JP2012510996A - 有機化合物 - Google Patents
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- AMRLTZOADKKDBY-HYOGKJQXSA-N CCC(C)(/C(/C(N)N(CC(C)C)C=O)=C(/NCC1C=CC(c2ccccn2)=CC1)\Nc1ccccc1)NC Chemical compound CCC(C)(/C(/C(N)N(CC(C)C)C=O)=C(/NCC1C=CC(c2ccccn2)=CC1)\Nc1ccccc1)NC AMRLTZOADKKDBY-HYOGKJQXSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、所望により置換されていてよい3−アミノ−4,5−ジヒドロ−(1Hまたは2H)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オンおよびそれらの4−イミノまたは4−チオキソ誘導体、例えば、3−アミノ−4−(チオキソまたはイミノ)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン、3−アミノ−4−(チオキソまたはイミノ)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン、3−アミノ−4−(チオキソまたはイミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン、好ましくは下記の式Iの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンD1受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤として有用な新規の化合物である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEであるCa2+−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えば、cAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体で発現され、海馬のCA1からCA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた、肺および心臓でも発現される。PDE1Bは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい3−アミノ−(所望により、4−イミノまたは4−チオキソ)−4,5−ジヒドロ−(1Hまたは2H)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オンならびにそれらの4−イミノおよび4−チオキソ誘導体、例えば、3−アミノ−4−(チオキソまたはイミノ)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン、3−アミノ−4−(チオキソまたはイミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オンまたは3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン、好ましくは(所望により、1または2および/または5および/または7置換)−3−アミノ−(所望により、4−イミノまたは4−チオキソ)−4,5−ジヒドロ−(1Hまたは2H)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−オン、より好ましくは式II:
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望により、1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル){ここで、該アリールは、所望により、1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}(例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル))、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル){ここで、該ヘテロアリールは、所望により、1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル);または
−G−J{ここで、Gは、単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、そしてJは、C3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により、1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。}(例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル){ここで、該シクロアルキルは、所望により、1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。}(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば−C0−4アルキルピロリジン−3−イル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、C1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル))
であり;
1)−D−E−F〔ここで、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イニ−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であって、そして所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール){ここで、該ヘテロアリールは、所望により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。};
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13{ここで、R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール;
−N(R14)(R15)である。〕;
または
または
3)式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、そして式A
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。}
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)であり、
好ましくは、R10は、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、所望により上記の置換基、例えばハロまたはアルキルで置換されていてよく;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
H
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物を提供する。
2.1 式II(式中、Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−である。);
2.2 式IIまたは2.1(式中、Qは、−C(=S)−である。);
2.3 式IIまたは2.1(式中、Qは、−C(=N(R6))−である。);
2.4 式II(式中、Qは、−C(R14)(R15)−である。);
2.5 式IIまたは2.1−2.4の何れか(式中、R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
2.6 式IIまたは2.1−2.5の何れか(式中、R1はHである。);
2.7 式IIまたは2.1−2.5の何れか(式中、R1は、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
2.8 式IIまたは2.4−2.7の何れか(式中、R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ここで、該アリールは、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えばC1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル){ここで、該ヘテロアリールは、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル);
−G−J{ここで、Gは、単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、そしてJは、C3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)〔ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。〕である。}、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル){ここで、該シクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノ(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)で置換されていてよい。}、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)である。);
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば、1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}(例えばC1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル))、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル){ここで、該ヘテロアリールは、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル);
−G−J{ここで、Gは、単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、そしてJは、C3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)〔ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。〕である。}、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル){ここで、該シクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。}(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば−C0−4アルキルピロリジン−3−イル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}(例えば1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)である。);
2.11 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよく、例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。);
2.12 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)である。);
2.13 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル,2−アミノプロピル)である。);
2.14 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)であって、該アリールは、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジルである。);
2.15 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)であって、該ヘテロアリールは、所望により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキルである。);
