ES2882335T3 - Pirazolo[3,4-b]piridinas e imidazo[1,5-b]piridazinas como inhibidores de PDE1 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, o Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C; Z1 se selecciona entre NH, CH2, O y S; Z2 se selecciona entre NH, CH2, O y S; con la salvedad que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3- 4 monocíclico saturado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 monocíclico, saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1- 4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazolo[3,4-¿>]piridinas e imidazo[1,5-¿>]piridazinas como inhibidores de PDE1
Campo de la invención
La presente invención da a conocer compuestos que son inhibidores de la enzima PDE1 y su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos. La presente invención da a conocer también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, y métodos para tratar trastornos usando los compuestos de la invención.
Antecedentes de la invención
Los segundos mensajeros nucleótidos cíclicos (cN), adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y guanosín monofosfato cíclico (cGMP) cumplen una función principal en la cascada de transducción de señales intracelulares, regulando las proteína cinasas cN-dependientes (PKA y PKG), las EPAC (proteína de intercambio activada por cAMP), las fosfoproteína fosfatasas y/o los canales catiónicos regulados por cN. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas dependientes de cAMP y cGMP, y la subsiguiente fosforilación de proteínas implicadas en la regulación aguda de la transmisión sináptica, además de la diferenciación y la supervivencia neuronal. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP son estrictamente reguladas por la tasa de biosíntesis por las ciclasas y por la tasa de degradación por las fosfodiesterasas (PDE, EC 3,1,4,17). Las PDE son hidrolasas bimetálicas que inactivan cAMP/cGMP por hidrólisis catalítica del enlace 3'-éster, formando el 5'-monofosfato inactivo. Ya que las PDE proporcionan el único medio de degradar los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP en las células, las PDE cumplen una función esencial en la señalización de nucleótidos cíclicos. Las actividades catalíticas de las PDE proporcionan la ruptura de los cN sobre un espectro de concentraciones de cN en todas las células, y sus mecanismos reguladores variados proporcionan la integración y comunicación con miríadas de vías de señalización. PDE particulares se dirigen a compartimientos discretos dentro de las células en donde controlan el nivel de cN y los microentornos esculpidos para una diversidad de señalosomas de cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011,91: 651 -690).
En función de la especificidad de sustrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: 1) Las PDE específicas de cAMP, que incluyen PDE4, p De7 y PDE8, 2) las enzimas selectivas de cGMP, PDE5 y PDE9, y 3) las p De de sustrato dual, PDE1, PDE2, PDE3, además de PDE10 y PDE11.
La PDE antes denominada estimulada con calmodulina (CaM-PDE), PDE1 es única en el sentido que es regulada dependientemente por Ca2+ vía calmodulina (CaM, una proteína de unión a Ca2+ de 16 kDa) que forma complejo con cuatro Ca2+ (para revisión, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Por lo tanto, la PDE1 representa un interesante enlace regulador entre los nucleótidos cíclicos y Ca2+ intracelular. La familia de PDE1 está codificada por tres genes: PDE1A (mapeado en el cromosoma humano 2q32), PDE1B (localización del cromosoma humano, hcl: 12q 13) y PDE1C (hcl: 7p14,3). Tienen promotores alternativos y dan origen a una multitud de proteínas por empalme alternativo que difieren en sus propiedades reguladoras, afinidades de sustrato, actividades específicas, constantes de activación para CaM, distribución de tejido y pesos moleculares. Se identifican más de 10 isoformas humanas. Sus pesos moleculares varían de 58 a 86 kDa por monómero. El dominio regulador N-terminal contiene dos dominios de unión Ca2+/CaM y dos sitios de fosforilación, y distintas variantes de empalme tienen distintas variaciones del dominio N-terminal, que pueden dar proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos con diferentes funciones bioquímicas. PDE1 es una PDE de sustrato dual, y el subtipo PDE1C tiene actividad equivalente hacia cAMP y cGMP (Km = 1-3 pM), mientras que los subtipos PDE1A y PDE1B tienen una preferencia por cGMP (Km para cGMP = 1-3 pM y para cAMP = 10-30 pM).
Los subtipos PDE1 están altamente enriquecidos en el cerebro y se localizan especialmente en el cuerpo estriado (PDE1B), el hipocampo (PDE1A) y la corteza (PDE1A), y esta localización se conserva en todas las especies (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). En la corteza, la PDE1A está presente principalmente en las capas corticales profundas 5 y 6 (capas externas), y se usa como un marcador de especificidad para las capas corticales profundas. Los inhibidores de PDE1 potencian los niveles de los segundos mensajeros cN, conduciendo a excitabilidad neuronal potenciada.
Por consiguiente, la PDE1 es una diana terapéutica para la regulación de las vías de señalización intracelulares, preferiblemente en el sistema nervioso, y los inhibidores de PDE1 pueden potenciar los niveles de cAMP/cGMP del segundo mensajero que conducen a la modulación de los procesos neuronales y a la expresión de genes relacionados con plasticidad neuronal, factores neurotróficos y moléculas neuroprotectoras. Estas propiedades de potenciación de la plasticidad neuronal junto con la modulación de la transmisión sináptica hacen que los inhibidores de PDE1 sean buenos candidatos como agentes terapéuticos en muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas. La evaluación de los inhibidores de PDE1 en modelos animales (para revisiones, véanse, p. ej., Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; y Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) ha sugerido el potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de PDE1 en enfermedades neurológicas como, p. ej., enfermedad de Alzheimer, Parkinson y Huntington, y en trastornos psiquiátricos como, p. ej., trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) y síndrome de las piernas inquietas. También ha habido solicitudes de patentes que afirman que los inhibidores de PDE1 son útiles en enfermedades que se pueden mitigar con la potenciación de señalización de progesterona, como la disfunción sexual femenina (p. ej., WO 2008/070095). Se han identificado diversas estructuras químicas con actividad inhibidora de PDE1, Por ejemplo, el documento WO 2016/055618 describe triazolopirazinonas como inhibidores de PDE1; los documentos Wo 2016/042775, US 2016/0083391 y US 2016/0083400 describen lactamas tricíclicas como inhibidores de PDE1; los documentos WO 2016/147659 y WO 2016/170064 describen imidazotriazinonas como inhibidores de PDE1; y el documento WO 2016/174188 describe imidazopirazinonas como inhibidores de PDE1,
Los tratamientos actuales para trastornos neurodegenerativos y/o psiquiátricos no son eficaces en todos los pacientes. En consecuencia, aún existe la necesidad de métodos alternativos de tratamiento de dichas enfermedades y para este propósito los inhibidores de PDE1 pueden ser una buena alternativa. La presente invención describe nuevas pirazolo[3,4-b]piridinas e imidazo[1,5-b]piridazinas con actividad de inhibición de PDE1 y buenas propiedades físico-químicas como inhibidores de PDE1.
Compendio de la invención
Las enzimas PDE1 se expresan en el sistema nervioso central (SNC), haciendo que esta familia de genes sea una fuente atractiva de nuevas dianas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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en donde
Z1 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
Z2 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
con la salvedad de que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado, y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilos C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
La referencia a los compuestos abarcados por la presente invención incluye la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, como sales de adición de ácidos de los compuestos, mezclas racémicas de los compuestos o el correspondiente enantiómero y/o isómero óptico de los compuestos para los cuales esto es relevante, y formas polimorfas y amorfas de los compuestos de la presente invención y de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, además de formas tautoméricas de los compuestos para los cuales esto es relevante. Asimismo, los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir potencialmente en formas no solvatadas así como también solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Ambas formas solventadas y no solventadas de los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables se abarcan en la presente invención.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable para uso en terapia.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como síndrome de las piernas inquietas.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral como síndrome de las piernas inquietas, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesita.
En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como síndrome de las piernas inquietas.
Definiciones
Enzimas PDE1:
La familia de isoenzimas PDE1 incluyen numerosas isoformas de PDE1 con variantes de empalme. Posee tres subtipos, PDE1A, PDE1B y PDE1C que se dividen a su vez en varias isoformas. En el contexto de la presente invención, las enzimas PDE1 y PDE1 son sinónimos y se refieren a las enzimas PDE1A, PDE1B y PDE1C así como también a sus isoformas, a menos que se especifique otra cosa.
Inhibidores de PDE1:
En el contexto de la presente invención, se considera que un compuesto es inhibidor de PDE1 si la cantidad requerida para alcanzar el nivel de CI50 de cualquiera de las tres isoformas de PDE1 es 10 micromolares o menos, tal como menos de 9 micromolares, tal como 8 micromolares o menos, tal como 7 micromolares o menos, tal como 6 micromolares o menos, tal como 5 micromolares o menos, tal como 4 micromolares o menos, tal como 3 micromolares o menos. Para los compuestos preferidos de la invención, la cantidad requerida del inhibidor de PDE1 para alcanzar el nivel de CI50 es 2 micromolares o menos, tal como 1 micromolar o menos, en particular 500 nM o menos.
Los compuestos preferidos de la invención exhiben selectividad hacia la isoforma PDE1B, lo que significa que dichos compuestos son más fuertes como inhibidores de PDE1B que como inhibidores de PDE1A y/o PDE1C. En realizaciones preferidas, dichos compuestos son por lo menos dos veces más fuertes, tres veces más fuertes, cuatro veces más fuertes, cinco veces más fuertes o diez veces más fuertes como inhibidores de PDE1B que como inhibidores de PDE1A y/o PDE1C. En realizaciones más preferidas, dichos compuestos son por lo menos quince veces más fuertes o veinte veces más fuertes como inhibidores de PDE1B que como inhibidores de PDE1A y/o PDE1C. En realizaciones preferidas, la cantidad requerida del inhibidor de PDE1 para alcanzar el nivel de CI50 de PDE1B es 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, o 50 nM o menos, por ejemplo 25 nM o menos. La selectividad hacia la isoforma PDE1B puede prevenir efectos potencialmente indeseados asociados con la inhibición de PDE1A y/o PDE1C.
Sustituyentes:
En el presente contexto, "opcionalmente sustituido" significa que el resto indicado puede o no sustituirse, y cuando se sustituye, se mono-, di- o tri-sustituye. Se entiende que si no se indican sustituyentes para un resto "opcionalmente sustituido", entonces la posición se mantiene con un átomo de hidrógeno.
Tal como se emplean en el contexto de la presente invención, los términos "halo" y "halógeno" se usan de manera intercambiable y hacen referencia a flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización preferida, "halógeno" se refiere a flúor.
Un intervalo determinado se puede indicar intercambiablemente con "-" (guion) o "a", p. ej., la expresión "alquilo C1-4" es equivalente a "alquilo C1 a C4".
Las expresiones "alquilo C1-3", "alquilo C1-4", "alquilo C1-5" y "alquilo CW se refieren a un hidrocarburo saturado lineal (es decir, no ramificado) o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, aunque sin limitarse a ello, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, n-hexilo.
La expresión "alcoxi C1-4" se refiere a un resto de la fórmula -OR', en donde R' indica alquilo C1-4 como se definió anteriormente.
La expresión cicloalquilo C3-6 monocíclico saturado se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cicloalquilo C3-4 se refiere a ciclopropilo y ciclobutilo.
La expresión "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene 1 a 4 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a ello, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo y tiadiazolilo.
La expresión "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 6 miembros que contiene 1 a 5 átomos de carbono y uno o más átomos de nitrógeno. Se mencionan particularmente piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
La expresión "heteroarilo bicíclico de 9 miembros" se refiere a un resto que consiste en un anillo aromático de 6 miembros y a un anillo aromático de 5 miembros condensados entre sí para dar un resto aromático bicíclico de 9 miembros. El heteroarilo bicíclico de 9 miembros consiste en carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Se hace mención particular a benzoxazol, imidazo[1,5-a]piridina e imidazo[1,2-a]piridina.
Formas isoméricas y tautoméricas
Si los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, la referencia a cualquiera de los compuestos cubrirá, a menos que se especifique otra cosa, el compuesto enantiomérica o diastereoméricamente puro además de mezclas de los enantiómeros o diastereómeros en cualquier relación.
Si un compuesto con un centro quiral se indica con el prefijo (-) o (+), se entiende que dicho compuesto podría o bien ser el enantiómero S o el enantiómero R. Es decir, un compuesto con el prefijo (-) podría ser o bien el enantiómero S o el enantiómero R y un compuesto con el prefijo (+) podría ser o bien el enantiómero S o el enantiómero R. Cuando el enantiómero (-) y el compuesto (+) se han ejemplificado para un compuesto sigue que uno es el enantiómero S y el otro es el enantiómero R. Sigue que si, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 47 se puede determinar que es el enantiómero R, entonces el compuesto del Ejemplo 48 será el enantiómero S y viceversa.
