CZ20032990A3 - N-aroylové cyklické aminy - Google Patents

N-aroylové cyklické aminy Download PDF

Info

Publication number
CZ20032990A3
CZ20032990A3 CZ20032990A CZ20032990A CZ20032990A3 CZ 20032990 A3 CZ20032990 A3 CZ 20032990A3 CZ 20032990 A CZ20032990 A CZ 20032990A CZ 20032990 A CZ20032990 A CZ 20032990A CZ 20032990 A3 CZ20032990 A3 CZ 20032990A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
methanone
ylamino
piperidin
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20032990A
Other languages
English (en)
Inventor
Clive Leslie Branch
Steven Coulton
Amanda Johns
Christopher Norbert Johnson
Roderick Alan Porter
Geoffrey Stemp
Kevin Thewlis
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0111189.7A external-priority patent/GB0111189D0/en
Priority claimed from GB0111184A external-priority patent/GB0111184D0/en
Priority claimed from GB0121303A external-priority patent/GB0121303D0/en
Priority claimed from GB0130392A external-priority patent/GB0130392D0/en
Priority claimed from GB0130331A external-priority patent/GB0130331D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20032990A3 publication Critical patent/CZ20032990A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Předkládané řešení se týká N-aroylových cyklických aminových derivátů, kde Y je vazba, kyslík nebo skupina (CH2)n, kde n znamená 1, 2 nebo 3; m znamená 1, 2 nebo 3; p znamená 0 nebo 1; X je NR, kde R je H nebo (C1^»)aÍkyl; Ar je arylová nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S; kterákoliv ze skupin může být případně substituovaná; Ar2 je fenylová nebo 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 3 atomy vybrané z N, O a S, kde fenylová nebo heterocyklylová skupina je substituovaná s R1 a případně dalšími substituenty; nebo Ar2 představuje případně substituovanou bicyklickou aromatickou nebo bicyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující případně až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S; R1 je atom vodíku, případně substituovaná (C14)alkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, případně substituovaný (Cw)alkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaná 5- nebo 6členná heterocyklylová skupina obsahující až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S; když Ar1 je aryl, p není 1; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, a jejich použití jako orexinové antagonisty pro léčbu obezity, ischemické a hemoragické mrtvice, atd.
» β· ·
PV UjM-MW
N-aroylové cyklické aminy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká N-aroylových cyklických aminových derivátů, a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Řada lékařsky významných biologických postupů je zprostředkována proteiny, které se podílejí na cestách přenosu signálu a které zahrnují G-proteiny a/nebo sekundární posly.
Polypeptidy a polynukleotidy, které kódují lidský 7-transmembránový G-proteinový kopulovaný neuropeptidový receptor, orexin-1 (HFGAN72) byly identifikovány a jsou popsány v EP-A875 565, EP-A-875 566 a WO 96/34 877. Polypeptidy a polynukleotidy kódující druhý lidský orexinový receptor, orexin-2 (HFGANP) byly identifikovány a jsou popsány v EP-A-893 498.
Polypeptidy a polynukleotidy, kódující polypeptidy, které jsou ligandami pro receptor orexin-1, například orexin-A (Lig72A) jsou popsány v EP-A-849 361.
Orexinové receptory byly zjištěny u savčích hostitelů a mohou se podílet na řadě biologických funkcích, včetně patologií, zahrnující, nikoliv však s omezením, depresi; úzkost; návyky, obsedantně kompulsivní poruchu; afektivní neurózu a chorobu; depresivní neurózu a chorobu; úzkostnou neurózu; dystymickou chorobu; poruchu chování; poruchu nálady; sexuální dysfunkci; psychsexuální dysfunkci; sexuální chorobu; schizofrenii; manickou depresi; delerium; demenci; těžkou mentální retardaci a dyskinézi, jako je Huntingtonova nemoc a Gilles de la Tourettův syndrom; poruchu biologického a denního rytmu; choroby v příjmu potravy, jako je aneroxie, bulimie, kachexie a obesita; diabetes; chorobu apetitu a chuti; zvracení/nevolnost; astma; rakovinu; Parkinsonovu nemoc;
• ·
Cushingův syndrom nebo nemoc; basofilní adenom; prolaktinom; hyperprolaktinemii; hypopituitarismus; nádor nebo adenom hypofýzy; hypothalamickou nemoc; Froechlichův syndrom; adrenohypofyzní nemoc; hypofyzní nemoc; pituitární růstový hormon; adrenohypofyzní hypofunkci; adrenohypofyzní hyperfunkci; hypothalamický hypogonadismus; Kallmanův syndrom (anosmie, hyposmie); funkční nebo psychogenní amenoreu; hypopituitarismus; hypotalamický hypothyroidismus; hypotalamicko-adrenální dysfunkci; idiopatickou hyperprolaktinemii; hypotalamické choroby nedostatečnosti růstového hormonu; idiopatickou nedostatečnost růszového hormonu; nanismus; gigantismus; akromegalii; narušený biologický a denní rytmus; a poruchy spánku spojené s takovými nemocemi, jako jsou neurologické choroby, neuropatická bolest a syndrom neklidných nohou, nemoci srdce a plic; akutní a městnavé srdeční selhání; hypotenzi; hypertenzi; retence moči; osteoporózu; angínu pectoris; infarkt myokardu; ischemickou nebo hemoragickou mrtvici; subarachnoidní krvácení; poranění hlavy, jako je subarachnoudní krvácení, spojené s traumatickým poraněním hlavy; vředy; alergie; benigní prostatickou hypertrofii; chronické renální selhání; renální nemoc; zhoršenou toleranci ke glukóze, migrénu; hyperalgesii; bolest; zvýšenou nebo zvětšenou citlivost k bolesti, jako je hyperalgesie, causalgie a allodynie; akutní bolest; bolest popálenin; atypickou faciální bolest; neuropatickou bolest; bolest v zádech; komplexní regionální bolestivé syndromy I a II; artritickou bolest; bolestivé poranění při sportu; bolest související s infekcí, například HIV; syndrom po dětské obrně; post-herpetickou neuralgii; fantómovou bolest končetin; porodní bolest; bolest při rakovině; bolest po chemoterapii; bolest po mrtvici; pooperační bolest; neuralgii; nauseu a zvracení; stavy spojené s viscerální bolestí, včetně dráždivého tračníku, migrény a angíny; inkontinenci močového měchýře, například naléhavou inkontinence; toleranci
k narkotikům nebo odvykání narkotikům; poruchy spánku; krátkodobé zastavení dýchání ve spánku; nakrolepsii; insomnii; parasomnii; pásmovou nemoc; a neurodegenerativní choroby, které zahrnují nosologické entity jako je komplex disinhibicedemence-parkinsnismus-amyotrofie; pallido-ponto-nigrální degeneraci, epilepsii a záchvatové nemoci.
Pokusy ukázaly, že centrální podání ligandů orexinu-A (popsán podrobně dále) stimulují příjem potravy u hojně krmených krys během čtyřhodinové časové periody. Toto zvýšení bylo přibližně čtyřnásobné vzhledem ke krysám, které dostaly pouze vehikulum. Tato data ukazují, že orexin-A může být endogenní regulátor apetitu. Tak mohou být antagonisté tohoto receptorů užitečné při léčbě obezity a diabetů, viz Cell,
1998, 92, 573-585.
V současné době je významný výskyt obesity u západní společnosti. Podle definic WHO bylo zjištěno, že u 35 % mužů se vyskytuje nadváha a dalších 22 % mužů je klinicky obézních (výsledky 39 studií). Bylo zjištěno, že 5,7 % z celkových výdajů na zdravotní péči souvisí s obezitou. Okolo 85 % pacientů s diabetem typu 2 je obézních a dieta a cvičení jsou důležité u všech diabetiků. Výskyt diabetů stanoveného diagnózou v západních zemích je typicky 5 % a odhaduje se, že tento počet je shodný s nediagnozovaným výskytem. Výskyt obou nemocí se zvyšuje, což demonstruje nepřiměřenost stávající léčby, která je buď neúčinná nebo má nebezpečí toxicity, včetně kardiovaskulárních účinků. Léčba diabetů sulfonylmočovinami nebo insulinem může být příčinou hypoglykémie, zatímco metformin způsobuje vedlejší účinky na GI. Bylo zjištěno, že žádné léčivo na diabet typu 2 nesnižuje dlouhodobé komplikace této nemoci. Léčiva citlivá na insulin budou užitečná pro řadu diabetiků, nicméně nemají účinky proti obezitě.
Studie EEG u spících krys také ukázaly, že centrální podání orexinu-A, agonisty orexinových receptorů, způsobují na
• · · · dávce závislé zvýšení vzbuzení převážně na úkor snížení paradoxikálního spánku a snížení spánkové vlny 2, pokud se podá při nástupu normální spánkové periody. Tak antagonísté jeho receptorů mohou být užitečné při léčbě poruch spánku, včetně insomnie.
Předkládaný vynález poskytuje N-aroylové cyklické aminové deriváty, které jsou nepeptidové antagonisty lidských orexinových receptorů, zejména orexin-1 receptorů. Zejména mají tyto sloučeniny potenciální použití při léčbě obesity, včetně obesity pozorované u typu 2 (nezávislá na insulinu) diabetických pacientů a/nebo poruch spánku. Dále jsou tyto sloučeniny užitečné při léčbě mrtvice, zejména ischemické nebo hemoragické mrtvice a/nebo při blokování emetické odezvy, tj. jsou užitečné při léčbě nausey a zvracení.
Mezinárodní patentové přihlášky WO 99/09 024, WO 099/58 533, WO 00/47 577 a WO 00/47 580 popisují fenylmočovinové deriváty a WO 00/47 576 popisuje chinolinyl cinnamidové deriváty jako antagonisty receptorů orexinu. WO 01/96 302 popisuje N-aroylové cyklické aminové deriváty.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I kde:
Y je vazba, nebo 3 i Cl ^N^^CH^-XJCH^-Ar1
O) kyslík nebo skupina (CH2)n, kde n znamení 1, 2 m znamená 1, 2 nebo 3;
p znamená 0 nebo 1;
X je NR, kde R je H nebo (Ci-4) alkyl;
• · © ·
Ar1 je arylová nebo monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S; kterákoliv ze skupin může být případně substituovaná;
Ar2 je fenylová nebo 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 3 atomy vybrané z N, 0 a S, kde fenylová nebo heterocyklylová skupina je substituovaná s R1 a případně dalšími substituenty; nebo Ar2 představuje případně substituovanou bicyklickou aromatickou nebo bicyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující případně až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S;
R1 je atom vodíku, případně substituovaná (Ci-4) alkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, případně substituovaný (Ci_6) alkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaná 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 4 'heteroatomy vybrané z N, 0 a S;
kde když Y je vazba, Ar2 nemůže být 2-naftyl;
když Ar1 je aryl, p není 1;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
X je výhodně NH.
m j e výhodně 1. p j e výhodně 0.
Ještě výhodněji m je 1, když p je 0.
Výhodně je R vodík.
Alternativně jsou sloučeniny obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce la;
Y je vazba, kyslík nebo skupina (CH2)n/ kde n znamení 1, 2 nebo 3 • · · · · ·
Ar1 je monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S; kterákoliv ze skupin může být případně substituovaná;
Ar2 je fenylová nebo 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 3 atomy vybrané z N, 0 a S, kde fenylová nebo heterocyklylová skupina je substituovaná s R1 a případně dalšími substituenty; nebo Ar2 představuje případně substituovanou bicyklickou aromatickou nebo bicyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující případně až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S;
R1 je atom vodíku, případně substituovaná (Ci_4) alkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, případně substituovaný (Ci-6) alkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaná 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S;
kde když Y je vazba, Ar2 nemůže být 2-naftyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodně Ar2 představuje fenyl nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklylovou skupinu obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S a R1 skupina je připojena vedle místa připojení amidkarbonylové skupiny.
Y je výhodně vazba, kyslík nebo (CH2)n, kde n je 1 nebo 2.
Ještě výhodněji je Y vazba, kyslík nebo (CH2)n, kde n je
1.
Alternativně R1 představuje vodík, případně substituovanou (Ci_4) alkoxyskupinu, halogen, případně substituovaný (Ci_6) alkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklylovou skupinu, obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S.
Alternativně R1 představuje případně substituovanou (Ci_4) alkoxyskupinu, halogen, případně substituovaný (Ci-6) alkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovanou 5nebo 6-člennou heterocyklylovou skupinu obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S.
• ·· · · •··· · ·
Výhodně se R1 vybere z trifluormethoxyskupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, halogenu, kyanoskupiny nebo případně substituované fenylové, pyridylové, pyrazolylové, pyrimidinylové nebo oxadiazolylové skupiny.
Výhodněji se R1 vybere z trifluormethoxylové, methoxylové, ethoxylové skupiny, halogenu nebo případně substituované fenylové, pyridylové, pyrazolylové, pyrimidinylové nebo oxadiazolylové skupiny.
Jestliže je Ar1 případně substituovaný aryl, výhodně je fenyl. Ar1 může mít až 5, výhodně 1, 2 nebo 3 případné substituenty.
Příklady, kde Ar1 je monocyklický nebo bicyklický heteroaryl jsou chinoxalinyl, chinazolinyl, pyridopyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiofenyl, benzimidazolyl, naftyridinyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo thiazolyl. Dále se může Ar1 vybrat ze souboru, který obsahuje pyridazinyl, pyrazinyl, oxazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, chinolinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiazolyl, oxazolyl[4,5-b]pyridyl, pyridopyrimidinyl nebo izochinolinyl. Dále může být Ar1 furanyl nebo thienyl.
Výhodně je Ar1 benzoxazolyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, naftyridinyl. Dále Ar1 může být chinolinyl, pyridopyrimidin, thiazolyl, oxazolylpyridinyl, benzothiazolyl, izochinolinyl nebo pyrazinyl.
Výhodněji Ar1 je benzoxazolyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, naftyridinyl nebo oxazolyl[4,5-b]pyridinyl.
Když Ar2 je 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina, obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S, může být furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, izothiazolyl, izoxazolyl, pyrazinyl nebo pyrazolyl.
Když R1 je 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až '4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S, tato skupina může být furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, izothiazolyl, izoxazolyl, pyrazinyl nebo pyrazolyl. Dále může být tetrazolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl.
Výhodně, když R1 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S, může být furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, izothiazolyl, izoxazolyl, pyrazinyl nebo pyrazolyl.
Výhodně R1 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující až 3 heteroatomy, vybrané z N, 0 a S.
Když Ar2 je případně substituovaný bicyklický aromatický nebo bicyklický heteroaromatický systém, vybere se ze souboru, který tvoří benzofuryl, benzimidazolyl, chinolinyl, chinoxalinyl nebo naftyl. Dále může být benzotriazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, naftyridinyl, izochinolinyl nebo chinazolinyl. Dále může být indolyl, benzothiazolyl nebo benzothiadiazolyl.
Výhodně Ar2 představuje případně substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzofuryl, naftyl, triazolyl, chinoxalinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, indolyl nebo thienyl.
Alternativně Ar2 představuje případně substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, naftyl nebo triazolyl. Výhodně triazolyl je 1,2,3-triazolyl.
Výhodněji Ar2 představuje případně substituovaný thiazolyl, pyrazolyl nebo chinolinyl.
Alternativně se R1 vybere z trifluormethoxyskupiny, methoxyskupiny, halogenu nebo případně substituované fenylové, pyridylové, pyrazolylové nebo oxadiazolylové skupiny.
······ ·· · «·· • · · ·*·· · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · ··* y ······ ·· ··· «· ·
Ještě výhodněji R1 představuje trifluormethoxyskupinu, methoxyskupinu, jod nebo případně substituovanou fenylovou, pyridylovou nebo oxadiazolylovou skupinu.
Případné substituenty pro skupiny Ar1, Ar2, R a R1 jsou vybrány ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyskupina, oxoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxyskupina, hydroxy (C1-4) alkyl, hydroxy (C1-4) alkoxyskupina, halogen (Ci_4alkyl) , halogen (C1-4) alkoxyskupina, aryl (Ci_
4) alkoxyskupina, (C1-4) alkylthioskupina, hydroxy (C1-4) alkyl, (Ci4) alkoxy (C1-4) alkyl, (C3_6) cykloalkyl (Ci_4) alkoxyskupina, (Ci_
4) alkanoyl, (C1-4) alkoxykarbonyl, (C1-4) alkylsulfonyl, (Ci_
4) alkylsulfonyloxyskupina, (C1-4) alkylsulfonyl (C1-4) alkyl, arylsulfonyl, arylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyl (C1-4) alkyl, (C1-4) alkylsulfonamidoskupina, (C1-4) alkylamidoskupina, (Ci_ 4) alkylsulfonamido (C1-4) alkyl, (C1-4) alkylamido (C1-4) alkyl, arylsulfonamidoskupina, arylkarboxamidoskupina, arylsulfonylamido (C1-4) alkyl, arylkarboxamido (C1-4) alkyl, aroyl, aroyl (C1-4) alkyl nebo aryl (Ci_4) alkanoylová skupina; skupina RaRbN-, RaOCO(CH2)r, RaCON (Ra) (CH2) r, RaRbNCO (CH2) r, RaRbNSO2 (CH2) r nebo RaSO2NRb (CH2) r, kde každé Ra a Rb nezávisle znamená atom vodíku nebo (Ci_4) alkylovou skupinu nebo kde vhodné RaRb tvoří část (C3-6) azacykloalkanového nebo {C3_6) (2-oxo) azacykloalkanového kruhu a r znamená celé číslo 1 až 4. Další substituenty jsou (Ci-4)acyl, aryl, aryl (C1-4) alkyl, (C1-4) alkylamino (Ci4) alkyl, RaRbN (CH2) n-, RaRbN (CH2) n0-, kde n znamená celé číslo 1 až 4. Dále, když substituent je RaRbN(CH2)n- nebo RaRbN (CH2) n0, pak Ra s alespoň jednou skupinou CH2 části (CH2)n skupiny tvoří (C3-6) azacykloalkan a Rb představuje vodík, (C1-4) alkylovou skupinu nebo s dusíkem, ke kterému jsou vázány tvoří druhý (C36) azacykloalkan kondenzovaný k prvnímu (C3-6) azacykloalkanu.
Výhodné případné substituenty pro Ar2 jsou halogen, kyanoskupina a (C1-4)alkyl. Další výhodné případné substituenty jsou hydroxy (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy (Ci_4) alkyl, RaRbN (CH2) n,
RaRbN. Další případné substituenty pro Ar2 mohou také být
halogen, kyanoskupina, (Ci_4) alkyl, RaRbN(CH2)nO nebo (C1-4)alkoxyskupina.
Výhodné případné substituenty pro Ar1 jsou halogen, kyanoskupina, (C1-4) alkanoyl. Další výhodné substituenty jsou hydroxy (C1-4) alkyl, (C1-4) alkyl nebo CF3.
Výhodné případné substituenty pro R1 jsou halogen, (C1-4)alkoxy (C1-4) alkyl, RaRbN, RaRbN(CH2)n0 a RaRbN(CH2)n. Další výhodné substituenty jsou (C1-4) aíkoxyskupina nebo (C1-4) alkanoylová skupina.
Ve skupinách Ar1 a Ar2 mohou být substituenty , které jsou navzájem v o-poloze spojeny za vzniku kruhu.
Příklad Název sloučeniny
1 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-(2- methyl-5-fenylthiazol-4-yl·)methanon
2 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-bi- fenyl-2-ylmethanon
3 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-[2- (3-methyl [1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
4 1- [2- (Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-(2- trifluoromethoxyfenyl)methanon
5 ’ 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-naf- ťalen-l-ylmethanon
6 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-(2- methoxyfenyl)methanon
7 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-(2- j odfenyl)methanon
8 1-[(S)-2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- (2-trifluormethoxyfenyl)methanon
9 1-[(S)-2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]—1— [2-(3-methyl [1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenylmethanon
10 1-[(S)-2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- bifeny1-2-ylmethanon
999999 · · · * · • 9 9 · 9 ·· 9
9 · 9 · ·
9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 • 999 99 99 999 99
11 1-[(S)-2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- (2-jodf enyl) raethanon
12 1-(2-Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-fe- nylmethanon
13 l-{2-[(lH-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperidin-l- yl}-!- [5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-ylmethanon
14 1—{2—[(ÍH-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperidin-1- yl}-l-[2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl·]methanon
15 1-[2-(Benzothiazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- [2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
16 1-[2-(Benzothiazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- (2-trifluoromethoxyfenyl)methanon
17 1-[2-(Benzothiazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- bifenyl-2-ylmethanon
18 1-[2-(Benzothiazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- (2-methyl-5-fenylthiazol-4-yl)methanon
19 1- [5- (4-Fluorfenyl) -2-methylthiazol-4-yl]-l- [2- (izochinolin-l-ylaminomethyl) piperidin-l-ylmethanon
20 1-[2-(Izochinolin-l-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-[ΣΙ 3-methyl [1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
21 1-[2-(Izochinolin-l-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-(2- trifluoromethoxyfenyl)methanon
22 1- (2-Jodfenyl) — 1—[2— (izochinolin-l-ylaminomethyl) piperidin-l-yl] methanon
23 1-[2-(Izochinolin-l-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- naftalen-l-ylmethanon
24 1-[2-(Chinoxalin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- (2- tri fluoromethoxyfenyl)methanon
25 1-[2-(Chinoxalin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-(3- trifluoromethoxyfenyl)methanon
26 1-(2-Jodfenyl)-1-[2-(chinoxalin-2-ylaminomethyl)- piperidin-l-yl]methanon
27 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[2-(chino-
xalin-2-ylaminomethyl) piperidin- 1-yl ]methanon
28 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-1-[2-(chi- noxalin-2-ylaminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
29 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[(R)-2- (chinazolin-2-ylaminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
30 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[(S)-2- ([1,5]naftyridin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]- methanon
31 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-[(S)-2-([l, 8] naftyridin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
32 1- [(S)-2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- [5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
33 1-(3-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)morfolin-4-yl]-1-[2- (3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
34 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[2-(chino- lin-2-ylaminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
35 1-[2-(3-Methyl[1, 2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-1-[2-(chino- lin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
36 1-[2-(Chinolin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- (2- trifluoromethoxyfenyl)methanon
37 1-[2-(Benzothiazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- naftalen-l-ylmethanon
38 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[(S)-2- (chinolin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
39 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[2-(pyri- midin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-ylmethanon
40 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-1-[2-(pyri- midin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
41 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[2-(pyra- zin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
42 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[(S)-2- (chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
43 1-[5-(4-Fluorfenyl)thiazol-4-yl]-1-[(S) -2-(chinazolin-
4-ylaminomethyl)piperidin-1-yl]methanon
44 1- [4- (4-Fluorfenyl) -l-methyl-lH-pyrazol-3-yl] -1- [ (S) -.2- (chinazolin-4-ylaminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
45 1-[4-(4-Fluorfenyl)-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-1-[(S)-2- (chinazolin-4-ylaminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
46 1-[4-(4-Fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1-[(S)-2-(china- zolin-4-ylaminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
47 1-[5-(3-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[(S)-2- (chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
48 1-[5-(3-Fluorfenyl)-2-methyl-2H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1- [(S)-2-(chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]- methanon
49 1-Naftalen-l-yl-l-[(S)-2-(chinazolin-4-ylaminomethyl)- piperidin-l-yl]methanon
50 1-(5-Brom-2-methoxyfenyl)-1-[(S)-2-(chinazolin-4-yl- aminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
51 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-1-[(S)—2— (chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
52 1-[(S)-2-(Chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- (2-trifluoromethoxyfenyl)methanon
53 l-{(S)-2-[(6,7-Difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)- methyl]piperidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methyl- thiazol-4-yl]methanon
54 1—{(S)-2-[(6,7-Difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)- methyl]piperidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)thiazol-4- yl]methanon
55 l-{(S)-2-[(6,7-Difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)- methyl]piperidin-l-yl}-l-[4- (4-fluorfenyl) -1-methyl-1H- pyrazol-3-yl]methanon
56 l-{ (S) -2-[ (6, 7-Difluor-3-methylchínoxalin-2-ylamino) - methyl]piperidin-l-yl}-l-[4- (4-fluorfenyl) -lH-pyrazol- 3-ylmethanon
• ··· · ♦
57 l-{(S) -2-[(6,7-Difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)- methyl]piperidin-l-yl}-l-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]methanon
58 l-{(S) -2-[(6,7-Difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)- methyl)piperidin-l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl]methanon
59 l-{(S) -2-[(6,7-Difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)- methyl]piperidin-l-yl}-1-naftalen-l-ylmethanon
60 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-chinolin-4-ylmethanon
61 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol-4- yl]methanon
62 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4- yl]methanon
63 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl}-l- [2- (3-methyl[l, 2, 4] oxadiazol-5-yl) - fenyl]methanon
64 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl}-l-(2-trifluormethoxyfenyl)methanon
65 l-Bifenyl-2-yl-l-{(S)-2-[(6,7-difluorchinoxalin-2-yl- amino) methyl] piperidin-l-yl}methanon
66 1-(5-Brom-2-methoxyfenyl)-l-{(S)-2-[(6, 7-difluorchino- xalin-2-ylamino) methyl ] piperidin-l-yljmethanon
67 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol- 3-yl]methanon
68 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2H-pyrazol-
3-yl]methanon
69 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl]methanon
70 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl )-l-naf talen-l-ylmethanon
71 1—{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pi- peridin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenylthiazol-4-ylmethanon
72 1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]-1-[(R)-2- (chinazolin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
73 1-[(2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-1-[2-(oxa- zolo[4,5-b]pyridin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]- methanon'
74 1- [2- (Oxazolo [4,5-b]pyridin-2-ylaminomethyl) piperidin- l-yl] -1-(2-trifluormethoxyfenyl)methanon
75 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[2-(oxa- zolo[4, 5-b]pýridin-2-ylaminomethylpiperidin-l-yl]- methanon
76 1-(2-Jodfenyl)-1-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylamino- methyl)piperidin-l-yl]methanon
77 l-{3-[(6, 7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]morfolin- 4-yl}-l- [5- (4-fluorfenyl-2-methylthiazol-4-yl]methanon
78 l-{3-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]morfolin- 4-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]- methanon
79 1—{3—[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]morfolin- 4-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]- methanon
80 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[(S)-2-(pyrido[2,3-b]pyrazin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]- methanon
81 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-1-[(S) -2-(py-
• · ·· ···· • · · · · · ♦ · · • ι· · · · · * · ·· · · · β β β β e e c e • ·* ·· » ·· ·· 9
rido[2,3-b]pyrazin-3-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]- methanon
82 1—[5— (4-Fluorfenyl) -2-methyl thiazol-4-yl]-l-{2-[ (4-f.e- nylthiazol-2-ylamino) methyl]piperidin-l-yl}methanon
93 l-{2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino) methyl]pyrroli- din-l-yl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]methanon
94 l-{2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanon
95 l-{2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl}-l-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3- yl]methanon
96 l-{2-[(6, 7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl}-l- [5- (4-fluorfenyl) -2-methyl-2H-[l, 2,3]tri- azol-4-yl]methanon
97 2-(l-{2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}methanoyl)benzonitril
98 l-{2-[ (6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamamino)methyl]pyrro- lidin-l-yl}-l-naftalen-l-ylmethanon
99 1- (5-Brom-2-methoxyfenyl) -l-{2- [ (6, 7-difluorchinoxalin- 2'-ylamino) methyl]pyrrolidin-l-yl}methanon
100 l-{2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl}-l-[2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]- methanon
101 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl)-l-[5-(4-fluorfenyl) -2-methylthiazol-4- yl]methanon
102 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)thiazol-4-yl]- methanon
103 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]-
ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φ «· φ
φ - φ φ • · φ φ φ φ φ
φ · φ φ φ φ φ 9. ·
• · > · · φ φ φ φ φφφ
•ΦΦΦ φφ φ φ φφφ φ φ 9
pyrrolidin-l-yl}-l- [ 2- (3-methyl[l, 2, 4]oxadiazol-5-yl] - methanon
104 1-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}-l-[4-{4—fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl] - methanon
105 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-1-[(S)-2- (oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl- methanon
106 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-l-{(S)-2- [(methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylamino)methyl]piperi- din-1-yl}methanon
83 1-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-chinoxalin-2-ylmethanon
84 l-{(S) -2-[(6, 7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-chinoxalin-3-ylmethanon
85 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-izochinolinyl-3-ylmethanon
86 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-(2-methoxypyridin-3-yl)methanon
87 1-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-chinoxalin-6-ylmethanon
88 6-[((S)[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethylamino] nikotinonitril
89 l-[5- (4-Fluorfenyl) -2-methylthiazol-4-yl]-l-{ (S) -2-[ (4- trifluormethylpyrimidin-2-ylamino) methyl]piperidin-l- yl}methanon
90 1-(lH-Benzimidazol-5-yl)-1-[(S)-2-(pyrido[2,3-b]- pyrazin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon Duplikát příkladu 161
91 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl}-l-[2-dimethylamino-5- (4-fluorfenyl) thiazol-
AA AAAA • A
A · ·
A ·· · A
4-yl]methanon
92 1—((S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl(-l-[2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl]methanon
107 6—[((S)-1-(1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl]methanoyl(piperidin-2-ylmethyl) methylamino]nikotino- nitril
108 1-((S)-2-([(6, 7-Difluorchinoxalin-2-yl)methylamino]- methyl(piperiďin-l-yl) —1—[4— (4-fluorfenyl) -1-methyl-lH- pyrazol-3-ylmethanon
a jejich farmaceuticky přijatelné soli
Další sloučeniny vzorce i se vyberou z:
Příklad Název sloučeniny
109 1—((S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-1-yl}-1-(4-fluorbenzofuran-2-yl)methanon
110 2- [ ( (S) -1-(1-(5- (4-Fluorfenyl) -2-methylthiazol-4-yl] - methanoyl(piperidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
111 2- [ ( (S) -1-(1- [2- (3-Methyl(l, 2,4]oxadiazol-5-yl) fenyl] - methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
112 2- [ ( (S) -1-(1-(5- (4-Fluorfenyl) -2-methylthiazol-4-yl]- · methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]izonikotinonitril
113 1-Benzo[b] thiophen-2-yl-l-{ (S) -2- [ (6, 7-difluorchinoxa- lin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}methanon
114 1-(ÍH-Benzimidazol-5-yl)-1-((S)-2-[(6, 7-difluórchinoxa- lin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl (methanon
115 1-(lH-Benzotriazol-5-yl)-l-((S)-2-[(6, 7-difluorchinoxa- 1 in-2-yl amino) methy ljpiper idin-1-yl (methanon
116 1- Benzothiazol-6-yl)—1—((S)—2—[(6,7-difluorchinoxalin- 2- y lamino) methy l]piper idin-1-yl (methanon
©* ©··© • · · • · • · *· · ·© • • • · ··*
• • • · • • © ©· • • © • * · • • •
···· ·· ·· ··© ·· ©
117 1- (3, 4-Dichlorfenyl)-l-{(S)-2-[(6,7-difluorchinoxalin- 2- ylamino) methyl ] piperidin-l-yl}methanon
118 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-(3,4-dimethoxyfenyl)methanon
121 l-Izochinolin-3-yl-l-[ (S) -2- (pyrido[2,3-b]pyrazin-2- ylaminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
122 1- (lH-Indol-5-yl) -l-[ (S) -2- (pyrido[2,3-b]pyrazin-2-yl- aminomethyl) piperidin-l-yl]methanon
123 l-[ (S) -2-Pyrido[2,3-b]pyrazin-2-ylaminomethyl) piperidin- l-yl]-l-chinolin-4-ylmethanon
124 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H- pyrazol-3-yl]methanon
125 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl}-l-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)methanon
126 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl}-l-[5- (4-fluorfenyl) -l-methyl-lH-[l, 2, 3]tri- azol-4-yl]methanon
127 6-[((S)-1—{1-[4-(4-Fluorfenyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H- pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]- nikotinonitril
128 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methylJpiperidin- l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-ylmethanon
129 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l- [4- (4-fluorfenyl) -lH-pyrazol-3-yl]methanon
130 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2H-[1,2,3]triazol-4-ylmethanon
131 l-{ (S) -2-[ (5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-l- yl}-l-chinolin-2-ylmethanon
132 l-{ (S) -2-[ (5-Brompyrimidin-2-ylamino) methyl]piperidin-l-
yl}-l-[5- (4-fluor fenyl) -l-methyl-lH-[l, 2,3]triazol-4- yl]methanon
133 l-{ (S) -2-[ (5-Brompyr imidin-2-y lamino) methyl]piper idin-1- yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-hydroxymethylthiazol-4- yljmethanon
134 l-{ (S) -2-[ (5-Brompyrimidin-2-ylamino) methyl]piperidin-l- yl}-l-[2- (3-methyl[l, 2,4]oxadiazol-5-yl) fenyljmethanon
135 1—{ (S) -2-[ (5-Brompyr imidin-2-ylamino) methyl]piperidin-l- yl}-l-chinolin-8-ylmethanon
136 2-{[(S)-1-(l-lH-Benzimidazol-5-ylmethanoyl) piperidin-2- ylmethyl]amino}-6,7-difluorchinolin-3-karbonitril
137 6,7-Difluor-2-{[(S)-1-(l-izochinolin-3-ylmethanoyl)- piperidin-2-ylmethyl] amino}chinolin-3-karbonitril
138 6, 7-Difluor-2-[((S)-1-{1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methyl- thiazol-4-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]- chinolin-3-karbonitril
139 6,7-Difluor-2-{[(S)-1-(l-naftalen-2-ylmethanoyl)piperi- din-2-ylmethyl]amino}chinolin-3-karbonitril
140 6, 7-Difluor-2-[((S)-1-{1-[4-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol- 3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]chinolin-3- karbonitril
141 6,7-Difluor-2-{[(S)-1-(1-1H-indol-6-ylmethanoyl)pipe- ridin-2-ylmethyl]amino}chinolin-3-karbonitrii
142 2-{[(S)-1-(l-Benzothiazol-6-yl-methanoyl)piperidin-2- ylmethyl]amino}-6,7-difluorchinolin-3-karbonitril
143 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-naftalen-2-ylmethanon
144 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}-l-(6-fluorbenzofuran-2-yl)methanon
145 l-{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]-
piperidin-l-yl}-l-(5-fluorbenzofuran-2-yl)methanon
146 1 —{ (S) -2- [ (6, 7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl] - piperidin-l-yl}-l- (7-fluorbenzofuran-2-yl) methanon.
147 1-(5, 7-Difluorbenzofuran-2-yl)-l-{(S) -2-[(6,7-difluor- chinoxalin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}methanon
148 2-[((S)—1—{1—[4-(4-Fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]- methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
149 . 2-[((S)—1—{1—[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl ] methanoyl}piperidin-2-ylmethyl) aminojnikotinonitril
150 2-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl) aminojizonikotino- nitril
15.1 l-{ (S) -2-[ (5-Brompyrimidin-2-ylamino) methyl]piperidin-l- yl}-l-{2-[3- (3-dimethylaminopropoxy) fenyljthiofen-3- yl}methanon
152 l-{2-[(6, 7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyljpiperidin- l-yl}-l-{2-[3- (3-dimethylaminopropoxy) fenyljthiofen-3- yl}methanon
153 l-{2-[ ( 6, 7-Difluorchinoxalin-2-ylamino) methyljpiperidin- l-yl}-l-chinolin-8-ylmethanon
154 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl}-l-(1-methy1-1H-indol-2-yl)methanon
155 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl}-l-(1H-indol-6-yl)methanon
156 1-Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl-l-{(S) -2-[(6,7-difluor- chinoxalin-2-ylamino) methyl]piperidin-l-yl}methanon
157 Methylester 3-(l-{(S)-2-[(6,7-difluorchinoxalin-2- ylamino)methyl]piperidin-l-yl}methanoyl)benzoové kyseliny
158 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]-
® 69
piperidin-l-yl}-l-[1-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4- fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]methanon
159 1 —{(S)-Bromopyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}- 1-[1-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4-fluorfenyl)-lH-pyra- zol-3-yl]methanon
160 1-[4-(4-Fluorfenyl)-1-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3- yl]-1-[(S)-2-(pyrido[2,3-b]pyrazin-2-ylaminomethyl)- piperidin-1-y l]methanon
162 1- (lH-Benzimidazol-5-yl) -l-{ (S) -2- [5-brompyrimidin-2- ylamino) methyl] piperidin-l-yl}methanon
163 l-Benzofuran-2-yl-l-{(S)-2-[5-brompyrimidin-2-ylamino)- methyl]piperidin-l-yl}methanon
164 1—{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-(2-methoxyfenyl)methanon
165 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-chinolin-4-ylmethanon
166 l-((S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pipe- ridin-l-yl}-l-[3-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]methanon
170 l-{(S)-2-((5-Brompyrimidm-2-ylamino)methyl]piperidin-1- yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]- methanon
119 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}-l-[l-ethyl-4-(4-fluorfenyl-lH-pyrazol- 3-yl]methanon
120 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}-l-[5- (4-fluorfenyl) -2H-[1,2,3]triazol- 4-yl]methanon
167 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]- methanon
168 l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyr-
• · ·
rolidin-l-yl}-l-[5-(2-fluorfenyl)thiazol-4-yl]methanon
169 1 —{(S) -2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyra- zol-3-yl]methanon
171 l-{2-[((S)—1—{1—[4-(4-Fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol- 3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5- yljethanon
172 1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]-1-((S)-2- {[5- (1-hydroxyethyl)pyrimidin-2-ylamino]methyl}piperi- din-1-yl)methanon
173 2-[((S)—1—{1—[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5- karbonitril
174 3-(1-{(S)-2-t(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}methanoyl)-N-methylbenzamid
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další sloučeniny vzorce I jsou vybrány z:
Příklad Název sloučeniny
175 l-{(S)-2-[5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-l- yl}-l-fenylmethanon
176 1-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-hydroxymethylthiazol-4- yl]methanon
177 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]methanon
178 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-chinolin-8-ylmethanon
179 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-
• · ·
l-yl}-l-(2-ethoxyfenyl)methanon
180 l-{ (S) -2- [ (5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-methyl-5-fenylthiazol-4-yl)methanon
181 1 —{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-{5-[3-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]-2-methyl- thiazol-4-yl}methanon
182 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-propoxyfenyl)methanon
183 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-izopropoxyfenyl)methanon
184 1- (2-Benzyloxyfenyl) -l-{ (S) -2- [ (5-brompyrimidin-2-yl- amino) methyl] pyrrolidin-l-yl}methanon
185 1-[3-(l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}methanoyl)-4-ethoxyfenyl]ethanon.
186 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-ethoxy-6-methoxyfenyl)methanon
187 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-ethoxy-6-methylfenyl)methanon
188 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-ethoxynaftalen-l-yl)methanon
189 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(2-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
190 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(3-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
191 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(2-fluorfenyl)thiazol-4-yl]methanon
192 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(5-fenylthiazol-4-yl]methanon
193 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-methyl-4-fenylthiazol-5-yl]methanon
• · · · • · ·
194 . 1—{ (S) -2- [ (5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
195 l-{ (S) -2- [ (5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-!- [2- (3-methyl[l, 2,4]oxadiazol-5-yl) fenyl jme thanon
196 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-!- [5-(4-chlorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
197 l-{(S) -2-[(5-Brompyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l- yl}-!- [5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
198 l-{(S) -2-[(5-Brompyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l- yl}-!- [4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]- methanon
199 1-[3-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)morfolin-4-yl]-1-[2- (3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
200 l-{3-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]morfolin-4-yl}- 1-[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanon
201 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-!- [5-(3-fluorfenyl)thiazol-4-yl]methanon
202 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(4-methoxyfenyl)-2~methylthiazol-4-yl]- methanon
203 3,5-Difluor-4-[((S)-1-{1-[5- (4-fluorfenyl)-2-methyl- thiazol-4-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]- benzonitril
204 3, 5-Difluor-4-[((S)-1-{1-[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH- pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl) amino] - benzonitril
205 3,5-Difluor-4-[((S)-1-{1-[4-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol- 3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]benzonitril
206 3,5-Difluor-4-[((S)-l-{l-[2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)fenyl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]- benzonitril
207 4-{[(S)-1-(l-Benzofuran-7-ylmethanoyl)piperidin-2- ylmethyl]amino}-3,5-difluorbenzonitril
208 3,5-Difluor-4- [ ( (S)-1-{1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methyl- thiazol-4-yl]niethanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl) amino] - benzonitril
209 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[2-dimethylamino-5-(4-fluorfenyl)thiazol-4- yl]methanon
210 1-(2-Amino-5-fenylthiazol-4-yl)-l-{(S)-2-[(5-brom- pyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}methanon
211 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methylJpyrrolidin- l-yl}-l-[5-(3-methoxyfenyl)-2-methylthiazol-4-yl·]- methanon
212 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimídin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-!- [2-(4-fluorfenyl)thiofen-3-yl]methanon
213 l-{ (S) -2- [ (5-Brompyrimidin’-2-ylamino) methyl] pyrrolidin- l-yl}-!- (2-pyridin-2-ylfenyl)methanon
214 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-!- [ 4-fluor-2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- fenyl]methanon
215 1—{(S)-2-[(5~Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[2-(4-methoxyfenyl)thiofen-3-yl]methanon
216 l-{(S)-2-[(5-Ethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-!- [5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanon
217 1-((S)-2-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- pyrrolidin-l-yl) —1—[5— (4-fluorfenyl) -2-methylthiazol-4- yl]methanon
218 1-((S)-2-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- pyrrolidin-l-yl) —1—[4— (4-fluorfenyl) -1-methyl-lH-pyra-
• · · · · · · ·
zol-3-yl]methanon
219 1—((S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methoxythiazol-4-yl]- methanon
220 1—((S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l- [5-fluor-2- (3-methyl[l, 2,4] oxadiazol-5-yl·) - fenyl]methanon
221 1—((S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(2-fenylthiofen-3-yl)methanon
222 2'-(1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}methanoyl)bifenyl-4-karbon!trii
223 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[2-(3-methoxyfenyl)thiofen-3-yl]methanon
224 l-((S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-· l-yl}-l-(2-pyrazol-1-ylfenyl)methanon
225 l-{2-[((S)—1—(1—[5-(4-Chlorfenyl)-2-methylthiazol-4- yl]methanoyljpyrrolidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5- yl}ethanon
226 1—((S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrro- lidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanon
227 l-{(S) -2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrro- lidin-l-yl}-l- [2- (3-methyl[l, 2,4] oxadiazol-5-yl) fenyl] - methanon
228 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S)-2-[(5- methylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}- methanon
229 6- [ ( (S)-1-(1-(5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitrii
230 5-(1-(2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-
• · · ·
yl jme t hano yl) -4H-benzo [1, 4]oxazin-3-on
231 1 —{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- [4-(4-fluorfenyl)-1-(2-pieridin-l-ylethyl)-1H- pyrazol-3-yl]methanon
232 1—{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methylJpyrrolidin- l-yl}-l-[1-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1H- pyrazol-3-yl]methanon
233 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[2-ethyl-5-(4-fluorfenyl)thiazol-4-yl)methanon
234 1- [5- (4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S) -2-[(6- methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}methanon
235 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S) -2-[(2- methylsulf anylpyrimidin-4-ylaminomethyl ] pyrrolidin-1- yljmethanon
236 l-{(S)-2-[(Dimethyltrifluormethylpyrimidin-4-ylamino)- methyl]pyrrolidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methyl- thiazol-4-yl]me thanon
237 l-{(S) -2-[(2,6-Dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4- yl]methanon
238 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S) -2-[(6- trifluormethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]pyrrolidin-1- yl Jmethanon
239 1-(3-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}morfolin-4-yl)-1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4- yl]methanon
240 1-(3-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]méthyl}- morfolin-4-yl)-1-[2-(4-fluorfenyl)thiofen-3-yl]methanon
241 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- (4-ethylchinolin-8-yl)methanon
• · ·
242 l-{ (S) -2- [ (5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!-i zochinolin-l-ylmethanon
243 1—{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- (2-methylchinolin-5-yl)methanon
244 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- (3-methylchinolin-5-yl)methanon
245 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- (2,3-dichlorefnyl)methanon
246 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- (7-chlor-3-methylchinolin-8-yl)methanon
247 1-[5-(4-Chlorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S) -2-[(5- chlorpyr imidin-2-yl amino) methylpyrrolidin-l-yl}methanon
24-8 l-{2-[((S)—1—{1—[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- fenyl]methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl) amino]pyrimidin- 5-yl}ethanon
249 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S) -2-[(5- trifluormethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-1- yl}methanon
250 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-(4-ethylchinolin-8-yl)methanon
251 l-{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl}-l-[2-dimethylamino-5-(4-fluorfenyl)thiazol-4- yl]methanon
252 l-{(S) -2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-l- (2-pyridin-2-ylfenyl)methanon
253 l-{(S) -2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrro- lidin-l-yl}-l-[2-ethyl-5-(4-fluorfenyl)thiazol-4-yl]- methanon
254 l-Bifenyl-2-yl-Í-{(S)-2-[(5-chlorpyrimidin-2-ylamino)- methyl]pyrrolidin-l-yl}methanon
• · · ·
255 l-{(S)-2-[ (S-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolídin- l-yl}-l-(2,3-dichlorfenyl)methanon
256 l-{5-[3-(4-Chlorbutoxy)fenyl]-2-methylthiazol-4-yl}-l- {(S)-2-[(5-chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}methanon
257 1—{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl}-l-[2-(3-izopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- fenyl]methanon
258 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[2-(3-izopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]- methanon
259 1—{3—[(5-Brompyridin-2-ylamino)methyl]morfolin-4-yl}-l- [2-(4-fluorfenyl-2-thiofen-3-yl]methanon
260 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-(2,4-dimethylchinolin-8-yl)methanon
261 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-(2-fenylchinolin-4-yl)methanon
262 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-(2-methylchinolín-4-yl)methanon
263 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino) methyl] piperidin- l-yl}-l-(6-bromchinolin-4-yl)methanon
264 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-(2-methylchinolin-8-yl)methanon
265 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-(8-bromchinolin-4-yl)methanon
266 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-[1-(3-dimethylaminopropyl-4-(4-fluorfenyl)-1H- pyrazol-3-yl]methanon
267 1—{(S)—2—[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-l-[1-(2-dimethylaminoethyl-4-(4-fluorfenyl)-1H-
pyrazol-3-yl]methanon
268 l-{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methylJpiperidin- l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-1-(2-piperidin-l-ylethyl)-1H- pyrazo1-3-yl]methanon
269 l-{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl)-l-.[4- (4-fluorfenyl) -1- (3-piperidin-l-ylpropyl) - lH-pyrazol-3-yl]methanon
270 1-( (S)—2 —{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- piperidin-l-yl)-1-izochinolin-l-ylmethanon
271 1- ( (S)-2-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- piperidin-l-yl)-1-(2,3-dichlorfenyl)methanon
272 l-{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- [2-dimethylaminomethyl-5-(4-fluorfenyl)thiazol- 4-yl]methanon
273 1-((S)-2-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methy1}- piperidin-l-yl)-1-(3-methylchinolin-4-yl)methanon
274 1-((S)—2—{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- piperidin-l-yl)-1-(2-methylchinolin-5-yl)methanon
275 l-{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin- l-yl}-!- [5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou vybrány z:
Příklad Název sloučeniny
1 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1-(2- methyl-5-fenylthiazol-4-yl)methanon
32 1-[(S)-2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1- [5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
93 l-{2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl·}-!-[4-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]methanon
• -·
105 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-1-[(R)-2- (oxazolo [4,5-b]pyridin-2-ylaminomethyl) piperidin-1- ylmethanon
106 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-l-{ (R) -2- [ (methyloxazolo [4,5-b]pyridin-2-ylainino)methyl] piperidin- 1-yl }methanon
107 6-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)methylaminonikotino- nitril
108 1-((S)-2-{[(6,7-Difluorchinoxalin-2-yl)methylamino]- methyl}piperidin-l-yl) —1—[4— (4-fluorfenyl) -1-methy 1-1H- pyrazol-3-ylmethanon
171 l-{2-[((S)—1—{1—[4-(4-Fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol- 3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5- yljethanon
172 1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]-1-((S)-2- {[5-(1-hydroxyethyl)pyrimidin-2-ylamino]methyl}piperi- din-l-yl)methanon
173 2-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3- yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5- karbonitril
174 3-(1 —{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]- piperidin-l-yl}methanoyl)-N-methylbenzamid
194 l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
195 l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l- [2- (3-methyl[l, 2,4]oxadiazol-5-yl) fenyl]methanon
196 . l-{(S) -2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin- l-yl}-l-[5-(4-chlorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
197 l-{(S) -2-[(5-Brompyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-1- yl)-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
·· ····
198 1-((S) -2-[(5-Brompyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-1- yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]- methanon
200 l-(3-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]morfolin-4-yl}- 1-[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanon
203 3,5-Difluor-4- [ ( (S) -1-(1-(5- (4-fluorfenyl) -2-methyl- thiazol-4-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl) amino] - benzonitril
208 3, 5-Difluor-4-[((S)-1-(1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methyl- thiazol-4-yl ]methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl) amino ] - benzonitril
216 1—((S) -2-[(5-Ethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrroli- din-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanon
217 1-((S)-2-([(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- pyrrolidin-l-yl) -1-(5- (4-fluorfenyl) -2-methylthiazol-4- yl]methanon
218 1- ((S) -2-([(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- pyrrolidin-l-yl) —1—[4— (4-fluorfenyl) -1-methyl-lH-pyra- zol-3-yl]methanon
225 l-(2-[((S)—1—(1—[5-(4-Chlorfenyl)-2-methylthiazol-4- yl ] methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5- yl)ethanon
226 l-((S) -2-[(5-Chlorpyrimidín-2-ylamino)methyl]pyrro- lidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanon
227 l-((S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrro- lidin-l-yl}-l- [2- (3-methyl(l, 2, 4] oxadiazol-5-yl) fenyl] - methanon
228 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-((S) -2-[(5- methylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-
• · · * ··· «* φφφφ φ · · • φφφφ φ • · φ · · · ββ®β ΦΦ φ· $ββ
methanon
229 6-[((S)—1—{1—[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl) amino3-nikotinonitrii
234 1- [5- (4-Fluorfenyl) -2-methylthiazol-4-yl] -l-{ (’S) -2- [ ( 6- methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ylamino)methyl]- pyrrolidin-l-yl}methanon
235 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S) -2-[(2- methylsulfanylpyrimidin-4-ylaminomethyl]pyrrolidin-1- yljmethanon
239 1-(3-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}morfo- lin-4-yl)-1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]- methanon
240 1—(3—{t(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}- morfolin-4-yl)-1-[2-(4-fluorfenyl)thiofen-3-yl]methanon
249 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S) -2-[(5- trifluormethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-1- yljmethanon
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud sloučenina obecného vzorec I obsahuje halogen, potom tento halogen může být fluor, chlor, brom nebo jod.
Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje alkylovou skupinu, ať samotnou nebo jako část větší' skupiny, například alkoxyskupiny nebo alkylthioskupiny, tato alkylová skupina může být s přímým řetězcem, rozvětvená nebo cyklická nebo jejich kombinace, výhodně je methylová skupina nebo ethylová skupina.
Pokud se v předkládaném popise uvádí termín aryl, znamená to 5- až 6-členný aromatický kruh, například fenyl nebo 7 až členný bicyklický systém, kde alespoň jeden kruh je aromatický, například naftyl.
·· ·· ···» • · « • · ·
Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako R nebo'S enantiomery. Předkládaný vynález zahrnuje do rozsahu všechny takové izomery, včetně jejich směsí. Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce I přítomná chirální centra, předkládaný vynález zahrnuje do rozsahu všechny možné díastereoizomery, včetně jejich směsí. Různé izomerní směsi se mohou separovat nebo rozkládat navzájem obvyklými způsoby, nebo kterýkoliv daný izomer se může získat konvenčními syntetickými metodami nebo specifickými asymetrickými syntézami.
Je třeba vzít v úvahu, že předkládaný vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin obecného vzorce I a že tyto deriváty jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny, které jsou uvedeny v příkladech a ve farmaceuticky přijatelných derivátech.
Výraz „farmaceuticky přijatelný derivát zahrnuje jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru sloučeniny obecného vzorce I, který je schopen po podání recipientovi poskytovat (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce I nebo její aktivní metabolit nebo její zbytek.
Je třeba vzít v úvahu, že soli sloučeniny obecného vzorce I muší být pro použití v lékařství farmaceuticky přijatelné. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli budou pro odborníka zřejmé a zahrnují kyselé adiční soli tvořené s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná; a organickými kyselinami, jako je například kyselina jantarová, maleinová, octová, mravenčí, citrónová, vinná, benzoová, p-toluensulfonová, methansulfonová nebo naftalensulfonová. Ostatní soli, například oxaláty se mohou použít například pro izolaci sloučenin obecného vzorce I a jsou zahrnuty do rozsahu
9
9
9 9 ·
9999 • t · • » 9 · · ·· • · · · · • · · > · · • 9 9 · · W
9999 99 99 999 předkládaného vynálezu. Do rozsahu předkládaného vynálezu jsou rovněž zahrnuty solváty a hydráty sloučenin obecného vzorce I,
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit kyselé adiční soli s jedním nebo více ekvivalenty kyseliny. Předkládaný vynález zahrnuje do rozsahu vynálezu všechny možné stechiomerní nebo nestechiomerní formy.
Jelikož sloučeniny obecného vzorce I jsou uvažovány pro použití ve farmaceutických prostředcích, je zřejmé, že každá musí být poskytována v podstatě v čisté formě, například alespoň 60% čistoty, výhodněji alespoň 75% čistoty a alespoň 85% čistoty, zejména 98% čistoty (% jsou hmotnostní na hmotnost báze). Nečisté preparáty sloučenin se mohou použít pro přípravu čistějších forem, používaných ve farmaceutických prostředcích.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejích derivátů. Následující schémata podrobně popisují některé syntetické cesty přípravy sloučenin podle vynálezu.
Schéma la
. ^(CH2)m-NR-(CH2)p-Ar1
P (IV)
HNR—(CH2)p-Ar1 (VI) (Λ
N (CH2)m-L1 (V) deprotekce
O^Ar2 báze (lil) y ^(CH2)m-NR-(CH2)p-Ar1 H
Y XCH2)m-NR-<CH2)p-Ar1 O^Ar2
(II) (i) kde Ar1, Ar2, Y, m, p a R mají význam jak je definováno pro obecný vzorec I, L1 a L2 jsou odštěpující se skupiny a P je chránící skupina.
Příklady vhodných odštěpujících se skupin L1 zahrnují halogen, hydroxyskupinu, OSO2Me, 0S02 (4-tolyl) . Reakce V se VI se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylf ormamid v přítomnosti báze, jako je triethylamin, hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný.
Schéma lb
í deprotekce
Ar1(CH2)„L1 (IX)
. báze ->-
Reakce VIII s IX se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethyíformamid nebo xylen, v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo diizopropylethylamin, výhodně při zvýšené teplotě.
Alternativně se sloučeniny podle vynálezu, když m je 1 a p je 0 nebo 1 mohou připravit jak je uvedeno ve schématu lc.
• ·
Schéma lc
(XIII)
Reakce XI s alkylačním činidlem (Ci-JL1 se provádí v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Příklady vhodných odštěpujících se skupin L2 zahrnují halogen, hydroxyskupinu, 0C(=0)alkyl a OC(=0)O-alkyl. Přeměna II na I se může provést v inertním rozpouštědle, v přítomnosti báze, jako je triethylamin. Alternativně se tento stupeň může provést když L2 znamená hydroxyskupinu, v případě, že reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan v přítomnosti diimidového reakčního činidla, jako je hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a aktivátoru, jako je 1-hydroxybenzotriazol.
Příklady chránících skupin P zahrnují terc-butyloxykarbonyl, trifluoracetyl, případně substituovaný benzyl nebo benzyloxykarbonyl. Podmínky pro odstranění chránící skupiny jsou kyselina (například kyselina trifluoroctová v dichlormethanu) , báze (například hydroxid sodný v rozpouštědle, jako je methanol) a katalytická hydrogenolýza v inertním rozpouštědle (například za použití palladia na aktivním uhlí v nižším alkoholu nebo ethylacetátu).
Sloučeniny obecného vzorce V, VI a IX jsou známé v literatuře nebo se mohou připravit známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravit známými metodami.
Ve schématech uvedených shora mohou být funkční skupiny navzájem měněny; například ve sloučenině V se může hodnota L1 měnit na jinou hodnotu L1; nebo ve sloučenině IV se může chránící skupina P měnit na jinou chránící skupinu P nebo sloučenina obecného vzorce I se může měnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I vzájemnou přeměnou substituentů.
Když je R1 aromatická skupina, substituent R1 může být zaveden ve finálním stupni, jak je znázorněno ve schématu 2, reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde L3 znamená odštěpující se skupinu, jako je halogen (například brom nebo jod) nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu a všechny další proměnné jsou jak je definováno shora, s reakčním činidlem R1M, kde M je zbytek organokovového typu, například B(OH)2 nebo trialkylstannyl. Takové postupy se mohou provést v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dimethoxyethan nebo 1,4-dioxan, v přítomnosti přechodového katalyzátoru, jako je Pd(PPh3)4.
Kde Y, Ar2, m, p, Ar1, R, R1 a Y mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I. L3 je odštěpující se skupina.
Sloučeniny obecného vzorce se mohou připravit jednotlivě nebo jako soubory sloučenin obsahujících alespoň 2, například 5 až 1000, výhodně 10 až 100 sloučenin obecného vzorce I. Skupiny sloučenin se mohou připravit kombinatorickou metodou štěpení a smísení („split and mix) nebo násobnými paralelními ······ ·· ··· ·· syntézami za použití buď roztokové nebo pevné fáze, postupy, které jsou odborníkovi známé.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje skupinu sloučenin zahrnující alespoň dvě sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit obecně reakcí s vhodnou kyselinou nebo derivátem kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jsou užitečné pro léčbu nemocí nebo chorob, kde je požadován antagonista lidského orexinového receptorů, jako je obesita a diabetes; prolaktinom; hypoprolaktinemie; hypothalamické choroby nedostatečnosti růstového hormonu; nedostatečnost idiopatického růstového hormonu; Cushingsův syndrom nebo nemoc; hypothalamickoadrenální dysfunkce; nanismus; poruchy spánku; apnoe; nakrolepsie; insomnie; parasomnie; pásmová nemoc; poruchy spánku spojené s takovými nemocemi, jako jsou neurologické choroby, neuropatická bolest a syndrom neklidných nohou; nemoci srdce a plic; deprese; úzkost; návyky; obsadantně kompulsivní choroba; afektivní neuróza nebo choroba; depresivní neuróza nebo choroba; úzkostná neuróza; dystimická choroba; porucha chování; porucha nálady; sexuální dysfunkce; psychosexuální dysfunkce; sexuální choroba; schizofrenie; manická deprese; delirium; demence; bulimie a hipopituitarismus. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty užitečné pro léčbu mrtvice, zejména ischemické nebo hemoragické emetické odezvy a/nebo blokování emetické odezvy, například nausey a zvracení.
Sloučeniny obecného vzorce i a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné pro léčbu obesity, včetně obesity spojenou s diabetem typu 2 a chorob spánku. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli užitečné pro léčbu mrtvice, zejména ischemické nebo • · • · · · · · · · · • ··· 9 · · · · · · · < 9 β © β β β * ···· ·· ·· ··· ·· · hemoragické emetické odezvy a/nebo blokování emetické odezvy, například nausey a zvracení.
Další nemoci a choroby, které mohou být léčeny v souvislosti s vynálezem zahrnují narušený biologický a denní rytmus; adrenohypofýzní nemoc; hypofýzní nemoc; nádor/adenom hypofýzy; adrenohypofýzí hypofunkci; funkční nebo psychogenní amenoreu; adrenohypofyzickou hyperfunkci; migrénu; hyperalgesii; bolest; zvýšenou nebo zvětšenou citlivost k bolesti, jako je hyperalgesie, causalgie a allodynie; akutní bolest; bolest popálenin; atypickou faciální bolest; neuropatickou bolest; bolest v zádech; komplexní regionální bolestivé syndromy I a II; artritickou bolest; bolestivé poranění při sportu; bolest související s infekcí, například HIV; syndrom po dětské obrně; post-herpetickou neuralgii; fantómovou končetinovou bolest; porodní bolest; bolest při rakovině; bolest po chemoterapii; bolest po mrtvici; pooperační bolest; neuralgii; a toleranci k narkotikům nebo odvykání narkotikům.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčby nebo prevenci nemocí nebo chorob, kde je požadován antagonista lidského orexinového receptoru, který zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby takové léčby, účinného množství sloučeniny obecného vzorce i nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro léčbu nebo profylaxi nemocí nebo chorob, kde se vypočteno antagonista lidského orexinového receptoru.
Předkládaný vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu v přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí nebo chorob, kde je vyžadován antagonista lidského orexinového receptoru.
Pro použití při terapii jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu obvykle podávány ve formě farmaceutického • · · · · prostředku. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být podávány obvyklými způsoby, například orálně, parenterálně, bukálně, sublinguálně, nasálně, rektálně nebo transdermálně a podle toho adaptovanými farmaceutickými prostředky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, které jsou aktivní při orálním podání mohou být formulovány jako kapaliny nebo pevné látky, například sirupy, suspenze, tablety, kapsle nebo pastilky.
Kapalné formulace budou obecně obsahovat suspenzi nebo roztok aktivní složky ve vhodném kapalném nosiči (nosičích), například ve vodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol nebo glycerin nebo v nevodném rozpouštědle, jako je polyethylenglykol nebo olej. Formulace může také obsahovat suspenzační činidlo, konzervační činidlo, aromát a/nebo barvivo.
Prostředek,ve formě tablety se může připravit za použití vhodného farmaceutického nosiče (nosičů), rutinně používaných pro přípravu pevných formulací, jako je stearát hořečnatý, škrob, laktóza, sacharóza a celulóza.
Prostředek ve formě kapsle se může připravit za použití rutinního zapouzdřovacího postupu, například pelety obsahující aktivní složku se mohou připravit za použití standardních nosičů a poté se naplní do tvrdých želatinových kapslí; alternativně se disperze nebo suspenze může připravit za použití jakéhokoliv farmaceuticky vhodného nosiče (nosičů), například vodných pryskyřic, celulóz, silikátů nebo olejů a disperze nebo suspenze se poté plní do měkkých želatinových kapslí.
Typické prostředky pro parenterální podání se skládají z roztoku nebo suspenze aktivní složky ve sterilním vodném
nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecitinu, arašídovém oleji nebo sezamovém oleji. Alternativně se roztok může lyofilizovat a poté se může rekonstituovat s vhodným rozpouštědlem právě před podáním.
Prostředky pro nasální mohou být obvykle formulovány jako aerosoly, kapky, gely a prášky. Aerosolové formulace typicky obsahují roztok jemné suspenze aktivní složky ve farmaceuticky přijatelném vodném nebo nevodném rozpouštědle a obvykle jsou v jednom nebo vícedávkových množstvích ve sterilní formě v uzavřeném zásobníku, který může být ve formě patrony nebo nádoby pro opětné naplnění pro použití s rozprašovacím zařízením. Alternativně může být utěsněný zásobník ve formě dispenzačního zařízení pro jedno použití, jako je jednodávkový nasální inhalátor nebo aerosolový dávkovač opatřený měřícím ventilem. V případě, že dávková forma zahrnuje aerosolový dávkovač, bude obsahovat hnací činidlo, kterým může být stlačený plyn, například vzduch nebo organické hnací činidlo, jako je fluorchloruhlovodík nebo fluoruhlovodík. Aerosolové dávkové formy mohou také být ve formě čerpadlového rozprašovače .
Prostředky vhodné pro bukální nebo sublinguální podání zahrnují tablety a pastilky, kde je aktivní složka formulována s nosičem, jako je cukr a akácie, tragakant nebo želatina a glycerin.
Prostředky pro rektální podání jsou obvykle ve formě čípků, obsahující obvyklý základ pro čípky, jako je kakaové máslo.
Prostředky vhodné pro transdermální podání zahrnují masti, gely a náplasti.
Výhodně je prostředek v jednotkové dávkové formě, jako je tableta, kapsle nebo ampule.
Dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, použitá pro léčbu nebo
profylaxi shora uvedených nemocí nebo chorob se bude lišit v závislosti na konkrétní nemoci nebo chorobě, která se má léčit, hmotnosti subjektu a dalších podobných faktorech. Nicméně, obecně bude vhodná jednotková dávka 0,05 až 1000 mg, výhodněji 0,05 až 500 mg. Jednotková dávka může být podána vícekrát než jednou denně, například dvakrát nebo třikrát denně tak, aby celková denní dávka byla v rozsahu od okolo 0,01 do 100 mg/kg; a taková terapie může probíhat několik týdnů nebo měsíců. V případě farmaceuticky přijatelných derivátů jsou shora uvedené údaje počítána na sloučeninu obecného vzorce I.
Netoxické účiny jsou indikovány nebo očekávány pokud se sloučenina obecného vzorce I podá ve shora uvedeném dávkovém rozsahu.
Lidský orexin-A má aminokyselinovou sekvenci: pyrroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gin Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 15 10 15 tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
25 30
Leu-NH2
Orexin-A může být použit ke zkoumání postupů pro sloučeniny, které inhibují aktivitu ligandů receptorů orexinu-1.
Obecně takový postup zkoumání zahrnuje poskytnutí vhodných buněk, které exprimují receptor orexinu-1 na svém povrchu. Takové buňky zahrnují buňky ze savců, kvasinek, Drosophila nebo E. coli. Zejména se použije k transfektování buněk k expresi receptorů polynukleotid kódující receptor orexinu-1. Exprimovaný receptor se poté kontaktuje s testovanou sloučeninou a ligandem receptorů orexinu-1 ke sledování inhibice funkční odezvy. Jeden takový postup zkoumání zahrnuje použití melanoforů, které jsou transfektovány, aby exprimovaly receptor orexinu-1, jak je popsáno ve WO 92/.01 810. '
Další postup zkoumání zahrnuje zavedení RNA kódující receptor orexinu-1 do oocytů Xenopus za účelem dočasného exprimovánl receptoru. Receptorové oocyty se poté uvedou do styku s receptorovým ligandem a testovanou sloučeninou, načež následuje detekce inhibice signálu v případě sledování sloučenin, o kterých se předpokládá, že budou inhibovat aktivaci receptoru ligandem.
4·
Další způsob zahrnuje zkoumání sloučenin, které inhibují 4, aktivaci receptoru stanovením inhibice vazby značeného ligandu receptoru orexinu-1 k buňkám, které mají receptor na svém povrchu. Tato metoda spočívá v transfekci eukaryotické buňky s DNA kódující receptor orexinu-1 tak, že buňka exprimuje receptor na svém povrchu a kontaktem buňky nebo buněčného membránového preparátu se sloučeninou v přítomnosti značené formy ligandu receptoru orexinu-1. Ligand může obsahovat radioaktivní značení. Množství značené ligandové vazby k receptorům se měří, například měřením radioaktivity.
Ještě další technika zkoumání spočívá v použití zařízení FLIPR na vysoký výkon zkoumání' testovaných sloučenin, které inhibují mobilizaci intracelulárních vápenatých iontů nebo ostatních iontů, interakcí ligandu receptoru orexinu-1 s receptorem orexinu-1.
Všechny publikace, včetně, nikoliv však s omezením patentů i- a patentových přihlášek, jsou zde uváděny jako odkaz, jako kdyby každá individuální publikace byla specificky a indivi* duálně indikována jako zahrnutý odkaz.
Následující příklady ilustrují přípravu farmakologicky aktivních sloučenin podle vynálezu. Popisy D1-D105 ilustrují s přípravu meziproduktů sloučenin podle vynálezu.
V příkladech se 1H NMR měří při 250 MHz v CDCI3, pokud není uvedeno jinak ‘T Příklady provedení vynálezu
ÍČ • · • · · • ···
Popis 1: terc-Butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny
a) 2,2,2-Trifluor-N- [ (S)-1- ( (R) -2-hydroxy-l-fenyl-ethyl)piperidin-2-ylmethyl]acetamid (R) -2- [ (S) -2-Aminomethylpiperidin-l-yl]) -2-fenylethanol (20, 0 g) (Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine;
Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping.,
J. Org. Chem. 1996, 61, 6700) a triethylamin (13,0 ml) se řozpustí v dichlormethanu (500 ml), ochladí se na 0 °C a po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová. Směs se zahřívá přes noc na teplotu místnosti. Organická fáze se promyje s vodou, oddělí se, suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje [silikagel, 0-10 % (9:1 methanol/amoniak) v dichlormethanu jako eluentu] a získá se sloučenina uvedené v názvu (28 g) jako žlutý olej.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 331 (MH+) . C16H21F3N2O2, vypočteno 330.
[oc]d -55°@ 28° 1% v chloroformu
b) 2,2,2-Trifluor-N-(S)-l-piperidin-2-ylmethylacetamid *
2,2,2-Trifluor-N-[(S)-1-((R)-2-hydroxy-l-fenylethyl)piperidin2-ylmethyl]acetamid (28,0 g) se rozpustí v ethanolu (200 ml) obdsahujícím Perlamansův katalyzátor (2,0 g) a směs se třepe pod atmosférou vodíku (0,35 MPa)při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně (silikagel, 0-10 % (9:1, methanol/amoniak) v dichlormethanu jako eluentu) a získá se sloučenina uvedené v názvu (14,18 g) jako bezbarvý olej.
·* ····
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 211 (MH+) . CgHi3F3N2O, vypočteno 210.
[a.]D +18° @ 2 8° 1% v chloroformu XH NMR δ: (d6-DMSO) 1,07 (IH, m) , 1,32 (2H, m) , 1,35-1, 60 (2H, m) , 1,72 (IH, m) , 2,54 (IH, t) , 2,70 (IH, m) , 3,00 (IH, d) , 3,17 (3H, m), 9,30 (IH, br. s.)
c) terc-Butylester (S)-2-[ (2,2,2-trifluorethanoylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny
2, 2,2-Trifluor-N-(S)-l-piperidin-2-ylmethylacetamid (14,18 g) se rozpustí v dichlormethanu (250 ml) a nechá se reagovat s di-terc-butyldikarbonátem (14,85 g). Směs se míchá 16 hodin, promyje se vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou, suší se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (18,3 g). Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 311 (MH+) . C13H21F3N2O3, vypočteno 310.
[a]p -94° @ 28° 1% v chloroformu
1H NMR δ: (d6- DMSO) 1,27 (IH, m) , 1,36, 1,47 (9H, s) , 1, 49-1,58
(5H, m) , 2,88 (IH, m) , 3,22 (IH, m) , 3, 49 (IH, m) , 3,84 (IH,
m) , 4,34 (IH, m) a 9,42 (IH, br. s.) .
d) terc-Butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester S)-2-[(2,2,2-trifluorethanoylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny (18,2 g) se rozpustí v methanolu (500 ml) a nechá se reagovat s uhličitanem draselným (16,1 g) . Směs se míchá 16 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se solankou, suší se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií
(silikagel, 0-10 % (9:1 methanol/amoniak) v dichlomethanu jako eluentu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,81 g) popisu
1.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 215 (MH+) .C11H22N2O2 vypočteno 214.
[oc]D -32,2° @ 28° 1% v chloroformu
H1 NMR δ: 1,44 (2H, m) , 1,50 (9H, s) , 2, 64-2, 80 (2H, m) , 2,94 (1H, dd) , 3,99 (ÍH, m) a 4,15 (ÍH, m) .
Popis 2: terc-Butylester (RS) 2-(benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny terc-Butylester (RS) 2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,21 g) a 2-chlorbenzoxazol (0,153 g) a triethylamin (0,1 g) se spojí v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,36 g) jako olej, který stáním tuhne.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 332 (MH+) . C18H25N3O3 vypočteno 331.
Popis 3: (RS) Benzoxazol-2-ylpiperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina popisu 2 (0,36 g) se míchá s kyselinou trifluoroctovou (10 ml) obsahující vodu (1 kapku) po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, 0-10 % (9:1, methanol/amoniak) v dichlormethanu jako eluentu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,23 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 232 (MH+) . Ci3%Hi7N3O vypočteno 231.
Popis 4: (R)-2-[(S)-2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-1·« ···* β · e © β © ··«· · · ·· ··© yl]-2-fenylethanol
Směs (R)-2-[(S)-2-aminomethylpiperidin-l-yl])-2-fenylethanolu (1,0 g) (Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping.
J. Org. Chem. 1996, 61, 6700) a 2-chlorbenzoxazolu (0,66 g) se smímísí s terahydrofuranem (40 ml) obsahujícím triethylamin (0,43 g) a míchá se při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se oddělí,suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, 30% pentan v ethylacetátu-ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1 g).
NMR δ: 1,59-1,71 (4H, m) , 1,91 (IH, t) , 2,73 (IH, m) , 2,95 (IH, m) , 3,71 (2H, m) , 4, 0 (IH, m) , 4,10 (IH, m) , 4,26 (IH, m) , 5,7 (IH, m), 7,03 (IH, m), 7,17 (IH, m) , 7,23-7,26 (3H, m) a 7,32-7,40 (4H, m) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 352 (MH+) . C21H25N3O2 vypočteno 351.
Popis 5: Benzoxazol-2-yl-(S)-l-piperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina popisu 4 (1,15 g) v ethanolu (60 ml) obsahující Pearlmansův katalyzátor (0,23 g) se třepe pod atmosférou vodíku (0,35 MPa) po dobu 24 hodin. Přidá se další Pearlmansův katalyzátor a třepání’pokračuje pod atmosférou vodíku 0,35 MPa dalších 12 hodin. Reakční směs se filtruje přes Kieselovu infuziorovou hlinku, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát - ethylacetát/methanol 1:1 jako eluent) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,49 g) jako olej.
ΧΗ NMR δ: 1,16 -1,85 (7H, m) , 2,64 (IH, m) , 2, 85-2,99 (IH, m) ,
3,11 (IH, m), 3, 31 (IH, m) , 3,55 (IH, m) , 7,00 (IH, dd) , 7,12
(IH, m), 7,20 (IH, d) a 7,30 (IH, m) . Hmotnostní spektrum
(API+) : Nalezeno 232 (MH+) . C13H17N3O vypočteno 231.
999*
9 9 · 9 • · 9 9 • 9 9 9 9
9 9 · · •999 99 99 • 99 · ·· · β 9 • · 9 9 9
9 9 9 999» • 9 9 9
999 99 »
Popis 6: (RS)-Benzoxazol-2-yl-(4-benzylmorfolin-3-ylmethyl) amin
Z (4-benzylmorfolin-3-yl)methylaminu (1 g) (Morie, Toshiya; Kato, Shiro; Harada, Hiroshi; Yoshida, Naoyuki; Fujiwara,
Iwao; Matsumoto, Jun-ichi., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43,113747) a 2-chlorobenzoxazolu (0,78 g) se připraví sloučenina uvedená v názvu (0,77 g) podle metody D4.
ΧΗ NMR δ: 2,33 (1H, m) , 2,73-2, 80 (2H, m) , 3,33 (1H, d) , 3,513,90 (6H, m) , 4,10 (1H, d) , 5,58 (1H, s) , 7,04 (1H, m) , 7,17 (1H, m) a 7,24-7,39 (7H, m).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 324 (MH+) . C19H21N3O2 vypočteno 323.
Popis 7: (RS)-Benzoxazol-2-yl-morfolin-3-ylmethylamin
Ze sloučeniny D6 (0,77 g) se připraví sloučenina uvedená v názvu podle metody D5.
XH NMR δ: 2,93-3,23 (2H, m) , 3, 46-4,03 (7H, m), 6, 95-7,23 (4H, m) . Hmotnostní spektrum (AP+) : Nalezeno 234 (MH+) . C12H15N3O2 vypočteno 233.
Popis 8: terc-Butylester (RS) 2-(lH-benzimidazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (0,25 g) a 2-chlorbenzimidazol (0,15 g) se spojí a směs se zahřívá při 100 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zpracuje sloupcovou chromatografií (siliakgel, ethylacetát/pentan 1:4 - ethylacetát/pentan 1:1 jako eluent) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,1 g).
XH NMR δ: 1,47 (9H, m) , 1, 65- -1,81 (7H, m), 2, 85 (1H, t), 3,47
(2H, m) , 3,91 (1H, d) , 4,32 (1H, s), 5,78. (1H, s), 7,04 (3H,
m) a 7,29 (1H, s) .
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 331 (MH+) . Ci8H26N4O2 vypočteno 330.
Popis 9: Dihydrochlorid (RS)-(lH-benzimidazol-2-yl)piperidin2-ylmethylaminu
Sloučenina D8 (0,39 g) se míchá ve směsi 4M HCI ve směsi dioxan/methanol (1:1) po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,28 g) jako pěna.
Hmotnostní spektrum (API+) . Nalezeno 231 (MH+) . Ci3H18N4 vypočteno 230.
Popis 10: (terc-Butylester (RS)-2-(chinolin-2-ylaminomethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,1 g) se připraví z terc-butylesteru (RS) 2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,5 ml) a 2-chlorchinolinu (0,5 g) podle postupu D8.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno: 342 (MH+) . C20H27N3O2 vypočteno 341.
Popis 11: (RS)-Piperidín-2-ylmethylchinolin-2-yl-amin
Sloučenina uvedená v názvu (0,29 g) se připraví ze sloučeniny D10 podle metody D9: Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, organická fáze se oddělí, suší se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu.
1HNMRó: 1,20-1,96 (6H, m), 2,64 (IH, m) , 2,85 (IH, m) , 3,10 (IH, m), 3,35 (IH, m) , 3,60 (IH, m) , 5,17 (IH, m) , 6,66 (IH,
d), 7,19 (IH, dt), 7, 48-7, 58 (2H, m) , 7,66 (IH, d) a 7,78 (IH,
d) .
I • ·
........
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 242 (MH+) . C15H19N3 vypočteno 241.
Popis 12: terc-Butylester (RS)-2-(benzothiazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (1,2 g) po sloupcové chromatografii (silikagel, 5% diethylether/hexan - diethylether jako eluent) se připraví z terc-butylesteru (RS) 2-aminomethylpiperidin-lkarboxylové kyseliny (2,0 g) a 2-chlorbenzothiazolu (1,58 g) podle metody D2.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 348 (MH+) . C18H25N3O2 vypočteno 347.
Popis 13: (RS)-Benzothiazol-2-ylpiperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina D12 (1,2 g) se rozpustí v methanolu (60 ml) a zpracuje se 4N HCI v dioxanu (12 ml). Směs se míchá 4 hodiny, přidá se k vodě obsahující hydrogenuhličitan sodný a extrahuje se s ethylacetátem (3 x). Spojená organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,70 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 348 (MH+) . C13H17N3S vypočteno 347.
Popis 14: terc-Butylester 2-(RS)-(izochinolin-l-ylaminomethyl)piperidín-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,76 g) se připraví z' terc-butylesteru (RS) 2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,6 ml) a 1-chlorizochinolinu (0,8 g) podle metody použité pro přípravu sloučeniny D8.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 342 (MH+) . C20H27N3O2 vypočteno 341.
Popis 15: Izochinolin-l-ylpiperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,39 g) se připraví podle metody popsané v popisu 13 ze sloučeniny D14 (0,75 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 242 (MH+) . Ci5Hi9N3 vypočteno 241.
Popis 16: terc-Butylester (S)-2-(chinolin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,11 g) se připraví z terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,23 g) a 2-chlorchinolinu (1 g) podle postupu D8.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 342 (MH+) . C2oH27N302 vypočteno 341.
Popis 17: (S) -Piperidin-2-ylmethylchinolin-2-yl-amin
Sloučenina D16 (0,11 g) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) přidá se kyselina trifluoroctová (1 ml). Směs se míchá 4 hodiny, vlije se do ledu obsahujícím uhličitan draselný a
(. extrahuje se směsí 10% methanol/dichlormethan (3 x) . Spojené organické extrakty se suší a rozpouštědlo se odstraní za ' sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,05
g) ·
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 242 (MH+) . C15H19N3 , vypočteno 241.
Popis 18: terc-Butylester (RS) 2-(chinoxalin-2-ylaminomethyl) piperidin-l-karboxylové kyseliny • · · • ·
Sloučenina uvedená v názvu (0,73 g) se připraví z terc-butylesteru (RS) 2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1 ml) a 2-chlorchinoxalinu (0,5 g) podle postupu D8.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 343 (MH+) . C19H26N4O2 vypočteno 342.
Popis 19: (RS)-Piperidin-2-ylmethylchinoxalin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,36 g) se připraví ze sloučeniny D18 (0,71 g) podle metody D17.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 243 (MH+) . C14H18N4 vypočteno 242.
Popis 20: terc-Butylester (RS) 2-(pyrimidin-2-ylaminomeťhyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Směs terc-butylesteru (RS) 2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,28 g) a 2-chlorpyrimidinu se zahřívá na 100 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, 0-10% (9:1 methanol/amoniak) v dichlormethanu jako eluentu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,42 g) jako olej.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 293 (MH+) . C15H24N4O2 vypočteno 292.
Popis 21: (RS)-Piperidin-2-ylmethylpyrimidin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,350 g) se připraví ze sloučeniny D20 (0,4 g) se připrav podle metody D17.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 193 (MH+) . Ci0Hi6N4 vypočteno 192.
Popis 22: terc-Butylester (RS) 2-(pyrazin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny ···· · ·
Sloučenina uvedená v názvu (0,18 g) se připraví z terc-butylesteru (RS)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,54 g) a chlorpyrazinu podle metody D20.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 293 (MH+) . CisH24N4O2 vypočteno 292.
Popis 23: (S)-Piperidin-2-ylmethylpyrazin-2-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,18 g) se připraví ze sloučeniny D22 (0,08 g) podle metody D17.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 193 (MH+) . CioH16N4 vypočteno 192.
Popis 24: terc-Butylester (S)-2- (Chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny terc-butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,0 g), 4-chinoxalin (0,768 g) a diizopropylethylamin (0816 ml) se rozpustí v tetrahydrofuranu (75 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin pod atmosférou argonu. Po ochlazení se reakční roztok rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním s gradientem 50 až 100 % ethylacetátu v hexanu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (1,44 g).
3H NMR 5: 1,40 (3H, s), 2,90 (ÍH, dt), 3,35-3,50 (ÍH, br.),
3.9- 4,05 (ÍH, br.), 4,15-4,3 (ÍH, br.), 4,68-4,82 (ÍH, br.),
6.9- 7,2 (ÍH, br.), 7,40 (ÍH, t) , 7, 65-7, 85 (3H, m) , 8,65 (ÍH, s) .
Popis 25: (S)-2-(Chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin terc-Butylester (S)-2-(chinazolin-4-ylaminomethyl)piperidin-1karboxylové kyseliny (1,2 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (60 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Roztok se poté odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluováním s 0 až 10% (9:1 methanol - koncentrovaný roztok amoniaku) v dichlormethanu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (0,84 g), MH+243.
Popis 26: terc-Butylester (S)-2-[(6,7-difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)methyl·]piperidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,14 g) a 2-chlor-6,7-difluor-3-methylchinoxalin, Teng a kol. PCT mezin. přihl. (2000), WOOO/42 026A1 20000720 (l,14g) se rozpustí v DMF (2 ml) se zahřívá na 90 °C po dobu 3 dnů pod atmosférou argonu. Po ochlazení se reakční roztok rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje s vodou, nasycenou solankou, suší se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním s gradientem 10 až 50 % ethylacetátu v hexanu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako růžová pěna (0,524 g) , MH+ 393,.
Popis 27: (S)-2-[(6,7-Difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)methyljpiperidin terc-Butylester (S)-2-[(6,7-difluor-3-methylchinoxalin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny (0,524 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Roztok se poté odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel eluováním s 0 až 10 % (9:1 methanol - koncentrovaný roztok amoniaku) v dichlormethanu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka (0,289 g), MH+ 293.
• ·
Popis 28: terc-Butylester (S)-2-[ (6,7-difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,607 g) a 2-chlor-6,7-difluorchinoxalin, McQuaid a kol. J. Med. Chem. (1992), 35(18), 3319-24 (0,569 g) se rozpustí v dimethylformamidu (1 ml) a směs se zahřívá na 90 °C po dobu 5 dnů pod atmosférou argonu. Po ochlazení se reakční roztok rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje s vodou, nasycenou solankou, suší se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje přes silikagel eluováním s gradientem 10 až 50% ethylacetátu v hexanu. Získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle žlutá pevná látka (0, 460 g) , MH+ 379.
Popis 29: (S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]piperidin terc-Butylester (S)-2-[(6,7-difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]piperidin-1-karboxylov'é kyseliny (0, 460 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Roztok se poté odpaří a zbytek se chromatografuje přes silikagel eluováním 0 až 10 % (9:1 methanol - koncentrovaný roztok amoniaku) v dichlormethanu. Sloučenina uvedná v názvu se získá jako světle žlutá pěna (0,286 g) , MH+ 279.
Popis 30: terc-Butylester (R,S)-2-[(6,7-difluorchinoxalin-2ylamino) methyl]-pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (R,S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (3,0 g) a 2-chlor-6,7-difluorchinoxalin (3,0 g) se smísí v xylenu (20 ml) obsahujícím diizopropylethylamin (3 ml) a směs se zahřívá na 130 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se • ·
odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel·, diethyletherzpetrolether 1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,4 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 365 (MH+) . Ci8H22F2N4O2 vypočteno 364.
Popis 31: (R,S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin
Sloučenina D30 (3,4 g) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a směs se nechá se reagovat s kyselinou trifluoroctovou (15 ml). Po 3 hodinách se přidá další kyselina trifluoroctová (40 ml) a přidá se dichlormethan (100 ml). Směs se míchá 48 hodin, vlije se do přebytku vodného hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se rozdělí, suší se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, 5% (9:1 methanol/amoniak)/dichlormethan a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,9 g). Hmotnostní spektrum (API+) Nalezeno 265 (MH+) . C13H14F2N4 vypočteno 264. 1H NMR δ: 1,56 (ÍH, m) , 1,72-1,93 (3H, m) , 2,96 (2H, m) , 3,28 (ÍH, m) , 3,49 (ÍH, m), 3,64 (ÍH, m), 7,39 (ÍH, dd), 7, 59 ÍH, dd) a 8,16 (ÍH, s).
Popis 32: terc-Butylester (S)-2-(chinazolin-2-ylamino)methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,6 g) se připraví terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,68 g) a 2-chlorchinazolinu (0,53 g) podle metody D30.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 343 (MH+) . C19H26N4O2 vypočteno 342.
Popis 33: (S)-l-Piperidin-2-ylmethylchinazolin-2-ylamin « · ··
Sloučenina uvedená v názvu (0,384 g) se připraví ze sloučeniny D32 (0,6 g) podle metody D31.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 243 (MH+) . Ci4H18N4 vypočteno 242.
NMR δ: 1,18-1,65 (6Η, m) , 2,66 (IH, m) , 3,08-3,23 (2H, m) , 3,50 (IH, m) , 3,69 (IH, m) , 6,16 (IH, br. s) , 7,20 (IH, t) , 7,54-7, 69 (3H, m) a 8,91 (IH, s) .
Popis 34: terc-Butylester (S)-2-([1,5]naftyridin-ž-ylaminomethyl) piperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,48 g)se připraví z terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,59 g) a 2-chlor-l,5-naftyridinu, Rapoport, a kol. J. Org. Chem. (1971), 36 (3), 450-4 (0,40 g) podle metody D30.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 343 (MH+) . C19H26N4O2 vypočteno 342.
Popis 35: [1,5]Naftyridin-2-yl- (S)-l-piperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,30 g) se připraví ze sloučeniny D34 (0,48 g) podle metody D31.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 243 (MH+) . Ci4H18N4 vypočteno 242.
/ NMR δ: 1,25-1,88 (6H, m) , 2, 68 (IH, m) , 2, 98 (IH, m) , 3,16
(IH, m), 3,37-3,50 (IH, m) , 3, 66 (IH, m) , 6, 85 (IH, d), 7,41
IH, dd), 7,95 (IH, t) a 8,58 (IH, m) .
Popis 36: terc-Butylester (S)-2-(1,8-naftyridin-2-ylamino)methylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,28 g) se připraví z terc-bu-
·· ···· ·· • · 'JÍ • · · · • · · · · • · β · ·
........
tylesteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,35 g) a 2-chlor-l,8-naftyridinu (0,19 g) podle metody D30. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 343 (MH+) . Ci9H26N4O2 vypočteno 342.
Popis 37: [1, 8]Naftyridin-2-yl-(S)-l-piperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,lig) se připraví ze sloučeniny D36 (0,28 g) podle metody D31.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 243 (MH+) . Οι4Ηχ8Ν4 vypočteno 242.
Popis 38: terc-Butylester (RS) 2-(4-azabenzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,7 g) se připraví z terc-butylesteru (RS)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (0,64 g) a 2-methylthio-4-azabenzoxazolu, Chu-Moyeret a kol. J. Org. Chem. (1995), 60 (17), 5721-5, (0,5 g) podle metody
D3 0 .
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 333 (MH+) . Οι7Η24Ν4Ο3 vypočteno 332.
Popis 39: (RS)-Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpiperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,55 g) se připraví ze sloučeniny D38 (0,7 g) podle metody D31.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 233 (MH+) . Ο12Ηι6Ν4Ο vypočteno 232.
Popis 40: terc-Butylester ( (S)-1-{1-[2-(3-methyl[1,2, 4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanoyl)piperidin-2-ylmethyl)karbamové kyseliny
Směs terc-butylesteru (S)-l-piperidin-2-ylmethylkarbamové kyseliny (2,0 g) a 2-(3-methyl[l, 2, 4]oxadiazol-5-yl)benzoové kyseliny (1,9) v dimethylformamidu (10 ml) obsahujícím diizopropylethylamin (2,4 ml) se nechá reagovat s [O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem] (3,55 g) a směs se míchá při 90 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent diethylether) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,4 g). Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 401 (MH+) . C21H24N4O4 vypočteno 400.
Popis 41: 1-((S)-2-Aminomethylpiperidin-l-yl)-1-[2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,53 g) se připraví ze sloučeniny D40 podle metody D13.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 301 (MH+) . C16H20N4O2 vypočteno 300.
Popis 42: Dimethylester methyl-( (S)-l-{l-[2-(3-methyl[l, 2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)karbamové kyseliny terc-Butylester ((S)-1-{1-[2-(3-methyl[1,2, 4]oxadizaol-5-yl)fenyl]methanoyl}piperidin-2-ylmethylkarbamové kyseliny (0,4 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se nechá reagovat s hydridem sodným (0,1 g). Po zakončení vývoje vodíku se přidá jodmethan (0,1 ml) a reakční směs se míchá 16 hodin. Reakce se uhasí směsí ledu a vody, extrahuje se diethyletherem (3 x), spojené organické extrakty se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií ··
(silikagel, diethylether) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,2 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 415 (MH+) . C22H30N4O4 vypočteno 414.
Popis 43: 1-[(R)-2-Methylaminomethylpiperidin-l-yl])-1-[2-(3methyl [1,2,4]oxadiazol-5-yl) fenyl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,15 g) se připraví ze sloučeniny D42 podle metody D13.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 315 (MH+) . C21H12N4 vypočteno 314.
Popis 44: terc-Butylester (S)-2-[(6,7-difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,53 g) se připraví z terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0,5 g) a 2-chlor-6,7-difluorchinoxalinu (0,5 g) podle metody D30. Hmotnostní spektrum (API+) : ‘Nalezeno 3 65 (MH+) . C18H22F2N4O2 vypočteno 364.
Popis 45: (S)—2—[(6, 7—Difluorchinoxalin—2—ylamino)methyl] — pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu (0,38 g) se připraví ze sloučeniny D44 (0,53 g) podle metody D31.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 2 65 (MH+) . C13H14F2N4 vypočteno 264.
Popis 46: terc-Butylester (RS)-3-[(6, 7-difluorchinoxalin-2ylamino)methyl]morfolin-4-karboxylové kyseliny φ · '•Φ ····
Sloučenina uvedená v názvu (0,58g) se připraví z terc-butylesteru 2-aminomethylmorfolin-4-karboxylové kyseliny (0,82 g) a 2-chlor-6,7-difluorchinoxalinu (0,76 g) podle metody D30. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 381 (MH+) . C18H22F2N4O3 vypočteno 380.
Popis 47: (6, 7-Difluorchinoxalin-2-yl)morfolin-3-ylmethylamin
Sloučenina D46 (0,58 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové a míchá se 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, suší, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 0-10% (9:1 methanol/amoniak) v dichlormethanu jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,327 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 281 (MH+) . C13H14F2N4O vypočteno 280.
Popis 48: terc-Butylester 2-jpyrido[2,3-b]pyrazin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny a terc-butylester 2(pyrido[2,3-b] -pyrazin-3-ylaminomethyl) piperidin-l-karboxylové kyseliny
Směs terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,0 g) a 2:1 směs 2-chlorpyrido[2,3-b]pyrazinu a 3chlorpyrido[2, 3-b]pyrazinu (0,8 g) se spojí a zahřívá se na 90 °C po dobu 18 hodin. Směs se zředí s ethylacetátem, promyje se s vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (silikagel, dichlormethan 0 až 6 %ethanol v dichlormethanu (1 % příměsí) a získá se jako rychleji eluující složka terc-butylester 2-(pyrido[2,3-b]pyrazin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové ·· ··*·
...........
kyseliny (0,48 g) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 344 (MH+) . Ci7H25N5O2 vypočteno 343 a terc-butylester 2-(pyrido[2,3b]pyrazin-3-ylaminomethyl)piperidin-l-karboxylové. kyseliny (0,3) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 344 (MH+) . C17H25N2O2 vypočteno 343.
Popis 49: Trifluoracetátová sůl piperidin-2-ylmethylpyrido[2,3-b]pyrazin-2-ylaminu terc-Butylester 2-(pyrido[2,3-b]pyrazin-2-ylaminomethyl)piperidin karboxylové kyseliny se rozpustí v dichlormethanu (3 ml), ochladí se (ledová lázeň) a nechá se reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se koodpaří s toluenem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,45 g) .
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 244 (MH+) . C13H17N5 vypočteno 243.
Popis 50: Trifluoracetátová sůl piperidín-2-ylmethylpyrido[2,3-b]pyrazin-3-ylaminu
Sloučenina uvedená v názvu (0,3g) se připraví z terc-butylesteru 2-(pyrido[2,3-b]pyrazin-3-ylaminomethyl)piperidin-lkarboxylové kyseliny (0,3 g) podle metody popisu 49.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 244 (MH+) . C3.3H17N5 vypočteno 243.
Popis 51: terc-Butylester 2-thioureidomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny
Benzoylchlorid (1,2 ml) se přidá po kapkách k thiokyanátu sodnému (0,90 g) v acetonu (50 ml). Jakmile přidávání skončí, směs se zahřívá při zpětném toku 15 minut, ochladí se na « · • · · * φ· · · ·
<a· ····
teplotu místnosti a přidá se terc-butylester (RS) 2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (2,0 g) v acetonu (5 ml) . Směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, 0-10% (9:1 methanol/amoniak) v dichlormethanu jako eluentu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,95 g). Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 274 (MH+) . C12H23N3O2S vypočteno 273.
Popis 52: terc-Butylester 2-[(4-fenylthiazol-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny .·
Sloučenina popisu 51 (1,95 g) se rozpustí v ethanolu (100 ml) obsahujícím triethylamin (0,99 ml). Přidá se fenacylbromid (1,42 g) a směs se míchá 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za. sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, eluent dichlormethan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,42 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 274 (MH+) . C2oH27N302S vypočteno 273.
Popis 53: (4-Fenylthiazol-2-yl)piperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (1,55 g) se připraví ze sloučeniny D52 (2,42 g) podle metody D47.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 174 (MH+) . Ci5H19N3O2S vypočteno 173.
Popis 54: terc-Butylester 2-[(5-kyanopyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny z terc-butylkyseliny (2,, 0 ·· ···· • · · • · • · J • · ·
Sloučenina uvedená v názvu (1,54 g) se připraví esteru (S) -2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové g) a 2-chlor-5-kyanopyridinu (1,29 g) v přítomnosti diizopropylethylaminu (1,21 g) podle metody D28.
Hmotnostní spektrum (API + ) : Nalezeno 317 (MH+) . C17H24N4O2 vypočteno 316.
Popis 55: 6-[(Piperidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
Sloučenina uvedená v názvu (1,56 g) se připraví ze sloučeniny D54 (1,53 g) a kyseliny trifluoroctové podle metody D29. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 217 (MH+) . Ci2Hi6N4 vypočteno 216.
Popis 56: terc-Butylester 2-[ (4-trifluormethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,298 g) se připraví z terc-butyl esteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,0 g) a 2-chlor-4-trifluorpyrimidinu (0,85 g) podle metody D28. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 361 (MH+) . C16H23F3N4O2 vypočteno 360.
Popis 57: Piperidin-2-ylmethyl-(4-trifluormethylpyrimidin-2yl)amin
Sloučenina uvedená v názvu (0,25 g) se připraví ze sloučeniny D56 (0,29 g) a kyseliny trifluoroctové podle metody D29. Hmotnostní spektrum (API + ) : Nalezeno 261 (MH+) . C11H15F3N4 vypočteno 260.
Popis 58: terc-Butylester ( (S)-1-{1-[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl · 9 ·
9 9 lH-pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (3,96 g) se připraví z terc-butylesteru (S)-l-piperidin-2-ylmethylkarbamové kyseliny (2,14 g) a 4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-ylkarboxylové kyseliny (2,20 g) podle metody D40.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 417 (MH+) . C22H29FN4O3 vypočteno 416.
Popis 59: Dimethylethylester ((S)—1—{1—[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl) methyl karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (2, 0 g) se připraví ze sloučeniny popisu 58 (3,85 g) podle metody D42.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 431 (MH+) . C23H31FN4O3 vypočteno 430.
Popis 60: 1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]-1 ( (S) -2-methylaminomethylpiperidin-l-yl)methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,15 g) se připraví ze sloučeniny D59 (0,50 g) podle metody D29.
Popis 61: terc-Butylester (S)-2-[(3-kyanopyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,66 g) se připraví terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,55 g) a 2-chlor-3-kyanopyridinu (1,0 g) podle metody D28. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 317 (MH+) . C17H24N4O2 vypočteno 316.
Popis 62: 2-[((S)-l-Piperidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
Sloučenina uvedená v názvu (0,53 g) se připraví ze sloučeniny D61 (0,663 g) a kyseliny trifluoroctové podle metody D29. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 217 (MH+) . Ci2H16N4 vypočteno 216.
Popis 63: terc-Butylester (S)-2-[(4-kyanopyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,24 g) se připraví z terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,14 g) a 2-chlor-4-kyanopyridinu (0,74 g) podle metody D28. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 317 (MH+) . C17H24N4O2 vypočteno 316.
Popis 64: 4-Kyan-2-[ ( (S)-l-piperidin-2-ylmethyl)amino]pyridin
Sloučenina uvedená v názvu (0,17 g) se připraví ze sloučeniny D63 (0,243 g) a kyseliny trifluoroctové podle metody D29. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 217 (MH+) . Ci2H16N4 vypočteno 216.
Popis 65: terc-Butylkarbonát (S)-2-[ (5-brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1 g) a 5-brom-2-chlorpyrimidin (0,9 g) se smísí s xylenem (20 ml) obsahujícím uhličitan draselný (1,29 g) a diizopropylethylamin (2,43 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, pentan - 25% ethylacetát/pentan). Příslušné frakce se seberou,
rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,43) jako bezbarvá guma.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 272 (MH+-tercBOC) .
CioHi4N4Br vypočteno 371.
Popis 66: (S)-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (1,40 g) se připraví ze sloučeniny D65 (2,1 g) podle metody D9.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 272 (MH+) . CioH14N4Br vypočteno 271.
Popis 67: terc-Butylester (S)-2-[ (3-kyan-6,7-difluorchinolin2-ylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,1 g) a 2-chlor-3-kyan-5,6-difluorchinolin (1,12 g) se podle metody D28 smísí v xylenu (15 ml) obsahujícím uhličitan draselný (4,0 g) a diizopropylethylamin (4 ml) a zahřívá se k varu po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, dichiormethan jako eluent) a po spojení příslušných frakcí se získá sloučenina uvedená v názvu (1,8 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 403 (MH+) . C2iH24N4O2 vypočteno 402.
Popis 68: (S)-6,7-Difluor-2-[(piperidin-2-ylmethyl) amino]chinolin-3-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu (1,40 g) se připraví ze sloučeniny D67 (1,8 g) podle metody D9.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 303 (MH) . C16H16F2N4 vypočteno 302.
Popis 69: terc-Butyikarbonát (S)-2-[(5-brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (2 g), 5-brom-2-chlorpyrimidin (1,93 g) se spojí v xylenu (40 ml) obsahujícím uhličitan draselný (2,76 g) a diizopropylethylamin (5,23 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (pentan - 25% ethylacetát/pentan). Příslušné frakce se seberou, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená* v názvu (1,78 g) jako bezbarvá guma.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 257 (MH+-tercBOC) . Ci4H2iBrN4O2 vypočteno 357.
Popis 70: (S) -(5-Brompyrimidin-2-yl)pyrrolidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (1,40 g) se připraví ze sloučeniny D69 (1,78 g) podle metody D9.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 258 (MH+) . C9Hi2N4Br vypočteno 257.
Popis 71: 3-(l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}methanoyl)benzoová kyselina
Methylester 3-(1-{(S)-2-[(6,7-difluorchinoxalin-2-ylamíno)methyl]piperidin-l-yl}methanoyl)benzoové kyseliny (0,5 g) se rozpustí v methanolu (15 ml) a směs se nechá reagovat s hydroxidem sodným (1,7 ml). Reakční směs se míchá 12 hodin, přidá se další 1M hydroxid sodný (1,7 ml) a míchání pokračuje
·· · ···· ··· • · · · · ···· • · · · · · ·· · · · · , ....... - . - - .·. -. . -.. . ·- - · - - · e- - -e- —e- - —ě- - · -«·- ··« ···· ·· ..... ·· · dalších 24 hodin. Reakční směs se zředí s vodou a promyje se s ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje s ethylacetátem (3 x). Spojená organická fáze se suší (MgSO4) , filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,463 g) jako žlutá pevná látka.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 427 (MH+) . C22H2oF2N403 vypočteno 426.
Popis 72: 5-Brompyridin-2-ylester 1,1,1-trifluormethansulfonové kyseliny
K roztoku 5-brom-2-pyridonu (3 g) v dichlormethanu (60 ml) a pyridinu (60 ml) se přidá při teplotě 0 °C a pod argonem po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (5,4 g).
Vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 20 hodinách se odpaří a. zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním s ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,5 g) jako žlutý olej. XH NMR δ: 7,10 (IH, d, J = 8 Hz), 8,00 (IH, dd, 2,4 a 8 Hz), 8,4 6 (IH, d, J = 2,4 Hz) .
Popis 73: terc-Butylester (S)-2-[(5-bromopyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,22 g) se získá z terc-butylesteru (S)-2-(aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (1 g) a sloučeniny D72 (1,7 g) podle metody D69. Hmotnostní spektrum (elektrosppej LC/MS, API+: Nalezeno 356 (MH+) .
Ci5H22 79BrN3O2 vypočteno 355.
Popis 74: (5-Brompyridin-2-yl)-(S)-l-pyrrolidin-2-ylmethylamin
K roztoku sloučeniny z D73 (0,49 g) v dichlormethanu (40 ml) se při teplotě místnosti přidá kyselina trifluoroctová (5 ml).
• · • · • · 4
ΊΣ
Po 48 hodinách se reakční směs odpaří a rozdělí se mezi chloroform a 1M hydroxid sodný. Vodná vrstva se extrahuje s chloroformem a spojené organické extrakty se suší a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,33 g) jako oranžový olej. ‘Ή NMR δ: 1, 44-1, 48 (1H, m) , 1,71-1,81 (3H, m) , 2,05 (1H, br s), 2,93 (2H, m), 3,09-3,13 (1H, m) , 3,35-3,41 (2H, m), 4,99 (1H, br s) , 6,32 (1H, d, J = 9 Hz) , 7,43 (1H, dd, J = 3 and 9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 3 Hz) .
Popis 75: N-(4-Benzylmorfolin-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoracetamid
K (4-benz,yImorfolin-3-yl)methylaminu (7,34 g) v dichlormethanu (240 ml) se přidá triethylamin (5,83 ml) a poté se přidá po kapkách během 25 minut při teplotě 0 °C pod argonem anhydrid kyseliny trifluoroctové (8,23 g). Reakční směs se nechá při teplotě okolí a po míchání po dobu 18 hodin se zředí dichlormethanem a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se oddělí, suší a po odpaření se získá hnědá guma, která se čistí na silikagelu eluováním směsí ethylacetát-pentan a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,17 g) jako oranžová guma. Hmotnostní spektrum (API+) : nalezeno 303 (MH+) . C14H17F3N2O2 vypočteno 302.
Popis 76: 2,2,2-Trifluor-N-morfolin-3-ylmethylacetamid
Ke sloučenině z D75 (1,62 g) v methanolu (40 ml) se přidá palladiová čerň (0,45 g) a kyselina mravenčí (10 kapek) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Dále se přidá další palladiová čerň (0,225 g) a kyselina mravenčí (10 kapek) a po 1 hodině se reakční směs filtruje přes Kieselovu infuzoriovou hlinku a filtrát se odpaří na oranžovou gumu. Opětným odpařením z dichlormethanu se získá sloučenina uvedená
• «
v názvu (1,4 g) jako růžová pevná látka. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 213 (MH+) . C7H11F3NO2 vypočteno 212.
Popis 77: terc-Butylester 3-[(2,2,2-trifluorethanoylamino)methyljmorfolin-4-karboxylové kyseliny
Směs sloučeniny D76 (1,75 g), triethylaminu (2,25 ml) a diterc-butyldikarbonátu (3,59 g) v dichlormethanu (75 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se postupně s 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, suší se odpaří se na gumu. Chromatografií na silikagelu, eluováním směsí ethylacetátpentan se získá sloučenina uvedená v názvu (1,70 g) jako světle žlutá pevná látka. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 213 (MH-terc-Boc)+. C12H19F3N2O4 vypočteno 312.'
Popis 78: terc-Butylester 3-aminomethylmorfolin-4-karboxylové kyseliny
Směs sloučeniny z D77 (1,7 g) a uhličitanu draselného (3,77 g) v methanolu (80 ml) a vodě (27 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin a poté se zahřívá na 50 °C po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se koncentruje k odstranění methanolu, zředí se vodou a extrahuje se s ethylacetátem (3 x) a dichlormethanem (4 x). Spojené extrakty se suší a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,97) jako žlutá guma. Hmotnostní spektrum (API+): Nalezeno 116 (MH-terc-Boc)+. C10H20N2O3 vypočteno 216.
Popis 79: terc-Butylester 3-[(5-brompyrimidin-2-ylamino)methyl]morfolin-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (1,19 g) se získá ze sloučeniny D78 (0,97 g) a 5-brom-2-chlorpyrimidinu (0,87 g) podle metody D30.
• φ
Hmotnostní spektrum (API + ) : Nalezeno 273 (MH+-terc-Boc) .
C24H2i79BrN4O3 vypočteno 372.
Popis 80: (5-Brompyrimidin-2-yl)morfolin-3-ylmethylamin
Ke sloučenině D79 (1,15 g) v dichlormethanu (45 ml) se při 0 °C přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Vzniklý roztok se vlije do ledu a nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a poté se extrahuje dichlormethanem (2 x). Organické vrstvy se suší a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,85 g) jako ne zcela bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 273 (MH+) . Ci9Hi379BrN4O vypočteno 272.
Popis 81: terc-Butylester (S) -2-[(4-kyan-2,6-difluorfenylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny terc-butylester (S)-2-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,36 g) a 3,4,5-trifluorbenzonitril (l,00g) se zahřívá pod argonem v xylenu (10 ml) obsahujícím diizopropylethylamin (3,3 ml) po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se po odpaření se získá pevný produkt sloučeniny uvedené v názvu (0,16 g) jako ne zcela bílý prášek. Chromatografií matečných louhů na silikagelu eluováním směsmi ethylacetátu a pentanu se získá další produkt uvedený v názvu (0,92 g) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno ,252 (MH+-terc-Boc) . C1.8H23F2N3O2 vypočteno 351.
Popis 82: 3, 5-Difluor-4-[((S)-l-piperidin-2-ylmethyl)amino]benzonitril
Kyselina trifluoroctová (3 ml) se přidá k roztoku D81 (1,05 g) v dichlormethanu (27 ml) při teplotě 0 °C. Teplota reakční •4 —
·«• * 9 ♦ * 9 · · · ···· ·· *··’ směsi se nechá dosáhnout teploty okoli a směs se poté míchá 4 hodiny a poté se vlije do nasyceného vodného uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem a spojené extrakty se suší a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,59 g) jako ne zcela bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 252 (MH+) . C3.3H15F2N3 vypočteno 251.
Popis 83: terc-Butylester (S)-2-[(4-kyan-2, 6-difluorfenylamino)methyl]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,295 g) se získá z terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0, 402 g) a 3,4,5-trifluorbenzonitrilu (0,314 g) za použití podobného postupu jak je popsáno v popisu 81. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 238 (MH+-terc-Boc) C17H21F2N3O2 vypočteno 337.
Popis 84: 3, 5-Difluor-4-[((S)-l-pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu (0,19 g) se získá ze sloučeniny D38 (0,28 g) za použití podobného postupu, který je popsán v popisu 82.
Popis 85: terc-Butylester (S)-2-[(5-ethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,10 g) se získá z (S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0,75 g) a 2-chlor-5ethylpyrimidinu (0,53) za použití podobného postupu jak je popsáno v popisu 81. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS): Nalezeno 307 (MH+) . CieH26N4O2 vypočteno 306.
7ϋ ·«·©·©·«·
Popis 86: (5-Ethylpyrimidin-2-yl)-(S)-l-pyrrolidin-2-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,07 g) se získá ze sloučeniny D85 (0,10 g) za použití metody D9. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 207 (MH+) . ChHi8N4 vypočteno 206.
Popis 87: terc-Butylester (S)-2-[(2,2,2-trifluorethanoylamino)methyl]pyrrolidin-1-karboxylové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru (S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (1,3 g) v dichlormethanu (50 ml) obsahující triethylamin (1,4 ml) se přidá pod argonem a po kapkách anhydrid kyseliny trifluoroctové. Po 16 hodinách při teplotě okolí se reakční směs zředí s dichlormethanem a promyje se solankou. Vodná vrstva se extrahuje s dichlormethanem a spojené extrakty se suší a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu eluováním směsí pentan-ethylacetát se získá sloučeniny uvedená v názvu (1,43 g) jako oranžový olej. 1H NMR δ: 1,30-1,50 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,60-1,75 (1H, m), 1,801,95 (2H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 3,22-3, 30 (lH,m) , 3,30-3,55 (3H, m) , 9,03 (1H, br s) .
Popis 88: terc-Butylester (S) -2-{[methyl-(2,2,2-trifluorethanoyl)amino]methyl}pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Hydrid sodný (0,23 g, 60% disperze v oleji) se přidá pod argonem k roztoku sloučeniny D87 (1,4 g) v dimethylformamidu. Po 1 hodině se přidá jodmethan (0,32 ml) a reakční směs se míchá dalších 16 hodin dříve než se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje s ethylacetátem a spojené extrakty se se promyjí solankou, suší se a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (1,6 g) jako oranžový olej.
99 ·· ···· ·· · ·· · • · · · · ·· · · · • · ··· ··· •___· . ;· ·_ · J» _· ·. .·.·
...... - - - - · - -9--9-9 9 9 · · 9 ···· ·· ·♦ .....
Hmotnostní spektrum (API + ) : Nalezeno 311 (MH+) : C13H21F3N2O3 vypočteno 310.
Popis 89: terc-Butylester (S)-2-methylaminomethylpyrrolidin-lkarboxylové kyseliny
Směs sloučeniny D88 (1,47 g) a 1M uhličitanu draselného (20 ml) v methanolu (50 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Po odstranění methanolu ve vakuu se zbytek rozdělí mezi chloroform a vodu. Vodná vrstva se extrahuje s chloroformem a spojené extrakty se suší a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,82 g) jako oranžový olej.
Popis 90: terc-Butylester (S)-2-{[(5-brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyljpyrrolidin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,85 g) se získá ze sloučeniny D89 (0,82 g) a 5-brom-2-chlorpyrimidinu (0,77 g) podobným způsobem jak je popsáno v postupu popisu 81. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 371 (MH+) . Ci5H2379BrN4O2 vypočteno 370.
Popis 91: (5-Brompyrimidin-2-yl)methyl-(S)-l-pyrrolidin-2-yl)methylamin
Roztok sloučeniny D90 (0,82 g) v dichlormethanu (50 ml) a kyseliny trifluoroctové (10 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin a poté se odpaří a rozdělí se mezi ethylacetát a 1M hydroxid sodný. Organická fáze se oddělí, suší se a odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu jako oranžový olej (0,54 g) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 271 (MH+) . Ci0H1579BrN4 vypočteno 270.
Popis 92: terc-Butylester (S)-2- [ (5-acetylpyrimidin-2-ylamino)methyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
* ·
Sloučenina uvedená v názvu (0,57 g) se připraví ze sloučeniny D69 (1,06 g), (1-ethoxytributyltinu (1,2 ml) a tetrakistrifenylfosfin) palladia ( 0 ) (0,172 g) podle metody příkladu 171.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 321 (MH+) . C16H24N4O3 vypočteno 320.
Popis 93: Trifluoracetát l-{2-[((S)-l-pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-yl}ethanonu
K roztoku sloučeniny D92 (0,57 g) v dichlormethanu (18 ml) se při 0 °C přidá po kapkách kyselina trifluoroctová (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny, odpaří se a získá se sloučeniny uvedená v názvu jako žlutá guma (1,13 g). Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 221 (MH+) . ChHi6N4O vypočteno 220.
Popis 94: terc-Butylester (S)-2-[(5-chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (3,38 g), 2,5-dichlorpyrimidin (2,50 g), uhličitan draselný (4,67 _g) a diizopropylethylamin (8,79 ml) se zahřívá v xylenu (60 ml) na 100 °C po dobu 3,75 hodin. Ochlazená reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří na gumu, která se chromatografuje na silikagelu eluováním frakcemi ethylacetátpentan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka (2,55 g) . Hmotnostní spektrum (API + ) : Nalezeno 213 (MH+terc-Boc) . Ci4H2i35ClN4O2 vypočteno 312.
Popis 95: (5-Chlorpyrimidin-2-yl)-(S)-l-pyrrolidin-2-ylmethylamin ·· »···
• · · · · • · · ♦ • ·· · · v . .. .. - - ........-......... -* ·- -· « β- -9---9
...... ··
Sloučenina D94 (2,5 g) se rozpustí v dichlormethanu (63 ml), ochladí se na 0 °C a po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (7 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny, znovu se ochladí na 0 °C a přidá se další kyselina trifluoroctová (3 ml). Po 2 hodinách při teplotě okolí se směs opatrně vlije do směsi ledu a nasyceného uhličitanu draselného a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem (4 x) a spojené extrakty se suší a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (1,74 g) jako oranžová pevná látka. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS): Nalezeno 213 (MH+) . C9H1335C1N4 vypočteno 212.
Popis 96: terc-Butylester (S)-2-((5-kyanopyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester (S)-2-aminomethylpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0,3 g), 6-chlornikotinonitril (0,21 g), uhličitan draselný (0,41 g) a diizopropylethylamin (0,78 ml) se zahřívá v xylenu při 130 °C po dobu 26 hodin, ochladí se a směs se filtruje přes Kieselovu infuzoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsmi ethylacetátu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,2 g) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 303 (MH+) . C16H24N4O2 vypočteno 302.
Popis 97: 6-[((S)-l-Pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
Roztok sloučeniny D96 (0,2 g) v dichlormethanu (20 ml) a kyselině trifluoroctové (2,5 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny, odpaří se a rozdělí se mezi dichlormethan a 1M hydroxid sodný. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem a spojené extrakty se suší a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu jako guma (0,137 g). Hmotnostní spektrum x
• · ·· · · · • · · · · ···· • · <· · · · · · · · · ·
... .... ..... ............. . . ·_·._____· .
···· ·· ·· ··· ·· · (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 203 (MH+) . CuHi4N4 vypočteno 202.
·· ·*··
Popis 98: 6-Methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ylester 1,1,1trifluormethansulfonové kyseliny
K roztoku 6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-olu (1 g) v dichlormethanu (40 ml) obsahující trithylamin (1,35 ml) se při teplotě 0 °C a pod argonem přidá po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,46 ml). Teplota vzniklého roztoku se nechá dosáhnout na teplotu okolí a směs se míchá, načež se směs rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje solankou, suší se a po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu eluováním směsmi ethylacetátu a pentanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,8 g) . NMR δ: 2,53 (3H, s),
2,55 (3H, š) , 6, 63 (IH, s) .
Popis 99: 2,2,2-Trifluor-N-(S)-l-pyrrolidin-2-ylmethylacetamid
Sloučenina uvedená v názvu (2,31 g) se získá ze sloučeniny D87 (5,5 g) za použití metody D97. 1H NMR δ: 1, 30-1,50 (IH, m) ,
1, 70-1, 95 (3H, m) , 2,20 (IH, br s), 2,85-2, 90 (IH, m) , 2,942,97 (IH, m) , 3,07-3,12 (IH, m) , 3, 37-3,39 (IH, m) , 3,44-3,48 (IH, m) , 7,15 (IH, br s) .
Popis 100: 2,2,2-Trifluor-N-((S)-1-{1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4yl]methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu (3,84 g) se získá ze sloučeniny D99 (2,31 g) a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (3,08 g) za^použití metody příkladu 299. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 416 (MH+) . Ci8Hi7F4N3O2S vypočteno 415.
•9 9999 ·« 9 99 9 *9 9 9 9 99 999 • 9 99 « « 9 9 9 • 999 9 · 99 99999
.._β_ —-φ- -φ- -<·ν· V“ φ“ • •99 99 99 999 99 9
Popis 101: 1-((S)-2-Aminomethylpyrrolidin-l-yl)-1-[5-(4-fluorfenyl) -2-methylthiazol-4-yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (2,45 g) se získá ze sloučeniny D100 (3,84 g) za použití podobného postupu jak je popsáno v D78. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS): Nalezeno 320 (MH+) . Ci6Hi8FN3OS vypočteno 319.
Popis 102: terc-Butylester 3-[(2,2,2-trifluorethanoylamino)methyl]morfolin-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,56 g) se získá ze sloučeniny D77 (0,55 g) a jodmethanu (0,12 ml) za použití metody, která je podobná metodě popsané v popisu 88. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 227 (MH+-terc-Boc) . C13H21F3N2O4 vypočteno 326.
Popis 103: terc-butylester 3-methylaminomethylmorfolin-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,29 g) se získá ze sloučeniny D102 (0,56 g) za použití metody popisu 89.
Popis 104: 3-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}morfolin-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu (0,3 g) se získá ze sloučeniny D103 (0,29 g) a 5-brom-2-chloropyrimidinu (0,26 g) za použití metody popisu 81. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS): Nalezeno 287 (MH+-terc-Boc) . Ci5H2379BrN4O3 vypočteno 386.
Popis 105: (5-Brompyrimidin-2-yl)methylmorfolin-3-ylmethylamin
Sloučenina uvedená v názvu (0,19 g) se získá ze sloučeniny ·· ··*· ·· · ·· * • * · ···· · 9 · • 4 · · · ···· ···· »999 ·99 . ____ . ·_ _ ·___· ·__· _·_ ·__· · ···* *♦ ·· ··· ·· *
D104 (0,3 g) podle metody popisu 91. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 287 (MH+) . C10Hi579BrN4O vypočteno 286.
Příklad 1: 1-[2-(Benzoxazol-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]-1(2-methyl-5-fenylthiazol-4-yl)methanon
Amin D3 (0,11 g) triethylamin (0,05 g) a 2-methyl-5-fenylthiazol-4-karbonylchlorid (0,12 g) se spojí v dichlormethanu (5 ml) a směs se třepe 16 hodin. Organická fáze se promyje s vodou, filtruje se přes Whatmanovu separační zkumavku, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a po sloupcové chromatografií (silikagel, 0-10% (9:1 methanol/amoniak) v dichlormethanu jako eluentu) se získá sloučenina uvedená v názvu (0,13 g) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 433 (MH+) . C24H24N4O2S vypočteno 432.
Sloučeniny příkladů uvedených dále se připraví z vhodného aminu a chloridu kyseliny za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 1.
Příklad Amin Y Ar2 Ar1 Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) API+
• ·
2 D3 ch2 °O 7 ί Nalez.· 412(14114) · C26H2SN3O2 :vypočteno 411
3 D3 ch2 Me /N==ť °γΝ σ Nalezl 418 (MH4). C^HzjNíOs (Vypočteno 417
4 D3 ch2 <?cf3 σ Nalez, 420 (MH4). C2iH2oF3N303 i vypočteno 419
5 D3 ch2 rí, Nalez. 386 (MH4). C24H23N3O2 vypočteno 385
6 D3 ch2 ! Nalez.! 366 (MH4). CaiH^jNjOs vypočteno 365
7 D3 ch2 és Nalez. 462 (MH4). C2oH2oIN3Ozivypočteno 461
8 D5 ch2 (Nalez.! 420 (MH4). C^oF^Cb vypočteno! 419
9 D5 ch2 JMe 1 Nalez. 418 (MH4). C23H23NJO:} Vypočteno. 417
10 · D5 ch2 % Nalez. 412 (MH4). C26H2sN3O2 Vypočteno 411
11 D5 ch2 & 7 [Nalez. 462 (MH4). C2olÍ2oIN302Ívypo£teno 461
• o • ·
12 D3 ch2 Ph /θ'/ ó , Nalez. 336 (MH*). C2oH2lN302vypočteno 335
13 D9 ch2 F η,νΎ ά i Nalez. 450 (MH*). C24H24FN5OS vypočteno 449
• Me
14 D9 ch2 y °γΝ fr ά i Nalez. 417 (MH*). C^H^NíOz vypočteno 416
u
15 D13 ch2 ď ζδΎ xL/N í Nalez. 434 (MH*). C^H^NsO^ vypočteno433
X u
u
16 D13 CHa 9cf3 Nalez. 436 (MH*). C2lH2oF3N302S vypočteno 435
u
17 D13 ch2 CQ. . Nalez. 428 (MH*). C26H25N3OS: vypočteno 427
u
18 D13 ch2 O rt ! Nalez. 449 (MH*). C24H24N4OS2|vypočteno 448
sz^7 Me
19 D15 ch2 F ί Nalez, 461 (MH*). C26H25FN4OS· vypočteno 460
\^N Me
·· · · • 9
20 D15 ch2 Me ΟγΝ σ Nalez. 428 (MH*). C25H25N5O2 vypočteno 427
21 D15 CHz OCF, ď v Nalez. 430 (MH*). C23H22F3NjO2 vypočteno 429
22 D15 ch2 ór u Nalez. 472 (MH*). C22H22IN3O vypočteno 471
23 D15 ch2 Nalez. 1396 (MH*). C^gHjjNjOívygočteno 395
24 D19 ch2 OCF, ó- íx í Nalez. 431 (MH*). C22H2iF3N4O21 vyp očteno 43 0
25 D19 ch2 u Íl Nalez. 431 (MH*)· CyHfeiFaNíCh vypočteno 430
26 D19 ch2 ů Íl Nalez. 473 (MH*). C21H21IN4O |vypočteno472
27 D19 ch2 F Q s-Sů Me Íl Nalez. 462 (MH*)· C2jH24FN5OS :vypočteno 461
28 D19 ch2 Me N=( OyN σ Íl Nalez. 429 (MH*). C24H24N6O2 vypočteno 428
• · •··-----«· '* -β—β •··· ·· ·· »· · · · • β · · · • · · · · · ·
-β- e------©- --β »·· ·· ·
29 D33 ch2 F ó Sjt Me TX N Nalez. 462 (MH*). C^^OS vypočteno 461
30 D35 ch2 F ί Nalez. 462 (MH*).
Q XX C25HmFN5OS vypočteno 461
• Me
31 D37 ch2 F ιΓ^ΐ Nalez,462 (MH*).
Q XX C25H24FN5OS1 vypočteno 461
sn'
y=n Me
Příklad 32 : 1-[ (S) -2- (Benzoxazol-2-ylaminomethyl) piperidin-l-yl]-l-[5(4-fluorfenyl) -2-měthylthiazol-4-yl]methanon
Směs aminu D5 (0,05 g), 2-methyl-5-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,026 g) a diizopropylethylaminu (0,06 ml) v dimethylformamidu (5 ml) se nechá reagovat s [O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1, 3, 3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem] (0,042 g) a směs se míchá 48 hodin. Směs se zředí s ethylacetátem, promyje se hydrogenuhličitanem sodným a vodou, suší se, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan - 1% methanol/dichlormethan) a získá se sloučenina uvedená v názvu. (0,05 g) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 451 (MH+) . C24H23FN4O2S vypočteno 450.
Sloučeniny příkladů uvedených dále se připraví z vhodného aminu a kyseliny za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 32.
• ·
Příklad -- Amin & Y A? Ajý Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) ΑΡΓ
33 D7 0 Me H HZ ά ; Nalez.. 420 (MH4). C22H21N5O4 vypočteno 419
34 Dli ch2 F Q οσ Nalez. 461 (MH4). C26H25FN4OS (vypočteno 460
yf Me
35 Dli ch2 Me °γΝ α οσ Nalez. 428 (MH4). C2sH2sNs(Xivyp_°£ten0 427 i Připraveno jako HC1 sůl
36 Dli ch2 OCF, ď ca Nalez. 430 (MH4). C23H22F3N3O2 vypočteno 429 Připraveno j ako HC1 sůl
37 D13 ch2 % ( Nalez. 402 (MH4). C24H23N3OS vypočteno 401
38 D17 ch2 F O ca Nalez. 461 (MH4). C26H25FN4OS i vypočteno 46Ó.
y=N Me
• _ · _ · ·· ·· ' ··'
-e-β- - -e-ee---0355
39 D21 ch2 F a Nalez. 412 (MH*). CžlH^FNjOS vypočteno 411
\^N
Me
40 D21 ch2 Me °yN Cr ' Nalez. 1379 (MH*). CzoHzžNgC^ vypočteno 378
íiT
u
41 D23 ch2 F o σ Found 412 (MH*). ČžlH^FNsOS vypočteno 411.
sV Me
42 D25 ch2 F i Nalez. 462 (MH*). CosHjmFNsOS vypočteno 461
δ'τ' Me
43 D25 ch2 F Nalez. 448 (MH*). 02412^508: vypočteno 447
\=s=N
44 D25 ch2 F Nalez. 445 (MH*). CWfeFNfiO vypočteno 444
zN-N Me
• 9
9
9« • 9
-9-9- ... .e ee 89
45 D25 ch2 F N— Me Qv N^N Nalez. 445 (ΜΗ4). C25H25FN(>0 vypočteno 444
46 D25 ch2 N-Ns H Found431 (ΜΗ4). C^FNgO i vypočteno 430
47 D25 ch2 /F ' y=N Me Nalez. 462 (MH4). C25H24FNjOS [vypočteno 461
48 D25 ch2 F ΧΪΧ ZN-N Me Nalez. 446 (MH*). C24H24FN7O vypočteno 445
49 D25 ch2 Qr ςν Νχ^Ν i Nalez.l 397 (MH*). C25H24N4O vypočteno 396
50 D25 ch2 ΊΎ <X;ří>^OMe ςν Νχ^Ν i Nalez. 456 (MH4). 70 C22H23 BrN<tO2 vypočteno 455.
51 D25 ch2 °yN σ ςν Ν^>Ν ί Nalezj 429 (MH4). Ο24Η24Ν6θ2 vypočteno 428
• · · • · · · · • · φ · · • · φ φ · · · •φ------e--β-- ..-.ί • 11 φφ ·
52 D25 ch2 OCF, ď Qr N-^N Nalez. 431 (MH*). C22H2lF3N4O2: vypočteno 430
53 D27 ch2 F F i Nalez. 512 (MH*).
w F, vS CzéH^FjNsOS ] vypočteno
Η 1 511
β'τ' Me
Me
54 D27 ch2 F F 1 Nalez. 498 (MH4).
ó Fs Ψ, C^H^FsNsOS i vypočteno 497
Me
55 D27 ch2 F F 1 ί Nalez. 495 (MH4).
ífj K ClčH^FaNíO. vypočteno
494
Η V γ\
ZN-N Me
Me
56 D27 ch2 F I Nalez. 481 (MH4).
ifj A ΊίΊ C25H23F3N6O: vypočteno
γ II V ’ 480
γΐ
fi-Ú Me
H
57 D27 ch2 V F | Nalez. 495 (MH4).
řň Fx ΤίΊ C26H2sF3N6O; vypočteno
v II V 494
Jr ÍA Me
Me
• ·
58 D27 ch2 F N-Ns Me Fx F ii V Me Nalez. 495 (MH4). C^H^FjNgO vypočteno 494
59 D27 ch2 Νγ\ Me Nalez. 447 (MH4). C26H24F2N4O! vypočteno 446
60 D29 ch2 Fx F cx u Nalez. 434 (MH4). C24H2lF2N5O1 vypočteno 433
61 D29 ch2 F <7 /~N Me Fx F cx irj : Nalez. 482 (MH4). C25H22F3N5O2'vypočteno 481
62 D29 ch2 T Me %. Nalez.'. 498 (MH4). C^H^FjNsOS vypočteno 497
63 D29 ch2 Me °γΝ σ Ί ! Nalez. .465.(^1114). C24H22F2Ne02 vypočteno 464
64 D29 ch2 Ί ; Nalez. 467 (MH4). C22Hl9F5N4O2. vypočteno 466
• ····
65 D29 ch2 A Nalez. 459 (MH4). C27H24F2N4O vypočteno 458
66 D29 ch2 XX X Nalez. 491 (MH4). C22H2i79BrF2W2 vypočteno 490
67 D29 ch2 Jn-n Me Nalez.. 481 (MH4). CjsHaFjNsO. vypočteno 480
68 D29 ch2 N-ří Me Nalez. 481 (MH4). CasH^NfiOvypožteno 480
69 D29 ch2 F ťr /1-N Me A i Naiez. 482 (MH4). C24H22F3N7Ovypočteno 481
70 D29 ch2 X Nalez. 433 (MH4). Q2SH22F2N4OI vypočteno 432. '
71 D29 ch2 F sz A : Nalez. 484 (MH4). C24H20F3N5OS vypočteno 483
í*
*
72 D33 ch2 F N-N Me Nalez. ': 445 (MH1). C25H25FN6O vypočteno 444
73 D39 ch2 Me ů' Nalez. 419 (MH1). CyH^NeCb vypočteno 418
74 D39 ch2 <?CF, σ' ά Nalez. 421 (MH*). C20H19F3N4O3, vypočteno 420
75 D39 ch2 F Me u Nalez. 452 (MH1). C^FNjOlS; vypočteno 451
76 D39 ch2 Á ά i Nalez.: 463 (MH1). Cl9HI9IN4O2 vypočteno 462
77 D47 o F ^=N Me 'Á j Nalez. . 500 (MH1). C24H2oF3N502 S vypočteno 499
78 D47 o (^)í zN-N Me' F fyS ii y n'^?\ Nalez. 483 (MH1). C24H2iF3N6O2:vypočteno 482
• · «
···· ··
79 D47 O N-N^ Me F A Nalez. 483 (MH4). C24H2iF3N6O2 vypočteno 482
80 D49 ch2 F Nalez.. 463 (MH4).
ó . % Nx/\ C24H23FNeOS ; vypočteno, 462
S Y . Me
81 D50 CHí F ιΓ^ΐ : Nalez. 463 (Mlť).
Q ii y V\ Cz-íHyFNeOS; vypočteno 462
SZ Me
82 D53 ch2 F Nalez. 493 (MH4).
v aJn C26H25FN4OS2 vypočteno
rii ' 492
y
sy^N Me
83 D29 ch2 e i · ί Nalez. 435 (MH4).
A C23H20F2N6O vypočteno 434
84 D29 ch2 p I Nalez.. 434 (MH4).
IL Y yS QmHziFiNsO vypočteno
• nYY AA 433
85 D29 ch2 F i , Nalez. 434 (MH4).
*í X yS C24H2,F2N5O [vypočteno
KX ii y 433
86 D29 ch2 cc K F yS ii y Nalez. ! 414 (MH*). C2iH2iF2N5O2 vypočteno 413
87 D29 ch2 Fs c í^alez. 435 (MH*). C23H2oF2NůOvypočteno 434
88 D55 ch2 p: NC χχ Nalez. 419 (MH*). C^H^FNgO vypočteno 418
JN-N Me
89 D57 ch2 F ó χ/' Nalez. 480 (MH*). CHH21F4N5OS vypočteno 479
sČf
Me
90 D49 ch2 Λ”) CS £ Nalez. 388MH*). C2IH21N7O vypočteno 387
la
91 D29 ch2 F Q sZ^7 Me2N Fs X : Nalez. 527 (MH*). i vypočteno 526
92 ’ D29 ch2 Οχ O(CH2)3NMe2 Fs X Ns-A. •i Nalez. 1484 (MH*)- C26H3lF2N5O2 vypočteno 483
' Í&lšífc • · • · · • ····
109 D29 ch2 A Nalez.. 441 (MH4). CzjHipFg^Oz vypočteno 440
110 D62 ch2 F x> Nalez. 436 (Mlť). CjsH^FNsOS vypočteno 435
\^N Me
111 D62 ch2 r=f. 05 í Nalez. 403 (Mřť). C22H22Ná02vypočteno 402
Ax
112 D64 ch2 F Q CN Nalez. 436 (Mlť). C23H22FN5OS vypočteno 435
sy^N Me
113 D29 ch2 0 ; Nalez. 439 (MH4). C^oF^OS : vypočteno 438
114 D29 ch2 φ^ΝΗ N=/ A Nalez.' 423 (MH4). C22H20F2N6O vypočteno 422 .
115 · Ď29 ch2 F li V Nalez. 424 (MH4). C2lHl9F2N7O vypočteno 423
116 D29 ch2 F Nalez.'. 440 (ΜΗ4). C22H19F2N5OS vypočteno 439
117 D29 ch2 Cl '4 Nalez. 452 (MH*). C2lHlgCl2F2N4Ovypočteno 451
118 D29 ch2 χΥ Μβ<Τψ OMe A Nalez. 443 (MH4). C23H24F2N4O3 vypočteno 442
121 D49 ch2 Οχ 1 Nalez. 399 (MH4). CBH^NeO vypočteno 398
122 D49 ch2 %XN •Mv : Nalez. 387 (MH4). C^H^NáO vypočteno 386
123 D49 ch2 Οχ Nalez. 399 (MH*). CzjHaNéO vypočteno 398
124 D29 ch2 ^N-N MeO 0 NxA, ‘ Nalez. 525 (MH4). QtfH^FsNgOjz vypočteno 524
125 D29 ch2 Me F II j1 Nalez. 418 (MH4). C2oH2iF2N50S vypočteno 417
·· ····
·· ·
126 D29 ch2 N=N F Xx Nalez. 482 (MH1)· Ο^Η^ΡβΝγΟ vypočteno 481
127 D55 ch2 N-N Met/ Όχ Nalez. 463 (MH*). (AH^FNfiCh vypočteno 462
128 D66 ch2 F Me vs NxABr Nalez. 490 (MH*). C2,H21 79BiFN5OS vypočteno 489
129 D66 CH2 /)] V vs V-er Nalez. 459 (MH*). (ioH^^rFNeO vypočteno 458
130 D66 ch2 F rN VS A [Nalez. 460 (MH*). ClsHisBrFNyO í vypočteno 459
131 D66 tXBr ! Nalez. 426 (MH*)· CmHm^BiNsO vypočteno 425
·· ···«
'····' ·» *' ·· A·'·' *·'·
132 D66 ch2 F VS ^Br Nalez. 474 (MH4). C2oH2i BíFNyO vypočteno 473
N=N
133 D66 ch2 F Q ΎΝ1 A Nalez. 506 (MH4). C2iH2j79BrFN5O2S vypočteno! 505
^s=N HOH2C
134 D66 CHi Me P=( °yN vs 'Ά Nalez. 457 (MH4)· C2oH2i79BrNfi02 vypočteno 456 '
σ
135 D66 ch2 Oy NCXr Nalez. 426 (MH4). CaoH^^BrNsO vypočteno 425 .
136 D68 ch2 N=/ xx Nalez:. 447 (MH4). vypočteno 446
137 D68 ch2 xx Nalez. 458 (MH4). C^eH^FiNsO; vypočteno 457
138 D68 ch2 F Q XX Nalez j 522 (MH4). Ca/H^FjNsOS; vypočteno 521’
^=N Me
139 D68 ch2 ^XXX Nalez. 457 (MH4). C^H^F^O vypočteno 456
·· ···«* • · · · · ·· • · · · · • · · · · · ___·_____·___·_·....
···· ·· ·· ··· ·· · • · · • · · · • · ··· •_· · i 00
| 140 D68 ch2 F JT” .TA Nalez. 491 (MH4). C26H2iF3N6O vypočteno 490
141 D68 ch2 x«: Nalez. 446 (MH4). C2sH2lF2NsOi vypočteno 445
142 D68 ch2 XX ' Nalez. 464 (MH4). C24HJ9F2N5OS vypočteno 463
143 D29 ch2 i * A íalez. ind 433 (MH4). C25H22F2N4O i vypočteno 432
144 D29 ch2 F F u Nalez. 441 (MH4). C23H19F3N4O2 requires 440
145 D29 ch2 F την Nalez. 441 (MH4). C23H19F3N4O2 vypočteno 440
146 D29 ch2 F ΊΠ* Nalez. 441 (MH4). CuHigFjNíQi vypočteno 440
147 D29 ch2 v \ /° A Nalez. 459 (MH4). C23H18F4N4O2 ^vypočteno 458
• ·
101
148 D62 CH2 F Λ Nalez. 405 (MH4). C^HjjFNóO 1 vypočteno 404
N-N H
149 D62 ch2 ZN-N Me ,x= Nalez. 419 (MH1). CY3H23FN6O vypočteno 418
150 D64 ch2 N-N Me Ό CN Nalez. ,419 (MH1). vypočteno 418
151 D66 ch2 vs Nalez.. 558 (MH1). Cafls^iNAS· vypočteno. 557
152 D29 ch2 ^^o(cty,N^ '1 Nalez. 566 (MH1). C30H33F2N5O2S vypočteno 565
153 D29 ch2 'C Nalez. 427 (MH1). (^oHzoBlNsO vypočteno 426
154 D29 ch2 Nalez. 436 (MH1). C24H.23F2N5O· vypočteno 435
• · · ·
102
155 D29 ch2 % ’T Nalez. 422 (MH*). C^lF^O vypočteno 421
156 D29 ch2 T F n'A\ Nalez. 441 (MH*). C2iHi8F2NéOS ; vypočteno 440
157 D29 ch2 v F Ta Nalez. 441 (MH*). C23H22F2N4O3 vypočteno 440
158 D29 ch2 F* N-N '—NM&j F ll ΐ Nalez. 538 (MH*). C2&H30F3N7O; vypočteno 537
159 D66 ch2 N-N '—NM&j Ά »A, Nalez. 530 (MH*). C24H2979BrFN70vypoeteno 529
160 D49 ch2 A . Nalez. 490 (MH*). (WW vypočteno 489'
161 D49 ch2 ,NH N=/ Τι V I Nalez. 388 (MH*). C2!H2IN7O vypočteno 387
103
162 D66 ch2 C N=/ VS 'V, Nalez. 1415 (MH*) ClsHl979BrNáO, vypožteno 414
163 D66 ch2 Vy νΎ-β, Nalez. 415 (MH*). CigH^r^Oz .vypočteno 414
164 D66 ch2 X^OMe u (IX Br 1 Nalez. (MH*) 405 C)gH2l7^BrN4O2 vypočteno 404
165 D66 ch2 IL v VS A Nalez. 426 (MH*) C2oH207^rN5O vypočteno 425
166 D29 ch2 O(CH2)3NMe2 a 'i Nalez. 484 (MH*). vypočteno 483
170 D66 ch2 F /I-Ň Me vs Ύ, Nalez. 473 (MH4). C21H2279BrFN6O vypočteno 472
175 D66 ch2 cr VS Ά Nalez. 375 (MH4) CnHi979BrN4O vypočteno 374.
199 D7 0 °γΝ σ V) Nalez.: 420 (MH4) ^24121^504 vypočteno 419'.
204 D82 ch2 Me^ N-^ F v. Nalez. 454 (MH*). C24H22F3N5Oi vypočteno 453
• · • · · · • · · · • · · · · « —β-----β104
206 D82 ch2 Me α Á. Nalez. 438 (MH*). C^H^^NsCh vypočteno 437.
207 D82 ch2 w- Á, Nalez. 396 (MH*). C22Hj9F2N3O2 vypočteno 395.
230 D66· ch2 cc XX Nalez. 446 (MH*). Ci9H2079BrNsO3 vypočteno 445.
231 D66 ch2 X XX Nalez. 570 (MH*). C27H3379BrFN7O vypočteno 569.
241 D66 ch2 s> XX iNalez.454(j4H+)t C22H2479BrN5O vypočteno 453
242 D66 ch2 XX Nalez. 448 (MNa*)· C^H^BrNsO! vypočteno 425.
243 D66 ch2 XX' ; Nalez. 440 (MH*). C2tH2279BrN5O vypočteno 439.
244 Ό66 ch2 XX. Naíez. 440 (MH*). C2lH2279BrN5O vypočteno 439.
245 Ό66 ch2 v- XX Found443 (MH*). C)7Hi779B?sCl2N4O vypočteno '442.
246 D66 ch2 XX i Nalez. 474 (MH*). C2iH2i79B?sC1NjO 'vypočteno 473
259 D8O O xx„ Nalez. 475 (MH*). C2iHI9 79BrFN3O2S vypočteno 475.
105
260 D66 ch2 Me Tk Found 454 (MH4). C22H24 7^BrNjO; vypočteno 453.
261 D66 ch2 Ph Tk Nalez. 502 (MH4). C26H24 7%řNjO: vypočteno 501.
262 D66 ch2 Me Tk Nalez. 44Q (MH4). C2iH22 79BrN501 vypočteno 439.
263 D66 ch2 ji Nalez 504 (MH4) C2oHl979Br2N50 vypočteno 503.
264 D66 ch2 Tk Nalez. 440 (MH4). C2iH227^rN50'vypočteno 439.
265 D66 ch2 -ír Tk Nalez. 504 (MH4). C2oHj979Br2N50 vypočteno 503.
266 D66 ch2 — Tk Nalez. 544 (MH4). C25H3l79BrFN7O vypočteno 543.
Příklad 93: l-{2-[ (6, 7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl)-l-[4- (4-fluorfenyl) -2H-pyrazol-3-yl]methanon
Amin D31 (0,085 g) v dimethylformamidu (3 ml) se nechá reagovat s 4-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazol-3-karboxylovou kyselinou (0,125 g), diizopropylethylaminem (0,07 ml) a [O-(7-azabenzotr.iazol-l-yl) -1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (0,11 g). Směs se třepe 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje s dichlormethanem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí sloupcové chromatografií (silikagel, 3% methanol/diethylether) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,1 g).
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 453 (MH4) . C23H19F3N6O vypočteno 452.
106 ζΛ/NHAr'
Příklad Amin A? Ar1 Hmotnostní spektrum 1 (elektrosprej LC/MS) API*
94 D31 F 0 Fj Nalez. ' 484 (MH*). C24H20F3NsOS ivypočtenol 483
Λ Me
95 D31 Φ ZN. Me Fj X Nalez. 467 (MH*). C24H2iF3N6O vypočteno! 466
96 D31 F ,N-N Me Fj X Nalez. 1468 (MH*). CaHaoFsNyO vypočteno 467
97 D31 a0N X 1 Nalez. 394 (MH*). C2iH„F2ŇsO vypočteno. 393
98 D31 Fx F rS Nj Nalez. 419 (MH*). C^HjoF^O vypočteno 418
107
99 D31 XC x, Nalez. 478 (MH*). C21Hi9BrF2N4O2 vypočteno 477
100 D31 Me P=( F Nalez. 451 (MH4).
F. íl C23H2oF2N602 1 vypočteno 450
J
σ ii V
Í01 D45 F Nalez. 484 (MH4).
F. A, C24H2oF3N5OS
Ύ 1 1 vypočteno 483
vf Ta
λ Me
102 D45 F F I Nalez. 470 (MH4).
s ifS C23H18F3N5OS
V u vypočteno 469
s ίΓ
\ssN
103 D45 í Nalez. 451 (MH4).
s A CzaHioFjříóOž
°\XN IX [vypočteno 450
O Ύ y
104 D45 F I Nalez. 453 (MH4).
fit FX A CzsHjsFaNsO
\ÁN vypočteno 452
N-N H ii y A
119 D45 F í Nalez. 481 (MH4).
Fx A C25H23F3N6O
i vypočteno 480
N-N &' Ti N
108
120 D45 F N\ N-N F Nalez. 454 (MH*). C22H18F3N7O vypočteno; 453
167 D70 nLQ, Br Nalez. 459 (MH*). C20H2079BrFN6O vypočteno 458
/1-N Me
168 D45 \=N Λ Nalez. 470 (MH*). C^HigFaNjOS vypočteno 469
169 D45 ,Ν-Ν Me F tA? Nalez. 467 (MH*). C24H2IF3N6O 1 vypočteno 466
176 D70 Φ A Nalez. 514 (MNa*) C20Hi979BrFN5O2S vypočteno 491.
2r
c
177 D70 A Nalez. 445 (MH*). CI9Hls 79BrFNeO ; vypočteno 444.
N-N H
178 D70 25? A Nalez. 434 (MNa*). C,9H18 79BrN5O ; vypočteno 411.
109
179 D70 ά Χλ Nalez. ’. 405 (MH4). Ci8H2179BrN4O2 vypočteno! 404.
180 D70 /=Ν Me XX Nalez. .458 (MH4). CzoH^BrNjOS vypočteno 457.
181 D70 MeZ XX Nalez· 559 (Mlť). C25H3i79BrN6O2S vypočteno 558.
182 D70 OPr ά XX Nalez.. 419 (MH4). Ci9H237*BrN4O2 vypočteno 418.
183 D70 xx Nalez. 419 (MH4). C19H2379BrN4O2 Vypočteno: 418.
184 D70 9 o ’ & XX, Nalez. 467 (MH4). C23H2379BrN4O2 vypočtenol 466.
185 D70 COMe XX Nalez. 447 (MH4). C2oH23 79BrN403 vypočteno 446.
186 D70 OMe a XX Nalez. 435 (MH*). Ci5H2379BrN4O3 [vypočteno’ 434.
187 D70 Me óc xx. Nález. .419 (MH4). Ci9H23 79BrN4O2 .vypočteno 418
··
110
188 D70 uC Xi. Nalez. 455 (MH4). C22H2379BrN4O2 vypočteno 454.
189 D70 N Me XX, Nalez. . 476 (MH4). C20Hí979BrFN5OS vypočteno 475.
190 D70 Me XX ' Nalez. 476 (MíY). C2oH19 79BrFNsOS vypočteno 475.
191 D70 Ax Xx, Nalez. 462 (MH*). CipHi7 79BrFN5OS vypočteno! 461.
192 D70 XX Nalez. 444 (MH*). Ci9Hi879BrN5OS vypočteno 443.
193 D7O XX Nalez, i 458 (MH*). C2oH20 79BrNsOS vypočteno· 457.
201 D70 xr \=N XX Nalez. 462 (MH*). C20Hi779BrFN5OS . vypočteno 461.
202 D70 OMe Ξ'γ’ /=N Me xx, í Nalez. 488 (MH*). CziHz/fcrNsOzS vypočteno 487.
111
.)355
209 D70 Mex J V rvY ΐ >k >-N. Χλ Nalez. 505 (MH4) C21H2279BrFN6OS vypočteno 504
Me
210 D70 y H^s X) XX Nalez. 459 (MH4). C,9Hi979BrN6OS i vypočteno 458.
211 D70 OMe XX Nalez. 488 (MH4). CjjH^BrNsChS vypočteno! 487.
2Γ2 D70 r( <1 XX Nalez. i 461 (MH4) C2oHig79BrFN4OS vypočteno! 460.
213 D70 0 O XV ; Nalez. 460(MNa*). ČmHw^BiNsO vypočteno 437.
214 D70 Ύ’Χ-Μβ XXr Nalez. 461 (MH4). C,9Hi879BrFN6O2 vypočteno»460.
215 D70 rC Υι ^/^OMe XX Nalez.473 (MH4). C21H2i79BrN4O2 vypočteno :472.
219 D70 MeO-^XgZ Xx VsaZ^-F Xx Nalez. 492 (MH4). C2oHi979BrFNs02S í vypočteno: 491.
220 D70 'Ό YH XX Nalez. .461 (MH*). C,9Hi879BrFN6O2 vypočteno 460.
221 D70 o Ό XI., Nalez. 443 (MH*). e2oHi979BrN4OS vypočteno 442.
222. D70 oc a. XI. Nalez. 462 (MH*). CaHao^iNsO vypočteno! 461.
223 D70 fí xs OMe 0 Xi. Nalez. 473 (MH4). C2iH2I 79BrN4O2S vypočteno 472.
ί
• · · ·
112
224 D70 •XX Nalez. 1449 (MNa4). Ci9Hi979BrN6O vypočteno 426.
232 D70 Xk .Nález. 516 (MH1). C23H2779BrFN7O vypočteno; 515.
233 D70 V XX, ! Nalez. 1490 (MH4). C21H2i79BrFNsOS vypočteno 489.
247 D95 -¾. XX ’ Nalez. 448 (MH4). C2QHi9 35Cl^5OS requires447.
248 D93 OC χί Xy í Nalez. 407 (MH4). C2iHbN6Q3: vypočteno 406.
250 D7O S5 XV Nalez. 440 (MH4). CztH^rNjO vypočteno 439.
251 D95 XX Nalez. 461 (MH*). CaHa^CIWJS | vypočteno 460.
252 D95 °O XX Nalez. 416 (MNa4). C21H20 35C1NjO vypočteno 393. i
253 D95 V XX ' Nalez. 468 (MNa4). C2iH2j3sC1FN5OS vypočteno 445.
254 D95 % XX Nalez. 393 (MH4). CbHji^CW) vypočteno' 392.
·· ····
113
255 D70 a XX, Nalez. . 429 (MH*). C16H!5 79B?5C12N4O vypočteno! 428.
256 D95 , Nalez. 520 (MH*). C24H27 35C12N5O2S vypočteno' 519.
257 D95 O-*N Me Nalez. 427 (MH*). -C21H2335CIN6O2 : vypočteno426.
258 D70 Xx Nalez. 471 (MH*). C2iH2379BrN6O2 vypočteno 470.
Příklad 105: 1-[2-(3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]-l~ [ (S) 2-(oxazolo[4, 5b] ] pyridin-2-ylaminomethyl)piperidin-l-yl]methanon
Sloučenina D41 (0,51 g) a 2-methylsulfanyloxazolo[4,5-b]pyridin (0,25 g) se spojí a směs se zahřívá pod argonem na 90 °C po dobu 18 hodin. Směs se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent 5% methanol, diethylether) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,26 g).
Hmotnostní spektrum (API*) : Nalezeno 419 (MH+) . C22H22N6O3 vypočteno 418.
Příklad 106: 1-[2-(3-Methyl [1,2,4]oxadiazol-5-ylfenyl]-l-{ (R) 2-[(methyloxazolol[4,5-b]pyridin-2-ylamino)methyl]piperidín-1yl}methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,015 g) se připraví ze sloučeniny D43 podle metody příkladu 105.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 433 (MH+) . C23H24N6O3 vypočteno 432.
Příklad 107: 6-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)methylamino]nikotinonitril
Sloučenina uvedená v názvu (0,078 g) se připraví ze sloučeniny D60 (0,45 g) a 2-chlor-5-kyanopyridinu (0,189 g) podle metody D26.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 433 (MH+) . C24H25FN6O vypočteno 432.
Příklad 108: 1-((S)-2-{[(6,7-Difluorchinoxalin-2-yl)methylamino]methyl}piperidin-l-yl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-1Hpyrazol-3-yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,031 g) se připraví ze sloučeniny D60 (0,15 g) a 2-chlor-6,7-difluorchinoxalinu (0,091 g) podle metody D26.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 495 (MH+) . C26H25F3N6O . vypočteno 494.
Příklad 171: 1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5yljethanon
Směs l-{(S)-2-[(5-brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-lyl}-!- [4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanonu (0,5
g) a 1-ethoxyvinyl)tributyltinu (0,42 ml) a tetrakis(trifenyl·· ····
fosfin)palladia(0) (0,06 g) se vaří v dioxanu (8 ml) po dobu hodin. Přidá se 2N kyselina chlorovodíková, směs se míchá 90 minut, přidá se voda a směs se extrahuje (3 x) s ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se suší, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylaceát —» 2% methanol v ethylacetátu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,3 g) jako žlutá pěna.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 437 (MH+) . C23H25FN6O2 vypočteno 436.
Příklad 172: 1-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]-l« ( (S) -2-{ [5- (l-hydroxyethyl)pyrimidin-2-ylamino]methyl}piperidin-l-yl)methanon l-{2-[((S)—1—{1—[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-yl}ethanon (0,2 g) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se borohydrid sodný (0,4 g). Reakční směs se míchá přes noc, přidá se voda a míchání pokračuje 30 minut. Reakční směs se extrahuje s ethylacetátem (3 x), organické extrakty se spojí, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pěna.
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 439 (MH+) . C23H27FN6O2 vypočteno 438.
Příklad 173: 2-[((S)-l-{l-[4-(4-Fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]pyrimidin-5-karbonitril l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}-l[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanon (0,35 g) v N-methylpyrrolidinonu (10 ml)obsahující kyanid měďný (0,13
g) se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Reakční směs se zředí s vodou, filtruje se (Kieselova infuzoriová hlinka) a filtrát se extrahuje s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje s vodou a solankou, suší se (MgSO4) , filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylaceát:pentanu 1:1 —> ethylacetátu jako eluent), příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,019 g) .
Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 420 (MH+) . C22H22FN7O vypočteno 419.
Příklad 174: 3-(l-{(S)-2-[(6,7-Difluorchinoxalin-2-ylamino)methyl)piperidin-l-yl}methanoyl)-N-methylben z ami d
Sloučenina popisu 71 (0,10 g) se rozpustí v dimethylformmaidu (5 ml) obsahujícím HATU (0,095 g) a diizopropylethylamin (0,131 μΐ) s směs se míchá 30 minut. Přidá se methylamin (1M v tetrahydrofuranu, 0,125 ml) a míchání pokračuje 16 hodin. Reakční směs se zředí s diethyletherem, promyje se vodou (3 x) , nasycenou solankou a suší se (MgSO4) . Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií (silikagel; ethylacetát -> 10% methanol:ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,018 g) . Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 440 (MH+) . C23H23F2N5O2 vypočteno 439.
Příklad 194: l-{(S)-2-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
Směs aminu D70 (0,070 g), 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4karboxylové kyseliny (0,065 g), hydrochloridu 1-(3-dimethylΪΪΤ
·· • • • ···· ·« ·
• • • © • • • • • • ·© • • · • • • • • •
e-e-e- ··-©-©-·- - ©·©— · -©·©©--- ©V
aminopropyl)-3-ethylkarbodimidu (EDC) (0, 042 g) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,037 g) v dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin, odpaří se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se suší (Na2SO4), odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním s gradientem 30% - 100% ethylacetátem v pentanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,083 g) jako bílá pevná látka. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS), API+: Nalezeno 476 (MH+) . C20Hi979BrFN5OS vypočteno 475.
Příklad 195: l-{(S)-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-l-[2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,053 g) se získá z aminu D70 (0, 070 g) a 2-(3-methyl[l, 2,4]oxadiazol-5-yl)benzoové kyseliny (0,056 g) za použití metody příkladu 194. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 443 (MH+) . CigHi979BrN6O2 vypočteno 442.
Příklad 196: l-{(S)-2-[5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-l-[5-(4-chlorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,078 g) se získá z aminu D70 (0,077 g) a 5-(4-chlorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,076 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS), API+: Nalezeno 492 (MH+) . C2oHig79Br35ClN5OS vypočteno 491.
Příklad 197: l-{(S)-2-[(5-Brompyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl)-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,135 g) se připraví z aminu D74 (0,11 g) a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové ·· ·*·Σ ·· · ·· · • · · ···· ··· kyseliny (0,12 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum API+: Nalezeno 475 (MH+) . . C21H2079BrFN4OS vypočteno 474.
Příklad 198: l-{(S)-2-[(5-Brompyridin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-l-[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,10 g) se získá z aminu D74 (0,11 g) a 4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (0,12 g podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum API+: Nalezeno 458 (MH+) . C2iH2i79BrFN5O vypočteno 457.
Příklad 200: l-{3-[(5-Brompyrimidin-2-ylamino)methyl]morfolin4-yl)-l-[4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,393 g) se získá ze sloučeniny D80 (0,3 g) a (4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (0,242 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 475 (MH+) . C2oH2079BrFN602 vypočteno 474.
r
Příklad 203: 3,5-Difluor-4-[((S)-l-{l-[5-(4-fluorofenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanoyl}piperidin-2-ylmethyl)amino]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu (0,090 g) se získá ze sloučeniny D82 (0,073 g) a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,069 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 471. C24H2iF3N4OS vypočteno 470.
Příklad 208: 3,5-Difluor-4-[( (S)-1-{1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]benzonitril
119 »·*· ·· • · · · · • · · · ···· _ __ _ .___________ · · · ··· ·· ·
Sloučenina uvedená v názvu (0,09 g) se získá ze sloučeniny D84 a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,095 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 457 (MH+) . C23Hi9F3N4OS vypočteno 456.
Příklad 216: l-{(S)-2-[(5-Ethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl)methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,05 g) se získá ze sloučeniny D86 (0,07 g) a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,068 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní -spektrum (elektrosprej LCMS) : Nalezeno 426 (MH+) . C22H24FN5OS vypočteno 425.
Příklad 217: 1-((S)-2-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}pyrrolidin-l-yl)-1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,1 g) se získá ze sloučeniny D91 (0,275 g) a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,285 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 490 (MH+) .
C2iH2i79BrFN5OS vypočteno 489.
Příklad 218: 1-((S)-2-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}pyrrolidin-l-yl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,02 g) se získá ze sloučeniny D91 (0,275 g) a 4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (0,260 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní • ·
Ϊ20 spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 473 (MH+) . C2iH2279BrFN6O vypočteno 472.
Příklad 225: l-{2-[( (S)-1-{1-[5-(4-Chlorfenyl)-2-methylthiazol4-yl]-methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl) amino]pyrimidin-5-yl}ethanon
Sloučenina'uvedená v názvu (0,04 g) se získá ze sloučeniny D93 (0,133 g) a 5-(4-chlorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,076 g) za použití podobného postupu jak je popsáno v příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS): Nalezeno 456 (MH+) . C22H2235C1N5O2S vypočteno 455.
Příklad 226: l-{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]•pyrrolidin-l-yl}-l-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl ]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,095 g) se získá z aminu D5 (0,064 g) a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,071 g) za použití metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 432 (MH+) . C2oHi935C1FN5OS vypočteno 431.
Příklad 227: l-{(S)-2-[(5-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}-l-[2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)fenyl]methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,052 g) se získá z aminu D95 (0, 064 g) a 2- (3-methyl[l, 2, 4]oxadiazol-5-yl) benzoové kyseliny (0,061 g) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 399 (MH+) . Ci9H1935C1N6O2 vypočteno 398.
— .............. ........ Γ2Τ .........*.......... *· ··· ·· ·
Příklad 228: 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl]-l-{(S)2-[(5-methylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}methanon
Ke sloučenině příkladu 194 (0,36 g) v dimethylformamidu se přidá chlorid lithný (0, 096 g) , tetramethyltin (0,126 ml) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,035 g) a vzniklá směs se zahřívá na 100 °C pod argonem po dobu 18 hodin. Reakční směs se poté odpaří, zředí se dichlormethanem, filtruje se a filtrát' se promyje s vodou, suší se a odpaří se.
Chromatografií zbytku na silikagelu eluováním směsí methanoldichlormethan se získá sloučenina uvedená v názvu (0,2 g) jako žlutá amorfní pevná látka. Hmotnostní spektrum (API+) : Nalezeno 412 (MH+) . C21H22FN5OS vypočteno 411.
Příklad 229: 6-[((S)-1-{1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4yl)methanoyl}pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]nikotinonitril
Směs aminu D97 (0, 134 g) , 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4karboxylové kyseliny (0,172 g), EDC (0,139 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,01 g) v dichlormethanu (8 ml) se míchá při teplotě okolí 7 dnů. Reakční směs se promyje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se a odpaří se. Chromatografií zbytku eluováním směsmi ethylacetát - hexan se získá sloučenina uvedená v názvu (0,196 g). Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 422 (MH+) . C22H20FN5OS vypočteno 421.
Příklad 234: 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl)-l-{(S)2-[(6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ylamino)methyl]pyrrolidin-l-yl}methanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,095 g) se získá z aminu D101 (0,15 g) a sloučeniny D98 (0,14 g) za použití podobných metod
122 jak je popsáno v D69. Hmotnostní spektrum (elektrosprej
LC/MS): Nalezeno 458 (MH+) . C22H24FN5OS2 vypočteno 457.
Příklad 235: 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-yl)-l-{(S) 2-[(2-methylsulfanylpyrimidin-4-ylamino)methyl]pyrrolidin-1yljmethanon
Sloučenina uvedená v názvu (0,05 g) se získá z aminu D101 (0,15 g) a 4-chlor-2-methylsulfanylpyrimidinu (0,076 g) za použití podobné metody jak je popsáno v D69. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 444 (MH+) . C2iH22FNsOS2 vypočteno 443.
Následující sloučeniny se připraví za použití metod podobných těm, které jsou popsány v příkladech 234 a 235.
í Příklad Amin Y A? Ar1 Hmotn. spektrum (elektrosprej LC/MS) APt
236 D101 i Vazba Αχ Me : Nalez. 494 (MH*). C23H23F4N5OS I vypočteno 493.
237 D101 Vazba YT Me Nalez. | 426 (MH*). CjíHmFNjOS í vypočteno· 425.
238 D101 Vazba V i Nalez. . 466 (MH*). C2iH,9F4N5OS vypočteno 465.
Příklad 239: 1-(3-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}morfolin-4-yl)-1-[5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-ýl]methanon
Γ23~ .—---φ β β—
Sloučenina uvedená v názvu (0,056 g) se získá ze sloučeniny D105 (0,095 g) a 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny (0,10) podle metody příkladu 32. Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS) : Nalezeno 506 (MH+) .
C2iH2i79BrFN5O2S vypočteno 505.
Příklad 240: 1-(3-{[(5-Brompyrimidin-2-yl)methylamino]methyl}morfolin-4-yl)-1-[2-(4-fluorfenyl)thiofen-3-yl]methanon
Ke sloučenině D105 (0,095 g) v dichlormethanu (8 ml) obsahující triethylamin (0,06 ml) se přidá 2-(4-fluorfenyl)thiofen3-karbonylchlorid (0,084 g). Po 72 hodinách při teplotě okolí se reakční směs promyje solankou, suší se a odpaří; zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje se směsi ethylacetát pentan a získá se sloučenina uvedena v názvu (0, 093 g) .Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS): Nalezeno 491 (MH+) . C2iH2o79BrFN402S vypočteno 490.
Příklad 249: 1-[5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthiazól-4-yl]-l-{(S)2-[(5-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino)methyl]pyrrolidin-1yl}methanon
Ke sloučenině z příkladu 194 (0,36 g) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá trifluoracetát draselný (0,23 g), jodid měďný (0,3 g) a toluen (5 ml) a výsledná směs se zahřívá při zpětném toku při Dean-Starkových podmínkách po dobu 3 hodin, načež se zahřívá při teplotě zpětného toku dalších 20 hodin. Reakční směs se ochladí, vlije se do směsi vody a etheru a filtruje se přes Kieselovu infuzoriovou hlinku. Vodná vrstva z filtrátu se extrahuje s etherem a spojené etherové extrakty se promyjí s vodou, suší se a odpaří se. Vodná vrstva se znovu extrahuje s dichlormethanem a extrakt se odpaří. Spojené extrakty se chromatografuji na silikagelu, eluují se směsmi methanolu a dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,001
g). Hmotnostní spektrum (elektrosprej LC/MS): Nalezeno 466 (MH+) . Č21H19F4N5OS vypočteno 465.
Sloučeniny uvedené v tabulce dále se připraví za použití metod popsaných shora.
' Příklad X R Ar2 Ar1 Hmotnostní spektrum : (elektrosprej LC/MS) API*
267 ch2 H XX ' Nalez. 486 (MH*). C24H2935C1FN7O vypočteno 485.
268 ch2 H V) Nalez. 526 (MH*). -GaHs^GWTO-
•vypočteno 525.
269 ch2 H °-°U, Π. ; Nalez. 540 (MH*). C2gH3535ClFN7O vypočteno 539.
‘i 270 ch2 Me ír XX. '· i Nalez. .440 (MH*). CmHXBiNsO vypočteno 439;
271 ch2 Me ř Xk • Nalez. .457 (MH*). Ci8Hi9 79B?5C12N4O vypočteno. 456.
272 ch2 H Me, s-HlY Me s UX-f XX ; Nalez. 489 (MH*). C23H263SC1FN6OS vypočteno! 488.
273 ch2 Me P L ( Nalez.'454 (MH*). C22H24 79BrN5O .vypočteno] 453
274 ch2 Me Ok | Nalez. 454 (MH*). C22H24 79BrN5O vypočteno 453.
275 ch2 H XX Nalez. (446 (MH*). C2iH2i35C1FN5OS vypočteno 445.
125 .....“ ···· ···· ·’· ·*
Je třeba vzít v úvahu, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace konkrétních a výhodných skupin popsané shora.
Stanovení antagonistického účinku na receptor orexin-1
Antagonistický účinek sloučenin obecného vzorce I na receptor orexin-1 byl stanoven v souladu s následující experimentální metodou.
Experimentální metoda
Buňky CHO-DG44, exprimující lidský receptor orexin-1 byly pěstovány v buněčném médiu (médium MEM s Earlovými solemi) obsahující 2 mM L-glutamin, 0,4 mg/ml sulfát G418 od Gibco BRL a 10 % za tepla inaktivovaného zárodečného telecího séra od
Gibco BRL. Tyto buňky byly naočkovány při 20 000 bunok/100μΐ/jamku do 96 jamkových sterilních ploten s tmavým průhledným dnem od Costar, které bylo předem povlečeno s 10 μg/jamku polyL-lysinem od SIGMA. Naočkované plotny byly inkubovány přes noc při 37 °C v 5% CO2.
Agonisté se připravily jako 1 mM zásobní roztoky ve směsi voda:DMSO (1:1). Hodnoty EC50 (koncentrace, která vypočteno produkci 50% maximální odezvy) se stanovily za použití ředění llx polovičních logaritmických jednotek (Biomek 2000, Beckman) v Tyrodeově pufru, obsahujícím probenecid (10 mM HEPES s 145 mM NaCl, 10 mM glukózou, 2,5 mM KC1, 1,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2 a 2,5 mM probenecidem; pH 7,4). Antagonisté se připravily jako 10 mM zásobní roztoky v DMSO (100%). Hodnoty IC50 antagonisty (koncentrace sloučeniny,, potřebná k 50% inhibici agonistické odezvy) se stanovily proti 3,0 nM lidskému orexinu-A za použití ředění llx poloviční logaritmická jednotka v Tyrodeově pufru, obsahujícím 10% DMSO a probenecid.
V den zkoušky se přidá do každé jamky 50 μΐ buněčného média obsahujícího probenecid (Sigma) a Fluo3AM (Texas
Fluorence Laboratories) (Quadra, Tomtec), k dosažení finální t' fe
A A · A A A ·· · ··· • A · ···· ··· • · A · A AAAA • · · A · · AA AAAA·
......... “ ...... “ 126 ’ ' íi^ěv’--Ar^-ěSě---W---5koncentrace 2,5 mM, respektive 4 μΜ. 96 jamkové plotny se inkubují po dobu 60 minut při teplotě 37 °C v 5% CO2. Roztok obsahující barvivo se poté odsaje a buňky se promyjí 4 x 150 μΐ Tyrodeova pufru, obsahujícího probenecid a 0, 1 % želatiny (Denley Cell Vash). Objem pufru nacházející se v každé jamce byl 125 μΐ. Přidá se antagonista nebo pufr (25 μΐ) (Quadra), plotny s buňkami se jemně třepou a inkubují se při 37 °C po dobu 30 minut. Plotny s buňkami se poté přenesou do fluorescenčního zobrazovacího čtecího zařízení pro plotny (Fluorescent Imaging Plate Reader, FLIPR, Molecular Devices). Před přidáním léčiva se pořídí jednotlivý obraz buněčné plotny (signální test), aby se vyhodnotila konzistence plnění barviva. Při pokusu se použije 60 zobrazení pořizovaných v jednovteřinových intervalech a poté 24 zobrazení pořizovaných v pětivteřinových intervalech. Agonisté se přidají (pomocí FLIPER) po 20 vteřinách (za kontinuálního odečítání). Pro každou jamku se stanoví fluorescenční pík v průběhu celé zkušební periody a průměr záznamů 1-19 včetně se odečte od této číslice. Zvýšení píku ve florescenci se vynese vůči koncentraci sloučeniny a opětovně se proloží křivka za použití čtyř parametrové logistikové shody (jak popsali Bowen a Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) k získání hodnoty účinné koncentrace. Antagonistické hodnoty Kb se vypočtou za použití rovnice:
Kb = IC50/ (1+ ([3/EC50]) kde EC50 je síla lidského orexinu-A stanovená ve zkoušce (v hodnotách nM) a IC50 je vyjádřena v v molárních hodnotách.
Sloučeniny příkladů testovaných podle této metody měly hodnoty pKb v rozsahu 6,7-9,7 u lidského klonovaného orexinového-1 receptoru.
• · · · · · · ··· • · · · · · · · · • ···· · · · · ···
................... “Γ27 Α..*ζζ* tr zíz ··’ l
Antagonistická účinnost orexinového-2 receptorů sloučenin obecného vzorce I byla stanovena v souladu s následující experimentální metodou.
Experimentální metoda
Buňky CHO-DG44, exprimující lidský receptor orexin-2 byly pěstovány v buněčném médiu (médium MEM s Earlovými solemi) obsahující 2 mM L-glutamin, 0,4 mg/ml sulfát G418 od Gibco BRL a 10 % za tepla inaktivovaného zárodečného telecího séra od Gibco BRL. Tyto buňky byly naočkovány při 20 000 buněk/100 μΐ/jamku do 96 jamkových sterilních ploten s tmavým průhledným dnem od Costar, které bylo předem povlečeno s 10 μg/jamku polyL-lysinem od SIGMA. Naočkované plotny byly inkubovány přes noc při 37 °C v 5% CO2.
Agonisté se připravily jako 1 mM zásobní roztoky ve směsi voda:DMSO (1:1). Hodnoty EC50 (koncentrace, která vypočteno produkci 50% maximální odezvy) se stanovily za použití ředění llx polovičních logaritmických jednotek (Biomek 2000, Beckman) v Tyrodeově pufru, obsahujícím probenecid (10 mM HEPES s 145 mM NaCI, 10 mM glukózou, 2,5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2 a 2,5 mM probenecidem; pH 7,4). Antagonisté se připravily jako 10 mM zásobní roztoky v DMSO (100%). Hodnoty IC50 antagonisty (koncentrace sloučeniny, potřebná k 50% inhibici agonistické odezvy) se stanovily proti 3,0 nM lidskému orexinu-A za použití ředění llx poloviční logaritmická jednotka v Tyrodeově pufru, obsahujícím 10% DMSO a probenecid.
V den zkoušky se přidá do každé jamky 50 μΐ buněčného média obsahujícího probenecid (Sigma) a Fluo3AM (Texas Fluorence Laboratories) (Quadra, Tomtec), k dosažení finální koncentrace 2,5 mM, respektive 4 μΜ. 96 jamkové plotny se inkubují po dobu 60 minut při teplotě 37 °C v 5% CO2. Roztok obsahující barvivo se poté odsaje a buňky se promyjí 4 x 150 μΐ
...... 128
Tyrodeova pufru, obsahujícího probenecid a 0,1 % želatiny (Denley Cell Vash). Objem pufru nacházející se v každé jamce byl 125 μΐ. Přidá se antagonista nebo pufr (25 μΐ) (Quadra), plotny s buňkami se jemně třepou a inkubují se při 37 °C po dobu 30 minut. Plotny s buňkami se poté přenesou do fluorescenčního zobrazovacího čtecího.zářízení .pro plotny_______ _ (Fluorescent Imaging Plate Reader, FLIPR, Molecular Devices). Před přidáním léčiva se pořídí jednotlivý obraz buněčné plotny (signální test), aby se vyhodnotila konzistence plnění barviva. Při pokusu se použije 60 zobrazení pořizovaných v jednovteřinových intervalech a poté 24 zobrazení pořizovaných v pětivteřinových intervalech. Agonisté se přidají (pomocí FLIPERj po 20 vteřinách (za kontinuálního odečítání). Pro každou jamku se stanoví fluorescenční pík v průběhu celé zkušební periody a průměr záznamů 1-19 včetně se odečte od této číslice. Zvýšení píku ve florescenci se vynese vůči koncentraci sloučeniny a opětovně se proloží křivka za použití čtyř parametrové logistikové shody (jak popsali Bowen a Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) k získání hodnoty účinné koncentrace. Antagonistické hodnoty Kb se vypočtou za použití rovnice:
Kb = IC50/ (1+ ([3/EC50]) kde EC50 je síla lidského orexinu-A stanovená ve zkoušce (v hodnotách nM) a IC50 je vyjádřena v v molárních hodnotách.
Sloučeniny příkladů testovaných podle této metody měly hodnoty pKb v rozsahu <6,3 - 9,1 u lidského klonovaného orexinového-2 receptorů.
Přihláška, jejíž část tvoří předkládaný popis a nároky může být použita jako základ pro prioritu ve vztahu k jakékoliv následné přihlášce. Nároky takové následné přihlášky mohou být zaměřeny na jakýkoliv rys nebo kombinaci rysů popsaných v tomto dokumentu. Mohou mít formu produktu,
-Γ29kompozice, postupu nebo použití nároků a mohou zahrnovat, jako příklad a bez omezení, následující nároky:

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    130
    O Ar
    N (CH2)m-X-(CH2)p-Ar1
    A (9 kde:
    Y je vazba, kyslík nebo skupina (CH2)n/ kde n znamení 1, 2 nebo 3 m znamená 1, 2 nebo 3; p znamená 0 nebo 1;
    X je NR, kde R je H nebo (C1-4) alkyl;
    -Ar1 je arylová nebo monocyklická nebo bicyklickáheteroarylová skupina obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N,
    O a S; kterákoliv ze skupin může být případně substituovaná;
    Ar2 je fenylová nebo 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 3 atomy vybrané z N, O a S, kde fenylová nebo heterocyklylová skupina je substituovaná s R1 a případně dalšími substituenty; nebo Ar2 představuje případně substituovanou bicyklickou aromatickou nebo bicyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující případně až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S;
    R1 je atom vodíku, případně substituovaná (C1-4) alkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, případně substituovaný (Ci-θ) alkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaná 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S;
    kde když Y je vazba, Ar2 nemůže být 2-naftyl;
    když Ar1 je aryl, p není 1;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2.
    Sloučenina obecného vzorce Ia;
    kyslík nebo skupina (ClUín/ kde n znamení 1, 2 kde:
    Y je vazba, nebo 3
    Ar1 je monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina obsahující až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S; kterákoliv ze skupin může být případně substituovaná;
    Ar2 3 4 je fenylová nebo 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 3 atomy vybrané z N, 0 a S, kde fenylová nebo heterocyklylová skupina je substituovaná s R1 a případně dalšími substituenty; nebo Ar2 představuje případně substituovanou bicyklickou aromatickou nebo bicyklickou heteroaroma-— tickou skupinu obsahující případně až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S;
    R1 je atom vodíku, případně substituovaná (Ci-4) alkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, případně substituovaný (Ci-β) alkyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaná 5- nebo 6-členná heterocyklylová skupina obsahující až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S;
    kde když Y je vazba, Ar2 nemůže být 2-naftyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Y je vazba, kyslík nebo (CH2)nz kde n je 1 nebo 2.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde Ar2 představuje případně substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzofuryl, naftyl, triazolyl, chinoxalinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, indoly! nebo thienyl.
    132
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde Ar1 je benzoxazolyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, naftyridinyl, chinolinyl, pyridopyrimidin, thiazolyl, oxazolylpyridinyl, benzothiazolyl, izochinolinyl nebo pyrazinyl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R se vybere z trifluormethoxyskupiny, methoxyskupiny, halogenu, kyanoskupiny, případně substituovaná fenylové, pyridylové, pyrazolylové, pyrimidinylové nebo oxadiazoylové skupiny.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z příkladů 1 až 275 nebo farmaceuticky přijatelná sůl kterékoliv z těchto sloučenin.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Způsob léčení nemocí nebo chorob, kde se vyžaduje antago- nista lidského orexinového receptoru, vyznačuj ící se t í m, že se podá subjektu v případě potřeby účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nárocích 1 až 7 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20032990A 2001-05-05 2002-05-02 N-aroylové cyklické aminy CZ20032990A3 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0111189.7A GB0111189D0 (en) 2001-05-05 2001-05-05 Compounds
GB0111184A GB0111184D0 (en) 2001-05-05 2001-05-05 Compounds
GB0121303A GB0121303D0 (en) 2001-09-03 2001-09-03 Compounds
GB0130392A GB0130392D0 (en) 2001-12-19 2001-12-19 Compouds
GB0130331A GB0130331D0 (en) 2001-12-19 2001-12-19 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032990A3 true CZ20032990A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=27516022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032990A CZ20032990A3 (cs) 2001-05-05 2002-05-02 N-aroylové cyklické aminy

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7432270B2 (cs)
EP (2) EP1385845B1 (cs)
JP (1) JP4309135B2 (cs)
KR (1) KR20030096348A (cs)
CN (1) CN100448874C (cs)
AR (1) AR033306A1 (cs)
AT (1) ATE383359T1 (cs)
AU (1) AU2002253361B2 (cs)
BR (1) BR0209334A (cs)
CA (1) CA2446396A1 (cs)
CZ (1) CZ20032990A3 (cs)
DE (1) DE60224521T2 (cs)
ES (1) ES2299567T3 (cs)
HU (1) HUP0400048A3 (cs)
IL (1) IL158463A0 (cs)
MX (1) MXPA03010129A (cs)
NO (1) NO20034925L (cs)
NZ (1) NZ528851A (cs)
PL (1) PL366853A1 (cs)
WO (1) WO2002090355A1 (cs)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2003002561A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130335D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
DE60309481T2 (de) * 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
WO2004033418A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
GB0225938D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7538109B2 (en) 2003-04-28 2009-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
SI1751111T1 (sl) 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2006007586A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Science & Technology Corporation @ Unm Organocatalysts and methods of use in chemical synthesis
US7501395B2 (en) 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
WO2006132197A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
EP1907384A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
DE102005049953A1 (de) 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2008008517A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
JP2010504957A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
US8133901B2 (en) * 2006-12-01 2012-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-heteroaryl (amino or amido)-1-(biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperidine derivatives as orexin receptor inhibitors
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CL2007003827A1 (es) * 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
EP2150114A4 (en) 2007-05-18 2012-01-18 Merck Sharp & Dohme OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
RU2470021C2 (ru) 2007-05-23 2012-12-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
KR20100041805A (ko) 2007-07-03 2010-04-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물
AR067665A1 (es) 2007-07-27 2009-10-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de trans-3- aza-biciclo ( 3.1.0) hexano
RU2478099C2 (ru) 2007-07-27 2013-03-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана
JP2010540429A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体拮抗薬としてのピロリジン類及びピペリジン類
CN101965343A (zh) 2008-02-21 2011-02-02 埃科特莱茵药品有限公司 2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷衍生物
GB0806536D0 (en) * 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR101359852B1 (ko) * 2008-07-29 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민
WO2010038200A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists
CA2739916A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
JP2012506374A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EA201170742A1 (ru) * 2008-12-02 2012-01-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламинов и их применения
EA201170741A1 (ru) * 2008-12-02 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламина и их применения
EP2275421A1 (en) 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
WO2011023585A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2754237A1 (en) 2011-05-27 2012-11-27 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
WO2012166654A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
WO2013119639A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
ITMI20120322A1 (it) * 2012-03-01 2013-09-02 Rottapharm Spa Composti di 4,4-difluoro piperidina
ES2617863T3 (es) 2012-06-04 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de bencimidazol-prolina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2013328301A1 (en) 2012-10-10 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
US9586950B2 (en) 2012-10-16 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-ester-4-nitrile orexin receptor antagonists
WO2014085208A1 (en) * 2012-11-27 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN105051040A (zh) 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
DK3077389T3 (da) 2013-12-03 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystallinsk form af (s)-(2-(6-chlor-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanon og dens anvendelse som orexinreceptorantagonister
US9914721B2 (en) 2013-12-04 2018-03-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
JP2017024990A (ja) * 2013-12-13 2017-02-02 大正製薬株式会社 オキサゾリジン及びオキサジナン誘導体
CN105814042B (zh) * 2013-12-13 2018-09-28 大正制药株式会社 噁嗪烷化合物的晶形及其制造方法
WO2016025669A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
WO2016095204A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor antagonists
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
US20190151304A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechercjae Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
TW202400149A (zh) 2022-05-13 2024-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462856A (en) 1990-07-19 1995-10-31 Bunsen Rush Laboratories, Inc. Methods for identifying chemicals that act as agonists or antagonists for receptors and other proteins involved in signal transduction via pathways that utilize G-proteins
JP3810097B2 (ja) * 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
CA2220036A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Human Genome Sciences, Inc. Human neuropeptide receptor
US6309854B1 (en) 1996-12-17 2001-10-30 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding ligands of the neuropeptide receptor HFGAN72
US6020157A (en) 1997-04-30 2000-02-01 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72X receptor
US5935814A (en) 1997-04-30 1999-08-10 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72Y receptor
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6372757B1 (en) 1998-05-08 2002-04-16 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylurea and phenylthio urea derivatives
JP4511042B2 (ja) * 1998-08-07 2010-07-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム 不妊症の治療のためのｆｓｈ模倣物
AU754204B2 (en) * 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
ES2226785T3 (es) 1999-02-12 2005-04-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina.
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
ATE282614T1 (de) * 1999-02-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
US6638980B1 (en) 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ES2238458T3 (es) * 2000-06-16 2005-09-01 Smithkline Beecham Plc Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina.
ES2234929T3 (es) 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
AU2002341123A1 (en) 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2003002561A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60309481T2 (de) 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
KR101359852B1 (ko) * 2008-07-29 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002090355A1 (en) 2002-11-14
ATE383359T1 (de) 2008-01-15
CN100448874C (zh) 2009-01-07
NO20034925D0 (no) 2003-11-04
DE60224521T2 (de) 2009-01-08
ES2299567T3 (es) 2008-06-01
PL366853A1 (en) 2005-02-07
US20090012073A1 (en) 2009-01-08
US20040143115A1 (en) 2004-07-22
EP1385845A1 (en) 2004-02-04
US20090029986A1 (en) 2009-01-29
HUP0400048A3 (en) 2008-10-28
US7919507B2 (en) 2011-04-05
US7741329B2 (en) 2010-06-22
US7432270B2 (en) 2008-10-07
AU2002253361C1 (en) 2002-11-18
CN1633433A (zh) 2005-06-29
CA2446396A1 (en) 2002-11-14
DE60224521D1 (de) 2008-02-21
MXPA03010129A (es) 2004-03-10
US20090093478A1 (en) 2009-04-09
AU2002253361B2 (en) 2006-08-17
KR20030096348A (ko) 2003-12-24
JP4309135B2 (ja) 2009-08-05
JP2004533440A (ja) 2004-11-04
NO20034925L (no) 2003-12-09
AR033306A1 (es) 2003-12-10
HUP0400048A2 (hu) 2004-04-28
IL158463A0 (en) 2004-05-12
NZ528851A (en) 2006-03-31
EP1956020A2 (en) 2008-08-13
EP1956020A3 (en) 2008-08-20
EP1385845B1 (en) 2008-01-09
BR0209334A (pt) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032990A3 (cs) N-aroylové cyklické aminy
US7928124B2 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
US7423052B2 (en) Piperidine compounds for use as orexin receptor antagoinst
AU2002253361A1 (en) N-aroyl cyclic amines
EP1435955A2 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
AU2002321110A1 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists