JP2020502230A - ＰＤＥ１阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン - Google Patents

ＰＤＥ１阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン Download PDF

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Abstract

本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である式（Ｉ）の化合物及び特に神経変性疾患及び精神疾患の治療のための医薬品としてのその使用を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を使用して障害を治療する方法も提供する。【化１】

Description

本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物並びに特に神経変性疾患及び精神疾患の治療のための医薬品としてのその用途を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を使用して疾患を治療する方法も提供する。
二次メッセンジャー環状ヌクレオチド（ｃＮ）である環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ及びＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰにより活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ、及び／又はｃＮ感受性カチオンチャネルを制御することにより、細胞内シグナル伝達カスケードにおいて主要な役割を果たしている。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰ依存性及びｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化と、それに続く、シナプス伝達の急性調節並びに神経細胞の分化及び生存に関与するタンパク質のリン酸化を含む。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、ＥＣ３．１．４．１７）による分解の速度により、厳密に調節されている。ＰＤＥは、３’−エステル結合を触媒的に加水分解し、不活性な５’一リン酸を形成することにより、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化させる二元金属ヒドロラーゼである。ＰＤＥは、細胞中で環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを分解する唯一の手段を与えるので、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性により、全細胞で様々なｃＮ濃度にわたってｃＮが分解され、その様々な調節機構により、無数のシグナル伝達経路との統合及びクロストークが生じる。特定のＰＤＥは、それがｃＮ濃度を制御し、種々のｃＮシグナロソームのための微小環境を形づくる、細胞内の個別の区画を標的にする（Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１ ６９０）。
基質特異性に基づくと、ＰＤＥファミリーは、３つの群：１）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、及びＰＤＥ８を含む、ｃＡＭＰに特異的なＰＤＥ、２）ｃＧＭＰ選択的酵素であるＰＤＥ５及びＰＤＥ９、並びに３）二重基質ＰＤＥであるＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、並びにＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１に分類できる。
以前に命名されたカルモジュリン刺激ＰＤＥ（ＣａＭ−ＰＤＥ）であるＰＤＥ１は、４つのＣａ２＋と複合体化するカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａのＣａ２＋結合タンパク質）によりＣａ２＋依存的に調節される点で独特である（概説には、Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１ ６９０）。そのため、ＰＤＥ１は、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との間の興味深い制御的なリンクである。ＰＤＥ１ファミリーは、３つの遺伝子：ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体２ｑ３２にマッピングされる）、ＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）、及びＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）によりコードされている。それらは、選択的プロモーターを有し、調節特性、基質親和性、比活性、ＣａＭの活性化定数、組織分布、及び分子量が異なる多数のタンパク質を選択的スプライシングにより生じさせる。１０を超えるヒトアイソフォームが同定されている。それらの分子量は、モノマーあたり５８〜８６ｋＤａである。Ｎ末端調節ドメインは、２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメイン及び２つのリン酸化部位を含み、異なるスプライスバリアントは、Ｎ末端ドメインの異なるバリエーションを有し、それは、異なる生化学的機能を有する異なるアミノ酸配列を有するタンパク質を与えることができる。ＰＤＥ１は二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１ＣサブタイプはｃＡＭＰとｃＧＭＰに対して等しい活性を有するが（Ｋｍ １〜３μＭ）、サブタイプＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂでは、ｃＧＭＰに対する活性が高い（ｃＧＭＰに対するＫｍ １〜３μＭ及びｃＡＭＰに対するＫｍ １０〜３０μＭ）。
ＰＤＥ１サブタイプは、脳に高濃度で存在し、特に、線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）、及び皮質（ＰＤＥ１Ａ）に局在化しており、この局在化は種を超えて保存されている（Ａｍｙ Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２０１２，７３，１０８３ １０９９）。皮質において、ＰＤＥ１Ａは、主に皮質深層５及び６（出力層）に存在し、皮質深層に対する特異的マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＮの濃度を上昇させ、神経細胞の興奮性の増大をもたらす。
したがって、ＰＤＥ１は、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを上昇させて、神経突起の調節並びに神経可塑性関連遺伝子、神経栄養因子、及び神経保護分子の発現をもたらし得る。これらの神経可塑性増大特性とシナプス伝達の調節により、ＰＤＥ１阻害剤は、多くの神経病態及び精神病態における治療剤の優れた候補となる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説には、例えば、Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９−３５４；及びＭｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ），２１を参照されたい）は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような神経疾患並びに、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、及びレストレスレッグ症候群のような精神疾患におけるＰＤＥ１阻害剤の治療用途の可能性を示唆した。ＰＤＥ１阻害剤が、女性性機能不全などの、プロゲステロンによるシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患に有用であると主張する特許出願もあった（例えば、国際公開第２００８／０７００９５号パンフレット）。
ＰＤＥ１阻害活性を有する種々の化学構造が特定されてきた。例えば、国際公開第２０１６／０５５６１８号パンフレットは、ＰＤＥ１阻害剤としてのトリアゾロピラジノンを開示している；国際公開第２０１６／０４２７７５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１６／００８３３９１号明細書、及び米国特許出願公開第２０１６／００８３４００号明細書は、ＰＤＥ１阻害剤としての三環式ラクタムを開示している；国際公開第２０１６／１４７６５９号パンフレット及び国際公開第２０１６／１７００６４号パンフレットは、ＰＤＥ１阻害剤としてのイミダゾトリアジノンを開示している；国際公開第２０１６／１７４１８８号パンフレットは、ＰＤＥ１阻害剤としてのイミダゾピラジノンを開示している。
神経変性疾患及び／又は精神疾患の現在の治療は、全ての患者に効能があるわけではない。そのため、そのような疾患の治療の代替方法が依然として必要とされており、このために、ＰＤＥ１阻害剤は良好な代替物であり得る。本発明は、ＰＤＥ１阻害剤活性及びＰＤＥ１阻害剤としての良好な物理化学的性質を有する新たなピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジンを開示する。
ＰＤＥ１酵素は中枢神経系（ＣＮＳ）に発現されており、そのため、この遺伝子ファミリーは、精神疾患及び神経変性疾患の治療の新たな標的の魅力的な源となる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2020502230
 （式中
Ｚ１は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｚ２は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
但し、Ｚ１とＺ２の少なくとも一方がＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル、飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それらの全ては、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいピリジノンであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）；
又はその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明により包含される化合物への言及は、化合物の遊離塩基及び化合物の酸付加塩などの薬学的に許容できる塩、化合物のラセミ混合物、又は該当する場合の化合物の対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、並びに本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容できる塩の多形体形態及び非晶質形態、並びに該当する場合の化合物互変異性形態を含む。さらに、本発明の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、潜在的に、溶媒和されていない形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和された形態で存在し得る。化合物及びその薬学的に許容できる塩の溶媒和された形態と溶媒和されていない形態は両方とも本発明により包含される。
一実施形態において、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別な脳疾患の治療のための式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療のための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための医薬品の製造のための式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
定義
ＰＤＥ１酵素：
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームを含む。それは、３つのサブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃを有し、それらはさらに種々のアイソフォームに分かれる。本発明の文脈では、ＰＤＥ１とＰＤＥ１酵素は同義であり、特記されない限り、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃ酵素、並びにそれらのアイソフォームを指す。
ＰＤＥ１阻害剤：
本発明の文脈では、化合物は、３種のＰＤＥ１アイソフォームのいずれかのＩＣ５０レベルに達するのに要する量が、９マイクロモラー以下など、８マイクロモラー以下など、７マイクロモラー以下など、６マイクロモラー以下など、５マイクロモラー以下など、４マイクロモラー以下など、３マイクロモラー以下など、１０マイクロモラー以下である場合、ＰＤＥ１阻害剤であると考えられる。本発明の好ましい化合物では、ＩＣ５０レベルに達するのに要するＰＤＥ１阻害剤の要求される量は、１マイクロモラー以下、特に５００ｎＭ以下など、２マイクロモラー以下である。
本発明の好ましい化合物は、ＰＤＥ１Ｂアイソフォームに対して選択性を示すが、前記化合物が、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤としてよりＰＤＥ１Ｂ阻害剤として強力であることを意味する。好ましい実施形態において、前記化合物は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤としてよりＰＤＥ１Ｂ阻害剤として、少なくとも２倍強力、３倍強力、４倍強力、５倍強力、又は１０倍強力である。より好ましい実施形態において、前記化合物は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤としてよりＰＤＥ１Ｂ阻害剤として、少なくとも１５倍強力又は２０倍強力である。好ましい実施形態において、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに要するＰＤＥ１阻害剤の要求される量は、３００ｎＭ以下など、２００ｎＭ以下など、１００ｎＭ以下など、又は５０ｎＭ以下など、例えば２５ｎＭ以下など、４００ｎＭ以下である。ＰＤＥ１Ｂアイソフォームに対する選択性は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害と関連する潜在的に望まれない作用を防ぐことができる。
置換基：
本文脈では、「任意選択で置換されている」は、示されている部分が置換されていることも又は置換されていないこともあり、置換されている場合、一置換、二置換、又は三置換であることを意味する。「任意選択で置換されている」部分に置換基が全く示されていない場合、その位置が水素原子により占められていることが理解される。
本発明の文脈で使用される場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。好ましい実施形態において、「ハロゲン」はフッ素を指す。
所与の範囲は、互換的に、「−」（ダッシュ）又は「から」により示すことができ、例えば、用語「Ｃ１〜４アルキル」は「Ｃ１からＣ４アルキル」に等しい。
用語「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ１〜５アルキル」、及び「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する直鎖（すなわち非分岐）又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。そのような基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ヘキシルがあるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、Ｒ’が先に定義されたＣ１〜４アルキルを示す式−ＯＲ’の部分を指す。
用語飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指す。Ｃ３〜４シクロアルキルはシクロプロピル及びシクロブチルを指す。
用語「５員ヘテロアリール」は、１〜４個の炭素原子並びに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員芳香族単環式環を指す。例には、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、及びチアジアゾリルがあるが、これらに限定されない。
用語「６員ヘテロアリール」は、１〜５個の炭素原子及び１個以上の窒素原子を含む６員芳香族単環式環を指す。ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルが特に言及される。
用語「９員二環式ヘテロアリール」は、縮合して９員二環式芳香族部分を与える６員芳香環及び５員芳香環からなる部分を指す。９員二環式ヘテロアリールは、炭素並びに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子からなる。ベンゾオキサゾール（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ）、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが特に言及される。
異性体及び互変異性形態
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、化合物のいずれかへの言及は、特記されない限り、エナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な化合物並びにあらゆる比率のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を網羅する。
キラル中心を有する化合物が、接頭語（−）又は（＋）により示される場合、前記化合物がＳ−エナンチオマーかＲ−エナンチオマーのいずれかであり得て、すなわち、接頭語（−）を有する化合物がＳ−エナンチオマーかＲ−エナンチオマーのいずれかであり得て、接頭語（＋）を有する化合物がＳ−エナンチオマーかＲ−エナンチオマーのいずれかであり得ることが理解される。両エナンチオマーの（−）及び（＋）化合物が、ある化合物に関して例示された場合、一方がＳ−エナンチオマーであり、他方がＲ−エナンチオマーであることになる。例えば化合物実施例４７がＲ−エナンチオマーであると決定できる場合、化合物実施例４８はＳ−エナンチオマーであることになり、逆も同様である。
本発明の化合物の絶対立体化学は、Ｘ線結晶学又は振動円二色性により決定できる。
さらに、本発明の化合物のいくつかは異なる互変異性形態で存在することがあり、化合物が形成することが可能なあらゆる互変異性形態が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
薬学的に許容できる塩：
本発明の化合物は、一般に、遊離の物質として、又はその薬学的に許容できる塩として使用される。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は懸濁液をモル当量の薬学的に許容できる酸で処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機酸及び無機酸の代表例は以下に記載される。
本文脈における薬学的に許容できる塩は、非毒性の、すなわち生理的に許容できる塩を示すものとする。薬学的に許容できる塩という用語は、塩酸塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サッカリン、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのスルホン酸などの無機酸及び／又は有機酸により形成される塩を含む。先に列記された酸のいくつかは、リン酸、硫酸、フマル酸、及びマレイン酸などの二酸又は三酸、すなわち２又は３つの酸性水素を含む酸である。
薬学的に許容できる塩を形成するのに有用な酸の追加の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に見いだすことができる。
治療上有効な量：
本文脈において、用語化合物の治療上有効な量は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾病の臨床症状及びその合併症を治癒する、緩和する、停止させる、部分的に停止させる、取り除くまたは遅らせるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が、「治療上有効な量」と定義される。各目的に対する有効量は、疾病又は創傷の重症度、並びに対象の体重及び全般的な状態によるだろう。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点を試験することにより、定型的な実験を利用して達成可能であるが、それは全て熟練した医師の通常の技量内であることが理解されるだろう。
治療及び治療すること：
本文脈では、「治療」又は「治療すること」は、疾患の臨床徴候の進行を緩和し、停止させ、部分的に停止させ、取り除く若しくは遅らせるための患者の管理及び看護を示すものとする。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
組み合わせ