La estereoquímica absoluta para un compuesto de la invención se puede determinar por cristalografía de rayos X o dicroísmo circular vibracional.
Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas, y se tiene como fin que cualquier forma tautomérica que los compuestos sean capaces de formar se incluya dentro del alcance de la presente invención.
Sales farmacéuticamente aceptables:
Los compuestos de la presente invención en general se utilizan como la sustancia libre o como su sal farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre, dichas sales se preparan en un modo convencional tratando una disolución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un equivalente molar de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados se describen a continuación.
Sales farmacéuticamente aceptables en el presente contexto tiene como fin indicar sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables. La expresión sales farmacéuticamente aceptables incluye sales formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, sacarina y ácidos sulfónicos, como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico. Algunos de los ácidos mencionados anteriormente son di- o tri-ácidos, es decir, ácidos que contienen dos o tres hidrógenos ácidos, como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico y ácido maleico.
Los ejemplos adicionales de ácidos útiles para formar sales farmacéuticamente aceptables se pueden hallar, p. ej., en Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008. Cantidad terapéuticamente eficaz:
En el presente contexto, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, mitigar, cesar, cesar parcialmente, eliminar o demorar las manifestaciones clínicas de una enfermedad determinada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como también del peso y el estado general del sujeto. Se ha de entender que determinar la dosis apropiada se puede lograr usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y ensayando diferentes puntos en la matriz, lo cual está todo dentro de las habilidades comunes de un médico capacitado.
Tratamiento y tratar:
En el presente contexto, "tratamiento" o "tratar" tienen como fin indicar el manejo y la atención de un paciente con el propósito de aliviar, cesar, cesar parcialmente, eliminar o demorar el progreso de la manifestación clínica de la enfermedad. El paciente que se ha de tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
Combinaciones
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) es para uso como tratamiento individual como el único compuesto activo.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) se puede usar en combinación con un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto se selecciona de lo siguiente: un compuesto útil en inmunoterapia de Tau activa o pasiva, un compuesto útil en inmunoterapia del péptido Ap pasiva o activa, un receptor de NMDA, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor de 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta.
Incluso en otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) se puede usar en combinación con un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.
Las expresiones "uso combinado", "en combinación con" y "una combinación de" y similares se usan en este documento en el contexto del método de la invención que comprende la administración combinada de cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), y otro compuesto farmacéuticamente activo tiene como fin significar la administración de un compuesto de fórmula (I) simultánea o secuencialmente, en cualquier orden, junto con dicho segundo compuesto.
Los dos compuestos se pueden administrar simultáneamente o con un intervalo de tiempo entre las administraciones de los dos compuestos. Los dos compuestos pueden administrarse o bien como parte de la misma formulación o composición farmacéutica, o en formulaciones o composiciones farmacéuticas separadas. Los dos compuestos se pueden administrar el mismo día o en días distintos. Se pueden administrar por la misma ruta, como por ejemplo por administración oral, por depósito, por inyección intramuscular o inyección intravenosa; o por distintas rutas en las que un compuesto se administra, por ejemplo, oralmente o se dispone por depósito y el otro compuesto, por ejemplo, se inyecta. Los dos compuestos se pueden administrar por el mismo esquema o intervalo de administración, como una o dos veces al día, semanalmente o mensualmente; o por diferentes esquemas de administración, por ejemplo, en donde uno se administra una vez a día y el otro se administra dos veces al día o semanalmente o mensualmente.
En algunos casos, el paciente que se ha de tratar puede ya estar en tratamiento con uno o más de dicho segundo compuesto cuando se inicia el tratamiento con un compuesto de fórmula (I). En otros casos, el paciente puede ya estar en tratamiento con un compuesto de fórmula (I) cuando se inicia el tratamiento con uno o más de dicho segundo compuesto. En otros casos, el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) y el tratamiento con uno o más de dicho segundo compuesto se inician al mismo tiempo.
Compuestos para tratamientos combinados
En el contexto de la invención, los compuestos que se han de utilizar en combinación con un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo se seleccionan entre, por ejemplo, un compuesto útil en inmunoterapia de Tau activa o pasiva, un compuesto útil en inmunoterapia del péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor de NMDA, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor de 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta. En el contexto de la invención, los compuestos que se han de utilizar en combinación con un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico y/o cognitivo, consisten en un compuesto con una actividad farmacológica seleccionado entre uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de una o más de las dianas del receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de una o más de las dianas de los canales de KCNQ, receptor de NMDA, receptor de AMPA y receptor alfa-7 nicotínico. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserin, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.
Rutas de administración
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o bien como único compuesto activo o en combinación con un segundo compuesto anteriormente definido, se pueden formular específicamente para administración por cualquier ruta adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, bucal, sublingual, transdérmica y parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular e intravenosa); en donde se prefiere la ruta oral.
Se apreciará que la ruta dependerá de la condición general y la edad del sujeto que se ha de tratar, la naturaleza del cuadro que se ha de tratar y el ingrediente activo.
Formulaciones farmacéuticas y excipientes
En lo sucesivo, el término "excipiente" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes farmacéuticos que incluyen, aunque sin limitarse a ello, cargas, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, colores, desintegrantes, saporíferos, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbente, edulcorantes, disolventes, vehículos y adyuvantes.
La presente invención también da a conocer una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), tal como uno de los compuestos ilustrativos descritos en la Sección experimental de este documento. La presente invención también da a conocer un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con técnicas convencionales tales como aquellas descritas en Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22a edición (2012), Editado por Allen, Loyd V., Jr.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen presentaciones orales sólidas tales como comprimidos, cápsulas, polvos y gránulos; y presentaciones orales líquidas tales como disoluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes, además de polvos y gránulos que se disuelven o suspenden en un líquido apropiado.
Las presentaciones orales sólidas se pueden presentar como unidades discretas (p. ej., comprimidos o cápsulas duras o blandas), que contienen, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y preferiblemente uno o más excipientes adecuados. Si corresponde, las presentaciones sólidas se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos, o se pueden formular como para proveer la liberación modificada del ingrediente activo tal como liberación demorada o extendida de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Si corresponde, la presentación sólida puede ser una presentación que se desintegra en la saliva, como por ejemplo un comprimido orodispersable.
Los ejemplos de excipientes para formulación oral sólida incluyen, aunque sin limitarse a ello, celulosa microcristalina, almidón de maíz, lactosa, manitol, povidona, croscarmelosa sódica, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquil éteres de celulosa inferior. De manera similar, la formulación sólida puede incluir excipientes para formulaciones de liberación demorada o extendida conocidas en la técnica, tales como gliceril monoestearato o hipromelosa. Si se usa material sólido para administración oral, la formulación puede, por ejemplo, prepararse mezclando el ingrediente activo con excipientes sólidos y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina de formación de comprimidos convencional; o la formulación puede, por ejemplo, disponerse en una cápsula dura, p. ej., en forma de polvo, esfera o minicomprimido. La cantidad de excipiente sólido variará ampliamente pero típicamente oscilará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosis.
Las presentaciones orales líquidas se pueden presentar como, por ejemplo, elixires, jarabes, gotas orales o una cápsula rellena de líquido. Las presentaciones orales líquidas pueden además presentarse como polvos para una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso. Los ejemplos de excipientes adecuados para formulación oral líquida incluyen, aunque sin limitarse a ello, etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, poloxámeros, sorbitol, polisorbato, mono y di-glicéridos, ciclodextrinas, aceite de coco, aceite de palma y agua. Las presentaciones orales líquidas pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un líquido acuoso o no acuoso, o incorporando el ingrediente activo en una emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite. Se pueden usar otros excipientes en formulaciones orales sólidas y líquidas, como colorantes, saporíferos y conservantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones acuosas y no acuosas para inyección o infusión, además de polvos estériles para reconstituir en disoluciones o dispersiones estériles para inyección o infusión antes del uso. Los ejemplos de excipientes adecuados para formulación parenteral incluyen, aunque sin limitarse a ello, agua, aceite de coco, aceite de palma y disoluciones de ciclodextrinas. Las formulaciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y tornarse isotónicas con suficiente disolución salina o glucosa.
Otros tipos de composiciones farmacéuticas incluyen supositorios, inhalantes, cremas, geles, parches dérmicos, implantes y formulaciones para administración bucal o sublingual.
Es requisito que los excipientes utilizados para cualquier formulación farmacéutica cumplan con la ruta de administración a la que están destinados y sean compatibles con los ingredientes activos.
Dosis:
En una realización, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. En particular, las dosis diarias pueden oscilar entre 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis exactas dependerán de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto que se ha de tratar, la naturaleza y la gravedad de la afección que se ha de tratar, cualquier enfermedad concomitante a tratar, el efecto deseado del tratamiento y otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Una dosis oral típica para adultos estará en el intervalo de 0,1-1000 mg/día de un compuesto de la presente invención, tal como 1-500 mg/día, tal como 1-100 mg/día o 1-50 mg/día. Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosis unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, tal como 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han identificado compuestos que son inhibidores de PDE1, y como tales son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. La presente invención da a conocer por lo tanto compuestos de fórmula I) que son eficaces para inhibir la PDE1 para uso como medicamento en el tratamiento de un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La invención da a conocer un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, así como también una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad cerebral, que podría ser un trastorno neurodegenerativo o un trastorno psiquiátrico. En una realización preferida, el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. En otra realización, el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS). Otros trastornos cerebrales podrían ser, p. ej., síndrome de las piernas inquietas.
La presente invención da a conocer también un método para tratar una enfermedad cerebral que podría ser un trastorno neurodegenerativo o un trastorno psiquiátrico, en donde el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de trastornos psiquiátricos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS). Otros trastornos cerebrales a tratar podrían ser, p. ej., síndrome de las piernas inquietas.
Realizaciones de la invención
A continuación se describen las realizaciones de la invención. La primera realización se indica como E1, la segunda realización se indica como E2 y así sucesivamente
E1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000009_0001
en donde
Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, o
Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C;
Z1 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
Z2 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
con la salvedad que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
E2. El compuesto de acuerdo con la realización 1 de fórmula (I)
Figure imgf000010_0001
en donde
Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, o
Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C;
Z1 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
Z2 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
con la salvedad que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C4 monocíclico saturado, en donde dichos alquilo C1-C4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C4 monocíclico saturado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alcoxi C1-C4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-C4 lineal o ramificado y alcoxi C1-C4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alcoxi C1-C4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-C4 lineal o ramificado y alcoxi C1-C4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alcoxi C1-C4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-C4 lineal o ramificado y alcoxi C1-C4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alcoxi C1-C4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-C4 lineal o ramificado y alcoxi C1-C4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o su sal farmacéuticamente aceptable.
E3. El compuesto de acuerdo con la realización 1 de fórmula (I)
Figure imgf000011_0001
en donde
Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, o
Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C;
Z1 se selecciona entre NH y CH2 ;
Z2 se selecciona entre NH y CH2 ;
con la salvedad que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o su sal farmacéuticamente aceptable.
E4. El compuesto de acuerdo con la realización 1 de fórmula (I)
Figure imgf000012_0001
en donde
Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, o
Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C;
Z1 se selecciona entre NH y CH2 ;
Z2 se selecciona entre NH y CH2 ;
con la salvedad que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2 ;
R1 es hidrógeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado, en donde dicho alquilo C1-4 lineal o ramificado puede estar opcionalmente mono-di- o tri-sustituido con flúor;
R2 es un alquilo C1-4 lineal o ramificado, en donde dicho alquilo C1-4 lineal o ramificado puede estar opcionalmente mono-di- o tri-sustituido con flúor;
R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado; en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente mono-di- o tri-sustituidos con flúor; R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente mono-di- o tri-sustituidos con flúor, o
R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente mono-di- o tri-sustituidos con flúor, o
R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente mono-di- o tri-sustituidos con flúor;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
E5. El compuesto de acuerdo con la realización 1 de fórmula (I)
Figure imgf000012_0002
en donde
Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, o
Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C;
Z1 se selecciona entre NH y CH2 ;
Z2 se selecciona entre NH y CH2 ;
con la salvedad que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2 ;
R1 es hidrógeno o un alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R2 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado;
R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado;
R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
E6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1,2, 3 o 4 de fórmula (Ia)
Figure imgf000013_0001
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 2, o
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 3, o
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 4; o
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 5;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
E7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1,2, 3 o 4 de fórmula (Ib)
Figure imgf000013_0002
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como
Figure imgf000013_0003
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 2, o
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 3, o
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 4; o
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la realización 5;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
E8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-7, en donde el término "halógeno" indica flúor. E9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-8, en donde Z1 es NH.
