HU227799B1 - Tachikinin-antagonista hatású N-acil-2-szubsztituált-4-(benzimidazolil-vagy imidazo-piridinil-szubsztituált csoport)-piperidin-származékok - Google Patents

Tachikinin-antagonista hatású N-acil-2-szubsztituált-4-(benzimidazolil-vagy imidazo-piridinil-szubsztituált csoport)-piperidin-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU227799B1
HU227799B1 HU9903987A HUP9903987A HU227799B1 HU 227799 B1 HU227799 B1 HU 227799B1 HU 9903987 A HU9903987 A HU 9903987A HU P9903987 A HUP9903987 A HU P9903987A HU 227799 B1 HU227799 B1 HU 227799B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
methyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9903987A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Elisabeth Leenaerts
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nestor Ghislaine SURLERRAUX
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26139977&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227799(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP9903987A2 publication Critical patent/HUP9903987A2/hu
Publication of HUP9903987A3 publication Critical patent/HUP9903987A3/hu
Publication of HU227799B1 publication Critical patent/HU227799B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
TACOÍRININ-ANTAGONISTA HATÁSÚ N-A€IL~2~SZUBSZTITLÁLT-4~(BENZIMIÍ)ÁZ0LIL~ VAGY IMIDAZO-PIr RIDINIL-SZUBSZTITOÁLT CSOPÖRTj-PÍPERÍDIN-SZÁRMAZÉKÖK
A találmány taohíkinin-antagonista aktivitással, és különösen P-anyag antagonista aktivitással rendelkező, benzimidazolíl- és ímidazopirídinilcsoportot tartalmazó l-(l,2~diszubsztí~ tuált piperídinilj-származékokra, ezek előállítására szolgáló eljárásra, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, és gyógy szerként való alkalmazásukra vonatkozik.
A P-anyag a taebikininek családjába tartozó, természetben előforduló neuropeptid. Számos vizsgálat mutatja, hogy a P-anyag, és az egyéb taebikininek számos biológiai folyamatban közreműködnek, és ezért esszenciális szerepet játszanak különféle rendellenességekben (Regoii és munkatársai, Pharrnacologieaí Reviews 46(4),. 551-599 (1994), „Recepíors and Antagonísts fór Substanee P and Related Peptides”]. A taehíkinin-antagonisták előállítása peptidvegyületek egész sorához vezetett, amelyek esetleges hátránya, hogy metabolíkusan túlságosan labilisak ahhoz, hogy gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók legyenek [Longmore J. és munkatársai, D'NáVP 8(1), 5-23 (1995. február)]. A találmány nem-pepiid tachikinín-antagonistákra, közelebbről nem-peptid jellegű P-anyag antagonístákra vonatkozik, amelyek általában metabolíkusan stabilabbak, ezért gyógy szerhatóanyagként megfelelőbben alkalmazhatók.
87921-3689 SI « ♦ ♦ > *· 40 ~
4490 «X *
A szak irodaioni bőt már ismert több nem*
-antagonísta. Például az EP-A-Ö532456 számon 1993. március 17~én publikált szabadalmi leírásban l-acií-piperidin~származé~ kokat, különösen 2 ~(arí 1-a l kí 1) -1. -(aril-karbonílj-d-piperidínamín-származékokat, valamint ezek F-anyag antagonistakéatí alkalmazását ismertetik.
Az EP-A-Öl51824 és EP-A-0151826 számú szabadalmi leírásokban szerkezetileg hasonló N~(benzímidazolil~ és imidazopiridil)-! ~[(1 -karbonil vagy ímino)-4-piperidinil]-4-píperidinamis-származékokat ismertetnek, amelyek hisztamin- és szerotonin-antagonista aktivitással rendelkeznek. Antihísztamin és antí allergiás aktivitással rendelkező 1 -karbon il-4 -(benzímidazo-A-232937, EP-A-282133, EP-Á-297Ó61, EP-A-539421, EP-A-539420, WO 92/ÖóOSó és WO 93/14083 számú szabadalmi leírásokban is.
A találmány szerinti vegyületek az ismert vegyűletekíől mind szerkezetükben, mind előnyös farmakológia! tulajdonságaikban különböznek.
A találmány ennek megfelelő az (1) általános képletű új vegyületekre, N-oxidjaikra, gyógyászatiiag elfogadható sóikra, és sztereokémiái izomer formáikra vontkozík, a.
C10S )!eí~ nen n
m
X
0, 1 vagy 2;
vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m ése kovalens kötés, -0-, -S- képietö v; ános képletű kétértékű csoport;
2,
- 3 ~Q jelentése ~0 vagy ™NR3;
R? jelentése Árucsoport, Ár1-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy di(Ár5)~(I~ó szénatomosjalkil-esoport, ahol az 1-6 szénatomos aikílcsoportok adott esetben hidroxiksoporttak (1 -4 szénatöinosjalkil-oxi-esopörttak oxocsoporttal vagy ~O~€H2~CH2~O- vagy -O-CI-h-CH?-CHa-ö- kepletö ketállá alakított oxocsoporttal lehetnek szubsztituálva:
R2 jelentése Ar2-csoport? Ar2-(l-6 szénatOmosjalkil-csoport, Het-csoport vagy Het~(l~ó szénatomos jalkil-csoport;
L jelentése (A) vagy (B) általános kepletö csoport, amelyekben p értéke 0, 1 vagy 2, —Y~~~ jelentése -CH2~, -CH(OH)-, -C(-O)-, -0-, -S-, -S(-Ö)-, -S<=O)2-, -HR3-, -CH2-NR3- vagy -C(~0)-NR3- általános képletü kétértékű csoport, vagy ™CH~ kepletö háromértékű csoport;
-A~B- jelentése -CH-CH-, -N-CH- vagy -CH-Nkepletö kétértékö csoport;
R~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (c-1) vagy (e-2) általános képletü csoport, ahol Alk jelentése 1-6 szénatomos aíkándiílcsoport,
Z jelentése -O-, -S- képlető vagy -ΝΒΛ ♦ X
»* csői
1-6 szénatomos alkilcsoport és (1-6 szénatomosjalk il-oxí-csoport közül választott 1 vagy 2 szubsztituenssel fenilcsoport; furaní Icso-6 szénatomos alkilcsoport és -6 szénatomoslalkil-csöport közül választott 1 vagy 2 sznbsztitnenssel szubsztituált furaní lesöpört; tienílcsoport; haiogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport közül választott '1 vagy 2 szubsztrtuenssel szubsztítuáit ti eni lesöpört; oxazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkiícsoportok közül választott 1 vagy 2 sznbsztituszubsztítuált oxazolil csoport; lesöpört; 1-6 szénatomos alkilközül választott 1 vagy 2 sznbszti tnenssel szubsztituált: tiazoiilcsoport; piridilosoport vagy 1-6 szénatomos alkiícsoportok közül választott .1 vagy 2 szubsztituenssel szubsztituált píridilcsoport;
itese i-o szénatomos alkilcs
Rl
χ « φ > »♦ ♦* ♦ »*♦* ♦ φ > ♦ » « φ Φ*Φ » φ«'« φφφ Φ Φ Φ ♦ Λ 4 4·* ** ΧΦΦ -ΦΦ*
- 5 ~
1-6 szénatomos alkilcsoport;
R* jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport vagy (1-6 szénatomos)alkii-oxí-csoport;
Rfe jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy .Á.t?-(l-ó szénatomos)alkil-csoport;
Ar! jelentése feniiesoport, vagy egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-4 szénát omosjalk i I -csoport, cianocsoport, ami no-karbonil-esoport, (1-4 szénatomos)alkíl-oxi~csoport, és haíogen~(.l-4 szénatomos)alkil-oxi-csoport közül választott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport;
Ar2 jelentése naftilcsoport, feniiesoport, vagy hidroxiícsoport, halögénatom, cianocsoport, nítrocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomosjalkil-amíno-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-4 szénatomos)alkii~csoport, (1-4 szénatomos)alkíl-oxí-csoport, halogén-! 1-4 szénatomos)alkil-oxi-csoport, karboxiiesoport, (1-4 szénatomosjalkii-oxi-karbonil-csoport, amíno-karboníl-csoport és mono- vagy di(l-4 szénatomosjalkil-amino-karbonil-csoport közül választott 1, 2 vagy 3 szubsztítuenssel szubsztituált fenilcsoport;
Hét jelentése pirrolil-, pirazolii-, imidazolil”, furatul-, tienil-, oxazolil-, izoxazohl-, tiazolil-, izotiazolil-, pitidil~, pírimidini!-, piraziníl- és piridazinilcsoport közül «jr** *« *♦ y ♦ * ♦ « «* ♦ x « # « « «« « X »» „««»*« « * «» »» X* ««· ♦«*
- 6 választott egygyarüs heterociklusos csoport; vagy kínolínil-, kinoxalinii-, indolíl-, benzimidazolíl-, benzoxazolii-, benzízoxazolil-, benzotiazoli!-, benzizotiazo!íl~, benzofuranil- és benzotienilcsoport közül választott kétgyürús heterociklusos csoport; és az egyes egygyűrűs vagy kétgvürüs heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon halogénatom, 1-4 szénatomos aikilesoport és mono-, di- vagy íri(halögén)-metíl~ -csoport közül választott 1 vagy 2 szubsztítnenssel lehetnek sznbsztituálva.
A Hét jelentésére megadott heterociklusos csoport előnyösen egy szénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez, azaz az -X-, a ~C(~Q)~ vagy az 1-6 szénatomos alkilcs «porthoz.
A leírásban halogénatom. alatt általában fluor-, klór-, brómés jódatomot; 1-4 szénatomos aikilesoport alatt egyenes vagy elágazó szénláneú, telített szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, például metil-, etil-, propí!-, butil-, Ι-metíl-etiI-, 2-metil~propil~csoportot és hasonlót; 1-6 szénatomos aikilesoport alatt a fenti 1-4 szénatomos alkilcsoportokat és azok nagyobb szén aíoms zárná, 5-6 szénatomot tartalmazó homológjait értjük, például pentil-, 2-meti.l-butíl-, hesil-, 2-metíl-pentil,-csoportot és hasonlót; 1-4 szénatomos alkándíilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, kétértékű szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, ilyenek például a metílén-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándííí, 1,4-buíándÍil-esopori és hasonlók; 1-6 szénatomos alkándíilcsoport alatt a fenti 1-4 szénatomos alkándiilcsoporΑ ΑΧ X* ** * ** # * ♦ X ♦ .♦ * # « i 44 4XX « Φ * * » ♦ ♦ X x « * χ 4 «X 4 4 XXX XX# tokát és azok nagyobb szénatom számú. 5-6 szénatomot tartalmazó homológjait, például l,5~pesíándiíi-, 1,6-hexáodíil-csoportoí
A bírásban halogénül ~4 szésatomös)alkibesoport alatt egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösön 1-6 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, és különösen difi uor» vagy triíluor-metil-esöportot értünk.
Gyógyászatílag elfogadható addíeios sók körébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületek által képezhető gyógyászatilag aktív, sem toxikus savaddiciós sók, A fenti sókat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a bázis formában lévő (1) által áX ·♦'♦·♦ K X * *· ♦ * « 4 ö-VS lő savval, például egy szervi
savval, így például hidrogén-halogemddel, mist sósavval vagy ü, késsavval, salétromsavval, foszforsavval lóval; vagy egy szerves savval, például ecetsavval, d, hídroxi-eeetsavval, tejsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsavval, borostyán kő savval, malei nsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfönsavval, p-toluolszu.1 fonsavval, ciklaminsavval, szalíeilsavval, p-amíno-szalíei 1savval, pamoesavval vagy hasonló savval kezeljük, c körébe tartózó gyógyáönosen fémekkel es sókat oélszeaz (1) általános keplctu ve tg hatásos, nem; toxikus vagy aminokkal alkotott addíeíós : rűeu úgy állítjuk elő, hogy a savas ÍD általános képletű vegyüieteket szerves vagy szervetlen házi
is.
- 8 sokkal kezeljük, ilyen sók például az ammóniurusók, alkálifémés alkáliföldfémsők, például lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-. kakiumsők és hasonlók; valamint a szerves bázisokkal, például a benzatínnal, N-metil-D-glükamínsal vagy hidrabraminnal alkotott sók, és az amínosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlóval alkotott sók.
A só formában lévő vegyüieteket viszont megfelelő bázissal vagy savval végzett kezeléssel szabad sav vagy bázis formává alakíthatjuk át.
Az addíciós sók körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek, illetve azok sói által képezhető szolvátok ís. Ilyen szolvátok például a hidrátok, alkoholátok és hasonlók.
Izolálást és tisztítási célokra a gyógyászatilag elfogadhatatlan sókat ís alkalmazhatjuk. Gyógyászati célokra csak a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sókat alkalmazzuk, és ezek a sók az előnyösek.
Sztereokémiái izomer formák alatt a leírásban az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomer és konformációs formáját értjük. Hacsak azt egyébként nem jelezzük, a vegyületek kémiai neve az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomer formák elegyét, közelebbről racém elegyét jelöli, ezek az elegyek az alap molekulaszerkezet összes diasztereomerjét, enantiomerjét és/vagy konformerjét tartalmazzák. Közelebbről, a sztereogén központok R- vagy S-konfiguráciőban lehetnek, a kétértékű gyűrűs, telített csoportokon lévő szubsztituensek cisz- vagy transz-konfigurációban lehetnek; a >C=N'R3 általános képletű csoportok és a 3-6 szénatomos alkenilcsoportok B- vagy Z-konfíguráeíőval rendelkezhetnek. A két «·.♦*♦· »*
- 9 „ < 4 4* * * ί* «,'·*·'* sztereogén centrummal rendelkező vegyü letekre az R* és S* relatív sztereokémia! jelöléseket alkalmazzuk, a Chemical » 4 » * *
Ábsíracts szabályaival összhangban [Chemical Substance Name /«// ♦ « *
Seleetion Manual (CA) ΙΠ. kötet, 20. fejezet (1982)]. A talál- : p:
A 4 mány tárgykörébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületek p-u * 4*S összes sztereokémiái izomer formái, mind tiszta állapotban, v : mind elegyeík formájában.
Az (I) általános képletű vegyületek némelyike tautomer formában ís létezhet. Noha a Fenti képletben az ilyen formákat kifejezetten nem jelöltük, ezek a formák szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -NH- és ~Q jelentése =Ö; vagy — jelentése -Cf^Oj-NH- képletü csoport, a megfelelő tautomer formában is létezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai körébe az olyan (I) általános képletü vegyületek tartoznak, amelyek egy vagy több nitrogénatomja un. N-oxiddá van oxidálva, különösen azok az N-oxídok, amelyekben a pipendiogyűrü nitrogénjei közül van egv vagy több N-oxidálva.
Á leírásban (I) általános képiéin vegyület alatt a továbbiakban az N-oxidokat, a gyógyászatilag .elfogadható addíciós sókat, és a sztereokémiái izomer formákat is értjük.
A fontos vegyületek egyik csoportját azok az (Ί) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben 1... jelentése (A) általános képiéin csoport, és
Hét jelentése pírrolíl-, pírazolíl-, imidazolil-, furánál-, tieníl~, oxazolil-, ízoxazolil-, tiazoíil-, izotiazolil-, pindínil-, pirímidínil-, pírazínil- és piridazinilesopört koΦ« ΦΦ
ΧΦΦ» *Φ ΧΦ * * Φ
Φ Φ*φ ΦΦ» φ » * φ * χ
XX ΦΦ ♦* zül választott egygyűrűs heterociklusos csoport; vagy kínolinil-, benzimidazolíh., benzoxazolíl-, benzizoxaΦ Φ zolíl-, benzotiazolíl-, benzizotiazo1.il-, benzofuranil- és f,:’ *· « X tt- Φ * benzotienílcsoport közül választott kétgyűrűs hetero- : r:
* Φ ciklusos csoport; és a fenti egygyűrűs vagy kétgyűrűs i.u.
