^Ν ^F nY-A¹^ N^O Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1-((1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В7, 1-метил1 Н-пиразо л-4 -амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,45 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 6,86 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,38 (кв, J = 6,8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 12,09 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 380 (М+Н)⁺.
17	<\ /У⁰ У Уд / (Д ^F Av-An⁷ \=д( ^нΗ (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)пропилиден)индолин-2он	Промежуточное соединение В2 и триэтилортопропионат, 1метил-1 Н-пиразо л-4 -амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,21 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,68 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 6,86-6,97 (м, 4Н), 7,22 (с, 1Н), 7,32 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 11,63 (с, 1Н).
18	4 У⁰ул . г n^f AvAn^>n\_дд ^нN^O Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((1 -метил- 1Я-пиразол-3 - ил)амино)этилиден)индолин-2-он	Промежуточное соединение В2, триэтилортоацетат, 1метил- 1Я-пиразол-3 -амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,58 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,20 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (т, J = 5,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, J = 4,8 Гц, 2Н), 7,31-7,34 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н), 12,28 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 379 (М+Н)⁺.

- 62 043920

19	1. /=\ / n-2 О° ^F \=Zk h N^O H (Z)-3-((3,5-диметил-4-(1 -метил1Я-пиразол-4-ил)-1 Я-пиррол-2ил)метилен)-5-(2-фтор-6метоксифенил)-индолин-2-он	Промежуточное соединение В2, триэтилортоацетат, 4-(4,4диметил-1,4 -азасилинан-1 ил)анилин (D3) Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 0,08 (с, 6Н), 0,73 (т, J = 6,0 Гц, 4Н), 2,37 (с, ЗН), 3,66 (т, J = 6,0 Гц, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 6,85-6,95 (м, 6Н), 7,09 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,32 (кв, J = 6,8 Гц, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 12,00 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 501 (М+Н)⁺.
20	/=\ / Уф ^с \=<L ^н Η (Ζ)-3 -(1 -((4-(4,4-диметил-1,4азасилинан-1 -ил)фенил)амино)этилиден)-5 -(2-фтор-6метоксифенил)индолин-2-он	Промежуточное соединение В5, триэтилортоацетат, 1метил- 1Я-пиразо л-4-амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,51 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 6,88 (т, J = 8,8 Гц, 2Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,40 (кв, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 11,75 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 413 (М+Н)⁺.
21	<\ /У⁰ Уф ΦΝ ^н Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -6 метил-3 -(1 -((1 -метил- 1Я-пиразол4-ил)-амино)этилиден)индолин-2он	Промежуточное соединение Вб, триэтилортоацетат, 1метил- 1Я-пиразо л-4-амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,98 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 6,81 (с, 1Н), 6,87 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,36 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 11,63 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 393 (М+Н)⁺.
22	Уф uLⁿN ^F νΛΎ'Ν φΎ н Ν^Ο Η (Ζ)-5-(2-3τοκοΗ-6-φτορφεΗΗπ)-3- (1-((1 -этил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В8, триэтилортоацетат, 1-этил1Я-пиразол-4-амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,17 (ушир. с, ЗН), 1,38 (ушир. с, ЗН), 2,48 (д, J = 12,8 Гц, ЗН), 4,02 (ушир. τ, 2Н), 4,13 (ушир. τ, 2Н), 6,84-6,93 (м, 2Н), 7,35 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 408 (М+Н)⁺.

- 63 043920

23	ⁿV \ v Qp N V Η (Z)-3 -(1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-4ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Проможуточноо ооодинонио В9 и 1-метил1Я-пиразол-4-амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,32 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,30 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,41 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 347 (М+Н)+.
24	Е__ УЛ . V^N ^F nV-Г nV Η (Ζ)-5-(2,4-ΛΗφτορφεΗΗπ)-3-( 1-((1- метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В10 и 1-метил1Я-пиразол-4-амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 2,57 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,14-7,21 (м, 1Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,89-7,97 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 368 (М+Н)⁺.
25	ул Cv ^F νΆ-Αν nV η ^)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3- (1-((1 -метил- 1Я-пиразол-4ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -о] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В8 и 1-метил1Я-пиразол-4-амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,18 (т, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,03 (кв, J = 6,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 12,07 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 394 (М+Н)⁺.
26	V^nhF Wv H ((Ζ)-6-φτορ-5-(2-φτορ-6мотокоифонил)-3-( 1 -((1 -метил1Я-пиразо л-4 -ил)амино) этилидон)индолин-2-он	Промежуточное соединение ВП, 1(оксетан-3 -ил) - 1Япиразо л-4 -амин Способ G	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,36 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 6,77 (д, J = 9,6 Гц, 1Н), 6,90 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д,1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 11,62 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 397 (М+Н)⁺.

- 64 043920

27	O'⁰ /Ή &N F 1 Г nX О N VzAn^ ^=4 1 Η Ν% Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((1 -(оксетан-3 -ил) -1 Я-п иразо л4 -ил) амино)этилид е н) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В7, 1-(оксетан3 -ил) - 1Я-пиразо л-4 -амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,47 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 4,87-4,96 (м, 4Н), 5,55-5,60 (м, 1Н), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 421 (М+Н)⁺.
28	О-О ^F 1 Η Ν^ο Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1-((1 -метил- 1Я-пиразол-3 - ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В7, 1 -метил- 1Я-пиразол-3 амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,63 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 6,27 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,32-7,42 (м, 1Н), 7,76 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 380 (М+Н)⁺.
29	Q°^z ХрйМ' I Η Ν^ο Η (Ζ)-3-( 1 -((1 -этил- 1Я-пиразол-4ил)амино)этилиден)-5 -(2-φτορ-6метоксифенил)- 1Я-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В7, 1 -этил- 1Я-пиразол-4-амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,39 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 4,14 (кв, J = 7,2 Гц, 2Н), 6,87 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7 ,30 (с, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 394 (М+Н)⁺.
30	/=\ ! <\ Г° Λ \ ^F nA-Λν Η Ι\Αθ Η (Ζ)-3-( 1-((1 -циклопропил- 1Я- пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5- (2-фтор-6-метоксифенил)- 1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В7, 1 -циклопропил- 1Япиразо л-4-амин (D6) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 0,98 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 1,07 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,73-3,76 (м, 1Н), 6,86 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,36 (дд, J = 15,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 12,09 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 406 (М+Н)⁺.

- 65 043920

31	Οθ <Ν CN ул ΟΆ ^F νΛ—ζ ^Ν 'AL ^ην^λο Η (Ζ)-2-(4-((1-(5-(2-φτορ-6метоксифенил)-2-оксо-177пирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)~ илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В7, 2-(4-амино- 177-пиразол-1 ил)пропаннитрил (D7) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 1,82 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 5,83-5,90 (м, 1Н), 6,87 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,35-7,43 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,18 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 10,85 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 419(М+Н)⁺.
32	Сло⁷ АЛ / ^Ν ^F Η ( .Ο- A 1 н η ^υ (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1-((1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)-пропилиден)- 1Нпирроло [2,3 -с] пиридин-2(37/)-он	триэтилортопропионат, 1метил- 177-пиразо л-4-амин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 1,20 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,73 (кв, J = 7,2 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 11,96 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 394 (М+Н)⁺.
34	F Anh А/ nA ηνΑ η о (7)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3- (1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)- амино)этилиден)-1 Я-пирроло [2,3 с]пиридин-2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4-(пиперазин-1-ил)анилин и 2-(2-этокси-6фторфенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 1,18 (т, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,81-2,85 (м, 4Н), 3,06-3,10 (м, 4Н), 4,04 (кв, J = 6,8 Гц, 2Н), 6,84 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,99 (д, J = 9,2 Гц, 2Н), 7,31 (с, 2Н), 7,32-7,38 (м, ЗН), 8,16 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 12,30 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 374 (М+Н)+.

- 66 043920

35	/=\ V^FQi \ ^F νλΑν ^Νχ=<ν ^нΝ^Ο Η (7)-5-(2-(дифторметокси)-6фторфенил)-3 -(1-((1 -метил- \Нпиразол-4-ил)амино)этилиден)1Я-пирроло [2,3 -с] пиридин-2(ЗЯ)он	Промежуточное соединение стадии 2 Способа I, и 2-(2-(дифторметокси)-6фторфенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,47 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 7,15 (д, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,21 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,357,52 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 416 (М+Н)⁺.
36	_FQ° <Ήη > kJ hnA h 0 (7)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3- (1 -((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин3 -ил)амино)этилиден)- \Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, щ/?ещ-бутил-4-(5 аминопир ид ин-2 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат и (2-этокси-6фторфенил)бороновая кислота Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 1,17 (т, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,76-2,78 (м, 4Н), 3,41-3,46 (м, 5Н), 4,02 (кв, J = 6,8 Гц, 2Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 6,92 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,56 (дд, J = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 475 (М+Н)+.
37	N\ J ην-Λ. η О (7)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3(1 -((6-морфолинопир идин-3 ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 6-морфолинопир ид ин-3 амин и (2-этокси-6фторфенил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,18 (т, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 3,34-3,40 (м, 4Н), 3,68-3,73 (м, 4Н), 4,02 (кв, J = 6,8 Гц, 2Н), 6,84 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,61 (дд, J = 9,2, 2,8 Гц, 1Н), 8,148,18 (м, 2Н), 10,82 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 476 (М+Н)⁺.

- 67 043920

38	N \ J YPnXN HN-U H 0 (Z)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 - (1 -((6-морфолинопир идин-3 - ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пирид ин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 6-морфолинопир ид ин-3 амин и 4-метил-Зпиридинбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,49 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,71 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,61 (дд, J = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 429 (М+Н)⁺.
39	^F От н ' nT) н (Z) -5 -(2-фтор -6 -метоксифенил) -3 - (1-((1-(2 -метоксиэтил) - 1Япиразол-4-ил)амино)этилиден)1Я-пирроло [2,3 -с] пиридин-2(ЗЯ)он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 1 -(2-метоксиэтил)- 1Япиразо л-4-амин и (2-фтор6-метоксифенил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Цб) δ 2,46 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,70 (т, J = 5,6 Гц, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 4,26 (т, J = 5,2 Гц, ЗН), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 12,11 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 424 (М+Н)⁺.
40	х=/ . Q' ^N^=<T ^нN^O Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (2-метил-1 -((1 -метил- 1Я-пиразол4-ил)амино)пропилиден)- 1Япирро ло [2,3 -с] пирид ин-2 (ЗЯ)-он	1,1,1 -тр името кси-2 метилпропан, 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,23-1,28 (м, 6Н), 2,48-2,52 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 6,88 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 408 (М+Н)⁺.
41	3=/ N- ι\Τ— Η (Z) -5-(1,5 -диметил- 1Я-пиразо л-4 ил)-3-( 1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-4ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пирид ин-2 (ЗЯ)-он	(1,5 -диметил- 1Я-пиразо л4-ил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,54 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,45 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 12,09 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 350 (М+Н)⁺.

-68043920

42	CA⁰' NH ¢2,^14-44__' ^F nV-Λν^ N^O H (Z) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1-((1 -(пиперидин -4-ил)- 1Н- пиразол-4-ил)амино)этилиден)17/-пирроло [2,3 -с] пиридин-2(ЗЯ)- он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /ире/и-бутил-4-(4-амино1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1 карбоксилат и (2-фтор-6метоксифенил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,93-2,05 (м, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 2,53-2,61 (м, 1Н), 3,35-3,51 (м, 4Н), 3,72 (с, ЗН), 4,16-4,20 (м, 1Н), 6,87 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,38 (дд, J = 15,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,59-7,63 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 449 (М+Н)⁺.
43	Q° . fV ^Fη Ν^Ο Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1-((1 -метил- 1Н-пиразол-4- ил)амино)этилиден)-1Н- пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В12, 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 2,69 (с, ЗН), 3,81(с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 6,79-6,85 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 11,92 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 380 (М+Н)⁺.
44	N УА' . γν-\__/ ^F Ν^Ο Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((1 -(тстрагидро-2Я-пиран-4ил)- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)- 1 Я-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -(тетрагидро2Я-пиран-4 -ил) - \Нпиразо л-4 -амин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,94-2,00 (м, 4Н), 2,47 (с, ЗН), 3,36-3,49 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,35-4,44 (м, 1Н), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 450 (М+Н)⁺.

- 69 043920

45	cT NH Q- о- N^O H (Z)-3 -(1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-4ил)амино)этилиден)-5 -(8 -метил2,3 -дигидро- 1Я-пиридо [2,3 - b] [1,4] оксазин-7 -ил) -ΪΗ- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 3 Способа I, трет-бутил-! (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 -ил) -2,3дигидро-1Я-пиридо[2,3Ь] [1,4] оксазин-1карбоксилат Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,05 (с, ЗН), 2,48-2,52 (м, ЗН), 3,36-3,40 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,25 (т, J = 3,6 Гц, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 12,09 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 404 (М+Н)⁺.
46	V Γ^ΝΗ ν HN-% н о (Ζ)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1 -((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин3 -ил)амино)этилиден)- 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /ире/и-бутил-4(5 -амино пир ид ин-2-ил) пиперазин-1 -карбоксилат и 4-метилпиридин-З бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,77-2,80 (м, 4Н), 3,42-3,46 (м, 4Н), 6,88 (д, 1 = 9,2Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,52-7,57 (м, 1Н), 8,11 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 428 (М+Н)⁺.
47	N ft A /=^NHN% ^H (Z)-3 -(1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-4ил)амино)пропилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) - 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 3 получения промежуточного соединения В7, триэтилортопропионат, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,25(т, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,81 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,03 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 361 (М+Н)⁺.