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、唯一の活性化合物として単独治療（ｓｔａｎｄ−ａｌｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）として使用するためのものである。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２の化合物と組み合わせて使用することができ、ここで、前記第２の化合物は、下記から選択される：能動又は受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動又は受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬、又は抗−Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａベータモノクローナル抗体。
本発明のさらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２の化合物と組み合わせて使用することができ、ここで、前記第２の化合物は、精神疾患の治療に有用である化合物である。
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と別の薬学的に活性な化合物の組み合わせた投与を含む本発明の方法の文脈において本明細書で使用される用語「組み合わせた使用」、「と組み合わせて」、及び「の組み合わせ」などは、式（Ｉ）の化合物と前記第２の化合物の、同時又は連続的、任意の順序の、一緒の投与を意味するものとする。
２種の化合物は、同時にでも、２種の化合物の投与の間に時間間隔をおいても投与できる。２種の化合物は、同じ医薬製剤又は組成物の一部としても、別々な医薬製剤又は組成物中でも投与できる。２種の化合物は、同じ日にも、異なる日にも投与できる。それらは、経口投与により、又はデポにより、又は筋肉内注射若しくは静脈内注射によるなど同じ経路によっても；一方の化合物が例えば経口投与されるか若しくはデポにより配置され、他方の化合物が例えば注射される異なる経路によっても投与できる。２種の化合物は、１日１回若しくは２回、週に１回、又は月に１回など、同じ投与方法（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅ）又は間隔によっても；例えば、一方が１日１回投与され、他方が、１日２回、週に１回、又は月に１回投与される異なる投与方法によっても投与できる。
いくつかの場合に、治療される患者は、式（Ｉ）の化合物による治療が開始されるとき、１種以上の前記第２の化合物による治療を既に受けていることがある。他の場合に、患者は、１種以上の前記第２の化合物による治療が開始されるとき、式（Ｉ）の化合物による治療を既に受けていることがある。他の場合に、式（Ｉ）の化合物による治療と１種以上の前記第２の化合物による治療は同時に開始される。
併用療法のための化合物
本発明の文脈では、神経変性疾患の治療において式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される化合物は、例えば、能動又は受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動又は受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬、又は抗−Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａベータモノクローナル抗体から選択される。
本発明の文脈では、精神疾患及び／又は認知障害の治療において式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される化合物は、以下の機構の１つ以上から選択される薬理活性を有する化合物である：標的、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／パーシャルアゴニスト／阻害剤；又は標的、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及びニコチン性α７受容体の１つ以上のアゴニスト／正の調節因子／パーシャルアゴニスト。そのような化合物の例には、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、及びカリプラジンがある。
投与経路
本発明の化合物を、唯一の活性化合物として、又は先に定義された第２の化合物との組み合わせで含む医薬組成物は、特に、経口、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、経皮及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）経路などの任意の好適な経路による投与のために製剤され得る；経口経路が好ましい。
経路が、治療すべき対象の全身状態及び年齢、治療すべき病態の性質、並びに有効成分に依存することが認識されるだろう。
医薬製剤及び賦形剤
下記において、用語、「賦形剤」又は「薬学的に許容できる賦形剤」は、充填剤、粘着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、コーティング、色素、崩壊剤、香料、滑剤、滑沢剤、保存剤、吸収剤、甘味剤、溶媒、ビヒクル、及び補助剤を含むがこれらに限定されない医薬賦形剤を指す。
本発明は、本明細書の実験の項に開示された化合物実施例の１つなどの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）に開示されるものなどの従来の技法に従って薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤できる。
経口投与用の医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、散剤、及び顆粒剤などの固体経口剤形；並びに液剤、乳剤、懸濁剤、及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁させるための散剤及び顆粒剤がある。
固体経口剤形は、所定量の有効成分及び、好ましくは、１種以上の好適な賦形剤をそれぞれ含む別個の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル）として呈されることがある。適切な場合、固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製されることがあり、或いは、それらは、当技術分野に周知である方法に従って遅延又は延長放出などの有効成分の調節された放出を与えるように製剤されることもある。適切な場合、固体剤形は、例えば口腔内崩壊錠（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）など、唾液中で崩壊する剤形であり得る。
固体経口製剤に好適な賦形剤の例には、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スクロース、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルがあるが、これらに限定されない。同様に、固体製剤は、グリセリルモノステアラート又はヒプロメロースなど、当技術分野に公知である遅延又は延長放出製剤のための賦形剤を含み得る。経口投与のために固体物質が使用される場合、製剤は、例えば、有効成分を固体賦形剤と混合し、その後に混合物を従来の打錠機中で圧縮することにより調製され得る；或いは、製剤は、例えば、ハードカプセル中に、例えば、粉末、ペレット、又はミニタブレット形態で配置され得る。固体賦形剤の量は広く変わるだろうが、典型的には、用量単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲だろう。
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、オーラルドロップ、又は液体充填カプセルとして呈されることがある。液体経口剤形は、水性又は非水性の液体中の液剤又は懸濁剤のための粉末としても呈されることがある。液体経口製剤に好適な賦形剤の例には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノ及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油、並びに水があるが、これらに限定されない。液体経口剤形は、例えば、有効成分を水性若しくは非水性の液体に溶解若しくは懸濁させることにより、又は有効成分を水中油型若しくは油中水型液体エマルションに組み込むことにより調製され得る。
着色剤、香料、及び保存剤などのさらなる賦形剤を固体及び液体経口製剤に使用できる。
非経口投与用の医薬組成物には、注射又は注入用の滅菌された水性及び非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳液、注射又は注入用の濃縮物、並びに使用前に注射又は注入用の滅菌された溶液又は分散液中に再構成される滅菌された散剤がある。非経口製剤に好適な賦形剤の例には、水、ヤシ油、パーム油、及びシクロデキストリンの溶液があるが、これらに限定されない。水性製剤は、必要な場合好適に緩衝化されて、十分な塩類又はグルコースにより等張にされなくてはならない。
他の種類の医薬組成物には、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、皮膚パッチ、インプラント、及び頬側又は舌下投与用の製剤がある。
あらゆる医薬製剤に使用される賦形剤が意図される投与経路に適合し、有効成分と適合性があることが必要である。
投与量：
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。とりわけ、１日用量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療すべき対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療すべき病態の性質及び重症度、あらゆる治療すべき併存疾患、治療の所望の効果、並びに当業者に公知である他の因子に依存する。
成人の典型的な経口用量は、１〜１００ｍｇ／日又は１〜５０ｍｇ／日などの１〜５００ｍｇ／日などの０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物だろう。簡便には、本発明の化合物は、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの本発明の化合物など、約０．１〜５００ｍｇの量の前記化合物を含む単位剤形で投与される。
発明者らは、ＰＤＥ１阻害剤であり、したがって神経変性疾患及び精神疾患を治療するのに有用である化合物を特定した。そのため、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトの治療における医薬品として使用するための、ＰＤＥ１を阻害するのに効果的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は、神経変性疾患又は精神疾患であり得る脳疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、並びにそのような化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、精神疾患は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）からなる群から選択される。他の脳疾患は、例えば、レストレスレッグ症候群であり得る。
本発明は、神経変性疾患又は精神疾患であり得る脳疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、薬学的に有効である量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法をさらに提供する。本発明に従って治療できる神経変性疾患の例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病があり、その方法は、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明に従って治療可能な精神疾患の例には、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）がある。治療される他の脳疾患は、例えば、レストレスレッグ症候群であり得る。
発明の実施形態
下記において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１と表示され、第２の実施形態はＥ２と表示され、他も同様である。
Ｅ１．式（Ｉ）の化合物
Figure 2020502230
 （式中
Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃ、或いは
Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃ；
Ｚ１は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｚ２は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
但し、Ｚ１とＺ２の少なくとも一方がＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル、飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それらの全ては、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいピリジノンであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）；
又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２．実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物
Figure 2020502230
 （式中
Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃ、或いは
Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃ；
Ｚ１は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｚ２は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
但し、Ｚ１とＺ２の少なくとも一方がＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル、及び飽和単環式Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル及び飽和単環式Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それらの全ては、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいピリジノンであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）；
又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３．実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物
Figure 2020502230
 （式中
Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃ、或いは
Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃ；
Ｚ１は、ＮＨ及びＣＨ２から選択され；
Ｚ２は、ＮＨ及びＣＨ２から選択され；
但し、Ｚ１とＺ２の少なくとも一方がＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル、飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それらの全ては、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいピリジノンであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）；
又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ４．実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物
Figure 2020502230
 （式中
Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃ、或いは
Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃ；
Ｚ１は、ＮＨ及びＣＨ２から選択され；
Ｚ２は、ＮＨ及びＣＨ２から選択され；
但し、Ｚ１とＺ２の少なくとも一方がＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ１は、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキルは、任意選択でフッ素により一置換、二置換、又は三置換されていてよく；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキルは、任意選択でフッ素により一置換、二置換、又は三置換されていてよく；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり；ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、任意選択でフッ素により一置換、二置換、又は三置換されていてよく；
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、任意選択でフッ素により一置換、二置換、又は三置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、任意選択でフッ素により一置換、二置換、又は三置換されていてよく、或いは
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいピリジノンであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、任意選択でフッ素により一置換、二置換、又は三置換されていてよい）；
又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５．実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物
Figure 2020502230
 （式中
Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃ、或いは
Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃ；
Ｚ１は、ＮＨ及びＣＨ２から選択され；
Ｚ２は、ＮＨ及びＣＨ２から選択され；
但し、Ｚ１とＺ２の少なくとも一方がＣＨ２であることを条件とし；
Ｒ１は、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールである）；
又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ６．Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態１に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態２に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態３に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態４に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態５に定義の通りである、実施形態１、２、３、又は４のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物
Figure 2020502230
 又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ７．Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態１に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態２に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態３に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態４に定義の通りであるか、或いは
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が実施形態５に定義の通りである、実施形態１、２、３、又は４のいずれかに記載の式（Ｉｂ）の化合物
Figure 2020502230
 又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ８．用語「ハロゲン」がフッ素を示す、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｅ９．Ｚ１がＮＨである、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１０．Ｚ２がＣＨ２である、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１１．Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１２．Ｒ１が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１３．Ｒ１がメチルである、実施形態１２に記載の化合物。
