JP2003516978A - 炎症、免疫疾患または心血管疾患の治療に用いる新規なｐ２ｘ７受容体アンタゴニスト - Google Patents

炎症、免疫疾患または心血管疾患の治療に用いる新規なｐ２ｘ７受容体アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) （式中、A、B、X、Y、Z、R、R1およびR2は本明細書に定義される通り）のピペリジン化合物、それらの薬剤としての使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物
、それら医薬組成物の製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 リガンド・ゲートイオンチャンネルであるP2X7受容体(これまでにP2Z受容体と
して知られている)は種々の細胞種に存在し、炎症／免疫プロセス、特にマクロ
ファージ、マスト細胞およびリンパ球(TおよびB)に関与することがよく知られて
いる。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるP2X7受容体の活性化
はインターロイキン-1β(IL-β)の放出および巨大細胞の形成(マクロファージ／
小グリア細胞)、脱顆粒(マスト細胞)およびL-セレクチン放出(リンパ球)をもた
らす。P2X7受容体はまた、抗原提示細胞(APC)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(
耳下腺細胞)および肝細胞にも存在する。
【０００３】 その病因においてP2X7受容体が役割を果たす炎症、免疫疾患または心血管疾患
の治療で用いられるP2X7受容体アンタゴニストとして有効な化合物を作ることが
望ましい。
【０００４】 従って本発明によれば、式(I):
【化４】 ｛式中、 Aはフェニルまたは、O、NもしくはSから選択される1または2個のヘテロ原子を
含み、かつ、C1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、CF3
、SO2Me、NHSO2Meまたはシアノで任意に置換されていてもよい5もしくは6員の複
素環であり; BはC=O、NHまたはSO2であり; XはC=O、CH(Me)、Oまたは(CH2)p(ここで、pは0または1である)であり; YはO、CH2、NHまたはSであり; ZはC=OまたはSO2であり(ただし、ZがC=Oであるとき、YはO、CH2またはSである
); Rは水素またはC1-6アルキルであり; R1は水素、ハロゲンであり; R2はCO2H、CO2アルキル、CONH2で任意に置換されていてもよいフェニルである
か、あるいはR2はOH、NHR3、NHCH(R4)(CHR5)nR6、NH-R7-R8、SO2NHアルキル、NH
COアルキル、NHSO2アルキル、モルホリン、NR9R10、またはフェニル、アルコキ
シフェニル、ピリジルもしくはフルオロフェニルで置換されたピペラジンであり
; nは0、1または2であり; R3は水素、任意に窒素原子を含んでもよい二環式または三環式飽和環構造、ピ
ペリジニル、アルキルピロリジン、エチニルシクロヘキシル、2もしくは3個のヘ
テロ原子を含む5員芳香環、アルキル、シアノもしくはヒドロキシで任意に置換
されていてもよいC4-6シクロアルキル、またはアルキル鎖に酸素原子を任意に含
んでいてもよく、かつ、エチニル、シアノ、フルオロ、ジアルキルアミノ、ヒド
ロキシ、チオアルキル、CO2R11またはCONH2から選択される1以上の置換基で任意
に置換されていてもよいC1-8アルキルであり; R4は水素、またはヒドロキシもしくはアルコキシで任意に置換されていてもよ
いアルキルであり; R5は水素またはヒドロキシであり; R6はCO2R11、NHCO2R12、CONH2、または酸素原子を含む5もしくは6員の飽和環
、O、NまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員の複素環、また
はアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシまたはニトロから選択される1以
上の基で任意に置換されていてもよいフェニルであり; R6はアルキルであり; R7はシクロペンタン環であり; R8はフェニルであり; R9およびR10は独立に水素、ベンジル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロ
キシで任意に置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、シアノ、ジアルキル
アミノ、フェニル、ピリジルまたはCO2R11であるか、あるいはR9およびR10はと
もに、任意にさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ、アルキル(その鎖に酸
素原子を任意に含んでもよく、かつ、ヒドロキシで任意に置換されていてもよい
)、COアルキル、CO2R11、COR13R14、CHOまたはピペリジンから選択される1以上
の基で任意に置換されていてもよい5から7員の飽和または部分飽和環を形成し; R11は水素またはアルキルであり; R12はアルキルであり;かつ、 R13およびR14は独立に水素またはアルキルである｝ で示される化合物、およびその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され
る。
【０００５】 本明細書において特に断りのない限り、アルキル置換基またはある置換基のア
ルキル部分は直鎖でも分枝状でもよく、6個までの炭素原子を含んでよく、その
例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられる。
【０００６】 好適には、Aはフェニルまたは、O、NもしくはSから選択される1または2個のヘ
テロ原子を含み、かつ、C1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、CF3、SO2Me、NHSO2Meまたはシアノで任意に置換されていてもよい5もしく
は6員の複素環である。好適な5もしくは6員の複素環の例としては。好ましくは
、Aは任意に置換されていてもよいフェニルであり、さらに好ましくはAはニトロ
基で置換されたフェニルである。
【０００７】 好適には、BはC=O、NHまたはSO2である。好ましくは、BはC=Oである。
【０００８】 好適には、XはC=O、CH(Me)、Oまたは(CH2)p(ここで、pは0または1である)であ
り、YはO、CH2、NHまたはSであり、ZはC=OまたはSO2である。X、YおよびZにより
形成される基の例としては、ベンゾキサジノンおよびジヒドロキノリンが挙げら
れる。好ましくは、XはCH2であり、YはOであり、かつ、ZはC=Oであり、その結果
、X、YおよびZはともにベンゾキサジノン環の一部を形成し、これはメチルで任
意に置換されていてもよい。
【０００９】 好適には、Rは水素またはC1-6アルキルであり、好ましくは、Rは水素である。
【００１０】 好適には、R1は水素またはハロゲンであり、好ましくは、R1は水素である。
【００１１】 好適には、R2はCO2H、CO2アルキル、CONH2で任意に置換されていてもよいフェ
ニルであるか、あるいはR2はOH、NHR3、NHCH(R4)(CHR5)nR6、NH-R7-R8、SO2NHア
ルキル、NHCOアルキル、NHSO2アルキル、モルホリン、NR9R10、フェニルで置換
されたピペラジン、アルコキシフェニル、ピリジルまたはフルオロフェニルであ
る。好ましくは、R2はNR9R10(ここで、R9またはR10の一方は水素であって、他方
はCH(CH3)2などのアルキルである)である。
【００１２】 本発明の特に好ましい化合物としては、遊離塩基ならびにその医薬上許容され
る塩および／または溶媒和物双方の形態で本明細書に例示されているものがある
。
【００１３】 本発明によれば、式(II):
【化５】 （式中、R、R1、X、YおよびZは式(I)における定義に同じ）の化合物またはその
保護誘導体を式(III):
【化６】 （式中、BおよびR2は式(I)またはその保護誘導体における定義に同じであり、L
は脱離基である） の化合物と反応させ、その後所望により ・1以上の官能基をさらなる官能基へ変換する、 ・保護基を除去する、 ・医薬上許容される塩または溶媒和物を形成する ことを任意の順序で行うことを含む、式(I)の化合物の製造方法がさらに提供さ
れる。
【００１４】 好適な脱離基Lの例としては、ハロゲン、OmsおよびOtsが挙げられる。好まし
くは、Lはハロゲン、特にクロロである。
【００１５】 式(II)および(III)の化合物の反応は好ましくはトリアルキルアミン、例えば
チリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で行う。この反応は好ましくは高温
、例えば反応混合物の還流温度下、好ましくはN融点:、DMFまたはジオキサンな
どの不活性溶媒中で行う。
【００１６】 式(II)の化合物は、 (a) 式 (IV):
【化７】 （式中、X、YおよびZは式(II)における定義に同じ）の化合物またはその保護誘
導体を式(V):
【化８】 （式中、R20は脱離基または活性化された水酸基である）の化合物と反応させる
ことにより、あるいは (b) 式(VI):
【化９】 （式中、Pは保護基である）の化合物を式(VII):
【化１０】 （式中、L基は脱離基である）の化合物と反応させることにより製造することが
できる。
【００１７】 式(IV)および(V)の化合物は、化合物(V)のR20が活性化された水酸基である場
合、ミツノブの条件下で反応させることができる。化合物(VI)および(VII)の反
応については、好適な脱離基Lの例としてはハロゲン、特にクロロ、またはイミ
ダゾールが挙げられる。あるいは、トリホスゲンを使用することができる。化合
物(VI)および(VII)の好適な保護基としてはt-ブトキシカルボニル(Boc)がある。
【００１８】 式(III)、(IV)、(V)および(VII)の化合物は文献の方法を用いて製造するか、
あるいは市販されている。
【００１９】 官能基は当技術分野で公知の方法を用いてさらなる官能基へ変換することがで
きる。例えば、カルボン酸基は標準的な化学を用いてエステルまたはアミンへ変
換することができる。
【００２０】 保護基は公知の反応条件を用いて付加および除去できる。保護基の使用につい
てはJ W F McOmie編, Plenu融点:ress (1973)の'Protective Groups in Organic
Chemistry'およびT W Greene & P G M Wutz編, WileyInterscience (1991)の'P
rotective Groups in Organic Synthesis'第2版に十分記載されている。
【００２１】 脱保護は当技術分野で一般に知られている方法を用いて行える。
【００２２】 新規な中間体も全て本発明のさらなる態様をなす。
【００２３】 上記式(I)の化合物はその医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはp-トルエンスルホン酸
塩などの酸付加塩、またはナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩
へと変換してもよい。
【００２４】 特定の式(I)の化合物は立体異性体の形で存在し得る。本発明には式(I)の化合
物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合物をはじめとする
その混合物が含まれることが分かるであろう。互変体およびその混合物もまた本
発明の態様をなす。
【００２５】 本発明の化合物は薬理活性を有し、かつ、P2X7受容体活性のモジュレーターと
しての有用性を有するという点で有利である。従ってそれらは慢性関節リウマチ
、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の過剰応答性、慢性閉塞性
肺疾患(COPD)、気管支炎、敗血性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、筋
芽細胞性白血病、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症
、火傷、虚血性心疾患、卒中、末梢血管疾患および拡張蛇行静脈の治療または予
防に用いる医薬として指示される。
【００２６】 従って本発明は、治療に用いる、上記で定義された式(I)の化合物、またはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２７】 もう1つの態様では、本発明は、治療に用いる薬剤の製造における、上記で定
義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使
用を提供する。
【００２８】 本発明はさらに、上記で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、免疫抑制
法（例えば、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、また
は乾癬の治療における）を提供する。
【００２９】 上記治療用途では、投与量はもちろん用いる化合物、投与様式、所望の治療、
および指示される疾患によって異なる。
【００３０】 式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は単独で用い
てもよいが、一般には式(I)の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）を医薬上許容
されるアジュバント、希釈剤または担体と会合させた医薬組成物の形で投与する
。投与様式にもよるが、医薬組成物は好ましくは0.05から99重量%、さらに好ま
しくは0.10から70重量%の有効成分と、1から99.5重量%、さらに好ましくは30か
ら99.90重量%の医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体（重量%は全
て全組成物に対してのものである）を含む。
【００３１】 このように本発明はまた、上記で定義された式(I)の化合物、またはその医薬
上許容される塩もしくは溶媒和物を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤また
は担体と会合して含む医薬組成物を提供する。
【００３２】 本発明はさらに、上記で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物と医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と
を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３３】 本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾルおよび
乾燥粉末製剤の形で局所（例えば肺および／もしくは気道、または皮膚へ）投与
してもよいし、あるいは例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤、顆粒剤の形
での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形での非経口投与により、ま
たは皮下投与により、または坐剤の形での直腸投与により、または経皮投与によ
り全身投与してもよい。
【００３４】 以下、本発明を実施例によりさらに説明する。
【００３５】
【実施例】
実施例1 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸
【化１１】 N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中、1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-
3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(J.Med. Chem. 1998, 2157)(0.8g)、2-(4-ク
ロロ-3-ニトロベンゾイル)安息香酸(0.9g)およびトリエチルアミン(0.8ml)の溶
液を室温で72時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと希塩酸とで分液し、有機層を
減圧下で蒸発させた。4%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフ
ィーにより精製した。残渣をメタノールでトリチュレートすると、固体として0.
4gが得られた。 MS: APCI(+ve) 502(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3/DMSO-d6) 8.13-8.05(2H, m), 7.80(1H, d), 7.70-7.57(2H,
m), 7.43-7.33(2H, m), 7.23-7.09(4H,m), 5.12(2H, s), 4.20-4.08(1H, m), 3.
55(2H, d), 3.21(2H, t), 2.90-2.80(2H, m), 1.97(2H, d) 融点:243-4℃
【００３６】 実施例2 1-{1-[2-ニトロ-4-(フェニルカルボニル)フェニル]ピペリジン-4-イル}-1,4-ジ
ヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１２】 標題の化合物は、実施例1の方法を用い、1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-
2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(0.3g)および4-クロロ-3-ニトロベンゾフ
ェノン(0.29g)から製造した。固体として0.25gが得られた。 MS: APCI(+ve) 458(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3/DMSO-d6) 8.28(1H, d), 7.98(1H, dd), 7.78-7.75(2H, m),
7.63-7.60(1H, m), 7.53-7.50(2H,m), 7.38(1H, t), 7.22-7.10(4H, m), 5.11(2
H, s), 4.25-4.19(1H, m), 3.61(2H, d), 3.23(2H, t), 2.93-2.84(2H, m), 1.9
8(2H, d) 融点:272-3℃
【００３７】 実施例3 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸メチル
【化１３】 実施例1の生成物をメタノール性塩化水素に加え、混合物を一晩攪拌した。減
圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。収量0.03g。
MS: APCI(+ve) 516(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.10-8.07(2H, m), 7.91(1H, dd), 7.68-7.57(2H, m), 7.3
9-7.35(2H, m), 7.19-7.09(4H, m), 5.29(2H, s), 4.22-4.17(1H, m), 3.75(3H,
s), 3.57(2H, d), 3.20(2H, t), 2.90-2.81(2H, m), 1.96(2H, d) 融点:177-9℃
【００３８】 実施例4 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]フェニル}カルボニル)ベンズアミド
【化１４】 ジクロロメタン(4ml)中、実施例1の生成物(0.9g)およびカルボニルジイミダゾ
ール(1.1当量)の溶液を室温で1時間攪拌し、アンモニア水に注ぎ、さらに1時間
攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧
下で蒸発させた。2.5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィ
ーにより精製した。固体として0.01gが得られた。 MS: APCI(+ve) 501(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.08(1H, d), 7.64(1H, d), 7.58-7.34(5H, m), 7.20-7.07
(4H, m), 7.03(1H, s), 5.08(2H, s), 4.35(1H, s), 4.21-4.13(1H, m), 3.42(2
H, d), 3.04(2H, t), 2.86-2.74(2H, m), 1.90(2H, d) 融点：180-2℃
【００３９】 実施例5 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1
-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸メチル
【化１５】 (i) 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジ
ン-1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸
【化１６】 この生成物は、実施例1の方法を用い、1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロキ
ノリン-2(1H)-オン(Chem. Pharm. Bull. (1996), 44(4), 725-33)(0.45g)お
よび2-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)安息香酸(0.6g)から製造した。
【００４０】 (ii) 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸メチル 標題の化合物は工程(i)の生成物(0.2g)から製造し、これをメタノール性塩化
水素に加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと
炭酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製すると、固体として0.18gが得られ
た。 MS: APCI(+ve) 514(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.09-8.07(2H, m), 7.92(1H, dd), 7.68-7.56(2H, m), 7.3
7(1H, d), 7.26-7.13(4H, m), 7.03(1H, t), 4.50-4.46(1H, m), 3.74(3H, s),
3.53(2H, d), 3.18(2H, t), 2.86-2.75(4H, m), 2.61-2.57(2H, m), 1.84(2H, d
) 融点：112-3℃
【００４１】 実施例6 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1
-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸
【化１７】 メタノール/水(5.5ml, 10:1)中、実施例5の工程(ii)の生成物(0.15g)の混合物
に水酸化リチウム水和物(3当量)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を
除去し、残渣を水に溶解し、希塩酸で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を回
収した。収量0.06g。 MS: APCI(+ve) 500(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.11(2H, m), 7.86(1H, dd), 7.71(1H, m), 7.59(1H, m),
7.38(1H, dd), 7.18(4H, m), 7.01(1H, m), 4.48(1H, m), 3.51(2H, m), 3.16(2
H, m), 2.83(4H, m), 2.27(2H, m), 1.84(2H, m) 融点：201-203℃
【００４２】 実施例7 2-({4-[4-(7-クロロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]-3-ニトロフェニル}カルボニル)安息香酸メチル
【化１８】 (i) 4-{[5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボ
ン酸1,1-ジメチルエチル
【化１９】 トルエン(200ml)中、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(5.8g)、2-ア
ミノ-5-クロロベンジルアルコール(5.02g)および酢酸(4ml)を、ディーンスター
クトラップを用いて1.5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を〜100mlまで蒸発させ
、テトラヒドロフラン(100ml)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.3g)を
加えた。この混合物に酢酸(3ml)を滴下し、室温で96時間攪拌した。減圧下で溶
媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機
層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン/イソヘキサンでトリ
チュレートした。収量7.5g。 MS: APCI(+ve) 500(M+1)
【００４３】 (ii) 7-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-
オン塩酸塩
【化２０】 0℃下、テトラヒドロフラン(50ml)中、工程(i)の生成物(5g)、N,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(5.2ml)の攪拌溶液にトリホスゲン(1.6g)を加えた。混合物を
室温で16時間攪拌し、沈殿を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。20%酢酸エチ
ル/トルエンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をジク
ロロメタンに溶解した後、1,4-ジオキサン中、塩化水素の溶液を加えた。2時間
後、減圧下で溶媒を除去すると、固体が得られた。これをそのまま用いた。
【００４４】 (iii) 2-({4-[4-(7-クロロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
リジン-1-イル]-3-ニトロフェニル}カルボニル)安息香酸メチル N,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)中、2-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)カル
ボニル]安息香酸メチル(0.5g)、工程(ii)の生成物(0.47g)およびトリエチルアミ
ン(0.5ml)を60℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を25%酢酸エ
チル/トルエンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。0.7gの固体が得
られた。 MS: APCI(+ve) 550(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.00-7.97(2H, m), 7.80-7.72(2H, m), 7.70-7.65(1H, m
), 7.46(1H, d), 7.40-7.30(4H, m), 5.12(2H, s), 4.20-4.10(1H, m), 3.64(3H
, s), 3.49(2H, br d), 3.26(2H, br t), 2.70-2.60(2H, m), 1.97-1.91(2H, m)
融点：90-2℃
【００４５】 実施例8-114 (i) 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]安息香酸
【化２１】 N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中、1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-
3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(1.0g)、4-クロロ-3-ニトロ安息香酸1,1-ジメ
チルエチル(0.95g)およびトリエチルアミン(0.8g)の溶液を室温で一晩攪拌した
。混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。1:2酢酸エチル-イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した
。残渣を蟻酸(5ml)に溶解し、室温で一晩攪拌し、55℃で2時間加熱した後、減圧
下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートすると、固体として0.85gが
得られた。 MS: APCI(+ve) 398(M+1)
【００４６】 (ii) 実施例8-114 N,N-ジメチルホルムアミド(25ml)中、工程(i)の生成物(0.4g)の溶液にカルボ
ニルジイミダゾール(0.2g)を加え、室温で2.5時間攪拌した。1-メチル-2-ピロリ
ジノン(0.1ml)中、活性化酸(0.1ml)、適当なアミン(5当量)およびトリエチルア
ミン(5当量)を室温で24時間放置した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジメ
チルスルホキシド(0.4ml)に溶解した。
【００４７】 実施例8 N-(1,1-ジメチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化２２】 MS: APCI(+ve) 453(M+1)
【００４８】 実施例9 N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2
H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化２３】 MS: APCI(+ve) 531(M+1)
【００４９】 実施例10 2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸メチル
【化２４】 MS: APCI(+ve) 483(M+1)
【００５０】 実施例11 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド
【化２５】 MS: APCI(+ve) 481(M+1)
【００５１】 実施例12 N-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化２６】 MS: APCI(+ve) 516(M+1)
【００５２】 実施例13 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
【化２７】 MS: APCI(+ve) 479(M+1)
【００５３】 実施例14 (2S)-3-メチル-2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]安息香酸エチル
【化２８】 MS: APCI(+ve) 525(M+1)
【００５４】 実施例15 3-ヒドロキシ-2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸メチル
【化２９】 MS: APCI(+ve) 499(M+1)
【００５５】 実施例16 N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３０】 MS: APCI(+ve) 533(M+1)
【００５６】 実施例17 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド
【化３１】 MS: APCI(+ve) 501(M+1)
【００５７】 実施例18 N-[(4-アミノフェニル)メチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３２】 MS: APCI(+ve) 502(M+1)
【００５８】 実施例19 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(2-チエン-2-イルエチル)ベンズアミド
【化３３】 MS: APCI(+ve) 507(M+1)
【００５９】 実施例20 N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3
,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３４】 MS: APCI(+ve) 510(M+1)
【００６０】 実施例21 N-{[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,
1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３５】 MS: APCI(+ve) 547(M+1)
【００６１】 実施例22 N-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３６】 MS: APCI(+ve) 491(M+1)
【００６２】 実施例23 N-(2-フルオロエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３７】 MS: APCI(+ve) 443 (M+1)
【００６３】 実施例24 3-ニトロ-N-[(3-ニトロフェニル)メチル]-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３８】 MS: APCI(+ve) 532(M+1)
【００６４】 実施例25 N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキ
ソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化３９】 MS: APCI(+ve) 531(M+1)
【００６５】 実施例26 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-{[3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンズアミド
【化４０】 MS: APCI(+ve) 577(M+1)
【００６６】 実施例27 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(2-フェニルシクロプロピル)ベンズアミド
【化４１】 MS: APCI(+ve) 513(M+1)
【００６７】 実施例28 N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチルエチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オ
キソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化４２】 MS: APCI(+ve) 485(M+1)
【００６８】 実施例29 N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化４３】 MS: APCI(+ve) 506(M+1)
【００６９】 実施例30 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
【化４４】 MS: APCI(+ve) 508(M+1)
【００７０】 実施例31 N-(1,3-ジメチルブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化４５】 MS: APCI(+ve) 481(M+1)
【００７１】 実施例32 N-(1-メチルブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化４６】 MS: APCI(+ve) 467(M+1)
【００７２】 実施例33 N-(1-メチルヘキシル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化４７】 MS: APCI(+ve) 495(M+1)
【００７３】 実施例34 N-(3-メチルブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化４８】 MS: APCI(+ve) 467(M+1)
【００７４】 実施例35 N-[(2-アミノフェニル)メチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化４９】 MS: APCI(+ve) 502(M+1)
【００７５】 実施例36 N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3
,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化５０】 MS: APCI(+ve) 471(M+1)
【００７６】 実施例37 N-[2-(エチルチオ)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化５１】 MS: APCI(+ve) 485(M+1)
【００７７】 実施例38 N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキ
ソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化５２】 MS: APCI(+ve) 497(M+1)
【００７８】 実施例39 N-(4-メチルシクロヘキシル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化５３】 MS: APCI(+ve) 493(M+1)
【００７９】 実施例40 N-{2-ヒドロキシ-1-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニルエチル}-3-ニトロ-4-[4
-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミ
ド
【化５４】 MS: APCI(+ve) 561(M+1)
【００８０】 実施例41 N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]ベンズアミド
【化５５】 MS: APCI(+ve) 425(M+1)
【００８１】 実施例42 N-シクロプロピル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化５６】 MS: APCI(+ve) 437(M+1)
【００８２】 実施例43 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド
【化５７】 MS: APCI(+ve) 487(M+1)
【００８３】 実施例44 N-(1-メチルプロピル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化５８】 MS: APCI(+ve) 453(M+1)
【００８４】 実施例45 2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]エチルカルバミン酸1,1-ジメチルエチル
【化５９】 MS: APCI(+ve) 440(M+1-Boc)
【００８５】 実施例46 N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６０】 MS: APCI(+ve) 533(M+1)
【００８６】 実施例47 N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６１】 MS: APCI(+ve) 517(M+1)
【００８７】 実施例48 N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６２】 MS: APCI(+ve) 491(M+1)
【００８８】 実施例49 N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６３】 MS: APCI(+ve) 469(M+1)
【００８９】 実施例50 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド
【化６４】 MS: APCI(+ve) 570(M+1)
【００９０】 実施例51 N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６５】 MS: APCI(+ve) 469(M+1)
【００９１】 実施例52 N-(4-ヒドロキシブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６６】 MS: APCI(+ve) 469(M+1)
【００９２】 実施例53 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デク-1-イルベンズアミド
【化６７】 MS: APCI(+ve) 531(M+1)
【００９３】 実施例54 N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６８】 MS: APCI(+ve) 495(M+1)
【００９４】 実施例55 N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化６９】 MS: APCI(+ve) 455(M+1)
【００９５】 実施例56 N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化７０】 MS: APCI(+ve) 485(M+1)
【００９６】 実施例57 N-[1-(ヒドロキシメチル)ブチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化７１】 MS: APCI(+ve) 483(M+1)
【００９７】 実施例58 N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化７２】 MS: APCI(+ve) 454(M+1)
【００９８】 実施例59 N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化７３】 MS: APCI(+ve) 519(M+1)
【００９９】 実施例60 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド
【化７４】 MS: APCI(+ve) 515(M+1)
【０１００】 実施例61 N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化７５】 MS: APCI(+ve) 495(M+1)
【０１０１】 実施例62 3-ヒドロキシ-2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
【化７６】 MS: APCI(+ve) 513(M+1)
【０１０２】 実施例63 N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキ
ソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化７７】 MS: APCI(+ve) 531(M+1)
【０１０３】 実施例64 1-{1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-ニトロフェニル]ピペリジン-4-イル
}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化７８】 MS: APCI(+ve) 467(M+1)
【０１０４】 実施例65 N,N-ジメチル3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピ
ペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化７９】 MS: APCI(+ve) 425(M+1)
【０１０５】 実施例66 N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化８０】 MS: APCI(+ve) 485 (M+1)
【０１０６】 実施例67 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化８１】 MS: APCI(+ve) 455(M+1)
【０１０７】 実施例68 N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド
【化８２】 MS: APCI(+ve) 531 (M+1)
【０１０８】 実施例69 1-(1-{2-ニトロ-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}ピペ
リジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化８３】 MS: APCI(+ve) 542(M+1)
【０１０９】 実施例70 N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-N-メチル-3-ニトロ-4-[
4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズア
ミド
【化８４】 MS: APCI(+ve) 545(M+1)
【０１１０】 実施例71 N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化８５】 MS: APCI(+ve) 469(M+1)
【０１１１】 実施例72 1-[1-(4-{[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-ニトロフ
ェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化８６】 MS: APCI(+ve) 560(M+1)
【０１１２】 実施例73 1-{1-[4-(アゼパン-1-イルカルボニル)-2-ニトロフェニル]ピペリジン-4-イル}-
1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化８７】 MS: APCI(+ve) 479(M+1)
【０１１３】 実施例74 N,N-ジエチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピ
ペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化８８】 MS: APCI(+ve) 453(M+1)
【０１１４】 実施例75 N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド
【化８９】 MS: APCI(+ve) 558(M+1)
【０１１５】 実施例76 N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド
【化９０】 MS: APCI(+ve) 515(M+1)
【０１１６】 実施例77 N-ブチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド
【化９１】 MS: APCI(+ve) 543(M+1)
【０１１７】 実施例78 1-{1-[2-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピペリジン-4-イル
}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化９２】 MS: APCI(+ve) 465(M+1)
【０１１８】 実施例79 [({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1
-イル]フェニル}カルボニル)(フェニルメチル)アミノ]酢酸エチル
【化９３】 MS: APCI(+ve) 573(M+1)
【０１１９】 実施例80 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1
-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化９４】 MS: APCI(+ve) 483(M+1)
【０１２０】 実施例81 1-(1-{2-ニトロ-4-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニ
ル}ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化９５】 MS: APCI(+ve) 543(M+1)
【０１２１】 実施例82 1-{1-[2-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピペリジン-4-イル
}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化９６】 MS: APCI(+ve) 451(M+1)
【０１２２】 実施例83 N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-ペンチルベンズアミド
【化９７】 MS: APCI(+ve) 511(M+1)
【０１２３】 実施例84 N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化９８】 MS: APCI(+ve) 524(M+1)
【０１２４】 実施例85 N-エチル-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化９９】 MS: APCI(+ve) 439(M+1)
【０１２５】 実施例86 (2S)-1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド
【化１００】 MS: APCI(+ve) 494(M+1)
【０１２６】 実施例87 N-(2-シアノエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド
【化１０１】 MS: APCI(+ve) 540(M+1)
【０１２７】 実施例88 1-(1-{4-[(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}ピ
ペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１０２】 MS: APCI(+ve) 493(M+1)
【０１２８】 実施例89 1-[1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]カルボニル}-2-ニトロフェ
ニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１０３】 MS: APCI(+ve) 495(M+1)
【０１２９】 実施例90 1-{1-[4-({4-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2-ニ
トロフェニル]ピペリジン-4-イル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オ
ン
【化１０４】 MS: APCI(+ve) 572(M+1)
【０１３０】 実施例91 1-{1-[2-ニトロ-4-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピペリジン-4-
イル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１０５】 MS: APCI(+ve) 483(M+1)
【０１３１】 実施例92
【化１０６】 MS: APCI(+ve) 548(M+1)
【０１３２】 実施例93 1-(1-{4-[(4-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}ピペラジン-1-イル)カル
ボニル]-2-ニトロフェニル}ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-2-オン
【化１０７】 MS: APCI(+ve) 554(M+1)
【０１３３】 実施例94 N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド
【化１０８】 MS: APCI(+ve) 516(M+1)
【０１３４】 実施例95 N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]-N-プロプ-2-イニルベンズアミド
【化１０９】 MS: APCI(+ve) 449(M+1)
【０１３５】 実施例96 1-(1-{4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}ピペ
リジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１１０】 MS: APCI(+ve) 508(M+1)
【０１３６】 実施例97 1-[1-(4-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-ニトロフェ
ニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１１１】 MS: APCI(+ve) 495(M+1)
【０１３７】 実施例98 4-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]フェニル}カルボニル)ピペラジン-1-カルバルデヒド
【化１１２】 MS: APCI(+ve) 494(M+1)
【０１３８】 実施例99 N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド
【化１１３】 MS: APCI(+ve) 501(M+1)
【０１３９】 実施例100 4-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]フェニル}カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸エチル
【化１１４】 MS: APCI(+ve) 538(M+1)
【０１４０】 実施例101 1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
【化１１５】 MS: APCI(+ve) 537(M+1)
【０１４１】 実施例102 1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
【化１１６】 MS: APCI(+ve) 508(M+1)
【０１４２】 実施例103 1-(1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}ピペリ
ジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１１７】 MS: APCI(+ve) 480(M+1)
【０１４３】 実施例104 1-{1-[4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イルカルボニル)-2-ニトロフェニル]ピ
ペリジン-4-イル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１１８】 MS: APCI(+ve) 449(M+1)
【０１４４】 実施例105 N-エチル-N-(2-メチルプロプ-2-エニル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１１９】 MS: APCI(+ve) 479(M+1)
【０１４５】 実施例106 N,N-ビス(シアノメチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１２０】 MS: APCI(+ve) 475(M+1)
【０１４６】 実施例107 N-ブチル-N-(シアノメチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-
1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１２１】 MS: APCI(+ve) 492(M+1)
【０１４７】 実施例108 N,N-ビス(2-ヒドロキシプロピル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１２２】 MS: APCI(+ve) 513(M+1)
【０１４８】 実施例109 1-(1-{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}ピ
ペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１２３】 MS: APCI(+ve) 481(M+1)
【０１４９】 実施例110 1-(1-{4-[(2,5-ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-2-ニ
トロフェニル}ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オ
ン
【化１２４】 MS: APCI(+ve) 477(M+1)
【０１５０】 実施例111 N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]-N-プロピルベンズアミド
【化１２５】 MS: APCI(+ve) 453(M+1)
【０１５１】 実施例112 N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１２６】 MS: APCI(+ve) 468(M+1)
【０１５２】 実施例113 N,N-ジエチル-1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
【化１２７】 MS: APCI(+ve) 564(M+1)
【０１５３】 実施例114 N-シクロヘキシル-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-
1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１２８】 MS: APCI(+ve) 493(M+1)
【０１５４】 実施例115 N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
リジン-1-イル]ピリダジン-3-カルボキシアミド
【化１２９】 (i) 6-クロロ-N-(1-メチルエチル)ピリダジン-3-カルボキシアミド
【化１３０】 N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中、 6-クロロ-3-ピリダジンカルボン酸(0.25g)およびカルボニルジイミダゾール(0.2
82g)の溶液を室温で1時間攪拌した。イソプロピルアミン(0.162ml)を加え、混合
物を3時間攪拌した後、酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水で洗浄し、乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。収量0.284g。 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.02(1H, d), 8.22(1H, d), 8.09(1H, d), 4.22-4.13(1H
, m), 1.21(6H, d)
【０１５５】 (ii) N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)
ピペリジン-1-イル]ピリダジン-3-カルボキシアミド 1-メチル-2-ピロリジノン(6ml)中、1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,
1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(0.38g)、工程(i)の生成物(0.28g)およびN,N-ジ
イソプロピルエチルアミン(0.73ml)を100℃で8時間加熱した。混合物を酢酸エチ
ルと水とで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。80%
酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製すると、0.2
25gの固体が得られた。 MS: APCI(+ve) 396(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.51(1H, d), 7.84(1H, d), 7.45-7.35(3H, m), 7.30(1H
, d), 7.13(1H, t), 5.14(2H, s), 4.64(2H, br d), 4.31-4.26(1H, m), 4.18-4
.09(1H, m), 3.20(2H, t), 2.50-2.44(2H, m), 1.91(2H, br d), 1.19(6H, d) 融点：120℃
【０１５６】 実施例116 N-[2-(メチルオキシ)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１３１】 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、実施例8の工程(i)の生成
物および2-メトキシエチルアミン(0.5ml)から製造した。収量0.065g。 MS: APCI(+ve) 455(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.22(1H, dd), 7.92(1H, dd), 7.37(1H, t), 7.20-7.09(4H
, m), 6.46(1H,br s), 5.10(2H, s), 4.25-4.17(1H, m), 3.68-3.47(6H, m), 3.
40(3H, s), 3.15(2H, t), 2.93-2.79(2H, m), 1.95(2H, d) 融点：192-3℃
【０１５７】 実施例117 N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
リジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１３２】 (i) 6-クロロ-N-(1-メチルエチル)ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１３３】 この生成物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、6-クロロ-ニコチン酸(1.0g
)、カルボニルジイミダゾール(0.8g)およびイソプロピルアミン(0.6ml)から製造
した。収量0.75g。 MS: APCI(+ve) 199(M+1)
【０１５８】 (ii) N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル
)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、工程(ii)の生成物(0.4g)
および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸
塩(0.5g)から製造した。収量0.22g。 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.59(1H, d), 7.97-7.94(2H, m), 7.41-7.28(3H, m), 7.
12(1H, t), 6.90(1H, d), 5.13(2H, s), 4.56(2H, br d), 4.25-4.18(1H, m), 4
.12-4.00(1H, m), 3.06(2H, t), 2.50-2.38(2H, m), 1.85(2H, br d), 1.15(6H,
d) 融点：>230℃
【０１５９】 実施例118 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１３４】 (i) 5,6-ジクロロ-N-(1-メチルエチル)ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１３５】 この生成物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、5,6-ジクロロ-ニコチン酸
(0.86g)、カルボニルジイミダゾール(0.8g)およびイソプロピルアミン(0.52ml)
から製造した。収量0.69g。 MS: APCI(+ve) 199(M+1)
【０１６０】 (ii) 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(
4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、工程(i)の生成物(0.3g)
および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸
塩(0.35g)から製造した。収量0.187g。 MS: APCI(+ve) 429(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.64(1H, d), 8.25(1H, d), 8.18(1H, d), 7.40(1H, t),
7.33-7.30(2H, m), 7.12(1H, t), 5.15(2H, s), 4.18-4.02(4H, m), 3.06(2H,
t), 2.71-2.60(2H, m), 1.89(2H, br d), 1.16(6H, d) 融点：216℃
【０１６１】 実施例119 N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３６】 (i) 4-クロロ-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１３７】 ジクロロメタン(30ml)中、塩化4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホニル(2g)お
よびイソプロピルアミン(2.1ml)を室温で2時間攪拌した。混合物を水、2M塩酸、
水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収量2.2g。 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.45(1H, d), 8.09-7.98(3H, m), 3.39-3.31(1H, septet
), 0.99(6H, d)
【０１６２】 (ii) N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(
4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、工程(i)の生成物(0.14g
)および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸
塩(0.1g)から製造した。収量0.037g。 MS: APCI(+ve) 475(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.17(1H, d), 7.86(1H, dd), 7.63(1H, d), 7.48(1H, d)
, 7.40(1H, t), 7.34-7.30(2H, m), 7.13(1H, t), 5.15(2H, s), 4.19-4.13(1H,
m), 3.46(2H, d), 3.32-3.20(3H, m), 2.67-2.59(2H, m), 1.88(2H, d), 0.98(
6H, d) 融点：168℃
【０１６３】 実施例120 1-[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-
ベンゾキサジン-2-オン
【化１３８】 (i) 1-[1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3
,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化１３９】 この生成物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、1-ピペリジン-4-イル-1,4
-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(1.5g)および3-クロロ-4-フル
オロニトロベンゼン(1.23g)から製造した。収量1.37g。 MS: APCI(+ve) 388(M+1)
【０１６４】 (ii) 1-[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-
3,1-ベンゾキサジン-2-オン 酢酸(50ml)およびテトラヒドロフラン(20ml)中、工程(i)の生成物(1.37g)の溶
液に鉄粉末(1.5g)を加えた。室温で5時間攪拌した後、混合物をセライトで濾過
し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とで
分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。50%酢酸エチ
ル/イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。収量1.05g。 MS: APCI(+ve) 358(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.40(1H, t), 7.29(2H, m), 7.12(1H, t), 6.92(1H, d),
6.64(1H, d), 6.49(1H, dd), 5.14(2H, s), 5.03(2H, s), 3.98-3.92(1H, m),
3.14(2H, d), 2.77-2.62(4H, m), 1.83(2H, br d) 融点：158℃
【０１６５】 実施例121 3-シアノ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１４０】 (i) 4-クロロ-3-シアノ安息香酸メチル
【化１４１】 0℃にて、水(40ml)中3-アミノ-4-クロロ安息香酸メチル(4.0g)と濃塩酸(5ml)
の 混合物に、水(8ml)中の亜硝酸ナトリウム (1.28g)溶液を10分間にわたって加えた。30分後、混合物を水酸化ナトリウム水
溶液でpH〜7まで中和した後、0℃にて、シアン化銅溶液(水(40ml)中、シアン化
ナトリウム(2.87g)および塩化銅(I)(2.23g)から作製)の溶液へ滴下した。混合物
を室温で2時間攪拌した後、酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水で洗浄し
、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を20%酢酸エチル/イソヘキサンでトリチ
ュレートして固体を得た(1.55g)。 1H NMR: δ (CDCl3) 8.34(1H, d), 8.21-8.17(1H, m), 7.62(1H, dd), 3.96(3H,
s)
【０１６６】 (ii) 4-クロロ-3-シアノ安息香酸
【化１４２】 水およびテトラヒドロフラン(1:1)混合物(40ml)中、工程(i)の生成物(1.5g)お
よび水酸化リチウム水和物(0.84g)の溶液を室温で2時間攪拌した。テトラヒドロ
フランを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルと水とで分液した。水層を2M
塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発
させた。収量1.3g。 1H NMR: δ (CDCl3) 8.42(1H, d), 8.28-8.24(1H, m), 7.67(1H, dd)
【０１６７】 (iii) 4-クロロ-3-シアノ-N-(1-メチルエチル)ベンズアミド
【化１４３】 上記化合物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、工程(ii)の生成物(0.6g)、
カルボニルジイミダゾール(0.59g)およびイソプロピルアミン(0.51ml)から製造
した。収量0.68g。 1H NMR: δ (CDCl3) 8.06(1H, d), 7.96-7.92(1H, m), 7.59(1H, d), 5.96(1H,
br s), 4.28(1H, septet), 1.29(6H, d)
【０１６８】 (iv) 3-シアノ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(
4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、工程(iii)の生成物(0.2
9g)および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩
酸塩(0.3g)から製造した。収量0.073g。 MS: APCI(+ve) 419(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.21(1H, d), 8.18(1H, d), 8.03(1H, dd), 7.40(1H, t)
, 7.34-7.30(2H, m), 7.22(1H, d), 7.13(1H, t), 5.16(2H, s), 4.16-4.04(2H,
m), 3.81(2H, br d), 3.14(2H, t), 2.75-2.65(2H, m), 1.93(2H, br d), 1.16
(6H, d) 融点：200℃
【０１６９】 実施例122 N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1
-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド
【化１４４】 室温下、ジクロロメタン(1ml)中の実施例120の工程(ii)の生成物(0.05g)およ
びトリエチルアミン(0.07ml)の攪拌溶液に、塩化イソブチル(0.017ml)を加えた
。2時間後、混合物を酢酸エチルと水とで分液し、有機層を分離し、水で洗浄し
、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。エーテルでトリチュレートして固体を得た。
収量0.048g。 MS: APCI(+ve) 428(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.86(1H, s), 7.79(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.42-7.38(1
H, m), 7.31-7.29(2H, m), 7.14-7.10(2H, m), 5.15(2H, s), 4.04-3.98(1H, m)
, 3.33-2.84(2H, m), 2.82(2H, t), 2.75-2.65(2H, m), 2.59-2.50(1H, m), 1.8
7(2H, br d), 1.09(6H, d) 融点：228℃
【０１７０】 実施例123 N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1
-イル]フェニル}プロパン-2-スルホンアミド
【化１４５】 室温下、アセトニトリル(0.9ml)中の実施例120の工程(ii)の生成物(0.05g)、
ピリジン(0.1ml)の攪拌溶液に、塩化イソプロピルスルホニル(0.03ml)を加えた
。混合物一晩攪拌し、酢酸エチルと水とで分液し、有機層を分離し、水で洗浄し
、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロ
マトグラフィーにより精製した。収量0.015g。 MS: APCI(+ve) 464(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.76(1H, s), 7.40(1H, t), 7.31-7.27(3H, m), 7.19-7.
10(3H, m), 5.15(2H, s), 4.04-3.98(1H, m), 3.30(2H, br d), 3.25-3.18(1H,
m), 2.82(2H, t), 2.74-2.65(2H, m), 1.87(2H, br d), 1.24(6H, d) 融点：175℃
【０１７１】 実施例124 N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1
-イル]フェニル}-1-シアノシクロプロパンカルボキシアミド
【化１４６】 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、実施例120の工程(ii)の
生成物(0.05g)、カルボニルジイミダゾール(0.025g)および1-シアノ-1-シクロプ
ロパンカルボン酸(0.019g)から製造した。収量0.003g。 MS: APCI(+ve) 451(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 10.02(1H, s), 7.70(1H, d), 7.52-7.48(1H, m), 7.40(1
H, t), 7.30(2H, t), 7.17-7.10(2H, m), 5.15(2H, s), 4.05-3.99(1H, m), 3.3
2(2H, d), 2.83(2H, t), 2.74-2.67(2H, m), 1.88(2H, d), 1.67(4H, s)
【０１７２】 実施例125 (2S)-N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]フェニル}-1-メチルピロリジン-2-カルボキシアミド
【化１４７】 N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中、実施例120の工程(ii)の生成物(0.1g)、N
-メチル-L-プロリン(0.044g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(0.043g)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1
,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.103g)の混合物を室温
で一晩攪拌した後、酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。4%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグ
ラフィーにより精製した。収量0.038g。 MS: APCI(+ve) 469(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.73(1H, s), 7.88(1H, d), 7.59(1H, dd), 7.38(1H, t)
, 7.30(2H, d), 7.14-7.10(2H, m), 5.15(2H, s), 4.04-3.98(1H, m), 3.30(2H,
d), 3.12-3.08(1H, m), 2.90-2.67(5H, m), 2.35-2.29(1H, m), 2.33(3H, s),
2.18-2.09(1H, m) 1.87(2H, br d), 1.82-1.75(3H, m) 融点：155℃
【０１７３】 実施例126 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(4-メチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１４８】 (i) 4-(4-メチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化１４９】 ジクロロメタン中、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(9.4g)、1-(2-
アミノ-フェニル)-エタノール(4.3g)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(10g)
の溶液に酢酸(1ml)を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチ
ルと水とで分液し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をテトラヒドロフラン(100ml)および
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(23ml)に溶解し、0℃に冷却した後、トリホス
ゲン(4.3g)を加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を酢酸エチ
ルと水とで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。20%
酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。収量1
.4g。 MS: APCI(+ve) 247(M+1-Boc)
【０１７４】 (ii) 4-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-
オン塩酸塩
【化１５０】 1,4-ジオキサン(20ml)中、工程(i)の生成物(1.4g)の溶液に、 1,4-ジオキサン
(20ml)中4Mの塩化水素を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残渣をエーテルでトリチュレートした。収量1.0g。 MS: APCI(+ve) 247(M+1)
【０１７５】 (iii) 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(4-メチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
キサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、工程(ii)の生成物(0.36
g)および実施例117の工程(i)の生成物(0.466g)から製造した。収量0.112g。 MS: APCI(+ve) 443(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.64(1H, d), 8.25(1H, d), 8.18(1H, d), 7.42-7.38(1H
, m), 7.34-7.27(2H, m), 7.16-7.12(1H, m), 5.36(1H, q), 4.18-4.05(4H, m),
3.09-3.02(2H, m), 2.72-2.61(2H, m), 1.89(2H, br d), 1.57(3H,d), 1.16(6H
, d)
【０１７６】 実施例127 ±-5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[(cis)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド塩酸
塩
【化１５１】
【０１７７】 実施例128 ±-5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[(trans)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド塩
酸塩
【化１５２】 (i) 4-{[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-3-メチルピペリジン-1-カルボ
ン酸1,1-ジメチルエチル
【化１５３】 この生成物は、実施例7の工程(i)の方法を用い、N-tert-ブトキシカルボニル-
3-メチル-4-ピペリドン(4.3g)および2-アミノ-ベンジルアルコール(2.59g)から
製造した。ジオステレオマー混合物として6.3gが得られた。 MS: APCI(+ve) 320(M+1)
【０１７８】 (ii) (cis)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-カルボン酸±-1,1-ジメチルエチル (trans)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
-1-カルボン酸±-1,1-ジメチルエチル
【化１５４】 上記化合物は、実施例7の工程(ii)の方法を用い、工程(i)の生成物(6.3g)から
製造した。cisおよびtransジアステレオマーを分割した(相対的立体化学)。 (cis)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1
-カルボン酸±-1,1-ジメチルエチル。収量0.24g。MS: APCI(+ve) 247(M+1) (trans)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
-1-カルボン酸±-1,1-ジメチルエチル。収量0.68g。MS: APCI(+ve) 247(M+1)
【０１７９】 (iii) ±-5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[(cis)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,
1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミ
ド塩酸塩 (cis)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
-1-カルボン酸±-1,1-ジメチルエチル(0.24g)を、1,4-ジオキサン(5ml)中4Mの塩
化水素に溶解し、室温で4時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。生成物を1-メ
チル 2-ピロリジノン(10ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)
および実施例117の工程(i)の生成物(0.23g)を加えた。混合物を100℃で12時間加
熱し、酢酸エチルと水とで分液し、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。30-40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精
製した。エーテル性塩化水素から塩酸塩を作製した。収量0.07g。 MS: APCI(+ve) 443(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.64(1H, d), 8.27(1H, d), 8.19(1H, d), 7.41-7.30(3H
, m), 7.12(1H, t), 6.12(2H, br s), 5.22-5.14(2H, m), 4.12-3.99(3H, m), 3
.77(1H, br s), 3.13(1H, br t), 2.86(1H, br s), 2.75-2.50(2H, m), 1.94(1H
, br d), 1.16(6H, d), 0.87(3H, d) 融点：215℃
【０１８０】 ±-5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[(trans)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド塩
酸塩 標題の化合物は、工程(iii)の方法を用い、(trans)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H
-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸±-1,1-ジメチルエ
チル(0.68g)から製造した。収量0.219g。 MS: APCI(+ve) 443(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.63(1H, s), 8.25(1H, d), 8.17(1H, s), 7.40-7.29(2H
, m), 7.28(1H, d), 7.12(1H, t), 6.04(2H, br s), 5.21-5.13(2H, m), 4.29-4
.24(1H, m), 4.12-3.91(3H, m), 3.30(1H, dd), 3.18-3.02(2H, m), 2.56-2.54(
1H, m), 1.87(1H, br d), 1.16(6H, d), 1.09(3H, d) 融点：195℃
【０１８１】 実施例129-144 (i) 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4
-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボン酸
【化１５５】 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、1-ピペリジン-4-イル-1
,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(0.70g)および2-クロロ-4-(
トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボン酸(1.8g)から製造した。収量1.1g。
MS: APCI(+ve) 423(M+1)
【０１８２】 (ii) 実施例129-144 ジクロロメタン(10ml)中、工程(i)の生成物(0.27g)の溶液に、塩化オキサリル
(0.1ul)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を1-メチル
-2-ピロリジノンに溶解した。1-メチル-2-ピロリジノン(0.03ml)中、この酸塩化
物(0.1ml)、適当なアミン(2当量)およびトリエチルアミン(5当量)の溶液のアリ
コートを室温で24時間放置した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジメチルス
ルホキシド(0.4ml)に溶解した。
【０１８３】 実施例129 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(1,
3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシ
アミド
【化１５６】 MS: APCI(+ve) 505(M+1)
【０１８４】 実施例130 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(1H
-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキ
シアミド
【化１５７】 MS: APCI(+ve) 488(M+1)
【０１８５】 実施例131 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(1H
-ピラゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシアミド
【化１５８】 MS: APCI(+ve) 487(M+1)
【０１８６】 実施例132 N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H
)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシ
アミド
【化１５９】 MS: APCI(+ve) 519(M+1)
【０１８７】 実施例133 N-[1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(
4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキ
シアミド
【化１６０】 MS: APCI(+ve) 493(M+1)
【０１８８】 実施例134 N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カル
ボキシアミド
【化１６１】 MS: APCI(+ve) 507 (M+1)
【０１８９】 実施例135 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(テ
トラヒドロフラン-2-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボ
キシアミド
【化１６２】 MS: APCI(+ve) 505(M+1)
【０１９０】 実施例136 N-シクロブチル-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
ン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシアミド
【化１６３】 MS: APCI(+ve) 475(M+1)
【０１９１】 実施例137 N-シクロペンチル-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
ジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシアミド
【化１６４】 MS: APCI(+ve) 489(M+1)
【０１９２】 実施例138 N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カル
ボキシアミド
【化１６５】 MS: APCI(+ve) 515(M+1)
【０１９３】 実施例139 N-(1-エチニルシクロヘキシル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシア
ミド
【化１６６】 MS: APCI(+ve) 527(M+1)
【０１９４】 実施例140 N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン-5-カルボキシアミド
【化１６７】 MS: APCI(+ve) 507(M+1)
【０１９５】 実施例141 N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボ
キシアミド
【化１６８】 MS: APCI(+ve) 493(M+1)
【０１９６】 実施例142 N-(1,1-ジエチルプロプ-2-イニル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシ
アミド
【化１６９】 MS: APCI(+ve) 515(M+1)
【０１９７】 実施例143 N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシ
アミド
【化１７０】 MS: APCI(+ve) 479(M+1)
【０１９８】 実施例144 N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボ
キシアミド
【化１７１】 MS: APCI(+ve) 493(M+1)
【０１９９】 実施例145 N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
リジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキシアミド
【化１７２】 (i) N-(1-メチルエチル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシアミド
【化１７３】 この生成物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、N-(1-メチルエチル)-2-(メ
チルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(Acta Chem Scand., Ser.B (1986), B40(9),
764-767.)(0.78g)、カルボニルジイミダゾール(0.82g)およびイソプロピルアミ
ン(0.3g)から製造した。収量0.66g。 MS: APCI(+ve) 212 (M+1)
【０２００】 (ii) N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)
ピペリジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキシアミド 工程(i)の生成物(0.66g)をクロロホルム(50ml)に溶解し、この溶液に3-クロロ
ペルオキシ安息香酸(2.02g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、亜硫酸
水素ナトリウム水溶液、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を1-メチル-2-ピロリジノン(4ml)に溶解し、
この溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)、次いで1-ピペリジン-4-イ
ル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(0.2g)で処理した後、60
℃で2時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとで分液し、有機層を水で洗浄し
、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル/イソヘキサン(2/1)で溶出するク
ロマトグラフィーにより精製した。固体として0.03gが得られた。 MS: APCI(+ve) 396 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.77(2H, s), 8.07(1H, d), 7.41-7.29(3H, m), 7.12(1H
, t), 5.14(2H, s), 4.88(2H, d), 4.28-4.22(1H, m), 4.11-4.02(1H, m), 3.12
(2H, t), 2.45-2.33(2H, m), 1.89(2H, d), 1.16(6H, d) 融点：236-239℃
【０２０１】 実施例146 N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
リジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１７４】 (i) 2-ブロモ-N-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
【化１７５】 この生成物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、2-ブロモ-N-(1-メチルエチ
ル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(WO 9848799)(0.77g)、カルボニルジイミダゾ
ール(0.66g)およびイソプロピルアミン(0.24g)から製造した。収量0.82g。 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.25(1H, s), 8.24-8.18(1H, m), 4.14-4.02(1H, m), 1.
16(6H, d)
【０２０２】 (ii) N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)
ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、工程(i)の生成物(0.16g
)および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸
塩(0.15g)から製造した。収量0.04g。 MS: APCI(+ve) 401 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.68(1H, d), 7.43-7.29(4H, m), 7.13(1H, t), 5.16(2H
, s), 4.22-3.99(4H, m), 3.29-3.18(2H, m), 2.64-2.49(2H, m), 1.91(2H, d),
1.16(6H, d) 融点：214-215℃
【０２０３】 実施例147 N-(1-メチルエチル)-3-(メチルスルホニル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド 実施例115の工程(i)の方法を用い、4-フルオロ-N-(1-メチルエチル)-3-(メチ
ルスルホニル)安息香酸(J.Med.Chem (1997), 40(13), 2017-2034)(0.45g)を、カ
ルボニルジイミダゾール(0.37g)およびイソプロピルアミン(0.25g)と反応させ、
対応するアミドを得た。収量0.50g。 1-メチル-2-ピロリジノン(10ml)中、このアミド(0.50g)の溶液を、1-ピペリジ
ン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩酸塩(0.40g)、次いで
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.73g)で処理し、反応混合物を100℃で14時間
加熱した。混合物を水と酢酸エチルとで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル(10ml)、次いでエタノール(1
ml)で洗浄し、目的の生成物を固体として得た(0.13g)。 MS: APCI(+ve) 472 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.47(1H, d), 8.38(1H, d), 8.16(1H, d), 7.63(1H, d),
7.42(1H, t), 7.32-7.29(2H, m), 7.13(1H, t), 5.16(2H, s), 4.14-4.05(2H,
m), 3.49(3H, s), 3.32-3.29(2H, m), 3.03(2H, t), 2.83-2.76(2H, m), 1.91-1
.88(2H, m), 1.17(6H, d) 融点：240-242℃
【０２０４】 実施例148 N-[(1R)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2
H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシ
アミド
【化１７６】 (i) 5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
【化１７７】 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、5,6-ジクロロニコチン
酸(2.2g)および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-
オン塩酸塩(3.0g)から製造した。収量0.037g MS: APCI(+ve) 388 (M+1)
【０２０５】 (ii) N-[(1R)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-5-クロロ-6-[4-(2-オ
キソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カル
ボキシアミド 工程(i)の生成物(0.14g)を1-メチル-2-ピロリジノン(4ml)に溶解し、この溶液
にカルボニルジイミダゾール(0.064g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後
、塩化D-バリンアミド(0.11g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10g)で
処理した。室温で18時間攪拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルとで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られ
た固体を酢酸エチルで洗浄すると、生成物0.06gが得られた。 MS: APCI(+ve) 486 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.68(1H, d), 8.31-8.27(2H, m), 7.46(1H, s), 7.42-7.
29(3H, m), 7.13(1H, t), 7.06(1H, s), 5.15(2H, s), 4.26(1H, t), 4.19-4.04
(3H, m), 3.07(2H, t), 2.72-2.60(2H, m), 2.14-2.07(1H, m), 1.90(2H, d), 0
.94-0.91(6H, m) 融点：140-143℃
【０２０６】 実施例149 5-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１７８】 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、実施例148の工程(i)の生
成物(0.14g)、カルボニルジイミダゾール(0.064g)およびDL-2-アミノ-1-プロパ
ノール(0.05g)から製造した。20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロマト
グラフィーにより精製した。固体として0.04gが得られた。 MS: APCI(+ve) 445 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.64(1H, d), 8.20(1H, d), 8.15(1H, d), 7.42-7.29(3H
, m), 7.12(1H, t), 5.15(2H, s), 4.72(1H, t), 4.15-3.98(4H, m), 3.48-3.37
(2H, m), 3.06(2H, t), 2.73-2.63(2H, m), 1.89(2H, d), 1.13-1.09(3H, m) 融点：125-128℃
【０２０７】 実施例150 5-クロロ-N-(1,1-ジメチルプロプ-2-イニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１７９】 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法を用い、実施例148の工程(i)の生
成物(0.14g)、カルボニルジイミダゾール(0.064g)および1,1-ジメチルプロパー
ギルアミン(0.06g)から製造した。酢酸エチル/イソヘキサン(2/3)で溶出するク
ロマトグラフィーにより精製した。固体として0.03gが得られた。 MS: APCI(+ve) 453 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.62(1H, d), 8.29(1H, s), 8.18(1H, d), 7.42-7.29(3H
, m), 7.12(1H, t), 5.15(2H, s), 4.19-4.07(3H, m), 3.12(1H, s), 3.07(2H,
t), 2.72-2.60(2H, m), 1.90(2H, d), 1.60(6H, s) 融点：135-138℃
【０２０８】 実施例151 N-(2-アミノ-1-シアノ-2-オキソエチル)-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１８０】 実施例148の工程(i)の生成物(0.14g)を、ジクロロメタン(4ml)中の懸濁液とし
て攪拌し、この混合物に塩化オキサリル(0.05g)、次いでN,N-ジメチルホルムア
ミド(0.01g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、2-アミノシアノアセト
アミド(0.14g)、1-メチル-2-ピロリジノン(3ml)、および次いでN,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(1ml)で処理し、室温でさらに18時間攪拌を続けた。反応混合
物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分液し、有機層を水で洗浄し、乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロマト
グラフィーにより精製した。固体として0.09gが得られた。 MS: APCI(+ve) 469 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.63(1H, d), 8.69(1H, d), 8.25(1H, d), 7.83(1H, s),
7.68(1H, s), 7.40(1H, t), 7.34-7.30(2H, m), 7.13(1H, t), 5.67(1H, d), 5
.15(2H, s), 4.17-4.14(3H, m), 3.10(2H, t), 2.69-2.61(2H, m), 1.91(2H, d)
融点：159-162℃
【０２０９】 実施例152 N-[(1R)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2H-
3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシア
ミド
【化１８１】 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法に従い、実施例148の工程(i)の生
成物(0.15g)および塩酸(R)-ロイシンアミド(0.07g)から製造した。固体として0.
05gが得られた。 MS: APCI(+ve) 500 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.68(1H, d), 8.45(1H, d), 8.27(1H, d), 7.42-7.29(4H
, m), 7.12(1H, t), 6.98(1H, s), 5.15(2H, s), 4.44-4.41(1H, m), 4.15-4.07
(3H, m), 3.07(2H, t), 2.68-2.64(2H, m), 1.90(2H, d), 1.70-1.54(3H, m), 0
.92-0.86(6H, m) 融点：139-142℃
【０２１０】 実施例153 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2
H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシ
アミド
【化１８２】 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法に従い、実施例148の工程(i)の生
成物(0.15g)および塩酸(S)-バリンアミド(0.08g)から製造した。固体として0.03
gが得られた。 MS: APCI(+ve) 486 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.68(1H, t), 8.31-8.28(2H, m), 7.46-7.29(4H, m), 7.
13(1H, t), 7.06(1H, s), 5.15(2H, s), 4.24-4.00(4H, m), 3.07(2H, t), 2.73
-2.61(2H, m), 2.14-2.05(1H, m), 1.90(2H, d), 0.94(3H, s), 0.92(3H, s)
【０２１１】 実施例154 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2H-
3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシア
ミド
【化１８３】 標題の化合物は、実施例115の工程(i)の方法に従い、実施例148の工程(i)の生
成物(0.15g)および塩化(S)-ロイシンアミド(0.07g)から製造した。固体として0.
04gが得られた。 MS: APCI(+ve) 500 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.68(1H, d), 8.45(1H, d), 8.27(1H, d), 7.42-7.29(4H
, m), 7.13(1H, t), 6.98(1H, s), 5.15(2H, s), 4.44-4.42(1H, m), 4.15-4.04
(3H, m), 3.07(2H, t), 2.68-2.64(2H, m), 1.90(2H, d), 1.66-1.54(3H, m), 0
.92-0.86(6H, m) 融点：139-142℃
【０２１２】 実施例155 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキ
サジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１８４】 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法に従い、4-ピペリジン-4-イル-4
H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩(WO 9502405)(0.13g)および実施例117の
工程(i)の生成物(0.13g)から製造した。固体として0.04gが得られた。 MS: APCI(+ve) 429 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.64(1H, d), 8.25(1H, d), 8.18(1H, d), 7.40(1H, d),
7.12-7.03(3H, m), 4.52(2H, s), 4.37-4.32(1H, m), 4.11-4.04(3H, m), 3.03
(2H, t), 2.77-2.69(2H, m), 1.82(2H, d), 1.16(6H, d) 融点：85-88℃
【０２１３】 実施例156 N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１８５】 N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中で、実施例115の工程(i)の方法を用い、実
施例8の工程(i)の生成物をイソプロピルアミン(0.02ml)と反応させた。(2:1)酢
酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。固体と
して0.035gが得られた。 MS: APCI(+ve) 439(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.17(1H, m), 7.93-7.90(1H, m), 7.38-7.09(5H, m), 5.92
-5.90(1H, d), 5.10(2H, s), 4.32-4.16(2H, m), 3.53-3.49(2H, m), 3.17-3.10
(2H, m), 2.90-2.80(2H, m), 1.96-1.93(2H, m), 1.28-1.26(6H, d) 融点：193-195℃
【０２１４】 実施例157 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルブチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-
3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１８６】 N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中で、実施例115の工程(i)の方法を用い、実
施例8の工程(i)の生成物(0.05g)を塩酸(S)-ロイシンアミド(0.025g)を反応させ
た。酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。固体として0.02
5gが得られた。 MS: APCI(+ve) 510(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.29-7.09(6H, m), 6.90(1H, d), 6.22(1H, br s), 5.56(1
H, br s), 5.10(2H, s), 4.73-4.11(2H, m), 3.50-2.80(6H, m), 1.97-1.70(5H,
m), 1.27-1.22(1H, m), 0.99(6H, d) 融点：146-149℃
【０２１５】 実施例158 N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
リジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-5-ピリミジン-5-カルボキシアミド
【化１８７】 (i) N-(1-メチルエチル)-2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カル
ボキシアミド.
【化１８８】 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中の塩化2-クロロ-4-(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン-5-カルボニル(1.0g)を、0℃下、イソプロピルアミン(0.4ml)で処
理した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。50%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するクロ
マトグラフィーにより精製した。固体として0.74gが得られた。 MS: APCI(+ve) 268(M+1)
【０２１６】 (ii) N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)
ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-5-ピリミジン-5-カルボキシアミ
ド 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、工程(i)の生成物(0.092
g)および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン塩
酸塩(0.1g)から製造した。(1:3)酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するクロマト
グラフィーにより精製した。固体として0.110gが得られた。 MS: APCI(+ve) 464(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 8.58(1H, s), 7.38-7.08(4H, m), 5.62-5.60(1H, d), 5.10
-5.05(4H, m), 4.29-4.15(2H, m), 3.06-2.62(4H, m), 1.99-1.95(2H, d), 1.25
-1.24(6H, d) 融点：217-219℃
【０２１７】 実施例159 3-クロロ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１８９】 (i) 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-
1-イル]安息香酸1,1-ジメチルエチル
【化１９０】 この生成物は、実施例115の工程(ii)の方法を用い、安息香酸3-ニトロ-4-クロ
ロ-t-ブチル(0.96g)および1-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキ
サジン-2-オン塩酸塩(1.0g)から製造した。50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出
するクロマトグラフィーにより精製した。固体として2.1gが得られた。 MS: APCI(+ve) 454(M+1)
【０２１８】 (ii) 3-アミノ-1,1-ジメチルエチル-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(
4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンゾエート
【化１９１】 工程(i)の生成物(1.9g)を氷酢酸(20ml)に溶解し、還元型鉄粉末(1.9g)で処理
した。混合物を室温で2時間激しく攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し
、濾液を減圧下で蒸発させた。(1:5)酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するクロ
マトグラフィーにより精製した。固体として0.975gが得られた。 MS: APCI(+ve) 424(M+1)
【０２１９】 (iii) 3-クロロ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド 工程(ii)の生成物(0.39g)をアセトニトリル(10ml)中の塩化銅(II)(0.148g)、
イソアミルにトリル(0.25ml)で処理し、65℃で4時間加熱した。反応混合物を減
圧下で蒸発させてオイルとした。このオイルをトリフルオロ酢酸/ジクロロメタ
ン(1:1)で処理し、室温で2時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣をN,N-ジ
メチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート(0.116g)、イソプロピルアミン(0.054ml)およびN,N-
ジイソプロピルエチルアミン(0.06ml)を加え、室温で16時間攪拌した。混合物を
減圧下で蒸発させた。(1:3)酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラ
フィーにより精製した。固体として0.017gが得られた。 MS: APCI(+ve) 428(M+1) 1H NMR: δ (CDCl3) 7.76-7.06(7H, m), 5.82-5.80(1H, d), 5.10(2H, s), 4.31
-4.15(2H, m), 3.65-3.62(2H, m), 2.95-2.82(4H, m), 1.98-1.95(2H, d), 1.27
-1.25(6H, d)
【０２２０】 実施例160 3-アミノ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１９２】 標題の化合物は、実施例159の工程(ii)に記載の方法を用い、実施例156の生成
物から製造した。固体として0.6gが得られた。 MS: APCI(+ve) 409(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.89-7.86(1H, d), 7.39-6.91(7H, m), 5.15(2H, s), 4.
84-4.82(2H, s), 4.08-3.99(2H, m), 3.23-3.21(2H, m), 2.77-2.67(4H, m), 1.
88-1.85(2H, m), 1.19-1.12(6H, d)
【０２２１】 実施例161 N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
リジン-1-イル]ベンズアミド
【化１９３】 (i) 4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]安
息香酸1,1-ジメチルエチル
【化１９４】 室温下、アセトニトリル(10ml)中、実施例159の工程(ii)の生成物の攪拌溶液
に、水(1ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.11g)溶液を加えた。1時間後、N,N-ジメチ
ルホルムアミド(20ml)中の硫酸鉄(0.3g)溶液を加え、混合物をさらに30分間攪拌
した。混合物を酢酸エチルと水とで分液し、有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製し
た。オイルとして0.29gが得られた。 MS: APCI(+ve) 409(M+1)
【０２２２】 (ii) N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)
ピペリジン-1-イル]ベンズアミド トリフルオロ酢酸(10ml)およびジクロロメタン(10ml)の混合物中、工程(i)の
生成物(0.29g)の溶液を室温で1時間攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残
渣をN,N-ジメチルホルムアミド、次いでブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート(0.16g)、イソプロピルアミン(0.06ml)およびN,N
-ジイソプロピルエチルアミン(0.06ml)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した
後、減圧下で蒸発させた。(1:5)酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するクロマト
グラフィーにより精製した。固体として0.01gが得られた。 MS: APCI(+ve) 394(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.89-6.95(9H, m), 5.13(2H, s), 4.15-3.97(4H, m), 3.
01-2.95(2H, m), 2.59-2.49(2H, m), 1.85-1.82(2H, d), 1.13(6H, d)
【０２２３】 実施例162 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベン
ゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１９５】 標題の化合物は、実施例161の工程(ii)の方法を用い、実施例161の工程(i)の
生成物(0.06g)および塩酸(S)-ロイシンアミド(0.056g)から製造した。(5:1)酢酸
エチル/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。固体と
して0.01gが得られた。 MS: APCI(+ve) 465(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.04-6.92(11H, m), 5.13(2H, s), 4.44-3.99(4H, m), 3
.03-2.93(2H, m), 2.60-2.49(2H, m), 1.85-1.50(5H, m), 0.88(6H, d)
【０２２４】 実施例163 3-(エチルアミノ)-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１９６】 N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中、実施例160の生成物(0.1g)、アセトアル
デヒド(0.015ml)、酢酸(1滴)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(0.1g)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収量 0.035g。 MS: APCI(+ve) 437(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.96-6.98(8H, m), 5.15(2H, s), 4.73-4.70(1H, t), 4.
13-3.99(2H, m), 3.25-3.14(4H, m), 2.81-2.64(4H, m), 1.90-1.88(2H, m), 1.
26-1.14(9H, m)
【０２２５】 実施例164 3-(ジエチルアミノ)-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１９７】 標題の化合物は実施例163の反応混合物から得られた。収量0.052g。 MS: APCI(+ve) 465(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.97-6.90(8H, m), 5.15(2H, s), 4.11-3.99(2H, m), 3.
86-3.83(2H, m), 3.31-3.18(4H, m), 2.72-2.63(4H, m), 1.86(2H, m), 1.19-1.
14(6H, d), 1.03-0.95(6H, m)
【０２２６】 実施例165 N-(1-メチルエチル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化１９８】 標題の化合物は、2,6-ルチジン(0.085ml)の存在下、0℃で、ジクロロメタン(1
0ml)中の実施例160の生成物(0.1g)および塩化メタンスルホニル(0.02ml)から製
造した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルに
溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。(3:1)酢酸エチル/イソヘ
キサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。固体として0.066gが得ら
れた。 MS: APCI(+ve) 487(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.63(1H,s), 8.16-8.13(1H, d), 7.76-7.10(7H, m), 5.1
6(2H, s), 4.14-3.99(2H, m), 3.27-3.23(2H, m), 3.19(3H, s), 2.93-2.70(4H,
m), 1.89-1.86(2H, m), 1.17-1.14(6H, d)
【０２２７】 実施例166 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-1,3-ベンゾキサゾール-3(2H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化１９９】 (i) 4-(2-オキソ-1,3-ベンゾキサゾール-3(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸1
,1-ジメチルエチル
【化２００】 乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中、トリフェニルホスフィン(2.13g)およびア
ゾ二カルボン酸ジエチル(1.28ml)の冷却溶液に、2-ベンゾキサゾリノン(1g)を加
えた。10分後、0℃で、N-(t-ブトキシ)-4-ヒドロキシピペリジン(1.63g)(Tetrah
edron Letters, 1996, 6439-6442)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で16時
間攪拌した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。(1:2)ジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィ
ーにより精製した。オイルとして0.5gが得られた。 MS: APCI(+ve) 219(M+1) -BOC
【０２２８】 (ii) 3-ピペリジン-4-イル-1,3-ベンゾキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸
塩
【化２０１】 工程(i)の生成物(0.5g)を、(1:1)トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(10ml)中
、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させるとオイルが得られた
。粗生成物として用いた。 MS: APCI(+ve) 219(M+1)
【０２２９】 (iii) 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-1,3-ベンゾキサゾール-3(
2H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)に記載の方法により、実施例117の工程
(i)の生成物(0.53g)および工程(ii)の生成物から製造した。50%酢酸エチル/イソ
ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。固体として0.28gが得
られた。 MS: APCI(+ve) 415(M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.66-7.12(7H, m), 4.44-4.38(1H, m), 4.10-4.05(3H, m
), 3.09-3.03(2H, t), 2.45-2.35(2H, m), 1.95-1.92(2H, m), 1.17-1.15(6H, d
) 融点：162-168℃
【０２３０】 実施例167-169 (i) 4-クロロ-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロベンズアミド
【化２０２】 室温下、ジクロロメタン(30ml)中、塩化4-クロロ-3-ニトロベンゾイル(3.0g)
およびトリエチルアミン(2.8ml)の攪拌溶液に、イソプロピルアミン(1.28ml)を
滴下した。2時間後、混合物を酢酸エチルと水とで分液し、有機層を乾燥させ、
減圧下で蒸発させた。収量2.87g。 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.58(1H, d), 8.51(1H, d), 8.15(1H, dd), 7.89(1H, d)
, 4.14-4.06(1H, m), 1.18(6H, d)
【０２３１】 (ii) 実施例167-169 1-メチル-2-ピロリジノン(0.16ml)中、工程(i)の生成物(1mg)、N,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(3当量)、適当なアミン(1.5当量)の溶液を65℃で30時間加熱
した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジメチルスルホキシド(0.4ml)に溶解
した。
【０２３２】 実施例167 N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド
【化２０３】 MS: APCI(+ve) 436(M+1)
【０２３３】 実施例168 4-[4-(7-クロロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イ
ル]-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロベンズアミド
【化２０４】 MS: APCI(+ve) 472(M+1)
【０２３４】 実施例169 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イ
ル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
【化２０５】 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法により、1-ピペリジン-4-イル-3
,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(0.03g)および実施例117の工程(i)の生成物(0.
03g)から製造した。50%酢酸エチル/I-ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体として0.017gが得られた。 MS: APCI(+ve) 427 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.49(1H, d), 7.98(1H, d), 7.20(3H, m), 7.02(1H, t),
5.83(1H, d), 4.50(1H, m), 4.20(3H, m), 2.98(2H, t), 2.80(4H, m), 2.60(2
H, t) 1.83(2H, m), 1.25(6H, d)
【０２３５】 実施例170 4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-2,1,3-ベンゾチアジアジン-1-イル)ピ
ペリジン-1-イル]-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロベンズアミド
【化２０６】 標題の化合物は、実施例115の工程(ii)の方法により、1-ピペリジン-4-イル-3
,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[1,2,6]チアジアジン2,2-ジオキシド(Chem. Pharm. Bull
. (1985), 33(3), 1104-15)(0.05g)および実施例167の工程(i)の生成物(0.05
g)から製造した。酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。白
色固体として0.03gが得られた。 MS: APCI(+ve) 474 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.32 (2H, m), 8.00 (1H, d), 7.72 (1H, t), 7.30 (2H,
m), 7.20 (2H, d), 7.10 (1H, t), 4.41 (2H, d), 4.10 (3H, m), 3.40 (1H, m
), 3.04 (2H, t), 2.00 (4H, m), 1.15 (6H,d).
【０２３６】 実施例171 1-(1-{2-クロロ-4-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]フェニル}ピペリジ
ン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン
【化２０７】 実施例120の工程(ii)の生成物(0.25g)を1-メチル-2-ピロリジノン(6ml)に溶解
し、この溶液を2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.1g)、次いで酢酸(0.13g
)、さらにトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.37g)で処理した。反応混合物
を室温で3日間攪拌した。終了時、混合物を過剰量の希塩酸水溶液に注ぎ、この
溶液を10分間放置した後、過剰量の重炭酸ナトリウム水溶液を添加して塩基性と
した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で
蒸発させた。メタノール/クロロホルム(7/93)で溶出するクロマトグラフィーに
より精製した。固体として0.05gが得られた。 MS: APCl (=ve) 438 (M+1) 1H NMR: δ (DMSO-d6) 11.84 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.31 7.27(2H, m), 7.1
1(1H, t), 6.97(1H, d), 6.92(2H, s), 6.73(1H, d), 6.57(1H, q), 6.06(1H, t
), 5.14(2H, s), 4.19(2H, d), 3.98 3.93(1H, m), 3.15(2H, d), 2.78 2.63(
4H, m) 1.83(2H, d) 融点：222-224℃
【０２３７】 薬理学的分析 ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸 (bbATP)などの特定の化合物は、原
形質膜の孔の形成に作用するP2X7受容体アゴニストであることが知られている(D
rug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(
蛍光DNAプローブ)の存在下でbbATPを用いてこの受容体を活性化させると、細胞
内のDNAと結合した臭化エチジウムの蛍光の増強が見られる。この蛍光の増強はP
2X7受容体活性化の指標として使用できることから、P2X7受容体に対するある化
合物の作用が定量できる。
【０２３８】 このようにして、各標題化合物のP2X7受容体におけるアンタゴニスト活性を調
べた。試験は96ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、ウェルには10-4M
臭化エチジウムを含有するTHP-1細胞(2.5×106細胞/ml)懸濁液80μl、10-5M bbA
TPを含有する高カリウムバッファー10μlおよび1×10-4Mの試験化合物を含有す
る高カリウムバッファー10μlを含む試験溶液100μlを入れた(10%DMSO中)。この
プレートをプラスチックの蓋で覆い、37℃で1時間インキュベートした。次ぎに
このプレートをSpectromax Gemini蛍光プレートリーダー(励起525nm、放射610nm
、スリット幅：Ex 15nm、Em 20nm)で読み取った。比較のため、bbATP(P2X7受容
体アゴニスト)およびN-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-トリシクロ[3.3.1.13,7 ]デカン-1-アセトアミド(WO99/29660、P2X7受容体アンタゴニスト)をそれぞれ対
照として試験に用いた。得られた読み取り値から各試験化合物についてpIC50値
を算出した。なお、この値はbbATPアゴニスト活性を50%低下させるのに必要な試
験化合物の濃度の負の対数である。次ぎにアゴニストA50に基づく改変Cheng Pru
soff計算式(Trends in Pharmacological Sciences (1993), 14(4), 1102)を用い
てpIC50を補正した。示された実施例の各化合物はアンタゴニスト活性を示し、p
IC50値は＞5.00であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541 31/549 31/549 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 23/02 23/02 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/04 417/04 417/14 417/14 453/02 453/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニコラス・キンドン イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 ギャリー・パイローデュー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 ブライアン・ロバーツ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 スティーブン・トム イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 CC14 CC19 CC54 CC64 CC67 DD10 EE01 4C064 AA10 CC01 DD01 EE06 FF01 GG13 HH04 4C086 AA01 AA03 BC28 BC31 BC72 BC85 BC87 BC88 CB17 GA06 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13 ZB15 ZC35

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I): 【化１】 ｛式中、 Aはフェニルまたは、O、NもしくはSから選択される1または2個のヘテロ原子を
    含み、かつ、C1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、CF3
    、SO2Me、NHSO2Meまたはシアノで任意に置換されていてもよい5もしくは6員の複
    素環であり; BはC=O、NHまたはSO2であり; XはC=O、CH(Me)、Oまたは(CH2)p(ここで、pは0または1である)であり; YはO、CH2、NHまたはSであり; ZはC=OまたはSO2であり(ただし、ZがC=Oであるとき、YはO、CH2またはSである
    ); Rは水素またはC1-6アルキルであり; R1は水素、ハロゲンであり; R2はCO2H、CO2アルキル、CONH2で任意に置換されていてもよいフェニルである
    か、あるいはR2はOH、NHR3、NHCH(R4)(CHR5)nR6、NH-R7-R8、SO2NHアルキル、NH
    COアルキル、NHSO2アルキル、モルホリン、NR9R10、またはフェニル、アルコキ
    シフェニル、ピリジルもしくはフルオロフェニルで置換されたピペラジンであり
    ; nは0、1または2であり; R3は水素、任意に窒素原子を含んでもよい二環式または三環式飽和環構造、ピ
    ペリジニル、アルキルピロリジン、エチニルシクロヘキシル、2もしくは3個のヘ
    テロ原子を含む5員芳香環、アルキル、シアノもしくはヒドロキシで任意に置換
    されていてもよいC4-6シクロアルキル、またはアルキル鎖に酸素原子を任意に含
    んでいてもよく、かつ、エチニル、シアノ、フルオロ、ジアルキルアミノ、ヒド
    ロキシ、チオアルキル、CO2R11またはCONH2から選択される1以上の置換基で任意
    に置換されていてもよいC1-8アルキルであり; R4は水素、またはヒドロキシもしくはアルコキシで任意に置換されていてもよ
    いアルキルであり; R5は水素またはヒドロキシであり; R6はCO2R11、NHCO2R12、CONH2、または酸素原子を含む5もしくは6員の飽和環
    、O、NまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員の複素環、また
    はアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシまたはニトロから選択される1以
    上の基で任意に置換されていてもよいフェニルであり; R6はアルキルであり; R7はシクロペンタン環であり; R8はフェニルであり; R9およびR10は独立に水素、ベンジル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロ
    キシで任意に置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、シアノ、ジアルキル
    アミノ、フェニル、ピリジルまたはCO2R11であるか、あるいはR9およびR10はと
    もに、任意にさらなるヘテロ原子を含んでもよく、アルキル(その鎖に酸素原子
    を任意に含んでもよく、ヒドロキシで任意に置換されていてもよい)、COアルキ
    ル、CO2R11、COR13R14、CHOまたはピペリジンから選択される1以上の基で任意に
    置換されていてもよい5から7員の飽和または部分飽和環を形成し; R11は水素またはアルキルであり; R12はアルキルであり;かつ、 R13およびR14は独立に水素またはアルキルである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 AがC1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルア
    ミノ、CF3、SO2Me、NHSO2Meまたはシアノで任意に置換されていてもよいフェニ
    ルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 BがC=Oである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 XがCH2であり、YがOであり、かつ、ZがC=Oである、請求項１
    から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Rが水素である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 R1が水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 R2 がNR9R10 (ここで、R9またはR10の一方が水素であり、他
    方はアルキルである)である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸、 1-{1-[2-ニトロ-4-(フェニルカルボニル)フェニル]ピペリジン-4-イル}-1,4-
    ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸メチル、 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)ベンズアミド、 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン
    -1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸メチル、 2-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン
    -1-イル]フェニル}カルボニル)安息香酸、 2-({4-[4-(7-クロロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]-3-ニトロフェニル}カルボニル)安息香酸メチル、 N-(1,1-ジメチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ
    -2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸メチル、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド、 N-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
    サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、 (2S)-3-メチル-2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]安息香酸エチル、 3-ヒドロキシ-2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸メチル、 N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド、 N-[(4-アミノフェニル)メチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(2-チエン-2-イルエチル)ベンズアミド、 N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H
    -3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-{[2,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-
    3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
    サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(2-フルオロエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
    H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-N-[(3-ニトロフェニル)メチル]-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オ
    キソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-{[3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル]メチル}ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(2-フェニルシクロプロピル)ベンズアミド、 N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-1-メチルエチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-
    オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミド、 N-(1,3-ジメチルブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(1-メチルブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド N-(1-メチルヘキシル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
    H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(3-メチルブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(2-アミノフェニル)メチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H
    -3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[2-(エチルチオ)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン
    -1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オ
    キソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(4-メチルシクロヘキシル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
    ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-{2-ヒドロキシ-1-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニルエチル}-3-ニトロ-4-
    [4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズア
    ミド、 N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]ベンズアミド、 N-シクロプロピル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド、 N-(1-メチルプロピル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4
    H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]エチルカルバミン酸1,1-ジメチルエチ
    ル、 N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
    ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
    ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-[1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、 N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(4-ヒドロキシブチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]エク-1-イルベンズアミド、 N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
    キサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,
    1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[1-(ヒドロキシメチル)ブチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
    サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
    キサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(3-フェニルプロピル)ベンズアミド、 N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-ヒドロキシ-2-[({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル、 N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オ
    キソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 1-{1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-ニトロフェニル]ピペリジン-4-イ
    ル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 N,N-ジメチル3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)
    ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
    キサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド、 1-(1-{2-ニトロ-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}ピ
    ペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル]-N-メチル-3-ニトロ-4
    -[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズ
    アミド、 N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
    キサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 1-[1-(4-{[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-ニトロ
    フェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-{1-[4-(アゼパン-1-イルカルボニル)-2-ニトロフェニル]ピペリジン-4-イル
    }-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 N,N-ジエチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)
    ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド、 N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド、 N-ブチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド、 1-{1-[2-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピペリジン-4-イ
    ル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 [({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
    -1-イル]フェニル}カルボニル)(フェニルメチル)アミノ]酢酸エチル、 N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3
    ,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 1-(1-{2-ニトロ-4-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェ
    ニル}ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-{1-[2-ニトロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピペリジン-4-イ
    ル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-ペンチルベンズアミド、 N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-エチル-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 (2S)-1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシアミド、 N-(2-シアノエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド、 1-(1-{4-[(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}
    ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-[1-(4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]カルボニル}-2-ニトロフ
    ェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-{1-[4-({4-[2-(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2-
    ニトロフェニル]ピペリジン-4-イル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-
    オン、 1-{1-[2-ニトロ-4-(チオモルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピペリジン-
    4-イル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-(1-{4-[(4-{2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}ピペラジン-1-イル)カ
    ルボニル]-2-ニトロフェニル}ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾ
    キサジン-2-オン、 N-エチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンズアミド、 N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]-N-プロプ-2-イニルベンズアミド、 1-(1-{4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}ピ
    ペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-[1-(4-{[2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-ニトロフ
    ェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 4-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピペラジン-1-カルボアルデヒド、 N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]-N-(フェニルメチル)ベンズアミド、 4-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸エチル、 1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル、 1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジ
    ン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボキシアミド、 1-(1-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}ピペ
    リジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-{1-[4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イルカルボニル)-2-ニトロフェニル]ピ
    ペリジン-4-イル}-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 N-エチル-N-(2-メチルプロプ-2-エニル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
    ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N,N-ビス(シアノメチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-ブチル-N-(シアノメチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
    ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N,N-ビス(2-ヒドロキシプロピル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
    サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 1-(1-{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-ニトロフェニル}
    ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、 1-(1-{4-[(2,5-ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル)カルボニル]-2-ニ
    トロフェニル}ピペリジン-4-イル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オ
    ン、 N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]-N-プロピルベンズアミド、 N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
    ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N,N-ジエチル-1-({3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
    、 N-シクロヘキシル-N-メチル-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
    ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[2-(メチルオキシ)エチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
    ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピ
    ペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、 1-[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-1,4-ジヒドロ-2H-3,1
    -ベンゾキサジン-2-オン、 3-シアノ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
    -1-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド、 N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
    -1-イル]フェニル}プロパン-2-スルホンアミド、 N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン
    -1-イル]フェニル}-1-シアノシクロプロパンカルボキシアミド、 (2S)-N-{3-クロロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]フェニル}-1-メチルピロリジン-2-カルボキシアミド、 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(4-メチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 ±-5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[(cis)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
    ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 ±-5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[(trans)-3-メチル-4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド
    、 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(
    1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキ
    シアミド、 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(
    1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボ
    キシアミド、 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(
    1H-ピラゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシアミ
    ド、 N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(
    4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキ
    シアミド、 N-[1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-
    1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボ
    キシアミド、 N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カ
    ルボキシアミド、 2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-N-(
    テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カル
    ボキシアミド、 N-シクロブチル-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリ
    ジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシアミド、 N-シクロペンチル-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペ
    リジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシアミド、 N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カ
    ルボキシアミド、 N-(1-エチニルシクロヘキシル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H
    )-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシ
    アミド、 N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリ
    ミジン-5-カルボキシアミド、 N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
    ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カル
    ボキシアミド、 N-(1,1-ジエチルプロプ-2-イニル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキ
    シアミド、 N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1
    (4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキ
    シアミド、 N-[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
    ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カル
    ボキシアミド、 N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピ
    ペリジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボキシアミド、 N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピ
    ペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド、 N-(1-メチルエチル)-3-(メチルスルホニル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキ
    サジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(1R)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ
    -2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキ
    シアミド、 5-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
    キサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 5-クロロ-N-(1,1-ジメチルプロプ-2-イニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾ
    キサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 N-(2-アミノ-1-シアノ-2-オキソエチル)-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
    ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 N-[(1R)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2
    H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシ
    アミド、 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ
    -2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキ
    シアミド、 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]-5-クロロ-6-[4-(2-オキソ-2
    H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシ
    アミド、 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾ
    キサジン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルブチル]-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-2
    H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(1-メチルエチル)-2-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピ
    ペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)-5-ピリミジン-5-カルボキシアミド
    、 3-クロロ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-アミノ-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)
    -イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピ
    ペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベ
    ンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-(エチルアミノ)-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジ
    ン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 3-(ジエチルアミノ)-N-(1-メチルエチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサ
    ジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 N-(1-メチルエチル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-3,1-
    ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-1,3-ベンゾキサゾール-3(2H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 N-(1-メチルエチル)-3-ニトロ-4-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]ベンズアミド、 4-[4-(7-クロロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-1(4H)-イル)ピペリジン-1-
    イル]-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロベンズアミド、 5-クロロ-N-(1-メチルエチル)-6-[4-(2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-
    イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキシアミド、 4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-1H-2,1,3-ベンゾチアジアジン-1-イル)
    ピペリジン-1-イル]-N-(1-メチルエチル)-3-ニトロベンズアミド である請求項１の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 【請求項９】 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物を、医薬上許
    容される希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 治療に用いる、請求項１から８のいずれか１項に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 慢性関節リウマチの治療に用いる、請求項１から８のいず
    れか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 治療に用いる薬剤の製造における、請求項１から８のいず
    れか１項に記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 治療上有効量の、請求項１から８のいずれか１項に記載の
    化合物を患者に投与することを含む、免疫抑制法。
  14. 【請求項１４】 式(II): 【化２】 （式中、R、R1、X、YおよびZは式(I)における定義に同じ）の化合物またはその
    保護誘導体を式(III): 【化３】 （式中、BおよびR2は式(I)またはその保護誘導体における定義に同じであり、L
    は脱離基である） の化合物と反応させ、その後所望により ・1以上の官能基をさらなる官能基へ変換する、 ・保護基を除去する、 ・医薬上許容される塩または溶媒和物を形成する ことを任意の順序で行うことを含む、式(I)の化合物の製造方法。
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