-70043920

48	Λ Ύ” /=^N>AA-VhnA_o H (Z)-3 -(2-метил-1 -((1 -метил- YH- пиразол-4-ил)амино)- пропилиден)-5-(4-метилпиридин3 -ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с]пиридин2(ЗЯ)-он	1,1,1 -тр името кси-2 метилпропан, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/e) δ 1,3-1,28 (м, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 3,34 (ушир. с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 7,32 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 375 (М+Н)⁺.
49	ΎΥ N^O Н (2)-3-( 1-((1 -циклопропил- ΙΗ- пир азол-4-ил)амино)этилиден)-5- (4-метилпир идин-3 -ил)- \Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 2 Способа I, 1 -цикло пропил1Я-пиразол-4-амин, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 0,84-1,11 (м, 4Н), 2,36 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 3,74-3,78 (м, 1Н), 7,34 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,45 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,22 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 373 (М+Н)⁺.
50	^hQ^_ д, к < С^-'⁴ 1\\|У-Г N \=<1 н N^O Н (Z)-3-( 1 -((1 -этил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) - 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 2 Способа!, 1-ЭТИЛ-1Япиразо л-4-амин, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,39 (т, J =7,2 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 4,14 (кв, J = 7,2 Гц, 2Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,20 (с, IH); ESI-MS (m/z) 361 (М+Н)⁺.
51	NH₂ Ύι \ ώ^Ν' νΥ Η (2)-5-(5 -амино -4 -мети лпир ид ин- 3 -ил) -3-(1-((1 -метил- 1Я-пиразо л- 4 -ил) амино)этилид е н) -1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 2 Способа I, (5-амино-4метилпиридин-3 ил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,03 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 5,14(с, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н),7,94 (д, J = 9,6 Гц, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 12,11 (с, 1Н).

- 71 043920

52	Qt й Ν^Ο Η (Ζ)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 - (1-((1 -(оксетан-3 -ил) -1Я-пиразо л- 4 -ил) амино)этилид е н) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(оксетан-3 ил)-1Н-пиразол-4-амин, 4- метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 4,89-4,95 (м, 4Н), 5,57-5,60 (м, 1Н), 7,34 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 12,24 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 361 (М+Н)⁺.
53	Q ₍ AV Сю N^O Η (Ζ)-2 -метил -2-(4-(( 1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо- 1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(4-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 2,00 (с, 6Н), 2,37 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 7,32 (д, 7 = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 400 (М+Н)⁺.
54	N J4 H (Z) -3-(1-((1 -метил-1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразол-3-амин и4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 6,28 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,77 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 347 (М+Н)⁺.
55	oV А—Т N- ^N^=<k ^нN^O Η (Ζ) -5-(3,5 -диметилизоксазо л-4 - ил)-3-( 1 -((1 -метил-1Н-пиразол-4- ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 2 Способа I и (3,5диметилизоксазол-4ил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 2,34 (с, ЗН), 2,54 (с, 6Н), 3,84 (с, ЗН), 7,42 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 351 (М+Н)⁺.

- 72 043920

56	Qi \ 0N=<X ^H N^O H (Z) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-2 (ЗЯ) -он	Промежуточное соединение стадии 2 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразо л-4-амин и 2-фтор6-метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2,41 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 6,92 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,56 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,83 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 380 (M+H)t
57	Q- лО oQ N^O Η (Ζ)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1-((1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилид ен)-1 Н-пирро ло [2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -(тетрагидро2Н-пиран-4 -ил) -1Нпиразол-4-амин и 4-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 1,93-2,00 (м, 4Η), 2,37 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 3,43-3,51 (м, 2Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,38-4,43 (м, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 417 (M+H)t
58	_<ΝΗ о- 0 Ν^Ο Н (Ζ)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 - (1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)- 1Н-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /ире/и-бутил-4(4-аминофенил)пиперазин1-карбоксилат и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2,37 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 2,96 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,19 (т, J = 4,4 Гц, 4Н), 7,02 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,20 (д, J = 8,8 Гц, ЗН), 7,30 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,41 (д,! = 4,8Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,35 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 427 (М+Н)⁺.

- 73 043920

59	~ 0 n0- 0 N υ H (Z)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1-((4-морфолинофенил)амино)этилид ен)-1 Н-пирро ло [2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4морфолиноанилин и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 3,15 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,74 (т, J = 4,4 Гц, 4Н), 7,03 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,21 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,30 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н),8,41 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,36 (с, 1H); ESI-MS (m/z) 428 (М+Н)⁺.
60	/ СЕ ос° QiH Ν^Ο Η (Ζ) -3-(1-((1 -(2-метоксиэтил) - 1Ηпиразол-4-ил)амино)этилиден)-5(4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2метоксиэтил) -1 Н-пиразо л4-амин, 4-метилпиридин3-бороновая кислота Способ I (в качестве катализатора на стадии 3 использовали Pd(dppf)₂Cl₂)	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,70 (д, J = 5,2 Гц, 2Н), 4,27 (д, J = 5,2 Гц, 2Н), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,41 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 391 (М+Н)⁺.
61	^Ν4Ζ Υ Ν υ Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(2,2 -дифторэтил) -1Ηпиразол-4-ил)амино)этилиден)-5(4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2,2дифторэтил)- 1Н-пиразол4-амин и 4-метилпиридин3-бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 4,60-4,70 (м, 2Н), 6,26-6,53 (м, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 398 (М+Н)⁺.
62	Q- , А^нN^O Н (Z)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирроло[3,2-Ь]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В12, 1-метил1 Н-пиразо л-4-амин и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I (в качестве катализатора на стадии 3 использовали Pd(dppf)₂Cl₂)	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 2,46 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 3,86 (д, J = 7,6 Гц, ЗН), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 7,41-7,58 (с, 1Н), 7,58-7,62 (с, 1Н), 8,42 (дд, J = 5,2, 1,2 Гц, 2Н), 8,40-8,60 (м, 1Н), 11,64-11,76 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 347 (М+Н)⁺.

-74043920

63	O' _v fN- \=/ί ^HN^O Η (Z)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразо л- 34ил)амино)этилиден)-5-(4метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В12, 1-метил1 Н-пиразол-3-амин и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I (в качестве катализатора на стадии 3 использовали Pd(dppf)₂Cl₂)	ESI-MS (m/z) 347 (М+Н)⁺.
64	\ ώ^ΝΗ Ν^Ο Η (Ζ) -3 -(1 -((1 Н-пиразо л-4 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1(этилсульфонил) -1Нпиразо л-4-амин, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,27 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (дД = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н), 13,11 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 332 (М)⁺.
65	у М О<й N^O Н (Z) -3 -(1 -((1 -(дифторметил) -1Нпиразол-4-ил)амино)этилиден)-5- (2-фтор-6-метоксифенил)-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1- (д ифторметил) -1Нпиразо л-4-амин и 2-фтор6-метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 2,48 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,68-7,98 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,87 (м, 1Н), 12,12 (м, 1Н).
66	Ml yV_F N^O Н (Z) -3 -(1 -((1 -(дифторметил) -1Нпиразол-4-ил)амино)этилиден)-5(4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1- (д ифторметил) -1Нпиразо л-4-амин, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,697,98 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 383 (М+Н)+.

- 75 043920

67	Όζ \ Ν^Ο Η (Ζ)-3-( 1 -((1 -(циклопропилметил)1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1(циклопропилметил)- 1Нпиразо л-4-амин и4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 0,36-0,40 (м, 2Н), 0,53-0,56 (м, 2Н), 1,22-1,28 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,50-2,55 (м, ЗН), 3,98 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 7,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,41 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 387 (М+Н)⁺.
68	Q^o/ _ξ f_Nн Ν^Ο Η (Ζ) -5 -(4-метоксипирид ин-3 -ил) -3 - (1-((1 -метил- 1Н-пиразол-3 ил)амино)этилид ен) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразол-3-амин и4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 2,70 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 6,29 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,59 (с, 1Н).
69	fO^- Λ F N^O H (Z)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 (1-((1 -(2,2,2-трифторэтил)- 1Нпиразол-4-ил)амино)этилиден)1Н-пирроло [2,3 -с] пиридин-2(ЗЯ)он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2,2,2трифторэтил) -1 Н-пиразо л4-амин и 4-метилпиридин3-бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 5,13-5,22 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,50-8,61 (м, 2Н), 10,89 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 415 (М+Н)⁺.

- 76 043920

70	0 /=\ N-У Ν λ \ C/^NQ/a Ν^Ο Η (Ζ)-3 -(1 -((6-(4-ацетилпиперазин1 -ил)пиридин-3 -ил)амино)- этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пирид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(4-(5аминопиридин-2ил)пиперазин-1 -ил)этанон и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,05 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 3,53-3,60 (м, 8Н), 6,95 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,60 (дд, J_I = 2,8 Гц, J₂ = 9,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 470 (М+Н)+.
71	О/ \ d^N' NC-Q-0 Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)амино)этилид ей) -2 оксоиндолин-6-карбонитрил	5 -Бром-2 -оксоинд о лин-6карбонитрил, 1 -метил- 1Нпиразо л-4-амин и (2-фтор6-метоксифенил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,45 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 6,94 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,46 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 12,11 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 404 (М+Н)⁺.
72	HOI _N^o Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1 -(пиперидин-4 -иламино) этилид ей)-1 Н-пирро ло [2,3с]пиридин-2(ЗЛ)-она тригидрохлорид	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /идет-бутил-4амино пиперидин-1 карбоксилат и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием НС1 в EtOAc	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,83-2,00 (м, 2Н), 2,12-2,17 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 3,01-3,06 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,36-3,41 (м, 2Н), 7,02-7,14 (м, 2Н), 7,58-7,83 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 9,26-9,34 (м, 2Н), 11,60 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 11,76 (с, 1Н), 14,68 (с, 1Н).

- 77 043920

73	Т у Ν^Ο Η (Ζ) -3-(1-((1 -этил-1 Н-пиразол-3 - ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-ЭТИЛ-1Нпиразол-3-амин и4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,38 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 4,12 (кв, J = 7,2 Гц, 2Н), 6,29 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 361 (М+Н)⁺.
74	О' \ 0 ZH->n ^Nч=ГТ н Ν^Ο Η (Ζ)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1-((5 -(пиперазин-1 -ил)пиридин2-ил)амино)этилиден)-1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /и/₂ст-бутил-4-(6аминопирид ин-3 -ил) пиперазин-1 -карбоксилат и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/₆) δ 2,38 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 2,84 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,11 (т, J = 4,4 Гц, 4Н), 7,11 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, J = 9,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,44-7,48 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,14 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,74 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 428 (М+Н)⁺.
75	°yNH О^- v Л- От й N^O Н (Z)-N, 1 -диметил-3 -((1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л5-карбоксамид	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Промежуточное соединение D8, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I (в качестве катализатора на стадии 3 использовали Pd(dppf)₂Cl₂)	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/₆) δ 2,38 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 4,04 (с, ЗН), 6,83 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,57(0, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,50 (с, 2Н), 10,95 (с, 1Н), 12,74 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 404 (М+Н)⁺.

- 78 043920

76	_κ f_Nx° ^нN^O Η (Z)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 - (1-((1 -(оксетан-3 -ил) -1 Н-пиразо л- 3 -ил)амино)этилиден) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Промежуточное соединение D9, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 4,88-4,94 (м, 4Н), 5,55-5,59 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 12,71 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 389 (М+Н)⁺.
77	/=\ N-У 4Z \ 0 N^O Н (Z)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 - (1 -((6-(4-(оксетан-3 - ил)пиперазин-1 -ил)пир идин-3 ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Промежуточное соединение D5, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,35-2,36 (м, 4Н), 2,37 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,53-3,58 (м, 4Н), 4,46-4,51 (м, 2Н), 4,54-4,59 (м, 2Н), 6,94 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,58 (дд, J = 9,2, 2,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 485 (М+Н)⁺.
78	Ch +> N^O Н (Z)-3 -(1 -((1 -(2-гидрокси-2метилпропил) -1 Н-пиразо л-4 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(4-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол и4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,08 (с, 6Н), 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 4,02 (с, 2Н), 4,75 (с, 1Н), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.

- 79 043920

79	[ГУ- - CN Μ . г νΎ От н Ν^Ο Η (Ζ)-2 -метил -2-(3-(( 1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D11) и 4-метилпиридин-Збороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,99 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 6,50 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,11 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,70 (с, 1Н).
80	νΟ <^^ΝΜ,ς^ \. \ >=/ о^иΝ Η Ν^Ο Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(этилсульфонил) -1Ηпиразол-4-ил)амино)этилиден)-5- (4-метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 1(этилсульфонил) -1Нпиразо л-4 -амин, Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-0/б) δ 1,14 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 3,76 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 2Н), 10,93 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 425 (М+Н)⁺.
81	Ч; у гл н Ν^Ο Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(дифторметил) -1Ηпир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 - (4-метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1- (д ифторметил) -1Нпиразол-3-амин и4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 6,64 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,64-7,93 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,32 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 8,42 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 12,77 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 383 (М+Н)⁺.
82	0-0 N ,^CN У/ \ ΡΈ Од Ν^ΛΟ Н (Ζ)-2-(4-((1-(5-(2-φτορ-6- метоксифенил) -2-оксо -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил) -2 -метилпропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(4-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D16) и 4-метилпиридин-Збороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,99 (с, 6Н), 2,49 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,32 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 434 (М+Н)⁺.

- 80 043920

83	V ₍ γν-Ο VV ^Ν nV η (Z)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1-((1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилид ен)-1 Н-пирро ло [2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Промежуточное соединение D10, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,82-1,99 (м, 2Н), 2,0-2,08 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,45 (т, J = 7,2 Гц, 2Н), 3,94-3,98 (м, 2Н), 4,36-4,42 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,55 (д, J = 11,2 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,48-8,59 (м, 2Н), 11,01 (с, 1Н), 12,32 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 417 (М+Н)⁺.
84	/=\ Ν. Г~ V NH М. \ V^N V nV h (Z)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1 -((6-(пиперидин-4илокси)пирид ин-3 -ил)амино) этилид ен)-1 Н-пирро ло [2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /ире/и-бутил-4-((5аминопиридин-2-ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,50-1,55 (м, 2Н), 1,96-1,99 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,96-2,99 (м, 2Н), 3,26-3,41 (м, 2Н), 5,03-5,08 (м, 1Н), 6,88 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,74 (дд,Л = 2,8 Гц, Λ = 8,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,41 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,24 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 443 (М+Н)⁺.
85	О HN-^ nV η ^)-8-(3-(1-((1-метил-1Н-пиразол4 -ил) амино) -этилид е н) -2 -оксо 2,3-дигидpo-lH-πиppoлo[2,3с]пир идин-5 -ил)-2Н-пиридо[4,3 Ь] [ 1,4 ] оксазин-3 (4Н) -он	Промежуточное соединение стадии 2 Способа I, 8-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 -ил) -2Нпиридо[4,3-Ь] [ 1,4]оксазин3(4Н)-он Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,50 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 4,79 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,83(с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 404 (М+Н)⁺.