Ｅ１４．Ｒ２が直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキルである、実施形態１〜１３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１５．Ｒ２が、イソプロピル及び１−メチル−プロピルから選択される、実施形態１４に記載の化合物。
Ｅ１６．Ｒ３が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、その全てが、任意選択でメチルにより置換されていてよい、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１７．Ｒ３が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリールがメチルにより置換されている、実施形態１６に記載の化合物。
Ｅ１８．Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される置換基により任意選択で置換されていてよい６員ヘテロアリールである、実施形態１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅ１９．前記６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択される、実施形態１８に記載の化合物。
Ｅ２０．Ｒ３が、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシにより置換されているピリジルである、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２１．Ｒ３が、１個以上のメチルにより任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリールである、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２２．前記９員二環式ヘテロアリールが、ベンゾオキサゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから選択される、実施形態２１に記載の化合物。
Ｅ２３．Ｒ４が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、その全てが、任意選択でメチルにより選択されていてよい、実施形態１〜２１のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２４．Ｒ４が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリールがメチルにより置換されている、実施形態２３に記載の化合物。
Ｅ２５．Ｒ４が、任意選択で直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシにより置換されていてよい６員ヘテロアリールである、実施形態１〜２２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２６．前記６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択される、実施形態２５に記載の化合物。
Ｅ２７．Ｒ４が、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシにより置換されているピリジルである、実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２８．Ｒ４が２−エトキシ−３−ピリジルである、実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２９．Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよいフェニルである、実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３０．Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよいピリジノンである、実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３１．Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールである、実施形態１〜２３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３２．前記９員二環式ヘテロアリールが、ベンゾオキサゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから選択される、実施形態３１に記載の化合物。
Ｅ３３．Ｒ３が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、その全てが、任意選択でメチルにより置換されていてよく；或いは
Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される置換基により任意選択で置換されていてよい６員ヘテロアリールであり；ここで、前記６員ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択され；或いは
Ｒ３が、１個以上のメチルにより任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリールである、実施形態１〜１５のいずれかによる化合物。
Ｅ３４．Ｒ４が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリールがメチルにより任意選択で置換されていてよく；或いは
Ｒ４が、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシにより任意選択で選択されていてよい６員ヘテロアリールであり；前記６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択され；或いは
Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよいフェニルであり；或いは
Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよいピリジノンであり；或いは
Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールである、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３５．下記からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物：
１． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
５． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
７． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
８． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
９． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１０． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１１． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１２． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１５． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１６． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１７． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１８． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
１９． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２０． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２１． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２２． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
２３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
２４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
２５． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２６． ６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２７． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２８． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２９． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３０． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３１． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３２． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３３． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３４． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−６−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３５． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３６． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３７． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３８． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３９． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４０． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４１． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４２． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
４４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
４５． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
４６． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
４７． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
４８． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
４９． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
５０． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
５１． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
５２． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
５３． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
５４． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
５５． ３−イソプロピル−６−（２−メトキシ−３−ピリジル）−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
５６． ３−（３−イソプロピル−１−メチル−４−（（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５７． ３−イソプロピル−６−（３−メトキシピラジン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
５８． ３−イソプロピル−１−メチル−６−（２−メチル−３−チエニル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
５９． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６０． ３−イソプロピル−１−メチル−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６１． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６２． ３−イソプロピル−１−メチル−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６３． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６４． ３−イソプロピル−６−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６５． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（２−チエニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６６． ６−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６７． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（３−プロポキシピリダジン−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６８． ６−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
６９． ２−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７０． ２−（３−エトキシ−４−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７１． ５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−プロポキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７２． ５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−（２−プロポキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７５． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７６． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７７． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７８． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
７９． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
８０． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
８１． ２−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
Ｅ３６．前記化合物が、５マイクロモラー以下など、４マイクロモラー以下など、３マイクロモラー以下など、２マイクロモラー以下など、１マイクロモラー以下など、５００ｎＭ以下など、４００ｎＭ以下など、３００ｎＭ以下など、２００ｎＭ以下など、１００ｎＭ以下など、１０マイクロモラー以下の、「ＰＤＥ１阻害アッセイ」のセクションに記載される通り測定されたＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、又はＰＤＥ１Ｃ ＩＣ５０値を有する、実施形態１〜３５のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３７．前記化合物が、ＰＤＥ１Ａ ＩＣ５０値及び／又はＰＤＥ１Ｃ ＩＣ５０値の少なくとも２分の１のＰＤＥ１Ｂ ＩＣ５０値、３分の１のＰＤＥ１Ｂ ＩＣ５０値、４分の１又は５分の１のＰＤＥ１Ｂ ＩＣ５０値を有する、実施形態１〜３５のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３８．療法に使用するための、実施形態１〜３７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３９．医薬品として使用するための、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ４０．治療上有効な量の実施形態１〜３７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩並びに１種以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
Ｅ４１．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、又はレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療に使用するための、実施形態４０に記載の医薬組成物。
Ｅ４２．前記医薬組成物が、能動又は受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動又は受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬、又は抗−Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａベータモノクローナル抗体から選択される第２の化合物をさらに含む、実施形態４０に記載の医薬組成物。
Ｅ４３．前記組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するためのものである、実施形態４２に記載の医薬組成物。
Ｅ４４．精神疾患の治療に有用である第２の化合物をさらに含む、実施形態４０に記載の医薬組成物。
Ｅ４５．前記第２の化合物が、以下の機構：標的、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／パーシャルアゴニスト／阻害剤；又は標的、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及びニコチン性α７受容体の１つ以上のアゴニスト／正の調節因子／パーシャルアゴニストの１つ以上から選択される薬理活性を有する、実施形態４４に記載の医薬組成物。
Ｅ４６．前記第２の化合物が、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態４４に記載の医薬組成物。
Ｅ４７．前記組成物が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療に使用するためのものである、実施形態４４〜４６のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｅ４８．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ４９．前記化合物が、能動又は受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動又は受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬、又は抗−Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａベータモノクローナル抗体から選択される第２の化合物と組み合わせて使用される、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５０．前記化合物が、精神疾患の治療に有用である第２の化合物と組み合わせて使用される、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療に使用するための、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５１．精神疾患の治療に有用である前記第２の化合物が、以下の機構：標的、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／パーシャルアゴニスト／阻害剤；又は標的、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及びニコチン性α７受容体の１つ以上のアゴニスト／正の調節因子／パーシャルアゴニストの１つ以上から選択される薬理活性を有する、実施形態５０による使用のための化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５２．精神疾患の治療に有用である前記第２の化合物が、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態５０による使用のための化合物又はその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５３．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の実施形態１〜３７のいずれかの化合物又はその薬学的に許容できる塩の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
Ｅ５４．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、能動又は受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動又は受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬、又は抗−Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａベータモノクローナル抗体から選択される治療上有効な量の第２の化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ５５．注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、治療上有効な量の精神疾患の治療に有用である第２の化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ５６．精神疾患の治療に有用である前記第２の化合物が、以下の機構：標的、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／パーシャルアゴニスト／阻害剤；又は標的、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及びニコチン性α７受容体の１つ以上のアゴニスト／正の調節因子／パーシャルアゴニストの１つ以上から選択される薬理活性を有する、実施形態５５に記載の方法。
Ｅ５７．精神疾患の治療に有用である前記第２の化合物が、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態５５に記載の方法。
Ｅ５８．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための医薬品の製造のための、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
Ｅ５９．アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療のための医薬品であって、能動又は受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動又は受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬、又は抗−Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａベータモノクローナル抗体から選択される第２の化合物と組み合わせて使用するための医薬品の製造における、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
Ｅ６０．注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患の治療のための医薬品であって、精神疾患の治療に有用である第２の化合物と組み合わせて使用するための医薬品の製造における、実施形態１〜３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
Ｅ６１．精神疾患の治療に有用である前記第２の化合物が、以下の機構：標的、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／パーシャルアゴニスト／阻害剤；又は標的、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及びニコチン性α７受容体の１つ以上のアゴニスト／正の調節因子／パーシャルアゴニストの１つ以上から選択される薬理活性を有する、実施形態６０に記載の使用。
Ｅ６２．精神疾患の治療に有用である前記第２の化合物が、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態６１に記載の使用。
本明細書に引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全参照文献は、参照によりそれらの全体として、且つ各参照文献が、参照により組み込まれると個別且つ具体的に示され、その全体として述べられるかのような同じ程度に（法により許される最大程度に）組み込まれる。
見出し及び小見出しは本明細書において簡便のためにのみ使用され、本発明をなんら限定すると解釈されるべきでない。
本明細書におけるありとあらゆる例又は典型的な言葉（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「したがって」を含む）の使用は、単に本発明をよりよく説明することが意図され、特記されない限り本発明の範囲に限界を与えない。
本明細書での特許文書の引用及び組込みは、簡便のためのみに実施され、そのような特許文書の妥当性、特許性、及び／又は実行可能性の見方を反映しない。
本発明は、該当する法により認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される内容の変形形態及び等価物を全て含む。
本発明の化合物
Figure 2020502230
Figure 2020502230
Figure 2020502230
Figure 2020502230
Figure 2020502230
Figure 2020502230
Figure 2020502230
表１は、本発明の化合物によるＰＤＥ１の阻害のＩＣ５０値を列記する。ＩＣ５０値は、明示された基質濃度でＰＤＥ１酵素の５０％阻害に達するのに要する化合物の濃度（ｎＭ）を指す。ＰＤＥ１アッセイは実験セクションに記載されている。
実験セクション
本発明の化合物の調製−一般的方法
式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野に公知である合成方法又は当業者によく知られている改変と共に、以下に記載される方法により調製できる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、或いは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版、ＩＳＳＮ：１９３４−４７８３）などの標準的な参考図書に記載されている方法など当技術分野に公知である定形的な方法により調製できる。好ましい方法には、以下に記載されるものがあるが、これらに限定されない。
スキームは、本発明の化合物を合成するのに有用な方法を表す。それらは、決して本発明の範囲を制限するものではない。
方法１：
Figure 2020502230
 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に関して記載の通りであり；式Ｉａは、Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃである式（Ｉ）であり；Ｒは、メチル又はエチルなどのアルキル基であり、Ｍは、金属、ボロン酸部分、又はボロン酸エステル部分であり、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンである）。
一般式ＩＶの化合物（スキーム１）は、酢酸などの酸の存在下での、一般式ＩＩの化合物とＩＩＩの化合物の反応により調製できる。一般式ＩＶの化合物と一般式Ｖのヒドラジンの反応により、一般式ＶＩの化合物が与えられる。ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下での一般式ＶＩの化合物とＶＩＩの化合物の反応と、それに続く閉環反応により、一般式ＶＩＩＩの化合物が与えられる。一般式ＶＩＩＩの化合物の加水分解及び脱炭酸により、一般式ＩＸの化合物が与えられる。一般式ＩＸの化合物を、塩化ホスホリル又は臭化ホスホリルなどの試薬により処理すると、一般式Ｘの化合物が与えられる。一般式Ｘの化合物とＸＩの化合物の置換反応において、一般式ＸＩＩの化合物が形成される。一般式Ｉａの化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基又は有機合成の分野の化学者に公知である他の鈴木・宮浦カップリング反応条件の存在下で、一般式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物から調製できる。
方法２：
Figure 2020502230
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に関して記載の通りであり、式Ｉａは、Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃである式（Ｉ）であり、Ｍは、金属、ボロン酸部分、又はボロン酸エステル部分であり、Ｐｇは、パラ−メトキシベンジルなどの保護基である）。
一般式ＸＶの化合物（スキーム２）は、非限定的にフッ化セシウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど塩基の存在下で、一般式Ｘの化合物を、一般式ＸＩＶの化合物による処理により調製できる。一般式ＸＶＩの化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒及び炭酸カリウムなどの塩基又は有機合成の分野の化学者に公知である他の鈴木・宮浦カップリング反応条件の存在下で、一般式ＸＶの化合物とＸＩＩＩの化合物から調製できる。一般式ＸＶＩＩの化合物は、一般式ＸＶＩの化合物の脱保護により調製できる。保護基がパラ−メトキシベンジルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの酸による処理により実施できる。一般式Ｉａの化合物は、一般式ＸＶＩＩＩの化合物などの適切なアルデヒドによる、一般式ＸＶＩＩの化合物の還元的アミノ化により調製できる。
方法３：
Figure 2020502230
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に関して記載の通りであり；式Ｉｂは、Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃである式（Ｉ）であり；Ｒは、メチル又はエチルなどのアルキル基であり、Ｍは、金属、ボロン酸部分、又はボロン酸エステル部分であり、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンである）。
一般式ＸＸの化合物は、亜硝酸ナトリウムなどの試薬の使用による、一般式ＸＩＸの化合物のニトロ化により調製できる。水素及びパラジウムなどの条件を利用する一般式ＸＸの化合物の還元により、一般式ＸＸＩの化合物が与えられる。一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、一般式ＸＸＩの化合物とＸＸＩＩの化合物から調製できる。ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）などの塩基及び（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシドなどのアミノ化試薬を使用する一般式ＸＸＩＩＩの化合物のＮ−アミノ化により、一般式ＸＸＩＶの化合物が与えられる。一般式ＸＸＶの化合物による一般式ＸＸＩＶの化合物のアシル化により、一般式ＸＸＶＩの化合物が与えられる。一般式ＸＸＶＩの化合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基により処理すると、一般式ＸＸＶＩＩの化合物が与えられる。水酸化ナトリウムなどの水性塩基を使用する一般式ＸＸＶＩＩの化合物の加水分解と、それに続く脱炭酸により、一般式ＸＸＶＩＩＩの化合物が与えられる。一般式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、塩化ホスホリル又は臭化ホスホリルなどの試薬により処理すると、一般式ＸＸＩＸの化合物が与えられる。一般式ＸＸＩＸの化合物とＸＩの化合物の置換反応において、一般式ＸＸＸの化合物が形成される。一般式Ｉｂの化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基又は有機合成の分野の化学者に公知である他の鈴木・宮浦カップリング反応条件の存在下で、一般式ＸＸＸの化合物とＸＩＩＩの化合物から調製できる。
方法４：
Figure 2020502230
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に関して記載の通りであり、式Ｉｂは、Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃである式（Ｉ）であり、Ｍは、金属、ボロン酸部分、又はボロン酸エステル部分であり、Ｐｇはパラ−メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｘは、塩素又は臭素などのハロゲンである）。
一般式ＸＸＸＩの化合物（スキーム４）は、非限定的にフッ化セシウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、一般式ＸＩＶの化合物による一般式ＸＸＩＸの化合物の処理により調製できる。一般式ＸＸＸＩＩの化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒及び炭酸カリウムなどの塩基又は有機合成の分野の化学者に公知である他の鈴木・宮浦カップリング反応条件の存在下で、一般式ＸＸＸＩの化合物とＸＩＩＩの化合物から調製できる。一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、一般式ＸＸＸＩＩの化合物の脱保護により調製できる。保護基がパラ−メトキシベンジルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの酸による処理により実施できる。一般式Ｉｂの化合物は、一般式ＸＶＩＩＩの化合物などの適切なアルデヒドによる、一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物の還元的アミノ化により調製できる。
方法５：
Figure 2020502230
 （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に関して記載の通りである）。Ｐｇは、ｐ−メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｌｇは、塩素、臭素、ヨウ素、４−メチルベンゼンスルホナート、又はメタンスルホナートなどの脱離基である。
一般式ＸＸＸＶの化合物（スキーム５）は、水素化ナトリウムなどの塩基による、一般式ＸＶＩ又はＸＸＸＸＩＩの化合物の脱プロトンと、それに続く一般式ＸＸＸＩＶの化合物によるアルキル化により調製できる。一般式Ｉの化合物は、有機合成の分野の化学者に公知である反応条件を利用する、例えば、保護基（Ｐｇ）がｐ−メトキシベンジルである場合、トリフルオロ酢酸による処理によるＰｇの除去により調製できる。
ＬＣ−ＭＳ法
方法Ａ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５μｍ、５０×２．０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｂ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｃ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｄ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝８５：１５〜０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｅ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５０×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６：０．０４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８：０．０２）；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
方法Ｆ：ＥＬＳ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５０×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６：０．０４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８：０．０２）；方法：３．４分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００及び流量０．８ｍＬ／分の直線勾配溶離。
中間体の調製
中間体：エチル２−シアノ−３−メトキシ−４−メチルペンタ−２−エノアート
Figure 2020502230
 エチル２−シアノアセタート（１２．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１２．１ｍＬ）、１，１，１−トリメトキシ−２−メチル−プロパン（２５．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５ｍＬ）を、１２０℃で４日間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を濃縮した。粗製混合物を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、エチル２−シアノ−３−メトキシ−４−メチルペンタ−２−エノアート（１７．７ｇ）を与えた。
中間体：エチル５−アミノ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2020502230
 メチルヒドラジン（２０．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ、４０ｗ％）を、エチル２−シアノ−３−メトキシ−４−メチル−ペンタ−２−エノアート（１２．２ｇ、６２ｍｍｏｌ）の０℃のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を９０分間０℃で撹拌し、６０分かけて７０℃に温め、７０℃で１２時間激しく撹拌した。混合物を濃縮した。粗製混合物を、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、エチル５−アミノ−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシラート（８．５ｇ）を与えた。
中間体：エチル４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート
Figure 2020502230
 窒素雰囲気下で、ジエチルプロパンジオアート（５．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（８ｍＬ）中のナトリウム（８２７ｍｇ、３６ｍｍｏｌ）から直前に調製したナトリウムエトキシドの溶液に加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。エチル５−アミノ−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキシラート（２ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整した。生じた混合物をろ過し、フィルターケーキを水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させると、エチル４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（２．２ｇ）を与えた。
中間体：３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
Figure 2020502230
 ４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１７ｍＬ）中のエチル４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液を加えて、ｐＨ＝１に調整した。生じた混合物をろ過し、残渣を水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。残渣を真空下で乾燥させ、３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（１．３ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ １１．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体：４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Figure 2020502230
 ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、それに続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ＝７に調整した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ）を与えた。
中間体：６−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（３７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。６−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（４２４ｍｇ）の粗製の混合物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
中間体：６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（４２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（４１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、３回脱気と窒素置換し、次いで、混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（５００ｍｇ）を与えた。
中間体：６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。生じた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（３６０ｍｇ）を与えた。
中間体：エチルアセトイミダート塩酸塩
Figure 2020502230
 乾燥メタノール（１５ｍＬ）中のアセトニトリル（１０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、アセチルクロリド（２３．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をろ過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、エチルアセトイミダート塩酸塩（１３ｇ）を与えた。
中間体：エチル４−メチル−２−ニトロ−３−オキソペンタノアート
Figure 2020502230
 エチル４−メチル−３−オキソペンタノアート（２０ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（１２．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を滴加した。次いで、水（７０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、エチル４−メチル−２−ニトロ−３−オキソペンタノアート（２２．９ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ４．４１−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，６Ｈ）．
中間体：エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノアート塩酸塩
Figure 2020502230
 乾燥メタノール（１５０ｍＬ）中のエチル４−メチル−２−ニトロ−３−オキソペンタノアート（２２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、アセチルクロリド（１７．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）（５０％の水を含む１０％ Ｐｄ）を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空下で脱気してＨ２で置換した。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮すると、エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノアート塩酸塩（２０ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体：エチル４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
Figure 2020502230
 エタノール（５０ｍＬ）中のエチルアセトイミダート塩酸塩（１１．２９ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１３．０３ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノアート塩酸塩（５．４０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、エチル４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（３．３０ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体：エチル１−アミノ−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
Figure 2020502230
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（３．７２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の冷却した（−１０℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．８６ｍＬ）を加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。次いで、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（５．３１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、エチル１−アミノ−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（３．０７ｇ）を与えた。
中間体：エチル４−イソプロピル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
Figure 2020502230
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル１−アミノ−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（３．０７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノアート（２．１８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、エチル４−イソプロピル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（３．６ｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ １１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，９Ｈ）．
中間体：エチル２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート
Figure 2020502230
 エチル４−イソプロピル−１−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（２．９１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．１５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、エチル２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（２．４０ｇ）を与えた。
中間体：５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオール
Figure 2020502230
 エチル２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（１．９０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２０ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液によりｐＨ＝３に酸性化した。混合物をろ過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオール（８００ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ ５．５２（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体：２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン
Figure 2020502230
 ５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオール（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６２３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１．４８ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封したチューブ中で、１６時間１２０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜２０％酢酸エチル）により精製すると、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ）を与えた。
中間体：２，４−ジブロモ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン
Figure 2020502230
 ２，４−ジブロモ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジンは、５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオール及びＰＯＢｒ３から類似の方法で調製した。
中間体：２−クロロ−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ｐ−メトキシベンジルアミン（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、２−クロロ−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（２５０ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体：２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２−クロロ−５−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１８２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、マイクロ波照射下で、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（２９０ｍｇ）を与えた。
中間体：ベンジル（シアノメチル）カルバマート
Figure 2020502230
 ＮａＯＨ（１１ｇ、０．２６ｍｏｌ）の水（１７０ｍＬ）溶液に、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（２４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し、そのときにジオキサン（２０ｍＬ）を加えて、混合物を０℃に冷却した。ベンジルカルボノクロリダート（２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を、追加の漏斗により１時間かけて滴加した。冷却浴を外し、混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）をｐＨ＝３まで加え、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、与えた（１９ｇ）。
中間体：ベンジル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバマート
Figure 2020502230
 水（６０ｍＬ）中のベンジル（シアノメチル）カルバマート（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（３．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及びイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＫＨＳＯ４水溶液をｐＨ＝２まで加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、ベンジル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバマート（６．０ｇ）を与えた。
中間体：ベンジル（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバマート
Figure 2020502230
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバマート（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それを３０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製すると、ベンジル（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバマート（５６０ｍｇ）を与えた。
中間体：（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン
Figure 2020502230
 ベンジル（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバマート（５６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（湿潤、５ｍｇ、１０％ Ｐｄ／Ｃ）を加えた。懸濁液を、数回、真空下で脱気してＨ２で置換した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（２００ｍｇ）を与えた。
中間体：（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール
Figure 2020502230
 メチル２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（４００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３２３ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を０℃のＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、３ｍＬ）でクエンチした。混合物をろ過し、真空下で濃縮すると、（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールを与えた。
中間体：４−（ブロモメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2020502230
 （２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（２８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ３（１．３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３０℃で１２時間撹拌した。溶液を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、２／１）により精製すると、４−（ブロモメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを与えた。
中間体：４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2020502230
 （１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝７まで洗浄した。有機相をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを与えた。
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）カルバマート
Figure 2020502230
 モレキュラーシーブ４Å（５００ｍｇ）を、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（１．０９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＨ（５９０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）カルバマートを与えた。
中間体：（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩
Figure 2020502230
 ｔｅｒｔ−ブチル（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）カルバマート（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩を与えた。
中間体：１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒド
Figure 2020502230
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（４００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）とヨードベンゼンジアセタート（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル）（５６ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を加えた。混合物を１５〜２０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製すると、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒドを与えた。
中間体：２−プロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
Figure 2020502230
 ジオキサン（３ｍＬ）中の３−ブロモ−２−プロポキシ−ピリジン（２００ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１８２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、脱気してＮ２で置換し、次いで、混合物を、８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、残渣をジオキサン（５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。粗生成物２−プロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンをさらに精製せずに次の工程に使用した。
中間体：４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン
Figure 2020502230
 （２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５１３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンを与えた。
中間体：ジエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）マロナート
Figure 2020502230
 ジエチル２−アミノマロナート塩酸塩（５０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）及びジオキサン（４４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。溶液が透明になると、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（５４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を、５％ＫＨＳＯ４溶液（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、ろ過し、濃縮すると、ジエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）マロナートを与えた。
中間体：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸
Figure 2020502230
 ジエチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）マロナート（３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６７５ｍＬ／７５ｍＬ）溶液に、２０℃で撹拌しながら、ＫＯＨ（７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。エタノールを真空中で除去し、残渣を、２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）によりｐＨ＝２に酸性化し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸を与えた。
中間体：エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−３−オキソヘキサノアート
Figure 2020502230
 ＭｅＣＮ（３２０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（４１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３４ｇ、３４０ｍｍｏｌ）と、ＭｇＣｌ２（１７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次いで、（±）−２−メチルブタノイルクロリド（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液を、生じた混合物に０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃のクエン酸（飽和水溶液）（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、クエン酸（飽和水溶液５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液５０ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）により精製すると、エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−３−オキソヘキサノアートを与えた。
中間体：エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソヘキサノアート塩酸塩
Figure 2020502230
 エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−３−オキソヘキサノアート（１６ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、１６０ｍＬ）溶液を２０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮すると、エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソヘキサノアート塩酸塩を与えた。
中間体：（＋）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び（−）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 （±）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンは、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンに類似な方法で、（±）−エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソヘキサノアート塩酸塩から調製した。（＋）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（ＳＦＣ：ｔＲ＝３．８５０分、ｅｅ％＝９９．２％；［α］Ｄ ２０＋２．６７（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ））及び（−）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（ＳＦＣ：ｔＲ＝４．１７７分、ｅｅ％＝９８．３％；［α］Ｄ ２０−１１．０（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ））は、キラルＳＦＣ分離（ＳＦＣ条件：装置：Ｗａｔｅｒｓ ｗｐｃ２；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）；勾配：５分で５％から４０％のＢ及び２．５分間４０％で保持、次いで２．５分間５％のＢ；流量：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）の後で得られた。
中間体：３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンは、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンに類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及び２−プロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。
中間体：５−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2020502230
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１４ｍＬ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、溶液を２０℃に温め、３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ２（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）でクエンチし、２時間撹拌した。生じた混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、５−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを与えた。
中間体：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2020502230
 ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の５−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（７５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下にある撹拌されている溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を３０分間１００℃で撹拌した（マイクロ波による加熱）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリルを与えた。
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）カルバマート
Figure 2020502230
 ラネーニッケル（１．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（８３９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を２５℃でＨ２（４５Ｐｓｉ）下で４時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）カルバマートを与えた。
中間体：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタンアミン
Figure 2020502230
 ＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）カルバマート（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタンアミンを与えた。
中間体：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 2020502230
 ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（３２８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１：１）により精製すると、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリルを与えた。
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）カルバマート
Figure 2020502230
 イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（２２ｍｇ）を３０℃で加えた。混合物を、３０℃で１２時間Ｈ２（４５Ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）カルバマートを与えた。
中間体：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメタンアミン塩酸塩
Figure 2020502230
 ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）カルバマート（３５０ｍｇ）の混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメタンアミン塩酸塩を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
本発明の化合物の調製
実施例１：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（２９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝７に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（１５０ｍｇ）を与えた。
２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３２時間加熱した。２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（６５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を次の工程に直接使用した。
２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 エタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む前の工程からの反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（１５ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２０２分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び２−メチルオキサゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）１．４８−１．３６（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１１４分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１９６分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１１５分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１１３分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３４０分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９９０分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１−メチルイミダゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２０２分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び２−メチルオキサゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２１９分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０１６分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５１分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０１６分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０７８分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び５−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３０−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２９−１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１４９分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３８１分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び２−メチルオキサゾール−５−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３２９分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び２−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．２３−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８２２分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５１分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ６−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。粗生成物６−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（６５ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（６８ｍｇ、０．４１ｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、３回、脱気して窒素置換し、次いで、混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（４１ｍｇ）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ６Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９７１分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸、及び（２−メチルテトラゾール−５−イル）メタンアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０８１分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸、及び（１−メチルピラゾール−３−イル）メタンアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８９分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸、及び（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．００４分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸、及び（２−メチルテトラゾール−５−イル）メタンアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．７５−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５２分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸、及び（１−メチルピラゾール−３−イル）メタンアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０６９分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び５−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３１−８．２９（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、４−（ブロモメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶液を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンを与えた。
６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８までＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン、２−メチルオキサゾール−５−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．４５分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び２−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９９分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例２６に類似な方法で、６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１−１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２４分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミンシュウ酸塩、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２２分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ＝ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４：３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−６−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、３−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び１−メチルイミダゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（４−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１９分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、ピリミジン−２−イルメタンアミン塩酸塩、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１６分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（６−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０３分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２９分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（４−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４７（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５８分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及びピコリンアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．６６−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８４分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及び６−メトキシピコリンアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２：６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ２−（（２−クロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）アセトニトリルの調製
Figure 2020502230
