JP2002524512A - ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリジン阻害剤 - Google Patents

ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリジン阻害剤

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JP2002524512A JP2000569806A JP2000569806A JP2002524512A JP 2002524512 A JP2002524512 A JP 2002524512A JP 2000569806 A JP2000569806 A JP 2000569806A JP 2000569806 A JP2000569806 A JP 2000569806A JP 2002524512 A JP2002524512 A JP 2002524512A
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ジョン・イー・マコー
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 式： 【化１５２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は縮合ピリジン化合物、勃起障害などのcGMP関連異常の処置に前記化合
物を使用する方法および前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） 勃起障害とは性交または他の性的表現に十分な陰茎勃起を達成し維持すること
ができないことである。人は、例えば外傷、骨盤手術、高コレステロール血症、
虚血性心臓疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、糖尿病、またはある種の抗高血圧
薬やジゴキシゲニンなどの薬、違法薬物、タバコもしくはアルコールの使用など
、多くの要因によってこの障害の危険にさらされる。勃起障害の処置法としては
、ヨヒンビン、パパベリンおよびアポモルフィンなどの薬の投与の他に、吸引装
置および陰茎インプラントの使用がある。しかし、上述の方法では十分な効力が
得られず、そして／または糜爛、疼痛、持続勃起または胃腸の不快感などといっ
た欠点または副作用を伴なうので、この障害の処置法の改良が求められている。
【０００３】 陰茎勃起は、十分なレベルの環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の存在（
特に海綿体組織におけるその存在）に依存するので、cGMPホスホジエステラーゼ
（cGMP PDE）の阻害剤（特にV型cGMP PDE（cGMP PDE V）の選択的阻害剤）の投
与は勃起を達成し維持する手段になり、したがって勃起障害を処置する手段にな
る。Trigo-Rochaら「酸化窒素とcGMP：イヌにおける骨盤神経刺激勃起の媒介物
質（Nitric Oxide and cGMP: mediators of pelvic nerve-stimulated erection
in dogs）」Am.J.Physiol.、第264巻（1993年2月）、Bowmanら「環状GMPはウシ
陰茎後引筋における神経原性弛緩を媒介する（Cyclic GMP mediates neurogenic
relaxation in the bovine retractor penis muscle）」Br.J.Pharmac.、81、6
65-674（1994）およびRajferら「非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達
に反応して起こる海綿体弛緩の媒介物質としての酸化窒素（Nitric Oxide as a Mediator of Relaxation of the Corpus Cavernosum in Response to Nonadrene
rgic、Noncholinergic Neurotransmission）」New England J.Med.、326、2、90
-94（1992年1月）を参照されたい。例えばシルデナフィルは勃起障害の処置に有
用なV型ホスホエステラーゼ阻害剤として記載されている。Drug for the Future
、22、138-143（1997）を参照されたい。
【０００４】 本発明は、勃起障害の処置に使用できるcGMP PDE Vの強力かつ選択的な阻害剤
である新規化合物を提供する。本化合物は、その活性からみて、cGMP PDEの阻害
に反応する他の障害（例えば種々の心血管障害など）の処置にも使用できる。
【０００５】 （発明の要約） 本発明は、以下に示す式ＩおよびIIの新規縮合ピリジン化合物（医薬的に許容
できるその塩を含む）、１または複数の式ＩおよびIIの縮合ピリジン類を含有す
る医薬組成物、およびcGMP PDE（特にV型cGMP PDE）の阻害剤としての前記化合
物の使用に向けられる。
【化４７】
【０００６】 また本発明は、以下に示す式IIIの縮合ピリジン化合物（医薬的に許容できる
その塩を含む）の、cGMP PDE（特にV型cGMP PDE）の阻害剤としての使用に関す
る。
【化４８】
【０００７】 上記の各式において、E1は-O-R1、-S-R1、-NH-A1-シクロアルキル、-NH-A1-置
換シクロアルキル、-NH-A1-ヘテロシクロまたは-NH-A1-ヘテロアリールである。 E2は-NH-A1-アルコキシ、-NH-A1-CO2アルキル、-NH-A1-N(R15)(R16)、-NH-A1-
アリールまたは-NH-A1-置換アリールである。 R1は-A1-シクロアルキル、-A1-置換シクロアルキル、-A1-アルコキシ、-A1-N(
R15)(R16)、-A1-アリール、-A1-置換アリール、-A1-ヘテロシクロまたは-A1-ヘ
テロアリールである。
【０００８】 X1は-O-A1-R2、-O-R9、-N(R9)(R10)、-N(R5)-A2-R2、単環式の環：
【化４９】 縮合二環式の環：
【化５０】 またはスピロ環：
【化５１】 である。 X2は-O-A1-R25、-N(R5)-A2-R25、単環式の環：
【化５２】 縮合二環式の環：
【化５３】 またはスピロ環：
【化５４】 である。 X3は-O-R9、-O-A1-O-R9、-N(R9)(R10)、-N(R5)-A2-O-R9、-N(R5)-A1-N(R9)(R1 0 )、または単環式の環：
【化５５】 である。
【０００９】 A1は炭素数1〜10のアルキレン橋または置換アルキレン橋である。 Yは窒素またはC(R6)である。 Zは窒素またはC(R7)である。ただし、YまたはZの少なくとも一方は窒素である
ものとする。 R3は水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、
-A1-アリール、-A1-置換アリール、-A1-シクロアルキルまたは-A1-置換シクロア
ルキルである。
【００１０】 R6およびR7は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、-A1-シクロアルキル、-A1-置換シクロアルキル、-A1-アリール、A1-置
換アリール、-A1-ヘテロシクロおよびA1-ヘテロアリールからなる群より独立し
て選択される。 R4は水素、-N(R12)(R13)、-OR12、または1-もしくは3-イミダゾリルである。 A2は直接結合、炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン橋、1もしくは
複数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル橋、また
は1もしくは複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニ
ル橋である。
【００１１】 R2はシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ
シクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-シクロアルキル、シクロアルキル
-A3-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A3-アリール、シクロアルキル-A3-置
換アリール、シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、シクロアルキル-A3-ヘテロアリ
ール、置換シクロアルキル-A3-シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-置換シ
クロアルキル、置換シクロアルキル-A3-アリール、置換シクロアルキル-A3-置換
アリール、置換シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、置換シクロアルキル-A3-ヘテ
ロアリール、アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-置換シクロアルキル、
アリール-A3-アリール、アリール-A3-置換アリール、アリール-A3-ヘテロシクロ
、アリール-A3-ヘテロアリール、置換アリール-A3-シクロアルキル、置換アリー
ル-A3-置換シクロアルキル、置換アリール-A3-アリール、置換アリール-A3-置換
アリール、置換アリール-A3-ヘテロシクロ、置換アリール-A3-ヘテロアリール、
ヘテロシクロ-A3-シクロアルキル、ヘテロシクロ-A3-置換シクロアルキル、ヘテ
ロシクロ-A3-アリール、ヘテロシクロ-A3-置換アリール、ヘテロシクロ-A3-ヘテ
ロシクロ、ヘテロシクロ-A3-ヘテロアリール、ヘテロアリール-A3-シクロアルキ
ル、ヘテロアリール-A3-置換シクロアルキル、ヘテロアリール-A3-アリール、ヘ
テロアリール-A3-ヘテロシクロ、ヘテロアリール-A3-ヘテロアリール、シアノ、
-OR9、-SR9、-(C=O)R9、-N(R9)(R10)、-CO2R9、-(C=O)N(R12)(R13)、-SO2N(R12)
(R13)、-NR11(C=O)R19、-NR11(C=O)N(R12)(R13)、-O-(C=O)N(R12)(R13)（ただし
、A2は直接結合ではないものとする）、-NR11CO2R19、-(C=O)N(R11)CH2CO2R19、
窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルである場合）、またはNH（A2が二重
結合を末端に持つアルケニルである場合）である。
【００１２】 R25はシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
ロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-シクロアルキル、シクロアルキ
ル-A3-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A3-アリール、シクロアルキル-A3-
置換アリール、シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、シクロアルキル-A3-ヘテロア
リール、置換シクロアルキル-A3-シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-置換
シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-アリール、置換シクロアルキル-A3-置
換アリール、置換シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、置換シクロアルキル-A3-ヘ
テロアリール、アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-置換シクロアルキル
、アリール-A3-アリール、アリール-A3-置換アリール、アリール-A3-ヘテロシク
ロ、アリール-A3-ヘテロアリール、置換アリール-A3-シクロアルキル、置換アリ
ール-A3-置換シクロアルキル、置換アリール-A3-アリール、置換アリール-A3-置
換アリール、置換アリール-A3-ヘテロシクロ、置換アリール-A3-ヘテロアリール
、ヘテロシクロ-A3-シクロアルキル、ヘテロシクロ-A3-置換シクロアルキル、ヘ
テロシクロ-A3-アリール、ヘテロシクロ-A3-置換アリール、ヘテロシクロ-A3-ヘ
テロシクロ、ヘテロシクロ-A3-ヘテロアリール、ヘテロアリール-A3-シクロアル
キル、ヘテロアリール-A3-置換シクロアルキル、ヘテロアリール-A3-アリール、
ヘテロアリール-A3-置換アリール、ヘテロアリール-A3-ヘテロシクロ、ヘテロア
リール-A3-ヘテロアリール、シアノ、-S-R9、-(C=0)R11、-C02R19、-(C=0)N(R12 )(R13)、-S02N(R12)(R13)、-NR9(C=0)R10、-NR11(C=0)N(R12)(R13)、-0-(C=0)N(
R12)(R13)（ただし、A2は直接結合ではないものとする）、-NR11CO2R19、-(C=0)
N(R11)CH2C02R19、窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルである場合）、
またはNH（A2が二重結合を末端に持つアルケニルである場合）である。
【００１３】 A3は直接結合、炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン橋、1または複
数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル橋、1または
複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニル橋、-(CH2 )d-0-(CH2)e-、-(CH2)d-S-(CH2)e-または-(CH2)d-(C=0)-(CH2)e-である。
【００１４】 dは0または1〜6の整数である。 eは0または1〜6の整数である。 R5は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
アリール、-A1-アリール、置換アリール、-A1-置換アリール、ヘテロシクロ、-A1 -ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは-A1-ヘテロアリールである。 R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16およびR19は水素、アルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシ
クロ、ヘテロアリール、-A1-シクロアルキル、-A1-置換シクロアルキル、-A1-ア
リール、-A1-置換アリール、-A1-ヘテロシクロおよび-A1-ヘテロアリールからな
る群より独立して選択されるか、またはR12とR13はそれらが結合しているN原子
と共に全体としてヘテロシクロ環を表す。
【００１５】
【化５６】 は、1または2個の酸素原子および/または1もしくは2個の硫黄原子および/または
1、2もしくは3個の窒素原子から選択される3個までの追加ヘテロ原子（環が原子
数4である場合は2個までの追加ヘテロ原子）を含有する原子数4〜8の単環式ヘテ
ロシクロまたはヘテロアリール環を表す。 R21は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、水素、アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシまたはカルボキシである
。
【００１６】 R22は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、ケト、-(C=0)R23、-C02-R23、
-NH-(C=0)-R23、-N(アルキル)2、-A1-ヒドロキシ、-A1-N(R9)(R10)、-A1-アルコ
キシ、-A1-カルボキシ、-A2-シクロアルキル、-A2-置換シクロアルキル、-A2-ア
リール、-A2-置換アリール、-A2-ヘテロシクロまたは-A2-ヘテロアリールである
。 nは1または2である。 mは0または1である。 R23はアルキル、-N(R9)(R10)、-A1-ヒドロキシ、-A1-N(R9)(R10)、-A1-カルボ
キシ、-A2-シクロアルキル、-A2-置換シクロアルキル、-A2-アリール、-A2-置換
アリール、-A2-ヘテロシクロまたは-A2-ヘテロアリールである。
【００１７】
【化５７】 は縮合二環式の環を表し、式中、単環式の環：
【化５８】 は上記と同意義であり、
【化５９】 は2つの炭素原子を単環式の環：
【化６０】 と共有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロシクロまたはヘテロアリールを表す。
【００１８】
【化６１】 はスピロ環を表し、式中、単環式の環：
【化６２】 は上記と同意義であり、
【化６３】 は1つの炭素を単環式の環：
【化６４】 と共有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロシクロまたはヘテロアリールを表す。
【００１９】 （詳細な説明） 本明細書で使用する用語を以下に定義する。ここで基または用語に与える最初
の定義は、別段の表示がない限り、本明細書の全体にわたってその基もしくは用
語に対して個別に、または別の基の一部として適用される。
【００２０】 「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子（好ましくは1〜8個の炭素原
子）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。低級アルキル基、すなわち炭
素数1〜4のアルキル基は最も好ましい。 「アルコキシ」という用語は、酸素（-O-）を介して結合するアルキル基を指
す。「アルキルチオ」という用語は、硫黄（-S-）を介して結合するアルキル基
を指す。 「置換アルキル」という用語は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アルキル)2、
カルボキシおよび-CO2-アルキルから選択される1、2または3個の置換基を有する
、上に定義したようなアルキル鎖を指す。
【００２１】 「アルキレン」という用語は、-CH2-、-(CH2)4-などといった炭素数1〜10の架
