ES2910623T3

ES2910623T3 - 1H-Pirazolo[4,3-b]piridinas como inhibidores de PDE1

Info

Publication number: ES2910623T3
Application number: ES18829349T
Authority: ES
Inventors: Karsten Juhl; Carl Martin Sebastian Clementson; Mikkel Jessing; Mauro Marigo; Lars Kyhn Rasmussen; Morten Langgård; Jan Kehler; Paulo Jorge Vieira Vital
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-19
Publication date: 2022-05-12
Anticipated expiration: 2038-12-19
Also published as: EP3728249B1; WO2019121885A1; US10766893B2; EP3728249A1; US20190194189A1; JP2021508685A; CN111556871A; TW201927779A; CN111556871B; JP7269936B2; BR112019017171A2

Abstract

Un compuesto según la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH2, S y O; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, fluoroalquilo C1-5 y cicloalquilo C3-5 monocíclico saturado; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; la combinación de R3 y R4 se selecciona de a) y b): a) R3 es metilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o R3 es etilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo o piridonilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o R4 es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o R4 es un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C1-4 y fluoroalquilo C1-4; b) R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o R3 es etilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o R3 es etilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o R4 es 4-piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

1 H-Pirazolo[4 ,3-¿>]piridinas como inhibidores de PD E1

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PD E1 y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención y los compuestos de la invención para uso en métodos de tratamiento de trastornos.

Antecedentes de la invención

Los nucleótidos cíclicos del segundo mensajero (cNs), el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), desempeñan un papel importante en la cascada de transducción de señales intracelulares, al regular las proteína cinasas dependientes de cN (PKA y PKG), EPAC (proteína de intercambio activada por cAMP), fosfoproteína fosfatasas y/o canales catiónicos regulados por cN. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas dependientes de cAMP y cGMP y la subsiguiente fosforilación de proteínas involucradas en la regulación aguda de la transmisión sináptica, así como en la diferenciación y supervivencia neuronal. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP están estrictamente reguladas por la tasa de biosíntesis por ciclasas y por la tasa de degradación por fosfodiesterasas (PDE, EC 3.1.4.17). Las PDE son hidrolasas bimetálicas que inactivan cAMP/cGMP por hidrólisis catalítica del enlace 3'-éster, formando el 5'-monofosfato inactivo. Dado que las PDE proporcionan el único medio para degradar los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP en las células, las PDE desempeñan un papel esencial en la señalización de nucleótidos cíclicos. Las actividades catalíticas de las PDE permiten la descomposición de los cN en un espectro de concentraciones de cN en todas las células y sus variados mecanismos reguladores permiten la integración y la diafonía con miríadas de vías de señalización. Las PDE particulares están dirigidas a compartimentos discretos dentro de las células donde controlan el nivel de cN y esculpen microambientes para una variedad de señalosomas de cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).

Sobre la base de la especificidad del sustrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: 1) las PDE específicas de cAMP, que incluyen PDE4 , PDE7 y PDE8, 2) las enzimas selectivas de cGMP PDE5 y PDE9, y 3) las enzimas PDE, PD E1, PDE2, p De 3 de doble sustrato, así como PD E10 y PD E11.

Anteriormente denominada PDE estimulada por calmodulina (CaM-PDE), la PD E1 es única porque está regulada por Ca2+ de forma dependiente a través de la calmodulina (CaM, una proteína que se une a Ca2+ de 16 kDa) complejada con cuatro Ca2+ (para la revisión, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651 690). Por lo tanto, PD E1 representa un vínculo regulador interesante entre los nucleótidos cíclicos y el C a2+ intracelular. La familia PD E1 está codificada por tres genes: PD E1A (mapeado en el cromosoma humano 2q32), PD E1B (ubicación en el cromosoma humano, hcl: 12q 13) y PD E1C (hcl: 7p14.3). Tienen promotores alternativos y dan lugar a multitud de proteínas por corte y empalme alternativo que difieren en sus propiedades reguladoras, afinidades por sustratos, actividades específicas, constantes de activación de CaM, distribución tisular y pesos moleculares. Se identifican más de 10 isoformas humanas. Sus pesos moleculares varían de 58 a 86 kDa por monómero. El dominio regulador N-terminal contiene dos dominios de unión a C a2+/CaM y dos sitios de fosforilación y diferentes variantes de corte y empalme tienen diferentes variaciones del dominio N-terminal, lo que puede dar proteínas con diferente secuencia de aminoácidos con diferentes funciones bioquímicas. La PD E1 es una PDE de doble sustrato y el subtipo PD E1C tiene la misma actividad frente a cAMP y cGMP (Km = 1-3 pM), mientras que los subtipos PD E1A y PD E1B tienen preferencia por cGMP (Km para cGMP = 1-3 pM y para cAMP = 10-30 pM).

Los subtipos de PD E1 están muy enriquecidos en el cerebro y se localizan especialmente en el cuerpo estriado (PDE1B), el hipocampo (PD E1A) y la corteza (PDE1A) y esta localización se conserva en todas las especies (Amy Bernard et al. Neurona 2012, 73, 1083- 1099). En la corteza, la PD E1A está presente principalmente en las capas corticales profundas 5 y 6 (capas de salida), y se utiliza como marcador de especificidad para las capas corticales profundas. Los inhibidores de PD E1 aumentan los niveles de los cN del segundo mensajero, lo que conduce a una mayor excitabilidad neuronal.

Por lo tanto, la PD E1 es un objetivo terapéutico para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso, y los inhibidores de la PD E1 pueden aumentar los niveles de AMPc/GMPc del segundo mensajero, lo que lleva a la modulación de los procesos neuronales y a la expresión de genes relacionados con la plasticidad neuronal, factores neurotróficos y moléculas neuroprotectoras. Estas propiedades de mejora de la plasticidad neuronal junto con la modulación de la transmisión sináptica hacen que los inhibidores de PD E1 sean buenos candidatos como agentes terapéuticos en muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas. La evaluación de los inhibidores de la PD E1 en modelos animales (para revisiones, véase, p. Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; y Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5 (feb.), 21) ha sugerido el potencial para el uso terapéutico de inhibidores de PD E1 en trastornos neurológicos, como p. ej. enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y en trastornos psiquiátricos como p. ej. trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia (CIAS) y en el síndrome de piernas inquietas. También ha habido solicitudes de patentes que reivindican que los inhibidores de la PDE1 son útiles en enfermedades que pueden aliviarse mediante la mejora de la señalización de la progesterona, como la disfunción sexual femenina (p. ej. el documento WO 2008/070095). El documento WO2016/055618 divulga compuestos con una estructura central de triazolopirazinona, que son inhibidores de PDE1 y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos.

El documento WO2018/007249 divulga compuestos con una estructura central de 1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina, que son inhibidores de PDE1 y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos.

Los tratamientos actuales para los trastornos neurodegenerativos y/o psiquiátricos no son eficaces en todos los pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de métodos alternativos de tratamiento de tales enfermedades y, para este fin, los inhibidores de PDE1 pueden ser una buena alternativa. La presente invención divulga nuevos compuestos con actividad inhibidora de PDE1 y buenas propiedades fisicoquímicas como alternativas a los inhibidores de PDE1 conocidos.

Compendio de la invención

Las enzimas PDE1 se expresan en el sistema nervioso central (SNC), lo que convierte a esta familia de genes en una fuente atractiva de nuevos objetivos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.

En consecuencia, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde

L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH2, S y O;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, fluoroalquilo C1-5 y cicloalquilo C3-5 monocíclico saturado;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; la combinación de R3 y R4 se selecciona de a) y b):

a) R3 es metilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

R3 es etilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3;

R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo o piridonilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o R4 es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o

R4 es un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo C1-4 y fluoroalquilo C1-4;

b) R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

R3 es etilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

R3 es etilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3;

R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o

R4 es 4-piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o

R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La referencia a los compuestos abarcados por la presente invención incluye la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, tales como las sales de adición de ácido de los compuestos, las mezclas racémicas de los compuestos o el enantiómero y/o isómero óptico correspondiente de los compuestos para los que esto es relevante, y las formas polimórficas y amorfas de los compuestos de la presente invención y de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, así como las formas tautómeras de los compuestos para los que esto es relevante. Además, los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir potencialmente en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. La presente invención abarca tanto las formas solvatadas como las no solvatadas de los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para usar en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como el síndrome de piernas inquietas.

En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto según la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como el síndrome de piernas inquietas.

Definiciones

Enzimas PDE1:

La familia de isoenzimas PDE1 incluye numerosas isoformas de PDE1 variantes de corte y empalme. Tiene tres subtipos, PDE1A, PDE1B y PDE1C que se dividen además en varias isoformas. En el contexto de la presente invención, PDE1 y enzimas PDE1 son sinónimos y se refieren a las enzimas PDE1A, PDE1B y PDE1C, así como a sus isoformas, a menos que se especifique lo contrario.

Inhibidores de PDE1;

En el contexto de la presente invención, se considera que un compuesto es un inhibidor de PDE1 si la cantidad requerida para alcanzar el nivel de CI50 de una o más de las tres isoformas de PDE1 es 10 micromolar o menos, preferiblemente menos de 9 micromolar, como 8 micromolar o menos, como 7 micromolar o menos, como 6 micromolar o menos, como 5 micromolar o menos, como 4 micromolar o menos, como 3 micromolar o menos, más preferiblemente 2 micromolar o menos, como 1 micromolar o menos, en particular 500 nM o menos.

Los compuestos preferidos de la invención exhiben selectividad hacia la isoforma PDE1B, lo que significa que dichos compuestos son más fuertes como inhibidores de PDE1B que como inhibidores de PDE1A y/o PDE1C. En realizaciones preferidas, dichos compuestos son al menos dos veces más fuertes, cinco veces más fuertes o diez veces más fuertes como inhibidores de PDE1B que como inhibidores de PDE1A y/o PDE1C. En realizaciones más preferidas, dichos compuestos son al menos quince veces más fuertes o veinte veces más fuertes como inhibidores de PDE1B que como inhibidores de PDE1A y/o PDE1C.

En realizaciones preferidas, la cantidad requerida de inhibidor de PDE1 requerida para alcanzar el nivel de CI50 de PDE1B es 400 nM o menos, como 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, o incluso 80 nM o menos, como 50 nM o menos, por ejemplo 25 nM o menos. La selectividad hacia la isoforma PDE1B puede prevenir efectos potencialmente no deseados asociados con la inhibición de PDE1A y/o PDE1C. Por ejemplo, efectos periféricos potencialmente no deseados.

Sustituyentes;

En el presente contexto, "opcionalmente sustituido" significa que el resto indicado puede o no estar sustituido y, cuando está sustituido, está mono, di o trisustituido. Se entiende que cuando no se indican sustituyentes para un resto "opcionalmente sustituido", entonces la posición la mantiene un átomo de hidrógeno.

Como se usa en el contexto de la presente invención, los términos "halo" y "halógeno" se usan indistintamente y se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización preferible, "halógeno" se refiere a flúor.

Un intervalo dado se puede indicar indistintamente con "-" (guion) o "hasta", p. el término "alquilo C1-3" es equivalente a "alquilo C1 a C3 ".

Los términos "alquilo C1-3", "alquilo C1-4", "alquilo C1-5", "alquilo C1-6", "alquilo C1-7" y "alquilo C1-8" se refieren a un hidrocarburo saturado lineal (es decir, no ramificado) o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono, inclusive. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, entre otros, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo.

El término "fluoroalquilo C1-3" se refiere a un alquilo C1-3 sustituido con uno o más flúor.

El término cicloalquilo C3-8 monocíclico saturado se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos incluyen, entre otros, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo y tiofenilo.

El término "heteroarilo bicíclico de 9 miembros" se refiere a un resto que consta de un anillo aromático de 6 miembros y un anillo aromático de 5 miembros condensados para dar un resto aromático bicíclico de 9 miembros. El heteroarilo bicíclico de 9 miembros consta de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Se hace mención particular a benzoxazolilo, imidazo[1,5-a]piridina, imidazo[1,2-a]piridina, indazolilo e indolilo.

El término "alcoxi C1-3" se refiere a un resto de fórmula -OR', en la que R' indica alquilo C1-C3 como se define anteriormente.

El término "fluoroalcoxi C1-3" se refiere a un resto de fórmula -OR', en la que R' indica fluoroalquilo C1-C3 como se define anteriormente.

Los términos, "deuterioalquilo C1-4" y "deuterioalquilo C1-3" se refieren a un alquilo C1-4 y un alquilo C1-3 en el que uno 0 más átomos de hidrógeno se designan como deuterio. Ejemplos de "deuterioalquilo C1-3" incluyen, entre otros, trideuteriometilo, 1, 1 -dideuterioetilo, 2,2,2-trideuterioetilo y 1,1,2,2,2-pentadeuterioetilo.

El término "deuterioalcoxi C1-3" se refiere a un alcoxi C1-3 en el que uno o más átomos de hidrógeno se designan como deuterio. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, trideuteriometoxi, 1,1-dideuterioetoxi, 2,2,2-trideuterioetoxi y 1,1,2,2,2-pentadeuterioetoxi.

Los términos "heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros" se refieren a un anillo monocíclico saturado que contiene de 1 a 3, 4 o 5 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos incluyen, entre otros, oxazolidin-2-ona, azetidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2,4-diona, oxazolidin-2,4-diona o piperidin-2-ona.

El término "heteroarilo bicíclico de 9 miembros" se refiere a un resto que consta de un anillo aromático de 6 miembros y un anillo aromático de 5 miembros condensados para dar un resto aromático bicíclico de 9 miembros. El heteroarilo bicíclico de 9 miembros consta de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Se hace mención particular al benzoxazol, la imidazo[1,5-a]piridina y la imidazo[1,2-a]piridina.

Formas isómeras y tautómeras:

Cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, la referencia a cualquiera de los compuestos cubrirá, a menos que se especifique lo contrario, el compuesto enantiómeramente o diastereoisómeramente puro así como las mezclas de los enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier proporción.

Cuando un compuesto de la invención se indica con el sufijo "enantiómero 1" o "enantiómero 2", se entiende que dicho enantiómero podría ser el enantiómero S o el enantiómero R. Es decir, el "enantiómero 1" podría ser el enantiómero S o el enantiómero R y el "enantiómero 2" podría ser el enantiómero S o el enantiómero R. Cuando tanto el enantiómero 1 como el enantiómero 2 se han ejemplificado para un compuesto, resulta que uno es el enantiómero S y el otro es el enantiómero R.

La estereoquímica absoluta para un compuesto de la invención se puede determinar mediante cristalografía de rayos X o dicroísmo circular vibratorio.

Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se pretende que cualquier forma tautómera que los compuestos puedan formar se incluya dentro del alcance de la presente invención.

Sales farmacéuticamente aceptables:

Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como sustancia libre o como una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre, tales sales se preparan de manera convencional tratando una solución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un equivalente molar de un ácido farmacéuticamente aceptable. A continuación se describen ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados.

Sales farmacéuticamente aceptables en el presente contexto pretende indicar sales no tóxicas, es decir, fisiológicamente aceptables. El término sales farmacéuticamente aceptables incluye sales formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido salicílico, ácido salicílico, sacarina y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico. Algunos de los ácidos enumerados anteriormente son diácidos o triácidos, es decir, ácidos que contienen dos o tres hidrógenos ácidos, como el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido fumárico y el ácido maleico.

Se pueden encontrar ejemplos adicionales de ácidos y bases útiles para formar sales farmacéuticamente aceptables, p. ej., en Stahl y Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical Salts. Propieties, selection, and use”, Wiley-VCH, 2008.

Cantidad terapéuticamente eficaz:

En el presente contexto, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para aliviar, detener, detener parcialmente, eliminar o retrasar las manifestaciones clínicas de una determinada enfermedad y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada se puede lograr usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico capacitado.

Tratamiento y tratar:

En el presente contexto, "tratamiento" o "tratar" pretende indicar el manejo y cuidado de un paciente con el fin de aliviar, detener, detener parcialmente, eliminar o retrasar el progreso de la manifestación clínica de la enfermedad. El paciente a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.

Combinaciones

En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) se usa como tratamiento independiente como único compuesto activo.

En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) se puede usar en combinación con un segundo compuesto, en el que dicho segundo compuesto se selecciona de lo siguiente: un compuesto útil en inmunoterapia con Tau activa o pasiva, un compuesto útil en inmunoterapia con péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor NMDA, un inhibidor de la acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta.

En otra realización más de la invención, el compuesto de fórmula (I) se puede usar en combinación con un segundo compuesto, en el que dicho segundo compuesto es un compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.

Se pretende que los términos "uso combinado", "en combinación con" y "una combinación de" y similares como se usan aquí en el contexto del método de la invención que comprende la administración combinada de cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto farmacéuticamente activo signifiquen la administración de un compuesto de fórmula (I) simultánea o secuencialmente, en cualquier orden, junto con dicho segundo compuesto.

Los dos compuestos pueden administrarse simultáneamente o con un intervalo de tiempo entre las administraciones de los dos compuestos. Los dos compuestos pueden administrarse como parte de la misma composición o formulación farmacéutica, o en composiciones o formulaciones farmacéuticas separadas. Los dos compuestos pueden administrarse el mismo día o en días diferentes. Pueden administrarse por la misma vía, como por ejemplo por administración oral, por depósito, por inyección intramuscular o inyección intravenosa; o por diferentes vías en las que un compuesto se administra, por ejemplo, oralmente o se sitúa mediante depósito y el otro compuesto, por ejemplo, se inyecta. Los dos compuestos pueden administrarse con el mismo régimen o intervalo de dosificación, tal como una o dos veces al día, semanalmente o mensualmente; o por diferentes regímenes de dosificación, por ejemplo, donde uno se administra una vez al día y el otro se administra dos veces al día o semanalmente o mensualmente.

En algunos casos, el paciente a tratar puede estar ya en tratamiento con uno o más de dichos segundos compuestos cuando se inicia el tratamiento con un compuesto de fórmula (I). En otros casos, el paciente puede estar ya en tratamiento con un compuesto de fórmula (I) cuando se inicia el tratamiento con uno o más de dichos segundos compuestos. En otros casos, el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) y el tratamiento con uno o más de dichos segundos compuestos se inicia al mismo tiempo.

Compuestos para tratamiento de combinación

En el contexto de la invención, los compuestos que se van a usar en combinación con un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo se seleccionan de, por ejemplo, un compuesto útil en inmunoterapia con Tau activa o pasiva, un compuesto útil en inmunoterapia con péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor NMDA, un inhibidor de la acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta.

En el contexto de la invención, los compuestos para ser usados en combinación con un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico y/o cognitivo son un compuesto con una actividad farmacológica seleccionada de uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de uno o más de los objetivos receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de uno o más de los objetivos canales de KCNQ, receptor NMDA, receptor AMPA y receptor nicotínico alfa-7. Los ejemplos de tales compuestos incluyen clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserina, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.

Vías de administración:

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, ya sea como el único compuesto activo o en combinación con un segundo compuesto definido anteriormente, pueden formularse específicamente para la administración por cualquier vía adecuada, como la vía oral, rectal, nasal, bucal, sublingual, transdérmica y parenteral. (por ejemplo, subcutánea, intramuscular e intravenosa); siendo preferida la vía oral.

Se apreciará que la vía dependerá del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el ingrediente activo.

Formulaciones y excipientes farmacéuticos:

A continuación, el término "excipiente" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes farmacéuticos que incluyen, entre otros, cargas, antiadherentes, aglutinantes, revestimientos, colorantes, desintegrantes, sabores, deslizantes, lubricantes, conservantes, absorbentes, edulcorantes, disolventes, vehículos y adyuvantes.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), tal como uno de los compuestos descritos en la Sección Experimental del presente documento. La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse con excipientes farmacéuticamente aceptables según técnicas convencionales como las descritas en Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22a edición (2012), editado por Allen, Loyd V., Jr.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas sólidas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas, polvos y gránulos; y formas farmacéuticas orales líquidas tales como soluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes, así como polvos y gránulos para disolver o suspender en un líquido apropiado.

Las formas farmacéuticas orales sólidas se pueden presentar como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos o cápsulas duras o blandas), cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo y, preferiblemente, uno o más excipientes adecuados. Cuando sea apropiado, las formas farmacéuticas sólidas pueden prepararse con revestimientos tales como revestimientos entéricos o pueden formularse para proporcionar una liberación modificada del ingrediente activo tal como una liberación retardada o prolongada según métodos bien conocidos en la técnica. Cuando sea apropiado, la forma farmacéutica sólida puede ser una forma farmacéutica que se desintegre en la saliva, como por ejemplo un comprimido bucodispersable.

Los ejemplos de excipientes adecuados para la formulación oral sólida incluyen, entre otros, celulosa microcristalina, almidón de maíz, lactosa, manitol, povidona, croscarmelosa sódica, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. De manera similar, la formulación sólida puede incluir excipientes para formulaciones de liberación retardada o prolongada conocidos en la técnica, como monoestearato de glicerilo o hipromelosa. Si se utiliza un material sólido para la administración oral, la formulación se puede preparar, por ejemplo, mezclando el ingrediente activo con excipientes sólidos y comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos convencional; o la formulación puede, por ejemplo, colocarse en una cápsula dura, p. ej. en forma de polvo, pellas o minicomprimidos. La cantidad de excipiente sólido variará ampliamente pero oscilará normalmente entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación.

Las formas farmacéuticas orales líquidas pueden presentarse como, por ejemplo, elixires, jarabes, gotas orales o una cápsula llena de líquido. Las formas farmacéuticas orales líquidas también pueden presentarse como polvos para una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso. Los ejemplos de excipientes adecuados para la formulación oral líquida incluyen, entre otros, etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, poloxámeros, sorbitol, polisorbato, mono y diglicéridos, ciclodextrinas, aceite de coco, aceite de palma y agua. Las formas farmacéuticas orales líquidas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un líquido acuoso o no acuoso, o incorporando el ingrediente activo en una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.

Se pueden usar otros excipientes en formulaciones orales sólidas y líquidas, como colorantes, saborizantes y conservantes, etc.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas y no acuosas estériles para inyección o infusión, concentrados para inyección o infusión, así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones estériles para inyección o infusión antes de su uso. Los ejemplos de excipientes adecuados para la formulación parenteral incluyen, entre otros, agua, aceite de coco, aceite de palma y soluciones de ciclodextrinas. Las formulaciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y volverse isotónicas con suficiente solución salina o glucosa.

Otros tipos de composiciones farmacéuticas incluyen supositorios, inhalantes, cremas, geles, parches dérmicos, implantes y formulaciones para administración bucal o sublingual.

Es requisito que los excipientes utilizados para cualquier formulación farmacéutica cumplan con la vía de administración prevista y sean compatibles con los principios activos.

Dosis:

En una realización, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. En particular, las dosis diarias pueden estar en el intervalo de 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis exactas dependerán de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto a tratar, la naturaleza y la gravedad de la afección a tratar, cualquier enfermedad concomitante a tratar, el efecto deseado del tratamiento y otros factores conocidos por los expertos en la materia.

Una dosificación oral típica para adultos estará en el intervalo de 0,1-1000 mg/día de un compuesto de la presente invención, como 1 -500 mg/día, como 1 -100 mg/día o 1 -50 mg/día. Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma farmacéutica unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, como 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Los presentes inventores han identificado compuestos que son inhibidores de PDE1 y, como tales, son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son eficaces para inhibir la PDE1 para su uso como medicamento en el tratamiento de un mamífero, preferiblemente un ser humano.

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto, para usar en el tratamiento de una enfermedad cerebral que podría ser un trastorno neurodegenerativo o un trastorno psiquiátrico. En una realización preferida, el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. En otra realización preferida, el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia (CIAS). Otros trastornos cerebrales podrían ser, p. ej., el síndrome de las piernas inquietas.

Realizaciones de la invención

A continuación, se describen realizaciones de la invención. La primera realización se denomina E1, la segunda realización se denomina E2 y así sucesivamente.

E1. Un compuesto según la fórmula (I)

en donde

L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH2, S y O;

a) R3 es metilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o R3 es etilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3;

R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o R3 es etilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

R3 es etilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde ^r5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

E2. Un compuesto según la realización 1 de fórmula (la)

en donde

L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH2, S y O;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; R3 es metilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o R3 es etilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3;

R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo o piridonilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o

R4 es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

E3. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-2, en el que L es NH.

E4. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-3, en el que R1 es un alquilo C1-3 lineal o ramificado E5. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-4, en el que R1 es metilo.

E6. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-5, en el que R2 es un alquilo C1-8 lineal o ramificado E7. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-6, en el que R2 es un alquilo C1-3 lineal o ramificado E8. El compuesto según la realización 7, en el que R2 es isopropilo.

E9. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 2-8, en el que R4 es piridinilo que está opcionalmente sustituido con etoxi.

E10. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-2 de fórmula (laa)

en donde

R1 es metilo;

R2 es isopropilo;

R3 es metilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con metilo; R4 es piridinilo que está opcionalmente sustituido con etoxi;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

E11. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 2-10, en el que dicho sustituyente heteroarilo bicíclico de 9 miembros en R3 se selecciona del grupo que consiste en pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, [1, 2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,3-benzoxazolilo y [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo.

E12. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-2, seleccionado del grupo que consiste en:

1a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil]pirazolo[4,3-ó]piridin-7-amina; 2a. N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

3a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetil)pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

4a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

5a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(pirazol[1,5-a]piridin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

6a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

7a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-o]piridin-5-il)metil]pirazolo[4,3-ó]piridin-7-amina; 8a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

9a. N-(1,3-benzoxazol-7-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

10a. N-(1,3-benzoxazol-4-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

11 a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

12a. 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

13a. N-(1,3-benzoxazol-4-ilmetil)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

14a. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina; 15a. N-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina; 16a. 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-(imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilmetil)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-ó]piridin-7-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

E13. Un compuesto según la realización 1 de fórmula (Ib)

L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH2, S y O;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; o

L es CH2 y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y alcoxi C1-3; R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3; o

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

E14. El compuesto según la realización 13, en el que L es NH.

E15. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-14, en el que R1 es metilo.

E16. El compuesto según una cualquiera de las realizaciones 13-15, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, todos los cuales están sin sustituir.

E17. El compuesto según la realización 16, en el que R2 es un alquilo C1-4 lineal o ramificado no sustituido E18. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-17, en el que R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3.

E19. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-17, en el que R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo y metoxi.

E20. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-17, en el que R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3.

E21. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-17, en el que R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo y metoxi.

E22. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 20-21, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros se selecciona de tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo y tiofenilo.

E23. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-22, en el que R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3.

E24. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-22, en el que R4 es piridazinilo que está sustituido una vez con un alcoxi C1-3.

E25. El compuesto según la realización 24, en el que dicho alcoxi C1-3 está situado en la posición 2 de dicho piridazinilo. E26. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-22, en el que R4 es 4-piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3.

E27. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-22, en el que R4 es 4-piridinilo que está sustituido una vez con un alcoxi C1-3.

E28. El compuesto según la realización 27, en el que dicho alcoxi C1-3 está situado en la posición 2 de dicho 4-piridinilo. E29. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-22, en el que R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, deuterioalquilo C1-4, fluoroalcoxi C1-3, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3, deuterioalcoxi C1-3 y -N-R5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-3 y deuterioalquilo C1-3.