-81 043920

86	4; v Ά О<й N^O Η (Ζ)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1 -((2-морфолиноэтил)амино)этилид ей)-1 Н-пирроло [2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-морфолиноэтанамин и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,45-2,58 (м, 9Н), 3,58-3,62 (м, 6Н), 7,29 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,40 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 10,96 (т, J = 5,2 Гц, 1Н); ESI-MS (m/z) 380 (М+Н)⁺.
87	A АГ й N чЭ Н (Z)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1-((1 -(2-морфолиноэтил)-1Нпиразол-4-ил)амино)этилиден)1Н-пирроло [2,3 -с] пиридин-2(ЗЯ)он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2морфолиноэтил)- 1Нпиразо л-4-амин, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,49-2,55 (м, 2Н), 2,68-2,74 (м, 2Н), 3,353,40 (м, 2Н), 3,52-3,56 (м, 4Н), 4,21-4,26 (м, 2Н), 7,31 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 446 (М+Н)⁺.
88	ν^οα n P^N /л. \ АА Ао Η (Z)-2-(4-((l-(5-(3,5- диметилизоксазо л-4 -ил) -2 -оксо- 1 Н-пирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)- илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил) -2 -метилпропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(4-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D16) и (3,5-диметилизоксазол-4ил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,00 (с, 6Н), 2,35 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 7,43 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 404 (М+Н)+.
89	А > А АА Ν^ΛΟ Н (Z) -3-(1-((1 -изопропил-1Н- пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5- (4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 1 -изопропил1 Н-пиразо л-4-амин и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,43 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 4,47-4,52 (м, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 375 (М+Н)⁺.

- 82 043920

90	/=\ о Ν дЭ Η (Ζ) -3-(1-((1-(1 -ацетилпиперидин4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Промежуточное соединение D17 и4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δΐ,72-1,80 (м, 1Н), 1,85-1,93 (м, 1H), 2,01-2,10 (м, 5H), 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,68-2,76 (м, 1Н), 3,16-3,25 (м, 1Н), 3,89-3,96 (м, 1Н), 4,39-4,48 (м, 2Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 457 (М)⁺.
91	О / Огй Ν^Ο Н (Ζ)-2 -метил -2-(4-(( 1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)пропил)амино)- 1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 3 получения промежуточного соединения В7, триэтилортопропионат, 2(4-амино-1Н-пиразол-1ил)-2-метилпропаннитрил (D16), 4-метилпиридин-Збороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 1,26 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,00 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,82 (кв, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,43 (д,1 = 5,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н).
92	М / ΓνΉ zVm^n ¹ Οι и Ν^Ο Η (Ζ)-2-метил-2-(3-(( 1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)пропил)амино)- 1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 3 получения промежуточного соединения В7, триэтилортоггропионат, 2(3 -амино- 1Н-пиразол-1 ил)-2-метилпропаннитрил (D11), 4-метилпиридин-Збороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,36 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,00 (с, 6Н), 2,39 (с, ЗН), 3,11 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,46 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н), 12,69 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 414 (М+Н)⁺.

-83043920

93	O-o F^N уд . γνΥ ^F νΛ-Αν ^Ν Ν^ΛΟ Η (Ζ)-2-(3-((1-(5-(2-φτορ-6- метоксифенил) -2-оксо -1Ηпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил) -2 -метилпропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D11) и 2-фтор-6-метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,99 (с, 6Н), 2,68 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 6,50 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,88 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,44 (м, 2Н), 8,11 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,71 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 433 (М+Н)+.
94	Д У- θ V/ fN'SN W ΧκΛν о Q-гй Ν^ΛΟ Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(этилсульфонил) -1Ηпир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 1(этилсульфонил) -1Нпиразол-3 -амин, Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,13 (т, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,38(с, ЗН), 2,81 (с, ЗН), 3,74 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 6,76 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 11,07 (с, 1Н), 12,79 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 425 (М+Н)⁺.
95	N0-O CN Од и Ν^ΛΟ н (Z)-2-(3-((l-(5-(4- метоксипиридин-3-ил)-2-оксо- 1 Н-пирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)- илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил) -2 -метилпропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D11) и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,99 (с, 6Н), 2,74 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 6,50 (с, 1Н), 7,16 (д,1 = 5,6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 416 (М+Н)⁺.

- 84 043920

96	/=\ νΦ Ν Г \ k=z^N W N^O H (Z)-3 -(1 -((6-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 6-(4циклопропил-пиперазин-1 ил)пиридин-3 -амин (D14) и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 0,37-0,47 (м, 4Н), 1,63-1,67 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,62 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,49 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 6,92 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,56 (дд, Λ = 2,4 Гц, Λ = 8,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,41 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 468 (М+Н)⁺.
97	Ъфг N^O Η (Ζ)-2 -метил -2-(3-(( 1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил)пропанамид	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропанамид (D19) и 4-метил-З-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,71 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 6,36 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,92 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,62 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 419 (М+Н)⁺.
98	ГХ- CN Hz \ сф -Оф й N^O Н (Ζ)-2-Μ6τππ-2-(3-((1-(2-οκοο-5- (орто-толил)- 1Н-пирроло [2,3 - с] пиридин-3 (2Я) - илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1-ил)-2метилпропаннитрил (D11) и орто-толилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,99 (с, 6Н), 2,33 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 6,49 (с, 1Н), 7,25-7,28 (м, ЗН), 7,41 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 399 (М+Н)+.

- 85 043920

99	Q- _v fN< От и N^O Η (Z) -3-(1-((1 -изопропил-1H- пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 - (4-метилпиридин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пирид ин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 1 -изопропил1 Н-пиразол-3-амин и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 1,43 (д, J = 6,8 Гц, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 4,44-4,52 (м, 1Н), 6,29 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,85 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н).
100	Q- _v ^N \=<т^нΝ υ Η (Ζ)-3 -(1 -((1 -метил- 1Н-пиразо л-3 - ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпиридин-3-ил)индолин-2-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразол-3-амин и 4-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Цб) δ 2,30 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗП), 3,81 (с, ЗН), 6,20 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,977,04 (м, 2Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,73 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,39 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 12,32 (с, 1Н).
101	ГО От н N^O Н (Z)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 (1-((1 -(2-морфолиноэтил)-1Нпиразол-3-ил)амино)этилиден)1 Н-пирро ло [2,3 -с] пиридин-2(ЗЯ)он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2морфолиноэтил)-1Нпиразол-3-амин (D18) и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 2,38 (с, ЗН), 2,69-2,74 (м, 4Н), 3,32 (с, ЗН), 3,52-3,57 (м, 4Н), 4,05 (с, ЗН), 4,21 (т, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,29 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,83 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,62 (с, 1Н).
102	Т у ^Nx=/T ^Н N лЭ Η (Ζ)-1 -(3-(( 1 -(5 -(4-метилпиридин3 -ил) -2-оксо- 1Н-пирроло [2,3 с]пиридин-3(2Я)-илиден)этил)амино)-1 Н-пиразо л-1 ил)циклопропанкарбонитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, D15 и 4-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 1,86-1,91 (м, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 8,46 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,43 (д,! = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 12,71 (с, 1Н).

- 86 043920

103	Q- N^O H (Z)-3-( 1 -((1 -(циклопропилметил)1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1(циклопропилметил)- 1Нпиразол-3-амин (СА S # 899899-07-1) и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 0,36-0,39 (м, 2Н), 0,52-0,56 (m 2Н), 1,23-1,27 (м, IH), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,95 (d J = 7,2 Гц, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н).
104	Q- _{х г}^^{он Ν} Ν υ Η (Ζ)-3 -(1 -((1 -(2-гидрокси-2метилпропил) -1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -и л) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (D20) и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,09 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,99 (с, 2Н), 4,73 (с, 1Н), 6,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,73 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,60 (с, IH); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.
105	\=(ί н Ν^Ο Η (Ζ)-2 -метил -2-(4-(( 1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -и л) -2 -оксо-1Нпирроло [3,2-Ь] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В12, 2-(4амино-1Н-пир азол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D16) и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.

- 87 043920

106	nh₂P^N ^HN^O H (Z)-2-(3 -((1 -(5-(5 -амино-4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил) -2 -метилпропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Промежуточное соединение D11, 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,99 (с, 6Н), 2,05 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 5,15 (ушир. с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 415(М+Н)+.
107	/=\ ыУ ^{N н}N^O Η (Ζ)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 - (1 -((5 -морфо линопир идин-2- ил)амино)этилид ей) -1Н- пирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 5морфо линопир идин-2 амин, 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 3,19 (т, J = 4,4 Гц, 4Н), 3,76 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 7,23 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,76 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 430 (М+Н)⁺.
108	_ΛΝ_Ηо ^F N^O Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)- 1Н-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /ире/и-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1 карбоксилат и 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-0/б) δ 2,43 (с, ЗН), 2,48 (т, J = 5,2 Гц, 4Н), 3,08 (т, J = 4,4 Гц, 4Н), 3,71 (с, ЗН), 6,86 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,93-7,06 (м, ЗН), 7,18 (д, J = 8,8 Гц, ЗН), 7,35-7,40 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 12,31 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 460 (М+Н)⁺.

- 88 043920

109	\ /==\ N- HZ \ 0 N^O Η (Ζ)-3 -(1 -((б-(диметиламино)пирид ин-3 -ил)амино)этилиден) -5 (4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Х2Л2-димстилпир ид ин2, 5-диамин и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,37 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,34 (с, 6Н), 6,72 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,53 (дд, Λ = 2,8 Гц, Λ = 9,2 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,41 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 387 (M+H)t
ПО	м^/=\- Α^Ν ^ηΝ^Ο Η (Ζ)-Ν-( 1 -гидрокси-2 - метилпропан-2-ил)-2,4-диметил5 -((5 -(4-метилпирид ин-3 -ил)-2оксо- 1Н-пирроло [2,3 -с]пиридин3 (2Я)-илид ен)метил) -1 Н-пирро л3-карбоксамид	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 3-(3-амино-1Нпиразол-1ил)пропаннитрил и 4метилпиридин-3 бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/₆) δ 2,38 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 3,09 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,39 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 6,36 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,91 (д,1 = 2,4Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 12,66 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 387 (M+H)t
111	ОН Q- _v f _NO W XAn Qt й Ν^ΛΟ Η (Ζ) -3-(3-((1-(5-(4 -метилпирид ин- 3-ил)-2-оксо-1Н-пирроло[2,3- с]пиридин-3(2Я)-илиден)этил)- амино)-1 Н-пиразо л-1 ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилбутан-2-ол и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/₆) δ 1,13 (с, 6Н), 1,88-1,92 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 4,13-4,19 (м, 2Н), 4,47 (с, 1Н), 6,28 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,83 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 419(M+H)Z

- 89 043920

112	Q- , c^^F Ν^Ο Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(3 -гидрокси-3 метилбутил) -1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2,2дифторэтил)- 1Н-пиразол3-амин и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 4,57-4,67 (м, 2Н), 6,25-6,54 (м, 2Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,88 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н).
113	QOr Ν^Ο Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(2,2 -дифторэтил) -1Ηпир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпиридин-З -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пирид и н-2(3 Я)-о н	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1,4-диметил1 Н-пиразол-3-амин и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,99 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,45 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 360 (М+Н)⁺.
114	-“Х %ΝΗ . ГУ Ν^Ο Н (Z)-3 -(1 -((1,4-диметил- 1Н- пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 - (4-метилпиридин-З -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пирид ин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-Мметилацетамид (D25) и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 2,38 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 4,76 (с, 2Н), 6,33 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,80 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,00-8,04 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 404 (М+Н)⁺.

- 90 043920

115	СУ ΓΝΑ Шн N^O Η (Ζ)-Ν-Μετκπ-2-(3-(( 1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1-ил)ацетамид	Промежуточное соединение В9 и (R)-2-(3амино- 1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил (D21) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,82 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 5,85 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,45 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,01 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,71 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 386 (М+Н)⁺.
116	СУ 5-Λ Г М ^CN ОУй N^O Н (R,Z)-2-(3-((l-(5-(4- метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил)пропаннигрил	5 -(4-метилпир идин-3 -ил) 1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он и Промежуточное соединение D12 Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,81 (д, J = 2,0 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 5,85 (кв, J = 6,8 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,31(д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 12,71 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 386 (М+Н)⁺.
117	\ /=\ / N- , 0 ^F Q0 N^O Η (Ζ)-3 -(1 -((б-(диметиламино)пирид ин-3 -ил)амино)этилиден) -5 (2-фтор-6-метоксифенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, Н2,Н2-диметилпир ид ин2, 5-диамин и 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 3,34 (с, 6Н), 3,71 (с, ЗН), 7,10 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,86 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,37 (кв, J = 4,4 Гц, 1Н), 7,53 (дд, = 2,8 Гц, J₂ = 9,2 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 420 (М+Н)⁺.