橋を指す。 「置換アルキレン」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロ
アルキル)、-N(アルキル)2、カルボキシ、-CO2-アルキル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリー
ルから選択される１、２または３個の置換基を有する、先に定義したようなアル
キレン橋を指す。
【００２２】 「アルケニル」という用語は、例えば-CH=Ch-、-CH2-CH=CH-などの、少なくと
も１つの二重結合を含有する炭素数2〜10の架橋を指す。 「置換アルケニル」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロ
アルキル)、-N(アルキル)2、カルボキシ、-CO2-アルキル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリー
ルから選択される１、２または３個の置換基を有する、先に定義したような少な
くとも1つの二重結合を含有する炭素数2〜10の架橋を指す。
【００２３】 「アルキニル」という用語は、例えば-C≡C-、-CH2-C≡C-などの、少なくとも
1つの三重結合を含有する炭素数2〜10の架橋を指す。 「置換アルキニル」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロ
アルキル)、-N(アルキル)2、カルボキシ、-CO2-アルキル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリー
ルから選択される１、２または３個の置換基を有する、先に定義したような少な
くとも1つの三重結合を含有する炭素数2〜10の架橋を指す。
【００２４】 「シクロアルキル」という用語は、炭素数3〜9（好ましくは炭素数3〜7）の環
状炭化水素基を指し、これは完全に飽和していても、部分的に不飽和であっても
よい。また、
【化６５】 などの縮合フェニル環を有する二環式シクロアルキル環、および
【化６６】 などの炭素数3または4の炭素-炭素架橋を有する二環式の環も、この定義に包含
される。
【００２５】 「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シ
クロアルキル), -N(アルキル)2、カルボキシ、-CO2-アルキル、ケト、＝N-OH、
＝N-0-低級アルキル、および5または6員ケタール、すなわち1,3-ジオキソランま
たは1,3-ジオキサンから選択される1、2または3個の置換基を有する、上に定義
したようなシクロアルキル基を指す。
【００２６】 「アリール」という用語は、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルを指し、
フェニルが好ましい。 「置換アリール」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロア
ルキル)、-N(アルキル)2、カルボキシ、-CO2-アルキル、ケト、-(C=0)NH2、-(C=
0)NH(アルキル)、-(C=0)NH(シクロアルキル)、-(C=0)N(アルキル)2、-(C=0)アル
キル、-SO2NH2、-0-(C=0)アルキル、-NH2-CH2-カルボキシ、-NH-CH2-CO2-アルキ
ルおよび
【化６７】 または
【化６８】 などの、2つの酸素原子を含有する5または6員環から選択される1、2または3個の
置換基を有する、上に定義したようなアリール基を指す。上記のような1、2また
は3個の置換基を有する置換フェニルが好ましい置換アリールである。
【００２７】 「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指す。 「ヘテロシクロ」という用語は、その環の少なくとも一つに少なくとも1つの
ヘテロ原子（O、SまたはN）を有する置換されたまたは無置換の完全に飽和した
または部分的に不飽和の3〜7員単環式基、7〜11員二環式基および10〜15員三環
式基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、各環内のヘテロ原
子の総数が4以下であり、しかも各環が少なくとも1つの炭素原子を含有するとい
う条件の下で、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原
子を含有することができる。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、上に
定義したようなシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールまたは置換アリ
ールであってよい。二環式の環は利用可能な炭素原子間に、または
【化６９】 のように、利用可能な炭素原子と窒素原子の間に、炭素数2または3の架橋を持つ
ことによって形成されてもよい。窒素および硫黄原子は随意に酸化されていても
よく、窒素原子は随意に四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は任意の利用
可能な窒素または炭素原子に結合できる。ヘテロシクロ環は、利用可能な炭素ま
たは窒素原子に結合した、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロアルキル)、
-N(アルキル)2、カルボキシ、-CO2-アルキル、ケト、-(C=0)NH2、-(C=0)NH(アル
キル)、-(C=0)NH(シクロアルキル)、-(C=0)N(アルキル)2、-(C=0)アルキル、-0-
(C=0)アルキル、-NH-CH2-カルボキシ、-NH-CH2-C02-アルキル、＝N-OH、＝N-0-
アルキルおよび5または6員環、すなわち1,3-ジオキソランまたは1,3-ジオキサン
から選択される1、2または3個の置換基を含有できる。
【００２８】 単環式基の具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イ
ミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソ
チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキ
ソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼ
ピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、
チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン
、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられ
る。二環式ヘテロシクロ基の具体例としてはキヌクリジニルが挙げられる。
【００２９】 「ヘテロアリール」という用語は、その環の少なくとも1つが少なくとも1つの
ヘテロ原子（O、SまたはN）を有する置換されたまたは無置換の芳香族5または6
員単環式基、9または10員二環式基および11〜14員三環式基を指す。ヘテロ原子
を含有するヘテロアリール基の各環は、各環内のヘテロ原子の総数が4以下であ
るという条件で、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素
原子を含有できる。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、上に定義した
ようなシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールまたは置換アリールであ
ってよい。窒素および硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、窒素原子は随意
に四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少
なくとも1つの完全に芳香族性の環を含まなければならないが、他の1または複数
の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は任意の利用可能な
窒素または炭素原子に結合できる。ヘテロアリール環系は、利用可能な炭素また
は窒素原子に結合した、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NH(アルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N
(アルキル)2、カルボキシ、-C02-アルキル、ケト、-(C=0)NH2、-(C=0)NH(アルキ
ル)、-(C=0)NH(シクロアルキル)、-(C=0)N(アルキル)2、-(C=0)アルキル、-0-(C
=0)アルキル、-NH-CH2-カルボキシ、-NH-CH2-CH2-C02-アルキル、および5または
6員環、すなわち1,3-ジオキソランまたは1,3-ジオキサンから選択される1、2ま
たは3個の置換基を含有できる。
【００３０】 単環式ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリ
ニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。 二環式ヘテロアリール基の具体例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニ
ル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、
ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キ
ノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソ
インドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。 三環式ヘテロアリール基の具体例としては、カルバゾリル、ベンズイドリル（
benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサ
ンテニルなどが挙げられる。
【００３１】 本明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定な部分および化合物
を与えるように選択できる。
【００３２】 式Ｉ、IIおよびIIIの化合物は塩を形成し、それらの塩も本発明の範囲に包含
される。本明細書において、式Ｉ、IIおよびIIIの化合物への言及は、別段の表
示がない限り、その塩への言及を包含すると解される。本明細書で使用する「塩
」という用語は、無機および/または有機酸および塩基で形成される酸性および/
または塩基性塩を意味する。また、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾール
など（ただしこれらに限らない）の塩基性部分とカルボン酸など（ただしこれに
限らない）の酸性部分との両方を含有する場合は、両性イオン（「分子内塩」）
を形成することができ、それら両性イオンも本明細書で使用する用語「塩」に包
含される。医薬的に許容できる（すなわち無毒性の、生理学的に許容できる）塩
が好ましいが、他の塩も、例えば製造中に使用されるであろう単離または精製工
程などに役立つ。式Ｉ、IIおよびIIIの化合物の塩は、例えば化合物Ｉ、IIまた
はIIIをある量（例えば等量）の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒質中で
反応させることによって、または水性媒質中で反応させた後、凍結乾燥すること
によって、形成させることができる。
【００３３】 アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環など（ただしこれらに限らない
）の塩基性部分を含有する式Ｉ、IIおよびIIIの化合物は、様々な有機および無
機酸と塩を形成できる。酸付加塩の具体例としては、酢酸塩（酢酸またはトリハ
ロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸によって形成されるものなど）、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、シ
ョウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデ
シル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ
リン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩化水素酸によ
って形成されるもの）、臭化水素酸塩（臭化水素によって形成されるもの）、ヨ
ウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレ
イン酸によって形成されるもの）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸によ
って形成されるもの）、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シ
ュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩
（硫酸によって形成されるものなど）、スルホン酸塩（本明細書に述べるものな
ど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートなどのトルエンスルホン酸塩、ウ
ンデカン酸塩などが挙げられる。
【００３４】 カルボン酸など（ただしこれに限らない）の酸性部分を含有する式Ｉ、IIおよ
びIIIの化合物は様々な有機および無機塩基と塩を形成できる。塩基性塩の具体
例としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、例えばベンザチン類、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン類（N,N-ビ
ス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンによって形成されるもの）、N-メチル
-D-グルカミン類、N-メチル-D-グルカミド類、t-ブチルアミン類などの有機塩基
（例えば有機アミン類）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との
塩がある。塩基性窒素含有基はハロゲン化低級アルキル（例えば塩化、臭化およ
びヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫
酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化
およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化ア
ラルキル（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）などが挙げられる。
【００３５】 本発明では本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も考えられる。本明細
書で使用する「プロドラッグ」という用語は、受容者に投与された時に、代謝過
程または化学的過程による化学変換を起こして式Ｉ、IIまたはIIIの化合物また
はその塩および/または溶媒和物を与える化合物を意味する。式Ｉ、IIおよびIII
の化合物の溶媒和物は水和物であることが好ましい。
【００３６】 式Ｉ、IIおよびIIIの化合物ならびにその塩は（例えばアミドまたはイミノエ
ーテルのように）互変異性型で存在してもよい。本発明ではそのような互変異性
型は全て本発明の一部と考えられる。
【００３７】 様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在しうる立体異性体などの本化合物の
立体異性体は全て、エナンチオマー型（これは不斉炭素が存在しない場合でも存
在しうる）およびジアステレオマー型を含めて、本発明の範囲に包含される。本
発明化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないもので
あってもよいし、例えばラセミ体として、または他の全てのもしくは他の選択さ
れた立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は1974年のIUPAC勧告
によって定義されるようなSまたはR立体配置を持つことができる。
【００３８】 （製造法） 本発明の化合物は下記の反応式Ｉ〜IVに図示するような方法によって製造でき
る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当技術分野の通常の知識を有する
者であれば容易に選択できる。出発物質は市販されているか、当技術分野の通常
の知識を有する者であれば容易に製造できる。
【００３９】 例えば中間体がカルボン酸基または4-ハロピリジンの4位などの活性化芳香族
位置を持つ場合は、化合物の製造にハイスピードアナロギング（High Speed Ana
loging、HSA）を使用できる。同じようにピラゾール類、イミダゾール類および
トリアゾール類などの縮合5員環上の置換もHSAで達成することができる。
【００４０】 反応式Ｉ
【化７０】 式Ｉa、IIaおよびIIIaの化合物［式中、EはE1またはE2、XはX1、X2またはX3、
Yは窒素、ZはC(R7)である］は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬と
式X1-H、X2-HまたはX3-Hの適切なアミンまたはアルコールとを用いて行なわれる
式IVの化合物のアミノ分解またはエステル化によって製造できる。カルボン酸活
性化試薬の具体例としてはカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート（pentofluorophe
nol trifluoroacetate）または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ
ジイミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としてはテトラヒドロフランおよび
ジオキサンを含むエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまた
は塩化メチレンが挙げられる。
【００４１】 式IVの化合物は、水酸化物源を用いて行なわれる式Ｖの化合物の加水分解によ
って製造できる。水酸化物源の具体例としては水酸化ナトリウムまたは水酸化リ
チウムが挙げられる。溶媒の具体例としては水、アルコール、エーテル類/水の
混合物が挙げられる。
【００４２】 式Vの化合物は式VIの化合物を式E1-HまたはE2-Hのアミン、チオールまたはア
ルコールと反応させることによって製造できる。この反応は、適宜エタノールま
たはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、アミン類にはトリエチルア
ミンなど、そしてチオールまたはアルコール類には水素化ナトリウムなどの適切
な塩基の存在下で行なうことができ、概して高温で行なわれる。
【００４３】 式VIの化合物は、適当な脱水剤と、概して高温で反応させることにより、式VI
IIまたは式VIIの化合物から製造できる。脱水剤の具体例としては、POCl3、PCl5 、SOCl2および塩化オキサリルが挙げられる。
【００４４】 式VIIの化合物は、適宜不活性溶媒中でまたはニートで、概して高温で行なわ
れる分子内環化により、式VIIIの化合物から製造できる。
【００４５】 式VIIIの化合物は、式XおよびIXの化合物をニートでまたは適宜不活性溶媒中
で混合することによって製造でき、このような反応は概して高温で行なわれる。
【００４６】 式Ｘおよび式IXの化合物は市販されているか、当業者に知られている方法で入
手できる。例えば、式Ｘの化合物はフランス特許第1,403,372号に記載されてい
るように製造できる［Chemical Abstracts、1965、第63巻、14871a］。
【００４７】 反応式II
【化７１】 式Ｉb、IIbまたはIIIbの化合物［式中、EはE1またはE2、XはX1、X2またはX3、
YおよびZはどちらも窒素である］は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試
薬と式X-Hの適切なアミンまたはアルコールとを用いて行なわれる式XIの化合物
のアミノ分解またはエステル化によって製造できる。カルボン酸活性化試薬の具
体例としてはカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペ
ントフルオロフェノールトリフルオロアセテートまたは1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としてはテ
トラヒドロフランおよびジオキサンを含むエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリルまたは塩化メチレンが挙げられる。
【００４８】 式XIの化合物は、水酸化物源を用いた式XIIの化合物の加水分解によって製造
できる。水酸化物源の具体例としては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが
挙げられる。溶媒の具体例としては水、アルコール、エーテル類/水の混合物が
挙げられる。
【００４９】 式XIIの化合物は酸性水性媒質中で式XIIIの化合物をジアザ化試薬で処理する
ことによって製造できる。亜硝酸ナトリウムはジアザ化試薬の一具体例であり、
希（1N）塩酸は反応溶媒の一具体例である。
【００５０】 式XIIIの化合物は不活性溶媒での式XIVの化合物の還元によって製造できる。
この還元は、例えば白金またはパラジウム-炭素、水素およびエタノールまたは
メタノールなどの不活性溶媒を使って行なわれる白金またはパラジウム接触水素
化によって行なうことができ、またもう一つの選択肢として、酢酸エチルなどの
不活性溶媒中、塩化スズ(II)などの化学量論的還元剤を使って行なうことができ
る。
【００５１】 式XIVの化合物は式XVの化合物を式R3NH2のアミンと反応させることによって製
造できる。この反応は、適宜エタノールなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン
などの適切な塩基の存在下に、概して高温で行なうことができる。
【００５２】 式XVの化合物は、式XVIの化合物を式E-Hのアミン、チオールまたはアルコール
と反応させることによって製造できる。この反応は、適宜N,N-ジメチルホルムア
ミドなどの不活性溶媒中、アミン類にはトリエチルアミンなど、そしてチオール
類またはアルコール類には水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で行なう
ことができる。
【００５３】 式XVII、XVI、XV、XIV、XIII、XIIおよびXIの化合物の合成法は当業者には知
られている。例えばこのような方法論はUS4,070,362、US4,003,908およびUS4,04
8,182に見出すことができる。式XVIIの化合物は市販されているか、当業者に知
られている方法で製造できる。
【００５４】 反応式III
【化７２】 式Ｉc、IIcまたはIIIcの化合物［式中、EはE1またはE2、XはX1、X2またはX3、
YはC(R6)、Zは窒素である］は、不活性溶媒中で適切なカルボン酸活性化試薬と
式X-Hの適切なアミンまたはアルコールとを用いて行なわれる式XVIIIの化合物の
アミノ分解またはエステル化によって製造できる。カルボン酸活性化試薬の具体
例としてはカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペン
トフルオロフェノールトリフルオロアセテートまたは1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミドが挙げられる。不活性溶媒の具体例としてはテト
ラヒドロフランおよびジオキサンを含むエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド
、アセトニトリルまたは塩化メチレンが挙げられる。
【００５５】 式XVIIIの化合物は、水酸化物源を用いた式XIXの化合物の加水分解によって製
造できる。水酸化物源の具体例としては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム
が挙げられる。溶媒の具体例としては水、アルコール、エーテル類/水の混合物
が挙げられる。
【００５６】 式XIXの化合物は式XIIIの化合物を不活性溶媒中、概して高温で、式R6-CO2Hの
酸から得られる活性エステル誘導体と、塩基性条件で縮合させることによって製
造できる。活性エステルの具体例としては、R6-CO２Hから誘導される酸塩化物、
N,N-ジアルキルアミドアセタール（例えばN,N-ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールなど）、およびカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテートまたは1-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドなどの典型的カルボン酸活性化剤と
R6-CO2Hとの反応によって得られる活性エステルが挙げられる。塩基の具体例と
しては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カ
リウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムt-ブトキシドが挙げられる。不活
性溶媒の具体例としては、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミドおよびアセト
ニトリルが挙げられる。 式XIIIの化合物は反応式IIで述べたように製造される。
【００５７】 反応式IV
【化７３】 式Ｉa、IIaまたはIIIaの化合物［式中、EはE1またはE2、XはX1、X2またはX3、
Yは窒素、ZはC(R7)である］は、式XXの化合物を式E-Hのアミン、チオールまたは
アルコールと反応させることによって製造することもできる。この反応は適宜N,
N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、アミン類にはトリエチルアミンな
ど、そしてアルコール類には水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下に、概
して高温で行なうことができる。
【００５８】 化合物XXは不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に、式
XXIの化合物を式X-Hの適切なアミンまたはアルコールと反応させることによって
製造できる。不活性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフランおよびジオキサ
ンを含むエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは塩化メ
チレンが挙げられる。
【００５９】 化合物XXIは、適当な脱水剤と、概して高温で反応させることにより、式XXII
の化合物から製造できる。脱水剤の具体例としてはPOCl3、PCl5、SOCl2および塩
化オキサリルが挙げられる。
【００６０】 式XXIIの化合物は、水酸化物源を用いた式VIIの化合物の加水分解によって製
造できる。水酸化物源の具体例としては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム
が挙げられる。溶媒の具体例としては水、アルコール、エーテル類/水の混合物
が挙げられる。 化合物VIIは反応式Ｉに記述したように製造できる。
【００６１】 （好ましい化合物と方法） 以下の式ＩおよびIIの化合物は好ましい。 Yは窒素である。 Zは窒素またはC(R7)である。 E1は-O-R1、-NH-A1-シクロアルキル、-NH-A1-ヘテロシクロまたは-NH-A1-ヘテ
ロアリールである。 E2は-NH-A1-アルコキシ、-NH-A1-N(R15)(R16)、-NH-A1-置換フェニルまたは-N
H-A1-CO2-アルキルである。 R1は-A1-置換フェニルである。 X1は-O-A1-ヘテロアリール、-O-A1-ヘテロシクロ、-N(R5)-A2-R2、-O-R9、-N(
R9)(R10)、
【化７４】 である。
【００６２】 X2は-O-A1-ヘテロアリール、-N(R5)-A2-R25、
【化７５】 である。 R7は水素である。 R4は水素である。 R3は炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキルである。
【００６３】 R5は水素、アルキル、-CO2-アルキル、-A1-フェニルまたは-A1-ヘテロアリー
ルであって、ここにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖である。 R2は-(C=O)R9、-S-R9、-O-R9、-N(R9)(R10)、-NR11CO2R19、-(C=O)N(R11)CH2C
O2R19、-NR11(C=O)R19、-CO2R9、窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルで
ある場合）、-(C=O)N(R12)(R13)、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-フェニル、フェニル-A3-ヘ
テロアリール、ヘテロシクロ-A3-フェニルまたはヘテロシクロ-A3-ヘテロシクロ
である。
【００６４】 R25は-S-R9、-NR11CO2R19、窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルであ
る場合）、-(C=0)N(R11)CH2C02R19、-NR11(C=O)R19、-C02R9、-(C=0)N(R12)(R13 )、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール
、シクロアルキル-A3-フェニル、ヘテロシクロ-A3-フェニル、フェニル-A3-ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクロ-A3-ヘテロシクロである。
【００６５】 A1は炭素数1〜6のアルキレンまたは置換アルキレン橋であって、当該置換基は
炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキルである。 A2は直接結合、炭素数1〜6のアルキレンまたは置換アルキレン橋（当該置換基
はアルキル、フェニル、置換フェニル、-CO2-アルキル、カルボキシ、ヒドロキ
シ、-NH-(C=O)-アルキルおよび-CH2-(C=O)-NH2から選択される1または2個の要素
である）、1つの二重結合を持つ炭素数2〜4のアルケニル橋、または1つの三重結
合を持つ炭素数2〜3のアルキニル橋であり、ここにアルキルは炭素数1〜4の直鎖
または分枝鎖である。
【００６６】 この好ましい定義における「ヘテロシクロ」という用語は、酸素、硫黄および
窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含有する置換されたまたは無置換
の完全に飽和したまたは部分的に飽和した5〜7員の単環式の環、および上に定義
した単環式の環がフェニルまたは置換フェニルに縮合している二環式の環、また
は利用可能な炭素および窒素原子の間に炭素数2〜3の架橋が存在する二環式の環
を指す。窒素および硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、窒素原子は随意に
四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は任意の利用可能な窒素または炭素原
子に結合できる。ヘテロシクロ環は利用可能な炭素または窒素原子に結合したア
ルキル、ケトおよび-CO2-アルキルから選択される1または2個の置換基を含有し
てよく、ここにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖である。
【００６７】 この好ましい定義における「ヘテロアリール」という用語は、1または2個の酸
素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含有する置換されたまたは
無置換の芳香族単環式5または6員環（ただし、環内のヘテロ原子の総数は4以下
である）、および上に定義した単環式の環がフェニルまたは置換フェニルに縮合
している二環式の環を指す。窒素および硫黄原子は随意に酸化されていてもよく
、窒素原子は随意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は任意の利用可
能な窒素または炭素原子に結合できる。ヘテロアリール環は利用可能な炭素また
は窒素原子に結合した炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキルおよびハロから選
択される1または2個の置換基を含有してよい。
【００６８】 この好ましい定義における「シクロアルキル」という用語は、炭素数3〜7の完
全飽和環式炭化水素基およびフェニル環に縮合したそのようなシクロアルキル環
または炭素数3もしくは4の炭素-炭素架橋を持つ炭素数5〜7のそのようなシクロ
アルキル環を指する。
【００６９】 「置換フェニル」という用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、炭素数1〜4のアルコキシ、-N(アルキル)2およびSO2NH2から選択される1
、2または3個の置換基（ここにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖である
）を有するフェニル環、および縮合5員ケタールで置換されたフェニル環、すな
わち
【化７６】 を指す。
【００７０】 R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16およびR19は水素、炭素数1〜4の直鎖また
は分枝鎖アルキル、フェニル、置換フェニルおよび-A1-フェニルからなる群より
独立して選択される。 A3は直接結合、炭素数1〜6のアルキレン橋、または-CH2-CO-である。
【００７１】
【化７７】 は、1つの追加窒素原子を含有してもよい、または1つの酸素もしくは硫黄原子を
含有してもよい5〜7員ヘテロシクロ環である。
【００７２】 R21は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、水素、炭素数1〜4の直鎖また
は分枝鎖アルキル、ヒドロキシまたはアミノである。 R22は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、ケト、-(C=0)R23、-C02R23、-
NH-(C=0)-R23、-N(アルキル)2、-A1-ヒドロキシ、-A1-N(R9)(R10)、-A1-アルコ
キシ、-A2-フェニル、-A2-置換フェニルまたは-A2-ヘテロアリールであって、こ
こにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖であり、アルコキシは酸素を介し
て結合した前記アルキルである。
【００７３】 nは1または2である。 mは0または1である。 R23はアルキル、-N(R9)(R10)または-A2-ヘテロアリールであり、ここにアルキ
ルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖である。
【００７４】
【化７８】 は縮合二環式の環を表し、式中、単環式の環：
【化７９】 は上記と同意義であり、
【化８０】 は2つの炭素原子を単環式の環：
【化８１】 と共有する置換フェニルを表す。
【００７５】
【化８２】 はスピロ環を表し、式中、単環式の環：
【化８３】 は上記と同意義であり、
【化８４】 は1つの炭素を単環式の環：
【化８５】 と共有するヘテロシクロ環を表す。
【００７６】 また、上に定義したような好ましい式ＩおよびIIの化合物、またはY、Z、E2、
R4およびR3が好ましい式IIの化合物について定義した通りであり、X3が-N(R5)-A2 -OR9、-N(R5)-A1-N(R9)(R10)、または
【化８６】 であり、R5、A1、A2、R9、R10および