* φφφ heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon V : halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport és mono-, divagy tri(halogén)-metil-csoport közül választott 1 vagv 2 szuhsztituenssel lehetnek szubsztituálva.
A fontos vegyületek másik csoportját azok az (!) általános képletü vegyületek alkotják, amelyekben L jelentése (B) általános képletü csoport; és
Hét jelentése pírrolil-. pirazolil-, ímidazoül-, furaníl-, tíenil~, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolíl-, ízotiazolü-, píridiní 1-, pirímidínil-, pirazíníl- és pirídazinilesoport közül választott egygyűrűs heterociklusos csoport; vagy kinolínil-, benzím idazolíl-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, beuzötiazolil-, benzixoíiazolil-, benzofuranil- és benzotíen íl csoport közül választott két gyűrűs heterociklusos csoport; és a fenti egygyűrűs vagy kétgyűrűs heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és mono-, divagy tri(halogén)-nietíl-csoport közül választott I vagy 2 szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva.
Áz érdekes vegyületek első csoportját azok az (I) általános képletü vegyületek alkotják, amelyekre egy vagy több alábbi megkötés alkalmazható:
a) R1 jelentése Ar1 vagy Árs-(!-ó szénatomos)alkíl~csoport;
·*** φ· φφφ φφ* * φφ φ φ > «φφ φ * φ «φ «φ vagy η 2 jelentése :fenil“(l-6 szénatomosjaikil-csoport; kinolinilcsoport; kinoxalinilesoporí; adott esetben szubsztituáli ízoxazolilesopert; adott esetben szifbsztituált piridil· adott esetben szubsztituált tiazolíí »#.« f Φ-Χ» ί ♦' φ φ Φ
X Φ ti
d) m
pi raznw c sop őrt; íb •tt esetese m szubsztituált
ísztítuált pirrolilesoport; tieniicsoport; íu~ ranilesoport; naftücsoport; feniícsoport; aminocsoport, halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatöuiosjalkil-oxi-esoport, és halogént 1-4 szénatonios)alkil-csoport, különösen metiicsoport és tnflnor-metil-csoport közül egymástól függetlenül választott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált fenti-
ifi- vagy
X ΦΦΦ φ φ Φ fi φ Φ
-Y mgy 2; vágyértéke 1 vagy 2; vagy s; vagy cötés, -S' érdekes vegyüietek második csoportját azok az (I) áltaéplető vegyüietek alkotják, amely· jelentése -ΝΚΛ, -CHj-, -C.‘ jelentése 1 ~6 szénatomos alkilcsoport; vagy jelentése (e-1) általános képletű csoport, amelybe jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomos al > $ fcfc «* * fc * fcfc * * fcfc fc fcfcfc
X fcfcfc «fcfc fc fcfc# χ fcfc «fcfc * * «fc fcfc fcfc fcfcfc fcfc*
fcfcfc * « fc fc fc fc fc fc fcfcfc fc fc fc fc ♦ * csoporttal szubsztituált fenilcsoport; tienílcsoport;
adott esetben 1-6 szénatomos alkllcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoporí; adott esetben 1-6 szénatomos átkozni választott 1 vagy 2 szubsztituenssel
It öxazöhicsöport; aöott esetben l-ο szénatomos alkllcsoporttal vagy bidroxi-(I-ó szénát öntos)jelentése (c~2) általános képletö csoport, amelyben Z jelentése -O- képletö kétértékű csoport; R8 jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport;
jelentése hidrogénatom; és jelentése hidrogénatom vagy Ar3-(l-6 szénatomosjalkíl-csoport.
ssen érdekesek azok az (I) általános képletű vés amelyekben jelentése Ar'-(1-6 szénatomos)alkil-csoport; jelentése metílcsoport és triflaor-meíil-esoport választott 2 szubsztituenssel sznbsztituált fenik sse kovalens kötés; és fc fcfcfc fcfcfc » fc * ♦ « sQ
A különösen eröexes vegy ^alános képletö vegynietex aix jelentése (A) általános ke: értéke Ö vagy 1.
A különösen é;
cső κ, amei c az (i) általános kép·
Lese vagy 2; es « Jfcfcfc » «·* fc:fc »« fc fc « fc* * * « «, fc fc * *« m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogyha m értéke
2, akkor a értéke 1,
A figyelemreméltó vegyöletek egyik csoportját azok az (I) általános képletü vegyületek alkotják, amelyekben R1 jelentése fenil-metíl-csoport;
•í
R* jelentése metilesoport és trifluor-metií-csoport közül választott 2 sznbsztítnenssel szubsztitnáit fenilcsoport;
m és n értéke 1:
X jelentése kovalens kötés; és ~Q jelentése ~O, fc » « fc « « fc, * fcfc «fcfc « « 4 « fc « fc » fc
-X ♦ * figyelemreméltó vegyületek másik csoportját azok az (1) ópletű vegyületek képezik, amelyekben jelentése -NH- vagy ~Ö~; jelentése -CH-CH- vagy -N-CH-;
jelentése (c-l) általános képletü csoport, amelyben R? jelentése 1-6 szénatomos alkilesoportok közül választott 1 vagy 2 szubszíítnenssel szubsztituált oxazolilcsoport, 1-6 szénatomos al kiscsoporttal vagy hidroxiál-csoporttal szubsztituált furanil-
lése (c-2) általános képletü csoport, amelyben Z jelentése -0- képletü kétértékű csoport, és Rs jelentése 1-6 szénatomos alkílcsoport, jelentése hidrogénatom; és azok az (I) általános képletü vegyületek, ameR1 jele ütése fe n i 1 -m éti 1 -c s oport;
X ♦ χ«* ♦
<ί» .♦« * választott 2 szubsztituenssel szubsztiíuái és m értéke 1;
* ♦* ** * ♦
X * 9
X «· 4 Χ«
X * * ♦ ♦ ♦* **
R2 és trifhior-metíl-csoport közül *».♦ ♦ 4 $ * « « jelentése kovalens kötés; és
-ÁM
R4
CH- vagy -N-CH-; jelentése (c-1) általános képletű csoport, amelyben Alk . 'T jelentése metiléncsoport és R' jelentése 1 vagy 2 meR‘ tíicsoporttai szubsztituált oxazolilesoport. nietiksoporttal vagy hidroxí-metil-esopoFttai szubsztituált furaniksoport, vagy jelentése (e-2) általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése etándiílcsoport, Z jelentése -O- képletű kétértékű. csoport, és Rs jelentése jelentése hidr: om; es
vegyül Föseoöe& az al
- [ 3.. 5 - b t s z (t r i fi« o r - m e t ί 1) - b en ζ ο ί 1 ] - 4 ~ [ 4 ~ ([(1 - e t ο x i - e t ί 1) ~ 1 -benzimídazol-2~íl]-aniino}-l~piperídtaíl]-2-(fení!-metii -piperidin;
l“[355~bisz(írifíuor~metil)”benzoíl]~4“{4-[(l->[(2'~metil-S“Oxazö!í!)-tneliI]4H~benzimidazol~2~il}~affiinoJ~l -piperidinil} -2~(fenü~metíl)“ptperidín;
l~[3,5-hisz(tnfiuor~metii)~henzöil]“4~{4~[{3~[(S~metíl~2-f«ra~ ? [4,5 ~b 1 p ír i d i n - 2 - ί 1} -ami no}-!
l-[3,5“bisz(trífluor~metil)-benzoü}-4-(3-[{3-{(5-metil-2· tf tf tf» tf* tf «»« tf * tftftf nil)~meti.l3-3H-imidazo[4s5-b]píridin-2-Ü}-amino]-l~pirrolídiníl}-2-(fenü-metü)-piperidin;
l~[3,ő-bisz(trifluor-m.etil)-benzoil]-4“{4“[{l-[5-meti!~2-furani!)-metil]-1 H-benzimidazol~2-i 1} -amino]-1 -píperídiní 1} ~pi~ peridin;
l-[3,5~bisz(triflnor~metíl)-benzoíl]-4-([l-(2-etoxi-eíü)-líí~benzímidazol~2-il]-amíno)-2-(fenil“metil)-pi.peridín;
!-(3,5-bisz(triüuor-metü)-benzoii]-4-[ {1 -((2-metü~4-oxazolil)~ -metil]-lB-benzimidazol-2-il}-ami no]-2-(íeni!-m.etil)-pipetftf tf «« tf
K tf<
!-(3,5-bísz(frifluor~metíl)-benzoil]-4-({ !~((5~metil-2-furani!)-metil ]~ 1. H-benzi midazol-2-i!} -ami no j-2-( feni!-metü)-pipevalamíní sztereoizomer formáik és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik.
Az (.1) általános képletű vegyüieteket általában ügy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű köztüennéket - a képletben
W4 jelentése megfelelő kilépő csoport, példán! halogénatom, igy példán! klór- vagy brómatom, vagy szulfoníl-oxí-esoport példán! metánszulfonü-oxi- vagy benzols z u lío ni 1- o xi - e sop o rí egy (Hí) általános képlet ű közti termékkel reagáltatunk (1. reakcióvázlat). A reakciót a reakció szempontjából ínért oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így például diklór-metánfean, egy alkoholban, példán! etanolban vagy egy ketonban, példán! meiü-izohuíü-ketonban játszathatjuk le megfelelő bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hídrogén-karbonát vagv tríló * *** ** * Sí * * *
Φ *** <**' « φ χ * x «« X* *·* » ΦΦΛ* «« * χ *♦♦ * *
Φφφ $·.♦♦ etil-amin jelenlétében. A reakció sebessége a reakcielegy keverésével fokozható, A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
Alternatív megoldásként, és hasonló reakciókörülmények között a (II) általános képletű vegyüieteket, amelyekben -Q jelentése O, funkcionális származékaikkal, például anhídridjeikkel, például ízatoinsavanhídriddel helyettesíthetjük, ezáltal olyan (1) általános képletű vegyüieteket kapunk, amelyekben Q jelentése oxigénatom, a fenti vegyüieteket <1-1) általános képletű vegyületeknek nevezzük.
A fenti eljárás és az alábbiakban ismertetettt eljárások reakciótermékeit a reakcióelegy bői izolálhatjuk, és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szakemberek által jól ismert eljárásokkal, például extrakcíóval, kristályosítással, el dörzsöléssel és kromato gráfíá vak
Azokat az (í) általános képletű vegyüieteket, amelyekben L jelentése (A) általános képletű csoport - a fenti vegyüieteket (I-A) általános képlettel jelöljük ~ ügy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű köztiterméket egy (IV) általános képletű köztitermékkel reduktívon N-alkílezünk (2. reakcióvázlat). A reduktív N-alkilezést a reakció szempontjából ínért oldószerben, például diklór-metánban, etanolban toluolban vagy ezek elegyében végezhetjük, redukálószer, például bór-hidríd, így például nátrium-hór-hidrid, nátríum-cíano-bór-hidrid vagy tríacetoxí-bór-hidrid jelenlétében. Abban az esetben, ha redukálószerként bór-hídridet alkalmazunk, célszerűen egy katalizátort is alkalmazunk, például titán(lV)-ízopropilátot [lásd J. Org. Chem. 55, »»*« ·»·?* *
*·»:♦.
♦«•χ ·**
X « χ Λό* ·.». 9 X » ♦
**
2552-2554 (1990)]. A fenti katalizátor alkalmazása jobb cisz/transz arányt is eredményezhet a transz-izomer javára. Célszerűen hidrogént ís alkalmazhatunk redukálőszerként megfelelő katalizátorral, például szénhordozós palládiumkataíizátorral vagy szénhordozós platinakatalizátorral együtt. Abban az esetben, ha redukálőszerként hidrogént alkalmazunk, előnyösen egy dehidratálószerí is adhatunk az elegyhez, például alumínium-terc-butoxí dót. Á reaktánsokhan és a reakcióterrnékekben lévő bizonyos funkciós csoportok nemkívánatos hídrogénezésének elkerülése érdekében a reakcióeiegyhez előnyösen egy megfelelő katalizátormérget, például tíofént vagy kinolínként is adhatunk. A reakció sebességét keveréssel, és adott esetben magasabb hőmérsékletek és/vagy nyomás alkalmazásával fokozhatjuk.
Azokat az (1) általános képletü vegyületeket, amelyekben L jelentése (B) általános képletü csoport, és ·““·¥— jelentése -NR3- a fenti vegyületeket (Ϊ-Β-Ι) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletü köztiterméket egy (IV) általános képiéin köztitermékkel reduktívat! N-alkílezunk (3. reakció vázlat). A fenti reduktív N-alkilezést hasonló reakciókörülmények között végezhetjük, mint a fent ismertetett reduktív N-alkilezési eljárást.
Az (1-B-l) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képleíü köztiterméket egy (VJH) >
általános képletü kozíitermékkel - a képletben W jelentése megfelelő kilépő csoport, például halogénatom, például klóratom - reagáltatjuk megfelelő katalizátor, például réz jelenlétében (4. reakciővázlat). A reakciót a reakció szempontjából, inért * * « φ ft * X ft ΐ .*# k* »
**<
* * *·Λ* ftft* oldószerben., például N,N-dimetil~formamidban játszathatjuk le. Azonban a reakciót célszerűen oldószer nélkül játszatjuk le a reagensek olvadáspontjánál kissé magasabb hőmérsékleten. Keveréssel növelhetjük, a reakciósebességet.
Azokat az (I) általános képiéin vegyületeket, amelyekben L jelenetése (8) általános képletű csoport és ·—Y— jelentsée -S- ezeket a vegyületeket (I-B-2) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű köztiterméket
- a képletben W' jelentése megfelelő kilépő csoport, például szulfönil-öxí-esöport, így például metánszulfoníl-oxi- vagy benzoLszulfonil-oxi-esoport - egy (X) általános képletű köztitermékkel reagáltatjuk (5. reakció vázlat). A. reakciót hasonló körülmények kozott játszathatjuk le, mint amelyet az (1) általános képietö vegyületek (Π) és (111) általános képletű kőztitermékekböl történő előállítására ismertettünk.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése (B) általános képletű csoport és ~~Y— jelentése -O- a fenti vegyületeket (1-8-3) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű köztiterméket egy (VIII) általános képletű kőzlitermékkel reagáltatunk (6. reakcíóvázlat). A reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben, például Ν,Ν-dímetíl-formamidban játszathatjuk le megfelelő bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, A reakciósebességet fokozhatjuk az elegy keverésével, és a hőmérséklet növelésével reflux hőmérsékletig.
Az (I) általános képletű vegyületeket jól ismert csoportátalakítási reakciókkal egymásba is átalakíthatjuk, így például az olyan (l-B-1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 je0**
0,
χ.
leütése hidrogénatom, a megfeleld N-alkil-származékká alakíthatjuk megfelelő alkilezőszer, például alkíl-jodíd, így például metíl-jodíd alkalmazásával megfeleld bázis, például nátrium-Indrid jelenlétében.