- 91 043920

118	/=\ θγ-ΝΗ Уа ζΧκΛν ' Qi й Ν^Ο Η (7)-М,2-диметил-2-(3-((1-(5-(4метилпиридин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил)пропанамид	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -mi)-N,2диметилпропанамид (D22) и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,70 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,58 (д, J = 4,4 Гц, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 6,37 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,93 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 432 (М+Н)⁺.
119	Q- уу N^O Н (Z)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (1-((1,3,5 -триметил-1 Н-пиразо л- 4-ил)aминo)эτилидeн)-lHпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4 -метил-3 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин и 1,3,5триметил- 1Н-пиразол-4амин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,03 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 11,59 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 376 (М+Н)+.
120	Р/г , гмяУ Ν^Ο Н (Ζ) -3 -(1 -((1 -(1 -ацетилазетидин-3 ил)-1 Н-пиразо л-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-З ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4 -метил-3 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин и Промежуточное соединение D13 Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,80 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 4,12-4,16 (м, 1Н), 4,25-4,30 (м, 1Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 4,534,58 (м, 1Н), 5,13-5,17 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,69 (д,1=1,6 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 12,05 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 430 (М+Н)+.

- 92 043920

121	\ C^N Ολ-Λν ^{n N}4=/L H N^O H (Z) -5 -(2-φτορ -6 -метилфенил) -3 - (1-((1 -метил- 1Н-пиразол-3 - ил)амино)этилид ен) -1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразол-3-амин и 2-(2фтор-6-метилфенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,14 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 6,27 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 365 (М)⁺².
122	Q ^NH УШ Ν^Ο Η (Ζ) -3 -(1 -((1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 1 -цикло пропил1 Н-пиразол-3-амин и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 6,61 (с, 1Н), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н), 12,88 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 333 (М+Н)⁺.
123	М. \ О<й N^O Н (Z)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 - (1 -((6-метилпирид ин-3 - ил)амино)этилид ен) -1Н- пирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 5- аминопиколин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 7,31 (с, 1Н), 7,37 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,72 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43-8,47 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 358 (М+Н)⁺.
124	_ΓΝ_Η Q° л N*O Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1 -((5 -(пиперазин-1 -ил)пиридин2-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /ире/и-бутил-4-(6-аминопир идин-3 -ил)пиперазин1-карбоксилат и 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,87 (с, ЗН), 3,12 (т, J = 4,4 Гц, 4Н), 3,37 (т, J = 6,8 Гц, 4Н), 3,72 (с, ЗН), 6,87 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,33-7,47 (м, ЗН), 8,13 (с, 2Н), 10,88 (с, 1Н), 12,72 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 461 (М+Н)⁺.

- 93 043920

125	_ΓΝ_Η Qo fVx V UN w N*O Η (Z) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 - (1 -((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин- 3 -ил)амино)этилиден) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, /ире/и-бутил-4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин1-карбоксилат и 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I, затем снятие Вос-защиты с использованием PTSA	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,39 (с, ЗН), 2,86 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,50 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,71 (с, ЗН), 6,84-6,95 (м, 4Н), 7,357,41 (м, 1Н), 7,57 (дд, Λ = 2,8 Гц, А = 9,2 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 461 (М+Н)⁺.
126	„ Ao Q- АА ΊΗ-Λν ^N VI н Ν*Ο Η (Ζ) -5 -метил-2 -((1 -(5 -(4 метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино)-4,5дигидропиразо ло [1,5-а] пиразин6(7Н)-он	Промежуточное соединение В9 и 2-амино5-метил-4,5дигидропиразо ло [1,5а]пиразин-6(7Н)-он (D32) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,37 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 4,63 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 416 (М+Н)⁺.
127	Q- _х /Р Ν^Ο Н (Ζ) -5 -метил-2 -((1 -(5 -(4 метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино)-6,7дигидропиразо ло [1,5-а] пиразин4(5Н)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-амино-5метил-6,7дигидропиразо ло [1,5а]пиразин-4(5Н)-он и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 2,37 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 3,81 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,37 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 12,69 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 417 (М+Н)⁺.

- 94 043920

128	Ή Ql η N υ H (Z) -N,N-диметил-2 -(3 -((1 -(5 -(4 метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1-ил)ацетамид	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразо л-1 -ил) -Ν,Ν диметилацетамид и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 5,11 (с, 2Н), 6,32 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,73 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н).
129	Q- _v А' СШ N^O Η (Z) -3-(1-((1,5 -диметил-1Η- пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 - (4-метилпир ид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 1,5диметил-1 Н-пиразо л-3 амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,27 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 6,10 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 362 (М+Н)+.
130	СНн Ν^Ο Н (Z) -3-(1-((1-(1 -ацетилпиперидин4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -(4-(3 -амино1 Н-пиразо л-1 -ил) пиперидин-1 -ил)этанон (D26) и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,70-1,76 (м, 1Н), 1,85-1,91 (м, 1Н), 2,00-2,05 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,71-2,75 (м, 1Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 3,89-3,95 (м, 1Н), 4,37-4,49 (м, 2Н), 6,32 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,89 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 459 (М+Н)⁺.

- 95 043920

131	^Ν4 \ νΉ/η ⁰Ν^Ο Η (Ζ)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 - (1-((1 -(2-морфолино-2-оксоэтил)1Н-пиразол-3-ил)амино)- этилид ен)-1 Н-пирро ло [2,3с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1-ил)-1морфолиноэтанон (D27) и 4-метил-З-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,43-3,47 (м, 4Н), 3,48-3,65 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 6,33 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,74 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н).
132	О А N^O Н (Z) -3-(1-((1,3 -диметил-1Н- пир азол-5 -ил)амино)этилиден)-5 - (4-метилпир ид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 1,3диметил-1 Н-пиразо л-5 амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,16 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 6,12 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 11,29 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 361 (М+Н)+.
133	м^/=\- V^0H Ό- , Х-^ Хм An Όι и Ν^Ο Η (S,Z)-3-(l-((l-(2- гидроксипропил) -1 Н-пиразол-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (8)-1-(3-амино1Н-пиразол-1 -ил)пропан2-ол (D28) и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,06 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 4,94 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 7,31 (д,1 = 4,8Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д,1 = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 391 (М+Н)⁺.

- 96 043920

134	v ¢7%¹⁴Qi h N^O H (S,Z)-3-( 1 -((1-(1 -гидроксипропан2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (8)-2-(3-амино1Н-пиразол-1 -ил)пропан1-ол (D29) и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOQ) δ 1,38 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,59-3,69 (м, 2Н), 4,28-4,33 (м, 1Н), 4,95 (т, J = 5,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,81 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 391 (М+Н)+.
135	Q- q_nQQ N^O Н (Z) -3-(1-((1,3 -диметил- 1Н- пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5- (4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пирид ин-2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1,3-диметил1 Н-пиразо л-4-амин и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOQ) δ 2,11 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,48 (д, J = 7,6 Гц, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 7,31 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,04 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 361 (М+Н)⁺.
136	м^/=\- Уон \K>nⁿ ^N'=<k ^HN^O Η (R,Z)-3-(1-(( 1-(2- гидроксипропил) -1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пирид ин-2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (К)-1-(3-амино1Н-пиразол-1 -ил)пропан2-ол (D23) и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOQ) δ 1,06 (д, J = 5,6 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,95-4,01 (м, ЗН), 4,95 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 6,29 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,76 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 391 (М+Н)⁺.

- 97 043920

137	OA N υ H (R,Z) -3-(1-((1-(1 -гидроксипропан2-ил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-З ил) -1 Н-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (R)-2-(3-aMHHO1Н-пиразол-1 -ил)пропан1-ол (D24) и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,38 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,59-3,69 (м, 2Н), 4,29-4,33 (м, 1Н), 4,93-4,96 (м, 1Н), 6,28 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,81 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 392 (М+Н)⁺.
138	О HNnAFo Ά _χ ΓΝ- У-^ λ. .An От н Ν^Ο Н (Ζ)-8-(3-( 1 -((1 -метил-1Н-пиразол3-ил)амино)этилиден)-2-оксо-2,3дигидро-1 Н-пирро ло [2,3 - с] пиридин-5 -ил) -2Н-пиридо [4,3 - b] [ 1,4] оксазин-3 (4Н) -он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (R)-1 -метил- 1Нпиразо л-3-амин и 8(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 -ил) -2Нпиридо[4,3-Ь] [ 1,4]оксазин3(4Н)-он (А5) Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,71 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 4,80 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н), 12,59 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 404 (М+Н)⁺.
139	nc-^-Λη Η (Ζ) -3-(1-((1 -метил-1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 оксоиндолин-6-карбонитрил	5 -бром-2 -оксоинд о лин-6карбонитрил, 1 -метил- 1Нпиразол-3-амин и 4-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,20 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 6,26 (с, 1Н), 7,39 (д, J = 5,2 Гц, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,51 (д, J = 5,2 Гц, 2Н), 10,08 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 371 (М+Н)+.

- 98 043920

140	nh₂ V V Γ^Ν' vv nV h (Z) -5 -(5 -амино -4-метилпиридин- 3 -ил) -3-(1-((1 -метил-1 Н-пиразо л- 3 -ил)амино)этилиден) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразол-3-амин и (5амино-4-метилпир идин-3 ил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,04 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 5,14(с, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 362 (М+Н)⁺.
141	/=\_ V-OH ^F nvA^ ^N ^N W ^HnV h (Z) -5 -(2-фтор -6 -метилфенил) -3 - (1-((1-(2 -гидрокси-2 - метилпропил) -1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (D20) и 2-(2-фтор-6-метилфенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,23 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 3,99 (с, 2Н), 4,71 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,287,36 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,59 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 422 (М+Н)⁺.
142	/V— CN ^{FN N}W ^HnV h (Ζ)-2-(3-((1-(5-(2-φτορ-6- метилфенил)-2-оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино) -1 Н-пиразо л1 -ил) -2 -метилпропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D11) и 2-(2-фтор-6метилфенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,99 (с, 6Н), 2,15 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 6,49 (с, 1Н), 7,10-7,15 (м, 2Н), 7,31-7,40 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,70 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 417 (М+Н)+.

- 99 043920

143	едг N^O Η (Z) -3-(1-((1 -(2-метоксиэтил) -114пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 - (4-метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2метоксиэтил) -1 Н-пиразо л3-амин и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,69 (д, J = 5,2 Гц, 2Н), 4,24 (д, J = 4,8 Гц, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 7,31 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (дЭ = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 392 (М+Н)⁺.
144	О-о ^°^Н ^F nV-Λν ⁿ УД ^нN^O Η (Z) -5 -(2-φτορ -6 -метоксифенил) -3 (1-((1-(2 -гидрокси-2 метилпропил) -1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (D20) и 2-фтор-6-метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 1,07 (с, 6Н), 2,63 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,99 (с, 2Н), 4,72 (с, 1Н), 6,30 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,86 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,72 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 438 (М+Н)⁺.
145	м^/=\- Г°Н ^-7 \ ед хккГм ¹ От н N^O Н (Z)-3-( 1 -((1-(1 -гидрокси-2 метилпропан-2-ил) -1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) -1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Нпиразол-1 -ил)-2метилпропан-1-ол (D30) и 4-метил-З-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 1,47 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,58 (д, J = 6,0 Гц, 2Н), 5,00 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 6,28 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,84 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,62 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.

- 100 043920

146	Q- _y A^ ΑλΑ^{ν N} ^N^=<k ^HN^O H (Z)-3-( 1-((6,7-дигидро-4Нпиразо ло [5,1 -c] [ 1,4] оксазин-2 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 6,7дигидро-4Н-пиразоло [5,1с] [ 1,4] оксазин-2 -амин (D31) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,36 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 4,09 (с, ЗН), 4,10-4,12 (м, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н),8,30 (с, 2Н), 10,92 (с, 1Н), 12,66 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 390 (М+Н)⁺.
147	Q-f й N^O Η (Ζ)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 (1-((1-(1 -(оксетан-3 -ил)- пиперид ин-4-ил) -1 Н-пиразо л-3 ил)амино)-этилиден)- 1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(1-(оксетан-3 ил)пиперидин-4-ил) -1Нпиразол-3-амин (D33) и 4метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,89-2,02 (м, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,77-2,81 (м, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 4,14 (ушир. с, 1Н), 4,41-4,46 (м, 2Н), 4,52-4,57 (м, 2Н), 6,31(д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,89 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,66 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 472 (М+Н)⁺.
148	F A νοΥμ Ν^Ο Η (Ζ) -5 -(5 -фтор -4 -метилпирид ин-3 ил)-3-( 1 -((1 -метил-1Н-пиразол-4ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразо л-4-амин и 3-фтор4-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,31 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,54 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,49 (с, 2Н), 10,90 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 365 (М+Н)⁺.

- 101 043920

149	/=\ X ^NO _v A ^N NW H (Z)-5 -изопропил-2-((1 -(5-(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-1Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-4,5дигидропиразо ло [ 1,5 -а] пиразин6(7Н)-он	Промежуточное соединение В9 и 2-амино5-изопропил-4,5дигидропиразо ло [1,5а]пиразин-6(7Н)-он (D34) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,17 (д, J = 6,8 Гц, 6Н), 3,38 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 4,55 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 4,76-4,82 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 12,68 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 444 (М+Н)+.
150	/=\ Дон ^Ν4 ν О д-уА ^NАду н NW Н (Z)-3 -(1 -((5 -(2-гидроксипропан-2ил)-1 -метил- 1Н-пиразол-3ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 2-(3амино-1-метил-1Нпиразол-5 -ил)пропан-2-ол (D35) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,58 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 5,43 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,59 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)+.
151	О- лnc-Q-A н (Z)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 оксоиндолин-6-карбонитрил	5 -Бром-2 -оксоинд о лин-6карбонитрил, 1 -метил- 1Нпиразол-4-амин и 4-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 2,20 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 7,31 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,41(с, 1Н), 8,50 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 371 (М+Н)⁺.