【化８７】 が好ましい式IIの化合物について定義した通りである式IIIの化合物で、cGMP関
連異常（特に勃起障害）を処置する方法も好ましい。
【００７７】 （より好ましい化合物と方法） 以下の式ＩおよびIIの化合物は、より好ましい。 Yは窒素である。 ZはCHである。 R3はエチルである。 R4は水素である。
【００７８】 E1は
【化８８】 または-O-CH2-二置換フェニルである。
【００７９】 E2は-NH-CH2-二置換フェニルである。
【００８０】 「二置換フェニル」という用語は、ハロゲンおよびメトキシから独立して選択
される2つの置換基を有するフェニル環を指すか、または前記二置換フェニルは
【化８９】 である。
【００８１】 X1は-O-A1-ヘテロシクロ、-O-A1-ヘテロアリール、-NH-A2-R2、または
【化９０】 である。 X2は-O-A1-ヘテロシクロ、-O-A1-ヘテロアリール、-NH-A2-R25、または
【化９１】 である。 A1、A2、R2、R25、「ヘテロシクロ」および「ヘテロアリール」は、上述した
好ましい定義の通りである。
【００８２】 また、上に定義したようなより好ましい式ＩおよびIIの化合物、またはY、Z、
E2、R4およびR3が好ましい式IIの化合物について定義した通りであり、X3が-NH-
A2-OR9であり、A2およびR9は好ましい式IIの化合物について定義した通りである
式IIIの化合物で、cGMP関連異常（特に勃起障害）を処置する方法も、より好ま
しい。
【００８３】 （最も好ましい化合物と方法） 以下の式ＩおよびIIの化合物は最も好ましい。 Yは窒素である。 ZはCHである。 R3はエチルである。 R4は水素である。
【００８４】 E1は
【化９２】 である。 E2は
【化９３】 である。
【００８５】 X1およびX2は、
【化９４】
【化９５】 からなる群より独立して選択される。
【００８６】 また、上に定義したような最も好ましい式ＩおよびII、またはY、Z、E2、R4お
よびR3が最も好ましい式IIの化合物について定義した通りであり、X3が-NH-CH(C2 H5)-CH2-OCH3である式IIIの化合物で、cGMP関連異常（特に勃起障害）を処置す
る方法も、最も好ましい。
【００８７】 （有用性） 本発明の化合物はcGMP PDEを阻害し、特にcGMP PDE Vの強力かつ選択的な阻害
剤である。本化合物はcGMP関連異常の処置に役立つ。本明細書にいう「cGMP関連
異常」とは、対象においてcGMP PDEを阻害することまたはcGMPのレベルを上昇さ
せることによって処置できる障害を意味し、ここに処置とはその障害の予防、部
分的軽減または治療からなる。cGMP PDEの阻害またはcGMPレベルの上昇は、例え
ば対象の特定の組織内で局所的に起こってもよいし、上記の障害について処置さ
れる対象の全体にわたって広範囲に起こってもよい。処置は、cGMPレベルの上昇
がさらに別の有益な治療効果を助長する部位、例えばcGMPの上昇が内皮由来弛緩
因子の効果を助長する部位などでは助長されうる。
【００８８】 本発明の化合物は、高血圧、狭心症（安定、不安定および異型狭心症）、（う
っ血性）心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化および異脂質血症など（ただし
これらに限らない）の様々な心血管疾患、ならびに血管開存性の低下、静脈およ
び動脈の血栓、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸運動機能の障害を特徴とする疾患、
cGMP PDEの阻害に反応する型の癌の処置に有用である。さらにこれらの化合物は
、生殖器（特に海綿体）への血流を改善することにより、男性（例えば糖尿病、
脊髄損傷、前立腺全摘出術、心因性の病因または他の任意の原因による勃起障害
）と女性の両方の性的機能障害の処置に有用である。
【００８９】 したがって本発明は、cGMP関連異常の処置法であって、それを必要とする対象
に、少なくとも１つの式Ｉ、IIまたはIIIの化合物をその目的に有効な量で投与
する段階からなる方法を提供する。本方法では、後述するような他の治療薬を本
発明化合物と共に使用することができる。本発明の方法では、そのような他の治
療薬を、本発明化合物の投与に先立って、本発明化合物の投与と同時に、または
本発明化合物の投与後に投与することができる。
【００９０】 また本発明は、cGMP関連異常を処置する能力を持つ式Ｉ、IIまたはIIIの化合
物の少なくとも１つをその目的に適した量で含有すると共に医薬的に許容できる
賦形剤または希釈剤も含有する医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、後述
するような他の治療薬を含有してよく、製薬分野でよく知られているような方法
に従って、例えば従来の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望する投与
法に適したタイプの医薬添加物（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香
料など）を使用することなどによって製剤化できる。
【００９１】 式Ｉ、IIおよびIIIの化合物は任意の適当な手段によって、例えば、錠剤、カ
プセル剤、顆粒または散剤などの形で経口的に、舌下に、頬粘膜に、皮下、静脈
内、筋肉内または胸骨内注射または注入法（例えば滅菌注射用水溶液または非水
性溶液または懸濁液として）などによって非経口的に、吸入スプレーなどによっ
て鼻腔に、クリーム剤または軟膏などの形で局部外用的に、坐剤などの形で直腸
に、無毒性の医薬的に許容できる媒体または希釈剤を含有する投薬単位製剤とし
て投与することができる。本化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した
形で投与できる。即時放出または持続放出は、本化合物を含有する適当な医薬組
成物を使って、または特に持続放出の場合は、皮下植込み剤または浸透圧ポンプ
などの装置を使って達成できる。本化合物はリポソームを使って投与することも
できる。
【００９２】 経口投与用組成物の具体例としては、例えば嵩を与えるための微結晶セルロー
ス、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としての
メチルセルロースおよび当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤を
含有してよい懸濁剤と、例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または当技術分野で知
られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を
含有してよい即時放出錠剤が挙げられる。式Ｉ、IIおよびIIIの化合物は、舌下
および/または頬粘膜投与により、口腔を経由して送達することもできる。湿製
錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用できる形態の具体例である。組成物
の具体例としては、本化合物をマンニトール、乳糖、ショ糖および/またはシク
ロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に製剤化した組成物が挙げられる。上記
の製剤にはセルロース（Avicel（登録商標））またはポリエチレングリコール（
PEG）などの高分子量賦形剤が含まれてもよい。また、上記の製剤は粘膜への付
着を助けるヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（HPMC）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（SCMC）、無水マ
レイン酸コポリマー（例えばGantrez（登録商標））などの賦形剤、および放出
を制御するポリアクリルコポリマー（例えばCarbopol（登録商標）934）などの
薬剤を含んでもよい。製造と使用が容易なように潤滑剤、流動促進剤、香料、着
色剤および安定化剤を添加してもよい。
【００９３】 鼻腔エアロゾルまたは吸入投与用組成物の具体例としては、例えばベンジルア
ルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進
剤および/または当業者に知られているような他の溶解または分散剤を含有して
よい食塩水中の溶液が挙げられる。
【００９４】 非経口投与用組成物の具体例としては、例えば、適当な無毒性の非経口投与上
許容できる希釈剤または溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、
リンゲル液、等張性食塩溶液、または他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤
（合成モノまたはジグリセリドなど）、およびオレイン酸などの脂肪酸を含有し
てよい注射用溶液剤または懸濁剤が挙げられる。
【００９５】 直腸投与用組成物の具体例としては、通常の温度では固体であるが直腸腔内で
は液化および/または溶解して薬物を放出する、カカオ脂、合成グリセリドエス
テルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含有してよい
坐剤が挙げられる。
【００９６】 局部外用組成物の具体例には、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された
鉱油）などの局部外用担体が含まれる。
【００９７】 当技術分野の通常の知識を有する者は本発明化合物の有効量を決定することが
でき、成人の場合は1日あたり約0.05〜100mg/kg体重の活性化合物という投薬量
を具体例としてあげることができ、この投薬量は単回で投与してもよいし、例え
ば1日に1〜4回などに分割して投与してもよい。ある対象に適した具体的な投与
レベルと投薬頻度は様々であり、使用する化合物、その化合物の代謝安定性と作
用の長さ、対象の種、年齢、体重、全般的健康状態、性別および食餌、投与法と
投与時間、排出率、併用する薬およびその状態の重症度などを含む様々な要因に
依存することは理解されるだろう。好ましい治療対象には動物が含まれ、cGMP関
連異常を起こしやすいイヌ、ネコ、ウマなどの家畜およびヒトなどの哺乳動物種
は最も好ましい。
【００９８】 本発明の化合物は単独で使用してもよいし、互いにおよび/またはcGMP関連異
常の治療に役立つ他の適当な治療薬、例えば他のcGMP PDE阻害剤、特に他のcGMP
PDE V阻害剤、プロスタノイド、α-アドレナリンアゴニスト、エンドセリンア
ンタゴニスト、アンジオテンシンII（特にAT1サブタイプ）アンタゴニスト、ア
ンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、レニン阻害剤およびセロトニン（5-HT2 c ）アゴニストなどと組み合わせて使用してもよい。
【００９９】 上記のような他の治療薬の具体例としては次の治療薬が挙げられる：フェント
ラミン、ヨヒンビン、パパベリン、アポモルフィン、シルデナフィル（Drug of
the Future、22、138-143（1997）参照）、米国特許第5,272,147号、第5,250,53 4号、第5,426,107号および第5,346,901号に記載されているようなピラゾロピリ
ミジノン類、米国特許第5,482,941号に記載されているようなキナゾリノン類；
ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタンから選択され
るAT1アンタゴニスト；ボセンタン、ABT-627および米国特許第5,612,359号およ
び米国特許出願第60/035,832号（1997年1月30日出願）に記載の物質から選択さ
れるETAアンタゴニスト；イミダゾキナゾリン類（WO98/08848参照）、カルバゾ
ール類（WO97/03675、WO97/03985およびWO95/19978参照）、イミダゾプリノン類
（WO97/19947参照）、ベンズイミダゾール類（WO97/24334参照）、ピラゾロキノ
リン類（米国特許第5,488,055号参照）、アントラニル酸誘導体（WO95/18097参
照）、縮合複素環類（WO98/07430参照）およびチエノピリミジン類（DE19632423
参照）から選択されるPDE V阻害剤；およびインドール類（J.Med.Chem.、40、27
62-2769（1997）、EP655440およびEP657426参照）から選択される5-HT2cアゴニ
スト。
【０１００】 本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、上記他の治療薬は、例えば医師
用医薬品便覧（Physicians' Desk Reference、PDR）に表示されている量または
当技術分野の通常の技術を有する者が他の方法で決定した量で使用することがで
きる。
【０１０１】 cGMP PDE阻害剤としての化合物の活性の程度を確認するには下記の測定法を使
用できる。下記の実施例に記載の化合物はこの測定法で試験され、活性を示した
。
【０１０２】 （PDEシンチレーションプロキシミティアッセイプロトコル） Seilerらの方法（Seiler,S.、Gillespie,E.、Arnold,A.J.、Brassard,C.L.、M
eanwell,N.A.およびFleming,J.S.「イミダゾキノリン誘導体：血小板中のcAMPレ
ベルを上昇させプロテインキナーゼを活性化する血小板cAMPホスホジエステラー
ゼの強力な阻害剤（Imidazoquinoline derivatives: potent inhibitors of pla
telet cAMP phosphodiesterase which elevate cAMP levels and activate prot
ein kinase in platelets）」Thrombosis Research 62：31-42（1991））により
、超音波処理ヒト血小板ホモジネートを調製する。PDE Vはヒト血小板中に豊富
に含まれ、ホモジネート中のcGMP加水分解活性の約90％を占める。必要な場合は
、10mM−450mM NaClの直線勾配によって溶出させるMono-Q陰イオン交換カラム（
Pharmacia）を用いたファストプロテインリキッドクロマトグラフィーシステム
（FPLC）での陰イオン交換クロマトグラフィーによって、PDE Vをそのホモジネ
ート中の他のPDE活性から分離することができる。
【０１０３】 ホスホジエステラーゼ活性は市販のホスホジエステラーゼ［3H］cGMPシンチレ
ーションプロキシミティ（SPA）アッセイキット（Amersham）を使って測定する
。反応を室温で行ない、余分な放射性生成物の合成が起こらないように3mM非放
射性cGMPをSPAビーズの懸濁液に含める点以外は、製造者のプロトコルに明確に
従う。
【０１０４】 本明細書で引用する文書は全て、そのまま完全な形で参照により本明細書に組
み込まれる。 以下の実施例は本発明の態様を例示するものであり、本願特許請求の範囲を限
定するものではない。
【０１０５】 （略語） DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド Et＝エチル HPLC＝高速液体クロマトグラフィー LRMS＝低分解能質量分析 Me＝メチル MeOH＝メタノール mp＝融点 THF＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフィー rt＝室温 h＝時間 H2O＝水 POCl3＝オキシ塩化リン EtOH＝エタノール H3PO4＝リン酸 HCl＝塩化水素 NaOH＝水酸化ナトリウム min＝分 Et3N＝トリエチルアミン Et2O＝エチルエーテル EtOAc＝酢酸エチル NaHCO3＝重炭酸ナトリウム MgSO4＝硫酸マグネシウム CH2Cl2＝塩化メチレン Na2SO4＝硫酸ナトリウム K2CO3＝炭酸カリウム。
【０１０６】 （出発物質の製造） 製造例１ (1-エチルピラゾール-5-イルアミノ)メチレンマロン酸ジエチルエステルの製
造
【化９６】 5-アミノ-l-エチルピラゾール（20.0g、180mmol）およびエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル（42.8g、198mmol）のニート溶液を120℃で5時間加熱した。この
物質をさらに精製することなく直接使用した。必要であれば生成物を154〜160℃
（0.1mmHg）で蒸留することで標題の化合物を液体として得ることができ、この
液体は固化すると、淡色固体の標題化合物を与える。mp.50〜53℃。
【０１０７】 製造例２ 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエ
ステルの製造
【化９７】 (1-エチルピラゾール-5-イル-アミノ)メチレンマロン酸ジエチルエステル（上
記の反応で得た180mmol）をジフェニルエーテル（200mL）に溶解し、得られた溶
液を255℃に予熱した油浴に入れた。その反応溶液を5時間加熱した後、ジフェニ
ルエーテルを蒸留によって除去した。得られた褐色の反応混合物を室温に冷却し
、ヘキサン（1L）に注いだ。この溶液を−78℃に冷却した後、得られた沈殿物を
ろ過することにより、標題の化合物をベージュ色の針状固体として得た。HPLCに
よるとこの固体は純度＞90％であり、これをそのまま使用した（25g、2段階で60
％）。エタノール-H2Oを使って一部を再結晶したところ白色固体が得られた。mp
.85〜86℃。LRMS（m/z）236（MH＋）。
【０１０８】 製造例３ 4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステ
ルの製造
【化９８】 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエ
ステル（15g、63.8mmol）をPOCl3（100mL）に溶解し、得られた溶液を4時間加熱
還流した。残ったPOCl3を減圧下での蒸発によって除去した。淡褐色固体残渣をE
tOH-ヘキサンから再結晶したところ標題の化合物が白色固体（14g、55.3mmol、8
7％）として得られた。HPLC（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、0％Bから100％Bへ
の4分間勾配、流量4mL/分、溶媒A：10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4、溶媒B：90％
MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4）保持時間3.84分は96％の純度を示した。LRMS（m/z）
254（MH＋）。
【０１０９】 製造例４ 4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステ
ルの製造
【化９９】 (1-エチルピラゾール-5-イル-アミノ)メチレンマロン酸ジエチルエステル（10
.0g、42.6mmol）をPOCl350mLに溶解した。この溶液を10時間加熱還流した後、減
圧下でPOCl3を除去した。得られた褐色残渣をEtOH 5mLに溶解し、熱ヘキサン（2
00mL×3）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させて標題の化合物を得
た。これを室温に静置したところ淡緑色針状結晶が生成した（5.4g、21.3mmol、
収率50％）。この物質は製造例３で得られたものと同一だった（1H NMR、13C NM
R、MSおよびHPLC）。
【０１１０】 製造例５ (3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチルアミン塩酸塩
【化１００】 (4-メトキシフェニル)メチルアミン（75.0g、0.55mol）をジエチルエーテル40
0mLに溶解した。激しく撹拌しながら塩化水素（4.0Mジオキサン溶液、1.1mol）
を滴下した。添加完了後、白色固体をろ過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し
た。その固体を終夜風乾した（95.0g、100％）。
【０１１１】 氷酢酸400mLに、重量増加分が出発酢酸の7％になるまで、撹拌しながら塩素ガ
スを吹き込んだ。2L丸底フラスコで、4-メトキシベンジルアミン塩酸塩（32.0g
、0.18mol）を氷酢酸400mLに激しく撹拌しながら懸濁した。上記塩素溶液（Cl21
.5等量）を室温にて30分間ですばやく滴下した。得られた懸濁液をさらに20分間
撹拌した後、N2を吹き込むことでCl2とHClを6N NaOHトラップ中に除去した。酢
酸を減圧下に100mLまで蒸発させた。この白色スラリーにジエチルエーテル（300
mL）を加えて固体を解いた後、ろ過した。その固体を酢酸50mLに再懸濁した後、
ジエチルエーテル50mLを加え、ろ過した。この工程を2回繰返した。白色固体を1
L三角フラスコに移し、THF 400mLに懸濁した。この懸濁液を10分間加熱して沸騰
させた後、ろ過した。溶解していない固体をろ過し、沸騰THF（100mL）に再懸濁
してろ過する工程を2回行なったところ、標題の化合物（27.0g、71％）が白色固
体として得られた。この物質は出発物質含量が2％未満、二塩化物質含量が2％未
満だった。
【０１１２】 製造例６ 4-アミノピラゾロピリジン-5-カルボン酸類の一般製造法
【化１０１】 適切な4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（
4.0mmol）と適切なアミン（4.4mmol）をEtOH（20mL）に懸濁した。この懸濁液に
Et3N（2.8mL、20mL）を加え、得られた溶液を10時間加熱還流した。得られた懸
濁液に6N NaOH（2.7mL、16mmol）を加え、得られた混合物を3時間加熱還流した
。次にEtOHを減圧下での蒸発によって除去し、白色固体残渣を0.1N NaOH 25mLに
溶解した。得られた水性混合物をジエチルエーテル（150mL×3）で抽出し、有機
抽出物を捨てた。水層を1N HClで酸性化し、得られた白色沈殿をろ過によって集
め、1N HCl、H2O、EtOHおよびEt2Oで順次洗浄することにより、所期の4-アミノ
ピラゾロピリジンを得た。
【０１１３】 上記の方法を使って以下の化合物を製造した。 Ａ．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ
[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１０２】 4-クロロ-l-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステ
ルと(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチルアミンを使って標題の化合物（87％
）を白色固体として得た：mp.250℃（分解）。
【０１１４】 Ｂ．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]
ピリジン-5-カルボン酸
【化１０３】 4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステ
ルと(R)-2-シクロヘキシルエチルアミンを使って標題の化合物（80％）を白色固
体として得た。mp.200℃（分解）。
【０１１５】 Ｃ．4-[[(3,4-ジオキソメチレンフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラ
ゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸
【化１０４】 4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステ
ルと(3,4-ジオキソメチレンフェニル)メチルアミンを使って標題の化合物（80％
）を白色固体として得た。mp.230℃（分解）。
【０１１６】 製造例７ (R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリ
ジン-5-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル
【化１０５】 (R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリ
ジン-5-カルボン酸（0.3g、0.95mmol）をDMF 2mLに懸濁した後、ピリジン（0.15
g、1.9mmol）、ペントフルオロフェノールトリフルオロアセテート（0.53g、1.9
mmol）および触媒量のペンタフルオロフェノール（10mg）を加えた。この混合物
を室温で48時間撹拌し、得られた混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、0.1N HCl（5
0mL）、5％NaHCO3（50mL×3）および食塩水（50mL×5）で洗浄した。有機抽出物
をMgSO4で乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物が粘性油状物として得られた
（0.44g、95％）。HPLC（YMC S5 ODS 4.6×50mmカラム、50％Ｂから100％Ｂへの
4分間勾配、流量4.0mL/分、溶媒Ａ：10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4、溶媒Ｂ：90
％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4）保持時間5.06分は95％の純度を示した。LRMS（m/z
）483（MH＋）。 得られた生成物は約5％のペンタフルオロフェノールを含有したが、以降の反
応にはこれをそのまま使用した。
【０１１７】 製造例８ 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸の製造
【化１０６】 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエ
ステル（10.0g、42.6mmol）をEtOH 50mLに懸濁した。この懸濁液に6N NaOH（21.
3mL、3等量）を加えた。得られた淡褐色溶液を3時間加熱還流した後、水100mLで
希釈した。その水溶液をジエチルエーテル（50mL×3）で抽出し、有機層を捨て
た。水層を1N HClで酸性化したところ、白色沈殿が生成した。標題の化合物をろ
過によって集め、水とジエチルエーテルですすいで白色固体（7.9g、90％）を得
た。mp.218℃（分解）。LRMS（m/z）208（MH＋）。
【０１１８】 製造例９ 4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸塩化物
【化１０７】 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸（0.92g、
4.4mmol）をPOCl3 10mLに溶解し、その溶液を2時間加熱還流した。過剰のPOCl3
を減圧下で除去し、トルエンと3回共沸させた。褐色残渣をCH2Cl2 20mLに溶解し
た後、Et3N（5等量）と4-アミノメチルピリジンなどのアミン（1.2等量）を順次
加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、水100mLで希釈した。有機層を
分離し、水層をCH2Cl2（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3と水で
洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム
によるクロマトグラフィー（5％MeOH-CH2Cl2）にかけたところ、標題の化合物が
白色固体として得られた（0.6g、44％）。
【０１１９】 （実施例） 実施例１ 4-アミノピラゾロピリジン-5-カルボキシレート類および4-アミノピラゾロピ
リジン-5-カルボキサミド類の一般製造法
【化１０８】 ［XはX1、X2またはX3、EはE1（-OR1または-S-R1以外）またはE2である］ 方法Ａ：無水THF（50mL）中の適切な4-アミノピラゾロピリジン-5-カルボン酸
（5.6mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
（EDAC・HCl、1.6g、8.4mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.1g、8
.4mmol）の混合物にトリエチルアミン（4.0mL、28.0mmol）を加え、得られた溶
液を室温で10分間撹拌した。次に、得られた反応溶液に式X-Hの適切なアミンま
たはアルコール（6.7mmol、1.2等量）を加え、この溶液を室温で24時間撹拌した
。得られた反応溶液を減圧下での蒸発によって濃縮し、固体残渣をEtOAc（250mL
）に再懸濁した。このEtOAc懸濁液をH2O（200mL）、NaOH（0.1N、200mL×2）、
リン酸カリウム緩衝液（50mM、pH7.2、200mL×2）およびH2O（200mL）で洗浄し
た。次に有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下での蒸発により、固体が沈殿し始
めるまで濃縮した。この混合物を室温に静置し、沈殿した固体を集め、Et2Oで十
分に洗浄し、50％Et2O-EtOAcで一回洗浄したところ、適切な標題の化合物が固体
として得られた。母液からセカンドクロップを得ることができる。この方法で固
体が得られない場合は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーと5％CH2Cl2-
CH3OHによる溶出で抽出残渣を精製することにより、適切な標題の化合物を得た
。
【０１２０】 方法Ｂ：適切な4-アミノピラゾロピリジン-5-カルボン酸（2.8mmol）を無水CH2 Cl2（20mL）に懸濁し、この混合物に塩化オキサリル（0.72mL、0.84mmol）を加
えた後、DMFを2滴加えた。得られた懸濁液を、懸濁液が澄んだ後、室温で1時間
撹拌した。得られた反応溶液を減圧下に蒸発させ、残渣を無水CH2Cl2（20mL）に
再溶解した。この溶液に、Et3N（1.9mL、14.0mmol）、次いで式X-Hの適切なアミ
ンまたはアルコール（4.2mmol）を順次加えた。その溶液を室温で2時間撹拌した
。溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc 100mLに懸濁した。次に、その有機物を
水、1N NaOHおよび1N HClで洗浄した。次に有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧
下での蒸発によって濃縮した。得られた粗生成物を結晶化（＞100mgスケール）
または分取HPLC（＜100mgスケール）によって精製した。
【０１２１】 方法Ｃ：適切な4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン
酸ペンタフルオロフェニルエステル（0.16mmol）を無水THF（2mL）とトリエチル
アミン（49mg、0.48mmol）に溶解した。次に、式X-Hの適切なアミンまたはアル
コール（0.32mmol、2.0等量）を加え、その反応溶液を室温で12時間撹拌した。
得られた反応溶液をEtOAc（5mL）で希釈し、有機層を0.1N NaOH（5mL）、リン酸
カリウム緩衝液（pH7）および食塩水で洗浄した。次に、その有機層を無水Na2SO4 で乾燥し、減圧下での蒸発によって濃縮したところ、標題の化合物が得られた
。必要であれば粗生成物の精製を結晶化または分取用HPLCによって行なうことが
できる。
【０１２２】 下記に記載の化合物のうち、これらの方法で製造されたものは方法1A、1Bまた
1Cと表示する。
【０１２３】 実施例２ 4-アミノピラゾロピリジン-5-カルボキシレート類および4-アミノピラゾロピ
リジン-5-カルボキサミド類の一般製造法
【化１０９】 ［XはX1、X2またはX3、EはE1（-OR1または-S-R1以外）またはE2である］ 適切な4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸塩化物（4.4mmol
）のCH2Cl2溶液に、式X−Hの適切なアミンまたはアルコール（6.6mmol）およびE
t3N（22.0mmol）を0℃で加えた。その反応系を反応が完了するまで0℃〜室温で
撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製した。
【０１２４】 得られた4-クロロピラゾロピリジン類-5-カルボキサミドまたはエステル（0.2
1mmol）のエタノール（5mL）溶液に、式E-Hの適切なアミン（0.24mmol）とEt3N
（1.4mmol）を加えた。その溶液を2時間加熱還流した後、CH2Cl2で希釈した。有
機層を1N HClと水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製したところ、標題の化合物が得られた。
【０１２５】 下記に記載の化合物のうち、この方法で製造されたものは、方法２と表示する
。
【０１２６】 実施例３ 4-オキシピラゾロピリジン-5-カルボキシレート類および4-オキシピラゾロピ
リジン-5-カルボキサミド類の一般製造法
【化１１０】 適切な4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸塩化物（4.4mmol
）のCH2Cl2溶液に式X1-Hの適切なアミンまたはアルコール（6.6mmol）およびEt3 N（22.0mmol）を0℃で加えた。その反応系を反応が完了するまで0℃〜室温で撹
拌した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製した。
【０１２７】 得られた4-クロロピラゾロピリジン-5-カルボキサミドまたはエステル（0.21m
mol）のDMF（5mL）溶液に、式R1-OHの適切なアルコール（0.24mmol）とK2CO3（0
.42mmol）を加えた。その混合物を50℃で2時間撹拌した後、CH2Cl2で希釈した。
有機層を1N HClと水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製したところ、標題の化合物が得られた。
【０１２８】 下記に記載の化合物のうち、この方法で製造されたものは、方法３と表示する
。
【０１２９】 実施例４ 4-チオピラゾロピリジン-5-カルボキシレート類および4-チオピラゾロピリジ
ン-5-カルボキサミド類の一般製造法
【化１１１】 適切な4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸塩化物（4.4mmol
）のCH2Cl2溶液に式X1-Hの適切なアミンまたはアルコール（6.6mmol）およびEt3 N（22.0mmol）を0℃で加えた。その反応系を反応が完了するまで0℃〜室温で撹
拌した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製した。
【０１３０】 得られた4-クロロピラゾロピリジン-5-カルボキサミドまたはエステル（0.21m
mol）のDMF（2mL）溶液に、式R1-SHの適切なチオール（0.24mmol）とK2CO3（0.4
2mmol）を加えた。その混合物を50℃で2時間撹拌した後、CH2Cl2で希釈した。有
機層を1N HClと水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製したところ、標題の化合物が得られた。
【０１３１】 実施例５ 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニ
ルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドの製造
【化１１２】 方法1Aを使って、無水THF（50ml）中の4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メ
チル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸（2.0g、5.6
mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDA
C・HCl、1.6g、8.4mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.1g、8.4mmo
l）の混合物にトリエチルアミン（4.0ml、28.0mmol）を加えた。得られた溶液を
室温で10分間撹拌した。次に、得られた反応溶液に4-アミノメチルピリジン（0.