E30. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13-22, en el que R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido una vez con un metilo.

E31. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1 y 13 de fórmula (Ibb)

donde

R1 es metilo;

R2 es alquilo C1-8 lineal o ramificado;

R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3; o

R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3;

R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una vez con un alcoxi C1-3; o

R4 es 4-piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido una vez con un alcoxi C1-3; o

R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido una vez con un metilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

E32. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 13 y 29-31, en el que dicho heteroarilo bicíclico de 9 miembros se selecciona del grupo que consiste en indazolilo, indolilo y benzoxazolilo.

E33. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1 y 13, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

1b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

2b. 1-isopropil-5-(3-metoxipiridazin-4-il)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

3b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

4b. 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-propoxipiridazin-4-il)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

5b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-A/-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina, enantiómero 1;

6b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-A/-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina, enantiómero 2;

7b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

8b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-A/-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina; 9b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

10b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

11 b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

12b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-W-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

13b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-A/-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

14b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

15b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

16b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

17b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-W-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

18b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-A/-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina; 19b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-A/-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

20b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

21b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

22b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-A/-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

23b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-A/-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

24b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

25b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

26b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

27b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

28b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

29b. 1-isopropil-5-(3-metoxi-4-piridil)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

30b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

31 b. 1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-propoxi-4-piridil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

32b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina, enantiómero 1;

34b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

35b. 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina; 36b. 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-7-il)-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina; 37b. 5-(1,3-benzoxazol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

38b. 5-(1 H-indol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

39b. 5-(1 H-indazol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina:

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

10. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1 y 13, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

5b. (fí)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina o (S)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

6b. (R)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina o (S)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

7b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-N-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

8b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; 9b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

10b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

11 b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

12b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-N-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

13b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

14b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

15b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

16b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

17b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

18b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

19b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; 20b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

21b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

22b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

23b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

26b. 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

27b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

28b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

29b. 1-isopropil-5-(3-metoxi-4-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

32b. (R)-5-(3-etoxi-4-piridil)-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina o (S)-5-(3-etoxi-4-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

34b. 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

35b. 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; 36b. 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-7-il)-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; 37b. 5-(1,3-benzoxazol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

38b. 5-(1 H-indol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

39b. 5-(1 H-indazol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina:

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

E35. Un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.

E36. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como medicamento.

E37. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

E38. La composición farmacéutica según la realización 37, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como el síndrome de piernas inquietas.

E39. La composición farmacéutica según la realización 38, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un segundo compuesto, compuesto que se selecciona de un compuesto útil en la inmunoterapia con Tau activa o pasiva, un compuesto útil en la inmunoterapia con el péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor NMDA, un inhibidor de la acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta.

E40. La composición farmacéutica según la realización 39, en donde dicha composición se utiliza en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

E41. La composición farmacéutica según la realización 37, que comprende además un segundo compuesto, compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.

E42. La composición farmacéutica según la realización 41, en la que dicho segundo compuesto tiene una actividad farmacológica seleccionada de uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de uno o más de los objetivos receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de uno o más de los objetivos canales de KCNQ, receptor NMDA, receptor AMPA y receptor nicotínico alfa-7.

E43. La composición farmacéutica según la realización 41, en la que dicho segundo compuesto se selecciona de la lista que comprende clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserina, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.

E44. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 41 -44, en donde dicha composición se utiliza en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS).

E45. Un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para usar en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como el síndrome de piernas inquietas.

E46. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1 -34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, donde dicho compuesto se usa en combinación con un segundo compuesto, compuesto que se selecciona de un compuesto útil en inmunoterapia con Tau activa o pasiva, un compuesto útil en inmunoterapia con péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor NMDA, un inhibidor de la acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta.

E47. El compuesto según cualquiera de las realizaciones 1 -34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico tal como trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), en donde dicho compuesto se usa en combinación con un segundo compuesto, compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.

E48. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la realización 47, en el que dicho segundo compuesto, compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, tiene una actividad farmacológica seleccionada de uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de una o más de los objetivos receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de uno o más de los objetivos canales de KCNQ, receptor NMDA, receptor AMPA y receptor nicotínico alfa-7.

E49. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la realización 47, en el que dicho segundo compuesto, compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, se selecciona de la lista que comprende clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserina, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.

E55. Uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para la tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como el síndrome de piernas inquietas.

E56. Uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1 -34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, en el que dicho medicamento es para usar en combinación con un segundo compuesto, compuesto que se selecciona de un compuesto útil en inmunoterapia con Tau activa o pasiva, un compuesto útil en inmunoterapia con péptido Ap activa o pasiva, un antagonista del receptor NMDA, un inhibidor de acetilcolina esterasa, un inhibidor de BACE, un antagonista del receptor 5-HT6, un antiepiléptico, un fármaco antiinflamatorio o un anticuerpo monoclonal anti-N3-pGlu Abeta.

E57. Uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones 1-34 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), en el que dicho medicamento es para usar en combinación con un segundo compuesto, compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico.

E58. El uso según la realización 57, en el que dicho segundo compuesto, compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, tiene una actividad farmacológica seleccionada de uno o más de los siguientes mecanismos: antagonista/agonista inverso/modulador negativo/agonista parcial/inhibidor de uno o más de los objetivos receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, receptor de dopamina D3, fosfodiesterasa PDE10, receptor de serotonina 5-HT2A, receptor de serotonina 5-HT6 y transportador de glicina GlyT 1; o agonista/modulador positivo/agonista parcial de uno o más de los objetivos canales de KCNQ, receptor NMDA, receptor AMPA y receptor nicotínico alfa-7.

E59. El uso según la realización 57, en el que dicho segundo compuesto, compuesto que es útil en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, se selecciona de la lista que comprende clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, asenapina, haloperidol, iloperidona, lurasidona, clorpromazina, blonanserina, perfenazina, levomepromazina, sulpirida, flufenazina, zuclopentixol, flupentixol y cariprazina.

Los encabezamientos y subencabezamientos se utilizan aquí solo por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de la invención de ninguna manera.

El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (incluidos "a modo de ejemplo", "por ejemplo", "p. ej." y "como tal") en la presente memoria descriptiva pretende simplemente ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se indique lo contrario.

La cita de los documentos de patentes en el presente documento se realiza únicamente por conveniencia y no refleja ningún punto de vista sobre la validez, patentabilidad y/o exigibilidad de dichos documentos de patentes.

Compuestos de la invención

Tabla 1: Compuestos de la invención

La tabla 1 enumera el valor de CI50 para la inhibición de PDE1 por los compuestos de la invención. el valor de CI50 se refiere a la concentración (nM) del compuesto requerida para alcanzar el 50% de inhibición de la enzima PDE1 a la concentración de sustrato especificada. Los ensayos de PDE1 se describen en la Sección Experimental.

Ejemplos de apoyo

Los compuestos de la Tabla 2 se divulgan aquí para apoyar los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R6, pero no forman parte de la invención.

Tabla 2: Ejemplos de apoyo

La tabla 2 enumera el valor de CI50 para la inhibición de PDE1 por los ejemplos de apoyo. El valor de CI50 se refiere a la concentración (nM) del compuesto requerida para alcanzar el 50% de inhibición de la enzima PDE1 a la concentración de sustrato especificada. Los ensayos de PDE1 se describen en la Sección Experimental.

Sección experimental

Preparación de los compuestos de la invención - métodos generales

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los materiales de partida utilizados en este documento están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos de rutina conocidos en la técnica, como los métodos descritos en libros de referencia estándar como "Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-XIII" (publicado con Wiley-Interscience, ISSN: 1934 4783). Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen a continuación.

Los esquemas son representativos de métodos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención y los ejemplos de apoyo. No deben limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Método 1:

Esquema 1

donde R1 es como se describe para la fórmula I y R es hidrógeno o R es R2 como se describe para la fórmula I. Los compuestos de fórmula general IV (Esquema 1) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general II y III.

Método 2:

Esquema 2

donde R1 es como se describe para la fórmula I y R es R2 como se describe para la fórmula I o un grupo de protección como para-metoxibencilo.

Los compuestos de fórmula general IV (Esquema 2) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general II, III y V como se describe en la bibliografía (por ejemplo, Solicitud de Patente Internacional WO2013142307) Método 3:

Esquema 3

donde R1 es como se describe para la fórmula I, R es R2 como se describe para la fórmula I o R es un grupo de protección tal como para-metoxibencilo e Y es un halógeno tal como cloro o bromo.

Los compuestos de fórmula general VIII (Esquema 3) se pueden preparar por nitración de compuestos de fórmula general IV seguida de reducción. Los compuestos de fórmula general XI se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula general VIII con 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo seguido de cierre del anillo en presencia de una base tal como etóxido de sodio o metóxido de sodio. La hidrólisis y descarboxilación de los compuestos de fórmula general XI seguida de tratamiento con tricloruro de fosforilo o tribromuro de fosforilo da compuestos de fórmula general XIII.

Método 4:

Esquema 4

donde R1 y R2 son como se describe para la fórmula I, R es un grupo de protección como para-metoxibencilo, Y es un halógeno como cloro o bromo y Z es un grupo saliente como cloro, bromo, yodo o un grupo metanosulfonato o Z es un grupo hidroxi.

Los compuestos de fórmula general XIV (Esquema 4) pueden prepararse mediante la desprotección de compuestos de fórmula general XIII en la que R es un grupo de protección. Si el grupo de protección es para-metoxibencilo, la desprotección se puede realizar por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético. Los compuestos de fórmula general XIII se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula general XIV con compuestos de fórmula general XV en presencia de una base tal como carbonato de cesio o usando condiciones de reacción de Mitsunobu cuando Z sea un grupo hidroxi.

Método 5:

Esquema 5

donde R1, R2, R3 y R4 son como se describe para la fórmula I, L es NH, O o S y R son grupos hidroxi o R junto con el átomo de boro forman un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Y es un halógeno como cloro o bromo. Los compuestos de fórmula general XVII (Esquema 5) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general XIII con compuestos de fórmula general XVI en presencia de una base tal como, entre otros, fluoruro de cesio o W,W-diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general XVII y XVIII en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y una base tal como carbonato de potasio u otras condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura conocidas por los químicos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Método 6:

Esquema 6

donde R1, R2, R3 y R4 son como se describe para la fórmula I, R son grupos hidroxi o R junto con el átomo de boro forman un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y Pg es un grupo de protección como para-metoxibencilo. Y es un halógeno como cloro o bromo.

Los compuestos de fórmula general XX (Esquema 6) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general XIII con compuestos de fórmula general XIX en presencia de una base tal como, entre otros, fluoruro de cesio o N,N-diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general XXI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas generales XX y XVIII en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y una base tal como carbonato de potasio u otras condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura conocidas por los químicos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de fórmula general XXII se pueden preparar por desprotección de compuestos de fórmula general XXI. Si el grupo de protección es para-metoxibencilo, la desprotección se puede realizar por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar por aminación reductora de compuestos de fórmula general XXII con el aldehído o la cetona apropiados.

Método 7:

Esquema 7:

donde R1, R2 y R3 son como se describe para la fórmula I, L es NH, O o S, R son grupos hidroxi o R junto con el átomo de boro forman un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Y es un halógeno como cloro o bromo.

Los compuestos de fórmula general XXIV (Esquema 7) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas generales XIII y XXIII en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y una base tal como carbonato de potasio u otras condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura conocidas por los químicos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de fórmula general XXV se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general XXIV con compuestos de fórmula general XVI en presencia de una base tal como, entre otros, fluoruro de cesio o N,N-diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula general XX V con etóxido de sodio.

Método 8:

Esquema 8

donde R 1, R2 , R3 , R4 y L son como se describe para la fórmula I y M es ZnCI o SnR3, donde R son grupos alquilo como butilo o metilo. Y es un halógeno como cloro o bromo.

Los compuestos de fórmula general I (Esquema 8) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas generales XVII y XXVI en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 u otras condiciones de reacción de acoplamiento de Stille o Negishi conocidas por los químicos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Método 9:

Esquema 9

donde R 1, R2 , R3 y L son como se describe para la fórmula I y M es ZnCI o Sn(R)3, donde R son grupos alquilo como butilo o metilo. Y es un halógeno como cloro o bromo. R4 es como se describe para la fórmula I con el punto de unión de R4 es un nitrógeno.

Los compuestos de fórmula general I (Esquema 9) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas generales XVII y XXVII en presencia de un catalizador de cobre como CuI en combinación con un ligando o catalizador de paladio como Pd2(dba)3 en combinación con Xantphos y una base como C s2CO 3 utilizando condiciones de reacción conocidas por los químicos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

Método 10:

Esquema 10

R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, fluoroalcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C3; o R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ³, fluoroalquilo C ¹-C ³, fluoroalcoxi C ¹-C ³y alcoxi C ¹-C ³. R5 es fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ³, fluoroalquilo C ¹-C ³, fluoroalcoxi ¹-C ³y alcoxi C ¹-C ³; o R5 es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ³, fluoroalquilo C ¹-C ³, fluoroalcoxi C ¹-C ³y alcoxi C ¹-C ³. Y es un halógeno como cloro o bromo. X es un halógeno como yodo o bromo.

Los compuestos de fórmula general XXVIII (Esquema 10) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general XIII con un reactivo como /-PrMgCl-LiCl seguido de tratamiento con W,W-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula general XXIX se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general XXVIII con un reactivo como 1-diazo-1-dimetoxifosforil-propan-2-ona y una base como Cs2CO3. Los compuestos de fórmula general XXXI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas generales XXIX y XXX en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), una base tal como trietilamina y un catalizador de cobre tal como CuI utilizando condiciones de reacción conocidas por los químicos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula general XXXI con paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno.

Método 11:

Esquema 11

donde R1, R2 y R4 son como se describe para la fórmula I,

L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ³, fluoroalquilo C ¹-C ³, fluoroalcoxi C ¹-C ³y alcoxi C ¹-C ³; o L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ³, fluoroalquilo C ¹-C ³, fluoroalcoxi C ¹-C ³y alcoxi C ¹-C ³. R5 es fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ³, fluoroalquilo C ¹-C ³, fluoroalcoxi C ¹-C ³y alcoxi C ¹-C ³; o R5 es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C ¹-C ³, fluoroalquilo C ¹-C ³, fluoroalcoxi C ¹-C ³y alcoxi ¹-C ³. Y es un halógeno como cloro o bromo.

Los compuestos de fórmula general XVII (Esquema 11) pueden prepararse por aminación reductora de compuestos de fórmula general XXVIII con compuestos de fórmula general x X x II.

Método 12:

Esquema 12

donde R 1, R2, R3 y R4 son como se describe para la fórmula I y L es azufre. Y es un halógeno como cloro o bromo.

Pg es un grupo protector como el propano-3-ato de 6-metilheptilo. Lg es un grupo saliente como cloro, bromo, yodo, 4-metilbencenosulfonato o metanosulfonato.

Los compuestos de fórmula general XXXIII (Esquema 12) se pueden preparar por tratamiento de compuestos de fórmula general XIII con un reactivo como 3-mercaptopropanoato de 6-metilheptilo en presencia de una base como diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general XXXIV se pueden preparar mediante los mismos métodos que se describen en los métodos 5, 8 y 9. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar mediante la desprotección de los compuestos de fórmula general XXXIV utilizando una base como el terc-butóxido de potasio seguido de alquilación con compuestos de fórmula general XXXVI.

Método 13:

Esquema 13:

donde R1, R2, R3 y R4 son como se describe para la fórmula I y L es NH. Pg es un grupo protector como pmetoxibencilo y Lg es un grupo saliente como cloro, bromo, yodo, 4-metilbencenosulfonato o metanosulfonato. Los compuestos de fórmula general XXXVII (Esquema 13) se pueden preparar por desprotonación de compuestos de fórmula general XXI con una base tal como hidruro de sodio seguido de alquilación con compuestos de fórmula general XXXVI. Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar mediante la eliminación del grupo protector (Pg) utilizando condiciones de reacción conocidas por los químicos expertos en la técnica de la síntesis orgánica, p. ej. por tratamiento con ácido trifluoroacético cuando Pg sea p-metoxibencilo.

Métodos de CL-EM

Método A: Se utilizó un sistema Agilent 1200 CL-EM con detector de ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 pm; 2,0 x 50 mm; Temperatura de la columna: 50°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Método B: Se utilizó un sistema Agilent 1200 CL-EM con detector de ELS. Columna: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Temperatura de la columna: 40°C; Sistema disolvente: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 95:5 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Método C: Se utilizó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 pm; 2,0 x 50 mm; Temperatura de la columna: 50°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Método D: Se utilizó un UPLC-MS Waters Acquity. Columna: Acquity UPLC BEH C 18 1,7 pm; 2,1 x 50 mm; Temperatura de la columna: 60°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,965:0,035) y B = acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (94,965:5:0,035); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y con un caudal de 1,2 ml/min.

Método E: Se utilizó un UPLC-MS Waters Acquity. Columna: Acquity UPLC BEH C 18 1,7 pm; 2,1 x 50 mm; Temperatura de la columna: 60°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido fórmico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/agua/ácido fórmico (94,9:5:0,1); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y con un caudal de 1,2 ml/min.

Método F: Se utilizó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Temperatura de la columna: 40°C; Sistema disolvente: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: Gradiente de elución lineal con A:B = 85:15 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Método G: Se utilizó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: Agilent T C -C 18 5 pm; 2,1 x 50 mm; Temperatura de la columna: 50°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Método H: Se utilizó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: Waters XBridge ShieldRP18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Temperatura de la columna: 40°C; Sistema disolvente: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: Gradiente de elución lineal con A:B = 70:30 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min. Método I: Se utilizó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 pm; 2,0 x 50 mm; Temperatura de la columna: 50°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 75:25 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Método J: Se utilizó un Waters Autopurification. Columna: XSelect CSH C 183,5 micras, 4,6x50 mm; Temperatura de la columna: 25 °C ; Sistema disolvente: A = agua/ácido fórmico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,9:0,1); Método: Gradiente de elución lineal con A:B = 97:3 a 10:90 en 2,5 minutos y con un caudal de 2,5 ml/min. Método K: Se utilizó un Waters Autopurification. Columna: XSelect CSH C 183,5 micras, 4,6x50 mm; Temperatura de la columna: 25 °C ; Sistema disolvente: A = agua/ácido fórmico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,9:0,1); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 97:3 a 10:90 en 2,5 minutos, luego con A:B = 10:90 durante 1 minuto. El caudal fue de 2,5 ml/min.

Método L: Se utilizó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Waters Xbridge-C18, 50 x 2 mm; Temperatura de la columna: 50°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,96:0,04) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,98:0,02); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Método M: Se utilizó un sistema de CL-EM Agilent 1200 con detector de ELS. Waters Xbridge-C18, 50 x 2 mm; Temperatura de la columna: 50°C; Sistema disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,96:0,04) y B = acetonitrilo/ácido trifluoroacético (99,98:0,02); Método: Elución en gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 3,4 minutos y con un caudal de 0,8 ml/min.

Productos intermedios (para compuestos de la invención y ejemplos de apoyo):

Preparación 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

Una solución de 2,4-dioxopentanoato de etilo (20 g, 126 mmol, 18 ml) e hidrato de hidrazina (6,96 g, 139 mmol, 6,76 ml) en etanol (400 ml) se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (19 g, 123 mmol, 97 % de rendimiento).

Preparación de 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (19,5 g, 126 mmol) en DMF (200 ml) se añadió Me2SÜ4 (23,8 g, 189 milimoles, 17,9 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar a 0°C, la mezcla se diluyó con hielo, luego se añadió amoníaco acuoso (25%) para ajustar el pH a 8. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 para dar 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (15 g, 89 mmol, 71 % de rendimiento).

Preparación de 2-(metoxiimino)-4-oxopentanoato de etilo

Una mezcla de 2,4-dioxopentanoato de etilo (27 g, 171 mmol, 24 ml) y metoxilamina (15 g, 179 mmol, 13,6 ml) en etanol (150 ml) se agitó a 25 °C durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 para dar 2-(metoxiimino)-4-oxopentanoato de etilo (19,9 g, 103 mmol, 60 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz): 5 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,35 (d, J = 7,6 Hz, 3H).

Preparación de 1-isopropil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 2-(metoxiimino)-4-oxopentanoato de etilo (14,6 g, 78,0 mmol) en etanol (200 ml) se añadió clorhidrato de isopropilhidrazina (17,25 g, 156 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se concentró. Se añadió NaHCO ³acuoso saturado al residuo para ajustar el pH a 7. Luego, la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 para dar 1-isopropil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (12,3 g, 62,7 mmol, 80% de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz): 56,59 (s, 1H), 5,41-5,44 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,39-1,35 (m, 3H).

Preparación de 1-isopropil-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (8 g, 40,8 mmol) y 2,2,2-trifluoroacetato de (2,2,2-trifluoroacetilo) (59,9 g, 285,4 mmol, 39,7 ml) en TFA (80 ml) se añadió nitrato de amonio (6,5 g, 81,5 mmol, 3,8 ml) lentamente a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 18 horas. La solución se enfrió a 0°C y luego se neutralizó con K²CO ³acuoso y el producto se extrajo con acetato de etilo:diclorometano = 40:1 (205 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron para dar 1 -isopropil-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (9,8 g).

Se preparó 1 -etil-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de forma similar a partir de etilhidrazina.

Se preparó 1-ciclopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo de forma similar a partir de ciclopropilhidrazina.

Se preparó (±)-1 -(sec-butil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de forma similar a partir de (±)-clorhidrato de sec-butilhidrazina.

Preparación de 3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

3-Metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (12 g, 78 mmol) se añadió en porciones a ácido nítrico fumante (140 g, 2,2 mol, 100 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se vertió en hielo (200 g) y se ajustó a pH 7 mediante K²CO ³acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2). La capa orgánica se lavó con H²O (500 ml), salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar 3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (13 g, 65 mmol, 84 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 511,41 (sa, 1 H), 4,47-4,42 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Preparación de 1-(4-metoxibencil)-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo y 1-(4-metoxibencil)-5-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de 3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (4,40 g, 22,1 mmol) en DMF seca (50 ml) se añadieron 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (4,15 g, 26,5 mmol, 3,6 ml) y K²CO ³(6,11 g, 44,2 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró y se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H²O (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 % al 50 % en éter de petróleo) para dar 1 -(4-metoxibencil)-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (2,80 g, 8,77 mmol, 40 % de rendimiento) y 1-(4-metoxibencil)-5-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,50 g, 11 mmol, 50 % de rendimiento).

Preparación de 4-amino-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 1 -isopropil-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (10,23 g, 42,41 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se añadió Pd-C (10 % , 2,0 g, húmedo) bajo nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó varias veces con hidrógeno. La mezcla se agitó bajo hidrógeno [2,1 bar (30 psi)] a 40°C durante 18 horas. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (150 ml x 3), los filtrados combinados se concentraron para dar 4-amino-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (8,96 g).

Se preparó 4-amino-1-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de 1-(4-metoxibencil)-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 4-amino-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de 1-etil-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 4-amino-1 -ciclopropil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de 1 -ciclopropil-3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 4-amino-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó (±)-4-amino-1-(sec-butil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de (±)-1-(secbutil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Preparación de 1-isopropil-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 4-amino-1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (7,96 g, 37,7 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (5,14 g, 37,7 mmol, 4,02 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 45 minutos. Después de que la mezcla de reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre diclorometano (200 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 2), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 1-isopropil-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (11,7 g, 37 mmol, > 95 % de rendimiento).

Se preparó 4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de manera similar a partir de 4-amino-1 -(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 1-etil-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de 4-amino-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 1-ciclopropil-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de 4-amino-1-ciclopropil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de 4-amino-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó (±)-1-(sec-buM)-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo de manera similar a partir de (±)-4-amino-1 -(sec-butil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Preparación de 5,7-dihidroxi-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo

A una solución de 1-isopropil-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (12,5 g, 40 mmol) en etanol (200 ml) se añadió NaOEt (5,45 g, 80 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se concentró. El producto bruto (10,62 g) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Se preparó 5,7-dihidroxi-1-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo de manera similar a partir de 4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-1-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 1-etil-5,7-dihidroxi-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo de manera similar a partir de 1-etil-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 1-ciclopropil-5,7-dihidroxi-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo de manera similar a partir de 1-ciclopropil-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó 5,7-dihidroxi-1,3-dimetil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo de forma similar a partir de 4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Se preparó (±)-1-(sec-but/l)-5,7-dihidroxi-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo de manera similar a partir de (±)-1-(sec-but/T)-4-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo.

Preparación de 1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-5,7-diol

Una mezcla de 5,7-dihidroxi-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (10,62 g, 40,04 mmol) en NaOH acuoso (2 N, 150 ml) se agitó a 110°C durante ⁶horas. La mezcla se enfrió a 0°C, luego se añadió KHSO⁴acuoso saturado para ajustar el pH a 2~3. La mezcla resultante se filtró y el residuo se lavó con agua (50 ml x 3), luego se secó para dar 1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol (7 g, 32,43 mmol, 81 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-ofe 400 MHz) 5 11,02 (sa, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5 ,11 -5,08 (m, 1 H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (d, J = ^{6 , 8}Hz, ⁶H).

Se preparó 1 -(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol de manera similar a partir de 5,7-dihidroxi-1 -(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo.

Se preparó 1 -etil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol de manera similar a partir de 1 -etil-5,7-dihidroxi-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo.

Se preparó 1-ciclopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol de manera similar a partir de 1 -ciclopropil-5,7-dihidroxi-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo.

Se preparó 1,3-dimetil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol de manera similar a partir de 1-ciclopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridino-5,7-diol.

Se preparó (±)-1 -(sec-butil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol de manera similar a partir de (±)-1 -(sec-butil)-5,7-dihidroxi-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-6-carboxilato de metilo.

Preparación de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Una mezcla de 1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol (3,50 g, 16,9 mmol) en tricloruro de fosforilo (30 ml) se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se agitó a 85°C durante otra hora. La mezcla se concentró y luego se añadió agua (50 ml) lentamente, seguido de solución acuosa saturada de NaHCO³para ajustar el pH a 7. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 para dar 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (3,50 g, 14,3 mmol, 85 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,28 (s, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,57 (d, J = 4,8 Hz, 6H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:

5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de 1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-5,7-diol y tribromuro de fosforilo. RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,60 (s, 1 H), 5,61-5,55 (m, 1 H), 2,63 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

5,7-dibromo-1-etil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de 1-etil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-5,7-diol y tribromuro de fosforilo.

5,7-dicloro-1,3-dimetil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de 1,3-dimetil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol y tricloruro de fosforilo. RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,29 (s, 1H), 4,29 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

(±)-5,7-Dibromo-1-(sec-buf//)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de (±)-1-(sec-butil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-5,7-diol y tribromuro de fosforilo.

5.7- dibromo-1-ciclopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de 1-ciclopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-5.7- diol y tribromuro de fosforilo. R^mN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,63 (s, 1 H), 3,99-3,88 (m, 1 H), 2,57 (s, 3H), 1,41 1,38 (m, 2H), 1,22 -1,19 (m, 2H).

5,7-Dibromo-1-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de 1-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-5,7-diol y tribromuro de fosforilo.

