JP4309135B2 - N−アロイルサイクリックアミン - Google Patents
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Description
ヒト7回膜貫通G蛋白結合神経ペプチド受容体、オレキシン−1(HFGAN72)をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、EP−A−875565、EP−A−875566およびWO96/34877に開示されている。第2のヒトオレキシン受容体、オレキシン−2(HFGANP)をコードするポリペプチドおよびポリペプチドは同定されており、EP−A−893498に開示されている。
オレキシン−1受容体に関するリガンド、例えばオレキシン−A(Lig72A)であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、EP−A−849361に開示されている。
Yは、結合、酸素または(CH2)n基であり、ここに、nは1、2または3であり;
mは、1、2または3であり;
pは、0または1であり;
XはNRであり、ここに、RはHまたは(C1−4)アルキルであり;
Ar1は、アリールまたはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有するモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり;これらはいずれも置換されていてもよく;
Ar2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、R1および別の任意の置換基に置換されており;またはAr2は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり;
R1は、水素、置換されていてもよい(C1−4)アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい(C1−6)アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはN、OおよびSから選択される4つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロサイクリル基であり;
ここに、Yが結合である場合、Ar2は2−ナフチル以外であり;
Ar1がアリールである場合、pは1以外である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
好ましくは、mは1である。
好ましくは、pは0である。
より好ましくは、pが0である場合、mは1である。
好ましくは、Rは水素である。
Yは、結合、酸素または(CH2)n基であり、ここに、nは1、2または3であり;
Ar1は、N、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有するモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり;これらはいずれも置換されていてもよく;
Ar2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、R1および別の任意の置換基により置換されており;またはAr2は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり;
R1は、水素、置換されていてもよい(C1−4)アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい(C1−6)アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいN、OおよびSから選択される4つまでのヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクリル基であり;
ここに、Yが結合である場合、Ar2は2−ナフチル以外である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
好ましくは、Yは、結合、酸素またはnが1もしくは2である(CH2)nである。
さらにより好ましくは、Yは結合、酸素またはnが1である(CH2)nである。
別に、R1は、置換されていてもよい(C1−4)アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい(C1−6)アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロサイクリル基である。
より好ましくは、R1は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルもしくはオキサジアゾリル基から選択される。
Ar1がモノまたはビサイクリックヘテロアリールである場合の例は、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。加えて、Ar1は、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル[4、5−b]ピリジル、ピリドピリミジニルまたはイソキノリニルから選択されてもよい。さらに、Ar1はフラニルまたはチエニルであってもよい。
より好ましくは、Ar1は、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ナフチリジニルまたはオキサゾリル[4、5−b]ピリジニルである。
好ましくは、R1はN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロサイクリック環である。
別に、Ar2は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ナフチルまたはトリアゾリルである。好ましくは、トリアゾリルは1,2,3−トリアゾリルである。
より好ましくは、Ar2は、置換されていてもよいチアゾリル、ピラゾリルまたはキノリニルである。
さらにより好ましくは、R1は、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、ヨウドまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはオキサジアゾリル基である。
Ar1に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、(C1−4)アルカノイルである。他の好ましい置換基は、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキルまたはCF3である。
Ar1およびAr2基において、別の置換基に対してオルト位に位置する置換基は、結合して環を形成してもよい。
式(I)で示される化合物はアルキル基を含有する場合、単独であっても、または大きな基、例えばアルコキシまたはアルキルチオを形成する一部であっても、アルキル基は、直鎖、分枝鎖または環状、あるいはその組み合わせであってもよく、好ましくは、それはメチルまたはエチルである。
本明細書で用いる場合、アリールなる用語は、5もしくは6員の芳香環、例えばフェニル、または少なくとも1つの環が芳香族、例えばナフチルである7〜12員のビサイクリック環系を意味する。
本発明の特定の化合物は、実施例に記載されるものおよびその医薬上許容される誘導体を含む。
式(I)で示される化合物は、医薬組成物中に用いることを目的とするので、好ましくは、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも60%の純度、より適当には少なくとも75%の純度、好ましくは少なくとも85%の純度、特に少なくとも98%の純度(%は重量%)で提供されることは、容易に理解できるだろう。
上記したスキームにおいて、官能基の相互変換;例えば、化合物(V)において、ある種のL1を別のL1に変換すること;または化合物(IV)において、保護基Pを別の保護基Pに変換すること、または置換基を相互変換することにより式(I)で示される一の化合物を式(I)で示される別の化合物に変換することも範囲に含む。
かくして、本発明のさらなる態様により、少なくとも2個の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーを提供する。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防において用いるための、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防用の医薬の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、いずれの慣用的な方法、例えば経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸または経皮投与により投与することができ、医薬組成物はそれに応じて適応させる。
液体処方は、適当には、適当な液体担体(複数でも可)、例えば水性溶媒、例えば水、エタノールもしくはグリセリンまたは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールもしくは油中の活性成分の懸濁液または溶液で構成されるだろう。また、処方は、懸濁化剤、保存剤、フレーバーおよび/または着色剤を含有していてもよい。
錠剤の形態である組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に用いられるいずれの適当な医薬担体(複数でも可)、例えばステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製することができる。
直腸投与用の組成物は、慣用的には、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。
上記した投与量範囲で式(I)で示される化合物を投与する場合、毒性効果は示されず/予想されない。
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20 25 30
Leu-NH2
一般的には、かかるスクリーニング法は、その表面上でオレキシン−1受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ(Drosophila)またはイー・コリ(E. coli)からの細胞を含む。特に、オレキシン−1受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて、細胞をトランスフェクトし、受容体を発現させる。ついで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−1受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。一のかかるスクリーニング法は、WO92/01810に記載されているように、トランスフェクトされてオレキシン−1受容体を発現する黒色素胞の使用を含む。
実施例において、1H NMRは、特記しない限りCDCI3中の250MHzで測定した。
a)2,2,2−トリフルオロ−N−[(S)−1−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−2−イルメチル]−アセトアミド
(R)−2−[(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−イル])−2−フェニル−エタノール(20.0g)(Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping., J. Org. Chem. 1996, 61, 6700)およびトリエチルアミン(13.0ml)をジクロロメタン(500ml)中に溶解し、0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(12.66ml)を滴下した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出]に付して、黄色油として標題化合物(28.0g)を得た。
質量スペクトル(API+):C16H21F3N2O2として、計算値330、実測値331(MH+)。
[α]D−55°クロロホルム中1%、28℃。
2,2,2−トリフルオロ−N−[(S)−1−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−2−イルメチル]−アセトアミド(28.0g)を、パールマン(Pearlman)触媒(2.0g)を含有するエタノール(200ml)中に溶解し、水素雰囲気下(50psi)50℃で3時間振盪した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出)に付して、無色の油として標題化合物(14.18g)を得た。
質量スペクトル(API+):C8H13F3N2Oとして、計算値210、実測値211(MH+)。
[α]D+18°クロロホルム中1%、28℃。
1H NMR δ: (d6-DMSO) 1.07 (1H, m), 1.32 (2H, m), 1.35 1.60 (2H, m), 1.72 (1H, m), 2.54 (1H, t), 2.70 (1H, m), 3.00 (1H, d), 3.17 (3H, m), 9.30 (1H, br. s.)
2,2,2−トリフルオロ−N−(S)−1−ピペリジン−2−イルメチル−アセトアミド(14.18g)をジクロロメタン(250ml)中に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(14.95g)で処理した。混合物を16時間撹拌し、水、2Nの塩酸および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(18.3g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H21F3N2O3として、計算値310、実測値311(MH+)。
[α]D−94°クロロホルム中1%、28℃。
1H NMR δ: (d6-DMSO) 1.27 (1H, m), 1.36, 1.47 (9H, s), 1.49 1.58 (5H, m), 2.88 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.34 (1H, m)および9.42 (1H, br. s.)
(S)−2−[(2,2,2−トリフルオロ−エタノイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(18.2g)をメタノール(500ml)中に溶解し、炭酸カリウム(16.1g)で処理した。16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン/水間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出)に付して、記載1の標題化合物(8.82g)を得た。
質量スペクトル(API+):C11H22N2O2として、計算値214、実測値215(MH+)。
[α]D−32.2°クロロホルム中1%、28℃。
1H NMR δ: 1.44 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.64 2.80 (2H, m), 2.94 (1H, dd), 3.99 (1H, m)および4.15 (1H, m)
(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.21g)および2−クロロベンズオキサゾール(0.153g)およびトリエチルアミン(0.1g)を、テトラヒドロフラン(10ml)中に合し、室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、油として標題化合物(0.36g)を得、これを静置して固体化させた。
質量スペクトル(API+):C18H25N3O3として、計算値331、実測値332(MH+)。
記載2(0.36g)の化合物を、水(1滴)を含有するトリフルオロ酢酸(10ml)中で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出)に付して、標題化合物(0.23g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H17N3Oとして、計算値231、実測値232(MH+)。
(R)−2−[(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−イル])−2−フェニル−エタノール(1.0g)(Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping. J. Org. Chem. 1996, 61, 6700)および2−クロロベンズオキサゾール(0.66g)の混合物を、トリエチルアミン(0.43g)を含有するテトラヒドロフラン(40ml)中に合し、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル中の30%のペンタン〜酢酸エチル)に付して、標題化合物(1.1g)を得た。
1H NMR δ: 1.59 1.71 (4H, m), 1.91 (1H, t), 2.73 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.71 (2H, m), 4.0 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.26 (1H, m), 5.7 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.23 7.26 (3H, m)および7.32 7.40 (4H, m)。質量スペクトル(API+):C21H25N3O2として、計算値351、実測値352(MH+)。
パールマン触媒(0.23g)を含有するエタノール(60ml)中の記載4の化合物(1.15g)を、水素雰囲気下(50psi)で24時間振盪した。さらにパールマン触媒を加え、水素雰囲気下50psiでさらに12時間連続して振盪した。反応物キーゼルゲル(kiesel guhr)を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜1:1の酢酸エチル/メタノールで溶出)に付して、油として標題化合物(0.49g)を得た。
1H NMR δ: 1.16 1.85 (7H, m), 2.64 (1H, m), 2.85 2.99 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.55 (1H, m), 7.00 (1H, dd), 7.12 (1H, m), 7.20 (1H, d)および7.30 (1H, m)。質量スペクトル (API+):C13H17N3Oとして、計算値231、実測値232(MH+)。
(4−ベンジル−モルホリン−3−イル)−メチルアミン(1g)(Morie, Toshiya; Kato, Shiro; Harada, Hiroshi; Yoshida, Naoyuki; Fujiwara, Iwao; Matsumoto, Jun-ichi., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1137-47)および2−クロロベンズオキサゾール(0.78g)から、標題化合物(0.77g)をD4の方法に従って調製した。
1H NMR δ: 2.33 (1H, m), 2.73 2.80 (2H, m), 3.33 (1H, d), 3.51 3.90 (6H, m), 4.10 (1H, d), 5.58 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.17 (1H, m)および7.24 7.39 (7H, m)
質量スペクトル(API+):C19H21N3O2として、計算値323、実測値324(MH+)。
D6の化合物(0.77g)から、標題化合物(0.55g)をD5の方法に従って調製した。
1H NMR δ: 2.93 3.23 (2H, m), 3.46 4.03 (7H, m), 6.95 7.23 (4H, m)。質量スペクトル(API+):C12H15N3O2として、計算値233、実測値234(MH+)。
(RS)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.25g)および2−クロロベンズイミダゾール(0.15g)を合し、100℃に48時間加温した。室温に冷却した後、混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:4の酢酸エチル/ペンタン〜1:1の酢酸エチル/ペンタンで溶出)に付して、標題化合物(0.1g)を得た。
1H NMR δ: 1.47 (9H, m), 1.65 1.81 (7H, m), 2.85 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.91 (1H, d), 4.32 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.04 (3H, m)および7.29 (1H, s)
質量スペクトル(API+):C18H26N4O2として、計算値330、実測値331(MH+)。
D8の化合物(0.39g)を、ジオキサン/メタノール(1:1)中の4MのHCl中で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、泡沫体として標題化合物(0.28g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H18N4として、計算値230、実測値231(MH+)。
(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.5ml)および2−クロロキノリン(0.5g)からD8の方法に従って、標題化合物(0.1g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C20H27N3O2として、計算値341、実測値342(MH+)。
D10の化合物から、D9の方法に従って標題化合物(0.29g)を調製した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物を得た。
1H NMR δ: 1.20 1.96 (6H, m), 2.64 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.60 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.66 (1H, d), 7.19 (1H, dt), 7.48 7.58 (2H, m), 7.66 (1H, d)および7.78 (1H, d)
質量スペクトル(API+):C15H19N3として、計算値241、実測値242(MH+)。
(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(2.0g)および2−クロロベンゾチアゾール(1.58g)から、D2の方法に従って、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%のジエチルエーテル/ヘキサン〜ジエチルエーテルで溶出)に付して、標題化合物(1.2g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C18H25N3O2Sとして、計算値347、実測値348(MH+)。
D12の化合物(1.2g)を、メタノール(60ml)中に溶解し、ジオキサン(12ml)中の4NのHClで処理した。混合物を4時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムを含有する水中に加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。合した有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して。標題化合物(0.70g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H17N3Sとして、計算値347、実測値348(MH+)。
(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1.6ml)および1−クロロイソキノリン(0.8g)から、D8の調製に用いた方法に従って標題化合物(0.76g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C20H27N3O2として、計算値341、実測値342(MH+)。
D14(0.75g)の化合物から、記載13の方法に従って標題化合物(0.39g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C15H19N3として、計算値241、実測値242(MH+)。
(S)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1.23g)および2−クロロキノリン(1g)から、D8の方法に従って標題化合物(0.11g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C20H27N3O2として、計算値341、実測値342(MH+)。
D16の化合物(0.11g)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。混合物を4時間撹拌し、炭酸カリウムを含有する氷中に注ぎ、10%のメタノール/ジクロロメタン(×3)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物(0.05g)を得た。
質量スペクトル(API+):C15H19N3として、計算値241、実測値242(MH+)。
(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1ml)および2−クロロキノキサリン(0.5g)から、D8の方法に従って、標題化合物(0.73g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C19H26N4O2として、計算値342、実測値343(MH+)。
D18の化合物(0.71g)から、D17の方法に従って標題化合物(0.36g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C14H18N4として、計算値242、実測値243(MH+)。
(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1.28g)および2−クロロピリミジンの混合物を、100℃で48時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出)に付して、油として標題化合物(0.42g)を得た。
質量スペクトル(API+):C15H24N4O2として、計算値292、実測値293(MH+)。
D20の化合物(0.4g)からD17の方法に従って、標題化合物(0.350g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C10H16N4として、計算値192、実測値193(MH+)。
(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.54g)および2−クロロピラジンから、D20の方法に従って標題化合物(0.18g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C15H24N4O2として、計算値292、実測値293(MH+)。
D22の化合物(0.08g)から、D17の方法に従って標題化合物(0.18g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C10H16N4として、計算値192、実測値193(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g)、4−クロロキノキサリン(0.768g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.816ml)を、テトラヒドロフラン(75ml)中に溶解し、6時間アルゴン雰囲気下で加熱還流した。冷却した後、反応溶液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、50〜100%の勾配のヘキサン中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色泡沫体(1.44g)として得た。
1H NMR δ: 1.40 (3H, s), 2.90 (1H, dt), 3.35-3.50 (1H, br.), 3.9-4.05 (1H, br.), 4.15-4.3 (1H, br.), 4.68-4.82 (1H, br.), 6.9-7.2 (1H, br.), 7.40 (1H, t), 7.65-7.85 (3H, m), 8.65(1H, s)
(S)−2−(キナゾリン−4−イルアミノメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1.2g)を、トリフルオロ酢酸(60ml)中に溶解し、室温で2時間撹拌した。ついで、溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール−濃アンモニア溶液)で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色泡沫体(0.84g)、MH+243として得た。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.14g)および2−クロロ−6,7−ジフルオロ−3−メチルキノキサリン、Teng et al PCT Int. Appl (2000), WO00/42026A1 20000720(1.14g)を、DMF(2ml)中に溶解し、90℃で3日間アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却した後、反応溶液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、10〜50%の勾配のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を桃色泡沫体(0.524g)、MH+393として得た。
(S)−2−[(6,7−ジフルオロ−3−メチルキノキサリン−2−イルアミノ)メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.524g)を、トリフルオロ酢酸(15ml)中に溶解し、室温で3時間撹拌した。ついで、溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール−濃アンモニア溶液)で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色固体(0.289g)、MH+293として得た。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.607g)および2−クロロ−6,7−ジフルオロキノキサリン、McQuaid et. al. J. Med. Chem. (1992), 35(18), 3319-24(0.569g)を、ジメチルホルムアミド(1ml)中に溶解し、90℃に5日間アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却した後、反応溶液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、10〜50%の勾配のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を淡黄色固体(0.460g)、MH+379として得た。
(S)−2−[(6,7−ジフルオロキノキサリン−2−イルアミノ)メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.460g)を、トリフルオロ酢酸(10ml)中に溶解し、室温で3時間撹拌した。ついで、溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール−濃アンモニア溶液)で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色泡沫体(0.286g)、MH+279として得た。
(R,S)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g)および2−クロロ−6,7−ジフルオロキノキサリン(3.0g)を、ジイソプロピルエチルアミン(3ml)を含有するキシレン(20ml)中に合し、130℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1のジエチルエーテル:石油エーテル)に付して標題化合物(3.4g)を得た。
質量スペクトル(API+):C18H22F2N4O2として、計算値364、実測値365(MH+)。
D30の化合物(3.4g)をジクロロメタン(100ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(15ml)で処理した。3時間後、さらにトリフルオロ酢酸(40ml)およびジクロロメタン(100ml)を加えた。混合物を48時間撹拌し、過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%(9:1のメタノール/アンモニア)/ジクロロメタンで溶出)に付して、標題化合物(0.9g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H14F2N4として、計算値264、実測値265(MH+)。1H NMR δ: 1.56 (1H, m), 1.72 1.93 (3H, m), 2.96 (2h, m), 3.28 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.64 (1H, m), 7.39 (1H, dd), 7.59 1H, dd)および8.16 (1H, s)
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.68g)および2−クロロキナゾリン(0.53g)から、D30の方法に従って標題化合物(0.6g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C19H26N4O2として、計算値342、実測値343(MH+)。
D32の化合物(0.6g)から、D31の方法に従って標題化合物(0.384g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C14H18N4として、計算値242、実測値243(MH+)。
1H NMR δ: 1.18 1.65 6H, m), 2.66 (1H, m), 3.08 3.23 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.69 (1H, m), 6.16 (1h, br. s), 7.20 (1H, t), 7.54 7.69 (3H, m)および8.91 (1H, s)
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.59g)および2−クロロ−1,5−ナフチリジン、Rapoport, et al J. Org. Chem. (1971), 36(3), 450-4(0.40g)から、D30の方法に従って標題化合物(0.48g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C19H26N4O2として、計算値342、実測値343(MH+)。
D34の化合物(0.48g)から、D31の方法に従って標題化合物(0.30g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C14H18N4として、計算値242、実測値243(MH+)。
1H NMR δ: 1.25 1.88 (6H, m), 2.68 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.37 3.50 (1H, m), 3.66 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.41 1H, dd), 7.95 (1H, t)および8.58 (1H, m)
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.35g)および2−クロロ−1,8−ナフチリジン(0.19g)から、D30の方法に従って標題化合物(0.28g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C19H26N4O2として、計算値342、実測値343(MH+)。
D36の化合物(0.28g)から、D31の方法に従って標題化合物(0.11g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C14H18N4として、計算値242、実測値243(MH+)。
(RS)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.64g)および2−メチルチオ−4−アザベンズオキサゾール、Chu-Moyeret al J. Org. Chem. (1995), 60(17), 5721-5. (0.5g)から、D30の方法に従って標題化合物(0.7g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C17H24N4O3として、計算値332、実測値333(MH+)。
D38の化合物(0.7g)から、D31の方法に従って標題化合物(0.55g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C12H16N4Oとして、計算値232、実測値233(MH+)。
ジイソプロピルエチルアミン(2.4ml)を含有するジメチルホルムアミド(10ml)中の(S)−1−ピペリジン−2−イルメチル−カルバミン酸tertブチルエステル(2.0g)および2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−安息香酸(1.9)の混合物を、[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート](3.55g)で処理し、90℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテルで溶出)に付して、標題化合物(3.4g)を得た。
質量スペクトル(API+):C21H28N4O4として、計算値400、実測値401(MH+)。
D40の化合物から、D13の方法に従って標題化合物(0.53g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C16H20N4O2として、計算値300、実測値301(MH+)。
テトラヒドロフラン(5ml)中の((S)−1−{1−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−メタノイル}−ピペリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tertブチルエステル(0.4g)を、水素化ナトリウム(0.1g)で処理した。水素の発生が収まった後、ヨウドメタン(0.1ml)を加え、反応物を16時間撹拌した。この反応物を氷/水でクエンチし、ジエチルエーテル(×3)で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル)に付して標題化合物(0.2g)を得た。
質量スペクトル(API+):C22H30N4O4として、計算値414、実測値415(MH+)。
D42の化合物から、D13の方法に従って標題化合物(0.15g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C11H12N4として、計算値314、実測値315(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.5g)および2−クロロ−6,7−ジフルオロキノキサリン(0.5g)から、D30の方法に従って標題化合物(0.53g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C18H22F2N4O2として、計算値364、実測値365(MH+)。
D44の化合物(0.53g)から、D31の方法に従って標題化合物(0.38g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C13H14F2N4として、計算値264、実測値265(MH+)。
2−アミノメチルモルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.82g)および2−クロロ−6,7−ジフルオロキノキサリン(0.76g)から、D30の方法に従って標題化合物(0.58g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C18H22F2N4O3として、実施例380、実測値381(MH+)。
D46の化合物(0.58g)を、トリフルオロ酢酸中に溶解し、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出)に付して、標題化合物(0.327g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H14F2N4Oとして、計算値280、実測値281(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1.0g)と2−クロロ−ピリド[2,3−b]ピラジンおよび3−クロロ−ピリド[2,3−b]ピラジン(0.8g)の2:1の混合物とを混合し、90℃で18時間加温した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン中の0〜6%のエタノール、1%の増加量)に付して、最初に溶出した成分として、2−(ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.48g)、質量スペクトル(API+):C17H25N5O2として、計算値343、実測値344(MH+)、および2−(ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イルアミノメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.3g)、質量スペクトル(API+):C17H25N5O2として、計算値343、実測値344(MH+)を得た。
2−(ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イルアミノメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.48g)を、ジクロロメタン(3ml)中に溶解し、冷却(氷浴)し、トリフルオロ酢酸(2ml)で処理した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共沸させて、標題化合物(0.45g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H17N5として、計算値243、実測値244(MH+)。
2−(ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イルアミノメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.3g)から、記載49の方法に従って標題化合物(0.3g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H17N5として、計算値243、実測値244(MH+)。
塩化ベンゾイル(1.2ml)を、アセトン(50ml)中のチオシアン酸ナトリウム(0.90g)に滴下した。滴下が完了した後、混合物を15分間還流し、室温に冷却し、アセトン(5ml)中の(RS)2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(2.0g)を加えた。混合物を2時間還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出)に付して標題生成物(1.95g)を得た。
質量スペクトル(API+):C12H23N3O2Sとして、計算値273、実測値274(MH+)。
記載51の化合物(1.95g)を、トリエチルアミン(0.99ml)を含有するエタノール(100ml)中に溶解した。臭化フェナシル(1.42g)を加え、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンで溶出)に付して標題化合物(2.42g)を得た。
質量スペクトル(API+):C20H27N3O2Sとして、計算値273.実測値274(MH+)。
D52の化合物(2.42g)から、D47の方法に従って標題化合物(1.55g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C15H19N3O2Sとして、計算値173、実測値174(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g)および2−クロロ−5−シアノピリジン(1.29g)から、ジイソプロピルエチルアミン(1.21g)の存在下、D28の方法に従って標題化合物(1.54g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C17H24N4O2として、計算値316、実測値317(MH+)。
D54の化合物(1.53g)およびトリフルオロ酢酸から、D29の方法に従って標題化合物(1.56g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C12H16N4として、計算値216、実測値217(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g)および2−クロロ−4−トリフルオロピリミジン(0.85g)から、D28の方法に従って標題化合物(0.298g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C16H23F3N4O2として、計算値360、実測値361(MH+)。
D56の化合物(0.29g)およびトリフルオロ酢酸から、D29の方法に従って標題化合物(0.25g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C11H15F3N4として、計算値260、実測値261(MH+)。
(S)−1−ピペリジン−2−イルメチル−カルバミン酸tertブチルエステル(2.14g)および4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルボン酸(2.20g)から、D40の方法に従って標題化合物(3.96g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C22H29FN4O3として、計算値416、実測値417(MH+)。
記載58の化合物(3.85g)から、D42の方法に従って標題化合物(2.0g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C23H31FN4O3として、計算値430、実測値431(MH+)。
D59の化合物(0.50g)から、D29の方法に従って標題化合物(0.15g)を調製した。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.55g)および2−クロロ−3−シアノピリジン(1.0g)から、D28の方法に従って標題化合物(0.66g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C17H24N4O2として、計算値316、実測値317(MH+)。
D61の化合物(0.663g)およびトリフルオロ酢酸から、D29の方法に従って標題化合物(0.53g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C12H16N4として、計算値216、実測値217(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.14g)および2−クロロ−4−シアノピリジン(0.74g)から、D28の方法に従って標題化合物(0.24g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C17H24N4O2として、計算値316、実測値317(MH+)。
D63の化合物(0.243g)およびトリフルオロ酢酸から、D29の方法に従って標題化合物(0.17g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C12H16N4として、計算値216、実測値217(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1g)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.9g)を、炭酸カリウム(1.29g)およびジイソプロピルエチルアミン(2.43g)を含有するキシレン(20ml)中に混合し、48時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ペンタン〜25%の酢酸エチル/ペンタン)に付した。適当なフラクションを回収し、溶媒を減圧下で除去して、無色のガムとして標題化合物(1.43g)を得た。
質量スペクトル(API+):C10H14N4Brとして、計算値371、実測値272(MH+−tertBOC)
D65の化合物(2.1g)から、D9の方法に従って標題化合物(1.40g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C10H14N4Brとして、計算値271、実測値272(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.1g)および2−クロロ−3−シアノ−5,6−ジフルオロキノリン(1.12g)を、D28の方法に従って、炭酸カリウム(4.0g)およびジイソプロピルエチルアミン(4ml)を含有するキシレン(15ml)中に合し、20分間沸騰させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。適当なフラクションを合した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンで溶出)に付して、標題化合物(1.8g)を得た。
質量スペクトル(API+):C21H24F2N4O2として、計算値402、実測値403(MH+)。
D67の化合物(1.8g)から、D9の方法に従って標題化合物(1.40g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C16H16F2N4として、計算値302、実測値303(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(2g)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1.93g)を、炭酸カリウム(2.76g)およびジイソプロピルエチルアミン(5.23ml)を含有するキシレン(40ml)中に合し、20時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ペンタン〜25%の酢酸エチル/ペンタン)に付した。適当なフラクションを回収し、溶媒を減圧下で除去して、無色のガムとして標題化合物(1.78g)を得た。
質量スペクトル(API+):C14H21BrN4O2として、計算値357、実測値257(MH+−tertBOC)。
D69の化合物(1.78g)から、D9の方法に従って標題化合物(1.40g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C9H12N4Brとして、計算値257、実測値258(MH+)。
3−(1−{(S)−2−[(6,7−ジフルオロ−キノキサリン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−安息香酸メチルエステル(0.5g)を、メタノール(15ml)中に溶解し、1Mの水酸化ナトリウム(1.7ml)で処理した。反応混合物を12時間撹拌し、さらに1Mの水酸化ナトリウム(1.7ml)を加え、24時間撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を2Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチル(×3)で溶出した。合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として標題化合物(0.463g)を得た。
質量スペクトル(API+):C22H20F2N4O3として、計算値426、実測値427(MH+)。
ジクロロメタン(60ml)およびピリジン(60ml)中の5−ブロモ−2−ピリドン(3g)の溶液に、0℃で、アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.4g)を滴下した。得られた混合物を、外界温度で加温し、20時間後蒸発させて、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物(3.5g)を黄色油として得た。
1H NMR δ: 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 8.00 (1H, dd, 2.4および8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz)
(S)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1g)およびD72の化合物(1.7g)から、D69の方法に従って標題生成物(0.22g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS)、API+:C15H22 79BrN3O2として、計算値355、実測値356(MH+)。
ジクロロメタン(40ml)中のD73の化合物(0.49g)の溶液に、外界温度で、トリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。48時間後、反応混合物を蒸発させ、クロロホルムおよび1Mの水酸化ナトリウム間で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題化合物(0.33g)を得た。
1H NMR δ: 1.44 - 1.48 (1H, m), 1.71 - 1.81 (3H, m), 2.05 (1H, br s), 2.93 (2H, m), 3.09 - 3.13 (1H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 4.99 (1H, br s), 6.32 (1H, d, J = 9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3および9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3 Hz)。
ジクロロメタン(240ml)中の(4−ベンジル−モルホリン−3−イル)−メチルアミン(7.34g)の溶液に、トリエチルアミン(5.83ml)、ついで、無水トリフルオロ酢酸(8.23g)を25分間にわたって、0℃でアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を外界温度になるまで静置し、18時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、褐色ガムを得、これを酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルで精製して、橙色ガムとして標題生成物(5.17g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C14H17F3N2O2として、計算値302、実測値303(MH+)。
メタノール(40ml)中のD75の化合物(1.62g)に、パラジウムブラック(0.45g)およびギ酸(10滴)を加え、混合物を16時間外界温度で撹拌した。さらにパラジウムブラック(0.225g)およびギ酸(10滴)を加え、1時間後、反応混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、濾液を蒸発させて橙色ガムを得た。再びジクロロメタンから蒸発させて、桃色固体として標題化合物(1.4g)を得た。
質量スペクトル(API+):C7H11F3N2O2として、計算値212、実測値213(MH+)。
ジクロロメタン(75ml)中のD76の化合物(1.75g)、トリエチルアミン(2.25ml)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(3.59g)の混合物を、外界温度で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、2Mの塩酸、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、蒸発させてガムを得た。酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物(1.70g)を得た。
質量スペクトル(API+):C12H19F3N2O4として、計算値312、実測値213(MH−tBoc)+。
メタノール(80ml)および水(27ml)中のD77の化合物(1.7g)および炭酸カリウム(3.77g)の混合物を、外界温度で4時間撹拌し、ついで、50℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去し、水で希釈し、酢酸エチル(×3)およびジクロロメタン(×4)で抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色ガムとして標題生成物(0.97g)を得た。
質量スペクトル(API+):C10H20N2O3として、計算値216、実測値116(MH−tBoc)+。
D78の化合物(0.97g)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.87g)から、D30の方法に従って標題化合物(1.19g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C14H21 79BrN4O3として、計算値372、実測値273(MH+−tBoc)。
ジクロロメタン(45ml)中のD79の化合物(1.15g)に、0℃で、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、ついで、反応混合物を外界温度で2時間撹拌した。得られた溶液を氷および飽和炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ついで、ジクロロメタン(×2)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、灰白色固体として標題生成物(0.85g)を得た。
質量スペクトル(API+):C9H13 79BrN4Oとして、計算値272、実測値273(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.36g)および3,4,5−トリフルオロベンゾニトリル(1.00g)を、ジイソプロピルエチルアミン(3.3ml)を含有するキシレン(10ml)中で、アルゴン雰囲気下で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体を得、これをペンタン−エーテルでトリチュレートして、灰白色粉末として標題生成物(0.16g)を得た。酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに母液を付して、標題生成物(0.92g)を得た。
質量スペクトル(API+):C18H23F2N3O2として、計算値351、実測値252(MH+−tBoc)。
トリフルオロ酢酸(3ml)を、0℃で、ジクロロメタン(27ml)中のD81の化合物(1.05g)の溶液に加えた。反応物を外界温度になるまで静置し、4時間撹拌し、ついで、飽和炭酸カリウム水溶液に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、灰白色固体として標題化合物(0.59g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H15F2N3として、計算値251、実測値252(MH+)。
(S)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.402g)および3,4,5−トリフルオロベンゾニトリル(0.314g)から、記載81に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物(0.295g)を得た。
質量スペクトル(API+):C17H21F2N3O2として、計算値337、実測値238(MH+−tBoc)。
D83(0.28g)の化合物から、記載82に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物(0.19g)を得た。
標(S)−2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.75g)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.53g)から、記載81に記載の方法と類似の方法を用いて題化合物(0.10g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C16H26N4O2として、計算値306、実測値307(MH+)。
D85の化合物(0.10g)から、D9の方法を用いて標題化合物(0.07g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C11H18N4として、計算値206、実測値207(MH+)。
トリエチルアミン(1.4ml)を含有するジクロロメタン(50ml)中の(S)−2−アミノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.3g)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.6g)を、アルゴン雰囲気下で滴下した。外界温度で16時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ペンタン−酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、橙色油として標題化合物(1.43g)を得た。
1H NMR δ: 1.30 - 1.50 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.60 - 1.75 (1H, m), 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.30 (1H, m), 3.30 - 3.55 (3H, m), 9.03 (1H, br s)
水素化ナトリウム(0.23g、60%油中分散液)を、ジメチルホルムアミド(30ml)中のD87の化合物(1.4g)の溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。1時間後、ヨウドメタン(0.32ml)を加え、反応混合物をさらに16時間撹拌し、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題化合物(1.6g)を得た。
質量スペクトル(API+):C13H21F3N2O3として、計算値310、実測値311(MH+)。
メタノール(50ml)中のD88の化合物(1.47g)および1Mの炭酸カリウム(20ml)の混合物を、外界温度で20時間撹拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣をクロロホルムおよび水間で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題生成物(0.82g)を得た。
D89の化合物(0.82g)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.77g)から、記載81の方法に記載のものと類似の方法で標題生成物(0.85g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C15H23 79BrN4O2として、計算値370、実測値371(MH+)。
ジクロロメタン(50ml)およびトリフルオロ酢酸(10ml)中のD90の化合物(0.82g)の溶液を、外界温度で20時間撹拌し、蒸発させ、酢酸エチルおよび1Mの水酸化ナトリウム間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題生成物(0.54g)を得た。
質量スペクトル(API+):C10H15 79BrN4として、計算値270、実測値271(MH+)。
D69の化合物(1.06g)、(1−エトキシビニル)トリブチルスズ(1.2ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.172g)から、実施例171の方法に従って標題化合物(0.57g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C16H24N4O3として、計算値320、実測値321(MH+)。
ジクロロメタン(18ml)中のD92の化合物(0.57g)の溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(2ml)を滴下した。反応混合物を外界温度で2時間撹拌し、蒸発させて、黄色ガムとして標題化合物(1.13g)を得た。
質量スペクトル(API+):C11H16N4Oとして、計算値220、実測値221(MH+)。
(S)−2−アミノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.38g)、2,5−ジクロロピリミジン(2.50g)、炭酸カリウム(4.67g)およびジイソプロピルエチルアミン(8.79ml)を、キシレン(60ml)中で、100℃に3.75時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させてガムを得、酢酸エチル−ペンタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物(2.55g)を得た。
質量スペクトル(API+):C14H21 35ClN4O2として、計算値312、実測値213(MH+−tBoc)。
D94の化合物(2.5g)をジクロロメタン(63ml)中に溶解し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(7ml)を滴下した。反応混合物を外界温度で2時間撹拌し、0℃に再び冷却し、さらに、トリフルオロ酢酸(3ml)を加えた。外界温度で2時間後、混合物を氷飽和炭酸カリウムに注ぎ、有機層を分離した。水相をジクロロメタン(×4)で抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、糖色固体として標題生成物(1.74g)を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C9H13 35ClN4として、計算値212、実測値213(MH+)。
(S)−2−アミノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.3g)、6−クロロニコチノニトリル(0.21g)、炭酸カリウム(0.41g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.78ml)を、キシレン中で、130℃に26時間加熱し、冷却し、混合物を、キーゼルゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.2g)を得た。
質量スペクトル(API+):C16H22N4O2として、計算値302、実測値303(MH+)。
ジクロロメタン(20ml)およびトリフルオロ酢酸(2.5ml)中のD96の化合物(0.2g)の溶液を、外界温度で2時間撹拌し、蒸発させて、ジクロロメタンおよび1Mの水酸化ナトリウム間で分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、ガムとして標題化合物(0.137g)を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C11H14N4として、計算値202、実測値203(MH+)。
トリエチルアミン(1.35ml)を含有するジクロロメタン(40ml)中の6−メチル−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール(1g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.46ml)を滴下した。得られた溶液を、外界温度になるまで静置し、16時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.8g)を得た。
1H NMR δ: 2.53 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.63 (1H, s)
D87の化合物(5.5g)から、D97の方法を用いて標題化合物(2.31g)を調製した。
1H NMR δ: 1.30 - 1.50 (1H, m), 1.70 - 1.95 (3H, m), 2.20 (1H, br s), 2.85 - 2.90 (1H, m), 2.94 - 2.97 (1H, m), 3.07 - 3.12 (1H, m), 3.37 - 3.39 (1H, m), 3.44 - 3.48 (1H, m), 7.15 (1H, br s)
D99の化合物(2.31g)および5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(3.08g)から、実施例229の方法を用いて標題化合物(3.84g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C18H17F4N3O2Sとして、計算値415、実測値416(MH+)。
D100の化合物(3.84g)から、D78に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物(2.45g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C16H18FN3OSとして、計算値319、実測値320(MH+)。
D77の化合物(0.55g)およびヨウドメタン(0.12ml)から、記載88の方法と類似の方法を用いて標題化合物(0.56g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C13H21F3N2O4として、計算値326、実測値227(MH+−tBoc)。
D102の化合物(0.56g)から、記載89の方法を用いて標題化合物(0.29g)を調製した。
D103の化合物(0.29g)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.26g)から、記載81の方法を用いて標題化合物(0.3g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C15H23 79BrN4O3として、計算値386、実測値287(MH+−tBoc)。
D104の化合物(0.3g)から、記載91の方法に従って標題化合物(0.19g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C10H15 79BrN4Oとして、計算値286、実測値287(MH+)。
D3のアミン(0.11g)、トリエチルアミン(0.05g)および2−メチル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボニルクロライド(0.12g)を、ジクロロメタン(5ml)中に合し、16時間振盪した。有機層を水で洗浄し、Whatman相分離フィルターチューブを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の0〜10%(9:1のメタノール/アンモニア)で溶出)に付した後、標題化合物(0.13g)を得た。
質量スペクトル(API+):C24H24N4O2Sとして、計算値432、実測値433(MH+)。
ジメチルホルムアミド(5ml)中のアミンD5(0.05g)、2−メチル−5−フェニル−チアゾール−4−カルボン酸(0.026g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.06ml)の混合物を、[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート](0.042g)で処理し、混合物を48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン〜1%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、標題化合物(0.05g)を得た。
質量スペクトル(API+):C24H23FN4O2Sとして、計算値450、実測値451(MH+)。
ジメチルホルムアミド(3ml)中のD31のアミン(0.085g)を、4−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.125g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.07ml)および[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート](0.11g)で処理し、混合物を48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%のメタノール/ジエチルエーテル)に付して標題化合物(0.1g)を得た。
質量スペクトル(API+):C23H19F3N6Oとして、計算値452、実測値453(MH+)。
D41の化合物(0.51g)および2−メチルスルファニル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン(0.25g)を合し、アルゴン雰囲気下90℃で18時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー(5%のメタノール、ジエチルエーテルで溶出)に付して標題化合物(0.26g)を得た。
質量スペクトル(API+):C22H22N6O3として、計算値418、実測値419(MH+)。
D43の化合物(0.15g)から、実施例105の方法に従って標題化合物(0.015g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C23H24N6O3として、計算値432、実測値433(MH+)。
D60の化合物(0.45g)および2−クロロ−5−シアノピリジン(0.189g)から、D26の方法に従って標題化合物(0.078g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C24H25FN6Oとして、計算値432、実測値433(MH+)。
D60の化合物(0.15g)および2−クロロ−6,7−ジフルオロキノキサリン(0.091g)から、D26の方法に従って標題化合物(0.031g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C26H25F3N6Oとして、計算値494、実測値495(MH+)。
1−{(S)−2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノン(0.5g)および1−エトキシビニル)トリブチルスズ(0.42ml)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g)の混合物を、ジオキサン(8ml)中で16時間沸騰させた。2Nの塩酸を加え、混合物を90分間撹拌し、水を加え、混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル〜2%のメタノール酢酸エチル)に付して、黄色泡沫体として標題化合物(0.3g)を得た。
質量スペクトル(API+):C23H25FN6O2として、計算値436、実測値437(MH+)。
1−{2−[((S)−1−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノイル}−ピペリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−5−イル}−エタノン(0.2g)を、メタノール(20ml)中に溶解し、ボロヒドリドナトリウム(0.4g)を加えた。反応物を一晩撹拌し、水を加え、30分間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル(×3)で抽出し、有機抽出物を合し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去して、無色の泡沫体として標題化合物を得た。
質量スペクトル(API+):C23H27FN6O2として、計算値438、実測値439(MH+)。
シアン化銅(I)(0.13g)を含有するN−メチルピロリジノン(10ml)中の1−{(S)−2−[(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノン(0.35g)を、5時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、濾過(キーゼルゲル)し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1:1の酢酸エチル:ペンタン〜酢酸エチルで溶出する)に付し、適当なフラクションを合し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物(0.019g)を得た。
質量スペクトル(API+):C22H22FN7Oとして、計算値419、実測値420(MH+)。
記載71の化合物(0.10g)を、HATU(0.095g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.131μl)を含有するジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解し、30分間撹拌した。メチルアミン(テトラヒドロフラン中1M、0.125ml)を加え、16時間撹拌し続けた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水(×3)、飽和ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル〜10%のメタノール:酢酸エチル)に付して標題化合物(0.018g)を得た。
質量スペクトル(API+):C23H23F2N5O2として、計算値439、実測値440(MH+)。
ジメチルホルムアミド(2ml)中のD70のアミン(0.070g)、5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.065g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.042g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.037g)の混合物を、外界温度で18時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発させ、残渣を、ペンタン中の30%〜100%の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体として標題生成物(0.083g)を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS)、API+:C20H19 79BrFN5OSとして、計算値475、実測値476(MH+)。
D70のアミン(0.070g)および2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−安息香酸(0.056g)から、実施例194の方法を用いて標題化合物(0.053g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C19H19 79BrN6O2として、計算値442、実測値443(MH+)。
D70のアミン(0.077g)および5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.076g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.078g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS)、API+:C20H19 79Br35ClN5OSとして、計算値491、実測値492(MH+)。
D74のアミン(0.11g)および5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.12g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.135g)を調製した。
質量スペクトルAPI+:C21H20 79BrFN4OSとして、計算値474、実測値475(MH+)。
D74のアミン(0.11g)および4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.12g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.10g)を調製した。
質量スペクトルAPI+:C21H21 79BrFN5Oとして、計算値457、実測値458(MH+)。
D80の化合物(0.3g)および4−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.242g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.393g)を調製した。
質量スペクトル(API+):C20H20 79BrFN6O2として、計算値474、実測値475(MH+)。
D82の化合物(0.073g)および5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.069g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.090g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C24H21F3N4OSとして、計算値470、実測値471。
D84の化合物および5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.095g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.09g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C23H19F3N4OSとして、計算値456、実測値457(MH+)。
D86の化合物(0.07g)および5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.068g)から、実施例32の方法を用いて標題化合物(0.05g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C22H24FN5OSとして、計算値425、実測値426(MH+)。
D91の化合物(0.275g)および5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.285g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.1g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C21H21 79BrFN5OSとして、計算値489、実測値490(MH+)。
D91の化合物(0.275g)および4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.260g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.02g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C21H22 79BrFN6Oとして、計算値472、実測値473(MH+)。
D93の化合物(0.133g)および5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.076g)から、実施例32に記載の方法と類似の方法を用いて標題生成物(0.04g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C22H22 35ClN5O2Sとして、計算値455、実測値456(MH+)。
D95のアミン(0.064g)および5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.071g)から、実施例32の方法を用いて標題生成物(0.095g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C20H19 35ClFN5OSとして、計算値431、実測値432(MH+)。
D95のアミン(0.064g)および2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−安息香酸(0.061g)から、実施例32の方法に類似の方法を用いて標題化合物(0.052g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C19H19 35ClN6O2として、計算値398、実測値399(MH+)。
ジメチルホルムアミド中の実施例194の化合物(0.36g)に、塩化リチウム(0.096g)、テトラメチルスズ(0.126ml)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.035g)を加え、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下18時間100℃に加熱した。ついで、反応物を蒸発させ、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、メタノール−ジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、黄色非晶質固体として標題生成物(0.2g)を得た。
質量スペクトル(API+):C21H22FN5OSとして、計算値411、実測値412(MH+)。
ジクロロメタン(8ml)中のD97のアミン(0.134g)、5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.172g)、EDC(0.139g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.01g)の混合物を、外界温度で7日間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題生成物(0.196g)を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C22H20FN5OSとして、計算値421、実測値422(MH+)。
D101のアミン(0.15g)およびD98の化合物(0.14g)から、D69に記載の方法と類似の方法を用いて標題生成物(0.095g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C22H24FN5OS2として、計算値457、実測値458(MH+)。
D101のアミン(0.15g)および4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.076g)から、D69に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物(0.05g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C21H22FN5OS2として、計算値443、実測値444(MH+)。
D105の化合物(0.095g)および5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸(0.10g)から、実施例32の方法に従って標題化合物(0.056g)を調製した。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C21H21 79BrFN5O2Sとして、計算値505、実測値506(MH+)。
トリエチルアミン(0.06ml)を含有するジクロロメタン(8ml)中のD105の化合物(0.095g)中に、2−(4−フルオロフェニル)−チオフェン−3−カルボニルクロライド(0.084g)を加えた。外界温度で72時間後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残渣を、酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題生成物(0.093g)を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C21H20 79BrFN4O2Sとして、計算値490、実測値491(MH+)。
ジメチルホルムアミド(5ml)中の実施例194の化合物(0.36g)に、トリフルオロ酢酸カリウム(0.23g)、ヨウ化銅(0.3g)およびトルエン(5ml)を加え、得られた混合物を、ディーン−スターク(Dean-Stark)条件下3時間、加熱還流し、ついで、さらに20時間還流した。反応混合物を冷却し、水/エーテル中に注ぎ、キーゼルゲルを通して濾過した。濾液の水層ををエーテルで抽出し、合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。水層を再びジクロロメタンで抽出し、抽出物を蒸発させた。合した抽出物を、メタノール−ジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物(0.001g)を得た。
質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):C21H19F4N5OSとして、計算値465、実測値466(MH+)。
式(I)で示される化合物のオレキシン−1受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定した。
ヒトオレキシン−1受容体を発現するCHO−DG44細胞を、2mMのL−グルタミン、GIBCO BRLからの0.4mg/mLのG418スルフェートおよびGibco BRLからの10%の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地(アール塩(Earl's salts)を含むMEM培地)中で増殖させた。SIGMAからの10μg/ウェルのポリ−L−リシンでプレコートされた、Costarからの96ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、20,000細胞/100μl/ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを5%のCO2中で、37℃で一晩インキュベートした。
Kb=IC50/(1+([3/EC50])
[式中、EC50は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Aの能力(nMで表す)であり、IC50はモルで表す]
ヒトオレキシン−2受容体を発現するCHO−DG44細胞を、2mMのL−グルタミン、GIBCO BRLからの0.4mg/mLのG418スルフェートおよびGibco BRLからの10%の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地(アール塩を含むMEM培地)中で増殖させた。SIGMAからの10μg/ウェルのポリ−L−リシンでプレコートされた、Costarからの96ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、20,000細胞/100μl/ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを5%のCO2中で、37℃で一晩インキュベートした。
Kb=IC50/(1+([3/EC50])
[式中、EC50は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Aの能力(nMで表す)であり、IC50はモルで表す]
Claims (7)
- 式(I):
Yは、結合、酸素または(CH2)n基であり、ここに、nは1、2または3であり;
Rは、Hまたは(C1−4)アルキルであり;
Ar1は、フェニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル[4,5−b]ピリジル、ピリドピリミジニル、はイソキノリニル、フラニルまたはチエニルから選択されるアリール基であり;該アリール基は、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく;
Ar2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、R1および別の任意の置換基に置換されており;またはAr2は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはN、OおよびSから選択される3つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり;
R1は、水素、置換されていてもよい(C1−4)アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい(C1−6)アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはN、OおよびSから選択される4つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロサイクリル基であり;
ここに、Ar 1 、Ar 2 およびR 1 に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルコキシ、ヒドロキシ(C 1−4 )アルキル、ヒドロキシ(C 1−4 )アルコキシ、ハロ(C 1−4 )アルキル、ハロ(C 1−4 )アルコキシ、アリール(C 1−4 )アルコキシ、(C 1−4 )アルキルチオ、ヒドロキシ(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルコキシ(C 1−4 )アルキル、(C 3−6 )シクロアルキル(C 1−4 )アルコキシ、(C 1−4 )アルカノイル、(C 1−4 )アルコキシカルボニル、(C 1−4 )アルキルスルホニル、(C 1−4 )アルキルスルホニルオキシ、(C 1−4 )アルキルスルホニル(C 1−4 )アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルキルスルホンアミド、(C 1−4 )アルキルアミド、(C 1−4 )アルキルスルホンアミド(C 1−4 )アルキル、(C 1−4 )アルキルアミド(C 1−4 )アルキル、アリールカルボキサミド、アリールカルボキサミド(C 1−4 )アルキル、アロイル、アロイル(C 1−4 )アルキルまたはアリール(C 1−4 )アルカノイル基;R a R b N−、R a OCO(CH 2 ) r 、R a CON(R a )(CH 2 ) r 、R a R b NCO(CH 2 ) r 、またはR a SO 2 NR b (CH 2 ) r 基から選択され、ここに、R a およびR b は、各々独立して、水素原子または(C 1−4 )アルキル基であるか、または適当なR a R b は、(C 3−6 )アザシクロアルカンまたは(C 3−6 )(2−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、rは0または1〜4の整数である;
ここに、Yが結合である場合、Ar2は2−ナフチル以外であり;
Ar1がアリールである場合、pは1以外である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ただし、
(2S)−1−[[7−(3,4−ジクロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル]カルボニル]−2−[(フェニルアミノ)メチル]ピロリジン;および
(2−ブロモフェニル){[1−(フェニルカルボニル)−2−ピロリジニル]メチル}アミンを除く。 - RがHである請求項1記載の化合物。
- Yが、結合、酸素、またはnが1もしくは2である(CH2)nである請求項1または2記載の化合物。
- Ar2が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ナフチル、トリアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはチエニルである前記請求項いずれか1項記載の化合物。
- Ar1が置換されていてもよいベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ナフチリジニル、キノリニル、ピリドピリミジン、チアゾリル、オキサゾリルピリジニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニルまたはピラジニルである前記請求項いずれか1項記載の化合物。
- R1がトリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロ、シアノまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルもしくはオキサジアゾリル基から選択される前記請求項いずれか1項記載の化合物。
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