JP2021508685A - ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン - Google Patents

ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン Download PDF

Info

Publication number
JP2021508685A
JP2021508685A JP2020533819A JP2020533819A JP2021508685A JP 2021508685 A JP2021508685 A JP 2021508685A JP 2020533819 A JP2020533819 A JP 2020533819A JP 2020533819 A JP2020533819 A JP 2020533819A JP 2021508685 A JP2021508685 A JP 2021508685A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
pyrazolo
pyridine
isopropyl
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020533819A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7269936B2 (ja
Inventor
ユール，カーステン
クレメンストン，カール，マーティン，セバスティアン
イェシン，ミケル
マリゴ，マウロ
ラスムセン，ラース，クーン
ランゴー，モーテン
ケーラー，ヤン
ヴィタル，パウロ，ジョージ，ヴィエイラ
Original Assignee
ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット filed Critical ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Publication of JP2021508685A publication Critical patent/JP2021508685A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7269936B2 publication Critical patent/JP7269936B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、ＰＤＥ１阻害剤としての式（Ｉ）
【化１】
Figure 2021508685

の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン並びに特に神経変性疾患及び精神障害の治療のための薬物としてのその使用を提供する。

Description

本発明は、ＰＤＥ１酵素阻害剤である化合物と、特に神経変性疾患及び精神障害を治療するための薬物としてのその使用とを提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
第２メッセンジャー環状ヌクレオチド（ｃＮ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ｃＮ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ及びＰＫＧ）、ＥＰＡＣ（ｃＡＭＰにより活性化される交換タンパク質）、リンタンパク質ホスファターゼ及び／又はｃＮゲート型カチオンチャネルを調節することにより、細胞内シグナル伝達カスケードにおいて主要な役割を果たす。神経細胞において、これは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化を含み、シナプス伝達の急性的調節並びに分化及び生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を含む。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼの生合成の速度及びホスホジエステラーゼによる分解の速度によって厳密に調節される（ＰＤＥ、ＥＣ３．１．４．１７）。ＰＤＥは、３’−エステル結合の触媒加水分解によってｃＡＭＰ／ｃＧＭＰを不活性化し、不活性５’−一リン酸を形成するバイメタルヒドロラーゼである。ＰＤＥは、細胞における環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを分解する唯一の手段を提供することから、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドシグナル伝達において必須の役割を果たす。ＰＤＥの触媒活性は、すべての細胞において一連のｃＮ濃度にわたってｃＮの分解を提供し、その多様な調節メカニズムは、無数のシグナル伝達経路無数のシグナル伝達経路との統合及びクロストークを与える。特定のＰＤＥは、細胞内の別々の区画に標的化され、ｃＮレベルをコントロールし、様々なｃＮシグナロソームの微小環境を形作る（Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１−６９０）。
基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、３つのグループ：１）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７及びＰＤＥ８を含むｃＡＭＰ特異的ＰＤＥと、２）ｃＧＭＰ選択的酵素ＰＤＥ５及びＰＤＥ９と、３）２重基質ＰＤＥ、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３並びにＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１とに分けることができる。
前に挙げられたカルモジュリン刺激ＰＤＥ（ＣａＭ−ＰＤＥ）、ＰＤＥ１は、４つのＣａ２で錯体形成されたカルモジュリン（ＣａＭ、１６ｋＤａ Ｃａ２＋結合性タンパク質）を介してＣａ２＋依存的に調節されるという点で独特である（概説として、Ｓｈａｒｒｏｎ Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｍｉｔｓｉ Ａ．Ｂｌｏｕｎｔ，ａｎｄ Ｊａｃｋｉｅ Ｄ．Ｃｏｒｂｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１１，９１：６５１−６９０）。このように、ＰＤＥ１は、環状ヌクレオチドと細胞内Ｃａ２＋との間の興味深い調節の関連性を示す。ＰＤＥ１ファミリーは、３種類の遺伝子：ＰＤＥ１Ａ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）及びＰＤＥ１Ｂ（ヒト染色体位置、ｈｃｌ：１２ｑ１３）及びＰＤＥ１Ｃ（ｈｃｌ：７ｐ１４．３）によってコードされる。それらは、選択的プロモータを有し、選択的スプライシングによって多くのタンパク質を生じさせ、そのタンパク質は、調節特性、基質親和性、特異的活性、ＣａＭに対する活性化定数、組織分布及び分子量が異なる。１０を超えるヒトアイソフォームが同定されている。その分子量は、１単量体につき５８〜８６ｋＤａだけ異なる。Ｎ末端調節ドメインは、２つのＣａ２＋／ＣａＭ結合ドメイン及び２つのリン酸化部位を含有し、異なるスプライスバリアントは、Ｎ末端ドメインの異なるバリエーションを有し、異なる生化学的機能を有する異なるアミノ酸配列を有するタンパク質を与え得る。ＰＤＥ１は、二重基質ＰＤＥであり、ＰＤＥ１Ｃサブタイプは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対して等しい活性（Ｋｍ≒１〜３μＭ）を有するが、サブタイプＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂは、ｃＧＭＰに対して優先傾向を有する（ｃＧＭＰに対するＫｍ≒１〜３μＭ及びｃＡＭＰに対するＫｍ≒１０〜３０μＭ）。
ＰＤＥ１サブタイプは、脳に非常に豊富にあり、特に線条体（ＰＤＥ１Ｂ）、海馬（ＰＤＥ１Ａ）及び皮質（ＰＤＥ１Ａ）に位置し、この局在は、種にわたって保存される（Ａｍｙ Ｂｅｒｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２０１２，７３，１０８３−１０９９）。皮質において、ＰＤＥ１Ａは、主に皮質深層５及び６（出力層）に存在しており、皮質深層に対する特異的マーカーとして使用される。ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＮのレベルを増強し、神経興奮を高める。
したがって、ＰＤＥ１は、好ましくは、神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節の治療標的であり、ＰＤＥ１阻害剤は、二次メッセンジャーｃＡＭＰ／ｃＧＭＰのレベルを高め、ニューロンプロセスを調節し、ニューロン可塑性関連遺伝子、神経栄養性因子及び神経保護分子の発現を引き起こす。シナプス伝達の調節と共にこれらのニューロン可塑性強化特性により、ＰＤＥ１阻害剤は、多くの神経学的及び精神医学的症状における治療薬としての良好な候補となる。動物モデルにおけるＰＤＥ１阻害剤の評価（概説として、例えば、Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２），２２（４），３４９−３５４；及びＭｅｄｉｎａ，Ａ．Ｅ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），５（Ｆｅｂ．），２１を参照されたい）では、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病などの神経疾患並びに例えば注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害及び下肢静止不能症候群におけるＰＤＥ１阻害剤の治療的使用の潜在性を示唆している。女性の性的機能不全など、プロゲステロン−シグナル伝達の増強によって軽減され得る疾患においてＰＤＥ１阻害剤が有用であることを主張する特許出願も存在している（国際公開第２００８／０７００９５号パンフレット）。
神経変性及び／又は精神障害の現在の治療は、すべての患者において効果的であるわけではない。したがって、かかる疾患を治療するための代替法が依然として必要とされており、この目的のために、ＰＤＥ１阻害剤が良好な代替物であり得る。本発明は、既知のＰＤＥ１阻害剤の代替物として、ＰＤＥ１阻害活性及び良好な物理化学的性質を有する新規な化合物を開示する。
ＰＤＥ１酵素は、中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、その酵素により、この遺伝子ファミリーは、精神疾患及び神経変性疾患の治療の新たな標的の魅力的な源となる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2021508685
（式中、
Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ及びＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル及び飽和単環式Ｃ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、すべてメチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の組み合わせは、ａ）及びｂ）：
ａ）Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
Ｒ４は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピリドニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、すべてオキソ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る４、５又は６員飽和複素環であること；
ｂ）Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたエチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されるＮＨであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るピリダジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る４−ピリジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る９員二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されること
から選択される）
による化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
本発明により包含される化合物への言及は、化合物の遊離塩基及び薬剤として許容される塩、例えば化合物の酸付加塩、化合物のラセミ混合物又はこれが関連する化合物の対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体、並びに本発明の化合物及び前記化合物の薬剤として許容される塩の多形及び無定形形態、並びにこれが関連する化合物の互変異性型を包含する。さらに、本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、未溶媒和状態だけでなく、水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。化合物及び薬剤として許容されるその塩の溶媒和状態及び溶媒和状態の両方が本発明によって包含される。
一実施形態において、本発明は、治療で使用される、式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用されるか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患の治療に使用される、式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩と、１種又は複数の薬剤として許容される担体及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための薬物の製造における、式（Ｉ）による化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
定義
ＰＤＥ１酵素：
ＰＤＥ１アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントＰＤＥ１アイソフォームを含む。それには３つのタブタイプ、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃがあり、種々のアイソフォームにさらに分けられる。本発明に関連して、ＰＤＥ１及びＰＤＥ１酵素は、同義であり、別段の指定がない限り、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃ酵素並びにそのアイソフォームを意味する。
ＰＤＥ１阻害剤：
本発明に関連して、化合物は、３種のＰＤＥ１アイソフォームの１つ又は複数のＩＣ５０レベルに達するのに必要な量が１０マイクロモル以下、好ましくは９マイクロモル未満、例えば８マイクロモル以下、７マイクロモル以下、６マイクロモル以下、５マイクロモル以下、４マイクロモル以下、３マイクロモル以下、さらに好ましくは２マイクロモル以下、１マイクロモル以下、特に５００ｎＭ以下である場合にＰＤＥ１阻害剤であるとみなされる。
本発明の好ましい化合物は、ＰＤＥ１Ｂアイソフォームに対する選択性を示し、それは、前記化合物がＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤としてよりもＰＤＥ１Ｂ阻害剤として強力であることを意味する。好ましい実施形態において、前記化合物は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤と比べて、ＰＤＥ１Ｂ阻害剤として少なくとも２倍、５倍又は１０倍強力である。さらに好ましい実施形態において、前記化合物は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害剤と比べて、ＰＤＥ１Ｂ阻害剤として少なくとも１５倍又は２０倍強力である。
好ましい実施形態において、ＰＤＥ１ＢのＩＣ５０レベルに達するのに必要なＰＤＥ１阻害剤の必要量は、４００ｎＭ以下、例えば３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下又はさらには８０ｎＭ以下、例えば５０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下である。ＰＤＥ１Ｂアイソフォームに対する選択性は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃ阻害に伴う潜在的に望ましくない作用を防ぎ得る。
置換基：
本発明に関連して、「任意選択的に置換される」とは、指示される部位が置換されていてもされていなくてもよく、置換される場合、一、二又は三置換されることを意味する。「任意選択的に置換される」部位に対して置換基が示されていない場合、その位置に水素原子が保持されていると理解される。
本発明に関連して使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、同義で使用され、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましい実施形態において、「ハロゲン」とは、フッ素を意味する。
所定の範囲は、「−」（ダッシュ）又は「〜」で区別なく示され、例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、「Ｃ１〜３アルキル」に等しい。
「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ１〜５アルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜７アルキル」及び「Ｃ１〜８アルキル」という用語は、炭素原子１〜８個までを有する直鎖状（すなわち枝分かれしていない）又は分岐状飽和炭化水素を意味する。かかる群の例としては、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルが挙げられる。
「Ｃ１〜３フルオロアルキル」という用語は、１つ又は複数のフッ素で置換されるＣ１〜３アルキルを意味する。
飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
「５員ヘテロアリール」という用語は、１〜４個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子とを含有する５員芳香族単環式環を意味する。例としては、限定されないが、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル並びにチオフェニルが挙げられる。
「９員二環式ヘテロアリール」という用語は、互いに縮合して９員二環式芳香族部位を形成する、６員芳香族環及び５員芳香族環からなる部位を意味する。９員二環式ヘテロアリールは、炭素と、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子とからなる。ベンズオキサゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インダゾリル及びインドリルが特に挙げられる。
「Ｃ１〜３アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ’の部位を意味し、Ｒ’は、上記で定義されるＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。
「Ｃ１〜３フルオロアルコキシ」という用語は、式−ＯＲ’の部位を意味し、Ｒ’は、上記で定義されるＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルを示す。
「Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル」及び「Ｃ１〜３ジュウテリオアルキル」という用語は、そのアルキルにおける１つ又は複数の水素原子が重水素として指定される、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜３アルキルを意味する。「Ｃ１〜３ジュウテリオアルキル」の例としては、限定されないが、トリジュウテリオメチル、１，１−ジジュウテリオエチル、２，２，２−トリジュウテリオエチル及び１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチルが挙げられる。
「Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ」という用語は、Ｃ１〜３アルコキシを意味し、１つ又は複数の水素原子が重水素として指定される。例としては、限定されないが、トリジュウテリオアメトキシ、１，１−ジジュウテリオアエトキシ、２，２，２−トリジュウテリオアエトキシ及び１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオアエトキシが挙げられる。
「４、５又は６員飽和複素環」という用語は、１〜３、４又は５個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子とを含有する飽和単環式環を意味する。例としては、限定されないが、オキサゾリジン−２−オン、アゼチジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、オキサゾリジン−２，４−ジオン又はピペリジン−２−オンが挙げられる。
「９員二環式ヘテロアリール」という用語は、互いに縮合して９員二環式芳香族部位を形成する、６員芳香族環及び５員芳香族環からなる部位を意味する。９員二環式ヘテロアリールは、炭素と、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子とからなる。ベンゾオキサゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが特に挙げられる。
異性型及び互変異性型：
本発明の化合物が１つ又は複数のキラル中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物のいずれへの言及も鏡像異性体又はジアステレオマーとして純粋な化合物及びいずれかの割合の鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を包含する。
本発明の化合物が「鏡像異性体１」又は「鏡像異性体２」という接尾文字で示されている場合、前記鏡像異性体は、Ｓ鏡像異性体又はＲ鏡像異性体のいずれかであり得ると理解される。すなわち、「鏡像異性体１」は、Ｓ鏡像異性体又はＲ鏡像異性体のいずれかであり得、且つ「鏡像異性体２」は、Ｓ鏡像異性体又はＲ鏡像異性体のいずれかであり得る。鏡像異性体１と鏡像異性体２との両方がある化合物に対して例示されている場合、一方は、Ｓ鏡像異性体であり、もう一方は、Ｒ鏡像異性体である。
本発明の化合物についての絶対立体化学は、線結晶学又は振動円二色性分光法によって決定することができる。
さらに、本発明の化合物の一部は、異なる互変異性型で存在することができ、その化合物が形成することができる互変異性型は、本発明の範囲内に包含される。
薬剤として許容される塩：
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として又は薬剤として許容されるその塩として利用される。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含有する場合、従来の手法で式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は懸濁液を等モルの薬剤として許容される酸で処理することにより、かかる塩が製造される。適切な有機酸及び無機酸の代表的な例は、以下に記載される。
本発明に関連して、薬剤として許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。薬剤として許容される塩という用語は、無機酸及び／又は有機酸で形成される塩、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、サリチル酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸を含む。上記に示す酸の一部は、二酸又は三酸、すなわちリン酸、硫酸、フマル酸及びマレイン酸など、２又は３個の酸性水素を含有する酸である。
薬剤として許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基のその他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００８に記載されている。
治療有効量：
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」のという用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成されることが理解されるであろう。
治療及び処置：
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか、又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
併用
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタンドアローン治療で使用される。
本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２の化合物と併せて使用され得、前記第２の化合物は、以下：能動的若しくは受動的タウ（Ｔａｕ）免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される。
本発明のさらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２の化合物と併せて使用され得、前記第２の化合物は、精神障害の治療に有用である化合物である。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び他の薬剤的に活性な化合物の併用投与を含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「併用使用」、「〜と併せて」及び「〜の併用」という用語は、前記第２の化合物と共に、同時又は逐次にいずれかの順序で式（Ｉ）の化合物を投与することを意味することが意図される。
２種類の化合物は、同時に又は２種類の化合物の投与間に時間を挟んで投与され得る。２種類の化合物は、同一医薬製剤若しくは組成物の一部として又は別々の医薬製剤若しくは組成物において投与され得る。２種類の化合物は、同日又は異なる日に投与され得る。それらは、同じ経路、例えば経口投与、デポー、筋肉内注射若しくは静脈内注射などにより；又は一方の化合物が例えば経口投与されるか若しくはデポーによって投与され、もう一方の化合物が例えば注入される異なる経路により投与され得る。２種類の化合物は、１日、１週、若しくは１か月に１回、若しくは２回などの同じ投与計画又は間隔により；又は例えば一方が１日に１回投与され、もう一方が１日、若しくは１週、若しくは１か月に２回投与される異なる投与計画によって投与され得る。
一部の場合、治療される患者は、式（Ｉ）の化合物での治療が開始される際、前記第２の化合物の１種又は複数での治療を既に受けていることができる。他の場合、前記第２の化合物の１種又は複数での治療が開始される際、患者は、式（Ｉ）の化合物での治療を既に受けていることができる。他の場合、式（Ｉ）の化合物での治療及び前記第２の化合物の１種又は複数での治療が同時に開始される。
併用治療のための化合物
本発明に関連して、神経変性疾患の治療において、式（Ｉ）の化合物と併せて使用される化合物は、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される。
本発明に関連して、精神及び／又は認知障害の治療において式（Ｉ）の化合物と併せて使用される化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α−７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種又は複数から選択される薬理活性を有する化合物である。かかる化合物の例としては、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジブラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンが挙げられる。
投与経路
単独の活性化合物として又は上記で定義される第２の化合物と併せて、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与用に特に製剤化され得；経口経路が好ましい。
その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成分に応じて異なると理解される。
医薬製剤及び賦形剤：
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、充填剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従って、薬剤として許容される賦形剤を用いて製剤化され得る。
経口投与用の医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経口剤形；並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。
固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）として提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若しくは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。
固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の遅延性又は徐放性製剤用の賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用される場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しくはミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異なるが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カプセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液用の粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。
着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。
非経口投与用の医薬組成物としては、注射又は注入用の滅菌水溶液及び非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入用の濃縮物並びに使用前に注射又は注入用に滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキストリンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を付与されるべきである。
他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、植込錠及び口腔内又は舌下投与用の製剤が挙げられる。
医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性であることが必須である。
用量：
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、例えば１〜５００ｍｇ／日、１〜１００ｍｇ／日又は１〜５０ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．１〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
本発明の発明者らは、ＰＤＥ１阻害剤である化合物を同定し、それ自体は、神経変性障害及び精神障害の治療に有用である。したがって、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトの治療において薬物として使用するための、ＰＤＥ１の阻害に有効な式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩並びに神経変性疾患又は精神障害であり得る脳疾患の治療に使用するための、かかる化合物を含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、その神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される。他の好ましい実施形態において、その精神障害は、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）からなる群から選択される。他の脳障害としては、例えば、下肢静止不能症候群が挙げられる。
本発明は、神経変性障害又は精神障害であり得る脳疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法をさらに提供する。本発明に従って治療することができる神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病が挙げられ、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。本発明に従って治療することができる精神障害の例としては、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）が挙げられる。治療される他の脳障害としては、例えば、下肢静止不能症候群が挙げられる。
本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態は、Ｅ１で示され、第２の実施形態は、Ｅ２で示される。
Ｅ１．式（Ｉ）
Figure 2021508685
（式中、
Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ及びＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル及び飽和単環式Ｃ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、すべてメチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４の組み合わせは、ａ）及びｂ）：
ａ）Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
Ｒ４は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピリドニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、すべてオキソ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る４、５又は６員飽和複素環であること；
ｂ）Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたエチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されるＮＨであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るピリダジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る４−ピリジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る９員二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されること
から選択される）
による化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ２．式（Ｉａ）
Figure 2021508685
（式中、
Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ及びＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル及び飽和単環式Ｃ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、すべてメチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
Ｒ４は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピリドニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、すべてオキソ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る４、５又は６員飽和複素環である）
の、実施形態１による化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ３．Ｌは、ＮＨである、実施形態１〜２のいずれかによる化合物。
Ｅ４．Ｒ１は、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１〜３のいずれかによる化合物。
Ｅ５．Ｌは、メチルである、実施形態１〜４のいずれかによる化合物。
Ｅ６．Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキルである、実施形態１〜５のいずれかによる化合物。
Ｅ７．Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１〜６のいずれかによる化合物。
Ｅ８．Ｒ２は、イソプロピルである、実施形態７による化合物。
Ｅ９．Ｒ４は、エトキシで任意選択的に置換されるピリジニルである、実施形態２〜８のいずれかによる化合物。
Ｅ１０．式（Ｉａａ）
Figure 2021508685
（式中、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、イソプロピルであり；
Ｒ３は、メチルで任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたメチルであり；
Ｒ４は、エトキシで任意選択的に置換されるピリジニルである）
の、実施形態１〜２のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ１１．Ｒ３における前記９員二環式ヘテロアリール置換基は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ベンズオキサゾリル及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニルからなる群から選択される、実施形態２〜１０のいずれかによる化合物。
Ｅ１２．１ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２ａ．Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
４ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
５ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
６ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
７ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
８ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
９ａ．Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１０ａ．Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１１ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１２ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１３ａ．Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルメチル）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１４ａ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１５ａ．Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１６ａ．５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
からなる群から選択される、実施形態１〜２のいずれかによる化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
Ｅ１３．式（Ｉｂ）
Figure 2021508685
（式中、
Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ及びＯからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル及び飽和単環式Ｃ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、すべてメチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたエチルであるか；又は
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されるＮＨであるか；又は
Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るピリダジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る４−ピリジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る９員二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択される）
の、実施形態１による化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ１４．Ｌは、ＮＨである、実施例１３による化合物。
Ｅ１５．Ｒ１は、メチルである、実施形態１３〜１４のいずれかによる化合物。
Ｅ１６．Ｒ２は、すべて未置換である直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、実施形態１３〜１５のいずれかによる化合物。
Ｅ１７．Ｒ２は、未置換直鎖状又は分岐状Ｃ１〜４アルキルである、実施例１６による化合物。
Ｅ１８．Ｒ３は、すべてフッ素、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルである、実施形態１３〜１７のいずれかによる化合物。
Ｅ１９．Ｒ３は、すべてフッ素、メチル及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルである、実施形態１３〜１７のいずれかによる化合物。
Ｅ２０．Ｒ３は、フッ素、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルである、実施形態１３〜１７のいずれかによる化合物。
Ｅ２１．Ｒ３は、フッ素、メチル及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルである、実施形態１３〜１７のいずれかによる化合物。
Ｅ２２．前記５員ヘテロアリールは、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル及びチオフェニルから選択される、実施形態２０〜２１のいずれかによる化合物。
Ｅ２３．Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るピリダジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択される、実施形態１３〜２２のいずれかによる化合物。
Ｅ２４．Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシで１回置換されたピリダジニルである、実施形態１３〜２２のいずれかによる化合物。
Ｅ２５．前記Ｃ１〜３アルコキシは、前記ピリダジニルの２位に位置する、実施形態２４による化合物。
Ｅ２６．Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る４−ピリジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択される、実施形態１３〜２２のいずれかによる化合物。
Ｅ２７．Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシで置換された４−ピリジニルである、実施形態１３〜２２のいずれかによる化合物。
Ｅ２８．前記Ｃ１〜３アルコキシは、前記４−ピリジニルの２位に位置する、実施形態２７による化合物。
Ｅ２９．Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る９員二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択される、実施形態１３〜２２のいずれかによる化合物。
Ｅ３０．Ｒ４は、メチルで任意選択的に１回置換され得る９員二環式ヘテロアリールである、実施形態１３〜２２のいずれかによる化合物。
Ｅ３１．式（Ｉｂｂ）
Figure 2021508685
（式中、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ３は、すべてフッ素、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであるか；又は
Ｒ３は、フッ素、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシで任意選択的に１回置換され得るピリダジニルであるか；又は
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシで任意選択的に１回置換され得る４−ピリジニルであるか；又は
Ｒ４は、メチルで任意選択的に１回置換され得る９員二環式ヘテロアリールである）
の、実施形態１及び１３のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ３２．前記９員二環式ヘテロアリールは、インダゾリル、インドリル及びベンズオキサゾリルからなる群から選択される、実施形態１３及び２９〜３１のいずれかによる化合物。
Ｅ３３．１ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２ｂ．１−イソプロピル−５−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
４ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシピリダジン−４−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
５ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１；
６ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２；
７ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
８ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
９ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１０ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１１ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１２ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１３ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１４ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１５ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１６ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１７ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１８ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１９ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２０ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２１ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２２ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２３ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２４ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２５ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２６ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２７ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２８ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２９ｂ．１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３０ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３１ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシ−４−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３２ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１；
３４ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３５ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３６ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３７ｂ．５−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３８ｂ．５−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３９ｂ．５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン：
からなる群から選択される、実施形態１及び１３のいずれかによる化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