Preparación de 5,7-dibromo-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Una solución de 5,7-dibromo-1-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (650 mg, 1,58 mmol) en TFA (5 ml) se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en H²O (5 ml). La mezcla se ajustó a pH 7 mediante NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H²O (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 5,7-dibromo-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (450 mg, 1,55 mmol, 98 % de rendimiento).

Preparación de 5,7-dibromo-3-metil-1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

A una solución de 5,7-dibromo-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (340 mg, 1 ,17 mmol) en DMF seca (10 ml) se añadieron 3-yodooxetano (323 mg, 1,76 mmol) y Cs2CO3 (762 mg, 2,34 milimoles). La mezcla se calentó en microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H²O (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 % al 50 % en éter de petróleo) para dar 5,7-dibromo-3-metil-1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (200 mg, 49 % de rendimiento).

Preparación de (-)-5,7-dibromo-1-(sec-¿>uí/T)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y (+)-5,7-dibromo-1-(sec-¿>uí/T)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

(±)-5,7-dibromo-1-(sec-¿>uW)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (2,2 g, 6,34 mmol) se purificó por S F C dos veces para dar (+)-5,7-dibromo-1-(sec-¿>uí/T)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (800 mg) (Rt=6,25 min) y (-)-5,7-dibromo-1-(sec-¿>uí/T)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (900 mg) (Rt=6,28 min).

(+)-5,7-dibromo-1-(sec-¿>uí/T)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 57,60 (s, 1H), 5 ,41 5,32 (m, 1 H), 2,63 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 1 H), 1,87-1,83 (m, 1 H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H). S F C -MS: ^ír = 6,25 min, e e % = 100 % ; [a]D 20 = 2,60 (c = 1,0, diclorometano).

(-)-5,7-dibromo-1-(sec-¿>uí/T)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 57,60 (s, 1H), 5 ,41 5,32 (m, 1 H), 2,63 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 1 H), 1,87-1,83 (m, 1 H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H). S F C -MS: ír = 6,5 min, e e % =97,87%; [a]D 20 = -2,90 (c = 1,0, diclorometano).

Condición de S F C 1:

Instrumento: Thar S F C 1; Columna:(s,s) W HELK-O1 (250 mm x 30 mm, 5 pm); Fase móvil: A: CO ²supercrítico, B: alcohol isopropílico (0 ,1% NH³H²O), A: B = 85:15 a 60 ml/min; Temperatura de la Columna: 38°C; Presión de boquilla: 100 bar; Temperatura de la boquilla: 60°C; Temperatura del evaporador: 20°C; Temperatura de la recortadora: 25°C ; Longitud de onda: 220 nm

Condición de S F C 2:

Instrumento: Thar S F C -13 ; Columna:(s,s) W HELK-O1 (250 mm x 30 mm, 5 pm); Fase móvil: A: CO ²supercrítico, B: alcohol isopropílico (0 ,1% NH³H²O), A: B = 85:15 a 60 ml/min; Temperatura de la Columna: 38°C; Presión de boquilla: 100 bar; Temperatura de la boquilla: 60°C; Temperatura del evaporador: 20°C; Temperatura de la recortadora: 25°C ; Longitud de onda: 220 nm

Preparación de 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina

Una solución de 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (24 g, 128 mmol) y AcOH (14,7 ml, 257 mmol) en MeOH (200 ml) se enfrió a 0°C, se añadió Br²(36,9 g, 230,9 mmol, 11,9 ml) y se agitó a 0°C durante 5 horas. La mezcla se inactivó con Na2SO3 acuoso saturado (500 ml), se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina (30 g, 87 % de rendimiento). Preparación de 5,7-dibromo-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina

A una mezcla de 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina (15,0 g, 56,4 mmol) y AcOK (13,8 g, 141 mmol) en AcOH (30 ml) y tolueno (200 ml) se le añadió nitrito de isopentilo (13,2 g, 112 ,8 milimoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora y luego a 60°C durante 19 horas. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 5,7-dibromo-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina (5,4 g, 30 % de rendimiento).

Preparación de 5,7-dibromo-1-etil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridina

A una mezcla de 5,7-dibromo-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina (1 g, 3,6 mmol) y C s ²CO ³(12,4 g, 7,2 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se añadió yodoetano (0,8 g, 5,4 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó con Na2SO4, se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10 :1-5:1) para dar 5,7-dibromo-1 -etil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina (0,56 g, 51 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-afe 400 MHz) 58,37 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 4,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:

5,7-Dibromo-1-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina a partir de 5,7-dibromo-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina y 2-yodopropano. RMN 1H (DMSO-d6400 MHz) 58,36 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 5,62 - 5,55 (m, 1 H), 1,49 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

5,7-Dibromo-1-propil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina a partir de 5,7-dibromo-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina y 1-yodopropano. RMN 1H (cloroformo-d400 MHz) 58,14 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

5,7-Dibromo-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de 5,7-dibromo-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y yodometano. RMN 1H (cloroformo-d400 MHz) 58,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,38 (s, 3H).

(±)-5,7-Dibromo-1-(sec-but//)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina a partir de 5,7-dibromo-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y (±)-2-yodobutano.

Preparación de (+)-5,7-dibromo-1 -(sec-butil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y (-)-5,7-dibromo-1 -(sec-butil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Se preparó (±)-5,7-dibromo-1-sec-but//-pirazolo[4,3-b]piridina (5,2 g, 15,6 mmol) por S F C con columna: AD (250 mm*50mm, 10 pm); fase móvil: [NH³H²O al 0 ,1 % en alcohol isopropílico];B%: 20 % -20 % , mín.

(+)-5,7-dibromo-1-(sec-but//o)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (2,5 g) (Rt = 3 ,137 min) ([a]D20= 1,40) (c = 1,0, etanol). (-)-5,7-dibromo-1-(sec-but//o)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (2,5 g) (Rt = 2,808 min) ([a]D20= -1,60) (c = 1,0, etanol).

Preparación de 5-cloro-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (100 mg, 410 pmol) y (4-metoxifenil)metanamina (67 mg, 492 pmol, 64 pl) en NMP (5 ml) se añadió C sF (124 mg, 819 pmol, 30 pl). La mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se filtró y se concentró a vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 para dar 5-cloro-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (80 mg, 215 pmol, 53 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,79 (sa, 1H), 4,70-4,63 (m, 1 H), 4,39 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

Preparación de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de 5-cloro-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (60 mg, 174 pmol) en dioxano (2 ml) y H²O (0,5 ml) se añadieron Pd(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)Cl2 (25 mg, 35 pmol) y Cs2CO3 (141,72 mg, 435 pmol) y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico (52 mg, 313 pmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora con irradiación de microondas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a 0:1 para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina (50 mg, 67 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 5 8,27-8,25 (m, 1H), 8,17-8,16 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,03 7,00 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,65 (sa, 1H), 4,47-4,41 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:

5-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-bromo-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico.

3-(1-Isopropil-7-((4-metoxibencil)amino)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-5-il)piridin-2(1 H)-ona

Preparada a partir de 5-cloro-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina y ácido (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)borónico.

Preparación de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Una solución de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina (1,25 g, 2,90 mmol) en TFA (15 ml) se agitó a 60°C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La mezcla resultante se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 a 2:1 para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina (900 mg, 96 % de rendimiento).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:

5-(2-Etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

-(2-Etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

1-Isopropil-3-metil-5-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1, preparado a partir de (+)-5,7-dibromo- 1-(sec-butil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2, preparado a partir de (-)-5,7-dibromo- 1-(sec-butil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1, preparado a partir de (+)-5,7-dibromo-1 -(sec-butil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina, enantiómero 2, preparado a partir de (-)-5,7-dibromo-1 -(sec-butil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina

1-Isopropil-5-(2-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina 5-(2-(Dimetilamino)piridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1 -isopropil-A/-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina 3-(7-Amino-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-5-il)piridin-2(1 H)-ona

Preparada a partir de 3-(1 -isopropil-7-((4-metoxibencil)amino)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-5-il)piridin-2(1 H)-ona Preparación de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo

A una solución de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1 g, 13,5 mmol) y piridina (4,27 g, 54 mmol, 4,36 ml) en diclorometano (40 ml) se añadió a 15 -20 °C N'-hidroxiacetimidamida (2,40 g, 17,5 milimoles, 1,96 ml). La solución se agitó a 50°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (2,80 g, 44 % de rendimiento).

Preparación de (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanol

A una solución de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (2,10 g, 13,5 mmol) en THF (10 ml) y etanol (10 ml) se le añadió NaBH4 (1,02 g, 26,9 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se filtró; el filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanol (800 mg, 52 % de rendimiento).

Preparación de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbaldehído

Una solución de cloruro de oxalilo (267 mg, 2,10 mmol, 184 pl) en diclorometano seco (5 ml) se enfrió a -78°C y luego se añadió DMSO (219 mg, 2,80 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos. Se añadió una solución de (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanol (80 mg, 0,70 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Luego se añadió trietilamina (0,58 ml, 4,2 mmol) a -78°C. La mezcla se calentó a 20°C y se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en HCl acuoso 1 N (5 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H²O (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbaldehído (80 mg). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 59,97 (s, 1 H), 2,55 (s, 3H).

Preparación de 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído

A una mezcla de (1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (400 mg, 3,54 mmol) y diacetato de yodobenceno (1,25 g 3,89 mml) en diclorometano (10 ml) se le añadió TEMPO ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo) (56 mg, 354 pmol). La mezcla se agitó a 15 -20 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2) para dar 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído (300 mg, 2,70 mmol, 76 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 5 10,01 (s, 1H), 8,19 (s, 1 H), 4,06 (s, 3H).

Preparación de 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oxoacetato de etilo

A una solución de acetohidrazida (5 g, 67 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (16,7 g, 67 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C durante 10 minutos. Luego se añadió gota a gota a la mezcla 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (9,22 g, 67,5 mmol, 7,56 ml). La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se lavó con H²O (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 0:1) para dar 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (9,30 g, 79 % de rendimiento).

Preparación de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo

A una solución de 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (3 g, 17 mmol) en THF (100 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (7,66 g, 19 mmol). La mezcla se agitó a 75°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se añadieron aproximadamente 40 g de carbón decolorante. La mezcla se agitó a 18 °C durante 16 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo:acetato de etilo = 3:7) para dar 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (921 mg, 28 % de rendimiento).

Preparación de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbaldehído

A una solución de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (400 mg, 2,32 mmol) en TH F seco (5 ml) se añadió gota a gota DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) (1 M en tolueno, 6,97 ml). La mezcla se agitó a -40°C durante 2 horas. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y se filtró. La solución se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó con TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbaldehído (123 mg, 41 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 5 10,19 (s, 1H), 2,92 (s, 3H).

Preparación de (5-metiltiofen-3-il)metanol

A una solución de ácido 5-metiltiofeno-3-carboxílico (300 mg, 2 ,11 mmol) en THF (10 ml) se le añadió LiAlH4 (120 mg, 3 ,17 mmol) lentamente a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. Se añadió agua (0,3 ml) a 0°C para inactivar la mezcla de reacción, seguido de la adición de NaOH acuoso al 15 % (0,3 ml). Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla, la mezcla se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). Los filtrados combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar (5-metiltiofen-3-il)metanol (270 mg).

Preparación de (5-metiloxazol-2-il)metanol

A la mezcla de reacción de 5-metiloxazol-2-carboxilato de etilo (500 mg, 3,22 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió NaBH4 (609 mg, 16,10 mmol) con agitación a 20°C. Entonces la solución resultante se agitó a 20 °C durante 3 horas. La reacción se inactivó con agua (50 ml), luego se concentró a presión reducida para eliminar el etanol. El residuo se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para dar (5-metiloxazol-2-il)metanol (364 mg).

Preparación de 5-metiltiofeno-3-carbaldehído

A una solución de (5-metiltiofen-3-il)metanol (270 mg, 2 ,11 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona) (1,07 g, 2,53 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con diclorometano (30 ml), las capas orgánicas combinadas se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 para dar 5-metiltiofeno-3-carbaldehído (180 mg, 1,43 mmol, 68 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 5 9,81 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 2,51 (s, 3H).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:

5-metiloxazol-2-carbaldehído a partir de (5-metiloxazol-2-il)metanol

3-metilisoxazol-5-carbaldehído a partir de (3-metilisoxazol-5-il)metanol

5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído a partir de (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol

,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbaldehído a partir de ( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)metanol

Preparación de 1-((1-aminoetil)tio)-3-cloropropan-2-ona

Se añadió gota a gota una solución de etanotioamida (1 g, 13,3 mmol) en acetona (7 ml) a una solución de 1,3-dicloropropano-2-ona (1,69 g, 13,3 mmol, 1,66 ml) en acetona (5 ml) a 20°C y se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con acetona (10 ml x 3) para dar 1 -((1 -aminoetil)tio)-3-cloropropan-2-ona. Preparación de 4-(clorometil)-2-metiltiazol

Una mezcla de 1-((1-aminoetil)tio)-3-cloropropan-2-ona (3 g, 17,9 mmol) en etanol (30 ml) se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío para dar 4-(clorometil)-2-metiltiazol (2,9 g).

Preparación de 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona

A una mezcla de 4-(clorometil)-2-metiltiazol (2,80 g, 19,0 mmol) e isoindolina-1,3-diona en DMF anhidra (30 ml) se le añadió K²CO ³(1,31 g, 9,49 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10 :1-2 :1) para dar 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona (3,29 g).

Preparación de (2-metiltiazol-4-il)metanamina

Una mezcla de 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1 g, 3,87 mmol) e hidrato de hidrazina (291 mg, 5,81 mmol, 282 pl) en etanol (10 ml) se agitó a 20°C durante 0,5 horas. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol = 0:1 a 10:1) para dar (2-metiltiazol-4-il)metanamina (330 mg). Preparación de (cianometil)carbamato de bencilo

Una mezcla de clorhidrato de 2-aminoacetonitrilo (5 g, 54,0 mmol), NaHCO3 (18,16 g, 216 mmol) y dioxano (50 ml) en H²O (100 ml) se agitó a 0°C. Luego se añadió una solución de carbonoclorhidato de bencilo (11,06 g, 64,8 mmol, 9,22 ml) en tolueno (10 ml) a 0°C y se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar (cianometil)carbamato de bencilo (1,70 g). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz): 7,40-7,31 (m, 5H), 5,35-5,13 (m, 3H), 4 ,16-4,12 (m, 2H).

Preparación de ((2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo

Una mezcla de (cianometil)carbamato de bencilo (200 mg, 1,05 mmol), azida de sodio (250 mg, 3,85 mmol), dibromuro de zinc (118 mg, 525 pmol) y alcohol isopropílico (2 ml) en H²O (4 ml) se agitó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se añadió KHSO ⁴(ac.) hasta pH=2. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 3/1) para dar ((2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (200 mg).

Preparación de ((2-metil-2H -tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo

A una mezcla de ((2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (1 g, 4,29 mmol) y K²CO ³(1,19 g, 8,58 mmol) en DMF (20 ml) se añadió CH ³I (0,91 g, 6,4 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 3/1) para dar ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (400 mg).

Preparación de (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina

,n = n

iV Í^ nh2

A una solución de ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)carbamato de bencilo (250 mg, 1,0 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (10 % , húmedo) (10 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²[1,04 bar (15 psi)] a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina (120 mg, bruta).

Preparación de clorhidrato de m-tolilmetanamina

Una mezcla de 3-metilbenzaldehído (500 mg, 4,16 mmol, 490,20 pl) en NH3/MeOH (7 M, 1 ml) se agitó a 80°C durante 14 horas. Luego se añadió NaBH4 (315 mg, 8,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron con Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar m-tolilmetanamina (370 mg) como la sal de HCl.

Preparación de p-tolilmetanol

A una suspensión de LiAlH4 (5,56 g, 147 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió una solución de 4-metilbenzoato de metilo (11 g, 73,3 mmol) en THF anhidro (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H²O (5 ml), NaOH acuoso al 15 % (5 ml) y H²O (8 ml) a 0°C, se añadieron 8 g de Na2SÜ4 anhidro y la mezcla de reacción se filtró. La torta del filtro se lavó con THF adicional (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar p-tolilmetanol (8,30 g, 93 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).

Preparación de 1-(bromometil)-4-metilbenceno

A una solución de p-tolilmetanol (8,30 g, 68 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió tribromofosfano (20,2 g, 74,7 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en H²O (10 ml) y se extrajo con diclorometano (25 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 1 -(bromometil)-4-metilbenceno (12,5 g, 99% de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,29 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).

Preparación de 2-(4-metilbencil)isoindolin-1,3-diona

A una solución de 1 -(bromometil)-4-metilbenceno (5 g, 27 milimoles) en DMF (30 ml) se le añadió 1 ,3-dioxoisoindolin-2-uro de potasio (7,51 g, 40,5 milimoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la DMF. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo:acetato de etilo = 0 a 20 %) para dar 2-(4-metilbencil)isoindolin-1,3-diona (5,50 g, 81 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d 400 MHz) 57,85 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7 ,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

Preparación de p-tolilmetanamina

Una mezcla de 2-(4-metilbencil)isoindolin-1,3-diona (1 g, 3,8 mmol) e hidrato de hidrazina (752 mg, 15 mmol, 730 pl) en MeÜH (10 ml) se agitó a 20°C durante 3 horas. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol (con 5 % de amoníaco en agua) = 0:1 a 5:1) para dar ptolilmetanamina (160 mg).

Preparación de 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (1,71 g, 24,6 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadieron carbonocianidato de etilo (2,00 g, 20,18 mmol, 1,98 ml, 1,00 eq) y NaOAc (2,02 g, 24,62 mmol, 1,22 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió anhídrido acético (3,25 ml, 34,7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. Luego se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el ácido acético se eliminó a vacío. Se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (5 ml) a la mezcla de reacción. La solución se neutralizó con K²CO ³(ac.) a pH 7. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (1,40 g).

Preparación de (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol

A una solución de 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato (400 mg, 2,56 mmol) en TH F (4 ml) y etanol (4 ml) se le añadió NaBH4 (290 mg, 7,68 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH4Cl y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1/0 a 1/1) para dar (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol (250 mg).

Preparación de 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído

Una solución de (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol (250 mg, 2,19 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (1,39 g, 3,29 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído (300 mg).

Preparación de (tere-butoxicarbonil)glicinato de metilo

A una solución de glicinato de metilo (20 g, 159,30 mmol) en dioxano (120 ml) y agua (80 ml) se le añadió Na2CO3 (33,77 g, 318,60 mmol) a 0°C, se añadió gota a gota Boc²O (43,9 ml, 191 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró para dar (tere-butoxicarbonil)glicinato de metilo (30 g) que se usó directamente para el siguiente paso.

Preparación de (2-hidrazinil-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo

Una mezcla de (tere-butoxicarbonil)glicinato de metilo (10 g, 52,9 mmol) e hidrato de hidrazina (4,37 ml, 89,85 mmol) en metanol (60 ml) y agua (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró para dar (2-hidrazinil-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (10 g).

Preparación de ((1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (2-hidrazinil-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (5,00 g, 26,4 mmol) en trimetoximetano (50 ml) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (45,5 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 para dar ((1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (850 mg).

Preparación de bromhidrato de (1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina

Una solución de ((1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (450 mg, 2,26 mmol, 1,00 eq) en ácido bromhídrico al 35 % en ácido acético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró para dar bromhidrato de ( 1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (406 mg).

Preparación de 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metilo

Se añadió BF3.Et2O (0,089 ml, 0,72 milimoles) a una solución de 2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (1,90 g, 14,4 mmol) en trietoximetano (9,58 ml, 57,5 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 2 N (ac) (20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metilo (1,60 g).

Preparación de ( 1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol

A una solución enfriada (0°C) de 1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metilo (300 mg, 2 ,11 mmol) en etanol (2 ml) y THF (2 ml) se le añadió NaBH4 (239 mg, 6,33 milimoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (5 ml), la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol al 10 % en diclorometano (20 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10 % ~ 100 % acetato de etilo en éter de petróleo) para dar ( 1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol (40 mg).

Preparación de 1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído

A una solución enfriada (0°C) de ( 1,2,4-oxadiazol-3-il)metanol (40 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (254 mg, 0,60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído (39 mg).

Preparación de etil(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanol

A una mezcla de 5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (200 mg, 1,29 mmol) en THF (5 ml) se le añadió LiAlH4 (245 mg, 6,45 mmol) a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 1 hora. La mezcla se filtró y se lavó con metanol, se concentró a vacío para dar (5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (350 mg).

Preparación de 5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído

A una mezcla de (5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (350 mg, 3,09 mmol) en diclorometano (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,62 g, 6,19 milimoles). La mezcla se agitó a 30°C durante 14 horas. La mezcla se filtró y se lavó con éter de petróleo y acetato de etilo y se concentró a vacío para dar 5-metil-1 H-1,2,4 triazol-3-carbaldehído (90 mg).

Preparación de 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridin-3-amina

A una solución enfriada con hielo de 6-cloro-2-metilpiridin-3-amina (12 g, 84 mmol) y AcOH (5,1 g, 84 mmol) en MeOH (198 g, 250 ml) se añadió gota a gota bromo (13,5 g, 84 milimoles). La solución resultante se agitó a la temperatura del baño de hielo durante la noche, después de lo cual se concentró a vacío. El residuo obtenido se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de NaHCO3, solución acuosa de Na2S2O3 al 10 % , salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridin-3-amina (12,6 g). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-a) 57,30 (s, 1 H), 4,04 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

Preparación de 7-bromo-5-cloro-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (3,97 g, 33,9 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridin-3-amina (5 g, 22,6 mmol), KOAc (4,43 g, 45,2 mmol) y AcOH (44,1 g, 734 mmol) en tolueno (125 ml) en atmósfera inerte. Se insertó un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a 30°C durante 4 h, después de lo cual la mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHCO3 asegurando que se obtenía un pH de 8-9. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró hasta obtener un material bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO²) para proporcionar 7-bromo-5-cloro-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (2,3 g, 44 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-a) 5 10,61 (sa, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 (s, 1H)

Preparación de 7-bromo-5-cloro-1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (979 mg, 4,84 mmol) a una solución enfriada con hielo de 7-bromo-5-cloro-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (250 mg, 1,08 mmol), trifenilfosfina (1,27 g, 4,84 mmol) y oxetan-3-ol (319 mg, 4,30 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera inerte. Se dejó calentar el baño de hielo a temperatura ambiente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío y el material bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida proporcionando 7-bromo-5-cloro-1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (130 mg, 38 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d, 500 MHz) 5 8,31 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,48 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H).

Preparación de 3-(1,3-dioxolan-2-il)piridina

Se añadió una solución de nicotinaldehído (1 g, 9,34 mmol) en tolueno (20 ml) a ácido tolueno-4-sulfónico (1,93 g, 11 mmol) y se agitó a 120°C durante 0,5 horas. Se añadió etano-1,2-diol (637 mg, 10 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C durante 15 horas. La solución se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (60 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1 :1) para dar 3-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (1,30 g, 92 % de rendimiento). RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,70 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 8,61-8,60 (m, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,12-4,01 (m, 4H).

Preparación de 5-(1,3-dioxolan-2-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota sulfato de dimetilo (1 g, 7,9 mmol) a 3-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (1,20 g, 7,94 mmol) y se agitó a 100°C durante 1 hora. La solución resultante se disolvió en H²O (4 ml) y se añadió una solución acuosa de K3[Fe(CN)6] (6,27 g) en H²O (24 ml) con agitación y enfriamiento. Se añadió lentamente KOH (3,56 g), manteniendo la temperatura a 5°C . Después de añadir DCM (12 ml), la solución se agitó a 20°C durante 0,5 horas, antes de que se añadieran porciones adicionales de K3[Fe(CN)6] (3,1 g) en H²O (11 ml) y KOH (1,8 g) a 20°C, y se agitó a 20°C durante 12 horas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 5-(1,3-dioxolan-2-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona (250 mg).

Preparación de 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridino-3-carbaldehído

Una solución de 5-(1,3-dioxolan-2-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona (250 mg, 1,38 mmol) en HCl acuoso al 3 % (5 ml) se agitó a 100°C durante 3 horas. La solución se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído (150 mg).

Preparación de 6-(difluorometil)nicotinaldehído

A una solución de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina (400 mg, 1,92 mmol) en THF (2 ml) a 0°C se añadió gota a gota complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,3 M, 2,96 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se añadió DMF (703 mg, 9,62 mmol) a 0°C y la reacción se agitó durante 12 horas más a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con HCl (ac.) 2 M y se basificó con NaOH (ac.) 1 M hasta pH=7. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 10:1) para dar 6-(difluorometil)nicotinaldehído (130 mg).

Preparación de 5-metoxipirazino-2-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 5-metoxipirazino-2-carboxílico (1 g, 6,49 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió SO Cl²(927 mg, 7,79 mmol) a 15 °C . La mezcla se calentó a reflujo a 60°C durante 2 horas para dar una solución marrón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se diluyó con diclorometano (20 ml) y el pH se ajustó a 8 con NaHCO3 (ac., 50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 5-metoxipirazino-2-carboxilato de metilo (1,02 g).

Preparación de (5-metoxipirazin-2-il)metanol

A una solución de 5-metoxipirazino-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,19 mmol) en THF (0,1 ml) y MeOH (4 ml) se le añadió NaBH4 (225 mg, 5,95 milimoles). La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con agua (5 ml), luego se diluyó con más agua (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y luego con 2-propanol al 20 por ciento en diclorometano (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar (5-metoxipirazin-2-il)metanol (122 mg).

Preparación de 5-metoxipirazino-2-carbaldehído

A una solución de (5-metoxipirazin-2-il)metanol (115 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió MnO²(714 mg, 8,21 mmol) a 15 °C . La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se filtró a través de Celite y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró para proporcionar 5-metoxipirazino-2-carbaldehído (45 mg).

Preparación de 4-etiloxazolidin-2-ona

A una solución de 2-aminobutan-1-ol (1 g, 11,2 mmol), carbonildiimidazol (2,18 g, 13,5 mmol) en THF (3 ml) se le añadió Et3N (1,14 g, 11,2 mmol) en atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar 4-etiloxazolidin-2-ona (800 mg).

Preparación de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-7-carbaldehído

Una solución de /-PrMgCl-LiCl (1,3 M, 3,6 ml) en THF se añadió gota a gota a una mezcla de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina (1,3 g, 3,9 mmol) en THF (25 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, la mezcla se volvió a enfriar a 0°C y se añadió DMF (1,4 g, 19,5 mmol, 1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 2,5 horas. Se añadió NH4Cl (ac., 2 ml) para inactivar la reacción, luego se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 ~20:1 para dar 5-bromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-7-carbaldehído (800 mg).

