KR20020067554A - 염증성 질환, 면역성 질환 또는 심혈관계 질환 치료용신규 ｐ2ｘ7 수용체 길항제 - Google Patents

염증성 질환, 면역성 질환 또는 심혈관계 질환 치료용신규 ｐ2ｘ7 수용체 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피페리딘 화합물, 약물로서 그의 용도, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, A, B, X, Y, Z, R, R1및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

염증성 질환, 면역성 질환 또는 심혈관계 질환 치료용 신규 Ｐ2Ｘ7 수용체 길항제 {NEW P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY, IMMUNE OR CARDIOVASCULAR DISEASES}
본 발명은 피페리딘 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 이러한 제약 조성물의 제조 방법, 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
리간드-통로 이온 채널인 P2X7수용체 (기존에는 P2Z 수용체로도 알려져 있음)는 다양한 세포 유형, 주로 염증/면역 반응에 관여하는 것으로 알려져 있는 것들, 구체적으로 마크로파지, 비만세포 및 림프구 (T 및 B)상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7수용체의 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)의 방출, 거대 세포의 형성 (대식세포/미세아교세포), 탈과립 (비만세포) 및 L-셀렉틴의 박리 (shedding) (림프구)를 일으킨다. P2X7수용체는 또한 항원제시세포 (APC), 각질세포, 타액선방세포 (이하선 세포) 및 간세포상에도 위치한다.
P2X7수용체가 작용할 수 있는 병인론에서는 염증성 질환, 면역성 질환 또는 심혈관계 질환의 치료에 사용되는 P2X7수용체 길항제로서 효과적인 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 제공된다.
상기 식에서,
A는 페닐, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, C1-6알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, CF3, SO2Me, NHSO2Me 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
B는 C=O, NH 또는 SO2이고;
X는 C=O, CH(Me), O 또는 (CH2)p이며, p는 0 또는 1이고;
Y는 O, CH2, NH 또는 S이고;
Z는 C=O 또는 SO2이며, 단 Z가 C=O이면, Y는 O, CH2또는 S이고;
R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 CO2H, CO2알킬 또는 CONH2에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는 R2는 OH, NHR3, NHCH(R4)(CHR5)nR6, NH-R7-R8, SO2NH알킬, NHCO알킬, NHSO2알킬, 모르폴린, NR9R10, 또는 페닐, 알콕시페닐, 피리딜 또는 플루오로페닐에 의해 치환된 피페라진이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3는 수소, 임의로 질소 원자를 포함하는 비- 또는 트리-시클릭 포화 고리계, 피페리디닐, 알킬피롤리딘, 에티닐시클로헥실, 헤테로원자를 2개 또는 3개 포함하는 5원 방향족 고리 또는 알킬, 시아노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 C4-6시클로알킬, 또는 알킬쇄 중에 산소 원자를 임의로 포함하고 에티닐, 시아노, 플루오로, 디알킬아미노, 히드록시, 티오알킬, CO2R11또는 CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1-8알킬이고;
R4는 수소, 또는 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되는 알킬이고;
R5는 수소 또는 히드록시이고;
R6는 CO2R11, NHCO2R12, CONH2, 또는 산소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 고리, O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리, 또는 알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시 또는 니트로로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐이고;
R6는 알킬이고;
R7은 시클로펜탄 고리이고;
R8은 페닐이고;
R9및 R10은 독립적으로 수소, 벤질, 알케닐, 시클로알킬, 또는 히드록시, 알콕시, 시아노, 디알킬아미노, 페닐, 피리딜 또는 CO2R11에 의해 임의로 치환되는 알킬이거나, 또는
R9및 R10은 함께 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고 알킬 (쇄내에 산소 원자를 임의로 포함하며 히드록시에 의해 임의로 치환됨), CO알킬, CO2R11, COR13R14, CHO 또는 피페리딘으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원의 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고;
R11은 수소 또는 알킬이고;
R12는 알킬이며;
R13및 R14은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 명세서에 있어서, 달리 지시되지 않는 한 알킬 치환기 또는 치환기 중 알킬 잔기는 선형 또는 분지형으로 탄소 원자를 6개까지 포함할 수 있으며, 이들의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
적합하게는, A는 페닐이거나 또는 0, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, C1-6알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, CF3, SO2Me, NHSO2Me 또는 시아노에 의해 임의로 치환된다. 적합한 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 예가 포함된다. 바람직하게는, A는 임의로 치환되는 페닐이고, 보다 바람직하게는 A는 니트로기에 의해 치환되는 페닐이다.
적합하게는, B는 C=O, NH 또는 SO2이다. 바람직하게는, B는 C=O이다.
적합하게는, X는 C=O, CH(Me), O 또는 (CH2)p이고 (여기서, p는 0 또는 1임), Y는 0, CH2, NH 또는 S이며, Z는 C=O 또는 SO2이다. X, Y 및 Z에 의해 형성되는 기의 예로는 벤족사지논 및 디히드로퀴놀린이 포함된다. 바람직하게는, X는 CH2이고 Y는 O이고 Z는 C=O이며, X, Y 및 Z는 함께 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤족사지논 고리의 일부를 형성한다.
적합하게는, R은 수소 또는 C1-6알킬이고, 바람직하게는 R은 수소이다.
적합하게는, R1은 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 R1은 수소이다.
적합하게는, R2는 CO2H, CO2알킬 또는 CONH2에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나 또는 R2는 OH, NHR3, NHCH(R4)(CHR5)nR6, NH-R7-R8, SO2NH알킬, NHCO알킬, NHSO2알킬, 모르폴린, NR9R10, 또는 페닐, 알콕시페닐, 피리딜 또는 플루오로페닐에 의해 치환되는 피페라진이다. 바람직하게는, R2는 NR9R10인데, R9또는 R10중 어느 하나가 수소이면 다른 하나는 알킬, 예를 들어 CH(CH3)2이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물로는 본원에서 유리 염기 형태로 예시된 화합물뿐 아니라 그의 제약상 허용되는 모든 염 및(또는) 용매화물도 포함된다.
또한 본 발명에 따라,
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 함께 반응시키는 단계, 및
임의로, 이후에 하나 이상의 관능기를 다른 관능기로 전환시키는 단계, 임의의 보호기를 제거하는 단계, 및 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계를 임의의 순서로 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법이 제공된다.
상기 식에서, R, R1, X, Y, Z, B 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.
적합한 이탈기 L의 예로는 할로겐, OMs 및 OTs가 포함된다. 바람직하게는, L은 할로겐, 특히 클로로이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 바람직하게는 트리알킬아민과 같은 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 NMP, DMF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 승온, 예를 들어 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물은,
(a) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, 또는
(b) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, X, Y 및 Z는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R20는 이탈기 또는 활성화된 히드록시기이다.
상기 식에서, P는 보호기이다.
상기 식에서, L은 이탈기이다.
화학식 V의 화합물에서 R20가 활성화된 히드록시기인 경우 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 미소노부 (Mitsonobu) 조건하에서 반응시킬 수 있다. 화합물 VI와 화합물 VII의 반응의 경우, 적합한 이탈기 L의 예로는 할로겐, 특히 클로로, 또는 이미다졸이 포함된다. 또는, 트리포스겐을 사용할 수 있다. 화합물 V와 화합물 VI에 대한 적합한 보호기로는 t-부톡시카르보닐 (Boc)이 포함된다.
화학식 III의 화합물, 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물 및 화학식 VII의 화합물은 문헌의 방법을 이용하여 제조하거나 또는 상업적으로 이용할 수 있다.
당업계에 공지된 방법을 이용하여 관능기를 다른 관능기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 표준 화학적 방법을 이용하여 카르복실산기를 에스테르 또는 아미드로 전환시킬 수 있다.
공지된 반응 조건을 이용하여 보호기를 부가 및 제거시킬 수 있다. 보호기의 사용은 문헌 ('Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991))에 충분히 기재되어 있다.
탈보호는 일반적으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
모든 신규 중간체는 본 발명의 다른 측면을 이룬다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염 또는p-톨루엔술폰산염, 또는 알칼리금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 타우토머 및 그의 혼합물도 본 발명의 한 측면을 이룬다.
본 발명의 화합물은 이들이 약리활성을 보유하며 P2X7수용체 활성의 조절자로서 유용성을 갖는다는 점에서 이점이 있다. 따라서, 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 기도의 과다반응증, 만성폐색성폐질환 (COPD), 기관지염, 패혈성 쇼크, 사구체신염, 자극성 장질환, 크론 (Crohn's) 병, 궤양성대장염, 아테롬성경화증, 악성 세포의 증식 및 전이, 근모세포 백혈병, 당뇨병, 신경퇴행성질환, 알쯔하이머 (Alzheimer's) 병, 뇌막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심장병, 뇌졸중, 말초혈관질환 및 정맥류성 정맥의 치료 또는 예방에 사용되는약제로서 지시된다.
따라서, 본 발명은 치료용으로 정의된 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 치료용 약물의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 면역억제 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 자극성 장질환, 아테롬성경화증 또는 건선의 치료에서)를 수행하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료적 용도의 경우, 투여되는 양은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료, 및 지시된 질환에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 독립적으로 이용할 수 있지만, 일반적으로는 제약 조성물 형태로 투여될 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합된다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%와, 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%로 구성될 것이며, 여기서 모든 중량%는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상허용되는 염 또는 용매화물을, 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제 형태로 국소적으로 (예를 들어, 폐 및(또는) 기도, 또는 피부로) 투여하거나; 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여하거나, 용액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여하거나, 피하 투여하거나, 좌제 형태로 직장 투여하거나, 또는 경피적으로 투여하는 것과 같이 전신 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조산
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (J. Med. Chem. 1998, 2157) (0.8 g), 2-(4-클로로-3-니트로벤조일)벤조산 (0.9 g) 및 트리에틸아민 (0.8 ml)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산 사이에 분배시켰으며, 감압하에 유기층을 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 4% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 정제하였다. 잔사를 메탄올로 분쇄하여 고체 0.4 g을 얻었다.
실시예 2
1-{1-[2-니트로-4-(페닐카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 1의 방법을 이용하여 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.3 g) 및 4-클로로-3-니트로벤조페논 (0.29 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 고체0.25 g을 얻었다.
실시예 3
메틸 2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조에이트
실시예 1의 생성물을 메탄올성 염화수소에 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 수율: 0.03 g.
실시예 4
2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤즈아미드
디클로로메탄 (4 ml) 중 실시예 1의 생성물 (0.9 g) 및 카르보닐디이미다졸 (1.1 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하여 수성 암모니아에 붓고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 2.5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.01 g을 얻었다.
실시예 5
메틸 2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조에이트
(i) 2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조산
실시예 1의 방법을 이용하여 1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (Chem. Pharm. Bull. (1996), 44 (4), 725-33) (0.45 g) 및 2-(4-클로로-3-니트로벤조일)벤조산 (0.6 g)으로부터 생성물을 제조하였다. 조 생성물을 사용하였다.
(ii) 메틸 2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조에이트
단계 (i)로부터의 생성물 (0.2 g)을 메탄올성 염화수소에 가하고 이를 실온에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 0.18 g을 얻었다.
실시예 6
2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조산
수산화리튬 수화물 (3 당량)을 메탄올/물 (5.5 ml, 10:1) 중 실시예 5 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.15 g)의 혼합물에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 묽은 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테트로 분쇄하고 고체를 수집하였다. 수율: 0.06 g.
실시예 7
메틸 2-({4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐}카르보닐)벤조에이트
(i) 1,1-디메틸에틸 4-{[5-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (200 ml) 중 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (5.8 g), 2-아미노-5-클로로벤질 알콜 (5.02 g) 및 아세트산 (4 ml)을 딘-스탁 (Dean-Stark) 트랩을 사용하여 환류하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 약 100 ml이 되게 하고, 테트라히드로푸란 (100 ml)을 가한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (6.3 g)를 가하였다. 이 혼합물에 아세트산 (3 ml)을 적가하고, 이를 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조시켜 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄/이소헥산을 사용하여 잔사를 분쇄하였다. 수율: 7.5 g.
(ii) 7-클로로-1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드
트리포스겐 (1.6 g)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 단계 (i)의 생성물 (5 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.2 ml)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 20% 에틸 아세테이트/톨루엔으로 용출시켜 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액을 가하였다. 2시간 후, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻었다. 이를 직접 사용하였다.
(iii) 메틸 2-({4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐}카르보닐)벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중 메틸 2-[(4-클로로-3-니트로페닐)카르보닐]벤조에이트 (0.5 g), 단계 (ii)의 생성물 (0.47 g) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 25% 에틸 아세테이트/톨루엔으로 용출시켜 잔사를 정제하였다. 고체 0.7 g을 얻었다.
실시예 8-114
(i) 3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤조산
N,N-디메틸포름아미드 (1O ml) 중 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (1.O g), 1,1-디메틸에틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트 (0.95 g) 및 트리에틸아민 (0.8 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 1:2 에틸 아세테이트-이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 잔사를 포름산 (5 ml) 중에 용해시켜 실온에서 밤새 교반하고, 55 ℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 고체 0.85 g을 얻었다.
(ii) 실시예 8-114
N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.4 g)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.2 g)을 가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리돈 (0.1 ml) 중 활성화된 산 (0.1 ml), 적절한 아민 (5 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)을 실온에서 24시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 잔사를 디메틸술폭사이드 (0.4 ml) 중에 용해시켰다.
실시예 8
N-(1,1-디메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 9
N-[(1R)-2-히드록시-1-(페닐메틸)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 10
메틸 2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
실시예 11
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
실시예 12
N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 13
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
실시예 14
에틸 (2S)-3-메틸-2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]부타노에이트
실시예 15
메틸 3-히드록시-2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
실시예 16
N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 17
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 18
N-[(4-아미노페닐)메틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 19
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-티엔-2-일에틸)벤즈아미드
실시예 20
N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 21
N-{[2,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 22
N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 23
N-(2-플루오로에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 24
3-니트로-N-[(3-니트로페닐)메틸]-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 25
N-[(1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 26
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-{[3,4,5-트리스(메틸옥시)페닐]메틸}벤즈아미드
실시예 27
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-1,3-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-페닐시클로프로필)벤즈아미드
실시예 28
N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 29
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 30
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드
실시예 31
N-(1,3-디메틸부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 32
N-(1-메틸부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 33
N-(1-메틸헥실)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 34
N-(3-메틸부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 35
N-[(2-아미노페닐)메틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 36
N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 37
N-[2-(에틸티오)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 38
N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 39
N-(4-메틸시클로헥실)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 40
N-{2-히드록시-1-[(메틸옥시)메틸]-2-페닐에틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 41
N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 42
N-시클로프로필-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 43
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드
실시예 44
N-(1-메틸프로필)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 45
1,1-디메틸에틸 2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]에틸카르바메이트
실시예 46
N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 47
N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 48
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 49
N-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 50
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드
실시예 51
N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1-(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 52
N-(4-히드록시부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 53
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데스-1-일벤즈아미드
실시예 54
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 55
N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 56
N-{2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 57
N-[1-(히드록시메틸)부틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 58
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 59
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 60
3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드
실시예 61
N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 62
에틸 3-히드록시-2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트
실시예 63
N-[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 64
1-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 65
N,N-디메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 66
N,N-비스(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 67
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 68
N-(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드
실시예 69
1-(1-{2-니트로-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피페리딘-4-일)-1,4디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 70
N-[(1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 71
N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 72
1-[1-(4-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-니트로페닐)피페리딘-4-일]1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 73
1-{1-[4-(아제판-1-일카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 74
N,N-디에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 75
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드
실시예 76
N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드
실시예 77
N-부틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드
실시예 78
1-{1-[2-니트로-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 79
에틸 [({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)(페닐메틸)아미노]아세테이트
실시예 80
N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 81
1-(1-{2-니트로-4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 82
1-{1-[2-니트로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 83
N-(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-펜틸벤즈아미드
실시예 84
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 85
N-에틸-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 86
(2S)-1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-1,3-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드
실시예 87
N-(2-시아노에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드
실시예 88
1-(1-{4-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 89
1-[1-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-2-니트로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 90
1-{1-[4-({4-[2-(메틸옥시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 91
1-{1-[2-니트로-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 92
실시예 93
1-(1-{4-[(4-{2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}피페라진-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 94
N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드
실시예 95
N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-프로프-2-이닐벤즈아미드
실시예 96
1-(1-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 97
1-[1-(4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-니트로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 98
4-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-카르발데히드
실시예 99
N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드
실시예 100
에틸 4-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
실시예 101
에틸 1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트
실시예 102
1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드
실시예 103
1-(1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 104
1-{1-[4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 105
N-에틸-N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 106
N,N-비스(시아노메틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 107
N-부틸-N-(시아노메틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 108
N,N-비스(2-히드록시프로필)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 109
1-(1-{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 110
1-(1-{4-[(2,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 111
N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-프로필벤즈아미드
실시예 112
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 113
N,N-디에틸-1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드
실시예 114
N-시클로헥실-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 115
N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복사미드
(i) 6-클로로-N-(1-메틸에틸)피리다진-3-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 6-클로로-3-피리다진카르복실산 (0.25 g) 및 카르보닐디이미다졸 (0.282 g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이소프로필아민 (0.162 ml)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수율: 0.284 g.
(ii) N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복사미드
1-메틸-2-피롤리디논 (6 ml) 중 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.38 g), 단계 (i)로부터의 생성물 (0.28 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.73 ml)을 100 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 80% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하여 고체 0.225 g을 얻었다.
실시예 116
N-[2-(메틸옥시)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 실시예 8 단계 (i)의 생성물 및 2-메톡시에틸아민 (0.5 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.065 g.
실시예 117
N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
(i) 6-클로로-N-(1-메틸에틸)피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 6-클로로-니코틴산 (1.O g), 카르보닐디이미다졸 (0.8 g) 및 이소프로필아민 (0.6 ml)으로부터 생성물을 제조하였다. 수율: 0.75 g.
(ii) N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (i)의 생성물 (0.4 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.5 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.22 g.
실시예 118
5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
(i) 5,6-디클로로-N-(1-메틸에틸)피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 5,6-디클로로-니코틴산 (0.86 g), 카르보닐디이미다졸 (0.8 g) 및 이소프로필아민 (0.52 ml)으로부터 생성물을 제조하였다. 수율: 0.69 g.
(ii) 5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (i)로부터의 생성물 (0.3 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.35 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.187 g.
실시예 119
N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤젠술폰아미드
(i) 4-클로로-N-(1-메틸에틸)-3-니트로벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (30 ml) 중 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (2 g) 및 이소프로필아민 (2.1 ml)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 2 M 염산, 물로 세척하여 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 수율: 2.2 g.
(ii) N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤젠술폰아미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (i)의 생성물 (0.14 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.1 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.037 g.
실시예 120
1-[1-(4-아미노-2-클로로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
(i) 1-[1-(2-클로로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (1.5 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.23 g)으로부터 생성물을 제조하였다. 수율: 1.37 g.
(ii) 1-[1-(4-아미노-2-클로로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
철 분말 (1.5 g)을 아세트산 (50 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (1.37 g)의 용액에 가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 셀리트 (celite)를 통해 혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 에텔 아세테이트와 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하여 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 수율: 1.05 g.
실시예 121
3-시아노-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
(i) 메틸 4-클로로-3-시아노벤조에이트
0 ℃에서 10분에 걸쳐 물 (8 ml) 중 아질산나트륨 (1.28 g)의 용액을 물 (40 ml) 및 농축 염산 (5 ml) 중 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트 (4.0 g)의 혼합물에 가하였다. 30분 후에, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 혼합물을 pH 약 7로 중화시키고 나서, 0 ℃에서 시안화구리 용액 (물 (40 ml) 중 시안화나트륨 (2.87 g) 및 염화제1구리 (2.23 g)로부터 제조함)에 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기물을 물로 세척하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 잔사를 분쇄하여 고체 (1.55 g)를 얻었다.
(ii) 4-클로로-3-시아노벤조산
물과 테트라히드로푸란 (1:1)의 혼합물 (40 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (1.5 g) 및 수산화리튬 수화물 (0.84 g)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 2 M 염산을 사용하여 수층을 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수율: 1.3 g.
(iii) 4-클로로-3-시아노-N-(1-메틸에틸)벤즈아미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.6 g), 카르보닐디이미다졸 (0.59 g) 및 이소프로필아민 (0.51 ml)으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 0.68 g.
(iv) 3-시아노-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (iii)의 생성물 (0.29 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.3 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.073 g.
실시예 122
N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}-2-메틸프로판아미드
실온에서 이소부티릴 클로라이드 (0.017 ml)를 디클로로메탄 (1 ml) 중 실시예 120 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.05 g) 및 트리에틸아민 (0.07 ml)의 교반 용액에 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하여 물로 세척하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 에테르로 분쇄하여 고체를 0.048 g 얻었다.
실시예 123
N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}프로판-2-술폰아미드
실온에서 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.03 ml)를 아세토니트릴 (0.9 ml)중 실시예 120 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.05 g) 및 피리딘 (0.1 ml)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하여 물로 세척하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 40% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 수율: 0.015 g.
실시예 124
N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}-1-시아노시클로프로판카르복사미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 실시예 120 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.05 g), 카르보닐디이미다졸 (0.025 g) 및 1-시아노-1-시클로프로판 카르복실산 (0.019 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.003 g.
실시예 125
(2S)-N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}-1-메틸피롤리딘-2-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 실시예 120 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.1 g), N-메틸-L-프롤린 (0.044 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 ml), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.043 g), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.103 g)의 혼합물 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하여 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 4% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 정제하였다. 수율: 0.038 g.
실시예 126
5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(4-메틸-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
(i) 1,1-디메틸에틸 4-(4-메틸-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아세트산 (1 ml)을 디클로로메탄 중 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (9.4 g), 1-(2-아미노-페닐)-에탄올 (4.3 g) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (1O g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하여 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세척하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 테트라히드로푸란 (100 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (23 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 다음, 트리포스겐 (4.3 g)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 물로 세척하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로용출시켜 정제하였다. 수율: 1.4 g.
(ii) 4-메틸-1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 (20 ml) 중 4 M 염화수소를 1,4-디옥산 (20 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (1.4 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에테르로 분쇄하였다. 수율: 1.0 g.
(iii) 5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(4-메틸-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.36 g) 및 실시예 117 단계 (i)로부터의 생성물 (0.466 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.112 g
실시예 127
±-5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[(시스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
실시예 128
±-5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[(트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
(i) 1,1-디메틸에틸 4-{[2-(히드록시메틸)페닐]아미노}-3-메틸피페리딘-1- 카르복실레이트
실시예 7 단계 (i)의 방법을 이용하여 N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸-4-피페리돈 (4.3 g) 및 2-아미노-벤질 알콜 (2.59 g)로부터 생성물을 제조하였다. 디아스테레오아이소머의 혼합물로서 6.3 g을 얻었다.
(ii) ±-1,1-디메틸에틸(시스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
±-1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 7 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (i)의 생성물 (6.3 g)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 시스 및 트랜스 디아스테레오아이소머를 분리하였다 (비교 입체화학).
±-1,1-디메틸에틸(시스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트, 수율: 0.24 g.
±-1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트, 수율: 0.68 g.
(iii) ±-5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[(시스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
±-1,1-디메틸에틸(시스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.24 g)를 1,4-디옥산 (5 ml) 중 4 M 염화수소 중에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 1-메틸 2-피롤리디논 (1O ml) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 ml) 및 실시예 117 단계 (i)로부터의 생성물 (0.23 g)을 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 30% 내지 40% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 에테르성 염화수소로부터 염산염을 제조하였다. 수율: 0.07 g.
±-5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[(트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 (iii)와 동일한 방법을 이용하여 ±-1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.68 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.219 g.
실시예 129-144
(i) 2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.70 g) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산 (1.8 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 1.1 g.
(ii) 실시예 129-144
옥살릴 클로라이드 (0.1 ml)를 디클로로메탄 (1O ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.27 g)의 용액에 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 1-메틸-2-피롤리디논 중에 용해시켰다. 1-메틸-2-피롤리디논 (0.03 ml) 중 산 클로라이드 (0.1 ml), 적절한 아민 (2 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)의 용액의 분획을 실온에서 24시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 잔사를 디메틸술폭사이드 (0.4 ml) 중에 용해시켰다.
실시예 129
2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
MS:APCI(+ve) 505(M+1)
실시예 130
2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 131
2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 132
N-(4-히드록시시클로헥실)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 133
N-[1-(히드록시메틸)프로필]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 134
N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 135
2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 136
N-시클로부틸-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 137
N-시클로펜틸-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 138
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 139
N-(1-에티닐시클로헥실)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 140
N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 141
N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 142
N-(1,1-디에틸프로프-2-이닐)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 143
N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 144
N-[1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 145
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리미딘-5-카르복사미드
(i) N-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 N-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 (Acta Chem Scand., Ser. B (1986), B40 (9), 764-767.) (0.78 g), 카르보닐디이미다졸 (0.82 g) 및 이소프로필아민 (0.3 g)으로부터 생성물을 제조하였다. 수율: 0.66 g.
(ii) N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리미딘-5-카르복사미드
단계 (i)로부터의 생성물 (0.66 g)을 클로로포름 (50 ml) 중에 용해시키고, 이 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (2.02 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 소듐 메타비술피트 수용액으로 세척한 다음, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 잔사를 1-메틸-2-피롤리디논 (4 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 ml)으로 처리하고, 이어서 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.2 g)로 처리한 다음, 60 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/이소헥산 (2/1)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.03 g을 얻었다.
실시예 146
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
(i) 2-브로모-N-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 2-브로모-N-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (WO 9848799) (0.77 g), 카르보닐디이미다졸 (0.66 g) 및 이소프로필아민 (0.24 g)으로부터 생성물을 제조하였다. 수율: 0.82 g.
(ii) N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (i)의 생성물 (0.16 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.15 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.04 g.
실시예 147
N-(1-메틸에틸)-3-(메틸술포닐)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 4-플루오로-N-(1-메틸에틸)-3-(메틸술포닐)벤조산 (J. Med. Chem (1997), 40 (13), 2017-2034) (0.45 g)을 카르보닐디이미다졸 (0.37 g) 및 이소프로필아민 (0.25 g)과 반응시켜 상응하는 아미드를 얻었다. 수율: 0.50 g.
1-메틸-2-피롤리디논 (10 ml) 중 상기 아미드 (0.50 g)의 용액을 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.40 g)로 처리한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.73 g)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척한 다음, 에탄올 (1 ml)로 세척하여 고체인 목적하는 생성물 (0.13 g)을 얻었다.
실시예 148
N-[(1R)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
(i) 5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 5,6-디클로로니코틴산 (2.2 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (3.0 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.037 g.
(ii) N-[(1R)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
단계 (i)의 생성물 (0.14 g)을 1-메틸-2-피롤리디논 (4 ml) 중에 용해시키고, 이 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.064 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, D-발린아미드 하이드로클로라이드 (0.11 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1O g)으로 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 생성물 0.06 g을 얻었다.
실시예 149
5-클로로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 실시예 148 단계 (i)의 생성물 (0.14 g), 카르보닐디이미다졸 (0.064 g) 및 DL-2-아미노-1-프로판올 (0.05 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.04 g을 얻었다.
실시예 150
5-클로로-N-(1,1-디메틸프로프-2-이닐)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 실시예 148 단계 (i)로부터의 생성물 (0.14 g), 카르보닐디이미다졸 (0.064 g) 및 1,1-디메틸프로파르길아민 (0.06g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/이소헥산 (2/3)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.03 g을 얻었다.
실시예 151
N-(2-아미노-1-시아노-2-옥소에틸)-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 148 단계 (i)의 생성물 (0.14 g)을 디클로로메탄 (4 ml) 중 현탁액으로 교반하고, 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.05 g)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (O.O1 g)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 2-아미노시아노아세트아미드 (0.14 g), 1-메틸-2-피롤리디논 (3 ml)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml)으로 처리한 다음, 실온에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하여 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 25%에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.09 g을 얻었다.
실시예 152
N-[(1R)-1-(아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115, 단계 (i)의 방법에 따라 실시예 148 단계 (i)의 생성물 (0.15 g) 및 (R)-루신아미드 하이드로클로라이드 (0.07 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 고체 0.05 g을 얻었다.
실시예 153
N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115, 단계 (i)의 방법에 따라 실시예 148 단계 (i)의 생성물 (0.15 g) 및 (S)-발린아미드 하이드로클로라이드 (0.08 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 고체 0.03 g을 얻었다.
실시예 154
N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115, 단계 (i)의 방법에 따라 실시예 148 단계 (i)의 생성물 (0.15 g) 및 (S)-루신아미드 하이드로클로라이드 (0.07 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 고체 0.04 g을 얻었다.
실시예 155
5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법에 따라 4-피페리딘-4-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 (WO 9502405) (0.13 g) 및 실시예 117 단계 (i)의 생성물 (0.13 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 고체 0.04 g을 얻었다.
실시예 156
N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 실시예 8 단계 (i)로부터의 생성물 (0.05 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 이소프로필아민 (0.02 ml)과 반응시켰다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/이소헥산 (2:1)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.035 g을 얻었다.
실시예 157
N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸부틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 115 단계 (i)의 방법을 이용하여 실시예 8 단계 (i)로부터의 생성물 (0.05 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 (S)-루신아미드 하이드로클로라이드(0.025 g)와 반응시켰다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.025 g을 얻었다.
실시예 158
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-5-피리미딘-5-카르복사미드
(i) N-(1-메틸에틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드
0 ℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (1.O g)를 이소프로필아민 (0.4 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 50%에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.74 g을 얻었다.
(ii) N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일]피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-5-피리미딘-5-카르복사미드.
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 단계 (i)로부터의 생성물 (0.092 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (0.1 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:3)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.11O g을 얻었다.
실시예 159
3-클로로-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
(i) 1,1-디메틸에틸 3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤조에이트
실시예 115 단계 (ii)의 방법을 이용하여 3-니트로-4-클로로-t-부틸벤조에이트 (0.96 g) 및 1-피페리딘-4-일-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 하이드로클로라이드 (1.O g)로부터 생성물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 오일 2.1 g을 얻었다.
(ii) 3-아미노-1,1-디메틸에틸-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤조에이트
단계 (i)로부터의 생성물 (1.9 g)을 결정질 아세트산 (20 ml) 중에 용해시키고, 환원된 철 분말 (1.9 g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 강력 교반하였다. 셀리트 패드를 통해 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:5)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.975 g을 얻었다.
(iii) 3-클로로-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
단계 (ii)로부터의 생성물 (0.39 g)을 아세토니트릴 (10 ml) 중 염화제2구리 (0.148 g) 및 이소아밀니트리트 (0.25 ml)로 처리하고, 4시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1:1)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시키고, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.116 g), 이소프로필아민 (0.054 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:3)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.017 g을 얻었다.
실시예 160
3-아미노-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 159 단계 (ii)에 기재된 방법을 이용하여 실시예 156의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 고체 0.6 g을 얻었다.
실시예 161
N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
(i) 1,1-디메틸에틸 4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤조에이트
실온에서 물 (1 ml) 중 아질산나트륨 (0.11 g)의 용액을 아세토니트릴 (10 ml) 중 실시예 159 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.456 g)의 교반 용액에 가하였다. 1시간 후, N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 철 술페이트 (0.3 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 30분 더 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 오일 0.29 g을 얻었다.
(ii) N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
트리플루오로아세트산 (10 ml) 및 디클로로메탄 (10 ml)의 혼합물 중 단계 (i)로부터의 생성물 (0.29 g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 다음, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.16 g), 이소프로필아민 (0.06 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml)을 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:5)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.01 g을 얻었다.
실시예 162
N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 161 단계 (ii)의 방법을 이용하여 실시예 161 단계 (i)로부터의 생성물 (0.06 g) 및 (S)-루신아미드 하이드로클로라이드 (0.056 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (5:1)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.01 g을 얻었다.
실시예 163
3-(에틸아미노)-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.1 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (1Oml) 중 실시예 160으로부터의 생성물 (0.1 g), 아세트알데히드 (0.015 ml) 및 아세트산 (1 방울)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 수율: 0.035 g.
실시예 164
3-(디에틸아미노)-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 163의 반응 혼합물로부터 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.052 g.
실시예 165
N-(1-메틸에틸)-3-[(메틸술포닐)아미노]-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
0 ℃에서 2,6-루티딘 (0.085 ml)의 존재하에 디클로로메탄 (1O ml) 중 실시예 160의 생성물 (0.1 g) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.02 ml)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/이소헥산 (3:1)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.066 g을 얻었다.
실시예 166
5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
(i) 1,1-디메틸에틸 4-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2-벤족사졸리논 (1 g)을 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 트리페닐포스핀 (2.13 g) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (1.28 ml)의 냉각 용액에 가하였다. 10분 후에, 0 ℃에서 N-(t-부톡시)-4-히드록시피페리딘 (1.63 g) (Tetrahedron Letters, 1996, 6439-6442)을 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 디에틸에테르/이소헥산 (1:2)으로 용출시켜 정제하였다. 오일 0.5 g을 얻었다.
(ii) 3-피페리딘-4-일-1,3-벤족사졸-2(3H)-온, 트리플루오로아세트산염
단계 (i)로부터의 생성물 (0. 5g)을 실온에서 30분 동안 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1:1) (10 ml) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일을 얻었다. 조 생성물을 사용하였다.
(iii) 5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (ii)에 기재된 방법에 의해 실시예 117 단계 (i)의 생성물 (0.53 g) 및 단계 (ii)로부터의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.28 g을 얻었다.
실시예 167-169
(i) 4-클로로-N-(1-메틸에틸)-3-니트로벤즈아미드
실온에서 이소프로필아민 (1.28 ml)을 디클로로메탄 (30 ml) 중 4-클로로-3-니트로벤조일클로라이드 (3.0 g) 및 트리에틸아민 (2.8 ml)의 교반 용액에 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 수율: 2.87 g.
(ii) 실시예 167-169
1-메틸-2-피롤리디논 (0.16 ml) 중 단계 (i)로부터의 생성물 (1 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (3 당량) 및 적절한 아민 (1.5 당량)의 용액을 65 ℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 잔사를 디메틸술폭사이드 (0.4 ml) 중에 용해시켰다.
실시예 167
N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드
실시예 168
4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸에틸)-3-니트로벤즈아미드
실시예 169
5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법에 의해 1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.03 g) 및 실시예 117 단계 (i)로부터의 생성물 (0.03 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트/I-헥산으로 용출시켜 정제하였다. 백색 고체 0.017 g을 얻었다.
실시예 170
4-[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-2,1,3-벤조티아디아진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸에틸)-3-니트로벤즈아미드
실시예 115 단계 (ii)의 방법에 의해 1-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-1H-벤조[1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 (Chem. Pharm. Bull. (1985), 33 (3), 1104-15) (0.05 g) 및 실시예 167 단계 (i)로부터의 생성물 (0.05 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하였다. 백색 고체 0.03 g을 얻었다.
실시예 171
1-(1-{2-클로로-4-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온
실시예 120 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.25 g)을 1-메틸-2-피롤리디논 (6 ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 2-이미다졸카르복시알데히드 (0.1 g), 아세트산 (0.13 g)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.37 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 시간 동안의 말기에, 혼합물을 과량의 수성의 묽은 염산에 붓고, 이 용액을 10분 동안 정치시킨 다음, 과량의 수성의 중탄산나트륨을 가하여 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 메탄올/클로로포름 (7/93)으로 용출시켜 정제하였다. 고체 0.05 g을 얻었다.
약리학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트 (bbATP)와 같은 어떤 화합물은 P2X7수용체의 아고니스트로서 원형질막에서 공극의 형성을 수행하는 것으로 알려져 있다 (Drug Development Research (1996), 37 (3), p. 126). 따라서, 에티듐 브로마이드 (형광성 DNA 프로브)의 존재하에 bbATP를 사용하여 수용체를 활성화하는 경우, 세포내에서 DNA에 결합된 에티듐 브로마이드의 형광이 증가하는 것으로 관찰된다. 형광의 증가는 P2X7수용체 활성화의 척도로서 이용할 수 있으며, 따라서 P2X7수용체에 대한 화합물의 효과를 정량하는 데 사용될 수 있다.
이러한 방식으로, 각 표제 화합물을 P2X7수용체에 대한 길항제 활성에 대하여 시험하였다. 즉, 평평한 바닥의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 시험을 실시하였는데, 이 때 웰에 10-4M 에티듐 브로마이드를 포함하는 THP-1 세포의 현탁액 (2. 5 ×106세포/ml) 80 ㎕, 10-5M bbATP를 포함하는 고 칼륨 완충액 10 ㎕, 및 (10% v/v DMSO 중의) 1 ×10-4M 시험 화합물을 포함하는 고 칼륨 완충액 10 ㎕로 이루어진 시험 화합물 100 ㎕를 채웠다. 플레이트를 플라스틱 덮개로 덮고, 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 스펙트로맥스 제미니 (Spectromax Gemini) 형광 플레이트 판독기 (525 nm에서 여기, 610 nm에서 방출, 슬릿 폭: Ex 15 nm, Em 20 nm)로 플레이트를 판독하였다. 비교를 위해, 시험에서 대조군으로서 bbATP (P2X7수용체 아고니스트) 및 N-(5-메톡시-2-메틸페닐)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-아세트아미드 (W099/29660, P2X7수용체 길항제)를 별도로 사용하였다. 얻어진 판독값으로부터, 각 시험 화합물에 대하여 pIC50수치를 계산하였으며, 이 수치는 bbATP 아고니스트 활성을 50%까지 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도의 음의 로그값이다. 이어서, 아고니스트 A50을 기준으로 변형된 쳉 프루소프 (Cheng Prusoff) 계산법을 이용하여 pIC50를 보정하였다 (Trends in Pharmacological Sciences (1993), 14 (4), 110-2). 실시예의 각 화합물은 5.00을 초과하는 pIC50수치를 나타내는데, 이로서 길항제 활성이 입증되었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 페닐, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, C1-6알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, CF3, SO2Me, NHSO2Me 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
    B는 C=O, NH 또는 SO2이고;
    X는 C=O, CH(Me), O 또는 (CH2)p이며, p는 0 또는 1이고;
    Y는 O, CH2, NH 또는 S이고;
    Z는 C=O 또는 SO2이며, 단 Z가 C=O이면 Y는 O, CH2또는 S이고;
    R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 CO2H, CO2알킬 또는 CONH2에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는 R2는 OH, NHR3, NHCH(R4)(CHR5)nR6, NH-R7-R8, SO2NH알킬, NHCO알킬, NHSO2알킬, 모르폴린, NR9R10, 또는 페닐, 알콕시페닐, 피리딜 또는 플루오로페닐에 의해 치환된 피페라진이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3는 수소, 임의로 질소 원자를 포함하는 비- 또는 트리-시클릭 포화 고리계, 피페리디닐, 알킬피롤리딘, 에티닐시클로헥실, 헤테로원자를 2개 또는 3개 포함하는 5원 방향족 고리 또는 알킬, 시아노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 C4-6시클로알킬, 또는 알킬쇄 중에 임의로 산소 원자를 포함하고 에티닐, 시아노, 플루오로, 디알킬아미노, 히드록시, 티오알킬, CO2R11또는 CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C1-8알킬이고;
    R4는 수소, 또는 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되는 알킬이고;
    R5는 수소 또는 히드록시이고;
    R6는 CO2R11, NHCO2R12, CONH2, 산소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 고리, O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리, 또는 알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시 또는 니트로로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐이고;
    R6는 알킬이고;
    R7은 시클로펜탄 고리이고;
    R8은 페닐이고;
    R9및 R10은 독립적으로 수소, 벤질, 알케닐, 시클로알킬, 또는 히드록시, 알콕시, 시아노, 디알킬아미노, 페닐, 피리딜 또는 CO2R11에 의해 임의로 치환되는 알킬이거나, 또는
    R9및 R10은 함께 임의로 추가의 헤테로원자를 포함하고 알킬 (쇄내에 임의로 산소 원자를 포함하며 히드록시에 의해 임의로 치환됨), CO알킬, CO2R11, COR13R14, CHO 또는 피페리딘으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원의 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고;
    R11은 수소 또는 알킬이고;
    R12는 알킬이며;
    R13및 R14은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 C1-6알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, CF3, SO2Me, NHSO2Me 또는 시아노에 의해 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 C=O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2이고 Y가 O이며 Z가 C=O인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 NR9R10이되, R9또는 R10중 어느 하나가 수소이면 다른 하나는 알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조산,
    1-{1-[2-니트로-4-(페닐카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    메틸 2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조에이트,
    2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤즈아미드,
    메틸 2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조에이트,
    2-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)벤조산,
    메틸 2-({4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐}카르보닐)벤조에이트,
    N-(1,1-디메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(1R)-2-히드록시-1-(페닐메틸)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    메틸 2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드,
    N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
    에틸 (2S)-3-메틸-2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]부타노에이트,
    메틸 3-히드록시-2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트,
    N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드,
    N-[(4-아미노페닐)메틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-티엔-2-일에틸)벤즈아미드,
    N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-{[2,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(2-플루오로에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-N-[(3-니트로페닐)메틸]-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-{[3,4,5-트리스(메틸옥시)페닐]메틸}벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-페닐시클로프로필)벤즈아미드,
    N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드,
    N-(1,3-디메틸부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(1-메틸부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(1-메틸헥실)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(3-메틸부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(2-아미노페닐)메틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[2-(에틸티오)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(4-메틸시클로헥실)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-{2-히드록시-1-[(메틸옥시)메틸]-2-페닐에틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-시클로프로필-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드,
    N-(1-메틸프로필)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    1,1-디메틸에틸 2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]에틸카르바메이트,
    N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드,
    N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(4-히드록시부틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-트리시클로[3.3.1.1.~3,7~]데스-1-일벤즈아미드,
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-{2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[1-(히드록시메틸)부틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    에틸 3-히드록시-2-[({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트,
    N-[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    1-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    N,N-디메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N,N-비스(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드,
    1-(1-{2-니트로-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    N-[(1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    1-[1-(4-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2-니트로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-{1-[4-(아제판-1-일카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    N,N-디에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드,
    N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드,
    N-부틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드,
    1-{1-[2-니트로-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    에틸 [({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)(페닐메틸)아미노]아세테이트,
    N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    1-(1-{2-니트로-4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-{1-[2-니트로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    N-(2-히드록시에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-펜틸벤즈아미드,
    N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-에틸-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    (2S)-1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드,
    N-(2-시아노에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드,
    1-(1-{4-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-[1-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-2-니트로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-{1-[4-({4-[2-(메틸옥시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-{1-[2-니트로-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-(1-{4-[(4-{2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}피페라진-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    N-에틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드,
    N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-프로프-2-이닐벤즈아미드,
    1-(1-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-[1-(4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-니트로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    4-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-카르발데히드,
    N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(페닐메틸)벤즈아미드,
    에틸 4-({3-니트로-4-[2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트,
    에틸 1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트,
    1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드,
    1-(1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-{1-[4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일카르보닐)-2-니트로페닐]피페리딘-4-일}-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    N-에틸-N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N,N-비스(시아노메틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-부틸-N-(시아노메틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N,N-비스(2-히드록시프로필)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    1-(1-{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    1-(1-{4-[(2,5-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)카르보닐]-2-니트로페닐}피페리딘-4-일)-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-프로필벤즈아미드,
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N,N-디에틸-1-({3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}카르보닐)피페리딘-3-카르복사미드,
    N-시클로헥실-N-메틸-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[2-(메틸옥시)에틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤젠술폰아미드,
    1-[1-(4-아미노-2-클로로페닐)피페리딘-4-일]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온,
    3-시아노-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}-2-메틸프로판아미드,
    N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}프로판-2-술폰아미드,
    N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}-1-시아노시클로프로판카르복사미드,
    (2S)-N-{3-클로로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]페닐}-1-메틸피롤리돈-2-카르복사미드,
    5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(4-메틸-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    ±-5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[(시스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    ±-5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[(트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(4-히드록시시클로헥실)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-[1-(히드록시메틸)프로필]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-시클로부틸-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-시클로펜틸-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(1-에티닐시클로헥실)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(1,1-디에틸프로프-2-이닐)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-[1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리미딘-5-카르복사미드,
    N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복사미드,
    N-(1-메틸에틸)-3-(메틸술포닐)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(1R)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    5-클로로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    5-클로로-N-(1,1-디메틸프로프-2-이닐)-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    N-(2-아미노-1-시아노-2-옥소에틸)-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    N-[(1R)-1-(아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸프로필]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-5-클로로-6-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-2-메틸부틸]-3-니트로-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-5-피리미딘-5-카르복사미드,
    3-클로로-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-아미노-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-[(1S)-1-(아미노카르보닐)-3-메틸부틸]-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-(에틸아미노)-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    3-(디에틸아미노)-N-(1-메틸에틸)-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    N-(1-메틸에틸)-3-[(메틸술포닐)아미노]-4-[4-(2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드,
    N-(1-메틸에틸)-3-니트로-4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]벤즈아미드,
    4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-3,1-벤족사진-1(4H)-일)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸에틸)-3-니트로벤즈아미드,
    5-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-[4-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복사미드, 및
    4-[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로-1H-2,1,3-벤조티아디아진-1-일)피페리딘-1-일]-N-(1-메틸에틸)-3-니트로벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스성 관절염의 치료용 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 면역억제 수행 방법.
  14. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 함께 반응시키는 단계, 및
    임의로, 이후에 하나 이상의 관능기를 다른 관능기로 전환시키는 단계, 임의의 보호기를 제거하는 단계, 및 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계를 임의의 순서로 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서, R, R1, X, Y, Z, B 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.
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