72g、6.7mmol）を加え、その溶液を室温で24時間撹拌した。得られた反応溶液を
減圧下での蒸発によって濃縮し、固体残渣をEtOAc（250mL）に再懸濁した。この
EtOAc懸濁液をH2O（200ml）、NaOH（0.1N、200ml×2）、リン酸カリウム緩衝液
（50mM、pH7、200ml×2）およびH2O（200mL）で洗浄した。次に、有機層を無水N
a2SO4で乾燥し、減圧下での蒸発により、固体が沈殿し始めるまで濃縮した。こ
の混合物を静置し、沈殿した固体を集め、Et2Oで十分に洗浄し、50％Et2O-EtOAc
で1回洗浄したところ、白色の固体が得られた（2.2g、90％）。mp.209〜210.5℃
。LRMS（m/z）450；13C NMR（CDCl3）：δ 171.8、156.4、153.7、153.1、151.7
、150.8、150.5、135.7、132.0、130.5、128.3、124.5、124.3、114.2、105.6、
104.4、57.4、49.8、43.7、43.6、15.9。元素分析（C23H23ClN6O2として）計算
値：C，61.26；H，5.14；N，18.64；Cl，7.86。実測値：C，61.03；H，5.22；N
，18.66；Cl，8.02。
【０１３２】 実施例６〜９８ 以下のＸ１を持つ式Ｉの化合物（R3はエチル、R4は水素、Yは窒素、ZはCH、E1 は
【化１１３】 である）を製造した。なお、Ｘ１において“ＭＥＴＨＯＤ”は方法と訳す、以下
同様。
【化１１４】 実施例（Ｅｘ）番号と化合物名 ６．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[1-(フェニルメチル
)-4-ピペリジニルメチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ７．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(3-ピリジニルメチ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ８．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インダン-2
-イル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ９．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[(4-ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１３３】
【化１１５】 １０．(1R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベン
ゾジオキシン-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボ
キサミド １１．(R)-N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-4-[(1-シクロヘキシルエ
チル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １２．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[3-(2-オキソ-1-
ピロリジニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １３．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[(5-メチル-2-フ
ラニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １４．(R)-N-[(2-クロロフェニル)メチル]-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ
]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １５．(1R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[3-(2-メチル-1-
ピペリジニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １６．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(2-ピリジニル
)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１３４】
【化１１６】 １７．(1R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(ヘキサヒドロ-2
-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １８．[R-(R＊,R＊)]-a-[[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]ベンゼン酢酸エチルエス
テル １９．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(3-ピリジニル
)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ２０．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[[4-(1,2,3-チア
ジアゾール-4-イル)フェニル]メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキ
サミド ２１．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(2-チエニルメチ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ２２．(1R)-N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)-4-[(1-シクロヘキシル
エチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ２３．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(3-1H-イミダゾー
ル-1-イルプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１３５】
【化１１７】 ２４．(R)-4-[[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3
,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸エチルエス
テル ２５．[1S-[1a(S＊),2b]]-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(2
-フェニルシクロプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ２６．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-[(2,6-ジフルオロフェニル)
メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ２７．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(フェニルメチル)
-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ２８．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-[6-(ジメチルアミノ)ヘキシ
ル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ２９．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(2-メトキシフ
ェニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ３０．[R-(R＊,R＊)]-N-(1-シクロヘキシルエチル)-4-[(1-シクロヘキシルエチ
ル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１３６】
【化１１８】 ３１．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(4-メトキシフ
ェニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ３２．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(4-ヒドロキシブ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ３３．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(5-メトキシ-1
H-インドール-3-イル)エチル]-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ３４．[1S-[1a,2a(S＊),4a]]-N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-[(1-シク
ロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキ
サミド ３５．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(2-ピリジニルメ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ３６．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[(1-エチル-2-ピ
ロリジニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ３７．(R)-N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ
]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１３７】
【化１１９】 ３８．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニルメ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ３９．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(2-チエニル)
エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４０．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(1-メチル-2-
ピロリジニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４１．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[3-(4-モルホリニ
ル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４２．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-[(2,4-ジメトキシフェニル)
メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４３．(R)-4-((1-シクロヘキシルエチル)アミノ)-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)エチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４４．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-[(3,4-ジフルオロフェニル)
メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１３８】
【化１２０】 ４５．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(1-ピロリジニ
ル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４６．(R)-N-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]グリシンエチルエステル ４７．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[1-(フェニルメチ
ル)-3-ピロリジニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４８．(R)-N-[2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル]-4-[(1-シクロヘキシ
ルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ４９．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[(3,4,5-トリメト
キシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ５０．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(6-ヒドロキシヘ
キシル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ５１．(1R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-(2,3-ジヒドロキシプロピ
ル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１３９】
【化１２１】 ５２．[S-(R＊,S＊)]-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-2-ピロリジンカルボキサミド ５３．(R)-1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-[[4-[(1-シクロヘキシ
ルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]
ピペラジン ５４．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(2-ヒドロキシエ
チル)-N-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ５５．(R)-4-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-1-ピペラジンカルボン酸エチルエステル ５６．(R)-4-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]モルホリン ５７．(R)-8-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン ５８．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-メチル-N-(1-メチ
ル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１４０】
【化１２２】 ５９．[S-(R＊,S＊)]-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジ
ン ６０．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(フェニルメチル)ピペリジン ６１．[S-(R＊,S＊)]-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-2-[[(2,6-ジメチルフェニル)ア
ミノ]メチル]ピロリジン ６２．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル
]-1-エチル-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ６３．(R)-4-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]チオモルホリン ６４．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]ピペリジン ６５．(1R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3
,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル
【０１４１】
【化１２３】 ６６．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-プロピル-N-[2-(2
-ピリジニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ６７．(1R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3
,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン ６８．(R)-2-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシイソ
キノリン ６９．(R)-4-(4-クロロフェニル)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-
エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒド
ロピリジン ７０．(1R)-4-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3
,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピペラジ
ン ７１．(R)-1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-4-[[4-[(1-シクロヘキシルエ
チル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニルピペラ
ジン
【０１４２】
【化１２４】 ７２．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル
]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミ
ド ７３．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-フェニルピペラジン ７４．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン ７５．(R)-1-(2-クロロフェニル)-4-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-
エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]ピペラジン ７６．(1R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3
,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-3-ピペリジンカルボキサミド ７７．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-ヒドロキシピペリジン ７８．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-メチルピペリジン
【０１４３】
【化１２５】 ７９．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン ８０．[S-(R＊,S＊)]-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-2-(メトキシメチル)ピロリジン ８１．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン ８２．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン ８３．(1R)-N-[1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾ
ロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-3-ピロリジニル]アセトアミド ８４．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]ヘキサヒドロ-4-メチル-1H-1,4-ジアゼピン ８５．(1R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-N,1-ジエチル-N-(1-エチル-3
-ピロリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１４４】
【化１２６】 ８６．(R,Z)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[
3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(3-フェニル-2-プロペニル)ピペラジン ８７．(1R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3
,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)ピペリジ
ン ８８．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミド ８９．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(2-ピリジニル)ピペラジン ９０．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-メチル-N-[2-(2-
ピリジニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ９１．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N,N-ビス(2-ピリジ
ニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ９２．(R)-1-アセチル-4-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]ピペラジン ９３．(R)-1-[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,
4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン
【０１４５】
【化１２７】 ９４．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-メチル-N-[2-(4-
ピリジニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ９５．(1R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-メチル-N-[1-(フ
ェニルメチル)-3-ピロリジニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミ
ド ９６．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-3-ピリジニル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ９７．(R)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[2-(4-モルホリニ
ル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド ９８．4-[[(R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ]-1-エチル-N-[1-(4-ヒドロキシ
フェニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１４６】 実施例９９〜１０４ 以下のX2を持つ式Ｉの化合物（R3はエチル、R4は水素、Yは窒素、ZはCH、E1は
【化１２８】 である）を製造した。
【化１２９】 ９９．(S)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニルメ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１４７】
【化１３０】 １００．(S)-4-[[[4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ
[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル １０１．(S)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(3-ピリジニル
メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １０２．(1S)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-(ヘキサヒドロ
-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミ
ド １０３．(S)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[3-(2-オキソ-1
-ピロリジニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １０４．(S)-4-[(1-シクロヘキシルエチル)アミノ]-1-エチル-N-[(4-ヒドロキシ
-3-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１４８】 実施例１０５〜１０７ 以下のE１およびX１を持つ式Ｉの化合物（R3はエチル、R4は水素、Yは窒素、Z
はCHである）を製造した。
【化１３１】 １０５．4-[[(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニルメチ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １０６．4-[(N-(3-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミノ]-1-エチル-N-(4-
ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １０７．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]ヒドロキシル]-1-エチル-N
-(4-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１４９】 実施例１０８〜１６４ 以下のX2を持つ式IIの化合物（R3はエチル、R4は水素、Yは窒素、ZはCH、E2は
【化１３２】 である）を製造した。
【化１３３】 １０８．4-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H
-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン
酸エチルエステル １０９．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(2
-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
ミド
【０１５０】
【化１３４】 １１０．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-ピ
リジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １１１．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(3-ピ
リジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １１２．4-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H