Preparación de W-((5-bromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il)metil)-5-metoxipiridin-3-amina

A una solución de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-carbaldehído (50 mg, 0,18 mmol) en dioxano (3 ml) se añadieron Ti(i-PrO)4 (101 mg, 0,35 mmol) y 5-metoxipiridin-3-amina (44 mg, 0,35 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 14 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se añadió EtOH (3 ml) seguido de la adición de NaBH4 (35 mg, 0,9 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió agua (0,5 ml) para inactivar la reacción a 0°C. Y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto bruto W-[(5-bromo-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil]-5-metoxi-piridin-3-amina (69 mg) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

W-((5-bromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil)-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-amina se preparó de manera similar a partir de 5-bromo-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-carbaldehído y 1 -metil-1,2,4-triazol-3-amina. Preparación de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridino-7-carbaldehído

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-carbaldehído (0,56 g, 1,98 mmol), ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico (497 mg, 2,98 mmol), Pd(dppf)Cl²(145 mg, 0,2 mmol), Cs2CO3 (1,94 g, 5,95 mmol) en dioxano (8 ml), agua (2 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-carbaldehído (0,55 g).

Preparación de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-7-etinil-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Una mezcla de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-carbaldehído (0,55 g, 1,70 mmol), 1-diazo-1-dimetoxifosforil-propan-2-ona (423 mg, 2,20 mmol) y Cs2CO3 (1,66 g, 5,09 mmol) en MeOH (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-7-etinil-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina bruta (0,5 g). Preparación de ((6-cloropirazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo.

A una suspensión de Ni Raney (307 mg, 3,59 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadieron 6-cloropirazino-2-carbonitrilo (1,00 g, 7 ,17 mmol) y carbonato de terc-butoxicarbonil-terc-butilo (1,72 g, 7,88 mmol), luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo H²[3,1 bar (45 psi)] durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con gradiente de acetato de etilo al 0~10%/éter de petróleo) para dar N-[(6-cloropirazin-2-il)metil]carbamato de terc-butilo (1,05 g).

Preparación de ((6-metoxipirazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo.

A una solución enfriada con hielo de N-[(6-cloropirazin-2-il)metil]carbamato de terc-butilo (500 mg, 2,05 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió metóxido de sodio (443 mg, 8,21 mmol), luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a baja presión. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (100 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 0~16%/éter de petróleo) para dar N-[(6-metoxipirazin-2-il)metil]carbamato de terc-butilo (300 mg).

Preparación de clorhidrato de (6-metoxipirazin-2-il)metanamina.

Una solución de N-[(6-metoxipirazin-2-il)metil]carbamato de terc-butilo (350 mg, 1,46 mmol) en HCl 4 N/dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión para dar un clorhidrato de (6-metoxipirazin-2-il)metanamina. El producto bruto se usó directamente sin purificación adicional. El siguiente compuesto se preparó de manera similar:

clorhidrato de (3-metoxipirazin-2-il)metanamina

Preparación de (4-metoxi-3-piridil)metanamina

A una solución de 4-metoxipiridin-3-carbonitrilo (200 mg, 1,49 mmol), amoníaco al 25 % en agua (0,23 ml) y MeOH (5 ml) se añadió Ni Raney (30 mg, 10 %), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmosfera de H²[3,1 bar (45 psi)]. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y la torta del filtro se lavó con MeOH (10 ml x 3), el filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto (4-metoxi-3-piridil)metanamina (150 mg).

Preparación de 3-((5-bromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il)tio)propanoato de 6-metilheptilo

Una solución de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina (150 mg, 0,45 mmol), 3-mercaptopropanoato de 6-metilheptilo (124 mg, 0,57 mmol), DIPEA (116 mg, 157 pl, 0,90 mmol) en NMP (2 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera inerte durante 15 minutos después de lo cual se introdujo en un baño de aceite a 50°C y se agitó durante la noche. Se repartió entre agua (25 ml) y una solución de pentano:acetato de etilo (1:1) (50 ml). La capa acuosa se extrajo con pentano fresco:acetato de etilo (1:1) (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo de 1:0 a 0:1 para dar 3-((5-bromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il)tio)propanoato de 6-metilheptilo (194 mg).

Preparación de 3-((5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoato de 6-metilheptilo

Una suspensión de 3-((5-bromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il)tio)propanoato de 6-metilheptilo (194 mg, 0,41 mmol), 2-etoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (123 mg, 0,50 mmol), PdCl²(dppf)-CH²Cl²(84 mg, 0,10 mmol), K²CO ³(85 mg, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (5,5 ml) y agua (0,3 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 3 minutos y luego se agitó a 105°C durante 4 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo obtenido se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se filtró a través de una capa corta de Celite que se enjuagó con acetato de etilo (10 ml x 2). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar 3-((5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il)tio)propanoato de 6-metilheptilo (128 mg).

Preparación de 5-(hidroximetil)isoxazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de prop-2-in-1-ol (500 mg, 0,52 ml, 8,92 mmol) y 2-nitroacetato de etilo (2,26 g, 1,88 ml, 16,95 mmol) en EtOH (15 ml) se añadió DABCO (1,0 g, 8,92 milimoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 72 horas con irradiación de microondas. La mezcla se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar 5-(hidroximetil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (400 mg).

Preparación de 5-(fluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de 5-(hidroximetil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (50,0 mg, 0,29 mmol) en DCM (2 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (70,6 mg, 0,06 ml, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar 5-(fluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (41,0 mg). Preparación de (5-(fluorometil)isoxazol-3-il)metanol

A una solución de 5-(fluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (50,0 mg, 0,29 mmol) en THF (4 ml) a 0°C se añadió hidruro de litio y aluminio (0,43 ml, 0,43 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió una solución semisaturada de tartrato de sodio y potasio (5 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar (5-(fluorometil)isoxazol-3-il)metanol (29,0 mg).

Preparación de 3-(bromometil)-5-(fluorometil)isoxazol

A una solución de (5-(fluorometil)isoxazol-3-il)metanol (17,0 mg 0,13 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol), 2,6-lutidina (13,9 mg, 0,015 mmol, 0,13 mmol) y CBr4 (86 mg, 0,26 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar 3-(bromometil)-5-(fluorometil)isoxazol (12 mg). Preparación de 5-(bromometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de 5-(hidroximetil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0,29 mmol) en MeCN (2 ml) se añadió trifenilfosfina (153 mg, 0,58 mmol), 2,6-lutidina (31,3 mg, 0,034 ml, 0,29 mmol) y CBr4 (194 mg, 0,58 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentra y se purifica directamente mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar 5-(bromometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (68 mg).

Preparación de (5-(bromometil)isoxazol-3-il)metanol

A una solución de 5-(bromometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (26 mg, 0,11 mmol) en THF (1 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisopropilaluminio (0,12 ml, 0,12 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Se añadieron otros 0,12 mmol de solución de hidruro de diisopropilaluminio y la mezcla se agitó durante otra hora. Se añadieron 3 gotas de HCl 4 M (ac.) seguido de una solución semisaturada de tartrato de sodio y potasio (5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar (5-(bromometil)isoxazol-3-il)metanol (21,3 mg, 0,11 mmol).

Preparación de 5-(bromometil)-3-(fluorometil)isoxazol

A una solución de (5-(bromometil)isoxazol-3-il)metanol en DCM (1 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (70,6 mg, 0,06 ml, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1 :0 a 0:1 para dar 5-(bromometil)-3-(fluorometil)isoxazol (7,0 mg, 0,04 mmol).

Preparación de 1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,62 mmol) en DCM (4 ml) se añadió (diazometil)trimetilsilano (0,62 ml, 1,23 mmol, 2 M en hexano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido acético (0,2 ml) y la mezcla se coevaporó con tolueno (2 x 20 ml) para dar 1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (99,0 mg, 0,56 mmol).

Preparación de (1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metanol

A una solución de 1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de metilo (120 mg, 0,68 mmol) en THF (4 ml) a 0°C se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0 ml, 1,0 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió una solución semisaturada de tartrato de sodio y potasio (5 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar (1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metanol (101 mg, 0,68 mmol).

Preparación de 4-(bromometil)-1-(difluorometil)-1 H-pirazol

A una solución de (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanol (30 mg, 0,20 mmol) en MeCN (1,5 ml) se añadieron trifenilfosfina (106 mg, 0,41 mmol), 2,6-lutidina (21,7 mg, 23,6 pl, 0,20 mmol) y CBr4 (134 mg, 0,41 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentra y purifica directamente mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar 4-(bromometil)-1 -(difluorometil)-1 H-pirazol (29 mg).

Preparación de N-((1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil -1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

A una suspensión de NaH (3,79 mg, 0,095 mmol, 60 % p/p) en THF (1 ml) a 0°C se le añadió 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (20,5 mg, 0,05 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos antes de añadir 4-(bromometil)-1-(difluorometil)-1 H-pirazol (10 mg, 0,05 mmol) en THF (1 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar N-((1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (23 mg, 0,04 mmol).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar:

5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)isoxazol-3-il)metil)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 3-(bromometil)-5-(fluorometil)isoxazol.

5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)isoxazol-5-il)metil)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 5-(bromometil)-3-(fluorometil)isoxazol.

Preparación de ácido (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)borónico

A una solución de 3-bromopiridin-2(1 H)-ona (3,3 g, 19 mmol) en THF (200 ml) enfriado a -78°C se añadió gota a gota TMEDA (tetrametiletilendiamina) (6,6 g, 57 mmol) durante 15 minutos seguido de la adición de n-BuLi (en hexano, 2,5 M, 23 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a -78°C y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota borato de trimetilo (3,9 g, 38 mmol) durante 30 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió una pequeña cantidad de hielo seguido de HCl (ac. 100 ml, 2 M). El THF se eliminó a presión reducida y la solución acuosa se lavó dos veces con diclorometano (50 ml x 2). Se añadió lentamente NaOH acuoso concentrado hasta que se alcanzó un pH = 5 y se formó un precipitado. La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua fría y se secó a vacío para producir ácido (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)bo rónico.

Preparación de 2-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo.

A 3-bromo-2-(trifluorometil)piridina (1 g, 4,42 mmol) en NMP (10 ml) se le añadieron Zn(CN)²(572 mg, 4,87 mmol) y Pd (PPh3)4 (1 g, 0,885 mmol), luego la mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 1 hora mediante calentamiento por microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) y las capas orgánicas se lavaron con agua (100 x 3 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 2-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo.

Preparación de (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina.

A una solución de Ni Raney (50 mg, 0,581 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadieron 2-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (500 mg, 2,91 mmol) y NH3.agua (6 M, 5 ml), luego la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. Al residuo se le añadió HCl (2 M, 2 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se liofilizó. El producto bruto se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de ((5-metoxipirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo

Una mezcla de 5-metoxipirimidin-2-carbonitrilo (100 mg, 0,74 mmol) y Boc²O (194 mg, 0,89 mmol) y MeOH (5 ml) se añadió a Ni Raney (30 mg, 10 % ), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de H²[3,1 bar (45 psi)]. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y la torta del filtro se lavó con MeOH (10 ml x 3) y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0~10% en éter de petróleo) para dar ((5-metoxipirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo. Preparación de clorhidrato de (5-metoxipirimidin-2-il)metanamina

Una mezcla de (5-metoxipirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,42 mmol) y diclorometano (5 ml) y HCl/dioxano (4 M, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la solución se concentró a vacío para eliminar la fase orgánica y la fase acuosa se liofilizó para dar el producto bruto. Se obtuvo el producto bruto (5-metoxipirimidin-2-il)metanamina.

Preparación de 4-metoxipirimidin-2-carbonitrilo.

2-cloro-4-metoxi-pirimidina (600 mg, 4,15 mmol) y Zn(CN)²(292 mg, 2,49 mmol) y Pd(dppf)Cl²(607 mg, 0,83 mmol) se recogieron en un tubo de microondas en NMP (3 ml). El tubo cerrado herméticamente se calentó a 140°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3) y las capas orgánicas se lavaron con agua (20 x 3 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 4-metoxipirimidin-2-carbonitrilo.

Preparación de W-[(4-metoxipirimidin-2-il)metil]carbamato de terc-butilo.

A una solución de Ni Raney (25 mg, 0,296 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadieron 4-metoxipirimidin-2-carbonitrilo (200 mg, 1,48 mmol) y Boc²O (355 mg, 1,63 mmol, 0,374 ml) bajo N², luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo H²[3,1 bar (45 psi)] durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar W-[(4-metoxipirimidin-2-il)metil]carbamato de terc-butilo.

Preparación de bromhidrato de (4-metoxipirimidin-2-il)metanamina.

Una solución de W-[(4-metoxipirimidin-2-il)metil]carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,418 mmol) en HBr/agua (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 6-metoxipirimidin-4-carbonitrilo.

A una solución de 4-cloro-6-metoxi-pirimidina (1 g, 6,92 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron Pd(PPh3)4 (2 g, 1,38 mmol) y Zn(CN)²(487 mg, 4,15 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (100 ml x 3) y las capas orgánicas se lavaron con agua (100 x 3 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 6-metoxipirimidin-4-carbonitrilo.

Preparación de W-((6-metoxipirimidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo.

A una solución de Ni Raney (25 mg, 0,296 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadieron 6-metoxipirimidin-4-carbonitrilo (200 mg, 1,48 mmol) y Boc²O (355 mg, 1,63 mmol, 0,374 ml), luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo H²[3,1 bar (45 psi)] durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOH (20 ml x 2), el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar W-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]carbamato de terc-butilo. Preparación de (6-metoxipirimidin-4-il)metanamina.

Una solución de W-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]carbamato de terc-butilo (240 mg, 1,00 mmol) en HCl/dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de 3-bromopicolinaldehído

A una solución de 2,3-dibromopiridina (5 g, 21,11 mmol) en tolueno (50 ml), se añadió gota a gota t-BuLi (1,3 M, 19,50 ml) a -78°C bajo N². La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. Se añadió gota a gota DMF (1,9 g, 25,33 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante otras 2 horas. La solución se inactivó con NH4Cl (1 ml acuoso) a -78°C, y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1/1) para proporcionar 3-bromopicolinaldehído.

Preparación de 3-bromo-2-(difluorometil)piridina

A una solución de 3-bromopicolinaldehído (1,3 g, 6,99 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (2,25 g, 13,98 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas bajo N². La solución se inactivó con NaHCÜ3 (ac. 15 ml) a 0°C. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml x 1), se secaron con Na²SO anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0, 10/1) para proporcionar 3-bromo-2-(difluorometil)piridina

Preparación de 2-(difluorometil)nicotinonitrilo

A una mezcla de 3-bromo-2-(difluorometil)piridina (600 mg, 2,88 mmol) y Zn(CN)²(373 mg, 3 ,17 mmol) en NMP (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (333 mg, 0,29 milimoles). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 140°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con agua (20 ml x 3) y salmuera (15 ml x 1), se secó sobre Na2SÜ4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0, 2/1) para proporcionar 2-(difluorometil)nicotinonitrilo.

Preparación de ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo

Una mezcla de 2-(difluorometil)nicotinonitrilo (0,4 g, 2,60 mmol), (Boc)²Ü (680 mg, 3,11 mmol) y Ni Raney (22 mg, 0,26 mmol) en MeÜH (20 ml) se agitó a 30°C durante 2 horas en H²[2,8 bar (40 psi)]. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0, 3/1) para proporcionar (2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo.

Preparación de clorhidrato de (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamina

A una solución de ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (0,6 g, 2,32 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 1 ml) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío para proporcionar clorhidrato de (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamina. Preparación de 3-bromo-2-etoxipiridina.

A una mezcla de 3-bromo-2-cloropiridina (200 mg, 1 mmol) en EtÜH (5 ml) se le añadió t-BuOK (233 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0%~40% en éter de petróleo) para producir 3-bromo-2-etoxipiridina.

Preparación de 2-etoxinicotinonitrilo.

A una solución de 3-bromo-2-etoxi-piridina (350 mg, 1,7 mmol) en NMP (2 ml) se le añadieron Zn(CN)²(244 mg, 2,1 mmol) y Pd(dppf)Cl²(127 mg, 0,17 milimoles). La mezcla se desgasificó con N²y se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta filtrada se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 % ~ 20 % en éter de petróleo) para dar 2-etoxinicotinonitrilo.

Preparación de ((2-etoxipiridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo.

A una solución de Ni Raney (24 mg, 0,28 mmol) en EtÜH (5 ml) se le añadieron 2-etoxinicotinonitrilo (210 mg, 1,4 mmol) y Boc²Ü (371 mg, 1,7 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo H²[3,1 bar (45 psi)] durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtÜH (20 ml x 2), luego el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ((2-etoxipiridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo.

Preparación de (2-etoxipiridin-3-il)metanamina.

Una solución de (2-etoxipiridin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (85 mg, 0,34 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 2-etoxipiridin-3-il)metanamina.

Preparación de 3-metoxipiridin-4-carbonitrilo

3-cloropiridin-4-carbonitrilo (250 mg, 1,80 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se enfrió a la temperatura del baño de hielo. Se añadió lentamente CH3ÜNa (194,95 mg, 3,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de N². Se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) a la mezcla de reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro (5 g), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto 3-metoxipiridin-4-carbonitrilo.

Preparación de (3-metoxi-4-piridil)metanamina

Una mezcla de 3-metoxipiridin-4-carbonitrilo (200 mg, 1,49 mmol), NH³en agua (314 mg, 2,24 mmol, 25 % ) y Ni Raney (30 mg) en MeÜH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de H²[3,1 bar (45 psi)]. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y la torta del filtro se lavó con MeÜH (10 ml x 3). El filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en HCl 1 M (30 ml) y la solución se liofilizó para dar clorhidrato de (3-metoxi-4-piridil)metanamina (296 mg). Una mezcla de clorhidrato de (3-metoxi-4-piridil)metanamina (100 mg, 0,57 mmol), Ambersep 900(ÜH) y resina de intercambio de hierro (150 mg) en MeCN (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El papel indicador universal mostró que el pH de la solución era 9~10. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la resina y el filtrado se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar (3-metoxi-4-piridil)metanamina.

Preparación de 4-metoxipirimidin-5-carboxilato de metilo

A una solución de 5-bromo-4-metoxipirimidina (1 g, 5,29 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadieron trietilamina (1,07 g, 10,58 mmol) y Pd(dppf)Cl²(774 mg, 1,06 milimoles). La suspensión se desgasificó y purgó con CO varias veces. La mezcla se calentó a 80°C bajo CO [3,4 bar (50 psi)] durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 4-metoxipirimidin-5-carboxilato de metilo.

Preparación de (4-metoxipirimidin-5-il)metanol

A una solución de 4-metoxipirimidin-5-carboxilato de metilo (250 mg, 1,49 mmol) en THF (5 ml) se añadió LiAlH4 (169 mg, 4,46 mmol) a -40°C. La mezcla se agitó a -40°C durante 0,5 horas. Se añadieron agua (0,5 ml) y NaOH al 15 % (0,5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar (4-metoxipirimidin-5-il)metanol.

Preparación de 5-(bromometil)-4-metoxipirimidina

A una solución de (4-metoxipirimidin-5-il)metanol (50 mg, 0,36 mmol) en diclorometano seco (2 ml) se le añadió PBr3 (144 mg, 0,53 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcla se concentró y se añadió hieloagua (5 g). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 5-(bromometil)-4-metoxipirimidina (70 mg, bruta).

Preparación de 3-bromo-2-(etoxi-d5)piridina

Se suspendió NaH (dispersión en aceite al 60%) (227 mg, 5,68 mmol) en THF (13 ml) y se enfrió hasta la temperatura del baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de etanol-d6 (296 mg, 5,68 mmol) en THF (1,2 ml). La suspensión resultante se agitó a la temperatura del baño de hielo durante 10 minutos, después de lo cual se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante 0,5 horas. La mezcla resultante se volvió a enfriar a la temperatura del baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-2-fluoropiridina (500 mg, 2,84 mmol) en THF (1,2 ml). Después de agitar durante 15 minutos a la temperatura del baño de hielo, se eliminó el enfriamiento y se continuó agitando durante 45 minutos más a temperatura ambiente, después de lo cual se insertó un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a 65°C durante 10 horas. La mezcla se volvió a enfriar a la temperatura del baño de hielo y se inactivó con unas pocas gotas de agua. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 3-bromo-2-(etoxi-d5)piridina.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:

3-bromo-2-(etoxi-2,2,2-d3)piridina preparada a partir de 3-bromo-2-fluoropiridina y etanol-2,2,2-d3.

3-bromo-2-(etoxi-1,1-d2)piridina preparada a partir de 3-bromo-2-fluoropiridina y etanol(1,1-d2).

Preparación de 2-(etoxi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2il)piridina

Una suspensión de 3-bromo-2-(etoxi-d5)piridina (152 mg, 0,73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (242 mg, 0,95 mmol), PdCl²(dppf)-CH²C l²(120 mg, 0,15 mmol) y KOAc (216 mg, 2,20 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se desgasificó burbujeando N²a través de la suspensión durante aprox. 3 minutos después de lo cual se calentó a 110°C durante 4,5 horas. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de una capa corta de Celite que se enjuagó con acetato de etilo (2 x 10 ml). La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo obtenido se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución de heptano a acetato de etilo) proporcionó 2-(etoxi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2il)piridina.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:

2-(Etoxi-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2il)piridina preparada a partir de 3-bromo-2-(etoxi-2,2,2-d3)piridina.

2-(Etoxi-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2il)piridina preparada a partir de 3-bromo-2-(etoxi-1,1-d²)piridina.

Preparación de 2'-etoxi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina

Se burbujeó N²a través de una mezcla de 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (2,5 g, 13,4 mmol), 2-etoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (5,0 g, 20,1 mmol), PdCl²(dppf)-CH²Cl²(2,18 g, 2,67 mmol) y carbonato de potasio (3,69 g, 26,7 mmol) en 1,4-dioxano (126 ml) y agua (12 ml) durante 10 minutos. Se insertó un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 2,5 horas en una atmósfera inerte, después de lo cual se eliminó la mayor parte del disolvente a vacío. El residuo obtenido se recogió en acetato de etilo (150 ml) y se filtró a través de una capa corta de Celite que se enjuagó con acetato de etilo (2 x 50 ml). La concentración y purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con heptano a heptano/diclorometano (1:1) a heptano/diclorometano/acetato de etilo ( 1 :1 : 1,5)) produjo 2'-etoxi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina.

Preparación de 4-cloro-2'-etoxi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina

Una solución de 2'-etoxi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina (7,40 g, 22,6 mmol) y W-clorosuccinimda (3,77 g, 28,2 mmol) en NMP (104 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en atmósfera inerte. Se insertó un condensador de reflujo y la solución se calentó a 80°C durante 3,5 horas, después de lo cual se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y NaHCÜ3 acuoso saturado (3 x 200 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron adicionalmente con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 4-cloro-2'-etoxi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina. Preparación de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Una suspensión de 4-cloro-2'-etoxi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina (4,01 g, 12,2 mmol) y acetato de potasio (2,98 g, 30,4 mmol) en tolueno (84 ml) y ácido acético (28 ml) se agitó a la temperatura del baño de hielo durante 5 minutos en atmósfera inerte. Se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (2,71 g, 23 ,11 mmol) durante 5 minutos. Después de agitar a la temperatura del baño de hielo durante 10 minutos, se insertó un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a 35 °C durante 2,5 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (350 ml) y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (2 x 250 ml), salmuera (200 ml), se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

Preparación de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-yodo-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Una solución de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,0 g, 3,64 mmol) y W-yodosuccinimida (1,11 g, 4,91 mmol) en DMF (50,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en atmósfera inerte, después de lo cual se insertó un condensador de reflujo y se continuó agitando a 35°C durante 11 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (350 ml) y se lavó con Na2S2Ü3 acuoso al 10 % (100 ml), NaHCÜ3 acuoso semisaturado (2 x 150 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró para producir 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-yodo-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina que se usó sin purificación adicional.

Preparación de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,59 g, 7,86 mmol) en THF (3,0 ml) a una solución enfriada con hielo de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-yodo-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina (1,0 g, 2,25 mmol), isopropanol (0,60 ml, 7,86 mmol) y trifenilfosfina (2,06 g, 7,86 mmol) en THF (25 ml) en atmósfera inerte. Después de agitar a la temperatura del baño de hielo durante 0,5 horas, se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 4,5 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (150 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente de elución de heptano a acetato de etilo) proporcionó 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina.

Preparación de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-vinil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina

Se burbujeó N²a través de una suspensión de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-yodo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina (10 mg, 0,023 mmol), tributil(vinil)estannano (9,9 pl, 0,034 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (4 mg, 5,7 pmol) en 1,4-dioxano (0,30 ml) durante 2 minutos. La mezcla se agitó a 105°C durante 6,5 horas, después de lo cual se añadieron tributil(vinil)estannano (5,0 pl, 0,017 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,6 mg, 2,3 nmol) y 1,4-dioxano (0,15 ml) adicionales. La mezcla se desgasificó burbujeando N²durante 2 minutos y se recalentó a 105°C durante 5 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La concentración a vacío proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de elución de heptano a acetato de etilo) para obtener 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-vinil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina.

Preparación de 1 -(7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-3-il)etano-1,2-diol

Una mezcla de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-vinil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina (10 mg, 0,03 mmol), tetraóxido de osmio (como 2 ,5 % en peso en 2-metil-2-propanol) (37 pl, 2,9 pmol), W-metilmorfolina (como solución acuosa al 50%) (14 mg, 0,06 mmol) en THF (0,29 ml) y agua (0,10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se inactivó a temperatura ambiente con Na2S2O3 acuoso al 10 % (0,2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos, se diluyó con salmuera (0,3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 1-(7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-£>]piridin-3-il)etano-1,2-diol bruto que se usó sin purificación adicional.

Preparación de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridino-3-carbaldehído

Una mezcla de 1-(7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-ó]piridin-3-il)etano-1,2-diol (9,0 mg, 0,024 mmol) y peryodato de sodio (7,7 mg, 0,04 mmol) en THF (0,25 ml) y agua (55 pl) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos después de lo cual se añadieron peryodato de sodio (10,0 mg, 0,05 mmol) y 3 gotas de agua. Después de agitar durante 15 minutos más, la suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se agitó durante 3 minutos. La mezcla se filtró a través de una capa corta de Celite que se enjuagó con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridino-3-carbaldehído que se usó sin purificación adicional.

Preparación de (7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanol

Se añadió NaBH4 (2,0 mg, 0,05 mmol) a una solución enfriada con hielo de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-carbaldehído (4,0 mg, 0,01 mmol) en metanol (0,1 ml) en atmósfera inerte. Después de agitar durante 5 minutos a la temperatura del baño de hielo, se dejó que la solución resultante alcanzara la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. Se volvió a enfriar a la temperatura del baño de hielo y se inactivó con unas pocas gotas de agua. La mayor parte del disolvente se eliminó a vacío. El residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar (7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanol.

Preparación de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (5 pl, 0,04 mmol) a una solución enfriada con hielo de (7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanol (4,0 mg, 0,01 mmol) en CH Ch (0,2 mililitros). Se tapó el vial de reacción y se agitó la solución a 0°C durante 5 minutos, después de lo cual se retiró el baño de refrigeración y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 15 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

Preparación de 7-cloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

Una solución de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-carbaldehído (5,0 mg, 0,01 mmol) y trifluoruro de dietilaminoazufre (10 pl, 0,08 mmol) en diclorometano (0,15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas bajo una atmósfera inerte. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 7-cloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

Preparación de (2-hidrazinilpiridin-3-il)metanol

Se añadió hidrato de hidrazina (2,09 g, 41,8 mmol) a (2-cloropiridin-3-il)metanol (2 g, 13,9 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. Se añadió una porción nueva de hidrato de hidrazina (2,04 g, 40,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche, luego a 90°C durante 2 días. La mezcla de reacción se mezcló con 50 ml de agua. La mezcla se extrajo con THF/acetato de etilo (1/1). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para dar (2-hidrazinilpiridin-3-il)metanol. Utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carbaldehído

Se añadió trimetoximetano (2,5 ml, 22,9 mmol) a (2-hidrazinilpiridin-3-il)metanol (95 mg, 0,683 mmol). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas utilizando el instrumento Biotage Initiator (150°C durante 60 minutos). La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar 8-((dimetoximetoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Utilizada en el siguiente paso sin purificación adicional. Se añadió ácido clorhídrico (0,3 ml, 0,3 mmol, 1 molar en agua) a 8-((dimetoximetoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (40 mg, 0,179 mmol) en metanol (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas utilizando el instrumento Biotage Initiator (100°C durante 10 minutos). La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar clorhidrato de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetanol. Utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. A una solución de clorhidrato de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetanol (85 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadieron W,W-diisopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) y óxido de manganeso (IV) (119 mg, 1,37 mmol). La mezcla se agitó a 50°C en un vial cerrado herméticamente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtra y se concentra para dar [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carbaldehído.

Preparación de 3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carbaldehído

Se preparó 3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carbaldehído de manera similar a partir de (2-hidrazinilpiridin-3-il)metanol y 1, 1,1-trimetoxietano.

Preparación de imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetanol

A una solución de imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxilato de etilo (2 g, 10,52 mmol) en THF (20 ml) se añadió LiAlH4 (798 mg, 21,0 mmol) con agitación a 0°C. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó con agua (2 ml), luego se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La suspensión resultante se filtró a través de una capa de Al2O3 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0~10%, MeOH en diclorometano) para dar imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetanol.

Preparación de imidazo[1,5-a]piridin-8-carbaldehído

Una suspensión de imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetanol (200 mg, 1,35 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (1,15 g, 2,70 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Al2O3 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0~5%, MeOH en diclorometano) para dar imidazo[1,5-a]piridin-8-carbaldehído.

Preparación de 7-metilbenzo[d]oxazol

Una mezcla de 2-amino-6-metilfenol (0,4 g, 3,3 mmol) en trietoximetano (4,8 g, 32 mmol) se agitó a 140°C durante 12 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 3/1) para producir 7-metilbenzo[a]oxazol.

Preparación de 7-(bromometil)benzo[a(|oxazol

A una solución de 7-metilbenzo[a]oxazol (0,1 g, 0,75 mmol) en CCU (2 ml) se añadió peróxido de benzoílo (18 mg, 0,075 mmol) y NBS (147 mg, 0,83 mmol), luego la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 10/1) para producir 7-(bromometil)benzo[d]oxazol.

Preparación de 2-metilbenzo[a]oxazol-4-carboxilato de metilo

Una solución de 2-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (1 g, 5,98 mmol) en 1, 1,1-trietoxietano (17,7 g, 109 mmol) se calentó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo 0~30%) para producir 2-metilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metilo.

Preparación de (2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)metanol

Una solución de 2-metil-1,3-benzoxazol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,52 mmol) en THF (5 ml) se agitó a -78°C, se añadió en porciones DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) (1 M en tolueno, 2,1 ml). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de metanol (1 ml) a 25°C , se agitó durante 45 min y luego se añadió agua (1 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) con agitación vigorosa. El precipitado inorgánico resultante se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo 0~30%) para producir (2-metilbenzo[a(|oxazol-4-il)metanol.

Preparación de 4-(clorometil)-2-metilbenzo[d]oxazol

A una solución de (2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)metanol (40 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió SO Cl²(87 mg, 0,74 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró para producir 4-(clorometil)-2-metilbenzo[a(|oxazol que se usó directamente en el siguiente paso.

Preparación de 2-metilbenzo[a(|oxazol-5-carboxilato de metilo

Una solución de 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (2 g, 12 mmol) y TFA (1,5 ml) en 1 , 1 ,1-trietoxietano (15 ml) se agitó a 30°C durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 3/1) para producir 2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo.

Preparación de (2-metilbenzo[d|oxazol-5-il)metanol

Una solución de 2-metilbenzo[a]oxazol-5-carboxilato de metilo (0,5 g, 2,6 mmol) en THF (5 ml) se agitó a -20°C. Se añadió LiAlH4 (119 mg, 3,1 mmol) en pequeñas porciones. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -20°C. La mezcla se inactivó con H²O (0,2 ml) y se añadieron NaOH (ac. 15 % , 0,2 ml) y H²O (0,6 ml) a 0°C. Entonces se añadieron Na2SO4 anhidro y THF (15 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 1:1) para proporcionar (2-metilbenzo[a]oxazol-5-il)metanol.

Preparación de 5-(clorometil)-2-metilbenzo[d|oxazol

A una solución de (2-metilbenzo[a]oxazol-5-il)metanol (100 mg, 0,61 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió SO Cl²(219 mg, 1,8 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 3 horas. La solución se concentró. El producto bruto 5-(clorometil)-2-metilbenzo[a]oxazol se usó directamente en el siguiente paso.

Preparación de 4-cloro-2-(clorometil)pirimidina

La solución de 4-cloro-2-metilpirimidina (3 g, 23,34 mmol), 1-cloropirrolidin-2,5-diona (9,35 g, 70,01 mmol) y azobisisobutironitrilo (766 mg, 4,67 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se cerró herméticamente y se agitó a 100°C durante 30 horas bajo una atmósfera de N². La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo/acetato de etilo para dar 4-cloro-2-(clorometil)pirimidina.

Preparación de W-((4-cloropirimidin-2-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A la solución de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (400 mg, 0,93 mmol), 4-cloro-2-(clorometil)pirimidina (302 mg, 1,85 mmol) y Nal (347 mg, 2,32 mmol) en DMF (3 ml) se añadió t-BuOK (260 mg, 2,32 mmol). La solución resultante estuvo a 90°C durante 15 horas. Se añadió agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar N-((4-cloropirimidin-2-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina. Preparación de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((4-hidrazinilpirimidin-2-il)metil)-1 -isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de N-((4-cloropirimidin-2-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (0,025 g, 0,045 mmol) en THF (1 ml) se añadió NH²NH²(1 M, 1 ml, 1 mmol, solución en THF). La solución resultante se agitó a 20°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((4-hidrazinilpirimidin-2-il)metil)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina bruta.

Preparación de N-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una solución de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((4-hidrazinilpirimidin-2-il)metil)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (bruta, usada del paso anterior) en ortoformiato de trimetilo (2,5 ml, 23 mmol) se agitó a 50°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se concentró a vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo/acetato de etilo para dar N-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

Preparación de W-((4-aminopirimidin-2-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (200 mg, 0,46 mmol) en DMF (3 ml) se añadieron t-BuOK (156 mg, 1,39 mmol), NaI (209 mg, 1,39 mmol) y 2-(clorometil)pirimidin-4-amina (133 mg, 0,93 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. Se añadió agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H²O (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo/acetato de etilo para dar W-[(4-aminopirimidin-2-il)metil]-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

Preparación de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilmetil)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de W-[(4-aminopirimidin-2-il)metil]-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0,09 mmol) en EtOH (4 ml) se añadieron 2-cloroacetaldehído (310 mg, 1,58 mmol) (40% en H²O) y trietilamina (47 mg, 0,46 mmol). La mezcla se calentó a 85°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo/acetato de etilo para dar 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilmetil)-1-isopropil-W-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

Preparación de 1-óxido de 4-nitro-3-propoxipiridina

Se añadió Na (109 mg, 4,74 mmol) a n-PrOH (5 ml) con agitación. La solución se agitó a 80°C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. La solución resultante se añadió a otra solución de 1-óxido de 3-fluoro-4-nitropiridina (0,5 g, 3,16 mmol) en n-PrOH (5 ml) con agitación. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. La temperatura se elevó a 25 °C y se agitó durante 10 minutos. El propanol se evaporó a presión reducida. Luego se añadió agua (20 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0~10 % , acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 1 -óxido de 4-nitro-3-propoxipiridina.

Preparación de 4-bromo-3-propoxipiridina

A una solución de 1-óxido de 4-nitro-3-propoxipiridina (560 mg, 2,83 mmol) en acetato de etilo (15 ml), se añadió una solución de tribromuro de fósforo (7,65 g, 28,3 mmol) en acetato de etilo (5 ml) gota a gota a una velocidad para mantener la temperatura de reacción por debajo de 40°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego a 80°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a 20°C y se concentró. El residuo se vertió en agua con hielo (50 ml). Enfriando con hielo, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M a una velocidad para mantener la temperatura a 20°C para ajustar el sistema de reacción a pH = 10. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice en columna (Gradiente: 0~40%, acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-bromo-3-propoxipiridina.

Preparación de 4-bromo-3-etoxipiridina

A una solución de 4-bromopiridin-3-ol (500 mg, 2,87 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron bromoetano (313 mg, 2,87 mmol) y K²CO ³(794 mg, 5,75 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y H²O (20 ml). La capa orgánica se lavó con H²O (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 4-bromo-3-etoxi-piridina.

Preparación de 3-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

A una solución de 4-bromo-3-etoxi-piridina (50 mg, 0,25 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolano) (94 mg, 0,37 mmol), Pd(dppf)Cl²(36 mg, 0,05 mmol) y KOAc (73 mg, 0,74 mmol). La mezcla se burbujeó con N²y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 20°C. La solución de 3-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (62 mg, bruta) en dioxano (3 ml) se usó directamente en el próximo paso.

Preparación de ácido (3-propoxipiridin-4-il)borónico

Se preparó ácido (3-propoxipiridin-4-il)borónico de manera similar a partir de 4-bromo-3-propoxipiridina Preparación de 3-cloro-6-etoxipiridazina

Una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (4 g, 26,85 mmol) y K²CO ³(5,57 g, 40,28 mmol) en etanol (60 ml) se agitó a 90°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (40 ml), luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 3-cloro-6-etoxi-piridazina. Preparación de 3-etoxipiridazina

A una solución de 3-cloro-6-etoxi-piridazina (1 g, 6,31 mmol) y formiato de amonio (596 mg, 9,46 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió Pd/C (10 % Pd, 50 % agua, 0,01 g) bajo N². La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (Gradiente: 0~100%, acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 3-etoxipiridazina.

Preparación de 3-etoxi-4-(tributilestannil)piridazina

Se añadió lentamente n-butil-litio (2,5 M, 3,7 ml, en hexano) a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,31 g, 9,26 mmol) en éter diisopropílico (15 ml) a -30°C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de enfriarse a -78°C y se añadió lentamente una solución de 3-etoxipiridazina (0,5 g, 4,03 mmol) en éter diisopropílico (4 ml). A continuación, se añadió tributilcloroestanano (1,86 g, 5,71 mmol) en 10 porciones a la misma temperatura. Después de agitar a -78°C durante 45 minutos, se añadieron una mezcla de éter diisopropílico y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml/15 ml) y se dejó calentar la temperatura hasta 20°C. Luego se añadió éter diisopropílico adicional (300 ml) a la mezcla y la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml), se secó sobre MgSO4 y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Gradiente: 0~50 %, acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 3-etoxi-4-(tributilestannil)piridazina.

Preparación de 3-propoxi-4-(tributilestannil)piridazina

Se preparó 3-propoxi-4-(tributilestannil)piridazina de manera similar a partir de 3,6-dicloropiridazina y propan-1 -ol Preparación de 3-metoxi-4-(tributilestannil)piridazina

Se preparó 3-metoxi-4-(tributilestannil)piridazina de manera similar a partir de 3,6-dicloropiridazina y metanol.

Preparación de ((5-fluoropirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de 5-fluoropirimidin-2-carbonitrilo (1 g, 8,12 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,13 g, 9,75 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió níquel Raney (0,1 g) bajo N². La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó bajo H²[3,4 bar (50 psi)] a 20°C durante 15 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Gradiente: 0~15 % , acetato de etilo en éter de petróleo) para dar ((5-fluoropirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo. Preparación de (5-fluoropirimidin-2-il) metanamina

Una solución de (5-fluoropirimidin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (1,5 g, 6,6 mmol) en HCl/acetato de etilo (15 ml) se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se concentró para dar clorhidrato de (5 fluoropirimidin-2-il)metanamina.

Preparación de 2-metilbenzo[a]oxazol-4-carboxilato de metilo

Una solución de 2-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (1 g, 5,98 mmol) en 1,1,1-trietoxietano (17,7 g, 109 mmol) se calentó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 0~30%/éter de petróleo) para producir 2-metilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metilo.

Preparación de (2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)metanol

Una solución de 2-metil-1,3-benzoxazol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,52 mmol) en THF (5 ml) se agitó a 0°C, se añadió DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) (1 M en tolueno, 2,09 ml) en porciones y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de metanol (1 ml) a 25°C , se agitó durante 45 min y luego se añadieron agua (1 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) con agitación vigorosa y el precipitado inorgánico resultante se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2), se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo 0~30%) para producir (2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)metanol.

Preparación de 4-(clorometil)-2-metilbenzo[d]oxazol

A una solución de (2-metilbenzo[d]oxazol-4-il)metanol (40 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió SO Cl²(87 mg, 0,74 mmol) gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró para producir 4-(clorometil)-2-metilbenzo[a]oxazol.

Preparación de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

A una solución de 5-cloro-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (500 mg, 1,45 mmol) y 5-cloro-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (542 mg, 2 ,17 mmol) en dioxano (8 ml) y H²O (3 ml) se añadieron Pd(dppf)Cl²(107 mg, 0,14 mmol) y Cs2CÜ3 (945 mg, 2,90 milimoles). La mezcla se burbujeó con N²y se calentó a 100°C bajo N²durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 20°C y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H²O (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo 0~30%) para dar 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

Preparación de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Una solución de 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (650 mg, 1,51 mmol) en TFA (10 ml) se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró. Se añadió H²O (2 ml) al residuo. La mezcla se ajustó a pH = 7 mediante NaHCÜ3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H²O (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo 10~100%) para dar 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

Preparación de 5-bromo-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

A una mezcla de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina (1 g, 3 mmol) y (4-metoxifenil)metanamina (494 mg, 3,6 mmol) en NMP (10 ml) se añadió C sF (1,4 g, 9 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se filtró. A la mezcla se le añadió H²O (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 0 %~30 % en éter de petróleo) para dar 5-bromo-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

Preparación de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (500 mg, 1,3 mmol), 3-etoxi-4-(tributilestannil)piridazina (584 mg, 1,4 mmol) y Cul (24 mg, 0,13 mmol) en DMF (5 ml) se sometió a tres ciclos de evacuación y relleno con N². Luego se añadió Pd(PPh3)4 (148 mg, 0,13 mmol) y la mezcla resultante se sometió a tres ciclos más de evacuación y relleno con N²antes de ser agitada a 100°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se repartió entre EtÜAc (20 ml) y H²Ü (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con H²O (10 ml x 2), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 0 % ~50 % en éter de petróleo) para dar 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

Preparación de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Una solución de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (820 mg, 1,9 mmol) en TFA (20 ml) se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró. Se añadió H²O (2 ml) al residuo. La mezcla se ajustó a pH = 7 mediante NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H²O (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo al 0 % ~50 % en éter de petróleo) para dar 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

Compuestos de la invención

Ejemplo 1 a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-[(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

A una solución de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (15 mg, 0,05 mmol) y 3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carbaldehído (15,5 mg, 0,10 mmol) en THF (0,4 ml) se añadió ortotitanato de tetraetilo (65,9 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas antes de diluirse con etanol (0,15 ml) y enfriarse a 0°C. Se añadió borohidruro de sodio (9,1 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1) para dar 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 5 8,22 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 6,7, 1,1 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,35 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,08 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM : tR = 0,47 minutos (Método D), m/z = 457,6 [M H]+.

Ejemplo 2a: N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-ó]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-carbaldehído. RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 5 8,22 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,23 (s, 1 H), 6,99 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 5,67 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,95 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM : tR = 0,65 minutos (Método D), m/z = 460,5 [M H]+.

Ejemplo 3a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-carbaldehído. RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 58,86 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,4, 2.0 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 6,9, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,26 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,07 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM : tR = 0,57 minutos (Método D), m/z = 443,6 [M H]+.

Ejemplo 4a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina e imidazo[1,2-a]piridin-8-carbaldehído. RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 58,23 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,64 - 7,63 (m, 2H), 7,22 (s, 1 H), 7 ,17 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,80 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 5 ,11 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM : tR = 0,49 minutos (Método D), m/z = 442,5 [M H]+.

Ejemplo 5a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-(pirazol[1,5-a]piridin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y pirazolo[1,5-a]piridino-4-carbaldehído. RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 58,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7 ,17 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1 H), 4,85 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,80 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1 ,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM : tR = 0,52 minutos (Método D), m/z = 442,5 [M H]+.

Ejemplo 6a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridino-5-carbaldehído. RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 58,43 (s, 1 H), 8,24 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,9, 7,1 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7 ,12 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 5,92 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,95 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM: tR = 0,61 minutos (Método D), m/z = 443,6 [M H]+.

Ejemplo 7a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridino-5-carbaldehído. RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 58,22 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,9, 7,0 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,08 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,02 - 4,94 (m, 3H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM : tR = 0,51 minutos (Método D), m/z = 457,7 [M H]+.

Ejemplo 8a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 6-(2-etoxi-3-piridil)-3-isopropil-1 -metil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina e imidazo[1,5-a]piridin-8-carbaldehído. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-a) 58,27 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,00 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,63 - 6,52 (m, 1H), 4,91 (s a, 1H), 4,88 - 4,78 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,23 min (Método A, m/z = 442,1 [M+H]+ Ejemplo 9a: N-(1,3-benzoxazol-7-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Se añadió NaH (46 mg, 1,2 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a una solución de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (250 mg, 0,58 mmol) en Dm F (10 ml) a 0°C. Después de agitar la mezcla a 30°C durante 0,5 horas, se añadió una solución de 7-(bromometil)benzo[d]oxazol (246 mg, 1,2 mmol) en DMF (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La solución se inactivó con NH4Cl (0,5 ml acuoso saturado) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 3/1) para proporcionar N-(benzo[d]oxazol-7-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina. Una solución de N-(benzo[d]oxazol-7-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (100 mg, 0,18 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 30°C durante 1 hora. La solución se añadió gota a gota a TEA (30 ml) a 0°C y se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua (20 ml x 3), salmuera (15 ml), se secó con Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiÜ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 1:1) para producir N-(1,3-benzoxazol-7-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 5 = 8,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18-8,13 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,23 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 6,8, 4,0 Hz, 1 H), 5,01 (br. s, 1 H), 4,94-4,82 (m, 3H), 4,37 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,82 minutos (Método L), m/z = 443,1 [M H]+.

Ejemplo 10a: N-(1,3-benzoxazol-4-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 9 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-(bromometil)-1,3-benzoxazol.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,23 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1 H), 8,18-8,16 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,25 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 6,18 (sa, 1 H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,44 (q, dd, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4Hz, 6H), 1,38 (t, dd, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,97 minutos (Método A), m/z = 433 [M H]+.

Ejemplo 11 a: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 9 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-(clorometil)-2-metilbenzo[d]oxazol.

RMN 1H (CDCI³400 MHz): 58,31-8,29 (m, 3H), 8,18 (dd, = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1 H), 5,20 - 5,17 (m, 1H), 4,62 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 1 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).CL-EM: tR = 2,11 minutos (Método L), m/z = 457 [M H]+.

Ejemplo 12a: 5-(2-etoxi-3-piridiI)-1 -isopropiI-3-metiI-N-[(2-metiI-1,3-benzoxazoI-5-iI)metiI]pirazoIo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma simiIar aI ejempIo 9 a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-iI)-1-isopropiI-N-(4-metoxibenciI)-3-metiI-1 H-pirazoIo[4,3-b]piridin-7-amina y 5-(cIorometiI)-2-metiIbenzo[d]oxazoI.

RMN 1H (CDCI³400 MHz): 58,24 (dd, J=2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J =2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 4,85-4,79 (m, 1 H), 4,78 (sa, 1 H), 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H). C l -EM: tR = 1,95 minutos (Método L), m/z = 457,1 [M H]+.

EjempIo 13a: N-(1,3-benzoxazoI-4-iImetiI)-5-(3-etoxipiridazin-4-iI)-1 -isopropiI-3-metiI-pirazoIo[4,3-b]piridin-7-amina

A una soIución de 5-(3-etoxipiridazin-4-iI)-1-isopropiI-N-(4-metoxibenciI)-3-metiI-1 H-pirazoIo[4,3-b]piridin-7-amina (80 mg, 0,18 mmoI) en ⁿM^p(2 mI) se añadieron 4-(bromometiI)benzo[d]oxazoI (59 mg, 0,28 mmoI), t-BuOK (42 mg, 0,37 mmoI) y Nal (55 mg, 0,37 mmoI), Ia mezcIa resuItante se desgasificó y purgó 3 veces con N², Iuego Ia mezcIa se agitó a 120 °C durante 12 horas. La mezcIa se enfrió a 20°C y se fiItró, y Ia torta deI fiItro se Iavó con acetato de etiIo (20 mI x 2). EI fiItrado se concentró. Se añadieron acetato de etiIo (10 mI) y H²O (10 mI), Ia capa orgánica se Iavó con H²O (20 mI x 3), saImuera (20 mI), se secó sobre Na2SO4, se fiItró y se concentró. EI residuo se purificó por cromatografía uItrarrápida sobre geI de síIice (gradiente de acetato de etiIo/éter de petróIeo 0~50%) para proporcionar N-(benzo[d]oxazoI-4-iImetiI)-5-(3-etoxipiridazin-4-iI)-1-isopropiI-N-(4-metoxibenciI)-3-metiI-1 H-pirazoIo[4,3-b]piridin-7-amina. Una soIución de N-(benzo[d]oxazoI-4-iImetiI)-5-(3-etoxipiridazin-4-iI)-1-isopropiI-N-(4-metoxibenciI)-3-metiI-1 H-pirazoIo[4,3-b]piridin-7-amina (58 mg, 0,10 mmoI) en TFA (2 mI) se agitó a 20°C durante 1 hora. La soIución se añadió gota a gota a TEA (30 mI) a 0°C y se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcIa se concentró. EI residuo se diIuyó con acetato de etiIo (20 mI) y se Iavó con agua (20 mI x 3), saImuera (20 mI), se secó con Na2SO4 anhidro, se fiItró y se concentró. EI residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar N-(1,3-benzoxazoI-4-iImetiI)-5-(3-etoxipiridazin-4-iI)-1-isopropiI-3-metiI-pirazoIo[4,3-b]piridin-7-amina. r Mn 1H de Ia amina (CDCI³400 MHz): 58,95 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,13 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 3H), 6,32 (t ancha, J=5,2 Hz, 1 H), 5,14 - 5,06 (m, 1 H), 4,94 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,70 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,48 (t, J=6,8 Hz, 3H) CL-EM : tR = 2,01 minutos (Método L), m/z = 444 [M H]+.

Ejemplo 14a: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 13 a partir de N-(benzo[d]oxazol-4-ilmetil)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-(clorometil)-2-metilbenzo[d]oxazol. RMN 1H (CDCl3400 MHz): 5 8,95 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 6,58 (ta, J=5,2 Hz, 1 H), 5,23 - 5,14 (m, 1H), 4,88 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,72 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM : tR = 2,1 minutos (Método L), m/z = 458 [M H]+.

Ejemplo 15a: N-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una solución de N-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (en bruto directamente del paso anterior) en ácido trifluoroacético (1,4 ml, 0,019 mmol) se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se concentró. El residuo se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (40 ml), luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía ultrarrápida con éter de petróleo/acetato de etilo seguido de HPLC preparativa para dar N-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (acetonitrilo-ofe, 400 MHz) 59,22 (s, 1H), 8,15 (dd, J =2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J =2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J =6,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J =6,8 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,03 (dd, J =4,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,07 (s a, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 4,96 (d, J =4,8 Hz, 2H), 4,35 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,60 (d, J =6,4 Hz, 6H), 1,23 (t, J =7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 444,2 (MH+); tR = 1,741 min (Método M).

Ejemplo 16a: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-W-(imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilmetil)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 15 a partir de 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-(imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilmetil)-1 -isopropil-N-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina. r Mn 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,32 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 6,54 (sa, 1 H), 5 ,17 - 5,14 (m, 1 H), 4,80 (d, J =2,8 Hz, 2H), 4,53 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,74 (d, J =6,4 Hz, 6H), 1,48 (t, J =6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 443,3 (MH+); tR = 1,682 minutos (Método J).

Ejemplo 1 b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

A una solución de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (500 mg, 1,5 mmol) en NMP (1,5 ml) se añadieron clorhidrato de pirimidin-2-ilmetanamina (437 mg, 3 mmol) y C sF (684 mg, 4,50 mmol), la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 25°C , luego se añadieron acetato de etilo (50 ml) y H²O (30 ml), la capa orgánica se lavó con H²O (50 ml x 3), salmuera (50 ml x 2), luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo 0~100%) para producir 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina. A una solución de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (100 mg, 0,28 mmol) en DMF (1 ml) se añadieron 3-etoxi-4-(tributilestannil)piridazina (229 mg, 0,55 mmol), Cul (5 mg, 0,028 mmol) y Pd(PP3)4 (32 mg, 0,028 mmol), la mezcla de reacción se desgasificó con N²y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 25 °C y se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de MeOH/diclorometano 0~5%) para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiO², diclorometano: MeOH = 20:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe. RMN 1H (CDCh 400 MHz): 5 8,96 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 6,53 (sa, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 4,78-4,73 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,72 (D, J= 6,8 Hz, 6H), 1,56 (t, J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,71 minutos (Método L), m/z = 405 [M H]+.

Ejemplo 2b: 1 -isopropil-5-(3-metoxipiridazin-4-il)-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y tributil-(3-metoxipiridazin-4-il)estannano.

RMN 1H (CDCl3 400 MHz): 5 8,98 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (s 1H), 7,23 (s, 1H), 4,79-4,73 (m, 1 H), 4,65 (sa, 1 H), 4,42 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,60 (d, J=6,4 Hz, 6H). CL-EM : tR = 1,6 minutos (Método C), m/z = 393,1 [m H]+.

Ejemplo 3b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y tributil-(3-etoxipiridazin-4-il) estannano.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 8,96 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,82 - 4,65 (m, 3H), 4,61 (sa, 1H), 4,41 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,60 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,69 minutos (Método C), m/z = 407,1 [M H]+.

Ejemplo 4b: 1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-propoxipiridazin-4-il)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 3-propoxi-4-(tributilestannil)piridazina.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,98 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 4,85-4,72 (m, 2H), 4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,8 minutos (Método L), m/z = 421,1 [M H]+.

Ejemplo 5b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado de forma similar al ejemplo 1 a partir de (+)-5,7-dibromo-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridina, (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y tributil-(3-etoxipiridazin-4-il) estannano.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 8,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,72 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,52 (s, 1 H), 4,47 - 4,43 (m, 1 H), 4,41 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2 ,18 -2 ,11 (m, 1 H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,79 minutos (Método L), m/z = 421,1 [M H]+.