１０．１ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２ｂ．１−イソプロピル−５−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
４ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシピリダジン−４−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
５ｂ．（Ｒ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン又は（Ｓ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
６ｂ．（Ｒ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン又は（Ｓ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
７ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
８ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
９ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１０ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１１ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１２ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１３ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１４ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１５ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１６ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１７ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１８ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
１９ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２０ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２１ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２２ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２３ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２４ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２５ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２６ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２７ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２８ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
２９ｂ．１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３０ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３１ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシ−４−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３２ｂ．（Ｒ）−５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン又は（Ｓ）−５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３４ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３５ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３６ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３７ｂ．５−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３８ｂ．５−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
３９ｂ．５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン：
からなる群から選択される、実施形態１及び１３のいずれかによる化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
Ｅ３５．治療において使用される、実施形態１〜３４のいずれか１つの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ３６．薬物として使用される、実施形態１〜３４のいずれか１つの化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ３７．治療有効量の、実施形態１〜３４のいずれか１つの化合物又は薬剤として許容されるその塩と、１種又は複数の薬剤として許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物。
Ｅ３８．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用されるか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患の治療に使用される、実施形態３７による医薬組成物。
Ｅ３９．能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される第２の化合物をさらに含む、実施形態３８による医薬組成物。
Ｅ４０．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用される、実施形態３９による医薬組成物。
Ｅ４１．精神障害の治療に有用である第２の化合物をさらに含む、実施形態３７に記載の医薬組成物。
Ｅ４２．前記第２の化合物は、精神及び／又は認知障害の治療において式（Ｉ）の化合物と併せて使用される化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α−７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種又は複数から選択される薬理活性を有する、実施形態４１による医薬組成物。
Ｅ４３．前記第２の化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジブラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態４１による医薬組成物。
Ｅ４４．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害の治療に使用される、実施形態４１〜４４のいずれかによる医薬組成物。
Ｅ４５．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用されるか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患の治療に使用される、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ４６．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用される、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、前記化合物は、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される第２の化合物と併せて使用される、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ４７．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害の治療に使用される、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、前記化合物は、精神障害の治療において有用な第２の化合物と併せて使用される、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ４８．実施形態４７に従って使用される化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、精神障害の治療に有用である前記第２の化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α−７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種又は複数から選択される薬理活性を有する、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ４９．実施形態４７に従って使用される化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、精神障害の治療に有用である前記第２の化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジブラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Ｅ５０．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための方法であって、治療有効量の、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ５１．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療する方法であって、治療有効量の、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される第２の化合物と併せて、治療有効量の、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ５２．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害を治療する方法であって、治療有効量の、精神障害の治療に有用な第２の化合物と併せて、治療有効量の、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ５３．精神障害の治療に有用な前記第２の化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α−７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種又は複数から選択される薬理活性を有する、実施形態５２による方法。
Ｅ５４．精神障害の治療に有用な前記第２の化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジブラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態５２による方法。
Ｅ５５．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための薬物の製造における、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用。
Ｅ５６．アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療のための薬物の製造における、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、前記薬物は、能動的若しくは受動的タウ免疫療法において有用な化合物、能動的若しくは受動的Ａβペプチド免疫療法において有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＢＡＣＥ阻害剤、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、抗てんかん薬、抗炎症薬又は抗Ｎ３−ｐＧｌｕ Ａβモノクローナル抗体から選択される第２の化合物と併せて使用される、使用。
Ｅ５７．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害の治療のための薬物の製造における、実施形態１〜３４のいずれかによる化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、前記薬物は、精神障害の治療に有用である第２の化合物と併せて使用される、使用。
Ｅ５８．精神障害の治療に有用な前記第２の化合物は、以下のメカニズム：標的ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体及びグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の１つ若しくは複数のアンタゴニスト／逆アゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニスト／阻害剤；又は標的ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体及びニコチン性α−７受容体の１つ若しくは複数のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストの１種又は複数から選択される薬理活性を有する、実施形態５７による使用。
Ｅ５９．精神障害の治療に有用な前記第２の化合物は、クロザピン、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、クエチアピン、アミスルプリド、ジブラシドン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アセナピン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、クロルプロマジン、ブロナンセリン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、スルピリド、フルフェナジン、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール及びカリプラジンを含むリストから選択される、実施形態５７による使用。
本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。
見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書での特許文献の引用及び組み込みは、単に便宜的に行われ、かかる特許文献の有効性、特許性及び／又は法的強制力に関するいかなる見解も反映するものではない。
本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。
本発明の化合物
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
表１は、本発明の化合物によるＰＤＥ１の阻害のＩＣ５０値を示す。ＩＣ５０値は、指定の基質濃度でＰＤＥ１酵素の阻害５０％に達するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）を意味する。ＰＤＥ１アッセイは、実験セクションに記述される。
補助実施例
表２の化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６を補助するために本明細書において開示される。
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
Figure 2021508685
表２は、補助実施例によるＰＤＥ１の阻害のＩＣ５０値を示す。ＩＣ５０値は、指定の基質濃度でＰＤＥ１酵素の阻害５０％に達するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）を意味する。ＰＤＥ１アッセイは、実験セクションに記述される。
実験セクション
本発明の化合物の製造 − 一般的な方法
式（Ｉ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法と共に、又は当業者によく知られた修正形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えばＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版、ＩＳＳＮ：１９３４−４７８３）などの標準参考図書に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げられる。
そのスキームは、本発明及び補助実施例の化合物の合成に有用な方法を表す。それらは、本発明の範囲を決して限定するものではない。
方法１：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、水素であるか、又はＲは、式Ｉについて記載されるとおりである。一般式ＩＶの化合物（スキーム１）は、一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物から製造することができる。
方法２：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、式Ｉについて記載されるＲ２であるか、又はｐ−メトキシベンジルなどの保護基である。一般式ＩＶの化合物（スキーム２）は、文献（例えば、国際公開第２０１３１４２３０７号パンフレット）に記載のように一般式ＩＩ、ＩＩＩ及びＶの化合物から製造することができる。
方法３：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、式Ｉについて記載されるＲ２であるか、又はＲは、ｐ−メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。一般式ＶＩＩＩの化合物（スキーム３）は、一般式ＩＶの化合物をニトロ化し、続いて還元することによって製造することができる。一般式ＸＩの化合物は、一般式ＶＩＩＩの化合物をメチル３−クロロ−３−オキソプロパノエートと反応させ、続いてナトリウムエトキシド若しくはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で閉環することによって製造することができる。一般式ＸＩの化合物を加水分解し、脱炭酸し、続いて三塩化ホスホリル又は三臭化ホスホリルで処理することにより、一般式ＸＩＩＩの化合物が得られる。
方法４：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｒは、ｐ−メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンであり、Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素又はメタンスルホネート基であるか、又はＺは、ヒドロキシ基である。一般式ＸＩＶの化合物（スキーム４）は、一般式ＸＩＩＩの化合物（ここで、Ｒは、保護基である）を脱保護することによって製造することができる。保護基がｐ‐メトキシベンジルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することによって行うことができる。Ｚがヒドロキシ基である場合、炭酸セシウムなどの塩基の存在下において又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を用いて、一般式ＸＶの化合物と一般式ＸＩＶの化合物とを反応させることにより、一般式ＸＩＩＩの化合物を製造することができる。
方法５：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｌは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン基を形成する。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。一般式ＸＶＩＩの化合物（スキーム５）は、限定されないが、フッ化セシウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において一般式ＸＩＩＩの化合物を一般式ＸＶＩの化合物で処理することによって製造することができる。［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下において、且つ炭酸カリウム又は有機合成分野の化学者に公知の他の鈴木−宮浦カップリング反応条件下において、一般式ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物から一般式Ｉの化合物を製造することができる。
方法６：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて記載のとおりであり、Ｒは、ヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン基を形成し、Ｐｇは、パラ−メトキシベンジなどの保護基である。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。一般式ＸＸの化合物（スキーム６）は、限定されないが、フッ化セシウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、一般式ＸＩＩＩの化合物を一般式ＸＩＸの化合物で処理することによって製造することができる。［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下において、且つ炭酸カリウム又は有機合成分野の化学者に公知の他の鈴木−宮浦カップリング反応条件下において、一般式ＸＸ及びＸＶＩＩＩの化合物から一般式ＸＸＩの化合物を製造することができる。一般式ＸＸＩＩの化合物は、一般式ＸＸＩの化合物を脱保護することによって製造することができる。保護基がｐ−メトキシベンジルである場合、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより、脱保護を行うことができる。一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＸＩＩの化合物を適切なアルデヒド又はケトンで還元的アミノ化することによって製造することができる。
方法７：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｌは、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、Ｒはヒドロキシ基であるか、又はＲは、ホウ素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン基を形成する。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下において、且つ炭酸カリウム又は有機合成分野の化学者に公知の他の鈴木−宮浦カップリング反応条件下において、一般式ＸＩＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物から一般式ＸＸＩＶの化合物（スキーム７）を製造することができる。限定されないが、フッ化セシウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において一般式ＸＸＩＶの化合物を一般式ＸＶＩの化合物で処理することにより、一般式ＸＸＶの化合物を製造することができる。一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＸＶの化合物をナトリウムエトキシドで処理することによって製造することができる。
方法８：
Figure 2021508685
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式Ｉについて記載のとおりであり、Ｍは、ＺｎＣｌ又はＳｎ（Ｒ）３（ここで、Ｒは、ブチル又はメチルなどのアルキル基である）である。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒の存在下又は有機合成分野の化学者に公知の他のスティル又は根岸カップリング反応条件下において、一般式ＸＶＩＩ及びＸＸＶＩの化合物から一般式Ｉの化合物（スキーム８）を製造することができる。
方法９：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬは、式Ｉについて記載のとおりであり、Ｍは、ＺｎＣｌ又はＳｎＲ３（ここで、Ｒは、ブチル又はメチルなどのアルキル基である）である。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。Ｒ４は、式Ｉに記載の通りであり、Ｒ４の結合ポイントは、窒素である。配位子と併せたＣｕＩなどの銅触媒の存在下又はキサントホスと併せたＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下において、且つＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、有機合成分野の化学者に公知の反応条件を用いて、一般式ＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩの化合物から一般式Ｉの化合物（スキーム９）を製造することができる。
方法１０：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で１回又は複数回にわたって任意選択的に置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであり；又はＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルである。Ｒ５は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で１回又は複数回にわたって任意選択的に置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；又はＲ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。Ｘは、ヨウ素又は臭素などのハロゲンである。一般式ＸＩＩＩの化合物をｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌなどの試剤で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することにより、一般式ＸＸＶＩＩＩの化合物（スキーム１０）を製造することができる。一般式ＸＸＶＩＩＩの化合物を１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オンなどの試薬及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基で処理することにより、一般式ＸＸＩＸの化合物を製造することができる。［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒、トリエチルアミンなどの塩基及びＣｕＩなどの銅触媒の存在下において、有機合成分野の化学者に公知の反応条件を用いて、一般式ＸＸＩＸ及びＸＸＸの化合物から一般式ＸＸＸＩの化合物を製造することができる。一般式Ｉの化合物は、水素雰囲気下において一般式ＸＸＸＩの化合物を炭素担持パラジウムで処理することによって製造することができる。
方法１１：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で１回又は複数回にわたって任意選択的に置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたＮＨであり；又はＬは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されるＮＨである。Ｒ５は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で１回又は複数回にわたって任意選択的に置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；又はＲ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。一般式ＸＶＩＩの化合物（スキーム１１）は、一般式ＸＸＶＩＩＩの化合物を一般式ＸＸＸＩＩの化合物で還元的アミノ化することによって製造することができる。
方法１２：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｌは、硫黄である。Ｙは、塩素又は臭素などのハロゲンである。Ｐｇは、６−メチルヘプチルプロパノ−３−エートなどの保護基である。Ｌｇは、塩素、臭素、ヨウ素、４−メチルベンゼンスルホネート又はメタンスルホネートなどの脱離基である。一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物（スキーム１２）は、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、６−メチルヘプチル３−メルカプトプロパノエートなどの試薬で一般式ＸＩＩＩの化合物を処理することによって製造することができる。一般式ＸＸＸＩＶの化合物は、方法５、８及び９に記載される方法と同じ方法によって製造することができる。カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を使用して一般式ＸＸＸＩＶの化合物を脱保護し、続いて一般式ＸＸＸＶＩの化合物でアルキル化することにより、一般式Ｉの化合物を製造することができる。
方法１３：
Figure 2021508685
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて記載の通りであり、Ｌは、ＮＨである。Ｐｇは、ｐ−メトキシベンジルなどの保護基であり、Ｌｇは、塩素、臭素、ヨウ素、４−メチルベンゼンスルホネート又はメタンスルホネートなどの脱離基である。一般式ＸＸＸＶＩＩの化合物（スキーム１３）は、水素化ナトリウムなどの塩基で一般式ＸＸＩの化合物を脱プロトン化し、続いて一般式ＸＸＸＶＩの化合物でアルキル化することによって製造することができる。Ｐｇがｐ−メトキシベンジルである場合、有機合成分野の化学者に公知の反応条件を用いて、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより、保護基（Ｐｇ）の除去によって一般式Ｉの化合物を製造することができる。
ＬＣ−ＭＳ法
方法Ａ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｂ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒システム：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｃ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）及びＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：直線勾配溶出（１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、流量１．２ｍＬ／分）。
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒システム：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：直線勾配溶出（１．０分でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、流量１．２ｍＬ／分）。
方法Ｆ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒システム：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝８５：１５〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｇ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（４．０分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｈ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；溶媒システム：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）及びＢ＝アセトニトリル；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝７０：３０〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｉ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ−Ｃ１８、５μｍ；２．０×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝７５：２５〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎを使用した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ３．５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；溶媒システム：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）；方法：直線勾配溶出（２．５分でＡ：Ｂ＝９７：３〜１０：９０及び流量２．５ｍＬ／分）。
方法Ｋ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎを使用した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ３．５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；溶媒システム：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）；方法：直線勾配溶出（２．５分でＡ：Ｂ＝９７：３〜１０：９０、次いで１分間、Ａ：Ｂ＝１０：９０）。流量は２．５ｍＬ／分であった。
方法Ｌ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５０×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６：０．０４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８：０．０２）；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
方法Ｍ：ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５０×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒システム：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６：０．０４）及びＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９８：０．０２）；方法：直線勾配溶出（３．４分でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００、流量０．８ｍＬ／分）。
中間体（本発明及び補助実施例の化合物の）：
エチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
エタノール（４００ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソペンタノエート（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）及びヒドラジン含水化合物（６．９６ｇ、１３９ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ）の溶液を０℃で１時間攪拌した。その混合物を濃縮して、エチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１９ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
エチル１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１９．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅ２ＳＯ４（２３．８ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１７．９ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。０℃に冷却した後、混合物を氷で希釈し、次いでアンモニア水（２５％）を添加して、ｐＨを８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝５：１のフラッシュクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
エチル２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエートの製造
Figure 2021508685
エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソペンタノエート（２７ｇ、１７１ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）及びメトキシルアミン（１５ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１３．６ｍＬ）の混合物を２５℃で１８時間、窒素雰囲気下で攪拌した。混合物を濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（１９．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）：δ ４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノエート（１４．６ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩（１７．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に添加し、ｐＨを７に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のフラッシュシリカゲルグラフィーによって粗混合物を精製し、エチル１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２．３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）：δ ６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
エチル１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＴＦＡ（８０ｍＬ）中のエチル１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及び（２，２，２−トリフルオロアセチル）２，２，２−トリフルオロアセテート（５９．９ｇ、２８５．４ｍｍｏｌ、３９．７ｍＬ）の溶液に硝酸アンモニウム（６．５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を２０℃で１８時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、次いでＫ２ＣＯ３水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル：ジクロロメタン＝４０：１（２０５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、エチル１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．８ｇ）を得た。
エチル１−エチル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチルヒドラジンから同様に製造した。
エチル１−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをシクロプロピルヒドラジンから同様に製造した。
（±）−エチル１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを（±）−ｓｅｃ−ブチルヒドラジン塩酸塩から同様に製造した。
エチル３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
０℃の発煙硝酸（１４０ｇ、２．２ｍｏｌ、１００ｍＬ）にエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液によってｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ １１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート及びエチル１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４．４０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．１５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６．１１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０〜５０％）によって残留物を精製し、エチル１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．８０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率４０％）及びエチル１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
エチル４−アミノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
酢酸エチル（２００ｍＬ）中のエチル１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１０．２３ｇ、４２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でＰｄ−Ｃ（１０％、２．０ｇ、湿潤）を添加した。真空下で懸濁液を脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素（３０ｐｓｉ）において４０℃で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で残留物を洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、エチル４−アミノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８．９６ｇ）を得た。
エチル４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル１−エチル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル１−シクロプロピル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル１，３−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
（±）−エチル４−アミノ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを（±）−エチル１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
エチル１−イソプロピル−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７．９６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液にメチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（５．１４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で４５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をクロロメタン（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル１−イソプロピル−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１１．７ｇ、３７ｍｍｏｌ、収率＞９５％）を得た。
エチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
エチル１−エチル−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル４−アミノ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
エチル１−シクロプロピル−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル４−アミノ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
エチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをエチル４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
（±）−エチル１−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを（±）−エチル４−アミノ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
メチル５，７−ジヒドロキシ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
エタノール（２００ｍＬ）中のエチル１−イソプロピル−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＥｔ（５．４５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。さらに濾過することなく、粗生成物（１０．６２ｇ）を次の工程で使用した。
メチル５，７−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートをエチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
メチル１−エチル−５，７−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートをエチル１−エチル−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
メチル１−シクロプロピル−５，７−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートをエチル１−シクロプロピル−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
メチル５，７−ジヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートをエチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
（±）−メチル１−（ｓｅｃ−ブチル）−５，７−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを（±）−エチル１−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから同様に製造した。
１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール
Figure 2021508685
ＮａＯＨ（２Ｎ、１５０ｍＬ）水溶液中のメチル５，７−ジヒドロキシ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１０．６２ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでＫＨＳＯ４飽和水溶液を添加した、ｐＨを約２〜３に調整した。得られた混合物を濾過し、残留物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール（７ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ １１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオールをメチル５，７−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートから同様に製造した。
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオールをメチル１−エチル−５，７−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートから同様に製造した。
１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオールをメチル１−シクロプロピル−５，７−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートから同様に製造した。
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオールを１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオールから同様に製造した。
（±）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオールを（±）−メチル１−（ｓｅｃ−ブチル）−５，７−ジヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートから同様に製造した。
５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Figure 2021508685
三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）中の１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール（３．５０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を８５℃でさらに１時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して、ｐＨを７に調整した。水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって粗生成物を精製し、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．２８（ｓ，１Ｈ），５．４８−５．４１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の化合物を同様の手法で製造した。