Az (I-B-2) általános képletű vegyületeket megfelelő szulfoxidokká is átalakíthatjuk megfelelő oxidálószerek, például 3-klőr-perbenzoesav alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-oxiddá is átalakíthatjuk ismert eljárásokkal, amelyek alkalmasak a há~ romértékű nitro génatom N-oxiddá alakítására. A fenti N-oxidáciős reakciót általában úgy játszatjuk le, hogy az (I) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Megfelelő szervetlen peroxidok például a hídrogén-peroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidok, például nátríum-peroxid, kálium-peroxid, megfelelő szerves peroxidok például a peroxísavak, így például a peroxi-benzoesav vagy a halogénnel szubsztituáit peroxí-benzoesav, például a 3-klór-perbenzoesav, a peroxi-aíkánsavak, például a peroxí-ecetsav, az alkil-hidroperoxidok, például a terc-butíl-hidroperoxid. Megfelelő oldószerek például a víz, a rövid szénláncú alkanolok, például etanol és hasonlók, a szénhidrogének, például toluol, a ketonok, például 2-feutanon, a halogénezett szénhidrogének, például díklór-metán, és ezek elegyek
A kiindulási anyagok és egyes koztítermékek ismert vegyületek, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy szakirodalomból jól ismert eljárásokkal előállíthatok. Például azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése (B) általános képletű csoport, és az (V) általános képletű ve-
- 20 gyületeket az EP-Á-0378254, WO 92/06086, WO 93/14083, BPA-0539421 és BP-A-0539420 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Nevezetesen azokat a (Hl) általános képletű vegyüieteket, amelyekben L jelentése (8) általános képletű csoport, és — jelentése ~NR?~ - a fenti vegyüieteket (ΓΠ-Β-1) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy először egy (ΧΠ) általános képletű kőztíterméket - a képletben P'! jelentése megfelelő védő-csoport, például feml-metil- vagy (1-6 szénatomosjalkil-oxi-karboníl-esoport - egy (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az (I~a) általános képletű vegyületek (VII) és (VH1) általános képletű köztiterrnékekböl történő előállításával kapcsolatban ismertetett reakciókörülmények között; majd a kapott köztitermékből ismert módon eltávolítjuk a védőesoportot (7, reakcióvázlat),
A (llI-B-l) általános képletű köztitermékeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű kőztíterméket egy (ΧΙΠ) általános képletű közti.termékkel - a képletben P* jelentése megfelelő védőcsoport, például fenil-metil- vagy (1-6 szénaíomos)alkil“OXÍ“karbonil-esoport - N-alkílezunk, az (I-B-l) általános képletű vegyületek (ÍV) és (VI) általános képletű köztitermékekből történő előállításával kapcsolatosan ismertetett reakciókörülmények között: majd a kapott köztitermékből a védőcsoportöt ismert módon eltávolítjuk (8. reakcióvázlat).
Azokat a (ΠΙ) általános képletű vegyüieteket, amelyekben L jelentése (B) általános képletű csoport és — jelentése -0- a fenti közti termékeket (III-B-3) általános képlettel jelöljük úgy állíthatjuk elő, hogy először egy (XI) általános képiéin köz- 21 títerméket - a képletben P' jelentése megfelelő védőcsoport, például íenií-metil- vagy (1-6 szénatomos)alkíl-oxi-karbonií- f«j fcfc *
-csoport - egy (Vili) általános képletű köztiternaékkel reagálta- V * * **£ tünk az (I-B-3) általános képletű vegyületek (XI) és (Vili) álla- v * ρ,Ρ iános képletü vegyületekből történő előállításával kapcsolatban ♦ **i * fc ’ Φ * ismertetett reakciókörülmények között; majd a kapott köztitermékből a védőcsoportot ismeri módon eltávolítjuk (9. reakcióvázlat).
A (IV) általános képletű köztítermékeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket egy (XV) általános képletű köztitermékei kondenzálunk az EP-A-Ö532456 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon (IÖ. reakciővázlat).
Az EP-A-Ö532456 számú szabadalmi leírásban ismertetik a (XV) általános képletű közti termékek előállítását is. Azonban azokat a (XV) általános képletű köztítermékeket, amelyekben R? jelentése adott esetben szubsztituált Ár1-6 szénát omosjalkíl-csoporí vagy di(Ar5)-(I-6 szénatomosjalkil-esoport - amely R5 a ~CH(Ru)2 általános képlettel, és a fenti köztítermékek a (XVa) általános képlettel jelölhetők - a 11. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk.
A 11·.. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (XVI~b) általános képletű köztítermékeket ügy állítjuk elő. hogy a (XVI-a) általános képletű köztiterméket egy (XVII) általános képletü aldehiddel vagy ketonnal reagáitatjuk, A (XVI-b) általános képletű köztítermékek (1-6 szénatomosjalkil-karbamát részét kondenzált oxazolonná alakíthatjuk, amelyet viszont (XVI-d) általános képletü köztitermékké redukálhatunk. A (XVI-d)
V « általános képletö köztitermékből a védőcsoportot eitávolítva kapjuk a (XV-a) általános képlete köztiterméket. Ezt követően a (XV-a) általános képletű köztiíerméket egy (Π) általános képletű közhiennékkel reagáltathatjuk, igy olyan (IV) általános képletö köziterméket kapunk, amelyben R1 jelentése -CH(R!% ezt a köztiterméket a (IV-a) általános képlettel ábrázolhatjuk. A 11. reakcióvázlat szerinti reakciókat ismert reakciókörülmények között játszathatjuk le.
Azokat a (XV) általános képletö köztítermékeket, amelyekben n és rn értéke 1, és R1 jelentése Árucsoport - a fenti köztitermékeket a (XV-h) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII!) általános képletű benzaldehidet egy (XIX) általános képletö köztítermékkel vagy annak funkcionális származékával reagáltatunk, majd az így kapott, ketál formában lévő 4-piperídinon-származékből a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk (12, reakció vázlat). A fenti reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben, például toluolban játszathatjuk le sav, például p-íoluolszulfonsav jelenlétében.
Azokat a (ΪΠ) általános képletö közti termékeket, amelyekben L jelentése (A) általános képletű csoport - a fenti vegyüleíeket (III-A) általános képlettel jelöljük - célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XHI) általános képletű köztiterméket egy (V) általános képletű köztitermékkel reagáltatunk a fentiekben ismertetett N-alkilezésí reakció körülményei között; majd a kapott közti termékből a védőcsoportot eltávolítjuk (13. reakcióvázlat) ,
Azokat a (III-A) általános képletű köztítermékeket, amelyekben R1 jelentése -CH(RU}2 - ezeket (1I.I-Á-1) általános
A *
A* A
- 23 képlettel jelöljük - a 14. reakció vázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. új
Á. fenti eljárás értelmében a (XYI-c) általános képletű ketál * »«« közti terméket (XVI~e) általános képietö megfelelő ketonná alakíthatjuk, amelyet ezután (V) általános képietö pírrolidín-, * piperldin- vagy homopiperidin-származékkal reduktívau aminálhatunk, Áz így kapott köztiterméket azután megfelelő redukálőszerrel (11I-A-1) általános képletű köztitermékké redukálhatjuk.
Az (I) általános képietö vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit szakemberek számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A diasztereomerekei fizikai eljárásokkal, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megoszlással, folyadékkromatográfiásán és hasonló módon választhatjuk szét.
A fent ismertetett eljárásokkal előállított (1) általános képietö vegyületek általában az enantiomerek raeém ©legyei, amelyeket ismert rezolválási eljárásokkal választhatunk szét egymástól. A megfelelő mértékben bázikus vagy savas (I) általános képletű raeém vegyűleteket a megfelelő diasztereomer sóvá alakíthatjuk egy megfelelő királis savval, illetve királis bázissal történő reagáltatással. A fenti diasztereomer sókat azután például szelektív vagy frakeionált kristályosítással szétválaszthatjuk, és az enantiomereket lúggal vagy savval, végzett kezeléssel felszabadíthatjuk, Az (1) általános képletű vegyületek enantiomer formáinak szétválasztását folyadékkromatográfiás eljárással is végrehajthatjuk, különösen királis stacioner fázis alkalmazásán alapuló folyadékkromatográfiás eljárással. A tiszta sztereóké-
- 24 miaí izomer forrnák a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból is előállíthatok, feltéve, hogy a reakció sztereospeciíikusan megy végbe. Ha egy specifikus sztereoizomert kívánunk előállítani., a vegyületet előnyösen sztereo» specifikus eljárásokkal szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantiomeresen tiszta kiindulási anyagokat alkalmaznak.
Az (1) általános képletü vegyületek értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek, amennyiben tachikínin-recepíorokkal kölcsönhatásba lépnek, és antagonízálják a taehikinin által indukált hatásokat, különösen a P-anyag által indukált: hatásokat, mind in vivő, mind in vitro, fenti hatásuk következtében taehikíüín-mediálta. betegségek kezelésére, különösen a F-anyag által médiáit betegségek kezelésére alkalmazhatók,
A tach iki nin ek - vagy más néven neurokininek - a pepti dek egy speciális csoportját alkotják, amelyek körébe tartoznak a P-anyag (SF), neurokinín A (NKA), neurokínin B (NKB) és a senropeptid Κ (NPK). Ezek a peptidek természetben előfordulnak emlősökben, beleértve az embert is, és a központi és perifériás idegrendszerben találhatók, ahol neurotranszmitterként vagy neuromodulátorként működnek, Hatásaikat különféle típusú receptorok, például NKS, NK2 és NK3 receptorok médiáijak. A P-anyag legnagyobb affinitást az NKj receptorokhoz mutat, míg az NKA elsődlegesen az N.K2 receptorokhoz, és az NKB elsődlegesen NK3 receptorokhoz kötődik. Azonban a fenti taehikinisek szelektivitása viszonylag gyenge, és fiziológiás körülmények között bármely fenti taehikinin hatását egynél több receptortípus aktiválása mediálhatja.
ΦΦ * *
- 25 A P-anyag és egyéb neurokininek számos biológiai folyamatban részt vesznek, például a fáj dalomátví télben (fájdalomérzet), a nenrogén gyulladásban, simaizom összehúzódásban, plazmaprotein kiszivárgásban, értágításban, szekrécióban, hízósejtek szemcsevesztésé'ben, és az immunrendszer aktiválásában ís. Számos betegséget tulajdonítanak a neurokinin-receptorok, és főleg az NKi-receptor aktiválásának, a P-anyag és egyéb neurokininek túlzott mértékű felszabadulásának bizonyos sejtekben, például a gyomor-bél-rendszer ídegfonatában lévő sejtekben, a míelinvesztéses primer érzékelő befutó neuronokbán, a szimpatikus és paraszimpatikus neuronokbán és a nem neuronos sejttípusokban [Longmore J. és munkatársai: „Neurokínín Reeeptors” DN&P S(l), 5-23 (1995. február); Regofí és munkatársai: „Reeeptors and Ántagonists fór Substance P and Related Peptides'’ Pharmacological Reviews 46(4), 551-599 (1994)].
A találmány szerinti vegyületek erősen gátolják a neurokíninek által médiáit hatásokat, különösen az NKj-receptor útján médiáit hatásokat, és ezért tachikíuin-antagonístáknak tekinthetők, különösen P-anyag antagonistának, amelyet in vítro a sertés szívkoszGrü-aríériákban a P-anyag által indukált relaxáciő antagonízálásával mutattunk ki. A találmány szerinti vegyületek humán, tengerimalac és ugróegér eredetű neurokínin-receptorokhoz való kötődési affinitását in vítro reeeptorkötődési tesztben határozhatjuk meg, radioaktívan jelzett ligandnmként [3H]-P-anyagot alkalmazva. A találmány szerinti vegyületek ín vivő P-anyag antagoaista aktivitást is mutatnak, amelyet például tengerimalacban a P-anyag által indukált plazma-kiszivárgás anfago ni zál ásával bi zony i thai un k.
A találmány szerinti vegyüietek azon képességük következtében, hogy a tachíkínin-receptorok blokkolásával képesek a tachikininek hatását, és különösen az NK-r-receptor blokkolásával a F- anyag hatásait antagonízálni, a tachikininek által médiáit betegségek gyógyászati kezelésére és megelőzésére alkalmazhatok, ilyen betegségek például fájdalom, különösen traumás fájdalom, például operációt követő fájdalom; baleset során történő leszakadás okozta fájdalom, például kari plexus; krónikus fájdalom, például arthritiszes fájdalom, így például a csont-, reumás- vagy psoriasísos arthritisben fellépő fájdalom; neuropátlás fájdalom, például herpeszt követő idegfájdalom, trigemínusz-idegfájdalom; szegmentális vagy interkosztáfis idegfájdalom, fibromíalgía, causalgia, perifériás neuropátia, diabetikus neuropátia, kemoterápiával kiváltott nenropátia, AIDS-szel összefüggő neuropátia, nyakszirti idegfájdalom, térdtáji idegfájdalom, nyelv-garat-táji idegfájdalom, szimpatikus reflex disztrőíia; fantom-végtag fájdalom; a fejfájás különféle formái, például migrén, akut és krónikus feszítő fejfájás, temperomandihuláris fájdalom, maxilláris szinus fájdalom, ismétlődő fejfájás, fogfájás, rákos eredetű fájdalom, zsigeri eredetű fájdalom, gyomor-bél-rendszeri fájdalom, ídegbeesípődés; okozta fájdalom, sportsérülés okozta fájdalom, fájdalmas menstruáció, menstruációs fájdalom, meningitis, aracbnoiditis, csontváz-ízomzati fájdalom, alsóháti fájdalom, például gerincszükület, korongsüllyedés, isiász, angina, izületmerevséggel járó csígolyagyulladás, ♦ ♦ X* •X * * » köszvény, égések, sebfájdalom, viszketés, és talamusz-fájdalom, például az agyvérzés utáni talamusz-fájdaiom; légző-szervi és gyulladásos betegségek, különösen asztma, influenza, krónikus bronehítis és reumás arthritis esetén fellépő gyulladások, a gyomor bél-rendszer gyulladásos betegségei, például Crohn-betegség, fekélyes oolitis, gyulladásos bélszindróma és a nem-szteroid gyulladásgátló szerek által kiváltott károsodások; a bőr gyulladásos betegségei, például herpesz és ekcéma, a hólyag gyulladásos betegségei, például eystitis és vizeletvisszatartási képtelenség; a szem és a fog gyulladásai;
hányás, azaz tengeríbetegség, öklendezés és hányás, beleértve az akut hányást, a késleltetett hányást és az előre várt hányást, függetlenül attól, hogy a hányást mi okozta, például a hányást okozhatják gyógyszerek, így például a rák kemoterápiás szerek, például az alkilezószerek, mint: a eiklofoszfamíd, karmusztín, lomusztin és klorambucil; a citotoxikus antibiotikumok, például daktínomieín, doxorubiein, mítomicin-C és bleomiein; aatimetabolitok, például a cítarahín, metotrexát és 5-fluor-uraeíl; vinka-alkaloidok, például etopozid, vinblasztin és vínkrisztin; és egyéb szerek, például císzplatin, dakarbazin, prokarbazín és hidroxi-karbamíd, és ezek kombinációi; sugárbetegség, sugárterápia, például a mellkas vagy a has besugárzása például a rák kezelése során; mérgek, toxínok, például metabolíkus rendellenességek vagy fertőzés, például gastrítís által képződött toxínok, vagy a bakteriális vagy virálís gyomor-bél-rendszeri fertőzések során szabaddá vált toxínok: terhesség,
Χ#Φ * . ,»» » ·»♦ . » * XX » » * ♦φφ· φφ ♦*·* *** vesztíbulárís rendellenességek, például mozgásbetegség, szédülés, hirtelen szédülés és Meniere-szindróma, műtétet követő betegség; gyomor-bél-rendszeri elzáródás, csökkent gyomor-bél-rendszen motivítás; zsigeri fájdalom, például szivizominfarktus vagy perítonitis; migrén, fokozott koponyán belüli nyomás, csökkent koponyán belüli nyomás (például hegyibetegség); opíoid analgetikumok, például morfin; és gyomor-nyelöcsövi reflex betegség, sósavtúltengés, étel vagy ital túlzott élvezete, gyomorsavtúltengés, gyomorégés, például epízódszerü gyomorégés, éjszakai gyomorégés, és étkezés által kiváltott gyomorégés és dyspepsia; központi idegrendszeri betegségek, különösen psyehozísok, például skizofrénia, mánia, elmebaj vagy egyéb felismerési rendellenességek, például Alzheimer-kór; szorongás; AIDS-szcl kapcsolatos elmebaj; diabetikus neuropátia, solerosis multiplex; depresszió, Parkinson-betegség és gyógyszerektől vagy élvezeti szerektől való függőség; allergiás rendellenességek, közelebbről a bőr allergiás rendellenességei, például urtiearia, és a légutak allergiás rendellenességei, például rhinids;
gasztroíntesztinális rendellenességek, például az irritálható bélszindrőma;
bőr rendellenességek, például psoríasis, pruritís és napégés; érgörcs betegségek, például angina, vaszkuláris fejfájás és Rey n aud-be te g s ég;
agyi iszkémia, például agyi érgörcs szubarachnoidális vérzést követően;
gutaütés, epilepszia, fejsérülés, gerincoszlop-sérülés és tsz- 29
χ.φ*«· «φ φ * ♦ * t «Φ Φ«* Φ 944 , *· * ΦΦΦ Φ ♦ *φφ χφ «:» *** *** idegsejtkárosodás;
rostos elíajulásos és kollagén betegségek, seleroderma és eosinofíl mételyfertőzés; az immunválasz fokozódásával vagy szupressziöjával kapcsolatos- rendellenességek, példán! szisztémás lupus erythe* -4 « X ♦ « Φ
X 49 « Φ X Φ ί Φ » Φ Φ 9
X «
reumás bstí daganatos köhögés.
A találmány szerinti vegyületek keüvezo meraoonnus lírással rendelkeznek, és orálisan jól felszívódnak.. Előnyös haszerinti vegyületek fenti hatásaik következtea lent említett taeöikw n-meüralta betegségek, különösen
asztma kezelésére al is, Á fenti kezelési eljárás abból áll, hogy az épletü vegyületet, vagy annak N-oxídját, gyógyászaó addíeíós sóját vagy lehetséges sztereoizomer taefeíkinint antagonizálo mennyiségben szisztémásán a kezelendő melegvérű állatnak, beleértve az embert is. tárgyát képezi tehát az (!) általános képletü vegyületek alkalmazása gyógyszerként, különösen asztma kezelésére alkalmas gyógyszerként.
Az adagolás megkönnyítésére a találmány szerinti vegyületeket különféle gyógyászati formákká alakíthatjuk, amelyek az adagolási célokra megfelelnek, Á találmány szerinti gyógyászati vegyület vagy #*«·* *♦
- 30 annak addieiós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal ♦ alaposan összekeverjük, a hordozóanyagot a kívánt készítmény- ’Tt ♦ 9 4 * formától függően választjuk meg. A fenti gyógyászati készít- v :
♦ i menyek célszerűen egységdózis formában vannak, amely elő- ρ,ζ t í <
nyősen orálisan, rekfálisan, perkután módon vagy parenterális injekcióval történő adagolásra alkalmas. Az orális dózisformában lévő készítmények előállítására például bármely szokásos gyógyászati közeg alkalmazható, így például víz, glikolok, olajok, alkoholok, és hasonlók, cseppfolyós orális készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok esetén; vagy szilárd hordozóanyagok, keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatószerek, kötőanyagok, dezintegrálőszerek és hasonlók a porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Egyszerű adagolásuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik a legelőnyösebb orális dózisegységformát, mely esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítményekben a hordozóanyag rendszerint steril víz, legalábbis nagy részben, noha egyéb komponensek, például oldódást elősegítő anyagok ís alkalmazhatók. Például olyan injektálható oldatokat állíthatunk elő, amelyekben a hordozóanyag sóoldat, glükózoldat, vagy sóoldat és glükózoldat elegye. Az (1) általános képletü vegyületet tartalmazó injektálható oldatokat hosszantartó hatás elérésére olajjal formálhatjuk. A festi célra megfelelő olajok például a íöldimogyorőolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, .kukoricaolaj, szójafeaboiaj, hosszúszén láncú zsí rsavak glicerinészterei, és a fenti komponensek és egyéb olajok elegyed. Injektálható szuszpenzíőkat is előállíthatunk, mely esetben megfelelő « *
*.♦'*·
- 31 cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonlókat alkalmazhatunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag kívánt esetben egy penetrácíófokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmazhat, kívánt esetben kis arányokban bármely megfelelő adalékanyaggal kombinációban, amely adalékok nem fejtenek kí számottevő káros hatást a bőrre. Az ilyen adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy hasznosak lehetnek a kívánt készítmény előállításában. Ezeket a készítményeket különféle módokon adagolhatjuk, például transzdermális tapaszok formájában, spot-on készítményként, vagy balzsam formájában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós vagy bázísaddieiós sói a megfelelő szabad bázis vagy sav formához viszonyított fokozott vízoldhatóságuk következtében nyilvánvalóan alkalmasabbak a vizes készítmények előállítására,
A gyógyászati készítményekben az (1) általános képietn vegyülefek oldhatóságának és/vagy stabilitásának fokozása érdekében előnyös lehet η-, β- vagy γ-cíklodexfrinefc vagy ezek. származékai alkalmazása, különösen a bídroxi-alkil-esoporttal szubsztituált erklodextnnek, például 2-hidroxi-propil-ö-eiklo~ dextrin alkalmazása. Áz (I) általános képletű vegyületek oldhatóságát és/vagy stabilitását a gyógyászati készítményekben társoldőszerek, például alkoholok is javíthatják.
Különösen előnyös, ha a fent említett gyógyászati készítményeket dózísegység formában, formáljak az adagolás és az egységes dozirozás megkönnyítése érdekében. A leírásban és igénypontokban dózisegység forrna alatt fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek egységes dozírozásra alkalmasak,
- 32 minden egyes egység a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal kombinációban. A fenti dózisegysóg formára példaként említjük a tablettákat (beleértve a hornyolt és bevonatos tablettákat is), kapszulákat, pirulákat; poresomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenzíókat, a kávéskanálnyi vagy evőkanálnyi egységeket és hasonlókat, valamint ezek többszöröseit.
Á taehikinia által médiáit betegségek kezelésében járatos szakember meg tudja határozni az alábbiakban ismertetett teszteredményekből a napi hatékony terápiás dózist. A hatékony terápiás napi dózis körülbelül Ö,ÖÖ1 mg/kg és körülbelül 40 mg/kg testtömeg, még előnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg testtömeg között változhat. A gyógyászati» lag hatékony dózist célszerűen naponta egy alkalommal, vagy kettő, három, négy vagy több aldözisra osztva adagolhatjuk megfelelő intervallumokban. Az ilyen aldózísokat egységdőzis formákká formálhatjuk, amelyek 0,05 mg - 500 mg, és különösen 0,5 mg - 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak egységdózis formánként.
A pontos dózis és az adagolás gyakorisága az adott esetben alkalmazott. (1) általános képletü vegyülettol, a kezelendő adott betegségtől; a betegség súlyosságától, a kezelendő beteg életkorától és testtömegétől és általános fizikai állapotától, valamint a beteg által adott esetben szedett egyéb gyógyszerektől függően változhat, szakemberek számára ismert módon. Ezenkívül nyilvánvaló, hogy a fent említett hatásos napi mennyiséget esőkkelthetjük vagy növelhetjük a kezelt beteg válaszától és/vagy a φ * ·* φ Φ X kezelést végző orvos véleményétől függően. A fent említett hatásos napi dózismennyíségek csupán tájékoztató jellegnek.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
A példákban használt rövidítések jelentése az alábbi:
DIPE ~ diizopropil-éter. Az (I) általános képleté vegyületek közül néhánynak nem határoztuk meg kísérletileg az abszolút sztereokémiái konfigurációját. Ezekben az esetekben azt a sztereokémiái izomer formát, amelyet elsőként izolálunk A-val, mig a másodikat B-vel jelöltük, az aktuális sztereokémiái konfigurációra történő további utalás né lkuk
A) Kőztiterméket előállítása .W^^AW*****·'·*'*’*·*'*’'·—«'*'**************'»*'**‘**»AA*AA'*\**>AVZ*,MrtMrtS*SWMV»·*»™™Al példa
33,34 g (±)~(1 ,l-dimetíl-etíl)~7~(feníl-metil)“l,4-dίozo-8~aza-spíro[4.5 jdekán~8~karböxVÍlát 250 ml ő n sósavoldattal készült elegyét 70 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, IÖÖ ml diklőr-metánt adunk hozzá, és szobahőmérsékletre történő hűtés közben nátrium-hídroxidot adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklőr-metánnal exíraháljuk,. Az elegyhez 20,2 g tríetíl-amint, majd 27,7 g 3,5-bisz(trifluor~metíl)~benzoil-fclorídot adunk diklőr-metánban oldva, és 2 órás keresztül keverjük. A reakcíóelegyhez vizet adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. Á szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk:, A maradékot díizopropíl-éierböl kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 18,34 g 1. frakciót kapunk. Az anyalűghól az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk, 6,51 g 2. frakciót kapunk. A +9 4 «Φ* * *** ·«./ *♦** ***♦ *** két frakciót egyesítjük, és vízben és díklór-metánhan felveszszűk. Az elegyhez nátrium-bidroxidot adunk, és extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 16,14 g (38%) (±)-l-[3,5-feisz(tnönor-metil)-benzoil]-2-(fesil-metil)-4-piperi dínont kapunk (1. kőztiiermék), olvadáspontja 102,5 aC.
A2 példa
a) 183,6 g (±)-(l,l-dimetil-etil)“7-(hidíoxí-fenil-metíl)“ “.l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dekán”8-karboxílát és 6 g kálium-terc-fentoxid elegyét 900 ml tolnaiban, keverés közben 2 órán keresztül vísszafolyató ható alatt forraljuk. Áz oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot petroléterben és vízben keverjük. Az elegyet dekantáljuk, és a maradékot diizopropii-éterben szuszpendáljuk. A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 127,4 g (92%) (±)-tetrahídro-r-feníl-spiro(l,3-díoxolán-2,7!(8!H)-3H-oxazolo[3,4-a]píridin)-3'-ont kapunk (2. köztítermék).
fe) 137 g 2. köztítermék és 700 ml metanol elegyét 50 ®C-on egy éjszakán keresztül hidrogénezzük 5 g .10% fémet tartaimaző szénbordozós palládiumkatalízátor jelenlétében. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szürietet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és diklör-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 99 g (85%) (±)-7~(íeníl-metíl)~l,4-dinxa-8~aza~spíro[4,5]dekánt kapunk (3. köztítermék).
e) 13 g 3. köztítermék és 130 ml 6 n sösavoldat elegyét keverés közben 3 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az elegyet lehűtjük, dekantáljuk, 50%-os nátriom-hidroxíd-oídattaí meglügosítjuk, és diklör-metánnal extraháíjuk. A szerves
X
- 35 # * κ **·>
* * * „ φ* »« #* w * ♦ *** #
*** fázist szárítjuk, és szűrjük. (±)~7~(£enií~metil)~l,4-dioxa-8-aza“Spíro[4.5jdekáut. kapunk díklór-metánban (4. köztiterniék).
d) A 4. köztitennék, 7,4 g 3,S-dímetíl“benzöiI~kIorid és 11 ml trietií-amín elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet híg nátri um-hidroxíd-oldattal mossuk, és a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot dixzopropil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 7,44 g (58%) (±)-l-(3,5-dimetxl~henzoil)-2“(fe,nil-metil)-4-piperidinont kapunk (5. köztííermék), olvadáspontja 107,8 °C.
A3 példa
a) 5 g (±)-(l ,Í-dímetíl-etxl)-transz-4-amino-2-(fenii-metil)-1-pxperxdinkarboxilát, 4,5 g l-(2-etoxi-etíl)-2-klőr-iH-benzimídazol és 1,28 g réz elegyét 150 °C-on 4 órán keresztül, keverjük. Az elegyet diklór-metánbun felvesszük, és szűrjük. A szürletet vizes ammóniaoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú díklör-metán/etanolos ammónia eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk, ó g (73,7%) (±)-(1,1 ~dimetil-etil)-transz~4~ {[1 -(2-etoxí~etií)-Í H-bsnzini.idazöl~2~íl3~amrno}-2-(fenil-meíxl)~l -píperidi nkarboxxlátot kapunk (6, közti tennék).
b) ó g 6. köztiterméket 160 mi metanolban felveszünk. Hozzáadunk ló ml 2-propanolos hxdrogén-kloríd-oldatot, és az elegyet keverés közben 1 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk, Az oldószert elpárologtatjuk, a. maradékot híg nátríum-hidroxid-oldatban felvesszük, és diklór-metánnal extrahál» »·«τ χ
Α juk. Á szerves fázist elválasztjuk, és üvegszűrőn, sziíikagél rétegen tisztítjuk, az eiuálást 95/5 arányú díklór-meláa/metanoios ammónia eleggyd végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot diízopropil-éterből kristályosítjuk. 3 g (63,4%) (±)-transz~.l-(2-etoxi-etir)”N-[2-(fenil-metíl)-4-piperídíniljdH-benzimidazol-2-amínt kapunk (7. köztitermék).
A4 példa
a) 24,3 g (1,1-dimetíl-etil)-l,3-dioxa-8-aza-spiro(4,5]defcán-8-karböxílát, I SO ml dietil-éter és 32 ml Ν,Μ,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-dlamín elegyét nitrogén atmoszférában, keverés közben 2-propanol/szén-diöx.id fürdőn lehűtjük. -60 “C-on, cseppenként hozzáadunk 85,7 ml 1,4 mol/1 koncentrációjú szek-butil-litíum-oldatot, és az elegyet -60 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 19,94 g 3,4-dimetoxí~benzaldehidet adunk szek-butil-lítiumban, és az elegyet -60 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel megbontjuk, diizopropil-étert adunk hozzá, majd az éteres fázist kétszer dekantáljnk. A csapadékot és a vizes fázisokat díkíór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot díizopropil-éterböl kristályosítjuk, és a csapadékot leszűrjük. 2,7 g (8%) (±)-l~(3,4-dimetoxi»fcníl)~tetrahidro-spí ro[ 1,3-dioxolán-2,7!( l'H)-oxazolo[3,4-a]pindÍin}-3!(3!H)-ont kapunk (8. közhtermék), olvadáspontja 162,6 °C.
b) 1 g 8. kőztítermék és 25 ml diklór-metán elegyéhez 5 ml trífluor-eeetsavat adunk, és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten néhány órán keresztül keverjük. Áz elegyet lúgos vízbe önt*» «
«Γ ♦ «* *«·
- 37 *·*·«· !·*·♦ ί
juk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot diizopropíl-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, és szárítjuk. A maradékot aoetonítrílből átkristályosítjuk, szűrjük, és szárítjuk. 0,19 g (±)-l-(d^-dimetoxí-fenilj-fetrahidro-dH-oxazolo[3s4-a]píridín-3,6(.IH)-diont kapunk (9. köztitermék), olvadáspontja ISO,2 °C.
e) 9 g 9. köztitermék 250 ml metanollal készült oldatát SÖ °C-on hidrogénezzük 3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palíádiumkaiaiizátor jelenlétében, A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Á maradékot szilíkagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az elnálást 95/5 arányú díklór-m.etán/7 n metanolos ammónia eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. 3 g (40%) (A)-2~[(3,4-dímetoxi-feaíl)“metilj-4-piperídínont kapunk (10, koztitermék).
A5 példa
a) 10,6 g benzaldebid és 13,1 g 2-metiI-í ,3-díöxolán-2~ etánamíd 1ÖÖ ml toluollal készült oldatát szobahőmérsékleten lő órán keresztül keverjük. Az oldatot IÖÖ °C~on hozzáadjuk 34,4 g 4-metil-benzolszulfonsav 100 ml toluollal készült oldatához, és a reakcióeiegyet 100 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet jég/viz fürdőbe öntjük, kálium-karbonáttal körülbelül pH 8 értékre lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 14,3 g (70%) (±)-7-fenil-l,3-dioxa~S~aza-spiro{4,5]dekánt kapunk (11. koztitermék).
b) 14,5 g 11. koztitermék és 150 ml ő n sósavoldat elegyét <►**»
- 38 keverés közben, 68 öC-on néhány órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, telített kálium-karbonát-oldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Á szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Á maradéköt szilikagélen, őszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú díklór-metán/metanolos ammónia eleggyel végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk, 7,3 g (57%) (±)-2~fenil~4~píperidinont kapunk (12. közt i termék) ,
Áó példa
a) 8,63 g magnéziumforgács és dietil-éter elegyéhez nitrogénatmoszférában kristályos jódot adunk. Benzíl-bromíd beadagolásával indítjuk el a öngnard-reakcíót. A reakcíőelegyhez keverés és vísszafoiyatö hűtő alatti forralás közben cseppenként 60,65 g benzil-hromidot adunk 444 ml díetil-éterben, és az elegyet 1 órán keresztül vísszafoiyatö hűtő alatt forraljuk. A Grígnard-reagenst cseppenként hozzáadjuk 75 g 4-metoxi-l-(feníl-metilj-píridínium-bromid 1280 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 150 ml 12 mol/l koncentrációjú sősavoidat és 600 ml víz elegyébe öntjük, ammőníum-hídroxiddal és nátrinm-hidroxiddal meglűgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 76 g (100%) (±)-l,2-dihídrO“4~metoxí-l,2~hisz(feníl~metíl)~píridint kapunk (1.3, közti termék).
b) 76 g 13, kőztítermék és 1100 ml metanol elegyéhez 370 ml sátríum-hídroxídet adunk, és az elegyet keverés közben 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ♦ * «·«
- 39 elpárologtatjuk, és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiúsán tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklór-mefán/metanol eieggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot toiuolban felvesszük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, 40 g (54,3%) (±)-2,3-dihídro-1,2-bísz(feaii-metiÍ)-4( 1 H)-píridinont kapunk (14. köztitermék).
c) 40 g 14. kőztiterméket 600 ml metanolban 5 g Ranev-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, Á maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklőr-metán/metanolos ammónia eieggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. 5,4 g (19,6%) (±)-cisz-2-(fenil-metil)-4-piperidinolt kapunk (15. koztítermék), olvadáspontja 113,9 °C,
A? példa
2,8 g 10, köztitermék és 50 ml diklór-metán elegyéhez keverés közben 3,32 g 3,5-hisz(tríflnor-metil)-benzoíl-kloridot adunk. Az elegyhez keverés közben 2,8 ml trietil-amint adunk, és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Áz elegyet híg, 5()%-os nátrium-hidroxíd-oldattaL majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diklőr-metán/metanol eieggyel végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradó- 40 kot diizopropii-éterfeen szuszpendáljuk, szűrjük, és szárítjuk. Az oldószert elpárlogtatjuk, és a maradékot szárítjuk, 3,25 g . .
(59,3%) (±)-l-[3,5-bisz(trí:fíuor-metil)“benzoiI]-2-[(3,4-dime- A'$ toxi-fenil)-metil]-4~píperidinont kapunk (16, köztitermék), ol- ΠΊ vadáspontja 132,7 ®C.
♦ «* * *
Hasonló módon állítjuk dó az alábbi vegyületeket is: (±)~l~[3,5~bisz(trífluor~metíl)-benzöíl]-2~(imidazo['í ,2-aJpíri» din-3~ií)-4~píperidínon (17. közti tennék); (i)“dsz~l.-(A,S~dímetíl~hezoíI)-2~(fenil-meíil)~4-pípendínol (18.
köztitermék), olvadáspont: 178,1 °C; (±)-.Í-{3,5-bÍsz(trifluor-metil)-benzoil]-2-fenil-4-piperídínon
(.19. köztitermék), olvadáspont: 119,4 °C; (±)-transz-l-(3,5-dimetí.l-bezoíI)-2-(feníl“metíl)-4-piperídí.noI (20, köztitermék), olvadáspont: 153,2 &C.
A8 példa g IS, köztitermék, és 200 ml diklór-metán elegyéhez 7 ml trietil-amint és 3,4 mi metánszulfonil-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán kersztül keverjük. Áz ebgyet vízzel, 50%-os nátnuffi-hidroxid-öldattai, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 99/1 arányú díklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 14,4 g (90%) (£)~eisz-l-(3,S~dimetíl-ύ€Βζοί1)-2-(ί€ηΗ-®0ΐι1)-4«ρίρβτίΰϊ0θί-ίη€ΐύ»'8·Ζ0ΐ£ο»ά1οΐ (észter) kapunk (21. közti tennék).
A9 példa
a) 10 g (±)~etíl-4-öXö»2-(fenil-metíl)-l-piperídinkarboxilát « * ♦ ♦·*·♦ * * * * · τ Α Α ♦ * ♦ * ♦ < · * · * * '
.. .» .♦» -»· ~ 41 és 4 g benzíl-amín elegyét 50 °C~on hidrogénezzük 1 ml 4%-os tiofénoldat és 150 ml metanol elegyében, 3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozős palládínrakatalizátor jelenlétében. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. (±)~etíl-2-(feníl-metíl)-4-[(fen.il-metií)-amino]-l-píperidinkarböxüáioi kapunk (.22. köztitermék),
b) 1.2 g 22, köztitermék és 150 ml metanol elegyét 50 °C-on hidrogénezzük 2 g lö% fémet tartalmazó szénbordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és az oldószert elpárologtatják. A maradékot szilikagélen, oszlöpkromatográfiásan tisztítják, az elnálást 97/3 —> 95/5 arányú díklór-metáu/metanolos ammónia eieggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 6 g (67%) (^)-etíl-4“amÍno-2-(feniI-metíl)-l-piperidinkarboxilátot kapunk (23, köztitermék).
c) 1.5,1 g 23. köztitermék, 13,5 g 2-klor-l~(2~etoxí~etíl)~lH.-benzimidazol és 3,84 g réz elegyét 150 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánban felvesszük, és szűrjük. A szűrletet ammóninm-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlöpkromatográfiásan tisztítjuk, az elnálást 97/3 arányú diklór-metán/metanol eieggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 20 g (77%) (±)“etíi-cisz-4-{[l“(2-etoxi-etíI)-lH-benzimÍdazöl-2-íl]“amínö)-2-(feníl-metil)-l-píperidinkarboxiíátot kapunk (24 köztitermék).
A10 példa
13,2 g (±)-etil~2-[(3.4-diklór-fenil)-metil]-4-OXO-1 -píperi.*»♦ ** « .♦♦'•χ ♦ *
4 4 4 dinkarbpxilát és 20 ml díklőr-metán elegyéhez 8,2 g l-(2~etoxi~ -etil)-.lH“benzimidazol-2-amínt adunk. A reakcióelegyhez .13,64 g titán(IV)-ízoprapoxidot adunk, és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 1,82 g nátrium-bőr-hídridet adunk 20 ml etanolban, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, és 5 percen keresztül keverjük. Az elegyhez 200 ml diklór-metánt adunk, és keverjük, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 98/2 —» 97/3 arányú diklór-metán/metanol gradienssel végezzük. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk, 2,6 g (±)~etil~transz-2-[(3,4-diklőr~ -£ení!)-metíl]-4-{|l-(2~etöxi~etil)-Ífí“benzímidazoI~2~íI]~amí~ no)-1-píperidínkarboxilátot (25. kőztítermék), és 6,2 g (A)-etíl>eisz-2“[(3,4-diklor-fenil)~metil]-4- ([1 -(2~eloxi-etii)~ 1 H-benzimidazoí-2-íl]~amino} -1 -piperídínkarboxilátot (26. kőztítermék) kapunk.
Al 1 példa
25,6 g (i)-(l ,l-dimetii-etil)-trausz-4‘hídroxi-2-(fenil-metíl)—I -píperidínkarboxilátot 256 rnl Ν,Ν-dímetil-fonnaniidban oldunk. Az elegyhez 4,24 g nátrinm-hídridet adunk, és szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reakeíóelegyhez 24,8 g 2-klór-l-(2“eíoxi-etil)-l.H-benzímidazolt adunk, és 70 °C-on 18 órán keresztül keverjük. Áz oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben és diklér-meíánban felvesszük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 50 g (100%) (±)~(l,l-dímetil~elií)~ -transz-4-{[ l~(2~eíoxi~etil)~ 1 H-benzimidazol-2-ílj-oxi)-2-(£enil~
- 43 ♦ ** ♦ « *♦ 4 * * «
-metil·)-1-píperidinkarboxilátot kapunk (27. köztitermék).
AliifiWa .· .
* φ *
2,5 g (±)-etil“transz-2~[(3,4-díklór-fenil)-metil3-4-{[l-(2- ,γ.
*
-etoxí~etil)-lH-benzimidazöl“2“iíj~aminö}»l~piperidínkarboxilát yr:
és 2,8 g kálium-hidroxid eíegyét 50 ml 2-pröpanolban keverés .<· ♦·«·* 9 * * közben 48 órán keresztül visszafólyató hűtő alatt forraljuk. Az *·’: oldószert elpárologtatjuk, A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagéien, oszlopkromatográfíásan tisztítják, az eluálást 95/5 —> 90/10 arányú díkiór-metán/metanolos ammónia gradienssel végezzük.
A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk, 1,1 g (49,2%) (±)~transz-N“{2~[(3,4-diklór-íeníÍ)-metil]-4-piperidinil} -1 -(2-etoxí~etíí)-1 H~benzimídazo.l~2-amíni kapunk (28. köztitermek).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyűleteket is: (x)-eísz~N-(2“[(3,4-diklór-fenil)-metil]-4-piperídínil}-l-(2~
-etoxí-etil)-lH“benzímídazol~2-amin-díhidrokÍorid-mono~ hidrát-2-propasolát (2:1) (29. köztitermék); és (é)-eisz-1 -(2-etöxi-etii)-N-[2-(feniÍ-metil)-4-piperídinil]-1H-heazimidaxo.l~2-amin-~etándioát (1:2) (30, köztitermék).
A13 példa
4,7 g (±)-císz-N-[1s2-bisz(fenil”metil)-4~piperídínil]“l-me“ til-lH-benzímidazol-2-amin. és 200 ml metanol elegyet 2 g 10% fémet tartalmazó szénhordozös palládíumkataíizátor jelenlétében hidrogénezzük, A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűríetet hepároljuk. A maradékot szilikagéien, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú diφφ φφ
- 44 klór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatják. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük, és szárítjuk. 0,6 g (17%) (±)-cisz-l-metiÍ-N»[2-(fenil-metil)“4~píperidinilJ-lH-benzímidazoí~2-amint kapunk (31. köztitermék), olvadáspontja
86,3 °C.
A14 példa g (A)-(l.,l-dimetil-etil)-transz-4-<íl-(2-etoxi-etíÍ)-lH-benzi midazol-2-il]-amino )-2-(fenil-m etil)-1 -piperidínkarboxilatot 160 ml metanolban felveszünk. Hozzáadunk 16 ml 2-propanolos hidrogén-klorid-oldatot, és az elegyet keverés közben 1 órán keresztül visszafolyatő hűtű alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk., a maradékot vízben és híg nátríum-feidroxídoldatban felvesszük, és diklőr-metánnal extrabáljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és üvegszürőn, szilikagéien tisztítjuk, az elnálást 95/5 arányé diklór-metán/metanolos ammónia eleggyel végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diízopröpíi-éterhöl kristályosítjuk. 3 g (63,4%) (ü:)-trausz-l-(2-etoxi-etíl)-N-[2-(feuil-m.etil)-4-pí~ pendrniíJ-lH-benzimidazol-2-amínt kapunk (32. köztitermék).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
(±)-transz-l-(2-etoxl-etíl)-2-([2-(fenil-metií)~4-píperidinilJ“lH-benzimidazoi (33. köztítermék); (£)-transz-N-(2~(fenil~ffietil)~4~pipendínilJ-l~(2“tienil~metrí)~
-lH~benzimidazol“2-amin (34. köztitermék); (±)“transz-l~{((4-öuor“fení.l)-m.etílJ-N-[2-'(feníl'~metíl)-4“píperidínilJ-l.H-benzimidazol-2-amin (35, köztitermék), olvadás-
Λ Ο Λ ί , ί $> . -4 ί Λ
«. Λ V pont: 12' (±)-transz-l -((2-metoxi-feni1)-metíl]-N-[2-(íénil-metll)-4-pipe~ ridinílj- 1 H-benzimidazol-2~amín (36, közti termék);
(±) - tr a n s z ~N - [ 2 - (feni 1 - rae ti I) - 4 - p i pe r i d in i 1 ] -1 - me ti) -1H -b e nz im i dazoi-2~amln (37,. közti termék);
(±)-transZ“Í-[(2-metil-5-oxazolil)-metil]-N-[2-(feni l~metíl)-4-piperidinil]-! H~benzimídazol-2-amin (38. közti termék); és (±)-tr.an-.sz-l -[(5-meti1-2“:furaníl)-metilj~N-[2-(feníi-metil)-4-piperidiníl]-1 H-benzimidazol-2-amín (39. köztitermék),
B) (I.) általános képlető vegyületek előállítása
Bl példa
6,44 g L köztitermék és 4,33 g l~(2~etüxi-etil)-N~(pipendin.-4-il)-1 H-benzimidazol-2-amin elegyét 2 ml 4%-os tíofénoídatban és 450 mi toluoíban I g 10% fémet tartalmazó szénhor dozós palládíumkatalizátor jelenlétében, autoklávban, 125 VC~on, 50 kg/em nyomáson egy éjszakán keresztül hidrogénezzük. A hidrogén télvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az elnáiást 98/2 aránya diklór-metán/metanolos ammónia eieggyei végezzük. Az I. frakciót begyújtjuk, és bepároljuk. A maradékot acetoniírilből kristályosítjuk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 2,14 g (20%) (±)-cisz-l-[L3-bísz(trifluor-mefi!)-benzoil]~4-[4-{[ 1 ~(2-etöxi~eíil)-lH-henzimidazo!~2-il]-amino)-1~piperidínil]-2~(fenii-rneti1)-pipendíní kapunk (5. vegyület)-, olvadáspontja 201,5 °€. A 2. frakciót összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot petrol éterrel összekeverjük, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 1,04 g (10%) (±)-transz-l~[l,3-bísz(trif1uor-metíl)~benzoil]-4-[4- {(1 -(2-eíoxi-etiI)-ÍH“benzinrída- 46 zol-2-iIj-amino}-! ~piperí:dínil]-2-(feníl~nietil)~piperídint kapunk (6. vegyület), olvadáspontja 174,5 °C. .· ;
* « Φ
B2 példa .*·*♦
3,78 g 7. köztitermék és 2,74 g 1. köztitermék 10 ml etanol- νΊ lal készült elegy éhez 3,55 g titán(IV)-izopropoxIdot adunk, és a ·***' « « reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük.
.Áz elegyhez 0,65 g rtátríum-eiano-bór-hídridei adunk 5 ml etanolban, és szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük.
Á reakeiőelegyhez 10 ml vizet adunk, 15 percen keresztül keverjük, 200 ml diklőr-metánt és magnézium-szulfátot adunk hozzá, és 15 percen keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szílíkagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú díklór-metán/metanel eieggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékokat (A frakció és B frakció) nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú toluol/2-propanol eieggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és hepároljuk. A maradékokat petroléterben szuszpendáljuk, szűrjük, és szárítjuk. 0,55 g (7%) 2?x,4a-transz- .1 ~[3,5-bisz(tri íluor-metil)-henzoíl]-4-f 4« {[ 1 -(2-etoxi-etil)-1 H-benzimidazoI-2-ί 1 j-anrino} -2-(fení 1—metíl)~í -piperidiníl]-2-(feuil-metil)-piperídint (13. vegyület, olvadáspont:
115,3 aC) és 0,74 g (9,3%) 2a,4B~transz-l-[3,5-bísz(trifluormetíl)-henzoilj“4-[4-{[l“(2-etoxí-etil)“lH-benzimidazol“2“il]“ “amino}“2-(£enil~metíl.)~Í~piperídinil}-2-(fenil-ffietil)~piperidint (14. vegyület, olvadáspont: 105,9 °C) kapunk.
B3 példa
a) 1,9 g 7. köztítermék 100 ml dikíór-metánnal készült olA _____ <:λ ·*Χζζ;Α^ν dalához 1,52 g 3,5-bÍsz(trifluor-metil)-benzoil“kloridot, majd 1,4 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel mossuk, és a fázisokat szétválasztjuk, A szerves fázist száritjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú diklór-metán/metanolos ammónia eleggyei végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dilzopropil-éterből kristályosítjuk. 2,47 g (80%) (+Mransz-i-[3,5~bisz(triílnor-metii)~benzoil]-4~ {[1 -(2-etoxi-etil)-1 H~benzímidazo!-2~ilJ~arnino} -2-(fenil-metii)-piperídínt kapunk (85, vegyület), olvadáspontja 177,8 X,
b) 0,5 g 85. vegyüietet optikai izomerjeíre választunk szét szilikagélen (20 pm), oszlopkromatográfiás eljárással, az eluálást 80/20 arányú hexán/etil-acetát eleggyei végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk, 0,21 g (42,4%) (A-transz)- i~[3,5-bisz(trifluor-metil)~benzoil]-4-{[l~
-(2-etoxi~etiI)-l n~henzim idazol-2-íl]-amino }“2-(fenil-metil)-píperi dint [94. vegyület, olvadáspont; 110,0 °C; [α]ο2υ ~ -22,97° (c - 1%, metanolban)] és 0,24 g (48,5%) (B-transz)-1 ~[3,5~ -híszftríííuor-meiil )-benzoil]-4~ {[ 1 -(2-etoxi-etíl)-1 B-benzimidazoI-2-ílJ-atninoj-2~(íeníl~meti!)~pipetidint [95. vegyület, olvadáspont; 111,5 °C; [a]D 20 ~ +22,96° (c - 1%, metanolban] kapunk,
B4 példa
0,100 g (+)-transz-1 -[(2-metil-5-oxazolil)~metil]-N- {1 -|2(fenil-nietíl)-4~piperidinÍl]-4-piperidiníl [ -1 H~feenzimidazol-2-amin és 5 ml dikiór-metán elegyéhez 0,100 g 3-meti!~2-henzo~
- 48 furánkarbonsavat és 0,07() g l-hÍdroxi-lH-henzoínazoll adunk. Áz elegyet nítrogénatmoszférában keverjük. A reakcióeiegyhez eseppenként hozzáadjuk 0,5 ml trietil-amin és 0,080 g l-[3-(dimetíl-amíno)~propíl]-3-etiÍ~karbodiimíd--.hidrokIoríd (1/1) 10 ml dikiór-metánnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten, nítrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután a terméket izoláljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluáiás! 70/.15/f.5 -» Ö75Q/5Ö -» 0/0/100 arányú. 5%-os vizes ammónium-acetát/metanol/acetonitril eleggyel végezzük. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 0,060 g (±>-íran.sz-1 -[(3-m.etü-2-benzofuranil)-.karbonil]-4“ H~[ {í -i(2-roeh!-5-öxaxölíI)-metil]·- lH~benzinudazol~2~il} -amínoj-1 -piperidÍnil}-2-(feníl-meííí)~piperídint kapunk (67. vegyület).
B5 példa
0/100 g (i)-íransz-1.~[(2~meiil~5-oxazolil)~metil]~N~{l-[2~(feníl-ni?etil)-4-piperidiníl]-4-píperidínil}-IH-henzimidazol-2~ -amin és 10 csepp 3,5-bísz(trífluor-metil)~benzol”izoeíanát elegyét 2 ml diklőr-metánban, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután a terméket izoláljuk, és osziopkromatográfiásau tisztítjuk, az eluálást 70/15/15 0/50/50 -*>
0/0/100 arányú ö,5%-os, vizes annnónium-aeetát/meíanol/aeeionitril gradienssel végezzük. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 0,50 g (±)-transz-N-[3,5-bísz~ (t r i f1 u o r - m e t i 1) - fc n i 1 ] -4 - {4 - [ {1 - [ (2 - m e t i 1 - 5 - ο x a ζ ο 1 i 1) - m e í i íj -1H - b e n z. i mi da ζ ο 1 - 2 - - i 1. ] - a m i no} -1 - piper i d ί ni 1 j - 2 - (fen i 1 - m e t i 1) -1 -p i peridinkarboxamidoí kapunk (52. vegyület).
- 49 „ »♦** * «XV
X « * ♦ « «« Κ* «*
Β6 példa
1,2 g (±)~cisz-1 -(3>$-díaietü-beazoil)-2-(feml-metil)-4~píperidínatnin, 2,24 g 2“kíór-l-(2-tieníl~metiÍ)-lH-benzimidazol és 0,6 g réz elegyét 150 °C-on 6 órán keresztül keverjük. Áz elegyet diklór-metánban felvesszük, és szűrjük. A szürleteí híg ammőnium-hidroxid-oldattal mossuk, és keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szírjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagéien, öszlopkromatögráfiásan tisztítjuk, az eluálást 97/3 arányú díklór-metán/metanolos ammónia eleggyel végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetónitrilből kristályosítjuk, 1,87 g (3534) (4)-císz~l-(3,5-dímetíl~beBzoíl)“2-(feniÍ~me“ til)-N“[l-(2-ttenil-inetíl)-lH-beíiZimídazol“2“il]“4“pÍperidiuamínt kapunk (76. vegyüiet), olvadáspontja 201,4 °C.
B7 példa
4,29 g (i)-1-(3,5-bísz(trífluor-métil)-benzotl]-2-(fenil~rne~ tíl)“4-píperidinon, 2,14· g 3-(2-furanil~metil)~3H~imidazo[4,5-bjpiridín-2-am.ín és 3,41 g fitánflYj-ízopropoxíd elegyét 5 mi diklór-meiánban, szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcíoelegyhez 0,628 g náíríum-oíano-bór-hídrídet adunk 5 ml etanoiban. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez 5 ml vizet és 300 ml díktór-metánt adunk, és 15 percen keresztül keverjük. A kétfázisú elegyet szárítjuk, szűrjük, és a szörletet hepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 40/60 arányú 0,5%-os vizes ammóniuin-acetát/acetonitril eleggyel végezzük. Két kívánt frakciót gyűjtünk, amelyekből az oldószert elpárologtatjuk. Az egyes maradékokat szárítjuk, és
- 50 aprítjuk. 1,22 g (19,4%) (±)“eísz-l-[3í5-bísz(trifluor-metií)-benzoil]-4-([3-(2-furaníl-raetil)~3H-im.ídazo[4,5-bjpiridin-2-ilj-amÍno}-2-(feníl-metíl)-piperdint (112. vegyüiet, olvadáspontja 108,7 °C) és 0,14 g (2,2%) (±)-transz-l-[3,5-bisz(tnfluor-met ί 1) - b en zo i 1] ~ 4 - {(3 - (2 - £ur au ί 1 - ra e til) - 3 H -i m í daz o [ 4,5 ~ b ] p i r i d i n “2-il]-amino}-2-(fenil-raetil)-piperdínt (113. vegyüiet, olvadáspontja 108,3 °C) kapunk.
B8 példa
2,6 g (±>-cisz-(3,5~dimetil”b8nzoil)-2-(fenii-metil)~4~pipendínol 100 ml Ν,Ν-dimetíl-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában keverjük. Hozzáadunk 0,36 g 60%~os nátrinni-hídridet, és az eiegyet 40 eC-on 1 órán keresztül keverjük. A reakoióelegyhez 2,6 g 2-klór-l«’[(4-fluor-feníl)-metíl]-IH-beuziraídazolt adunk, és 60 °C-on 20 érán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben és diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot sziiikagélen, öszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluáíást 97/3 arányú díklőr-raetán/metanol eleggyel végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, ás az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot diizopropil-éterböl kristályosítjuk. 2,85 g (65%) (±)-eísz-l-(3,5-dímetíl-benzoil)-4-[(l-[(4-flnor-fenil)-metíl]-lH-benzimidazöl~2~íl}~öxi}-2-(fenii“rnetiI)~piperidínt kapunk (70. vegyüiet), olvadáspontja 154,1 ÖC.
B9 példa
4,44 g l-(2-etoxi-etil)-lH~beBzímidazol-2~tiol, 6 g 21. köztitennék és 2,76 g kálium-karbonát elegyét 300 ml etanolban, keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyatö hűtó alatt
- 51 forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük, és diklőr-metánnal exíraháljuk. A szerves fázist szárít- ·» »
X * « juk, szarjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot nagy- ff* » nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítják, az eluá- ’»J1 lást 75/25 arányú metánol/5%-os vizes ammónium-aeetát elegy- b*1, * * gyei végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A. maradékot szilikagélen, osztopkromatográfíásan tisztítják, az eluálást 98/2 —> 96/4 arányú diklór-metán/metanol eleggvel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az 1. maradékot szárítjuk és aprítjuk. Ö,71 g (±)-eísZ“l-(3,5-dimetil-benzoil)-4-{[l-(2-etoxí-etil)-1 H-benzimidazol~2-il]~tío} ~2~(íenikmetil)~piperidint kapunk (105. vegyület). A 2. maradékot szárítjuk és aprítjuk. 1,72 g (±)-transz-l -(3,5-dímetil-benzoíl)~4- {[ 1 -(2-etoxi-etíl)-lH“benzímidazol~2-ílj~tio)-2-(fenií-metil)-piperidínt kapunk (106. vegyület), olvadáspontja 147,3 ÖC.
BIO példa
2,8 g 85. vegyület és IÖÖ ml Ν,Ν-dímetil-fonnamid elegyéhez 0,22 g nátrium-hidrideí adunk, és az elegyet 60 °C-on 45 percen keresztül keverjük. Á reakciőelegyhez 0,78 g jőd-meíánt adunk, és 70 eC-on egy éjszakán keresztül keverjük. Áz oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diklór-metánban és vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot üvegszűrőn, szilikagél rétegen tisztítjuk, az eluálást 97/3 arányú diklőr-metán/metanol eleggvel végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, szűrjük, és szárítjuk. 1,19 g (42%) (±)~íransz-l~ ♦* ♦ » > »tftf »· * * A
- 5? tf«w tf* » » “·.
i***.
-[355-bisz(trifluor-metil)-benzoil3-4-([l-(2-etoxi-etil)-lH-benzímidazöI~2~il]-metíl-amino}-2-(fenil-metir)-piperidint kapunk (1ÖS. vegyület), olvadáspontja 155,2 ÖC.
Β11 példa
0,5 g 106. vegyület és 10 ml diklór-metán elegyéhez 0,173 g 3-klór-perbenzoesavat adnak, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük, Áz elegyet híg nátrium-hídroxid-oidattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot aeetonítrílből kristályosítják. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú díklór-metán/metano! eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk. 0,11 g (Á~transz)~I-(3,5-dímetíl-benzo~ i 1)-4 - ([l-(2-etoxi-etil)-l H-benzimidazol-2-íl]-sznlfinil} -2-(fení!»metil)~pípendínt (109, vegyület) és 0,33 g (B~transz)-l-(3,5“dÍm.etii-bemzoíl)-4-{[l»(2-etoxi-etil)-lH-beuzimídazol-2~il3-szulíinil}~2~(fenil~metíl)~piperidint (110. vegyület) kapunk.
B12 példa
1,14 g (±)-transz-l~(2~etoxi-etíl)~N~[2-(feníl-metíl)-4-pipendinil]~lR~benzimidazoI-2~amin és 150 ml diklór-metán elegyéhez 0,49 g izatoínsavanhídridet adunk, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük, majd 3 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml 2-propanolt adunk, és az elegyet '18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez ismét 0,2 g izatoínsavanhidridet adunk, és 4 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatják, és a maradékot szilikagélen, öszlöpkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 95/5 arányú « * » * tf * * tf tf* ♦ tf » * * 1 » tf « *
tf tf tftf tftf» tf tf ♦ ♦ * $tf tftf * tf * tftf tf tf tf « tftt* díkiöt-metán/metanöl eleggyeí végezzük, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk, A maradékot diízopropiúéterböl / j * * $ kristályosítjuk. 0,5 g (33,4%) (±>transz-l-(2-am.íno-benzöil)-4“ ffr
-{[l~(2“etoxi«etil)*lH-bettzímidazol-241]-aötino}*2*(fettít~mé~ V'j líl)~piperidíöt kapunk (123, vegyület), olvadásponjta 197,4 ÖC. *”2* * ♦ ? * í » ít »
A fenti példákban ismertetett módon eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatokban ismertetett vegyületeket ís.
i, táblázat
Φ * * * ft * ft ft «·* *♦« * * 4 * ? * * * ftxft * ft -* ft ft * * * «
ft *** * -S $ w- H
SZ $2.
“*“T
Rá j Fizikai adatok (q>.A>teal (B1
Bi
B1 | B1
Ibi
B1
B2 ;B2
B2
B2
Π B2
CH3 ch3 €H3 ch3 cf3 €F3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3 cf3
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
NH
HB
NH
NH .
NH
NH
NH
NH
NH
NH
CB?
CH?
NH
CH2-CH2-O~CH2-CH3
CH2~CH2~ö-CB2-CH3 s%e
KjC
CH2-CH2-O~CH2-CH3
GH2-CH.2-O€H2~CH3
-~C85~
-CH·
—CHjf——N
—CTj-s->j
A „CHj —Oí.~CHr
CH2~CH2-O-CH2~CK3
H Í(x)~ds2; 102,0 H Í(±)-traas2; 98,8 j
H l(£)-cisz; 134,5
H jA)-transz; 120,:
4?)-dsz; 201,5 (Aj-transz; 174.5 99-qsz; 121,8
H í±)~transz; 139,6 (±)~cisz;, 134,1 »-transz; 134,9 $ (A)~dsz; 90,6 |
H (i)~transz; 95 J besszt! 12a, 4a transz;
| [115,3
00* « Μ «* #«* * * <
« $ <
(í'Mra&sz; 185,5
-cisz; 130,9 (±)-transz; 168,8
Óri-eísz; 220,6 (±)ira?>sz; 126,4 (±)-císz, 181,8 (v)-íraRSz; 130,0;'
4> β** * * r * « * »
Λ«β ♦*· * * * 8 4* » * (±)-C3Sz, 90,8 (ij-transz; 80,7;
♦ ♦♦ * ♦ *♦ « « *
Φ φ V * * Λ V ft * » Φ * Φ 4
W Φ
♦ ♦♦ ·
2. tál folytatása
« A 4
4 49 '4 X * « ♦ « * V
3. táblázat
<· ·«*♦'»
4 4 « 4X4 ♦
4Χ»44*
SZ
SZ K¥—
-A«SFizikai adatok
4
X 4 * .4 4
7ά
81 82
B3a
B3a | I >
-OH
-CHj
-CHs
-CH3 ~CHs
B3a| B3a'
B3a
B3a
B3a
-CHs
-CHs
-CHs
-CHs
-CHs
CHs
CHs
-CHs
-CF3
-H
-H •Ή
-CHs ~CFs
-H
-CHs
-CN
-H hCF3 -OCH.
-Cl [-Ci -r S-F -CHS cf3 ~Ö~
-0~ ~o
-0*O* ~ö~
-NHi-NH·
NH NH-CHs (4-Suor-feníl)2-ímet
-CHs £»
-OfeCB
171,1; (±)~císz
151,7; (±>dsz 185,6; (+)-traosz 185,9; (±)~cisz
A 4 44 4 V * 4 4 «
2-őeos.l~meíü
2-tb«il~xsstil
-CCHsh-Ö-CHs-CBs
2-tienii~meü!
-CCHsJs-O-Oi^CHs
-CHs (2“ffietil~5-oxa2olil)-melil
-(CH2)2-O-CK2-CH3
-(CH2)2O~CB2-CH3
-<CH2)2-O-CH2-CHs
-(CH2)2-O~CH2<Hs
CH^CH-166,4;
~CH«CH~ 123,9; <á)~cisz -€Η«€Η]201,4; (±)-císz
249,9; (F)-ínmszj 50,7; (±>teu
154,1; (i)~transz 67,2; (±)~eisz 196,0; (+)-ír&nsz
-OfeCB
-CM-CB*€H-CH«CH-|l51,7; <±>6ansd
55,9; (ij-transz 1
-NH-s -NH <H2)2-O-CH2-CHs
-<CH2)2-O-CH2-CH3
4OÍ2)2-0-Qí2-CHs (2-sietíí-5-oxazoIíl)-CCH2)2-O-CH2“CH3
226,3; (±)-tramz
CH=Otí 177,8; (+)-transz -CH=CH-' (%Kransx ~CH=CH~i (±}~transz -CH~CH-| (x)-txaBSz -CH=CH-j (±)-trassz -CHCH-j (F)-tra»sz -CT^HfRHmnsz ~CH«Ch1i73,7; (+)~UaaM -CH^CH4155,1; (±>tramé
2<C
-22,97 (konc.
|1% CWOH-han);
tk-íransz;
-NH- -(CH2)2-O-CH2-CHs
20„
-CH^4tH,5; [ab
1+22 96 (konc. ~ 1 ! 1% CFböH-ban);
ÍB-traasz i t * 4> ι ft*'
XX# « Φ X * ft X
4 9.
.«· *'«·* X Φ * * * Φ κ*
R5 a^CHj-O-CHy-c^ :ν~Λ 1 J o
'X““C·
4. táblázat folytatása
•X <'
Véey.tPI. m Π V* A ρ r-τ: V — R1 Fizikai adatok (op fedbaíű
sz. „o.
116 13a 1 i : d.b. NH- fend-metil 2.4-díkIóf-feri.u (D-transz
11? na I 1 d..t\ NH- fenífmanl 4-kl ór-fe fel ~ melll (D-traasz. ;
US Da 1 1 d.fe. NH- fend-meól 2-nafeí (±)-feansz
119 Da í 1 d.b. HB- femi-rrseiil 2-rsattd -metil (χ) -transz
no 13a 1 1 -o- NH- fe ni 1 -metil íenH-meíü' (i)-transz
m 13a. 1 1 d.b. NH- feml-mebl 1 -fenil-eid (x)-íransz; op. 74,9
122 13a 1 1 d.b. -NH- fenti-m&tü I-metil-2-pio'oid íi)-transz; ep. 117,6
123.; 20 1 t d.b. -NH- íe ai 0 metil 2-amlno-femlÍ (i)-transz, ; op. 197,4
124 13a 1 1 d.b. -NH- fenil-metil 3-(2-prO'poxi)- -fenií-Fnetíl fii-oansz, op 55,3
125 Ba 1 1 d.b. -0- feíiO-nietll 2-naűií (±)-íransz
126 Da 1 : 1 d.b. -O- feml-metil 1 -fend -etil (i)-trai-sz
12? 13a 1 1 db -o- fe.nikmei.il 4-klór-fend -metil (D-transz
; ns: Da 1 1 d.b. -0- feml-;oetd 2-kinoünii (e)-traosz
; 129 13a 1 1 d.b. -O- feni i-rnedl 2-nafel-mefd (±)-tonsz
130 13 a 1 1 d.b. -o- fend-metil 2-naftit-rne.úi (i)-transz
m' 15 1 1 d.b. -NH-- fend 3.,5-hisz(’tnikjot-met.á)- -fenil (i)-CíSZ, op 84,9
; 132 13a. 1 1 d.b. -NH- feml-mod 2oHksifebtno5'-nndHer4 ..(·£)-transz
1 m 13a 1 1 d.b. -NH- fenl.l-s'seid 20 tr i 0 uo r- m et i 1) -fenil (i) - transz
; n··; 13 a 1 1 d.b. -NH- fend-módi 2-(ö5fe-er-nzbi>4-űi.«--feB íi)-transz
| 133 13a 1 l d>. NH- fenil -i'neol 2,5feis^ini.iCs--í;feelHfeH (i)-transz ;
136 13a 1 1 d.b. -NH- fenil-5.net ü 2rfe;x4?-(trife3fM^á'k41 (i) -transz
137 13a 1 1 d.b. -NH- fenU-mei.it (i)-tf&nsz
; 138 13a 1 1 d.b. -NH- feml-meól 3-AtAmi'-nx4lá4-Si5or--feál (i)-transz
i 139 Da. 1 1 d.b. -NH- feni-ifiéül 2-to'-5-(írifKo4íKílRfeil (i)-feansz
140 13a 1 1 d.b. -NH- (3,4-diklÓF-feml)-metíí t 3,5 -bt sz( t f i lio or-metil )· -fend (ij-ász; op. 88,3
141 13a 1 1 db -NH- (3.4-áikIÓ5~ -fend)-metil 3,5 -bisz(t rí fi uor-metil)-fend fi.)~tí';ínsz;. op. 194,9
142 15 1 1 <tb. -NH- (.'dd-donctozi-térni)-metil 3,3 -b:s z(tí i fid o r-meűt)-fend ; {£)-transz.
; m Da 1 ; 1 d.b. -NE- i fend-meiil 2,6--blsz(tníIuor-meiii)- feni 1 (•fc)-tFa»sz; op. 212,1
4. táblázat folytatása
Wj n 11» | ö | χ* U v
SZ. SZ. » * í ;
S4
Jiz&aiad^ (cp.°C-te) { 4—f
144B3al í h | db. j-NH-· I 4-kíor-femi~ | 2,5-msz(triüuer-metit>-| (±>tramz ’ -metil I -feill 5 i 145 ÍB3a.
; ! ;
1.146 to:
| <Lb. t-NH·· 1 4-fc.ku-íenii·. j 2>5-bis2(tri.Uu.or-j»eí.ií>-| (±)~mz -metil | -feni! | i1 | d.b. I-NH- |4~(trifí«oF-metil}| 3,5-bisz(írifluor-;metú>;j (i)-dsz ; 1 Ménil-meül ! -fenil | i4?tol 1 h ; HSteZb 5 1 hí.b.
< ? ί s
d.b. |NH Í3,4-ájfí«or-ferit-l 3s5.-bisz(íriflöor-meül)-lj (ö>. I 1 -metil 1 -ten.it l
NH 13,t4~dí:fíuör~feftd-j 3,5-bife'tnÜoof-metil)-j (x)Crsz Γ· metil J-feái ' _ s ; feát-metii j 3,5-bísz(mnuof-rn.eü1.)-i|'‘d'^-'‘'w ' ί Ι j | I | | -fenil j transz) to l 2 1 i 4.b. i NH I tcníi-metu t 3,5-bisz(túfiuor-meúl)-1 (x)-(cisz r t t | t t t !
1 1 i I 1 ~°‘K 1 femse)
149 toj 1 h p-A IKK
ISO ^'d.b. jelentése közvetlen kötés € Fannakológiai példák
Cl példa
F-aayag által indukált reluxámé antagonizálása sertés s z. ívkο szóró-ver é érfeen
A malacokat túladagolt nátrium-peníobarbifál injekcióval megöltük, majd a szivkosxorá-verőér darabokat kifordítottuk, és az ízometrikus tenzió mérése céljából 20 ml térfogatú szervfür♦ «*<* «* *
χ. A 9 9 « X fc·»·* dühe helyeztük ügy, hogy a bolhám volt kívül. A szervfürdő Krebs-Henseleit oldat volt. Az oldatot 37 °C-on tartottuk, ős 95/5 arányú oxigén/szén-dioxid eléggyel gázosítötiuk, A preparátumok stabilizálódása után KT5 mol/1 prosztaglandin F2a hozzáadásával indukáltuk az összehúzódást. Ezt addig ismételtük, amíg a kontrakciős válaszok stabillá váltak. Ezután ismét prosztaglandin F2o.-ts és P-anyagot (3xl010 mol/1 és IÖ'9 mol/1 koncentrációban, kumulatívan) adtuk a szervfürdőhöz. A P~ -anyag belhám-dependens relaxációkat indukált. Az ágon istát mosással eltávolítottak, majd hozzáadtuk az (1) általános képletű vegyületet ismert koncentrációban. 30 percen keresztül tartó inkuhálás után IÖ’5 mol/1 prosztaglandin P2a-t? és a fent megadott koncentrációkban P-anyagot adtunk a szervfürdőhöz a vizsgálandó vegyület jelenlétében. A P-anyag által okozott relaxácíókat kontrollált körülmények közötti relaxácíóként fejeztük ki, és a IÖ9 mol/1 P-anyagra adott válasz százalékos gátlását (% gátlás) tekintettük a vizsgált vegyület antagonista aktivitása mértékének, A találmány szerinti vegyületekkel a megadott vizsgált koncentrációkban kapott eredményeket a 5. táblázatban ismertetjük.
X ♦ «
X * $ * ♦
*
X * »*
XX * » *· « * » X *
# «X f χ
X*
H* »
K « 4 4 ♦ X ♦ » X
<, 4*4*
Λ * φ Χ*Φ ♦ί» 49*
D Gyógyászati készítmény példák
A példákban, hatóanyag alatt (!) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, sztereokémiái j **» izomerjét vagy N-oxídját értjük. M *
Pl példa v: »«.« **
Óidat orális adagolásra : ;u ♦ X g metí.l-4-hídroxí-benzoátot és 1 g propil-4~hídroxí-benzoátet 4 1 forrásban lévő tisztított vízben oldunk. Az oldat 3 1-ében először feloldunk 10 g 2,3-díhidroxi-butánd.isavat, majd 20 g hatóanyagot. A kapott oldatot az előzőleg kapott oldat maradékával egyesítjük, majd hozzáadunk 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70%-os szorbítoldatot. 40 g nátrium-szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és hozzáadunk 2 ml eper- és 2 ml egresesszenciát.
A kapott oldatot az előző oldattal egyesítjük, és térfogatát vízzel 20 l.-re egészítjük ki. Ily módon, teáskanalanként (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba letöltjük.
D2 példa
Fiimbevnnatus tabletták.
Tafeletíamag előállítása
1Ö0 g hatóanyagot, 570 g laktőzt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és ezután. 5 g uátríum-dodeeil-szulfát és 1Ö g poli(vinií-pirfolídon) körülbelül 2ÖÖ ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk, és újra szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat. Az egész elegyet ezután tablettává préseljük, így lÖOOO db tablettát kapunk, az egyes tabletták 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
4*5Í
Bevonás g metil-cellnióz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulózt adunk 150 ml díklór-metánhan, Bzután f, ·
Φ X* hozzáadunk 75 ml diklór-metánt és 25 ml l,2,3~propántnolt. 10 k: *
Φ g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklör-metánban *Zí ♦ *x oldunk. A kapott oldatot hozzáadjuk az előző oldathoz, majd 1
Φφφ X- Φ hozzáadunk 2,5 g magnézíum-oktadekanoátot, 5 g poii(víníl-pír~ rolidon)-t és 30 ml koncentrált szinezékszuszpenzíót, és az egészet homogenizáljuk. Az így kapott eleggyeí bevonókészülékben bevonjuk a tablettamagokat.
D3 példa
Injektálható oldat
1,8 g metil~4-hidroxí~benzoátot és 0,2 g proptl-4-hidroxi-benzoátot 500 ml forrásban lévő, ínjekeiokészítésre alkalmas vízben oldunk. Az oldatot körülbelül 50 öC-ra hütjük, majd keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propílénglíkolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre kötjük, és ínjekciokészítésre alkalmas vízzel 1 1 térfogatra kiegészítjük. Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk.
Az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és steril tartályokba letöltjük.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü vegyületek, N-oxidjaik, gyó- :
    * X* gyászatilag elfogadható addieiós sóik és sztereokémiái izomer f:\ ♦ *x* formáik, a képletben v :
    n értéke 0, 1 vagy 2;
    « 5*1
    4 χ Φ in értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke
  2. 2, akkor n értéke 1;
    X jelentése kovalens kötés, -0-, -S~ képletü vagy -N.R3általános képletü kétértékű csoport;
    ~Q jelentése vagy =44R3;
    R1 jelentése Ad-csoport, Ár3-(l-ó szénatomos)alkil~csoport vagy di(Ár\)-(l~6 szénatomosjalkíl-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkíksoportok adott esetben, hídroxílcsoporttal, (I -4 szénatomos)alkíl~oxi-csoporttal, oxocsoporttal vagy -O-CH2-CH2-O- vagy -O-CHa-CHj-CHa-O- képletü ketállá alakított oxocsoporttal lehetnek szubsztituáiva;
    R2 jelentése Árucsoport, Ar-(l-6 szénatomos)alkil~esoport, Het-csoport vagy Het-(l-6 szénatomos)alkíl-csoport;
    L jelentése (A) vagy (B) általános képletü csoport, amelyekben p értéke Ö, ! vagy 2, —¥™~ jelentése -CH2-, -CH(OH)-, -C(-O)-, -O-, -S-,
    -S(~O>-, -S(=O)2-, -NR3-, -CH2-NR3- vagy -C(=0)-NR3- általános képletü kétértékű csőport, vagy -CH- képleté három értékű csoport;
    Ά~Β~ jelentése -CH-CH-, -N-CH- vagy -CH-N· * *·** ♦ ♦' * « * * * » jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilesoport; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkílcsoport vagy (e-1) vagy (c-2) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcso- tetű vagy csoport, jelentése rendcsoport; halogénatom, 1-6 szénatomos aikilesoport és (1-6 szénatömösjalkíi-oxi-csöport közül választott 1 vagy 2 szubsztituenssel szubsztituált fenílesoport; furanílcsoport, 1-6 szénatomos aikilesoport és hi droxi -(1 ~ó szénatomé s)alkí 1-csopo rt közül választott 1 vagy 2 szubszíitnenssel szubsztituált fnranilcsoport; tienilcsoport; halogénatom és 1-6 szénatomos aikilesoport közül választott 1 vagy 2 szubsztituenssel szubtienilcsoport; oxazolílcso•6 szénatomos al közül választott 1 vagy 2 szuhsztítuenssel sznbsztítuált oxazolilesoport; tiazolílesoport; 1-6 szénatomos alk
    - 68 csoportok közül választott 1 vagy 2 szubsztituenssel szubsztltuált tiazolilcsoport; piridíicsoport vagy 1-6 szén- v,« ♦* » atomos alkílcsoportok közül választott * A ΦΦΧ » « « » X Φ
    1. vagy 2 szubsztí tuenssel szubsztltuált »«««* ©
    piridíicsoport; ; :·« ♦ ♦
    F? jelentése 1-6 szénatomos aikiicsoport vagy hídroxílesöporttal, karboxilcsoporttal vagy (1-6 szénatomosjalkil-oxi-karboníl-esoporttal szubsztltuált 1-6 szénatomos aikiicsoport;
    Rs jelentése hidrogénatom, haiogénatom, hidroxilcsoport vagy (1-6 szénatomosjaíkil-oxi-csoport;
    Rö jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkílcsoport vagy Ár5-(1-6 szénatomosjalkil-esoport;
    Ar3 jelentése Feniiesoport, vagy egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos aikiicsoport, halogén-(l~4 szénatomosjalkil-csoport, eíanocsoport, amíno-karbonil-csoport, (1-4 szénatomosjalkil-oxí-esoport és halogén-(í~4 szénatomosjalkil-oxí-csoport közül választott 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztltuált fenílcsoport;
    Ar jelentése naftílcsoport, feniiesoport, vagy hidroxílcsoport, haiogénatom, eíanocsoport, nitrocsoport, amínocsoport, mono- vagy di( 1-4 szénatornosjalkil-aniíno-csoport, 1-4 szénatomos aikiicsoport, halogén-(I-4 *
    szénatomosjalkil-esoport, (1 -4 szénatomos)alkil-oxí~ -csoport, balogén-íl -4 szénatotnösjalkíl-oxi-csopört, karboxilcsoport, (1.-4 széaatomos)alkíl-oxi-karboníl-csoport, amíno-karbonil-csoport és mono- vagv di(l -4 szénatomosjalkil-aíníno-karboníl-csoport közül választott l, 2 vagy 3 szubsztituenssel szubsztituált fentlcso♦ * * « β « Φ « φφ φφ * * φ » fi » φ *
    V Φ Φ * χ Φ Φ * φ φ fififi * ·*5 «· φ « φ * φ φ φ
    Bet jelentése pirrolií-, pirazolil-, imídazolíl-, faraiul-, tienil-, oxazoHl-, izöxazolíi-, tiazolil-, izotiazoiií-, piridíl~s pirimidínil-, pirazinil- és piridaziniíosoport közül választott egy gyűrűs heterociklusos csoport; vagy kínoíiníl-, kinoxalínil-, indolíl-, benzimídazolil-, benzoxazolil-, benzizöxazolíl-, benzotiazolil-, benzizotíazolil-, benzofuranil- és benzotienilesoport közöl választott kétgyűrűs heterociklusos csoport; és az egyes egygvűrűs vagy kétgyürüs heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és mono-, di- vagy tri(halogén)~metil~ -csoport közül választott 1 vagy 2 szubsztituenssel lehetnek szuhsztítuálva.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, amelyekben
    L jelentése (A) általános képletű csoport, és
    Bet jelentése pírrolíl-, pirazolil-, ímidazolil-, furánál-, tienil-, oxazol.il-, ízoxazolil-, tiazolil-, izotiazoiií-, piridinil-, pirínndíníl-, pirazinil- és pirídazínílcsoport közül választott egygyörns heterociklusos csoport; vagy kinolinil-, benzímidazolil-, benzoxazolíl-, benzizoxazol.il-, benzötiazölil-, benzizotiazolíl-, benzofuranil- és ♦ 4»
    - 70 benzotienílesöport közül választott kétgyűrűs heterociklusos csoport; és a. fenti egygyűrüs vagy kétgyűrűs
    X Φ heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon vd * * halogénatom, 1-4 szénatomos aikiiesoport és mono-, díΦ » *
    X X « vagy tri(halogén)-metil-csoport közöl választott 1 vagy
    Φ
    2 sznbsztituenssel lehetnek szubsztítuálva. : rs > * * « ♦
  3. 3. Áz 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    L jelentése (B) általános képletű csoport, és
    Hét jelentése pirrolil-, pirazolií-, imidazolíl-, furaníl-, tienil-., oxazoiil-, izöxazolii-, tiazolil-, izotiazoiil-, piridinil-, pírimídinií-, pirazinii- és píridazínilcsoport közül választott egy gyűrűs heterociklusos csoport; vagy kinolinii-, benzi midazolíl-, benzoxazolil-, benzizoxazoiil-. benzotiazolil-, benzizotiazolil-, benzofuran.il- és henzotienílesoport közül választott kétgyűrűs heterociklusos csoport; és a fenti egygyarüs vagy kétgyűrűs heterociklusos csoportok adott esetben szénatomjukon haiogénatom, 1-4 szénatomos aikiiesoport és mono-, divagy tri(halogén)~metil-esoport közül választott 1 vagy 2 sznbsztituenssel lehetnek szubsztituálva.
  4. 4. Az 1.-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
    L jelentése (A) általános képletű csoport, és p értéke 0 vagy 1,
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
    L jelentése (B) általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 2, és φφ X Φ
    - 71 ~ tu értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 2, akkor a értéke 1.
    * *
  6. 6. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, VJ «Φ» amelyekben * * X φ XX * * *
    R? jelentése Arj-( 1-6 szénatomos)alkíl-csoport;
    R2 jelentése metilcsoport és triíluor-metíl-esoport közül j :*»
    X « választott 2 szubsztituenssei szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése kovalens kötés; és
    -Q jelentése ^O.
  7. 7, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben •“Y—- jelentése -NH- vagy ~ö~;
    -Á-Β- jelentése -CH-CH- vagy -N-C.H-;
    A
    R jelentése (c-1) általános képletü csoport, amelyben R' jelentése 1-6 szénatomos alkilesoportok közül választott 1 vagy 2 szubsztituenssei szubsztituált oxazolílesoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxi(1-6 szénatomosjalkil-esopcrttal szubsztituált furanílesoport; vagy
    R4 jelentése (e-2) általános képletü csoport, amelyben Z jelentése -ö- képlett kétértékű csoport, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
    RJ jelentése hidrogénatom; és
    R6 jelentése hidrogénatom,
    S, Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az l-[3,5-bisz(trifluor“metil)-benzöilj-4-[4-{[(l-etoxi-etil)-l.H-benzímidazol-2-il]-amino)-l-píperidinil]~2-(feníl~metil)-píperidín;
    » * « »*♦ * ♦ ♦ χ » ♦ *:
    Í-(3,5-bísz(trífluor-ffietil)~benzoiÍ]-4-{4-({l-[(2-metiI-5-oxazohl»meti1}~ 1 H-benzimÍdazöl-2-il} -aminoj-l ~pi -á-Cfeníl-metilj-pi l-[3,5-bísz(triönor- V4-M d í 3-1(5-metii-é-furaIJlH-a ilj-amino} -1 -piperidiníl *
    «♦ * * « Φ.
    * ti ti
    X
    1 ti * >· X * » ti
    X « « *
    X *-«« & ti * f ·» ♦ * X l-P,5“bisz(triflnor-metíl)-benzoil}»4-(3-[{3“[(5-metíl-2-fnra” nil)“meííl]-3H~imidazo[4,5-b]pirídin“2-ír|-amíao3~l“P?rroli· d in ί 13 - 2 - ( fen i 1 - m e ti 1) »p ip e rid i n;
    l-[3,5“bisz(tríflöor-nietil)~benzoilJ~4-{4-[{ l-[5-metil~2~fnraníl)>nietil]-lH“benzimidazol-2”il}-amíno]~l~píperidiníl}-p.i’
    1 -[3,5-bisz(trífluor-metiÍ)-benzoílJ-4-{ [ 1 ~(2-etöxi~eiií)~.l H-benzímidazol-2-íl]-amino}“2~(£enil~melii)~piperídin;
    l-[3,5-bísz(tríflnor~metíÍ)~benzoiÍ]-4-[{l-((2-meti.l-4-oxazoli.l)-metilÍ-'lH-benzimídazol~2-il)“amino]“2-(feníl-metí1)-pipe· mtasos menyl-[3,5-bisz(tríflnor~nietil)~benzoií]-4»[(I-[(5-metíl-2~furaniI)~metíl]-lH~benzimidazol-2-írj~amíaö}~2-(fenil-nietiI)~pipe rídin.
  8. 9. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, és hatóanyagként egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyül nyíségét tartalmazza.
    Iö. Eljárás a 9. igényper «,*»»«« előállítására, azzal, jellemezve, hogy egy gyógyszatilag elfogadható hordozóanyagot alaposan összekeverünk az 1-8. igényszerinti vegyület gyógyászatílag hatásos
    - 73 - /Zt d :>□ mennyiségével.
  9. 11. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásra,
  10. 12. Eljárás az L igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (11) általános képletű köztiterméket - a képletben R, X és Q jelentése az 1, igénypontban megadott, és
    W1 jelentése megfelelő kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy szül fon il-oxi-csoport egy (ΠΙ) általános képletű köztitermékkel - a képletben n, ni, L és R? jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk a reakció szempontjából ínért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében (L reakcióvázlat);
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Í~A) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű kőzíítermékei - a képletben p, ™¥—, R\ R? és R* jelentése az 1, igénypontban megadott egy (IV) általános képletű köztitermékkel - a képletben Rf, R2, X, Q, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott reduktívan N-alkifezünk a reakció szempontjából inért oldószerben, redukálőszer és adott esetben megfelelő katalizátor jelenlétében (2. reakcióvázlat);
    c) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (I-R-l) általános képletű vegyületek előállítására egy (VJ) általános képletű köztiterméket - a képletben
    R3, R4 és R5' jelentése az 1. igénypontban megadott egy (IV) általános képletű köztitermékkel - a képletben . 74 R!, R\ X, Q, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott reduktívat! N~atkilezünk a reakció szempontjából ínért oldószerben, redukálószer és adott esetben megfelelő katalizátor jelenlétében (3, reakcióvázlat);
    d) az (1) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező (1-B-1) általános képletü vegyületek előállítására egy (VII) általános képletü kőztiterméket - a képletben
    R!, Ry R\ X, Q, n és m jelentése az L igénypontban megadott egy (Vitt) általános képleté köztitermékkel - a képletben W2 jelentése megfelelő kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonii-oxi-csoport és R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk megfelelő katalizátor és adott esetben a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében (4. reakcióvázlat);
    e) az (I) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező (1-8-2) általános képletü vegyületek előállítására egy (IX) általános képletü kőztiterméket - a képletben
    W3 jelentése megfelelő kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonii-oxi-csoport és
    R‘, R2, X, Q, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott egy (X) általános képletü köztitermékkel - a képletben -Α-B-, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldó szeriben, megfelelő bázis jelenlétében (5, reakcióvázlat);
    f) az (1) általános képletü vegyületek szükebb körét képező (1-8-3) általános képletü vegyületek előállítására egy (XI) általános képletü köztiterméket ~ a képletben
    R\ Rz, X, Q, n és m jelentése az 13 igénypontban megadott egy (VUÍ) általános képletű köztitennékkel - a képletben Wz jelentése megfelelő kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfoníl-oxi-csoport és -Ά“Β-, R4 és R’ jelentése az 1. igénypontban megadott ~ reagáltatunk a reakció szempontjából ínért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében (6. reakcíóvázlat);
    és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon másik (I) általános képletű vegyüietté alakítunk; és kívánt esetben egy (1) általános képletű vegyületet savval kezelve gyógyászatilag hatásos nem-toxikus savaddíeiős sóvá vagy bázissal kezelve gyógyászatilag elfogadható bázísaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy savaddíeiős só formában lévő (1) általános képletű vegyületet lúggal végzett kezeléssel szabad bázis formává, vagy egy bázísaddíciós só formában lévő (I) általános képletű vegyületet savval végzett kezeléssel szabad sav formává alakítunk; és kívánt esetben sztereokémiái izomer formákat vagy N-oxidokat állítunk elő.
HU9903987A 1995-12-27 1996-12-20 Tachikinin-antagonista hatású N-acil-2-szubsztituált-4-(benzimidazolil-vagy imidazo-piridinil-szubsztituált csoport)-piperidin-származékok HU227799B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203653 1995-12-27
EP95203650 1995-12-27
PCT/EP1996/005877 WO1997024350A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903987A2 HUP9903987A2 (hu) 2000-05-28
HUP9903987A3 HUP9903987A3 (en) 2002-01-28
HU227799B1 true HU227799B1 (hu) 2012-03-28

Family

ID=26139977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903987A HU227799B1 (hu) 1995-12-27 1996-12-20 Tachikinin-antagonista hatású N-acil-2-szubsztituált-4-(benzimidazolil-vagy imidazo-piridinil-szubsztituált csoport)-piperidin-származékok

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6110939A (hu)
EP (1) EP0869955B1 (hu)
JP (1) JP4177895B2 (hu)
KR (1) KR100439846B1 (hu)
CN (1) CN1117090C (hu)
AR (1) AR005279A1 (hu)
AT (1) ATE207484T1 (hu)
AU (1) AU707116B2 (hu)
BR (1) BR9612326A (hu)
CA (1) CA2238816C (hu)
CZ (1) CZ294199B6 (hu)
DE (1) DE69616379T2 (hu)
DK (1) DK0869955T3 (hu)
EA (1) EA001247B1 (hu)
ES (1) ES2166915T3 (hu)
HK (1) HK1012187A1 (hu)
HU (1) HU227799B1 (hu)
MY (1) MY121580A (hu)
NO (1) NO313291B1 (hu)
NZ (1) NZ325839A (hu)
PL (1) PL184489B1 (hu)
PT (1) PT869955E (hu)
SI (1) SI0869955T1 (hu)
SK (1) SK283533B6 (hu)
TR (1) TR199801218T2 (hu)
TW (1) TW429256B (hu)
WO (1) WO1997024350A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
AU7788500A (en) * 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JP4505226B2 (ja) 2001-11-23 2010-07-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 頭蓋内圧亢進の急性減少のための抗ヒスタミン剤の使用
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
MX2007010728A (es) 2005-03-03 2007-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de oxa-diaza-espiro-[5.5]-undecanona y su uso como antagonistas de la neurocinina.
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
KR20090035279A (ko) * 2007-10-05 2009-04-09 경희대학교 산학협력단 위장관 손상 예방 및 치료용 조성물
DK2956440T3 (en) 2013-02-08 2018-05-28 Gen Mills Inc FOOD PRODUCTS WITH REDUCED SODIUM CONTENT

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1327579C (en) * 1986-02-03 1994-03-08 Frans Eduard Janssens Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
AU709070B2 (en) * 1994-07-15 1999-08-19 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
EP0783490B1 (en) * 1994-09-30 2002-02-06 Novartis AG 1-acyl-4-aliphatic aminopiperidine compounds
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0869955T3 (da) 2002-02-18
HUP9903987A3 (en) 2002-01-28
ATE207484T1 (de) 2001-11-15
CN1206414A (zh) 1999-01-27
PT869955E (pt) 2002-04-29
ES2166915T3 (es) 2002-05-01
CA2238816A1 (en) 1997-07-10
NO313291B1 (no) 2002-09-09
EP0869955B1 (en) 2001-10-24
KR100439846B1 (ko) 2004-10-22
WO1997024350A1 (en) 1997-07-10
NZ325839A (en) 1999-05-28
CZ294199B6 (cs) 2004-10-13
PL327440A1 (en) 1998-12-07
JP4177895B2 (ja) 2008-11-05
CA2238816C (en) 2006-03-21
EA001247B1 (ru) 2000-12-25
CZ186698A3 (cs) 1998-11-11
EA199800602A1 (ru) 1998-12-24
US6110939A (en) 2000-08-29
DE69616379T2 (de) 2002-07-04
BR9612326A (pt) 1999-07-13
MY121580A (en) 2006-02-28
AU707116B2 (en) 1999-07-01
KR19990076714A (ko) 1999-10-15
JP2000502689A (ja) 2000-03-07
HUP9903987A2 (hu) 2000-05-28
AR005279A1 (es) 1999-04-28
TR199801218T2 (xx) 1998-12-21
TW429256B (en) 2001-04-11
CN1117090C (zh) 2003-08-06
NO982406L (no) 1998-08-24
AU1308097A (en) 1997-07-28
EP0869955A1 (en) 1998-10-14
SI0869955T1 (en) 2002-04-30
PL184489B1 (pl) 2002-11-29
NO982406D0 (no) 1998-05-27
SK283533B6 (sk) 2003-09-11
HK1012187A1 (en) 1999-07-30
SK82998A3 (en) 1999-01-11
DE69616379D1 (de) 2001-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW531537B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
JP3073238B2 (ja) １−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体
HU227799B1 (hu) Tachikinin-antagonista hatású N-acil-2-szubsztituált-4-(benzimidazolil-vagy imidazo-piridinil-szubsztituált csoport)-piperidin-származékok
KR20140124398A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘
SK83098A3 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
JPH09500124A (ja) ５‐ｈｔ１ａ受容体拮抗物質としてのｎ‐（ピペリジニル‐１‐アルキル）‐置換シクロヘキサンカルボン酸アミド
CA1324133C (en) N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
EP0545421A1 (en) 4-(4-piperidinyl-thieno(3,2-c)pyridine derivatives of N-alkylglutarimides as antipsychotic agents
JP2000080081A (ja) １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees