KR19990064178A - 1-(1,2-이치환된 피페리디닐)-4-치환된 피페라진 유도체 - Google Patents

1-(1,2-이치환된 피페리디닐)-4-치환된 피페라진 유도체

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KR19990064178A
KR19990064178A KR1019980702659A KR19980702659A KR19990064178A KR 19990064178 A KR19990064178 A KR 19990064178A KR 1019980702659 A KR1019980702659 A KR 1019980702659A KR 19980702659 A KR19980702659 A KR 19980702659A KR 19990064178 A KR19990064178 A KR 19990064178A
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프랑스 에두아르드 얀센스
프랑소와 마리아 좀멘
도미니크 루이스 네스토르 기슬레인 슈를레라욱스
요셉 엘리자베스 레나에르츠
루스브뢰크 이베스 에미엘 마리아 반
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체, 및 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
p 는 1 또는 2 이며;
=Q 는 =O 또는 =NR3이고;
X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
R1은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 하이드록시, C1-4알킬옥시, 옥소 또는 케탈화된 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이고;
R2는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het1또는 Het1C1-6알킬이며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
L 은 수소; Ar3; C1-6알킬; 하이드록시, C1-6알킬옥시, Ar3, Ar3C1-6알킬옥시 및 Het2로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; Ar3C3-6알케닐; 디(Ar3)C3-6알케닐; 또는 일반식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 래디칼이며;
Ar1, Ar2및 Ar3는 각각 페닐 또는 치환된 페닐이고;
Het1및 Het2는 각각 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이다.

Description

1-(1,2-이치환된 피페리디닐)-4-치환된 피페라진 유도체
본 발명은 타키키닌 길항 활성, 특히 물질 P에 대해 길항 활성을 갖는 1-(1,2-이치환된 피페리디닐)-4-치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법, 이를 함유하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
물질 P는 타키키닌계의 자연발생 신경펩타이드이다. 물질 P 및 다른 타키키닌이 각종 생물학적 작용에 포함됨으로써 다양한 질환에 주요 역할을 한다는 것을 밝혀내기 위한 광범한 연구가 행해졌다(참조: Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides"). 현재까지 타키키닌 길항제의 개발은 대사적으로 너무 불안정해 약제학적 활성 물질로 사용할 수 없을 것으로 예상되는 일련의 펩타이드 화합물을 밝혀낸 정도이다(참조: Longmore J. et al., DN&P 8(1), February 1995, p. 5-23, "Neurokinin Receptors"). 본 발명은 일반적으로 대사적으로 보다 안정해 약제학적 활성 물질로서 특히 적당한 비펩타이드 타키키닌 길항제, 특히 비펩타이드 물질-P 길항제에 관한 것이다.
수개의 비펩타이드 타키키닌 길항제가 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어 1993 년 3 월 17 일에 공개된 시바 가이기 코퍼레이션에 의한 EP-0,532,456-A에 1-아실피페리딘 화합물, 특히 2-아릴알킬-1-아릴카보닐-4-피페리딘아민 유도체 및 물질-P 길항제로서의 그의 용도가 기술되어 있다. 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤에 의한 1995 년 5 월 31 일에 공개된 EP-0,655,442-A 에 타키키닌 길항 활성을 갖는 피페라진 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 피페리딘- 또는 호모피페리딘 그룹의 4-위치, 또는 피롤리딘 그룹의 3-위치에 4-치환된-(피페라진 또는 호모피페라진)-부위를 반드시 함유하는 점과, 그의 유용한 약물학적 성질에 의해 상기 화합물과는 구별된다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
n 은 0, 1 또는 2 이고;
m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
p 는 1 또는 2 이며;
=Q 는 =O 또는 =NR3이고;
X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
R1은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 하이드록시, C1-4알킬옥시, 옥소 또는 구조식 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-의 케탈화된 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이고;
R2는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het1또는 Het1C1-6알킬이며;
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
L 은 수소; Ar3; C1-6알킬; 하이드록시, C1-6알킬옥시, Ar3, Ar3C1-6알킬옥시 및 Het2로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; Ar3C3-6알케닐; 디(Ar3)C3-6알케닐; 또는 일반식
의 래디칼이며;
여기에서,
q 는 각각 독립적으로 2, 3 또는 4 이고;
r 은 각각 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
Y1은 각각 독립적으로 공유 결합, -O- 또는 NR3이고;
Y2는 공유 결합, C1-4알칸디일 또는 C1-4알킬NR3- 이며;
-A=B- 는 각각 독립적으로 구조식 -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N- 의 2가 래디칼이고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, Ar2또는 Ar2C1-6알킬이며;
R5는 수소, C1-6알킬 또는 Ar3이고;
R6은 C1-6알킬, Ar3, Ar3C1-6알킬, 디(Ar3)C1-6알킬, Ar3C3-7사이클로알킬 또는 인돌릴이며;
R7은 Ar3; Ar3C1-6알킬; 디(Ar3)C1-6알킬; C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; Ar3에 의해 치환된 C3-7사이클로알킬; 옥사졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 티아졸릴; 이미다졸릴; Ar3, C1-6알킬, Ar3C1-6알킬 또는 할로에 의해 치환된 이미다졸릴; 인돌리닐; C1-4알킬에 의해 치환된 인돌리닐; 2,3,4-트리하이드로퀴놀리닐; 피롤리디닐 또는 푸라닐이고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 일반식 -Alk-R11(b-1) 또는 -Alk-Z-R12(b-2)의 래디칼이며;
여기에서,
Alk 는 C1-6알칸디일이고;
Z 는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
R11은 페닐; 할로, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 푸라닐; C1-6알킬 및 하이드록시C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐; 티에닐; 할로 및 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; 옥사졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 티아졸릴; 피리디닐 또는 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 피리디닐이고;
R12는 C1-6알킬, 또는 하이드록시, 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬이며;
Ar1은 페닐; 또는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 시아노, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시 및 할로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Ar2는 나프탈레닐; 페닐; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
Ar3는 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아미노카보닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Het2는 1,4-디하이드로-5-옥소-테트라졸-1-일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 옥사졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클이며, 여기에서, 헤테로사이클은 C1-4알킬 및 Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 가능하다면 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
Het1의 정의에서 헤테로사이클은 바람직하게는 탄소 원자에 의해 분자의 나머지, 즉 X, -C(=Q)- 또는 C1-6알킬에 연결된다.
상기 및 이후 정의에서 사용된 것으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C2-4알킬은 예를 들어 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 탄소원자수 2 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소를 의미하며; C1-4알킬은 C2-4알킬 및 메틸을 포함하는 것이고; C1-5알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어 펜틸, 2-메틸부틸 등과 같은 탄소원자수 5 의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이며; C1-6알킬은 C1-5알킬 및 예를 들어 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 탄소원자수 6 의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이고; C1-4알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4 의 2 가인 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6알칸디일은 C2-4알칸디일 및 예를 들어 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등과 같은 탄소원자수 5 또는 6 의 그의 고급 동족체를 의미하는 것이고; C3-6알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐 등과 같은 하나의 이중 결합을 갖고 탄소원자수가 3 내지 6인 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하는 것이며; 피페라진 또는 호모피페라진의 질소 원자에 결합된 C3-6알케닐의 탄소는 바람직하게는 포화된다.
상기 및 이후에 사용된 것으로, 할로C1-4알킬은 모노- 또는 폴리할로 치환된 C1-4알킬, 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬, 더욱 특히는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸을 의미한다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. 이 염을 편리하게는 일반식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적합한 산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
상기에 언급된 치료학적으로 허용되는 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 염기, 특히 금속 또는 아민 부가염을 포함한다. 이 염은 산성 수소원자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물을 적합한 유기 및 무기 염기, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 리신 등과의 염으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다.
반대로, 염기 형태는 적합한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물 및 그의 염을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
분리 및 정제의 목적을 위하여, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 또한 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 비독성 염만이 치료학적으로 사용되며, 따라서 그의 염이 바람직하다.
상기에 사용된 것으로, 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태 및 그의 배열(conformational) 형태를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체 및 형태이성체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체 및/또는 형태이성체(conformer)를 함유한다. 더욱 특히, 입체적(stereogenic) 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다; 2가의 사이클릭 포화된 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다;및 C3-6알케닐 래디칼은 E- 또는 Z-배열을 가질 수 있다. 일반식 (I)의 화합물은 적어도 두 개의 입체적 중심을 갖는다; 따라서, 실제 입체화학적 배열이 공지된 화합물에 대해, 상대적인 입체적 표기 R*및 S*는 C.A.(Chemical Abstracts) 규칙에 따라 사용될 수 있다(참조: Chemical Substance Name Selection Manual(CA), 1982 Edition, Vol.III, Chapter 20). 일반식 (I)의 화합물이 그의 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성체로 분리된 경우, 또는 라세미 시스 및 라세미 트랜스 이성체가 그의 순수한 거울상 이성체로 분리된 경우에, 맨처음 분리된 입체화학적 이성체는 "A"로 표기되고, 두 번째 분리된 이성체는 "B"로 표기된다. 순수한 형태 또는 그의 혼합물 형태의 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기 일반식에 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 예를 들어, L 이 R5가 수소인 일반식 (a-1)의 래디칼, 또는 Y1이 -NH- 인 일반식 (a-2) 또는 (a-3)의 래디칼, 또는 R3가 수소인 일반식 (a-5)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. X 가 -NH- 이고, =Q 가 =O 인 일반식 (I)의 화합물이 또한 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물, 특히 하나 또는 그 이상의 피페라진 질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함한다.
이후 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 그의 입체화학적 이성체를 포함함을 의미한다.
특별한 화합물 그룹은
L 이 수소; C1-6알킬; 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; Ar3; Ar3C1-6알킬; 디(Ar3)C1-6알킬; Ar3C3-6알케닐; 디(Ar3)C1-6알케닐; 또는 일반식 (a-1), (a-2), (a-4) 또는 (a-5)의 래디칼이며; 여기에서 R7은 Ar3; Ar3C1-6알킬; 디(Ar3)C1-6알킬; C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; Ar3에 의해 치환된 C3-7사이클로알킬; 옥사졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 티아졸릴; 이미다졸릴; Ar3, C1-6알킬, Ar3C1-6알킬 또는 할로에 의해 치환된 이미다졸릴; 피롤리디닐 또는 푸라닐이고; Ar3는 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고; Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물이다.
유용한 화합물의 첫 번째 그룹은 하기 제한중의 하나 이상에 따르는 일반식 (I)의 화합물이다:
a) R1이 Ar1C1-6알킬이거나;
b) R2가 Ar2, Ar2C1-6알킬 또는 Het1; 특히 각각 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시 및 C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐, 더욱 특히 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 2 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이거나;
c) n 은 0 또는 1, 특히 1 이거나;
d) m 은 1 이거나;
e) p 는 1 또는 2, 특히 1 이거나;
f) =Q 는 =O 이거나;
g) X 는 공유 결합, -O- 또는 -NR3-, 특히 공유 결합이다.
유용한 화합물의 두 번째 그룹은
L 이 수소; Ar3; Ar3C1-6알킬; 디(Ar3)C1-6알킬; Ar3C3-6알케닐; 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; R4가 수소 또는 Ar2이고, r 은 0 또는 1 이며, Y1은 공유 결합, -O- 또는 -NR3- 이고, R7은 Ar3, Ar3에 의해 치환된 C3-7사이클로알킬, 디(Ar3)메틸, 피롤리디닐 또는 푸라닐인 일반식 (a-2)의 래디칼; Y2가 공유 결합 또는 메틸렌이고, -A=B- 는 -CH=CH- 또는 -N=CH-이며, R8은 수소, R11이 메틸 치환된 옥사졸릴인 일반식 (b-1)의 래디칼 또는 Z 가 -O- 이며, R12가 C1-6알킬인 일반식 (b-2)의 래디칼인 일반식 (a-4)의 래디칼; 또는 R4가 수소이고, q 가 2 이며, R3가 수소인 일반식 (a-5)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물이다.
유용한 화합물의 세 번째 그룹은
q 가 2 또는 4 이고; -A=B- 는 -CH=CH- 또는 -N=CH-이며; R4는 수소 또는 Ar2이고; R5는 수소이고; R 은 C1-6알킬 또는 Ar3이며; R7은 Ar3, 디(Ar3)C1-6알킬, C1-6알킬, Ar3에 의해 치환된 C3-7사이클로알킬, 티아졸릴, C1-6알킬 또는 Ar3C1-6알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 인돌릴, C1-4알킬에 의해 치환된 인돌릴, 2,3,4-트리하이드로퀴놀릴, 피롤리디닐 또는 푸라닐이고; Z 는 -O- 이며; R11은 할로에 의해 치환된 페닐 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 옥사졸릴이거나; R12는 C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물이다.
특히 유용한 화합물은 R1이 Ar1C1-6알킬이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, X 는 공유결합이고, =Q 는 =O 인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 특히 유용한 화합물은 n 및 m 이 1 이고, p 가 1 또는 2 인 일반식 (I)의 화합물이다.
특별한 화합물은 R1이 페닐메틸이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, n, m 및 p 는 1 이고, X 는 공유결합이며, =Q 는 =O 인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 특별한 화합물은 L 이 R4가 수소 또는 페닐이고, r 은 0 또는 1 이며, Y1은 공유결합, -O- 또는 -NH- 이며, R7은 피롤리디닐, 푸라닐, 1-페닐사이클로헥사닐, 디페닐메틸, 또는 각각 메틸, 메톡시 및 클로로로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 일반식 (a-2)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 트랜스 배열을 갖는 특별한 화합물이다.
또 다른 바람직한 화합물은 시스 배열을 갖는 특별한 화합물이다.
그밖의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 페닐메틸이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, n, m 및 p 는 1 이고, X 는 공유결합이며, =Q 는 =O 이고, L 은 R4가 수소이고, r 은 1 이며, Y1은 -NH- 이고, R7은 두 개의 메틸 치환체에 의해 치환된 페닐인 일반식 (a-2)인 일반식 (I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드;
4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(1-페닐사이클로헥실)-1-피페라진 아세트아미드;
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-[4-[α-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1-피페라지닐]피페리딘;
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘;
4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드;
4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드;
그의 N-옥사이드, 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 부가염중에서 선택된 화합물이다.
특히 유용한 입체이성체 형태는
(+)-(B)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드; 및
(-)-(B)-시스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 특히 (L) 말산 형태이다.
일반식 (I)의 화합물은 일반식 (III)의 중간체를 일반식 (II)의 중간체로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원적 N-알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 적합한 환원제, 예를 들어 보로하이드라이드, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드의 존재하에 수행할 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로 사용된 경우에, 복합체-형성제, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554]에 기재된 티타늄(IV)이소프로필레이트를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 이러한 복합체-형성제를 사용함으로써 또한 시스/트랜스 비가 트랜스 이성체 쪽으로 증가될 수 있다. 환원제로서 수소를 적합한 촉매, 예를 들어 목탄상팔라듐 또는 목탄상백금과 함께 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소가 환원제로 사용된 경우에, 반응 혼합물에 탈수제, 예를 들어 알루미늄 t-부톡사이드를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물에서 특정의 기능 그룹이 원치않는 정도로 더 이상 수소화되는 것을 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 적절한 촉매독, 예를 들어 티오펜 또는 퀴놀린-황을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 교반 및 임의로 승온 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 생성물을 반응 매질로 부터 분리하고, 필요에 따라 예를 들어 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제한다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 W1이 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐(예: 클로로 또는 브로모), 또는 설포닐옥시 이탈그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시인 일반식 (IV)의 중간체를 일반식 (V)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 알콜, 예를 들면 에탄올, 케톤, 예를 들면 메틸 이소부틸케톤중에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행할 수 있다. 교반이 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 사이에서 수행할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환 반응에 따라 서로 다른 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 특히, L 이 수소이외의 것(여기에서 L 은 L'로 표시된다)인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식(I-a)로 표시된다]은 L 이 수소인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식(I-b)로 표시된다]을 상기 일반식 (IV) 와 (V)의 중간체에 대한 반응 조건과 유사한 반응 조건에서 W2가 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐(예: 클로로 또는 브로모), 또는 설포닐옥시 이탈그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시인 일반식 (VI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (I-b)의 화합물은 P1이 예를 들어 벤질과 같은 보호 그룹인 일반식 (VII)의 피페라진 유도체를 일반식 (II)의 중간체로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 중간체 (II) 및 (III)을 사용하는 상기 환원적 N-알킬화에 기술한 것과 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 형성된 일반식 (I-c)의 화합물은 당 업계에 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 보호 그룹 P1의 성질에 따라 일반식 (I-c)의 화합물은 일반식 (I) 화합물의 범주의 일부일 수 있다.
또한, 일반식 (I-b)의 화합물은 우선 P1이 예를 들어 할로와 같은 보호 그룹인 일반식 (VII)의 피페라진 유도체를 중간체 (II) 및 (III)을 사용하는 환원적 N-알킬화에 대해 상기 기술한 것과 동일한 방식으로 일반식 (VIII)의 중간체로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 형성된 일반식 (XI)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서, 임의로 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에 일반식 (IV)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-c)의 화합물을 수득하고, 이를 당 업계에 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.
일반식 (I-b)의 화합물은 다른 일반식 (I)의 화합물의 합성에 특히 유용한 것으로 여겨진다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당 업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행할 수있다. 적합한 무기 퍼옥사이드로는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨이 포함되고, 적합한 유기 퍼옥사이드로는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 t-부틸하이드로퍼옥사이드가 포함될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
출발물질 및 중간체 일부는 공지된 화합물이며, 상업적으로 입수할 수 있거나, 당 업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 일반식 (III), (IV) 및 (VI)의 중간체는 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 중간체는 일반식 (IV)의 중간체를 EP-0,532,456-A 에 기재된 방법과 유사한 방식으로 일반식 (VIII)의 중간체와 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식 (VIII)의 중간체를 제조하는 방법이 또한 EP-0,532,456-A 에 기술되어 있다. 그러나, R1이 임의로 치환된 Ar1-C1-6알킬 또는 디(Ar1)-C1-6알킬인 일반식 (VIII)의 중간체(여기에서 R1은 -CH(R1a)2로 표시되며, 이 중간체는 일반식 (VIII-a)로 나타내진다)는 또한 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1에서, 일반식 (IX-b)의 중간체는 일반식 (IX-a)의 중간체를 일반식 (X)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식 (IX-b)의 중간체에서 C1-6알킬카바메이트 부위를 융합 옥사졸론으로 전환시키고, 이어서 일반식 (IX-d)의 중간체로 환원시킬 수 있다. 중간체 (IX-d)를 탈보호하여 일반식 (VIII-a)의 중간체를 형성시킬 수 있다. 계속해서, 일반식 (VIII-a)의 중간체를 일반식 (IV)의 중간체와 반응시켜 R1이 -CH(R1a)2로 정의된 일반식 (II)의 중간체(이 중간체는 일반식 (II-a)로 표시될 수 있다)를 제조할 수 있다.
일반식 (II-a)의 중간체는 또한 우선 중간체 (IX-d)를 적합한 염기의 존재하에서 일반식 (IV)의 중간체와 반응시켜 일반식 (XII)의 중간체를 형성하고 계속해서 탈보호시킴으로 제조할 수 있다. 이 반응 및 상기 반응식 1의 반응은 모두 당 업계에 일반적으로 공지된 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
일반식 (V)의 중간체는 적합하게는 일반식 (VIII-1)의 중간체[예를 들어 C1-6알킬옥시카보닐 그룹과 같은 P2보호 그룹을 갖는 보호된 일반식 (VIII)의 중간체]를 전술한 환원적 N-알킬화 방법에 따라 일반식 (III)의 중간체와 반응시키고, 계속해서 형성된 중간체를 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
특히, R1이 -CH(R1a)2인 일반식 (V)의 중간체[이 중간체는 일반식 (V-a)로 나타내진다]는 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
케탈화된 일반식 (IX-c)의 중간체는 상응하는 일반식 (IX-e)의 케톤으로 변환시킬 수 있으며, 계속해서, 이것은 일반식 (III)의 피페라진- 또는 호모피페라진유도체로 환원적으로 아민화시킬 수 있다. 그후, 수득한 중간체를 적합한 환원제를 사용하여 일반식(V-a)의 중간체로 환원시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 당 업계에 공지된 방법을 적용시켜 수득될 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 상술된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당 업계에 공지된 분할 방법에 따라 상호 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물이다. 충분한 염기 또는 산성인 일반식 (I)의 라세미 화합물은 라세미 화합물을 각각 적합한 키랄산, 키랄 염기와 반응시켜 상응하는 부분입체이성체 염으로 전환시킬 수 있다. 계속해서 이 부분입체이성체 염을 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리시키고, 그로부터 알칼리 또는 산에 의해 거울상이성체를 유리시킬 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 목적으로 한다면, 이 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이 방법은 유리하게는 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 사용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 이들이 생체내 및 시험관내에서 타키키닌 수용체와 상호반응하고, 타키키닌-유도된 효과, 특히 물질 P-유도된 효과를 길항함으로써 타키키닌-개재된 질환 및 특히 물질 P-개재된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다는 점에서 유용한 약물학적 성질을 갖는다.
뉴로키닌으로도 불리는 타키키닌은 펩타이드계이며, 이중에서 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA), 뉴로키닌 B(NKB) 및 뉴로펩타이드 K(NPK)가 확인될 수 있다. 이들은 인간을 포함한 포유동물에서 자연적으로 발생하며, 중추 및 말초 신경계에 분포되어 있고, 이들은 신경전달물질 또는 신경조절물질로서 작용한다. 이들의 작용은 예를 들어 NK1, NK2및 NK3수용체와 같은 수용체의 수개의 서브타입을 통해 개재된다. 물질 P 는 NK1수용체에 대해 높은 친화성을 나타내며, NKA 는 NK2수용체에 우선적으로 결합하며, NKB 는 NK3수용체에 우선적으로 결합한다. 그러나, 이들 타키키닌의 선택성은 비교적 좋지 않으며, 생리학적 조건하에서 이들 타키키닌의 작용은 하나 또는 그 이상의 수용체 타입이 활성화됨으로써 개재될 것이다.
물질 P 및 그밖의 다른 뉴로키닌은 동통 전달(외상수용), 신경성 염증, 평활근 수축, 혈장 단백질 침윤, 혈관확장, 분비, 비만세포탈과립과 같은 각종 생물학적 작용 및 면역계의 활성화에 포함된다. 다수의 질환은 뉴로키닌 수용체, 특히 NK1수용체의 활성화에 의해 위장관의 뉴론총(plexi), 무수초 원발성 감각 구심성 뉴론, 교감신경성 및 부교감신경성 뉴론, 및 비뉴론 세포 타입 세포와 같은 특정 세포에서 물질 P 및 그밖의 다른 뉴로키닌이 과다 방출됨으로써 발생되는 것으로 여겨진다(참조: DN&P 8(1), February 1995, p. 5-23, "Neurokinin Receptors" by Longmore J. et al.; Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" by Regoli et al.).
본 발명의 화합물은 뉴로키닌-개재된 효과, 특히 NK1수용체를 통해 개재된 효과의 유효한 억제제이며, 따라서 시험관내에서 후술하는 물질 P 에 의해 유도된 돼지 관상 동맥의 이완을 길항하는 작용으로 예시되는 바와 같이 타키키닌 길항제, 특히 물질 P 길항제로서 기술될 수 있다. 인간, 기니아 피그 및 들쥐 뉴로키닌 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화성은 시험관내에서 방사 리간드로서3H-물질-P 를 사용한 수용체 결합 시험으로 측정될 수 있다. 대상 물질은 또한 예를 들어 기니아 피그에서 물질 P-유도된 혈장 침윤의 길항작용, 또는 흰족제비에서 약물-유도된 구토의 길항작용으로 입증될 수 있는 바와 같이 생체내에서 물질-P 길항 활성을 나타낸다(참조: Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
타키키닌 수용체를 차단함으로써 타키키닌의 작용을 길항하는, 특히 NK1수용체를 차단함으로써 물질 P 의 작용을 길항하는 그의 능력에 비추어 볼 때, 대상 화합물은 예를 들어,
동통, 특히 수술후 동통과 같은 외상성 동통; 완신경총과 같은 외상성 적출 동통; 골-, 류마티스 또는 건선 관절염에서 발생하는 관절염 동통과 같은 만성 동통; 포진후 신경통, 삼차신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초성 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유발된 신경병증, AIDS-관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인성 신경통, 반사 교감신경계 파괴, 환상 사지 동통과 같은 신경병증 동통; 편두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 템포로하악골(temperomandibular) 동통, 상악동 동통, 송이두통과 같은 각종 형태의 두통; 치통; 암성 동통; 내장기원 동통; 위장관 동통; 신경 포착성 동통; 스포츠 부상 동통; 월경불순; 월경통; 지주막염; 거미줄막염; 근골격통; 하부배부통, 예를 들어 척추 협착; 디스크 탈출; 좌골신경통; 안지나; 폐색성 척추증; 통풍; 화상; 반흔통; 및 발작후 시상통과 같은 시상통;
호흡기 및 염증성 질환, 특히 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에 있어서 염증; 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환 및 비스테로이드성 항염증성 약물-유발된 손상과 같은 위장관의 염증성 질환; 허피스 및 습진과 같은 피부의 염증성 질환; 방광염 및 요실금과 같은 방광의 염증성 질환; 안 및 치아 염증;
구토가 어떤 식으로 유발되었는지에 관계없이(예를 들어 구토는 암 화학요법제, 예로서 알킬화제, 예를 들면 사이클로포스파미드, 카무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들면 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사제, 예를 들면 사이타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알카로이드, 예를 들면 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카바진, 프로카바진 및 하이드록시우레와 같은 기타 제제; 및 이들의 배합물과 같은 약물; 방사선숙취; 방사선 치료, 예를 들면 암 치료에서와 같은 흉곽 또는 복부 방사; 독; 대사 질환에 의해 또는 감염, 예를 들면 위염에 의해 유발되거나, 또는 박테리아 또는 바이러스성 위장 감염동안 방출되는 톡신과 같은 톡신; 임신; 운동멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병과 같은 전정 질환; 수술후 병; 위장관 폐색; 감소된 위장관 운동; 내장통, 예를 들면 심근경색 또는 복막염; 편두통; 증가된 두부간압; 감소된 두부간압(예: 고소병); 모르핀과 같은 아편양제제 진통제; 및 위-식도역류질환, 위산과다, 음식물 또는 음료의 과다 섭취, 산성위, 쓰린(sour)위, 가슴앓이/역류, 하트번(heartburn), 예를 들어 에피소드 하트번, 야간 하트번 및 음식물-유발 하트번 및 소화불량에 의해 유발될 수 있다), 급성 구토, 지연 구토 및 선 구토를 포함한 구토, 즉 멀미, 불수의성 구토 및 구역;
중추 신경계 질환, 특히 정신분열증, 조증, 치매 또는 그밖의 다른 인식성 질환, 예를 들면 알츠하이머병과 같은 정신병; 불안; AIDS-관련 치매; 당뇨병성 신경병증; 다발성 경화증; 우울; 파킨슨씨병; 및 약물 의존 또는 약물 남용과 같은 정신병;
앨러지성 질환, 특히 두드러기와 같은 피부의 앨러지성 질환 및 비염과 같은 기도의 앨러지성 질환;
과민성 장증상과 같은 위장 질환;
건선, 가려움 및 선번과 같은 피부 질환;
안지나, 혈관성 두통 및 레이노드병과 같은 혈관수축병;
지주막하 출혈후 뇌 혈관경련과 같은 뇌 허혈;
발작, 간질, 두부 외상, 척추삭 외상 및 허혈성 신경세포 손상;
경피증 및 호산성 간질증과 같은 섬유증 및 콜라겐 질환;
전신성 홍반성 루푸스와 같은 면역 강화 또는 억압 관련 질환;
결합조직염과 같은 류마티스성 질환;
종양성 질환;
세포 증식; 및 기침과 같은 타키키닌-개재된 질환을 예방 및 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 바람직한 대사 안정성을 가지며, 우수한 구강 이용성을 나타낸다. 이들은 또한 유리한 작용 시점 및 기간을 갖는다. 일반식 (I)의 화합물은 또한 들쥐에게서 대뇌심실-적용된 물질 P 에 의해 유도된 행동변화에 대한 그의 억제효과에 의해 생체내로 입증될 수 있는 바와 같이 중추신경계에 침투할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 유용성에 비추어 볼 때, 본 발명은 상술된 타키키닌-개재된 질환, 특히 동통, 구토 또는 천식으로 고통받는 인간을 포함한 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 타키키닌을 길항하기에 유효한 양의 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 가능한 입체화학적 이성체를 인간을 포함한 온혈동물에 전신적으로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 의약, 특히 동통, 구토 또는 천식을 치료하기 위한 의약으로서의 일반식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
투여를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 대상 화합물은 투여목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 임의로 부가염 형태의 치료학적 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 주사 용액은 장기간 작용을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 오일은 예를 들어 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 그밖의 다른 오일의 혼합물이다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 명백히 상응하는 염기 또는 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
약제학적 조성물중의 일반식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매는 약제학적 조성물중의 일반식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
타키키닌 개재된 질환을 치료하는데 있어서 숙련자들은 이후 예시되는 시험 결과로 부터 1 일 치료학적 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 1 일 치료학적 유효량은 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 ㎎ 인 것으로 판단된다. 치료학적으로 유효한 복용량을 1 일 1 회, 또는 적당한 간격을 두고 1 일 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상 나누어 투여하는 것이 적합할 수 있다. 나누어 투여하는 복용량은(sub-dose) 예를 들어 복용형 당 0.05 ㎎ 내지 500 ㎎, 및 특히는 0.5 ㎎ 내지 50 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 단위 복용형으로 제형화시킬 수 있다.
정확한 복용량 및 투여 빈도는 사용한 일반식 (I)의 특정 화합물, 특정 치료 상태, 치료상태의 중증도, 연령, 체중 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태, 및 당해 기술에서 숙련자에게 잘 알려진 환자가 섭취할 수 있는 약물에 따라 달라진다. 추가로, 1 일 유효량은 치료 환자의 응답 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 상기 언급된 1 일 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험 부분
이후, 용어 "THF" 는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DIPE" 는 디이소프로필에테르를 의미하며, "DCM" 은 디클로로메탄을 의미하고, "DMF" 는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A.1
a) HCl(6N; 130 ㎖)중의 (±)-1,1-디메틸 7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(13 g; EP-A-532,456 에 기재된 방법에 따라 제조)의 혼합물을 3 시간동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 수성 NaOH(50%)로 알칼리화시킨 다음, DCM 으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, (±)-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 1)을 함유하는 여액을 다음 반응 단계에 사용하였다.
b) 상기 반응 단계에서 수득한 여액, 3,5-디메틸벤조일 클로라이드(7.4 g) 및 트리에틸아민(11 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 묽은 NaOH 용액으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DIPE 로 결정화시킨다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-1-(3,5-디메틸벤조일)-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 2; 융점 107.8 ℃) 7.44 g(58%)을 수득한다.
실시예 A.2
a) HCl(6N; 250 ㎖)중의 (±)-1,1-디메틸 7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(33.34 g; EP-A-532,456 에 기재된 방법에 따라 제조)의 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 30 분동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고, 25 ℃로 냉각하면서 NaOH로 알칼리화시킨 다음, DCM(100 ㎖)으로 추출한다. 유기층을 분리하여 수성층을 CH2Cl2로 추출한다. 트리에틸아민(20.2 g) 및 이어서 소량의 DCM 에 용해시킨 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(27.7 g)를 차례로 가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 혼합물을 물로 추출하고, 층을 분리한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DIPE 로 결정화시키고, 침전을 여과하고 건조시켜 생성물 18.34 g 을 수득한다. 모층을 증발시키고, 잔류물을 DIPE 로 결정화시킨다. 침전을 여과하고 건조시켜 생성물 6.51 g 을 수득한다. 두 분획을 모아 물 및 DCM 에 용해시키고, NaOH 를 가한 다음, 혼합물을 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논(중간체 3; 융점 102.5 ℃) 16.14 g(38%)을 수득한다.
실시예 A.3
DCM(100 ㎖)중의 트리에틸아민(6.06 g) 및 피롤리딘(2.13 g)의 혼합물을 -10℃ 에서 교반한다. 2-클로로-2-페닐아세틸클로라이드(5.67 g)를 천천히 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 혼합물을 물 및 K2CO3로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DIPE로 결정화하고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 제 1 분획 3.25 g(48%)을 수득한다. 모층을 분리하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DIPE로 결정화하고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 제 2 분획 0.29 g(5%)을 수득한다. 두 분획을 합하여 (±)-1-(2-클로로-2-페닐아세틸)피롤리딘(중간체 4; 융점 88.5 ℃) 3.54 g(53%)을 수득한다.
실시예 A.4
수소화나트륨(2 g)을 DMF(50 ㎖)중의 3,5-디메틸페놀(6.1 g)의 용액에 조금씩 가한다. 혼합물을 30 분동안 교반하고, 30 ℃이하의 온도에서 DMF(50 ㎖)중의 2-클로로-2-페닐아세틸클로라이드(9.45 g)의 용액에 적가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물(5 ㎖)로 분해시킨 후, 용매를 증발시킨다. 물을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: 헥산/DIPE 100/0, 98/2 및 95/5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다[잔류물; 10.82 g(79%) 수득]. 수득한 소량의 잔류물을 DIPE로 결정화시킨 후, 침전을 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-3,5-디메틸페닐 α-클로로벤젠아세테이트(중간체 5; 융점 79.0 ℃) 1 g을 수득한다.
실시예 A.5
a) 메틸이소부틸 케톤(100 ㎖)중의 탄산나트륨(0.013 몰), 클로로아세토니트릴(0.013 몰) 및 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-(1-피페라지닐)피페리딘(0.0127 몰)의 혼합물을 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99.5/0.5 및 99/1)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(시아노메틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(중간체 6) 3.64 g(53%)을 수득한다.
b) THF(150 ㎖)중의 중간체 6(0.0067 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(1 g)을 사용하여 20 ℃에서 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 (±)-시스-4-[4-(2-아미노에틸)-1-피페라지닐]-1-[3,5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)피페리딘(중간체 7) 3.77 g을 수득한다.
실시예 A.6
메탄올(500 ㎖)중의 1-메틸피페라진(0.2 몰) 및 1-(페닐메틸)-4-피페리디논(0.2 몰)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2.5 g)을 사용하여 8 시간동안 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. THF(500 ㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(0.2 몰)의 혼합물을 잔류물에 가하고, 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2.5 g)을 사용하여 재수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1,1-디메틸에틸 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 8) 45.3 g(80%)을 수득한다.
실시예 A.7
a) THF(1000 ㎖)중의 4-메톡시피리딘(0.4 몰)의 혼합물을 교반하고, 2-프로판올/CO2배스중에서 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트(0.4 몰)를 적가하고, 혼합물을 냉각하면서 3 시간동안 교반한다(혼합물 I). 다른 환저 플라스크에서, Mg(0.44 몰)를 소량의 (C2H5)2O 에서 교반하여 그리냐드 시약을 제조한다. 약간의 I2를 가한다. 소량의 1,2-디클로로-4-(클로로메틸)벤젠을 가한다. 그후, (C2H5)2O(600 ㎖)중의 1,2-디클로로-4-(클로로메틸)벤젠(0.4 몰)을 환류온도에서 적가한다. 혼합물을 1 시간동안 교반한다(혼합물 II). 그리냐드 시약을 경사분리하고, -40 ℃ 이하의 온도에서 혼합물 I에 가한 후, 수득한 반응 혼합물을 교반하여 온도를 실온에 도달시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. HCl(10%, 800 ㎖)을 가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한 후, CH2Cl2를 가한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 6-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소-1-피리딘카복실레이트(중간체 9) 57.8 g(44%)을 수득한다.
b) THF(880 ㎖)중의 중간체 9(0.176 몰)를 N2흐름하에서 교반하고, -78 ℃로 냉각한다. L-셀렉트라이드(0.264 몰)를 -78 ℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 물에 붓는다. DIPE 를 가한다. 유기층을 분리하여 NaHCO3수용액 및 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(중간체 10) 20.2 g(34.8%)을 수득한다.
c) 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.0269 몰)를 DCM(11 ㎖)중의 중간체 10(0.0224 몰) 및 중간체 10(0.0224 몰)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.0224 몰) 및 이어서 에탄올(10 ㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 교반한다. CH2Cl2를 가하고, 혼합물을 교반한다. 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 및 98/2)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(용리제: NH4OAc(H2O중 0.5%)/CH3OH 20/80)에 의해 정제한다. 두 순수한 분획을 모으고, 이들의 용매를 증발시킨다. 잔류물을 건조시키고, 분쇄하여 (±)-에틸 트랜스-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[4-[2-[(2,6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 11) 2 g(16%) 및 (±)-에틸 시스-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[4-[2-[(2,6-디메틸페닐)아미노]-2-옥소에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 12) 3.5 g(28%) 을 수득한다.
d) 2-프로판올(150 ㎖)중의 수산화칼륨(0.034 몰) 및 중간체 11(0.0034 몰)의 혼합물을 4 일동안 교반 및 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2/물에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-트랜스-4-[2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(중간체 13) 0.5 g(30%)을 수득한다.
실시예 A.8
a) (C2H5)2O(100 ㎖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(22.6 ㎖)중의 1,1-디메틸에틸 1,4-디옥소-8-아자스피로[4.5]-8-카복실레이트(0.06 몰)의 혼합물에 이급-부틸리튬(0.066 몰)을 가한다. 혼합물을 -70 ℃에서 3 시간동안 교반한다. 3,5-디플루오로벤즈알데하이드(0.07 몰)를 -70 ℃에서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온한다. 물(50 ㎖) 및 DIPE를 가한다. 수성층을 분리하여 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 톨루엔을 가하고, 다시 증발시켜 (±)-1,1-디메틸에틸 7-[(3,5-디플루오로페닐)하이드록시메틸]-1,4-디옥소-8-아자스피로[4.5]-8-카복실레이트(중간체 14) 23 g을 수득한다.
b) 톨루엔(110 ㎖)중의 중간체 14(0.06 몰) 및 2-메틸-2-프로판올, 칼륨염(0.72 g)의 혼합물을 2 시간동안 교반 및 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르 및 소량의 물중에서 교반하고, 경사분리한다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 및 98/2)에 의해 정제한다. 두 개의 순수한 분획을 수집하고, 이들의 용매를 증발시켜 (±)-3-(3,5-디플루오로페닐)테트라하이드로스피로[1,3-디옥솔란-2,5'(3'H)-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘]-1-온(중간체 15) 9.2 g(49%)을 수득한다.
c) 메탄올(250 ㎖)중의 중간체 15(0.03 몰)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 98/2 및 95/5 및 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)을 통하여 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-7-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-1,4-디옥소-8-아자스피로[4.5]데칸(중간체 16) 1.9 g(39%)을 수득한다.
d) HCl(6N; 30 ㎖)중의 중간체 16(0.012 몰)의 혼합물을 75 ℃에서 2 시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고, 얼음 및 NaOH 용액에 부은 다음, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하여 (±)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리디논(중간체 17) 2.7 g을 수득한다.
e) 소량의 CH2Cl2중의 3,5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.012 몰)의 혼합물을 중간체 17(0.012 몰) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.024 몰)의 교반 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물을 가한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 및 99.5/0.5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리디논(중간체 18) 2.7 g(48%)을 수득한다.
실시예 A.9
(C2H5)2O(1000 ㎖)중의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.14 몰) 및 1,1-디메틸에틸 1,4-디옥소-8-아자스피로[4.5]-8-카복실레이트(0.57 몰)의 용액에 이급-부틸리튬(0.63 몰)을 -78 ℃에서 N2흐름하에 가한다. 반응 완결 1 시간 후, (C2H5)2O(200 ㎖)중의 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.57 몰)의 혼합물을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 실온에서 16 시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 톨루엔(500 ㎖)중의 2-메틸-2-프로판올, 칼륨염(0.2 몰)의 혼합물을 가한다. 혼합물을 80 ℃에서 5 시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 포화 NH4Cl 용액과 함께 가열하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DIPE 에 현탁시키고, 여과한 후, 건조시킨다. 이 분획을 CH3OH(250 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 3 g)을 사용하여 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 이 분획을 HCl(6N, 100㎖) 및 CH3OH(100 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 50 ℃에서 8 시간동안 교반한다. 유기 용매를 증발시킨다. 농축물을 K2CO3포화 용액으로 세척하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디논(중간체 19) 48.5 g(70%)을 수득한다.
실시예 A.10
a) 톨루엔(500 ㎖)중의 벤젠메탄아민(0.5 몰) 및 에틸 β-옥소벤젠부타노에이트(0.5 몰)의 혼합물을 Cu2Cr2O5(5 g) 및 CaO(10 g)의 존재하에 120 ℃(압력 = 100 ㎏)에서 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 (±)-에틸 N,2-비스(페닐메틸)-β-알라닌(중간체 20) 29.7 g을 수득한다.
b) 에틸 클로로아세테이트(0.3 몰)를 DMF(250 ㎖)중의 중간체 20(0.2 몰)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 교반하고, 트리에틸아민(0.4 몰)을 가한다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물/CH2Cl2에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 3-[(2-에톡시-2-옥소에틸)(페닐메틸)아미노]벤젠부타노에이트(중간체 21) 76.6 g을 수득한다.
c) 중간체 21(0.2 몰)을 N2흐름하에 80 ℃로 가열한다. NaOCH3(44 g)를 가한다. 혼합물을 80 ℃에서 30 분동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 물(170 ㎖) 및 HCl(6N; 60 ㎖)을 가한다. 혼합물을 1 시간동안 교반 및 환류시킨 다음, 냉각하고, NaOH로 알칼리화시킨 후, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 분리하여 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3CN 100/0 내지 96/4)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-1,5-비스(페닐메틸)-3-피롤리디논(중간체 22) 7.8 g을 수득한다.
d) THF(200 ㎖)중의 CH3SO3H(0.03 몰) 및 중간체 22(0.027 몰)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하여 (±)-5-(페닐메틸)-3-피롤리디논 메탄설포네이트(중간체 23)를 수득한다.
e) 3,5-디(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.03 몰)를 중간체 23(0.027 몰)에 가한다. 혼합물을 교반하고, 트리에틸아민(0.1 몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하고, 물, NaOH 및 포화 NaCl 용액으로 세척한다. 유기층을 분리하여 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(페닐메틸)-3-피롤리디논(중간체 24) 1.4 g을 수득한다.
B. 일반식 (I)의 화합물의 제조
실시예 B. 1
a) 티타늄(IV)이소프로폭사이드(16.5 g)를 DCM(35 ㎖)중의 1-(페닐메틸)피페라진(8.81 g) 및 중간체 3(21.5 g)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.85 g) 및 이어서 에탄올(70 ㎖)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(5 ㎖) 및 DCM을 가한다. 2상 혼합물을 디칼라이트상에서 여과하고, 여과기 잔류물을 DCM 으로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시키고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]피페리딘(화합물 16; 융점 143.8 ℃) 7.93 g(26.9%)을 수득한다.
b) 모액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 그후 99/1, 98/2, 97/3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획((A) 및 (B))을 수집하고, 용매를 증발시킨다. A-이성체를 CH3CN으로 결정화시키고, 여과한 후, 건조시켜 화합물 16 1.11 g(4%)을 수득한다. B-이성체의 순수한 분획을 농축시켜 (±)-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]피페리딘 5.9 g(20%)을 수득한다. B-이성체의 불순한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에탄올중의 푸마르산염(1:2)으로 전환시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-트랜스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]피페리딘 (E)-부텐디오에이트(1: 2)(화합물 17; 융점 240.3 ℃) 1.89 g을 수득한다.
실시예 B.2
메탄올(250 ㎖)중의 화합물 16(8.4 g)의 혼합물을 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-(1-피페라지닐)피페리딘(화합물 15) 7 g(100%)을 수득한다.
실시예 B. 3
a) 티타늄(IV)이소프로폭사이드(13.2 g)를 DCM(20 ㎖)중의 N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(9.88 g) 및 중간체 3(17.16 g)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 에탄올(20 ㎖)중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.52 g)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(10 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 DCM(800 ㎖)으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 트랜스 라세메이트 4 g을 수득한다. 정지상 Chiralcel OD(용리제: CH3OH 100%)상에서 정제함으로써 분할한다. 두 개의 목적하는 트랜스-분획 그룹을 모으고, 이들의 용매를 증발시켜 제1 분획 1.75 g 및 제 2 분획 2 g을 수득한다. 분획 1 을 DCM에 용해시키고, 여과한 후, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 (-)-(A)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페라지닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드(화합물 26; 융점 97.4 ℃; [α]20 D= -5.81o(c = DMF중 1%) 1.55 g(6%)을 수득한다. 분획 2 를 DCM에 용해시키고, 여과한 후, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 (+)-(B)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트 아미드(화합물 27; 융점 96.8 ℃; [α]20 D= +5.71o(c = DMF중 1%) 1.70 g(6%)을 수득한다.
b) 화합물 27 을 따뜻한 2-프로판올에 용해시키고, 2-프로판올중의 (L)-말산의 용액에 의해 (L)-말산염으로 전환시킨다. 혼합물을 2 시간동안 교반하고, 침전을 여과한 후, 건조시켜 (+)-(B)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트 아미드 (L)-말산(1:1)(화합물 95)을 수득한다.
실시예 B.4
메틸이소부틸케톤(50 ㎖)중의 탄산나트륨(0.64 g), 증간체 5(1.65 g) 및 화합물 15(2.5 g)의 혼합물을 3 시간동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 세척하고, 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상에서 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 및 99.5/0.5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-3,5-디메틸페닐 시스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-α-페닐-1-피페라진아세테이트(화합물 43; 융점 88.1 ℃) 1.59 g(43%)을 수득한다.
실시예 B.5
톨루엔(250 ㎖)중의 알루미늄 트리부톡사이드(2 g), 1-(디페닐메틸)피페라진(2.5 g) 및 중간체 2(3.2 g)의 혼합물을 티오펜(4% 용액; 1 ㎖)의 존재하에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 50 ℃에서 48 시간동안 수소화시킨다. 수소(1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 → 90/10)에 의해 정제한다. 두 개의 순수한 분획을 수집하고, 이들의 용매를 증발시켜 1 및 2 잔류물을 수득한다. 잔류물 1 을 DIPE에 현탁시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-시스-1-(디메틸벤조일)-4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 12; 융점 100.8 ℃) 0.94 g(17%)을 수득한다. 잔류물 2 를 건조시켜 (±)-트랜스-1-(디메틸벤조일)-4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 13) 0.2 g(3.6%)을 수득한다.
실시예 B.6
메탄올(50 ㎖)중의 화합물 15(0.005 몰) 및 1,2-에폭시에틸벤젠(0.006 몰)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 혼합물을 3 시간동안 교반하고, 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 유리 필터상에서 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 및 98/2)을 통해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2 내지 95/5)에 의해 정제한다. 두 개의 순수한 분획을 수집하고, 이들의 용매를 증발시킨다. 각각의 잔류물을 건조시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-4-[4-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 60) 0.7 g(23%) 및 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-4-[4-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 61) 0.23 g(7%)을 수득한다.
실시예 B.7
화합물 15(0.005 몰), 2-클로로-1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸(0.005 몰) 및 구리(0.005 몰)을 140 ℃에서 2 시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고, CH2Cl2에 용해시킨 후, 여과하고, CH2Cl2및 묽은 NH4OH 용액으로 세척한다. 유기층을 분리하여 묽은 NH4OH 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상에서 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99.5/0.5, 99/1, 98.5/1.5 및 98/2)을 통해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘(화합물 70) 1.42 g(40%)을 수득한다.
실시예 B.8
DCM(50 ㎖)중의 3,5-디메틸벤조일 클로라이드(0.0035 몰) 및 중간체 7(0.0033 몰)의 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반한다. 트리에틸아민(0.007 몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 물을 가한다. 유기층을 분리하여 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에 의해 푸마르산염(1:1)으로 전환시킨다. 침전을 여과하고, 건조시킨다. 잔류물을 NaOH 로 유리 염기로 전환시킨다. 침전을 여과하고, 건조시킨다. 잔류물을 유리 필터 상에서 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99.5/0.5, 98/2 및 97/3)을 통해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 (±)-시스-N-[2-[4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-피페라지닐]에틸]-3,5-디메틸벤즈아미드(화합물 116) 0.8 g(36%)을 수득한다.
실시예 B.9
메탄올(150 ㎖)중의 실시예 B.4에 따라 제조된 화합물 74(0.004 몰)의 혼합물을 티오펜(4% 용액; 1 ㎖)의 존재하에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 1 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 DIPE로 결정화시킨다. 침전을 여과하고, DIPE로 세척한 후, 건조시킨다. 이 분획을 톨루엔에 용해시킨다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DIPE에 현탁시킨다. 침전을 여과하고, 건조시킨다. 이 분획을 에탄올중의 푸마르산(0.52 g)의 가온 용액으로 푸마르산염(1:2)으로 전환시킨다. 혼합물을 6 시간동안 교반한다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-시스-N-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-4-[1-[3,5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-피페라진아세트아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1:2)(화합물 129) 0.91 g(25%)을 수득한다.
실시예 B.10
(C2H5)2O(50 ㎖)중의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(0.1 몰) 및 1,1-디메틸에틸 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리딘카복실레이트(0.05 몰)의 용액에 이급-부틸리튬(0.055 몰)을 -78 ℃에서 N2흐름하에 가한다. 반응 완결 2 시간 후, (C2H5)2O(50 ㎖)중의 벤즈알데하이드(0.05 몰)의 혼합물을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 실온에서 16 시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NH4Cl 용액으로 세척한 후, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 이 분획에 톨루엔(100 ㎖)중의 2-메틸-2-프로판올, 칼륨염(0.02 몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 포화 NH4Cl 용액으로 세척한 후, CH2Cl2로 추출하고, 경사분리한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 이 분획을 메탄올(150㎖)에 용해시키고, 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 3 g)을 사용하여 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 이 분획을 DCM(20 ㎖) 및 트리에틸아민(2 ㎖)에 용해시킨다. 3,5-디(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.0087 몰)을 0 ℃에서 가한다. 반응 완결 1 시간후, 물을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다.
유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 이 분획을 에탄올로 (E)-2-부텐디오산염(1:2)으로 전환시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(페닐메틸)피페리딘 (E)-2-부텐디오에이트(1:2)(화합물 130) 4.7 g(74%)을 수득한다.
실시예 B.11
에탄올(50 ㎖)중의 NaHCO3(0.0055 몰), N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[(메틸설포닐)옥시]부틸]-N-메틸 벤즈아미드(0.0055 몰) 및 화합물 15(0.005 몰)의 혼합물을 6 시간동안 교반 및 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 및 97/3)을 통하여 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 푸마르산염(1:2)으로 전환시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-시스-N-[4-[4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-피페라지닐]-2-(3,4-디클로로페닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1:2)(화합물 93) 1.42 g(27%)을 수득한다.
실시예 B.12
2-프로판올(5 ㎖)중의 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.0064 몰), N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(0.0058 몰) 및 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리디논(0.0058 몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. NaBH4(0.0116 몰) 및 에탄올(15 ㎖)을 가한다. 혼합물을 이틀동안 교반한다. 물(5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 10 분동안 교반한다. CH2Cl2(200 ㎖)를 가한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 이 분획을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2 내지 90/10를 30 분간에 걸쳐 적용)에 의해 정제한다. 두 개의 순수한 분획(F1 및 F2)을 수집하고, 이들의 용매를 증발시킨다. F1 을 RP18 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: NH4OAc(H2O 중 0.5%)/CH3CN 40/60)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 (±)-시스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 132) 0.33 g(8%)을 수득한다. F2 를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 92/8 을 30 분간에 걸쳐 적용)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 (±)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 133) 0.24 g(6%)을 수득한다.
실시예 B.13
3,5-디(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.0011 몰)를 DCM(20 ㎖)중의 (±)-트랜스-4-[2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(0.001 몰)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 5 분동안 교반한다. 트리에틸아민(2 ㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 묽은 NaOH 용액 및 물로 세척한 후, 건조시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 96/4)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 139) 0.32 g(44%)을 수득한다.
실시예 B.14
메탄올(250 ㎖)중의 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스알데하이드(0.01 몰) 및 화합물 15(0.01 몰)의 혼합물을 티오펜(4% 용액; 2 ㎖)의 존재하에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 2 g)을 사용하여 실온에서 밤새 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 유리 필터상에서 실리카겔(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 및 96/4)을 통해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 부터 푸마르산염(1:2)으로 전환시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-시스-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘 (E)-2-부텐디오에이트(1:2)(화합물 111) 2.8 g(32%)을 수득한다.
실시예 B.15
(+)-(B-트랜스)-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(0.003 몰)을 에탄올(20 ㎖)에 용해시킨다. 에탄올(15 ㎖)중의 푸마르산(0.003 몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 7 일동안 정치시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (B-트랜스)-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 128) 1.2 g을 수득한다.
실시예 B.16
메탄올(150 ㎖)중의 N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(0.0037 몰) 및 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(페닐메틸)-3-피롤리디논(0.0037 몰)의 혼합물을 티오펜 용액(1 ㎖)의 존재하에서 촉매로서 활성탄상 팔라듐(10%, 1 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 건조시킨 후, DIPE으로 결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-시스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 131) 0.35 g(15%)을 수득한다.
실시예 B.17
(±)-시스-1-(페닐메틸)-4-[2-(페닐메틸)-1-피페리디닐]피페라진(0.00043 몰)을 DCM(5 ㎖)중의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.080 g) 및 3,4-디클로로벤젠아세트산(± 0.0004 몰)에 가한다. 혼합물을 N2흐름하에 얼음/에탄올 배스상에서 교반하고 냉각시킨다. 트리에틸아민을 적가한다. DCM(5 ㎖)중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.120 g)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 N2하에서 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 총 15 ㎖의 부피가 될 때까지 희석시킨다. 그후, 화합물을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2∼ CH2Cl2/CH3OH 90/10 을 125 ㎖/분으로 20 분간에 걸쳐 적용)에 의해 분리하고 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (±)-시스-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-(페닐메틸)-4-[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]피페리딘(화합물 181) 0.020 g을 수득한다.
실시예 B.18
DCM(10 ㎖)중의 3,5-디(플루오로메틸)-1-이소시아네이토벤젠(0.0025 몰)을 DCM(15 ㎖)중의 (±)-트랜스-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-피페라진아세트아미드(0.0025 몰)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-트랜스-4-[1-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카보닐]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 143) 0.66 g(40%)을 수득한다.
실시예 B.19
2-프로판올(150 ㎖)중의 N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(0.01 몰) 및 (±)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디논(0.01 몰)의 혼합물을 티오펜 용액(1 ㎖) 및 티타늄(IV)이소프로폭사이드(2.84 g)의 존재하에서 촉매로서 활성탄상 백금(5%, 2 g)을 사용하여 50 ℃에서 수소화시킨다. 수소의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2및 H2O 중에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 H2O 로 수회 세척하고, 건조시킨 다음, 디칼라이트상에서 여과하고, 용매를 증발시킨다. 분획을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제한다. 두 개의 순수한 분획을 수집하고, 이들의 용매를 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 (±)-시스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 140) 0.72 g(10%) 및 (±)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드(화합물 141) 0.88 g(12%) 을 수득한다.
하기 표 1 내지 4는 상기 하나 또는 그 이상의 실시예에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물이 기재되어 있다.
이후 표에서 Co. No. 는 화합물 번호이고, Ex. 는 실시예이다.
화합물번호 실시예 n p -L 물리적 데이터(mp = 융점)
14151617 B.2B.2B.1.aB.1.a+b 1111 1111 -H-H (±)-트랜스(±)-시스(±)-시스; mp 143.8 ℃(±)-트랜스 mp 240.3 ℃; 푸마르산(1:2)
화합물번호 실시예 X& R2 Ra Rb Rc 물리적데이터
132133134135136137138139140141142143144145146147148149 B.12B.12B.12B.12B.4B.4B.13B.13B.19B.19B.13B.18B.13B.13B.13B.13B.13B.17 c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.-NH-c.b.c.b.c.bc.b.-O-c.b. 3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐3-이소프로폭시페닐3,5-디(플루오로메틸)페닐페닐2-나프틸2-퀴놀리닐2-퀴녹살리닐벤질3-메틸-벤조푸란-2-일 FFHHHHHHFFHHHHHHHH HHFFCF3CF3ClClHHHHHHHHHH FFFFHHClClCF3CF3HHHHHHHH (±)-시스(±)-트랜스(±)-시스(±)-트랜스(±)-(B)푸마르산(1:1)(±)-(A)(±)-시스(±)-트랜스(±)-시스(±)-트랜스(±)-시스(±)-트랜스(±)-시스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스
화합물번호 실시예 X& R2 Ra Rb Rc 물리적데이터
150151152153154155156157158159160161162163164165166 B.17B.17B.17B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13 c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b. 5-플루오로-인돌-2-일5-인돌릴5-메틸-피라진-2-일페닐5-메틸-이속사졸-3-일2,4,6-트리메틸페닐3,4,5-트리메톡시페닐3-시아노페닐3,5-디플루오로페닐2,6-디클로로-피리딘-4-일2-나프틸2-퀴놀리닐3-이소프로폭시벤질1-페닐에틸3-이소프로폭시페닐3-시아노페닐 HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH (±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-트랜스(±)-트랜스
화합물번호 실시예 X& R2 Ra Rb Rc 물리적데이터
167168169 B.13B.13B.13 c.b.c.b.c.b. 2,4-디클로로페닐2-티에닐 HHH HHH HHH (±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스
& c.b. = 공유결합
화합물번호 실시예 Ra X& R2 L 물리적데이터
170171172173174175176177178179180181182183184185186 B.1B.1B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.13B.17B.13B.13B.13B.13B.13 CF3CF3HHHHHHHHHHHHHHH c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.-O-c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐3,5-디(트리플루오로메틸)페닐3-트리플루오로메틸페닐3,5-디플루오로페닐2-나프틸3-시아노페닐벤질2-푸라닐2-티에닐페닐3,5-디클로로페닐3,4-디클로로페닐페닐2,6-디클로로피리딘-4-일2-푸라닐2-티에닐 HH벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질벤질 (±)-A(±)-(B)푸마르산(1:4)(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-시스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스
화합물번호 실시예 Ra X& R2 L 물리적데이터
187188189190191192 B.13B.13B.13B.13B.13B.16 HHHHHH c.b.c.b.c.b.c.b.c.b.c.b. 3-시아노페닐 5-메틸이속사졸-3-일2-니트로페닐3-아미노페닐 벤질벤질벤질벤질벤질벤질 (±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-트랜스(±)-시스(±)-시스 푸마르산(1:2)
& c.b. = 공유 결합
표 5 는 상기 실시예 부분에서 제조한 화합물의 탄소, 수소 및 질소에 대한 실험적 및 이론적 원소 분석값을 나타낸다.
화합물번호 C H N
실험치 이론치 실험치 이론치 실험치 이론치
138139140141142143144145170192 57.8157.2857.5357.4573.3261.6675.3176.4953.7364.48 57.6257.6257.9157.9174.1962.2175.5477.3255.0365.13 4.764.734.884.798.255.777.767.434.466.20 4.974.974.864.867.965.827.687.374.626.33 7.547.257.187.219.2810.2110.289.337.147.84 7.687.687.507.509.6110.3610.689.757.407.99
C.약물학적 실시예
실시예 C.1 : 물질 P 에 의해 유도된 돼지 관상 동맥의 이완을 길항하는 작용
나트륨 펜토바비탈을 과량 투여하여 치사시킨 돼지로 부터 얻은 관상 동맥 분절(segment)을 전도시키고(invert), 내피가 외부를 향하도록 한 기관 배스(용적 20 ㎖)중에서 등장성 장력(isometric tension)을 기록하기 위해 마운팅(mount)한다. 이 준비물을 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액에 담근다. 용액을 37 ℃로 유지하고, O2/CO2(95/5)의 혼합물로 가스 처리한다. 준비물이 안정화되면 프로스타글란딘 F2α(10-5M)을 투여하여 수축을 유도한다. 이 과정을 수축 응답이 안정화될 때까지 반복한다. 프로스타글란딘 F2α을 재투여하고, 물질 P(3x10-10M 및 10-9M을 점증적으로)를 가한다. 물질 P 는 내피에 의존하는 이완을 유도한다. 길항제를 세척한 후, 기지 농도의 일반식 (I)의 화합물을 가한다. 30 분동안 인큐베이션한 후, 프로스타글란딘 F2α(10-5M) 및 동일 농도의 상기 물질 P 를 시험 화합물의 존재하에 투여한다. 물질 P 에 의해 유도된 이완을 조절 조건하에서의 이완으로서 표시하고, 10-9M 의 물질 P 에 대한 응답의 억제%를 시험 화합물의 길항 활성의 척도로 한다. 표 6 은 시험 화합물에 대한 IC50값(10-9M 의 물질 P 에 대한 응답의 50%가 시험 화합물에 의해 억제되는 농도)을 나타낸다.
실시예 C.2 : 물질 P 에 의해 유도된 기니아 피그의 혈장 침윤을 길항하는 작용
암컷 기니아 피그의 대퇴 정맥에 물질 P(2 ㎎/㎏)를 주입하여 혈장 침윤을 유도한다. 에반스 블루(Evans blue) 염료(30 ㎎/㎏)를 동시에 주입한다. 물질 P 를 주입하기 1 시간전에 시험 화합물 또는 용매를 투여한다. 투여 10 분후, 동물의 코, 앞발 및 결막이 청색으로 착색되는 정도(혈장 침윤에 대한 직접적인 측정)를 조사한다. 30 분후, 동물을 CO2가스를 흡입시켜 죽이고, 기관 및 방광이 청색으로 착색된 정도를 조사한다. 물질 P 에 의해 유도된 혈장 침윤을 적극적으로 억제하는 용량은 코, 앞발, 결막, 기관 또는 방광의 총 표면적의 1/3 또는 그 미만이 집중 침윤에 의해 청색으로 착색된 용량으로 정의된다. 표 7 은 시험 화합물에 대한 최저 활성 용량(LAD)(㎎/㎏)을 나타낸다.
D. 조성물 실시예
실시예에 사용된 "활성성분" (A.I.) 은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염, 그의 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 경구용 드롭제
A.I. 500 g 을 60 내지 80 ℃에서 2-하이드록시프로파노산 0.5 ℓ 및 폴리에틸렌 글리콜 1.5 ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40 ℃로 냉각시킨 후, 폴리에틸렌 글리콜 35 ℓ 를 가하고, 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 정제수 2.5 ℓ 중의 사카린 나트륨 1750 g 의 용액을 가하고, 교반하면서 코코아 향료 2.5 ℓ 및 용적을 50 ℓ 로 만들기에 적당한 양의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 ㎖ 당 A.I. 10 ㎎ 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 D.2 : 경구용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부타노산 10 g 을 용해시킨 후, A.I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 남아 있는 용액과 합치고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 가한다. 사카린 나트륨 40 g 을 물 0.5 ℓ 에 용해시키고, 라즈베리 2 ㎖ 및 구즈베리 에센스 2 ㎖ 를 가한다. 후자의 용액을 전자와 합치고, 용적을 20 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 물을 가하여 티스푼당(5 ㎖) 당 A.I. 5 ㎎ 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 D.3 : 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오스 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200 ㎖ 중의 나트륨 도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스 100 g 및 수소화 식물유 15 g 을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 ㎎ 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.
코팅(coating)
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로오스 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5 g 의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액 30 ㎖ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.
실시예 D.4 : 주사용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5 ℓ 에 용해시킨다. 약 50 ℃ 로 냉각시킨 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g 을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용적을 1 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 주사용수를 보충하여 ㎖ 당 4 ㎎ 의 A.I. 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 무균 용기에 충전한다.

Claims (15)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    m 은 1 또는 2 이며, 단 m 이 2 인 경우에 n 은 1 이고;
    p 는 1 또는 2 이며;
    =Q 는 =O 또는 =NR3이고;
    X 는 공유 결합 또는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
    R1은 Ar1, 또는 각각의 C1-6알킬 그룹이 하이드록시, C1-4알킬옥시, 옥소 또는 구조식 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-의 케탈화된 옥소 치환체에 의해 임의로 치환된 Ar1C1-6알킬 또는 디(Ar1)C1-6알킬이고;
    R2는 Ar2, Ar2C1-6알킬, Het1또는 Het1C1-6알킬이며;
    R3는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    L 은 수소; Ar3; C1-6알킬; 하이드록시, C1-6알킬옥시, Ar3, Ar3C1-6알킬옥시 및 Het2로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; Ar3C3-6알케닐; 디(Ar3)C3-6알케닐; 또는 일반식
    의 래디칼이며;
    여기에서,
    q 는 각각 독립적으로 2, 3 또는 4 이고;
    r 은 각각 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    Y1은 각각 독립적으로 공유 결합, -O- 또는 NR3이고;
    Y2는 공유 결합, C1-4알칸디일 또는 C1-4알킬NR3- 이며;
    -A=B- 는 각각 독립적으로 구조식 -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N- 의 2가 래디칼이고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, Ar2또는 Ar2C1-6알킬이며;
    R5는 수소, C1-6알킬 또는 Ar3이고;
    R6은 C1-6알킬, Ar3, Ar3C1-6알킬, 디(Ar3)C1-6알킬, Ar3C3-7사이클로알킬 또는 인돌릴이며;
    R7은 Ar3; Ar3C1-6알킬; 디(Ar3)C1-6알킬; C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; Ar3에 의해 치환된 C3-7사이클로알킬; 옥사졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 티아졸릴; 이미다졸릴; Ar3, C1-6알킬, Ar3C1-6알킬 또는 할로에 의해 치환된 이미다졸릴; 인돌리닐; C1-4알킬에 의해 치환된 인돌리닐; 2,3,4-트리하이드로퀴놀리닐; 피롤리디닐 또는 푸라닐이고;
    R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 일반식 -Alk-R11(b-1) 또는 -Alk-Z-R12(b-2)의 래디칼이며;
    여기에서,
    Alk 는 C1-6알칸디일이고;
    Z 는 구조식 -O-, -S- 또는 -NR3- 의 2가 래디칼이며;
    R11은 페닐; 할로, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 푸라닐; C1-6알킬 및 하이드록시C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐; 티에닐; 할로 및 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; 옥사졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 티아졸릴; 피리디닐 또는 1 또는 2 개의 C1-6알킬 치환체에 의해 치환된 피리디닐이고;
    R12는 C1-6알킬, 또는 하이드록시, 카복실 또는 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬이며;
    Ar1은 페닐; 또는 각각 독립적으로 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 시아노, 아미노카보닐, C1-4알킬옥시 및 할로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    Ar2는 나프탈레닐; 페닐; 또는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로C1-4알킬옥시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
    Ar3는 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아미노카보닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Het2는 1,4-디하이드로-5-옥소-테트라졸-1-일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 옥사졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클이며, 여기에서, 헤테로사이클은 C1-4알킬 및 Ar3로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 가능하다면 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L 이 수소; C1-6알킬; 하이드록시에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; Ar3; Ar3C1-6알킬; 디(Ar3)C1-6알킬; Ar3C3-6알케닐; 디(Ar3)C1-6알케닐; 또는 일반식 (a-1), (a-2), (a-4) 또는 (a-5)의 래디칼이며; 여기에서 R7은 Ar3; Ar3C1-6알킬; 디(Ar3)C1-6알킬; C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; Ar3에 의해 치환된 C3-7사이클로알킬; 옥사졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 티아졸릴; 이미다졸릴; Ar3, C1-6알킬, Ar3C1-6알킬 또는 할로에 의해 치환된 이미다졸릴; 피롤리디닐 또는 푸라닐이고;
    Ar3는 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
    Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 여기에서, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 탄소 원자상에서 할로, C1-4알킬 및 모노-, 디- 또는 트리(할로)메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 Ar1C1-6알킬이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, X 공유 결합이고, =Q 는 =O 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한항에 있어서, n 및 m 이 1 이고, p 는 1 또는 2 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한항에 있어서, R1이 페닐메틸이고, R2는 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며, m 및 p 는 1 이고, X 는 공유 결합이며, =Q 는 =O 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한항에 있어서, L 이 R4가 수소 또는 페닐이고, r 은 0 또는 1 이며, Y1은 공유결합, -O- 또는 -NH- 이며, R7은 피롤리디닐, 푸라닐, 1-페닐사이클로헥사닐, 디페닐메틸, 또는 각각 독립적으로 메틸, 메톡시 및 클로로로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 일반식 (a-2)의 래디칼인 화합물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 트랜스 배열을 갖는 화합물.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 시스 배열을 갖는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, L 이 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드;
    4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(1-페닐사이클로헥실)-1-피페라진 아세트아미드;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-[4-[α-(1-피롤리디닐카보닐)벤질]-1-피페라지닐]피페리딘;
    1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-[1-[(2-메틸-5-옥사졸릴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)피페리딘;
    4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드 또는
    4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    (+)-(B)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드;
    (-)-(B)-시스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드; 또는
    (+)-(B)-트랜스-4-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-N-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라진 아세트아미드, (L)-말산(1:1)인 화합물.
  12. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물과 완전히 혼합함을 특징으로 하여, 제 12 항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
  14. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항중의 어느 한 항에서 청구한화합물.
  15. a) 일반식 (III)의 중간체를 적합한 환원제의 존재하 및, 임의로 적합한 복합체-형성제의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (II)의 중간체로 환원적 N-알킬화시키거나;
    b) 일반식 (IV)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (V)의 중간체와 반응시키거나;
    c) 일반식 (VII)의 피페라진 유도체를 적합한 환원제의 존재하 및, 임의로 적합한 복합체-형성제의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (II)의 중간체로 환원적 N-알킬화시켜 일반식 (I-c)의 화합물을 수득하거나;
    d) 일반식 (VII)의 피페라진 유도체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (VIII)의 중간체로 환원적 N-알킬화시켜 일반식 (XI)의 중간체를 수득하고, 계속해서 수득한 일반식 (XI)의 중간체를 일반식 (IV)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-c)의 화합물을 수득하거나;
    e) 일반식 (I-c)의 화합물을 당 업계에 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시킴으로써 일반식 (I-b)의 화합물을 수득하거나;
    f) 일반식 (I-b)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (VI)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-a)의 화합물을 수득하고;
    필요에 따라, 일반식 (I)의 화합물을 당 업계에 공지된 변환방법에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로 전환시키거나; 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나; 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나; 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여, 제 1 항에 청구한 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, X, Q, n, m, p, L, 은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    W1은 반응성 이탈 그룹을 나타내며,
    W2는 반응성 이탈 그룹을 나타내고,
    P1은 보호 그룹을 나타내며,
    L' 는 제 1 항에 정의된 L 과 동일하지만 수소는 아니다.
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