JP2005534706A - アシル化されたアリールシクロアルキルアミンおよび医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、R1、R2およびnは特許請求の範囲で示される意味を有する)
のアシル化されたアリールシクロアルキルアミンに関する。式Iの化合物は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全を含む種々の疾患状態の治療において有用である、価値ある薬学的に活性な化合物である。それらは、酵素内皮一酸化窒素(NO)シンターゼの発現をアップレギュレートし、そして上記酵素の発現増加またはNOレベルの増加または減少したNOレベルの正常化が要求される状態において適用され得る。本発明はさらに、式Iの化合物の製造方法、特に医薬の活性成分としての該化合物の使用、および該化合物を含有する医薬製剤に関する。
Description
のアシル化されたアリールシクロアルキルアミンに関する。式Iの化合物は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全を含む種々の疾患状態の治療において有用である、価値ある薬学的に活性な化合物である。それらは、酵素内皮一酸化窒素(NO)シンターゼの発現をアップレギュレートし、そして上記酵素の発現増加またはNOレベルの増加または減少したNOレベルの正常化が要求される身体状態において適用され得る。本発明はさらに、式Iの化合物の製造方法、特に医薬の活性成分としての該化合物の使用、および該化合物を含有する医薬製剤に関する。
心血管障害においてひどく乱されるということである。多種多様な心血管障害の非常に初期の段階でさえ、血管を覆う内皮のこのタイプの機能不全が生体活性なNOの欠陥につながる可能性があり、それは測定できる病態生理学的および形態的変化の形で障害の進行につれて明らかにされる。このように、アテローム発生の初めの臨界段階、例えば低密度リポタンパクの酸化、血管内膜における単核細胞の補充および沈積ならびに内膜細胞の増殖は、内皮NO放出の減少によって速度を上げる。アテローム発生の帰結は血管の内側でのプラーク発生であり、これは次に、剪断応力の減退によって、内皮NO放出の更なる減少および病理における更なる低下につながる。内皮NOはまた血管拡張因子であるので、その減少はしばしば高血圧につながり、それは独立危険因子として更なる器官損傷を引き起こし得る。
しくはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され、該置換基は以下からなる群より選択され:C1−C6−アルキル、ハロゲン、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、−CN、COOR10、CONR11R12、NR13R14、S(O)mR15およびS(O)2NR16R17;
R2はアリールまたはへテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され:
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO−;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−;(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環はR2を表すアリール基又はヘテロアリール基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合によりR2を表すアリール基またはヘテロアリール基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
R11は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル(該アルキル基はフェニル;インダニル;およびヘテロアリールにより置換され得る);ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群からの1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を有し;
R12はHまたはC1−C6−アルキルであり;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;ならびに非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R15は以下からなる群より選択され:
C1−C6−アルキル;CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16はR11とは独立にR11と同様に定義され;
R17はR12とは独立にR12と同様に定義され;
R20は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R21は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)−およびへテロアリール−(C1−C4−アルキル)−(この両方ともハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);
H;C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換であってもよいし、またはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得;
R23はHまたはC1−C10−アルキルであり;
R24はR22とは独立にR22と同様に定義され;
R25はR23とは独立にR23と同様に定義され;
R26はR20とは独立にR20と同様に定義され;
R27はR20とは独立にR20と同様に定義され;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2であり;
nは1、2、3または4であり;
但し、R1が非置換フェニルである場合、R2は非置換フェニル、4−ブロモフェニル、3−メトキシフェニル、クロロ置換4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−イル、非置換チエニル、ナフチリジニル、非置換ピリジニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシピリジン−2−イル、2,6−ジクロロピリジン−4−イルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルであることはできない。
およびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得;
mは好ましくは0または2である。
nは好ましくは1または3、より好ましくは1である。すなわち、本発明の好ましい実施態様において、式Iの化合物は式Iaのアシル化されたアリールシクロアルキルアミン、すなわちアシル化された2−アリールシクロプロピルアミン、または式Ibのアシル化されたアリールシクロアルキルアミン、すなわちアシル化された2−アリールシクロペンチルアミンである。式IaおよびIbの化合物において、残基R1およびR2は上記または下記で示される一般的または好ましいまたは具体的意味のいずれかを有し得る。式Iaの化合物において、基R1およびR2CONHは好ましくは互いに関してトランス位にある。
囲内あってよい。例えば、カップリング剤またはカルボン酸クロライドの存在下でカルボン酸をアシル化反応に使用する場合、反応はしばしば室温で実施され得る。
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され、該置換基は以下からなる群より選択され:C1−C6−アルキル、ハロゲン、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、−CN、COOR10、CONR11R12、NR13R14、S(O)mR15およびS(O)2NR16R17;
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO−;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−;(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環はR2を表すアリール基又はヘテロアリール基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合によりR2を表すアリール基又はヘテロアリール基の置換基中にある)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
R11は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル(該アルキル基はフェニル;インダニル;およびヘテロアリールにより置換され得る);ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群からの1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を有し;
R12はHまたはC1−C6−アルキルであり;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;ならびに非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R14はHまたはC1−C6−アルキルであり;
R15は以下からなる群より選択され:
C1−C6−アルキル;CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16はR11とは独立にR11と同様に定義され;
R17はR12とは独立にR12と同様に定義され;
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R21は以下からなる群より選択され:
H; C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)−およびへテロアリール−(C1−C4−アルキル)−(これらはハロゲン、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);
R22は以下からなる群より選択され:
H; C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキ
ル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換であってもよいし、またはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基を有してもよく;
R23はHまたはC1−C10−アルキルであり;
R24はR22とは独立にR22と同様に定義され;
R25はR23とは独立にR23と同様に定義され;
R26はR20とは独立にR20と同様に定義され;
R27はR20とは独立にR20と同様に定義され;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2であり;
nは1、2、3または4である。
カプセル、インプラントまたはロッドのための適当な担体は、例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。
アリールシクロプロピルアミンのアシル化についての一般合成手順
TOTU 304 mg (0.928 mmol, 1.05当量)およびエチルジイソプロピルアミン323μl (1.857 mmol, 2.1当量)を、0℃の無水ジメチルホルムアミド2 ml中のそれぞれのカルボン酸0.973 mmol (1.0 当量)に添加し、そして混合物を0℃で20分間撹拌した。その後、無水ジメチルホルムアミド2 ml中に溶解されたそれぞれのアリールシクロアルキルアミンヒドロクロリド0.884 mmol (1.0 当量)を添加し、そして混合物を0℃で30分間、そして室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、このフィルターケーキを酢酸エチル20 mlで洗浄し、そして得られた溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液20 mlおよび5%塩化ナトリウム水溶液20 mlで洗浄した。有機相をChromabond XTR上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物を分取HPLC (RP−18, アセトニトリル/水+0.1 % トリフルオロ酢酸)により精製した。
、残基R2の意味の他に、製造された化合物から得られた質量スペクトル(MS)における(M+H)+ピークの質量数およびHPLC保持時間RT (分)を示す。
カラム: YMC J'Sphere ODS H80, 33×2 mm, 4μ; 温度: 30 ℃; 流量: 1.000 ml/分;溶出剤A: アセトニトリル+0.05 % HCOOH;溶出剤B: 水+0.05 % HCOOH; 勾配:
時間0.00分: 10 %溶出剤A+90 %溶出剤B, 時間2.50分: 95 %溶出剤A+5 %溶出剤B, 時間3.30分: 95 %溶出剤A+5 %溶出剤B, 時間3.35分: 10 %溶出剤A+90 %溶出剤B。
カラム: Merck Purospher Star, 55×2 mm, 3μ; 温度: 室温; 流量: 0.45 ml/分;溶出剤A: アセトニトリル+0.1 % HCOOH;溶出剤B: 水+0.1 % HCOOH; 勾配: 時間0.00分: 5 %溶出剤A+95 %溶出剤B, 時間5.00分: 95 %溶出剤A+5 %溶出剤B, 時間7.00分: 95 %溶出剤A+5 %溶出剤B, 時間8.00分: 5 %溶出剤A+95 %溶出剤B。
カラム: YMC J'Sphere ODS H80, 33×2 mm, 3μ; 室温; 流量: 1.000 ml/分;溶出剤A: アセトニトリル;溶出剤B: 水+0.05 % トリフルオロ酢酸; 勾配: 時間0.00分: 10 %溶出剤A+90 %溶出剤B, 時間2.50分: 95 %溶出剤A+5 %溶出剤B, 時間3.30分: 95 %溶出剤A+5 %溶出剤B。
4−フルオロ−N−(トランス−2−フェニルシクロプロピル)ベンズアミド (エナンチオマー1)
ラセミ4−フルオロ−N−(トランス−2−フェニルシクロプロピル)ベンズアミド (実施例39の化合物)を、キラル相上の分取HPLC(Chiralpak AD;溶出剤: アセトニトリル/イソプロパノール (120/5)+0.1 % ジエチルアミン)によりエナンチオマーに分離した。
MS: m/e=256 (M+H)+。HPLC: RT=4.07分(カラム: Daicel Chiralpak AD, 250 × 4.6 mm, 10μ;溶出剤: アセトニトリル/イソプロパノール (120/5)+0.1 % ジエチルアミン; 流量: 1.000 ml/分)。
4−フルオロ−N−(トランス−2−フェニルシクロプロピル)ベンズアミド (エナンチオマー2)
表題化合物を、実施例40に記載されるように、ラセミ4−フルオロ−N−(トランス−2−フェニルシクロプロピル)ベンズアミドの分離により製造した。
MS: m/e=256 (M+H)+。HPLC: RT=4.47分(カラム: Daicel Chiralpak AD, 250 × 4.6 mm, 10μ;溶出剤: アセトニトリル/イソプロパノール (120/5)+0.1 % ジエチルアミン; 流量: 1.000 ml/分)。
eNOS転写の活性化は、Li他、「プロテインキナーゼCαおよび/またはεの活性化は、ヒト内皮一酸化窒素シンターゼ遺伝子の転写を高める」、Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630に詳細に記載されるとおりに測定された。
度の関数としての転写誘導比のEC50値を、図式的に決定した。
ApoEおよびeNOS欠損マウス (C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を使用した。全ての動物が10〜12週齢であり、そして体重が22〜28gであった。手術3日前にマウスを4群に分け (apoEコントロール, n=10〜12;試験化合物を用いたapoE, n=10〜12;eNOSコントロール, n=10〜12;試験化合物を用いたeNOS, n=10〜12)、そしてこれらに標準的なげっ歯類の食事(4 %脂肪および0.001 %コレステロ
ールを含む;以下でプラセボ群として示される)または標準的なげっ歯類の食事+試験化合物(10または30 mg/kg/d p.o.)のいずれかを摂らせた。
血圧を電子化されたテイル−カフ系(Visitech Systems, Apex, Nc)を使用して意識のあるマウスで測定した。試験化合物を用いたApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスの処理の後、血圧をプラセボ処理により得られた結果と比較した。
ApoE欠損マウスのそれぞれの化合物(食事の中に詰められた10 mg/kg/d)を用いた治療の3日後、動物をペントバルビタール(60 mg/kg)の腹膜内注射に続き、キシラジン(2mg/kg)の筋肉内注射により麻酔し、そしてカフをMoroi他(J. Clin. Invest. 101 (1998) 1225)に記載されるように大腿動脈のまわりに取り付けた。簡単には、左大腿動を切開した。PE−50チュービング(内部直径0.56 mm、外部直径0.965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca)からなる非密封性2.0 mm ポリエチレンカフをその動脈のまわりに取り付け、そして2つの7−0縫合糸で所定の位置に結んだ。右大腿動脈を周囲の組織から単離するが、カフは取り付けなかった。それぞれの化合物を用いた処理を手術後14日間続けた。次いで、この動物を屠殺した。動脈を定量的ウェスタンブロッティングによる血管eNOS発現の測定のために採取した。大腿動脈の両方を採取し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋した。20個の横断切片 (10μm)を左大腿動脈のカフ部分および右動脈の対応するセグメントから切り出した。切片を標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に付した。形態計測分析を、画像分析コンピュータプログラム(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)を用いて実施した。各横断切片について、内腔、新内膜および中膜の面積を測定した。この目的で新内膜を内腔と内部弾性膜との間の面積として規定し、そして中膜を内部弾性膜と外部弾性膜との間の面積として規定した。新内膜の面積と中膜の面積との間の比は、新内膜/中膜の比として表された。この化合物群で得られた結果を、プラセボ群で得られたものと比較した。
ApoE欠損マウスを食事中に詰められたそれぞれの化合物により16週間処理し、最終的に屠殺した。大動脈を各マウスから除去し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋した。プラーク形成を大動脈中の脂質病変形成により測定し(大動脈弓〜横隔膜)そしてオイルレッドO染色により分析した。血管eNOS発現に対するそれぞれの化合物の影響を定量するため、大腿動脈をこの実験に使用した。化合物群で得られた結果をプラセボ群で得られた結果と比較した。
年をとった雄の野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)、および6ヶ月齢で体重が28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL/6Jバックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を実験に用いた。マウスを3群に分け(C57BL/6, n=8;apoEコントロール, n=8;それぞれの化合物を用いたapoE, n=8)、そして標準的なげっ歯類の食事(4 %脂肪および0.001 %コレステロールを含む)または標準的なげっ歯類の食事+ それぞれの化合物(30 mg/kg/d p.o.)のいずれかを8週間摂らせた。
壁を通して引き、溝付きの末端により尖に固定し、そしてチップ−ミクロマノメーター(Millar 1.4 French)につないだ。左心房を同じ肺静脈に通し、そして心臓を一定のプレロード圧力10 mm Hgおよびアフターロード圧力60 mm Hgによる作業モードに切り換えた。大動脈の流出量および心房の流入量を超音波フロープローブ(HSE/Transonic Systems Inc.)を用いて継続的に測定した。冠動脈フローを心房フローと大動脈フローとの間の差として計算した。全ての血流力学データを1000 Hzのサンプリング速度でデジタル化し、そして専門ソフトウェア(HEM, Notocord)を使用してPCで記録した。
Claims (10)
- 式I
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され、該置換基は以下からなる群より選択され:C1−C6−アルキル、ハロゲン、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、−CN、COOR10、CONR11R12、NR13R14、S(O)mR15およびS(O)2NR16R17;
R2はアリールまたはへテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され:
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO−;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−;(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環はR2を表すアリール基又はヘテロアリール基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合によりR2を表すアリール基又はヘテロアリール基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
R10はH、C1−C6−アルキルまたはベンジルであり、ここで該フェニル基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され得:;
R11は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル(該アルキル基はフェニル;インダニル;およびヘテロアリールにより置換され得る);ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群からの1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を有し;
R12はHまたはC1−C6−アルキルであり;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;ならびに非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリー
ル、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R14はHまたはC1−C6−アルキルであり;
R15は以下からなる群より選択され:
C1−C6−アルキル;CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(
該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16はR11とは独立にR11と同様に定義され;
R17はR12とは独立にR12と同様に定義され;
R20は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R21は以下からなる群より選択され:
H; C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)−およびへテロアリール−(C1−C4−アルキル)−(この両方ともハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);
R22は以下からなる群より選択され:
H; C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換であってもよいし、またはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基を有してもよく;
R23はHまたはC1−C10−アルキルであり;
R24はR22とは独立にR22と同様に定義され;
R25はR23とは独立にR23と同様に定義され;
R26はR20とは独立にR20と同様に定義され;
R27はR20とは独立にR20と同様に定義され;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2であり;
nは1、2、3または4であり;
但し、R1が非置換フェニルである場合、R2は非置換フェニル、4−ブロモフェニル、3−メトキシフェニル、クロロ置換4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−イル、非置換チエニル、ナフチリジニル、非置換ピリジニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシピリジン−2−イル、2,6−ジクロロピリジン−4−イルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルであることはできない〕
の化合物の立体異性体形のいずれかまたは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式Iにおいて残基R1が非置換でるかまたは置換フェニルである、請求項1に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Iにおいて残基R1が非置換でるかまたは置換された単環式5−員または6員のヘテロアリールである、請求項1に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Iにおいて数nが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Iにおいて数nが3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IにおいてR2がフェニルまたはヘテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され:F;Cl;Br; C1−C3アルキル;C1−C3−アルコキシメチル;2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル−;CF3;C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;ベンジル;ヘテロアリール−メチル;OH;C1−C3−アルコキシ;フェノキシ;トリフルオロメトキシ;2,2,2−トリフルオロエトキシ;(C1−C4−アルキル)−COO;C1−C3−アルキルメルカプト;フェニルメルカプト;C1−C3−アルキルスルホニル;フェニルスルホニル;NH2;C1−C4−アルキルアミノ;ジ(C−C4−アルキル)アミノ;(C1−C3−アルキル)−CONH−;(C1−C3−アルキル)−SO2NH−;(C1−C3−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;−CH2CH2O−;COO(C1−C4−アルキル);−CONH2;CONH(C1−C4−アルキル);−CON(ジ(C−C4−アルキル));−CN;−SO2NH2;SO2NH(C1−C4−アルキル);SO2N(ジ(C−C4−アルキル));ピロリジニン;ピペリジニル;モルホリニルおよびチオモルホリニル;ここで全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合によりR2を表すフェニル基またはへテロアリール基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 医薬としての使用のための、式I
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され、該置換基は以下からなる群より選択され:C1−C6−アルキル、ハロゲン、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルメルカプト、−CN、COOR10、CONR11R12、NR13R14、S(O)mR15およびS(O)2NR16R17;
R2はアリールまたはへテロアリール基であり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され:
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノお
よびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO−;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−;(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環はR2を表すアリール基又はヘテロアリール基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合によりR2を表すアリール基又はヘテロアリール基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
R10はH、C1−C6−アルキルまたはベンジルであり、ここで該フェニル基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基で置換され得:;
R11は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル(該アルキル基はフェニル;インダニル;およびヘテロアリールにより置換され得る);ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群からの1つまたはそれ以上の同一または異なる置換基を有し;
R12はHまたはC1−C6−アルキルであり;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;ならびに非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R14はHまたはC1−C6−アルキルであり;
R15は以下からなる群より選択され:
C1−C6−アルキル;CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16はR11とは独立にR11と同様に定義され;
R17はR12とは独立にR12と同様に定義され;
R20は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R21は以下からなる群より選択され:
H; C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C1−C8−ア
ルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)−およびへテロアリール−(C1−C4−アルキル)−(この両方ともハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);
R22は以下からなる群より選択され:
H; C1−C10−アルキル(該アルキルはF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換であってもよいし、またはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基を有してもよく;
R23はHまたはC1−C10−アルキルであり;
R24はR22とは独立にR22と同様に定義され;
R25はR23とは独立にR23と同様に定義され;
R26はR20とは独立にR20と同様に定義され;
R27はR20とは独立にR20と同様に定義され;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2であり;
nは1、2、3または4である〕
の化合物の立体異性体形のいずれかまたは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項7に記載の有効用量の少なくとも1つの式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、および/またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤。
- 内皮NOシンターゼの発現を刺激する薬の製造のための、請求項7に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 心血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンツメタルアンギナ、急性冠状動脈疾患症候群、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、再狭窄、PTCA後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、腎血管性高血圧症、慢性的糸球体腎炎、勃起不全、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、ネフロパシー、網膜症、脈管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶能力もしくは制限された学習能力の治療のため、または閉経後の女性もしくは避妊剤を使用している女性の心血管危険度を低下させるための薬の製造のための、請求項7に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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