Figure 2021508685
１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2021508685
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７−ジブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。
Figure 2021508685
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール及び三塩化ホスホリルからの５，７−ジクロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2021508685
（±）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール及びホスホリルトリブロミドからの（±）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。
Figure 2021508685
１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７−ジブロモ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2021508685
１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５，７−ジオール及びホスホリルトリブロミドからの５，７−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。
５，７−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で混合物をｐＨ７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５，７−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
５，７−ジブロモ−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヨードオキセタン（３２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波下において混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０〜５０％）によって残留物を精製し、５，７−ジブロモ−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、収率４９％）を得た。
（−）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び（＋）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＳＦＣによって２回にわたって（±）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を精製し、（＋）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８００ｍｇ）（Ｒｔ＝６．２５分）及び（−）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（９００ｍｇ）（Ｒｔ＝６．２８分）を得た。
（＋）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン １Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝６．２５分，ｅｅ％＝１００％；［α］Ｄ ２０＝２．６０（ｃ＝１．０，ジクロロメタン）．
（−）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン １Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝６．５分，ｅｅ％＝９７．８７％；［α］Ｄ ２０＝−２．９０（ｃ＝１．０，ジクロロメタン）．
ＳＦＣ条件１：
装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ１；カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍｌ／分においてＡ：Ｂ＝８５：１５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ
ＳＦＣ条件２：
装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ−１３；カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：イソプロピルアルコール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、６０ｍｌ／分においてＡ：Ｂ＝８５：１５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ
４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−アミンの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（２４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１４．７ｍＬ２５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｂｒ２（３６．９ｇ、２３０．９ｍｍｏｌ、１１．９ｍＬ）を添加し、０℃で５時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）で混合物をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって残留物を精製し、４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（３０ｇ、収率８７％）を得た。
５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及びトルエン（２００ｍＬ）中の４，６−ジブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（１５．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１３．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に亜硝酸イソペンチル（１３．２ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで６０℃で１９時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。ブライン（１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５．４ｇ、収率３０％）を得た。
５，７−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物にヨードエタン（０．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって残留物を精製し、５，７−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．５６ｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物を同様の手法で製造した。
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び２−ヨードプロパンからの５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），５．６２−５．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び１−ヨードプロパンからの５，７−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及びヨードメタンからの５，７−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び（±）−２−ヨードブタンからの（±）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン。
（＋）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び（−）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［イソプロピルアルコール中にＮＨ３Ｈ２Ｏ ０．１％］；Ｂ％：２０％〜２０％、分）によってカラムで（±）−５，７−ジブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を分離した。
（＋）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ）（Ｒｔ＝３．１３７分）（［α］Ｄ ２０＝１．４０）（ｃ＝１．０，エタノール）。
（−）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ）（Ｒｔ＝２．８０８分）（［α］Ｄ ２０＝−１．６０）（ｃ＝１．０，エタノール）。
５−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、４１０μｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６７ｍｇ、４９２μｍｏｌ、６４μＬ）の溶液にＣｓＦ（１２４ｍｇ、８１９μｍｏｌ、３０μＬ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって粗混合物を精製し、５−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（８０ｍｇ、２１５μｍｏｌ、収率５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（６０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）の溶液にＰｄ（１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４１．７２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（５２ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下において１００℃で１時間、混合物を攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜０：１）によって粗混合物を精製し、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物を同様の手法で製造した。
５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から製造された５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸から製造された３−（１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１．２５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に残留物を溶解した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）飽和水溶液、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１）によって粗混合物を精製し、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（９００ｍｇ、収率９６％）を得た。
以下の化合物を同様の手法で製造した。
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（＋）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
（−）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
（＋）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
（−）−５，７−ジブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された１−イソプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
３−（１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから製造された３−（７−アミノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021508685
エチル３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．２７ｇ、５４ｍｍｏｌ、４．３６ｍＬ）の溶液に１５〜２０℃でＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２．４０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ）を添加した。その溶液を５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（２．８０ｇ、収率４４％）を得た。
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中のエチル３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（２．１０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（１．０２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、真空内で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、濾過した；濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール（８００ｍｇ、収率５２％）を得た。
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２６７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１８４μＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでＤＭＳＯ（２１９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を２０℃に温め、２０℃で１時間攪拌した混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、楊淑して、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルバルデヒド（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（４００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＭＰＯ（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル）（５６ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５〜２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．
エチル２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソアセテートの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のアセトヒドラジド（５ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（１６．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１０分間攪拌した。次いで、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（９．２２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、７．５６ｍＬ）を混合物に一滴ずつ添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製し、エチル２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソアセテート（９．３０ｇ、収率７９％）を得た。
エチル５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−（２−アセチルヒドラジニル）−２−オキソアセテート（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（７．６６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、脱色性（ｄｅｃｏｌｏｕｒｉｓｉｎｇ）木炭約４０ｇを添加した。その混合物を１８℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：７）によって精製し、エチル５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（９２１ｍｇ、収率２８％）を得た。
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）（トルエン中１Ｍ、６．９７ｍＬ）を添加した。混合物を−４０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、濾過した。溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド（１２３ｍｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
（５−メチルチオフェン−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−メチルチオフェン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりとＬｉＡｌＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２−℃で２時間攪拌した。水（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をクエンチし、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加し、その混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（５−メチルチオフェン−３−イル）メタノール（２７０ｍｇ）を得た。
（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル５−メチルオキサゾール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の反応混合物に攪拌しながら２０℃でＮａＢＨ４（６０９ｍｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を２０℃で３時間攪拌した。反応を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、エタノールを除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって残留物を抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール（３６４ｍｇ）を得た。
５−メチルチオフェン−３−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５−メチルチオフェン−３−イル）メタノール（２７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）（１．０７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、５−メチルチオフェン−３−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
同様の手法で以下の化合物を製造した。
（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノールからの５−メチルオキサゾール−２−カルバルデヒド
（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メタノールからの３−メチルイソキサゾール−５−カルバルデヒド
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノールからの５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド
（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールからの１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
１−（（１−アミノエチル）チオ）−３−クロロプロパン−２−オンの製造
Figure 2021508685
アセトン（７ｍＬ）中のエタンチオアミド（１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン（５ｍＬ）中の１，３−ジクロロプロパン−２−オン（１．６９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）の溶液に２０℃で一滴ずつ添加し、２０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、１−（（１−アミノエチル）チオ）−３−クロロプロパン−２−オンを得た。
４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾールの製造
Figure 2021508685
エタノール（３０ｍＬ）中の１−（（１−アミノエチル）チオ）−３−クロロプロパン−２−オン（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（２．９ｇ）を得た。
２−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2021508685
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（２．８０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びイソインドリン−１，３−ジオンの混合物にＫ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）によって残留物を精製し、２−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．２９ｇ）を得た。
（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミンの製造
Figure 2021508685
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン含水化合物（２９１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、２８２μＬ）の混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０：１〜１０：１）によって精製し、（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミン（３３０ｍｇ）を得た。
ベンジル（シアノメチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−アミノアセトニトリル塩酸塩（５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１８．１６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を０℃で攪拌した。次いで、トルエン（１０ｍＬ）中のベンジルカルボノクロリデート（１１．０６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、９．２２ｍＬ）の溶液を０℃で添加し、２０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル（シアノメチル）カルバメート（１．７０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）：７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．３５−５．１３（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ）．
ベンジル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のベンジル（シアノメチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、二臭化亜鉛（１１８ｍｇ、５２５μｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（２ｍＬ）の混合物を１００℃で２４時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ＝２になるまでＫＨＳＯ４（水溶）を添加した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）よって精製し、ベンジル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ）を得た。
ベンジル（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ３Ｉ（０．９１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）よって精製し、ベンジル（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ）を得た。
（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミンの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤）（１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空内で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、粗製）を得た。
ｍ−トリルメタンアミン塩酸塩の製造
Figure 2021508685
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１ｍＬ）中の３−メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、４９０．２０μＬ）の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（３１５ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ｍ−トリルメタンアミン（３７０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
ｐ−トリルメタノールの製造
Figure 2021508685
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５．５６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４−メチルベンゾエート（１１ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（５ｍＬ）水溶液、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を０℃で添加することによって反応混合物をクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４８ｇを添加し、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをさらなるＴＨＦ（８０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ｐ−トリルメタノール（８．３０ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｐ−トリルメタノール（８．３０ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液にントリブロモホスファン（２０．２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（１２．５ｇ、収率９９％）を得た。１１１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
２−（４−メチルベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イデ（ｉｄｅ）（７．５１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦを除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０〜２０％）によって残留物を精製し、２−（４−メチルベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．５０ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ ４００ＭＨｚ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
ｐ−トリルメタンアミンの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−メチルベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン含水化合物（７５２ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、７３０μＬ）の混合物を２０℃で３時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（水中でアンモニア５％）＝０：１〜５：１）によって残留物を精製し、ｐ−トリルメタンアミン（１６０ｍｇ）を得た。
エチル５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
酢酸（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液にエチルエチルカルボノシアニデート（２．００ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、１．００ｅｑ）及びＮａＯＡｃ（２．０２ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、１．２２当量）を室温で添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物に無水酢酸（３．２５ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。次いで、それを１００℃で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去した。酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。その溶液をＫ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、エチル５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（１．４０ｇ）を得た。
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２９０ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、真空下で混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１／０〜１／１）によって残留物を精製して、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（２５０ｍｇ）を得た。
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（２５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（１．３９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濾液を濃縮し、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ）を得た。
メチル（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート
Figure 2021508685
ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中のメチルグリシネート（２０ｇ、１５９．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（３３．７７ｇ、３１８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、Ｂｏｃ２Ｏ（４３．９ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（３０ｇ）を得て、それを次の工程で直接使用した。
ｔ−ブチル（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
メタノール（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のメチル（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン含水化合物（４．３７ｍＬ、８９．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、ｔ−ブチル（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）カルバメート（１０ｇ）を得た。
ｔ−ブチル（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
トリメトキシメタン（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）カルバメート（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸（４５．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって粗混合物を精製し、ｔ−ブチル（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（８５０ｍｇ）を得た。
（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン臭化水素酸塩の製造
Figure 2021508685
酢酸（５ｍＬ）中の３５％臭化水素酸に溶解されたｔ−ブチル（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン臭化水素酸塩：（４０６ｍｇ）を得た。
メチル１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
トリエトキシメタン（９．５８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）中のエチル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．０８９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メチル１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（１．６０ｇ）を得た。
（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
エタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＮａＢＨ４（２３９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１０％メタノールに残留物を溶解した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜１００％酢酸エチル）によって精製し、（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（４０ｍｇ）を得た。
１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（２５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド（３９ｍｇ）を得た。
エチル（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＡｌＨ４（２４５ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下において添加した。混合物を３０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空内で濃縮して、（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（３５０ｍｇ）を得た。
５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中の（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（３５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物にデス・マーチン・ペルヨージナン（２．６２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１４時間攪拌した。混合物を濾過し、石油エーテル及び酢酸エチルで洗浄し、真空内で濃縮して、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（９０ｍｇ）を得た。
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミンの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（１９８ｇ、２５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（１２ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に臭素（１３．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を氷浴温度で一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで逐次洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去し、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（１２．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
トルエン（１２５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．４３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４４．１ｇ、７３４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に不活性雰囲気下で亜硝酸イソペンチル（３．９７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。還流冷却器を挿入し、反応混合物を３０℃で４時間加熱し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、確実にｐＨ８〜９が得られるように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、未精製物質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．３ｇ、収率４４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）
７−ブロモ−５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オール（３１９ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９７９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴を室温まで温め、室温で攪拌を一晩続けた。溶媒の大部分が真空下で除去され、得られた未精製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７−ブロモ−５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、収率３８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，５００ＭＨｚ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの製造
Figure 2021508685
トルエン（２０ｍＬ）中のニコチンアルデヒド（１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン−４−スルホン酸（１．９３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で０．５時間攪拌した。エタン−１，２−ジオール（６３７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１２０℃で１５時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製し、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１．３０ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，４Ｈ）．
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
Figure 2021508685
硫酸ジメチル（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつゆっくりと３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１．２０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で１時間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、攪拌し、冷却しながら、Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）中のＫ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（６．２７ｇ）の水溶液を添加した。温度を５℃に維持しながら、ＫＯＨ（３．５６ｇ）をゆっくりと添加した。ＤＣＭ（１２ｍＬ）を添加した後、溶液を２０℃で０．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）中のさらなる分量のＫ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（３．１ｇ）及びＫＯＨ（１．８ｇ）を２０℃で添加し、２０℃で１２時間攪拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ）を得た。
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
３％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中の５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間攪拌した。その溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ）を得た。
６−（ジフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの製造
Figure 2021508685
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、２．９６ｍＬ）を一滴ずつ添加した。反応を室温で２時間攪拌し、次いでＤＭＦ（７０３ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を室温でさらに１２時間攪拌した。２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で反応をクエンチし、ｐＨ＝７まで１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０：１）によって精製して、６−（ジフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１３０ｍｇ）を得た。
メチル５−メトキシピラジンｅ−２−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に１５℃でＳＯＣｌ２（９２７ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間還流し、茶色の溶液が生成された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物が得られた。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）によってｐＨを８に調整した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ）を得た。
（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（０．１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２２５ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いでさらなる水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２０％２−プロパノールで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノール（１２２ｍｇ）を得た。
５−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノール（１１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に１５℃でＭｎＯ２（７１４ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、５−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（４５ｍｇ）を得た。
４−エチルオキサゾリジン−２−オンの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−アミノブタン−１−オール（１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（２．１８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．１４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応を室温で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）によって精製して、４−エチルオキサゾリジン−２−オン（８００ｍｇ）を得た。
５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、３．６ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ（１．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液２ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜２０：１）によって精製して、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（８００ｍｇ）を得た。
Ｎ−（（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル）−５−メトキシピリジン−３−アミンの製造
Figure 2021508685
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び５−メトキシピリジン−３−アミン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分分間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を添加して反応を０℃でクエンチした。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなく、粗生成物Ｎ−［（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メトキシ−ピリジン−３−アミン（６９ｍｇ）を次の工程に使用した。
Figure 2021508685
同様の手法で５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド及び１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンからのＮ−（（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを製造した。
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．５６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（４９７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって残留物を精製して、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．５５ｇ）を得た。
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−７−エチニル−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．５５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、１−ジアゾ−１−ｄｉメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（４２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−７−エチニル−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ）を得た。
ｔ−ブチル（（６−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のラネーニッケル（３０７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に６−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブトキシカルボニルｔ−ブチルカーボネート（１．７２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温でＨ２（４５ｐｓｉ）下において１６時間攪拌した。セライトを通して、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。その残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配での溶出）によって精製して、ｔ−ブチルＮ−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバメート（１．０５ｇ）を得た。
ｔ−ブチル（（６−メトキシピラジン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルＮ−［（６−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバメート（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にナトリウムメトキシド（４４３ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。その残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）によって精製して、ｔ−ブチルＮ−［（６−メトキシピラジン−２−イル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ）を得た。
（６−メトキシピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
Figure 2021508685
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルＮ−［（６−メトキシピラジン−２−イル）メチル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮して、（６−メトキシピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。その粗生成物をさらに精製することなく、直接使用した。
同様の手法で以下の化合物を製造した。
Figure 2021508685
（３−メトキシピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
（４−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミンの製造
Figure 2021508685
水（０．２３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２５％アンモニアの溶液にラネーニッケル（３０ｍｇ、１０％）を添加し、Ｈ２（４５ｐｓｉ）雰囲気下で反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（４−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミン（１５０ｍｇ）を得た。
６−メチルヘプチル３−（（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）プロパノエートの製造
Figure 2021508685
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６−メチルヘプチル３−メルカプトプロパノエート（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温において不活性雰囲気下で１５分にわたって攪拌し、その後、５０℃の油浴にそれを挿入し、一晩攪拌した。水（２５ｍＬ）とペンタン：酢酸エチル（１：１）の溶液（５０ｍＬ）とに分配した。新たなペンタン：酢酸エチル（１：１）（２０ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０〜０：１）によって精製して、６−メチルヘプチル３−（（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）プロパノエート（１９４ｍｇ）を得た。
６−メチルヘプチル３−（（５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）プロパノエートの製造
Figure 2021508685
１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の６−メチルヘプチル３−（（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）プロパノエート（１９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素を通気することによって３分間にわたって脱気し、次いで１０５℃で４時間攪拌した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、セライトのショートパッドを通して濾過し、それを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０〜０：１）によって粗製物質を精製して、６−メチルヘプチル３−（（５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）プロパノエート（１２８ｍｇ）を得た。
エチル５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中のプロプ−２−イン−１−オール（５００ｍｇ、０．５２ｍｌ、８．９２ｍｍｏｌ）及びエチル２−ニトロアセテート（２．２６ｇ、１．８８ｍｌ、１６．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＢＣＯ（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下において混合物を８０℃で７２時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって直接精製して、エチル５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ）を得た。
エチル５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート
Figure 2021508685
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（７０．６ｍｇ、０．０６ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製して、エチル５−（フルオロメチル）イソキサゾールｅ−３−カルボキシレート（４１．０ｍｇ）を得た。
（５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウム（５ｍＬ）の半飽和溶液を添加し、混合物を強く３０分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製して、（５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）メタノール（２９．０ｍｇ）を得た。
３−（ブロモメチル）−５−（フルオロメチル）イソキサゾールの製造
Figure 2021508685
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）メタノール（１７．０ｍｇ０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１３．９ｍｇ、０．０１５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で反応混合物を１時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製して、３−（ブロモメチル）−５−（フルオロメチル）イソキサゾール（１２ｍｇ）を得た。
エチル５−（ブロモメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のエチル５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾールｅ−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（３１．３ｍｇ、０．０３４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で反応混合物を１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって精製して、エチル５−（ブロモメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（６８ｍｇ）を得た。
（５−（ブロモメチル）イソキサゾール−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル５−（ブロモメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ジイソプロピルアルミニウム（０．１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水素化ジイソプロピルアルミニウム溶液をさらに０．１２ｍｍｏｌ添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。４Ｍ ＨＣｌ（水溶液）３滴を添加し、続いて酒石酸ナトリウムカリウムの半飽和溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を強く３０分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（５−（ブロモメチル）イソキサゾール−３−イル）メタノール（２１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
５−（ブロモメチル）−３−（フルオロメチル）イソキサゾールの製造
Figure 2021508685
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（５−（ブロモメチル）イソキサゾール−３−イル）メタノールの溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７０．６ｍｇ、０．０６ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって粗混合物を精製して、５−（ブロモメチル）−３−（フルオロメチル）イソキサゾール（７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
メチル１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．６２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、混合物をトルエン（２×２０ｍＬ）で同時蒸発させて、メチル１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９９．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの半飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を強く３０分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって粗混合物を精製して、（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を得た。
４−（ブロモメチル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
Figure 2021508685
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２１．７ｍｇ、２３．６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって直接精製して、４−（ブロモメチル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２９ｍｇ）を得た。
Ｎ−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（３．７９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））の懸濁液に５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をゆっくりと室温にし、２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって粗混合物を精製して、Ｎ−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
以下の実施例を同様の手法で製造した。
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び３−（ブロモメチル）−５−（フルオロメチル）イソキサゾールから製造された。
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（フルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−（ブロモメチル）−３−（フルオロメチル）イソキサゾールから製造された。
（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸の製造
Figure 2021508685
−７８℃に冷却された、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）（６．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって一滴ずつ添加し、続いてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（３．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって一滴ずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温に温め、１５時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、少量の氷を加え、続いてＨＣｌ（水溶液１００ｍＬ、２Ｍ）を添加した。減圧下でＴＨＦを除去し、水溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で２回洗浄した。ｐＨ＝５が達成されるまで、濃ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加し、沈殿物が形成した。混合物を０℃に冷却し、１０分間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸を得た。
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルの製造
Figure 2021508685
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）にＺｎ（ＣＮ）２（５７２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでマイクロ波加熱によって反応混合物を１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００×３ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残留物を精製し、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルを得た。
（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のラネーニッケル（５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＮＨ３水（６Ｍ、５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。その残留物にＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液凍結乾燥させた。さらに精製することなく、次の工程に粗生成物を使用した。
ｔ−ブチル（（５−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１９４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（３０ｍｇ、１０％）に添加し、Ｈ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下において反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチル０〜１０％）によって粗生成物を精製して、ｔ−ブチル（（５−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
（５−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
Figure 2021508685
ｔ−ブチル（（５−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、その溶液を真空下で濃縮して有機相を除去し、水相を凍結乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物（５−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミンが得られた。
４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル。
Figure 2021508685
２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン（６００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（２９２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とをマイクロ波チューブ内のＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解した。マイクロ波照射下において、密閉されたチューブを１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２０×３ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残留物を精製して、４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリルを得た。
ｔ−ブチルＮ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のラネーニッケル（２５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３５５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．３７４ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を室温でＨ２（４５ｐｓｉ）下において２時間攪拌した。セライトを通して、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残留物を精製して、ｔ−ブチルＮ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］カルバメートを得た。
（４−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン臭化水素酸塩の製造
Figure 2021508685
ＨＢｒ／水（３ｍＬ）中のｔ−ブチルＮ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。さらに精製することなく、次の工程で粗生成物を使用した。
６−メトキシピリミジン−４−カルボニトリルの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（４８７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１００×３ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残留物を精製して、６−メトキシピリミジン−４−カルボニトリルを得た。
ｔ−ブチルＮ−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のラネーニッケル（２５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に６−メトキシピリミジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３５５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．３７４ｍＬ）を添加し、次いで室温でＨ２（４５ｐｓｉ）下において反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残留物を精製して、ｔ−ブチルＮ−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル］カルバメートを得た。
（６−メトキシピリミジン−４−イル）メタンアミンの製造
Figure 2021508685
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルＮ−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル］カルバメート（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。さらに精製することなく、次の工程で残留物を使用した。
３−ブロモピコリンアルデヒド
Figure 2021508685
トルエン（５０ｍＬ）中の２，３−ジブロモピリジン（５ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、１９．５０ｍＬ）を−７８℃でＮ２下において一滴ずつ添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。ＤＭＦ（１．９ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌した。−７８℃のＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１ｍＬ）で溶液をクエンチし、混合物を真空下で濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製して、３−ブロモピコリンアルデヒドを得た。
３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−ブロモピコリンアルデヒド（１．３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．２５ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下において０℃で２時間攪拌した。０℃のＮａＨＣＯ３（水溶液、１５ｍＬ）で溶液をクエンチした。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１０／１）によって残留物を精製して、３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンを得た。
２−（ジフルオロメチル）ニコチノニトリル
Figure 2021508685
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３７３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。１４０℃でのマイクロ波照射によって反応混合物を１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、２／１）によって残留物を精製して、２−（ジフルオロメチル）ニコチノニトリルを得た。
ｔ−ブチル（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下において３０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、３／１）によって残留物を精製して、ｔ−ブチル（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメートを得た。
（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩の製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔ−ブチル（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。
３−ブロモ−２−エトキシピリジンの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロピリジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にｔ−ＢｕＯＫ（２３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０〜４０％）によって残留物を精製して、３−ブロモ−２−エトキシピリジンが得られた。
２−エトキシニコチノニトリルの製造
Figure 2021508685
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ（ＣＮ）２（２４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気して、マイクロ波照射下において１４０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中に酢酸エチル０〜２０％）によって残留物を精製して、２−エトキシニコチノニトリルが得られた。
ｔ−ブチル（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のラネーニッケル（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に２−エトキシニコチノニトリル（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でＨ２（４５ｐｓｉ）下において２時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔ−ブチル（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）カルバメートを得た。
（２−エトキシピリジン−３−イル）メタンアミンの製造
Figure 2021508685
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のｔ−ブチル（（２−エトキシピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２−エトキシピリジン−３−イル）メタンアミンを得た。
３−メトキシピリジン−４−カルボニトリルの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（５ｍＬ）に３−クロロピリジン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴温度に冷却した。ＣＨ３ＯＮａ（１９４．９５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温でＮ２雰囲気下において２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物３−メトキシピリジン−４−カルボニトリルを得た。
（３−メトキシ−４−ピリジル）メタンアミン
Figure 2021508685
３−メトキシピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＮＨ３水溶液（３１４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２５％）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のラネーニッケル（３０ｍｇ）の混合物を室温でＮ２（４５ｐｓｉ）雰囲気下において３時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を凍結乾燥させて、（３−メトキシ−４−ピリジル）メタンアミン塩酸塩（２９６ｍｇ）を得た。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（３−メトキシ−４−ピリジル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ａｍｂｅｒｓｅｐ ９００（ＯＨ）及びイオン交換樹脂（１５０ｍｇ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ試験紙により、溶液のｐＨが９〜１０であることが示された。反応混合物を濾過して、樹脂を除去し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、（３−メトキシ−４−ピリジル）メタンアミンが得られた。
メチル４−メトキシピリミジン−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシピリミジン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、ＣＯで数回パージした。ＣＯ（５０ｐｓｉ）下において混合物を８０℃で１６時間加熱した。セライトを通して、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残留物を精製して、メチル４−メトキシピリミジン−５−カルボキシレートを得た。
（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−メトキシピリミジン−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（１６９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。混合物を−４０℃で０．５時間攪拌し、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって残留物を精製して、（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールを得た。
５−（ブロモメチル）−４−メトキシピリミジンの製造
Figure 2021508685
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（１４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、氷水（５ｇ）を加えた。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（ブロモメチル）−４−メトキシピリミジン（７０ｍｇ、未精製）を得た。
３−ブロモ−２−（エトキシ−ｄ５）ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１３ｍｌ）にＮａＨ（オイル中の６０％分散液）（２２７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴温度に冷却した。ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中のエタノール−ｄ６（２９６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を１０分間にわたって氷浴温度で攪拌し、その後、冷却浴を取り除き、０．５時間攪拌を続けた。得られた混合物を氷浴温度に再び冷却し、ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。氷浴温度で１５分間攪拌した後、冷却を取り除き、室温でさらに４５分間攪拌を続け、その後、還流冷却器を挿入し、混合物を６５℃に１０時間加熱した。混合物を氷浴温度に再冷却し、数滴の水でクエンチした。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物は、酢酸エチル（２５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）との間で分配された。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、３−ブロモ−２−（エトキシ−ｄ５）ピリジンを得た。
以下の化合物を同様の手法で製造した。
Figure 2021508685
３−ブロモ−２−フルオロピリジン及びエタノール−２，２，２−ｄ３から製造された３−ブロモ−２−（エトキシ−２，２，２−ｄ３）ピリジン。
Figure 2021508685
３−ブロモ−２−フルオロピリジン及びエタノール（１，１−ｄ２）から製造された３−ブロモ−２−（エトキシ−１，１−ｄ２）ピリジン。
２−（エトキシ−ｄ５）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ピリジンの製造
Figure 2021508685
１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−（エトキシ−ｄ５）ピリジン（１５２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２１６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液に約３分間Ｎ２を通気することによって脱気し、その後、１１０℃に４．５時間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、セライトのショートパッドを通して濾過し、それを酢酸エチル（２×１０ｍｌ）ですすいだ。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離）による精製により、２−（エトキシ−ｄ５）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ピリジンが得られた。
以下の化合物を同様の手法で製造した。
Figure 2021508685
３−ブロモ−２−（エトキシ−２，２，２−ｄ３）ピリジンから製造された２−（エトキシ−２，２，２−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ピリジン。
Figure 2021508685
３−ブロモ−２−（エトキシ−１，１−ｄ２）ピリジンから製造された２−（エトキシ−１，１−ｄ２）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ピリジン。
２’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−５−アミンの製造
Figure 2021508685
１，４−ジオキサン（１２６ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中の６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．１８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を１０分間通気した。還流冷却器を挿入し、不活性雰囲気下において反応混合物を１０５℃で２．５時間攪拌し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、セライトのショートパッドを通して濾過し、それを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）ですすいだ。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン〜ヘプタン／ジクロロメタン（１：１）〜ヘプタン／ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１：１．５）での溶離）による濃縮及び精製により、２’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−５−アミンが得られた。
４−クロロ−２’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−５−アミンの製造
Figure 2021508685
不活性雰囲気下において、ＮＭＰ（１０４ｍｌ）中の２’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−５−アミン（７．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（３．７７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を室温で１５分間攪拌した。還流冷却器を挿入し、その溶液を８０℃に３．５時間加熱し、その後、それを室温にして、酢酸エチル（３００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍｌ）との間で分配した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をさらにブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、４−クロロ−２’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−５−アミンを得た。
７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
不活性雰囲気下において、トルエン（８４ｍｌ）及び酢酸（２８ｍｌ）中の４−クロロ−２’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−５−アミン（４．０１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．９８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴温度で５分間攪拌した。亜硝酸イソペンチル（２．７１ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）を５分間一滴ずつ添加した。１０分にわたって氷浴温度で攪拌した後、還流冷却器を挿入し、混合物を３５℃に２．５時間加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た。
７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
不活性雰囲気下において、ＤＭＦ（５０．０ｍｌ）中の７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１．１１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌し、その後、還流冷却器を挿入し、攪拌を３５℃で１１時間続けた。その溶液を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０．６０ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．０６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で一滴ずつ添加した。氷浴温度で０．５時間攪拌した後、溶液を室温にし、攪拌を４．５時間続けた。溶媒の大部分を真空下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）による精製により、７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンが得られた。
７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
１，４−ジオキサン（０．３０ｍｌ）中の７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（９．９μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４ｍｇ、５．７μｍｏｌ）の懸濁液に２分間にわたってＮ２を通気した。混合物を１０５℃で６．５時間攪拌し、その後、さらにトリブチル（ビニル）スタンナン（５．０μｌ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６ｍｇ、２．３μｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（０．１５ｍｌ）を添加した。Ｎ２を２分間にわたって通気することによって混合物を脱気し、５時間１０５℃に再加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で濃縮して残留物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）によって精製して、７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンが得られた。
１−（７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（０．２９ｍｌ）及び水（０．１０ｍｌ）中の７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、オスミウムテトラオキシド（２−メチル−２−プロパノール中２．５重量％）（３７μｌ、２．９μｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０％水溶液として）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応を室温において１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．２ｍｌ）でクエンチし、得られた混合物を５分間攪拌し、ブライン（０．３ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製１−（７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）及び水（５５μｌ）中の１−（７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４０分間攪拌し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と水３滴を添加した。さらに１５分間攪拌した後、得られた懸濁液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、３分間攪拌した。セライトのショートパッドを通して、混合物を濾過し、それを酢酸エチル（２×５ｍｌ）ですすいだ。合わせた濾液をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
（７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
不活性雰囲気下において、メタノール（０．１ｍｌ）中の７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮａＢＨ４（２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴温度で５分間攪拌した後、得られた溶液を室温にし、攪拌を１時間続けた。氷浴温度に再び冷却し、水数滴でクエンチした。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し戻した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、（７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールを得た。
７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
ＣＨＣｌ３（０．２ｍｌ）中の（７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルにキャップし、溶液を０℃で５分間攪拌し、その後、冷却浴を取り除き、攪拌を室温で１２時間続けた。溶液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た。
７−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの製造
Figure 2021508685
不活性雰囲気下において、ジクロロメタン（０．１５ｍｌ）中の７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、７−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た。
（２−ヒドラジニルピリジン−３−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（２．０９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。新たなヒドラジン水和物（２．０４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで９０℃で２日間攪拌した。反応混合物を水５０ｍＬと混合した。混合物をＴＨＦ／酢酸エチル（１／１）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、（２−ヒドラジニルピリジン−３−イル）メタノールを得た。次の工程でさらに精製することなく使用した。
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター装置を用いて、マイクロ波照射によって反応混合物を加熱した（１５０℃で６０分間）。反応混合物を真空内で濃縮して、８−（（ジメトキシメトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。次の工程でさらに精製することなく使用した。塩酸（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、水中で１モル）を、メタノール（０．３ｍＬ）中の８−（（ジメトキシメトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）に添加した。Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター装置を用いて、マイクロ波照射によって反応混合物を加熱した（１００℃で１０分間）。反応混合物を真空内で濃縮して、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルメタノール塩酸塩を得た。次の工程でさらに精製することなく使用した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルメタノール塩酸塩（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１１９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。密閉バイアル中で混合物を５０℃において２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドを得た。
３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
同様の方法で（２−ヒドラジニルピリジン−３−イル）メタノール及び１，１，１−トリメトキシエタンから、３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドを製造した。
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（２ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（７９８ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら添加した。得られた懸濁液を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。Ａｌ２Ｏ３のパッドを通して、得られた懸濁液を濾過し、濃縮した。カラムシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ）によって残留物を精製して、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメタノールを得た。
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメタノール（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）・ペルヨージナン（１．１５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０℃で２時間攪拌した。Ａｌ２Ｏ３のパッドを通して、反応混合物を濾過し、濃縮した。カラムシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜５％、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ）によって残留物を精製して、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドを得た。
７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2021508685
トリエトキシメタン（４．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−６−メチルフェノール（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）によって残留物を精製して、７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを得た。
７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2021508685
ＣＣｌ４（２ｍＬ）中の７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化ベンゾイル（１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を８５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１）によって残留物を精製し、７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールを得た。
メチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
１，１，１−トリエトキシエタン（１７．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）中のメチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配０〜３０％）によって残留物を精製して、メチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートを得た。
（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で攪拌し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（トルエン中で１Ｍ、２．１ｍＬ）を分けて添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。２５℃のメタノール（１ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、４５分間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）及び塩化アンモニウムの飽和溶液（２ｍＬ）を力強く攪拌しながら添加した。得られた無機沈殿物を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配０〜３０％）によって残留物を精製して、（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メタノールを得た。
４−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＳＯＣｌ２（８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、４−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを得て、それを次の工程で直接使用した。
メチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
１，１，１−トリエトキシエタン（１５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を３０℃で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）によって残留物を精製して、メチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレートを得た。
（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃で攪拌した。ＬｉＡｌＨ４（１１９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。得られた懸濁液を−２０℃で１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、ＮａＯＨ（水溶液１５％、０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１：１）によって残留物を精製して、（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノールを得た。
５−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＳＯＣｌ２（２１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮した。粗生成物５−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを次の工程で直接使用した。
４−クロロ−２−（クロロメチル）ピリミジンの製造
Figure 2021508685
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルピリミジン（３ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９．３５ｇ、７０．０１ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（７６６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を密閉し、Ｎ２雰囲気下において１００℃で３０時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって粗混合物を精製して、４−クロロ−２−（クロロメチル）ピリミジンを得た。
Ｎ−（（４−クロロピリミジン−２−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（クロロメチル）ピリミジン（３０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３４７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（２６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を９０℃で１５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、Ｎ−（（４−クロロピリミジン−２−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドラジニルピリミジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（（４−クロロピリミジン−２−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．０２５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＮＨ２（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の溶液）を添加した。得られた溶液を２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、未精製５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドラジニルピリミジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
トリメチルオルトホルメート（２．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドラジニルピリミジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（前の工程から使用された未精製物）の溶液を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって粗混合物を精製して、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
Ｎ−（（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２０９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）ピリミジン−４−アミン（１３３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって粗混合物を精製して、Ｎ−［（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル］−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−［（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル］−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、２−クロロアセトアルデヒド（３１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（Ｈ２Ｏ中で４０％）及びトリエチルアミン（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって粗混合物を精製して、５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチルピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
４−ニトロ−３−プロポキシピリジン１−オキシドの製造
Figure 2021508685
攪拌しながらＮａ（１０９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をｎ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）に添加した。溶液を８０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。攪拌しながら、ｎ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のもう１つの溶液に、得られた溶液を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌した。温度を２５℃に上げて、１０分間攪拌した。減圧下においてプロパノールを蒸発させた。次いで、水（２０ｍＬ）を残留物に添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％、石油エーテル中の酢酸エチル）によって残留物を精製して、４−ニトロ−３−プロポキシピリジン１−オキシドを得た。
４−ブロモ−３−プロポキシピリジンの製造
Figure 2021508685
反応温度を４０℃未満に維持する速度で、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−３−プロポキシピリジン１−オキシド（５６０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍＬ）中の三臭化リン（７．６５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いで８０℃で１５時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、濃縮した。残留物を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。氷冷下において、温度を２０℃で維持する速度で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加して、反応シスステムをｐＨ＝１０に調整した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜４０％、石油エーテル中の酢酸エチル）によって残留物を精製して、４−ブロモ−３−プロポキシピリジンを得た。
４−ブロモ−３−エトキシピリジンの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にブロモエタン（３１３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７９４ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−３−エトキシ−ピリジンを得た。
３−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの製造
Figure 2021508685
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ−ピリジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で通気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を２０℃に冷却した。ジオキサン（３ｍＬ）中の３−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６２ｍｇ、未精製）の溶液を次の工程で直接使用した。
（３−プロポキシピリジン−４−イル）ボロン酸の製造
Figure 2021508685
同様の方法で（３−プロポキシピリジン−４−イル）ボロン酸を４−ブロモ−３−プロポキシピリジンから製造した。
３−クロロ−６−エトキシピリダジンの製造
Figure 2021508685
エタノール（６０ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（４ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５７ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−クロロ−６−エトキシ−ピリダジンを得た。
３−エトキシピリダジンの製造
Figure 2021508685
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−クロロ−６−エトキシ−ピリダジン（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（５９６ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下においてＰｄ／Ｃ（Ｐｄ１０％、水５０％、０．０１ｇ）を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％、石油エーテル中の酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、３−エトキシピリダジンを得た。
３−エトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンの製造
Figure 2021508685
−３０℃でアルゴン下において、ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．３１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．７ｍＬ、ヘキサン中）をゆっくりと添加した。−７８℃に冷却する前に反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）中の３−エトキシピリダジン（０．５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。次いで、トリブチルクロロスタンナン（１．８６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を同じ温度で１０回に分けて添加した。−７８℃で４５分間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル及び塩化アンモニウムの飽和水溶液の混合物（１５ｍＬ／１５ｍＬ）を添加し、温度を２０℃まで温めた。次いで、さらなるジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を混合物に添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、混合物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜５０％、石油エーテル中の酢酸エチル）によって残留物を精製して、３−エトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンを得た。
３−プロポキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンの製造
Figure 2021508685
同様の方法で３−プロポキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンを３，６−ジクロロピリダジン及びプロパン−１−オールから製造した。
３−メトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンの製造
Figure 2021508685
同様の方法で３−メトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジを３，６−ジクロロピリダジン及びメタノールから製造した。
ｔ−ブチル（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）カルバメートの製造
Figure 2021508685
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．１３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下においてラネーニッケル（０．１ｇ）を添加した。懸濁液を真空下において脱気して、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下において、２０℃で１５時間攪拌した。珪藻土のパッドを通して、混合物を濾過し、濃縮した。カラムシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１５％、石油エーテル中の酢酸エチル）によって残留物を精製して、ｔ−ブチル（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
（５−フルオロピリミジン−２−イル）メタンアミンの製造
Figure 2021508685
ＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔ−ブチル（（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濃縮して、（５−フルオロピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。
メチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートの製造
Figure 2021508685
１，１，１−トリエトキシエタン（１７．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）中のメチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって残留物を精製して、メチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートを得た。
（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メタノールの製造
Figure 2021508685
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（トルエン中で１Ｍ、２．０９ｍＬ）を分けて添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。２５℃の追加のメタノール（１ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、４５分間にわたって攪拌し、次いで水（１ｍＬ）及び塩化アンモニウムの飽和溶液（２ｍＬ）を力強く攪拌しながら添加し、得られた無機沈殿物を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配０〜３０％）によって残留物を精製して、（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メタノールを得た。
４−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 2021508685
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＳＯＣｌ２（８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、４−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを得た。
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の５−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５４２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で通気し、Ｎ２下において１００℃で３時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配０〜３０％）によって残留物を精製して、５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（６５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を残留物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配１０〜１００％）によって残留物を精製して、５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４９４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｓＦ（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過した。混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル０％〜３０％）によって残留物を精製して、５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジン（５８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、真空排気及びＮ２での充填の３サイクルにかけた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間攪拌する前に、得られた混合物をさらに、真空排気及びＮ２での充填の３サイクルにかけた。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル０％〜５０％）によって残留物を精製して、５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
Figure 2021508685
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（８２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を残留物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル０〜５０％）によって残留物を精製して、５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
本発明の化合物
実施例１ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（１５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にオルトチタン酸テトラエチル（６５．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（０．１５ｍＬ）で希釈する前に混合物を７５℃で２時間攪拌し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって粗混合物を精製して、５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２ａ：Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−カルバルデヒドから、実施例１と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドから、実施例１と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドから、実施例１と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルバルデヒドから、実施例１と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドから、実施例１と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドから、実施例１と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１分（方法Ｄ），ｍ／ｚ＝４５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
６−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン及びイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドから、実施例１と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２３分（方法Ａ，ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９ａ：Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）を添加した。３０℃で０．５時間攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。溶液を０℃で０．５時間攪拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）によって残留物を精製して、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。ＴＦＡ（５ｍＬ）中のＮ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で１時間攪拌した。０℃のＴＥＡ（３０ｍｌ）に溶液を一滴ずつ添加し、０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１：１）によって残留物を精製して、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８２分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０ａ：Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾールから、実施例９と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９７分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールから、実施例９と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３１−８．２９（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄｄ，＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２ａ：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールから、実施例９と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３ａ：Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルメチル）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に４−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配０〜５０％）によって残留物を精製して、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルメチル）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。ＴＦＡ（２ｍＬ）中のＮ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルメチル）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間攪拌した。０℃のＴＥＡ（３０ｍｌ）に溶液を一滴ずつ添加し、０℃で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルメチル）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．３２（ブロードｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４ａ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルメチル）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールから、実施例１３と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５ａ：Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）中のＮ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（前の工程からの未精製物を直接）の溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に続いて、分取ＨＰＬＣによって粗混合物を精製して、Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７４１分（方法Ｍ）．
実施例１６ａ：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから、実施例１５と同様の方法で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６８２分（方法Ｊ）．
実施例１ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にピリミジン−２−イルメタンアミン塩酸塩（４３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（６８４ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル勾配０〜１００％）によって残留物を精製して、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に３−エトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジン（２２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配０〜５％）によって残留物を精製して、未精製物を得た。その未精製物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２ｂ：１−イソプロピル−５−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及びトリブチル−（３−メトキシピリダジン−４−イル）スタンナンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ １Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及びトリブチル−（３−エトキシピリダジン−４−イル）スタンナンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６９分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４ｂ：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシピリダジン−４−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び３−プロポキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
（＋）−５，７−ジブロモ−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及びトリブチル−（３−エトキシピリダジン−４−イル）スタンナンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７９分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
（−）−５，７−ジブロモ−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及びトリブチル−（３−エトキシピリダジン−４−イル）スタンナンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７９分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミン及びトリブチル−（３−エトキシピリダジン−４−イル）スタンナンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ １Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ １Ｈ），５．１９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン及びトリブチル−（３−エトキシピリダジン−４−イル）スタンナンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７４分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４０９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン及びトリブチル−（３−エトキシピリダジン−４−イル）スタンナンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（５−フルオロピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩及び３−エトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１３分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（４−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン及び３−エトキシ−４−（トリブチルスタニル）ピリダジンから、実施例１と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２１−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８６分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン。
Figure 2021508685
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に６−フルオロピコリンアルデヒド（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、次の工程に直接使用した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３９−８．３６（ｍ ２Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ ２Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６８分（方法Ｍ），ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６４分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びピコリンアルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７５分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びピコリンアルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−フルオロニコチンアルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７９分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−フルオロニコチンアルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３５−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９２−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５１分（方法Ｍ），ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０１−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５６分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−メチルチアゾール−５−カルバルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．６９（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７６分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−メチルチアゾール−５−カルバルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４５分（方法Ｍ），ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７７分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−メトキシピコリンアルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−メトキシピコリンアルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４０−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８１分（方法Ｍ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６ｂ：５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−フルオロピコリンアルデヒドから、実施例１２と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．９５分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン。
Figure 2021508685
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２７４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、１／１）によって残留物を精製して、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（３−エトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン，（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び（３−エトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、実施例２７と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３９−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６６分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９ｂ：１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン，（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び（３−メトキシ−４−ピリジル）ボロン酸から、実施例２７と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５７分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン，（２−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミン及び（３−エトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、実施例２７と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６４分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１ｂ：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシ−４−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン，（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び（３−プロポキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、実施例２７と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．０３分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
（＋）−５，７−ジブロモ−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン，（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び（３−エトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、実施例２７と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．４７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７５分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４ｂ：５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン及び（３−エトキシピリジン−４−イル）ボロン酸から、実施例２７と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５９分（方法Ｌ），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５ｂ：１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で通気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって残留物を精製して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６ｂ：１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び７−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールから、実施例３５と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５８分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７ｂ：５−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾールから、実施例３５と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７１分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８ｂ：５−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で通気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、勾配１０〜１００％）によって残留物を精製して、５−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ １１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．６６分（方法Ａ），ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９ｂ：５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１Ｈ−インダゾール−７−イルボロン酸から、実施例３８と同様の方法で製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ １２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７４分（方法Ｃ），ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
補助実施例
補助実施例Ｓ１：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（１８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４５μＬ）及び（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗混合物を精製して、５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、７０μｍｏｌ）及び（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、１７５μｍｏｌ）及びＰｄ（１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３分間パージし、次いでマイクロ波照射下において１００℃で３０分間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって粗混合物を２回精製し、次いでＨＰＬＣによってさらに粗生成物を精製して、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（６．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０８分（方法Ｂ）．
以下の実施例を同様の手法で製造した。
補助実施例Ｓ２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．２１−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６１分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メタンアミン及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，５００ＭＨｚ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．１，６Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５４分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（２−メチルオキサゾール−５−イル）メタンアミン及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５３分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２１−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４５分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｄｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５０分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９６分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ９：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．１８−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５０分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ１０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メタンアミン及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６６−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０５分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（ｄｄ，ＪＪＪ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９０分（方法Ａ）
補助実施例Ｓ１２：１−シクロプロピル−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８８分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−プロピル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンジヒドロクロリド及び５，７−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び７−ブロモ−５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）δ ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４１分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１５：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（ラセミ）