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル){ここで、該シクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである。}、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}(例えば1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)である。);
2.18 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、−G−J{ここで、Gは、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、そしてJは、C3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であって、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。}である。);
2.19 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル){ここで、該シクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである。}、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば−C0−4アルキルピロリジン−3−イル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよく、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチルである。}である。);
2.21 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2はイソブチルである。);
2.22 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。);
2.23 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2はシクロペンチルである。);
2.24 式IIまたは2.4−2.9の何れか(式中、R2は、−C0−4アルキル−ピロリジニルであって、該ピロリジニルは、所望により1個以上のC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチルである。);
ここで、
Dは、
単結合、
C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、または
アリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イニ−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(式中、アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、かつ所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル、例えば1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール){ここで、該ヘテロアリールは、所望により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。};
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13(式中、R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである。)、
−N(R14)(R15)である。);
2.27 式2.25(式中、Dは、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、Eは、所望によりN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、そしてFは、C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)であって、例えばR3は、イソプロピルピペリジン−1−イルメチルである。);
2.28 式IIまたは2.4−2.24の何れか(式中、R3は、例えばハロC1−6アルキルで置換された、置換ヘテロアリールC0−6アルキルである。);
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。}、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル
−N(R14)(R15)であり;
好ましくは、R10は、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分である。);
2.31 式2.29(式中、X、YおよびZはCであり、R8、R9、R11およびR12はHである。);
2.32 式2.29、2.30または2.31(式中、R10は、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。}、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)である。);
2.34 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
2.35 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、C3−8シクロアルキルである。);
2.36 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)である。);
2.37 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)である。);
2.38 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、ヘテロアリールカルボニルである。);
2.39 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)である。);
2.40 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、アミノカルボニルである。);
2.41 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、アリール(例えば、フェニル){ここで、該アリールは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニル)で置換されていてよい。}である。);
2.43 式2.29−2.33の何れか(式中、R10は、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)である。);
2.44 式2.29−2.33の何れか(式中、R10は、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)である。);
2.45 式2.29−2.32の何れか(式中、R10は、−N(R14)(R15)である。);
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}である。);
2.47 式IIまたは2.1−2.46の何れか(式中、R4およびR5は、上記の式IIの通りである。)
2.48 式2.47(式中、R4またはR5はHである。);
2.49 式2.47または2.48(式中、R4またはR5は、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)である。);
2.51 式2.47−2.50の何れか(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)である。);
2.52 式2.47−2.51の何れか(式中、R4またはR5の何れかは、−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であって、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。);
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であって、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。);
2.54 式2.47−2.53の何れか(式中、R4またはR5の何れかは、フェニルであって、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。);
2.56 式2.47−2.53の何れか(式中、R4またはR5の何れかは、4−ヒドロキシフェニルである。);
2.57 式2.47−2.53の何れか(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である。);
2.58 式2.47−2.53の何れか(式中、R4はHであり、R5は、フェニルであって、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。);
2.59 上記の式の何れか(式中、R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルである。);
2.60 上記の式の何れか(式中、R6はC3−8シクロアルキルである。);
2.61 上記の式の何れか(式中、R6はHである。);
2.62 上記の式の何れか(式中、R6は、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。);
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル)で置換されていてよく、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)であり、
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、そして式A
〔式中、
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。}
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)であり;
好ましくは、R10は、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジル、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物(以下、式II(a))である。
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であり、ここで該アルキル基は、所望により、1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、そして式A
〔式中:
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、
R10は、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジル、またはピロリジニルであって、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物(以降、式II(b))である。
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば、1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、そして式A
{式中:
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジル、ピロリジニルであって、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。}
で示される部分であり、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物(以降、式II(c))である。
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよく(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、そして式A
〔式中、
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、
R10は、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジル、またはピロリジニルであって、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物(以降、式II(d))である。
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよく(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、式A
