EA001247B1 - N-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил- или имидазопиридинилзамещенные остатки)-пиперидины как антагонисты тахикинина - Google Patents

N-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил- или имидазопиридинилзамещенные остатки)-пиперидины как антагонисты тахикинина Download PDF

Info

Publication number
EA001247B1
EA001247B1 EA199800602A EA199800602A EA001247B1 EA 001247 B1 EA001247 B1 EA 001247B1 EA 199800602 A EA199800602 A EA 199800602A EA 199800602 A EA199800602 A EA 199800602A EA 001247 B1 EA001247 B1 EA 001247B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
methyl
alkyl
substituted
compound
Prior art date
Application number
EA199800602A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800602A1 (ru
Inventor
Франс Эдуард Жансенс
Франсуа Мария Соммен
Доминик Луи Нестор Гилейн Сюрлеро
Йозеф Элизабет Ленартс
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26139977&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001247(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of EA199800602A1 publication Critical patent/EA199800602A1/ru
Publication of EA001247B1 publication Critical patent/EA001247B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I), их N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм, где n равно 0, 1 или 2; m равно 1 или 2, при условии, что если m равно 2, то n равно 1; Х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -S-, -NR-; =Q является =O или =NR; Rявляется Ar, ArCалкилом или ди(Ar)Cалкилом, где Cалкильная группа необязательно замещена; Rявляется Ar, ArCалкилом; Het или HetCалкилом; L является производным бензимидазола или имидазопиридина формулы (А) или (В); Arявляется необязательно замещенным фенилом; Arявляется нафталинилом или произвольно замещенным фенилом; и Het является необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим гетероциклом; в качестве антагонистов вещества Р; их получения, содержащих их композиций, и их применения в качестве лекарственных препаратов.

Description

Настоящее изобретение касается (бензимидазолил- и имидазопиридинил) содержащих
1-(1,2-дизамещенный пиперидинил) производных, обладающих активностью антагонистов тахикинина, в частности активностью антагонистов вещества Р, и способа их получения; кроме того, оно касается включающих их композиций, а также их применения в качестве лекарственных препаратов.
Вещество Р является природным нейропептидом семейства тахикинина. Многие исследования показывают, что вещество Р и другие тахикинины участвуют в ряде биологических действий и, следовательно, играют существенную роль в различных нарушениях (Ведой и др., Рйагтасо1о§1са1 Веу1е^8 46(4), 1994, стр.551599, Весер1ог8 апб Лп1адот818 Гог 8иЬз!апсе Р апб Ве1а1еб Рерйбез). Разработка антагонистов тахикинина привела к появлению ряда пептидных соединений, от которых можно было ожидать, что они слишком лабильны метаболически для использования в качестве фармацевтически активных веществ (Ьопдшоге I. и др., ΌΝ&Ρ 8(1), февраль 1995, стр. 5-23, №игоктш Весер!огз). Настоящее изобретение касается непептидных антагонистов тахикинина, в частности непептидных антагонистов вещества Р, которые в основном более стабильны метаболически и, следовательно, могут быть более подходящими в качестве фармацевтически активных веществ.
В прототипах раскрыто несколько непептидных антагонистов тахикинина. Например, Европейский Патент ЕР-0 532 456-А, опубликованный 17 марта 1993, раскрывает 1-ацилпиперидиновые соединения, в частности производные 2-арилалкил- 1 -арилкарбонил-4-пиперидинамина, и их применение в качестве антагонистов вещества Р.
Европейские патенты ЕР-0 151 824-А и ЕР0 151 826-А раскрывают структурно родственные производные №(бензимидазолил- и имидазопиридинил)- 1 -( 1 -(карбонил или имино)-4пиперидинил)- 4-пиперидинамина как антагонисты гистамина и серотонина. Производные 1карбонил-4-(бензимидазолил- и имидазопиридинил)пиперидина, все обладающие антигистаминной и противоаллергической активностью, раскрыты также в ЕР-А-232 937, ЕР-А-282 133, ЕР-Д-297 661, ЕР-А-539 421, ЕР-А-539 420, АО 92/06086 и АО 93/14083.
Настоящие соединения отличаются от соединений прототипов по своей структуре и преимущественными фармакологическими характеристиками.
Следовательно, настоящее изобретение касается новых соединений формулы к‘ <2 \-(СН2)т к2-х—с—N —ь (I) \-(СН2)п их Ν-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм, где п равно 0, 1 или 2;
т равно 1 или 2, при условии, что, если т равно 2, то п равно 1;
Х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -8-, -ΝΒ3-;
=Р является =О или =ΝΒ3;
В1 является Аг1, Аг1 С1-6алкилом или ди(Аг1)С1-6алкилом, где каждая С1-6алкильная группа необязательно замещена гидроксилом, С1-4алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы: -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О-;
В2 является Аг2, Аг2 С1-6 алкилом, Не! или
Не!С1-6 алкилом;
Б является радикалом формулы:
(А) (В) где р равно 0, 1 или 2;
---Υ - является бивалентным радикалом формулы -СН2-,-СН(ОН)-, -С(=О)-, -О-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)2-, -ΝΒ3-, -ΟΠ2-ΝΒ3- или -С(=О)ΝΒ3-; или трехвалентным радикалом формулы =СН-;
-А=В- является бивалентным радикалом формулы -СН=СН-, -Л=СН- или -СН=№;
Β3 независимо является водородом или С1-6 алкилом;
Β4 является водородом, С1-6 алкилом; С3-7 циклоалкилом или радикалом формулы
-А1к-Е7- (с-1) или
-Ак-Ζ-Β8- (с-2);
где А1к является С1-6 алкандиилом;
Ζ является бивалентным радикалом формулы -О-, -8- или -ΝΒ3- ;
Β7 является фенилом; фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-6 алкила или С1-6 алкилоксигруппы; фуранилом; фуранилом, замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6 алкила или гидрокси С1-6 алкила; тиенилом; тиенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена или С1-6алкила; оксазолилом; оксазолилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями; тиазолилом; тиазолилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями; пиридинилом; пиридинилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями;
Β8 является С1-6 алкилом или С1-6 алкилом, замещенным гидроксилом, карбоксилом или С1-6алкилоксикарбонилом;
Β5 является водородом, галогеном, гидроксилом или С1-6 алкилоксигруппой;
Β6 является водородом, С1-6 алкилом или
Аг1 С1-6алкилом;
Аг1 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С1-4 ал3 кила, галоген-С1_4 алкила, цианогруппы, аминокарбонила, С1-4 алкилоксигруппы или галогенС1-4алкилоксигруппы;
Аг2 является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди(С1-4 алкил) аминогруппы, С1-4 алкила, галоген-С1-4 алкила, С1-4 алкилоксигруппы, галоген-С1-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С1-4 алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С1-4алкил) аминокарбонила; и
Нс1 является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.
Гетероциклы в определении Не! предпочтительно присоединены к остатку молекулы, то есть X, -С (=Р) - или С1-6 алкилу, через атом углерода.
В предыдущих определениях и здесь далее использованы следующие обозначения: галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и йода; С1-4алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и подобные; имеют в виду, что С1-6 алкил включает С1-4 алкил и его более высокие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил,
2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и подобные; С1-4 алкандиил обозначает бивалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; считают, что С1-6 алкандиил включает С1-4 алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные.
В предыдущих определениях и далее в данном описании галоген-С1-4 алкил определяют как моно- или полигалогензамещенный С1-4 алкил, в частности, С1-4алкил, замещенный 1-6 атомами галогена, более конкретно дифтор- или трифторметил.
Считают, что упомянутые здесь выше фармацевтически приемлемые соли присоеди нения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно легко получить посредством обработки основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, пара-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.
Считают также, что указанные выше фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические основания, в частности соли присоединения металла или амина, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно легко получить посредством обработки соединений формулы (I), содержащих кислые атомы водорода, подходящими органическими или неорганическими основаниями, такими как, соли аммония, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например, соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина (йубгаЬатте), и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
Указанные соли можно перевести обратно в форму свободной кислоты или основания посредством обработки подходящим основанием или кислотой.
Использованный здесь выше термин соль присоединения включает также сольваты, которые наряду с солями способны образовывать соединения формулы (I). Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Для выделения и очистки можно также использовать неприемлемые с фармацевтической точки зрения соли.
Терапевтически применяют только фармацевтически приемлемые нетоксические соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.
Использованный выше термин «стереохимически изомерные формы» обозначает все возможные изомерные, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано по-другому, химические формулы соединений обозначают смеси, более конкретно, рацемические смеси возможных стереохимически и кон формационно изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Конкретнее, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию; >С=ИК3 и С3-6 алкенильные радикалы могут иметь Е-или Ζ-конфигурацию. Для соединений, имеющих два стереогенных центра, используют относительные стереодескрипторы К* или 8* в соответствии с правилами С11ст1са1 АЬйтасй (Сйетюа1 8иЬ§!апсе Ыате 8е1ес!юп Мапиа1 (СА), издание 1982 г., т. III, глава 20). Имеется в виду, что область настоящего изобретения охватывает все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) в чистом виде и в виде их смесей.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Хотя такие формы не указаны отдельно в приведенной выше формуле, но подразумевают, что они входят в область настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I), в которых Х является -ΝΗ, и =р является =0, и соединения формулы (I), где —Υ- является -Ο(=Θ)=ΝΗ-, могут существовать в соответствующих таутомерных формах.
Считают, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до, так называемого, Ν-оксида, в частности, те Ν-оксиды, в которых один или более пиперазиновых азотов являются Νокисленными.
Подразумевают, что использованное здесь далее выражение «соединение формулы (I)» включает также Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения и стереохимически изомерные формы.
Важную группу соединений составляют те соединения формулы (I), где Ь является радикалом формулы (А), и Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода- 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.
Другой важной группой соединений являются те соединения формулы (I), где Ь является радикалом формулы (В), и Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.
Первая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), к которым применимо одно или более из следующих ограничений:
а) К1 является Аг1 или Аг1 С1-6 алкилом; или
б) К2 является фенилС1-6алкилом; хинолинилом; хиноксалинилом; необязательно замещенным изоксазолилом; необязательно замещенным пиридинилом; необязательно замещенным тиазолилом; необязательно замещенным пиразинилом; необязательно замещенным бензофуранилом; бензотиазолилом; необязательно замещенным индолилом; необязательно замещенным пирролилом; тиенилом; фуранилом; нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 и 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из аминогруппы, галогена, цианогруппы, С1-4алкила, С1-4алкилоксигруппы и галоген-С1-4алкила, в частности, из метила и трифторметила; или
в) п равно-1 или 2; или
г) т равно 1 или 2; или
д) =Р является =Θ; или
е) Х является ковалентной связью, -8-, -ΝΗ- или -Θ-.
Вторая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которых, —У- является -ΝΚ3-, -СН2-, СН(ОН)-, -8-, -8(=0)- или -Θ-; -А=В- является -СН=СН- или -Ν=0Η-; К4 является С1-6 алкилом; или К4 является радикалом формулы (с-1), где К7 является фенилом, замещенным галогеном или С1-6 алкокси; тиенилом; тиазолилом, необязательно замещенным С1-6 алкилом; оксазолилом, необязательно замещенным 1 или 2 С1-6 алкилами; фуранилом, необязательно замещенным С1-6 алкилом или гидроксиС1-6 алкилом; или К4 является радикалом формулы (с-2), где Ζ является бивалентным радикалом формулы -Θ-, и К8 является С1-6 алкилом; К5 является водородом; и К6 является водородом или Аг1 С1-6 алкилом.
Специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых К1 является Аг1 С1-6 алкилом, К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, х является ковалентной связью, и =р является =0.
Кроме того, специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых Ь является радикалом формулы (А), и р равно 0 или 1.
Также специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых Р является радикалом формулы (В), η равно 1 или 2, и т равно 1 или 2 при условии, что если т равно 2, то η равно 1.
Отдельная группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых К1 является фенилметилом; К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; т и η равны 1; Х является ковалентной связью и =9 является =О.
Другая особая группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых —У- является -ΝΗ- или -О-; -А=В-является -СН=СНили -Ν=ΟΗ-; К4 является радикалом формулы (с-1), где К7 является оксазолилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями, фуранилом, замещенным С1-6 алкилом или гидроксиС1-6 алкилом; или К4 является радикалом формулы (с-2), где Ζ является бивалентным радикалом формулы -О-, и К8 является С1-6 алкилом; К5 является водородом; и К6 является водородом.
Предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которых К1 является фенилметилом; К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; η, т равны 1; Х является ковалентной связью; и =9 является =0; —Υ- является -ΝΗ-; -А=в- является -СН=СН- или -№=СН-; К4 является радикалом формулы (с-1), где А1к является метиленом; и К7 является оксазолилом, замещенным 1 или 2 метильными заместителями, фуранилом, замещенным метилом или гидроксиметилом; или К4 является радикалом формулы (с-2), где А1к является этандиилом; Ζ является бивалентным радикалом формулы -О-, и К8 является этилом; К5 является водородом; и К6 является водородом.
Наиболее предпочтительными являются:
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил] амино]-1пиперидинил]-2-(фенилметил) пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1(2-метил-5 -оксазолил) метил] - 1Н-бензимидазол2-ил]амино]-1 -пиперидинил]2-(фенилметил) пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4- [ [3(5-метил-2-фуранил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]амино]-1 -пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[3-[[3(5-метил-2-фуранил)-метил]-3Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-ил]амино]-1-пирролидинил]-2(фенилметил)пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1[(5-метил-2-фуранил)метил]-1Н-бензимидазол2-ил]амино]-1 -пиперидинил] пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[[1-(2этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2(фенилметил)пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[[1[(2-метил-4-оксазолил)метил] - 1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2-(фенилметил)пиперидин;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[[1[(5-метил-2-фуранил)метил]- 1 Н-бензимидазол2-ил]амино]-2-(фенилметил)пиперидин;
их стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Соединения формулы (I) можно получить по реакции промежуточного соединения формулы (II) , где А1 является подходящей уходящей группой, такой как галоген, например, хлор или бром, или сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси- или бензолсульфонилоксигруппой, с промежуточным продуктом формулы (III). Реакцию можно проводить в реакционно инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород, например, дихлорметан, спирт, например, этанол, или кетон, например, метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может увеличивать скорость этой реакции. Реакцию удобно проводить при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником.
к1
0 ^-(СН2)га основание
а2-хс-с—ν/1 + ΗΝ )--Ь ------► А(СН2)п (I)
(П) (Ш)
По-другому, и в тех же условиях реакции промежуточный продукт формулы (II), где =9 является =0, можно заменить его функциональными производными, такими как, ангидриды, например, изатоевый ангидрид, получая, таким образом, соединения формулы (I), где 9 является кислородом, при этом указанные соединения представлены формулой (Ί-1).
В этом и следующих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, затем очистить согласно известным специалистам методикам, например, способами экстракции, кристаллизации, растирания и хроматографии.
Соединения формулы (I), где Р является радикалом формулы (А), представлены как (IА), их можно получить путем восстановительного Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (V) промежуточным продуктом формулы (IV). Указанное восстановительное Νалкилирование можно проводить в реакционно инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии восстановителя, такого как боргидрид, например боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид. В случае использования в качестве восстановителя боргидрида, может быть удобно применять такой катализатор как, например, изопропилат титана (1У), как описано в 1. Огд. С11сш.. 1990, 55, 2552-2554. Использование указанного катализатора также может приводить в результате к улучшенному цис/транс соотношению с преобладанием транс-изомера. Также может быть удобно использовать в качестве восстановителя водород в комбинации с подходящим катализатором, таким как палладий на угле или платина на угле. В случае использования в качестве восстановителя водорода может быть полезно добавлять к реакционной смеси дегидратирующий агент, такой как, например, трет-бутоксид алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования определенных функциональных групп в реагентах и продуктах реакции может также быть полезно добавлять к реакционной смеси подходящий катализаторный яд, например тиофен или хинолинсеру. Перемешивание и произвольно повышенная температура и/или давление могут увеличивать скорость этой реакции.
Соединения формулы (I), где Ь является радикалом формулы (В) и —Υ- является -ΝΒ3-, представлены как (НВ-1), их можно получить путем восстановительного Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (VI) промежуточным продуктом формулы (IV). Указанное восстановительное Ν-алкилирование можно проводить аналогичным образом, как восстановительное Ν-алкилирование, описанное выше.
По-другому, соединения формулы (1-В-1) можно также получить по реакции промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (VIII), где V2 является подходящей уходящей группой, такой как галоген, например, хлор, в присутствии подходящего катализатора, например, меди. Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид. Однако удобно проводить указанную реакцию без растворителя при температуре немного выше точки плавления реагентов. Перемешивание повышает скорость этой реакции.
В1 К4 \-(СН2)т
К2-Х-С-й )—ΝΚ3 + О-К5 ------(Ι-Β-1)
Х-(СН2)„ (VII) ОЛП)
Соединения формулы (I), где Ь является радикалом формулы (В), и —Υ- является -8-, представлены формулой (Ί-Β-2), их можно по лучить по реакции промежуточного продукта формулы (IX), где XV3 является подходящей уходящей группой, такой как сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси- или бензолсульфонилоксигруппа, с промежуточным продуктом формулы (X). Указанную реакцию можно проводить, применяя аналогичную процедуру реакции, как при получении соединений формулы (I) из промежуточных соединений (II) и (III).
Соединения формулы (I), где Ь является радикалом формулы (В) и —У- является -О-, представлены формулой (Ί-Β-3), их можно получить по реакции промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (VIII). Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, и в присутствии подходящего основания, например, гидрида натрия. Перемешивание и повышение температуры до температуры кипения с обратным холодильником может повышать скорость этой реакции.
(XI) СУП1)
Соединения формулы (I) можно превращать друг в друга, следуя известным в практике процедурам. Например, соединения формулы (IВ-1), где В3 является водородом, можно превратить в соответствующие Ν-алкильные производные, используя подходящий алкилирующий агент, такой как алкилйодид, например, метилйодид, в присутствии подходящего основания, например, гидрида натрия.
Также соединения формулы (НВ-2) можно превратить в соответствующие сульфоксиды, используя подходящий окислитель, например,
3-хлорбензолкарбопероксоевую кислоту.
Соединения формулы (I) можно переводить друг в друга, следуя известным в уровне техники процедурам превращения. Соединения формулы (I) можно также переводить в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным процедурам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксид. Указанную реакцию Νокисления обычно можно проводить при взаимодействии исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как бензолкарбопероксоевая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоевая кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксоевая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, наример, вода, низшие алканолы, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Исходные материалы и некоторые промежуточные продукты являются известными соединениями и доступны коммерчески, или их можно получить путем обычных реакций, известных специалистам. Например, промежуточные продукты формулы (III), где Ь является радикалом формулы (В), и промежуточные продукты формулы (V) можно получить, как описано в Европейских патентах ЕР-0 378 254-А, АО 92/06086, АО 93/14083, ЕР-0 539 421-А и ЕР-0 539 420-А.
В частности, промежуточные продукты формулы (III), где Е является радикалом формулы (В), и ---У- является -ΝΒ3-, представлены формулой (Ш-В-1), их можно получить по реакции промежуточного соединения формулы (XII), где Р1 является подходящей защитной группой, такой как, например, фенилметил или С1-6 алкилоксикарбонил, с промежуточным соединением формулы (VIII), используя такую же реакционную процедуру как для получения соединений формулы (Ι-а) из промежуточных продуктов (VII) и (VIII); с последующим снятием защиты полученного таким образом промежуточного соединения, используя известные в уровне техники методики снятия защиты.
к1 к1 к4 )-ΚΗϊ)πι 1|замещение )-(СН2)т ^'>χΌΒ Н1“\ >—ΝΗΚ3 + (УШ) ---------ΗΝ >—11 -Г^ <-(СНг), 2) снятие защиты \_(СН2)„ к (ХП) (Ш-В-1)
По-другому, промежуточные соединения формулы (Ш-В-1) можно также получить путем восстановительного Ν-алкилирования промежуточного продукта формулы (VI) промежуточным продуктом формулы (XIII), где Р1 является подходящей защитной группой, такой как, например, фенилметил или С1-6 алкилоксикарбонил, используя такую же реакционную процедуру как для получения соединений формулы Ч-В-1) из промежуточных продуктов (IV) и (VI); с последующим снятием защиты полученного таким образом промежуточного соеди нения, используя известные в практике приемы снятия зашиты.
к1 ^-(СН2)т
Р1—N ^=О + ^(СН2)П (ХШ)
1)восстановительное
Ы-алкклирование (VI) -------------(Ш-В-1)
2)снятие защиты
Промежуточные соединения формулы (III), где Е является радикалом формулы (В), и ---У- является -О-, представлены формулой (III
В-3), их можно получить по реакции промежуточного соединения формулы {XIV}, где Р1 является подходящей защитной группой, такой как, например, фенилметил или С1-6 алкилоксикарбонил, с промежуточным соединением формулы (VIII), используя такую же реакционную процедуру, как для получения соединений формулы (ЕВ-3) из промежуточных продуктов (XI) и (VIII); с последующим снятием защиты полученного таким образом промежуточного соединения, используя известные в практике методики снятия защиты.
к1 к4
1)замещение + (УШ) --------ΗΝ Д -Н3
2} снятие зашиты \-(СН2)п (Ш-В-З)
Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить путем конденсации промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (XV) способом, аналогичным описанному в ЕР-0 532 456-А.
к1 \-(СН2)га основание (П) + ΗΝ )==о ----------СГУ>
\-(СН2)п (XV)
Способ получения промежуточных соединений формулы (XV) также описан в ЕР-0 532 456-А. Однако промежуточные соединения формулы (XV), в которых В1 необязательно замещен Аг1 С1-6 алкилом или ди(Аг1)С1-6 алкилом, где В1 представлен формулой СН(В1а)2, а укаК'
У<сн2}т
Р1—N )—ОН
А(СН2)П (XIV) занные промежуточные соединения представлены формулой (XV-а), можно также получить, как описано на схеме 1.
Схема 1
(ХУ-а) (Χνΐ-ά) (Χνΐ-с)
На схеме 1 промежуточные соединения формулы (XVI-Ь) можно получить по реакции промежуточного соединения формулы (ХVI-а) с альдегидом или кетоном формулы (XVII). С1-6 Алкилкарбаматную часть в промежуточных соединениях формулы (XVI-Ь) можно превратить в конденсированный оксазолон, который, в свою очередь, можно восстановить до промежуточного соединения формулы (XVI-ά). С указанного промежуточного соединения (XVI-ά) можно, в свою очередь, снять защиту, получив, таким образом, промежуточное соединение формулы (XV-а). Затем промежуточные соединения формулы (XV-а) можно пустить в реакцию с промежуточным соединением формулы (II) для получения промежуточных соединений формулы (IV), где В1 определяют как -СН(В1а)2, при этом указанные промежуточные соединения представляют формулой (Γν-а). Все реакции по схеме 1 можно проводить, следуя обычным способам, известным специалистам.