E10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-9, en donde Z2 es CH2,
E11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 -10, en donde Z1 es NH y Z2 es CH2, E12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-11, en donde R1 es alquilo C1-4 lineal o ramificado.
E13. El compuesto de acuerdo con la realización 12, en donde R1 es metilo.
E14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-13, en donde R2 es alquilo C1-6 lineal o ramificado.
E15. El compuesto de acuerdo con la realización 14, en donde R2 se selecciona entre isopropilo y 1 -metil-propilo. E16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-15, en donde R3 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con metilo.
E17. El compuesto de acuerdo con la realización 16, en donde R3 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido con un metilo.
E18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-15, en donde R3 es un heteroarilo de 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre metilo, trifluorometilo y alcoxi C1-4 lineal o ramificado.
E19. El compuesto de acuerdo con la realización 18, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
E20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-15, en donde R3 es piridilo, que está sustituido con un alcoxi C1-4 lineal o ramificado.
E21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-15, en donde R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más metilos.
E22. El compuesto de acuerdo con la realización 21, en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 miembros se selecciona entre benzoxazol, imidazo[1,5-a]piridina e imidazo[1,2-a]piridina.
E23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-21, en donde R4 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con un metilo.
E24. El compuesto de acuerdo con la realización 23, en donde R4 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros está sustituido con un metilo.
E25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-22, en donde R4 es un heteroarilo de 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-4 lineal o ramificado.
E26. El compuesto de acuerdo con la realización 25, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
E27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-23, en donde R4 es un piridilo, que está sustituido con un alcoxi C1-4 lineal o ramificado.
E28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-23, en donde R4 es 2-etoxi-3-piridilo.
E29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-23, en donde R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilos.
E30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-23, en donde R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más metilos.
E31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-23, en donde R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilos.
E32. El compuesto de acuerdo con la realización 31, en donde dicho heteroarilo bicíclico de 9 miembros se selecciona entre benzoxazol, imidazo[1,5-a]piridina e imidazo[1,2-a]piridina.
E33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 -15, en donde
R3 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con un metilo; o
R3 es un heteroarilo de 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre metilo, trifluorometilo o alcoxi C1-4 lineal o ramificado; en donde dicho heteroarilo de 6 miembros se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o
R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más metilos.
E34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-15, en donde
R4 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un metilo; o
R4 es un heteroarilo de 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-4 lineal o ramificado; en donde dicho heteroarilo de 6 miembros se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilos; o
R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más metilos; o
R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilos. E35. El compuesto de acuerdo con la realización 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1 .6- (2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
2. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiloxazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
3. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
4. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
5. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
6. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
7. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
8. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilimidazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
9. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiloxazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
10. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
11.2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
12. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina; 13. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
14. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-W-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
15. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
16. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
17. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
18. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
19. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
20. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
21.6- (2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
22. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]pir¡daz¡n-4-am¡na;
23. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]pir¡daz¡n-4-am¡na;
4. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
5. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
6. 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1-metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 7. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
8. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
9., 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-A/-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
0. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
1.6- (2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 2. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
3. 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
4. 3-isopropil-1-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-6-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
5. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
6. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
7. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
8. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[3,4-¿>]piridi n-4-amina;
9. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(4-metoxi-2-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
0. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(2-piridilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
1.6- (2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
2. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
3. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
4. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
5. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina; 6. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina; 7. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
8. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
9. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina; 0. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina; 1. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-N-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
2. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
3. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metil-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
4. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metil-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
5. 3-isopropil-6-(2-metoxi-3-piridil)-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
6. 3-(3-isopropil-1 -metil-4-(((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)amino)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-6-il)-1 -metilpiridin-(1 H)-ona;
7. 3-isopropil-6-(3-metoxipirazin-2-il)-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 8. 3-isopropil-1 -metil-6-(2-metil-3-tienil)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
9. 3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiloxazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 60. 3-isopropil-1 -metil-6-(4-metiltiazol-2-il)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
61.3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiltiazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 62. 3-isopropil-1 -metil-6-(5-metiltiazol-2-il)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
63. 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-fenil-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
64. 3-isopropil-6-(4-metoxipirimidin-5-il)-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 65. 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(2-tienil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
66. 6-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
67. 3-isopropil-1 -metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(3-propoxipiridazin-4-il)pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina; 68. 6-(3-etoxi-4-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
69. 2-(3-etoxipiridazin-4-il)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
70. 2-(3-etoxi-4-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
71.5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-(2-propoxi-3-piridil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
72. 5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-(2-propoxi-3-piridil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
73. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
74. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(2-piridilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
75. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
76. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
77. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
78. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
79. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetil)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
80. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
81.2-(1,3-benzoxazol-7-il)-5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
E36. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-35 o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto tiene un valor CI50 de las PDE1A, PDE1B o PDE1C determinado como se describe en la sección "Ensayo de inhibición de PDE1", de 10 micromolares o menos, tal como 5 micromolares o menos, tal como 4 micromolares o menos, tal como 3 micromolares o menos, tal como 2 micromolares o menos, tal como 1 micromolar o menos, tal como 500 nM o menos, tal como 400 nM o menos, tal como 300 nM o menos, tal como 200 nM o menos, tal como 100 nM o menos.
E37. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-35 o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto tiene un valor CI50 de PDE1B por lo menos dos veces inferior, un valor CI50 de PDE1B por lo menos tres veces inferior, un valor CI50 de PDE1B por lo menos cuatro o cinco veces inferior que el valor CI50 de PDE1A y/o el valor CI50 de PDE1C.
E38. Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
E39. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
E40. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
E41. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 40 para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como síndrome de las piernas inquietas.
E42. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 40, en donde dicha composición farmacéutica comprende un segundo compuesto, en donde dicho compuesto se selecciona entre un compuesto útil en la inmunoterapia de Tau activa o pasiva, un compuesto útil en la inmunoterapia del péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor de NMDA, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor de 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta. E43. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 42, en donde dicha composición es para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
E44. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 40, que además comprende un segundo compuesto, en donde el compuesto es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.
E45. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 44, en donde dicho compuesto tiene una actividad farmacológica seleccionada entre uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de una o más de las dianas del receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT 1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de una o más de las dianas de los canales de KCNQ, receptor de NMDA, receptor de AMPA y receptor alfa-7 nicotínico.
E46. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 44, en donde dicho segundo compuesto se selecciona de la lista que comprende clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserina, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.
E47. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las realizaciones 44-46, en donde dicha composición es para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS).
E48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como síndrome de las piernas inquietas.
E49. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, en donde dicho compuesto se usa en combinación con un segundo compuesto, en donde el compuesto se selecciona entre un compuesto útil en la inmunoterapia de Tau activa o pasiva, un compuesto útil en la inmunoterapia del péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor de NMDA, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor de 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta. E50. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), en donde dicho compuesto se usa en combinación con un segundo compuesto, en donde el compuesto es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.
E51. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con la realización 50, en donde dicho segundo compuesto, donde el compuesto es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, tiene una actividad farmacológica seleccionada entre uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de una o más de las dianas del receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT 1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de una o más de las dianas de los canales de KCNQ, receptor de NMDA, receptor de AMPA y receptor alfa-7 nicotínico.
E52. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con la realización 50, en donde dicho segundo compuesto, en donde el compuesto es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, se selecciona de la lista que comprende clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserin, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.
E58. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como síndrome de las piernas inquietas.
E59. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, en donde dicho medicamento es para usar en combinación con un segundo compuesto, en donde dicho compuesto se selecciona entre un compuesto útil en la inmunoterapia de Tau activa o pasiva, un compuesto útil en la inmunoterapia del péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor de NMDA, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor de 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco anti-inflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta.
E60. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-37 o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), en donde dicho medicamento es para uso en combinación con un segundo compuesto, en donde dicho compuesto es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.
E61. El uso de acuerdo con la realización 60, en donde dicho segundo compuesto, que es un compuesto útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, tiene una actividad farmacológica seleccionada entre uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de una o más de las dianas del receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT 1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de una o más de las dianas de los canales de KCNQ, receptor de NMDA, receptor de AMPA y receptor alfa-7 nicotínico.
E62. El uso de acuerdo con la realización 61, en donde dicho segundo compuesto, que es un compuesto útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, se selecciona de la lista que comprende clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserin, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.
Los títulos y subtítulos se utilizan para fines prácticos solamente y no deben interpretarse como limitativos de la invención en modo alguno.
El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (como "por ejemplo ", p. ej., y "tal como") en la presente memoria tiene como fin solamente ilustrar mejor la invención, y no representa una limitación del alcance de la invención, a menos que se indique otra cosa.
La cita e incorporación de documentos de patente en este documento es para fines de practicidad solamente, y no refleja en modo alguno la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de dichos documentos de patente.
Compuestos de la invención
Tabla 1: Compuestos de la invención
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La Tabla 1 enumera los valores CI50 para inhibición de PDE1 por los compuestos de la invención. El valor CI50 hace referencia a la concentración (nM) del compuesto requerida para alcanzar 50% de inhibición de la enzima PDE1 en la concentración de sustrato especificada. El ensayo de PDE1 se describe en la Sección experimental.
Sección experimental
Preparación de los compuestos de la invención - métodos generales
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica, o modificaciones que son familiares para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Los materiales de partida utilizados en la presente invención se comercializan o se pueden preparar por métodos habituales conocidos en la técnica, como aquellos métodos descritos en libros de referencia estándar tales como "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII" (publicado con Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Los métodos preferidos incluyen, aunque sin limitarse a ello, aquellos descritos a continuación.
Los esquemas son representativos de métodos útiles en la sintetización de los compuestos de la presente invención. No limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Método 1:
Figure imgf000024_0001
en donde R1, R2, R3 y R4 son como se describen para la fórmula (I); la fórmula Ia es la fórmula (I) con Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C; R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo, M es un metal, un resto ácido borónico o un resto éster de ácido borónico, y X es un halógeno tal como cloro o bromo.
Los compuestos de fórmula general IV (Esquema 1) se pueden preparar por la reacción de los compuestos de las fórmulas generales II y III en presencia de un ácido tal como ácido acético. La reacción de los compuestos de fórmula general IV con hidrazinas de fórmula V general proporciona los compuestos de fórmula general VI. La reacción de los compuestos de las fórmulas generales VI y VII en presencia de una base tal como etóxido de sodio seguida de una reacción con cierre de anillo da los compuestos de fórmula general VIII. La hidrólisis y descarboxilación de los compuestos de fórmula general VIII da los compuestos de fórmula general IX. El tratamiento de los compuestos de fórmula general IX con reactivos tales como cloruro de fosforilo o bromuro de fosforilo da los compuestos de fórmula general X. En una reacción de sustitución de los compuestos de las fórmulas generales X y XI, se forman los compuestos de fórmula general XII. Los compuestos de fórmula general la se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas generales XII y XIII en presencia de un catalizador de paladio tal como [1,1 '-dicloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCl2(dppf)) y una base tal como carbonato de cesio u otras condiciones de reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura conocidas por los químicos expertos en la técnica de síntesis orgánica.
Método 2:
Figure imgf000025_0001
en donde R1, R2, R3 y R4 son como se describen para la fórmula (I), la fórmula Ia es la fórmula (I) con Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, M es un metal, un resto ácido borónico o un resto éster de ácido borónico, y Pg es un grupo de protección tal como para-metoxi bencilo.
Los compuestos de fórmula general XV (Esquema 2) se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de fórmula general X con los compuestos de fórmula general XIV en presencia de una base tal como, aunque sin limitarse a ello, fluoruro de cesio o W,W-diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general XVI se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas generales XV y XIII en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y una base tal como carbonato de potasio u otras condiciones de reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura conocidas por los químicos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de fórmula general XVII se pueden preparar por desprotección de los compuestos de fórmula general XVI. Si el grupo de protección es para-metoxi bencilo, la desprotección se puede llevar a cabo por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético. Los compuestos de fórmula general Ia se pueden preparar por aminación reductora de los compuestos de fórmula general XVII con el aldehído apropiado, tal como los compuestos de fórmula general XVIII.
Método 3:
Figure imgf000026_0001
en donde Ri, R2 , R3 y R4 son como se describen para la fórmula (I); la fórmula Ib es la fórmula (I) con Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C; R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo, M es un metal, un resto ácido borónico o un resto éster ácido borónico, y X es un halógeno tal como cloro o bromo.