〔式中、
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、
R10は、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジル、またはピロリジニルであって、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
(vi)R6は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物(以降、式II(e))である。
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
所望により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル){ここで、該シクロアルキルは、所望により、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい。}(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)、
所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば,シクロプロピルメチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J{式中、
Gは、単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であって、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば1−メチルピロリジン−2−イルであり;
1)−D−E−F{式中:
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イニ−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(式中、アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であって、そして所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル、例えば1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール){ここで該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。};
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。}
であるか;または
3)式Iのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、式A
〔式中、
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである。;ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして、
(viii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物である。
1.1 式I(式中、Qは、−C(=S)−である。);
1.2 式I(式中、Qは、−C(=N(R6))−である。);
1.3 式I(式中、Qは、−C(R14)(R15)−である。);
1.4 式I、または1.1−1.3の何れか(式中、R3は、−D−E−Fである。);
1.5 式1.4(式中、Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)である。);
1.6 式1.4(式中、Dは単結合である。);
1.7 式1.4(式中、Dは、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)である。);
1.8 式1.4(式中、Dはメチレンである。);
1.9 式1.4(式中、Dは、アリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)である。);
1.10 式1.4(式中、Dは、ベンジレンまたは−CH2C6H4−である。);
1.11 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは単結合、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イニ−1−イレン)、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)(ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。)、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、アミノ(例えば、−N(H)−)、所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)である。);
1.12 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは単結合である。);
1.13 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イニ−1−イレン)である。);
1.14 式1.4−1.10の何れか(式中、Eはメチレンである。);
1.15 式1.4−1.10の何れか(式中、Eはエチニレンである。);
1.16 式1.4−1.10の何れか(式中、Eはプロプ−2−イニ−1−イレンでる。);
1.18 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、フェニレンまたは−C6H4−である。);
1.19 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)である。);
1.20 式1.4−1.10の何れか(式中、Eはピリジニレンである。);
1.21 式1.4−1.10の何れか(式中、Eはピリミジニレンである。);
1.22 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)である。);
1.23 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、アミノ(例えば、−N(H)−)である。);
1.24 式1.4−1.10の何れか(式中、Eは、所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)である。);
1.27 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、ハロ(例えば、F、Br、Cl)である。);
1.28 式1.4−1.25の何れか(式中、Fはフルオロである。);
1.29 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)である。);
1.30 式1.4−1.25の何れか(式中、Fはイソプロピルである。);
1.31 式1.4−1.25の何れか(式中、Fはイソブチルである。);
1.32 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
1.33 式1.4−1.25の何れか(式中、Fはトリフルオロメチルである。);
1.34 式1.4−1.25の何れか(式中、Fはアリール(例えば、フェニル)である。);
1.35 式1.4−1.25の何れか(式中、Fはフェニルである。);
1.37 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。);
1.38 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.39 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。}である。);
1.41 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、6−フルオロ−ピリド−2−イルである。);
1.42 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)である。);
1.43 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)である。);
1.44 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)である。);
1.45 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、C−1−6アルキル−オキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)である。);
1.46 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、アミノ(例えば、−NH2)である。);
1.47 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、C1−6アルコキシである。);
1.48 式1.4−1.25の何れか(式中、Fは、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)である。);
1.49 式1.1−1.25の何れか(式中、Fは、−C(O)−R13である。);
1.50 式1.1−1.25の何れか(式中、Fは、−N(R14)(R15)である。);
1.51 式1.1−1.25の何れか(式中、Fは、C1−6アルキルスルホニルである。);
1.52 式1.1−1.25の何れか(式中、Fは、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3である。);
1.53 式Iまたは1.1−1.24の何れか(式中、R3は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。);
〔式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである;ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分である。);
1.56 式1.54(式中、R3は、式A(ここで、R8、R9、R11およびR12は、それぞれHであり、そしてR10はピリジルまたはチアジアゾリルである。)で示される部分である。);
1.57 式1.54(式中、R3は、式A(ここで、R8、R9、R11およびR12は、それぞれHであり、そしてR10は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてよいピリド−2−イルである。)で示される部分である。);
1.58 式1.54(式中、R3は、式A(ここで、X、YおよびZは全てCである。)で示される部分である。);
1.59 式1.54(式中、R10はピリミジニルである。);
1.60 式1.54(式中、R10は5−フルオロピリミジニルである。);
1.61 式1.54(式中、R10はピラゾール−1−イルである。);
1.62 式1.54(式中、R10は1,2,4−トリアゾール−l−イルである。);
1.63 式1.54(式中、R10はアミノカルボニルである。);
1.64 式1.54(式中、R10はメチルスルホニルである。);
1.65 式1.54(式中、R10は5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである。);
1.66 式1.54(式中、R10は、5−フルオロピリミジン−2−イルである。);
1.67 式1.54(式中、R10はトリフルオロメチルである。);
1.68 式1.54(式中、R3は、式A(ここで、XおよびZはCであり、そしてYはNである。)で示される部分である。);
1.71 式1.69(式中、R2はC1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であって、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、トリフルオロエチル)またはヒドロキシ(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよい。);
1.72 式1.69(式中、R2はイソブチルである。);
1.73 式1.69(式中、R2は、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。);
1.74 式1.69(式中、R2は、1−ヒドロキシプロパン−2−イルである。);
1.75 式1.69(式中、R2は、−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)であって、所望により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよく、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルである{ここで、該シクロアルキルは、所望によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、所望によりC1−6アルキル(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)で置換されていてよい。};
1.77 式1.69(式中、R2は、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イルである。);
1.78 式1.69(式中、R2は、1−メチルピロリジン−3−イルである。);
1.79 式1.69(式中、R2は、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば,シクロプロピルメチル)である。);
1.80 式1.69(式中、R2は、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)である。);
1.81 式1.69(式中、R2は、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)である。)、
1.82 式1.69(式中、R2は、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)である。);
1.83 式1.69(式中、R2は、アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)である。);
1.84 式1.69(式中、R2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。);
1.86 式1.85(式中、Gは、アルキレン(例えば、メチレン)である。);
1.87 式1.85(式中、Gは、メチレンである。);
1.88 式1.85(式中、Jは、所望によりアルキルで置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.89 式1.85(式中、Jは、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルである。);
1.90 式1.85(式中、Jは、1−メチルピロリジン−2−イルである。);
1.92 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、Hである。);
1.93 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)である。);
1.94 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、イソプロピルである。);
1.95 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)である。);
1.96 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)である。);
1.97 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、アリール(例えば、フェニル)であって、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。);
1.99 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、4−フルオロフェニルである。);
1.100 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であって、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。);
1.101 式1.91(式中、R4またはR5の何れかは、フェニルである。);
1.102 上記の式の何れか(式中、R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルである。);
1.103 式1.102(式中、R6はHである。);
1.104 式1.102(式中、R6は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.105 式1.102(式中、R6は、メチルである。);
1.106 上記の式の何れか(式中、R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールである。);
1.108 式1.106(式中、R13は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.109 式1.106(式中、R13は、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)である。);
1.110 式1.106(式中、R13は、−OCH3である。);
1.111 式1.106(式中、R13は、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。);
1.112 式1.106(式中、R13は、トリフルオロメチルである。);
1.113 式1.106(式中、R13は、アリール(例えば、フェニル)である。);
1.114 式1.106(式中、R13は、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。);
1.115 上記の式の何れか(式中、R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.116 式Iまたは1.1−1.115の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、独立してHである。);
1.117 式Iまたは1.1−1.115の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。);
1.118 式Iまたは1.1−1.115の何れか(式中、R14またはR15の何れかは、メチルである。);
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R2は、H、アルキル(例えば、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
(iv)R3は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルである;ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
(v)R4は、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(vi)R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)であり;
(vii)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(viii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(ix)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物(以降、式I(i)の化合物)である。
[式中、
(i)R1は、Hまたはアルキル(例えば、メチル)であり;
(ii)R2は、H、アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、またはアルコキシアリールアルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であり;
(iii)R3は、D−E−F〔ここで、
1.Dは、単結合、アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
2.Eは、アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イニ−1−イレン)、アリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−)、アルキルアリーレン(例えば、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)、アミノアルキレン(例えば、−CH2N(H)−)またはアミノ(例えば、−N(H)−)であり;そして
3.Fは、アルキル(例えば、イソブチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリド−2−イル、1,2,4−トリアゾリル)、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジン−1−イル)、アミノ(例えば、−NH2)、C1−6アルコキシ、または−O−ハロアルキル(例えば、−O−CF3)である。〕であり;
(iv)R4は、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)またはヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)であり;そして
(v)R5は、H、アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリール(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(viii)R14およびR15は、独立して、Hまたはアルキルである。(ここで、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルを意味し、そして“シクロアルキル”は、他に特に記載がない限り、C3−8シクロアルキルを意味する。)]
で示される化合物(以降、式I(ii)の化合物)である。
(a)本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし6個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。本明細書に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法の選択を含む全ての提案される反応条件は、その反応の標準条件となるように選択されることが理解され、それは、当業者に容易に認識されるはずである。故に、時折、該反応は、高温で、または時間をより長くもしくは短くして行う必要があり得る。分子の種々の部分に存在する官能性が、提案される反応材および反応に適合しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。特に、本発明の化合物の中間体および出発物質は、PCT/US2007/070551に記載の方法および手法により製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含される。
BuLi=n−ブチルリチウム
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸セリウム(IV)アンモニウム、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルforアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン。
(式中、R1は、HまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]である。)。
(式中、P1は、保護基[例えば、p−メトキシベンジル基(PMB)]であり;Lは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。)。
(式中、R4は、例えば、(ヘテロ)アリールまたは(ヘテロ)アリールメチル[例えば、フェニルまたはベンジル]である。)。
(式中、R3は上記の式IまたはIIに定義の通り[例えば、−D−E−Fまたは式Aの基]であり;Lは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。)。
(式中、R2およびR5は、上記に定義の通りであり[例えば、R2は、シクロペンチル基であり、R5はフェニルである];Lは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。)。
(式中、R2は、本明細書に記載の式の何れかに定義の通りであり、Lは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。)。
(式中、R3は、上記の本明細書に記載の式の何れかに定義の通りであり、Lは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。)