Ejemplo 6b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado de forma similar al ejemplo 1 a partir de (-)-5,7-dibromo-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridina, (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y tributil-(3-etoxipiridazin-4-il) estannano.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 5 8,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,72 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,54 (abr, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 4,41 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,21 -2,07 (m, 1 H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,79 minutos (Método L), m/z = 421,1 [M H]+.

Ejemplo 7b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (2-metoxi-3-piridil)metanamina y tributil-(3-etoxipiridazin-4-il) estannano.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,94 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 8,16-8,14 (m, 2H), 7,59 (dd, J= 2,0, 7,2 Hz 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,91 (dd, J= 5,2, 7,2 Hz 1H), 5,19 (ta, J= 5,6 Hz, 1H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,66 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,40 (t, J= 7,2 Hz, 3H). C l -EM: tR = 1,95 minutos (Método L), m/z = 434,1 [M H]+.

Ejemplo 8b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina y tributil-(3-etoxipiridazin-4-il) estannano.

RMN ¹H (CDCl³400 MHz): 58,97 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,39-5,33 (m, 1H), 4,97 4,92 (m, 1H), 4,77-4,73 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,67 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,53 (t, J= 7,2 Hz, 3H). CL-EM: t^R= 1,74 minutos (Método B), m/z = 409,01 [M H]⁺.

Ejemplo 9b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metanamina y tributil-(3-etoxipiridazin-4-il) estannano.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 5 = 8,94 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,26 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 5,36 (ta, J=4,4 Hz, 1 H), 4,95-4,88 (m, 1 H), 4,73 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,52 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM: ta = 1,76 minutos (Método L), m/z = 407,1 [M H]+. Ejemplo 10b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (5-fluoropirimidin-2-il)metanamina y 3-etoxi -4-(tributilestannil)piridazina.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,89 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,10 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,24 (sa, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,70-4,67 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,64 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM : ta = 2,13 minutos (Método B), m/z = 423 [M H]+.

Ejemplo 11 b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (4-metilpirimidin-2-il)metanamina y 3-etoxi-4-(tributilestannil)piridazina.

RMN ¹H (CDCl³400 MHz): 58,96 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 8,66 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,29(s, 1 H), 7,18 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,67 (sa, 1H), 5,21-5,15 (m, 1H), 4,75 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,73 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,56 (t, J= 6,8 Hz, 3H). CL-EM: ta = 1,86 minutos (Método L), m/z = 419,1 [M H]⁺.

Ejemplo 12b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-W-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina.

A una solución de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina (50 mg, 0,16 mmol) en dioxano (2 ml) se añadieron 6-fluoropicolinaldehído (40 mg, 0,32 mmol) y Ti(Oi-Pr)4 (91 mg, 0,32 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 20°C y se usó directamente para el siguiente paso. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se añadió EtOH (2 ml), seguido de NaBH4 (30 mg, 0,80 milimoles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl (1 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (20 ml) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 58,39-8,36 (m 2H), 7,88-7,82 (m 2H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,11 (sa, 1 H), 5,13-5,06 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,68 minutos (Método M), m/z = 421 [M H]+.

Ejemplo 13b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,40 (s, 1 H), 8,36 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,36 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 5,38 (sa, 1 H), 4,95-4,89 (m, 1 H), 4,57 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,20 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,64 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J=6,8 Hz, 3H) CL-EM: tR = 1,64 minutos (Método C), m/z = 392,1 [M H]+.

Ejemplo 14b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-¿>] piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y picolinaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,94 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,65-8,63 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,75-7,73 (m, 1 H), 7,37-7,35 (m, 1 H), 7,30-7,29 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,65 (sa, 1 H), 5,14-5,07 (m, 1 H), 4,71 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,61 (d, J=4,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,69 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,75 minutos (Método L), m/z = 404 [M H]+.

Ejemplo 15b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina y picolinaldehído.

RMN 1H (CDCl3 400 MHz): 5 8,64 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 1 H), 7,35 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 7 ,12 (s, 1 H), 6,60 (ta, J= 4,0 Hz, 1 H), 5,17-5,07 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,71 minutos (Método L), m/z = 403,1 [M H]+.

Ejemplo 16b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina y 2-fluoronicotinaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,94 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,21 -8,20 (m, 1 H), 8,16 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,84-7,79 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,23-7,20 (m, 1H), 5,04 (sa, 1H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,68 (D, J=5,6 Hz, 2H), 4,63 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,79 minutos (Método L), m/z = 422 [M H]+.

Ejemplo 17b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-W-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina y 2-fluoronicotinaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,35-8,33 (m, 2H), 8,18 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,23 7 ,19 (m, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,01 (sa, 1 H), 4,92-4,83 (m, 1 H), 4,65 (D, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,51 minutos (Método M), m/z = 421,1 [M H]+.

Ejemplo 18b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 58,95 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,61 (sa, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,74 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,61 minutos (Método L), m/z = 408,1 [M H]+.

Ejemplo 19b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,40 (s, 1H), 8,36 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,55 (sa, 1 H), 5,00-4,95 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,56 minutos (Método L), m/z = 407,1 [M H]+.

Ejemplo 20b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 2-metiltiazol-5-carbaldehído.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 5 8,96 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,83-4,69 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,47 (t, J=6,8 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,76 minutos (Método L), m/z = 424 [M H]+.

Ejemplo 21 b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 2-metiltiazol-5-carbaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 5 = 8,39 (s, 1H), 8,37 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,83-4,77 (m, 1 H), 4,75-4,68 (m, 3H), 4,20 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3 h ). CL-EM : tR = 1,45 minutos (Método M), m/z = 423 [M H]+.

Ejemplo 22b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 5-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,95 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,40 (sa, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,73 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,51 (d, J=4,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,64 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,51 (t, J=6,8 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,77 minutos (Método L), m/z = 407,1 [M H]+.

Ejemplo 23b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(5-metil1 -1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 5-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 58,40 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 6,07 (s, 1 H), 5,37 (sa, 1 H), 4,95-4,87 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,7 minutos (Método L), m/z = 406,1 [M H]+.

Ejemplo 24b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 6-metoxipicolinaldehído.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,96 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=7,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 6,96 (dd, J=7,2, 0,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,25 (ta, J=4,0 Hz, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,74 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,57 (d, J=4,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,53 (t, J=6,8 Hz, 3H). CL-EM : tR = 2,1 minutos (Método L), m/z = 434 [M H]+.

Ejemplo 25b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 6-metoxipicolinaldehído.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 58,40-8,37 (m, 2H), 7,88 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,65-7,61 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,94 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,20 (sa, 1 H), 5,13-5,06 (m, 1 H), 4,54 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,21 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,81 minutos (Método M), m/z = 433,1 [M H]+. Ejemplo 26b: 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 12 a partir de 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 6-fluoropicolinaldehído.

RMN ¹H (CDCl³400 MHz): 58,96 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 2H), 6,95 6,92 (m, 1 H), 6,18 (abr, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 4,72 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,62 (d, J=4,4 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,72 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,50 (t, J=6,8 Hz, 3H). CL-EM: t^R= 1,95 minutos (Método L), m/z = 422 [M H]⁺.

Ejemplo 27b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina.

Una mezcla de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina (0,3 g, 0,9 mmol), (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metanamina (120 mg, 1,08 mmol) y C sF (274 mg, 1,80 mmol) en NMP (8 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (20 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 1), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0, 1/1) para producir 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina. Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina (30 mg, 0,083 mmol), ácido (3-etoxipiridin-4-il)borónico (28 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl²(6 mg, 0,008 mmol), K²CO ³(23 mg, 0,17 mmol) y dioxano (1,5 ml) en H²O (1,5 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 0:1) y HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe.

1H RMN (CD ³CN 400 MHz): 5 = 8,39 (s, 1H), 8,26 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1 H), 6,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,71 (ta, J=5,2 Hz, 1H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,50 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,54 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,71 minutos (Método L), m/z = 406,1 [M H]+.

Ejemplo 28b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 27 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y ácido (3-etoxipiridin-4-il)bo rónico.

RMN 1H (CDCl³400 MHz): 58,39-8,37 (m, 2H), 7,89-7,88 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 4,80-4,73 (m, 1 H), 4,59 (sa, 1 H), 4,38 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,60 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,41 (t, J=6,8 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,66 minutos (Método C), m/z = 406,1 [M H]+.

Ejemplo 29b: 1 -isopropil-5-(3-metoxi-4-piridil)-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 27 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y ácido (3-metoxi-4-piridil)borónico.

RMN 1H (CDCis 400 MHz): 5 8,40 (s, 1 H), 8,37 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 4,80-4,73 (m, 1 H), 4,63-4,61 (m, 1 H), 4,38 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,8 Hz, 6H). C l -EM: tR = 1,57 minutos (Método C), m/z = 392 [M H]+.

Ejemplo 30b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 27 a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (2-metoxi-3-piridil)metanamina y ácido (3-etoxipiridin-4-il)borónico.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,36-8,33 (m, 2H), 8,14 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 1H), 5 ,15 (ta, J = 6,0 Hz, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4 ,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,64 minutos (Método A), m/z = 433,1 [M H]+.

Ejemplo 31 b: 1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-propoxi-4-piridil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 27 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y ácido (3-propoxipiridin-4-il)borónico.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 8,39 (s, 1H), 8,36 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (s, 1 H), 4,81 - 4,69 (m, 1H), 4,52 (sa, 1H), 4,37 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,60 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM : tR = 2,03 minutos (Método B), m/z = 420,1 [M H]+.

Ejemplo 32b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado de forma similar al ejemplo 27 a partir de (+)-5,7-dibromo-3-metil-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4 -il)metanamina y ácido (3-etoxipiridin-4-il)borónico.

RMN 1H (CDCl³, 400 MHz) 58,47 - 8,32 (m, 2H), 7,89 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 4,52 - 4,41 (m, 2H), 4,38 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,22 - 2,09 (m, 1H), 1,92 -1,78 (m, 1 H), 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM : tR = 1,75 minutos (Método L), m/z = 420,1 [M H]+.

Ejemplo 34b: 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 27 a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metanamina y ácido (3-etoxipiridin-4-il)borónico.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,41 (s, 1 H), 8,37 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,29 (s a, 1 H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,71 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,23 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,67 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,45 (t, J=6,8 Hz, 3H). CL-EM: tR = 1,59 minutos (Método L), m/z = 408,1 [M H]+.

Ejemplo 35b: 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0,14 mmol) en dioxano (2 ml) se añadieron 4-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol (58 mg, 0,28 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (70 mg, 0,28 mmol), C S ²CO ³(90 mg, 0,28 mmol) y Pd(dppf)Cl²(20 mg, 0,03 milimoles). La mezcla se burbujeó con N²y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO², diclorometano/MeOH = 20/1) para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 1-isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina. RMN 1H (CDCh 400 MHz): 58,24 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1 H), 4,80-4,71 (m, 1 H), 4,56 (abr, 1 H), 4,48 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,58 (d, J=6,8 Hz, 6H). CL-EM : tR = 1,71 minutos (Método A), m/z = 416 [M H]+.

Ejemplo 36b: 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-7-il)-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 35 a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 7-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol.

RMN 1H (CDCis 400 MHz): 58,13 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 1,2, 8,0 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,80-4,75 (m, 1 H), 4,66 (sa, 1 H), 4,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM : tR = 1,58 minutos (Método A), m/z = 416 [M H]+.

Ejemplo 37b: 5-(1,3-benzoxazol-7-il)-1 -isopropM-3-metM-^-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 35 a partir de 5-bromo-1 -isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il) metil)-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y 7-bromobenzo[d]oxazol. RMN 1H (C d C í³400 MHz): 58,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,0, 6,8 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 4,80-4,74 (m, 1 H), 4,64 (sa, 1 H), 4,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM : tR = 1,71 minutos (Método C), m/z = 402 [M H]+.

Ejemplo 38b: 5-(1 H-indol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

A una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (100 mg, 0,28 mmol) en dioxano (2 ml) y H²O (1 ml) se añadieron 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (100 mg, 0,41 mmol), C S ²CO ³(179 mg, 0,55 mmol) y Pd(dppf)Cl²(20 mg, 0,03 milimoles). La mezcla se burbujeó con N²y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 25 °C y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H²O (20 ml), salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo, gradiente 10 ~ 100%) para dar 5-(1 H-indol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina. RMN 1H (C ^dC ^í3400 MHz): 5 11,58 (sa, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,56 (sa, 1H), 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM : tR = 1,66 minutos (Método A), m/z = 400 [M H]+.

Ejemplo 39b: 5-(1 H-indazol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada de forma similar al ejemplo 38 a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il) metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y ácido 1 H-indazol-7-ilborónico. R ^mN 1H (CD d3 400 MHz): 5 12,76 (sa, 1H), 8,14 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,16 (s, 1 H), 4,81 -4,71 (m, 1 H), 4,62 (sa, 1 H), 4,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM : tR = 1,74 minutos (Método C), m/z = 401,1 [M H]+.

Ejemplos de apoyo. No son parte de la invención.

Ejemplo de apoyo S 1: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-W-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (100 mg, 0,41 mmol) en NMP (2 ml) se añadieron C sF (187 mg, 1,23 mmol, 45 pl) e clorhidrato de (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (74 mg, 0,49 milimoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por HPLC preparativa para dar 5-cloro-1-isopropil-3-metil-W-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg).

A una solución de 5-cloro-1-isopropil-3-metil-W-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 70 pmol) y ácido (2-etoxipiridin-3-il)borónico (21 mg, 0,13 mmol) en dioxano (2 ml) y H²O (0,7 ml) se añadieron C S ²CO ³(57 mg, 175 pmol) y Pd(¹,¹'-bis(difenilfosfino)ferroceno)Cl²(10 mg, 14 pmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 3 minutos y luego se agitó a 100°C durante 30 minutos con irradiación de microondas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por TLC preparativa con diclorometano:metanol = 20:1 dos veces, y luego el producto bruto se purificó más por HPLC preparativa para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-W-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (6,1 mg).

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,28-8,26 (m, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,27 (sa, 1 H), 4,96-4,90 (m, 1 H), 4,71 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,53-4,48 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 408,2 (MH+); tR = 2,08 minutos (Método B).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar:

Ejemplo de apoyo S2: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de diclorhidrato de (5-metiltiazol-2-il)metanamina y 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b] piridina.

RMN ¹H (DMSO-d⁶, 500 MHz) 58,21 - 8,14 (m, 2H), 7,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 5,23 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 423 (MH⁺); t^R= 0,61 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S3: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (5-metilisoxazol-3-il)metanamina y 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina. RMN 1H (cloroformo-d, 500 MHz) 5 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,29 - 8,17 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,07 (s, 1 H), 5,19 (sa, 1 H), 4,90 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6 , 1,6H), 1,43 (q, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,3 (MH+); tR = 0,54 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S4: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de (2-metiloxazol-5-il)metanamina y 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b] piridina. RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,21 - 8,15 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,16 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 0,53 minutos (Método d ).

Ejemplo de apoyo S5: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina y 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,21 - 8,15 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,19 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,48 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,28 - 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 0,55 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S6: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina y 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 58,21 - 8,14 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7 ,13 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,18 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,3 (MH+); tR = 0,45 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S7: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de clorhidrato de (1 H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b] piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 58,27 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2H), 7,25 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 4,76 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,55 (sa, 1 H), 4,46 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 0,50 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S8: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04 7,01 (m, 1H), 5,33-5,31 (m, 1 H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,80 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,39 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 408,1 (MH+); tR = 1,96 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S9: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 58,18-8,16 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5 ,19 -5 ,12 (m, 1 H), 4,39 -4,34 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,15 (d, J =6,4 Hz, 6H), 1,25 (t, J =7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 2,50 minutos (Método B).

Ejemplo de apoyo S10: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina y 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>] piridina. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,28-8,26 (m, 1 H), 8,15-8,18 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 4,87 (sa, 2H), 4,66-4,65 (m, 2H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 2,05 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S 11: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (2-metiltiazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-¿>] piridina. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,26 (dd, JJJ = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 -7,01 (m, 2H), 5,40 - 5,27 (m, 1H), 4,96 - 4,90 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 423 (MH+); tR = 1,90 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S12: 1-ciclopropil-5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>] piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1-ciclopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,26 - 8,23 (m, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,04 - 7,01 (m, 1 H), 5,64 (sa, 1 H), 4,50 - 4,45 (m, 2H), 4,39 (d, J =4,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72 - 3,70 (m, 1 H), 2,61 (s, 3H), 1,46 - 1,38 (m, 5H), 1,16 - 1,11 (m, 2H). CL-EM (m/z) 404,1 (MH+); tR = 1,88 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S 13 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de diclorhidrato de (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1-propil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,16 - 8,11 (m, 2H), 8,04 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7 ,17 (s, 1 H), 6,97 - 6,94 (m, 1 H), 4,42 - 4,32 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 1,85 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,2 (MH+); tR = 1,87 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S14: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 7-bromo-5-cloro-1 -(oxetan-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN ¹H (metanol-d⁴, 600 MHz) 58,18 - 8,14 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 -7,04 (m, 2H), 6,24-6,17 (m, 1H), 5,24-5,18 (m, 2H), 5,15 - 5,08 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,2 (MH⁺); t^R= 0,41 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S 15: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -metil-W-(1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (racémica)

Preparada a partir de 1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etano-1 -amina y 7-bromo-5-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-b] piridina. RMN 1H (cloroformo-d, 500 MHz) 58,24 - 8,17 (m, 2H), 8,09 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7 ,17 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,54 - 4,37 (m, 2H), 4,35 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,72 (d, J = 7,0 Hz 3H), 1,36 (t, J = 6,5 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 378,2 (MH+); tR = 0,44 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S 16: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina

RMN 1H (metanol-d⁴, 400 MHz) 58,15 - 8,14 (m, 1H), 7,93-7,92 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,038 (dd, J = 4,8 Hz, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40-4,34 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 364,1 (MH+); tR = 1,71 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S 17 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina. RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,19 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 5,25 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 0,35 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S18: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-W-((1-metil-1 H-pirazol-5-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de diclorhidrato (1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metanamina y 5,7-dibromo-1-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8,20 - 8,12 (m, 3H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,29 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 0,49 minutos (Método ^d).

Ejemplo de apoyo S19: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-W-((1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 58,19 - 8,13 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,27 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 0,54 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S20: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de clorhidrato de tiazol-2-ilmetanamina y 5,7-dibromo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz). 58,18 - 8,13 (m, 3H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7 ,12 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 6,9, 5,4 Hz, 1H), 5,32 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 395 (MH+); tR = 0,54 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S21: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina. RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 58,19 - 8,13 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,76 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,25 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 0,39 minutos (Método D). Ejemplo de apoyo S22: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de piridin-4-ilmetanamina y 5,7-dibromo-1-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (metanol-o4, 600 MHz) 58,52 - 8,48 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 5,28 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,72 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 389,1 (MH+); tR = 0,38 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S23: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de clorhidrato de m-tolilmetanamina y 5,7-dibromo-1-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,22- 8,17 (m, 3H), 7,33- 7,19 (m, 5H), 7,03- 7,00 (m, 1H), 4,89 - 4,86 (m, 2H), 4,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 402,1 (MH+); tR = 2,57 minutos (Método F).

Ejemplo de apoyo S24: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de p-tolilmetanamina y 5,7-dibromo-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,23- 8,17 (m, 3H), 7,34- 7,32 (m, 2H), 7,24- 7,22 (m, 3H), 7,03- 7,00 (m, 1 H), 4,89 - 4,74 (m, 2H), 4,52 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 402,1 (MH+); tR = 2 ,17 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S25: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de diclorhidrato de (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,22-8,16 (m, 3H), 7,57 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 4,82 - 4,77 (m, 1 H), 4,60 (sa, 1 H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,2 (MH+); tR = 1,86 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S26: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-etil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -etil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,22 - 8,11 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 4,56 - 4,39 (m, 7H), 3,92 (s, 3H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 378,2 (MH+); tR = 1,79 minutos (Método G).

Ejemplo de apoyo S27: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-3-metil-1-(oxetan-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,30-8,28 (m, 1 H), 8,20-8,18 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,05 7,02 (m, 1 H), 5,85-5,75 (m, 1 H), 5,55 (sa, 1 H), 5,18 -5 ,11 (m, 4H), 4,51 -4,45 (m, 2H), 4,41 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,1 (MH+); tR = 1,99 minutos (Método B).

Ejemplo de apoyo S28: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1,3-dimetil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dicloro-1,3-dimetil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,28-8,26 (m, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 7,01 (m, 1 H), 4,63 (sa, 1H), 4,47 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 378,2 (MH+); tR = 1,93 minutos (Método B).

Ejemplo de apoyo S29: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-W-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0,16 mmol) en THF (3 ml) se añadieron Ti(i-PrO ^{) 4}(91 mg, 0,32 mmol, 95 pl) y 4-metiltiazol-2-carbaldehído (41 mg, 0,32 mmol, 35 pl). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se añadió NaBH4 (30 mg, 0,80 mmol) a la mezcla lentamente y la reacción se agitó a 0°C durante 10 min. Se añadió agua (2 ml) para inactivar la reacción, la mezcla resultante se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 a 1:1) seguido de purificación por HPLC preparativa para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-W-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (14 mg).

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,26-8,24 (m, 1 H), 8,18-8,17 (m, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 5,01 -4,95 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,47-4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 423,0 (MH+); tR = 1,92 minutos (Método C).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar:

Ejemplo de apoyo S30: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,95 (sa, 1 H), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 408,2 (MH+); tR = 2,31 minutos (Método B).

Ejemplo de apoyo S 31 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 5,50 (sa, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,58 (D, J = 4,8 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 1,87 minutos (Método C). Ejemplo de apoyo S32: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 2-metiltiazol-5-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,17-8,25 (m, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,83-4,80 (m, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 423 (MH+); tR = 1,80 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S33: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,32-8,29 (m, 1H), 8,22-8,20 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 5,51 (sa, 1 H), 4,97 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,57-4,48 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 424 (MH+); tR = 2,14 minutos (Método B).

Ejemplo de apoyo S34: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-metiltiofeno-3-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,28-8,26 (m, 1 H), 8,18-8,17 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,80 (s, 1 H), 4,84-4,77 (m, 1 H), 4,66 (abr, 1 H), 4,48-4,43 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422 (MH+); tR = 2,21 minutos (Método H).

Ejemplo de apoyo S35: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 4-metiltiofeno-2-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,04 7,01 (m, 1 H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,72 (sa, 1H), 4,66-4,65 (m, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422,1 (MH+); tR = 1,78 minutos (Método I).

Ejemplo de apoyo S36: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-metiltiofeno-2-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,28-8,25 (m, 1H), 8,18-8,17 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,90-6,89 (m, 1 H), 6,67-6,66 (s, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,72 (sa, 1H), 4,63-4,62 (m, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422 (MH+); tR = 1,78 minutos (Método I). Ejemplo de apoyo S37: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(2-metiloxazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 2-metiloxazol-4-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,26-8,24 (m, 1 H), 8,17-8,16 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7 ,17 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 5,01 (sa, 1 H), 4,88-4,83 (m, 1 H), 4,49-4,44 (m, 2H), 4,39 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 2,03 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S38: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(5-metiloxazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-metiloxazol-2-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27-8,25 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,41 (sa, 1 H), 4,99-4,95 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 2,06 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S39: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 1 H-pirazol-3-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,25-8,23 (m, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 7,00 (m, 1 H), 6,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,31 (sa, 1 H), 4,93-4,87 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,50 -4,45 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 1,92 minutos (Método C). Ejemplo de apoyo S40: 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 1 H-imidazol-4-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,24-8,22 (m, 1H), 8 ,17-8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 5,27 (sa, 1 H), 4,92-4,86 (m, 1 H), 4,49-4,44 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 1,52 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S 41 : W-bencil-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de benzaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,16 - 8,07 (m, 3H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 2H), 6,96 (s, 1 H), 5,34 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 - 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 388 (MH+); tR = 0,66 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S42: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 3-metilisoxazol-5-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8,25 - 8,17 (m, 3H), 7,16 - 7 ,11 (m, 2H), 7,08 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,31 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 393,1 (MH+); tR = 0,55 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S43: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8,20 - 8,10 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,26 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 394 (MH+); tR = 0,54 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S44: W-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada a partir de 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina.

RMN 1H (metanol-o4, 600 MHz) 58,17 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 5,22 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 0,60 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S45: 3-(1-isopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona

Preparada a partir de 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 8,28-8,26 (m, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 4,56 (abr, 1 H), 4,47-4,42 (m, 2H), 4,29 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 1,86 min (Método C).

Ejemplo de apoyo S46: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-W-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 2-metil-1 H-imidazol-4-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 8,25-8,23 (m, 1H), 8 ,17-8,15 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,19 (sa, 1 H), 4,90-4,85 (m, 1 H), 4,49-4,41 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 1,60 min (Método C).

Ejemplo de apoyo S47: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-W-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada a partir de 5-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27-8,25 (m, 1 H), 8,19-8,17 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,29 (sa, 1 H), 4,94-4,87 (m, 1 H), 4,51 -4,46 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 1,90 min (Método B).

Ejemplo de apoyo S48: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina y 5,7-dibromo-1 -etil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,28-8,26 (m, 1 H), 8,19-8,17 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,04 7,01 (m, 1 H), 4,53 (sa, 1H), 4,50-4,45 (m, 4H), 4,40 (d, J =4,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,47 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,39 (t, J =7,2 Hz, 3H). CL-EM : CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 1,72 min (Método F).

Ejemplo de apoyo S49: 3-(1-isopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (60 mg, 0,17 mmol), 3-bromo-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (62 mg, 0,33 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (24 mg, 33 mmol), Cs2CO3 (108 mg, 0,33 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (84 mg, 0,33 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y luego la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Luego se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 3-(1-isopropil-3-metil-7-(((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,45-8,42 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,44-7,43 (m, 1H), 6,43 6,41 (m, 1 H), 4,84-4,82 (m, 1 H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 1,76 min (Método B).

Ejemplo de apoyo S50: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-W-((4-metiloxazol-2-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-metiloxazol-2-carbaldehído.

RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,37 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1 H), 7 ,11 (s, 1 H), 6,64 (bds, 1 H), 5,29 (p, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,4 (MH+); tR = 0,52 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S 51 : 2,2,2-trifluoroacetato de N-((1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1,2-dimetilimidazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 5 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,23 - 7 ,17 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,66 (bds, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,85 (m, 2H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,4 (MH+); tR = 0,33 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S52: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,27-8,25 (m, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,23 (abr, ¹H), 4,94-4,91 (m, 1 H), 4,63 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,52-4,47 (m,2H), 2,65 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 408,4 (MH+); tR = 0,49 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S53: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,78 (s, 1 H), 8,27-8,25 (m, 1 H), 8,19-8,17 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 5,25 (sa, 1 H), 4,96-4,90 (m, 1 H), 4,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,52-4,47 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 394,4 (MH+); tR = 0,47 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S54: W-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1,5-dimetilpirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,26 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,29 (sa, 1 H), 4,95-4,88 (m, 1 H), 4,51 -4,44 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,4 (MH+); tR = 0,53 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S55: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,23 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1 H), 5,70 (sa, 1 H), 5,00 (sa, 1 H), 4,61 (sa, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 1,86 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S56: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin--il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -metil-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,24-8,17 (m, 3H), 8,06 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 5,61 (sa, 1 H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 4,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 393,4 (MH+); tR = 0,41 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S57: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,23 - 8,17 (m, 3H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,46 (sa, 1 H), 5,02 - 4,95 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 378,3 (MH+); tR = 0,43 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S58: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metanamina.

RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,99 (s, 1 H), 8,55 (bds, 1 H), 8,39 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 5,29 (p, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,4 (MH+); tR = 0,34 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S59: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y bromhidrato de (1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,42-8,37 (m, 2H), 8,24-8,22 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 394,3 (MH+); tR = 0,61 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S60: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27-8,25 (m, 1H), 8,18-8,17 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04 7,01 (m, 1 H), 6,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,25 (sa, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,4 (MH+); tR = 0,50 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S 61 : 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-cloro-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 ,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 57,75 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,74-4,67 (m, 1 H), 4,54 (sa, 1 H), 4,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 379,4 (MH+); tR = 0,38 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S62: 1-isopropil-5-(2-metoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-cloro-1-isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y ácido (2-metoxi-3-piridil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,21 - 8,17 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 4,79 - 4,73 (m, 1 H), 4,57 (abr, 1 H), 4,39 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 392,4 (MH+); tR = 0,43 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S63: 1-isopropil-5-(2-metoxifenil)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-cloro-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y ácido (2-metoxifenil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 57,74 (dd, J = 1,8, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,82 - 4,72 (m, 1 H), 4,53 (sa, 1 H), 4,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 391,1 (MH+); tR = 0,47 minutos (Método E). Ejemplo de apoyo S64: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-d]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-cloro-1-isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y ácido fenilborónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,00 - 7,99 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 6,88 (s, 1 H), 4,79 - 4,69 (m, 1 H), 4,56 (sa, 1 H), 4,43 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 361,3 (MH+); tR = 0,45 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S65: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-d]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-cloro-1 -isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-d]piridin-7-amina y 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 57,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (d, JJJ = 4,8 Hz 1H), 7,08 (d, JJJ = 5,2 Hz 1H), 6,60 (sa, 1H), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,57 (sa, 1H), 4,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 6H)). CL-EM (m/z) 381,0 (MH+); tR = 2,06 minutos (Método F).

Ejemplo de apoyo S66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-cloro-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 57,74 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,57 (sa, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,13-5,07 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 379,4 (MH+); tR = 0,38 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S67: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-W-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (1-metil-1 H-pirazol-3-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,27 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,24 (sa, 1 H), 4,65 - 4,60 (m, 1 H), 4,51 - 4,46 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,22 - 2 ,15 (m, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,1 (MH+); tR = 1,87 (Método A).

Ejemplo de apoyo S68: 3-metil-1-[1-metilpropil]-W-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,27 (dd, J = 7,50, 1,98 Hz, 1H) 8,19 (dd, J = 5,07, 1,98 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,03 (dd, J = 7,39, 4,96 Hz, 1 H) 5,29 (s, 1 H) 4,78 (d, J = 5,07 Hz, 2H) 4,61 - 4,68 (m, 1 H) 4,37 - 4,41 (m, 5H) 2,66 (s, 3H) 2,18 (s, 1 H) 1,80 - 1,96 (m, 3H) 1,65 (d, J = 6,62 Hz, 3H) 1,06 (t, J = 7,39 Hz, 3H) 0,92 (t, J = 7,39 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 436,1 (MH+); tR = 1,97 (Método A).

Ejemplo de apoyo S69: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,18-8,14 (m, 2H), 8,11 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7 ,11-7 ,07 (m, 2H), 6,73 6,72 (m, 1 H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,39-4,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,81-1,79 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC-M S: tR = 4,72 minutos, e e % = 97,51. CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 2,09 (Método A).

Ejemplo de apoyo S70: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,17-8,14 (m, 2H), 8,11 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,74 6,71 (m, 1 H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,39-4,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC-M S: tR = 4,48 minutos, e e % = 95,47. CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 2,01 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 71 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, 2-etoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y diclorhidrato de (4-metiltiazol-5-il)metanamina.

RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,84 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,3, 4,7 Hz, 2H), 7,02 (s, 1 H), 5,26 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 409,5 (MH+); tR = 0,51 (Método D).

Ejemplo de apoyo S72: 5-[[5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oximetil]-2-metil-oxazol

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, 2-etoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y (2-metiloxazol-5-il)metanol.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz) 58,24 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,14 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2H), 5 ,11 (hept, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 408,6 (MH+); tR = 0,64 (Método D).

Ejemplo de apoyo S73: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y pirimidin-4-ilmetanamina.

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d,) 59,28 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,27 (da, J = 7,5 Hz, 1H), 8,19 (da, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,45 (sa, 1 H), 7 ,11 (s, 1 H), 7,04 (dd, J = 5,0, 6,9 Hz, 1 H), 6,30 (s a débil, 1 H), 5 ,11 (m, 1 H), 4,68 (m, 2H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 404,1 (MH+); tR = 1,89 (Método C).

Ejemplo de apoyo S74: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y pirimidin-2-ilmetanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (dd, J =5,2, 7,6 Hz, 1H), 6,45 (abr, 1H), 5 ,17-5 ,10 (m, 1H), 4,74 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 404 (MH+); tR = 2,20 (Método B).

Ejemplo de apoyo S75: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (4-metilpirimidin-2-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1 H), 7 ,18 -7,15 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 1H), 6,57 (sa, 1H), 5 ,21-5 ,15 (m, 1H), 4,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 418,1 (MH+); tR = 2,2 (Método C).

Ejemplo de apoyo S76: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y pirazin-2-ilmetanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 2, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,10 (sa, 1H), 5,06-5,03 (m, 1 H), 4,7 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 404,1 (MH+); tR = 2,19 (Método B).

Ejemplo de apoyo S77: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-d]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,67-8,66 (m, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,99-7,98 (m, 1H), 7,52 7,49 (m, 1 H), 7,06 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 4,94-4,87 (m, 4H), 4,34-4,29 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 471 (MH+); tR = 2,1 (Método A).

Ejemplo de apoyo S78: 4-[[[5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il]amino]metil]-1 -metil-piridin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y 4-(aminometil)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 8,23 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 1,88 (Método B).

Ejemplo de apoyo S79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y W-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 59,34 - 9,27 (m, 1H), 8,16 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,58 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1 H), 4,72 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,57 (qd, J = 7,2, 4,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 405,6 (MH+); tR = 0,45 minutos (Método D)

Ejemplo de apoyo S81: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (4-metoxipiridin-2-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,45 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7 ,12 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 5,2, 6,8 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 6,54-6,49 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,57-4,55 (m, 2H), 4,50 4,45 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 1,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 2,32 (Método B).

Ejemplo de apoyo S82: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(6-metoxipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico e clorhidrato de (6-metoxipirazin-2-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,25-8,27 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,18-8,19 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz 1 H), 5,72-5,74 (m, 1H), 4,99-5,06 (s, 1 H), 4,60 (d, J = 4,4 Hz 2H), 4,45-4,51 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 434,1 (MH+); tR = 1,86 (Método A).

Ejemplo de apoyo S83: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (5-fluoropirimidin-2-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,70 (s, 2H), 8,27 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,25 (sa, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,50 (q J = 7,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H) CL-EM (m/z) 422,1 (MH+); tR = 2,2 (Método C).

Ejemplo de apoyo S84: 5-(2-etoxi-3-piridiI)-1 -isopropilI-3-metilI-N-[(2-metilI-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-d]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-metilpiridin-3-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 4,83 - 4,78 (m, 1H), 4,68 (sa, 1H), 4,54 (D, J = 5,2 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H) CL-EM (m/z) 417,1 (MH+); tR = 1,33 (Método A).

Ejemplo de apoyo S85: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-fluoropiridin-3-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26-8,14 (m, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,13 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 5,00-4,80 (m, 2H), 4,67-4,66 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) CL-EM (m/z) 421,1 (MH+); tR = 1,8 (Método A).

Ejemplo de apoyo S86: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-metoxipiridin-3-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26-8,23 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 2H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,92-6,89 (m, 1H), 5 ,13 -5 ,11 (m, 1 H), 4,93-4,90 (m, 1 H), 4,53-4,52 (m, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3HCloroformo-d, 400 MHz). CL-EM (m/z) 433 (MH+); tR = 2,04 (Método A).

Ejemplo de apoyo S87: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-d]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-d]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (6-metilpiridin-3-il)metanamina RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,60 (s, 1 H), 8,25 (da, J = 7,7 Hz, 1H), 8,17 (fibra, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,66 (fibra, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7 ,17 (m, 1 H), 7,20 (da, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,06 - 6,99 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,55 (s a, 2H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 417,1 (MH+); tR = 1,36 (Método A).

Ejemplo de apoyo S88: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(2-metoxifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-metoxifenil)metanamina.

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d,) 5 = 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 3H), 5,08 (sa, 1 H), 4,89 - 4,81 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,45 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 432,1 (MH+); tR = 2,19 (Método A).

Ejemplo de apoyo S89: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-fluorofenil)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,26-8,24 (m, 1H), 8,18-8,17 (m, 1 H), 7,44 (s a, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,34-7,32 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,18 -7,14 (m, 2H), 7,03-7,02 (m, 1 H), 4,89-4,85 (m, 2H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420 (MH+); tR = 2,14 (Método A) Ejemplo de apoyo S90: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-d]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-d]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-(trifluorometil)fenil)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,34-8,22 (m, 1 H), 8 ,17-8,15 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7 ,11 (s, 1 H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 4,91 -4,86 (m, 1 H), 4,82 (s a, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 470 (MH+); tR = 1,87 (Método I)

Ejemplo de apoyo S91: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(3-metoxipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico e clorhidrato de (3-metoxipirazin-2-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,34-8,32 (m, 1H), 8,20-8,12 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,53 (abr, 1 H), 5,14-5,08 (m, 1H), 4,58 (d, J = 4,0 Hz 2H), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 434,1 (MH+); tR = 2,01 (Método A).

Ejemplo de apoyo S92: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(4-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (4-metoxi-3-piridil)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 5 = 8,53 - 8,50 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J=2,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,05 - 7,00 (m, 1 H), 6,89 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 4,95 (sa, 1 H), 4,87 - 4,81 (m, 1 H), 4,54 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,47 (q, J=7,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,39 (t, J =7,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 1,39 (Método a ).

Ejemplo de apoyo S93: 1-isopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[4,3-d]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-d]piridina, ácido (2-propoxi-3-piridil)borónico y (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,26-8,19 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 5,48 (br. s, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 4,81 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,41 -4,38 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422,1 (MH+); tR = 2,04 (Método C).

Ejemplo de apoyo S94: 1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, 2-propoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina y (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 4,84 - 4,67 (m, 1 H), 4,48 (sa, 1 H), 4,40 - 4,33 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,4 (MH+); tR = 0,59 (Método D).

Ejemplo de apoyo S95: 1-isopropil-5-(2-metoxi-3-piridil)-N-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico y (2-metoxipiridin-3-il)metanamina. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,20-8,18 (m, 1H), 8,16-8,14 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,97 (s, 1 H), 6,93-6,92 (m, 1H), 5,24-5,21 (m, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). CL-EM (m/z) 419,1 (MH+); tR = 1,82 (Método A).

Ejemplo de apoyo S96: 1-isopropil-5-(2-metoxi-3-piridil)-N-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico y (6-metoxi-3-piridil) metanamina. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16-8,21 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,02 7,07 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,76-4,82 (m, 1 H), 4,69 (sa, 1H), 4,47 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 419 (MH+); tR = 1,83 (Método A).

Ejemplo de apoyo S97: 5-(2-isopropoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-isopropoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (600 MHz, DMSO) 58,21 - 8,09 (m, 2H), 7,58 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 6,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,44 - 5,33 (m, 1H), 5,16 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 420,4 (MH+); tR = 0,52 (Método E).

Ejemplo de apoyo S98: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(1 H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8 ,21-8 ,17 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7 ,15 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 5,60 (sa, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 393,1 (MH+); tR = 2,3 (Método C).

Ejemplo de apoyo S99: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2H-tetrazol-5-carbaldehído.

RMN 1H (DMSO-de 400 MHz): 58 ,17-8 ,13 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (br. s, 1H), 5,20-5,14 (m, 1H), 4,79 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 394 (MH+); tR = 1,77 (Método C).

Ejemplo de apoyo S100: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y picolinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,66-8,64 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,53 (sa, 1H), 5,15-5,08 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,70 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 403,1 (MH+); tR = 2 ,15 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 101 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 6 -metilpicolinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,27-8,26 (m, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,18 -7,14 (m, 2H), 7,11 (s, 1 H), 7,04 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,84 (sa, 1 H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,57 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 417,1 (MH+); tR = 2,04 (Método A).

Ejemplo de apoyo S102: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 6 -metoxipicolinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,28-8,26 (m, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,96-6,94 (m, 1 H), 6,75-6,72 (m, 1 H), 6,17 (sa, 1 H), 5,11 -5,08 (m, 1 H), 4,55-4,46 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 2,47 (Método A).

Ejemplo de apoyo S103: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2 -metilisonicotinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 4,91-4,86 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 417,1 (MH+); tR = 1,53 (Método A).

Ejemplo de apoyo S104: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2-metoxiisonicotinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz 1 H), 6,92 (d, J = 5,2 Hz 1H), 6,79 (s, 1 H), 4,89-4,86 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 1,94 (Método A).

Ejemplo de apoyo S105: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2 -metilpirimidin-4-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,45 (sa, 1 H), 5,16 -5 ,13 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 418,1 (MH+); tR = 1,96 (Método C)

Ejemplo de apoyo S106: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin--il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 5 -metoxicinotinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,24 (s, 1 H), 8,19-8,18 (m, 1 H), 8,14-8,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1 H), 7,10-7,03 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,94 (s, 1 H), 5,27-5,21 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 1,63 (Método A).

Ejemplo de apoyo S107: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin--amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 6 -(trifluorometil)picolinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,27 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7 ,13 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,68 (sa, 1H), 5,19-5,16 (m, 1 H), 4,70 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 471 (MH+); tR = 2,34 (Método A).

Ejemplo de apoyo S108: 3-[[[5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metilpiridin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,31-8,24 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,15 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,21 -6 ,17 (m, 1 H), 5,06-4,95 (m, 1 H), 4,51 -4,45 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433 (MH+); tR = 1,93 (Método C).

Ejemplo de apoyo S109: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -etil-1 H-pirazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,28 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1 H), 4,77-4,50 (m, 1 H), 4,52-4,45 (m, 3H), 4,39 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,2 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,1 (MH+); tR = 2 ,13 (Método F).

Ejemplo de apoyo S 110 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -propil-1 H-pirazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,27 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 4,77-4,74 (m, 1 H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 4,39 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,4 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 434,1 (MH+); tR = 1,89 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 111 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 6-metoxinicotinaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,30-8,24 (m, 2H), 8,20-8,15 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J = 4,8, 6,4 Hz, 1 H), 4,65 (sa, 1 H), 4,49-4,42 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,59 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 1,40-1,34 (m, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 2,33 (Método F).

Ejemplo de apoyo S 112 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(5-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 5 -metoxipicolinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,31 -7,28 (m, 2H), 7 ,13 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1H), 5 ,11 -5,05 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 2,14 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 113 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-3-metil-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridina, ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico y (2-metiltiazol-4-il)metanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,26 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz 1H), 7,24 (s, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,94-5,85 (m, 2H), 5,28-5,25 (m, 2H), 5,20-5,16 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 437,4 (MH+); tR = 0,46 minutos (Método E).

Ejemplo de apoyo S 114 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(5-metoxipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 5 -metoxipirazino-2-carbaldehído.

RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d): 58,24-8,28 (m, 2H), 8,16-8,23 (m, 2H), 7,18 (s, 1 H), 7,04 (ta, J = 5,84 Hz, 1 H), 5,80 (sa, 1 H), 4,93-5,06 (m, 1 H), 4,60 (da, J = 3,75 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,69 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (da, J = 6,39 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 434,1 (MH+); tR = 1,99 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 115 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin--il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y nicotinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,73 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36 - 7,33 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 403,1 (MH+); tR = 1,41 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 116 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 6-fluoronicotinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,33 (s, 1 H), 8,26-8,24 (m, 1 H), 8,18-8,17 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1 H), 7 ,17 (s, 1 H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,83 -4,82 (m, 1 H), 4,74-4,72 (m, 1H), 4,59-4,58 (m, 2H), 4,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 421 (MH+); tR = 1,89 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 117 : N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 6-(difluorometil)nicotinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,76 (s, 1 H), 8,24 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,0, 1 H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7 ,13 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1 H), 6,67 (t, J = 55,2 Hz, 1 H), 4,87 - 4,83 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 453,1 (MH+); tR = 1,92 (Método A).

Ejemplo de apoyo S118: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-N-[(3-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 3-metoxipicolinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,33 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1 H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,96 (sa, 1H), 5,12-5 ,21 (m, 1H), 4,57 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 2,08 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 119 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1 y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,29 (br. s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1 H), 1,90-1,85 (m, 1 H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 2,25 (Método A).

Ejemplo de apoyo S120: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,28 (br. s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1 H), 1,92-1,86 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 2,22 (Método A).

Ejemplo de apoyo S121: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1 y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,27 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,20 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 5,49 (br. s, 1 H), 4,69-4,65 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2 ,21-2 ,16 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 421,1 (MH+); tR = 2,26 (Método C).

Ejemplo de apoyo S 122 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1 -[1 -metilpropil]-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,21 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 5,49 (br. s, 1 H), 4,68-4,65 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2 ,21-2 ,16 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 421,1 (MH+); tR = 2,29 (Método C).

Ejemplo de apoyo S123 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1 y 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,30-8,28 (m, 1H), 8,21-8,20 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,28-5,20 (m, 1 H), 4,76-4,64 (m, 3H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,23-2,18 (m, 1 H), 1,94-1,91 (m, 1 H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422,1 (MH+); tR = 2,22 (Método C).

Ejemplo de apoyo S124: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,30-8,28 (m, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,20-5,18 (m, 1 H), 4,73-4,71 (m, 2H), 4,63-4,61 (m, 1H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1 H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422,1 (MH+); tR = 2 ,17 (Método C).

Ejemplo de apoyo S 125: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(5-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 5-metoxinicotinaldehído.

RMN 1H (DMSO-de 400 MHz): 5 = 8,21 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,33 - 7,32 (m, 1 H), 7,05 - 7,02 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,96 - 4,93 (m, 1 H), 4,57 - 4,56 (m, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,98 - 1,74 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 447,1 (MH+); tR = 1,62 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 126: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(2-metoxi-4-piridil)metil]-3-metil-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 2-metoxiisonicotinaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,24 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,00 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,80 (sa, 1 H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,26 - 2 ,15 (m, 1H), 1,95 -1,85 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 447,1 (MH+); tR = 1,96 (Método A).

Ejemplo de apoyo S127: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 2-metil-2H-tetrazol-5-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,28 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,05 7,02 (m, 1 H), 5,31 -5,28 (m, 1 H), 4,79 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,67-4,62 (m, 1 H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,39 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2 ,24 -2,17 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422,1 (MH+); tR = 2,03 (Método C).

Ejemplo de apoyo S128: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,26 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 4,4, 7,2 Hz, 1 H), 5 ,17 (br. s, 1 H), 4,65-4,60 (m, 3H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,23 2,16 (m, 1 H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 422,1 (MH+); tR = 2,05 (Método C).

Ejemplo de apoyo S129: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloxazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 2-metiloxazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,27 (dd, J=2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (s, 1 H), 7,03 (dd, J=4,8, 7,2 Hz, 1 H), 5 ,11 - 4,91 (m, 1 H), 4,61 - 4,55 (m, 1 H), 4,48 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,40 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 421,1 (MH+); tR = 1,9 (Método A).

Ejemplo de apoyo S130: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1 H-imidazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (Cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,25 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,02 - 7,00 (m, 1 H), 5,57 - 5,08 (m, 1 H), 4,63 - 4,60 (m, 1 H), 4,50 - 4,51 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,18 - 2 ,12 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,61 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 1,35 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 131 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 5-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,27 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04 - 7,01 (m, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,28 (sa, 1 H), 4,61 - 4,58 (m, 1 H), 4,51 - 4,46 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,21 -2,14 (m, 1 H), 1,91 - 1,85 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,1 (MH+); tR = 1,85 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 132 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1 -metil-1 H-imidazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,28 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20 (s, 1 H), 7,04 - 7,01 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,25 (sa, 1 H), 4,61 - 4,58 (m, 1 H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,18 - 2 ,13 (m, 1 H), 1,89 - 1,85 (m, 1 H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,1 (MH+); tR = 1,38 (Método A).

Ejemplo de apoyo S133: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(2-metiloxazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 2-metiloxazol-5-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,27 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,62 (da, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,55 - 4,46 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,21 -2 ,13 (m, 1 H), 1,91 - 1,84 (m, 1 H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 421,1 (MH+); tR = 1,81 (Método A).

Ejemplo de apoyo S134: 3-metil-1-[1-metilpropil]-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,27-8,25 (m, 1 H), 8,19-8,17 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 5,50-5,48 (m, 1H), 4,71 -4,66 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,24 2,18 (m, 1 H), 1,91 -1,83 (m, 3H), 1,65 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 435,1 (MH+); tR = 2,05 (Método C).

Ejemplo de apoyo S135: 3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoxi-3-piridil)-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 12,66 (s, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,71 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,15-6,14 (m, 1H), 4,93-4,91 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 1 H), 1,76-1,67 (m, 3H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,1 (MH+); tR = 2,1 (Método C).

Ejemplo de apoyo S136: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-W-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1 y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,24-8,19 (m, 3H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 6,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 4,71 -4,67 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,25-2,18 (m, 1 H), 1,94-1,90 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC : tR = 4,729 min, e e % = 97,49%. CL-EM (m/z) 392 (MH+); tR = 2,23 (Método A).

Ejemplo de apoyo S 137 : 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,24-8,18 (m, 3H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 4,71 -4,67 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,25-2,18 (m, 1 H), 1,96-1,90 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC : tR = 4,453 min, e e % = 94,84%. CL-EM (m/z) 392,1 (MH+); tR = 2,23 (Método A).

Ejemplo de apoyo S138: 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1-(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1 y 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,24-8,20 (m, 3H), 7,25 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 5,37 (sa, 1 H), 4,73 4,69 (m, 3H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1 H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC-M S: tR = 4,24 min, e e % = 98,70%. CL-EM (m/z) 408 (MH+); tR = 2,4 (Método C).

Ejemplo de apoyo S139: 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridina -7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,25-8,20 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 5,31 (sa, 1H), 4,73 4,68 (m, 3H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 1,97-1,94 (m, 1 H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC-M S: ^ír = 3,997 min, e e % = 97,68%. CL-EM (m/z) 408,1 (MH+); tR = 2,4 (Método C).

Ejemplo de apoyo S140: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 1 y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,25-8,19 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 5,61 (sa, 1 H), 4,79-4,74 (m, 1H), 4,59 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,98 1,93 (m, 1 H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC-M S: tR = 4,97 min, e e % = 98,60%. CL-EM (m/z) 407 (MH+); tR = 2,44 (Método C).

Ejemplo de apoyo S 141: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,24-8,19 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 5,60 (sa, 1 H), 4,78-4,73 (m, 1H), 4,59 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,98 1,93 (m, 1 H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). SFC-M S: tR = 4,66 min, e e % = 96,90%. CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 2,44 (Método C).

Ejemplo de apoyo S142: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -isopropil-3-metil-5-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -metil-1 H-imidazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,28-8,26 (m, 1 H), 8,20-8,18 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,43 (sa, 1 H), 4,94-4,90 (m, 1 H), 4,45- 4,44 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 420,1 (MH+); tR = 1,75 (Método C).

Ejemplo de apoyo S143: 1-isopropil-3-metil-5-(2-propoxi-3-piridil)-W-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -isopropil-3-metil-5-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,25-8,23 (m, 1 H), 8,19-8,17 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,05 7,01 (m, 1 H), 6,36 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,40 (sa, 1 H), 4,96-4,90 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,64 (d, J = 3,2 Hz, 6H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 1,83 (Método A).

Ejemplo de apoyo S144: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-W-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2

Preparado utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -(sec-butil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiómero 2 y 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído seguido de desprotección con TFA.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 511,58 (sa, 1 H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,23-8,17 (m, 2H), 7,19 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 5,51 (sa, 1H), 4,69-4,66 (m, 3H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2 ,22-2,16 (m, 1H), 1,93 1,89 (m, 1 H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 1,91 (Método C) [a]D20 - 3,40 (c= 1,0, DCM).

Ejemplo de apoyo S145: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoxi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -isopropil-3-metil-5-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,26-8,23 (m, 1H), 8,19-8,17 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 5,52-5,51 (m, 1H), 5,01 -4,95 (m, 1H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 421,1 (MH+); tR = 2,1 (Método B).

Ejemplo de apoyo S146: 1-isopropil-3-metil-5-(2-propoxi-3-piridil)-W-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -isopropil-3-metil-5-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído seguido de desprotección con TFA.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,20-8,17 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 4,2, 7,6 Hz, 1H), 5,59 (sa, 1 H), 5,00-4,94 (m, 1 H), 4,64 (s, 2H), 4,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 1,91 (Método C).

Ejemplo de apoyo S147: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0,14 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron 2-(tributilestannil)tiazol (103 mg, 0,28 mmol) y Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,013 milimoles). La mezcla se burbujeó con N²y se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml x 2), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (SiÜ², acetato de etilo) para dar 1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(tiazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (10 mg).

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 57,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,75 4,68 (m, 1 H), 4,54 (sa, 1 H), 4,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 368 (MH+); tR = 1,91 (Método C).

Ejemplo de apoyo S148: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 147, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 5-metil-2-(tributilestannil)tiazol. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 7,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,16 (m,1 H), 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 382,3 (MH+); tR = 0,51 (Método D).

Ejemplo de apoyo S149: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 147, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-N-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-metil-2-(tributilestannil)tiazol. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-a) 5 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 382,4 (MH+); tR = 0,51 (Método D).

Ejemplo de apoyo S150: 3-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloxazolidin-2-ona

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (20 mg, 0,06 mmol), 5-metiloxazolidin-2-ona (7 mg, 0,07 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,006 mmol), Xantphos (10 mg, 0,02 mmol), Cs2CO3 (25 mg, 0,08 mmol) en dioxano (2 ml) se agitó a 85°C durante 12 horas. La mezcla se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 3-[1 -isopropil-3-metil-7-[(1 -metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metil-oxazolidin-2-ona (15 mg).

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 4,80 (da, J = 6,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,64 (m, 1H), 4,63 -4,56 (m, 1 H), 4,47 (dd, J = 8,4, 10,4 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,98 - 3,93 (m, 1 H), 3,92 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,3 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 384,1 (MH+); tR = 1,9 (Método C).

Ejemplo de apoyo S 151 : 3-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-¿>]piridin-5-il]oxazolidin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 150, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y oxazolidin-2-ona.

RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 57,65 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,78 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,41 (m, 2H), 4,28 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 370,2 (MH+); tR = 1,51 (Método J).

Ejemplo de apoyo S 152 : 1-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 150, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y azetidin-2-ona.

RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 57,64 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,81 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 4,27 (d, J = 5,5 Hz), 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,04 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 354,2 (MH+); tR = 1,46 (Método K).

Ejemplo de apoyo S 153: 1-íerc-butil-3-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 150, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -(te/"c-butil)imidazolidin-2-ona. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,71 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,10 - 4,94 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,91 - 3,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,48 - 1,23 (m, 15H). CL-EM (m/z) 425,2 (MH+); tR = 1,64 (Método K).

Ejemplo de apoyo S154: 1-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-£>]piridin-5-il]pirrolidin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 150, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y pirrolidin-2-ona.

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 57,68 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,70 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,56 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 368,2 (MH+); tR = 1,39 (Método K).

Ejemplo de apoyo S155: 3-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metiloxazolidin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 150, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-metiloxazolidin-2-ona.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 5,14 - 5,03 (m, 1H), 4,73 - 4,64 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 5,0, 9,6 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 4,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,56 (dd, J = 1,7, 6,5 Hz, 6H), 1,52 (d, J = 6,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 384,1 (MH+); tR = 2 (Método B).

Ejemplo de apoyo S156: 4-etil-3-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oxazolidin-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 150, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metiÍ)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-etiloxazolidin-2-ona.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz):5 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 5,1 - 4,98 (m, 1H), 4,70 - 4,66 (m, 1H), 4,57 - 4,55 (m, 1 H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,40 - 4,36 (m, 2H), 4,21 - 4,18 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,02 - 1,79 (m, 2H), 1,55 (D, J=4,8 Hz 6H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 398,1 (MH+); tR = 1,99 (Método C).

Ejemplo de apoyo S157: W-[[5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il]metil]-5-metoxi-piridin-3-amina

Una mezcla de W-[(5-bromo-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il)metil]-5-metoxi-piridin-3-amina (69 mg, 0,18 mmol), ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico (59 mg, 0,35 mmol), Pd(dppf)Cl²(26 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (115 mg, 0,35 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y luego la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas bajo una atmósfera de N². Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por HPLC preparativa para dar W-[[5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il]metil]-5-metoxi-piridin-3-amina (48,16 mg).

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,27 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 -7,80 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,49-6,48 (m, 1H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18-4,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 6H).1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 1,88 (Método A).

Ejemplo de apoyo S158: W-[[5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 157, a partir de W-[(5-bromo-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-il)metil]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-amina y ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,24 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 5,01 -4,98 (m, 1 H), 4,91 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,1 (MH+); tR = 2 ,17 (Método C).

Ejemplo de apoyo S159: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-7-[2-(5-metoxi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-d]piridina

Una mezcla de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-7-etinil-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]piridina (0,05 g, 0,16 mmol), 3-yodo-5-metoxipiridina (37 mg, 0,16 mmol), CuI (3 mg, 0,016 mmol), Pd(dppf)Cl²(11 mg, 0,016 mmol) y Et3N (79 mg, 0,78 mmol) en dioxano (3 ml) se agitó a 100°C bajo una atmósfera de N²durante 4 horas. La mezcla se elaboró con otros 4 lotes (cada uno con el mismo procedimiento y la misma cantidad de material de partida). La mezcla se concentró y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar un residuo. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (SiÜ ², éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1/1) para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-7-((5-metoxipiridin-3-il)etinil)-3- metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (0,025 g). Una mezcla de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-7-((5-metoxipiridin-3-il)etinil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (0,02 g, 0,047 mmol), Pd/C (0,005 g, 0,047 mmol, 10 % ), H²[1,03 bar (15 psi)] en acetato de etilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-7-(2-(5-metoxipiridin-3-il)etil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (7 mg).

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 = 8,27 - 8,24 (m, 1H), 8,24 - 8,14 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,98 - 4,79 (m, 1 H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 3,18 - 3,01 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 432,1 (MH+); tR = 1,97 (Método A).

Ejemplo de apoyo S160: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-7-[2-(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 159, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-7-etinil-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina y 3-bromo-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol añadido.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,23 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,04 (dd, J = 4,2, 7,6 Hz, 1H), 5,11-5,04 (m, 1H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 2,3 (Método C).

Ejemplo de apoyo S 161: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina y

Ejemplo de apoyo S162: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Cs2CÜ3 (16,6 mg, 0,051 mmol) y yodometano (510 pl, 0,051 mmol, 100 mM, THF) se añadieron a N-((4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (20 mg, 0,051 mmol) en THF (1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por S F C para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-N-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (2 mg) y 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-N-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (1 mg)

Ejemplo de apoyo S 161: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina: RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d) 58,28 (dt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7 ,17 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 4,98 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,4 (MH+); tR = 0,51 (Método D).

Ejemplo de apoyo S162: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina: RMN 1H (600 MHz, DMSÜ-de) 58,43 (s, 1 H), 8,19 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5 ,17 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 407,4 (MH+); tR = 0,49 (Método D).

Ejemplo de apoyo S163: 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una suspensión de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-W-((1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (80 mg, 0,22 mmol, preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3- b]piridin-7-amina y 1-metil-1,2,4-triazol-3-carbaldehído), 3-yodooxetano (81 mg, 0,44 mmol) y f-BuOK (215 mg, 1,91 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 120 °C durante 34 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa dos veces para dar 5-(2-etoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (8 mg).

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz) 58,28 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,4 Hz, 1 H), 5,97 - 5,93 (m, 1 H), 5,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 421,1 (MH+); tR = 2,04 (Método B).

Ejemplo de apoyo S164: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridina

KOtBu (6,9 mg, 0,06 mmol) se añadió a una solución de 3-((5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoato de 6-metilheptilo (21 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,59 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, después de lo cual se añadió 4-(clorometil)-1 -metil-1 H-pirazol (13,4 mg, 0,06 mmol) en una porción. Después de agitar a ta durante 6 horas, la mezcla se enfrió a la temperatura del baño de hielo, se inactivó con unas pocas gotas de agua y se agitó sin baño de enfriamiento durante 5 minutos. Se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-7-(((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)tio)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (8 mg).

RMN 1H (DMSO-de 600 MHz): 58,28 - 8,22 (m, 2H), 7,94 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 5,33 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 423,6 (MH+); tR = 0,76 (Método D).

Ejemplo de apoyo S165: W-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de N-((1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (15 mg, 0,027 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar N-((1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (11 mg, 0,025 mmol, 93 % de rendimiento).

RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 58,26 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7 ,17 (t, J = 60,7 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,24 (s, 1 H), 4,91 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 442,5 (MH+); tR = 0,60 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S 166: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)isoxazol-3-il)metil)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 165, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)isoxazol-3-il)metil)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

RMN 1H (600 MHz, cloroformo-a) 58,27 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 47,3 Hz, 2H), 5,22 (s, 1 H), 4,89 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 425,6 (MH+); tR = 0,57 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S167: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)isoxazol-5-il)metil)-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 165, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)isoxazol-5-il)metil)-1-isopropil-N-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

RMN 1H (600 MHz, cloroformo-d) 58,28 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,44 (d, J = 46,9 Hz, 2H), 4,90 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,84 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 425,6 (MH+); tR = 0,55 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S168: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oxazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 147, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y tributil(oxazol-2-il)estannano.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 7,83 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,76-4,70 (m, 1 H), 4,58 (sa, 1 H), 4,44 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 352 (MH+); tR = 1,75 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S169: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 147, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -metil-5-(tributilestannil)-1 H-1,2,3-triazol.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 7,93 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,76-4,69 (m, 1H), 4,65 (s, 1 H), 4,48 (s, 3H), 4,39 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,60 (d, J= 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 366 (MH+); tR = 1,69 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S170: 1-isopropil-5-(2-metoxi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de [2-(trifluorometil)-3-piridil]metanamina, ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico y 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,67 (d, J = 4,0 Hz 1 H), 8,20 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz 1 H), 8,15 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz 1 H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz 1 H), 7,50 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz 1 H), 7,01 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,07 (sa, 1 H), 4,86-4,89 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 457 (MH+); tR = 1,89 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S 171 : 3-[1-isopropil-7-[(2-metoxi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridino-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoxipiridin-3-il)metanamina y ácido (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)borónico.

RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 11,73 (sa, 1 H), 8,27 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,45-7,35 (m, 1 H), 6,88 (dd, J = 4,2, 7,2 Hz, 1 H), 6,75-6,67 (m, 1 H), 6,35-6,25 (m, 1 H), 5,20-5,14 (m, 1 H), 4,45-4,40 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 405 (MH+); tR = 1,95 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S 172: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(3-metoxi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (3-metoxi-4-piridil)metanamina y ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,32 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,08 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 5,02 (sa, 1 H), 4,91 -4,88 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 433,1 (MH+); tR = 1,47 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S173: 1-isopropil-5-(2-metoxi-3-piridil)-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -isopropil-5-(2-metoxipiridin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2-metiltiazol-5-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,20-8,18 (m, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7 ,12 (s, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 4,88-4,77 (m, 2H), 4,77-4,68 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 409 (MH+); tR = 1,66 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S174: 5-(2-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoxipiridin-3-il)metanamina y 2-ciclopropoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 58,23 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,90 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1 H), 5,11 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,86 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,39 - 4,34 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,79 - 0,76 (m, 2H), 0,63 - 0,60 (m, 2H). CL-EM (m/z) 445,5 (MH+); tR = 0,6 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S 175 : 1-isopropilo-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1 a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoxipiridin-3-il)metanamina y 1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 58,15 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,22 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,84 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 392,5 (MH+); tR = 0,49 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S176: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(5-metoxipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (5-metoxipirimidin-2-il)metanamina y ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,48 (s, 2H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,16(s, 1H), 7,04 (dd, J = 4,8, 6,8 Hz, 1 H), 5,15-5,08 (m, 1 H), 4,68 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 434,1 (MH+); tR = 2 ,15 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S177: 3-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1 H-piridino-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina y ácido (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,22 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 7,90-7,75 (m, 1 H), 7,59 (s,1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,26-7,20 (m, 1 H), 6,65-6,63 (m, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 4,96-4,90 (m, 1 H), 4,52 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,59 (d, J= 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 378 (MH+); tR = 1,71 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S178: W-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamina y ácido (2-etoxi-3-piridil)bo rónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5 8,58 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=8,0, 5,2 Hz, 1H), 7 ,13 (s, 1 H), 7,00 (dd, J=7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,80 (t, J=54,8 Hz, 1H), 4,97 - 4,82 (m, 4 H), 4,33 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 1,64 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,21 (t, J=6,8 Hz, 3 H) CL-EM (m/z) 453,1 (MH+); tR = 1,98 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S179: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (6-metoxipirimidin-4-il)metanamina y ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,82 (s, 1 H), 8,25 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,01 (sa, 1 H), 5,06-5,00 (m, 1H), 4,54 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H) CL-EM (m/z) 434,1 (MH+); tR = 1.9 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S180: 5-(2-(etoxi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-bromo-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2-(etoxi-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2il)piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 5 8,24 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 8 ,12-8,15 (m, 2H), 7,59 (ddt, J = 7,2, 1,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,99 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1 H), 5,10 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,87 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,29 (s, 3H). CL-EM (m/z) 435.6 (MH+); tR = 0,61 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S 181: 5-(2-(etoxi-d5)piridin-3-il)-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-bromo-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2-(etoxi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2il)piridina.

RMN 1H (cloroformo-d 600 MHz) 5 8,24 (ddd, J = 7,4, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,12-8,15 (m, 2H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,14 (s, 1 H), 7,02 - 6,96 (m, 1 H), 6,89 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1 H), 5,10 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,87 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 438,6 (MH+); tR = 0,6 minutos (Método D). Ejemplo de apoyo S182: 5-(2-(etoxi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-bromo-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 2-(etoxi-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2il)piridina.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 5 8,24 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 7,59 (ddd, J = 7,3, 1,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,99 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1 H), 5,10 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,87 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 436.6 (MH+); tR = 0,6 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S183: 1-isopropilo-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5-bromo-1-isopropil-W-((2-metoxipiridin-3-il)metil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y ácido (2-(trifluorometil)piridin-3-il)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 58,73 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,29 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,87 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 457,5 (MH+); tR = 0,56 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1-isopropil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una solución de 7-cloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridina (3,0 mg, 6,5 pmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (29,0 mg, 0,26 mmol) en NMP (0,22 ml) en un vial cerrado herméticamente se insertó en un baño de aceite a 155 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SÜ4) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente de elución de heptano a acetato de etilo) proporcionó 3-(difluorometil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 58,33 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,16 (t, J = 54,1 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 4,82 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 442,6 (MH+); tR = 0,55 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S185: 1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina (50 mg, 0,14 mmol), 1 H-1,2,4-triazol (19 mg, 0,28 mmol), Cs2CÜ3 (135 mg, 0,41 mmol), M,W2-dimetiletano-1,2-diamina (2 mg, 0,028 mmol), diyoduro de yodocobretetrabutilamonio (30 mg, 0,027 mmol) en dimetilacetamida (2 ml) se agitó a 110 °C durante 16 horas en una caja de guantes. Después de una filtración, el filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 1 -isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz):5 9,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7 ,13 (s, 1H), 4,76 - 4,73 (m, 1 H), 4,73 - 4,64 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM : tR = 1,88 min (Método B), m/z = 352,1 [M H]+.

Ejemplo de apoyo S186: 3-[1-isopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-£>]piridin-5-il]-1H-piridino-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 3-(7-am ino-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-£>]piridin-5-il)piridin-2(1 H)-ona y 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,24-8,22 (m, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,02-7,98 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,79-6,74 (m, 1 H), 6,00-5,94 (m, 1 H), 5,03 -4,97 (m, 1 H), 4,70 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,65 (d, J= 6,8 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 379,1 (MH+); tR = 1,56 minutos (Método ^b).

Ejemplo de apoyo S 187: 3-[1 -isopropil-3-metil-7-(1 H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-¿>]piridin-5-il]-1 H-piridino-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29 a partir de 3-(7-am ino-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1 H)-ona y 1 H-pirazol-3-carbaldehído.

RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 12,63 (sa, 1H), 11,73 (sa, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 7,82-7,47 (m, 3H), 6,62-6,51 (m, 1 H), 6,32-6,21 (m, 2H), 5,16 -5 ,13 (m, 1H), 4,57-4,39 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,43 (d, J= 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 364 (MH+); tR = 1,79 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S188: 5-[2-(difluorometoxi)-3-piridil]-1-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoxipiridin-3-il)metanamina y ácido (2-(difluorometoxi)piridin-3-il)borónico. RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 58,38 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 73,1 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,90 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1 H), 5,27 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,87 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 455,6 (MH+); tR = 0,57 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S189: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metoxipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (4-metoxipirimidin-2-il)metanamina y ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico. RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1 H), 7 ,17 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,35 (sa, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 4,62 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H) CL-EM (m/z) 434,2 (MH+); tR = 1,75 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S190: 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-W-[(4-metoxipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 165, a partir de 5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 5-(bromometil)-4-metoxipirimidina.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,77 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,24 (dd, J= 2,0, 7,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J= 2,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,02 (dd, J= 4,8, 7,2 Hz, 1H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,52 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,44 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 1,34 (t, J= 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 434,1 (MH+); tR = 1,57 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S 191: 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-etoxi-3-piridil)metil]-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoxipiridin-3-il)metanamina y ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,26-8,24 (m, 1H), 8,17-8,16 (m, 1H), 8 ,12-8,11 (m, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,17 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,88-6,87 (m, 1 H), 5,08 (ss, 1 H), 4,89-4,86 (m, 1 H), 4,53-4,45 (m, 4H), 4,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CL-EM (m/z) 447,2 (MH+); tR = 1,9 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S192: S-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-isopropil-W-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

A una solución de NaH (183 mg, 4,59 mmol, 60 % p/p) en THF (4 ml) se le añadió 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (310 mg, 0,77 mmol) a 0°C. Se añadió clorhidrato de dimetilamina (156 mg, 1,91 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 16 horas. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con heptano:acetato de etilo = 1:0 a 0:1 para dar 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 5 8,19 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,87 - 4,83 (m, 1 H), 4,83 - 4,79 (m, 1 H), 4,42 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 431,2 (MH+); tR = 0,42 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S193: 3-[1-isopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-¿>]piridin-5-il]-1H-piridino-2-ona

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dicloro-1-isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina y ácido (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,64 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,06 (sa, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 443 (MH+); tR = 1,87 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S194: 1-isopropil-3-metil-5-(3-metilisoxazol-4-il)-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1 a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 5= 8,67 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,79 - 4,66 (m, 1 H), 4,60 (sa, 1 H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 366,1 (MH+); tR = 1,61 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S195: 1-isopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (0,15 g, 0,41 mmol), 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol (103 mg, 1,24 mmol), Pd(OAc)²(5 mg, 0,021 mmol), Ru-Phos (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo) (19 mg, 0,041 mmol), K²CO ³(171 mg, 1,24 mmol) y ácido 2,2-dimetilpropanoico (21 mg, 0,21 mmol) en xileno (15 ml) se agitó a 140°C durante 12 horas bajo N². La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiÜ², acetato de etilo/MeOH= 10:1) y HPLC preparativa para producir 1 -isopropil-3-metil-5-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d,; 400 MHz): 57,92 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,76-4,70 (m, 1 H), 4,59-4,56 (m, 1 H), 4,47 (s, 3H), 4,44 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,4 Hz, 6 H). CL-EM (m/z) 366,1 (MH+); tR = 1,72 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S196: 1-isopropil-3-metil-5-(2-propoxi-3-piridil)-W-(1 H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 1 -isopropil-3-metil-5-(2-propoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -tritil-1 H-pirazol-4-carbaldehído.

RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 58,27 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,03 (dd, J=7,6, 5,2 Hz, 1 H), 4,82-4,72 (m, 1 H), 4,52 (abr, 1 H), 4,45 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,6 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 406,1 (MH+); tR = 1,66 minutos (Método A).

Ejemplo de apoyo S197: 5-(2-etoxi-3-piridil)-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 1, a partir de 5,7-dibromo-3-metil-1-(oxetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoxi-3-piridil)metanamina y ácido (2-etoxi-3-piridil)borónico.

RMN 1H (cloroformo-d, 400 MHz): 58,27 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 8 ,15-8 ,12 (m, 1H), 7,59 (d, J = 6,4 Hz 1 H), 7,23 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,15 (sa, 1H), 5,90-5,86 (m, 1H), 5,26-5,22 (m, 2H), 5,18 -5 ,15 (m, 2H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz, 2H) 4,03 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 447 (MH+); tR = 1,89 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 192, a partir de 5-(2fluoropiridin-3-il)-1 -isopropil-W-(4-metoxibencil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y metiletanamina.

RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 5 8,20 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,84 - 6,80 (m, 2H), 4,79 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,72 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 445,6 (MH+); tR = 0,53 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S199: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-isopropil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una solución de 7-cloro-5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1 -isopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (2,0 mg, 5,7 pmol), (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (30,0 mg, 0,27 mmol) en n Mp (0,2 ml) en un vial cerrado herméticamente se insertó en un baño de aceite a 155°C. Después de 20 horas, se añadió (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (30,0 mg, 0,27 mmol) y la solución se calentó a 155 °C durante 15 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 5-(2-etoxipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1 -isopropil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (DMSO-de, 600 MHz) 58,21 - 8,15 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1 H), 6,84 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 49,2 Hz, 2H), 5,28 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,41 - 4,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H). CL-EM (m/z) 424,6 (MH+); tR = 0,5 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S200: 1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloxazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (0,15 g, 0,41 mmol), 4-metiloxazol (103 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)²(5 mg, 0,021 mmol), Ru-Phos (19 mg, 0,041 mmol), K²CO ³(171 mg, 1,2 mmol) y ácido 2,2-dimetilpropanoico (17 mg, 0,17 mmol) en tolueno (15 ml) se agitó a 110 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiÜ², éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1) y HPLC preparativa para producir 1 -isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloxazol-5-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d,; 400 MHz): 57,85 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,78-4,72 (m, 2H), 4,43 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). CL-EM (m/z) 366 (MH+); tR = 1,6 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 29, a partir de 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído. RMN 1H (cloroformo-d, 600 MHz) 58,22 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 4,77 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

CL-EM (m/z) 405,6 (MH+); tR = 0,34 minutos (Método D).

Ejemplo de apoyo S202: 1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloxazol-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Una mezcla de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (100 mg, 0,28 mmol), 4-metiloxazol (46 mg, 0,55 mmol), XPH O S-Pd-G3 ((metanosulfonato de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(II) (12 mg, 0,014 mmol), t-BuOK (93 mg, 0,83 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas bajo N². La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 0:1) y HPLC preparativa para producir 1 -isopropil-3-metil-W-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloxazol-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.

RMN 1H (cloroformo-d,; 400 MHz): 57,58 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 4,77-4,67 (m, 1 H), 4,58 (sa, ¹H), 4,44 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 366,1 (MH+); tR = 1,74 minutos (Método C).

Ejemplo de apoyo S203: 1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina

Preparada utilizando el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo de apoyo 195, a partir de 5-bromo-1-isopropil-3-metil-W-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina y 4-metil-4H-1,2,4-triazol.

RMN 1H (CDCl3400 MHz): 58,18 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 4,78-4,71 (m, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 6H). CL-EM (m/z) 366,1 (MH+); tR = 1,65 minutos (Método B).

Pruebas in vitro

Ensayo de inh ibición de PDE1

Los ensayos de PDE1A, PD E1B y P D E 1C se realizaron de la siguiente manera: los ensayos se realizaron en muestras de 60 gl que contenían una cantidad fija de la enzima PDE1 (suficiente para convertir el 20 -25 % del sustrato de nucleótido cíclico), un tampón (HEPES 50 mM, pH 7,6); MgCl²10 mM; Tween20 al 0,02%), 0,1 mg/ml de BSA, AMPc marcado con tritio 15 nM y cantidades variables de inhibidores. Las reacciones se iniciaron mediante la adición del sustrato de nucleótido cíclico, y las reacciones se dejaron continuar durante 1 hora a temperatura ambiente antes de finalizar mediante mezcladura con 20 gl (0,2 mg) de perlas SPA de silicato de itrio (PerkinElmer). Las perlas se dejaron sedimentar durante 1 hora en la oscuridad antes de contar las placas en un contador Wallac 1450 Microbeta. Las señales medidas se convirtieron en actividad en relación con un control no inhibido (100%) y los valores de CI⁵⁰se calcularon utilizando XIFit (modelo 205, IDBS).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto según la fórmula (I)

en donde

L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH ², S y O;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ^{1 - 5}lineal o ramificado, fluoroalquilo C ^{1 - 5}y cicloalquilo C ^{3 - 5}monocíclico saturado;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C ^{1 - 8}lineal o ramificado, cicloalquilo C ^{3 -8}monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; la combinación de R3 y R4 se selecciona de a) y b):

a) R3 es metilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

R3 es etilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3};

R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo o piridonilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C ^{1 - 3}; o R4 es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C ^{1 - 3}; o

R4 es un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C ^{1 - 4}y fluoroalquilo C ^{1 - 4};

b) R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o R3 es etilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

R3 es etilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3};

R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C ^{1 - 3}; o

R4 es 4-piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C ^{1 - 3}; o

R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C ^{1 - 3};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia)

en donde

L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH ², S y O;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C ^{1 - 5}lineal o ramificado, fluoroalquilo C ^{1 - 5}y cicloalquilo C3-5 monocíclico saturado;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C ^{1 - 8}lineal o ramificado, cicloalquilo C ^{3 -8}monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; R3 es metilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o R3 es etilo sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo bicíclico de 9 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C1-3;

R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo o piridonilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C ^{1 - 3}; o

R4 es un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C1-3; o

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ib)

en donde

L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH ², S y O;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C ^{1 - 8}lineal o ramificado, cicloalquilo C ^{3 -8}monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor, hidroxi, ciano y metoxi; R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

R3 es etilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

L es CH ²y R3 es NH que está sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 3}, fluoroalquilo C ^{1 - 3}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C ^{1 - 4}, fluoroalquilo C ^{1 - 4}, deuterioalquilo C ^{1 - 4}, fluoroalcoxi C ^{1 - 3}, ciclopropiloxi, alcoxi C ^{1 - 3}, deuterioalcoxi C ^{1 - 3}y -N-R5R6, en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 - 3}y deuterioalquilo C ^{1 - 3}; o

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde L es NH.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es metilo.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es un alquilo C ^{1 - 8}lineal o ramificado 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 de fórmula (Iaa)

en donde

R1 es metilo;

R2 es isopropilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 de fórmula (Ibb)

en donde

R1 es metilo;

R2 es alquilo C ^{1 - 8}lineal o ramificado;

R3 es metilo sustituido con fenilo, piridonilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3}; o

R3 es metilo sustituido con un heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo C ^{1 - 3}y alcoxi C ^{1 - 3};

R4 es piridazinilo que puede estar opcionalmente sustituido una vez con un alcoxi C ^{1 - 3}; o

R4 es 4-piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido una vez con un alcoxi C ^{1 - 3}; o

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

1a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil]pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

2a) N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-£>]piridin-7-amina;

3a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

4a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

5a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(pirazol[1,5-a]piridin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

6a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

7 a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-[(2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

8a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-N-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

9a) N-(1,3-benzoxazol-7-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

10a) N-(1,3-benzoxazol-4-ilmetil)-5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

11 a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

12a) 5-(2-etoxi-3-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

13a) N-(1,3-benzoxazol-4-ilmetil)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

14a) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina; 15a) N-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ilmetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

16a) 5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-(imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilmetil)-1 -isopropil-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

1b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

2b) 1-isopropil-5-(3-metoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

3b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

4b) 1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-propoxipiridazin-4-il)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

5b) (R)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina o (S)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

6b) (R)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina o (S)-5-(3-etoxipiridazin-4-il)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

7b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-N-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

8b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; 9b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

10b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

11 b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

12b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-N-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

13b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-N-(1 H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

14b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

15b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

16b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

17b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

18b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1 -isopropil-3-metil-N-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; 19b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

20b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

21b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

22b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

23b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

24b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-1-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

25b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-W-[(6-metoxi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

26b) 5-(3-etoxipiridazin-4-il)-W-[(6-fluoro-2-piridil)metil]-1-isopropil-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

27b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

28b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

29b) 1-isopropil-5-(3-metoxi-4-piridil)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

30b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-W-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

31 b) 1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-propoxi-4-piridil)pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

32b) (R)-5-(3-etoxi-4-piridil)-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]-1 -[1 -metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina o (S)-5-(3-etoxi-4-piridil)-3-metil-W-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

34b) 5-(3-etoxi-4-piridil)-1-isopropil-3-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina;

35b) 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-¿>]piridin-7-amina; 36b) 1 -isopropil-3-metil-5-(2-metil-1,3-benzoxazol-7-il)-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina; 37b) 5-(1,3-benzoxazol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

38b) 5-(1 H-indol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina;

39b) 5-(1 H-indazol-7-il)-1 -isopropil-3-metil-W-[(1 -metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina:

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington; o para su uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS), u otra enfermedad cerebral como el síndrome de piernas inquietas.