-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン
酸エチルエステル １１３．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(ヘキ
サヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カル
ボキサミド １１４．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[(4-
ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カル
ボキサミド
【０１５１】
【化１３５】 １１５．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[[4-(
1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル]メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-
5-カルボキサミド １１６．N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]グリシンエチルエステル １１７．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(3-1H
-イミダゾール-1-イルプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミ
ド １１８．N-[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]-4-[[(3-クロロ-4-メトキシ
フェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
ミド １１９．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N,N-ビ
ス(2-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １２０．(R)-α-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチ
ル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]ベンゼン酢酸エチ
ルエステル
【０１５２】
【化１３６】 １２１．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[1-(
フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
ミド １２２．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(4
-モルホリニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １２３．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-[2-(ジメチルア
ミノ)エチル]-1-エチル-N-(フェニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カ
ルボキサミド １２４．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[(4-
ピリジニル-1-オキシド)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミ
ド １２５．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-フ
ラニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １２６．N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-バリンエチルエステル
【０１５３】
【化１３７】 １２７．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-(シアノメチル)
-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １２８．N2-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H
-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-N6-[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]-L-リジンメチルエステル １２９．N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メ
チル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １３０．N-[N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-アラニル]グリシンメチル
エステル １３１．[4-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1
H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]ブチル]カルバミン酸1,
1-ジメチルエチルエステル
【０１５４】
【化１３８】 １３２．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(1,2,
3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
ミド １３３．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(テト
ラヒドロ-2-フラニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １３４．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-[[4-(ジメチル
アミノ)フェニル]メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
ミド １３５．N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-アラニンメチルエステル １３６．(S)-2-(アセチルアミノ)-6-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メ
チル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミ
ノ]ヘキサンアミド
【０１５５】
【化１３９】 １３７．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[[4-
フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジ
ン-5-カルボキサミド １３８．(4S-シス)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチ
ル-N-(2,2-ジメチル-4-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]
ピリジン-5-カルボキサミド １３９．N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-メチオニンメチルエステル １４０．2-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H
-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]プロパン二酸ジエチルエ
ステル １４１．4-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H
-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]ブタン酸メチルエステル
【０１５６】
【化１４０】 １４２．N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-アラニンエチルエステル １４３．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-オ
キソ-2-フェニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １４４．1-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-(2-フラニルカルボニル)ピペ
ラジン １４５．(S)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(
テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキ
サミド １４６．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-4-モ
ルホリニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １４７．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[2-(4
-モルホリニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１５７】
【化１４１】 １４８．N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-アスパラギン1,1-ジメチルエ
チルエステル １４９．(S)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[
2-オキソ-3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]シクロヘプチル]-1H-ピラゾ
ロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １５０．(S)-α-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチ
ル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]-4-ヒドロキシベン
ゼン酢酸 １５１．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピ
ペリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１５８】
【化１４２】 １５２．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピ
リジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシレート １５３．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[(3-(
4-モルホリニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシレート
【０１５９】
【化１４３】 １５４．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピ
リジニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １５５．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-ピ
リジニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １５６．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(1
-N-メチルピペリジニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
ミド １５７．(S)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(
2-テトラヒドロフリルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １５８．(R)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(
2-テトラヒドロフリルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １５９．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[4-(2
-クロロピリジニルメチル)]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１６０】
【化１４４】 １６０．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[4-(2
,6-ジクロピリジニルメチル)]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １６１．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(5-テ
トラゾイル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １６２．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[4-(
モルホリニルエチル)]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシレート １６３．4-[N-(メチルプロピレート)アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニルメチル)
-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １６４．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-ピ
リジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシレート
【０１６１】 実施例１６５〜１７０ 以下のE２およびX2を持つ式IIの化合物（R3はエチル、R4は水素、Yは窒素、Z
はCH2である）を製造した。
【化１４５】 １６５．4-[[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-
ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １６６．4-[[(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(
4-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド) １６７．4-[[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニル
メチル )-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド)
【０１６２】
【化１４６】 １６８．4-[[(4-メトキシ)ブチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニルメチル)-1
H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １６９．4-[[(N,N'-3-ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジ
ニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １７０．4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-1-エチル-N-[3-(2
-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
ミド
【０１６３】 実施例１７１〜１８８ 以下のX3を持つ式IIIの化合物（R3はエチル、R4は水素、Yは窒素、ZはCH2、E1 は
【化１４７】 である）を製造した。
【化１４８】 １７１．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(6-ヒ
ドロキシヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5- １７２．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-[4-(ジエチルア
ミノ)-1-メチルブチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミ
ド １７３．N-[2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]エチル]-4-[[(3-クロロ-4-メトキ
シフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキ
サミド
【０１６４】
【化１４９】 １７４．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-[2,2-ジメチル-
3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボ
キサミド １７５．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[1-(
メトキシメチル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １７６．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(1
-メチルエトキシ)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １７７．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-メ
トキシブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １７８．(R)-1-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル
-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-3-(ジメチルアミノ)ピロリ
ジン
【０１６５】
【化１５０】 １７９．(S)-1-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル
-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-3-(ジメチルアミノ)ピロリ
ジン １８０．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-メト
キシ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １８１．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-[2-(ジメチルア
ミノ)エチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １８２．1-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-4-メチルピペラジン １８３．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(3-ヒ
ドロキシプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １８４．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ヒ
ドロキシブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
【０１６６】
【化１５１】 １８５．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(5-ヒ
ドロキシペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １８６．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-ヒ
ドロキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １８７．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ヒ
ドロキシピペリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド １８８．4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(1
,2-ジヒドロキシルプロピル)]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 471/10 １０３ Ｃ０７Ｄ 471/10 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 グエスエ・ユ アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、グリーン・ドライブ８番 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH08 JJ03 JJ07 KK09 LL01 PP03 PP04 PP07 PP08 PP09 PP10 PP12 PP16 PP17 PP18 PP19 4C086 AA01 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC20

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 E1は-O-R1、-S-R1、-NH-A1-シクロアルキル、-NH-A1-置換シクロアルキル、-N
    H-A1-ヘテロシクロまたは-NH-A1-ヘテロアリールであり、 E2は-NH-A1-アルコキシ、-NH-A1-CO2アルキル、-NH-A1-N(R15)(R16)、-NH-A1-
    アリールまたは-NH-A1-置換アリールであり、 R1は-A1-シクロアルキル、-A1-置換シクロアルキル、-A1-アルコキシ、-A1-N(
    R15)(R16)、-A1-アリール、-A1-置換アリール、-A1-ヘテロシクロまたは-A1-ヘ
    テロアリールであり、 X1は-O-A1-R2、-O-R9、-N(R9)(R10)、-N(R5)-A2-R2、単環式の環： 【化２】 縮合二環式の環： 【化３】 またはスピロ環： 【化４】 であり、 X2は-O-A1-R25、-N(R5)-A2-R25、単環式の環： 【化５】 縮合二環式の環： 【化６】 またはスピロ環： 【化７】 であり、 X3は-O-R9、-O-A1-O-R9、-N(R9)(R10)、-N(R5)-A2-O-R9、-N(R5)-A1-N(R9)(R1 0 )、または単環式の環： 【化８】 であり、 A1は炭素数1〜10のアルキレン橋または置換アルキレン橋であり、 Yは窒素またはC(R6)であり、 Zは窒素またはC(R7)であり（ただし、YまたはZの少なくとも一方は窒素である
    ）、 R3は水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、
    -A1-アリール、-A1-置換アリール、-A1-シクロアルキルまたは-A1-置換シクロア
    ルキルであり、 R6およびR7は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
    ルキル、-A1-シクロアルキル、-A1-置換シクロアルキル、-A1-アリール、A1-置
    換アリール、-A1-ヘテロシクロおよびA1-ヘテロアリールからなる群より独立し
    て選択され、 R4は水素、-N(R12)(R13)、-OR12、または1-もしくは3-イミダゾリルであり、 A2は直接結合、炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン橋、1もしくは
    複数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル橋、また
    は1もしくは複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニ
    ル橋であり、 R2はシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ
    シクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-シクロアルキル、シクロアルキル
    -A3-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A3-アリール、シクロアルキル-A3-置
    換アリール、シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、シクロアルキル-A3-ヘテロアリ
    ール、置換シクロアルキル-A3-シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-置換シ
    クロアルキル、置換シクロアルキル-A3-アリール、置換シクロアルキル-A3-置換
    アリール、置換シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、置換シクロアルキル-A3-ヘテ
    ロアリール、アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-置換シクロアルキル、
    アリール-A3-アリール、アリール-A3-置換アリール、アリール-A3-ヘテロシクロ
    、アリール-A3-ヘテロアリール、置換アリール-A3-シクロアルキル、置換アリー
    ル-A3-置換シクロアルキル、置換アリール-A3-アリール、置換アリール-A3-置換
    アリール、置換アリール-A3-ヘテロシクロ、置換アリール-A3-ヘテロアリール、
    ヘテロシクロ-A3-シクロアルキル、ヘテロシクロ-A3-置換シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロ-A3-アリール、ヘテロシクロ-A3-置換アリール、ヘテロシクロ-A3-ヘテ
    ロシクロ、ヘテロシクロ-A3-ヘテロアリール、ヘテロアリール-A3-シクロアルキ
    ル、ヘテロアリール-A3-置換シクロアルキル、ヘテロアリール-A3-アリール、ヘ
    テロアリール-A3-ヘテロシクロ、ヘテロアリール-A3-ヘテロアリール、シアノ、
    -OR9、-SR9、-(C=O)R9、-N(R9)(R10)、-CO2R9、-(C=O)N(R12)(R13)、-SO2N(R12)
    (R13)、-NR11(C=O)R19、-NR11(C=O)N(R12)(R13)、-O-(C=O)N(R12)(R13)（ただし
    、A2は直接結合ではないものとする）、-NR11CO2R19、-(C=O)N(R11)CH2CO2R19、
    窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルである場合）、またはNH（A2が二重
    結合を末端に持つアルケニルである場合）であり、 R25はシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
    ロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-シクロアルキル、シクロアルキ
    ル-A3-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A3-アリール、シクロアルキル-A3-
    置換アリール、シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、シクロアルキル-A3-ヘテロア
    リール、置換シクロアルキル-A3-シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-置換
    シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-アリール、置換シクロアルキル-A3-置