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したPDE1発現または減少したcAMPおよびcGMP発現がもたらされるような、cAMPおよびcGMP仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。cAMPおよびcGMPの分解をPDE1Bにより阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における、cAMPおよび/またはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または
(vi)低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の1種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば式Iまたは1−1.122の何れかに記載の化合物、または本発明の化合物、例えば式Iまたは1−1.122の何れかに記載の化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。本方法はまた、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式I(i)またはI(ii)の化合物を投与することを包含する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物、例えば2.1−2.72の何れか、または式II(a)−II(e)の何れかの化合物、または当該何れかの化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
(i)本発明のPDE1阻害剤、例えば、式Iまたは1.1−1.122またはI(i)またはI(ii)の何れかの化合物、および
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば三環系薬(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または、(d)ガンマヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。別の態様において、本発明は、上記のナルコレプシーの処置または予防方法を提供する(ここで、PDE1阻害剤は医薬組成物の形態である。)。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物、例えば、2.1−2.72の何れか、または式II(a)−II(e)の何れかを、単一の治療剤として、または別の活性剤と併用投与または共投与することを含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式1.1−1.122または式Iの何れかに記載の化合物、および
(ii)例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン)から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式IIの化合物、例えば、2.1−2.72の何れか、または式II(a)−II(e)の何れかである、上記の方法を提供する。
1.房水(aqueous humor)のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト(キサラタン)、ビマトプラスト(ルミガン)およびトラボプラスト(トラバタン)のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
2.毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
3.体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなα2−アドレナリンアゴニスト。
4.小柱網および場合により恐らくβ2−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択性(less−selective)交感神経刺激剤。
5.毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬(副交感神経興奮薬)。
6.毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤。
7.緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
(i)遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のPDE1阻害剤、例えば、式Iの化合物、例えば、1.1−1.122、I(i)またはI(ii)の何れか、または式IIの化合物、例えば、2.1−2.72の何れか、または式II(a)−II(e)の何れか;ならびに
(ii)抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフルオペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、ピモジド(Orap);
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(ジオドン)、アミスルプリド(ソリアン)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
(i)医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための、本発明の化合物
(ii)上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
(iii)本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
(iv)上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物
を提供する。
a)緑内障または高眼圧、
b)精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
c)外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および/または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。
7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−4−チオキソ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン
7−イソブチル−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(116mg、0.241mmol)およびP2S10(214mg、0.284mmol)を、Biotage マイクロ波バイアル中に入れ、次いで、2.3mLのピリジンを加える。反応混合物を、マイクロ波中、150℃にて2.5時間加熱する。ピリジンを、高真空下で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、43.4mgの純粋な生成物を淡黄色固体として得る。MS (ESI) m/z 497.3 [M+H]+。
7−イソブチル−5−メチル−4−(メチルイミノ)−3−(フェニルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルアミノ)−4−チオキソ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン
2−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−4−イミノ−5−メチル−7−ネオペンチル−3−(フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)により市販されるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)を除いて、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO)により市販される。
アッセイ:3’,5’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成される。1ユニットの酵素は、pH7.5、30℃で、1分当たり、1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解し得る。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlを得る。99μlの希釈した酵素溶液を平底96ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSO中に溶解した1μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で10分間、予めインキュベートする。
雌ラットにおける性反応に対するPDE1阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するPDE1阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを2μgのエストロゲンで刺激し、次いで24時間後に、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油ビヒクル(対照)を脳室内(icv)注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)(LQ=前弯症数/10マウント×100)により定量する。0.1mgの本発明の化合物を投与されたエストロゲン前処理雌ラットのLQは、プロゲステロンを投与されたエストロゲン前処理ラットと同程度であり、ビヒクルを投与されたエストロゲン前処理ラットよりも高い。
Claims (28)
- 遊離形または塩形態の、3−アミノ−(所望により、4−イミノまたは4−チオキソ)−4,5−ジヒドロ−(1Hまたは2H)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−オン。
- 遊離形または塩形態の、式II:
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望により、1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル){ここで、該アリールは、所望により、1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}(例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル))、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル){ここで、該ヘテロアリールは、所望により、1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよい。}(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル);または
−G−J{ここで、Gは、単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、そしてJは、C3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により、1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。}(例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル){ここで、該シクロアルキルは、所望により、1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい。}(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば−C0−4アルキルピロリジン−3−イル){ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、C1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよい。}(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル))
であり;
(iv)R3は、
1)−D−E−F〔ここで、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であって、そして所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール){ここで、該ヘテロアリールは、所望により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。};