Los compuestos de fórmula general XX se pueden preparar por nitración de los compuestos de fórmula general XIX usando un reactivo tal como nitrito sódico. La reducción de los compuestos de fórmula general XX usando condiciones tales como hidrógeno y paladio produce los compuestos de fórmula general XXI. Los compuestos de fórmula general XXIII se pueden preparar a partir de compuestos de las fórmulas generales XXI y XXII en presencia de una base tal como trietilamina. La N-aminación de los compuestos de fórmula general XXIII usando una base tal como LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) y un reactivo de aminación tal como óxido de (aminooxi)difenilfosfina produce los compuestos de fórmula general XXIV. La acilación de los compuestos de fórmula general XXIV con los compuestos de fórmula general XXV produce los compuestos de fórmula general XXVI. El tratamiento de los compuestos de fórmula general XXVI con una base tal como terc-butóxido de sodio produce los compuestos de fórmula general XXVII. La hidrólisis de los compuestos de fórmula general XXVII usando una base acuosa tal como hidróxido de sodio seguida de descarboxilación produce los compuestos de fórmula general XXVIII. El tratamiento de los compuestos de fórmula general XXVIII con reactivos tales como cloruro de fosforilo o bromuro de fosforilo da los compuestos de fórmula general XXIX. En una reacción de sustitución de los compuestos de las fórmulas generales XXIX y XI, se forman los compuestos de fórmula general XXX. Los compuestos de fórmula general Ib se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas generales XXX y XIII en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (PdCl2(dppf)) y una base tal como carbonato de cesio u otras condiciones de reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura conocidas por los químicos expertos en la técnica de síntesis orgánica.
Método 4:
Figure imgf000027_0001
en donde Ri, R2 , R3 y R4 son como se describen para la fórmula (I), la fórmula Ib es la fórmula (I) con Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C, M es un metal, un resto ácido borónico o un resto éster de ácido borónico, Pg es un grupo de protección tal como para-metoxi bencilo y X es un halógeno tal como cloro o bromo.
Los compuestos de fórmula general XXXI (Esquema 4) se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula general XXIX con los compuestos de fórmula general XIV en presencia de una base tal como, aunque sin limitarse a ello, fluoruro de cesio o N,N-diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general XXXII se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas generales XXXI y XIII en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y una base tal como carbonato de potasio u otras condiciones de reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura conocidas por los químicos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de fórmula general XXXIII se pueden preparar por desprotección de los compuestos de fórmula general XXXII. Si el grupo de protección es para-metoxi bencilo, la desprotección se puede realizar por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético. Los compuestos de fórmula general Ib se pueden preparar por aminación reductora de los compuestos de fórmula general XXXIII con el aldehído apropiado tal como los compuestos de fórmula general XVIII.
Método 5:
Figure imgf000027_0002
en donde Y1, Y2 , Y3 , R1, R2 , R3 y R4 son como se describen para la fórmula (I). Pg es un grupo protector tal como pmetoxibencilo y Lg es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, 4-metilbencenosulfonato o metanosulfonato.
Los compuestos de fórmula general XXXV (Esquema 5) se pueden preparar por desprotonación de los compuestos de fórmula general XVI o XXXXII con una base tal como hidruro de sodio seguida de alquilación con los compuestos de fórmula general XXXIV. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar por eliminación del grupo protector (Pg) usando condiciones de reacción conocidas por los químicos expertos en la técnica de síntesis orgánica, p. ej., por tratamiento con ácido trifluoroacético cuando Pg es p-metoxibencilo.
Métodos de LC-MS
Método A: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con detector ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 pm; 2,0 x 50 mm; temperatura de la columna: 50°C; sistema de disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); método: elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Método B: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con detector ELS. Columna: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1 x 50 mm, 5 gm; temperatura de la columna: 40°C; sistema de disolvente: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; método: elución en gradiente lineal con A:B = 95:5 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Método C: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con detector ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 gm; 2,0 x 50 mm; temperatura de la columna: 50°C; sistema de disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); método: elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Método D: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con detector ELS. Columna: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1 x 50 mm, 5 gm; temperatura de la columna: 40°C; sistema de disolvente: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; método: elución en gradiente lineal con A:B = 85:15 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Método E: Se utilizó un sistema An Agilent 1200 LCMS con detector ELS. Waters Xbridge-C18, 50 x 2 mm; temperatura de la columna: 50 °C; sistema de disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,96:0,04) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,98:0,02); método: elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Método F: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con detector ELS. Waters Xbridge-C18, 50 x 2 mm; temperatura de la columna: 50 °C; sistema de disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,96:0,04) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,98:0,02); método: elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.
Preparación de intermedios
Intermedio: 2-ciano-3-metoxi-4-metilpent-2-enoato de etilo
Figure imgf000028_0001
Se agitaron 2-cianoacetato de etilo (12,8 g, 113 mmol, 12,1 ml),1,1,1-trimetoxi-2-metil-propano (25,2 g, 170 mmol) y ácido acético (0,5 ml) a 120°C durante 4 días en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 para dar 2-ciano-3-metoxi-4-metilpent-2-enoato de etilo (17,7 g).
Intermedio: 5-amino-3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000028_0002
Se añadió metil hidrazina (20,5 g, 178 mmol, 40 % en peso) gota a gota a una disolución de 2-ciano-3-metoxi-4-metil-pent-2-enoato de etilo (12,2 g, 62 mmol) en etanol (130 ml) a 0°C. La reacción se agitó durante 90 minutos a 0°C, se calentó hasta 70°C durante 60 minutos y se agitó a 70°C durante 12 horas. La mezcla se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 para dar 5-amino-3-isopropil-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (8,5 g).
Intermedio: 4,6-dihidroxi-3-isopropil-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000028_0003
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió dietil propanodioato (5,3 g, 33 mmol) a una disolución de etóxido sódico recién preparada a partir de sodio (827 mg, 36 mmol) en etanol (8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. Se añadió 5-amino-3-isopropil-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (2 g, 9 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). La capa acuosa se ajustó hasta pH =5 con HCl 2N acuoso. La mezcla resultante se filtró, y la torta del filtro se lavó con agua (15 ml x 2) y se secó para dar 4,6-dihidroxi-3-isopropil-1 -metilpirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (2,2 g).
Intermedio: 3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-4,6-diol
Figure imgf000029_0001
Una mezcla de 4,6-dihidroxi-3-isopropil-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo (1,7 g, 6,1 mmol) en NaOH 4N acuoso (17 ml) se agitó a 110°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió KHSO4 saturado acuoso para ajustar el pH=1. La mezcla resultante se filtró, y el residuo se lavó con agua (20 ml x 2). El residuo se secó al vacío para dar 3-isopropil-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridina-4,6-diol (1,3 g).
1H NMR (ds-DMSO 400 MHz): 511,10 (brs, 2H), 5,43 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 1,24 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Intermedio: 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000029_0002
Una mezcla de 3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-4,6-diol (200 mg, 1 mmol) en POCl3 (2 ml) se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se concentró y luego se añadió agua (10 ml) lentamente, seguida de adición de NaHCO3 saturado acuoso para ajustar el pH=7., La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1 para dar 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (150 mg).
Intermedio: 6-cloro-3-isopropil-N-(4-metoxibencil)-1 -metil-1 H -pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000029_0003
A una disolución de 4,6-dicloro-3-isopropil-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridina (300 mg, 1 mmol) en NMP (1 ml) se le añadieron CsF (373 mg, 2 mmol) y (4-metoxifenil)metanamina (202 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (15 ml x 2), los filtrados combinados se concentraron. La mezcla bruta de 6-cloro-3-isopropil-N-[(4-metoxifenil)metil]-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (424 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Intermedio: 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-N-(4-metoxibencil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000030_0001
Una mezcla de 6-cloro-3-isopropil-N-[(4-metoxifenil)metil]-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (424 mg, 1 mmol), ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico (410 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (225 mg, 0,3 mmol), Cs2CO3 (1 g, 3 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se desgaseó y purgó con nitrógeno 3 veces, y luego la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 a 2:1 para dar 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-N-[(4-metoxifenil)metil]-1 -metil-pirazolo [3,4-b] piridin-4-amina (500 mg).
Intermedio: 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-N-[(4-metoxifenil)metil]-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (500 mg, 1 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a 60°C durante 18 horas La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La mezcla resultante se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (70 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 a 2:1 para dar 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (360 mg).
Intermedio: hidrocloruro de acetimidato de etilo
Figure imgf000030_0003
A una disolución enfriada (0°C) de acetonitrilo (10 g, 244 mmol) en metanol seco (15 ml) se le añadió cloruro de acetilo (23,0 g, 292 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se concentró y se añadió éter metil terc-butílico (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con éter metil terc-butílico (50 ml) y se secó al vacío para dar hidrocloruro de acetimidato de etilo (13 g).
Intermedio: 4-metil-2-nitro-3-oxopentanoato de etilo
Figure imgf000030_0004
A una disolución de 4-metil-3-oxopentanoato de etilo (20 g, 126,4 mmol) en ácido acético (30 ml) se le añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (12,2 g, 177 mmol) en agua (30 ml). Luego se añadió agua (70 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (500 ml), agua (200 ml), salmuera (200 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 4-metil-2-nitro-3-oxopentanoato de etilo (22,9 g).1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 54,41-4,35 (m, 3H), 3,45-3,36 (m, 1H), 1,37-1,34 (m, 3H), 1,16-1,14 (m, 6H).
Intermedio: hidrocloruro de 2-amino-4-metil-3-oxopentanoato de etilo
Figure imgf000031_0001
A una disolución enfriada (0°C) de 4-metil-2-nitro-3-oxopentanoato de etilo (22,9 g, 113 mmol) en metanol seco (150 ml) se le añadió cloruro de acetilo (17,7 g, 226 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Luego se añadió Pd/C (4 g, 5,9 mmol) (10% Pd con 50% de agua) bajo nitrógeno. La suspensión se desgaseó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (344,7 kPa) (50 psi) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró para dar hidrocloruro de 2-amino-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (20 g).
1H NMR (d6-DMSO 400 MHz): 68,93 (brs, 3H), 5,46 (s, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
Intermedio: 4-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0002
A una disolución enfriada (0°C) de hidrocloruro de acetimidato de etilo (11,29 g, 103,0 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (13,03 g, 128,8 mmol). Luego se añadió una disolución de hidrocloruro de 2-amino-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (5,40 g, 25,8 mmol) en etanol (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 4-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (3,30 g).
1H NMR (CDCls 400 MHz): 64,33 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 3,63 (brs, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,37 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J= 7,2 Hz, 6H).
Intermedio: 1-amino-4-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0003
A una disolución enfriada (-10°C) de 4-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (3,72 g, 19,0 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió una disolución de LiHMDS (hexametildisilazida de litio) (1 M en THF, 20,86 ml). La mezcla se agitó a -10°C durante 30 minutos. Luego se añadió una disolución de óxido de (aminooxi)difenilfosfina (5,31 g, 22,8 mmol) en DMF (20 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a -10°C durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 3), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1 -amino-4-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo (3,07 g).
Intermedio: 4-isopropil-1 -(3-metoxi-3-oxopropanamido)-2-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000031_0004
A una disolución enfriada (0°C) de 1-amino-4-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (3,07 g, 14,5 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (2,18 g, 16,0 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 hora. Se añadió agua (5 ml). La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10% a 100% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-isopropil-1-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-2-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo (3,6 g).
1H NMR (CDCl3400 MHz): 511,95 (brs, 1H), 4,36 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,42-1,36 (m, 9H).
Intermedio: 2,4-dihidroxi-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000032_0001
A una disolución de 4-isopropil-1-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-2-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (2,91 g, 9,35 mmol) en THF (10 ml) se le añadió t-BuOK (3,15 g, 28,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se acidificó hasta pH=2 con HCl 1N acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 2,4- dihidroxi-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (2,40 g)
Intermedio: 5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina-2,4-diol
Figure imgf000032_0002
Una disolución de 2,4- dihidroxi-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (1,90 g, 7,16 mmol) en NaOH acuoso (4N, 20 ml) se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH=3 con disolución saturada acuosa de KHSO4, La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío para dar 5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina-2,4-diol (800 mg).
1H NMR (de-DMSO 400 MHz): 55,52 (s, 1 H), 3,60-3,50 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 1,23 (d, J= 7,2 Hz, 6H).
Intermedio: 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina
Figure imgf000032_0003
A una disolución de 5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina-2,4-diol (500 mg, 2,41 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (623 mg, 4,82 mmol) y POCl3 (1,48 g, 9,64 mmol). La mezcla se calentó a 120°C en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). La mezcla se ajustó hasta pH=7 por adición de disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10% a 20% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina (400 mg).
Intermedio: 2,4-dibromo-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina
Figure imgf000032_0004
Se preparó 2,4-dibromo-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina en un modo similar a 5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina-2,4-diol y POBr3,
Figure imgf000033_0001
A una disolución de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina (250 mg, 1,02 mmol) en NMP (5 ml) se le añadieron p-metoxibencilamina (168 mg, 1,22 mmol) y CsF (310 mg, 2,04 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml x 3), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10% a 50% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-cloro-5-isopropil-N-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (250 mg).
1H NMR (CDCls 400 MHz): 67,28 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,30-5,28 (m, 1H), 4,40 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,37 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
Intermedio: 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-N-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000033_0002
A una disolución de 2-cloro-5-isopropil-N-[(4-metoxifenil)metil]-7-metil-imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (250 mg, 0,72 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (2 ml) se le añadieron ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico (182 mg, 1,09 mmol), Cs2CO3 (472 mg, 1,45 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0,07 mmol). La mezcla se desgaseó con nitrógeno y se calentó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10% a 50% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-N-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (290 mg).
Intermedio: (cianometil)carbamato de bencilo
Figure imgf000033_0003
A una disolución de NaOH (11 g, 0,26 mol) en agua (170 ml) se le añadió hidrocloruro de 2-aminoacetonitrilo (24 g, 0,26 mol) en porciones durante 30 min. La mezcla se agitó por 30 minutos, momento en el cual se añadió dioxano (20 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota carbonoclorhidrato de bencilo (23 g, 132 mmol) mediante un embudo adicional durante 1 hora. Se extrajo el baño de enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió HCI acuoso (6N) hasta pH=3, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar (19 g).
Intermedio: ((2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo
Figure imgf000034_0001
Una mezcla de (cianometil)carbamato de bencilo (5,0 g, 26 mmol), NaN3 (3,4 g, 53 mmol), ZnBr2 (3,3 g, 15 mmol) y alcohol isopropílico (30 ml) en agua (60 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (250 ml), y se añadió KHSÜ4 acuoso hasta pH=2. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar ((2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (6,0 g).
Intermedio: ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo
Figure imgf000034_0002
A una mezcla de ((2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (2,0 g, 8,6 mmol) y K2CO3 (2,4 g, 17 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió yoduro de metilo (1,8 g, 13 mmol) a 0°C, y se agitó a 30°C por 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo =10/1 to 1/1) para dar ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (560 mg).
Intermedio: (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina
Figure imgf000034_0003
A una disolución de ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (560 mg, 2,3 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió Pd/C (húmedo, 5 mg, 10% Pd/C) en N2, La suspensión se desgaseó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó en H2 (103,4 kPa) (15 psi) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina (200 mg).
Intermedio: (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol
Figure imgf000034_0004
Una disolución de 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (400 mg, 2,83 mmol) en THF (4 ml) se añadió a una mezcla de LiAlH4 (323 mg, 8,50 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La disolución se extinguió con NaÜH (ac. 1N, 3 ml) a 0°C. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol.
Intermedio: 4-(bromometil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol
Figure imgf000034_0005
A una disolución de (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (280 mg, 2,48 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió PBr3 (1,3 g, 4,95 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 30°C durante 12 horas. La disolución se vertió en agua con hielo (10 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 1), se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo =1/0, 2/1) para dar 4-(bromometil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol.
Intermedio: 4-(clorometil)-1 -metil-1 H - 1 ,2,3-triazol
Figure imgf000035_0001
Una disolución de (1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (0,1 g, 0,88 mmol) en SOCl2 (10 ml) se agitó a 80°C durante 1 hora. La disolución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con NaHCO3 (ac.) hasta pH=7. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml x 1), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 4-(clorometil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol.
Intermedio: ((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butilo
B ioc
Figure imgf000035_0002
Se añadió tamiz molecular 4Á (500 mg) a una disolución de W-hidroxiacetamidina (1,09 g, 14,76 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a 20°C por 30 minutos. Luego se añadió NaH (590 mg, 14,8 mmol, 60% en aceite mineral) y la mezcla se calentó a 50°C durante 30 minutos. A continuación la mezcla se enfrió hasta 20°C y se añadió 2-((tercbutoxicarbonil)amino)acetato de etilo (1 g, 4,92 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. Se añadió agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (0%~50% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar ((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butilo.
Intermedio: hidrocloruro de (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanamina
Boc
Figure imgf000035_0003
; = N > =
A una disolución de ((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)carbamato (400 mg, 1,88 mmol) in diclorometano de tercbutilo (4 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 4 ml). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La mezcla se concentró para dar hidrocloruro de (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanamina.
Intermedio: 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído
Figure imgf000035_0004
A una mezcla de (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (400 mg, 3,54 mmol) y diacetato de yodobenceno (1,25 g, 3,89 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió TEMPO ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxil) (56 mg, 354 pmol). La mezcla se agitó a 15-20°C por 2 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2) para dar 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.
Intermedio: 2-propoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Figure imgf000035_0005
Una mezcla de 3-bromo-2-propoxi-piridina (200 mg, 0,093 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (282 mg, 1,11 mmol), KOAc (182 mg, 1,85 mmol), Pd(dppf)Cl2 (135 mg, 0,18 mmol) en dioxano (3 ml) se desgaseó y purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas en atmósfera de N2 , La mezcla se filtró y el residuo se lavó con dioxano (5 ml x 2), los filtrados combinados se concentraron. El producto bruto 2-propoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio: 4-(clorometil)-2-metoxipiridina
Figure imgf000036_0001
A una disolución de (2-metoxipiridin-4-il)metanol (200 mg, 1,44 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió SOCl2 (513 mg, 4,31 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C por 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y H2O (20 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac. (20 ml), H2O (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 4-(clorometil)-2-metoxipiridina.
Intermedio: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)malonato de dietilo
Figure imgf000036_0002
A una disolución de hidrocloruro de 2-aminomalonato de dietilo (50 g, 236 mmol) en H2O (300 ml) y dioxano (440 ml) se le añadió lentamente NaHCO3 (21 g, 248 mmol) a 20°C. Cuando la disolución se tornó clara, se añadió DMAP (289 mg, 2 mmol) seguido de adición gota a gota de una disolución de Boc2O (54 g, 248 mmol) en dioxano (160 ml).La mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de 5% KHSO4 (ac.), NaHCO3 sat. ac., agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se filtró y se concentró para dar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)malonato de dietilo.
Intermedio: ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-etoxi-3-oxopropanoico
Figure imgf000036_0003
A una disolución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)malonato de dietilo (30 g, 109 mmol) en EtOH/H2O (675 ml/75 ml), se le añadió gota a gota una disolución de KOH (7 g, 120 mmol) en H2O (45 ml) mientras se agitaba a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C por 12 horas. El etanol se eliminó al vacío y el residuo se acidificó hasta pH=2 con HCl 2N (ac.) y se lavó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-etoxi-3-oxopropanoico.
Intermedio: 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metil-3-oxohexanoato de etilo
Figure imgf000036_0004
Una mezcla de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-etoxi-3-oxopropanoico (41 g, 166 mmol), trietilamina (34 g, 340 mmol) y MgCl2 (17 g, 174 mmol) en MeCN (320 ml) se agitó a 0°C durante 2,5 horas. Luego se añadió una disolución de (±)-2-metilbutanoil cloruro (10 g, 83 mmol) en MeCN (80 ml) a la mezcla resultante a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó por adición de ácido cítrico (sat. ac.) (50 ml) a 0 °C, y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico (sat. ac. 50 ml), NaHCO3 (sat. ac. 50 ml x 2) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0%~10% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metil-3-oxohexanoato de etilo.
Intermedio: hidrocloruro de 2-amino-4-metil-3-oxohexanoato de etilo
Figure imgf000037_0001
Una disolución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metil-3-oxohexanoato de etilo (16 g, 56 mmol) en HCl/acetato de etilo (4 M, 160 ml) se agitó a 20°C durante 12 horas. La disolución se concentró para dar hidrocloruro de 2-amino-4-metil-3-oxohexanoato de etilo.
Intermedios: (+)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y (-)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000037_0002
Se preparó (±)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina en un modo similar a 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina a partir de hidrocloruro de (±)-etil 2-amino-4-metil-3-oxohexanoato de (±)-etilo. Se obtuvieron (+)-5-(sec-Butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina (SFC: ír = 3,850 minutos, ee% =99,2%; [a]D20 2,67 (c = 0,2, MeOH)) y (-)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina (SFC: ír = 4,177 minutos, ee% = 98,3%; [a]D20 -11,0 (c = 0,2, MeOH)) después de la separación de SFC quiral (condiciones de SFC: instrumento: Waters wpc2; columna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 um ; fase móvil: A: CO2 B:iso-propanol (0,05% DEA); gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y retención 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min ; caudal: 2,5 ml/min ; temp. columna.: 35°C; presión de la boquilla: 100 Bar; temp boquilla: 60°C; temp evaporador: 20°C; temp cortador: 25°C; longitud de onda: 220 nm).
Intermedio: 3-isopropil-N-(4-metoxibencil)-1-metil-6-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000037_0003
Se preparó 3-isopropil-N-(4-metoxibencil)-1-metil-6-(2-propoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina en un modo similar a 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-N-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina a partir de 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridina y 2-propoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Intermedio: 5-yodoimidazo[1,5-a]piridina
Figure imgf000037_0004
Una mezcla de imidazo[1,5-a]piridina (2 g, 17 mmol) en THF (150 ml) se enfrió hasta -78°C y se añadió n-butil-litio (2,5 M, 14 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, luego la disolución se calentó hasta 20°C y se agitó durante 30 minutos. La disolución se enfrió hasta 0°C, se extinguió con I2 (4,5 g, 18 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0%~100% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 5-yodoimidazo[1,5-a]piridina.
Intermedio: imidazo[1,5-a]piridina-5-carbonitrilo
Figure imgf000038_0001
A una disolución agitada de 5-yodoimidazo[1,5-a]piridina (750 mg, 3,1 mmol) en dimetilacetamida (15 ml), en atmósfera de argón, se le añadieron Zn(CN)2 (235 mg, 2,0 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0,12 mmol), DPPF (136 mg, 0,25 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 100 °C (calentamiento en microondas). La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 45 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0%~50% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar imidazo[1,5-a]piridina-5-carbonitrilo.
Intermedio: (imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000038_0002
A una disolución de Ni Raney (1,5 g, 17 mmol) en EtÜH (10 ml) se le añadieron imidazo[1,5-a]piridina-5-carbonitrilo (0,5 g, 3,5 mmol) y Boc2Ü (839 mg, 3,8 mmol), luego la mezcla se agitó a 25°C bajo H2 (310,3 kPa) (45Psi) por 4 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0%~100% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar (imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo.
Intermedio: imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetanamina
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de (imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo (94 mg, 0,38 mmol) en HCl/acetato de etilo (2 ml) se agitó a 20°C por 0,5 hora. La mezcla de reacción se concentró para dar imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetanamina.
Intermedio: imidazo[1,2-a]piridina-5-carbonitrilo
Figure imgf000038_0004
Una mezcla de 5-bromoimidazo[1,2-a]piridina (500 mg, 2,54 mmol), Zn(CN)2 (328 mg, 2,79 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (186 mg, 0,254 mmol) en NMP (30 ml) se agitó a 140°C durante 2 horas en N2, La mezcla se vertió en NaHCÜ3 (ac. 100 ml) se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3), se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo =1/0 a 1:1) para dar imidazo[1,2-a]piridina-5-carbonitrilo
Intermedio: (imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo.
A una disolución de imidazo[1,2-a]piridina-5-carbonitrilo (200 mg, 1,40 mmol) y B0 C2O (366 mg, 1,68 mmol,) en MeOH (30 ml) se le añadió Ni Raney (22 mg) a 30°C. La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas en H2 (310,3 kPa) (45 Psi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar (imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo. Intermedio: hidrocloruro de imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetanamina
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de (imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo (350 mg) en HCl/acetato de etilo (4M, 20 ml) se agitó a 10°C durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar hidrocloruro de imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetanamina, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de los compuestos de la invención
Ejemplo 1: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000039_0002
Preparación de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000039_0003
Una disolución de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-N-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (290 mg, 0,67 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró. Se añadió agua (10 ml) al residuo. El pH de la mezcla se ajustó hasta pH=7 por adición de disolución saturada acuosa de NaHCO3, La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10% a 50% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (150 mg).
Preparación de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metil-N-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metileno)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000039_0004
A una disolución de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (50 mg, 0,16 mmol) en THF seco (2 ml) se le añadieron 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (35 mg, 0,32 mmol) y Ti(i-PrO)4 (91 mg, 0,32 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 32 horas. La disolución de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metil-N ((1-metil-1H-imidazol-4-il)metileno)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (65 mg) en THF (2 ml) se usó directamente en la etapa siguiente.
Preparación de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metil-N-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000040_0001
Una mezcla de reacción de la etapa anterior, que contenía 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metil-N-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metileno)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (65 mg, 0,16 mmol) en etanol (2 ml) y THF (5 ml) se enfrió hasta 0°C y luego se añadió NaBH4 (30 mg, 0,80 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se filtró a través de celite, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metil-N-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina (15 mg).
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,20 (dd, J= 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (dd, J= 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1 H), 6,09 (s, 1H), 5,59 (brs, 1H), 4,48-4,41 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 1 H), 2,68 (s, 3H), 1,42 (d, J= 7,2 Hz, 6H), 1,38 (t, J= 6,8 Hz, 3H). LC-MS: fo = 2,202 minutos (Método B), m/z = 406,1 [M H]+. Ejemplo 2: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiloxazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000040_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-1 H -pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina y 2-metiloxazol-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (s, 1 H), 5,34 (brs, 1H), 4,49-4,44 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,48 (s, 3H) 1,48-1,36 (m, 9H). LC-MS: tR = 2,114 minutos (Método C), m/z = 407,0 [M h ]+.
Ejemplo 3: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[3,4-£>]piridin-4-amina
Figure imgf000040_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-1 H -pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,30 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,36 (d, J = 2,0Hz, 1 H), 5,58-5,57 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,37-3,33 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR=2,196 minutos (Método C), m/z=392,1 [M+H]+.
Eje mplo 4: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000041_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-1 H -pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 1 -metil-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,04 - 7,01 (m, 2H), 5,82 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,44 - 3,41 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H) LC-MS: tR = 2,115 minutos (Método B), m/z = 407,1 [M+H]+.
Ejemplo 5: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000041_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-1 H -pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,30 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 5,54 (brs, 1H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,113 minutos (Método c ), m/z = 408,0 [M H]+.
Ejemplo 6: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000041_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-1 H -pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 5-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz) 58,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,19 (brs, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,53 (brs, 1H), 4,53 - 4,47 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 - 1,40 (m, 3H). LC-MS: tR = 2,340 minutos (Método B), m/z = 406,1 [M+H]+.
Ejemplo 7: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-1-metil-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000041_0004
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-1 H -pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 2-metoxipiridina-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCis 400 MHz): 58,28 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (s, 1 H), 5,31 - 5,25 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,37 - 3,29 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,990 minutos (Método a ), m/z = 433,0 [M H]+.
Ejemplo 8: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metilimidazol-4-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000042_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin- 4-amina y 1-metilimidazol-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,20 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1 H), 6,09 (s, 1H), 5,59 (brs, 1H), 4,48-4,41 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 1 H), 2,68 (s, 3H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,202 minutos (Método B), m/z = 406,1 [M H]+. Ejemplo 9: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiloxazol-4-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000042_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 2-metiloxazol-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,22 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 1 H), 5,51 -5,34 (m, 1H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 1 H), 2,69 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,219 minutos (Método C), m/z = 407,0 [M H]+.
Ejemplo 10: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000042_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin- 4-amina y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,22 (dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 4,2, 7,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,72 (brs, 1H), 4,56 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,016 minutos (Método C), m/z = 392,1 [M H]+.
Ejemplo 11: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000043_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 1 -metil-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,24 (br.s, 1H), 8,06 (br.s, 2H), 7,00 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,92 (br.s, 1H), 4,56 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H). lC-MS: ír = 1,951 minutos (Método C), m/z = 407,1 [M H]+.
Ejemplo 12: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000043_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 5-metil-1,2,4-oxadiazole-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,62 (br s, 1H), 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 1 H), 2,70 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,016 minutos (Método C), m/z = 392,1 [M H]+.
Ejemplo 13: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000043_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin- 4-amina y 5-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,22 (dd, J = 2,0, 4,8, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 4,2, 7,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,69 (br.s, 1H), 4,49-4,44 (m, 4H), 3,37-3,30 (m, 1 H), 2,71 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,078 minutos (Método C), m/z = 406,1 [M H]+.
Ejemplo 14: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-W-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000043_0004
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 5-metoxipiridina-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCis 400 MHz): 58,30-8,28 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 5,0, 7,3 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1H), 5,31 -5,25 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,29-1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,149 minutos (Método D), m/z = 433,1 [M H]+.
Ejemplo 15: 2-(2-etoxi-3-piridM)-5-isopropM-^-[(2-metoxi-4-piridM)metM]-7-metM-imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000044_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 2-metoxipiridina-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 - 8,13 (m, 2H), 8,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,38 (brs, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,52 -1,46 (m, 6H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,381 minutos (Método D), m/z = 433,1 [M H]+.
Ejemplo 16: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000044_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 2-metiloxazol-5-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,18 (brs, 1H), 4,53-4,45 (m, 4H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,329 minutos (Método B), m/z = 407,0 [M H]+.
Ejemplo 17: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000044_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 2-metiltiazol-5-carbaldehído.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 5,2 Hz, 2H) 3,23-3,19 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-m S: ír = 1,822 minutos (Método A), m/z = 423,0 [M H]+.
Ejemplo 18: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000045_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 1 H-pirazol-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,22 (dd, J= 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 4,2, 7,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,06 (brs, 1H), 4,49-4,44 (m, 4H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,41 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 1,37 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 1,951 minutos (Método C), m/z = 407,1 [M H]+.
Ejemplo 19: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000045_0002
Preparación de 6-cloro-3-isopropil-1 -metil-N-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000045_0003
A una disolución de 4,6-dicloro-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (50 mg, 0,2 mmol) en NMP (1 ml) se le añadieron CsF (156 mg, 1 mmol) e hidrocloruro de (1-metilpirazol-4-il)metanamina (54 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el residuo se lavó con acetato de etilo (5 ml x 2). Los filtrados combinados se concentraron. El producto bruto 6-cloro-3-isopropil-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (65 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-N-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000045_0004
Una mezcla de 6-cloro-3-isopropil-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (65 mg, 0,20 mmol), ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico (68 mg, 0,41 mol), Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0,05 mmol), Cs2CO3 (167 mg, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se desgaseó y purgó con nitrógeno 3 veces, y luego la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (45 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por HPLC preparativa para dar 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-N-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (41 mg).1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,32 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 4,96 (brs, 1H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,26 3,19 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz 6H), 1,41-1,38 (m, 3H). LC-MS: ír = 1,971 minutos (Método C), m/z = 406,1 [M H]+.
Ejemplo 20: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000046_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de ácido 4,6-dicloro-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-metiltetrazol-5-il)metanamina. 1H NMR (CDCh 400 MHz): 58,31 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 5,67-5,64 (m, 1H), 4,83 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,081 minutos (Método C), m/z = 408,0 [M H]+
Ejemplo 21: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000046_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de ácido 4,6-dicloro-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (2-etoxi-3-piridil)borónico y (1-metilpirazol-3-il)metanamina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,31 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 5,12 - 5,09 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H). lC-MS: ír = 1,989 minutos (Método A), m/z = 423,0 [M H]+.
Ejemplo 22: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000046_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de ácido 4,6-dicloro-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (2-etoxi-3-piridil)borónico y (1-metilpirazol-4-il)metanamina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,01 (brs, 1H), 4,45 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,20-3,13 (m, 1 H), 2,68 (s, 3H), 1,41-1,35 (m, 9H). lC-MS: ír = 2,004 minutos (Método C), m/z = 406,1 [m H]+. Ejemplo 23: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de ácido 4,6-dicloro-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-bjpiridina, (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-metiltetrazol-5-il)metanamina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,75-5,72 (m, 1H), 4,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 3H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: ír = 2,052 minutos (Método C), m/z = 408,1 [M H]+.
Ejemplo 24: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-3-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000047_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de ácido 4,6-dicloro-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (2-etoxi-3-piridil)borónico y (1-metilpirazol-3-il)metanamina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,22 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1H), 5,66 (brs, 1H), 4,44-4,51 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,069 minutos (Método C), m/z = 406,1 [M H]+.
Ejemplo 25: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000047_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina y 5-metoxipiridina-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,31-8,29 (m, 3H), 8,18 (dd, J =2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (dd, J =4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1 H), 5,20 - 5,17 (m, 1H), 4,62 (d, J =7,0 Hz, 2H), 4,40 (q, J =7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 1H), 1,47 (d, J =6,8 Hz, 6H), 1,30 (t, J =7,2 Hz, 3H) LC-MS: tR = 1,6 minutos (Método A), m/z = 433,1 [M H]+.
Ejemplo 26: 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Preparación de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-W-(4-metoxibencil)-1-metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
A una disolución de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-W-(4-metoxibencil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (0,1 g, 0,23 mmol) y t-BuOK (52 mg, 0,46 mmol) en DMSO ( 5 ml) se le añadió 4-(bromometil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol (61 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 12 horas. La disolución se vertió en agua con hielo (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 1), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-W-(4-metoxibencil)-1-metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina.
Preparación de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1-metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000048_0001
Una disolución de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-W-(4-metoxibencil)-1-metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina (0,14 g, 0,27 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 60°C durante 12 horas. La disolución se concentró al vacío, el residuo se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con NaHCO3 (ac.) hasta pH=8. La fase orgánica se lavó con salmuera (8 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1-metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 58,30 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,39-5,36 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,37-3,27 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). lC-MS: tR = 2,05 minutos (Método C), m/z = 407,1 [M H]+.
Ejemplo 27: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000048_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina, 2-metiloxazol-5-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,30 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,92 (s, 1 H), 5,10 (brs, 1H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,45 minutos (Método B), m/z = 407,1 [M H]+.
Ejemplo 28: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina and2-metiltiazol-5-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,31 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 5,12 - 5,09 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,99 minutos (Método A), m/z = 423 [M H]+. Ejemplo 29: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000049_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 26, a partir de 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-W-(4-metoxibencil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina y 4-(clorometil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,33 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 7,02 (s, 1 H), 5,53 (brs, 1H), 4,69 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,37­ 3,30 (m, 1 H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,7 minutos (Método C), m/z = 407,1 [M H]+.
Ejemplo 30: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000049_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 1 H-pirazol-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,32 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 4,98-4,96 (m, 1H), 4,51 - 4,45 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,41 - 1,40 (m, 3H). LC-MS: tR = 2,24 minutos (Método B), m/z = 392 [M H]+.
Ejemplo 31: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000049_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridina, (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina oxalato y ácido (2-etoxipiridin-3-il)bo rónico.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,30 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,54­ 5,51 (m, 1H), 4,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,98 minutos (Método C), m/z = 408,1 [M H]+.
Ejemplo 32: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-£>]piridin-4-amina
Figure imgf000050_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, hidrocloruro de (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,31 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1 H), 5,56 (brs, 1H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,22 minutos (Método C), m/z = 408,1 [M H]+.
Ejemplo 33: 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000050_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 3-isopropil-N-(4-metoxibencil)-1-metil-6-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 1 -metil-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5= 8,29 (dd, J =1,9, 7,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J =1,9, 4,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,02 (dd, J =5,0, 7,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,83 (brs, 1H), 4,61 (d, J =4,5 Hz, 2H), 4,39 (t, J =6,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,48 - 3,37 (m, 1H), 1,86 (sxt, J =7,2 Hz, 2H), 1,50 (d, J =7,0 Hz, 6H), 1,06 (t, J =7,4 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,98 minutos (Método C), m/z = 421,1 [M H]+.
Ejemplo 34: 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilimidazol-4-il)metil]-6-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000050_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 3-isopropil-N-(4-metoxibencil)-1-metil-6-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 1 -metilimidazol-4-carbaldehído.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 = 8,29 (dd, J =1,9, 7,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J =1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,02 (dd, J =4,9, 7,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,51 (brs, 1H), 4,47 (d, J =5,0 Hz, 2H), 4,37 (t, J =6,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (quin, J =6,8 Hz, 1H), 1,82 (sxt, J =7,2 Hz, 2H), 1,46 (d, J =6,8 Hz, 6H), 1,05 (t, J =7,4 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,7 minutos (Método C), m/z = 420,1 [M H]+.
Ejemplo 35: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[3,4-£>]piridin-4-amina
Figure imgf000051_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, hidrocloruro de (4-metilpirimidin-2-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,65 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (brs, 1H), 4,71 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,62-3,58 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,19 minutos (Método C), m/z = 418,1 [M H]+.
Ejemplo 36: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>] piridin-4-amina
Figure imgf000051_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, hidrocloruro de pirimidin-2-ilmetanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 4,2, 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,71 (brs, 1H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 1 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,48 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,16 minutos (Método C), m/z = 404,1 [M H]+.
Ejemplo 37: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-1 -metilpirazolo[3,4-¿>] piridin-4-amina
Figure imgf000051_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (6-metoxipiridin-3-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,30 (dd, J =2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J =2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J =5,2, 7,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,79 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,06 (t, J =4,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J =5,2 Hz, 2H), 4,44 (q, J =6,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 1,44 (d, J =7,2 Hz, 6H), 1,35 (t, J =6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,03 minutos (Método A), m/z = 433,1 [M H]+.
Ejemplo 38: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[3,4-¿>] piridin-4-amina
Figure imgf000052_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 5 = 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1 H), 5,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,40 - 3,28 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,29 minutos (Método A), m/z = 471 [M H]+.
Ejemplo 39: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(4-metoxi-2-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000052_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dicloro-3-isopropil-l-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (4-metoxipiridin-2-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,53 (brs, 1H), 4,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,54-3,47 (s, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). lC-MS: tR = 1,58 minutos (Método A), m/z = 433,1 [M H]+.
Ejemplo 40: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(2-piridilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000052_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina y picolinaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,66-8,65 (m, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,56-3,49 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,84 minutos (Método A), m/z = 403,1 [M H]+.
Ejemplo 41: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-1 -metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000053_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-amina y 6-metoxipicolinaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,32-8,31 (m, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,72-6,70 (m, 1H), 6,33 (br.s, 1H), 4,60-4,58 (m, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,53-3,49 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,2 minutos (Método A), m/z = 433,1 [M H]+.
Ejemplo 42: 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000053_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dicloro-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (6-metilpiridin-2-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,32-8,30 (m, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,05­ 7,02 (m, 1 H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (br.s, 1H), 4,62-4,61 (m, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,61-3,58 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,8 minutos (Método A), m/z = 417,1
[M H]+.
Ejemplo 43: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000053_0003
Preparación de 2-((2-cloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-il)amino)acetonitrilo
Figure imgf000053_0004
A una disolución de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina (430 mg, 1,76 mmol) en NMP (5 ml) se le añadieron hidrocloruro de 2-aminoacetonitrilo (326 mg, 3,52 mmol) y trietilamina (535 mg, 5,28 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta 20°C y se añadió acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0%~30% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-((2-cloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)acetonitrilo.
Preparación de 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)acetonitrilo
Figure imgf000054_0001
A una disolución de 2-((2-cloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)acetonitrilo (50 mg, 0,19 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadieron ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico (47 mg, 0,28 mmol), Cs2CO3 (124 mg, 0,38 mmol) y [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (12 mg, 0,02 mol). La mezcla se desgaseó con N2 y se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 20°C y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10%~50% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)acetonitrilo.
Preparación de 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)-N'-hidroxiacetimidamida
Figure imgf000054_0002
A una disolución de 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)acetonitrilo (40 mg, 0,11 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadieron NH2OH.HG (16 mg, 0,23 mmol) y diisopropiletilamina (30 mg, 0,23 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10%~100% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)-N-hidroxiacetimidamida.
Preparación de N-((1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-amina
Figure imgf000054_0003
Una disolución de 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-il)amino)-N-hidroxiacetimidamida (50 mg, 0,13 mmol), trietoximetano (2 ml, 12,01 mmol) y BF3,Et2O (0,1 ml, 0,8 mmol) se calentó a 90°C por 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO3 (10 ml), H2O (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10%~100% acetato de etilo en éter de petróleo). Luego el residuo se purificó por SFC para dar N-((1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-£>]piridazin-4-amina.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,78 (s, 1H), 8,23 (dd, J =2,0, 4,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J =1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J =4,2, 7,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,65 (br. s, 1H), 4,71 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,09 minutos (Método C), m/z = 394 [M H]+.
Ejemplo 44: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
o similar al ejemplo 26, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-W-(4-metoxibencil)-7-zin-4-amina y 4-(bromometil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol.
z): 58,23 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,01 (dd, J = , 1 H), 5,49-5,47 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,33­ 3H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,05 minutos (Método .
oxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-
o similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, -oxadiazol-2-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
z): 58,23 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,16 (s, 4,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,57 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,05 minutos (Método C), m/z = 408 [M H]+. xi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4 Preparación de 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-il)(4-metoxibencil)amino)acetato de e tilo
Figure imgf000056_0001
A una disolución de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina (50 mg, 0,12 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadieron 2-bromoacetato de etilo (39 mg, 0,23 mmol), Nal (35 mg, 0,23 mmol) y t-BuOK (39 mg, 0,35 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta 20°C. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y H2O (10 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (10 ml x 2), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo =2/1) para dar 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-il)(4-metoxibencil)amino)acetato de etilo.
Preparación de etil 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-W-(4-metoxibencil)-7-metil-W-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina
Figure imgf000056_0002
Se añadieron tamices moleculares 4Á (100 mg) a una disolución de (Z)-W-hidroxiacetimidamida (17 mg, 0,23 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a 20°C por 30 minutos. Luego se añadió NaH (9 mg, 0,23 mmol) (60% en aceite mineral), y la mezcla se calentó a 50°C durante 30 minutos. A continuación la mezcla se enfrió hasta 20°C y se añadió una disolución de 2-((2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-il)(4-metoxibencil)amino)acetato de etilo (40 mg, 0,08 mmol) en THF ( 2 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. Se añadió agua (1 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo =2/1) para dar 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-W-(4-metoxibencil)-7-metil-W-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina.
Preparación de etil 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metil-W-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina
Una disolución de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-W-(4-metoxibencil)-7-metil-W-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)imidazo[1,5-£>]piridazin-4-amina (40 mg, 0,07 mmol) en TFA (5 ml) se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró. Se añadió H2O (2 ml) al residuo. La mezcla se ajustó hasta pH=7 con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El bruto se purificó por TLC preparativa (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo =1/1) para dar 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metil-W-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,24 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4, 1H), 7,00 (dd, J = 4,2, 7,6 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,66-5,63 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,97 minutos (Método C), m/z = 408,1 [M H]+.
Ejemplo 47: (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina
Figure imgf000057_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de (-)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina y 1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 5,6, 7,6 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1H), 5,02-5,00 (m, 1 H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,73-1,71 (m, 1H), 1,41 -1,37 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,76 minutos (Método A), m/z = 420,1 [M H]+. [a]D 20-5,6 (c = 0,4, MeOH)
Ejemplo 48: (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina
Figure imgf000057_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de (+)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina y 1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1H), 5,02-5,00 (m, 1 H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,41 -1,37 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,76 minutos (Método A), m/z = 420,1 [M H]+. [a]D 20+6,0 (c = 0,4, MeOH)
Ejemplo 49: (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000058_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 26, a partir de (-)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 3-(clorometil)-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,95 (brs, 1H), 4,56 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,48-1,42 (m, 6H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,89 minutos (Método C), m/z = 421,1 [M H]+. [a]D 20-2,2 (c = 0,5, CHCta)
Ejemplo 50: (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000058_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 26, a partir de (+)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 3-(clorometil)-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J =2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,01 (dd, J =4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,95 (brs, 1H), 4,56 (d, J =4,4 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,48-1,42 (m, 6H), 0,97 (t, J =7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,89 minutos (Método C), m/z = 421,1 [M H]+. [a]D 20+4,6 (c = 0,5, CHCh)
Ejemplo 51: (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000058_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de (+)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,72 (brs, 1H), 4,56 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,71 minutos (Método A), m/z = 406,1 [M H]+.
[a]D 20+3,3 (c = 0,4, MeOH)
Ejemplo 52: (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000059_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de (-)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,72 (brs, 1H), 4,56 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,71 minutos (Método A), m/z = 406,1 [M H]+. [a]D 20­ 3,4 (c = 0,4, MeOH)
Ejemplo 53: (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metil-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000059_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 26, a partir de (+)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 4-(clorometil)-2-metoxipiridina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,20 (dd, J =2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J =5,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J =1,6, 5,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J =1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,35 (brt, J =6,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J =6,0 Hz, 2H), 4,33 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 1H), 1,46 (d, J =6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J =7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J =7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,88 minutos (Método A), m/z = 447,1 [M H]+. [a]D 20+4,0 (c = 0,6, CHCh)
Ejemplo 54: (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metil-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000059_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 26, a partir de (-)-5-(sec-butil)-2-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 4-(clorometil)-2-metoxipiridina.1
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,20 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,35 (brt, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,01 -1,94 (m, 1H), 1,80-1,78 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,88 minutos (Método A), m/z = 447,1 [M H]+. [a]D 20-4,3 (c = 0,6, CHCta)
Ejemplo 55: 3-isopropil-6-(2-metoxi-3-piridil)-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000060_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,23-8,21 (m, 2H), 8,05 (s,1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,87(s, 1H), 5,83 (brs, 1H), 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 1H). 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,82 minutos (Método B), m/z = 393,1 [M H]+.
Ejemplo 56: 3-(3-isopropil-1 -metil-4-(((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)amino)-1 H-pirazolo[3,4-b] piridin-6-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona
Figure imgf000060_0002
6-Bromo-3-isopropil-1-metil-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (preparado en un modo similar a 6-cloro-3-isopropil-1-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina en el ejemplo 19, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina y (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina) (50 mg, 0,14 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,-2-dioxaborolano (70 mg, 0,28 mmol), 3-bromo-1-metil-piridin-2-ona (52 mg, 0,28 mmol), Cs2CO3 (112 mg, 0,34 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,034 mmol) se recogieron en un tubo para microondas en dioxano (1 ml) y H2O (0,25 ml). El tubo sellado se calentó a 100°C durante 1 hora en microondas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y H2O (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con H2O (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (SiO2 , Diclorometano: Metanol=1/0 a 10:1) y se liofilizó para dar 3-[3-isopropil-1 -metil-4-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-1 -metil-piridin-2-ona.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,45 (dd, J =2,0, 6,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (dd, J =2,0, 6,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J =6,8, 6,8 Hz, 1H), 5,80 (brs, 1H), 4,68 (d, J =4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 1 H), 1,48 (d, J =6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,57 minutos (Método B), m/z = 393,1 [M H]+.
Ejemplo 57: 3-isopropil-6-(3-metoxipirazin-2-il)-1-metil-W-((1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000060_0003
A una disolución de 6-bromo-3-isopropil-1-metil-W-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (100 mg, 0,27 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadieron 2-metoxi-3-(tributilestañil)pirazina (164 mg, 0,41 mmol), CsF (83 mg, 0,55 mmol), pre-catalizador de Pd-PEPPSI (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio (II)) (11 mg, 0,01 mmol) y tamices moleculares 4Á (50 mg). La mezcla se desgaseó con N2 y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 10% MeOH en diclorometano (20 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (SiO2 , 0~10% MeOH/diclorometano) para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 3-isopropil-6-(3-metoxipirazin-2-il)-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo [3,4­ ¿>]piridin-4-amina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,92-5,90 (m, 1H), 4,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,59 minutos (Método B), m/z = 394,1 [M H]+.
Ejemplo 58: 3-isopropil-1 -metil-6-(2-metil-3-tienil)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000061_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilthiophen-3-il)-1,3,2-dioxaborolano.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,42(s, 1H), 5,78 (brs, 1H), 4,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1 H), 2,74 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 2,14 minutos (Método B), m/z = 382 [M H]+.
Ejemplo 59: 3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiloxazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000061_0002
Una mezcla de 6-bromo-3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina (0,1 g, 0,27 mmol), 4-metiloxazol (46 mg, 0,55 mmol), XPHOS-Pd-G3 ((2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) metanosulfonato) (12 mg, 0,013 mmol), t-BuOK (92 mg, 0,82 mmol) en DMA (4 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas bajo N2 , La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo =1/0, 0/1) para dar 3-isopropil-1-metil-W-((1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiloxazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina.
1H NMR (CDCl3; 400 MHz): 58,05 (s, 1H), 7,54 (d, J =0,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,95 (brs, 1H), 4,68 (d, J =4,8 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,31 (d, J =0,8 Hz, 3H), 1,49 (d, J =6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,73 minutos (Método B), m/z = 367,1 [M H]+.