- 102043920

152	А ^ν-Ηη Ν^Ο Η (Ζ)-3 -(1 -((5 -циклопропил-1 метил-1 Н-пиразо л-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 5-циклопропил1 -метил-1 Н-пиразол-3 амин и (4-метилпиридин3-ил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 0,67-0,72 (м, 2Н), 0,94-1,01 (м, 2Н), 1,89-1,95 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 5,6 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 386 (М+Н)⁺.
153	/=\ уон N^O Η (R,Z)-3-(1-(( 1-(2- гидроксипропил) -1 Н-пиразо л-4- ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (К)-1-(4-амино1Н-пиразол-1 -ил)пропан2-ол (D48) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,07 (д, J = 4,4 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 3,35-3,42 (м, 2Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 4,97 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 391 (М+Н)+.
154	F 'W , fNУ#^N N^O Η (Ζ) -5 -(5 -фтор -4 -метилпирид ин-3 ил)-3-( 1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3ил)амино)этилид ен) -1Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Нпиразол-3-амин и (5-фтор4-метилпиридин-З ил)бороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,32 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 6,30 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,50 (с, 2Н), 10,96 (с, 1Н), 12,65 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 365 (М+Н)+.

- 103 043920

155	/=\ %ΝΗ У-ъ F^r ОСЙ N^O H (Z) -2,2 -дифтор-N-метил-2 -(3-((1(5 -(4-метилпиридин-З -ил)-2-оксо1 Я-пирроло [2,3 -с]пирид ин-3 (2Я)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1-ил)ацетамид	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-1Япиразол-1 -ил)-2,2-дифторN-метилацетамид (D43) и 4-метил-З-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,79 (д, J = 3,6 Гц, ЗН), 6,69 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н), 12,73 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 440 (М+Н)⁺.
156	/=\ фон ^ν4ζ \ ίΗ Ν^Ο Н (S,Z)-3-(l-((l-(2- гидроксипропил) - 1Я-пиразол-4 - ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) - 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (8)-1-(4-амино1Я-пиразол-1 -ил)пропан2-ол (D44) и 4-метил-З(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 0,97 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 3,98-4,03 (м, ЗН), 4,97 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 391 (М+Н)⁺.
157	Q >^Nϊ^ΝΗ ОфУо O-N Η (Z)-3-( 1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-3 ил)амино)этилид ен) -4-(4метилпиридин-3-ил)индолин-2-он	4-Броминдолин-2-он, 1метил- 1Я-пиразол-3 -амин и (4-метилпиридин-З ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,43 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 5,98 (с, 1Н), 6,75-6,77 (м, 1Н), 6,95 (дд, J = 7,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,12 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 12,77 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 346 (М+Н)⁺.
158	/=N MZ \ ik Отй N^O Н (Z)-3-( 1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-4ил)амино)этилиден)-5 -(2- метилпирид ин-3 -ил) - 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Япиразо л-4-амин и 2-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,52 (с, 6Н), 3,86 (с, ЗН), 7,30 (дд, 1 = 7,2,5,2 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,79 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,45 (дд, J = 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 347 (М+Н)⁺.

- 104 043920

159	AN y_NHίχ>ο ^-N H (Z)-3-( 1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)этилид ей) -4-(4- метилпиридин-3-ил)индолин-2-он	4-Броминдолин-2-он, 1метил- 1Я-пиразол-4-амин и (4-метилпиридин-Зил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,23 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 6,73 (дд, J = 7,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J = 7,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,09 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,32-7,34 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,43 (дД = 4,8 Гц, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 12,35 (с, IH); ESI-MS (m/z) 346 (М+Н)⁺.
160	А/ \ CN Q/й N^O Η (R,Z)-2-(4-((l-(5-(4- метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо-\Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В9 и (R)-2-(4амино- 1Я-пиразол-1 ил)пропаннитрил (D49) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 1,24 (д, J = 4,0 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 5,84-5,90 (м, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,18 (с, IH); ESI-MS (m/z) 386 (М+Н)⁺.
161	Q- л- \=(ί н Ν^Ο Η (Ζ)-3-( 1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпиридин-3-ил)индолин-2-он	5-Броминдолин-2-он, 1метил- 1Я-пиразол-4-амин и 4-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 ил)пиридин Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,29 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 6,99 (с, 2Н), 7,32 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,38-8,40 (м, 2Н), 10,65 (с, 1Н), 11,80 (с, IH); ESI-MS (m/z) 386 (М+Н)+.
162	/=N v/^- \ Λ ^N ^н N^O Η (Z)-3-( 1 -((1 -метил- 1Я-пиразол-3 - ил)амино)этилиден)-5 -(2- метилпирид ин-3 -ил) -\Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Япиразол-3-амин и 2-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 2,53 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 6,28 (с, 1Н), 7,31 (дд, J = 7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,72-7,81 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,46 (дд, J = 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,63 (с, IH); ESI-MS (m/z) 347 (М+Н)⁺.

- 105 043920

163	УУ У-х L >N О<Й N^O Η (Z)-3 -(1 -((1 -метил- 1Я-1,2,4триазо л-3 -ил)амино)этилиден) -5 - (4-метилпир идин-3 -ил)- 1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-метил-1Я1,2,4-триазол-З-амин и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,38 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,33 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 12,95 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 348 (М+Н)⁺.
164	о- \ 0^F N^O Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метилфенил) -3 - (1-((1 -метил- 1Я-пиразол-4- ил)амино)этилиден)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Япиразо л-4-амин и (2-фтор6-метилфенил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,13 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,08-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 364 (М+Н)⁺.
165	ОН N^O Н (R,Z) -3-(1-((1 -(3 -гидроксибутил) 1Я-пир азо л-4 -ил)амино) этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) - 1Я-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин- 2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (К)-4-(4-амино1Я-пиразол-1 -ил)бутан-2ол (D36) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 1,08 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,77-1,82 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 3,54-3,60 (м, 1Н), 4,15-4,20 (м, 2Н), 4,65 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.
166	Су Ν*Ο Н (Ζ) -3 -(1 -((1 -(3 -гидрокси-3 метилбутил)- 1Я-пиразол-4ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) - 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4-(4-амино-1Япир азол-1 -ил)-2метилбутан-2-ол (D37) и (4-метилпир идин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,13 (с, 6Н), 1,89-1,95 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 4,16-4,22 (м, 2Н), 4,47 (с, 1Н), 7,31(д,1 = 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 419 (М+Н)⁺.

- 106 043920

167	О- лл \ )=/ CN Утй N^O Η (S,Z)-2-(4-((l-(5-(4- метилпиридин-3 -ил) -2 -оксо-\Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (ΊΗ)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннпгрил	Промежуточное соединение В9 и (S)-2-(4амино-1 //-пиразол-1 ил)пропаннитрил (D45) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,82 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 5,84-5,90 (м, 1Н), 7,32 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 386 (М+Н)⁺.
168	/=\ Тон Сж N^O H (Z)-3-(l-((l-((l- гидроксициклопропил)метил)1H- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Я-пирро ло [2,3 -с] пирид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 1-((3амино-1 //-пиразол-1 ил)метил)циклопропанол (D54) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-6/б) δ 0,67-0,69 (м, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 4,14 (с, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 6,32 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 403 (М+Н)⁺
169	ОН О' _v Ул ΧκΛν От н Ν^Ο Η (R.Z) -3-(1-((1 -(3 -гидроксибутил) 1Н- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Я-пирро ло [2,3 -с] пирид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (К)-4-(3-амино1 /7-пиразол-1 -ил)бутан-2ол (D38) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-6/б) δ 1,07-1,12 (м, ЗН), 1,74-1,95 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,38-3,42 (м, 2Н), 4,15 (т, J = 6,8 Гц, 1Н), 4,65 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 6,28 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,63 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 405 (М+Н)⁺.

- 107 043920

170	Q- _ν ΑΛ qA Ν^Ο Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(2,2 -дифторэтил) -5 метил-1 //-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2,2дифторэтил) -5 -метил- 1Нпиразол-3-амин (D39) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 2,31(0, ЗН), 2,37(0, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 4,50-4,60 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 6,38 (т, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,32 (дЦ = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,62 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 411 (М+Н)+.
171	Q-° Ana \ >=/^N CN ^F Q-Λ N^O H (Η,Ζ)-2-(4-((1-(5-(2-φτορ-6метоксифенил)-2-оксо-1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В7 и (R)-2-(4амино-1 /7-пиразол-1 ил)пропаннитрил (D49) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 1,82 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 5,83-5,89 (м, 1Н), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,18 (д,1 = 6,0 Гц, 2Н), 10,86 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 419 (М+Н)⁺.
172	Q-° гМ \ ха ^cn ^F Q-Λ N^O Η (8,Ζ)-2-(4-((1-(5-(2-φτορ-6метоксифенил)-2-оксо-1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В7 и (S)-2-(4амино-1 //-пиразол-1 ил)пропаннитрил (D45) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 1,82 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 5,86 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,87 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,18 (д, J = 6,4 Гц, 2Н), 10,83 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 419 (М+Н)⁺.
173	/=\ / Аои (с л/ ^F qA N^O Н (S,Z) -5 -(2 -фтор-6-метоксифенил) 3-(1-((1 -(2-гидроксипропил)- 1Нпиразол-4-ил)амино)этилиден)- 1 //-пирроло [2,3 -с]пиридин-2(ЗЯ)он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (8)-1-(4-амино1//-пиразол-1 -ил)пропан2-ол (D44) и 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 1,04 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 3,99-4,00 (м, ЗН), 5,03 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 6,86 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,91(0, 1Н), 8,16(0, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 424 (М+Н)⁺.

- 108 043920

174	/=\ Чон ^N4Z оЧ Ν^Ο Η (Z)-3-(l-((l-((l- гидроксициклопропил)метил)\Η- пир азо л-4 -ил)амино) этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 1-((4амино- 1Я-пиразол-1 ил)метил)циклопропанол (D55) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 0,67-0,69 (м, 4Н), 2,37 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 4,17 (с, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 403 (М+Н)+.
175	су Ч' N^O Η (Ζ)-3-( 1 -((1 -метил- 1Я-индазол-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) - \Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1- метилинд азол-3-амин и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 2,39 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН), 4,06 (с, ЗН), 7,25 (т, J = 7,6 Гц, ΙΗ), 7,33 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,71 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н), 13,09 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 397 (М+Н)⁺.
176	ОН су N^O Н (S,Z)-3-( 1 -((1 -(3-гидроксибутил)1Я-пир азо л-4 -ил)амино) этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил)- 1Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и (S)-4-(4амино- 1Я-пиразол-1 ил)бутан-2-ол (D57) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ 1,08 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 7,76-1,91 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 3,57 (ушир. с, 1Н), 4,17 (т, J = 6,8 Гц, 2Н), 4,65 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.

- 109043920

177	/=\ О/+ Л N Г~ С Νγ ч. \ Lzⁿ о qA N^O Η (Ζ)-3 -(1 -((6-(( 1 -(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)окси)пирид ин-3 -ил)амино)этилиден) -5 (4-метилпир идин-3 -ил)- \Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и (4-((5аминопиридин-2-ил)окси)пиперидин-1 -ил)(циклопропил)метанон (D58) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 0,70-0,74 (м, 4Н), 1,56-1,67 (м, 2Н), 1,98-2,06 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 3,21-3,23 (м, 1Н), 3,37-3,39 (м, 1Н), 3,98-4,02 (м, 2Н), 5,24-5,28 (м, 1Н), 6,92 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,75-7,78 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 511 (М+Н)⁺
178	Q- nv А—\ V As Q1 й N^O Н (Z)-5 -(4-метилпир идин-3 -ил)-3 - (1 -((5 -метилтиазол-2 -ил)амино)этилиден)- 1Я-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В9 и 5метилтиазо л-2 -амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 2,37 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 7,30-7,33 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,43 (д,1 = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 11,12 (с, 1Н), 13,34 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 364 (М+Н)⁺.
179	Q- _v Ан СНТ N^O Η (Ζ)-3 -(1 -((5 -метил- 1Я-пиразол-3 ил)амино)этилиден)-5 -(4метилпирид ин-3 -ил) - 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 5 -метил- 1Япиразол-3-амин (CAS # 31230-17-8) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-0/б) δ 2,26 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,37 (с, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 6,07 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,55-12,57 (м, 2Н); ESI-MS (m/z) 347 (М+Н)⁺.

- 110 043920

180	'“ч 1 ⁰ Q- As-\ ^Νχ=(Γ н N^O Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(этилсульфонил) -5 метил- 1Я-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил)- 177-пирроло [2,3 -с] пиридин2(377)-он	Промежуточное соединение В9 и 1(этилсульфонил)-5 -метил177-пиразо л-3 -амин (D56) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,16 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 3,70 (кв, J = 7,2 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,33 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 11,06 (с, 1Н), 12,74 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 439 (М+Н)⁺.
181	су > Y nZHh N тЭ Η (Ζ)-3 -(1 -((1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-5 -метил- 1Ηпиразол-3-ил)амино)-этилиден)5 -(4-метилпир ид ин-3 -ил)-177пирро ло [2,3 -с] пирид ин-2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(3-амино-5метил- 177-пиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (D50) и (4-метилпир идин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,14 (с, 6Н), 2,31 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,91 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 7,32 (д,1 = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,56 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 419 (М+Н)⁺.
182	Q- , А> У-^ ΥΛν Q1 Ν^Ο Н (Z)-3 -(1 -((1 -этил-5 -метил- 1Н- пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпир идин-3 -ил)-177- пирро ло [2,3 -с] пирид ин-2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -этил-5- метил177-пиразо л-3 -амин (CAS# 956364-46-8) и (4метилпир идин-3 -ил) бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,30 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 3,98-4,05 (м, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,57 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 375 (М+Н)⁺.

- 111 043920

183	й nV η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(3 -гидрокси-3 метилбутил)-5 -метил-\Нпир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпиридин-З -ил)- \Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4-(3-амино-5метил- 1Я-пиразол-1 -ил)-2метилбутан-2-ол (D40) и (4-метилпиридин-З ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,14 (с, 6Н), 1,79-1,85 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 4,05-4,11 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 7,45 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,55 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н), 11,92 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 433 (М+Н)⁺.
184	— ,НО w От н nV η (S,Z)-3-(l-((l-(2- гидроксипропил) -5 -метил- 1Япир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпиридин-З -ил)- 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (8)-1-(3-амино5 -метил- 1Я-пиразол-1 ил)пропан-2-ол (D46) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,09 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,88-3,91 (м, 2Н), 3,97-4,00 (м, 1Н), 4,91 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.
185	О' \ όΛ От й nV η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(дифторметил) -5 метил- 1Я-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-З ил) - 1Я-пирро ло [2,3 -с] пирид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1(дифторметил)-5 -метил1Я-пиразо л-3-амин (D47) и (4-метилпиридин-З ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,13 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 7,33 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,64-7,93 (м, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н), 12,72 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 397 (М+Н)⁺.

- 112 043920

186	Ch ₍ Λ-h Ух ΧκΛν Oh и NW Η (Z) -3-(1-((1 -изобутил-5 -метил- 1Япир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпир идин-3 -ил)- \Нпирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-изобутил-5 метил- 1Я-пиразол-3 -амин (D41) и (4-метилпиридин3-ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 0,87 (д, J = 6,8 Гц, 6Н), 2,08-2,16 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 3,81 (д,! = 7,2Гц, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 404 (М+Н)⁺.
187	-д- о N O Η (Ζ)-4-Μ6τππ-3 -(3 -(1 -((1 -метил- 1Япиразол-4-ил)амино)этилиден)-2оксо-2,3-дигидро-1Япирроло [2,3 -с] пиридин-5 ил)бензонитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -метил- 1Япиразол-4-амин и 4-метил3 -(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,07 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 7,49 (т, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,72 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 370 (М+Н)⁺.
188	Ch , Да NW Η (R,Z)-3-(1-(( 1-(2- гидроксипропил) -5 -метил- 1Япир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпир идин-3 -ил)- 1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (К)-1-(3-амино5 -метил- 1Я-пиразол-1 ил)пропан-2-ол (D51) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 1,09 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,88-3,91 (м, 2Н), 3,94-4,00 (м, 1Н), 4,92 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.

- 113 043920

189	Q- ₍ A+ V-л V Q-гй N^O H (Z)-3-( 1 -((1 -(циклопропилметил)5 -метил- \H- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-З ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1(циклопропилметил)-5 метил- 1Я-пиразол-3 -амин (D59) и (4-метилпиридин3-ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 0,32-0,35 (м, 2Н), 0,52-0,55 (м, 2Н), 1,21-1,25 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 3,89 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,59 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 401 (М+Н)⁺.
190	_ Р^н Q- ₍ АА⁴ 'ΟΧ η Ν^Ο Η (R,Z) -3-(1-((1 -(3 -гидроксибутил) 5 -метил- \Н- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-З ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (К)-4-(3-амино5 -метил- 1Я-пиразол-1 ил)бутан-2-ол (D42) и (4метилпир идин-3 -ил) бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,06 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,69-1,76 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,34-3,40 (м, 1Н), 4,00 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,55 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 12,32 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 419 (М+Н)⁺.
191	О' _ν АОлОО ^ΝΧ=<Ϊ Η Ν^Ο Η (Ζ) -3-(1-((1,5 -диметил- 1Ηпиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (2-фтор-6-метилфенил)-1Япирро ло [2,3 -с] пирид ин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1,5-диметил1Я-пиразо л-3-амин и 2-(2фтор-6-метилфенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 2,14 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 6,10 (с, 1Н), 7,09-7,14 (м, 2Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 378 (М+Н)+.

- 114 043920

192	rw \ A^ ^F Ул ^HlAo H (Z)-3-( 1-((6,7-дигидро-4Япиразо ло [5,1 -c] [ 1,4] оксазин-2 ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6метилфенил)- \H- пирро ло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 6,7-дигидро-4Япиразоло[5,1- с] [ 1,4] оксазин-2 -амин (D31) и 2-фтор-6метоксифенилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,14 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 4,08 (с, 4Н), 4,79 (с, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,66 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 406 (М+Н)+.
193	/=\ Г°) AaAⁿ ⁿ\=<k ^нΐΑθ Η (Ζ)-3-( 1-((6,7-дигидро-4Я- пиразо ло [5,1 -с] [ 1,4] оксазин-2 - ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпиридин-3-ил)индолин-2-он	5-броминдолин-2-он, 6,7дигидро-4Я-пиразоло [5,1с] [ 1,4] оксазин-2 -амин (D31) и (4-метилпиридин3-ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Λ) δ 2,30 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 4,06-4,10 (м, 4Н), 4,78 (с, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 8,39-8,41 (м, 2Н), 10,71 (с, 1Н), 12,35 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 388 (М+Н)⁺.
194	Q- _k А^ НАЛ \=<k н ΐΑθ Η (Ζ) -3-(1-((1,5 -диметил- 1Η- пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (4-метилпиридин-З -ил)индолин- 2-он	5-броминдолин-2-он, 1,5диметил- 1Я-пиразол-3 амин и (4-метилпиридин3-ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,26 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 6,02 (с, 1Н), 6,99-7,01 (м, 2Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 12,27 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 360 (М+Н)⁺.

- 115 043920

195	ОН Су ΑΆ ζλ-κΑΝ QTh N^O Η (S,Z)-3-( 1 -((1 -(3-гидроксибутил) 5 -метил- \Н- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-З ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (8)-4-(3-амино5 -метил- 177-пиразол-1 ил)бутан-2-ол (D60) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,06 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,70-1,75 (м, 1Н), 1,81-1,86 (м, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 3,54-3,58 (м, 1Н), 4,01 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,57 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,30 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 419 (М+Н)+.
196	ОН Q- _χ W ζΧμ^Ν Ν^Ο Η (S,Z)-3-( 1 -((1 -(3-гидроксибутил)\Η- пиразол-3 -ил)амино)- этилиден)-5-(4-метилпиридин-З ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(377)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, (8)-4-(3-амино177-пиразол-1 -ил)бутан-2ол (D61) и (4метилпиридин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 1,08 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,75-1,91 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,55-3,58 (м, 1Н), 4,15 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,66 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 405 (М+Н)⁺.
197	О- _х Av_cn ^N^O Н (Z)-2-метил-2-(5 -метил-3 -((1 -(5(4-метилпир идин-3 -ил)-2-оксо177-пирроло [2,3 -с]пирид ин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-5метил- 177-пиразол-Гил)-2метилпропаннитрил (D53) и (4-метилпиридин-З ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,98 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,73 (с, ЗН), 6,35 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 414 (М+Н)+.

- 116 043920

198	H (R,Z)-2-(5-метил-3-(( 1 -(5-(4метилпиридин-3 -ил) -2 -оксо-\Hпирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннигрил	Промежуточное соединение В9 и (R)-2-(3амино-5 -метил- 1Нпиразол-Гил)пропаннитрил (D52) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,76 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 5,84 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 7,33 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 400 (М+Н)⁺.
199	4=(1 н N^O Н (Η,Ζ)-2-(3-((1-(5-(2-φτορ-6метилфенил)-2-оксо-1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-5 -метил- 1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В13 и (R)-2-(3амино-5 -метил- 1Нпиразол-Гил)пропаннитрил (D52) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 1,76 (д, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 5,84 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 417 (М+Н)⁺.
200	о- /С^он Ν^Ο Н (Ζ) -5 -(2-фтор -6 -метилфенил) -3 - (1-((1-(2 -гидрокси-2 - метилпропил)-5 -метил- 1Нпиразол-3-ил)амино)этилиден)1 Я-пирроло [2,3 -с]пиридин-2(ЗЯ)- он	Промежуточное соединение В13 и 1-(3амино-5 -метил- 1Япиразол-1 -ил)-2метилпропан-2-ол (D50) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,13 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 3,91 (с, 2Н), 4,67 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,56 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 436 (М+Н)⁺.

- 117 043920

201	Q- ДГ Air N^O H (Z) -3 -(1 -((1 -(2,2 -дифторэтил) -5 метил- 1 //-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6метилфенил)- \Н- пирро ло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В13 и 1-(2,2дифторэтил) -5 -метил- 1Нпиразол-3-амин (D39) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,14 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 4,49-4,60 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 6,38 (т, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,067,15 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 428 (М+Н)⁺.
202	G- . ДГ н N^O Н (Z) -5 -(2-фтор -6 -метилфенил) -3 - (1-((1 -изобутил-5 -метил- 1Н- пиразол-3-ил)амино)-этилиден)- 1 Я-пирроло [2,3 -с]пиридин-2(3/7)он	Промежуточное соединение В13 и 1изобутил-5 -метил- 1Нпиразо л-3-амин (D41) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 0,87 (д, J = 6,8 Гц, 6Н), 2,09-2,13 (м, 1Н), 2,14 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 3,80 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 7,08-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 420 (М+Н)⁺.
203	Q- ДА н Ν^Ο Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метилфенил) -3 (1-((1-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)5 -метил- 1Н- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)- 1 //-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В13 и 4-(3амино-5 -метил- 1Нпиразол-1 -ил)-2метилбутан-2-ол (D40) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 1,38 (с, 6Н), 1,81 (т,1 = 8,0Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 4,05 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,47 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 450 (М+Н)⁺.

- 118043920

204	^N3- ₍ лМ ^нN^O Η (Z)-3 -(1 -((1 -изопентил-5 -метил1Н- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил) -1 Я-пирро ло [2,3 -с] пир ид ин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-изопентил-5 метил- \Н-пиразол-3 -амин (D62) и (4-метилпиридин3-ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 0,93 (т, J = 6,4 Гц, 6H), 1,53-1,65 (м, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 4,00 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,58 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 417 (М+Н)⁺.
205	4_У nA ^fыУ+УУ^{5 н} Να) Η (Ζ) -5 -(2-φτορ -6 -метилфенил) -3 - (1 -((5 -метилтиазол-2 -ил)амино)- этилиден)- 1 Я-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В13 и 5метилтиазо л-2 -амин Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,14 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,82 (с, ЗН), 7,08-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 13,36 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 380 (М+Н)⁺.
206	/=\ Хо У-У f N^ ^{f н}Να) Η (Ζ)-2-((1-(5-(2-φτορ-6метилфенил)-2-оксо-1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-5 изопропил-4,5- дигидропиразо ло [ 1,5 -а] пиразин6(7Н)-он	Промежуточное соединение В13 и2амино-5 -изопропил-4,5 дигидропиразо ло [1,5а]пиразин-6(7Н)-он (D34) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,17 (д, J = 6,8 Гц, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 4,54 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 4,75-4,81 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,30-7,32 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,69 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 461 (М+Н)⁺.

- 119 043920

207	/=\- I CN Μ ν ^N^=<k ^нN^O Η (Ζ)-2-(3-((1-(5-(2-φτορ-6- метилфенил)-2-оксо-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Н)илиден)этил)амино)-5 -метил- 1Нпиразо л-1 -ил) -2 метилпропаннитрил	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 2-(3-амино-5метил- 1Я-пиразол-1 -ил)-2метилпропаннитрил (D53) и 2-(2-фтор-6метилфенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,97 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 6,34 (с, 1Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,34 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 431 (М+Н)⁺.
208	СФ \ /Ύν ‘V/i Η Ν^Ο Η (S,Z)-2-(3 -((1 -(5-(2 -φτορ-6- метилфенил)-2-оксо-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Η)илиден)этил)амино)-5 -метил- 1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В13 и (8)-2-(3амино-5 -метил- 1Япиразол-1-ил)пропаннитрил (D63) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 1,75 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 5,84 (кв, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,10-7,15 (м, 2Н), 7,30-7,32 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 417 (М+Н)⁺.
209	о- _ξ 4=(1 н Ν^Ο Η (8^)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3(1-((1-(2 -гидроксипропил) -5 метил- 1Я-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)- 1Я-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В13 и (8)-1-(3амино-5 -метил-1Япиразол-1 -ил)пропан-2-ол (D46) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,09 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 3,87-3,90 (м, 2Н), 3,97-3,99 (м, 1Н), 4,92 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,287,35 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 422 (М+Н)⁺.
210	^f-Q- AnⁿQt Η Ν^Ο Η (Ζ) -3-(1-((1,5 -диметил- 1Η- пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 - (5-фтор-2-метилфенил)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1,5-диметил1Я-пиразо л-3-амин и 2-(2фтор-6-метилфенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 2,27 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 6,10 (с, 1Н), 7,08-7,13 (м, 1Н), 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,30-7,32 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 12,57 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 378 (М+Н)⁺.

- 120 043920

211	Q- , Лл О~ГЙ N^O Η (Ζ) -3-(1-((1 -изопропил-5 -метил\Η- пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпир идин-3 ил)-1 Я-пирроло [2,3 -с] пиридин2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-изопропил-5 метил- 1Я-пиразол-3 -амин и (4-метилпиридин-Зил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,37 (т, J = 6,4 Гц, 6H), 2,13 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 4,47-4,53 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,59 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 389 (М+Н)⁺.
212	Q^F . А-⁷QvA ⁿ N^O Η (Ζ)-3 -(1 -((1 -этил-5 -метил- ΙΗ- пир азол-3 -ил)амино)этилиден)-5 (2-фтор-6-метилфенил)-1Я- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1 -этил-5-метил1Я-пиразо л-3-амин и 2-(2фтор-6-метилфенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-ό/β) δ 1,31 (т, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 4,02 (кв, J = 7,2 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 392 (М+Н)⁺.
213	^fAA ДА У-^ /Vm^n ОТн Ν υ Η (Ζ) -3 -(1 -((1 -(2,2 -дифторэтил) -5 метил- 1Я-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(5-фтор-2метилфенил)- 1Я-пирро ло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1-(2,2дифторэтил) -5 -метил- 1Япиразол-3-амин (D39) и 5фтор-2-метилбороновая кислота Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 2,31 (с, 6Н), 2,71 (с, ЗН), 4,51-4,59 (с, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 6,39 (т, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,08-7,13 (м, 1Н), 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н); ESIMS (m/z) 428 (М+Н)⁺.
214	Мт) Н (S,Z)-2-(5 -метил-3 -((1 -(5 -(4метилпирид ин-3 -ил) -2 -оксо- 1Япирро ло [2,3 -с] пиридин-3 (2Я)илиден)этил)амино)-1Я-пиразол1 -ил)пропаннитрил	Промежуточное соединение В9 и (S)-2-(3амино-5 -метил- 1Япиразол-1-ил)пропаннитрил (D63) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ 1,22 (с, ЗН), 1,76 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 5,83-5,85 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,66 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 400 (М+Н)⁺.

- 121 043920

215	N^O Н (Z) -3 -(1 -((1 -(дифторметил) -5 метил-1 Я-пиразол-3 -ил) амино)этилиден)-5-(5-фтор-2метилфенил)- \Н- пирро ло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа!, 1- (дифторметил)-5 -метил- 1 Я-пиразол-3-амин (D47) и 2-(2-фтор-6- метилфенил)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 2,30 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 7,24 (дд, J = 10,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,64-7,93 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 12,70 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 414 (М+Н)⁺.
216	НО, УЧ V Гр Η Ν^Ο Η (RZ) -5 -(2-φτορ -6 -метилфенил) -3 (1-((1-(2 -гидроксипропил) -5 метил-1 Я-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)- 1 Я-пирроло [2,3 с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение В13 и (R)-l-(3амино-5 -мстил-1Япиразол-1 -ил)пропан-2-ол (D51) Способ Н	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,09 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 3,89 (кв, J = 4,8 Гц, 2Н), 3,98 (т, J = 6,0 Гц, 1Н), 4,92 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н), ESIMS (m/z) 422 (М+Н)⁺.
217	О^- nV ' \ Aq меди N^O Н (Z) -3-(1-((4,5 -диметилтиазо л-2- ил)амино)этилиден)-5 -(4- метилпирид ин-3 -ил) - \Н- пирро ло [2,3 -с] пиридин-2 (ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 4,5диметилтиазол-2-амин и (4-метилпир идин-3 ил)бороновой кислоты пинаколовый эфир Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,22 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 7,33 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 13,34 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 378 (М+Н)⁺.
218	/=\ А ед едед Q1 й N^O Н (Z)-3-( 1-((6,7-дигидро-4Я- пиразо ло [5,1 -с] [ 1,4] оксазин-2 - ил)амино)этилиден)-5 -(5 -фтор-2- метилфенил)- 1Я-пирро ло [2,3 - с]пиридин-2(ЗЯ)-он	Промежуточное соединение стадии 1 Способа I, 6,7-дигидро-4Япиразоло[5,1- с] [ 1,4] оксазин-2 -амин (D31) и 2-(2-фтор-6метилфенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан Способ I	Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,30 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 4,09 (с, 4Н), 4,80 (с, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 12,67 (с, 1Н); ESI-MS (m/z) 406 (М+Н)+.

Фармакологическая активность

FRET-анализ HPK1 (МАР4К1).

Данный метод анализа представляет собой одностадийный анализ связывания, основанный на связывании и замещении меченого индикатора, при котором после добавлении соединения следует добавление меченого европием (Eu) антитела к GST в качестве донора и меченого Alexa Fluor индикатора в качестве акцептора. Одновременное связывание как метки, так и антитела к GST с киназным доменом HPK1 приводит к высокой степени FRET (резонансного переноса энергии флуоресценции) от флуорофора в виде меченого европием (Eu) антитела к GST к флуорофору Alexa Fluor® 647 на киназном индикаторе, и снижение этого сигнала в присутствии ингибитора может быть измерено.

Тестируемые соединения или референсные соединения, такие как сунитиниб (Sigma), растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 10,0 мМ маточных растворов и разбавляли до требуемой концентрации. Конечная концентрация DMSO в реакционной смеси составляла 3% об./об. Смесь для

- 122 043920 анализа получали путем смешивания 4 нМ меченого Eu антитела к GST и 10 нМ фермента MAP4K-1 в киназном буфере, содержащем 50 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 0,01% Brij-35 с добавлением или без добавления соединения в требуемой концентрации. Реакционную смесь инкубировали на льду в течение 15 мин. Стадию предварительной инкубации останавливали путем добавления в реакционную смесь 30 нМ киназной метки 222. После перемешивания встряхиванием в течение 5 мин, реакционную смесь дополнительно инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и проводили считывание значений на анализаторе ARTEMIS согласно инструкциям к набору (Thermo).

Ингибирование тестируемым соединением рассчитывали исходя из соотношения FRET при 665/620 нм. Активность рассчитывали в процентах относительно контрольной реакции. Значения IC₅₀ рассчитывали по кривой дозовой зависимости методом нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.

Полученные соединения тестировали согласно описанной выше методике анализа, и полученные результаты представлены в табл. 16. В таблице представлены выраженные в процентах значения ингибирования в концентрациях 1,0 мкМ и 10,0 мкМ, а также значения IC₅₀ (нМ) для выбранных соединений.

В табл. 16 представлены значения IC₅₀ (нМ), где А относится к значению IC₅₀ менее 50 нМ, В относится к значению IC₅₀ в диапазоне от 50,01 до 100,0 нМ, С относится к значениям IC₅₀ от 100,01 до 500 нМ, и D относится к значениям IC₅₀ более 500 нМ.

Таблица 16

№ п/п	Соединение №	Ингибирование (%) при	Значение ICso (нМ)
1 мкМ	10 мкМ
1.	Пример 1	69,8	84,05	С
2.	Пример 2	88,64	82,45	А
3.	Пример 3	62,52	-	С
4.	Пример 4	90,09	90,95	А
5.	Пример 5	76,07	85,51	С
6.	Пример 6	85,47	87,31	А
7.	Пример 7	82,39	87,14	А
8.	Пример 8	84,8	83,8	А
9.	Пример 9	84,86	84,38	А
10.	Пример 10	82,64	88,25	А
И.	Пример И	73,18	84,44	С
12.	Пример 12	48,01	55,76	D
13.	Пример 13	73,35	осадок	В
14.	Пример 14	86,32	88,33	А
15.	Пример 15	85,2	87,02	А
16.	Пример 16	85,31	88,92	А
17.	Пример 17	85,72	83,29	А
18.	Пример 18	89,81	85,39	А

- 123 043920

19.	Пример 19	37,49	-	-
20.	Пример 20	85,2	80,1	А
21.	Пример 21	83,1	80	А
22.	Пример 22	86,6	90,5	А
23.	Пример 23	84,62	86,95	А
24.	Пример 24	70,9	79,7	С
25.	Пример 25	87,1	85,3	А
26.	Пример 26	88,77	93,55	А
27.	Пример 27	88,37	96,28	А
28.	Пример 28	84,82	89,43	А
29.	Пример 29	87,42	85,1	А
30.	Пример 30	89,93	92,82	А
31.	Пример 31	86,92	92,31	А
32.	Пример 32	90,33	100	А
33.	Пример 33	91,58	87,79	А
34.	Пример 34	81,72	80,05	А
35.	Пример 35	87,95	100	А
36.	Пример 36	87,79	85,06	А
37.	Пример 37	84,38	91,17	В
38.	Пример 38	93,48	осадок	А
39.	Пример 39	72,25	86,63	А
40.	Пример 40	81,31	92,05	С
41.	Пример 41	69,94	77,01	В
42.	Пример 43	86,25	89,16	А
43.	Пример 44	91,43	93,14	А
44.	Пример 45	72,42	85,95	С
45.	Пример 46	85,26	87,32	А
46.	Пример 47	83,45	82,5	А
47.	Пример 48	77,24	84,78	В
48.	Пример 49	64,27	74,22	А
49.	Пример 50	82,83	87,87	А
50.	Пример 51	81,17	84,23	А

- 124 043920

51.	Пример 52	86,11	84,92	А
52.	Пример 53	87,08	85,36	А
53.	Пример 54	88,47	86,11	А
54.	Пример 55	77,96	90,05	В
55.	Пример 56	66,78	75,15	С
56.	Пример 57	80,94	94,14	А
57.	Пример 58	70,99	72,66	А
58.	Пример 59	78,05	78,18	А
59.	Пример 60	73,99	72,68	А
60.	Пример 61	71,64	81,27	А
61.	Пример 62	80,31	94,7	А
62.	Пример 63	89,84	97,08	А
63.	Пример 64	83,31	91,19	А
64.	Пример 65	79,67	75,45	В
65.	Пример 66	74,07	76,19	А
66.	Пример 67	73,99	71,43	А
67.	Пример 68	77,53	75,29	А
68.	Пример 69	67,02	65,49	-
69.	Пример 70	69,55	69,94	-
70.	Пример 71	71,68	72,71	А
71.	Пример 72	39,76	68,63	-
72.	Пример 73	69,64	63,88	А
73.	Пример 74	76,33	осадок	А
74.	Пример 75	71,03	73,99	А
75.	Пример 76	70,29	69,01	А
76.	Пример 77	73,01	80,35	А
77.	Пример 78	84,24	83,11	А
78.	Пример 79	78,55	77,37	А
79.	Пример 80	75,09	78,05	А
80.	Пример 81	73,77	82,24	А
81.	Пример 82	70,59	79,88	А
82.	Пример 83	27,73	43,51	-

- 125 043920

83.	Пример 84	75,16	70,36	А
84.	Пример 85	78,21	осадок	А
85.	Пример 86	51,45	74,04	D
86.	Пример 87	83,56	84,85	А
87.	Пример 88	74,28	87,64	С
88.	Пример 89	77,26	76	А
89.	Пример 90	72,67	75,57	А
90.	Пример 91	79,68	осадок	А
91.	Пример 92	77,04	80,31	А
92.	Пример 93	73,75	76,43	А
93.	Пример 94	66,82	75,39	А
94.	Пример 95	75,46	75,66	А
95.	Пример 96	68,56	73,46	А
96.	Пример 97	58,99	59,86	С
97.	Пример 98	60,97	69,04	В
98.	Пример 99	70,11	78,63	В
99.	Пример 100	72,85	76,95	А
100.	Пример 101	68,01	81,8	А
101.	Пример 102	81,58	89,66	А
102.	Пример 103	74,52	83,39	А
103.	Пример 104	74,64	79,79	А
104.	Пример 105	79,82	84,36	А
105.	Пример 106	79,97	92,4	А
106.	Пример 107	72,33	80,05	А
107.	Пример 108	74,25	77,05	А
108.	Пример 109	72,38	83,39	А
109.	Пример 110	72,66	79,37	А
110.	Пример 111	74,44	74,27	А
111.	Пример 112	71,28	89,5	А
112.	Пример ИЗ	64,76	70,3	С
ИЗ.	Пример 114	73,31	75,91	А
114.	Пример 115	69,19	73,98	А

- 126043920

115.	Пример 116	75,93	-	А
116.	Пример 117	54,75	56,44	-
117.	Пример 118	78,37	83,34	А
118.	Пример 119	52,61	66,98	D
119.	Пример 120	2,17	49	-
120.	Пример 121	78,89	85,65	А
121.	Пример 122	87,32	92,62	А
122.	Пример 123	81,85	88,25	А
123.	Пример 124	79,63	89,68	А
124.	Пример 125	77,69	84,18	А
125.	Пример 126	82,41	-	А
126.	Пример 127	75,13	81,5	А
127.	Пример 128	79,25	89,78	А
128.	Пример 129	76,44	82,23	А
129.	Пример 130	79,38	84,82	А
130.	Пример 131	82,2	83,74	А
131.	Пример 132	81,04	80,88	С
132.	Пример 133	79,92	87,98	А
133.	Пример 134	83,63	85,24	А
134.	Пример 135	78,55	83,92	В
135.	Пример 136	82,34	78,92	А
136.	Пример 137	80,71	80,15	А
137.	Пример 138	90,65	-	А
138.	Пример 139	77	84,47	А
139.	Пример 140	79,85	91,31	А
140.	Пример 141	80,04	85,88	В
141.	Пример 142	77,93	80,83	А
142.	Пример 143	80,36	83,77	А
143.	Пример 144	80,46	84,58	А
144.	Пример 145	79,4	83,87	А
145.	Пример 146	80,23	88,69	А
146.	Пример 147	74,87	75,92	А

- 127043920

147.	Пример 148	82,43	93,97	А
148.	Пример 149	78,69	81,7	А
149.	Пример 150	86,68	86,08	А
150.	Пример 151	85,24	65,22	А
151.	Пример 152	74,35	70,37	А
152.	Пример 153	72,55	80,88	А
153.	Пример 154	68,97	82,5	С
154.	Пример 155	65,06	68,8	А
155.	Пример 156	60,6	80,02	В
156.	Пример 157	54,54	66,5	-
157.	Пример 158	74,68	91,13	С
158.	Пример 159	62,77	87,4	D
159.	Пример 160	85,05	78,44	А
160.	Пример 161	81,23	81,04	А
161.	Пример 162	76,21	92,91	В
162.	Пример 163	77,32	81,45	А
163.	Пример 164	60,89	75,19	В
164.	Пример 165	79,34	71,85	А
165.	Пример 166	62,86	75,72	А
166.	Пример 167	69,24	67,46	А
167.	Пример 168	67,63	76,68	А
168.	Пример 169	71,43	84,26	А
169.	Пример 170	70,08	70,3	А
170.	Пример 171	63,44	77,05	В
171.	Пример 172	79,23	80,53	А
172.	Пример 173	66,77	77,37	А
173.	Пример 174	55,08	64,81	А
174.	Пример 175	72,56	-	А
175.	Пример 176	75,4	62,33	А
176.	Пример 177	69,4	66,62	А
177.	Пример 178	68	77,77	А
178.	Пример 179	66,93	77,61	А

- 128 043920

179.	Пример 180	73,01	76,23	А
180.	Пример 181	76,82	80,75	А
181.	Пример 182	78,81	72,97	А
182.	Пример 183	72,52	79,53	А
183.	Пример 184	70,27	75,17	А
184.	Пример 185	73,23	73,87	А
185.	Пример 186	70,92	72,18	А
186.	Пример 187	66,38	19,62	-
187.	Пример 188	70,98	75,97	А
188.	Пример 189	73,48	76,89	А
189.	Пример 190	52,41	68,63	D
190.	Пример 191	69,63	82,15	А
191.	Пример 192	62,12	68,32	А
192.	Пример 193	78,25	74,47	А
193.	Пример 194	68,56	66,64	А
194.	Пример 195	25,05	61,09	-
195.	Пример 196	64,95	66,27	А
196.	Пример 197	69,77	70,06	А
197.	Пример 198	73,84	71,07	А
198.	Пример 199	71,73	-	А
199.	Пример 200	70,71	71,88	А
200.	Пример 201	65,66	73,63	А
201.	Пример 202	75,67	60,98	А
202.	Пример 203	67,63	83,04	А
203.	Пример 204	72,68	86,14	А
204.	Пример 205	73,27	-	А
205.	Пример 206	72,4	84,92	А
206.	Пример 207	73,8	-	А
207.	Пример 208	79,67	-	А
208.	Пример 209	75,69	78,89	А
209.	Пример 210	70,8	-	А
210.	Пример 211	76,87	79,43	А
211.	Пример 212	63,14	74,37	А
212.	Пример 213	60,17	69,46	А
213.	Пример 214	69,7	67,73	А
214.	Пример 215	67,26	-	А
215.	Пример 216	72,14	68,62	А
216.	Пример 217	91	-	А
217.	Пример 218	77,7	-	А

(-): не определено.

Хотя настоящее изобретение было описано в настоящем документе со ссылкой на определенные варианты осуществления, следует понимать, что указанные варианты осуществления лишь иллюстрируют принципы и применения настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что могут быть прове- 129-

Claims

дены многочисленные модификации иллюстративных вариантов осуществления, и что другие варианты могут быть предложены без отступления от существа и объема настоящего изобретения, описанного выше.

Все публикации и заявки патент, процитированные в настоящей заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же мере, как если бы было конкретно и отдельно указано, что каждая отдельная публикация или заявка на патент подлежит включению в настоящий документ посредством ссылки.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

(I) его стереоизомер, диастереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль, где X¹ выбран из CH и N;

X² выбран из CH, CR¹ и N;

R¹ выбран из галогена, циано и C_1-8алкила;

R² представляет собой

кольцо С выбрано из в каждом случае R⁵ выбран из циано, галогена, C_1-8алкила, C_1-8алкокси, галогенС_1-8алкокси,

C_3-12циклоалкила, C_1-8алкоксиС_3-12циклоалкила, гидроксиС_1-8алкила и амино; R³ представляет собой О_1-8алкил;

представляет собой

- 130 043920

- 131 043920

- 132 043920

- 133 043920

m равен 0, 1 или 2; и ‘ИЦ n равен 0, 1 или 2.

2. Соединение по п.1, где

X¹ представляет собой CH или N;

X² представляет собой CH, CR¹ или N;

R¹ представляет собой фтор, хлор, метил или циано;

представляет собой

F

R³ представляет собой метил, этил или изопропил;

- 134 043920

представляет собой

- 135 043920

- 136 043920

- 137 043920

3. Соединение по п.1, выбранное из (Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(1-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)этилиден)индолин-2она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(1-(фениламино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(1-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3ил)амино)этилиден)индолин-2-она;

- 138 043920 (Z)-5-фтор-3-(1 -((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-фтор-3-(1 -((4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-N-(4-((1-(5-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-оксоиндолин-3-илиден)этил)амино)фенил)-N-метил-2(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетамида;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил)амино)пропилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((2-метил-4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил)амино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 ил)амино)этилиден)индолин-2-она пара-толуолсульфоната;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((4-морфолинофенил)амино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)амино)пропилиден)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- Ш-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)индолин-2-она;

(Z)-3-((3,5-диметил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-2-ил)метилен)-5-(2-фтор-6метоксифенил)индолин-2-она;

(Z)-3 -(1 -((4-(4,4-диметил-1,4-азасилинан-1 -ил)фенил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6метоксифенил)индолин-2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-3 -(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)индолин2-она;

(Z)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3-(1 -((1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2,4-дифторфенил)-3-(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3-(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

((Z)-6-фтор-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)индолин2-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -(оксетан-3 -ил)-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- Ш-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -этил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-(4-((1-(5-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)пропилиден)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3-(1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-(дифторметокси)-6-фторфенил)-3-( 1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3-(1 -((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-этокси-6-фторфенил)-3-(1 -((6-морфолинопиридин-3 -ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((6-морфолинопиридин-3 -ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1-((1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(2-метил-1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)пропилиден)-1 H- 139 043920 пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(1 -((1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1-((1 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1-((1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил)амино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;
(2)-3-(1-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(8-метил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3b] [ 1,4]оксазин-7 -ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)пропилиден)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(2-метил-1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)пропилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(5-амино-4-метилпиридин-3-ил)-3 -(1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(оксетан-3-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-метил-2-(4-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-( 1-((1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1 Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)амино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((4-морфолинофенил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(циклопропилметил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-2-оксоиндолин-6карбонитрила;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -(пиперидин-4-иламино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин- 140 043920

2(3Н)-онатригидрохлорида;

(Z)-3 -(1-((1 -этил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((5-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-N, 1 -диметил-3-(( 1 -(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(оксетан-3-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((6-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3ил)амино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-метил-2-(3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -(этилсульфонил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-(4-((1-(5-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропаннитрила;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-3 ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-8-(3-(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-5-ил)-2Н-пиридо[4,3-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((2-морфолиноэтил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин2(3H)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(2-морфолиноэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-(4-((1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-метилпропаннитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-метил-2-(4-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)пропил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила;

(Z)-2-метил-2-(3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)пропил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила;

(Z)-2-(3-((1-(5-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаннитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -(этилсульфонил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-(3-((1-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаннитрила;

(Z)-3 -(1 -((6-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-метил-2-(3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропанамида;

(Z)-2-метил-2-(3-((1-(2-оксо-5-(орто-толил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)-илиден)этил)амино)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -изопропил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)индолин-2-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(2-морфолиноэтил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-1 -(3-(( 1 -(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)циклопропанкарбонитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -(циклопропилметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

- 141 043920 (Z)-3 -(1-((1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-метил-2-(4-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(Z)-2-(3-((1-(5-(5-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропаннитрила;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(1-((5-морфолинопиридин-2-ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((4-(пиперазин-1 -ил)фенил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2,4-диметил-5-((5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)-илиден)метил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида;

(Z)-3 -(3-(( 1 -(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -(3 -гидрокси-3-метилбутил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1,4-диметил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-N-метил-2-(3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 Н-пиразол-1 -ил)ацетамида;

(R,Z)-2-(3-(( 1 -(5-(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксо-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила;

(Z)-3 -(1 -((6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(2-фтор-6-метоксифенил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-N,2-диметил-2-(3 -((1 -(5-(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксо-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропанамида;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1-(1 -ацетилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3-(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((6-метилпиридин-3 -ил)амино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((5-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-( 1 -((6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-метил-2-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-она;

(Z)-5-метил-2-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она;

(Z)-N,N-диметил-2-(3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;

(Z)-3 -(1-((1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1 -(2-морфолино-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1,3-диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(S,Z)-3-(1-((1 -(2-гидроксипропил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(S,Z)-3-(1-((1-(1 -гидроксипропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

- 142 043920 (Z)-3 -(1-((1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-З -ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(R,Z)-3-( 1-((1 -(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(R,Z)-3-( 1-((1-(1 -гидроксипропан-2-ил)-1 H-пиразол-З -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-8-(3-(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-З -ил)амино)этилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-5-ил)-2Н-пиридо[4,3-Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-6карбонитрила;

(Z)-5-(5-амино-4-метилпиридин-3-ил)-3 -(1 -((1 -метил- 1H-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3-(1 -((1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 H-пиразол-3 ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-2-(3-((1-(5-(2-фтор-6-метилфенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропаннитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -(2-метоксиэтил)-1 H-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(1-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-3ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1-((1-(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3-(1-((6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1 -с] [ 1,4]оксазин-2-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3ил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((1-(1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-3ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-3-(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5 -изопропил-2-(( 1 -(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6(7Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1 -метил- 1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-6карбонитрила;

(Z)-3 -(1 -((5-циклопропил-1 -метил-1 H-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(R,Z)-3-( 1-((1 -(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-3-(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-2,2-дифтор-N-метил-2-(3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин3 (2H)-илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)ацетамида;

(S,Z)-3-(1-((1 -(2-гидроксипропил)-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(2-метилпиридин-3-ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(R,Z)-2-(4-(( 1 -(5-(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксо-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)индолин-2-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(2-метилпиридин-3-ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил- 1H-1,2,4-триазол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3-(1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(R,Z)-3-( 1-((1 -(3 -гидроксибутил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(3 -гидрокси-3-метилбутил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(S,Z)-2-(4-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(Z)-3 -(1-((1 -((1 -гидроксициклопропил)метил)-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4- 143 043920 метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(R,Z)-3-( 1-((1 -(3 -гидроксибутил)-1Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(2,2-дифторэтил)-5-метил- 1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(R,Z)-2-(4-((1-(5-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(S,Z)-2-(4-((1-(5-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(S,Z)-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-(1-((1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)этилиден)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -((1 -гидроксициклопропил)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5-(4метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -метил-1 Н-индазол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(S,Z)-3-(1-((1-(3 -гидроксибутил)-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3-(1-((6-((1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)амино)этилиден)-5-(4метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(1 -((5-метилтиазол-2-ил)амино)этилиден)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3-(1-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(этилсульфонил)-5-метил- 1Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3-(1-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -этил-5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1 Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(3 -гидрокси-3-метилбутил)-5-метил- 1Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4метилпиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(S,Z)-3-(1-((1 -(2-гидроксипропил)-5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -(дифторметил)-5-метил-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 -ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -изобутил-5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-4-метил-3-(3 -(1-((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)амино)этилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-5-ил)бензонитрила;

(R,Z)-3-(1-((1-(2-гидроксипропил)-5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -(циклопропилметил)-5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(R,Z)-3-( 1-((1 -(3 -гидроксибутил)-5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3 ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(2-фтор-6-метилфенил)-1 Н-пирроло[2,3с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1 -с] [ 1,4]оксазин-2-ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3 -(1-((6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1 -с] [ 1,4]оксазин-2-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3ил)индолин-2-она;

(Z)-3 -(1-((1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)индолин-2-она;

(S,Z)-3-(1-((1-(3 -гидроксибутил)-5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(S,Z)-3-(1-((1-(3 -гидроксибутил)-1 Н-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-2-метил-2-(5-метил-3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(R,Z)-2-(5-метил-3-((1-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(R,Z)-2-(3-(( 1 -(5-(2-фтор-6-метилфенил)-2-оксо-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2Н)илиден)этил)амино)-5-метил-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

- 144 043920 (Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3 -(1 -((1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1 H-пиразол-3ил)амино)этилиден)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-3-(1-((1-(2,2-дифторэтил)-5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6-метилфенил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3 -(1 -((1 -изобутил-5-метил-1 Н-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-1 Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Н)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3 -(1-((1 -(3-гидрокси-3 -метилбутил)-5 -метил-1 H-пиразол-3 ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -изопентил-5 -метил-1 H-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3-(1-((5-метилтиазол-2-ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-2-((1-(5-(2-фтор-6-метилфенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]nиридин-3(2H)-илиден)этил)амино)-5изопропил-4,5-дигидропиразоло [1,5-а] пиразин-6(7Н)-она;

(Z)-2-(3-((1-(5-(2-фтор-6-метилфенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-5-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2-метилпропаннитрила;

(S,Z)-2-(3-((1-(5-(2-фтор-6-метилфенил)-2-оксо-1H-пирроло[2,3-с]nиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-5-метил-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(S,Z)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-3-(1-(( 1 -(2-гидроксипропил)-5-метил-1 H-πиразол-3ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3 -(1-((1 -изопропил-5 -метил-1 И-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Ы)-она;

(Z)-3 -(1 -((1 -этил-5-метил-1 H-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-5-(2-фтор-6-метилфенил)-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-2(3Ы)-она;

(Z)-3-(1-((1-(2,2-дифторэтил)-5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(5-фтор-2-метилфенил)1 H-пирроло [2,3-с]пиридин-2(3Ы)-она;

(S,Z)-2-(5-метил-3 -((1 -(5-(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксо-1 H-пирроло [2,3-с]пиридин-3(2H)илиден)этил)амино)-1 H-пиразол-1 -ил)пропаннитрила;

(Z)-3-(1-((1-(дифторметил)-5-метил-1H-πиразол-3-ил)амино)этилиден)-5-(5-фтор-2-метилфенил)-

1 H-пирроло [2,3-с]пиридин-2(3 H)-она;

(R,Z)-5 -(2-фтор-6-метилфенил)-3 -(1-((1 -(2-гидроксипропил)-5 -метил-1 И-пиразол-3 ил)амино)этилиден)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она;

(Z)-3-(1-((4,5-диметилтиазол-2-ил)амино)этилиден)-5-(4-метилпиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3с]nиридин-2(3H)-она;

(Z)-3-(1-((6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)амино)этилиден)-5-(5-фтор-2метилфенил)-1H-пирроло[2,3-с]пиридин-2(3H)-она и (Z)-7-(1 -((1 -метил-1 Ы-пиразол-3 -ил)амино)этилиден)-2-(4-метилпиридин-3 -ил)-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-6(7Н)-она, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1 формулы

ΙΎζ \ ίτ

Ν^ΛΟ Н или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1 формулы

N ⁰Н или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1 формулы или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1 формулы

- 145 043920

или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1 формулы

или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1 формулы

или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1 формулы

Н и ли его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль. 11. Соединение по π. 1 формулы

или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель или разбавитель.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения у субъекта МАР4К1- (НРК1-) опосредованного заболевания, нарушения, синдрома или состояния.

15. Применение по п.14, где заболевание, нарушение, синдром или состояние представляет собой злокачественную опухоль.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

- 146-