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13{ここで、R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール;
−N(R14)(R15)である。〕;
または
2)置換ヘテロアリールC1−6アルキル(例えばハロC1−6アルキルで置換されている。);
または
3)式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、式A
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えばチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15){ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。}であり、
好ましくは、R10は、フェニル、ピリジル、例えば2−ピリジル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル);
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
(v)R4およびR5は、独立して:
H
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - 化合物が、遊離形または塩形態の、式II:
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であり{ここで、該アルキル基は、所望により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)であり、
(iv)R3は、式IIのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、式A
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルであり、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
(v)R4はHであり、そしてR5は、所望により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよいフェニルであり;
(vi)R6は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物である、請求項1または2記載の化合物。 - 化合物が、遊離形または塩形態の、式I
[式中、
(i)Qは、−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii)R1は、HまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル){ここで、該アルキル基は、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよい。}(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、
所望により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル{ここで、該シクロアルキルは、所望により、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい。}(例えば、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)、
所望によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−3−イル)、例えば1−メチルピロリジン−3−イル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、
−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、
ヒドロキシC1−6アルキル(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、
ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル);
−G−J{ここで、Gは、単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり、Jは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい(例えば、1−メチルピロリジン−2−イル)。}
であり;
(iv)R3は、
1)−D−E−Fであるか〔ここで、
Dは、単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは、
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−){ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよい。}、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−);
所望によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
所望によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでいてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であって、所望によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
所望によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール){ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよい。};
アミノ(例えば、−NH2)、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)である。〕;
または
2)置換ヘテロアリールアルキルであるか(例えば、ハロアルキルで置換されている。);または
3)式Iのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、式A
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニル;好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり;
(v)R4およびR5は、独立して
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル){ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、または別のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよい。}であり;
(vi)R6は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii)R13は、−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;そして
(viii)R14およびR15は独立して、HまたはC1−6アルキルである。]
で示される化合物である、請求項1記載の化合物。 - R3が、式Iのピラゾロ部分の窒素のうち1個に結合し、式A
〔式中、
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして
R10は、フェニルまたはピリジル、例えば2−ピリジル、またはピロリジニルであって、所望により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SH、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分である、請求項1−4の何れか一項記載の化合物。 - R1がHまたはC1−6アルキルである、請求項1−5の何れか一項記載の化合物。
- R2がC1−6アルキルである、請求項1−6の何れか一項記載の化合物。
- R4またはR5が、H、アリール(例えば、フェニル)およびヘテロアリールから選択され、ここで該アリールおよびヘテロアリールが、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよい、請求項1−7の何れか一項記載の化合物。
- 請求項1−13の何れか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
- 以下の状態:パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経(exercise amenorrhoea)、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の何れかの処置または予防法であって、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物または請求項14記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 該状態がパーキンソン病である、請求項15記載の方法。
- 該状態が認知障害である、請求項15記載の方法。
- 該状態がナルコレプシーである、請求項15記載の方法。
- 中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤、およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される1個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項18記載の方法。
- 該状態が女性性機能障害である、請求項15記載の方法。
- エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンからなる群から選択される1個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項20記載の方法。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物の治療的有効量を、かかる処置を必要とする患者に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物を含む、局所眼科適用のための医薬組成物。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病を含む精神病の処置または予防方法。
- 以下の疾患:パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、精神刺激薬の使用中止、および/または薬物中毒;脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能障害;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/または、女性性機能障害、運動性無月経(exercise amenorrhoea)、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫;および/または、PDE1発現細胞における、cAMPおよび/もしくはcGMPの低レベル(または、cAMPおよび/もしくはcGMPシグナル伝達経路の阻害)および/または減少したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態;および/または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、の何れかの処置または予防のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物の使用。
- 緑内障または高眼圧の処置または予防のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物の使用。
- 精神病、例えば統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物の使用。
- 請求項16−24の何れか一項記載の疾患または状態の処置における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせるか、または結合して、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項1−13の何れか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
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