JPH11514634A - １−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、サブスタンスＰアンタゴニストとしての、式（Ｉ）の化合物、これらのＮ−オキシド形、製薬学的に受容しうる付加塩及び立体異性体に関し、上記式中、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｍが２である場合、ｎが１であり、ｐは１または２であり、＝Ｑは＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の二価の基であり、Ｒ¹はＡｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、オキソまたはケタール化オキソ置換基で置換され、Ｒ²はＡｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6ァルキル、Ｈｅｔ¹またはＨｅｔ¹Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｌは水素；Ａｒ³；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ³、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルオキシ及びＨｅｔ²から選択された１または２個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；Ａｒ³Ｃ_3-6アルケニル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_3-6アルケニルまたは式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）もしくは（ａ−５）の基であり、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は各々、フェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ²は各々、単環式または二環式複素環であり、そしてこれらの製造、これらを含んでいる組成物、及びこれらの医薬品としての使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体 本発明は、タキキニンアンタゴニスト活性、特にサブスタンスＰアンタゴニス ト活性を有する１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導 体及びこれらの製造に関し、さらに、これらを含んでなる組成物及びこれらの医 薬品としての使用に関する。 サブスタンスＰは、天然に見いだされるタキキニン族の神経ペプチドである。 サブスタンスＰ及び他のタキキニンが様々な生物学的作用に関与し、それ故、様 々な疾患においてきわめて重要な役割を果たしていることを示す多数の研究があ る（Ｒｅｇｏｌｉ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４６ （４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｎｔ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。タキキニンアンタゴニストの開発により、現在まで一 連のペプチド化合物がもたらされており、これらは、製薬学的に活性のある物質 として用いるには代謝的にあまりにも不安定であると予想される（Ｌｏｎｇｍｏ ｒｅ Ｊ．等、ＤＮ＆Ｐ ８（１）、１９９５年 ２月、ｐ５−２３、「Ｎｅｕ ｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」）。本発明は、非ペプチドのタキキニン アンタゴニスト、特に非ペプチドのサブスタンスＰアンタゴニストに関し、一般 的に、これらは代謝的により安定であり、従って、製薬学的に活性のある物質と してより適切である可能性がある。 当該技分野において、いくつかの非ペプチドタキキニンアンタゴニストが開示 されている。例えば、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．によ る１９９３年３月１７日に開示されたＥＰ−０，５３２，４５６−Ａは、１−ア シルピペリジン化合物、特に２−アリールアルキル−１−アリールカルボニル− ４−ピペリジンアミン誘導体及びこれらのサブスタンスＰアンタゴニストとして の使用を開示している。Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃ ｏ．Ｌｔｄ．による１９９５年５月３１日に開示されたＥＰ−０，６５５，４４ ２−Ａは、タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体を開示して いる。 本発明の化合物は、ピペリジンもしくはホモピペリジン基の４位またはピロリ ジン基の３位に４−置換−（ピペラジンもしくはホモピペラジン）一部分を必ず 含む点、及び有益な薬理学的特性によりこれらのものと異なる。 本発明は、式 の化合物、Ｎ−オキシド形、製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学 的異性体に関し、上記式中、 ｎは、０、１または２であり、 ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合、ｎが１であり、 ｐは、１または２であり、 ＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、 Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の二価の基であり、 Ｒ¹は、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場 合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4ア ルキルオキシ、オキソまたは式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、 Ｒ²は、Ａｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ¹またはＨｅｔ¹Ｃ_1-6アルキルであ り、 Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｌは、水素；Ａｒ³；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ³ 、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルオキシ及びＨｅｔ²から選択された１または２個の置換基 で置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；Ａｒ³Ｃ_3-6アルケニル；ジ（Ａ ｒ³）Ｃ_3-6アルケニル；または式 の基であり、 上記式中、各ｑは独立して、２、３または４であり、 各ｒは、０、１、２、３または４であり、 各Ｙ¹は独立して、共有結合、−Ｏ−またはＮＲ³であり、 Ｙ²は、共有結合、Ｃ_1-4アルカンジイルまたは−Ｃ_1-4アルキルＮＲ³−であ り、 各−Ａ＝Ｂ−は独立して、式−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ Ｎ−の二価の基であり、 各Ｒ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ²またはＡｒ²Ｃ_1-6アルキル であり、 Ｒ⁵は、水素、Ｃ^1-6アルキルまたはＡｒ³であり、 Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ³、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル、ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6ア ルキル、Ａｒ³Ｃ_3-7シクロアルキルまたはインドリルであり、 Ｒ⁷は、Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6ア ルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ａｒ³で置換されたＣ_3-7シクロアルキル；オキ サゾリル；ハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリル ；ハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたチアゾリル；イミダゾリル；Ａｒ³、 Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルもしくはハロで置換されたイミダゾリル； インドリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたインドリニル；２，３，４−トリヒ ドロキノリニル；ピロリジニル；またはフラニルであり、 各Ｒ⁸は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたは式 −Ａｌｋ−Ｒ¹¹ （ｂ−１）もしくは −Ａｌｋ−Ｚ−Ｒ¹² （ｂ−２） の基であり、 上記式中、Ａｌｋは、Ｃ_1-6アルカンジイルであり、 Ｚは、式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ³−の二価の基であり、 Ｒ¹¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキ シから選択された１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；フラニル；Ｃ_1-6 アルキルもしくはヒドロキシＣ_1-6アルキルから選択された１もしくは２個の 置換基で置換されたフラニル；チエニル；ハロもしくはＣ_1-6アルキルから選択 された１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；オキサゾリル；１もしく は２個のＣ_1-6アルキル置換基で置換されたオキサゾリル；チアゾリル；１もし くは２個のＣ_1-6アルキル置換基で置換されたチアゾリル；ピリジニル；または １もしくは２個のＣ_1-6アルキル置換基で置換されたピリジニルであり、 Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシルもしくはＣ_{1 -6} アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルである、 Ａｒ¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、シアノ、アミ ノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシまたはハロＣ_1-4アルキルオキシから各々独 立して選択された１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ²は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミ ノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アル キル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロＣ_1-4アルキルオキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノも しくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、 ２または３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ³は、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ ル、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシから選択 された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔ¹は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリ ミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノ リニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ ル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベン ゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっ ては、各単環式及び二環式複素環は、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルま たはモノ、ジもしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基 で置換されていてもよく、 Ｈｅｔ²は、１，４−ジヒドロ−５−オキソ−テトラゾール−１−イル、イミダ ゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、オキサゾリルまたはイミダゾリルから選択され た複素環であり、該複素環の各々は、Ｃ_1-4アルキル及びＡｒ³から選択された１ 個または可能な場合２個の置換基で置換されていてもよい。 Ｈｅｔ¹の定義における複素環は、好ましくは、分子の残りの部分、すなわち 、Ｘ、−Ｃ（＝Ｑ）−またはＣ_1-6アルキルに炭素原子により結合する。 前記の定義及び以下で用いる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨー ドの総称であり、Ｃ_2-4アルキルは、例えば、エチル、プロピル、ブチル、１− メチルエチル、２−メチルプロピル等のような２から４個までの炭素原子を有す る直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_1-4アルキルは、Ｃ_2-4アルキル 及びメチルを含むことを意図し、Ｃ_1-5アルキルは、Ｃ_1-4アルキル及び例えば、 ペンチル、２−メチルブチル等のような５個の炭素原子を有するこれらの高級同 族体を含むことを意図し、Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-5アルキル及び例えば、ヘキシ ル、２−メチルペンチル等のような６個の炭素原子を有するこれらの高級同族体 を含むことを意図し、Ｃ_1-4アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エ タンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１から ４個までの炭素原子を有する二価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、 Ｃ_1-6アルカンジイルは、Ｃ_1-4アルカンジイル及び例えば、１，５−ペンタンジ イル、１，６−ヘキサンジイル等のような５から６個までの炭素原子を有するこ れらの高級同族体を含むことを意図し、Ｃ_3-6アルケニルは、例えば、２−プロ ペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３− メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル等のような１個の二重結合を含み、かつ ３から６個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を定義し、そし て好ましくは、ピペラジンまたはホモピペラジンの窒素原子に結合した該Ｃ_3-6 アルケニルの炭素が飽和している。 前述の定義及び以下で用いる場合、ハロＣ_1-4アルキルは、モノまたはポリハ ロ置換されたＣ_1-4アルキル、特に１ないし６個のハロゲン原子で置換されたＣ_{1 -4} アルキル、より特別にはジフルオロまたはトリフルオロメチルとして定義され る。 前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することがで きる治療効果のある無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意図する。例えば、 ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等の ような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピル ビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、 ｐａｍｏｉｃ酸等のような有機酸のような適当な酸で式（Ｉ）の化合物の塩基形 態を処理することにより該塩を都合よく得ることができる。 前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することがで きる治療効果のある無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形態を含んでな ることも意図する。例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属の 塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、 有機塩基との塩、例えばｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、 ヒドラバミン塩、並びに例えばアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩の ような適当な有機及び無機塩基で酸性水素原子を保有する式（Ｉ）の化合物を処 理することにより該塩を都合よく得ることができる。 逆に、適当な塩基または酸との処理により該塩形態を遊離酸または塩 基の形態に転化することができる。 上に用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩が形成する ことができる溶媒和物も含んでなる。かかる溶媒和物は、例えば、水和物、アル コラート等である。 単離及び精製のために、製薬学的に受容できない塩を用いることも可能である 。製薬学的に受容しうる無毒の塩のみが治療的に用いられ、従って、これらの塩 が好ましい。 上に用いた「立体化学的異性体」という用語は、化合物（Ｉ）がとることので きる可能な異性体及び立体配座形の全てを定義する。別に記載したり、または示 さないかぎり、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的及び立体配座的異 性体の混合物、より具体的にはラセミ混合物を意味し、該混合物は、基本分子構 造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体及び／または配座異性体を含む。より 具体的には、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置をとる可能性があり、二 価の環式飽和基の置換基はシス−またはトランスー配置のいずれかをとる可能性 があり、＞Ｃ＝ＮＲ³及びＣ_3-6アルケニル基はＥ−またはＺ−配置をとる可能性 がある。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個のステレオジェン中心を有し、従 って、実際の立体化学配置が既知である化合物には、ケミカルアブストラクツ（ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）規則（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔ ａｎｃｅ Ｎａｍｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｍａｎｕａｌ（ＣＡ）、１９８２年 版、第III巻、第２０章）に従って相対的立体記述記号Ｒ＊及びＳ＊を用いるこ とができる。式（Ｉ）の化合物がそのラセミシス及びラセミトランス異性体に分 離された場合、またはラセミシスもしくはラセミトランス異性体がその純粋な鏡 像異性体に 分離された場合、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」、二番目のものを 「Ｂ」と命名した。純粋形態またはこれらの混合物の両方の式（Ｉ）の化合物の 全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈される。 式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在する可能性もある 。そのような形態は上記の式に明確に示されないけれども、本発明の範囲内に含 まれると解釈される。例えば、Ｌが、Ｒ⁵が水素である式（ａ−１）の基、また はＹ¹が−ＮＨ−である（ａ−２）もしくは（ａ−３）の基、またはＲ³が水素で ある式（ａ−５）の基である式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体 で存在する可能性がある。Ｘが−ＮＨ−であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ ）の化合物もそれらの対応する互変異性体で存在する可能性がある。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１または数個の窒素原子がいわゆるＮ −オキシド、特に１個以上のピペラジン窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシド に酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意図する。 以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、これらのＮ −オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学的異 性体も含むことを意図する。 特定の群の化合物は、Ｌが、水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシで置換された Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6 アルキル；Ａｒ³Ｃ_3-6アルケニル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルケニル；または式 （ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−４）もしくは（ａ−５）の基であり、 上記式中、 Ｒ⁷が、Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキ ル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ａｒ³で置換されたＣ_3-7シクロアルキル、オキサゾ リル；ハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリル；ハ ロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたチアゾリル；イミダゾリル；Ａｒ³、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルもしくはハロで置換されたイミダゾリル；ピロ リジニル；またはフラニルであり、 Ａｒ³が、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシから選択された１、 ２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔ¹が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリ ミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノ リニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニル から選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素 環は、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ、ジもしくはトリ（ハ ロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい、 式（Ｉ）の化合物である。 目的の化合物の第一群は、以下の限定、すなわち、 ａ）Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルである、または ｂ）Ｒ²がＡｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルまたはＨｅｔ¹、特に、ハロ、シアノ、ニ トロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ及び Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルから各々独立して選択された１、２または３個 の置換基で置換されたフェニル、より具体的には、メチル及びトリフルオロメチ ルから選択された２置換基で置換されたフェニルである、または ｃ）ｎが０または１であり、特にｎが１である、または ｄ）ｍが１である、または ｅ）ｐが１または２であり、特にｐが１である、または ｆ）＝Ｑが＝Ｏである、または ｇ）Ｘが共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ³−、特に共有結合である、 の一つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。 目的の化合物の第二群は、Ｌが水素；Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³ ）Ｃ_1-6アルキル；Ａｒ³Ｃ_3-6アルケニル；ヒドロキシで置換されたＣ_1-6アルキ ル；または 式（ａ−２）の基、式中、 Ｒ⁴が水素もしくはＡｒ²であり、 Ｒが０もしくは１であり、 Ｙ¹が共有結合、−Ｏ−もしくは−ＮＲ³−であり、そして Ｒ⁷がＡｒ³、Ａｒ³、ジ（Ａｒ³）メチル、ピロリジニルもしくはフラニル で置換されたＣ_3-7シクロアルキルである；または 式（ａ−４）の基、式中、 Ｙ²が共有結合もしくはメチレンであり、 −Ａ＝Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ−であり、そして Ｒ⁸が水素、Ｒ¹¹がオキサゾリルで置換されたメチルである式（ｂ−１） の基、もしくはＺが−Ｏ＝であり、そしてＲ¹²がＣ_1-6アルキルである式（ｂ− ２）の基である；または 式（ａ−５）の基、式中、 Ｒ⁴が水素であり、 ｑが２であり、そして Ｒ³が水素である、 である式（Ｉ）の化合物からなる。 目的の化合物の第三群は、 ｑが２または４であり、 −Ａ＝Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、 Ｒ⁴が水素またはＡｒ²であり、 Ｒ⁵が水素であり、 Ｒ⁶がＣ_1-6アルキルまたはＡｒ³であり、 Ｒ⁷がＡｒ³；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキル；Ａｒ³で置換されたＣ_3-7 シクロアルキル；チアゾリル；Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒ³Ｃ_1-6アルキルで 置換されたイミダゾリル；インドリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたインドリ ニル；２，３，４−トリヒドロキノリニル；ピロリジニル；またはフラニルであ り、 Ｚが−Ｏ−であり、 Ｒ¹¹がハロで置換されたフェニル；Ｃ_1-6アルキルで置換されたオキサゾリルで あり、あるいは Ｒ¹²がＣ_1-6アルキルである、 式（Ｉ）の化合物からなる。 特に目的のものは、Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²が、メチルまたはト リフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共 有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物である。 さらに特に目的のものは、ｎ及びｍが１であり、そしてｐが１または２である 式（Ｉ）の化合物である。 特定の化合物は、 Ｒ¹がフェニルメチルであり、 Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換 されたフェニルであり、 ｎ、ｍおよびｐが１であり、 Ｘが共有結合であり、そして ＝Ｑが＝Ｏである、 式（Ｉ）の化合物である。 また、Ｌが式（ａ−２）の基であり 上記式中、 Ｒ⁴が水素またはフェニルであり、 ｒが０または１であり、 Ｙ¹が共有結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、 Ｒ⁷がピロリジニル；フラニル；１−フェニルシクロヘキサニル ；ジフェニルメチル；またはメチル、メトキシもしくはクロロから各々独立して 選択された１、２もしくは３個の置換基で置換さ れたフェニルである、 式（Ｉ）の化合物も特定の化合物である。 好ましい化合物は、トランス配置をとる特定の化合物である。 別の好ましい化合物は、シス配置をとる特定の化合物である。 さらに別の好ましい化合物は、 Ｒ¹がフェニルメチルであり、 Ｒ²がメチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換さ れたフェニルであり、 ｎ、ｍ及びｐが１であり、 Ｘが共有結合であり、 ＝Ｑが＝Ｏであり、 Ｌが式（ａ−２）の基であり、 上記式中、 Ｒ⁴が水素であり、 ｒが１であり、 Ｙ¹が−ＮＨ−であり、そして Ｒ⁷が２個のメチル置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合 物である。 最も好ましいものは、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピ ペラジン アセトアミド、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（１−フェニルシクロ ヘキシル）−１−ピペラジン アセトアミド、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチ ル）−４−［４−［α−（１−ピロリジニルカルボニル）−ベンジル］−１−ピ ペラジニル］ピペリジン、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［１−［ （２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２− イル］−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（４− トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３， ４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチ ルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミドから選択される化合物、これらの Ｎ−オキシド、立体異性体及び製薬学的に受容しうる付加塩である。 特に目的の立体異性体は、 （＋）−（Ｂ）−トランス−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド及び （−）−（Ｂ）−シス−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメ チルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド、並 びにこれらの製薬学的に受容しうる付加塩、特に（Ｌ）−リンゴ酸形である。 式（II）の中間体と式（III）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することに より式（Ｉ）の化合物を製造することができる。該還元的Ｎ−アルキル化を例え ば、ジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはこれらの混合物のような反応 不活性溶媒中で、そして例えば、ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム 、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシのような適当な 還元剤の存在下で実施することができる。還元剤としてホウ水素化物を用いる場 合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、５５、２５５２−２５５４に記 述されたチタン（IV）イソプロピラート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｔｅ）のような 複合体形成剤を都合よく用いてもよい。該複合体形成剤を使用すると、トランス 異性体優位で改善されたシス／トランス比率をもたらす可能性もある。また、例 えば、木炭上パラジウムまたは木炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて水 素を還元剤として都合よく用いてもよい。還元剤として水素を用いる場合、反応 混合物に例えば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を都合よく 加えてもよい。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の不適切なさらなる水 素化を防ぐために、反応混合物に適当な触媒毒、例えば、チオフェンまたはキノ リン−硫黄を都合よく加えてもよい。撹拌並びに場合によっては高い温度及び／ または圧力は、反応の速度を増大する可能性がある。 この及び以下の製造において、例えば、抽出、結晶化、研和及びクロマトグラ フィーのような当該技術分野で一般的に知られている方法論に従って、反応媒質 から反応生成物を単離し、そして必要な場合、さらに精製することができる。 Ｗ¹が例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオ キシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシ のような適当な脱離基である式（IV）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させる ことにより、式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。例えば、塩素化炭化水 素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例 えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中で、そして例えば、炭酸 ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の 存在下でこの反応を実施することができる。撹拌は、反応の速度を増大する可能 性がある。室温及び還流温度の間の範囲の温度でこの反応を都合よく実施しても よい。 当該技術分野で既知の転化により、式（Ｉ）の化合物を互いに転化することが できる。特に、式（IV）及び（Ｖ）の中間体間の反応と同様の反応条件で、Ｌが 水素である式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を、 Ｗ²が例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキ シ脱離基、例えばメタンスルホニル オキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（VI） の中間体と反応させることにより、Ｌが水素以外である式（Ｉ）の化合物で、該 ＬがＬ’で表され、そして該化合物が式（Ｉ−ａ）で表される化合物を製造する こともできる。 式（II）の中間体とＰ¹が例えばベンジルのような保護基である式（VII）のピ ペラジン誘導体を還元的にＮ−アルキル化することにより、式（Ｉ−ｂ）を製造 することができる。中間体（II）及び（III）を用いた還元的Ｎ−アルキル化に 対して上に記述した同様の方法で該反応を実施することができる。次に、このよ うにして形成された式（Ｉ−ｃ）の化合物を当該技術分野で既知の脱保護技術を 用いて脱保護することができる。保護基Ｐ¹の性質により、式（Ｉ−ｃ）の化合 物を式（Ｉ）の化合物の範囲の一部としてもよい。 また、中間体（II）及び（III）を用いた還元的Ｎ−アルキル化に対して上に 記述した同じ方法を用いて、Ｐ¹が例えばハロのような保護基である式（VII）の ピペラジン誘導体を式（VIII）の中間体とまず還元的にＮ−アルキル化すること により、式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造することができる。