Ejemplo 60: 3-isopropil-1 -metil-6-(4-metiltiazol-2-il)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina Se preparó en un modo similar al ejemplo 56, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 2-bromo-4-metiltiazol.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,90 (brt, J = 4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,56 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 7,2Hz, 6H). LC-MS: tR = 2,34 minutos (Método C), m/z = 383 [M H]+.
Ejemplo 61: 3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiltiazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000062_0001
Una mezcla de 6-bromo-3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina (50 mg, 0,14 mmol), 4-metiltiazol (41 mg, 0,41 mmol), diciclohexil-[2-(2,6-diisopropoxifenil)fenil]fosfano (6,4 mg, 0,014 mmol), ácido 2,2-dimetilpropanoico (5,6 mg, 0,055 mmol), K2CO3 (57 mg, 0,41 mmol) y Pd(OAc)2 (1,5 mg, 0,007 mmol) en tolueno (3 ml) se desgaseó con N2 y se agitó a 110°C durante 12 horas. La disolución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (SiO2 , 0~10% MeOH/diclorometano). Luego el residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para proporcionar 3-isopropil-1-metil-W-((1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiltiazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,71 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,51(s, 1H), 5,87-5,84 (brt, J = 5,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,88 minutos (Método C), m/z = 383 [M H]+.
Ejemplo 62: 3-isopropil-1 -metil-6-(5-metiltiazol-2-il)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000062_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 57, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 5-metil-2-(tributilestañil)tiazol.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,57 (s,1H), 7,13 (s, 1H), 5,88-5,87 (m, 1H), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 2,35 minutos (Método C), m/z = 383 [M H]+.
Ejemplo 63: 3-isopropil-1-metil-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-fenilpirazolo[3,4-¿>] piridin-4-amina
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y ácido fenilborónico.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,08-8,04 (m, 3H), 7,51-7,40 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 5,82-5,79 (m, 1H), 4,66 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,77 minutos (Método C), m/z = 362,1 [M H]+.
Ejemplo 64: 3-isopropil-6-(4-metoxipirimidin-5-il)-1-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000063_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 56, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 5-bromo-4-metoxipirimidina.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 59,08 (s, 1H), 8,82 (s,1H), 8,05 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,88-5,87 (m, 1H), 4,62 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,65 minutos (Método B), m/z = 394 [M H]+.
Ejemplo 65: 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(2-tienil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000063_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 57, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y tributil(tiofen-2-il)estaño.
1H NMR (CDCl3400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,79-5,77 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,41-3,35 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 2,05 minutos (Método C), m/z = 368 [M H]+.
Ejemplo 66: 6-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-isopropil-1 -metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>] piridin-4-amina
Figure imgf000063_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 57, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 3-etoxi-4-(tributilestañil)piridazina.1
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,92 - 5,90 (m, 1 H), 4,75 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 1,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 6H) LC-MS: tR = 1,74 minutos (Método B), m/z = 408,1 [M H]+.
Ejemplo 67: 3-isopropil-1 -metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(3-propoxipiridazin-4-il)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina
Figure imgf000064_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 57, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 3-etoxi-4-(tributilestañil)piridazina.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,91 (br t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,65 - 4,61 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) LC-MS: tR = 1,88 minutos (Método E), m/z = 422,1 [M H]+.
Ejemplo 68: 6-(3-etoxi-4-piridil)-3-isopropil-1 -metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000064_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 4,6-dibromo-3-isopropil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 3-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,42 - 8,35 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,87 (br t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 1,52- 1,46 (m, 9H) LC-MS: tR = 1,64 minutos (Método E), m/z = 407,1 [M H]+.
Ejemplo 69: 2-(3-etoxipiridazin-4-il)-5-isopropil-7-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000064_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 57, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 3-etoxi-4-(tributilestañil)piridazina.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,14 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,73 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 6H) LC-MS: tR = 1,64 minutos (Método E), m/z = 407,1 [M H]+.
Ejemplo 70: 2-(3-etoxi-4-piridil)-5-isopropil-7-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000065_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 3-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,41 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,07 (brs, 1H), 4,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,21 -3,14 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H) LC-MS: tR = 1,49 minutos (Método E), m/z = 406,1 [M H]+. Ejemplo 71: 5-isopropil-7-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(2-propoxi-3-piridil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000065_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, (1­ metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 2-propoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,23 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,99 (brs, 1H), 4,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,36(t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) LC-MS: tR = 1,83 minutos (Método F), m/z = 420,1 [M H]+.
Ejemplo 72: 5-isopropil-7-metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-(2-propoxi-3-piridil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000065_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, (1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 2-propoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,24 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,94 (brs, 1H), 4,56 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H) LC-MS: tR = 1,71 minutos (Método E), m/z = 421,2 [M H]+.
Ejemplo 73: 2-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000066_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y 2-fluoronicotinaldehído.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,21-8,17 (m, 2H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,99-7,78 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,46 (br.s, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36-3,30 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,88 minutos (Método F), m/z = 421 [M H]+. Ejemplo 74: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-N-(2-piridilmetil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000066_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 1, a partir de 2-(2-etoxipiridin-3-il)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina y nicotinaldehído.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,36­ 7,34 (m, 2H), 7,17 (br.s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,61 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68­ 361 (m, 1 H), 2,84 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,29 minutos (Método D), m/z = 403 [M H]+.
Ejemplo 75: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000066_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, hidrocloruro de pirimidin-5-ilmetanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.1
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,83 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,24 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 1H), 6,84 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,73 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62-3,55 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,98 minutos (Método E), m/z = 404,1 [M H]+.
Ejemplo 76: 2-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000067_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, hidrocloruro de (2-fluoropirimidin-5-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,70 (s, 2H), 8,24 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 6,62 (brs, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,73 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 2,12 minutos (Método E), m/z = 422 [M H]+.
Ejemplo 77: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-N-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000067_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, (2-metoxipiridin-3-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico. 1H NMR (CDCl3400MHz): 58,21 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 1,6, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 1,6, 1,6 Hz, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,55 (br.s,1H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,96 minutos (Método F), m/z = 433,1 [M H]+.
Ejemplo 78: 2-(2-etoxi-3-piridil)-N-(imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-5-isopropil-7-metil-imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000067_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,19 (d, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 1,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,38 (br. s, 1H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 2,76(s, 3H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,35 minutos (Método F), m/z = 442,1 [M H]+.
Ejemplo 79: 2-(2-etoxi-3-piridil)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetil)-5-isopropil-7-metil-imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina
Figure imgf000068_0001
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,19 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 6,98 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 -3,24 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,27 minutos (Método F), m/z = 442,1 [M H]+.
Ejemplo 80: 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil] metil]imidazo[1,5-b] piridazin-4-amina
Figure imgf000068_0002
Se preparó en un modo similar al ejemplo 19, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico.
1H NMR (CDCl3400MHz): 58,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,4, 7,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,45 (brt, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: tR = 1,8 minutos (Método F), m/z = 471,1 [M H]+.
Ejemplo 81: 2-(1,3-benzoxazol-7-il)-5-isopropil-7-metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]imidazo[1,5-b] piridazin-4-amina
Figure imgf000068_0003
Se preparó en un modo similar al ejemplo 56, a partir de 2,4-dicloro-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazina, (1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina y 7-bromobenzo[d]oxazol.1
1H NMR (CDCl3400MHz) 58,23 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 6,33 (s, 1 H), 6,05 (br s, 1 H), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,48 - 3,36 (m, 1 H), 2,76 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS: tR = 1,68 minutos (Método E), m/z = 403,1 [M H]+.
Ensayos in vitro
Ensayo de inhibición de PDE1
Los ensayos de PDE1A, PDE1B y PDE1C se realizaron de la siguiente manera: los ensayos se efectuaron en muestras de 60 pl que contenían una cantidad fija de la enzima PDE1 (suficiente para convertir 20-25% del sustrato de nucleótido cíclico), un tampón (HEPES 50 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico) pH 7,6; MgCl2 10 mM; 0,02% Tween20), 0,1 mg/ml BSA (albúmina de suero bovino), cAMP marcado con tritio 15 nM y cantidades variables de inhibidores. Las reacciones se iniciaron por adición del sustrato de nucleótido cíclico, y se dejó que las reacciones procedieran durante 1 h a temperatura ambiente antes de finalizarse mezclando con 20 pl (0,2 mg) de perlas SPA de silicato de itrio (PerkinElmer). Se dejó que las perlas se sedimentaran durante 1 h en la oscuridad antes de contar las placas en un contador Wallac 1450 Microbeta. Las señales medidas se convirtieron a la actividad relativa a un control no inhibido (100%) y se calcularon los valores CI50 usando XIFit (modelo 205, IDBS).

Claims (78)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000070_0001
en donde
Y1 = N-R1, Y2 = C y Y3 = C, o
Y1 = C-R1, Y2 = N y Y3 = C;
Z1 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
Z2 se selecciona entre NH, CH2 , O y S;
con la salvedad que por lo menos uno de Z1 y Z2 es CH2 ;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-4 monocíclico saturado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 monocíclico, saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o
R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado o alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o
R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4 lineal o ramificado, alcoxi C1-4 lineal o ramificado y halógeno, en donde dichos alquilo C1-4 lineal o ramificado y alcoxi C1-4 lineal o ramificado pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia)
Figure imgf000071_0001
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ib)
Figure imgf000071_0002
en donde Z1, Z2, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1- 3, en donde Z1 es NH.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z2 es CH2,
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z1 es NH y Z2 es CH2 ,
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R1 es un alquilo C1-4 lineal o ramificado, tal como metilo.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R2 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como isopropilo o 1 -metil-propilo.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde
R3 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con un metilo; o
R3 es un heteroarilo de 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre metilo, trifluorometilo o alcoxi C1-4 lineal o ramificado; en donde dicho heteroarilo de 6 miembros se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o
R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilos.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde
R4 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y tiofenilo, en donde dicho heteroarilo de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un metilo; o
R4 es un heteroarilo de 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-4 lineal o ramificado, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o
R4 es un fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilos; o
R4 es una piridinona, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más metilos; o
R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilos.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1.6- (2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
2. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiloxazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
3. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
4. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 5. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina; 6. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
7. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
8. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilimidazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
9. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiloxazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
10. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
11.2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
12. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
13. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
14. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-W-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
15. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
16. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
17. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
18. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
19. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
20. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
21.6- (2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
22. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
23. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
24. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-3-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
25. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
26. 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-isopropil-1 -metil-W-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
27. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
28. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
29. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
30. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
31.6- (2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
32. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
33. 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
34. 3-isopropil-1-metil-W-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-6-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
35. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
36. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
37. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
38. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
39. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(4-metoxi-2-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
40. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-(2-piridilmetil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
41 .6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-1-metilpirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
42. 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1-metil-W-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
43. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
44. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(2-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
45. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
46. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
47. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
48. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
49. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
50. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
51. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
52. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-7-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-5-[1 -metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
53. (+)-2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metil-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
54. (-)-2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-7-metil-5-[1-metilpropil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
55. 3-isopropil-6-(2-metoxi-3-piridil)-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
56. 3-(3-isopropil-1 -metil-4-(((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)amino)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-6-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona;
57. 3-isopropil-6-(3-metoxipirazin-2-il)-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
58. 3-isopropil-1 -metil-6-(2-metil-3-tienil)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
59. 3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiloxazo1 -2-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
60. 3-isopropil-1 -metil-6-(4-metiltiazol-2-il)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
61.3-isopropil-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-6-(4-metiltiazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
62. 3-isopropil-1 -metil-6-(5-metiltiazol-2-il)-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
63. 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-fenil-pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
64. 3-isopropil-6-(4-metoxipirimidin-5-il)-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
65. 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(2-tienil)pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
66. 6-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
67. 3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(3-propoxipiridazin-4-il)pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina;
68. 6-(3-etoxi-4-piridil)-3-isopropil-1 -metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[3,4-¿>]piridin-4-amina;
69. 2-(3-etoxipiridazin-4-il)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
70. 2-(3-etoxi-4-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
71.5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-(2-propoxi-3-piridil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
72. 5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-(2-propoxi-3-piridil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
73. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
74. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(2-piridilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
75. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
76. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
77. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-7-metilimidazo[1,5-¿>]piridazin-4-amina;
78. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina; 79. 2-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilmetil)-5-isopropil-7-metilimidazo[1,5-b]piridazin-4-amina; 80. 2-(2-etoxi-3-piridil)-5-isopropil-7-metil-W-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina; 81.2-(1,3-benzoxazol-7-il)-5-isopropil-7-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]imidazo[1,5-b]piridazin-4-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o su sal farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como el trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como el síndrome de las piernas inquietas.
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