 ２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン（４３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（３２６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により精製すると、２−（（２−クロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）アセトニトリルを与えた。
２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）アセトニトリルの調製
Figure 2020502230
 ２−（（２−クロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２により脱気し、８０℃で２時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％酢酸エチル）により精製すると、２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）アセトニトリルを与えた。
２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドの調製
Figure 2020502230
 ２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）アセトニトリル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に溶解させた。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製すると、２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを与えた。
Ｎ−（（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（２ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）、及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製した。次いで、残渣をＳＦＣにより精製すると、Ｎ−（（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０９分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例２６に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び４−（ブロモメチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミンシュウ酸塩、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 エチル２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）アセタートの調製
Figure 2020502230
 ２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、エチル２−ブロモアセタート（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＫ（３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を２０℃に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製すると、エチル２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）アセタートを与えた。
エチル２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 モレキュラーシーブ４Å（１００ｍｇ）を、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＨ（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％）を加え、混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、エチル２−（（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）アセタート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。水（１ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製すると、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンを与えた。
エチル２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンの調製
Figure 2020502230
 ２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製すると、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９７分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：（−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、（−）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０−５．６（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
実施例４８：（＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、（＋）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０＋６．０（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
実施例４９：（−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例２６に類似な方法で、（−）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８９分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０−２．２（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）
実施例５０：（＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例２６に類似な方法で、（＋）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８９分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０＋４．６（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）
実施例５１：（＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、（＋）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０＋３．３（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
実施例５２：（−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、（−）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０−３．４（ｃ＝０．４，ＭｅＯＨ）
実施例５３：（＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例２６に類似な方法で、（＋）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び４−（クロロメチル）−２−メトキシ−ピリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０＋４．０（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）
実施例５４：（−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例２６に類似な方法で、（−）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及び４−（クロロメチル）−２−メトキシ−ピリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］Ｄ ２０−４．３（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）
実施例５５：３−イソプロピル−６−（２−メトキシ−３−ピリジル）−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ）．１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８２分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６：３−（３−イソプロピル−１−メチル−４−（（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2020502230
 ６−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（実施例１９における６−クロロ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンに類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及び（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミンから調製）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，−２−ジオキサボロラン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ中で、ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）に吸収させた。密封したチューブを１００℃で１時間マイクロ波下で加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、残渣を与えた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１／０〜１０：１）により精製し、凍結乾燥させると、３−［３−イソプロピル−１−メチル−４−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−メチル−ピリジン−２−オンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５７分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７：３−イソプロピル−６−（３−メトキシピラジン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ６−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−３−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩプレ触媒（ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ））（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＮ２により脱気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物をろ過し、フィルターケーキを、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製すると、粗生成物を与えた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、３−イソプロピル−６−（３−メトキシピラジン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５９分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８：３−イソプロピル−１−メチル−６−（２−メチル−３−チエニル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルチオフェン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１４分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９：３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 ＤＭＡ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、４−メチルオキサゾール（４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ＸＰＨＯＳ−Ｐｄ−Ｇ３（（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート）（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＯＫ（９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、０／１）により精製すると、３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７３分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０：３−イソプロピル−１−メチル−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５６に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び２−ブロモ−４−メチルチアゾールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３４分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１：３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 トルエン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、４−メチルチアゾール（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（６．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、２，２−ジメチルプロパン酸（５．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２により脱気し、１１０℃で１２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミンを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８７−５．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２：３−イソプロピル−１−メチル−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５７に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．３５分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３：３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及びフェニルボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．０８−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７７分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４：３−イソプロピル−６−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５６に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び５−ブロモ−４−メトキシピリミジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６５分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５：３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（２−チエニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５７に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及びトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０５分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６：６−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５７に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び３−エトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７４分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７：３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（３−プロポキシピリダジン−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５７に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び３−エトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８：６−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び３−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，９Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６４分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９：２−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５７に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン、及び３−エトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６４分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０：２−（３−エトキシ−４−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン、及び３−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４９分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−プロポキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン、及び２−プロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８３分（方法Ｆ），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２：５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−（２−プロポキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び２−プロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン、及び２−フルオロニコチンアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８分（方法Ｆ），ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１に類似な方法で、２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン及びニコチンアルデヒドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３６１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．２９分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、ピリミジン−５−イルメタンアミン塩酸塩、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９８分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（２−フルオロピリミジン−５−イル）メタンアミン塩酸塩、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．７０（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１２分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（２−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９６分（方法Ｆ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ １Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５分（方法Ｆ），ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２７分（方法Ｆ），ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０：２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例１９に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン、及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８分（方法Ｆ），ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１：２−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン
Figure 2020502230
 実施例５６に類似な方法で、２，４−ジクロロ−５−イソプロピル−７−メチルイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン、及び７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６８分（方法Ｅ），ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
インビトロ試験
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、及びＰＤＥ１Ｃアッセイを以下の通り実施した：アッセイを、固定量のＰＤＥ１酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を転化するのに充分な）、緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％ツイン２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１５ｎＭトリチウム標識ｃＡＭＰ、及び様々な量の阻害剤を含む６０μＬ試料で実施した。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を１時間室温で進行させ、２０ Ｌ（０．２ｍｇ）のケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）との混合により停止した。ビーズを１時間暗所で沈殿させてから、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで計測した。測定されたシグナルを、阻害されていない対照（１００％）に対する活性に変換し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を利用してＩＣ５０値を計算した。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2020502230
     （式中
    Ｙ１＝Ｎ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｃ、且つＹ３＝Ｃ、或いは
    Ｙ１＝Ｃ−Ｒ１、Ｙ２＝Ｎ、且つＹ３＝Ｃであり；
    Ｚ１は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
    Ｚ２は、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから選択され；
    但し、Ｚ１とＺ２の少なくとも一方がＣＨ２であることを条件とし；
    Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び飽和単環式Ｃ３〜４シクロアルキルは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
    Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキル、飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それらの全ては、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
    Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
    Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；
    Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
    Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいフェニルであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく、或いは
    Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよいピリジノンであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよく；或いは
    Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキル及び直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシは、１個以上のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）；
    又はその薬学的に許容できる塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2020502230
     （式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１に定義された通りである）；
    又はその薬学的に許容できる塩。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物
    Figure 2020502230
     （式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１に定義された通りである）；
    又はその薬学的に許容できる塩。
  4. Ｚ１がＮＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｚ２がＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、メチルなど、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、イソプロピル又は１−メチル−プロピルなど、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、それらの全ては、任意選択でメチルにより置換されていてよく；或いは
    Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜４アルコキシから選択される置換基により任意選択で置換されていてよい６員ヘテロアリールであり；ここで、前記６員ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択され；或いは
    Ｒ３が、１個以上のメチルにより任意選択で置換されている９員二環式ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチオフェニルから選択される５員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員ヘテロアリールはメチルにより任意選択で置換されていてよく；或いは
    Ｒ４が、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜４アルコキシにより任意選択で置換されていてよい６員ヘテロアリールであり；ここで、前記６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択され；或いは
    Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよいフェニルであり；或いは
    Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよいピリジノンであり；或いは
    Ｒ４が、任意選択で１個以上のメチルにより置換されていてよい９員二環式ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    １． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ４． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ５． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ７． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ８． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ９． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １０． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １１． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １２． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １５． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １６． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １７． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １８． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    １９． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２０． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２１． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２２． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ２３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ２４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ２５． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２６． ６−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２７． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２８． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ２９． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３０． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３１． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３２． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３３． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３４． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−６−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３５． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３６． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３７． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３８． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ３９． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ４０． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ４１． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ４２． ６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ４３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ４４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ４５． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ４６． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ４７． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ４８． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ４９． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ５０． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ５１． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ５２． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ５３． （＋）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ５４． （−）−２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−７−メチル−５−［１−メチルプロピル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ５５． ３−イソプロピル−６−（２−メトキシ−３−ピリジル）−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ５６． ３−（３−イソプロピル−１−メチル−４−（（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５７． ３−イソプロピル−６−（３−メトキシピラジン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ５８． ３−イソプロピル−１−メチル−６−（２−メチル−３−チエニル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ５９． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６０． ３−イソプロピル−１−メチル−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６１． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−６−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６２． ３−イソプロピル−１−メチル−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６３． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６４． ３−イソプロピル−６−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６５． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（２−チエニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６６． ６−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６７． ３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−（３−プロポキシピリダジン−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６８． ６−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン；
    ６９． ２−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７０． ２−（３−エトキシ−４−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７１． ５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−プロポキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７２． ５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−（２−プロポキシ−３−ピリジル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７３． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７４． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７５． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７６． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７７． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７８． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ７９． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−５−イソプロピル−７−メチル−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ８０． ２−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    ８１． ２−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−５−イソプロピル−７−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
  12. 治療で使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  13. 治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び１種以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
  14. アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  15. アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療；又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療の方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
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