Figure 2021508685
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−アミン及び７−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，５００ＭＨｚ）δ ８．２４−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４４分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン方法
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ８．１５−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７１分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１８：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンジヒドロクロリド及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２０−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１９：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１９−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５４分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ２０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
チアゾール−２−イルメタンアミン塩酸塩及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）．δ ８．１８−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５４分（方法Ｄ）
補助実施例Ｓ２１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１９−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３９分（方法Ｄ）
補助実施例Ｓ２２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ピリジン−４−イルメタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）δ ８．５２−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３８分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ２３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−トリルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ｍ−トリルメタンアミン塩酸塩及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．５７分（方法Ｆ）．
補助実施例Ｓ２４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ｐ−トリルメタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２３−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１７分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ２５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンジヒドロクロリド及び５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８６分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ２６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−エチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２２−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３９（ｍ，７Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７９分（方法Ｇ）．
補助実施例Ｓ２７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９９分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ２８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１，３−ジメチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジクロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９３分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ２９：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９５μＬ）及び４−メチルチアゾールｅ−２−カルバルデヒド（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３５μＬ）を添加した。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加し、反応を０℃で１０分分間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、得られた混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）によって残留物を精製して、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７−４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９２分（方法Ｃ）．
以下の実施例を同様の手法で製造した。
補助実施例Ｓ３０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３１分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ３１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ３２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
２−メチルチアゾール−５−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８０分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ３３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１４分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ３４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−３−チエニル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−メチルチオフェン−３−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２１分（方法Ｈ）．
補助実施例Ｓ３５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチル−２−チエニル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７８分（方法Ｉ）．
補助実施例Ｓ３６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７８分（方法Ｉ）．
補助実施例Ｓ３７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
２−メチルオキサゾール−４−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０３分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ３８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−メチルオキサゾール−２−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０６分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ３９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９２分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ４０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ４１：Ｎ−ベンジル−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ベンズアルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．１６−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６６分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ４２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
３−メチルイソキサゾール−５−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２５−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ４３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２０−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５４分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ４４：Ｎ−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６０分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ４５：３−（１−イソプロピル−３−メチル−７−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021508685
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８６分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ４６：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６０分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ４７：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９０分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ４８：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−エチル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の手順と同じ手順を用いて、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び５，７−ジブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２分（方法Ｆ）．
補助実施例Ｓ４９：３−（１−イソプロピル−３−メチル−７−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021508685
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３回にわたって脱気且つパージし、次いでマイクロ波照射下において混合物を１００℃で１時間攪拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、３−（１−イソプロピル−３−メチル−７−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．４５−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７６分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ５０：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−メチルオキサゾール−２−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｄｓ，１Ｈ），５．２９（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５２分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ５１：Ｎ−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１，２−ジメチルイミダゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｄｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３３分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ５２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９分（方法Ｅ）
補助実施例Ｓ５３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４７分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ５４：Ｎ−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１，５−ジメチルピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５３分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ５５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８６分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ５６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２４−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４１分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ５７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２３−８．１７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４３分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ５８：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｄｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３４分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ５９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン臭化水素酸塩から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．４２−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６１分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５０分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６１：５−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３８分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６２：１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び（２−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４３分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６３：１−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び（２−メトキシフェニル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４７分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６４：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フェニル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びフェニルボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．００−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４５分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６５：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（２−メチル−３−チエニル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，ＪＪＪ＝４．８Ｈｚ １Ｈ），７．０８（ｄ，ＪＪＪ＝５．２Ｈｚ １Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ））．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０６分（方法Ｆ）．
補助実施例Ｓ６６：５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３８分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ６７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ６８：３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，４．９６Ｈｚ，１Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ）４．３７−４．４１（ｍ，５Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，１Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ，３Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９７（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ６９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．７２分，ｅｅ％＝９７．５１．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ７０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．１７−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．４８分，ｅｅ％＝９５．４７．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０１（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ７１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、２−エトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び（４−メチルチアゾール−５−イル）メタンアミンジヒドロクロリドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５１（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ７２：５−［［５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシメチル］−２−メチル−オキサゾール
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、２−エトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び（２−メチルオキサゾール−５−イル）メタノールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６４（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ７３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及びピリミジン−４−イルメタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｗｅａｋ ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８９（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ７４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及びピリミジン−２−イルメタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２０（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ７５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（４−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２１−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ７６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及びピラジン−２−イルメタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１９（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ７７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．６７−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ７８：４−［［［５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］アミノ］メチル］−１−メチル−ピリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び４−（アミノメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８８（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ７９：５−（２−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びＮ−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ９．３４−９．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑｄ，Ｊ＝７．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４５分（方法Ｄ）
補助実施例Ｓ８１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（４−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３２（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ８２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（６−メトキシピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２５−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ １Ｈ），５．７２−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ ２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８６（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ８３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（５−フルオロピリミジン−２−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．７０（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ８４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３３（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ８５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ８６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈクロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ８７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（６−メチル−３−ピリジル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３６（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ８８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−メトキシフェニル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ８９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−フルオロフェニル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｓ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１４（方法Ａ）
補助実施例Ｓ９０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７（方法Ｉ）．
補助実施例Ｓ９１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（３−メトキシピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３４−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ ２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０１（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ９２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（４−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ＝８．５３−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ９３：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−プロポキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２６−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ９４：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、２−プロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５９（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ９５：１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸及び（２−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ９６：１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸及び（６−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８３（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ９７：５−（２−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５２（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ９８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ９９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ ８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７７（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１００：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びピコリンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．６６−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１５（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１０１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−メチルピコリンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２２−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１０２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−メトキシピコリンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．４７（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１０３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−メチルイソニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５３（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１０４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−メトキシイソニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ １Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ １Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９４（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１０５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−メチルピリミジン−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９６（方法Ｃ）
補助実施例Ｓ１０６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メトキシニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６３（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１０７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ １Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３４（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１０８：３−［［［５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］アミノ］メチル］−１−メチル−ピリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９３（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１０９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１３（方法Ｆ）．
補助実施例Ｓ１１０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−プロピルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−メトキシニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３０−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３３（方法Ｆ）．
補助実施例Ｓ１１２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メトキシピコリンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１４（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸及び（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ １Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ １Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９４−５．８５（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４６分（方法Ｅ）．
補助実施例Ｓ１１４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，）：δ ８．２４−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４１（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−フルオロニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１７：Ｎ−［［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び６−（ジフルオロメチル）ニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９２（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（３−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び３−メトキシピコリンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０８（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１１９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２５（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１２０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２２（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１２１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２６（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１２２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２９（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１２３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１及び５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２２（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１２４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１７（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１２５：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び５−メトキシニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１２６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び５−メトキシニコチンアルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９６（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１２７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０３（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１２８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０５（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１２９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び２−メチルオキサゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１３０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５１（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３５（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１３１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８５（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１３２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３８（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１３３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び２−メチルオキサゾール−５−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８１（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１３４：３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０５（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１３５：３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ １２．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．１４（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１３６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ：ｔＲ＝４．７２９分，ｅｅ％＝９７．４９％．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２３（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１３７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ：ｔＲ＝４．４５３分，ｅｅ％＝９４．８４％．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．２３（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１３８：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１及び５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．２４分，ｅｅ％＝９８．７０％．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．４（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１３９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２５−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝３．９９７分，ｅｅ％＝９７．６８％．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．４（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体１及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２５−８．１９（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．９７分，ｅｅ％＝９８．６０％．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．４４（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４−８．１９（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６６分，ｅｅ％＝９６．９０％．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．４４（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４２：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７５（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４３：１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８３（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１４４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−１−［１−メチルプロピル］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、続いてＴＦＡで脱保護して、１−（ｓｅｃ−ブチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、鏡像異性体２及び１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ １１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９１（方法Ｃ）［α］Ｄ ２０ −３．４０（ｃ＝１．０，ＤＣＭ）．
補助実施例Ｓ１４５：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ１４６：１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、続いてＴＦＡで脱保護して、１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９１（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４７：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で通気し、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製し、１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９１（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１４８：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５１（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１４９：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５１（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１５０：３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2021508685
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、５−メチルオキサゾリジン−２−オン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１５１：３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］オキサゾリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１５０に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びオキサゾリジン−２−オンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５１（方法Ｊ）．
補助実施例Ｓ１５２：１−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］アゼチジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１５０に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びアゼチジン−２−オンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６（方法Ｋ）．
補助実施例Ｓ１５３：１−ｔ−ブチル−３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］イミダゾリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１５０に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−（ｔ−ブチル）イミダゾリジン−２−オンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（クロロホルム−ｄ）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．２３（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６４（方法Ｋ）．
補助実施例Ｓ１５４：１−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピロリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１５０に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びピロリジン−２−オンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９（方法Ｋ）．
補助実施例Ｓ１５５：３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１５０に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−メチルオキサゾリジン−２−オンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ１５６：４−エチル−３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］オキサゾリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１５０に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−エチルオキサゾリジン−２−オンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ ６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９９（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１５７：Ｎ−［［５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メトキシ−ピリジン−３−アミン
Figure 2021508685
ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＮ−［（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メトキシ−ピリジン−３−アミン（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いでＮ２雰囲気下において１００℃で混合物を２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［［５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メトキシ−ピリジン−３−アミン（４８．１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８８（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１５８：Ｎ−［［５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１５７に記載の同じ手順を用いて、Ｎ−［（５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１７（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１５９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−７−［２−（５−メトキシ−３−ピリジル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Figure 2021508685
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−７−エチニル−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−ヨード−５−メトキシ−ピリジン（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下において１００℃で４時間攪拌した。混合物を他の４つのバッチでワークアップした（それぞれ同じ手順且つ同量の出発原料による）。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって精製して、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−７−（（５−メトキシピリジン−３−イル）エチニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．０２５ｇ）を得た。酢酸エチル（２ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−７−（（５−メトキシピリジン−３−イル）エチニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．０２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．００５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１０％）、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の混合物を０．２５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−７−（２−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９７（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１６０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−７−［２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Figure 2021508685
補助実施例１５９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−７−エチニル−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．３（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１６１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、及び
補助実施例Ｓ１６２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のＮ−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（１６．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５１０μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ、１００ｍＭ、ＴＨＦ）を添加した。密閉バイアル中で反応混合物を８０℃において５０分間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。水を添加した。酢酸エチルで混合物を抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ＳＦＣによって残留物を精製して、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（２ｍｇ）及び５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１ｍｇ）を得た。
補助実施例Ｓ１６１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５１（方法Ｄ）
補助実施例Ｓ１６２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６３：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された）、３−ヨードオキセタン（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（２１５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で３４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０４（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ１６４：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルスルファニル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Figure 2021508685
室温のＤＭＦ（０．５９ｍＬ）中の６−メチルヘプチル３−（（５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）プロパノエート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５０分間にわたって攪拌し、その後、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で６時間にわたって攪拌した後、混合物を氷浴温度に冷却し、数滴の水でクエンチし、冷却浴なしで５分間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２×１５ｍＬ）との間で分配された。有機層をさらにブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０〜０：１）によって精製して、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−７−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ６００ＭＨｚ）：δ ８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７６（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６５：Ｎ−［［１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１：０〜０：１）によって精製して、Ｎ−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６０分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６６：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１６５に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（フルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５７分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６７：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（フルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１６５に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（フルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１６８：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びトリブチル（オキサゾール−２−イル）スタンナンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７５分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１６９：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−メチルトリアゾール−４−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１４７に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６９分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１７０：１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタンアミン、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸及び５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ １Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ １Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ １Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ １Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ １Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６−４．８９（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８９分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１７１：３−［１−イソプロピル−７−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン及び（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９５分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１７２：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（３−メトキシ−４−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（３−メトキシ−４−ピリジル）メタンアミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１７３：１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−イソプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−メチルチアゾール−５−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６６分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１７４：５−（２−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン及び２−シクロプロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．７９−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１７５：１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４９分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１７６：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、５−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．４８（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．１５分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１７７：３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン及び（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７１分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１７８：Ｎ−［［２−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８２（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９８分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１７９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（６−メトキシピリミジン−４−イル）メタンアミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１８０：５−（２−（エトキシ−１，１−ｄ２）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−（エトキシ−１，１−ｄ２）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６１分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１８１：５−（２−（エトキシ−ｄ５）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−（エトキシ−ｄ５）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１８２：５−（２−（エトキシ−２，２，２−ｄ３）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び２−（エトキシ−２，２，２−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）ピリジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１８３：１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５６分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１８４：３−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
密閉バイアル内のＮＭＰ（０．２２ｍｌ）中の７−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（２９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１５５℃の油浴に挿入し、１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２×１５ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチルへの溶離勾配）により、３−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１８５：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヨード銅；テトラブチルアンモニウム；二ヨウ化塩（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物をグローブボックス内で１１０℃において１６時間攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８８分（方法Ｂ），ｍ／ｚ＝３５２．１ ［Ｍ ＋Ｈ］＋．
補助実施例Ｓ１８６：３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、３−（７−アミノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．００−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５６分（方法Ｂ）．
補助実施例Ｓ１８７：３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、３−（７−アミノ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．６２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２１（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．３９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７９分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１８８：５−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−ピリジル］−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン及び（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５７分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１８９：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（４−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７５分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１９０：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１６５に記載の同じ手順を用いて、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び５−（ブロモメチル）−４−メトキシピリミジンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５７分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１９１：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−エトキシ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−エトキシピリジン−３−イル）メタンアミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．９分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１９２：５−［２−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−１−イソプロピル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（１８３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、６０％（ｗ／ｗ））の溶液に５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ジメチルアミン塩酸塩（１５６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。水（３ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に混合物を注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）によって粗混合物を精製して、５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．４２分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１９３：３−［１−イソプロピル−３−メチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチルアミノ］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジクロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン及び（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８７分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１９４：１−イソプロピル−３−メチル−５−（３−メチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６１分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１９５：１−イソプロピル−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
キシレン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル）（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロパン酸（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下において１４０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、１−イソプロピル−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ；４００ＭＨｚ）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１９６：１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６６分（方法Ａ）．
補助実施例Ｓ１９７：５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１に記載の同じ手順を用いて、５，７−ジブロモ−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、（２−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミン及び（２−エトキシ−３−ピリジル）ボロン酸から製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ １Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８９分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ１９８：５−（２−（エチル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１９２に記載の同じ手順を用いて、５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及びメチルエタンアミンから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５３分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ１９９：５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
密閉バイアル内のＮＭＰ（０．２ｍｌ）中の７−クロロ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．０ｍｇ、５．７μｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を１５５℃の油浴に挿入した。２０時間後、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５５℃で１５時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（３×２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ ８．２１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ２００：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
トルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−メチルオキサゾール（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロパン酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ；４００ＭＨｚ）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ２０１：５−［２−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例２９に記載の同じ手順を用いて、５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．３４分（方法Ｄ）．
補助実施例Ｓ２０２：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチルオキサゾール（４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ−Ｐｄ−Ｇ３（（２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（９３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下において１００℃で１２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）及び分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ；４００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７４分（方法Ｃ）．
補助実施例Ｓ２０３：１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
Figure 2021508685
補助実施例１９５に記載の同じ手順を用いて、５−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン及び４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールから製造された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６５分（方法Ｂ）．
生体外試験
ＰＤＥ１阻害アッセイ
ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１Ｃアッセイを以下の通りに実施した。固定量のＰＤＥ１酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％の転化に十分な）、バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０２％ Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１５ｎＭトリチウム標識化ｃＡＭＰ及び可変量の阻害剤を含有する試料６０μＬでアッセイを行った。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始し、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）２０μＬ（０．２ｍｇ）と混合することによって反応が停止される前に室温で１時間反応を進行させた。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器においてプレートがカウントされる前にビーズを暗所で１時間沈降させた。阻害されていないコントロール（１００％）に対して、測定シグナルを活性度に変換し、ＸｌＦｉｔ（モデル２０５、ＩＤＢＳ）を使用してＩＣ５０を計算した。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2021508685
    （式中、
    Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル及び飽和単環式Ｃ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、すべてメチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
    Ｒ３及びＲ４の組み合わせは、ａ）及びｂ）：
    ａ）Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
    Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
    Ｒ４は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピリドニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、すべてオキソ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る４、５又は６員飽和複素環であること；
    ｂ）Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであるか；又は
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
    Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたエチルであるか；又は
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
    Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されるＮＨであるか；又は
    Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るピリダジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る４−ピリジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る９員二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されること
    から選択される）
    による化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  2. 式（Ｉａ）
    Figure 2021508685
    （式中、
    Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル及び飽和単環式Ｃ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、すべてメチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
    Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
    Ｒ４は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピリドニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、すべてオキソ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４フルオロアルキルから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る４、５又は６員飽和複素環である）
    の、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  3. 式（Ｉｂ）
    Figure 2021508685
    （式中、
    Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓ及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル及び飽和単環式Ｃ３〜５シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、すべてメチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキル、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであるか；又は
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルであるか；又は
    Ｒ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたエチルであるか；又は
    Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたエチルであるか；又は
    Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、すべてハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されるＮＨであるか；又は
    Ｌは、ＣＨ２であり、且つＲ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ及びＣ１〜３アルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されるＮＨであり；
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るピリダジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る４−ピリジニルであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択されるか；又は
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４ジュウテリオアルキル、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、シクロプロピルオキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ジュウテリオアルコキシ及び−Ｎ−Ｒ５Ｒ６からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得る９員二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３ジュウテリオアルキルから選択される）
    の、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  4. Ｌは、ＮＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式（Ｉａａ）
    Figure 2021508685
    （式中、
    Ｒ１は、メチルであり；
    Ｒ２は、イソプロピルであり；
    Ｒ３は、メチルで任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリールで置換されたメチルであり；
    Ｒ４は、エトキシで任意選択的に置換されるピリジニルである）
    の、請求項１又は２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  8. 式（Ｉｂｂ）
    Figure 2021508685
    （式中、
    Ｒ１は、メチルであり；
    Ｒ２は、直鎖状又は分岐状Ｃ１〜８アルキルであり；
    Ｒ３は、すべてフッ素、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に１回又は複数回置換され得るフェニル、ピリドニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されたメチルであるか；又は
    Ｒ３は、フッ素、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換される５員ヘテロアリールで置換されたメチルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシで任意選択的に１回置換され得るピリダジニルであるか；又は
    Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシで任意選択的に１回置換され得る４−ピリジニルであるか；又は
    Ｒ４は、メチルで任意選択的に１回置換され得る９員二環式ヘテロアリールである）
    の、請求項１及び３のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  9. １ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２ａ．Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ４ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ５ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ６ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ７ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ８ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ９ａ．Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １０ａ．Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルメチル）−５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １１ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １２ａ．５−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １３ａ．Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルメチル）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １４ａ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １５ａ．Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １６ａ．５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルメチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
    からなる群から選択される、請求項１若しくは２に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
  10. １ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２ｂ．１−イソプロピル−５−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ４ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシピリダジン−４−イル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ５ｂ．（Ｒ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン又は（Ｓ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ６ｂ．（Ｒ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン又は（Ｓ）−５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ７ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ８ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ９ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １０ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １１ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（４−メチルピリミジン−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １２ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １３ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １４ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １５ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １６ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １７ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １８ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    １９ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２０ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２１ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２２ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２３ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２４ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２５ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２６ｂ．５−（３−エトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２７ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２８ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ２９ｂ．１−イソプロピル−５−（３−メトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３０ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−３−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３１ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−プロポキシ−４−ピリジル）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３２ｂ．（Ｒ）−５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン又は（Ｓ）−５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−［１−メチルプロピル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３４ｂ．５−（３−エトキシ−４−ピリジル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３５ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３６ｂ．１−イソプロピル−３−メチル−５−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３７ｂ．５−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３８ｂ．５−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン；
    ３９ｂ．５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン：
    からなる群から選択される、請求項１若しくは３に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩。
  11. 治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  12. 治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩と、１種又は複数の薬剤として許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  13. アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用されるか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患の治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  14. アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患を治療するか、又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、鬱病、不安、ナルコレプシー、認知障害及び精神分裂病を伴う認知障害（ＣＩＡＳ）などの精神障害若しくは下肢静止不能症候群などの他の脳疾患を治療するための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
JP2020533819A 2017-12-20 2018-12-19 ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン Active JP7269936B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201700730 2017-12-20
DKPA201700727 2017-12-20
DKPA201700730 2017-12-20
DKPA201700727 2017-12-20
PCT/EP2018/085798 WO2019121885A1 (en) 2017-12-20 2018-12-19 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021508685A true JP2021508685A (ja) 2021-03-11
JP7269936B2 JP7269936B2 (ja) 2023-05-09