Промежуточные соединения формулы (XV), в которых пи т равны 1, а В1 является Аг1, представляют формулой (XV-Ь), их можно получить по реакции бензальдегида формулы (XVIII) с промежуточным соединением формулы (XIX) или его функциональным производным с последующим снятием защиты полученного производного кетализованного 4пиперидинона, используя известные в практике методики снятия защиты. Указанную реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, и в присутствии кислоты, такой как, например, пара-толуолсульфоновая кислота.
Промежуточные продукты формулы (III), в которых Ь является радикалом формулы (А), представляют формулой (ΙΙΙ-Α), их можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХШ) с промежуточным соединением формулы (V) согласно описанной выше процедуре восстановительного Ν-алкилирования с последующим снятием защиты с полученного ния.
таким образом промежуточного соедине-
1) восстановительное
Ν-алкилирование (V) -----------
2) снятие зашиты (ХШ) “Υк\ к‘ г ™ Т т-в! ^(СН2)В \_(СН2)р (Ш-А) частности, промежуточное соединение формулы (Ш-Α), где В1 является -СН(В1а)2 и которые представляют формулой (Ш-А-1), можно получить, как описано на схеме 2.
Схема 2
Кетализованное промежуточное соединение формулы (Χνΐ-с) можно трансформировать в соответствующий кетон формулы (Χνΐ-е), который затем можно восстановительно аминировать производным пирролидина, пиперидина или гомопиперидина формулы (V). Полученное таким образом промежуточное соединение можно затем восстановить подходящим восста новителем до промежуточного соединения формулы (Ш-А-1).
Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, применяя известные специалистам процедуры. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как способы селективной кристаллизации и хроматографии, например, распределение в противотоке, жидкостная хроматография и подобные.
Соединения формулы (I), полученные описанными здесь выше способами, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые можно отделить друг от друга следующими делительными процедурами, известными специалистам. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно перевести в соответствующие диастереомерные соли по реакции с подходящей хиральной кислотой или основанием, соответственно. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, способом селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождают при помощи щелочи или кислоты. Альтернативный способ деления энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при обеспечении стереоспецифичности течения реакции. Если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. В этих способах выгодно применять энантиомерно чистые исходные материалы.
Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, они взаимодействуют с рецепторами тахикинина и противодействуют эффектам, индуцируемым тахикинином, в особенности, эффектам, индуцируемым веществом Р, и ίη νίνο, и ίη νίΐτο, и, таким образом, полезны при лечении опосредованных тахикинином заболеваний и, в частности, заболеваний, опосредованных веществом Р.
Тахикинины, относящиеся также к нейрокининам, представляют семейство пептидов, среди которых можно указать вещество Р (8Р), нейрокинин А (ΝΚΑ), нейрокинин В (ΝΚΒ) и нейропептид К (ΝΡΚ). Это природные вещества, встречающиеся у млекопитающих, включая человека, распределены по центральной и периферической нервной системе, где они действуют в качестве нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Их действия опосредованы некоторыми подтипами рецепторов, таких как, например, рецепторы ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3. Вещество Р проявляет наивысшее сродство к рецепторам ΝΚ1, в то время как ΝΚΑ преимущественно связывается с рецепторами ΝΚ2, а ΝΚΒ преимущественно связывается с рецепторами ΝΚ3. Однако селективность этих тахикининов относительно низкая и в физиологических условиях действие любого из этих тахикининов может быть опосредовано активацией более одного типа рецепторов.
Вещество Р и другие нейрокинины участвуют в ряде биологических действий, таких как перенос боли (ноцицепция), нейрогенное воспаление, сокращение гладкой мускулатуры, транссудация протеина плазмы, расширение кровеносных сосудов, секреция, негрануляция тучных клеток, а также в активации иммунной системы. Считают, что ряд заболеваний вызван активацией рецепторов нейрокинина, в частности, рецепторов ΝΚ1 при избыточном выделении вещества Р и других нейрокининов в конкретных клетках, таких как клетки нейронного сплетения желудочно-кишечного тракта, безмиелиновые первичные сенсорные афферентные нейроны, симпатические и парасимпатические нейроны и клетки ненейронного типа (ΌΝ&Ρ 8(1), февраль 1995, стр.5-23 Νοιποίίίηίη ВесерЮгх. Ьоидтоге 1. и др.; Рйаттасо1одюа1 Ясу1С\\'5 46(4), 1994, стр.551-599, Весер1от8 аиб Ληίαβοηίχΐχ Гот 8иЬх1аисе Р аиб Ве1а1еб Рерббех. Ведой и др.)
Соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами нейрокининопосредованных эффектов, в частности, эффектов, опосредованных рецепторами ΝΚ1, и следовательно, их можно описать как антагонисты тахикинина, в особенности, как антагонисты вещества Р, как показано ίη уйто при антагонизме релаксации коронарных артерий свиньи, вызванной веществом Р, и описано далее. Сродство соединений настоящего изобретения к рецепторам нейрокинина человека, морской свинки и песчанки можно определить ίη уйто в тесте на связывание рецепторами с использованием 3Нвещества Р в качестве радиоактивного лиганда. Исследуемые соединения показывают также антагонистическую активность относительно вещества Р ίη у1уо, что очевидно, например, при антагонизме вызванной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок.
С точки зрения способности противодействовать действиям тахикининов путем блокирования рецепторов тахикинина и, в частности, действиям вещества Р путем блокирования рецепторов ΝΚ1, исследуемые соединения полезны для профилактики и терапии тахикининопосредованных заболеваний, таких как, например:
- боль, в частности, травматическая боль, такая как послеоперационная боль; травматическая боль при разрыве, например, плечевого сплетения; хроническая боль, такая как боль при артрите, например, при остео-, ревматоидном или псориатическом артрите; невропатическая боль, такая как постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия, вызванная химиотерапией невропатия, невропатия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, коленная невралгия, языкоглоточная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, боль фантомных конечностей; различные формы головных болей, такие как мигрень, острая или хроническая головная боль, связанная с давлением, нижнечелюстная боль, боль верхнечелюстной полости, гистаминовая головная боль; зубная боль; раковая боль; боль висцерального происхождения; желудочнокишечная боль; боль при ущемлении нерва; боль при спортивной травме; дисменорея; менструальная боль; менингит; арахноидит; боль скелетных мышц; боль нижней части спины, например спинальный стеноз; выпавший диск; ишиалгия; стенокардия; анкилозный спондилит; подагра; ожоги; боль рубцов; зуд и таламическая боль, такая как таламическая боль после удара;
- респираторные и воспалительные заболевания, в частности воспаление при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; воспалительные заболевания желудочнокишечного тракта, такие как болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и повреждения, вызванные нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом; воспалительные заболевания кожи, такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; воспалительные заболевания глаз и зубов;
- рвота, то есть тошнота, позывы на рвоту и рвота, включая острую рвоту, замедленную рвоту и рецидивную рвоту, без различия причин, вызывающих рвоту, например рвоту могут вызывать лекарства, такие как химиотерапевтические агенты против рака, такие как алкилирующие агенты, например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды, например, этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; лучевая болезнь; радиационная терапия, например, облучение грудной клетки или брюшной полости, такое как лечение рака; яды; токсины, такие как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например гастритом, или выделяющиеся в процессе бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременность; вестибулярные нарушения, такие как укачивание, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационные болезни; желудочно-кишечная непроходимость; ослабленная двигательная функция желудка и перистальти ка; висцеральная боль, например, инфаркт миокарда или перитонит; мигрень; повышенное интеркраниальное давление; пониженное интеркраниальное давление (например, высотная болезнь); опиоидные аналгетики, такие как морфин; и желудочно-пищеводный рефлюкс; изжога, чрезмерная терпимость к пище и напиткам, кислый желудок, изжога/регургитация, изжога, такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вызванная пищей, и диспепсия;
- нарушения центральной нервной системы, в частности психозы, такие как шизофрения, мания, слабоумие, или другие познавательные нарушения, например болезнь Альцгеймера; боязнь; слабоумие, связанное со СПИДом; диабетическая невропатия; множественный склероз; депрессия; болезнь Паркинсона и зависимость от лекарств или веществ, злоупотребление ими;
- аллергические нарушения, в частности аллергические заболевания кожи, такие как крапивница, и аллергические заболевания дыхательных путей, такие как ринит;
- желудочно-кишечные нарушения, такие как слизистый колит;
- кожные заболевания, такие как псориаз, зуд и солнечный ожог;
- вазоспастические нарушения, такие как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно;
- церебральная ишемия, такая как вазоспазм вслед за субарахноидальным кровоизлиянием;
- удар, эпилепсия, травма головы, травма спинного мозга и ишимическое нейронное нарушение;
- фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез;
- нарушения, касающиеся иммунного усиления или подавления, такие как системная красная волчанка;
- ревматические заболевания, такие как фиброз;
- опухолевые заболевания;
- пролиферация клеток и
- кашель.
Соединения настоящего изобретения имеют подходящую метаболическую стабильность и демонстрируют высокую пригодность для орального применения. Они также обладают преимущественными началом действия и продолжительностью действия.
С точки зрения применимости соединений формулы (I) обеспечен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих, как указано выше, от тахикинин-опосредованных заболеваний, в частности астмы. Указанный способ включает системное введение теплокровным животным, включая людей, эффективного для противодействия тахикинину количества соединения формулы (I), его Νоксидной формы, фармацевтически приемлемой соли присоединения или возможной стереоизомерной формы. Следовательно, обеспечено применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности, лекарственного средства для лечения астмы.
Для простоты применения рассматриваемые соединения можно приготовить в виде различных фармацевтических форм для приема.
Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, можно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически пригодным носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде стандартной дозированной формы, подходящей предпочтительно для орального приема, ректального введения, введения через кожу или парентерального введения. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для орального приема можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как вода, гликоли, масла, спирты и подобное в случае жидких препаратов для орального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Наиболее преимущественными стандартными дозированными формами для орального приема являются таблетки и капсулы из-за простоты применения, очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Носитель композиций для парентерального введения обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя может включать другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы.
Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно приготовить в масле для пролонгированного действия. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина жирных кислот с длинными цепями и их смеси, а также другие масла. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. В композициях для введения через кожу носитель произвольно включает агент для повышения проникания и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с небольшой частью подходящих добавок любой природы, которые не оказывают существенных вредных влияний на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны в получении требуемых композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например, как трансдермальную бляшку, как нанесенное пятно или как мазь. Наиболее подходящими для приготовления водных композиций являются соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие своей повышенной растворимости по сравнению с соответствующими формами оснований и кислот.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезным использовать α, β или γ -циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например, 2гидроксипропил-β -циклодекстрин. Повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может также применение сорастворителя, такого как спирты.
Особо полезно готовить указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты применения и единообразия дозировки. Использованное в описании и формуле изобретения определение стандартная дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, подходящие в качестве стандартных доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для производства требуемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздками или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, растворы или суспензии для инъекций, контейнеры с объемом чайной ложки, контейнеры с объемом столовой ложки и подобное, и их отдельные множества.
Специалист по лечению тахикинин-опосредованных заболеваний может определить терапевтически эффективное дневное количество по результатам теста, представленного здесь далее. Терапевтически эффективное дневное количество составляет примерно от 0,001 до 40 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела. Подходящим может быть введение терапевтически эффективной дозы один раз в день или в виде субдоз два, три, четыре или более раз в течение дня с подходящим интервалом. Указанные субдозы можно приготовить в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до
500 мг, в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретных симптомов, подлежащих лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалистам. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть ниже или выше в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. Следовательно, указанные выше диапазоны эффективного дневного количества являются лишь ориентировочными.
Следующие примеры приведены для иллюстрации (а не с целью ограничения) области настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Здесь далее ДИПЭ обозначает диизопропиловый эфир, КТ обозначает комнатную температуру. Для некоторых соединений формулы (I) абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определена. В этих случаях стереохимически изомерную форму, выделяемую первой, обозначают А, а вторую В, не ссылаясь дополнительно на действительную стереохимическую конфигурацию.
А. Получение промежуточных соединений. Пример А1.
а) Смесь (+)-1,1-диметилэтил 7-(фенилметил)-1,4-диоксо-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (33,34 г) в НС1 (6Ν;250 мл) перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, добавляют СН2С12 (100 мл) и ΝαΟΗ при охлаждении до КТ. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют СН2С12. Добавляют триэтиламин (20,2 г), а затем 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (27,7 г), растворенный в СН2С12, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду и разделяют слои. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, осадок отфильтровывают и сушат, получая 18,34 г фракции 1. Растворитель маточного слоя выпаривают и остаток кристаллизуют из ДИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 6,51 г фракции 2. Две фракции соединяют и переносят в воду и СН2С12. Добавляют ΝαΟΗ и смесь экстрагируют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 16,14 г (38%) (±)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточное соединение 1; т.пл. 102,5°С).
Пример А2.
а) Смесь (+)-1,1-диметилэтил 7(гидроксифенилметил)-1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]декан-8-карбоксилата (183,6 г) и трет21 бутоксида калия (6 г) в толуоле (900 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в петролейном эфире и воде. Смесь декантируют и остаток перемешивают в ДИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 127,4 г (92%) (±)-тетрагидро 1'-фенилспиро(1,3-диоксолан-2,7' (8Ή)-3Ήоксазоло[3,4-а]пиридин)-3'-она (промежуточное соединение 2).
б) Смесь промежуточного соединения (2) (137 г) в метаноле (700 мл) гидрируют при 50°С в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 5, г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток переносят в воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 99 г (85%) (+)-7-(фенилметил)-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (промежуточное 3).
в) смесь промежуточного соединения 3 (13
г) в НС1 (6Ν;130 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, декантируют, подщелачивают 50% ΝαΟΗ и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат и фильтруют, получая (±)-7(фенилметил)-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5]декан в СН2С12 (промежуточное соединение 4).
г) Смесь промежуточного соединения (4), 3,5-диметилбензоилхлорида (7,4 г) и триэтиламина (11 мл) перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь промывают разбавленным ΝαΟΗ и органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 7,44 г (58%) (+)-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)- 4пиперидинона (промежуточное соединение 5, т.пл. 107,8°С).
Пример А3.
а) (± 1) -1,1 -диметилэтил транс -4 -амино -2 (фенилметил)-1-пиперидинкарбоксилата (5 г), 1(2-этоксиэтил)-2-хлор-1Н-бензимидазола (4,5 г) и меди (1,28 г) перемешивают при 150°С в течение 4 ч. Смесь переносят в СН2С12 и фильтруют. Фильтрат промывают смесью вода/ЫН3. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/(СН3ОН/КН3)=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 6 г (73,7%) (+)-1,1-диметилэтил транс4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2-(фенилметил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 6).
б) Промежуточное соединение (6) (6 г) переносят в метанол (160 мл). Добавляют НС1 в 2пропаноле (16 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток переносят в разбавленный ΝαΟΗ и экстрагиру ют СН2С12. Органический слой отделяют и чистят на стеклянном фильтре через силикагель (элюент:СН2С12/(СН3ОН/ИН3)=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, получая 3 г (63,4%) (±)транс-1 -(2-этоксиэтил)-Ы-[2-(фенилметил)-4пиперидинил]- 1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 7).
Пример А4.
а) 1,1-диметил 1,3-диокса-8-азаспиро[4.5] декан-8 -карбоксилат (24,3 г) в диэтиловом эфире (150 мл) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (32мл) перемешивают и охлаждают под током Ν2 на бане из 2-пропанола/СО2. Добавляют по капле втор-бутиллитий (1,4М; 85,7 мл) при температуре ниже -60°С и смесь перемешивают при -60°С в течение 3 ч. Добавляют 3,4диметоксибензальдегид (19,94 г) во вторбутиллитии и смесь перемешивают при -60°С в течение 1 ч. Смесь доводят до КТ и перемешивают в течение ночи. Смесь разлагают водой, добавляют ДИПЭ и эфирный слой дважды декантируют. Осадок и водные слои экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ и осадок отфильтровывают, получая 2,7 г (8%) (±)-1-(3,4диметоксифенил)тетрагидроспиро [1,3-диоксолан-2,7'(1'Н)-оксазоло[3,4-а]пиридин]-3'(3'Н)она (промежуточное соединение 8, т.пл. 162,6°С).
б) Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют к смеси промежуточного соединения 8 (1 г) в СН2С12 (25 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение нескольких часов. Смесь выливают в щелочную воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в ДИПЭ, отфильтровывают и сушат. Остаток перекристаллизовывают из СН3СЫ, отфильтровывают и сушат, получая 0,19 г (+)-1(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-3Ноксазоло[3,4-а]пиридин -3,6(1Н)-диона (промежуточное соединение 9, т.пл. 180,2°С).
в) Раствор промежуточного соединения 9 (9 г) в метаноле (250 мл) гидрируют при 50°С с палладием на активированном угле (10%; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а растворитель выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/(СН3ОН/КН37к)=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 3 г (40%) (±)-2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-4пиперидинона (промежуточное соединение 10).
Пример А5.
а) Раствор бензальдегида (10,6 г) и 2метил-1,3-диоксолан-2-этанамина (13,1 г) в толуоле (100 мл) перемешивают в течение 16 ч при КТ. Этот раствор при 100°С добавляют к раствору 4-метилбензолсульфоновой кислоты (34,4 г) в толуоле (100 мл) и смесь перемешива ют в течение 1 ч при 100°С. Смесь вливают в баню со льдом/водой, добавляют К2СО3 до рН примерно 8 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 14,3 г (70%) (±)-7фенил-1,3-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (промежуточное соединение 11).
б) Смесь промежуточного соединения 11 (14,5 г) в НС1 (6Ν; 150 мл) перемешивают и нагревают при 60°С в течение нескольких часов. Смесь охлаждают, вливают в насыщенный раствор К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН-ИН3=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 7,3 г (57%) (±)2-фенил-4-пиперидинона (промежуточное соединение 12).
Пример А6.
а) Йод (кристаллы) добавляют к стружкам магния (8,63 г) в диэтиловом эфире под током Ν2. Добавляют бензилбромид и начинают реакцию Гриньяра. Бензилбромид (60,65 г) в диэтиловом эфире (443 мл) добавляют по каплям при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивании, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реагент Гриньяра добавляют по каплям к суспензии 4-метокси-1-(фенилметил) пиридинийбромида (75 г) в диэтиловом эфире (1200 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Смесь выливают в НС1 (12М; 150 мл) и воду (600 мл), подщелачивают ΝΗ4ΟΗ и ΝαΟΗ и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 76 г (100%) (±)-1,2-дигидро-4-метокси-1,2-бис(фенилметил) пиридина (промежуточное соединение 13).
б) ΝαΟΗ (370 мл) добавляют к промежуточному соединению 13 (76 г) в метаноле (1100 мл) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают и остаток экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ СН3ОН=95/5) . Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 40 г (54,3%) (±)-2,3-дигидро-1,2-бис(фенилметил)-4(1Н)пиридинона (промежуточное соединение 14).
в) Промежуточный продукт 14 (40 г) гидрируют в метаноле (600 мл) с никелем Ренея (5
г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/(СН3ОН/ИН3)=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из СН3С^ получая 5,4 г (19,6%) (±)-цис-2-(фенилметил)-4-пиперидинола (промежуточное соединение 15, т.пл. 113,9°С).
Пример А7.
Смесь промежуточного соединения 10 (2,8
г) в СН2С12 (50 мл) перемешивают и добавляют 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (3,32 г). При перемешивании добавляют триэтиламин (2,8 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Смесь промывают разбавленным №1ОН 50%, затем водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/СН3ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в ДИПЭ, фильтруют и сушат. Растворитель выпаривают и остаток сушат, получая 3,25 г (59,3%) (±)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -2-[(3,4-диметоксифенил)метил] 4-пиперидинона (промежуточное соединение 16, т.пл. 132,7°С).
Аналогичным образом получают [±]-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(имидазо [1,2-а]пиридин-3 -ил)-4-пиперидинон (промежуточное соединение 17);
(±)-цис-1-(3,5-диметилбезоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинол (промежуточное соединение 18, т.пл. 178,1°С);
(±)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2фенил-4-пиперидинон (промежуточное соединение 19, т.пл. 119,4°С);
(±)-транс-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинол (промежуточное соединение 20, т.пл. 153,2°С).
Пример А8.
Триэтиламин (7 мл) и метансульфонилхлорид (3,4 мл) добавляют к смеси промежуточного соединения 18 (13 г) в СН2С12 (200 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Смесь промывают водой, №1ОН 50% и снова водой. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/СН3ОН=99/1). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 14,4 г (90%) (±)-цис-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинол метансульфоната (сложного эфира) (промежуточное соединение 21).
Пример А9.
а) Смесь (±)-этил 4-оксо-2-(фенилметил)-1пиперидинкарбоксилата (10 г) и бензиламина (4 г) гидрируют при 50°С в тиофене (4% раствор; 1 мл) и метаноле (150 мл) с палладием на активированном угле (10%; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и выпаривают растворитель, получая (±)этил-2-(фенилметил)-4-[(фенилметил)амино)-1 -пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 22).
б) Смесь промежуточного соединения 22 (12 г) гидрируют при 50°С в метаноле (150 мл) с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/(СН3ОН/МН3) от 97/3 до 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 6 г (67%) (±)этил 4-амино-2(фенилметил)-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 23).
в) Промежуточное соединение 23 (15,1 г),
2-хлор-1 -(2-этоксиэтил)- 1Н-бензимидазол (13,5
г) и медь (3,84 г) перемешивают при 150°С в течение 4 ч. Смесь переносят в СН2С12 и фильтруют. Фильтрат промывают раствором ΝΗ4ΟΗ и водой. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/ СН3ОН=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 20 г (77%) (±)-этил цис-4-[[1-(2этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2(фенилметил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 24).
Пример А10.
1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-амин (8,2 г) добавляют к (±)этил 2-[(3,4-дихлорфенил) метил] -4-оксо-1 -пиперидинкарбоксилату (13,2 г) в СН2С12 (20 мл). Добавляют изопропоксид титана (IV) (13,64 г) и смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Добавляют боргидрид натрия (1,82 г) в этиноле (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду (20 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют СН2С12 (200 мл) и смесь перемешивают, сушат, фильтруют и выпаривают фильтрат. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/СН3ОН от 98/2 до 97/3). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 2,6 г (±)-этил транс-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 25) и 6,2г (±)-этил цис-2-[3,4-дихлорфенил)метил]-4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 26).
Пример А11.
(±)-1,1диметилэтил транс-4-гидрокси-2(фенилметил)-1 -пиперидинкарбоксилат (25,6 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (256 мл). Добавляют гидрид натрия (4,24 г) и смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Добавляют 2хлор-1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол (24,8 г) и смесь перемешивают при 70°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают, остаток переносят в воду и СН2С12 и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 50 г (100%) (±)-1,1-диметилэтил транс-4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2ил] окси] -2 -(фенилметил)-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 27).
Пример А12.
Смесь (±)-этил транс-2-[(3,4-дихлорфенил) метил] -4-[[1 -(2-этоксиэтил)- 1Н-бензимидазол-2ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (2,5 г) и КОН (2,8 г) в 2-пропаноле (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Остаток делят между водой и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюенг:СН2С12/(СН3ОН/1ЧН3) от 95/5 до 90/10). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 1,1 г(49,2%) (±)-транс-№[2-[(3,4дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил)-1-(2этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-амина (промежуточное соединение 28).
Аналогичным образом получают: (±)-цис-№[2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4пиперидинил]-1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-аминдигидрохлорид моногидрат 2-пропанолат (2:1) (промежуточное соединение 29); и (±)-цис -1 -(2 -этоксиэтил )-Ν-|2-( фе нилметил) -4 пиперидинил] - 1Н -бензимидазол-2 -аминэтандиоат (1:2) (промежуточное соединение 30).
Пример А13.
Смесь (±) -цис -Ν-[ 1,2-бис (фенилметил)-4пиперидинил]-1 -метил- 1Н-бензимидазол-2амина (4,7 г) в метаноле (200 мл) гидрируют с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН - 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в ДИПЭ, фильтруют и сушат, получая 0,6 г (17%) (±)-цис-1-метил-№[2-(фенилметил) -4 -пиперидинил] - 1Н-бензимидазо л-2амина (промежуточное соединение 31, т.пл. 86,3°С).
Пример А14.
(±)-1,1 -диметилэтил транс-4-[[1-2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2-(фенилметил)-1-пиперидинкарбоксилат (6 г) переносят в метанол (160 мл). Добавляют НС1 в 2пропаноле (16 мл) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток переносят в воду с разбавленным №1ОН и экстрагируют СН2С12.
Органический слой отделяют и чистят на стеклянном фильтре через силикагель (элюент: СН2С12/(СН3ОН/кН3)=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, получая 3 г (63,4%) (±)-транс-1-(2-этоксиэтил)-№[2-(фенилметил)-4пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2-амина (промежуточное соединение 32).
Аналогичным образом получают:
(±)-транс-1-(2-этоксиэтил)-2-[[2-(фенилметил)-4 -пиперидинил] окси] - 1Н-бензимидазол (промежуточное соединение 33);
(±)-транс-Ы-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1 -(2-тиенилметил)- 1Н-бензимидазол-2амин (промежуточное соединение 34);
(±)-транс-1 - [(4-фторфенил)метил] -N-[2(фенилметил)-4-пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 35, т.пл. 127,2°С);
(±)-транс-1 -[(2-метоксифенил)метил] -N-[2(фенилметил)-4-пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 36);
(±)-транс-Ы-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1 -метил-1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 37);
(±)-транс-1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]N-[2 -(фенилметил) -4 -пиперидинил] - 1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение
38) ;
(±)-транс-1 -[(5-метил-2-фуранил)метил] -Ν[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1Н-2-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение
39) .
В. Получение соединений формулы (I).
Пример В1.
Смесь промежуточного соединения (1) (6,44 г) и 1-(2-этоксиэтил)-Ы-пиперидин-4-ил1Н-бензимидазол-2-амина (4,33 г) в тиофене (4% раствор; 2 мл) и толуоле (450 мл) гидрируют в течение ночи в автоклаве при 125°С и давлении 50 кг с палладием на активированном угле (10%; 1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/(СН3ОН/МН3)=98/2). Фракцию 1 собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН3СЫ, осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,14 г (20%) (±)-цис-1[ 1,3-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1-(2этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1пиперидинил] -2-(фенилметил)пиперидина (соединение 5, т.пл. 201,5°С). Фракцию 2 собирают и выпаривают. Остаток перемешивают с петролейным эфиром, осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,04 г (10%) (±)-транс-1-[1,3бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1 -(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил] -2 -(фенилметил)пиперидина (соединение 6, т.пл. 174,5°С).
Пример В2.
а) Изопропоксид титана (IV) (3,55 г) добавляют к смеси промежуточного соединения 7 (3,78 г) и промежуточного соединения 1 (2,74 г) в этаноле (10 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 6 ч. Добавляют цианоборгидрид натрия (0,65 г) в этаноле (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду (10 мл), перемешивают 15 мин, добавляют СН2С12 (200 мл) и Мд§О4 и смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь фильтруют и выпари вают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюэнт:СН2С12/СН3ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остатки (фракция А и фракция В) чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: толуол/2-пропанол=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток суспендируют в петролейном эфире, отфильтровывают и сушат, получая 0,55 г (7%) 2а,4а-транс-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1 -(2-этоксиэтил)-1 Нбензимидазол-2-ил] амино] -2-(фенилметил)-1 пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 13, т.пл. 115,3°С) и 0,74 г (9,3%) 2а,4в-транс-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]4-[4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил] амино]-2 -(фенилметил)-1 -пиперидинил] -2 (фенилметил)пиперидина (соединение 14, т.пл. 105,9°С).
Пример В3.
а) 3,5 -бис(трифторметил)бензоилхлорид (1,52 г), а затем триэтиламин (1,4 мл) добавляют к промежуточному продукту 7 (1,9 г), растворенному в СН2С12 (100 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь промывают водой и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/ (СН3ОН/ЫН3)=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, получая 2,47 г (80%) (±)транс-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[[1(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2(фенилметил)пиперидина (соединение 85,
т.пл.177,8°С).
б) Соединение 85 (0,5 г) делят на оптические изомеры способом колоночной хроматографии СЫгасе1 АО на силикагеле (элюент:гексан/С2Н5ОН=80/20) (20мкм). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,21 г (42,4%) (А-транс)-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-4-[[1-(2-этоксиэтил)1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 94, т.пл.110,0°С); [а]с 20 = -22,97 (конц.=1% в СН3ОН)) и 0,24 г (48,5%) (В-транс)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 95, т.пл. 111,5°С); |а| 2 = +22,96 (конц.=1% в
СН3ОН)).
Пример В4.
3-Метил-2-бензофуранкарбоновую кислоту (0,100 г) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (0,070 г) добавляют к (±)-транс-1-[(2-метил-5оксазолил)метил]-№[1-[2-(фенилметил)-4пиперидинил] -4 -пиперидинил] - 1Н -бензимидазол-2-амину (0,100 г) в СН2С12 (5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2. Добавляют по капле раствор триэтиламина (0,5 мл) и гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этил карбодиимида (1:1) (0,080 г) в СН2С12 (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ под Ν2. Затем выделяют соединение и чистят способом колоночной хроматографии (градиентное элюирование: (0,5% ацетат аммония в Н2О)/СНзОН/СНзСЫ от 70/15/15 через 0/50/50 до 0/0/100). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,060 г (±)-транс-1-[(3-метил-2-бензофуранил) карбонил]-4-[4-[[1-[(2-метил-5-оксазолил)метил] - 1Н-бензимидазол-2-ил] амино] -1 -пиперидинил] -2-(фенилметил)пиперидина.
Пример В5.
Смесь (±)-транс-Ы-[3,5-бис(трифторметил) фенил] -4-[4-[ [ 1 -[(2-метил-5 -оксазолил)метил]1Н-бензимидазол-2-ил] амино] -1 -пиперидинил] 2-(фенилметил)-1-пиперидинкарбоксамида (0,100 г) и 3,5-бис(трифторметил) бензолизоцианата (10 капель) в СН2С1з (2 мл) перемешивают в течение ночи при КТ. Затем соединение выделяют и чистят способом колоночной хроматографии (градиентное элюирование: (0,5% ацетат аммония в Н2О)/СН3ОН/СН3СЫ от 70/15/15 через 0/50/50 до 0/0/100). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,050 г (±)-транс-М-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-[4-[[1- [(2-метил-5 -оксазолил) метил] - 1Н-бензимидазол-2-ил] амино] -1 -пиперидинил] -2-(фенилметил)-1 -пиперидинкарбоксамида (соединение 52).
Пример В6.
(±)Цис-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинамин (1,2 г), 2-хлор-1-(2тиенилметил)-1Н-бензимидазол (2,24 г) и медь (0,6 г) перемешивают при 150°С в течение 5 ч. Смесь переносят в СН2С12 и фильтруют. Фильтрат промывают разбавленным ΝΗ4ΟΗ и перемешивают. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/ (СН3ОН/ЯН3)=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из СН3СЫ, получая 1,87 г (35%) (±)-цис1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-№[1-(2тиенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4пиперидинамина (соединение 76, т.пл. 201,4°С).
Пример В7.
Смесь (±)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (4,29 г), 3(2-фуранилметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амина (2,14 г) и изопропоксида титана (IV) (3,41 г) в СН2С12 (5 мл) перемешивают при КТ в течение 3 ч. Добавляют смесь цианборгидрида натрия (0,628 г) в этаноле (5 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют воду (5 мл) и СН2С12 (300 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин. Бифазную смесь сушат, фильтруют и выпаривают фильтрат. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: (0,5%
NΗ4ΟС(Ο)СН3/СН3СN=40/60). Две требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель. Каждый остаток сушат и измельчают, получая 1,22 г (19,4%) (±)-цис-1-[3,5-бис (трифторметил)-бензоил]-4-[[3-(2-фуранилметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]амино]-2 (фенилметил) пиперидина (соединение 112, т.пл.
108,7°С) и 0,14 г (2,2%) (±)-транс-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-4-[[3-(2-фуранилметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]амино] -2-(фенилметил)пиперидина (соединение
113, т.пл. 108,3°С).
Пример В8.
(±)-цис-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинол (2,6 г), растворенный в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) перемешивают под Ν2. Добавляют гидрид натрия (60%) (0,36 г) и смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч. Добавляют 2-хлор-1-[(4-фторфенил)-метил]-1Н-бензимидазол (2,6 г) и смесь перемешивают при 60°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривают и остаток переносят в воду и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН2С12/
СН3ОН=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, получая 2,85 г (65%) (±)-цис-1-(3,5диметилбензоил)-4-[[1-[(4-фторфенил) метил]1Н-бензимидазол-2-ил]окси]-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 70, т.пл. 154,1°С).
Пример В9.
Смесь 1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол2-тиола (4,44 г), промежуточного соединения (21) (6 г) и карбоната калия (2,76 г) в этаноле (300 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток переносят в воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: СН3ОН/ (Н2О/Б1Н4ОС(О)СН3 0,5%)=75/25). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток делят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН от 98/2 до 96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток 1 сушат и измельчают, получая 0,71 г (±)-цис-1-(3,5диметилбензоил)-4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]тио]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 105). Остаток 2 сушат и измельчают, получая 1,72 г (±)-транс-1-(3,5диметилбензоил)-4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Нбензимидазол-2-ил]тио]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 106, т.пл.147,3°С).
Пример В10.
Гидрид натрия добавляют к смеси соединения (85) (2,8 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) и перемешивают. Смесь перемешивают при 60°С в течение 45 мин. Добавляют иодметан (0,78 г) и смесь перемешивают при 70°С в тече ние ночи. Растворитель выпаривают и остаток переносят в СН2С12 и воду. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят на стеклянном фильтре через силикагель (элюент:СН2С12/ СН3ОН=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, фильтруют и сушат, получая 1,19 г (42%) (±)-транс-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил] -4-[[1 -(2-этоксиэтил)- 1Н-бензимидазол-2 ил] метиламино] -2-(фенилметил)пиперидина (соединение 108, т.пл. 155,2°С).
Пример В11.
3-Хлорбензолкарбопероксоевую кислоту (0,173 г) добавляют к смеси соединения (106) (0,5 г) в СН2С12 (10 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при КТ. Смесь промывают разбавленным ΝαΟΗ, сушат и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из СН3СК Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент:СН2С12/
СН3ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остатки сушат, получая 0,11г (А-транс)-1-(3,5-диметилбензоил)-4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2ил] сульфинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 109) и 0,33г (В-транс)-1-(3,5диметилбензоил)-4-[[1-(2-этоксиэтил)-1Нбензимидазол-2-ил]сульфинил]-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 110).
Пример В12.
Изатоевый ангидрид (0,49 г) добавляют к смеси (±)-транс-1-(2-этоксиэтил)-№[2-(фенилметил)-4-пиперидинил] - 1Н-бензимидазол-2амина (1,14 г) в СН2С12 (150 мл), смесь перемешивают в течение 3 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, добавляют к остатку 2-пропанол (100 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Снова добавляют изатоевый ангидрид (0,2 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, получая 0,5 г (33, 4%) (±)транс -1 -[2 -аминобензоил] -4-[[1 (2 -этоксиэтил)1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 123, т.пл. 197,4°С).
В следующих таблицах перечислены соединения, полученные согласно одному из приведенных выше примеров (Пр.)
Таблица 1
Со. Νο. Пр Р к А Υ К4 К8 &из. данные т.пл в °С)
1 В1 1 сн3 СН ΝΗ СН2-СН2-О-СН2-СН3 н (±№ /102.0
2 В1 1 сн3 СН ΝΗ СН2-СН2-О-СН2-СН3 н (±)-ггалг / 98.8
3 В1 1 СНз СН ΝΗ н (±№/134.5
4 В1 1 СНз СН ΝΗ •с— н (±)-гга/и/120.3
5 В1 1 СРз СН ΝΗ СН2-СН2-О-СН2-СНЗ н (±)-ск/201.5
6 В1 1 ср3 СН ΝΗ СН2-СН2-О-СН2-СНЗ н (±}-егапз /174.5
7 В2 1 СНз СН ΝΗ -“-О н (±№/121.8
8 В2 1 СНз СН ΝΗ н (±)-№з/«· /139.6
9 В2 1 СНз СН ΝΗ б б 1 н (±)·σι$/ 134.1
10 В2 1 СНз СН ΝΗ и -снд-*—-Ν з сн3 н (±)-/гал5 /134.9
11 В2 СНз СН СН2 -сХх н (±)-см / 90.6
12 В2 СНз СН СН2 -О.Д1 н (±)-ггдду /95.1
13 В2 срз СН ΝΗ СН2-СН2-О-СН2-СНЗ Бензил 2а, 4а (гаги / 115.3
С18 = цис 1гаи8 = транс тр. = т.пл.
Со. Νο. пр Р к А Υ К4 Физические данные(т.пл.°С)
14 В2 1 СЕз СН ΝΗ (СН2)2-О-СН2- Бенз 2а, 4β тгаги /
СНз ИЛ 105.9
15 В2 1 срз СН ΝΗ о .сщ Н (±№/149-0
16 В2 1 ср3 СН ΝΗ Н (±)-ггап5
17 В2 1 СЕз N ΝΗ н (±№/123.5
18 В2 1 СЕз N ΝΗ н (±№м/153.8
19 В2 I СЕз N ΝΗ ~СЯЧ А011 н (±№ /148.1
20 В2 1 СЕз N ΝΗ -си=Угн’ н (±}-№нз· /107.6
21 В2 1 СЕз СН СНОН -СНг-^0-^—СН3 н А-ск/110.2
22 В2 1 СЕз СН СНОН н Ъ-си 1108.7
23 В2 1 СЕз СН СНОН -с^-^рн, н (±)-п-апг/185.5
24 В2 1 СЕз СН О -СЯ,-^^— Г н (±№/130.9
25 В2 1 СЕз СН О —сн2-^~у~Р н (±)-ίταηι /168.8
26 В2 СЕз СН ΝΗ —снд-^~~^—? н (±)-ш / 220.6
27 В2 СЕ3 СН ΝΗ —Е н (±)-ггапт/ 126.4
28 В2 СЕз СН ΝΗ -СНг-^·0^—СН, н (±№ /181.8
29 В2 СР3 СН ΝΗ о -СНг-^ --СНз н (±)-ггапу /130.0 / гидрат(1:1)
30 В2 0 ср, N ΝΗ н (±)-ш / 90.8
31 в; 0 |СЕ, N ΝΗ -“Уг0- н (±)-ггдл5 / 80.7 / гидрат(1:1)
С18 = цис
1гаи8 = транс
Со. Νο. пр. Р в А Υ К4 к.6 Физ.данные (т.пл в °С)
32 ВЗа 1 сн3 СН ΝΗ А .сн, Н (±)-1гаги
33 В2Ъ 1 ст, СН СН, —сн2-^~У?—г Н (±Усгап^
34 В2а 1 СЕ, СН 8 в Н (£)-С15 .
35 В 2а 1 СЕ, СН 8 -Щ-УУ-г Н (±)-сгапз
36 В2а 1 СЕ, СН О -“'ХУ’ Н (*)-Ш
37 В2а I СЕ, СН О —ст н (±Уггап$
38 ВЗа 1 н СН ΝΗ н (±)-1гап5
40 В2Ь 1 СЕ, СН СЩ -Ό- н (±Усй
41 В2а 1 СЕ, СН СН, -снг^- у-ся, н (±У1гапз
42 В2а 1 св, СН СН, —СНу-д|—СН. н (±)-С13
43 В2а I св, СН ΝΗ -СН!—^-СНг-он н (+)-ггагм
44 В2а 1 св, СН ΝΗ А - СН2-< >г-СК-_он н (±)-си
С18 = цис !гапк = транс
Таблица 2
60 В3а Прямая связь 5-метил-3изоксазолил 4-пипери- динил (+)-цис
61 В3а Прямая связь 2,6дихлорпиридинил 4-Пипери динил (±)-цис
62 В3а Прямая связь 2-хиноксали- нил 4-Пипери динил (±)-цис
63 В3а Прямая связь 3-(1-Метилэтокси) фенилметил 4-Пипери динил (±)-цис
64 В3а 8 Фенил 4-Пипери динил (±)-цис
65 В4 Прямая связь 2,4-Диметил- 5-тиазолил 4-Пипери динил (±)-цис
66 В4 Прямая связь 5-Метил-2- пиразинил 4-Пипери динил (±)-транс
67 В4 Прямая связь 3-Метил-2бензофуранил 4-Пипери динил (±)-транс
68 В4 Прямая связь 5-Фтор-2- индолил 4-Пипери динил (±)-транс
Таблица 3
Соед. № Пр. № Х к2 к Физические данные (т.пл. в °С)
45 В3а Прямая связь 2-Нафтален- ил Прямая связь (±)-транс
46 В3а Прямая связь 2-Фуранил Прямая связь (±)-транс
47 В3а Прямая связь Фенил Прямая связь (±)-транс
48 В3а Прямая связь Прямая связь (±)-транс
49 В3а ΝΗ 3,5-Бис (три -фторметил) фенил Прямая связь (±)-транс
50 В4 Прямая связь 6-Бензотиазо- лил Прямая связь (±)-транс
51 В4 Прямая связь 5-Фтор-2- индолил Прямая связь (±)-транс
52 В5 ΝΗ 3,5-Бис (трифторметил) фенил 4-Пипери динил (±)-транс
53 В3а Прямая связь 3-Цианофенил 4-Пипери динил (±)-транс
54 В3а Прямая связь 3-(1-Метилэ -токси) фенил 4-Пипери динил (±)-транс
55 В3а Прямая связь 3,5-дихлорфенил 4-Пипери динил (±)-транс
56 В3а Прямая связь 2-Тиенил 4-Пипери динил (±)-транс
57 В3а Прямая связь 2-Хинолинил 4-Пипери динил (±)-транс
58 В3а Прямая связь 3,4,5триметоксифенил 4-Пипери динил (±)-цис
59 В3а Прямая связь 2-тиенил 4-Пипери динил (±)-цис
Со. Νο. Пр Νο. К' В. Υ— К4 -А=В- Физические данные· ' /(тр. 1П*О
69 В8 -снз -СНз -о- -СНз -СН=СН· 171.1; (±)-с«
70 В8 -СНз -СНз -0- (4-фторфенил) метил -СН=СН- 154.1; (±>сй
71 В8 СНз -СНЗ -0- 2- метоксифенил) -сн=сн- 151.7; (*>сй
72 В8 -снз •СНз -о- сн3 метил -сн=сн- 185.6; (±)-Ггаш
73 ВЗа •СНз СНЗ -ΝΗ- -СНз -сн«сн- 185.9; (А)-ск
74 ВЗа -СНз -СНЗ -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- 166.4; (±Уггапз
75 ВЗа -сн3 -снз -ΝΗ- -(СН2)2-С»-СН2-СНз -СН=СН- 123.9; (±)-сй
76 В6 -СНз •СНЗ -ΝΗ- 2-тиенилметил -сн=сн· 201.4; (±)-сдг
77 ВЗа -снз -СНз -ΝΗ- ; 4-фторфенил) мет- -сн=сн· 249.9; (±)-ггал5
78 ВЗа -снз -СНЗ -ΝΗ- 2-тиенилметил -СН=СН- 250.7; (±Уггапз
79 ВЗа -снз -СНз -ΝΗ- (2-.метоксифенил) 'метил -СН=СН- 154.1; (±У1гапз
80 В8 -снз -СНз -0- -(СН212-О-СН2-СНЗ -СН=СН- 67.2; (±Уаз
81 В8 -СНз -СНз -0- 2-тиенилметил -сн=сн- 196.0; (±)-сгапг
82 88 -сйз -СНз -0- -(СН2)2-О-СН2-СН3 -СН=СН- 55.9; (±)-2ταητ
83 ВЗа -СНз -СНЗ -ΝΗ- -СНз -сн=сн- 151.7; (±)-гтопг; Н20
84 ВЗа -СНз -СНз -ΝΗ- (2 -метил- 5 - :окса -сн=сн· 226.3; (рУггапз
золил)-метил
85 ВЗа •СР3 СРз -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -СН«=СН· 177.8; (±У1гапз
86 ВЗа -н -н -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СН3 -сн=сн· (±)-егал1
87 ВЗа •н -СНз -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -СН=СН- (±У!гапз
88 ВЗа -н •СИ -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн· (±Уттз
89 ВЗа -н -срз -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн· (±)-гголг
90 ВЗа •осн •ОСНз -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -СН=СН- {±Уггап5
91 ВЗа -С1 -С1 -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- (±')-сгат
92 ВЗа -Р -Е -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- 173.7; (.±У{гаи
93 В8 сн3 -СНз -0- (2-метил-5-окса- -сн=сн 155.1; (±Усгапз
золил)-метил
94 ВЗЬ СРз -СРз -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СН3 -сн=сн 110.0; ία]“ =
-22.97 (κοΒψ = 1% а СНзОН);
А-ггалг,
95 ВЗЬ -СРз -СРз -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн 111.5; (α1“ =
+22.96 (конц. = 1% ь СН3ОН); | З-ггаги
тр. = т.пл. С1К = цис цис !гапк = транс
Со. Νο. Пр. Νο. Д' К ==Υ“ -А=В- Физические данные
96 ВЗа •0=3 -0=3 -О- -(СН2)2-0-СН2-СНз -сн=сн- 115.9; (±)’Ггап$
97 ВЗ -СЕз -0=3 -ΝΗ- -(СН2)2-О-€Н2-СНз -сн=сн- 77.5; [«]“ =-5.99’ (ковд. = 1% 6 СН3ОН); В-С11
98 ВЗа -0=3 -0=3 -ΝΗ- (г-метил-й- Фуранил)метил -сн=сн- 204.8; (±)-ίτοηί
99 ВЗа -0=3 -0=3 -ΝΗ- (2-метил-5- Фуранил) метил -сн=сн- 211.0; (±)-ίταπ5
100 ВЗа -сн3 -СНз -ΝΗ- (2-метил-5- Фуранил) метил -сн=сн- 188.0; (±)-(ταηί
101 ВЗа -ОСН; -ОСНз -О- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- (±)-Ггап5
102 ВЗа -а -а -0- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- (±)-гпзлл
103 ВЗа -н -срз -О- -(СН2}2-О-СН2-СНз -СН=СН- (±)-оаш
104 ВЗа -Р к-р -0- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- (±)-£галу
105 В9 -снз -СНз -8- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- (±)-си
106 В9 -СНз -сн3 -5- -(СН2)2-0-СН2-О1з -СН=СН- 147.3; (±)-1таад·
107 ВЗ -0=3 -0=3 -ΝΗ- -(СН2)2-О-СН2-СНз -СН=О1- 80.4; А-аз
108 В10 -СЕ3 -О=з -Ν-Ο13- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- 115.2; (±)-ггаги
109 Β1Ι -СНз -СНз -80- -(СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- А-Ггал5
110 В11 -СНз -013 -50- (СН2)2-О-СН2-СНз -сн=сн- Β-ίΓΛπί
111 ВЗа -0=3 -Р -ΝΗ- -(СНг)2-о-сн2-снз -сн=сн- (±)-Ггал5
112 В7 -СЕз -СЕз -ΝΗ- 2-фуранилме- тил -ν=οι- 108.7; (+)-си
113 В7 -СЕз -0=3 -ΝΗ- 2-фуранилме. -Ν=ΟΗ- 108.3; (±)-ггати
114 ВЗ СЕЗ -0=3 -ΝΗ- ТИЛ (2-метил-5- Оксазолил) метил -сн=сн- 20 108.2, [а]0 = +24.77* (кавд. — 1% ь СН3ОН); А-Сгаш
115 ВЗ -СЕЗ 0=3 -ΝΗ- (2-метил-5оксазолил) метил4 -сн=сн- 20 110-120, [а]о = -25.07“ (кони. = 1% | СН3ОН); В-ггати
с18 = цис цис !гап§ = транс
Таблица 4
Соед.№ Пр. № т п Х&О ---Υ- Β1 Β2 Физические данные(т.пл в°С)
116 В3а 1 1 б.Ь. -№Н- Фенилметил 2,4-Ддихлорфенил (±)-транс
117 В3а 1 1 б.Ь. -№Н- Фенилметил 4-Хлорофенилметил (±)-транс
118 В3а 1 1 б.Ь. -№Н- Фенилметил 2-Нафталинил (±)-транс
1 13а 1 б.Ь. -№Н- Фенилметил 2-Нафталинилметил (±)-транс
120 В3а 1 1 -О- -ΝΕ- Фенилметил Фенилметил (±)-транс
121 В3а 1 1 б.Ь. -ΝΕ- Фенилметил 1-Фенилэтил (±)-транс; Т.пл. 74,9
122 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 1 -Метил-2-пирролил (±)-транс; Т.пл 117,6
123 В12 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2-Амино фенил (±)-транс;Т.пл 197,4
124 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 3-(2-Пропокси) фенилме- тил (±)-транс;Т.пл 55,3
125 В3а 1 1 б.Ь. -0- Фенилметил 3,4-Дихлорфенил (±)-транс
126 В3а 1 1 б.Ь. -0- Фенилметил 2-Нафталинил (±)-транс
127 В3а 1 1 б.Ь. -0- Фенилметил 1-Фенилэтил (±)-транс
128 В3а I 1 б.Ь. -0- Фенилметил 4-Хлорофенилметил (±)-транс
129 В3а 1 1 б.Ь. -0- Фенилметил 2-Хинолинил (±)-транс
130 В3а 1 1 б.Ь. -0- Фенилметил 2-Нафталинилметил (±)-транс
131 В7 1 1 б.Ь. -№- Фенил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-цис; Т.пл. 84,9
132 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2,4-Бис(трифтор)фенил (±)-транс
133 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2-Трифторфенил (±)-транс
134 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2-Трифтор-4-фторфенил (±)-транс
135 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2,5-Бис(трифтор)фенил (±)-транс
136 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2-Фтор-6-трифторфенил (±)-транс
137 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2-Фтор-3-трифторфенил (±)-транс
138 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 3-Трифторфенил-4фторфенил (±)-транс
139 В3а 1 1 б.Ь. -№- Фенилметил 2-Фтор-5-трифторфенил (±)-транс
140 В3а 1 1 б.Ь. -№- (3,4-Дихлорфенил)метил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-цис т.пл. 88,3
141 В3а 1 1 б.Ь. -№- (3,4-Дихлорфенил)метил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-транс; т.пл. 194,9
142 В7 1 1 а.ь. -ΝΗ- (3,4-Диметоксифенил) метил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-транс
143 В3а 1 1 а.ь. -ΝΗ- Фенилметил 2,6-Бис(трифтор)фенил (±)-транс; т.пл. 212,1
144 В3а 1 1 а.ь. -ΝΗ- 4-Хлорфенилметил 2,5-Бис(трифтор)фенил (±)-транс
145 В3а 1 1 а.ь. -ΝΗ- 4-Хлорфенилметил 2,5-Бис(трифтор)фенил (±)-цис
146 В7 1 1 а.ь. -ΝΗ- 4-(Трифтор) фенилметил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-цис
147 В7 1 1 а.ь. ΝΗ 3,4-Дифтор-фенилметил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-транс
148 В7 1 1 а.ь. ΝΗ 3,4-Дифтор-фенилметил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-цис
149 В7 1 2 а.ь. ΝΗ Фенилметил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-(цис + транс)
150 В7 2 1 а.ь. ΝΗ Фенилметил 3,5-Бис(трифтор)фенил (±)-(цис + транс)
* с1.Ь. обозначает прямую связь
С. Фармакологические примеры
Пример С1. Антагонизм индуцированной веществом Р релаксации коронарных артерий свиньи.
Сегменты коронарных артерий свиней (умерщвленных путем инъекции сверхдозы пентобарбитала натрия) выворачивают и укрепляют для регистрации изомерного натяжения в бане для органов объемом 20 мл эндотелием наружу. Препараты промывают в растворе КгеЬкНе1П8е1ей. Раствор хранят при температуре 37°С и газируют смесью О2/СО2 (95/5). После стабилизации препаратов вводят простагландин Р2а (10-5 М) для индуцирования сокращения. Это повторяют до тех пор, пока ответные сокращения не стабилизируются. Тогда снова вводят простагландин Т2а и добавляют вещество Р (3х10-10 М и 10-9 М кумулятивно). Вещество Р вызывает эндотелиум-зависимые релаксации. После вымывания агонистов добавляют известную концентрацию соединения формулы (I). После 30 минутного периода инкубации снова вводят простагландин Т2а. (10-5 М) и такие же концентрации вещества Р, как указаны выше, в присутствии соединения, подлежащего тестированию. Релаксации, вызванные веществом Р, выражают как релаксации в контрольных условиях, процентное отношение ингибирования (% ингибирования) отклика на 10-9 М вещества Р берут как меру антагонистической активности соединения, подлежащего тестированию. Результаты для соединений настоящего изобретения при определенных тестовых концентрациях перечислены в таблице 5.
Таблица 5
Соед № Концентрация исследуемого соединения % Ингибирования
1 3х10-8 15,0
2 3х10-8 41,1
3 3х10-7 35,2
4 3х10-8 10,2
5 3х10-8 80,7
6 3х10-8 85,3
7 3х10-8 54,0
8 1х10-8 14,7
9 3х10-8 78,1
10 3х10-8 89,3
11 3х10-8 81,1
12 3х10-8 92,3
13 3х10-8 19,9
14 3х10-8 53,3
15 3х10-8 84,6
16 3х10-8 88,8
17 3х10-8 94,5
18 3х10-9 73,7
19 3х10-9 79,5
20 3х10-9 68,9
21 3х10-8 95,8
22 3х10-9 89,4
23 3х10-9 94,3
24 3х10-8 100
25 3х10-8 100
26 3х10-8 82,2
27 3х10-8 92,8
28 3х10-8 100
29 3х10-8 65,6
30 3х10-8 87,5
31 3х10-9 90,6
44 3х10-8 91,5
43 3х10-8 85,2
150 3х10-8 98,1
149 Зх10-8 12,7
42 3х10-8 96,9
41 3х10-9 82,6
36 3х10-9 66
145 3х10-9 92,2
40 3х10-8 93,3
33 3х10-9 56,8
144 3х10-9 88,4
147 3х10-8 95,6
148 3х10-8 100
34 3х10-8 69,6
35 3х10-8 88,5
146 3х10-9 51,8
37 3х10-9 70,5
32 3х10-9 20,1
54 3х10-9 7,3
55 3х10-9 28,1
56 3х10-9 8,7
65 3х10-9 9,7
52 3х10-9 6,3
46 3х10-9 17,6
45 3х10-9 13,1
Ό. Примеры композиций.
Термин активный ингредиент (А.И.), использованный в этих примерах, обозначает соединение формулы (I), его фармацевтически пригодную соль присоединения, стереохимически изомерную форму или Ν-оксид.
Пример 61. Раствор для орального применения.
Метил 4-гидроксибензоат (9 г) и пропил 4гидроксибензоат (1г) растворяют в кипящей очищенной воде (4 л). В 3-х л этого раствора растворяют сначала 2,3-дигидроксибутандиоевую кислоту (10 г), а потом А.И. (20 г). Последний раствор объединяют с оставшейся частью предшествующего раствора и 1,2, 3пропантриолом (12 л) и добавляют туда 70% раствор сорбита (3 л). Натрийсахарин (40 г) растворяют в воде (500 мл) и добавляют эссенции малины (2 мл) и крыжовника (2 мл). Последний раствор объединяют с предыдущим, добавляют воду до объема 20 л, получая раствор для орального применения, включающий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл). Полученным раствором наполняют подходящие контейнеры.
Пример 1)2. Таблетки, покрытые оболочкой.
Получение ядра таблетки. Смесь А.И. (100
г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл). Влажный порошок просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Все хорошо перемешивают и прессуют таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента. Покрытие. К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляют раствор этилцеллюлозы (5 г) в СН2С12 (150 мл). Затем добавляют СН2С12 (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (25 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) расплавляют и растворяют в СН2С12 (75 мл). Последний раствор добавляют к предыдущему и затем добавляют октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл) и все гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Пример 1)3. Раствор для инъекций.
Метил 4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил
4-гидроксибензоат (0,2 г) растворяют в кипящей воде (500 мл) для инъекций. После охлаждения примерно до 50°С добавляют при перемешивании молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль (0,05 г) и А.И. (4 г). Раствор охлаждают до КТ и дополняют водой для инъекций до объема 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл А.И. Раствор стерилизуют путем фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения и стереохимически изомерная форма, где п равно 0, 1 или 2;
    т равно 1 или 2 при условии, что если т равно 2, то п равно 1;
    Х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -8-, -ΝΒ3-;
    =Р является =О или =ΝΒ3;
    В1 является Аг1, Аг1 С1-6 алкилом или ди(Аг1) С1-6 алкилом, где С1-6 алкильная группа необязательно замещена гидроксилом, С1-4 алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы: -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О-;
    В2 является Аг2, Аг2 С1-6 алкилом, Не! или Не!С1-6 алкилом;
    Б является радикалом формулы:
    (А) (В) где р равно 0, 1 или 2;
    —У- является бивалентным радикалом формулы: -СН2-, -СН(ОН)-, -С(=О)-, -О-, -8-, 8(=О)-, -8(=О)2-, -ΝΒ3-, -СН2-ХВ3- или -С(=О)ΝΒ3-; или трехвалентным радикалом формулы =СН-;
    -А=В- является бивалентным радикалом формулы -СН=СН-, -Х=СН- или -СН=№;
    В3 независимо является водородом или С1-6 алкилом;
    В4 является водородом, С1-6 алкилом; С3-7 циклоалкилом или радикалом формулы
    -А1к-В7- (с-1) или
    -А1к^-В8- (с-2);
    где А1к является С1-6 алкандиилом;
    Ζ является бивалентным радикалом формулы -О-, -8- или -ЫВ3-; В7 является фенилом, фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-6 алкила или С1-6 алкилоксигруппы; фуранилом; фуранилом, замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6 алкила или гидрокси С1-6 алкила; тиенилом; тиенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена или С1.6 алкила; оксазолилом; оксазолилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями; тиазолилом; тиазолилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями; пиридинилом или пиридинилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями;
    К8 является С1-6 алкилом или С1.6 алкилом, замещенным гидроксилом, карбоксилом или С1-6 алкилоксикарбонилом;
    К5 является водородом, галогеном, гидроксилом или С1-6 алкилоксигруппой;
    К6 является водородом, С4-6 алкилом или Лг!С1-6 алкилом;
    Аг1 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С1-4 алкила, галоген-С1-4 алкила, цианогруппы, аминокарбонила, С1-4 алкилоксигруппы, галоген-С4-4 алкилоксигруппы;
    Аг2 является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди(С1-4 алкил)аминогруппы, С1-4 алкила, галоген-С1-4 алкила, С1-4 алкилоксигруппы, галоген-С4-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С1-4 алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С1-4 алкил)аминокарбонила; и
    Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила или моно-, ди- или три (галоген) метила.
  2. 2. Соединение по п.1, где Ь является радикалом формулы (А), и Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.
  3. 3. Соединение по п.1, где Ь является радикалом формулы (В) и Не! является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила.
  4. 4. Соединение по любому из пп. с 1 по 3, где Ь является радикалом формулы (А), и р равно 0 или 1.
  5. 5. Соединение по любому из пп. с 1 по 4, где Ь является радикалом формулы (В), η равно 1 или 2, и т равно 1 или 2 при условии, что если т равно 2, то η равно 1.
  6. 6. Соединение по любому из пп. с 1 по 5, где К1 является Аг'С|-6 алкилом, К2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х является ковалентной связью, и =0 является =О.
  7. 7. Соединение по любому из пп. с 1 по 6, где —У- является -ΝΉ- или -О-; -А=В- является -СН=СН- или -Ч=СН-; К4 является радикалом формулы (с-1), где К7 является оксазолилом, замещенным 1 или 2 С1-6 алкильными заместителями, фуранилом, замещенным С1-6 алкилом или гидрокси С1-6 алкилом; или К4 является радикалом формулы (с-2) , где Ζ является бивалентным радикалом формулы -О-, и К8 С1.6 алкилом; К5 является водородом и К6 является водородом.
  8. 8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что выбрано из
    1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1пиперидинил] -2 -(фенилметил) пиперидина;
    1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[1[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1 -пиперидинил] -2-(фенилметил)пиперидина;
    1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4-[[3(5-метил-2-фуранил) -3 Н-имидазо [4,5Ь] пиридин-2 -ил] амино] -1 -пиперидинил] -2(фенилметил)пиперидина;
    1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[3- [[3[(5-метил-2-фуранил)метил]-3Н-имидазо[4,5Ь] пиридин-2 -ил] амино] - 1-пирролидинил]-2(фенилметил)пиперидина;
    1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[4- [[1[(5-метил-2-фуранил)метил]-1Н-бензимидазол-
    2-ил] амино] -1 -пиперидинил] пиперидина;
    1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[[1-(2этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-2(фенилметил)пиперидина;
    1 - [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[[1[(2-метил-4 -о ксазолил) метил] - 1Н -бензимидазол-2-ил]амино]-2-(фенилметил)пиперидина;
    1- [3,5-бис(трифторметил)бензоил] -4-[[1[(5-метил-2-фуранил)-метил)-1Н-бензимидазол2-ил]амино]-2-(фенилметил) пиперидина, а также их стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. с 1 по 8.
  10. 10. Способ получения композиции, заявленной в п.9, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. с 1 по 8.
  11. 11. Применение соединения, заявленного в любом из пп.1-8, в качестве лекарственного средства.
  12. 12. Способ получения соединения, заявленного в п.1, отличающийся тем, что включает:
    а) реакцию промежуточного соединения формулы (II), где К2, Х и =0 определены как в п. 1, и А1 является подходящей уходящей группой, с промежуточным соединением формулы (III):
    0 а1 \-(СНг)т основание , II . к2-х—С—А1 + ΗΝ )--Е ------- ^(СН^ (ΠΙ) О) (Щ
    где η, т, Ь и К1 определены как в п. 1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания;
    б) восстановительное Ν-алкилирование промежуточного соединения формулы (V), где р, —У-, -А=В-, К4, К5 и К6 определены, как в п. 1, с промежуточным соединением формулы (IV):
    где К1, К2, X, 0, η и т определены, как в п.1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии восстановителя и необязательно в присутствии подходящего катализатора; с получением соединения формулы (ГА);
    в) восстановительное Ν-алкилирование промежуточного соединения формулы (VI), где -А=В-, К3, К4 и К5 определены как в п.1, с промежуточным соединением формулы (IV):
    Восстановительное α-Β-υ где К1, К2, X, О. η и т определены, как в пункте
    1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии восстановителя и необязательно в при сутствии подходящего катализатора; с получением соединения формулы (ЫВ-Д.);
    г) реакцию промежуточного соединения формулы (VII), где К1, К2, К3, X, О, η и т определены как в п.1, с промежуточным соединением формулы (VIII):
    к1 н4
    9 \_(СН,)Ш
    Н2-Х-С—N у-ΝΚ! + VI2—С 1| Л-в5 ------(Ι-Β-1) (УЛ) (УШ) где А2 является подходящей уходящей группой, и -А=В-, К4 и К5 определены как в п. 1, в присутствии подходящего катализатора и необязатель но в реакционно-инертном растворителе; с получением соединения формулы (Σ-Β-1);
    д) реакцию промежуточного соединения формулы (IX), где А3 является подходящей уходящей группой, и К1, К2, X, О, η и т определены как в п.1, с промежуточным соединением формулы (X):
    где -А=В-, К4 и К5 определены как в п. 1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания; с получением соединения формулы (З-В-2);
    е) реакцию промежуточного соединения формулы (XI), где К1, К2, X, О, η и т определены как в п. 1, с промежуточным соединением формулы (VIII):
    00) (УШ) д.ц.з) где А2 является подходящей уходящей группой, и -А=В-, К4 и К5 определены как в п.1, в реакци онно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания; с получением соединения формулы (ВВ-Э);
    и, если требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в уровне техники процедурам; и, кроме того, если требуется, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты посредством обработки кислотой, или в терапевтически ак тивные нетоксические соли присоединения основания посредством обработки основанием;
    или превращение соли присоединения кислоты в свободное основание посредством обработки щелочью; или превращение соли присоединения основания в свободную кислоту посредством обработки кислотой; и, если требуется, получение их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
EA199800602A 1995-12-27 1996-12-20 N-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил- или имидазопиридинилзамещенные остатки)-пиперидины как антагонисты тахикинина EA001247B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203650 1995-12-27
EP95203653 1995-12-27
PCT/EP1996/005877 WO1997024350A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800602A1 EA199800602A1 (ru) 1998-12-24
EA001247B1 true EA001247B1 (ru) 2000-12-25

Family

ID=26139977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800602A EA001247B1 (ru) 1995-12-27 1996-12-20 N-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил- или имидазопиридинилзамещенные остатки)-пиперидины как антагонисты тахикинина

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6110939A (ru)
EP (1) EP0869955B1 (ru)
JP (1) JP4177895B2 (ru)
KR (1) KR100439846B1 (ru)
CN (1) CN1117090C (ru)
AR (1) AR005279A1 (ru)
AT (1) ATE207484T1 (ru)
AU (1) AU707116B2 (ru)
BR (1) BR9612326A (ru)
CA (1) CA2238816C (ru)
CZ (1) CZ294199B6 (ru)
DE (1) DE69616379T2 (ru)
DK (1) DK0869955T3 (ru)
EA (1) EA001247B1 (ru)
ES (1) ES2166915T3 (ru)
HK (1) HK1012187A1 (ru)
HU (1) HU227799B1 (ru)
MY (1) MY121580A (ru)
NO (1) NO313291B1 (ru)
NZ (1) NZ325839A (ru)
PL (1) PL184489B1 (ru)
PT (1) PT869955E (ru)
SI (1) SI0869955T1 (ru)
SK (1) SK283533B6 (ru)
TR (1) TR199801218T2 (ru)
TW (1) TW429256B (ru)
WO (1) WO1997024350A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
DK1451196T3 (da) 2001-11-23 2007-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse af substituerede tetracykliske imidazolderivater som antihistaminstoffer
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
AR044152A1 (es) * 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
CA2598530C (en) 2005-03-03 2014-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted oxa-diaza-spiro-[5.5]-undecanone derivatives and their use as neurokinin antagonists
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
EA200970706A1 (ru) 2007-01-24 2010-02-26 Глэксо Груп Лимитед Новые фармацевтические композиции
KR20090035279A (ko) * 2007-10-05 2009-04-09 경희대학교 산학협력단 위장관 손상 예방 및 치료용 조성물
PT2956440T (pt) 2013-02-08 2018-05-08 Gen Mills Inc Produtos alimentares com baixo teor de sódio

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
EP0232937B1 (en) * 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
CA2171850A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Kiyoaki Katano Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
EP0783490B1 (en) * 1994-09-30 2002-02-06 Novartis AG 1-acyl-4-aliphatic aminopiperidine compounds
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100439846B1 (ko) 2004-10-22
EP0869955B1 (en) 2001-10-24
CN1206414A (zh) 1999-01-27
PL184489B1 (pl) 2002-11-29
EA199800602A1 (ru) 1998-12-24
CZ186698A3 (cs) 1998-11-11
US6110939A (en) 2000-08-29
PL327440A1 (en) 1998-12-07
NO982406D0 (no) 1998-05-27
KR19990076714A (ko) 1999-10-15
TR199801218T2 (xx) 1998-12-21
WO1997024350A1 (en) 1997-07-10
MY121580A (en) 2006-02-28
BR9612326A (pt) 1999-07-13
JP4177895B2 (ja) 2008-11-05
ATE207484T1 (de) 2001-11-15
HUP9903987A3 (en) 2002-01-28
CZ294199B6 (cs) 2004-10-13
TW429256B (en) 2001-04-11
HK1012187A1 (en) 1999-07-30
NO313291B1 (no) 2002-09-09
SI0869955T1 (en) 2002-04-30
SK283533B6 (sk) 2003-09-11
SK82998A3 (en) 1999-01-11
HU227799B1 (hu) 2012-03-28
JP2000502689A (ja) 2000-03-07
AR005279A1 (es) 1999-04-28
DK0869955T3 (da) 2002-02-18
NZ325839A (en) 1999-05-28
AU707116B2 (en) 1999-07-01
CA2238816A1 (en) 1997-07-10
NO982406L (no) 1998-08-24
CA2238816C (en) 2006-03-21
ES2166915T3 (es) 2002-05-01
PT869955E (pt) 2002-04-29
CN1117090C (zh) 2003-08-06
DE69616379D1 (de) 2001-11-29
AU1308097A (en) 1997-07-28
HUP9903987A2 (hu) 2000-05-28
DE69616379T2 (de) 2002-07-04
EP0869955A1 (en) 1998-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100493574B1 (ko) 타키키닌수용체길항제로서의1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-치환된피페리딘유도체
EP0862566B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
KR100485147B1 (ko) 1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-(융합된이미다졸)-피페리딘유도체
EA001247B1 (ru) N-ацил-2-замещенный-4-(бензимидазолил- или имидазопиридинилзамещенные остатки)-пиперидины как антагонисты тахикинина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU