JP2000505461A - 胃運動機能調整特性を有する新規ｎ―置換４―（（４’―アミノベンゾイル）オキシメチル）ピペリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 胃運動機能調整特性を有する新規Ｎ−置換４−（（４’−アミノベンゾイル）オキシメチル）ピペリジン類本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性の形態に関し、式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシもしくはＣ_2-6アルキニルオキシであり；Ｒ²は水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであるか、または、一緒にされる場合はＲ¹およびＲ²が式の二価の基を形成してよく、前記二価の基において１もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキルで置換されてよく、Ｒ³は水素もしくはハロゲンであり；Ｌは場合によってはアリールで置換されるＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロアルカノン、Ｃ_2-6アルケニルであるか、または、Ｌは式−Ａｌｋ−Ｒ⁴、−Ａｌｋ−ＮＲ⁵Ｒ⁶、１−Ｒ⁶−４−ピペリジニル、Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁷、−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり；Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキルスホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロアルカノン、Ａｒ−、ジ（Ａｒ）メチル、Ａｒ−オキシ−もしくはＨｅｔ¹であり；Ｒ⁵は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶はＨｅｔ²であり；Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルもしくはＡｒまたはＨｅｔ²であり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁸であり；前記Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒであり；Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ａｒ、ＡｒＣ_1-6アルキル、ジ（Ａｒ）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはヒドロキシであり；ＹはＮＲ¹⁰もしくは直接の結合であり；前記Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒであり；Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＡｒもしくはＡｒＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ¹¹およびＲ¹²をもつ窒素原子と組み合わせられたＲ¹¹およびＲ¹²は、双方とも場合によってはＣ_1-6アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノで置換されるピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成してもよいか、あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²をもつ窒素と組み合わせられた前記Ｒ¹¹およびＲ¹²は、双方とも場合によってはＣ_1-6アルキルで置換されるピペラジニルもしくは４−モルホリニル基を形成しうる。とりわけ胃排出の障害に関する疾患を治療するための、前記生成物の調製方法、前記生成物を含んで成る製剤および薬物としてのそれらの使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 胃運動機能調整特性を有する新規Ｎ−置換４−（（４’−アミノベンゾイル）オ キシメチル）ピペリジン類 本発明は、優れた胃運動特性を有する式（Ｉ）の新規化合物に関する。本発明 は、さらに、こうした新規化合物の調製方法、前記新規化合物を含んで成る製薬 学的組成物、ならびに前記化合物の薬物としての使用に関する。 本新規化合物に構造的に関連する化合物が従来技術において開示されている。 1993年３月18日付で公開されたWO 93/05038は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有 する（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−８−アミノ−７−クロロ−１， ４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレートを開示する。1993年８月19日付で 公開されたWO 93/16072は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有する（１−ブチル− ４−ピペリジニル）メチル−５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−８−カルボキシレート塩酸塩を開示する。最近、ファンセ ッリ(Fancelli D.)ら、Bioorganic & Medicinal Chem．Lett.、6:263-266、1996 、および、1996年10月24日付で公開されたWO-96/33186は、５ＨＴ₄レセプター作 動活性を有する（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−４−アミノ−５−ク ロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート塩酸塩を開 示する。 1994年12月22日付で公開されたWO 94/29298は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を 有する８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５（１−ブチル− ４−ピペリジニル）カルボキシレートを開示する。1994年５月11日付で公開され たWO 94/10174は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活 性を有する、５−（１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル）メチル− ８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサンカルボン酸、［１−（２− カルボエトキシエチル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ−７−クロロ −１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート、［１−（３−ヒドロキシ ブチル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベン ゾジオキサン−５−カルボキシレートを開示する。また、1996年９月19日付で公 開されたWO-96/28424は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有する二置換１，４−ピ ペリジンエステルおよびアミドを開示する。 引用された従来技術文献は、５ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有する化合物を開 示し、また、一般に、胃腸疾患、心血管系疾患および中枢神経系疾患の治療もし くは予防で使用されうる。とりわけ、これらの化合物は、５−ＨＴの腸運動性を 刺激する能力を遮断することにより、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、とりわけＩＢ Ｓの下痢の局面の治療において有用であると考えられる。 本発明が解決に着手する問題は、胃運動機能調整化合物すなわち胃運動性の実 際の刺激を提供することである。 一般に、胃運動機能調整活性は、５ＨＴ₄レセプター作動薬活性、すなわち５ ＨＴ₄拮抗薬活性の反対物(opposite)に関連づけられると考えられる（キング(Ki ng F.D.)ら、J．Med．Chem.、36:683-689、1993およびラングロワ(Langlois M.) ら、Bioorganic & Medicinal Chem．Lett.、4:1433-1436、1994）。 これ故に、式（Ｉ）の本化合物が胃運動機能調整活性を示すことを見出したこ とは驚くべきであった。 一態様において、本発明は、胃の低下された運動性を伴う疾患を治療する薬物 の製造のための、式 の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩、およ び立体化学的異性の形態の使用に関し、式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシもしくはＣ_2-6アルキニル オキシであり； Ｒ²は水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであり、 または、一緒になる場合は、Ｒ¹およびＲ²は、式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６） の二価の基を形成してもよく、 式中、前記二価の基において、１もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキルで置 換されてもよく； Ｒ³は水素もしくはハロゲンであり； Ｌは、場合によってはＡｒで置換されるＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロア ルカノン、Ｃ_2-6アルケニルであるか、または、Ｌは式 −Ａｌｋ−Ｒ⁴ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁷ （ｂ−４）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ （ｂ−５）、もしくは −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−６） の基であり、 式中、ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6 シクロアルカノン、Ａｒ−、ジ（Ａｒ）メチル、Ａｒ−オキシ−もしくはＨｅｔ¹ であり； Ｒ⁵は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶はＨｅｔ²であり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、ＡｒもしくはＨｅｔ²であり； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁸であり；前記Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはＡｒであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ａｒ、ＡｒＣ_1-6アルキル 、ジ（Ａｒ）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはヒドロキシであり； ＹはＮＲ¹⁰もしくは直接の結合であり；前記Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはＡｒであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアル キル、ＡｒもしくはＡｒＣ_1-6アルキルであるか、あるいは、 Ｒ¹¹およびＲ¹²をもつ窒素原子と組み合わせられたＲ¹¹およびＲ¹²は、双方とも 場合によってはＣ_1-6アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル） アミノで置換されるピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成してもよく、あ るいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²をもつ窒素と組み合わせられた前記Ｒ¹¹およびＲ¹²は、 双方とも場合によってはＣ_1-6アルキルで置換されるピペラジニルもしくは４− モルホリニル基を形成してもよく； 各Ａｒは、未置換のフェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ニト ロ、トリフルオロメチル、アミノもしくはアミノカルボニルからそれぞれ独立に 選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、フラン；Ｃ_1-6アルキルもしくは ハロゲンで置換されたフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ_1-6アルキルで置換され たテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキソラ ン、ジオキサン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキサン；テトラヒドロピラン ；Ｃ_1-6アルキルで置換されたテトラヒドロピラン；ピロリジニル；ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノもしくはＣ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択された１も しくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロゲン、ヒドロ キシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の 置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノおよびジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択された１もし くは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルもしくはハロゲンからそれぞれ独立に選択され た１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノおよ びジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノならびにＣ_1-6アルキルオキシカルボニルからそれ ぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニル、から選 択され； Ｈｅｔ¹はまた式 の基でもあり得、 Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、式 の基からもまた選択され得、 Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルである； が、ただし、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式（ａ−２）の二価の基を形成する場 合に、Ｌがｎ−ブチル以外である。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ’） の新規化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩お よび立体化学的異性の形態に関し、式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシもしくはＣ_2-6アルキニル オキシであり； Ｒ²は水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであり、 または、一緒になる場合には、Ｒ¹およびＲ²は、式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６） の二価の基を形成してもよく、 式中、前記二価の基において、１もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキルで置 換されてもよく； Ｒ³は水素もしくはハロゲンであり； Ｌは、場合によってはＡｒで置換されるＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロア ルカノン、Ｃ_2-6アルケニルであるか、または、Ｌは、式 −Ａｌｋ−Ｒ⁴ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁷ （ｂ−４）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ （ｂ−５）、もしくは −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−６） の基であり、 式中、ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6 シクロアルカノン、Ａｒ−、ジ（Ａｒ）メチル、Ａｒ−オキシ−もしくはＨｅｔ¹ であり； Ｒ⁵は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶はＨｅｔ²であり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、ＡｒもしくはＨｅｔ²であり； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁸であり；前記Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはＡｒであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ａｒ、ＡｒＣ_1-6アルキル 、ジ（Ａｒ）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはヒドロキシであり； ＹはＮＲ¹⁰もしくは直接の結合であり；前記Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはＡｒであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアル キル、ＡｒもしくはＡｒＣ_1-6アルキルであるか、あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²を もつ窒素原子と組み合わさったＲ¹¹およびＲ¹²は、双方とも場合によってはＣ_{1- 6} アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノで置換される ピロリジニルもしくはピペリジ ニル環を形成してもよく、あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²をもつ窒素と組み合わせら れた前記Ｒ¹¹およびＲ¹²は、双方とも場合によってはＣ_1-6アルキルで置換され るピペラジニルもしくは４−モルホリニル基を形成してもよく； 各Ａｒは、未置換のフェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ニト ロ、トリフルオロメチル、アミノもしくはアミノカルボニルからそれぞれ独立に 選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、フラン；Ｃ_1-6アルキルもしくは ハロゲンで置換されたフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ_1-6アルキルで置換され たテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキソラ ン、ジオキサン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキサン；テトラヒドロピラン ；Ｃ_1-6アルキルで置換されたテトラヒドロピラン；ピロリジニル；ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノもしくはＣ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択された１も しくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロゲン、ヒドロ キシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の 置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノおよびジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換 されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルもしくはハロゲンからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換 基で置換されたピリダジニル ；ピラジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル オキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノならびにＣ_1-6アルキル オキシカルボニルからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換 されたピラジニル、から選択され； Ｈｅｔ¹はまた式 の基でもあり得、 Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、式 の基からもまた選択され得、 Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルである； が、ただし、Ｒ⁴は、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− の二価の基を形成する場合に、水素、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メ チルフェニルもしくは４−メトキシフェニル以外であるか；または、Ｒ¹および Ｒ²が一緒になって式（ａ−２）もしくは（ａ−４）の二価に基を形成する場合 に、Ｌはｎ−ブチル以外である。 この条件は、WO-93/05038に開示される化合物Ｅ１、Ｅ２、Ｅ２２−Ｅ２５、 Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ３０、Ｅ３９−４２、WO-93/16072に開示 される化合物Ｅ６およびWO-96/33186に開示される化合物ＦＣＥ２９０２９Ａを 排除することが意図されている。 前述の定義および下で使用されるように、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブ ロモおよびヨードに対する包括的なものであり；Ｃ_1-4アルキルは、例えばメチ ル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどの ような１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素 基を定義し；Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキル、および例えば２−メチルブチル 、ペンチル、ヘキシルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するそのより 高級な相同物を包含することを意味し；Ｃ_2-6アルケニルは、エテニル、プロペ ニル、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルのような２から６個までの炭素 原子を有する直鎖状および分枝状鎖の不飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_2-6アルキ ニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルもしくはヘキシニルのよ うな三重結合を含有する２から６個までの原子を有する直鎖状および分枝状鎖の 炭化水素基を定義し；Ｃ_1-5アルカンジイルは、例えばメチレン、１，２−エタ ンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタン ジイルなどのような１から５個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝 状鎖の飽和炭化水素基を定義し；そして、Ｃ_1-6アルカンジイルは、Ｃ_1-5アルカ ンジイル、および例えば１，６−ヘキサンジイルなどのような６個の炭素原子を 有するそのより高級な相同物を包含することを意味する。 上で使用されるような「立体化学的異性の形態」という用語は、式（Ｉ）もし くは（Ｉ’）の化合物が保有しうる全ての可能な異性の形態を定義する。別に挙 げられないもしくは示されない限り、化合物の化学 的呼称は全ての可能な立体化学的異性の形態の混合物を示し、前記混合物は基本 的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的 には、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ配置を有してよい。式（Ｉ）もしくは （Ｉ’）の化合物の立体化学的異性の形態は、明らかに、本発明の範囲内に包含 されることが意図されている。 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性の形 態で存在してもよい。上の式で明快に示されないとは言えこうした形態は本発明 の範囲内に包含されることが意図されている。例えば、Ｈｅｔ¹もしくはＨｅｔ² がヒドロキシで置換されたピリミジニルである式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合 物は、それらの対応する互変異性の形態で存在してよい。 上で挙げられるような製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）もしくは（ Ｉ’）の化合物が形成することが可能である治療上活性な非毒性の酸付加塩の形 態を含むことを意味する。後者は、都合のよいことには、こうした適切な酸で塩 基の形態を処理することにより得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲ ン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無 機塩；または、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸 、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−ア ミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んで成る。 逆に、前記塩の形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化され 得る。 上で使用されるような付加塩という用語はまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の 化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。 こうした溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、などである。 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１もしくは数個 の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）もしくは（Ｉ’） の化合物、とりわけ、ピペリジン窒素がＮ−酸化されているこれらのＮ−オキシ ド類を包含することを意味する。 下で使用される場合はいつでも、「式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物」とい う用語は、それらのＮ−オキシドの形態、それらの製薬学的に許容できる付加塩 、およびそれらの立体化学的異性の形態もまた包含することを意味する。 第一の興味深い化合物群は、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって、場合によっては１ もしくは２個の水素原子がメチルで置換される式（ａ−２）もしくは（ａ−３） の基を形成し；かつ、Ｒ³がハロゲンである、式（Ｉ’）の化合物から成る。 第二の興味深い化合物群は、Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²が水素でありかつＲ³ がクロロである、式（Ｉ’）の化合物である。 特定の化合物群は、Ｌが式（ｂ−１）の基でありかつＲ⁴がＨｅｔ¹もしくは置 換されたフェニルオキシである、式（Ｉ’）の化合物である。 別の特定の化合物群は、Ｌが式（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の基でありかつ Ｒ⁶がＨｅｔ²である、式（Ｉ’）の化合物である。 好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって、場合によっては１もしくは ２個の水素原子がメチルで置換される式（ａ−２）もしくは （ａ−３）の基を形成し；Ｒ³がクロロであり；Ｌが、Ｒ⁴が置換されたフェニル オキシである式（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ⁵が 水素でありかつＲ⁶がＨｅｔ²であり；とりわけ、Ｒ⁴がハロゲンで置換されたフ ェニルオキシであり、かつ、Ｒ⁶が場合によってはヒドロキシもしくはＣ_1-6アル キルで置換されるピラジジニルもしくはイミダゾリルであるものである。 ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［ １−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジ ニル］メチル；もしくは ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［１ −［２−［２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾル−１−イル］エチル］−４−ピペリジニル］メチル；もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸［１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］− ４−ピペリジニル］メチル；もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸［１−［１−［（３−メチル−２−ピラジニル）−４−ピペリジニル ］−４−ピペリジニル］メチル；ならびに、それらの製薬学的に許容できる酸付 加塩および立体異性の形態、 が最も好ましい。 式（Ｉ’）の化合物は、一般に、式（II）の中間体を、式（III）のカルボン 酸誘導体または例えば酸塩化物もしくはカルボニルイミダゾール誘導体のような その反応性の機能性誘導体と反応させることにより調 製されうる。前記エステル結合形成は、反応体を、ナトリウムイミダゾリド(sod ium imidazolide)のような塩基の存在下に適切な溶媒中で攪拌することにより実 施しうる。 式（Ｉ’）の化合物を調製する別の方法は、式（Ｖ）の中間体を式（IV）の中 間体でＮ−アルキル化することによる。ここで、Ｗは、例えば、ハロゲン、例え ばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ遊離基、例えばメタンスルホ ニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な遊離基である。 前記Ｎ−アルキル化反応は、例えば、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、もしくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのよう な反応不活性溶媒中、かつ、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしく はトリエチルアミンのような適する塩基の存在下に実施し得る。攪拌は反応速度 を高めうる。当該反応は、都合のよいことに、室温と還流温度との間の範囲にわ たる温度で実施してよい。 あるいは、式（Ｖ）の中間体は、「技術既知の還元的Ｎ−アルキル化処置」に 従い、式Ｌ’＝Ｏ（IV−ａ）の中間体で還元的にＮ−アルキル化される。ここで 、Ｌ’＝Ｏは、２個のジェミナルの水素原子が酸素により置き換えられている式 Ｌ−Ｈの誘導体を表す。 前記還元的Ｎ−アルキル化は、例えば、ジクロロメタン、エタノール、トルエ ンもしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、かつ、例えば、ホウ水素 化物例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水 素化トリアセトキシのような還元剤の存在下に実施しうる。水素を、還元剤とし て、例えばパラジウム炭素(palladium-on-charcoal)もしくは白金炭素(platinum -on-charcoal)のような適する触媒と組み合わせて使用することもまた好都合で ありうる。水素が還元剤として使用される場合、反応混合物に例えばアルミニウ ムtert−ブトキシドのような脱水剤を添加することが有利でありうる。反応体お よび反応生成物中のある官能基の所望されないさらなる水素化を防止するため、 反応混合物に、適切な触媒毒、例えばチオフェンもしくはキノリン−イオウを添 加することもまた有利でありうる。反応速度を高めるために、温度を、室温と反 応混合物の還流温度との間の範囲に上昇させてもよく、また、場合によっては、 水素ガスの圧を上昇させてもよい。 さらに、ＬがＡｌｋ’−ＮＨＲ⁶でありかつＡｌｋ’がＣ_2-6アルカンジイルで ある式（Ｉ’）の化合物（前記化合物は式（Ｉ’−ａ）により表される）は、中 間体（VII）を、適切な溶媒、例えばアセトニトリルもしくはジメチルアセトア ミド中、中間体（VI）で処理することにより調製され得る。ここで、Ｗ¹は、ハ ロゲン例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、またはアルキルチオ例えばメチル チオのような適する脱離基である。 また、式（Ｉ’）の化合物は、式（II）の中間体の存在下に、Ｘがブロモもし くはヨードである式（XII）の中間体のカルボニル化により調製されてもよい。 前記カルボニル化反応は、例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン のような反応不活性溶媒中、適する触媒および例えばトリエチルアミンのような 三級アミンの存在下、かつ、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる 温度で実施される。適する触媒は、例えば、パラジウム炭素(palladium-on-carb on)、パラジウム（トリフェニルホスフィン）錯体もしくはラネーニッケルであ る。一酸化炭素が大気圧もしくは増大された圧で与えられる。類似のカルボニル 化反応は、リチャード Ｆ．ヘック(Richard F．Heck)による、”Palladium rea gents inorganic syntheses”、アカデミック プレス リミテッド(Academic P ress Ltd.)、卓上版(Bechtop Edition)、1990年、の第８章；およびそこ に引用される参考文献に記述されている。 式（Ｉ）の化合物は、さらに、技術既知の基変換反応に従って式（Ｉ）の化合 物を相互に転化することにより調製してもよい。 式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するた めの技術既知の処置に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化してもよい。 前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を、適切な有機もしくは無機 過酸化物と反応させることにより実施してよい。適切な無機過酸化物は、例えば 、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化 ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えば、過 安息香酸、もしくはハロゲン置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペ ルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例 えばtert−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を包含しうる。適する溶媒は 、例えば、水、低級アルカノール例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトル エン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタ ン、およびこうした溶媒の混合物である。 出発物質、および中間体のいくつかは既知の化合物であり、かつ、商業的に入 手可能であるか、もしくは一般に当該技術分野で既知の常用の反応手順に従って 調製してよい。例えば、式（III）のいくつかの中間体はEP-0,389,037に記述さ れている。 式（Ｖ）の中間体は、式（VIII）の中間体（ＰＧが、例えばtert-ブトキシカ ルボニル、ベンジル基もしくは光除去可能な基のような適切な保護基を表す）を 、式（III）の酸もしくはその適切な反応性の機能性誘導体と反応させること、 次いでこうして形成された中間体の脱保護、す なわち技術既知の方法によるＰＧの除去により調製されてよい。 式（II）の中間体は、式（VIII）の中間体を脱保護することにより調製されう る式（IX）の中間体を、式（IV）の中間体と反応させることにより調製されてよ い。 いくつかの場合において、中間体（IX）から開始し中間体（II）までの反応系 列の間に、一級アルコールの官能基を保護することが適切でありうる。一級アル コールの官能基のための保護基は技術既知である。これらの保護基はその後、さ らなる合成の間の適切な時点で除去してよい。 式（VII）の中間体は、中間体（Ｖ）を、Ｗ²が例えばハロゲン、例えばクロロ もしくはブロモまたはスルホニルオキシ遊離基、例えばメタンスルホニルオキシ もしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基でありかつＡｌｋ”が Ｃ_1-5アルカンジイルである式（Ｘ）の中間体と、既に記述したＮ−アルキル化 法に従って反応させること、および、反応不活性溶媒例えばＴＨＦ中かつ水素の 存在下での、中間体（XI）の例えば、ラネーニッケルのような適切な還元剤での その後の還元により調製し得る。 式（III）の中間体のエステル誘導体は、一般に、ＲがＣ_1-6アルキルである式 （XIV）のアルコールの存在下に、Ｘがブロモもしくはヨードである式（XII）の 中間体をカルボニル化することにより調製し得る。 前記カルボニル化反応は、例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン のような反応不活性溶媒中、適する触媒および酢酸カリウムもしくは例えばトリ エチルアミンのような三級アミンの存在下、かつ、室温と反応混合物の還流温度 との間の範囲にわたる温度で実施される。適する触媒は、例えばパラジウム炭素 もしくはラネーニッケルである。一酸化炭素が大気圧もしくは増大された圧で与 えられる。類似のカルボニル化反応は、リチャード Ｆ．ヘック(Richard F．He ck)による、”Palladium reagents in organic syntheses”、アカデミック プ レス リミテッド(Academic Press Ltd.)、卓上版、1990年、の第８章；および そこに引用される参考文献に記述されている。 上述の方法で調製されるような式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合 物の形態で合成してもよく、これは技術既知の分割手順に従って相互に分離し得 る。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラル酸との反応により、対応するジア ステレオマー塩の形態に転化してよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その 後、例えば選択もしくは分別晶出により分離され、そして鏡像異性体はそれから アルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性の形態を分離する別法 は、キラル固定相を 使用する液体クロマトグラフィーを包含する。前記純粋な立体化学的異性の形態 はまた、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性の形態から得てもよい が、ただし当該反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望 ましい場合、前記化合物は立体特異的調製法により合成することができる。これ らの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発物質を採用することができる。 式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的 に許容できる塩および立体異性の形態は、好ましい腸管運動性刺激特性を保有す る。とりわけ、本化合物は、実施例Ｃ．１すなわち「覚醒イヌにおけるリダミジ ン(lidamidine)投与により遅延される無カロリー(acaloric)液体食の胃排出」試 験で証明されるように、有意の胃排出活性を示す。 胃腸運動性を高める、およびとりわけ胃排出を活動的にする、本発明の化合物 の効能を考慮すれば、主題の化合物は、妨げられたもしくは損なわれた胃排出に 関する疾患を治療するのに、およびより一般的には、妨げられたもしくは損なわ れた胃腸通過(transit)に関する疾患を治療するのに有用である。 式（Ｉ）の化合物はまた、ＬＥＳ（下部食道括約筋）の圧に対し有益な効果を 有するとも考えられる。 本発明の化合物のいくつかはまた、大腸運動性刺激特性も有する。 式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮すれば、本発明はまた、妨げられたもしくは 損なわれた胃排出に関する疾患に罹っている、または、より一般的には、妨げら れたもしくは損なわれた胃腸通過に関する疾患に罹っているヒト（一般に本明細 書で患者と呼ばれる）を包含する温血動物を 治療する方法も提供することになる。結果として、例えば胃食道逆流、消化不良 、胃不全麻痺、便秘、術後イレウス、および偽腸閉塞症(intestinal pseudo-obs truction)のような疾患に罹っている患者を救済するための治療法が提供される 。胃不全麻痺は、胃の異常により、もしくは、糖尿病、進行性全身性硬化症、神 経性食欲不振および筋緊張性ジストロフィーのような疾患の合併症としてもたら され得る。便秘は腸の筋緊張もしくは腸の痙性の欠如のような状態から生じ得る 。術後イレウスは外科手術後の筋緊張の破壊による腸管の閉塞もしくは動的障害 である。偽腸閉塞症は、便秘、疝痛、および嘔吐により特徴づけられるがしかし 物理的閉塞の証拠のない疾患である。本発明の化合物は、かように、その疾患の 実際の原因を取り去るためもしくはその疾患の症状から患者を救済するためかの いずれかに使用され得る。消化不良は消化機能の障害であり、原発性胃腸機能不 全、とりわけ増大された筋緊張に関する胃腸機能不全の症状として、または、虫 垂炎、膀胱の障害もしくは栄養不良のような他の疾患による合併症として生じ得 る。 消化不良の症状はまた、化学物質例えばＳＳＲＩの摂取によっても生じうる。 これ故に、薬物としての式（Ｉ’）の化合物の使用、およびとりわけ、胃の低 下された運動性を伴う疾患を治療する薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使 用が提供される。予防的および治療的双方の治療が想定されている。 本発明の製薬学的組成物を調製するため、有効成分としての塩基もしくは酸付 加塩の形態の特定の化合物の有効量が、製薬学的に許容できる担体との完全な混 合状態において組み合わせられる。この担体は、投与 に所望の製剤の形態に依存する多種多様の形態をとってよい。これらの製薬学的 組成物は、望ましくは、好ましくは経口、直腸もしくは非経口注入による投与に 適する単位投与剤形(unitary dosage form)にある。例えば、経口剤形の組成物 の調製に際して、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液 体製剤の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製 薬学的媒体のいずれかが；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合 はデンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を 使用してよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最 も有利な経口の投薬単位形態(dosage unit form)を代表し、その場合に固形の製 薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常、少な くとも大部分、滅菌水を含んで成ることができるとは言え、例えば溶解性を補助 するための他の材料が包含されてよい。例えば、注入可能な液剤を調製すること ができ、ここで、担体は、生理的食塩水溶液、グルコース溶液もしくは生理的食 塩水およびグルコース溶液の混合物を含んで成る。注入可能な懸濁剤もまた調製 することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などが使用してよい。経 皮投与に適する組成物においては、担体は、場合によっては、場合によっては小 さな比率のいずれかの性質の適する添加物と組み合わせられる浸透促進剤および ／もしくは適する湿潤化剤を含んで成り、これらの添加物は皮膚に対し有意の有 害な結果を引き起こさない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして／ もしくは所望の組成物を調製するのに有用でありうる。これらの組成物は、多様 な方法で、例えば、経皮貼剤(patch)として、スポット−オン(spot-on)として、 軟膏として、投与してよい。 （Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態を上回るそれらの増大された水溶解性 により、明らかに、水性組成物の調製においてより適する。 前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬 単位形態で処方することがとりわけ有利である。本明細書および本明細書の請求 の範囲で使用されるような投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別 個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効 果を生み出すよう算出された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうし た投薬単位形態の例は、錠剤（刻み目をつけられたもしくはコーティングされた 錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤の小包(packet)、カシェ剤、注入可 能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、テーブルスプーン一杯分など、および それらの分離された複合物(multiples)である。 一般に、治療上有効な量は、約0.001mg/kgから約10mg/kg体重まで、好ましく は約0.02mg/kgから約５mg/kg体重までであろうことが企図されている。治療法は また、１日あたり１ないし４回の間の服用計画で有効成分を投与することも包含 しうる。 以下の実施例は制限でなく具体的な説明の目的上提供される。 実験の部 下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロ ピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、そして「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意 味する。 Ａ．中間体の調製 実施例Ａ．１ １−（２−アミノエチル）−４−ピペリジンメタノール（5.2g）、２−クロロ −３−メチルピラジン（5.0g）および酸化カルシウム（4.5g）の混合物を120℃ で20時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そしてシリカゲルでのカラムクロマト グラフィーにより精製した（溶離液：ジクロロメタン／（メタノール／アンモニ ア）92／８）。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させて、2.3g（ 29％）の１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４− ピペリジンメタノール（中間体１）を得た。 実施例Ａ．２ ＤＭＦ（200ml）中の１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−３−（ １−メチルエチル）−２Ｈ−イミダゾル−２−オン（12g）、４−ピペリジンメ タノール塩酸塩（9.1g）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（21ml）およびヨウ化 カリウム（触媒量）の混合物を70℃で20時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そ して溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより 精製した（溶離液：ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア）95／５）。純 粋なフラクションを収集しそして溶媒を蒸発させて、6.9g（43％）の１，３−ジ ヒドロ−１−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エチル］ −３−（１−メチルエチル）−２Ｈ−イミダゾル−２−オン（中間体３）を得た 。実施例Ａ．３ ａ）水素化ナトリウム（5.8g）を、ＴＨＦ（800ml）中の１−ピペリジン−４ −メタノールカルボン酸１，１−ジメチルエチル（25g）の溶液に添加した。こ の混合物を３時間攪拌かつ還流し（水素ガスの発生(evolution)）、その後冷却 した（溶液Ｉ）。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（19.5g）を 、室温で攪拌されたＡＣＮ(800ml)中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ 安息香酸（24g）の懸濁液に添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した（溶 液II）。室温で、溶液（II）を溶液（Ｉ）中に注ぎ、そして反応混合物を室温で 20時間攪拌した。水（±10ml）を添加した。有機溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣ Ｍと水との間で分配した。不溶性固形物を濾過分離した。有機層を分離し、乾燥 し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＡＣＮ（０℃）から結晶化した。 沈殿を濾過分離しそして乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＡＣ Ｎから結晶化した。沈殿を濾過分離しそして乾燥して（真空；50℃）、20g（42 ％）の４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）オキシ］ メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１０）を 得た。 ｂ）塩酸（25ml）およびＴＨＦ（250ml）中の中間体１０（18g）の混合物を70 ℃で30分攪拌した。反応混合物を冷却し、アンモニア水でアルカリ性化し、そし て層を分離した。水層をＴＨＦで２回抽出した。合わせられた有機層を乾燥し、 濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ ィーにより精製した（溶離液：ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア）90 ／10）。純粋なフラクションを収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（10g）を クロロホルムに溶 解し、アンモニア水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣 をＤＩＰＥに懸濁し、濾過分離しそして乾燥して、8.5g（65％）の４−アミノ− ５−クロロ−２−メトキシ安息香酸４−ピペリジニルメチル（中間体１１）を得 た。 類似の方法で、４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−７−ベンゾフランカルボン酸４−ピペリジニルメチル（中間体１２）および ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸４− ピペリジニルメチル（中間体１３）を合成した。 実施例Ａ．４ ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（７ml）およびＤＭＦ（150ml）中のクロ ロアセトニトリル（2.15ml）および８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ −１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸（４−ピペリジニル）メチル（11 g）の混合物を、反応が完了するまで60℃で攪拌した。その後、混合物を冷却し た。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭと水との間で分配した。分離された有機層 を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＡＣＮから結晶化し、そし て沈殿を濾過分離し、そして乾燥して（真空、50℃）、6.6g（53％）の８−アミ ノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン 酸［１−（シアノメチル）−４−ピペリジニル］メチル（中間体１４）を得た。 ｂ）ＴＨＦ（250ml）中の中間体１４（６g）の混合物を、触媒としてのラネー ニッケル（３g）で水素化した。水素の取り込み（２等量）の後、触媒を濾過分 離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルで のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液 ジクロロメタン／（メタ ノール／アンモニア）90／10）。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸 発させて、４ｇ（68％）の８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４ −ベンゾジオキシン−５−カルボン酸［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリ ジニル］メチル（中間体１５）を得た。 実施例Ａ．５ ａ）炭酸カルシウム（3.9g）を、ＤＣＭ（40ml）およびメタノール（20ml）中 の１，３−ベンゾジオキソル−４−アミン（4.11g）の混合物に添加した。この 混合物を室温で攪拌した。ジクロロヨウ素酸Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメ タンアミニウム（11.5g）を、室温で一部分ずつ(portionwise)添加した。生じる 反応混合物を室温で15分間攪拌した。混合物を水で希釈した。層を分離した。水 層をＤＣＭで抽出した。合わせられた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そ して溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより 精製した（溶離液：ジクロロメタン／ヘキサン80／20）。純粋なフラクションを 収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過 分離しそして乾燥して、3.5g（46.9％）の７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソ ル−４−アミン（中間体１８）を得た。 ｂ）無水酢酸（14.25ml）を、室温で攪拌された酢酸（500ml）中の中間体１８ （36.6g）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合 物を水（500ml）中に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、その後乾燥して、39. 29g（92.6％）のＮ−（７−ヨード−１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）ア セトアミド（中間体１９）を得た。 ｃ）メタノール（500ml）中の中間体１９（38.8g）、酢酸カリウム （20g）およびｐｄ／Ｃ（10％；２g）の混合物を、16時間の間、一酸化炭素の4. 9×106Pa（50kg）の圧下で150℃で攪拌した。反応混合物を冷却し、ディカライ ト(dicalite)で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を水で希釈し、その後Ｄ ＣＭで３回抽出した。合わせられた有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発さ せた。残渣を酢酸（250ml）に溶解し、そして無水酢酸（６ml）を滴下した。こ の混合物を室温で30分間攪拌し、その後、水（250ml）で希釈し、そして生じる 沈殿を濾過分離し、水で洗浄し、その後乾燥して、19.4g（64.7％）の７−（ア セチルアミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（中間体 ２０）を得た。 ｄ）ＡＣＮ（130ml）中の中間体２０（18.5g）およびＮＣＳ（11.4g）の混合 物を１時間攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却した。沈殿を濾過分離し、ＤＩ ＰＥを含むＡＣＮで洗浄し、その後乾燥して、18.2g（87％）の７−（アセチル アミノ）−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（ 中間体２１）を得た。 ｅ）中間体２１（18.2g）を、水（380ml）中の水酸化カリウム（37.6g）の溶 液に添加した。生じる反応混合物を３時間攪拌かつ還流した。混合物を冷却し、 塩酸で酸性化し、そして生じる沈殿を濾過分離し、水で洗浄し、ＡＣＮに懸濁し 、濾過分離し、その後乾燥して、14g（＞95％）の７−アミノ−６−クロロ−１ ，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（中間体２２）を得た。 ｆ）ＡＣＮ（80ml）中の中間体２２（１g）および１，１’−カルボニルビス −１Ｈ−イミダゾール（0.8g）の混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発さ せた。残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を 分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾 過分離し、その後乾燥して（真空）、0.8g（75％）の１−［（７−アミノ−６− クロロ−１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾ ール（中間体２３）を得た。 Ｂ．最終化合物の調製 実施例Ｂ．１ ＤＭＦ（50ml）中の１−クロロ−（４−フルオロフェノキシ）プロパン（2.3g ）、中間体１１（３g）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（2.8ml）の混合物 を70℃で48時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣 をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し 、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー により精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノール95／５）。純粋なフラク ションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＡＣＮ（０℃）から結晶化し た。沈殿を濾過分離し、そして乾燥して（真空；50℃）、1.17g（26％）の４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸［１−［３−（４−フルオロフェノ キシ）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル（化合物１、融点140.0℃）を得 た。 実施例Ｂ．２ 水素化ナトリウム（0.4g）を、ＴＨＦ（65ml）中の中間体１（2.3g）の溶液に 添加した。この混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後冷却した(溶液Ｉ)。１， １’−カルボニルビス−１Ｈ−アミダゾール（１．６５ｇ）を、室温で攪拌され たＡＣＮ（６５ml）中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２− ジメチル−７−ベンゾフランカルボン 酸（2.42g）の溶液に添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸 発させた。残渣をＴＨＦ（65ml）に溶解した（溶液II）。室温で、溶液（II）を 溶液（Ｉ）中に注ぎ、そして反応混合物を室温で90分間攪拌した。溶媒を蒸発さ せた。残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそ して溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより 精製した（溶離液：ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア）95／５）。純 粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で凝固 させた。沈殿を濾過分離しかつ乾燥して（真空；50℃）、1.58g（33％）の４− アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフラン カルボン酸［１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］− ４−ピペリジニル］メチル（化合物６）を得た。 実施例Ｂ．３ ＡＣＮ（50ml）中の中間体１５（２g）および４−ヒドロキシ−２−メチルチ オピリミジン（0.86g）の混合物を24時間攪拌かつ還流した。４−ヒドロキシ− ２−メチルチオピリミジン（0.28g）を追加した。この混合物を６時間攪拌かつ 還流し、冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水中に溶解した。 有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ジクロロメタン／メタノ ール／（メタノール／アンモニア）88／10／２）。所望のフラクションを収集し 、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに より再精製した（溶離液：ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア）90／10 ）。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残 渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過分離しそして乾燥して（真空、60℃）、0.7g（27％ ）の８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン− ５−カルボン酸［１−［２−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジ ニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］メチル（化合物１５）を得た。 実施例Ｂ．４ 中間体１５(２g)、２−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン（1.9g）、Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミド（0.3ml）および酸化カルシウム（0.4g）の混合物を140 ℃で１時間攪拌し、その後冷却しそして水とＤＣＭ（＋メタノール）との間で分 配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ジクロロメタン ／（メタノール／アンモニア）95／５）。所望のフラクションを収集し、そして 溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過分離し、その後乾燥して（真 空、60℃）、1.4g（50％）の８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１， ４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸［１−［２−［（１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−２−キナゾリニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］メチル（ 化合物１９）を得た。 実施例Ｂ．５ １Ｈ−イミダゾール（2.72g）を、ＴＨＦ（100ml）中の６−クロロ−２−［３ −［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］プロピル］−３（２Ｈ）− ピリダジノン（2.62g）の溶液に添加した。水素化ナトリウム（60％、0.4g）を 窒素雰囲気下に添加した。この混合物を10分間攪拌した。１−［（４−アミノ− ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７− ベンゾフラニル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（2.64g）を添加し、そし て生じる反応混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とＤ ＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液： ジクロロメタン／ヘキサン／（メタノール／アンモニア）50／45／５）。所望の フラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、１滴のＡＣＮを含む ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿を濾過分離し、洗浄しそして乾燥して、1.88g（3 9％）の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボ ン酸［１−［３−（３−クロロ−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）プロ ピル］−４−ピペリジニル］メチル（化合物２１、融点：137℃）を得た。 類似の方法で、７−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−４− カルボン酸［１−［３−（３−メチル−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル ）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル（化合物２２）もまた調製した。 表２ないし４は上の実施例の一に従って調製した化合物を列挙する。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：「覚醒イヌにおけるリダミジン投与により遅延される無カロリー 液体試験食の胃排出」試験 体重７〜14kgの雌性ビーグル犬を、パブロフ枠(Pavlov frame)中で静かに立つ よう訓練した。それらに、全身麻酔および無菌予防措置下で胃カニューレを差し 込んだ。正中開腹術の後、切開を、ラタルジェ神経の２cm上の大弯と小弯との間 で長軸方向に胃壁を通して行った。カニューレを、二重の巾着縫合(double purs e string suture)によって胃壁に固定し、かつ、下肋部の左四分円で穿刺傷(sta b wound)を介して取り出した。イヌに最低２週間の回復期間を与えた。実験は24 時間の絶食期間後に開始し、この間に水は任意に摂取可能であった。実験の始め に、カニューレを、いかなる胃液もしくは食物残物も除去するために開いた。 胃を、40ないし50mlの微温湯で洗浄した。試験化合物を、Ｉ．Ｖ．（橈側皮静 脈を介して²３mlの量で）、Ｓ．Ｃ．（²３mlの量で）もしくはＰ．Ｏ．（1ml/kg 体重の量で、カニューレの管腔を満たした装置でカニューレを介して胃内に適用 された；試験化合物の注入後、５mlの塩化ナトリウム0.9％を、注入システムの 死腔について補正するために注入した）投与した。試験化合物もしくはその溶媒 の投与直後に、リダミジン0.63mg/kgを皮下に投与した。30分後、カニューレを 開いて胃内に存在する液体量を測定し、直後に液体の再導入が続いた。その後、 試験食をカニューレを介して投与した。この試験食は、マーカーとしてグルコー ス（５g/l）を含有する250mlの蒸留水から成った。カニューレを30分間閉じられ たままにし、その後、胃内容物を胃から排出させて総体積を測定した(ｔ＝30分) 。後の分析のため、胃内容物の１mlを採取し、即座に胃への残りの量の再導入が 続いた。この順序を30分間隔で４回反復した（ｔ＝60、90、120、150分）。 胃内容物の１mlのサンプルで、グルコース濃度を、ヘキソキナーゼ法 （シュミット(Schmidt)、1961）により日立(Hitachi)７１７自動分析器で測定し た。これらのデータを使用して、酸分泌と無関係の食事それ自身の残りの量の尺 度として、各30分の期間の後に胃に残存したグルコースの絶対量を測定した。 曲線は、考量(weighed)非線形回帰分析を使用して、測定点（グルコース対時 間）に適合させた。胃排出は、食事の70％を排出するのに必要とされる時間（ｔ_70% ）として定量化した。対照排出時間を、同じイヌの最後の５回の溶媒実験の 平均のｔ_70%として算出した。遅延された胃排出の加速（Δｔ）を、ｔ_70%compou ndとｔ_70%solventとの間の時間差として算出した。イヌ間の排出速度の変動につ いて補正するため、Δｔをｔ_70%solventのパーセントとして表した（シュウルケ ス(Schuurkes)ら、1992）。 表５： 試験化合物0.04mg/kgの用量での覚醒イヌにおけるリダミジンにより遅延された 液体食の胃排出の加速。 Ｄ．組成物の実施例 以下の処方は、本発明に従った温血動物への全身もしくは局所投与に適する投 薬単位形態の典型的な製薬学的組成物を例証する。 これらの実施例全体で使用されるような「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ ）の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付 加塩または立体化学的異性の形態に関する。 実施例Ｄ．１：経口液剤 ９gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１gの４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルを、４lの沸騰精製水に溶解する。この溶液３lに、まず10gの２，３−ジヒ ドロキシブタン二酸、およびその後20gのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を前 者の溶液の残存部分と組み合わせ、そして、12lの１，２，３−プロパントリオ ールおよび３lのソルビトール70％溶液をそれに添加する。40gのサッカリンナト リウムを0.5lの水に溶解し、そして２mlのラズベリーエッセンスおよび２mlのス グリエッセンスを添加する。後者の溶液を前者と組み合わせ、水を201の体積ま で適量追加して、茶さじ１杯（５ml）あたり５mgのＡ．Ｉ．を含んで成る経口液 剤を提供する。生じる液剤を適する容器に充填する。 実施例Ｄ．２：カプセル剤 20gのＡ．Ｉ．、６gのラウリル硫酸ナトリウム、56gのデンプン、56gの乳糖、 0.8gのコロイド状二酸化ケイ素および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に 激しく攪拌する。生じる混合物を、その後、1000個の適する硬化ゼラチンカプセ ルに充填する。それぞれ20mgのＡ．Ｉ．を含んで成る。 実施例Ｄ．３：フィルムコーティング錠 錠剤核(tablet core)の調製 100gのＡ．Ｉ．、570gの乳糖および200gのデンプンの混合物を十分に混合し、 そしてその後、約200mlの水中の５gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリ ビニルピロリドンの溶液で増湿する。湿潤粉末混合物を篩過し、乾燥しそして再 度篩過する。その後、100gの微結晶性セルロースおよび15gの水素添加植物油を 添加する。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮する。それぞれ10mgの有効成 分を含んで成る10,000個の錠剤を与える。 コーティング 75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロ メタン中の５gのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、75mlのジクロロ メタンおよび2.5mlの１，２，３−プロパントリオールを添加する。10gのポリエ チレングリコールを溶融し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶 液を前者に添加し、そしてその後、2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、５gの ポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色素懸濁液を添加し、そして全体を均質 化する。錠剤核を、かように得られた混合物で、コーティング装置中でコーティ ングする。 実施例Ｄ．４：注入可能な液剤 1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2gの４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルを、約0.5lの沸騰する注射用蒸留水に溶解した。約50℃に冷却した後、攪拌 しながら、４gの乳酸、0.05gのプロピレングリコールおよび４gのＡ．Ｉ．を添 加した。この溶液を室温まで冷却し、そして１lの体積まで適量の注射用蒸留水 で補足し、４mg/mlのＡ．Ｉ．の溶液を与えた。この溶液を濾過により滅菌し、 そして滅菌容器に充填した。 実施例Ｄ．５：坐剤 ３グラムのＡ．Ｉ．を、25mlのポリエチレングリコール４００中の３グラムの ２，３−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解した。12グラムの界面活性剤およ び300グラムのトリグリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と 十分に混合した。かように得られた混合物を、37〜38℃の温度で型に注いで、そ れぞれ30mg/mlのＡ．Ｉ．を含有する100個の坐剤を形成した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１２月１５日（１９９７．１２．１５） 【補正内容】 請求の範囲 １．式 式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシもしくはＣ_2-6アルキニル オキシであり； Ｒ²は水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであり、 または、一緒になる場合は、Ｒ¹およびＲ²は、式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６） の二価の基を形成してもよく、 式中、前記二価の基において、１もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキルで置 換されてもよく； Ｒ³は水素もしくはハロゲンであり； Ｌは、式 −Ａｌｋ−Ｒ⁴ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ｂ−２）、 の基であり、 式中、ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり； Ｒ⁴は、Ｈｅｔ¹、または、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルもしく はＣ_1-6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択された１、２もしくは３個の置 換基で置換されたフェニルオキシであり； Ｒ⁵は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶はＨｅｔ²であり； Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキルもしくはハロゲン で置換されたフラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたテトラヒドロフラン；Ｃ_1-6ア ルキルで置換されたジオキソラン、Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキサン；Ｃ_{1 -6} アルキルで置換されたテトラヒドロピラン；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノも しくはＣ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で 置換されたピロリジニル ｂ）Ｗがハロゲンのような適切な脱離基を表す式（IV）の中間体を、式（Ｖ）の 試薬でＮ−アルキル化すること、 ｃ）式Ｌ’＝Ｏ（IV−ａ）の適切なケトンもしくはアルデヒド中間体を、式（Ｖ ）のピペリジンと反応させることであって、前記Ｌ’＝Ｏは、２個のジェミナル の水素原子が酸素により置き換えられる式Ｌ−Ｈの誘導体を表し、 ｄ）例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒 中、パラジウム炭素のような適する触媒および例えばトリエチルアミンのような 三級アミンの存在下、かつ、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる 温度で、Ｘがブロモもしくはヨードである式（XII）の中間体を、式（II）の中 間体の存在下にカルボニル化すること、 ならびに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転 化すること；ならびに、さらに、所望の場合は、式（Ｉ’）の 化合物を、酸での処理により治療上活性な非毒性の酸付加塩に転化すること、も しくは、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化するこ と；ならびに、所望の場合は、その立体化学的異性の形態もしくはＮ−オキシド の形態を調製すること、 を特徴とする、請求の範囲１に記載されるような式（Ｉ’）の化合物の調製方法 。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年３月５日（１９９８．３．５） 【補正内容】 ハロゲンで置換された（フェニルオキシであり、）かつ、Ｒ⁶が場合によっては ヒドロキシもしくはＣ_1-6アルキルで置換されるピラジニルもしくはイミダゾリ ルである（ものである）。 ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［ １−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジ ニル］メチル；もしくは ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［１ −［２−［２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾル−１−イル］エチル］−４−ピペリジニル］メチル；もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸［１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］− ４−ピペリジニル］メチル；もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸［１−［１−［（３−メチル−２−ピラジニル）−４−ピペリジニル ］−４−ピペリジニル］メチル；ならびに、それらの製薬学的に許容できる酸付 加塩および立体異性の形態、 が最も好ましい。 式（Ｉ’）の化合物は、一般に、式（II）の中間体を、式（III）のカルボン 酸誘導体または例えば酸塩化物もしくはカルボニルイミダゾール誘導体のような その反応性の機能性誘導体と反応させることにより調製されうる。前記エステル 結合形成は、反応体を、ナトリウムイミダゾリドのような塩基の存在下に適切な 溶媒中で攪拌することにより実施されうる。 式（Ｉ’）の化合物を調製する別の方法は、式（Ｖ）の中間体を式（IV）の中 間体でＮ−アルキル化することによる。ここで、Ｗは、例えば、ハロゲン例えば クロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基例えばメタンスルホニル オキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である。 前記Ｎ−アルキル化反応は、例えば、双極性非プロトン性溶媒例えばＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、もしくはケトン例えば（メチルイソブチルケトン）のよ うな反応不活性溶媒中、（かつ、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムも しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下に）実施され得る。 ；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択され た１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シ アノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノおよびジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で 置換されたピリミジニル：ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルも しくはハロゲンからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換さ れたピリダジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル キルオキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノならびにＣ_1-6アル キルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で 置換されたピラジニル、から選択され； Ｈｅｔ¹はまた式 の基でもあり得、 Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、式 の基からもまた選択され得、 式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルで ある、 が、ただし、Ｒ⁴がＨｅｔ¹である場合は、前記Ｈｅｔ¹は式（ｄ−３）の基でな い、 の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩、および立 体化学的異性の形態。 ２．Ｌが式（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の基であり、かつ、Ｒ⁶がＨｅｔ²であ る、請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ｌが式（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の基であり、ここでＲ⁴ がハロゲンで置換されたフェニルオキシであり、Ｒ⁵が水素であり、かつＲ⁶がヒ ドロキシもしくはＣ_1-6アルキルで場合によっては置換されるピラジニルもしく はイミダゾリルである、請求の範囲１に記載の化合物。 ４．Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式（ａ−２）もしくは（ａ−３）の基を形成し 、ここで場合によっては１もしくは２個の水素原子がメチルで置換され；かつ、 Ｒ³がハロゲンである、請求の範囲１に記載の化合物。 ５．化合物が、 ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［１ −［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニ ル］メチル；もしくは ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［１ −［２−［２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルェチル）−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾル−１−イル］エチル］−４−ピペリジニル］メチル：もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ ン−５−カルボン酸［１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エ チル］−４−ピペリジニル］メチル；もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸［１−［１−［（３−メチル−２−ピラジニル）−４−ピペリジニル ］−４−ピペリジニル］メチル；それらの立体化学的異性の形態、製薬学的に許 容できる酸付加塩およびＮ−オキシドの形態、である、請求の範囲１に記載の化 合物。 ６．製薬学的に許容できる担体および請求の範囲１ないし５のいずれか一に記載 されるような化合物の治療上有効な量を含んで成る製薬学的組成物。 ７．請求の範囲１ないし５のいずれか一に記載されるような化合物の治療上有効 な量が、製薬学的に許容できる担体と完全に混合されることを特徴とする、請求 の範囲６で特許請求されるような製薬学的組成物の調製方法。 ８．薬物としての使用のための、請求の範囲１ないし５のいずれか一に記載の化 合物。 ９．Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が請求の範囲１で定義されるとおりである式（Ｖ） の化合物。 １０．ａ）式（II）の中間体を、式（III）のカルボン酸誘導体もしくは例えば 酸塩化物のようなその反応性の機能性誘導体と反応させること、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/495 ６０３ 31/501 31/50 ６０１ 31/506 31/505 ６０１ 31/517 ６０５ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラブ，クリストフアー・ジヨン ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ベルドンク，マルク・グスターフ・セリー ヌ ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 シユールケス，ジヨアネス・アドリアヌ ス・ジヤコブス ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ 【要約の続き】 れるピペラジニルもしくは４−モルホリニル基を形成し うる。とりわけ胃排出の障害に関する疾患を治療するた めの、前記生成物の調製方法、前記生成物を含んで成る 製剤および薬物としてのそれらの使用が開示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシもしくはＣ_2-6アルキニル オキシであり； Ｒ²は水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであり、 または、一緒になる場合は、Ｒ¹およびＲ²は、式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６） の二価の基を形成してもよく、 式中、前記二価の基において、１もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキルで置 換されてもよく； Ｒ³は水素もしくはハロゲンであり； Ｌは、場合によってはＡｒで置換されるＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6ロアルカ ノン、Ｃ_2-6アルケニルであるか、または、Ｌは式 −Ａｌｋ−Ｒ⁴ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁷ （ｂ−４）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ （ｂ−５）、もしくは −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−６） の基であり、 式中、ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6 シクロアルカノン、Ａｒ−、ジ（Ａｒ）メチル、Ａｒ−オキシ−もしくはＨｅｔ¹ であり； Ｒ⁵は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶はＨｅｔ²であり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、ＡｒもしくはＨｅｔ²であり； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁸であり；前記Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはＡｒであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ａｒ、ＡｒＣ_1-6アルキル 、ジ（Ａｒ）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはヒドロキシであり； ＹはＮＲ¹⁰もしくは直接の結合であり；前記Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはＡｒであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、ＡｒもしくはＡｒＣ_1-6アルキルであるか、あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²をも つ窒素原子と組み合わさったＲ¹¹およびＲ¹²は、双 方とも場合によってはＣ_1-6アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アル キル）アミノで置換されるピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成してもよ く、あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²をもつ窒素と組み合わさった前記Ｒ¹¹およびＲ¹² は、双方とも場合によってはＣ_1-6アルキルで置換されるピペラジニルもしくは ４−モルホリニル基を形成してもよく； 各Ａｒは、未置換のフェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ニト ロ、トリフルオロメチル、アミノもしくはアミノカルボニルからそれぞれ独立に 選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、フラン；Ｃ_1-6アルキルもしくは ハロゲンで置換されたフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ_1-6アルキルで置換され たテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキソラ ン、ジオキサン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキサン；テトラヒドロピラン ；Ｃ_1-6アルキルで置換されたテトラヒドロピラン；ピロリジニル；ハロゲン、 ヒドロキシ、シアノもしくはＣ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択された１も しくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロゲン、ヒドロ キシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の 置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノならびにモノおよびジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換 されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキ シ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルもしくはハロゲンからそれぞれ独立に 選択された１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ハ ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、 モノおよびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノならびにＣ_1-6アルキルオキシカルボニル からそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニル 、から選択され； Ｈｅｔ¹はまた式 の基でもあり得、 Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、式の基からもまた選択され得、 Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルである；が、た だし、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−の二価の基を形 成する場合には、Ｒ⁴は、水素、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチル フェニルもしくは４−メトキシフェニル以外であるか；または、Ｒ¹およびＲ²が 一緒になって式（ａ−２）もしくは（ａ−４）の二価に基を形成する場合に、Ｌ がｎ−ブチル以外である、 の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩、および立 体化学的異性の形態。 ２．Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²が水素であるか、または、Ｒ¹およびＲ²が一緒に なって式（ａ−２）もしくは（ａ−３）の基を形成し、かつ、Ｒ³がクロロであ る、請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ｌが式（ｂ−１）の基であり、かつ、Ｒ⁴がＨｅｔ¹、または、ハロゲン、ト リハロメチル、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシからそれぞれ独立に 選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシである、請 求の範囲１に記載の化合物。 ４．Ｌが式（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の基であり、かつ、Ｒ⁶がＨｅｔ²であ る、請求の範囲１に記載の化合物。 ５．Ｌが式（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の基であり、ここでＲ⁴ がハロゲンで置換されたフェニルオキシであり、Ｒ⁵が水素であり、かつＲ⁶がヒ ドロキシもしくはＣ_1-3アルキルで場合によっては置換されるピラジジニルもし くはイミダゾリルである、請求の範囲１に記載の化合物。 ６．化合物が、 ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［１ −［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニ ル］メチル；もしくは ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸［１ −［２−［２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾル−１−イル］エチル］−４−ピペリジニル］メチル；もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸［１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］− ４−ピペリジニル］メチル；もしくは ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５− カルボン酸［１−［１−［（３−メチル−２−ピラジニル）−４−ピペリジニル ］−４−ピペリジニル］メチル；それらの立体化学的異性の形態、製薬学的に許 容できる酸付加塩およびＮ−オキシドの形態、である、請求の範囲１に記載の化 合物。 ７．薬物としての使用のための、請求の範囲１ないし６のいずれか一に記載の化 合物。 ８．胃の低下された運動性に伴う疾患を治療する薬物の製造のための、式（Ｉ） 式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルオキシもしくはＣ_2-6アルキニル オキシであり； Ｒ²は水素もしくはＣ_1-6アルキルオキシであり、 または、一緒になる場合は、Ｒ¹およびＲ²は、式 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６） の二価の基を形成してもよく、 式中、前記二価の基において、１もしくは２個の水素原子がＣ_1-6アルキルで置 換されてもよく； Ｒ³は水素もしくはハロゲンであり； Ｌは、場合によってはＡｒで置換されるＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロア ルカノン、Ｃ_2-6アルケニルであるか、または、Ｌは式 −Ａｌｋ−Ｒ⁴ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （ｂ−２）、 −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ⁷ （ｂ−４）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹ （ｂ−５）、もしくは −Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹² （ｂ−６） の基であり、 式中、ＡｌｋはＣ_1-12アルカンジイルであり； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6 シクロアルカノン、Ａｒ−、ジ（Ａｒ）メチル、Ａｒ−オキシ−もしくはＨｅｔ¹ であり； Ｒ⁵は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶はＨｅｔ²であり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、ＡｒもしくはＨｅｔ²であり； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁸であり；前記Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アル キルもしくはＡｒであり； Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ａｒ、ＡｒＣ_1-6アルキル 、ジ（Ａｒ）メチル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはヒドロキシであり； ＹはＮＲ¹⁰もしくは直接の結合であり；前記Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはＡｒであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、ＡｒもしくはＡｒＣ_1-6アルキルであるか、あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²をも つ窒素原子と組み合わさったＲ¹¹およびＲ¹²は、双方とも場合によってはＣ_1-6 アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノで置換される ピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成してもよく、あるいは、Ｒ¹¹および Ｒ¹²をもつ窒素と組み合わせられた前記Ｒ¹¹およびＲ¹²は、双方とも場合によっ てはＣ_1-6アルキルで置換されるピペラジニルもしくは４−モルホリニル基を形 成してもよく； 各Ａｒは、未置換のフェニル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ニト ロ、トリフルオロメチル、アミノもしくはアミノカルボニルからそれぞれ独立に 選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、フラン；Ｃ_1-6アルキルもしくは ハロゲンで置換されたフラン；テトラヒドロフラン；Ｃ_1-6アルキルで置換され たテトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたジオキソラ ン、ジオキサン；Ｃ_1-6アルキルで置換され たジオキサン；テトラヒドロピラン；Ｃ_1-6アルキルで置換されたテトラヒドロ ピラン；ピロリジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ_1-6アルキル からそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニ ル；ピリジニル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルからそれぞれ 独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニ ル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ア ミノならびにモノおよびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択さ れた１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロ キシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルもしくはハロゲンからそれぞれ独立 に選択された１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル； ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ 、モノおよびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノならびにＣ_1-6アルキルオキシカルボニ ルからそれぞれ独立に選択された１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニ ル、から選択され； Ｈｅｔ¹はまた式 の基でもあり得、 Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、それぞれ独立に、式 の基からもまた選択され得、 Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルである； が、ただし、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式（ａ−２）の二価の基を形成する場 合に、Ｌがｎ−ブチル以外である、 の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩、および立 体化学的異性の形態の使用。 ９．製薬学的に許容できる担体および請求の範囲１ないし６のいずれか一に記載 されるような化合物の治療上有効な量を含んで成る製薬学的組成物。 １０．請求の範囲１ないし６のいずれか一に記載されるような化合物の治療上有 効な量が、製薬学的に許容できる担体と完全に混合されることを特徴とする、請 求の範囲９で特許請求されるような製薬学的組成物の調製方法。 １１．ａ）式（II）の中間体を、式（III）のカルボン酸誘導体もしくは例えば 酸塩化物のようなその反応性の機能性誘導体と反応させること、 ｂ）Ｗがハロゲンのような適切な脱離基を表す式（IV）の中間体を、式（Ｖ）の 試薬でＮ−アルキル化すること、 ｃ）式Ｌ’＝Ｏ（IV−ａ）の適切なケトンもしくはアルデヒド中間体を、式（Ｖ ）のピペリジンと反応させることであって、前記Ｌ’＝Ｏは、２個のジェミナル の水素原子が酸素により置き換えられる式Ｌ−Ｈの誘導体を表し、 ｄ）例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒 中、パラジウム炭素のような適する触媒および例えばトリエチルアミンのような 三級アミンの存在下、かつ、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる 温度で、Ｘがブロモもしくはヨードである式（XII）の中間体を、式（II）の中 間体の存在下にカルボニル化すること、 ならびに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転 化すること；ならびに、さらに、所望の場合は、式（Ｉ’）の化合物を、酸での 処理により治療上活性な非毒性の酸付加塩に転化すること、もしくは、逆に、ア ルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること；ならびに、所 望の場合は、それらの立体化学的異性の形態もしくはＮ−オキシドの形態を調製 すること、 を特徴とする、式（Ｉ’）の化合物の調製方法。 １２．Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が請求の範囲１で記載されるとおりであり、 かつ、ＲがＣ_1-6アルキルである、式（III−ａ）の化合物の調製方法であって、 例えばアセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、 パラジウム炭素のような適する触媒および酢酸カリウムもしくは例えばトリエチ ルアミンのような三級アミンの存在下、かつ、室温と反応混合物の還流温度との 間の範囲にわたる温度で、Ｘがブロモもしくはヨードである式（XII）の中間体 を、ＲがＣ_1-6アルキルである式（XIII）のアルコールでカルボニル化すること 、 を特徴とする方法。