    換アリール、置換シクロアルキル-A3-ヘテロシクロ、置換シクロアルキル-A3-ヘ
    テロアリール、アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-置換シクロアルキル
    、アリール-A3-アリール、アリール-A3-置換アリール、アリール-A3-ヘテロシク
    ロ、アリール-A3-ヘテロアリール、置換アリール-A3-シクロアルキル、置換アリ
    ール-A3-置換シクロアルキル、置換アリール-A3-アリール、置換アリール-A3-置
    換アリール、置換アリール-A3-ヘテロシクロ、置換アリール-A3-ヘテロアリール
    、ヘテロシクロ-A3-シクロアルキル、ヘテロシクロ-A3-置換シクロアルキル、ヘ
    テロシクロ-A3-アリール、ヘテロシクロ-A3-置換アリール、ヘテロシクロ-A3-ヘ
    テロシクロ、ヘテロシクロ-A3-ヘテロアリール、ヘテロアリール-A3-シクロアル
    キル、ヘテロアリール-A3-置換シクロアルキル、ヘテロアリール-A3-アリール、
    ヘテロアリール-A3-置換アリール、ヘテロアリール-A3-ヘテロシクロ、ヘテロア
    リール-A3-ヘテロアリール、シアノ、-S-R9、-(C=0)R11、-C02R19、-(C=0)N(R12 )(R13)、-S02N(R12)(R13)、-NR9(C=0)R10、-NR11(C=0)N(R12)(R13)、-0-(C=0)N(
    R12)(R13)（ただし、A2は直接結合ではないものとする）、-NR11CO2R19、-(C=0)
    N(R11)CH2C02R19、窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルである場合）、
    またはNH（A2が二重結合を末端に持つアルケニルである場合）であり、 A3は直接結合、炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン橋、1または複
    数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル橋、1または
    複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニル橋、-(CH2 )d-0-(CH2)e-、-(CH2)d-S-(CH2)e-、または-(CH2)d-(C=0)-(CH2)e-であり、 dは0または1〜6の整数であり、 eは0または1〜6の整数であり、 R5は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    アリール、-A1-アリール、置換アリール、-A1-置換アリール、ヘテロシクロ、-A1 -ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは-A1-ヘテロアリールであり、 R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16およびR19は水素、アルキル、置換アルキ
    ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシ
    クロ、ヘテロアリール、-A1-シクロアルキル、-A1-置換シクロアルキル、-A1-ア
    リール、-A1-置換アリール、-A1-ヘテロシクロおよび-A1-ヘテロアリールからな
    る群より独立して選択されるか、またはR12とR13はそれらが結合しているN原子
    と共に全体としてヘテロシクロ環を表し、 【化９】 は、1または2個の酸素原子および/または1もしくは2個の硫黄原子および/または
    1、2もしくは3個の窒素原子から選択される3個までの追加ヘテロ原子（環が原子
    数4である場合は2個までの追加ヘテロ原子）を含有する原子数4〜8の単環式ヘテ
    ロシクロまたはヘテロアリール環を表し、 R21は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、水素、アルキル、ハロゲン、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシまたはカルボキシであり
    、 R22は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、ケト、-(C=0)R23、-C02-R23、
    -NH-(C=0)-R23、-N(アルキル)2、-A1-ヒドロキシ、-A1-N(R9)(R10)、-A1-アルコ
    キシ、-A1-カルボキシ、-A2-シクロアルキル、-A2-置換シクロアルキル、-A2-ア
    リール、-A2-置換アリール、-A2-ヘテロシクロまたは-A2-ヘテロアリールであり
    、 nは1または2であり、 mは0または1であり、 R23はアルキル、-N(R9)(R10)、-A1-ヒドロキシ、-A1-N(R9)(R10)、-A1-カルボ
    キシ、-A2-シクロアルキル、-A2-置換シクロアルキル、-A2-アリール、-A2-置換
    アリール、-A2-ヘテロシクロまたは-A2-ヘテロアリールであり、 【化１０】 は縮合二環式の環を表し、式中、単環式の環： 【化１１】 は上記と同意義であり、 【化１２】 は2つの炭素原子を単環式の環： 【化１３】 と共有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロシクロまたはヘテロアリールを表し、 【化１４】 はスピロ環を表し、式中、単環式の環： 【化１５】 は上記と同意義であり、 【化１６】 は1つの炭素を単環式の環： 【化１７】 と共有するシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロシクロまたはヘテロアリールを表す］ の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）。
  2. 【請求項２】 Yは窒素であり、 Zは窒素またはC(R7)であり、 E1は-O-R1、-NH-A1-シクロアルキル、-NH-A1-ヘテロシクロまたは-NH-A1-ヘテ
    ロアリールであり、 E2は-NH-A1-アルコキシ、-NH-A1-N(R15)(R16)、-NH-A1-置換フェニルまたは-N
    H-A1-CO2-アルキルであり、 R1は-A1-置換フェニルであり、 X1は-O-A1-ヘテロアリール、-O-A1-ヘテロシクロ、-N(R5)-A2-R2、-O-R9、-N(
    R9)(R10)、 【化１８】 であり、 X2は-O-A2-ヘテロアリール、-N(R5)-A2-R25、 【化１９】 であり、 R7は水素であり、 R4は水素であり、 R3は炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキルであり、 R5は水素、アルキル、-CO2-アルキル、-A1-フェニルまたは-A1-ヘテロアリー
    ルであって、ここにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖であり、 R2は-(C=O)R9、-S-R9、-O-R9、-N(R9)(R10)、-NR11CO2R19、-(C=O)N(R11)CH2C
    O2R19、-NR11(C=O)R19、-CO2R9、窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルで
    ある場合）、-(C=O)N(R12)(R13)、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、
    ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-フェニル、フェニル-A3-ヘ
    テロアリール、ヘテロシクロ-A3-フェニルまたはヘテロシクロ-A3-ヘテロシクロ
    であり、 R25は-S-R9、-NR11CO2R19、窒素（A2が三重結合を末端に持つアルキニルであ
    る場合）、-(C=0)N(R11)CH2C02R19、-NR11(C=O)R19、-C02R9、-(C=0)N(R12)(R13 )、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール
    、シクロアルキル-A3-フェニル、ヘテロシクロ-A3-フェニル、フェニル-A3-ヘテ
    ロアリールまたはヘテロシクロ-A3-ヘテロシクロであり、 A1は炭素数1〜6のアルキレンまたは置換アルキレン橋であって、当該置換基は
    炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキルであり、 A2は直接結合、炭素数1〜6のアルキレンまたは置換アルキレン橋（当該置換基
    はアルキル、フェニル、置換フェニル、-CO2-アルキル、カルボキシ、ヒドロキ
    シ、-NH-(C=O)-アルキルおよび-CH2-(C=O)-NH2から選択される1または2個の要素
    である）、1つの二重結合を持つ炭素数2〜4のアルケニル橋、または1つの三重結
    合を持つ炭素数2〜3のアルキニル橋であって、ここにアルキルは炭素数1〜4の直
    鎖または分枝鎖であり、 「ヘテロシクロ」という用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される1また
    は2個のヘテロ原子を含有する置換されたまたは無置換の完全に飽和したまたは
    部分的に飽和した5〜7員の単環式の環、および上に定義した単環式の環がフェニ
    ルまたは置換フェニルに縮合している二環式の環、または利用可能な炭素および
    窒素原子の間に炭素数2〜3の架橋が存在する二環式の環を指し、前記窒素および
    硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、前記窒素原子は随意に四級化されてい
    てもよく、前記ヘテロシクロ基は任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合で
    き、前記ヘテロシクロ環は利用可能な炭素または窒素原子に結合したアルキル、
    ケトおよび-CO2-アルキルから選択される1または2個の置換基を含有してよく、
    ここにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖であり、 「ヘテロアリール」という用語は、1または2個の酸素または硫黄原子および/
    または1〜4個の窒素原子を含有する置換されたまたは無置換の芳香族単環式5ま
    たは6員環（ただし、環内のヘテロ原子の総数は4以下である）、および上に定義
    した単環式の環がフェニルまたは置換フェニルに縮合している二環式の環を指し
    、前記窒素および硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、前記窒素原子は随意
    に四級化されていてもよく、前記ヘテロアリール基は任意の利用可能な窒素また
    は炭素原子に結合でき、前記ヘテロアリール環は利用可能な炭素または窒素原子
    に結合した炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖アルキルおよびハロから選択される1
    または2個の置換基を含有でき、 「シクロアルキル」という用語は、炭素数3〜7の完全飽和環式炭化水素基およ
    びフェニル環に縮合したそのようなシクロアルキル環または炭素数3もしくは4の
    炭素-炭素架橋を持つ炭素数5〜7のそのようなシクロアルキル環を指し、 「置換フェニル」という用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、炭素数1〜4のアルコキシ、-N(アルキル)2およびSO2NH2から選択される1
    、2または3個の置換基（ここにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖である
    ）を有するフェニル環、および縮合5員ケタールで置換されたフェニル環を指し
    、 R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16およびR19は水素、炭素数1〜4の直鎖また
    は分枝鎖アルキル、フェニル、置換フェニルおよび-A1-フェニルからなる群より
    独立して選択され、 A3は直接結合、炭素数1〜6のアルキレン橋、または-CH2-CO-であり、 【化２０】 は、1つの追加窒素原子を含有してもよい、または1つの酸素もしくは硫黄原子を
    含有してもよい5〜7員ヘテロシクロ環であり、 R21は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、水素、炭素数1〜4の直鎖また
    は分枝鎖アルキル、ヒドロキシまたはアミノであり、 R22は利用可能な炭素または窒素原子に結合し、ケト、-(C=0)R23、-C02R23、-
    NH-(C=0)-R23、-N(アルキル)2、-A1-ヒドロキシ、-A1-N(R9)(R10)、-A1-アルコ
    キシ、-A2-フェニル、-A2-置換フェニルまたは-A2-ヘテロアリールであって、こ
    こにアルキルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖であり、アルコキシは酸素を介し
    て結合した前記アルキルであり、 nは1または2であり、 mは0または1であり、 R23はアルキル、-N(R9)(R10)または-A2-ヘテロアリールであって、ここにアル
    キルは炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖であり、 【化２１】 は縮合二環式の環を表し、式中、単環式の環： 【化２２】 は上記と同意義であり、 【化２３】 は2つの炭素原子を単環式の環： 【化２４】 と共有する置換フェニルを表し、 【化２５】 はスピロ環を表し、式中、単環式の環： 【化２６】 は上記と同意義であり、 【化２７】 は1つの炭素を単環式の環： 【化２８】 と共有するヘテロシクロ環を表す、 請求項１の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）。
  3. 【請求項３】 ZはCHであり、 R3はエチルであり、 E1は 【化２９】 または-O-CH2-二置換フェニルであり、 E2は-NH-CH2-二置換フェニルであり、 「二置換フェニル」という用語は、ハロゲンおよびメトキシから独立して選択
    される2つの置換基を有するフェニル環を指すか、または前記二置換フェニルは 【化３０】 であり、 X1は-O-A1-ヘテロシクロ、-O-A1-ヘテロアリール、-NH-A2-R2、または 【化３１】 であり、 X2は-O-A1-ヘテロシクロ、-O-A1-ヘテロアリール、-NH-A2-R25、または 【化３２】 である、 請求項２の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）。
  4. 【請求項４】 E1は 【化３３】 であり、 E2は 【化３４】 であり、 X1およびX2は 【化３５】 【化３６】 からなる群より独立して選択される、 請求項３の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）。
  5. 【請求項５】 E1は 【化３７】 であり、 X1は 【化３８】 である、 請求項４の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）。
  6. 【請求項６】 E2は 【化３９】 であり、 X2は 【化４０】 【化４１】 である、 請求項４の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）。
  7. 【請求項７】 X2は 【化４２】 である、 請求項６の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）。
  8. 【請求項８】 4-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1
    -エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]-1-ピペリジ
    ンカルボン酸エチルエステル、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(2-オキ
    ソ-1-ピロリジニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド
    、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-ピリジニ
    ルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(3-ピリジニ
    ルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニ
    ルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[(4-ヒドロ
    キシ-3-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
    ミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[[4-(1,2,3-
    チアジアゾール-4-イル)フェニル]メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カル
    ボキサミド、 N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾ
    ロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]グリシンエチルエステル、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(3-1H-イミ
    ダゾール-1-イルプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 N-[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニ
    ル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 (R)-α-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
    ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]ベンゼン酢酸エチルエス
    テル、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[1-(フェニ
    ルメチル)-4-ピペリジニル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(4-モル
    ホリニル)プロピル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[(4-ピリジ
    ニル-1-オキシド)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-フラニル
    メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾ
    ロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-バリンエチルエステル、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(1,2,3,4-テ
    トラヒドロ-1-ナフチレニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(テトラヒド
    ロ-2-フラニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-[[4-(ジメチルアミノ)
    フェニル]メチル]-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾ
    ロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-アラニンメチルエステル、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[[4-フルオ
    ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-
    カルボキサミド、 N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾ
    ロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-メチオニンメチルエステル、 2-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラ
    ゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]プロパン二酸ジエチルエステ
    ル、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-オキソ-2
    -フェニルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[2-(4-モル
    ホリニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 N-[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラゾ
    ロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]-L-アスパラギン1,1-ジメチルエチルエ
    ステル、 (S)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[2-オキ
    ソ-3-[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]シクロヘプチル]-1H-ピラゾロ[3,4-
    b]ピリジン-5-カルボキサミド、 (S)-α-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
    ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]-4-ヒドロキシベンゼン酢
    酸、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-ピリジニ
    ルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシレート、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニ
    ルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシレート、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-[3-(4-モル
    ホリニル)エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシレート、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニ
    ルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-ピリジニ
    ルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 (R)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-テト
    ラヒドロフリルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 (S)-4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(2-テト
    ラヒドロフリルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-N-(ヘキサヒド
    ロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサ
    ミド、 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-N-(シアノメチル)-1-エ
    チル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、 (S)-α-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-
    ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ-4-ヒドロキシベンゼン酢
    酸、 4-[[[4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-エチル-1H-ピラ
    ゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルボニル]アミノ]ブタン酸メチルエステル、お
    よび 4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]ヒドロキシル]-1-エチル-N-(4-ピ
    リジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、または上記
    化合物のいずれかの医薬的に許容できる塩、 からなる群より選択される請求項１の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）およ
    び医薬的に許容できる担体を含有するcGMP関連異常の処置に有用な医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項８の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）お
    よび医薬的に許容できる担体を含有するcGMP関連異常の処置に有用な医薬組成物
    。
  11. 【請求項１１】 化合物が4-[[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミ
    ノ]-1-エチル-N-(4-ピリジニルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボ
    キサミドまたは医薬的に許容できるその塩である請求項１０の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 医薬的に許容できる担体および式： 【化４３】 ［式中、E2、Y、Z、R3およびR4は請求項１での定義と同意義であり、 X3は-O-R9、-O-A1-O-R9、-N(R9)(R10)、-N(R5)-A2-O-R9、-N(R5)-A1-N(R9)(R1 0 )、または単環式の環： 【化４４】 であり、 R9、R10、R5、A1、A2、および 【化４５】 は請求項１での定義と同意義である］ の化合物（医薬的に許容できるその塩を含む）を含有するcGMP関連異常の処置に
    有用な医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 Yは窒素であり、 ZはCHであり、 R3はエチルであり、 R4は水素であり、 E2は 【化４６】 であり、 X3は-NH-CH(C2H5)-CH2-OCH3である、 請求項１２の組成物。
  14. 【請求項１４】 cGMP関連異常を軽減するために哺乳類ホストを処置する方
    法であって、前記ホストに有効量の請求項９の組成物を投与することからなる方
    法。
  15. 【請求項１５】 処置されるcGMP関連異常が勃起障害である請求項１４の方
    法。
  16. 【請求項１６】 cGMP関連異常を軽減するために哺乳類ホストを処置する方
    法であって、前記ホストに有効量の請求項１０の組成物を投与することからなる
    方法。
  17. 【請求項１７】 処置されるcGMP関連異常が勃起障害である請求項１６の方
    法。
  18. 【請求項１８】 cGMP関連異常を軽減するために哺乳類ホストを処置する方
    法であって、前記ホストに有効量の請求項１２の組成物を投与することからなる
    方法。
  19. 【請求項１９】 処置されるcGMP関連異常が勃起障害である請求項１８の方
    法。
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