次に、反応不活性溶媒 中で、そして場合によっては、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存 在下で、このようにして形成された式（XI）の中間体を式（IV）の中間体と反応 させて式（Ｉ−ｃ）の化合物を形成することができ、次にこれを当該技術分野で 既知の脱保護技術を用いて脱保護することができる。 式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物の合成に特に有用であると考 えられる。 ３価の窒素をＮ−オキシド形に転化する当該技術分野で既知の方法に従って、 式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形に転化することもできる。通例、式 （Ｉ）の開始物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより、該 Ｎ−酸化反応を実施することができる。適当 な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属 の過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な 有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒ ｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオ キシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅ ｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）のようなペルオキシ酸、ペ ルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例 えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶 媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えば トルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロ メタン、及びこのような溶媒の混合物である。 開始物質及びいくつかの中間体は既知の化合物であり、市販されているか、ま たは当該技術分野で一般的に既知の通例の反応方法により製造することができる 。例えば、式（III）、（IV）及び（VI）の中間体を当該技術分野で既知の方法 により製造することができる。 ＥＰ−０，５３２，４５６−Ａに記述された方法と同様に式（IV）の中間体を 式（VIII）の中間体と縮合することにより、式（II）の中間体を製造することが できる。 式（VIII）の中間体の製造もＥＰ−０，５３２，４５６−Ａに記述され ている。しかしながら、Ｒ¹が場合によっては置換されたＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルま たはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルである式（VIII）の中間体で、該Ｒ¹が−ＣＨ（ Ｒ^1a）₂で表され、そして該中間体が式（VIII−ａ）で表されるものを図１に表 したように製造することもできる。 図１ 図１で、式（IX−ａ）の中間体を式（Ｘ）のアルデヒドまたはケトンと反応さ せることにより、式（IX−ｂ）の中間体を製造することができる。式（IX−ｂ） の中間体のＣ_1-6アルキルカルバミン酸エステル部分を縮合したオキサゾロンに 転化することができ、これを次に式（IX−ｄ）の中間体に還元することができる 。次に、該中間体（IX−ｄ）を脱保護することができ、このようにして式（VIII −ａ）の中間体を形成する。続いて、式（VIII−ａ）の中間体を式（IV）の中間 体と反応させて、Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^1a）₂として定義される式（II）の中間体を製 造することができ、該中間体を式（II−ａ）で表す。 適当な塩基の存在下で中間体（IV）と中間体（IX−ｄ）をまず反応さ せて式（XII）の中間体を形成し、次にこれを脱保護することによっても式（II −ａ）の該中間体を製造することができる。これらの反応及び図１で実施される ものを全て当該技術分野で一般的に既知である常法に従って実施することができ る。 前記の還元的Ｎ−アルキル化法により、例えばＣ_1-6アルキルオキシカルボニ ル基のような保護基Ｐ²で保護された式（VIII）の中間体である式（VIII−１） の中間体を式（III）の中間体と反応させ、続いてこのようにして形成された中 間体を脱保護することにより、式（Ｖ）の中間体を都合よく製造することができ る。 特に、Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^1a）₂である式（Ｖ）の中間体で、該中間体が式（Ｖ− ａ）で表されるものを図２に表したように製造することができる。 図２ ケタール化された式（IX−ｃ）の中間体を対応する式（IX−ｅ）のケトンに転 化することができ、続いてこれを式（III）のピペラジンまたはホモピペラジン 誘導体で還元的にアミノ化することができる。次に、このようにして得られた中 間体を適当な還元剤で式（Ｖ−ａ）の中間体に還元することができる。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を当該技術分野で既知の方法を適 用して得ることができる。選択結晶化及びクロマトグラフィー技術、例えば、向 流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法によりジアステレオマー を分離することができる。 前記の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合 物であり、当該技術分野で既知の分離方法によりこれらを互いに分離することが できる。それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により、十分に塩基性ま たは酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形態に転 化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を例えば、選択または 分別結晶化により分離し、 そしてアルカリまたは酸により鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）の化 合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキ ラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こる 場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始物質の対応する純粋な立体化学的 異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、 該化合物を立体特異的な製造方法により合成することができる。これらの方法は 、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく用いる。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニンレセプターと相互作用し、インビトロ及びイ ンビボの両方でタキキニンが誘導する効果、特にサブスタンスＰが誘導する効果 を中和するという有益な薬理学的特性を有し、従って、タキキニンが介在する疾 病、特にサブスタンスＰが介在する疾病の治療に有用である。 ニューロキニンとも呼ばれるタキキニンは一群のペプチドあり、この中にはサ ブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫ Ｂ）及びニューロペプチドＫ（ＮＰＫ）を同定することができる。これらは、ヒ トを初めとする哺乳類において天然に見いだされ、そして中枢及び抹消神経系に わたって分布し、そしてそこでこれらは神経伝達物質または神経調節物質として 作用する。これらの作用は、例えば、ＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃レセプターのよう ないくつかのサブタイプのレセプターを介してもたらされる。サブスタンスＰは ＮＫ₁レセプターに最も高い親和性を示し、一方、ＮＫＡはＮＫ₂レセプターに優 先的に結合し、そしてＮＫＢはＮＫ₃レセプターに優先的に結合する。しかしな がら、これらのタキキニン類の選択性は比較的乏しく、生理的 条件下ではこれらのタキキニン類のいずれの作用も１種以上のレセプター型の活 性化によりもたらされている可能性がある。 サブスタンスＰ及び他のニューロキニン類は、痛みの伝達（侵害）、神経性の 炎症、平滑筋収縮、血漿タンパク質浸出、血管拡張、分泌、肥満細胞の脱顆粒の ような様々な生物学的作用に、そして免疫系の活性化にも関与している。消化管 の神経叢の細胞、無髄一次感覚求心性神経細胞、交感及び副交感神経細胞並びに 非神経細胞型のような特定の細胞におけるサブスタンスＰ及び他のニューロキニ ンの過剰な放出による、ニューロキニンレセプター、特にＮＫ₁レセプターの活 性化により多数の疾病が引き起こされると考えられる（ＤＮ＆Ｐ ８（１）、１ ９９５年２月、ｐ５−２３、Ｌｏｎｇｍｏｒｅ Ｊ．等による「Ｎｅｕｒｏｋｉ ｎ ｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉ ｅｗｓ ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、Ｒｅｇｏｌｉ等による「Ｒ ｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｕｂｓｔａｎ ｃｅ Ｐ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。 本発明の化合物は、ニューロキニンが介在する効果、特にＮＫ₁レセプターを 介してもたらされるものの強力なインヒビターであり、それ故、タキキニンアン タゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストとして記述することができ、こ れを以下に記述するブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗作用により インビトロで示す。放射性リガンドとして³Ｈ−サブスタンスＰを用いたレセプ ター結合試験において、ヒト、モルモット及びスナネズミのニューロキニンレセ プターに対する本発明の化合物の結合親和性をインビトロで測定することができ る。本発明の 化合物は、例えば、モルモットでサブスタンスＰが誘導する血漿浸出の拮抗作用 またはフェレットで薬剤が誘導する嘔吐の拮抗作用（Ｗａｔｓｏｎ等、Ｂｒ．Ｊ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５、８４−９４、１９９５）により立証することが できるインビボでのサブスタンスＰアンタゴニスト活性も示す。 タキキニンレセプターを塞ぐことによりタキキニンの作用と拮抗する、特にＮ Ｋ₁レセプターを塞ぐことによりサブスタンスＰの作用と拮抗する本発明の化合 物の能力のために、これらは、例えば、 - 痛み、特に、手術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性捻 除の痛み；変形性関節症、慢性関節リウマチもしくは乾癬性関節炎で起こる関節 炎の痛みのような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節（ｓｅｇｍ ｅｎｔａｌ）もしくは肋間神経痛、繊維筋痛、カウザルギー、抹消ニューロパシ ー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、エイズ関連ニュ ーロパシー、後頭神経痛、ハント症候群、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症 、幻肢痛のような神経病性の痛み；偏頭痛、急性もしくは慢性の緊張性頭痛、ｔ ｅｍｐｅｒｏ下顎痛、上顎洞痛、群発頭痛のような様々な型の頭痛；歯痛；癌の 痛み；内蔵起源の痛み；胃腸痛；神経絞扼性痛；スポーツの外傷痛；月経困難症 ；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；例えば脊髄狭窄症のような腰痛；脱出 盤（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｄｉｓｃ）；座骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎関節 炎；痛風；熱傷；傷痕痛；痒み；及び脳卒中後の視床痛のような視床痛、 - 呼吸性及び炎症性疾患、特に、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎及び慢性 関節リウマチにおける炎症；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症 性腸疾患及び非ステロイド性抗炎症薬誘導性損傷のような消化管の炎症性疾患； 疱疹及び湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎及び衝動失禁のような膀胱の炎 症性疾患；並びに目及び歯の炎症、 - 急性嘔吐、遅発嘔吐及び予期した（ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ）嘔吐を初めと する嘔吐、すなわち、悪心、レッチング及び嘔吐、どのようにして嘔吐が引き起 こされようとも、例えば、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルマス ティン、ロマスティン及びクロラムブシルのような癌の化学療法剤のような薬剤 ；細胞障害抗体、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン −Ｃ及びブレオマイシン；代謝阻害薬、例えば、シタラビン、メトトレキセート 及び５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブ ラスチン及びビンクリスチン；並びにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバ ジン及びヒドロキシウレアのようなもの；並びにこれらの組み合わせ；放射線宿 酔；癌の治療でのような放射線療法、例えば、胸部または腹部の照射；毒；代謝 性疾患もしくは感染、例えば胃炎により生じる、またはバクテリアもしくはウイ ルスの胃腸感染中に放出される毒素のような毒素；妊娠；動揺病、目眩（ｖｅｒ ｔｉｇｏ）、目眩（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓｚ）及びメニエール病のような前庭性疾 患；術後疾患；胃腸閉塞症；減少した胃腸運動；内蔵痛、例えば、心筋梗塞また は腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（例えば、山岳病）；モルヒネ のようなオピオイド鎮痛薬；並びに胃食道逆流疾患、酸消化不良、食物もしくは 飲料の過剰摂取（ｏｖｅｒ−ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ）、酸性胃（ａｃｉｄ ｓｔ ｏｍａｃｈ）、酸性胃（ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａｃｈ）、反芻症、一時的な胸やけ 、夜間の胸やけ及び食事が引き起こす胸やけのような胸 やけ並びに消化不良により嘔吐を引き起こす可能性がある、 - 中枢神経系疾患、特に、精神分裂病のような精神病、躁病、痴呆または他の認 知疾患、例えば、アルツハイマー病；不安；エイズに関連した痴呆；糖尿病性ニ ューロパシー；多発性硬化症；鬱病；パーキンソン病；及び乱用薬物または物質 への依存、 - アレルギー性疾患、特に、蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患及び鼻炎の ような気道のアレルギー性疾患、 - 過敏性腸症候群のような胃腸疾患、 - 乾癬、痒み及び日焼けのような皮膚疾患、 - アンギナ、血管性頭痛及びレノー病のような血管痙攣性疾患、 - クモ膜下出血後の脳血管攣縮のような脳の虚血、 - 脳卒中、てんかん、頭部損傷、脊髄損傷及び虚血性神経損傷、 - 強皮症及び好酸球性肝蛭症のような繊維化性及び膠原病、 - 全身性エリテマトーデスのような免疫増大または抑制に関連した疾患、 - 結合組織炎のようなリウマチ性疾患、 - 腫瘍性疾患、 - 細胞増殖、並びに - 咳 のようなタキキニンが介在する疾病の予防及び治療処置に有用である。 本発明の化合物は有益な代謝安定性を有し、優れた経口での有用性を示す。ま た、これらは好都合な作用の開始及び期間も有する。式（Ｉ）の化合物は中枢神 経系に浸透する能力も有し、これをスナネズミにおいて脳心室内に投与したサブ スタンスＰで誘導される行動の変化に対する阻害効果によりインビボで示すこと ができる。 式（Ｉ）の化合物の有用性のために、前記のようなタキキニンが介在する疾患 、特に、痛み、嘔吐または喘息を患っているヒトを初めとする温血動物を治療す る方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬 学的に受容しうる付加塩または可能な立体異性体のタキキニンと拮抗する有効量 をヒトを初めとする温血動物に全身投与することを含んでなる。従って、医薬品 、特に、痛み、嘔吐または喘息を治療する医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使 用が提供される。 投与を容易にするために、本発明の化合物を投与目的のための様々な製薬学的 形態に調合してもよい。本発明の製薬学的組成物を製造するために、場合によっ ては付加塩形態で、有効成分として治療的に有効量の特定の化合物を、投与に適 切な製造形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容しうる担 体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、直腸、 経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量の形態にある。 例えば、経口服用量形態の組成物を製造するには、懸濁剤、シロップ剤、エリキ シル剤及び溶剤のような経口液状製造物の場合、例えば、水、グリコール、油、 アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、または散剤 、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤、結合剤、 崩壊剤等のような固形の担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は投与が容易 であるので、最も好都合な経口単位服用量形態の典型であり、これらの場合、固 形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例えば可溶性 を促進するための他の成分を含む可能性があるけれども、通常、少なくとも大部 分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩 及びグルコ ース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶剤を製造することができる。式（Ｉ ）の化合物を含む注入可能な溶剤を長く作用させるために油中に調合してもよい 。この目的のために適当な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロ コシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらの混合物 等である。注入可能な懸濁剤を製造してもよく、この場合、適当な液状担体、懸 濁剤等を用いてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合によっては 、微量の割合であらゆる性質の適当な添加剤と場合によっては組み合わせて、浸 透増大剤及び／または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対す るどのような顕著で有害な影響も生じない。該添加剤は皮膚への投与を容易にす る可能性があり、そして／または適切な組成物を製造するために役立つ可能性が ある。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮傷当てとして、ｓｐｏｔ− ｏｎとして、または軟膏剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸 または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態より高い水溶性のために水性組 成物の製造に明らかにより適している。 製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を高めるため に、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特にヒド ロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル −β−シクロデキストリンを都合よく用いることができる。また、アルコールの ような共溶媒は、製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定 性を向上する可能性がある。 投与を容易にし、服用量を均一にするために、前記の製薬学的組成物を単位服 用量形態に調合することが特に有益である。本明細書及び本明 細書の請求に用いる単位服用量形態は、単位服用量として適した物理的に分離し た単位をいい、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望する治療効果を生 じるために計算された有効成分の前もって決定された量を含んでいる。そのよう な単位服用量形態の例は、（刻み目をつけた（ｓｃｏｒｅｄ）、または被覆した 錠剤を初めとする）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、ウエファー、注入可 能な溶剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯量、大さじ一杯量等、並びに分離されたこ れらの倍量である。 タキキニンが介在する疾病の治療の従事者は、以下に示す試験結果から有効な 治療用日量を決定することができるはずである。有効な治療用日量は、約０．０ ０１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重までである。治療効果のある服用量を毎日一回ま たは一日を通して適当な間隔で２、３もしくは４以上の副服用量（ｓｕｂ−ｄｏ ｓｅｓ）として都合よく投与してもよい。該副服用量を例えば、単位服用量形態 当たり０．０５ｍｇないし５００ｍｇ、特に０．５ｍｇないし５０ｍｇの有効成 分を含む単位服用量形態として調合してもよい。 正確な服用量及び投与の頻度は、当業者によく知られているように、用いる式 （Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重度、特定の 患者の年齢、体重及び一般的な体調、並びに患者が受けている可能性がある他の 投薬により決定される。さらに、治療される患者の反応により、そして／または 本発明の化合物を処方する医師の評価により、明らかに該有効日量を減少または 増加してもよい。従って、前記の有効日量の範囲はガイドラインとしてのみであ る。 以下の実施例は具体例を挙げて説明するためであり、本発明の範囲を 限定することを意図するものでない。実験部分 以下、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、 「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタン を意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。Ａ．中間体化合物の 製造実施例Ａ．１ ａ） ＨＣｌ（６Ｎ；１３０ｍｌ）中の（ＥＰ−Ａ−第５３２，４５６号に記述 された方法により製造した）（±）−１，１−ジメチル ７−（フェニルメチル ）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシラー ト（１３ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。この反応混合物を冷却し、Ｎ ａＯＨ（５０％）水でアルカリ化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥 し、濾過し、そして（±）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間 体１）を含む濾過液を次の反応工程に用いた。 ｂ） 先の反応工程で得られた濾過液の混合物、３，５−ジメチルベンゾイルク ロリド（７．４ｇ）及びトリエチルアミン（１１ｍｌ）をＲＴで一晩撹拌した。 この反応混合物を希ＮａＯＨ溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し 、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し 、乾燥し、７．４４ｇ（５８％）の（±）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル ）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体２；ｍｐ．１０７．８ ℃）を得た。実施例Ａ．２ ａ） ＨＣｌ（６Ｎ；２５０ｍｌ）中の（ＥＰ−Ａ−第５３２，４５６号に記述 された方法により製造した）（±）−１，１−ジメチル ７−（フェニルメチル ）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシラー ト（３３．３４ｇ）の混合物を７０℃で１時間３０分間撹拌した。この反応混合 物を冷却し、２５℃に冷却しながらＮａＯＨでアルカリ化し、そしてＤＣＭ（１ ００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。トリエ チルアミン（２０．２ｇ）、続いて少量のＤＣＭに溶解した３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル クロリド（２７．７ｇ）を添加し、この混合物を ２時間撹拌した。この混合物を水で抽出し、そしてこれらの層を分離した。有機 層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物ＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を 濾過して分離し、乾燥し、１８．３４ｇの生成物を得た。母層を濃縮し、残留物 をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、６．５１ｇの生 成物を得た。これら２つの画分を合わせ、水及びＤＣＭに溶解し、ＮａＯＨを加 え、この混合物を抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、１６．１ ４ｇ（３８％）の（±）−１−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体３；ｍｐ．１０２ ．５℃）を得た。実施例Ａ．３ ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のピロリジン（２．１３ｇ）及びトリエチルアミン（ ６．０６ｇ）の混合物を−１０℃で撹拌した。２−クロロ−２−フェニルアセチ ルクロリド（５．６７ｇ）をゆっくりと滴下しながら添加した。この混合物をＲ Ｔまで温め、次に一晩撹拌した。この混合物 を水及びＫ₂ＣＯ₃で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し た。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、３．２ ５ｇ（４８％）の画分１を得た。母層を分離し、溶媒を留去した。残留物をＤＩ ＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．２９ｇ（５％）の画 分２を得た。両画分を合わせ、このようにして３．５４ｇ（５３％）の（±）− １−（２−クロロ−２−フェニルアセチル）ピロリジン（中間体４；ｍｐ．８８ ．５℃）を得た。実施例Ａ．４ ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジメチルフェノール（６．１ｇ）の溶液に水 素化ナトリウム（２ｇ）を少しずつ添加した。この混合物を３０分間撹拌し、こ れをＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリド（９． ４５ｇ）の溶液に３０℃以下の温度で滴下しながら添加した。この混合物を一晩 撹拌し、水（５ｍｌ）で分解し、そして溶媒を留去した。水を加え、この混合物 をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留 物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ヘキサン／ＤＩＰＥ １００／０、９８／２及び９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した［ 残留物；１０．８２ｇ（７９％）を得た］。得られた残留物の少量をＤＩＰＥか ら結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、溶媒を留去し、１ｇの（±）−３，５− ジメチルフェニル α−クロロベンゼンアセテート（中間体５；ｍｐ．７９．０ ℃）を得た。実施例Ａ．５ ａ） メチルイソブチル ケトン（１００ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル） −４−（１−ピペラジニル）ピペリジン（０．０１２７ｍｏｌ）、クロロアセト ニトリル（０．０１３ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１３ｍｏｌ）の混合 物を撹拌し、還流した。この混合物を冷却し、水を添加した。有機層を分離し、 乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで 精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０、９９．５／０．５及び ９９／１）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、３．６４ｇ（５３％）の（±） −シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４− （シアノメチル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（ 中間体６）を得た。 ｂ） ラネーニッケル（１ｇ）を触媒として、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体 ６（０．００６７ｍｏｌ）の混合物を２０℃で水素化した。水素の取り込み後、 触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、３．７７ｇの（±）−シス−４−［４− （２−アミノエチル）−１−ピペラジニル］−１−［３，５−（トリフルオロメ チル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（中間体７）を得た。実施例Ａ．６ 活性炭上パラジウム（１０％、２．５ｇ）を触媒として、メタノール（５００ ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．２ｍｏｌ）及び１ −メチルピペラジン（０．２ｍｏｌ）の混合物を８時間水素化した。水素の取り 込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物にＴＨＦ（５００ｍｌ ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩の混合物を添加し、活性炭上パラジウム（ １０％、２．５ｇ）を触媒として再び水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾 過して除き、濾過 液を濃縮した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、４５． ３ｇ（８０％）の１，１−ジメチルエチル４−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体８）を得た。実施例Ａ．７ ａ） ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の４−メトキシピリジン（０．４ｍｏｌ）の混 合物を撹拌し、２−プロパノール／ＣＯ₂浴中で冷却した。クロロギ酸エチル（ ０．４ｍｏｌ）を滴下しながら添加し、この混合物を冷却しながら３時間撹拌し た（混合物Ｉ）。別の丸底フラスコにグリニャール試薬を製造した。すなわち、 Ｍｇ（０．４４ｍｏｌ）を少量の（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ中で撹拌した。Ｉ₂をいくらか添 加した。少量の１，２−ジクロロ−４−（クロロメチル）ベンゼンを添加した。 次に、（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（６００ｍｌ）中の１，２−ジクロロ−４−（クロロメチ ル）ベンゼン（０．４ｍｏｌ）を還流温度で滴下しながら添加した。この混合物 を１時間撹拌した（混合物II）。グリニャール試薬をデカントして分離し、＜− ４０℃で混合物Ｉに添加し、得られた反応混合物を撹拌し、温度をＲＴに達する ようにした。ＲＴで反応混合物を１時間撹拌した。ＨＣｌ（１０％、８００ｍｌ ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。有機層 を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、５７．８ｇ（４４％）の（±）−エ チル６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−４−オキソ−１−ピリジンカルボキシラート（中間体９）を得た。 ｂ） ＴＨＦ（８８０ｍｌ）中の中間体９（０．１７６ｍｏｌ）をＮ₂ 流動下で撹拌し、−７８℃に冷却した。Ｌ−セレクトリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒ ｉｄｅ）（０．２６４ｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら添加した。この反応混 合物を１時間撹拌し、次に水に注ぎ入れた。ＤＩＰＥを添加した。有機層を分離 し、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留 去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９０／１０）により精製した。所望する画分を集め、溶媒を留 去し、２０．２ｇ（３４．８％）の（±）−エチル２−［（３，４−ジクロロフ ェニル）メチル］−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体１０ ）を得た。 ｃ） ＤＣＭ（１１ｍｌ）中の中間体１０（０．０２２４ｍｏｌ）及び中間体１ ０（０．０２２４ｍｏｌ）の混合物にチタン（IV）イソプロポキシド（０．０２ ６９ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで３時間撹拌した。シアノホウ水素化 ナトリウム（０．０２２４ｍｏｌ）、次にエタノール（１０ｍｌ）を添加した。 この混合物をＲＴで４８時間撹拌した。水を添加し、この混合物を撹拌した。Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂を添加し、この混合物を撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ １００／０及び９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留 去した。残留物を逆相クロマトグラフィー（溶離剤：ＮＨ₄ＯＡｃ（Ｈ₂Ｏ中０． ５％）／ＣＨ₃ＯＨ ２０／８０）により精製した。２つの純粋な画分を集め、こ れらの溶媒を留去した。残留物を乾燥し、すりつぶし、２ｇ（１６％）の（±） −エチルトランス−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［４− ［２−［（２，６−ジメチルフェニ ル）アミノ］−２−オキソエチル］−１−ピペラジニル］−１−ピペリジンカル ボキシラート（中間体１１）及び３．５ｇ（２８％）の（±）−エチルシス−２ −［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［４−［２−［（２，６−ジ メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］−１−ピペラジニル］−１−ピ ペリジンカルボキシラート（中間体１２）を得た。 ｄ） ２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の中間体１１（０．００３４ｍｏｌ） 及び水酸化カリウム（０．０３４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４日間還流した。 溶媒を留去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／水に溶解した。有機層を分離し、乾燥し 、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー （溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）により精製した。純粋 な画分を集め、溶媒を留去し、０．５ｇ（３０％）の（±）−トランス−４−［ ２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２ ，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（中間体１３）を得た 。実施例Ａ．８ ａ） Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（２２．６ｍｌ）及び（ Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル１，４−ジオキソ−８ −アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（０．０６ｍｏｌ）の混合物に ｓｅｃ−ブチルリチウム（０．０６６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７０ ℃で３時間撹拌した。３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０７ｍｏｌ） を−７０℃で滴下しながら添加した。この混合物をＲＴまで温めた。水（５０ｍ ｌ）及びＤＩＰＥを添加した。水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた 有機層を乾 燥し、濾過し、溶媒を留去した。トルエンを加え、再び留去し、２３ｇの（±） −１，１−ジメチルエチル ７−［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシ メチル］−１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラー ト（中間体１４）を得た。 ｂ） トルエン（１１０ｍｌ）中の中間体１４（０．０６ｍｏｌ）及び２−メチ ル−２−プロパノール、カリウム塩（０．７２ｇ）の混合物を撹拌し、２時間還 流した。溶媒を留去した。残留物を石油エーテル及び少量の水中で撹拌し、デカ ントした。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残 留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ １００／０、９９／１及び９８／２）により精製した。２つの純粋な画分 を集め、これらの溶媒を留去し、９．２ｇ（４９％）の（±）−３−（３，５− ジフルオロフェニル）テトラヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’（ ３’Ｈ）−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン］−１−オン（中間体１５ ）を得た。 ｃ） 活性炭上パラジウム（１０％、２ｇ）を触媒として、メタノール（２５０ ｍｌ）中の中間体１５（０．０３ｍｏｌ）の混合物を５０℃で水素化した。水素 の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をガラスフィル ター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０、 ９８／２及び９５／５並びにＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）。所 望する画分を集め、溶媒を留去し、１．９ｇ（３９％）の（±）−７−［（３， ５−ジフルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４． ５］デカン（中間体１６）を得た。 ｄ） ＨＣｌ ６Ｎ（３０ｍｌ）中の中間体１６（０．０１２ｍｏｌ）の混合物 を７５℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、氷及びＮａＯＨ溶液中に注ぎ 入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、２．７ｇの（ ±）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中 間体１７）を得た。 ｅ） 中間体１７（０．０１２ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０ ．０２４ｍｏｌ）の撹拌した混合物に、少量のＣＨ₂Ｃｌ₂中の３，５−トリフル オロメチルベンゾイルクロリド（０．０１２ｍｏｌ）の混合物を滴下しながら添 加した。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、水を添加した。有機層を分離し、乾 燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精 製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０及び９９．５／０．５）。 純粋な画分を集め、溶媒を留去し、２．７ｇ（４８％）の（±）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，５−ジフルオロフェ ニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１８）を得た。実施例Ａ．９ （Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（１０００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル１，４−ジオキ ソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（０．５７ｍｏｌ）及び Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（１．１４ｍｏｌ）の溶液に、 Ｎ₂流動下−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（０．６３ｍｏｌ）を添加した。 添加を完了した１時間後に、（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（２００ｍｌ）中の３−（トリフル オロメチル）ベンズアルデヒド（０．５７ｍｏｌ）の混合物を添加した。この混 合物をＲＴまで温め、次にＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を留去した。トルエン （５００ｍｌ） 中の２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（０．２ｍｏｌ）の混合物を添 加した。この混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を留去した。残留物をＮＨ₄ Ｃｌ飽和溶液と加熱し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾 過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過して分離し、乾燥した 。この画分をＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を活性炭上パラジ ウム（１０％、３ｇ）を触媒として水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過 して除き、濾過液を濃縮した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製 した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を 留去した。この画分をＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍｌ）及びＣＨ₃ＯＨ（１００ｍｌ ）に溶解し、この混合物を５００℃で８時間撹拌した。有機溶媒を留去した。こ の濃縮物をＫ₂ＣＯ₃飽和溶液で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し 、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、 溶媒を留去し、４８．５ｇ（７０％）の（±）−２−［［４−（トリフルオロメ チル）フェニル］メチル］−４−ピペリジノン（中間体１９）を得た。実施例Ａ．１０ ａ） トルエン（５００ｍｌ）中のβ−オキソベンゼンブタン酸エチル（０．５ ｍｏｌ）及びベンゼンメタンアミン（０．５ｍｏｌ）の混合物をＣｕ₂Ｃｒ₂Ｏ₅ （５ｇ）及びＣａＯ（１０ｇ）の存在下で１２０℃（圧力＝１００ｋｇ）で一晩 水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、２９． ７ｇの（±）−エチルＮ，２−ビス（フェニルメチル）−β−アラニン（中間体 ２０）を得た。 ｂ） ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の中間体２０（０．２ｍｏｌ）の混合物にクロロ 酢酸エチル（０．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、トリエチルアミ ン（０．４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を留 去し、残留物を水／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、 溶媒を留去し、７６．６ｇの（±）−エチル３−［（２−エトキシ−２−オキソ エチル）（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンブタン酸（中間体２１）を得た。 ｃ） 中間体２１（０．２ｍｏｌ）をＮ₂流動下８０℃で加熱した。ＮａＯＣＨ₃ （４４ｇ）を添加した。この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を留去し 、水（１７０ｍｌ）及びＨＣｌ（６Ｎ、６０ｍｌ）を添加した。この混合物を撹 拌し、１時間還流し、次に冷却し、ＮａＯＨでアルカリ化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 した。有機層を分離し、水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶 媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ １００／０から９６／４まで）により精製した。純粋な画 分を集め、溶媒を留去し、７．８ｇの（±）−１，５−ビス（フェニルメチル） −３−ピロリジノン（中間体２２）を得た。 ｄ） 活性炭上パラジウム（１０％、２ｇ）を触媒として、ＴＨＦ（２００ｍｌ ）中の中間体２２（０．０２７ｍｏｌ）及びＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ（０．０３ｍｏｌ）の 混合物を水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、（±）−５−（ フェニルメチル）−３−ピロリジノンメタンスルホン酸塩（１：１）（中間体２ ３）を得た。 ｅ） 中間体２３（０．０２７ｍｏｌ）に３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベ ンゾイル クロリド（０．０３ｍｏｌ）を添加した。この混合 物を撹拌し、トリエチルアミン（０．１ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴ で１８時間撹拌し、次に水、ＮａＯＨ及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層 を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留 物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、１．４ｇの （±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−５−（フェ ニルメチル）−３−ピロリジノン（中間体２４）を得た。Ｂ．式（Ｉ）の化合物の 製造実施例Ｂ．１ ａ） ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の中間体３（２１．５ｇ）及び１−（フェニルメチ ル）ピペラジン（８．８１ｇ）の混合物にチタン（IV）イソプロポキシド（１６ ．５ｇ）を添加した。この混合物をＲＴで３時間撹拌した。シアノホウ水素化ナ トリウム（２．８５ｇ）及びエタノール（７０ｍｌ）を添加し、得られた反応混 合物をＲＴで一晩撹拌した。水（５ｍｌ）及びＤＣＭを添加した。二相の混合物 をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、フィルター残渣をＤＣＭで洗浄し た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＣＨ₃ＣＮか ら結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、７．９３ｇ（２６．９％）の（ ±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（ フェニルメチル）−４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ピペリ ジン（化合物１６；ｍｐ．１４３．８℃）を得た。 ｂ） 母液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離 剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０、次に９９／１、９８ ／２、９７／３）により精製した。所望する画分（（Ａ）及び（Ｂ））を集め、 これらの溶媒を留去した。Ａ−異性体をＣＨ₃ＣＮから結晶化し、濾過して分離 し、乾燥し、１．１１ｇ（４％）の化合物１６を得た。Ｂ−異性体の純粋な画分 を濃縮し、５．９ｇ（２０％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−［４−（フェニ ルメチル）−１−ピペラジニル］ピペリジンを得た。夾雑物のあるＢ−異性体の 画分を集め、溶媒を留去した。残留物をエタノール中でフマル酸塩（１：２）に 転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、１．８９ｇの（±）−トランス− １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチ ル）−４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ピペリジン（Ｅ）− ２−ブテン二酸塩（１：２）（化合物１７；ｍｐ．２４０．３℃）を得た。実施例Ｂ．２ 活性炭上パラジウム（１０％）（２ｇ）を触媒として、メタノール（２５０ｍ ｌ）中の化合物１６（８．４ｇ）の混合物を５０℃で水素化した。Ｈ₂の取り込 み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、７ｇ（１００％）の（±）−１− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル） −４−（１−ピペラジニル）ピペリジン（化合物１５）を得た。実施例Ｂ．３ ａ） ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体３（１７．１６ｇ）及びＮ−（２，６−ジ メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（９．８８ｇ）の混合物にチタ ン（IV）イソプロポキシド（１３．２ｇ）を添加した。 この混合物をＲＴで３時間撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）中のシアノホウ水 素化ナトリウム（２．５２ｇ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌 した。水（１０ｍｌ）を添加し、この反応混合物をＤＣＭ（８００ｍｌ）で抽出 した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を水に溶解し 、この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留 去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）により精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去 し、４ｇのトランスラセミ化合物を得た。固定相Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（溶 離剤：ＣＨ₃ＯＨ １００％）での精製により分離した。２つの所望するトラン ス画分群を集め、これらの溶媒を留去し、１．７５ｇの画分１及び２ｇの画分２ を得た。画分１をＤＣＭに溶解し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物を乾燥し 、１．５５ｇ（６％）の（−）−（Ａ）−トランス−４−［１−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジ ニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド（ 化合物２６；ｍｐ．９７．４℃；［α］²⁰ _D＝−５．８１°（ｃ＝ＤＭＦ中１％ ））を得た。画分２をＤＣＭに溶解し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物を乾 燥し、１．７０ｇ（６％）の（＋）−（Ｂ）−トランス−４−［１−［３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペ リジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミ ド（化合物２７；ｍｐ．９６．８℃；［α］²⁰ _D＝＋５．７１°（ｃ＝ＤＭＦ中 １％））を得た。 ｂ） 化合物２７を温かい２−プロパノールに溶解し、２−プロパノー ル中（Ｌ）−リンゴ酸溶液で（Ｌ）−リンゴ酸塩に転化した。この混合物を２時 間撹拌し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、（＋）−（Ｂ）−トランス−４− ［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメ チル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラ ジン アセトアミド（Ｌ）−リンゴ酸塩（１：１）（化合物９５）を得た。実施例Ｂ．４ メチルイソブチルケトン（５０ｍｌ）中の化合物１５（２．５ｇ）、中間体５ （１．６５ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．６４ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還 流した。この反応混合物を洗浄し、分離した有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を留 去した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０及び９９．５／０．５）。純粋な画分を集め、溶 媒を留去し、１．５９ｇ（４３％）の（±）−３，５−ジメチルフェニル シス −４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェ ニルメチル）−４−ピペリジニル］−α−フェニル−１−ピペラジンアセテート （化合物４３；ｍｐ．８８．１℃）を得た。実施例Ｂ．５ チオフェン（４％溶液；１ｍｌ）の存在下で活性炭上パラジウム（１０％；２ ｇ）を触媒として、トルエン（２５０ｍｌ）中の中間体２（３．２ｇ）、１−（ ジフェニルメチル）ピペラジン（２．５ｇ）及びアルミニウムトリブトキシド（ ２ｇ）の混合物を５０℃で４８時間水素化した。水素（１等量）の取り込み後、 触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでの高速液体クロ マトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０、９０／１０まで上げる）により精製した。２つ の純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去し、残留物１及び残留物２を得た。残 留物１をＤＩＰＥに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．９４ｇ（ １７％）の（±）−シス−１−（ジメチルベンゾイル）−４−［４−（ジフェニ ルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物 １２；ｍｐ．１００．８℃）を得た。残留物２を乾燥し、０．２ｇ（３．６％） の（±）−トランス−１−（ジメチルベンゾイル）−４−［４−（ジフェニルメ チル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１３ ）を得た。実施例Ｂ．６ メタノール（５０ｍｌ）中の化合物１５（０．００５ｍｏｌ）及び１，２−エ ポキシエチルベンゼン（０．００６ｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。 この反応混合物を撹拌し、３時間還流した。溶媒を留去し、残留物をガラスフィ ルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０ 、９９／１及び９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をシリ カゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２から９５／５ま で）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。各残 留物を乾燥し、０．７ｇ（２３％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ チル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物６０ ）及び０．２３ｇ（７％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンゾイル］−４−［４−（２−ヒドロキシ −１−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリ ジン（化合物６１）を得た。実施例Ｂ．７ 化合物１５（０．００５ｍｏｌ）、２−クロロ−１−［（２−メチル−５−オ キサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．００５ｍｏｌ）及びＣ ｕｐｐｅｒ（０．００５ｍｏｌ）を１４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物 を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び希釈したＮＨ₄ＯＨ溶 液で洗浄した。有機層を分離し、希釈したＮＨ₄ＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し、濾 過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０、９９．５／０．５、９９／１、９ ８．５／１．５及び９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を 乾燥し、１．４２ｇ（４０％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［１−［（２−メチル−５−オキサゾリ ル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−ピペラジニル］− ２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物７０）を得た。実施例Ｂ．８ ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体７（０．００３３ｍｏｌ）及び３，５−ジメチ ルベンゾイル クロリド（０．００３５ｍｏｌ）の混合物をＲＴで１５分間撹拌 した。トリエチルアミン（０．００７ｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで１ 時間撹拌した。水を添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去し た。残留物を２−プロパノールでフマル酸塩（１：１）に転化した。沈殿物を濾 過して分離し、乾燥した。 残留物をＮａＯＨで遊離塩基に転化した。沈殿物を濾過して除き、乾燥した。残 留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ １００／０、９９．５／０．５、９９／１、９８／２及び９７／３）。純 粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．８ｇ（３６％）の（± ）−シス−Ｎ−［２−［４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル］ エチル］−３，５−ジメチルベンンズアミド（化合物１１６）を得た。実施例Ｂ．９ チオフェン（４％溶液；１ｍｌ）の存在下で活性炭上パラジウム（１０％；１ ｇ）を触媒として、メタノール（１５０ｍｌ）中の実施例Ｂ．４により製造した 化合物７４（０．００４ｍｏｌ）の混合物を５０℃で水素化した。水素の取り込 み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し た。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。この画分をトルエ ンに溶解した。この混合物を濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥに懸濁 した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥した。この画分をエタノール中フマル酸（ ０．５２ｇ）の温液でフマル酸塩（１：２）に転化した。この混合物を６時間撹 拌した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．９１ｇ（２５％）の（±）−シ ス−Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−４−［１−［３，５−（ トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ ル］−１−ピペラジンアセトアミド（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：２）（化合 物１２９）を得た。実施例Ｂ．１０ （Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−（４−メチル− １−ピペラジニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．０５ｍｏｌ）及び Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（０．１ｍｏｌ）の溶液にＮ₂流 動下−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（０．０５５ｍｏｌ）を添加した。添加 を完了した２時間後に、（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（５０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０ ．０５ｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物をＲＴまで温め、次に２５℃で １６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。この画 分にトルエン（１００ｍｌ）中の２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（ ０．０２ｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶 媒を留去した。残留物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、デ カントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィル ター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。 純粋な画分を集め、溶媒を留去した。この画分をメタノール（１５０ｍｌ）に溶 解し、活性炭上パラジウム（１０％，３ｇ）を触媒として水素化した。水素の取 り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をガラスフィルター 上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋 な画分を集め、溶媒を留去した。この画分をＤＣＭ（２０ｍｌ）及びトリエチル アミン（２ｍｌ）に溶解した。３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゾイル クロリド（０．００８７ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加を完了した１時間後、 水を添加し、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾 過し、溶媒を留去した。残留物 をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。この画分をエタノールで （Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾 燥し、４．７ｇ（７４％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンゾイル］−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（フェニ ルメチル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：２）（化合物１３０）を 得た。実施例Ｂ．１１ エタノール（５０ｍｌ）中の化合物１５（０．００５ｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ ３，４−ジクロロフェニル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ブチル］− Ｎ−メチル ベンズアミド（０．００５５ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．００５ ５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、６時間還流した。溶媒を留去し、残留物を水に溶 解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去し た。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ １００／０、９９／１、９８／２及び９７／３）。純粋な画分を集 め、溶媒を留去した。残留物をエタノールでフマル酸塩（１：２）に転化した。 沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、１．４２ｇ（２７％）の（±）−シス−Ｎ− ［４−［４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル］−２−（３，４ −ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテン 二酸塩（１：２）（化合物９３）を得た。実施例Ｂ１２ ２−プロパノール（５ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンゾイル］−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４− ピペリジノン（０．００５８ｍｏｌ）、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１ −ピペラジンアセトアミド（０．００５８ｍｏｌ）及びチタン（IV）イソプロポ キシド（０．００６４ｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＮａＢＨ₄（０ ．０１１６ｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）を添加した。この混合物を２日 間撹拌した。水（５ｍｌ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃ ｌ₂（２００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去 した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ３０ 分間で９８／２から９０／１０）により精製した。２つの純粋な画分（Ｆ１及び Ｆ２）を集め、これらの溶媒を留去した。Ｆ１をＲＰ１８でのカラムクロマトグ ラフィー（溶離剤：ＮＨ₄ＯＡｃ（Ｈ₂Ｏ中０．５％）／ＣＨ₃ＣＮ ４０／６０） により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．３ ３ｇ（８％）の（±）−シス−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンゾイル］−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ピペリ ジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（ 化合物１３２）を得た。Ｆ２をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離 剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ３０分間で１００／０から９２／８）により精製し た。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、濾過し 、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．２４ｇ（６％）の（±）−トランス− ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３， ５−ジフルオロフェニル）メチル］−４− ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトア ミド（化合物１３３）を得た。実施例Ｂ．１３ ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（±）−トランス−４−［２−［（３，４−ジクロロ フェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル） −１−ピペラジンアセトアミド（０．００１ｍｏｌ）の混合物に３，５−ジ（ト リフルオロメチル）ベンゾイル クロリド（０．００１１ｍｏｌ）を添加した。 この混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。この混 合物をＲＴで３時間撹拌し、希釈したＮａＯＨ溶液次いで水で洗浄し、次に乾燥 した。溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９６／４）により精製した。純粋な画分を集め、 溶媒を留去した。残留物をＣＨ₃ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し 、乾燥し、０．３２ｇ（４４％）の（±）−トランス−４−［１−［３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジクロロフェニル） メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペ ラジンアセトアミド（化合物１３９）を得た。実施例Ｂ．１４ チオフェン（４％溶液；２ｍｌ）の存在下で活性炭上パラジウム（１０％；２ ｇ）を触媒として、メタノール（２５０ｍｌ）中の化合物１５（０．０１ｍｏｌ ）及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサアルデヒド（ｃａｒｂ ｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．０１ｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩水素化した。 水素の取り込み後、触媒を濾過して 除き、濾過液を濃縮した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した （溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０）９９／１、９８／２、９７／３ 及び９６／４）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をエタノールから フマル酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、２．８ｇ （３２％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］−４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１ −ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテン二酸 塩（１：２）（化合物１１１）を得た。実施例Ｂ．１５ （＋）−（Ｂ−トランス）−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６ −ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（０．００３ｍｏｌ）をエ タノール（２０ｍｌ）に溶解した。エタノール（１５ｍｌ）中のフマル酸（０． ００３ｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を７日間静置した。沈殿物を濾過し て分離し、乾燥し、１．２ｇの（Ｂ−トランス）−４−［１−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ ル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（Ｅ） −２−ブテン二酸塩（１：１）（化合物１２８）を得た。実施例Ｂ．１６ チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で活性炭上パラジウム（１０％；１ｇ）を 触媒として、メタノール（１５０ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゾイル］−５−（フェニルメチル） −３−ピロリジノン（０．００３７ｍｏｌ）及びＮ−（２，６−ジメチルフェニ ル）−１−ピペラジンアセトアミド（０．００３７ｍｏｌ）の混合物を５０℃で 水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、そして濾過液を濃縮した 。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ Ｈ₃ＯＨ ９５／５）により精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去した。残 留物を乾燥し、次にＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し 、０．３５ｇ（１５％）の（±）−シス−４−［１−［３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンゾイル］−５−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−Ｎ −（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（化合物１３１ ）を得た。実施例Ｂ．１７ ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３，４−ジクロロベンゼン酢酸（±０．０００４ｍｏｌ ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０８０ｇ）に（±）−シ ス−１−（フェニルメチル）−４−［２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニ ル］ピペラジン（０．０００４３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、Ｎ₂ 流動下、氷／エタノール浴で冷却した。トリエチルアミンを滴下しながら添加 した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｇ）を添加し、この反応混合物をＮ₂流動下 でＲＴまで温めた。反応混合物を一晩間撹拌した。この混合物を１５ｍｌの全容 量が得られるまでＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。次に、シリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離 剤：１２５ｍｌ／分で２０分でＣＨ₂Ｃｌ₂からＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９０／１ ０）により化合物を単離し、精製した。所望する画分 を集め、溶媒を留去し、０．０２０ｇの（±）−シス−１−［（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル］−２−（フェニルメチル）−４−［４−（フェニルメチ ル）−１−ピペラジニル］ピペリジン（化合物１８１）を得た。実施例Ｂ．１８ ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（±）−トランス−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル ）−４−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンアセ トアミド（０．００２５ｍｏｌ）の混合物にＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３，５−ジ （トリフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼン（０．００２５ｍｏｌ）を 添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し 、０．６６ｇ（４０％）の（±）−トランス−４−［１−［［［（３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−（フェニルメチ ル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジ ンアセトアミド（化合物１４３）を得た。実施例Ｂ．１９ チタン（IV）イソプロポキシド（２．８４ｇ）及びチオフェン溶液（１ｍｌ） の存在下で活性炭上パラジウム（５％；２ｇ）を触媒として、２−プロパノール （１５０ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］−２−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ］−４−ピペリジノン（０．０１ｍｏｌ）及びＮ−（２，６−ジメチルフェニル ）−１−ピペラジンアセトアミド（０．０１ｍｏｌ）の混合物を５０℃で水素化 した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂及 びＨ₂Ｏに溶解した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏで数回洗浄し、乾燥し、ジカライト （ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、溶媒を留去した。この画分をシリカゲルでのＨ ＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）により精製した。２つの純 粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．７２ｇ（１０ ％）の（±）−シス−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ イル］−２−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド（化合物１４０）及び０．８８ｇ（１２％）の（±）−トランス− ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［［３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジニル ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド（化合物 １４１）を得た。 表１から４に、１つ以上の先の実施例で製造された式（Ｉ）の化合物を列挙す る。 表５に、前記の実験部分で製造した化合物の炭素、水素及び窒素の元素分析の 実測値（「実測値」の列）及び理論値（「理論値」の列）の両方を列挙する。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗作用 （過剰服用量のペントバルビタールナトリウム塩の注入により屠殺した）ブタ から取った冠状動脈の部分を逆にし、等尺性張力の記録のために外側に内皮がつ いた器官容器（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈｓ）（容量２０ｍｌ）中に置いた。製造物 をクレブス−ヘンゼライト溶液につけた。この溶液を３７℃に保ち、Ｏ₂／ＣＯ₂ （９５／５）の混合物を通した。製造物が安定した後、プロスタグランジンＦ_{2 α} （１０^-5Ｍ）を投与し、収縮を誘導した。収縮反応が安定するまで、これを繰 り返した。プロスタグランジンＦ_{2 α}を再び投与し、そしてサブスタンスＰ（漸 加的に３ ｘ １０^-10Ｍ及び１０^-9Ｍ）を添加した。サブスタンスＰは、内皮依 存性弛緩を誘導した。アゴニストを洗浄して除いた後、既知の濃度の式（Ｉ）の 化合物を添加した。３０分間インキュベーションした後、試験化合物の存在下で プロスタグランジンＦ_{2 α}（１０^-5Ｍ）及び上記と同じ濃度の サブスタンスＰを再び投与した。サブスタンスＰにより引き起こされる弛緩をコ ントロール条件下での弛緩として表し、１０^-9ＭのサブスタンスＰに対する反応 のパーセント阻害を試験化合物のアンタゴニスト活性の尺度とした。表６に、試 験化合物のＩＣ₅₀値（試験化合物により、１０^-9ＭのサブスタンスＰに対する反 応の５０％が阻害された濃度）を列挙する。 実施例Ｃ．２：モルモットでサブスタンスＰが誘導する血漿浸出の拮抗作用 メスのモルモットの大腿動脈でのサブスタンスＰ（２ｍｇ／ｋｇ）の注入によ り血漿浸出を誘導した。エバンスブルー色素（３０ｍｇ／ｋｇ）を同時に注入し た。サブスタンスＰ注入の１時間前に試験化合物または溶媒を投与した。チャレ ンジの１０分後に、鼻、前脚及び結膜の青色着色（血漿浸出の直接の尺度）に関 して動物を調べた。チャレンジの３０分後に、ＣＯ₂ガス吸入により動物を屠殺 し、気管及び膀胱の青色着色に関して調べた。サブスタンスＰ誘導性血漿浸出を 有効に阻害する服用量を、鼻、前脚、結膜、気管または膀胱の全表面積の１／３ 以下のみが激しい浸出により青色に着色する服用量として定義する。表７に、試 験化合物の最も少ない有効服用量（ＬＡＤ）をｍｇ／ｋｇ単位で列挙する。 Ｄ．組成物実施例 これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、製 薬学的に受容しうる付加塩、その立体化学的異性体またはそのＮ−オキシド形に 関する。実施例Ｄ．１：経口滴薬 ５００グラムのＡ．Ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン 酸及び１．５ｌのポリエチレングリコールに溶解した。３０〜４０℃に冷却した 後、３５ｌのポリエチレングリコールを添加し、この混合物をよく撹拌した。次 に、２．５ｌの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウム塩の溶液を添 加し、撹拌しながら２．５ｌのココアフレーバー及びポリエチレングリコールを ５０ｌの容量まで適量添加し、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口滴薬 溶液を生じた。得られた溶液を適当な容器に入れた。実施例Ｄ．２：経口溶液 ９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１グラムの４−ヒドロキシ安息 香酸プロピルを４ｌの沸騰している精製水に溶解した。この溶液の３ｌに、まず １０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸をそしてその後２０グラムのＡ． Ｉ．を添加した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに１２ｌ の１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液を添加し た。４０グラムのサッカリンナトリウム塩を０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラ ズベリー及び２ｍｌのスグリエキスを添加した。後者の溶液を前者と合わせ、水 を２０ｌの容量まで適量添加し、小さじ（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含 んでなる経口溶剤を生じた。得られた溶液を適当な容器に入れた。実施例Ｄ．３：フィルム被覆錠剤 錠剤コアの製造 １００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムのラクトース及び２００グラムの澱粉 の混合物をよく混合し、その後、約２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫酸ナ トリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせた。この湿った 粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に、１００グラム の微晶質セルロース及び１５グラムの水素化した植物油を添加した。この全部を よく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでいる１０．０００ 錠剤を得た。 被覆 ７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロースの溶液に、１５０ ｍｌのジクロロメタン中５グラムのエチルセルロースの溶液を添加した。次に、 ７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを 添加した。１０グラムのポリエチレングリコールを溶解し、７５ｍｌのジクロロ メタンに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次に２．５グラムのオクタデカ ン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃縮した色 懸濁液を加え、この全部を均質にした。このようにして得られた混合物で錠剤コ アを被覆装置中で被覆した。実施例Ｄ．４：注入可能な溶液 １．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２グラムの４−ヒドロ キシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの沸騰している注入用水に溶解した。約５０ ℃まで冷却した後、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレン グリコール及び４グラムのＡ．Ｉ．を添加した。 この溶液を室温まで冷却し、注入用水を適量加えて１ｌにし、４ｍｇ／ｍｌのＡ ．Ｉ．を含んでなる溶液を得た。この溶剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れ た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ ２１１ ２１１ ２４１ ２４１ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２５７ ２５７ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ １０５Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シユールルロ，ドミニク・ルイス・ネスト ル・ジスレーヌ ベルギー・ビー−1830マシユラン・デイー ゲムストラート48 (72)発明者 レーネルツ，ジヨセフ・エリザベート ベルギー・ビー−2310リーケボルセル・ポ トベルクストラート35 (72)発明者 バン・ロースブローク，イブ・エミール・ マリア ベルギー・ビー−2220ハイスト−オプ デ ン−ベルク・ツオンデルスホートセステー ンベーク26

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 の化合物、Ｎ−オキシド形、製薬学的に受容しる付加塩またはその立体化学的異 性体であって、 上記式中、 ｎは、０、１または２であり、 ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合、ｎが１であり、 ｐは、１または２であり、 ＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、 Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の二価の基であり、 Ｒ¹は、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場 合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、オキソ または式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− のケタール化オキソ置換基で置換され、 Ｒ²は、Ａｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ¹またはＨｅｔ¹Ｃ_1-6アルキルであ り、 Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｌは、水素；Ａｒ³；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ³ 、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルオキシ及びＨｅｔ²から選択され た１または２個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；Ａｒ³ Ｃ_3-6アルケニル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_3-6アルケニル；または式 の基であり、 上記式中、各ｑは独立して、２、３または４であり、 各ｒは、０、１、２、３または４であり、 各Ｙ¹は独立して、共有結合、−Ｏ−またはＮＲ³であり、 Ｙ²は、共有結合、Ｃ_1-4アルカンジイルまたは−Ｃ_1-4アルキルＮＲ³−で あり、 各−Ａ＝Ｂ−は独立して、式−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ ＝Ｎ−の二価の基であり、 各Ｒ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ²またはＡｒ²Ｃ_1-6アルキ ルであり、 Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ₃であり、 Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ³、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル、ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6 アルキル、Ａｒ³Ｃ_3-7シクロアルキルまたはインドリルであり、 Ｒ⁷は、Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6 アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ａｒ³で置換されたＣ_3-7シクロアルキル；オ キサゾリル；ハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリ ル；ハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたチアゾリル；イミダゾリル；Ａｒ³ 、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルもしくはハロで置換されたイミダゾリル ；インドリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたインドリニル；２，３，４−トリ ヒドロキノリニル；ピロリジニル；またはフラニルであり、 各Ｒ⁸は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたは式 −Ａｌｋ−Ｒ¹¹ （ｂ−１）もしくは −Ａｌｋ−Ｚ−Ｒ¹² （ｂ−２） の基であり、 上記式中、Ａｌｋは、Ｃ_1-6アルカンジイルであり、 Ｚは、式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ³−の二価の基であり、 Ｒ¹¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオ キシから選択された１もしくは２個の置換 基で置換されたフェニル；フラニル；Ｃ_1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ_1-6ア ルキルから選択された１もしくは２個の置換基で置換されたフラニル；チエニル ；ハロもしくはＣ_1-6アルキルから選択された１もしくは２個の置換基で置換さ れたチエニル；オキサゾリル；１もしくは２個のＣ_1-6アルキル置換基で置換さ れたオキサゾリル；チアゾリル；１もしくは２個のＣ_1-6アルキル置換基で置換 されたチアゾリル；ピリジニル；または１もしくは２個のＣ_1-6アルキル置換基 で置換されたピリジニルであり、 Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシルもしくは Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-6アルキルである、 Ａｒ¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、シアノ、アミ ノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシもしくはハロＣ_1-4アルキルオキシから各々 独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ²は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミ ノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アル キル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロＣ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4 アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノもしくはジ（Ｃ_1-4アル キル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個 の置換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ³は、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ ル、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシから選択 された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔ¹は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリ ミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノ リニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ ル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベン ゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっ ては、各単環式及び二環式複素環は、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルま たはモノ、ジもしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基 により置換されていてもよく、 Ｈｅｔ²は、１，４−ジヒドロ−５−オキソ−テトラゾール−１−イル、イミダ ゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オキサゾリルまたはイミダゾリルから選択された 複素環であり、該複素環の各々は、Ｃ_1-4アルキル及びＡｒ³から選択される１個 または可能な場合２個の置換基で置換されていてもよい化合物。 ２． Ｌが、水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ_1-6アルキル； Ｃ_3-6アルケニル；Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；Ａ ｒ³Ｃ_3-6アルケニル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルケニル ；または式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−４）もしくは（ａ−５）の基であり 、上記式中、 Ｒ⁷が、Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキ ル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ａｒ³で置換されたＣ_3-7シクロアルキル；オキサゾ リル；ハロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリル；ハ ロもしくはＣ_1-6アルキルで置換されたチアゾリル；イミダゾリル；Ａｒ³、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルもしくはハロで置換されたイミダゾリル；ピロ リジニル；またはフラニルであり、 Ａｒ³が、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6 アルキル、ハロＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシから選択された１、 ２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔ¹が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリ ミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノ リニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニル から選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素 環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ、ジもしくはトリ（ハ ロ）メチルから選択された１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、 請求の範囲１に記載の化合物。 ３． Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²が、メチル及びトリフルオロメチ ルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、 そして＝Ｑが＝Ｏである請求の範囲１または２に記載された化合物。 ４． ｎ及びｍが１であり、そしてｐが１または２である請求の範囲１ないし ３のいずれかに記載された化合物。 ５． Ｒ¹がフェニルメチルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメチル から選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ、ｍ及びｐが１であり 、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである請求の範囲１ないし４のいずれ かに記載された化合物。 ６． Ｌが式（ａ−２）の基であり、この式中、Ｒ⁴が水素またはフェニルで あり、ｒが０または１であり、Ｙ¹が共有結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、 Ｒ⁷がピロリジニル；フラニル；１−フェニルシクロヘキサニル；ジフェニルメ チル；またはメチル、メトキシもしくはクロロから各々独立して選択された１、 ２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、請求の範囲１ないし４の いずれかに記載された化合物。 ７． 化合物がトランス配置をとる請求の範囲５または６に記載された化合物 。 ８． 化合物がシス配置をとる請求の範囲５または６に記載された化合物。 ９． Ｌが水素である請求の範囲１に記載された化合物。 １０． 化合物が、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ ニル）−１−ピペラジンア セトアミド、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニ ルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−１− ピペラジン アセトアミド、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチ ル）−４−［４−［α−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンジル］−１−ピペ ラジニル］ピペリジン、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［１−［ （２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２− イル］−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（４− トリフルオロメチルフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド、 ４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３， ４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチ ルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド である請求の範囲１に記載された化合物。 １１． 化合物が、 （＋）−（Ｂ）−トランス−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド、 （−）−（Ｂ）−シス−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン ゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ −（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミドまたは （＋）−（Ｂ）−トランス−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）−１−ピペラジン アセトアミド、（Ｌ）−リンゴ酸（１： １） である請求の範囲１０に記載された化合物。 １２． 製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効量の請求 の範囲１ないし１１のいずれかに記載された化合物を含んでなる組成物。 １３． 製薬学的に受容しうる担体を治療的に有効量の請求の範囲１ないし１ １のいずれかに記載された化合物とよく混合することを特徴とする、請求の範囲 １２に記載された組成物の製造方法。 １４． 医薬品としての使用のための請求の範囲１ないし１１のいずれかに記 載された化合物。 １５． ａ）反応不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で、そして場合によっ ては適当な複合体形成剤の存在下で、Ｌ及びｐが請求の範囲１に定義したとおり である式（III）の中間体をＲ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが請求の範囲１に定義 したとおりである式（II）の中間体と還元的にＮ−アルキル化し、 ｂ）反応不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、Ｒ²、Ｘ及びＱが請求の範囲１ に定義したとおりであり、そしてＷ¹が適当な脱離基である式（IV）の中間体を Ｒ¹、Ｌ、ｎ、ｍ及びｐが請求の範囲１に定義したとおりである式（Ｖ）の中間 体と反応させ、 ｃ）反応不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で、そして場合によっては適当な 複合体形成剤の存在下で、ｐが請求の範囲１に定義したとおりであり、そしてＰ¹ が保護基である式（VII）のピペラジン誘導体をＲ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが 請求の範囲１に定義したとおりである式（II）の中間体と還元的にＮ−アルキル 化し、このようにして式（Ｉ−ｃ）の化合物を形成し、 ｄ）反応不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、ｐが請求の範囲１に定義したと おりであり、そしてＰ¹が保護基である式（VII）のピペラジン誘導体をＲ¹、ｎ 及びｍが請求の範囲１に定義したとおりである式（VIII） の中間体と還元的にＮ−アルキル化し、このようにして式（XI）の中間体を形成 し、 続いて、これをＷ¹が適当な脱離基であり、そしてＸ、Ｑ及びＲ²が請求の範囲１ に定義したとおりである式（IV）の中間体と反応させて式（Ｉ−ｃ）の化合物を 形成してもよく、 ｅ）当該技術分野で既知の脱保護技術を用いて式（Ｉ−ｃ）の化合物を脱保護し 、このようにして式（Ｉ−ｂ）の化合物を形成し、 ｆ）反応不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、式（Ｉ−ｂ）の化合物をＬ’が 請求の範囲１に定義したＬと同じであるが水素以外であり、そしてＷ²が適当な 脱離基である式（VI）の中間体と反応させ、このようにして式（Ｉ−ａ）の化合 物を形成し、 そして、適切な場合、当該技術分野で既知の転化により式（Ｉ）の化合物を互い に転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治 療効果のある無毒の酸付加塩に、または塩基との処理により治療効果のある無毒 の塩基付加塩に転化し、あるいは逆に、アルカリとの処理により酸付加塩形態を 遊離塩基に転化し、または酸との処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そし て適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を製造すること を特徴とする請求の範囲１に記載された化合物の製造方法。