HU227341B1 - 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU227341B1
HU227341B1 HU9802985A HUP9802985A HU227341B1 HU 227341 B1 HU227341 B1 HU 227341B1 HU 9802985 A HU9802985 A HU 9802985A HU P9802985 A HUP9802985 A HU P9802985A HU 227341 B1 HU227341 B1 HU 227341B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
group
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
HU9802985A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Elisabeth Leenaerts
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Roosbroeck Yves Emiel Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8220780&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227341(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP9802985A2 publication Critical patent/HUP9802985A2/hu
Publication of HUP9802985A3 publication Critical patent/HUP9802985A3/hu
Publication of HU227341B1 publication Critical patent/HU227341B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány új 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4szubsztituált piperazinszármazékokra vonatkozik, mely vegyületek tachykininantagonista hatásúak, közelebbről a P anyag vonatkozásában fejtenek ki antagonistahatást. A találmány továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállítására és a gyógyászatban való alkalmazására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A P anyag a tachykinincsaládba tartozó, a természetben előforduló neuropeptid. Számos olyan tanulmány ismeretes, amelyek szerint a P anyag és más tachykininszármazékok különböző biológiai folyamatokban vesznek részt, illetve különböző rendellenességek kialakulásában lényeges szerepet játszanak [Regoli és munkatársai: Pharmacological Reviews, 46(4), 551-559 (1994) „Receptora and Antagonists fór Substance P and Related Peptides”]. A tachykininantagonisták kifejlesztésének eredményeképpen olyan peptidszármazékok ismeretesek, amelyekről feltételezhető, hogy metabolikusan túl labilisak ahhoz, hogy farmakológiailag hatásos anyagokként legyenek hasznosíthatók [Longmore, J. és munkatársai: DN&P 8(1) 5-23 (1995), „Neurokinin Receptora”]. A találmány kifejlesztése során olyan, nem peptid típusú tachykininantagonistákat, közelebbről nem peptid típusú, a P anyaggal szemben antagonistaként viselkedő vegyületeket kívántunk kifejleszteni, amelyek általában metabolikusan stabilabbak, így inkább hasznosíthatók mint gyógyászatilag hatékony anyagok.
A szakirodalomból számos nem peptid típusú tachykininantagonista ismeretes. így például a CibaGeigy Corporation EP-0 532 456-A számú, 1993. március 17-én publikált szabadalmi iratában 1-acil-piperidin-származékokat, közelebbről 2-(aril-alkil)-1-(aril-karbonil)-4-piperidin-amin-származékokat, illetve ezek P anyaggal szembeni antagonistaként való alkalmazását ismertetik. A Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. az 1995. május 31-én publikált 0 655 442-A számú európai szabadalmi publikációban tachykininantagonista hatású piperazinszármazékokat ismertet.
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek egyértelműen különböznek a technika állása szerint ismert vegyületektől abban, hogy kivétel nélkül piperidin- vagy homopiperidincsoportjuk 4-helyzetében vagy pirrolidincsoportjuk 3-helyzetében 4-szubsztituált (piperazin- vagy homopiperazin)-részt tartalmaznak, továbbá előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
így a találmány az (I) általános képletű vegyietekre, ezek N-oxid-származékaira, továbbá mindezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható addíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira vonatkozik. Az (I) általános képletben n értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2, akkor n értéke 1;
p értéke 1 vagy 2;
=Q jelentése =0 vagy =NR3;
X jelentése kovalens kötés vagy -0-, -S- vagy
-NR3- képletű két vegyértékű csoport;
R1 jelentése Ar1, Ar1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilvagy di(Ar1)-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, mimellett ezek az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, oxo- vagy -O-CH2-CH2-O- vagy -OCH2-CH2-CH2-Oképletű, ketalizált oxoszubsztituenssel lehetnek helyettesítve;
R2 jelentése Ar2, Ar2-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, Hét1 vagy Het1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
L jelentése hidrogénatom; Ar3; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, Ar3, Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- és Hét2 csoportok mint szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; Ar3-(3-6 szénatomot tartalmazó)alkenil-csoport; di(Ar3)-(3—6 szénatomot tartalmazó)alkenilcsoport; vagy (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) általános képletű csoport;
mindegyik q értéke egymástól függetlenül 2, 3 vagy 4;
mindegyik r értéke 0,1,2,3 vagy 4;
mindegyik Y1 egymástól függetlenül kovalens kötést, -0- vagy -NR3 képletű csoportot jelent;
Y2 jelentése kovalens kötés, 1-4 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-NR3 általános képletű csoport;
mindegyik -A=B egymástól függetlenül -CH=CH-N=CH- vagy -CH=N- képletű két vegyértékű csoportot jelent;
mindegyik R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar2 vagy Ar2-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy Ar3;
R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar3, Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, di(Ar3)1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar3(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil- vagy indolilcsoport;
R7 jelentése Ar3; Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; di(Ar3)-1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; Ar3-(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-csoport; oxazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; tiazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; imidazolilcsoport; Ar3-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált imidazolilcsoport; indoli2
HU 227 341 Β1 nilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált indolinilcsoport; 2,3,4trihidrokinolinilcsoport; pirrolidinilcsoport; vagy furanilcsoport;
mindegyik R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy (b-1) vagy (b—2) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
Z jelentése -0-, -S- vagy -NR3 képletű két vegyértékű csoport;
R11 jelentése fenilcsoport; halogénatomok vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővei szubsztituált fenilcsoport; furanilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- és hidroxi-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportok közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített furanilcsoport; tienilcsoport; halogénatomok és 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített tienilcsoport; oxazolilcsoport; egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; tiazolilcsoport; egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridinilcsoport; vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport;
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxi-, karboxi- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
Ar1 jelentése fenilcsoport; vagy pedig halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, ciano-, aminokarbonil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- és halogén-( 1 —4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
Ar2 jelentése naftalenilcsoport; fenilcsoport; vagy pedig halogénatomok vagy hidroxi-, ciano-, nitro-, amino-, mono- vagy di(1-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-, karboxi-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- és mono- vagy di(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
Árjelentése fenilcsoport vagy halogénatomok vagy hidroxi-, amino-, nitro-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
Hét1 jelentése pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, furanil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- és piridazinilcsoport közül megválasztott monociklusos heterociklusos csoport vagy pedig kinolinil-, kinoxalinil-, indolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benztiazolil-, benzizotiazolil-, benzo-furanil- és benzo-tienil-csoportok közül megválasztott biciklusos heterociklusos csoport, mimellett mindegyik monociklusos és biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituált lehet szénatomján egy vagy kettő helyettesítővei, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vagy mono-, di- vagy trihalogén-metil-csoportok közül megválasztott helyettesítővei; és
Hét2 jelentése 1,4-dihidro-5-oxo-tetrazol-1-il-, imidazo[1,2-a]piridinil-, oxazolil- vagy imidazolilcsoport, mimellett mindegyik említett heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy - vagy ha lehetséges - kettő szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és Ar3 közül megválasztott szubsztituenssel.
Hét1 jelentésében a heterociklusos csoport előnyösen szénatomon át kapcsolódik a molekula további részéhez, azaz X, -C(=Q)- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporthoz.
A leírásban a halogénatom alatt általában fluor-, klór-, bróm- és jódatomot; 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes és elágazó láncú, 2-4 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat, például az etil-, propil-, butil-, 1 -metil-etil- vagy 2-metilpropil-csoportot; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt az említett 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és metilcsoportot; 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt az említett 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és ezek magasabb, 5 szénatomot tartalmazó homológjait, például az utóbbiak közül a pentil- és 2-metil-butil-csoportot; az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt a korábbiakban említett 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat és magasabb, 6 szénatomot tartalmazó homológjaikat, például az utóbbiak közül a hexil- és 2-metil-pentilcsoportot; 1-4 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport alatt két vegyértékű, egyenes és elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat, például a metilén-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil- vagy 1,4-butándiilcsoportot; az 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoportok alatt az említett 1-4 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoportokat és ezek magasabb, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó homológjait, így az 1,5-pentándiiI- és 1,6-hexándiilcsoportot; a 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok alatt egyetlen kettős kötést és 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes és elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat, például a 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil- vagy 3-hexenilcsoportot értjük; és a piperazin- vagy homopiperazinrész nitro3
HU 227 341 Β1 génatomjához kapcsolódó, 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport kapcsolódó szénatomja előnyösen telített.
Továbbá halogén-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoportok alatt mono- vagy polihalogénszubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, közelebbről 1-6 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, még közelebbről a difluorvagy trifluor-metil-csoportot értjük.
A korábban említett, gyógyászatilag elfogadható addíciós sók alatt olyan terápiásán aktív, nem mérgező savaddíciós sókat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni tudnak. Az ilyen sók egyszerűen előállíthatok úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyület szabad bázisos formáját egy megfelelő savval, így például egy szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, illetve egy szerves savval, például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, tejsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkösavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, ciklaminsavval, szalicilsavval, p-amino-szalicilsavval vagy pamoesavval reagáltatjuk.
A korábbiakban említett, gyógyászatilag elfogadható addíciós sók alatt értünk továbbá terápiásán hatásos, nem mérgező bázissal, közelebbről egy fémmel vagy egy aminnal képzett olyan sókat, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezhetnek. Az ilyen sók egyszerűen előállíthatok úgy, hogy valamely, savas hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal, például ammóniumsókkal, alkálifémsókkal vagy alkáliföldfémsókkal, így például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókkal, illetve szerves bázisokkal, például benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal vagy hidrabaminnal kezeljük, de előállíthatunk sókat aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel is.
Az említett sóformák szakember számára érthető módon egy megfelelő bázissal vagy savval végzett kezelés útján a megfelelő szabad formává alakíthatók át.
Az „addíciós só’’ kifejezés alatt értjük továbbá az (I) általános képletű vegyületek szolvátjait, illetve az utóbbiak sóit is. Az ilyen szolvátokra példaképpen megemlíthetünk hidrátokat és alkoholátokat.
Elkülönítési és tisztítási célokból hasznosíthatunk gyógyászatilag nem elfogadható sókat is. Terápiásán azonban kizárólag gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sókat használhatunk, előnyösen a korábbiakban említett sók valamelyikét.
A „sztereokémiái izomerforma” kifejezés alatt az (I) általános képletű vegyületek bármely lehetséges izomer formáját, illetve térbeli izomer formáját értjük. Hacsak másképp nem említjük vagy jelöljük, a vegyületek kémiai megnevezése alatt értjük az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomerforma keverékét, különösen a racém elegyeket, mimellett ezek az elegyek tartalmazhatják az összes elképzelhető diasztereomert, enantiomert és/vagy konformer formát. Közelebbről a sztereogén centrumok lehetnek R- vagy S-konfigurációjúak; a két vegyértékű gyűrűs telített csoportokhoz kapcsolódó szubsztituensek lehetnek cisz- vagy transz-konfigurációjúak; a >C=NR3 általános képletű csoportok és a 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok pedig E- vagy Z-konfigurációjúak lehetnek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek legalább kettő sztereogén központjuk van, így azoknak a vegyületeknek az esetében, amelyeknél az aktuális sztereokémiái konfiguráció ismeretes, a relatív R* és S* sztereojelzők használhatók a Chemical Abstracts megfelelő szabályai [Chemical Substance Name Selection Manual (Chemical Abstracts), 1982. évi kiadás, III. kötet, 20. fejezet] szerint. Azokban az esetekben, amikor az (I) általános képletű vegyületek racém cisz- és racém transz-izomjeikre szeparálásra kerülnek, vagy azokban az esetekben, amikor a racém ciszvagy racém transz-izomereket tiszta enantiomer formákra szeparáljuk, az először izolált sztereokémiái izomer formát az „A” betűvel, illetve a másodszorra izolált sztereokémiái izomer formát a „B” betűvel jelöljük. Az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomer formája - akár tiszta formában, akár elegyek formájában - a találmány oltalmi körébe tartozik.
Egyes (I) általános képletű vegyületek tautomer formájukban is létezhetnek. Bár az általános képlet konkrétan ezekre nem utal, az ilyen tautomer formákat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. így például az L helyén (a-1) általános képletű csoportot és ebben R5 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, továbbá L helyén (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoportot és ebben Y1 helyén iminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, valamint az L helyén (a-5) általános képletű csoportot és ebben R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő tautomer formákban létezhetnek. Ugyancsak a megfelelő tautomer formában létezhetnek az X helyén iminocsoportot és =Q helyén oxigénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai alatt olyan (I) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeknél egy vagy több nitrogénatom oxidálva van úgynevezett N-oxiddá, különösen olyan N-oxidokat hasznosíthatunk, amelyeknél a piperazingyűrű nitrogénatomjai közül egy vagy több N-oxidálva van.
A továbbiakban az „(I) általános képletű vegyületek” kifejezés alatt értjük magukat a vegyületeket, ezek N-oxidjait, a gyógyászatilag elfogadható addíciós sókat és a sztereokémiái izomer formákat.
Az (I) általános képletű vegyületek egy speciális csoportját alkotják azok, amelyeknél L jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; Ar3; Ar3(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; di(Ar3)(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; Ar3(3-6 szénatomot tartalmazó)alkenil-csoport; di(Ar3)(3-6 szénatomot tartalmazó)alkenil-csoport; vagy
HU 227 341 Β1 (a—1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) általános képletű csoport; és az utóbbi csoportokban
R7 jelentése Ar3; Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; di(Ar3)-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; Ar3(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-csoport; oxazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; tiazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; imidazolilcsoport; Ar3, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; Ar3(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport és halogénatom mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített imidazolilcsoport; pirrolidinilcsoport; vagy furanilcsoport;
Ar3 jelentése fenilcsoport vagy halogénatomok, illetve hidroxi-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil- és 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott 1,2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
Hét1 jelentése pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, furanil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- és piridazinilcsoport közül megválasztott monociklusos heterociklusos csoport vagy kinolinil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benztiazolil-, benzizotiazolil-, benzo-furanil- és benzo-tienil-csoportok közül megválasztott biciklusos heterociklusos csoport, mi mellett mindegyik monociklusos és biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy szénatomon halogénatomok, illetve 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy mono-, di- vagy trihalogén-metil-csoportok közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel.
Az (I) általános képletű vegyületek egy első értékes csoportját alkotják azok, amelyek esetében a helyettesítő jelentések vonatkozásában a következő megkötések közül egy vagy több értényes:
a) R1 jelentése Ar1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; vagy
b) R2 jelentése Ar2, Ar2-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy Hét1; közelebbről halogénatomok, illetve ciano-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- és (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport, még közelebbről metil- és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott 2 helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport; vagy
c) n értéke 0 vagy 1, különösen n értéke 1; vagy
d) m értéke 1; vagy
e) p értéke 1 vagy 2, különösen p értéke 1; vagy
f) =Q jelentése oxigénatom; vagy
g) X jelentése kovalens kötés, -0- vagy -NR3 képletű csoport, különösen kovalens kötés.
Az (I) általános képletű vegyületek egy második értékes csoportját alkotják azok, amelyeknél L jelentése hidrogénatom; Ar3, Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; di(Ar3)-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; Ar3-(3-6 szénatomot tartalmazó)alkenilcsoport; hidroxi-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; vagy (a-2) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom vagy Ar2; r értéke 0 vagy 1;
Y1 jelentése kovalens kötés, -0- vagy -NR3- képletű csoport; és
R7 jelentése Ar3, Ar3-(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-, di(Ar3)-metil-, pirrolidinil- vagy furanilcsoport; vagy (a-4) általános képletű csoport, amelyben
Y2 jelentése kovalens kötés vagy metiléncsoport; -A=B jelentése -CH=CH- vagy -N=CH-; és R8 jelentése hidrogénatom, (b-1) általános képletű csoport - ebben R11 jelentése metilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport - vagy (b-2) általános képletű csoport - ebben a képletben Z jelentése -0- és R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -; vagy (a-5) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogénatom; q értéke 2; és R3 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek egy harmadik értékes csoportját alkotják azok, amelyeknél q 2 vagy 4;
-A=B jelentése -CH=CH- vagy -N=CH- képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy Ar2;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy Ar3;
R7 jelentése Ar3; di(Ar3)-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; Ar3-^-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-csoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; indolinilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált indolinilcsoport; 2,3,4-trihidrokinolinilcsoport; pirrolidinilcsoport; vagy furanilcsoport;
Z jelentése -0-;
R11 jelentése halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; vagy
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Különösen értékesek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 jelentése Ar1(1-6 szénatomot tártálmazó)alkil-csoport, R2 jelentése metilcsoport és trifluor-metil-csoport közül megválasztott 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, X jelentése kovalens kötés és =Q jelentése oxigénatom.
HU 227 341 Β1
Értékesek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél n és m értéke 1 és p értéke 1 vagy 2.
Értékesek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 jelentése fenil-metil-csoport;
R2 jelentése metilcsoport és trifluor-metil-csoport közül megválasztott 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
n, m és p értéke 1;
X jelentése kovalens kötés; és =Q jelentése oxigénatom.
Ezek közül a vegyületek közül is különösen fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél L jelentése (a-2) általános képletű csoport, és ebben a csoportban
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport; r értéke 0 vagy 1;
Y1 jelentése kovalens kötés, -0- vagy -NH- képletű csoport;
R7 jelentése pirrolidinilcsoport; furanilcsoport; 1-fenilciklohexanil-csoport; difenil-metil-csoport; vagy metil- és metoxicsoportok és klóratomok közül egymástól függetlenül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport. Előnyösek azok a fentiekben említett értékes vegyületek, amelyek transz-konfigurációjúak.
Ugyancsak előnyösek az említett értékes vegyületek közül azok, amelyek cisz-konfigurációjúak.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R1 jelentése fenil-metil-csoport;
R2 jelentése metilcsoport és trifluor-metil-csoport közül megválasztott 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
n, m és p értéke 1;
X jelentése kovalens kötés;
-Q jelentése oxigénatom;
L jelentése (a-2) általános képletű csoport, és az utóbbiban
R4 jelentése hidrogénatom; n értéke 1;
Y1 jelentése iminocsoport; és
R7 jelentése 2 metilcsopottal szubsztituált fenilcsoport.
A leginkább előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, valamint ezek N-oxidjai, sztereoizomer formái és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói:
4-[ 1 -[3,5-bisz(trifl uor-m éti I )-ben zoi I ]-2-(fe η i Imetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazinacetamid;
4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)4-piperidinil]-N-(1 -fen i I-ci ki oh ex i I)-1 -pi perazi n acetamid;
1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4[4-[a-( 1 -pírról id in i l-karboni I )-benzi I]-1 -piperazinil]piperidin;
1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-4-[4-[1-[(2-metil-5oxazol i l)-m éti I ]-1H-benzi m idazol-2-i l]-1 -piperazi n i l]-2(fenil-metil)-piperidin;
4-[1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(4-trifluormetil-fenil)-metil]-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 piperazin-acetamid; és
4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(3,4-diklórfeni I)-metiI]-4-pi perid ini l]-N-(2,6-d imeti l-feni I)-1 piperazin-acetamid.
Különösen értékes sztereoizomer formák a következőkben felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, különösen (L)-almasavval képzett sóik:
(+)-(B)-transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]2-(fen i l-meti l)-4-piperidi n il]-N-(2,6-d imeti l-fen i l)-1 piperazin-acetamid; és (—)-(B)-cisz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2(feni l-metil )-4-pi perid i n i l)-N-(2,6-d i metil-fen i I )-1 piperazin-acetamid.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az A. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű vegyülettel reduktív N-alkilezésnek vetünk alá. Ezt a reduktív N-alkilezést végrehajthatjuk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például diklór-metánban, etanolban vagy toluolban vagy ezek elegyében egy megfelelő redukálószer, például egy bór-hidrid, így például nátrium-bór-hidrid, nátriumciano-bór-hidrid vagy triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében. Ha redukálószerként egy bór-hidridet használunk, akkor célszerű lehet egy komplexképző szert, így például titán(IV)-izopropilátot hasznosítani a J. Org. Chem., 55, 2552-2554 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Egy ilyen komplexképző szer használata azt eredményezheti, hogy javított a cisz/transz arány a transzizomer javára. Célszerű lehet redukálószerként hidrogént használni egy alkalmas katalizátorral, például szénhordozós palládiumkatalizátorral vagy szénhordozó platinakatalizátorral kombinációban. Ha redukálószerként hidrogént használunk, akkor előnyös lehet a reakcióelegyhez egy dehidratálószert, például alumínium-terc-butilátot adagolni. A reaktánsokban és a reakciótermékekben bizonyos funkciós csoportok nemkívánatos továbbhidrogéneződésének megelőzésére előnyös lehet a reakcióelegyhez egy megfelelő katalizátormérget, például tiofént vagy kinolin és kén keverékét adagolni. A reakciósebesség növelhető keveréssel és adott esetben megemelt hőmérsékletek és/vagy nyomás alkalmazásával.
Ennél az előállítási módszernél, illetve az ezután ismertetésre kerülő előállítási módszereknél a reakciótermékek a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetők el, majd kívánt esetben ugyancsak szokásos módszerekkel tovább tisztíthatok, így például tisztítási módszerként extrahálást, kristályosítást, eldörzsölést vagy kromatografálást hasznosítva. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a B. reakcióvázlatban bemutatott módon is úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben W1 jelentése alkalmas kilépő atom vagy csoport, például halogénatom, így például klór- vagy brómatom, vagy pedig egy szulfonil-oxi kilépőcsoport, például metánszulfonil-oxi- vagy benzolszulfonil-oxi-csoport - valamely
HU 227 341 Β1 (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást végrehajthatjuk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például egy klórozott szénhidrogénben, így például diklór-metánban; egy alkoholban, így például etanolban; vagy egy ketonban, például metil-izobutil-ketonban, egy alkalmas bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietilamin jelenlétében. Keveréssel a reakciósebesség fokozható. A reagáltatást célszerűen szobahőmérséklet és a reakció forráspontjának megfelelő hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok egymásba a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például az L helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt, azaz L’ helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (l-a) általános képletű vegyületek előállíthatok a C. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy egy megfelelő, L helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet, azaz egy (l-b) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben W2 jelentése alkalmas kilépő atom vagy csoport, például egy halogénatom, így például klór- vagy brómatom, vagy pedig egy szulfonil-oxi kilépőcsoport, például metánszulfonil-oxivagy benzol-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál említett reakciókörülményekhez hasonló reakciókörülmények között.
Az (l-b) általános képletű vegyületek előállíthatok a D. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben P1 jelentése védőcsoport, például benzilcsoport-valamely (II) általános képletű vegyülettel reduktív N-alkilezésnek vetünk alá. Ezt a reagáltatást a (II) és (lll) általános képletű vegyületek A. reakcióvázlatban bemutatott reduktív N-alkilezésére alkalmazott reakciókörülményekhez hasonló reakciókörülmények között hajthatjuk végre. Egy így kapott (l-c) általános képletű vegyületet ezt követően a védőcsoport eltávolítására a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével kezelhetjük. A P1 védőcsoport jellegétől függően az (l-c) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozhatnak.
Alternatív módon az (l-b) általános képletű vegyületek előállíthatok az E. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy először egy (VII) általános képletű piperazinszármazékot - a képletben P1 jelentése védőcsoport, például halogénatom - valamely (Vili) általános képletű vegyülettel reduktív N-alkilezésnek vetünk alá a (II) és (lll) általános képletű vegyületek reduktív N-alkilezésére az A. reakcióvázlatnál ismertetett módszerrel azonos módon, majd egy így kapott (XI) általános képletű köztiterméket ezután egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, adott esetben egy alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében. Végül egy így kapott (l-c) általános képletű vegyület védőcsoportját a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével lehasítjuk. A (l-b) általános képletű vegyületek különösen fontosak más (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok a megfelelő N-oxid-származékokká a szakirodalomból háromértékű nitrogénatom N-oxid-formává való átalakítására jól ismert módszerekkel. így például az N-oxidálási módszer általában abban áll, hogy a megfelelő (I) általános képletű kiindulási anyagot egy alkalmas szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Az e célra alkalmazható szervetlen peroxidokra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-peroxidot; alkálifémvagy alkáliföldfém-peroxidokat, például nátrium-peroxidot vagy kálium-peroxidot; alkalmas szerves peroxidokat, például peroxisavakat, így például benzol-karboperoxosavat vagy halogénszubsztituált benzol-karboperoxosavakat, például a 3-klór-benzol-karboperoxosavat; peroxo-alkánkarbonsavakat, így például a peroxoecetsavat; valamint alkil-hidroperoxidokat, például tercbutil-hidroperoxidot. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például vizet; rövid szénláncú alkanolokat, például etanolt; szénhidrogéneket, például toluolt; ketonokat, például 2-butanont; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt; és az említett oldószerek elegyeit.
A találmány szerinti eljárásokban használt kiindulási vegyületek, illetve köztitermékek ismert vegyületek és kereskedelmi forgalomban kaphatók, illetve a szakirodalomból a hasonló típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel előállíthatok. így például a (lll), (IV) és (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az F. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a 0 532 456-A számú európai szabadalmi publikációban ismertetett módszerrel analóg módon.
A (Vili) általános képletű vegyületek előállítását ugyancsak ismertetik a 0 532 456-A számú európai szabadalmi publikációban. Ugyanakkor az R1 helyén adott esetben szubsztituált Ar1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoportot vagy di(Ar1 )-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoportot, azaz R1 helyén -CH(R1a)2 általános képletű csoportot hordozó (Vili) általános képletű vegyületek, azaz a (Vili—a) általános képletű vegyületek előállíthatok a G. reakcióvázlatban bemutatott módon is.
A G. reakcióvázlat első lépésében (IX-b) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (IX-a) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk. A (IX-b) általános képletű köztitermékek (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbamát része ezután oxazolongyűrűvé ciklizálható, majd egy így kapott megfelelő (IX-c) általános képletű köztitermék (IX—d) általános képletű köztitermékké redukálható. Egy utóbbi vegyület védőcsoportját ezután lehasítjuk, amikor egy előállítani kívánt (Vili—a) általános képletű vegyületet kapunk.
Ezt követően egy így kapott (VII l-a) általános képletű köztitermék egy (IV) általános képletű vegyülettel
HU 227 341 Β1 reagáltatható, amikor egy megfelelő, R1 helyén -CH(R1a)2 általános képletű csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet, azaz egy (II—a) általános képletű vegyületet kapunk.
A (II—a) általános képletű vegyületek előállíthatok a H. reakcióvázlatban bemutatott módon is úgy, hogy először egy (IX-d) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy alkalmas bázis jelenlétében, majd egy így kapott (XII) általános képletű köztitermék védőcsoportját eltávolítjuk. Ezeket a reagáltatásokat, illetve a G. reakcióvázlatban bemutatott reagáltatásokat végrehajthatjuk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel.
Az (V) általános képletű vegyületek célszerűen előállíthatok az I. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (Vili—1) általános képletű vegyületet amely egy (Vili) általános képletű vegyület védett származéka, ahol P2 jelentése például az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport valamely (lll) általános képletű vegyülettel a korábbiakban ismertetett módon reduktív N-alkilezésnek vetünk alá, majd az így képződött köztitermék védőcsoportját eltávolítjuk.
Közelebbről az R1 helyén -CH(R1a)2 általános képletű csoportot hordozó (V) általános képletű vegyületek, azaz az (V-a) általános képletű vegyületek előállíthatok a J. reakcióvázlatban bemutatott módon. E reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat értelmében először egy (IX-c) általános képletű, ketalizált köztiterméket egy megfelelő (IX-e) általános képletű ketonná alakítunk a védőcsoport lehasítása útján, majd ezután egy (lll) általános képletű piperazin- vagy homopiperazinszármazékkal reduktív aminálást végzünk. Egy így kapott köztiterméket ezután egy alkalmas redukálószerrel egy megfelelő (V-a) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit előállíthatjuk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. így például a diasztereomerek elválaszthatók fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás technikákkal, például ellenáramú megosztással vagy folyadékkromatografálással.
A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek általában enantiomerek racém elegyei, mely elegyek az egyes enantiomerekre szeparálhatók a szakirodalomból e célra ugyancsak jól ismert módszerekkel. A kellően bázikus vagy savas racém (I) általános képletű vegyületeket megfelelő diasztereomer sókká alakíthatjuk egy alkalmas királis savval vagy királis bázissal végzett reagáltatás útján. Az így kapott diasztereomersók azután szeparálhatók például szelektív vagy frakcionált kristályosítással, majd az enantiomerek felszabadíthatok a sókból lúggal vagy savval. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formáinak szétválasztására egy alternatív módszer a folyadékkromatografálás, közelebbről királis stacioner fázison végrehajtott folyadékkromatografálás. Az ilyen tiszta sztereokémiái izomer formák előállíthatok továbbá megfelelő kiindulási anyagok tiszta izomer formáiból, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Előnyösen ha egy specifikus sztereoizomert használunk, akkor a kívánt terméket sztereospecifikus módszerrel állítjuk elő. Ebben az esetben előnyösen tiszta sztereokémiái izomer formát használunk kiindulási anyagként.
Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak abban az értelemben, hogy hatnak a tachykininreceptorokra és antagonizálják a tachykinin által kiváltott hatásokat, különösen a P anyag által kiváltott hatásokat mind in vivő, mind in vitro, így felhasználhatók a tachykinin által közvetített megbetegedések, különösen a P anyag által közvetített betegségek kezelésére.
A tachykininek - gyakran neurokininekként is említik ezeket a vegyületeket - a peptidek családjába tartalmazó vegyületek, amelyek közül eddig már ismertté vált a P anyag (angolszász rövidítéssel: SP), a neurokinin A (NKA), a neurokinin Β (NKB) és a neuropeptid K (NPK). Ezek a vegyületek természetes anyagok, megtalálhatók az emlősökben, beleértve az embert, és elosztanak a központi és a perifériális idegrendszerben, ahol neurotranszmitterként vagy neuromodulátorként hatnak. Hatásukat számos receptorszubtípus közvetíti, így például az NK3, NK2 és NK3 receptorok. A P anyag a legnagyobb affinitást az NK1 receptorok vonatkozásában mutatja, míg az NKA preferenciálisan kötődik NK2 receptorokhoz és az NKB preferenciálisan kötődik az NK3 receptorokhoz. Azonban ezeknek a tachykinineknek a szelektivitása viszonylag szerény, így fiziológiai körülmények között ezeknek a tachykinineknek bármelyike közvetíthető azáltal, hogy több mint egy fenti receptortípus aktiválásra kerül.
A P anyag és más neurokininek számos biológiai jelenségben részt vesznek, így például a fájdalom közvetítésében (fájdalomérzékelés), neurogén gyulladásban, simaizomzat összehúzódásában, vérplazma-fehérje kiválásban, értágításban, kiválasztódásban, fehérvérsejt-degranulációban, és az immunrendszer aktiválásában is. Feltételezhetően számos megbetegedést a neurokininreceptorok, különösen az NK1 receptorok P anyag és más neurokininek egy adott sejtben való túlzott kiválasztódása következtében bekövetkező aktiválódása váltja ki, ilyen sejtek például a gasztrointesztinális rendszerben a neuronális plexiform sejtek, nem velős primer szenzoros afferens neuronok, szimpatetikus és paraszimpatetikus neuronok és nem neuronális sejttípusok [lásd Longmore, J. és munkatársai: „Neurokinin Receptors”, DN&P, 8(1), 5-23 (1985. február); Regoli és munkatársai: „Receptors and Antagonists tor Substance P and Related Peptides’’, Pharmacological Rewies, 46(4), 551-599 (1994)].
A találmány szerinti vegyületek a neurokininek által közvetített hatások, különösen az NK-| receptorok útján közvetített hatások potens inhibitorai, ezért mint tachykinin antagonisták, különösen a P anyag antagonistái írhatók le, miként ez bizonyítható in vitro a későbbiekben ismertetésre kerülő, malacok koszorúerén végrehajtott, P anyag által kiváltott relaxáció antagonizálása útján. A találmány szerinti vegyületek kötési aktivitását
HU 227 341 Β1 emberi, tengerimalac és versenyegér neurokininreceptorok vonatkozásában meghatározhatjuk in vitro olyan receptormegkötési vizsgálatban, amelynél izotóppal jelzett ligandumként triciummal jelzett P anyagot használunk. A találmány szerinti vegyületek a P anyag vonatkozásában antagonista hatást fejtenek ki in vivő, miként ez bizonyítható például tengerimalacoknál a P anyag által kiváltott vérplazma-kiválasztás antogonizálása útján, vagy pedig vadászkopóknál gyógyszerrel indukált hányás antagonizálása útján [lásd Watson és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 115, 84-94 (1995)].
A tachykinin receptorok blokkolása útján a tachykininek hatásainak antagonizálásában kifejtett képességeikre, különösen az Nl·^ receptor blokkolása útján a P anyag hatásainak antagonizálásában kifejtett képességeikre tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a következőkben felsorolt, tachykininek által közvetített megbetegedések profilaktikus és terápiás kezelésére:
- fájdalom, különösen traumatikus fájdalom, így például posztoperativ fájdalom; traumatikus sérülés hatására jelentkező fájdalom, például kari izomzat fájdalma; krónikus fájdalom, például artritikus fájdalom, így például csontreumás vagy pszoriázisos ízületi gyulladásnál jelentkező fájdalom; neuropatikus fájdalom, például posztherpetikus idegfájdalom, trigeminális idegfájdalom, szegmentális vagy bordaközi idegzsába, kötőszöveti idegfájdalom, causalgia, azaz fájdalom idegsérülések vagy amputáció után, perifériális neuropátia, diabetikus neuropátia, kemoterápia által kiváltott neuropátia, az AIDS-szel összefüggő neuropátia, nyakszirti neuralgia, térdi neuralgia, nyelvi-garati neuralgia, a szimpatetikus reflex disztrófiája, fantom végtagfájdalom; fejfájás különböző formái, például migrén, akut vagy krónikus tenziós fejfájás, temperomandibuláris fájdalom, az állcsonti öböl fájdalma, úgy nevezett cluster fejfájás; fogfájás; rákos fájdalom; zsigeri eredetű fájdalom, gasztrointesztinális fájdalom; idegbecsípődéses fájdalom; sportsérülésből adódó fájdalom, menstruációs zavar, menstruális fájdalom; agyhártyagyulladás (meningitis); burokhártya-gyulladás (arachnoiditis); muszkuloszkeletális fájdalom; hátfájdalmak, például gerincszűkület; megsüllyedt porckorong; ülőidegzsába; angina; merevedéses csigolyagyulladás; köszvény; égési sérülések; hegfájdalom; viszketés; és thalamusfájdalom, beleértve a szélütés utáni thalamus-fájdalmat;
- légzőszervi és gyulladásos megbetegedések, különösen az asztma során fellépő gyulladások, influenza, krónikus bronchitisz és reumatoid ízületi gyulladás; a gasztrointesztinális rendszer gyulladásos megbetegedései, így például Crohn-megbetegedés, fekélyes vastagbélgyulladás, gyulladásos bélbetegség és nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag által kiváltott károsodások; a bőr gyulladásos megbetegedései, például a herpesz és az ekcéma; a hólyag gyulladásos megbetegedései, például a húgyhólyaggyulladás és vizeletvisszatartási nehézségek; a szem és a fogak gyulladásos megbetegedései;
- hányás, azaz émelygés, hányinger, öklendezés és folyamatos hányás, beleértve az akut hányást, elnyújtott időn átjelentkező hányást és megelőző hányást, függetlenül attól, hogy a hányást mi váltja ki, így például a gyógyszerek, például rák kemoterápiás kezelésére alkalmazott gyógyszerek, azaz például alkilezőszerek, például ciklofoszfamid, carmustime, lomustine és chlorambucil által kiváltott hányás; citotoxikus antibiotikumok, például daktinomicin, doxorubicin, mitomicin-C és belomicin által kiváltott hányás; antimetabolitok, például cytaribine, methotrexate és 5-fluor-uracil által kiváltott hányás; vinkaalkaloidák, például etopozid, vinblasztin és vinkrisztin által kiváltott hányás; és más hatóanyagok, például ciszplatin, dacarbazine, procarbazine és hidroxi-karbamid, valamint ezek kombinációi által kiváltott hányás; sugármegbetegedések, sugárkezelés, például a mellkas vagy az alhas besugárzása, beleértve a rák kezelését, során jelentkező hányás; mérgek hatására jelentkező hányás; toxinok, például metabolikus rendellenességek vagy fertőzés hatására képződő toxinok okozta hányás, így például gasztritisznél vagy bakteriális vagy virális gasztrointesztinális fertőzésnél képződött toxinok által okozott hányás; terhességi hányás; vesztibuláris rendellenességeknél, például úgynevezett motion sickness, szédülés, vertigo és Memiere-szindróma esetén jelentkező hányás; operáció utáni megbetegedéseknél jelentkező hányás; gasztrointesztinális elzáródásnál jelentkező hányás; lecsökkent gasztrointesztinális mozgékonyságnál jelentkező hányás; zsigeri fájdalmak, például miokardiális infarktus vagy hashártyagyulladás esetén jelentkező hányás; migrén esetén jelentkező hányás; megnövekedett koponyán belüli nyomás, például magasságbetegség esetén fellépő hányás; opioid fájdalomcsillapítók, például morfin szedésekor jelentkező hányás; és gyomor-nyelőcsövi reflux megbetegedés, savas emésztés, táplálék vagy ital túlzott mértékű fogyasztása esetén jelentkező hányás, savas gyomor esetén jelentkező hányás, öklendezésnél jelentkező hányás, továbbá gyomorégés, például nem rendszeresen jelentkező gyomorégés, éjszakai gyomorégés és táplálék által kiváltott gyomorégés, valamint emésztési zavarok esetén jelentkező hányás;
- a központi idegrendszer megbetegedései, közelebbről skizofrénia, mánia, időskori elmebaj vagy más kognitív rendellenességek, például Alzheimer-kór; szorongás; AIDS-szel kapcsolatos elmebaj; diabetikus neuropátia; sclerosis multiplex; depresszió; Parkinson-kór; drogfüggőség vagy különböző drogokkal való visszaélés;
- allergikus megbetegedések, különösen a bőr allergikus megbetegedései, például a csalánkiütés,
HU 227 341 Β1 és a légutak allergikus megbetegedései, például a szénanátha;
- gasztrointesztinális rendellenességek, például az irritábilis bél szindróma;
- bőrmegbetegedések, például az övsömör, nap hatására bekövetkező megégés és viszketés;
- érgörcs típusú megbetegedések, például angina, eres fejfájás és Reynaud-kór; agyi ischaemia, például subarachnoidális vérzés után fellépő cerebrális érgörcs;
- szélütés, epilepszia, fejsérülés, a gerincvelő sérülése és ischaemiás neuronális károsodás;
- rostos elfajulásos és kollagén megbetegedések, például a bőrkeményedés és euzinofil mételyfertőzés;
- az immuntevékenység növekedésével vagy szuppressziójával járó megbetegedések, például a szisztemikus bőrtuberkulózis;
- reumatikus megbetegedések, például a rostos elfajulás;
- daganatos megbetegedések;
- sejtszaporodási rendellenességek; és
- köhögés.
A találmány szerinti vegyületeknek kedvező a metabolikus stabilitásuk, ugyanakkor orális beadás esetén jó a hozzáférhetőségük. Kedvező a hatásuk fellépésének kezdete, illetve hatástartamuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képesek továbbá a központi idegrendszerbe behatolni, miként ez in vivő bizonyítható azáltal, hogy inhibitálóhatást fejtenek ki vadászegereknél a P anyag beadása által kiváltott intracerebroventrikuláris hatás következtében jelentkező viselkedésbeli változások tekintetében.
Az (I) általános képletű vegyületek említett hatékonyságukra tekintettel felhasználhatók meleg vérűek, beleértve az embert, kezelésére, tachykinin által közvetített, a korábbiakban felsorolt megbetegedések, különösen fájdalom, hányás vagy asztma kezelése céljából. Az ilyen kezelés esetén valamely (I) általános képletű vegyületből, N-oxidjából, gyógyászatilag elfogadható addíciós sójából vagy lehetséges sztereoizomer formájából tachykininantagonizáló mennyiséget adunk be szisztemikusan a meleg vérűeknek. így a találmány az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerek, különösen fájdalom, hányás vagy asztma kezelésére alkalmas gyógyszerek előállításánál való alkalmazására is vonatkozik.
A beadás egyszerűsítése céljából a találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítményekké alakíthatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából a hatóanyag - akár szabad bázis, akár addíciós só formájában - hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal bensőségesen összekeverjük, majd a kapott keveréket szokásos módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az ilyen gyógyászati készítmények célszerűen olyan dózisegységek formájában lehetnek, amelyek előnyösen orális, rektális vagy parenterális alkalmazásra hasznosíthatók. így például orális beadásra alkalmas dózisegységek előállítása céljából hasznosíthatunk szokásos gyógyszergyártási hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat, folyékony halmazállapotú, orálisan adagolható készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek vagy oldatok előállítása esetén; vagy pedig szilárd halmazállapotú hordozóanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat például porok, pilulák, kapszulák és tabletták előállítása esetén. Beadásuk egyszerűségére tekintettel a tabletták és kapszulák a leginkább előnyös orális dózisegységet jelentik, mely esetben nyilvánvalóan szilárd halmazállapotú gyógyszergyártási segédanyagokat használunk. Parenterális beadásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis túlnyomó részben, bár más komponensek, így például az oldódást elősegítő komponensek is hasznosíthatók. Az injektálható oldatok előállíthatok például olyan hordozóanyagokkal, amelyek alapja fiziológiás konyhasóoldat, glükózoldat vagy fiziológiás konyhasóoldat és glükózoldat elegye. Nyújtott hatás elérése céljából az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó injektálható oldatokat olajos közegűként állítjuk elő. E célra megfelelő olajként megemlíthetjük például a földimogyoró-olajat, szezámolajat, gyapotmagolajat, kukoricaolajat, szójababolajat, hosszú szénláncú zsírsavak glicerinnel alkotott, szintetikus észtereit, valamint ezeknek az olajoknak, illetve más olajoknak a keverékeit. Az injektálható szuszpenziók előállíthatok alkalmas folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal és szuszpendálószerekkel. Perkután beadásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag mellett adott esetben penetrálást növelő ágenst és/vagy alkalmas nedvesítőszert hasznosítunk, adott esetben kisebb mennyiségekben további alkalmas segédanyagokkal kombinációban, mely anyagok azonban nem okozhatnak jelentősen hátrányos hatást a bőr vonatkozásában. Ezek az adalék anyagok elősegíthetik a bőrre való juttatást és/vagy hasznosak lehetnek az előállítani kívánt készítmények gyártásánál. Az ilyen készítményeket különböző módon hasznosíthatjuk, például transzdermális tapaszként, kenőcsként vagy egyéb módon való helyi kezelésre. Vizes kompozíciók előállításához alkalmasabbak az (I) általános képletű vegyületek savval vagy bázissal alkotott sói, minthogy megnövelt a vízoldékonyságuk a megfelelő szabad bázisos vagy savas formához képest.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben az (I) általános képletű vegyületek szolubilitásának és/vagy stabilitásának fokozása céljából előnyös lehet α-, β- vagy γ-ciklodextrinnek vagy ezek származékainak, közelebbről hidroxi-alkil-szubsztituált ciklodextrineknek, így például a 2-hidroxi-propil^-ciklodextrinnek a használata. Ko-oldószerként például alkoholok használata szintén növelheti az (I) általános képletű vegyületek szolubilitását és/vagy stabilitását a találmány szerinti gyógyászati készítményekben.
Különösen előnyös lehet a fentiekben ismertetett gyógyászati készítményeket a beadás egyszerűsége és a beadandó dózis uniformitása mint szempontok fi10
HU 227 341 Β1 gyelembevételével dózisegységek formájában hasznosítani. Az ilyen dózisegységek fizikailag diszkrét egységek, amelyek alkalmasak azonos hatóanyag-mennyiségnek a szervezetbe való juttatására. Mindegyik dózisegység a hatóanyagból olyan, előre kiszámított mennyiséget tartalmaz, amellyel biztosítani lehet a kívánt terápiás hatást. A dózisegység a hatóanyagon kívül szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz. Az ilyen dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a megosztott vagy bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, kávéskanállal vagy evőkanállal beadható gyógyászati készítményeket, valamint ezek többszörös csomagolásait.
A tachykinin által közvetített megbetegedések kezelésében jártas szakember számára a konkrét esetben alkalmazott napi dózis meghatározása rutinfeladat. A hatásos napi terápiás dózis mintegy 0,001 mg/kg és mintegy 40 mg/kg, előnyösebben mintegy napi 0,01 mg/kg és mintegy 5 mg/kg közötti lehet a test tömegére vonatkoztatva. Célszerű lehet a napi terápiás dózist egyszerre vagy nap során elosztva kettő, három, négy vagy több szubdózisban beadni. Ezek a szubdózisok formázhatók egységdózisokként, például egységenként 0,05 mg és 500 mg, közelebbről 0,5 mg és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot hasznosítva.
A beadáskor alkalmazott pontos dózis és a beadás gyakorisága függ többek között az alkalmazott (I) általános képletű vegyület típusától, a kezelendő állapot jellegétől és súlyosságától, a kezelendő beteg korától, testtömegétől és általános fizikai állapotától, valamint az alkalmazott egyéb gyógykezelés jellegétől, miként ezt az adott területen jártas szakemberek jól tudják. Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett dózistartományoknál használhatók alacsonyabb vagy nagyobb hatásos napi dózisok a kezelt beteg reakciójától és/vagy a kezelőorvos megítélésétől függően, így a fenti dózistartományok csak tájékoztató jellegűek.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a „THF rövidítés tetrahidrofuránra, a „DIPE” rövidítés diizopropil-éterre, a „DCM” rövidítés diklór-metánra és a „DMF” rövidítés Ν,Ν-dimetil-formamidra utal.
A) Köztitermékek előállítása
A.1. példa
a) 13 g, az 532 456 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon előállított (±)-1,1 -dimetil-7(fenil-metil)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát 130 ml 6 N vizes sósavoldattal készült elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 50 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet a következő reakciólépésben felhasználjuk.
Ez a szűrlet tartalmaz (±)-2-(fenil-metil)-4-piperidinont (1. köztitermék).
b) Az előző lépésben ismertetett módon előállított szűrlet, 7,4 g 3,5-dimetil-benzoil-klorid és 11 ml trietilamin keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DIPE-ből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 7,44 g (58%) mennyiségben a 107,8 °C olvadáspontú (±)-1-(3,5-dimetil-benzoil)-2-(fenil-metil)-4-piperidinont (2. köztitermék) kapjuk.
A.2. példa
33,34 g, az 532 456 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható (±)-1,1-dimetil-7(fenil-metil)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-karboxilát 250 ml 6 N vizes sósavoldattal készült elegyét 70 °C hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd lehűtjük, 25 °C-ról hűtés közben nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 100 ml DCM-mel extraháljuk. Az extraktumot elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Ezután 20,2 g trietil-amint, majd kis mennyiségű DCM-ben oldott 27,7 g 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoilkloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően vízzel extrahálást végzünk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DIPE-ből kristályosítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ekkor 18,34 g mennyiségű terméket kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, majd a maradékot DIPE-ből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, amikor 6,51 g mennyiségben kapunk terméket. A két termékfrakciót egyesítjük, majd víz és DCM elegyével felvesszük, a kapott oldatot pedig nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezután extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor 16,14 g (38%) mennyiségben a 102,5 °C olvadáspontú (±)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4piperidinont (3. köztitermék) kapjuk.
A. 3. példa
2,13 g pirrolidin és 6,06 g trietil-amin 100 ml DCMmel készült keverékét -10 °C hőmérsékleten keverjük, és eközben lassan, cseppenként hozzáadunk 5,67 g 2-klór-2-fenil-acetil-kloridot. A adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután víz és kálium-karbonát elegyével extrahálást végzünk, majd az elkülönített szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DIPE-ből kristályosítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ekkor 3,25 g (48%) mennyiségben egy első termékfrakciót kapunk. Az anyalúgot elválasztjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DIPE-ből kristályosítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 0,29 g (5%) mennyiségben egy második termékfrakciót kapunk. A két frakciót egyesítjük, amikor 3,54 g (53%) mennyiségben a 88,5 °C olvadáspontú (±)-1-(2-klór-2fenil-acetil)-pirrolidint (4. köztitermék) kapjuk.
HU 227 341 Β1
A.4. példa
6,1 g 3,5-dimetil-fenol 50 ml DMF-fel készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 2 g nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, és ezután 30 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 9,45 g 2-klór-2-fenil-acetil-klorid 50 ml DMF-fel készült oldatához. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd 5 ml víz hozzáadása útján a reagálatlan nátrium-hidridet elbontjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet DCM-mel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként hexán és DIPE 100:0, 98:2 és végül 95:5 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, amikor 10,82 g (79%) mennyiségű maradékot kapunk. Ebből a maradékból egy kis mennyiséget DIPE-ből kristályosítunk, a kivált csapadékot kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. így 1 g mennyiségben a 79,0 °C olvadáspontú (±)-3,5-dimetil-fenil-a-klór-fenilacetátot (5. köztitermék) kapjuk.
A.5. példa
a) 0,0127 mól (±)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]2-(fenil-metil)-4-( 1 -piperazinil)-piperidin, 0,013 mól klór-acetonitril és 0,013 mól nátrium-karbonát 100 ml metil-izobutil-ketonnal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 99,5:0,5 és végül 99:1 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Ekkor 3,64 g (53%) mennyiségben (±)-cisz-1 -[3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzoil]-4-[4-(ciano-metil)-1 -piperazinil]-2-(fenil-metil)-piperidint (6. köztitermék) kapunk.
b) 0,0067 mól 6. köztitermék és 150 ml THF keverékét 1 g Raney-nikkel mint katalizátor jelenlétében 20 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Ekkor 3,77 g mennyiségben (±)-cisz-4-[4-(2-am i no-eti I )-1 -pi perazi n i l]-1 -[3,5-(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-piperidint (7. köztitermék) kapunk.
A. 6. példa
0,2 mól 1-(fenil-metil)-4-piperidinon és 0,2 mól 1-metil-piperazin 500 ml metanollal készült keverékét 2,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 8 órán át hidrogénezzük, majd a hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz hozzáadjuk 0,2 mól di-terc-butil-dikarbonát 500 ml THF-fel készült oldatát, majd 2,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében újabb hidrogénezést végzünk. A hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 45,3 g (80%) mennyiségben 1,1dimetil-etil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -piperidin-karboxilátot (8. köztitermék) kapunk.
A. 7. példa
a) 0,4 mól 4-metoxi-piridin 1000 ml THF-fel készült keverékét keverés közben 2-propanolból és szárazjégből álló fürdőben lehűtjük, majd ezután hozzáadunk cseppenként 0,4 mól klór-hangyasav-etil-észtert, majd hűtés közben további 3 órán át keverést végzünk, a I. keveréket kapva. Egy másik gömblombikban Grignardreagenst állítunk elő a következőképpen: kis mennyiségű dietil-éterben 0,44 mól fém-magnéziumot keverünk, majd egy kevés elemi jódot adagolunk, ezt követően pedig egy kevés 1,2-diklór-4-(klór-metil)-benzolt. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd cseppenként beadagoljuk 0,4 mól 1,2-diklór-4-(klór-metil)-benzol 600 ml dietiléterrel készült oldatát. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, a II. keveréket kapva. A Grignard-reagensről az oldószert dekantáljuk, majd hozzáadjuk a maradékot -40 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten a I. keverékhez. Az ekkor kapott keveréket keverjük, hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten azután egy órán át keverjük, majd 800 ml 10%-os vizes sósavoldatot adunk hozzá, a keverést 30 percen át folytatjuk és ezután diklór-metánt adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. így 57,8 g (44%) mennyiségben (±)-etil-6-[(3,4-diklór-feni I )-meti l]-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-1 -pi ridin-karboxilátot (9. köztitermék) kapunk.
b) Nitrogéngázáram alatt 0,176 mól 9. köztitermék 880 ml THF-nek készült oldatát keverjük, illetve -78 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután ezen a hőmérsékleten cseppenként beadagolunk 0,264 mól L-szelektridet, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük, ezt követően pedig vízbe öntjük. A vizes elegyhez DIPE-t adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 20,2 g (34,8%) mennyiségben (±)-etil-2-[(3,4-diklórfenil)-metil]-4-oxo-1 -piperidin-karboxilátot (10. köztitermék) kapunk.
c) 0,0224 mól 10. köztitermék 11 ml DCM-mel készült elegyéhez hozzáadunk 0,0269 mól titán(IV)-izopropilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután beadagolunk 0,0224 mól nátrium-ciano-bór-hidridet, ezt követően pedig 10 ml etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezt követően
HU 227 341 Β1 vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet keverjük. Ezután diklór-metánt adagolunk, majd ismét keverést végzünk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0 és 98:2 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot fordított fázisú kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként 0,5%-os vizes ammónium-acetát-oldat és metanol 20:80 térfogatarányú elegyét használva. Két tiszta frakciót gyűjtünk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot megszárítjuk, majd megőröljük. így 2 g (16%) mennyiségben (±)-etil-transz-2-[(3,4-diklór-fenil)-metil]4-[4-[2-[(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-oxo-etil]-1 -piperazinil]-1 -piperidin-karboxilátot (11. köztitermék) és 3,5 g (28%) mennyiségben (±)-etil-cisz-2-[(3,4-diklór-fenil)metil]-4-[4-[2-[(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-oxo-etil]-1 -piperazinil]-1-piperidin-karboxilátot (12. köztitermék) kapunk.
d) 0,0034 mól 11. köztitermék és 0,034 mól káliumhidroxid 150 ml 2-propanollal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük diklór-metán és víz elegyével. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanolos ammónium-hidroxid-oldat 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 0,5 g (30%) mennyiségben (±)-transz-4-[2-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-4-piperidinil]N-(2,6-dimetil-fenil)-1-piperazin-acetamidot (13. köztitermék) kapunk.
A.8. példa
a) 0,06 mól 1,1-dimetil-etil-1,4-dioxo-8-aza-spiro[4,5]-8-karboxilát 22,6 ml Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etiléndiamin és 100 ml dietil-éter elegyével készült keverékéhez hozzáadunk 0,066 mól szek-butil-lítiumot, majd -78 °C hőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 0,07 mól 3,5-difluorbenzaldehidet. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 50 ml vizet és DIPE-t adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd ismételt bepárlást végzünk. így 23 g mennyiségben (±)-1,1 -dimetil-etil-7[(3,5-difluor-fenil)-h idroxi-metil]-1,4-dioxo-8-aza-spiro[4,5]-8-karboxilátot (14. köztitermék) kapunk.
b) Keverés közben 0,06 mól 14. köztitermék és 0,72 g 2-metil-2-propanol-káliumsó 110 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot petroléter és kis mennyiségű víz elegyében keverjük, majd dekantálást végzünk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 99:1 és végül 98:2 térfogatarányú elegyeit használva. A két tiszta termékfrakciót elkülönítjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. így 9,2 g (49%) mennyiségben (±)-3-(3,5-difl uor-fen i I )-tetrah id rospiro[ 1,3-d i oxolán-2,5’(3’H)-1H-oxazolo[3,4-a]piridin]-1-ont (15. köztitermék) kapunk.
c) 0,03 mól 15. köztitermék 250 ml metanollal készült keverékét 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, majd a hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 98:2 és 95:5 térfogatarányú elegyeit, illetve végül diklór-metán és metanolos ammónium-hidroxid-oldat 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 1,9 g (39%) mennyiségben (±)-7-[(3,5-difl uor-fen i I )-meti I)-1,4-dioxo8-aza-spiro[4,5]dekánt (16. köztitermék) kapunk.
d) 0,012 mól 16. köztitermék 30 ml 5 N sósavoldattal készült keverékét 75 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, ezt követően pedig jég és vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékébe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szűrjük. így 2,7 g mennyiségben (±)-2-[(3,4-difluor-fenil)-metil]-4-piperidinont (7. köztitermék) kapunk.
e) Keverés közben 0,012 mól 17. köztitermék és 0,024 mól Ν,Ν-dietil-etán-amin keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 0,012 mól 3,5-trifluor-metil-benzoilklorid kis mennyiségű metilén-kloriddal készült keverékét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük és ezután vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0 és 99,5:0,5 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 2,7 g (48%) mennyiségben (±)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(3,5-difluor-fenil)-metil]-4-piperidinont (18. köztitermék) kapunk.
A.9. példa
-78 °C hőmérsékleten nitrogéngázáramban 0,57 mól 1,1-dimetil-etil-1,4-dioxo-8-aza-spiro[4,5]-8karboxilát és 1,14 mól Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etiléndiamin 1000 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 0,63 mól szek-butil-lítiumot, majd az adagolás befejezése után egy órával 0,57 mól 3-(trifluor-metil)benzaldehid 200 ml dietil-éterrel készült keverékét. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd beadagoljuk 0,2 mól 2-metil-2-propanol-káliumsó 500 ml
HU 227 341 Β1 toluollal készült keverékét. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot telített vizes ammónium-klorid-oldattal melegítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DIPE-ben szuszpendáljuk, majd kiszűrjük és szárítjuk. Ezt a frakciót azután feloldjuk 250 ml metanolban, majd a kapott oldatot 3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogénezzük. A hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Ezt a kapott terméket feloldjuk 100 ml 6 N sósavoldat és 100 ml metanol elegyében, majd az így kapott keveréket 50 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután a szerves oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott koncentrátumot telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 48,5 g (70%) mennyiségben (±)-2-[[4-(trifluor-metil)-fenil]-metil]-4-piperidinont (19. köztitermék) kapunk.
A. 10. példa
a) 0,5 mól etil-p-oxo-fenil-butanoát és 0,5 mól benzil-amin 500 ml toluollal készült keverékét 120 °C hőmérsékleten és 100 kg nyomáson hidrogénezzük egy éjszakán át 5 g Cu2Cr2O5 és 10 g CaO jelenlétében. A hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 29,7 g mennyiségben (±)-etil-N,2-bisz(fenil-metil)-p-alanint (20. köztitermék) kapunk.
b) 0,2 mól 20. köztitermék 250 ml DMF-fel készült keverékéhez hozzáadunk 0,3 mól klór-ecetsav-etil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyhez keverés közben 0,4 mól trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot pedig felvesszük víz és diklór-metán elegyével. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. így 76,6 g mennyiségben (±)-etil-3-[(2-etoxi-2-oxo-etil)-(fenil-metil)-amino]-fenil-butanoátot (21. köztitermék) kapunk.
c) Nitrogéngázáramban 0,2 mól 21. köztiterméket 80 °C hőmérsékletre felmelegítünk, majd 44 g nátriummetilátot adunk hozzá, és az így kapott keveréket 80 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 170 ml vizet és 60 ml 6 N sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd lehűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és acetonitril 100:0 és 96:4 közötti térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 7,8 g mennyiségben (±)-1,5bisz(fenil-metil)-3-pirrolidinont (22. köztitermék) kapunk.
d) 0,027 mól 22. köztitermék és 0,03 mól metánszulfonsav 200 ml THF-fel készült keverékét 2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, majd hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, (±)-5(fenil-metil)-3-pirrolidinon 1:1 mólarányú metán-szulfonátsóját (23. köztitermék) kapva.
e) 0,027 mól 23. köztitermékhez hozzáadunk 0,03 mól 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, majd keverés után 0,1 mól trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 1,4 g mennyiségben (±)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzoil]-5(fenil-metil)-3-pirrolidinont (24. köztitermék) kapunk.
B) Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
B. 1. példa
a) 21,5 g 3. köztitermék és 8,81 g 1 -(fenil-metil)-piperazin 35 ml DCM-mel készült keverékéhez hozzáadunk 16,5 g titán(IV)-izopropilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután 2,85 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 70 ml etanolt adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml vizet és DCM-et adagolunk, majd a kapott kétfázisú elegyet Dicalite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, a szűrőn maradt anyagot pedig DCM-mel mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 7,93 g (26,9%) mennyiségben a 143,8 °C olvadáspontú (±)-cisz-1-[3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-[4-(fenil-metil)-1 -piperazinilj-piperidint (16. vegyület) kapjuk.
b) Az anyalúgot koncentráljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 99:1, 98:2 és végül 97:3 térfogatarányú elegyeit használva. A kívánt frakciókat [(A) és (B)] elkülönítjük, majd az oldószert mindkét frakcióból elpárologtatjuk. Az A-izomert acetonitrilből kristályosítjuk, kiszűrjük és szárítjuk. így 1,11 g (4%) mennyiségben a 16. vegyületet
HU 227 341 Β1 kapjuk. A B izomer tiszta frakcióit koncentráljuk, amikor 5,9 g (20%) mennyiségben (±)-transz-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-[4(fenil-metil)-1 -piperazinilj-piperidint kapunk. A B izomer nem tiszta frakcióit összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot fumarátsóvá alakítjuk 1:2 mólarányban etanolban. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,89 g mennyiségben (±)-transz-1-[3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-[4-(fenil-metil)-1-piperazinil]-piperidin 240,3 °C olvadáspontú, 1:2 mólarányú (E)-2-butén-dikarboxilát-sóját (17. vegyület) kapjuk.
B.2. példa
8,4 g 16. vegyület 250 ml metanollal készült keverékét 50 °C hőmérsékleten 2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, majd a hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 7 g (100%) mennyiségben (±)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-(1 -piperazinil)-piperidint (15. vegyület) kapunk.
B.3. példa
a) 17,16 g 3. köztitermék és 9,88 g N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamid 20 ml DCM-mel készült keverékéhez hozzáadunk 13,2 g titán(IV)-izopropilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keverjük. Ezután 2,52 g nátrium-ciano-bórhidrid 20 ml etanollal készült oldatát adagoljuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután 10 ml vizet adagolunk, majd 800 ml DCM-mel extrahálást végzünk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes elegyet DCM-mel extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot előzetes tisztításnak vetjük alá szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Ekkor g mennyiségben transz-racemátot kapunk. Ezután rezolválást hajtunk végre úgy, hogy Chiralcel OD márkanevű stacioner fázison tisztítást végzünk, eluálószerként 100%-os metanolt használva. A kétféle előállítani kívánt transz-frakciót elkülönítjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk, egyrészt 1,75 g mennyiségben 1. frakciót, másrészt 2 g mennyiségben 2. frakciót kapva. Az 1. frakciót ezután feloldjuk DCM-ben, majd az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot megszárítjuk, amikor 1,55 g (6%) mennyiségben a 97,4 °C olvadáspontú (—)-(A)-transz-4-[ 1 -[3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamidot (26. vegyület) kapjuk. A vegyület fajlagos forgatóképessége [ot]D=—5,810 (c=1% DMF). A 2. frakciót feloldjuk DCM-ben, majd az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szárítjuk, amikor 1,76 g (6%) mennyiségben a 96,8 °C olvadáspontú (+)-(B)-transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperidinil)-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamidot (27. vegyület) kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]D=+5,71° (c=1% DMF).
b) A 27. vegyületet feloldjuk meleg 2-propanolban, majd ezután (L)-almasavval alkotott sóvá alakítjuk (L)almasav 2-propanollal alkotott oldatával. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így a (+)-(B)-transz-4[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperid i n il]-N-(2,6-d i meti l-fen il)-1 -piperazin-acetamid (L)-almasavval 1:1 mólarányban alkotott sóját (95. vegyület) kapjuk.
B.4. példa
2,5 g 15. vegyület, 1,65 g 5. köztitermék és 0,64 g nátrium-karbonát 50 ml metil-izobutil-ketonnal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd mossuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0 és 99,5:0,5 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 1,59 g (43%) mennyiségben a 88,1 °C olvadáspontú (±)-3,5-dimetilfenil-cisz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-a-fenil-1 -piperazin-acetátot (43. vegyület) kapjuk.
B.5. példa
3,2 g 2. köztitermék, 2,5 g 1 -(difenil-metil)-piperazin és 2 g alumínium-tributilát 250 ml toluollal készült keverékét 48 órán át 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük, 2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 1 ml 4%-os tiofénoldat jelenlétében. 1 mólekvivalens hidrogéngáz felvétele után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0 és 90:10 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Kétféle tiszta frakciót különítünk el, majd az oldószereket mindkettőből elpárologtatjuk, egyrészt egy 1. maradékot, másrészt egy 2. maradékot kapva. Az 1. maradékot DIPE-ben szuszpendáljuk, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 0,94 g (17%) mennyiségben a 100,8 °C olvadáspontú (±)-cisz-1(dimetil-benzoil)-4-[4-(difenil-metil)-1 -piperazi nil]-2(fenil-metil)-piperidint (12. vegyület) kapjuk. A 2. maradék szárítása útján 0,2 g (3,6%) mennyiségben (±)transz-1 -(dimetil-benzoil)-4-[4-(difenil-metil)-1 -piperazinil]-2-(fenil-metil)-piperidint (13. vegyület) kapunk.
B.6. példa
0,005 mól 15. vegyület és 0,006 mól 1,2-epoxi-etilbenzol 50 ml metanollal készült keverékét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot üvegszűrőre felvitt szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0,
HU 227 341 Β1
99:1 és 98:2 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot HPLC alkalmazásával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán és metanol 98:2 és 95:5 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Kétféle tiszta frakciót különítünk el, az oldószereket mindkettőből elpárologtatjuk. Mindkét maradékot megszárítjuk, amikor egyrészt 0,7 g (23%) mennyiségben (±)-cisz-1 -[3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzoil]-4-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-piperidint (60. vegyület), másrészt 0,23 g (7%) mennyiségben (±)-cisz-1 -[3,5-biszftrifluor-metil)-benzoil]-4-[4-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-piperidint (61. vegyület) kapunk.
B. 7. példa
0,005 mól 15. vegyület, 0,005 mól 2-klór-1-[(2-metil-5-oxazoliI)-metiI)]-1 H-benzimidazol és 0,005 mól réz keverékét 140 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, diklór-metánban feloldjuk, a kapott oldatot szűrjük, a szűrletet pedig diklór-metánnal, majd híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 99,5:0,5, 99:1, 98,5:1,5 és 98:2 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot megszárítjuk, amikor 1,42 g (40%) mennyiségben (±)-cisz-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-4-[4-[1 -[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-1 H-benzimidazol-2-il]-1-piperazinil]-2-(fenil-metil)-piperidint (70. vegyület) kapunk.
B.8. példa
0,0033 7. köztitermék és 0,0035 mól 3,5-dimetilbenzoil-klorid 50 ml DCM-mel készült keverékét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 0,007 mól trietil-amint adunk hozzá, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Ezután vizet adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szűrjük, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban 1:1 mólarányú fumarátsóvá alakítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. A maradékot ezután nátrium-hidroxiddal szabad bázissá alakítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. A maradékot ezután üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 99,5:0,5, 99:1, 98:2 és 97:3 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk, amikor 0,8 g (36%) mennyiségben (±)-cisz-N-[2-[4-[1 -[3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperidinil]1-piperazinil]-etil]-3,5-dimetil-benzamidot (116. vegyület) kapunk.
B.9. példa
0,004 mól, a B.4. példában ismertetett módon előállított 74. vegyület 150 ml metanollal készült keverékét °C hőmérsékleten hidrogénezzük 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 1 ml 4%-os tiofénoldat jelenlétében, majd a hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot DIPE-ből kristályosítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, DIPE-vel mossuk és szárítjuk. Ezután az anyagot toluolban feloldjuk, a kapott oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot DIPE-ben szuszpendáljuk, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ezt az anyagot ezután 1:2 mólarányú fumarátsóvá alakítjuk 0,52 g fumársav etanollal készült, meleg oldatával. Az így kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 0,91 g (25%) mennyiségben a (±)-cisz-N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-4[1-[3,5-(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperidinil]-1-piperazin-acetamid fumársavval 1:2 mólarányban képzett sóját, azaz (E)-2-butén-dikarbonsavval képzett sóját (129. vegyület) kapjuk.
B.10. példa
Nitrogéngázáramban -78 °C hőmérsékleten 0,05 mól 1,1 -dimetil-etil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -piperidin-karboxilát és 0,1 mól Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilén-diamin 50 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 0,055 mól szek-butil-lítiumot, majd az adagolás befejezése után két órával beadagoljuk 0,05 mól benzaldehid 50 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 25 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, ezután pedig diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz hozzáadjuk 0,02 mól 2-metil-2-propanol-káliumsó 100 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott keveréket 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, ezután diklór-metánnal extraháljuk és dekantálást végzünk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 150 ml metanolban, majd a kapott oldatot hidrogénezzük 3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 20 ml DCM és 2 ml trietil-amin elegyében, majd a kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten 0,0087 mól 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adunk. Az adagolás befejezése után egy órával vizet adunk a reakcióelegyhez, majd diklór-metánnal extrahálást vég16
HU 227 341 Β1 zünk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban 1:2 mólarányú (E)-2-butén-dikarboxilátsóvá alakítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,7 g (74%) mennyiségben a (±)-cisz-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-4-(4-metil-1 -piperarinil)-2-(fenil-metil)-piperidin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott sóját (130. vegyület) kapjuk.
B.12. példa
0,005 mól 15. vegyület, 0,0055 mól N-[2-(3,4-diklórfenil)-4-[(metil-szulfonil)-oxi]-butil]-N-metil-benzamid és 0,0055 mól nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml etanollal készült keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot szeparáljuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrön szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 99:1,98:2 és 97:3 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban 1:2 mólarányú fumarátsóvá alakítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,42 g (27%) mennyiségben a (±)-cisz-N-[4-[4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperidinil]-1 -piperazinil]-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-metil-benzamid (E)2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sóját (93. vegyület) kapjuk.
B.13. példa
0,0058 mól (±)-1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2[(3,5-difluor-fenil)-metil]-4-piperidinon, 0,0058 mól N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazin-acetam id és 0,0064 mól titán(IV)-izopropilát 5 ml 2-propanollal készült keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 0,0116 mól nátrium-bórhidridet és 15 ml etanolt. Az így kapott reakcióelegyet két napon át keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá és 10 percen át keverést végzünk. Ezután 200 ml diklórmetánt adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen HPLC segítségével tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 és 90:10 közötti térfogatarányú elegyeit használva 30 perc leforgása alatt. Ekkor kétféle tiszta frakciót, az F1. és F2. frakciókat gyűjtjük, mindegyikből az oldószert elpárologtatva. Az F1. frakciót RP18 márkanevű töltettel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0,5%-os vizes ammónium-acetát-oldat és acetonitril 40:60 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk, amikor 0,33 g (8%) mennyiségben (±)cisz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil]-2-[(3,5-difluorfenil)-metil]-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazin-acetamidot (132. vegyület) kapunk. Az F2. frakciót szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve diklór-metán és metanol 100:0 és 92:8 közötti térfogatarányú elegyeivel 30 perc leforgása alatt. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk, amikor 0,24 g (6%) mennyiségben (±)transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(3,5-difluor-fenil)-metil]-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazin-acetamidot (133. vegyület) kapunk.
6.14. példa
0,001 mól (±)-transz-4-[2-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-4piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazin-acetamid 20 ml DCM-mel készült keverékéhez hozzáadunk 0,0011 mól 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 5 percen át keverjük és ezután 2 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,32 g (44%) mennyiségben (±)-transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil]-2-[(3,4-diklór-fenil)-metil]-4-piperidinil]N-(2,6-dimetil-fenil)-1-piperazin-acetamidot (139. vegyület) kapunk.
β. 15. példa
0,01 mól 15. vegyület és 0,01 mól imidazo[1,2-a]piridin-2-karboxaldehid 250 ml metanollal készült keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át hidrogénezzük 2 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 2 ml 4%-os tiofénoldat jelenlétében, majd a hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:0, 99:1, 98:2, 97:3 és 96:4 térfogatarányú elegyeit használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban 1:2 mólarányú fumarátsóvá alakítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,8 g (32%) mennyiségben a (±)-cisz-1 -[3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzoil]-4-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il-metil)-1 -piperazinil]-2-(fenil-metil)piperidin (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sóját (111. vegyület) kapjuk.
B.16. példa
0,003 mól (+)-(B)-transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamid 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,003 mól fumársav 15 ml etanollal
HU 227 341 Β1 készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 7 napon állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,2 g mennyiségben a (B)-transz-4[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-feniI)-1 -piperazin-acetamid (E)-2butén-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott sóját (128. vegyület) kapjuk.
B.17. példa
0,0037 mól (±)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-5(fenil-metil)-3-pirrolidinon és 0,0037 mól N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamid 150 ml metanollal készült keverékét 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 1 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 1 ml tiofénoldat jelenlétében. A hidrogéngáz felvételének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk, majd DIPE-ből kristályosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,35 g (15%) mennyiségben (±)-cisz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-5-(fenil-metil)-3-pirrolidinil)-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazin-acetamidot (131. vegyület) kapunk.
B.18. példa
0,0004 mól 3,4-diklór-fenil-ecetsav és 0,080 g 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 5 ml DCM-mel készült oldatához hozzáadunk 0,0043 mól (±)-cisz-1-(fenil-metil)-4[2-(fenil-metil)-1 -piperidinilj-piperazint, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben nitrogéngáz-áramban jégből és etanolból álló fürdőben lehűtjük. Ezután cseppenként trietil-amint, majd 0,120 g 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 5 ml DCMmel készült oldatát adagoljuk. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngázáramban szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet diklór-metánnal addig hígítjuk, míg 15 ml össztérfogatot el nem érünk. Ezután a kivált terméket elkülönítjük, majd HPLC segítségével tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként 20 percen át 125 ml/perc átfolyási sebesség mellett diklór-metán és metanol 100:0 és 90:10 közötti térfogatarányú elegyeit használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így
0,020 g mennyiségben (±)-cisz-1-[(3,4-diklór-fenil)-acetil]-2-(fenil-metil)-4-[4-(fenil-metil)-1 -piperazinilj-piperidint (181. vegyület) kapunk.
6.19. példa
0,0025 mól (±)-transz-N-(2,6-dimetil-fenil)-4[2-(fenil-metil)-4-piperidinil]-1 -piperazin-acetamid 15 ml DCM-mel készült keverékéhez hozzáadjuk 0,0025 mól 3,5-bisz(trifluor-metil)-1 -izocianáto-benzol 10 ml DCMmel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,66 g (40%) mennyiségben (±)-transz-4-[1 -[[[3,5-bisz(trifluor-metiI)fen il]-ami no]-karbonil]-2-(feni l-meti I )-4-pi peridi ni I]N-(2,6-dimetil-fenil)-1-piperazin-acetamidot (143. vegyület) kapunk.
B.20. példa
0,01 mól (±)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2[[3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-metil]-4-piperidinon és 0,01 mól N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazin-acetamid 150 ml 2-propanollal készült keverékét 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 2 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor, 2,84 g titán(IV)-izopropilát és 1 ml tiofénoldat jelenlétében. Miután a hidrogéngáz felvétele befejeződött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük díklór-metán és víz elegyével, majd a szerves fázist elválasztjuk, többször vízzel mossuk, szárítjuk, Dicalite márkanevű szűrőanyag fölött szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott frakciót HPLC segítségével szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. Két tiszta frakciót különítünk el, ezekből az oldószert elpárologtatjuk. A maradékokat megszárítjuk, így egyrészt 0,72 g (10%) mennyiségben (±)-cisz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[[3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]metil]-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazinacetamidot (140. vegyület), másrészt 0,88 g (12%) mennyiségben (±)-transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil]-2-[[3-fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-metil]-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperarin-acetamidot (141. vegyület) kapunk.
Az 1-4. táblázatokban olyan (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel, amelyek az előzőekben ismertetett példák valamelyikében leírt módon állíthatók elő.
1. táblázat (ld) általános képletű vegyületek
A vegy. sz. Előáll, példa sz. -L Fizikai állandók (o. p.^olvadáspont)
1. 6. -H (±)-cisz
2. 6. -H (+)-transz
HU 227 341 Β1
1. táblázat (folytatás)
A vegy. sz. Előáll, példa sz. -L Fizikai állandók (o. p.olvadáspont)
3. 9. -'’O (±)-cisz; op.: 196,9 °C
4. 9. (±)-transz
5. 5. CH, 1? \ _cn2—c-nhY \ CH,' (±)-cisz; op.: 94,0 °C
6. 5. CHj —Cllj—C—NH-Z \ σι/ (±)-transz
7. 8. —CHj 11 Ύ (±)-cisz-(E); op.: 201,0 °C
8. 8. —CHj H „K 0 (±)-transz-(E); op.: 210,0 °C
9. 8. OCHj Ϊ /=/ —c—< )—OCHj X OCHj (±)-cisz; op.: 92,1 °C
10. 9. OCHj -ö (+)-cisz; op.: 72,8 °C
11. 9. OCH, -b (±)-transz
HU 227 341 Β1
1. táblázat (folytatás)
A vegy. sz. Előáll, példa sz. -L Fizikai állandók (o. p.olvadáspont)
12. 9. 0 (±)-cisz; op.: 100,8 °C
13. 9. 0 (±)-transz
2. táblázat (l-e) általános képletű vegyületek
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mpolvadáspont
14. B.2. 1 1 -H (±)-transz
15. B.2. 1 1 -H (±)-cisz
16. B.1.a 1 1 -αι’Ό (±)-cisz; mp 143,8 °C
17. B.1.a+b 1 1 -α,'Ό (±)-transz; mp 240,3 °C fumársav (1:2)
18. B.1 1 1 0 —αι,—αι,-Ν^^-Η ö (±)-cis; mp 120 °C
19. B.1 1 1 0 —αι,- αι,-Ν^Ν-ιι ö (±)-trans; mp 150 °C
20. B.1 1 1 υ 11 ~Ό (±)-cis; mp 70,4 °C
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
21. B.1 1 1 0 II /°\ (±)-trans; mp 169,1 °C
22. B.1 1 1 CHj-CHrO-CH^-CHa (±)-trans; mp 173,8 °C
23. B.1 1 1 (±)-cis; mp 93,2 °C
24. B.1 1 1 (±)-trans; mp 100,1 °C
25. B.1 1 1 Cllj-Cllj-O-CjHs (±)-trans; mp 75,4 °C
26. B.1 és B.3 1 1 CII3 -CIfc-C-NH-ó Λ CHa (-)-(A)-trans; mp 97,4 °C; [a]2D°=-5,81° (c=1%, DMF)
27. B.1 és B.3 1 1 CH, -chí-c-nh-4 a CIIj (+)-(B)-frans; mp 96,8 °C; [a]2D°=+5,71° (c=1%, DMF)
28. B.1 1 1 (+)-c/s; (E)
29. B.1 1 1 ^0 (±)-frans,(E)
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
30. B.1 1 1 OH (±)-trans; mp 185,7 °C
31. B.1 1 1 OH -ö (±)-c/s; mp 77,5 °C
32. B.1 1 1 —Clfe-C—NII-CH— ó (±)-c/s; mp 183,1 °C
33. B.1 1 1 ° /=\ -CH2-C-NH-CII-\\ /) ó (±)-trans; mp 115,6 °C
34. B.1 1 2 κγ (±)-trans, mp 120,1 °C
35. B.1 1 1 Φ F (±)-c/s; mp 150,9 °C
36. B.1 1 1 Φ F (±)-trans; mp 120,8 °C
37. B.4 1 1 -ch2-c-nh-Z λ (+)-c/s; mp 85,6 °C
38. B.4 1 1 O-CIlj 2 >=\ -CHj-C-Nll-ó ύ (±)-trans; mp 170,5 °C
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
39. B.4 1 1 -ch2-ch2-oh (±)-c/s; mp 192,9 °C
40. B.4 1 1 -co (±)-trans; mp 240,7 ’C
41. B.4 1 1 Ctl] -CIh-C-ΝΗ-ά /) C1I, (+)-(A)-c/s; mp 177,3’C; [a]2D°=+19,88° (c=1%, metanol)
42. B.4 1 1 CH, -Clfe-C-NH-á Λ CII] (-)-(B)-c/s; mp 177,3 ’C; [α]2ο=-20,34° (c=1%, metanol)
43. B.4 1 1 o CH’ -j'-c-ohQ ó (±)-c/s; mp 88,1 °C
44. B.4 1 1 —CH2—CHj— (±)-c/s; mp 227,1 ’C; fumársav <1:2>
45. B.4 1 1 Cl -Cllj-C-Nll-Ó Λ Cl (±)-trans; mp 200,2 ’C
46. B.4 1 1 0 11 —CH—C—N I ó (±)-trans; mp 105,6 ’C
47. B.4 1 1 CHj —CH2-C—N1I—ά Λ CHj (±)-c/s„ mp 89,2 ’C
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
48. B.1 1 1 0 —CHj—C—NH— í 0 (±)-trans; mp 89,7 °C
49. B.1 1 1 0 —CHj—C—NH — c p (±)-c/s; mp 135,8 °C
50. B.4 1 1 o ^CH’ -ch2-c-nh-/~A XCH, (±)-trans; mp 140,4 °C
5! B.4 1 1 O-CII3 -Cty-C-NII-Á Λ (±)-c/s; mp 173,5 °C
52. B.4 1 1 0 II /> _CH—C-N 1 ó 0 (±)-c/s; mp 101,5 °C
53. B.4 1 1 CH, —CHj—C—NH—Λ Λ CH, (±)-trans; mp 185,8 °C
54. B.5 1 1 -rO ó (±)-c/s; mp 260 °C
55. B.5 1 1 -íuhQ ó (±)-trans; mp 75,2 °C
56. B.5 1 1 0-CH3 -ö (±)-trans: mp 80,1 °C
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
57. B.5 1 1 O-CIlj -b (±)-c/s
58. B.1 1 1 A -CHrC-NH-Á \ (±)
59. B.4 1 1 o al\ -CHj-C-NH-ΛΛ Cl-i/ (±)-c/s; mp 106,4 °C
60. B.6 1 1 -CH2-CH(OH)—θ (±)-c/s
61. B.6 1 1 ch2oh (±)-c/s
62. B.1 1 1 CH,-CH,O-CH2CHj (±)-c/s
63. B.1 1 2 (±)-c/s; fumársav (1:2)
64. B.2 1 2 -H (±)-c/s
65. B.4 1 2 CI13 - CH2-C-N1I- CHj (±)-c/s
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
66. B.1 1 1 rQ U-Q-' (±)-c/s
67. B.1 1 1 tjO (±)-trans
68. B.1 1 2 (+)-trans„ fumársav (1:2)
69. B.4 1 1 S aO -CHz-C-NH N (CHzh-O-Ciíb (±)-trans
70. B.7 1 1 í-U. ΥΌ (+)-cis
71. B.4 1 1 ? /“( —CHj-C-NH—/ ^CF, (+)-cls
72. B.4 1 1 % -CHj-C-NH—Á V- NOj CF3 (+)-cls
73. B.4 1 1 CHj -(CHjh-C-NH-Z y CHj (±)-cis; fumársav (1:2)
74. B.4 1 1 Cl -CHr-C-NII—f V~c-nh2 C! (±)-c/s
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
75. B.4 1 1 0 ν~Λ -ch2-c-nh— (±)-c/s; fumársav (1:1)
76. B.4 1 1 -CH2-C(=O)-NH-CH(CH3)2 (±)-c/s
77. B.2 1 2 -H (±)-trans
78. B.4 1 2 ch3 -CHj-C-NH-Z) ch3 (±)-trans
79. B.8 1 1 ^CFj (±)-cis
80. B.1 1 1 -αι·Ό (+)-(B)-trans
81. B.2 1 1 -H (+)-(B)-trans
82. B.1 1 1 0 II —CH-CHj- NH-C-CHj ó (±)-cis
83. B.1 1 1 0 II -CH-CHj-NH-C-Cfy ΓΊ (+)-trans
84. B.4 1 1 o N1 -CHi-C— NH—l } N ch3 (±)-cís
85. B.7 1 1 Í^-Q'ch, (+)-trans
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
86. B.6 1 1 OH __ —ch2-Íh-£) í+ytrans
87. B.1 1 1 -CHj-CH—o-CHj— ή CHj (±)-trans
88. B.1 1 1 -CHj-CH—O-CII,-Z^Y'CH’ ή CHj (±)-cis; fumársav (1:2)
89. B.4 1 1 -(CH2)2-OH (±)-trans
90. B.11 1 1 (±)-trans; fumársav (1:2)
91. B.4 1 1 CH, —(CH2Ö-C-NH—Λ Λ CH, (±)-trans; fumársav (1:2)
92. B.11 1 1 0 Φ,'v Cl (±)-trans
93. B.11 1 1 0 Ψ,“Ό Cl (±)-cis; fumársav (1:2)
94. B.4 1 1 CH, 0 ” (±)-trans
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
95. 1 1 CHj CHj (B'ytrans; (L)-. almasav (1:1)
96. B.4 1 1 0 N=N í+')-trans; fumársav (1:2)
97. B.4 1 1 A —ch2-c-nh-\ 2 N (±)-trans
98. B.4 1 1 (+)-cis
99. B.4 1 1 (+)-cis
100. B.4 1 1 o n3 —ch2-c-nh-^ Jj -Ό (+)-cis
101. B.4 1 1 0 (+)-cis
102. B.4 1 1 Ch3 ? /=\ Λ V II CH3 (±)-cis
103. B.4 1 1 _(CH2h.C-N_0 CH3 (±)-cis; fumársav (1:2)
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mpolvadáspont
104. B.4 1 1 CHj 0 —CHj—C JL J N í+ytrans
105. B.4 1 1 _(CH2h_C_N_<Q> (±)-trans
106. B.4 1 1 l+'j-trans
107. B.4 1 1 (±)-trans
108. B.4 1 1 —CHj—C-NH—/ )> CF3 (±)-trans
109. B.4 1 1 0 N 1 λ CH, (±)-trans
110. B.14 1 1 -™-ςΟ (±)-trans; fumársav (1:2)
111. B.14 1 1 - -chiAnA> (±)-c/s; fumársav (1:2)
112. B.4 1 1 0 S -CH2-C-NH—/ 1 (±)-trans
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
113. B.1 1 1 í+ytrans
114. B.2 1 1 H (±)-trans; fumársav (1:2)
115. B.8 1 1 CH, -«-n-Í-Q CHj (+)-frans
116. B.8 1 1 o CHj CH, (±)-c/s
117. B.8 1 1 o CF’ ‘OS (±)-trans
118. B.4 1 1 -CHs-Án-x e? (±)-trans; fumársav (1:2)
119. B.4 1 1 -CHjJTjLcH, (±)-trans
120. B.13 1 1 (±)-trans
121. B.1 1 1 0 (±)-cis
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
122. B.1 1 1 0 í+ytrans
123. B.4 1 1 (+)-cis
124. B.15 1 1 C\L_ -c/-s-Q CH, (B)-trans; benzoát (1:1)
125. B.15 1 1 o C\L· CH, (B)-trans; maleinsav (1:1)
126. B.15 1 1 ch3 CH, (B)-trans; hidrogénklorid (1:2) hidrát (1:1)
127. B.15 1 1 o C\L· _CHi4-n_Q ch3 (B)-trans; borostyánkősav (1:1)
128. B.15 1 1 CHj CHj (B)-trans; fumársav (1:1)
129. B.9 1 1 σΛ -ch^-n-Q-nh, CHj (+)-c/s; fumársav (1:2)
130. B.10 1 1 -ch3 (±)-c/s; fumársav (1:2)
HU 227 341 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. n P -L Fizikai állandók mp=olvadáspont
131. B.16 0 1 o C\L· CHj (±)-c/s
3. táblázat (l-f) általános képletű vegyületek
Vgy- sz. Pld. sz. χ& R2 Ra Rb Rc Fizikai adatok
132. B.12 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil F H F (±)-cisz
133. B.12 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil F H F (±)-transz
134. B.12 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H F F (±)-cisz
135. B.12 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H F F (±)-transz
136. B.4 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H cf3 H (±)-(B)fumársav (1:1)
137. B.4 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H cf3 H (±)-(A)
138. B.13 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H Cl Cl (±)-cisz
139. B.13 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H Cl Cl (±)-transz
140. B.19 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil F H cf3 (±)-cisz
141. B.19 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil F H cf3 (+)-transz
142. B.13 c.b. 3-izopropoxi-fenil H H H (±)-cisz
143. B.18 -NH- 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H H H (±)-transz
144. B.13 c.b. fenil H H H (±)-cisz
145. B.13 c.b. 2-naftil H H H (±)-transz
146. B.13 c.b. 2-kinolinil H H H (±)-transz
147. B.13 c.b. 2-kinoxalinil H H H (±)-transz
148. B.13 -0- benzil H H H (±)-transz
149. B.17 c.b. 3-metil-benzo-furán- 2-il H H H (±)-transz
150. B.17 c.b. 5-fluor-indol-2-il H H H (±)-transz
151. B.17 c.b. 5-indolil H H H (±)-transz
152. B.17 c.b. 5-metil-pirazin-2-il H H H (±)-transz
153. B.17 c.b. fenil H H H (+)-transz
154. B.13 c.b. 5-metil-izoxazol-3-il H H H (±)-transz
155. B.13 c.b. 2,4,6-trimetil-fenil H H H (±)-cisz
156. B.13 c.b. 3,4,5-trimetoxí-fenil H H H (±)-cisz
157. B.13 c.b. 3-ciano-fenil H H H (±)-cisz
HU 227 341 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. x& R2 Ra Rb Rc Fizikai adatok
158. B.13 c.b. 4-(acetoxi-karbonil)- fenil H H H (±)-cisz
159. B.13 c.b. 3,5-difluor-fenil H H H (±)-cisz
160. B.13 c.b. 2,6-diklór-piridin-4-il H H H (±)-cisz
161. B.13 c.b. 2-naftil H H H (±)-cisz
162. B.13 c.b. 2-kinolinil H H H (±)-cisz
163. B.13 c.b. 3-izopropoxi-benzil H H H (±)-cisz
164. B.13 c.b. 1 -fenil-etil H H H (±)-cisz
165. B.13 c.b. 3-izopropoxi-fenil H H H (±)-transz
166. B.13 c.b. 3-ciano-fenil H H H (±)-transz
167. B.13 c.b. 4-(acetoxi-karboni)- fenil H H H (±)-transz
168. B.13 c.b. 2,4-diklór-fenil H H H (±)-transz
169. B.13 c.b. 2-tienil H H H (±)-transz
& c. b.=kovalens kötés
4. táblázat (l-g) általános képletű vegyületek
Vgy. sz. Pld. sz. Ra χ& R2 L Fizikai adatok
170. B.1 cf3 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H (±)-(A)
171. B.1 cf3 c.b. 3,5-bisz(trifluor-metil)- fenil H (±)-(B) fumársav (1:4)
172. B.13 H c.b. 3-(trifluor-metil)-fenil benzil (±)-cisz
173. B.13 H c.b. 3,5-difluor-fenil benzil (±)-cisz
174. B.13 H c.b. 2-naftil benzil (±)-cisz
175. B.13 H c.b. 3-ciano-fenil benzil (±)-cisz
176. B.13 H -0- benzil benzil (±)-cisz
177. B.13 H c.b. 2-furanil benzil (±)-cisz
178. B.13 H c.b. 2-tienil benzil (±)-cisz
179. B.13 H c.b. fenil benzil (±)-cisz
180. B.13 H c.b. 3,5-diklór-fenil benzil (±)-cisz
181. B.17 H c.b. 3,4-diklór-fenil benzil (±)-cisz
182. B.13 H c.b. 4-(acetoxi-karbonil)- fenil benzil (±)-cisz
183. B.13 H c.b. fenil benzil (±)-transz
184. B.13 H c.b. 2,6-diklór-4-piridin-4-il benzil (±)-transz
185. B.13 H c.b. 2-furanil benzil (±)-transz
186. B.13 H c.b. 2-tienil benzil (±)-transz
187. B.13 H c.b. 3-ciano-fenil benzil (±)-transz
188. B.13 H c.b. 4-(acetoxi-karbonil)- fenil benzil (±)-transz
189. B.13 H c.b. benzo[b]tiofén-2-il benzil (±)-transz
190. B.13 H c.b. 5-metil-izoxazol-3-il benzil (±)-transz
HU 227 341 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vgy. sz. Pld. sz. Ra X& r2 L Fizikai adatok
191. B.13 H c.b. 2-nitro-fenil benzil (±)-transz
192. B.16 H c.b. 2-amino-fenil benzil (±)-cisz fumársav (1:2)
& c. b.=kovalens kötés
Az 5. táblázatban megadjuk a kísérleti részben is- 10 natkozásában, éspedig az „Exp” jelölésű oszlopokban mertetett módon előállítható vegyületek esetében az a mért értékeket, míg a „Theor” jelölésű oszlopokban elemzési eredményeket szén, hidrogén és nitrogén vo- az elméletileg számítható értékeket.
5. táblázat
Vegy. sz. C H N
Exp Theor Exp Theor Exp Theor
5. 75.47 76.05 8.06 8.02 9.91 10.14
6. 75.08 76.05 8.18 8.02 10.02 10.14
7. 68.40 68.18 6.68 6.68 5.52 5.68
8. 67.39 68.18 6.83 6.68 5.62 5.68
9. 71.98 71.77 7.59 7.40 7.11 7.17
10. 76.99 77.23 8.12 7.90 8.16 8.44
12. 81.31 81.83 7.79 7.77 7.36 7.53
16. 64.88 65.19 5.53 5.64 7.05 7.13
17. 58.45 58.46 4.85 5.03 5.01 5.11
19. 61.61 61.91 5.03 5.35 10.32 10.62
20. 60.51 60.71 4.92 4.92 6.89 7.08
21. 60.74 60.71 4.86 4.92 7.02 7.08
22. 63.09 62.87 5.56 5.72 10.08 10.18
23. 62.68 62.98 5.21 5.28 11.43 11.60
24. 62.44 62.98 5.18 5.28 11.33 11.60
25. 60.33 61.53 5.42 5.74 11.62 11.96
26. 63.42 63.63 5.96 5.80 8.52 8.48
27. 63.41 63.63 5.82 5.80 8.04 8.48
30. 63.02 62.94 5.19 5.28 7.01 7.10
31. 62.68 62.94 5.31 5.28 7.08 7.10
32. 66.40 66.47 5.44 5.58 7.66 7.75
33. 66.42 66.47 5.60 5.58 7.55 7.75
34. 62.07 62.98 5.10 5.28 11.46 11.60
35. 65.11 65.04 5.08 5.03 5.89 5.99
36. 64.94 65.04 4.97 5.03 6.03 5.99
37. 62.58 62.65 5.26 5.42 8.63 8.86
38. 60.87 61.62 5.22 5.48 8.23 8.45
40. 62.28 62.43 4.78 5.08 11.28 11.38
41. 63.44 63.63 5.69 5.80 8.36 8.48
42. 63.83 63.63 5.77 5.80 8.40 8.48
43. 66.54 66.75 5.52 5.60 5.61 5.70
45. 56.47 56.50 4.40 4.60 7.89 7.99
46. 64.49 64.71 5.77 5.87 7.92 8.16
HU 227 341 Β1
5. táblázat (folytatás)
Vegy. sz. C H N
Exp Theor Exp Theor Exp Theor
47. 63.46 63.63 5.84 5.80 8.39 8.48
48. 65.16 65.53 6.38 6.20 7.71 7.84
49. 65.43 65.53 6.25 6.20 7.81 7.84
50. 63.71 63.63 5.64 5.80 8.40 8.48
51. 61.79 61.62 5.46 5.48 8.31 8.45
52. 64.50 64.71 5.70 5.87 7.92 8.16
53. 63.77 63.63 5.90 5.80 8.25 8.48
54. 63.54 64.53 5.15 5.29 5.19 5.37
55. 67.97 68.56 5.65 5.60 6.02 6.31
56. 63.34 63.46 5.39 5.49 6.79 6.94
57. 63.54 63.46 5.43 5.49 6.97 6.94
59. 63.58 63.63 5.75 5.80 8.37 8.48
60. 64.13 63.97 5.61 5.69 6.60 6.78
61. 63.41 63.97 5.65 5.69 6.60 6.78
62. 62.65 62.87 5.76 5.72 9.97 10.18
63. 58.77 58.92 5.14 5.19 4.99 5.03
65. 63.78 64.08 6.24 5.98 7.97 8.30
66. 62.89 64.22 5.41 5.39 11.03 10.96
67. 63.06 64.22 5.18 5.39 10.62 10.96
69. 60.74 61.28 5.57 5.68 11.15 11.28
70. 62.34 62.53 4.81 5.11 11.62 11.82
71. 54.59 54.69 4.03 4.20 7.04 7.29
72. 59.45 59.57 5.01 5.28 9.71 9.92
74. 54.84 54.85 4.18 4.47 9.28 9.41
76. 59.66 60.19 6.21 6.06 8.93 9.36
78. 63.95 64.08 5.90 5.98 8.23 8.30
79. 55.18 55.25 4.08 4.38 7.04 7.16
82. 62.65 63.63 5.80 5.80 8.22 8.48
83. 61.84 63.63 5.91 5.80 8.00 8.48
84. 58.20 58.49 5.21 5.38 12.81 13.20
85. 61.55 62.53 5.15 5.11 11.53 11.82
86. 63.82 63.97 5.58 5.69 6.73 6.78
87. 67.38 68.37 5.48 6.15 5.48 5.70
92. 61.87 61.95 5.17 5.32 6.32 6.72
93. 57.14 57.47 4.71 4.92 5.02 5.26
94. 66.62 66.84 5.55 5.75 7.23 7.60
95. 58.94 58.94 5.60 5.58 6.97 7.05
96. 52.25 52.35 4.82 4.97 11.15 11.25
97. 62.54 62.35 5.26 5.37 11.64 11.79
98. 63.86 63.82 5.30 5.51 8.39 8.51
99. 64.29 64.28 5.40 5.69 8.17 8.33
100. 62.13 62.35 5.16 5.37 11.59 11.79
101. 64.49 64.28 5.68 5.69 8.08 8.33
HU 227 341 Β1
5. táblázat (folytatás)
Vegy. sz. C H N
Exp Theor Exp Theor Exp Theor
102. 67.17 66.84 5.82 5.75 7.36 7.60
103. 58.42 58.69 5.39 5.47 6.15 6.08
104. 64.16 64.28 5.73 5.69 8.31 8.33
105. 63.95 64.08 6.01 5.98 8.25 8.30
106. 62.27 62.65 5.37 5.42 8.84 8.86
107. 63.76 63.82 5.54 5.51 8.45 8.51
108. 54.46 54.69 4.08 4.20 7.20 7.29
109. 58.46 58.49 5.19 5.38 12.90 13.20
110. 56.57 57.14 4.58 4.80 7.96 8.13
11! 56.80 57.14 4.59 4.80 7.99 8.13
112. 56.42 56.33 4.73 4.88 10.77 10.95
114. 54.52 54.17 4.61 4.82 5.75 5.74
115. 64.06 64.08 6.07 5.98 8.16 8.30
116. 63.87 64.08 5.89 5.98 8.11 8.30
117. 55.13 55.25 4.18 4.38 7.05 7.16
118. 57.96 58.41 4.90 5.12 6.06 6.19
119. 60.60 60.60 5.45 5.42 9.12 9.42
120. 59.92 59.72 4.73 4.70 6.20 6.53
12! 63.51 63.82 5.60 5.51 8.43 8.51
122. 63.53 63.82 5.77 5.51 9.05 8.51
123. 64.81 65.00 5.75 5.75 10.17 10.24
13! 63.23 63.15 5.72 5.61 8.51 8.66
132. 60.00 60.34 4.90 5.21 7.76 8.04
133. 59.93 60.34 5.17 5.21 7.94 8.04
134. 60.22 60.34 5.22 5.21 7.94 8.04
135. 60.87 60.34 5.44 5.21 7.97 8.04
137. 59.04 59.34 5.01 5.12 7.43 7.69
138. 57.81 57.62 4.76 4.97 7.54 7.68
139. 57.28 57.62 4.73 4.97 7.25 7.68
140. 57.53 57.91 4.88 4.86 7.18 7.50
14! 57.45 57.91 4.79 4.86 7.21 7.50
142. 73.32 74.19 8.25 7.96 9.28 9.61
143. 61.66 62.21 5.77 5.82 10.21 10.36
144. 75.31 75.54 7.76 7.68 10.28 10.68
145. 76.49 77.32 7.43 7.37 9.33 9.75
170. 53.73 55.03 4.46 4.62 7.14 7.40
192. 64.48 65.13 6.20 6.33 7.84 7.99
C) Farmakológiai példák
C. 1. példa: Malac koszorúerein P anyaggal kiváltott relaxáció vonatkozásában kifejtett antagonistahatás
Nátrium-pentobarbitál nagy dózisának injektálása útján leölt malacokból szeparált koszorúér-artériák 60 szegmenseit kifordítjuk, majd rögzítjük az endotheliális részt kifelé fordítva 20 ml térfogatú szervfürdőben abból a célból, hogy rögzíthessük az izometriás terhelést. A preparátumokat Krebs-Henseleit-oldatban tartjuk. Az oldatot 37 °C hőmérsékleten termosztáljuk, illetve oxigén és szén-dioxid 95:5 térfogatarányú elegyével levegőztetjük. A preparátumok stabilizálódása után az
HU 227 341 Β1 összehúzódás kiváltása céljából 10-5 M dózisban prosztaglandin F2a anyagot alkalmazunk. Ezt megismételjük addig, míg az összehúzódások mértéke stabillá nem válik. Ezután 3-10-10 M mennyiségben prosztaglandin F2ű anyagot, majd kumulatív módon 10-9 M mennyiségben P anyagot adagolunk. A P anyag endothelium-függő összehúzódásokat vált ki. Miután az agonistát kimostuk, meghatározott koncentrációban valamelyik (I) általános képletű vegyületet adagolunk. 30 perces inkubációs periódus eltelte után 10-5 M mennyiségben prosztaglandin F2a anyagot, illetve az előzőekben említett koncentrációkban P anyagot adagolunk a kísérleti vegyület jelenlétében. A P anyag által kiváltott összehúzódásokat a kontrollkörülmények között észlelhető összehúzódások százalékában adjuk meg, illetve kiszámítjuk 10-9 M koncentrációjú P anyag adagolására jelentkező válasz százalékos gátlását mint a vizsgálandó kísérleti vegyület antagonista hatásának mértékét. A 6. táblázatban a kísérleti vegyületek vonatkozásában tehát IC50-értékeket adunk meg, azaz azokat a koncentrációértékeket, amelyeknél a kísérleti vegyület a 10-9 M mennyiségben adagolt P anyag által kiváltott választ 50%-os mértékben gátolja.
6. táblázat
Vegy. sorsz. IC50 (10-9 M)
5. 4,61
17. 1,68
19. 0,54
22. 0,37
24. 0,64
25. 0,79
26. 2,75
27. 0,13
28. 13,3
29. 0,45
33. 0,60
34. 0,35
35. 17,0
36. 2,31
37. 9,60
38. 0,86
42. 0,93
43. 5,63
44. 8,34
45. 0,15
46. 0,42
48. 0,26
49. 0,59
50. 2,43
51. 1,35
Vegy. sorsz. IC50(109M)
52. 1,10
53. 0,35
55. 2,8
56. 3,25
58. 0,24
59. 1,20
61. 15,2
62. 0,24
63. 8,38
65. 6,39
68. 5,88
69. 1,57
70. 0,29
73. 5,73
76. 14,1
85. 0,15
86. 2,13
87. 1,90
91. 0,07
92. 0,78
93. 4,99
94. 0,42
95. 0,10
97. 1,58
98. 1,46
101. 0,75
102. 1,85
104. 0,30
105. 1,05
107. 0,96
115. 2,23
119. 2,81
120. 0,82
121. 2,77
122. 1,68
124. 0,06
128. 0,35
132. 2,08
133. 0,62
134. 0,04
135. 0,01
136. 0,31
137. 0,23
138. 0,16
139. 0,13
HU 227 341 Β1
C.2. példa: Tengerimalacoknál P anyag által kiváltott vérplazmakilépés antagonizálása Nőstény tengerimalacok femorális artériájába mg/kg dózisban P anyag injektálásával vérplazma-kilépést váltunk ki. Ezzel egyidejűleg 30 mg/kg dózisban Evans Blue színezéket injektálunk. A kísérleti vegyületet vagy oldószert a P anyag injektálását megelőzően egy órával adjuk be. 10 perccel a P anyag beadása után az állatokat megvizsgáljuk arra nézve, hogy észlelhető-e kék elszíneződés (a vérplazmakilépés direkt jelzése) az orron, a mellső mancsokon és a szem kötőhártyáján. A P anyag beadása után 30 perccel az állatokat leöljük szén-dioxid-gáz inhalálása útján, majd a kék elszíneződést megvizsgáljuk a légcsőben és a húgyhólyagokban. A P anyag által kiváltott vérplazmakilépést hatékonyan gátló koncentrációkat úgy definiáljuk, mint azokat a koncentrációkat, amelyeknél az orr, mellső mancsok, kötőhártya, légcső vagy húgyhólyag teljes felületére vonatkoztatva csak egyharmad vagy ennél kisebb mértékben jelentkező kék elszíneződést mutatnak intenzív vérplazmakilépés esetén. A 7. táblázatban a legkisebb aktív dózisokat (angolszász rövidítéssel: LAD) adjuk meg mg/kg dimenzióban a vizsgált vegyületek vonatkozásában.
7. táblázat
Vegy. sorsz. LAD (mg/kg)
orr mellső man- csok kötő- hártya légcső húgy- hólyag
8. 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
12. >40,0 >40,0 >40,0 >40,0 40,0
16. 40,0 40,0 40,0 >40,0 >40,0
17. 10,0 10,0 10,0 >40,0 10,0
19. 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
21. 10,0 10,0 10,0 >40,0 10,0
22. 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
23. 10,0 10,0 >40,0 >40,0 >40,0
24. 2,50 2,50 10,0 10,0 >40,0
25. 2,50 2,50 10,0 >40,0 >40,0
26. 10,0 10,0 20,0 40,0 20,0
27. 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63
33. 2,50 10,0 2,50 >40,0 >40,0
34. 2,50 10,0 2,50 10,0 10,0
38. 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
40. 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
42. 1,25 1,25 2,50 5,00 5,00
45. 0,63 0,63 0,63 >40,0 2,50
46. 0,63 0,63 0,63 >40,0 0,63
47. 40,0 40,0 40,0 >40,0 >40,0
48. 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
49. 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
Vegy. sorsz. LAD (mg/kg)
orr mellső man- csok kötő- hártya légcső húgy- hólyag
50. 10,0 10,0 10,0 10,0 >40,0
52. 0,63 0,63 2,50 10,0 10,0
53. 1,25 1,25 1,25 2,50 2,50
56. 10,0 10,0 10,0 40,0 2,50
59. 2,50 2,50 2,50 5,00 5,00
68. 10,0 10,0 >40,0 >40,0 >40,0
70. 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
73. 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
74. 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
82. 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
83. 0,63 0,63 2,50 >40,0 0,63
85. 2,50 2,50 2,50 2,50 10,0
87. 10,0 10,0 10,0 10,0 >40,0
90. 10,0 10,0 10,0 10,0 >40,0
94. 2,50 2,50 2,50 10,0 10,0
95. 0,31 0,31 0,31 0,63 2,50
96. 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
101. 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
103. 2,50 2,50 2,50 10,0 2,50
105. 2,50 2,50 2,50 >40,0 >40,0
107. 2,50 2,50 2,50 2,50 10,0
119. 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
128. 0,63 0,63 0,63 >40,0 10,0
132. 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
133. 2,50 2,50 2,50 10,0 10,0
134. 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
135. 0,63 0,63 0,63 2,50 >40,0
136. 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
137. 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
138. 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
139. 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
D) Készítmény-előállítási példák A következő példákban a „hatóanyag” kifejezés alatt bármely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, sztereokémiái izomer formáját vagy N-oxid-formáját értjük.
D.1. példa: Orális cseppek
60-80 °C hőmérsékleten 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter polietilénglikol elegyében feloldunk 500 g hatóanyagot, majd az oldatot 30-40 °C hőmérsékletre visszahűtjük és további 35 liter polietilénglikolt adunk hozzá. A kapott elegyet alaposan keverjük, majd hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátrium-só 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát és még keverés közben 2,5 li39
HU 227 341 Β1 tér kakaóízt. Ezután 50 liter végtérfogatot állítunk be polietilénglikollal, olyan orális csepp készítményt kapva, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
D.2. példa: Orális oldatok
I forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd az így kapott oldatból 3 literben először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk fel. Az ekkor kapott oldatot egyesítjük az először előállított oldat megmaradt részével, majd az így kapott elegyhez 12 I 1,2,3-propán-triolt és 3 I 70%-os vizes szorbitoldatot adunk. Ezután 40 g nátrium-szacharinát 0,5 I vízzel készült oldatát, majd 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adagolunk. Az így kapott oldatot egyesítjük a korábban előállított oldattal, majd 20 I végtérfogat beállításához szükséges mennyiségű vizet adagolunk. így olyan, orálisan beadható oldatot kapunk, amely 5 ml térfogatmennyiségében 5 ml hatóanyagot tartalmaz. Az így kapott oldat alkalmas tartályokba tölthető.
D.3. példa - Filmbevonatos tabletták
Tablettamag készítése
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10 000-es darabszámban.
Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz 150 ml diklórmetánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g poli(etilénglikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
D.4. példa - Injektálható oldat
500 ml forrásban tartott, injektálásra alkalmas minőségű vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesavmetil-észtert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert, majd az oldatot közel 50 °C-ra visszahűtjük és keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd injektálásra alkalmas vízzel 1000 ml végtérfogatot beállítunk. így 4 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, majd steril tartályokba töltjük.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület, valamint ennek egy N-oxid formája, gyógyászatilag elfogadható addíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája - az (I) általános képletben n értéke 0,1 vagy 2;
    m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2, akkor n értéke 1;
    p értéke 1 vagy 2;
    =Q jelentése =0 vagy =NR3;
    X jelentése kovalens kötés vagy -O-, -S- vagy
    -NR3- képletű két vegyértékű csoport;
    R1 jelentése Ar1, Ar1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilvagy di(Ar1)-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, mimellett ezek az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, oxo- vagy -O-CH2-CH2-O- vagy -OCH2-CH2-CH2-Oképletű, ketalizált oxoszubsztituenssel lehetnek helyettesítve;
    R2 jelentése Ar2, Ar2-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, Hét1 vagy Het1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    L jelentése hidrogénatom; Ar3; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, Ar3, Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- és Hét2 csoportok mint szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; Ar3-(3-6 szénatomot tartalmazó)alkenil-csoport; di(Ar3)-(3—6 szénatomot tartalmazó)alkenilcsoport; vagy (a-1), (a—2), (a—3), (a-4) vagy (a—5) általános képletű csoport; ahol mindegyik q értéke egymástól függetlenül 2, 3 vagy 4;
    mindegyik r értéke 0,1,2,3 vagy 4;
    mindegyik Y1 egymástól függetlenül kovalens kötést, -O- vagy -NR3 képletű csoportot jelent;
    Y2 jelentése kovalens kötés, 1-4 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-NR3— általános képletű csoport;
    mindegyik -A=B egymástól függetlenül -CH=CH-N=CH- vagy -CH=N- képletű, két vegyértékű csoportot jelent;
    mindegyik R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar2 vagy Ar2-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot jelent;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy Ar3;
    R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar3,
    Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, di(Ar3)1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar3(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil- vagy indolilcsoport;
    HU 227 341 Β1
    R7 jelentése Ar3; Ar3-^ -6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; difAr^-l-e szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; Ar3-(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-csoport; oxazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; tiazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; imidazolilcsoport; Ar3-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-vagy Ar3-(1-6 szénatomot tártálmazó)alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált imidazolilcsoport; indolinilcsoport; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált indolinilcsoport; 2,3,4-trihidrokinolinilcsoport; pirrolidinilcsoport; vagy furanilcsoport;
    mindegyik R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy (b-1) vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol
    Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándiilcsoport;
    Z jelentése -0-, -S- vagy -NR3 képletű két vegyértékű csoport;
    R11 jelentése fenilcsoport; halogénatomok vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővei szubsztituált fenilcsoport; furanilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportok közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített furanilcsoport; tienilcsoport; halogénatomok vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített tienilcsoport; oxazolilcsoport; egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; tiazolilcsoport; egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridinilcsoport; vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport;
    R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy hidroxi-, karboxi- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    Ar1 jelentése fenilcsoport; vagy pedig halogénatomok vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, ciano-, aminokarbonil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- és halogén-( 1 —4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
    Ar2 jelentése naftalenilcsoport; fenilcsoport; vagy pedig halogénatomok vagy hidroxi-, ciano-, nitro-, amino-, mono- vagy di(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-, karboxi-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- és mono- vagy di(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott 1,2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
    Árjelentése fenilcsoport vagy halogénatomok vagy hidroxi-, amino-, nitro-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
    Hét1 jelentése pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, furanil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- és piridazinilcsoport közül megválasztott monociklusos heterociklusos csoport; vagy kinolinil-, kinoxalinil-, indolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benztiazolil-, benzizotiazolil-, benzo-furanil- és benzo-tienil-csoportok közül megválasztott biciklusos heterociklusos csoport, mimellett mindegyik monociklusos és biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituált lehet egy szénatomon egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vagy mono-, divagy trihalogén-metil-csoportok közül megválasztott helyettesítővel; és
    Hét2 jelentése 1,4-dihidro-5-oxo-tetrazol-1-il-, imidazo[1,2-a]piridinil-, oxazolil- vagy imidazolilcsoport, mimellett mindegyik említett heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy - vagy ahol lehetséges - kettő szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és Ar3 közül megválasztott szubsztituenssel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
    L jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; Ar3; Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; di(Ar3)-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; Ar3-(3-6 szénatomot tartalmazó)alkenilcsoport; di(Ar3)-(3—6 szénatomot tartalmazó)alkenil-csoport; vagy (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a—5) általános képletű csoport; ahol az utóbbi csoportokban
    R7 jelentése Ar3; Ar3-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; di(Ar3)-(1—6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; Ar3(3-7 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-csoport; oxazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; tiazolilcsoport; halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubszti41
    HU 227 341 Β1 tuált tiazolilcsoport; imidazolilcsoport; Ar3, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; Ar3(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport és halogénatom mint helyettesítők közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített imidazolilcsoport; pirrolidinilcsoport; vagy furanilcsoport;
    Árjelentése fenilcsoport vagy halogénatomok vagy hidroxi-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott 1,2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
    Hét1 jelentése pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, furanil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- és piridazinilcsoport közül megválasztott monociklusos heterociklusos csoport vagy kinolinil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benztiazolil-, benzizotiazolil-, benzo-furanil- és benzo-tienil-csoportok közül megválasztott biciklusos heterociklusos csoport, mimellett mindegyik monociklusos és biciklusos heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy szénatomon halogénatomok vagy 1^4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy mono-, di- vagy trihalogénmetil-csoportok közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése Ar1-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport, R2 jelentése metil- és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott 2 helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport, X jelentése kovalens kötés és -Q jelentése -0.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol n és m értéke 1 és p értéke 1 vagy 2.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol
    R1 jelentése fenil-metil-csoport;
    R2 jelentése metilcsoport és trifluor-metil-csoport közül megválasztott 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport;
    n, m és p értéke 1; X jelentése kovalens kötés; és =Q jelentése oxigénatom.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol
    L jelentése (a-2) általános képletű csoport, és ebben a csoportban
    R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport; r értéke 0 vagy 1;
    Y1 jelentése kovalens kötés, -0- vagy -NH- képletű csoport;
    R7 jelentése pirrolidinilcsoport; furanilcsoport; 1-fenilciklohexanil-csoport; difenil-metil-csoport; vagy metil- és metoxicsoportok és klóratomok közül egymástól függetlenül megválasztott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  7. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, amely transz-konfigurációjú.
  8. 8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, amely cisz-konfigurációjú.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol L jelentése hidrogénatom.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a
    4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 -piperazin-acetamid;
    4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)4-piperidinil]-N-(1 -fen i I-ci ki oh ex i I)-1 -piperazin acetamid;
    1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(fenil-metil)-4[4-[a-( 1 -pirrolidi n il-karbonil )-benzi l]-1 -piperazin i I]piperidin;
    1 -[3,5-bisz(trifl uor-meti I )-benzoi l]-4-[4-[ 1 -[(2-metil-5oxazol i l)-meti I ]-1 H-be nzim id azol -2-i I]-1 -piperazin i I ]-2(fenil-metil)-piperidin;
    4-[1 -[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(4-trifluormetil-fenil)-metil]-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-1 piperazin-acetamid; és
    4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-[(3,4-diklórfeni l)-metil]-4-pi perid inil]-N-(2,6-dimeti l-feni l)-1piperazin-acetamid.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek közül a (+)-(B)-transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]2-(fenil-metil)-4-piperidi n il]-N-(2,6-d imeti l-fenil)-1 piperazin-acetamid és (—)-(B)-cisz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2(fe n i l-meti I )-4-pi perid i n i l)-N-(2,6-d i metil-fen i I )-1 piperazin-acetamid, vagy (+)-(B)-transz-4-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]2-(fenil-metil)-4-piperidi n il]-N-(2,6-d imeti l-fenil)-1 piperazin-acetamid L-almasavval 1:1 mólarányban alkotott sója.
  12. 12. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz terápiásán hatásos mennyiségben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  13. 13. Eljárás a 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét bensőségesen összekeverjük a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal.
  14. 14. Egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
  15. 15. Eljárás egy, az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű köztiterméket - a képletben L és p jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (II) általános képletű köztitermékkel a képletben R1, R2, X, Q, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott - reduktív N-alkilezésnek vetünk alá a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas redukálószer és adott esetben egy alkalmas komplexképző ágens jelenlétében, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű köztiterméket - a képletben R2, X és Q jelentése az 1. igénypontban körben megadott, míg W1 jelentése alkalmas kilépőcsoport - valamely (V) általános képletű köztitermékkel - a képletben R1, L, m, n és p jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas bázis jelenlétében, vagy
    HU 227 341 Β1
    c) egy (l-c) általános képletű vegyület előállítása céljából valamely (VII) általános képletű piperazin-származékot - a képletben p jelentése az 1. igénypontban megadott és P1 jelentése egy védőcsoport - valamely (II) általános képletű köztitermékkel - a képletben R1, R2, X, Q, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott - reduktív N-alkilezésnek vetünk alá a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas redukálószer és adott esetben egy alkalmas komplexképző ágens jelenlétében, vagy
    d) egy (l-c) általános képletű vegyület előállítására valamely (VII) általános képletű piperazinszármazékot -a képletben p jelentése az 1. igénypontban megadott és P1 jelentése egy védőcsoport - valamely (Vili) általános képletű köztitermékkel - a képletben R1, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott - reduktív N-alkilezésnek vetünk alá a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas bázis jelenlétében, majd egy így kapott (XI) általános képletű köztiterméket valamely (IV) általános képletű köztitermékkel - a képletben X, Q és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és W1 jelentése egy alkalmas kilépőcsoport - reagáltatunk, vagy
    e) egy (l-b) általános képletű vegyület előállítására egy (l-c) általános képletű vegyület védőcsoportját a védőcsoportok eltávolítására a szakirodalomból ismert módszerekkel eltávolítjuk, vagy
    f) egy (l-a) általános képletű vegyület előállítására egy (l-b) általános képletű vegyület valamely (VI) általános képletű köztitermékkel - a képletben W2 jelentése alkalmas kilépőcsoport és L1 jelentése azonos L 1. igénypontban megadott jelentésével - reagáltatunk a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben egy alkalmas bázis jelenlétében, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag hatékony, nem toxikus savaddíciós sóvá alakítjuk egy savval végzett kezelés útján vagy gyógyászatilag hatékony, nem toxikus bázikus sóvá alakítjuk egy bázissal végzett kezelés utján, vagy egy ilyen savaddíciós sót szabad bázissá alakítjuk lúgos kezeléssel, vagy egy ilyen bázikus sót a szabad savvá alakítjuk savas kezeléssel, és kívánt esetben ezen vegyületek sztereokémiái izomer formáit vagy N-oxidjait állítjuk elő.
HU9802985A 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HU227341B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95202929 1995-10-30
PCT/EP1996/004660 WO1997016440A1 (en) 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9802985A2 HUP9802985A2 (hu) 1999-10-28
HUP9802985A3 HUP9802985A3 (en) 2002-10-28
HU227341B1 true HU227341B1 (en) 2011-04-28

Family

ID=8220780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802985A HU227341B1 (en) 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6197772B1 (hu)
EP (1) EP0862566B1 (hu)
JP (1) JP3073238B2 (hu)
KR (1) KR100407067B1 (hu)
CN (2) CN100415716C (hu)
AR (1) AR004698A1 (hu)
AT (1) ATE188691T1 (hu)
AU (1) AU704155B2 (hu)
BR (1) BR9611184B8 (hu)
CA (1) CA2234096C (hu)
CY (1) CY2177B1 (hu)
CZ (1) CZ291794B6 (hu)
DE (1) DE69606196T2 (hu)
DK (1) DK0862566T3 (hu)
EA (1) EA000909B1 (hu)
ES (1) ES2143238T3 (hu)
GR (1) GR3033154T3 (hu)
HR (1) HRP960507B1 (hu)
HU (1) HU227341B1 (hu)
IL (1) IL123962A (hu)
MX (1) MX9803407A (hu)
MY (1) MY116575A (hu)
NO (1) NO310232B1 (hu)
NZ (1) NZ321575A (hu)
PL (1) PL185029B1 (hu)
PT (1) PT862566E (hu)
SI (1) SI0862566T1 (hu)
TR (1) TR199800756T2 (hu)
TW (1) TW460473B (hu)
WO (1) WO1997016440A1 (hu)
ZA (1) ZA969090B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU7788500A (en) * 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SI1373256T1 (sl) 2001-03-29 2005-12-31 Schering Corp Antagonisti CCR5, uporabni pri zdravljenju AIDS-a
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1472222A1 (en) 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60327765D1 (de) 2002-06-24 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung von n-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperazin-1-ylacetamid
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
PL377215A1 (pl) * 2002-10-17 2006-01-23 Amgen Inc. Pochodne benzimidazolu oraz ich zastosowanie w charakterze ligandów receptora waniloidowego
AU2002368487A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
AU2003298369B2 (en) * 2002-12-23 2009-08-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
JP4660199B2 (ja) 2002-12-23 2011-03-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換１−ピペリジン−４−イル−４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用
DE602004013772D1 (de) * 2003-06-10 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Kombination von opioiden und einem piperazin-derivat für die behandlung von schmerzen
JP2006527236A (ja) * 2003-06-10 2006-11-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ オピオイド鎮痛薬と組合せた置換１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体ならびに疼痛およびオピオイドに基づく処置に伴う副作用の処置のためのそれらの使用
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
EP1734966B1 (en) 2004-04-13 2013-07-31 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
US20060024481A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Eastman Kodak Company Jet printing of patterned metal
AU2005277578B2 (en) 2004-08-19 2010-03-18 Monsanto Technology Llc Glyphosate salt herbicidal composition
US7635698B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US8604200B2 (en) 2005-03-08 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-{4,4}-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101913076B (zh) * 2010-06-23 2012-09-05 中国科学院自动化研究所 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
PT3732994T (pt) 2013-02-08 2022-12-02 Gen Mills Inc Produtos alimentares com reduzido teor de sódio
MX2016008131A (es) 2013-12-20 2016-09-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclos biciclicos y sus usos en terapia.
PL3377064T3 (pl) * 2016-01-08 2020-02-28 Nerre Therapeutics Limited Orwepitant do leczenia przewlekłego kaszlu

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
EP0625504B1 (de) * 1993-05-12 1997-08-27 HEUMANN PHARMA GmbH Stabile und kristalline Form von Bezafibrat
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
WO1995011895A1 (en) * 1993-10-26 1995-05-04 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
RU2156763C2 (ru) * 1994-07-15 2000-09-27 Мейдзи Сейка Кабусики Кайся Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний
DE69525355T2 (de) * 1994-09-30 2002-09-19 Novartis Ag 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW460473B (en) 2001-10-21
CY2177B1 (en) 2002-08-23
HRP960507B1 (en) 2001-08-31
TR199800756T2 (xx) 1998-07-21
JP3073238B2 (ja) 2000-08-07
ZA969090B (en) 1998-04-29
PT862566E (pt) 2000-06-30
BR9611184B8 (pt) 2015-02-18
MY116575A (en) 2004-02-28
CN100415716C (zh) 2008-09-03
NO310232B1 (no) 2001-06-11
ES2143238T3 (es) 2000-05-01
SI0862566T1 (en) 2000-04-30
GR3033154T3 (en) 2000-08-31
DE69606196T2 (de) 2000-09-21
US6521621B1 (en) 2003-02-18
CN1117744C (zh) 2003-08-13
EP0862566B1 (en) 2000-01-12
MX9803407A (es) 1998-09-30
USRE37886E1 (en) 2002-10-15
HRP960507A2 (en) 1998-02-28
HUP9802985A3 (en) 2002-10-28
CZ132298A3 (cs) 1998-09-16
US6197772B1 (en) 2001-03-06
DK0862566T3 (da) 2000-06-13
NO981534D0 (no) 1998-04-03
BR9611184A (pt) 1999-03-30
CZ291794B6 (cs) 2003-05-14
PL327406A1 (en) 1998-12-07
KR19990064178A (ko) 1999-07-26
AR004698A1 (es) 1999-03-10
NZ321575A (en) 1999-05-28
AU7493296A (en) 1997-05-22
DE69606196D1 (de) 2000-02-17
JPH11514634A (ja) 1999-12-14
CA2234096C (en) 2005-06-14
IL123962A (en) 2001-01-11
WO1997016440A1 (en) 1997-05-09
CN1438220A (zh) 2003-08-27
ATE188691T1 (de) 2000-01-15
AU704155B2 (en) 1999-04-15
PL185029B1 (pl) 2003-02-28
NO981534L (no) 1998-06-24
EP0862566A1 (en) 1998-09-09
CA2234096A1 (en) 1997-05-09
EA000909B1 (ru) 2000-06-26
CN1205699A (zh) 1999-01-20
EA199800404A1 (ru) 1998-10-29
KR100407067B1 (ko) 2004-06-04
HUP9802985A2 (hu) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227341B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
JP4039691B2 (ja) タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体
JP5016666B2 (ja) ケモカイン受容体のジアゼパン誘導体モジュレーター
JP4097043B2 (ja) １―（１，２―ジ置換ピペリジニル）―４―（縮合イミダゾール）―ピペリジン誘導体
JP2000508307A (ja) 凝集阻止作用を有するカルボン酸誘導体
JP4177895B2 (ja) タキキニンアンタゴニストとしてのｎ―アシル―２―置換―４―（ベンゾイミダゾリル―またはイミダゾピリジニル―置換残基）―ピペリジン
US5455246A (en) Piperidine derivatives
JP2000505461A (ja) 胃運動機能調整特性を有する新規ｎ―置換４―（（４’―アミノベンゾイル）オキシメチル）ピペリジン類
KR101001092B1 (ko) 케모카인 수용체 길항제 및 이의 사용 방법
JP3980056B2 (ja) プロキネティック オキサジアゾール