Family

ID=66949351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020533819A Active JP7269936B2 (ja) 2017-12-20 2018-12-19 ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10766893B2 (ja)
EP (1) EP3728249B1 (ja)
JP (1) JP7269936B2 (ja)
CN (1) CN111556871B (ja)
BR (1) BR112019017171A2 (ja)
ES (1) ES2910623T3 (ja)
TW (1) TW201927779A (ja)
WO (1) WO2019121885A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
SG11202005361RA (en) 2017-12-14 2020-07-29 H Lundbeck As Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
US11535611B2 (en) 2017-12-20 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-B]pyridines and imidazo[1,5-B]pyridazines as PDE1 inhibitors
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
PE20220386A1 (es) 2019-06-14 2022-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de pirazolo-piridina sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b
JOP20210330A1 (ar) 2019-06-14 2023-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات بيرازولو-بيريدين عطرية غير متجانسة مستبدلة واستخدامها كمعدِّلات لمستقبل الغلوتومات "glun2b"
MX2021015500A (es) 2019-06-14 2022-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolo-pirazinas sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b.
EP4077287A1 (en) * 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Efficient process for making 6-carboxy benzoxazole derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508534A (ja) * 1999-09-06 2003-03-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
JP2006513258A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
JP2007504243A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
JP2008517060A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびその製法
JP7096171B2 (ja) * 2016-07-04 2022-07-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
MA32940B1 (fr) 2008-12-06 2012-01-02 Intra Cellular Therapies Inc Composes organiques
CA2866302A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Abide Therapeutics, Inc. Carbamate compounds and of making and using same
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
WO2016042775A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
TW201629064A (zh) * 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
TW201639851A (zh) 2015-03-16 2016-11-16 大日本住友製藥股份有限公司 雙環咪唑衍生物
US20160311831A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 H. Lundbeck A/S Imidazotriazinones as PDE1 Inhibitors
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508534A (ja) * 1999-09-06 2003-03-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
JP2006513258A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
JP2007504243A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
JP2008517060A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびその製法
JP7096171B2 (ja) * 2016-07-04 2022-07-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019121885A1 (en) 2019-06-27
JP7269936B2 (ja) 2023-05-09
US10766893B2 (en) 2020-09-08
BR112019017171A2 (pt) 2020-04-14
ES2910623T3 (es) 2022-05-12
EP3728249B1 (en) 2022-03-09
US20190194189A1 (en) 2019-06-27
EP3728249A1 (en) 2020-10-28
CN111556871A (zh) 2020-08-18
CN111556871B (zh) 2023-07-07
TW201927779A (zh) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7269936B2 (ja) ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
JP7096171B2 (ja) ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
JP7277467B2 (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としての大環状分子
JP7261801B2 (ja) １ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの投与を含む併用治療
JP2021506780A (ja) １ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの投与を含む併用治療
EA037544B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 1H-ПИРАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211214

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211214

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20221117

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230227

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230411

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230424

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7269936

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150