DE69606196T2 - 1-(1,2-disubstituierte piperidinyl)-4-substituierte piperazin derivate - Google Patents

1-(1,2-disubstituierte piperidinyl)-4-substituierte piperazin derivate

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DE69606196T2
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halogen
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Louis Surleraux
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Janssen Pharmaceutica NV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-(1,2- disubst. Piperidinyl)-4-substituierte Piperazinderivate, die als Tachykininantagonisten, insbesondere als Antagonisten gegen Substanz P, wirken, sowie ihre Herstellung; sie betrifft weiterhin Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Bei Substanz P handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Neuropeptid der Familie Tachykinine. Es liegen zahlreiche Untersuchungen vor, aus denen hervorgeht, daß Substanz P und andere Tachykinine an unterschiedlichen biologischen Vorgängen beteiligt sind und daher bei verschiedenen Krankheiten eine wichtige Rolle spielen (Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, S. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" [Rezeptoren und Antagonisten für Substanz P und verwandte Peptide]). Die Entwicklung von Tachykininantagonisten hat bis jetzt zu einer Reihe von Peptidverbindungen geführt, von denen angenommen werden könnte, daß sie metabolisch unstabil sind, um als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden zu können (Longmore J. et al., DN&P 8(1), Februar 1995, S. 5-23, "Neurokinin Receptors" [Neurokininerezeptoren]). Die vorliegende Erfindung betrifft nicht peptidartige Tachykininantagonisten, insbesondere nicht peptidartige Antagonisten gegen Substanz P, die im allgemeinen metabolisch stabiler sind und daher als pharmazeutische Wirkstoffe geeigneter sein können.
  • Aus dem Stand der Technik sind mehrere nicht peptidartige Tachykininantagonisten bekannt. Zum Beispiel sind aus der am 17. März 1993 von Ciba-Geigy Corp. veröffentlichten EP-0,532,456-A 1-Acylpiperidinverbindungen, insbesondere 2-Arylalkyl-1-arylcarbonyl- 4-piperidinaminderivate, und ihre Verwendung als Antagonisten gegen Substanz P bekannt. Aus der am 31. Mai 1995 von Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. veröffentlichten EP-0,655,442-A sind Piperazinderivate, die als Tachykininantagonisten wirken, bekannt.
  • Hiervon unterscheiden sich die vorliegenden Verbindungen insofern, als sie in der 4-Stellung einer Piperidin- oder Homopiperidingruppe oder in der 3- Stellung einer Pyrrolidingruppe alle einen 4-substituierten (Piperazin- oder Homopiperazin-)Rest enthalten, sowie aufgrund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • bzw. ihre N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen, worin
  • n 0, 1 oder 2 darstellt,
  • m 1 oder 2 darstellt, unter der Voraussetzung, daß, wenn m 2 ist, n 1 ist,
  • p 1 oder 2 darstellt,
  • =Q =O oder =NR³ darstellt,
  • X eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S-, -NR³- darstellt,
  • R¹ Ar¹, Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Di (Ar¹)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt, wobei jede C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Oxo oder einen ketalisierten Oxosubstituenten der Formel -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- substituiert ist,
  • R² Ar, Ar²C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Het¹ oder Het¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt;
  • R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt,
  • L Wasserstoff, Ar³, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Ar³, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy und Het² substituiert ist, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Ar³C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Di(Ar³)C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder einen Rest der Formel
  • oder
  • darstellt,
  • wobei
  • q jeweils unabhängig voneinander 2, 3 oder 4 darstellt,
  • r jeweils 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellt,
  • Y¹ jeweils unabhängig voneinander eine kovalente Bindung, -O- oder NR³ darstellt,
  • Y² eine kovalente Bindung, C&sub1;&submin;&sub4;Alkandiyl oder C&sub1;&submin;&sub4;AlkylNR³- darstellt,
  • -A=B- jeweils unabhängig voneinander einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N- darstellt,
  • R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar² oder Ar²C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt,
  • R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Ar³ darstellt,
  • R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl oder Indolyl darstellt,
  • R&sup7; Ar³, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, das durch Ar³ substituiert ist, Oxazolyl, Oxazolyl, das durch Halogen oder durch C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Thiazolyl, Thiazolyl, das durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Imidazolyl, Imidazolyl, das durch Ar³, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Halogen substituiert ist, Indolinyl, Indolinyl, das durch C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl substituiert ist, 2,3,4-Trihydrochinolinyl, Pyrrolidinyl oder Furanyl darstellt,
  • R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl oder einen Rest der Formel
  • -Alk-R¹¹ (b-1) oder
  • - Alk-Z-R¹² (b-2) darstellt,
  • in der Alk C&sub1;&submin;&sub6;Alkandiyl darstellt,
  • Z einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR³- darstellt,
  • R¹¹ Phenyl, Phenyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, Furanyl, Furanyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Thienyl, Thienyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Oxazolyl, Oxazolyl, das durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- Substituenten substituiert ist, Thiazolyl, Thiazolyl, das durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- Substituenten substituiert ist, Pyridinyl, oder Pyridinyl, das durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- Substituenten substituiert ist, darstellt,
  • R¹² C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, das durch Hydroxy, Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiert ist, darstellt,
  • Ar¹ Phenyl, Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 unabhängige Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Cyan, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy oder Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy substituiert ist, darstellt,
  • Ar² Naphthalenyl, Phenyl, Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 unabhängige Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyan, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl) amino, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)aminocarbonyl substituiert ist, darstellt,
  • Ar³ Phenyl oder Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen- C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, darstellt,
  • Het¹ einen monozyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bizyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl darstellt, wobei jeder monozyklische und bizyklische Heterozyklus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann, und
  • Het² einen Heterozyklus aus der Gruppe 1,4-Dihydro-5- oxo-tetrazol-1-yl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Oxazolyl oder Imidazolyl darstellt, wobei jeder dieser Heterozyklen durch 1 oder gegebenenfalls 2 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl und Ar³ substituiert sein kann.
  • Die Heterozyklen in der Definition von Het¹ sind mit dem Rest des Moleküls vorzugsweise durch ein Kohlenstoffatom verbunden, d. h. X, -C(=Q)- oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl.
  • In den oben- und untengenannten Definitionen bedeutet Halogen allgemein Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub2;&submin;&sub4;Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl usw.; C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl soll C&sub2;&submin;&sub4;Alkyl und Methyl umfassen; C&sub1;&submin;&sub5;Alkyl soll C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl und dessen höhere Homologe mit 5 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Pentyl, 2-Methylbutyl usw. umfassen; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl soll C&sub1;&submin;&sub5;Alkyl und dessen höhere Homologe mit 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Hexyl, 2-Methylpentyl usw. umfassen; C&sub1;&submin;&sub4;Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl usw.; C&sub1;&submin;&sub6;Alkandiyl soll C&sub1;&submin;&sub4;Alkandiyl und dessen höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl usw. umfassen; C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, 3-Hexenyl usw.; und der Kohlenstoff des C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyls, das mit dem Stickstoffatom des Piperazin oder Homopiperazin verbunden ist, ist vorzugsweise gesättigt.
  • In den oben- und untengenannten Definitionen ist Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl als einfach oder mehrfach durch Halogen substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl zu verstehen, insbesondere C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, das mit 1 bis 6 Halogenatomen substituiert ist, ganz besonders Difluor- oder Trifluormethyl.
  • Die obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze sollen die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, umfassen. Diese Salze lassen sich bequem dadurch erhalten, daß man die Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren wie zum Beispiel anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlichen Säuren behandelt.
  • Die obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze sollen auch die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basenadditionssalzformen, insbesondere Metall- oder Aminadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, umfassen. Diese Salze lassen sich bequem dadurch erhalten, daß man die Verbindungen der Formel (I), die saure Wasserstoffatome enthalten, mit geeigneten organischen und anorganischen Basen wie zum Beispiel den Ammoniumsalzen, Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, z. B. den Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalzen usw., Salzen mit organischen Basen, z. B. den Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalzen, sowie Salzen mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin usw. behandelt.
  • Umgekehrt lassen sich diese Salzformen in die freie Säure- oder Basenform dadurch umwandeln, daß man sie mit einer geeigneten Base oder Säure behandelt.
  • Der Ausdruck Additionssalz umfaßt im vorliegenden Zusammenhang auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze bilden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate usw.
  • Für Isolations- und Reinigungszwecke können auch Salze verwendet werden, die nicht pharmazeutisch unbedenklich sind. Therapeutisch werden nur die pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Salze verwendet, weshalb diese Salze bevorzugt sind.
  • Der oben verwendete Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert alle möglichen isomeren Formen sowie Konformationen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung Verbindungen des Gemisch, insbesondere das racemische Gemisch, von allen stereochemisch und konformationsmäßig isomeren Formen, die möglich sind, wobei diese Gemische alle Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Konformationsisomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Genauer gesagt können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen zyklischen gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen; > C=NR³- und C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl-Reste können die E- oder Z-Konfiguration aufweisen. Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens zwei stereogene Zentren auf; für Verbindungen, deren tatsächliche stereochemische Konfiguration bekannt ist, können daher gemäß den Regeln der Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982-Ausgabe, Band III, Kapitel 20) die relativen stereochemischen Deskriptoren R* und S* verwendet werden. In Fällen, in denen die Verbindungen der Formel (I) in die racemischen cis- und die racemischen trans-Isomeren getrennt wurden, oder in Fällen, wo die racemischen cis- oder die racemischen trans-Isomeren in die enantiomerenreinen Formen getrennt wurden, wurde die stereochemisch isomere Form, die zuerst isoliert wurde, mit "A" und die zweite mit "B" bezeichnet. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch als Gemische, sollen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Obwohl nicht ausdrücklich in der obigen Formel genannt, sollen solche Formen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), in denen L einen Rest der Formel (a-1) darstellt, worin R&sup5; Wasserstoff darstellt, oder einen Rest (a-2) oder (a-3) darstellt, worin Y¹ -NH- darstellt, oder einen Rest der Formel (a-5) darstellt, worin R³ Wasserstoff darstellt, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen. Außerdem können Verbindungen der Formel (I), worin X -NH- und =Q =O darstellt, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, worin ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, worin ein oder mehrere der Piperazinstickstoffe N-oxidiert sind.
  • Der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)" soll außerdem jeweils im folgenden Text die N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen beinhalten.
  • Eine spezielle Verbindungsgruppe wird von denjenigen Verbindungen der Formel (I) gebildet, in der L Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Art Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkenyl oder einen Rest der Formel (a-1), (a-2), (a-4) oder (a-5) darstellt, in dem
  • R&sup7; Art Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, das durch Ar³ substituiert ist, Oxazolyl, Oxazolyl, das durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Thiazolyl, Thiazolyl, das durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Imidazolyl, Imidazolyl, das durch Art C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Halogen substituiert ist, Pyrrolidinyl oder Furanyl darstellt,
  • Ar³ Phenyl oder Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, darstellt,
  • Het¹ einen monozyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bizyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl darstellt, wobei jeder monozyklische und bizyklische Heterozyklus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann.
  • Eine erste Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:
  • a) R¹ stellt Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl dar; oder
  • b) R² stellt Ar², Ar²C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Het¹ dar, insbesondere Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe Halogen, Cyan, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Halogen- C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy und C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl ausgewählt sind, substituiert ist, insbesondere Phenyl, das durch 2 Substituenten aus der Gruppe Methyl und Trifluormethyl substituiert ist; oder
  • c) n stellt 0 oder 1 dar, insbesondere stellt n 1 dar; oder
  • d) m stellt 1 dar; oder
  • e) p stellt 1 oder 2 dar, insbesondere stellt p 1 dar; oder
  • f) =Q stellt =O dar; oder
  • g) X stellt eine kovalente Bindung, -O- oder -NR³- dar, insbesondere eine kovalente Bindung.
  • Eine zweite Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in der L Wasserstoff, Ar³; Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; Ar³C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl; durch Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; oder
  • einen Rest der Formel (a-2), in dem
  • R&sup4; Wasserstoff oder Ar² darstellt;
  • r 0 oder 1 darstellt;
  • Y¹ eine kovalente Bindung, -O- oder -NR³- darstellt, und
  • R&sup7; Ar³, durch Ar³ substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, Di(Ar³)Methyl, Pyrrolidinyl oder Furanyl darstellt; oder einen Rest der Formel (a-4), in dem
  • Y² eine kovalente Bindung oder Methylen darstellt;
  • -A=B- -CH=CH- oder N =CH- darstellt; und
  • R&sup8; Wasserstoff, einen Rest der Formel (b-1), in dem R¹¹ durch Methyl substituiertes Oxazolyl darstellt, oder einen Rest der Formel (b-2), in dem Z -O- und R¹² C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt, darstellt; oder
  • einen Rest der Formel (a-5), in dem
  • R&sup4; Wasserstoff darstellt;
  • q 2 darstellt; und
  • R³ Wasserstoff darstellt, darstellt.
  • Eine dritte Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in der
  • q 2 oder 4 darstellt;
  • -A= B- -CH=CH- oder -N =CH- darstellt;
  • R&sup4; Wasserstoff oder Ar² darstellt;
  • R&sup5; Wasserstoff darstellt;
  • R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Ar³ darstellt;
  • R&sup7; Ar³, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; durch Ar³ substituiertes C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl; Thiazolyl; durch C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; Indolinyl; durch C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl substituiertes Indolinyl; 2,3,4-Trihydrochinolinyl; Pyrrolidinyl oder Furanyl darstellt;
  • Z -O- darstellt;
  • R¹¹ durch Halogen substituiertes Phenyl; durch C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiertes Oxazolyl darstellt; oder
  • R¹² C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt.
  • Besonders interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt, R² Phenyl, das durch 2 Substituenten aus der Gruppe Methyl oder Trifluormethyl substituiert ist, darstellt, X eine kovalente Bindung darstellt und =Q =O darstellt.
  • Ebenfalls besonders interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin n und m 1 darstellen und p 1 oder 2 darstellt.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin
  • R¹ Phenylmethyl darstellt;
  • R² Phenyl, das durch 2 Substituenten aus der Gruppe Methyl oder Trifluormethyl substituiert ist, darstellt,
  • n, m und p 1 darstellen;
  • X eine kovalente Bindung darstellt; und
  • =Q =O darstellt.
  • Weitere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (a-2) darstellt, in dem
  • R&sup4; Wasserstoff oder Phenyl darstellt,
  • r 0 oder 1 darstellt,
  • Y¹ eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- darstellt,
  • R&sup7; Pyrrolidinyl, Furanyl, 1-Phenylcyclohexanyl, Diphenylmethyl oder auch Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 unabhängige Substituenten aus der Gruppe Methyl, Methoxy oder Chlor substituiert ist, darstellt.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen besonderen Verbindungen, worin die Verbindungen in der trans-Konfiguration vorliegen.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen besonderen Verbindungen, worin die Verbindungen in der cis-Konfiguration vorliegen.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin
  • R¹ Phenylmethyl darstellt;
  • R² Phenyl, das durch 2 Substituenten aus der Gruppe Methyl oder Trifluormethyl substituiert ist, darstellt;
  • n, m und p 1 darstellen;
  • X eine kovalente Bindung darstellt;
  • =Q =O darstellt;
  • L einen Rest der Formel (a-2) darstellt, worin
  • R&sup4; Wasserstoff darstellt;
  • r 1 darstellt;
  • Y¹ -NH- darstellt; und
  • R&sup7; Phenyl darstellt, das durch 2 Methyl- substituenten substituiert ist.
  • Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen aus der Gruppe
  • 4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid;
  • 4-[1-[3,5-Bis (trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-N-(1-phenylcyclohexyl)-1- piperazinacetamid;
  • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4- [4-[α-(1-pyrrolidinylcarbonyl)benzyl]-1- piperazinyl]piperidin;
  • 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[1-[(2-methyl- 5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1- piperazinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin;
  • 4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(4- trifluormethylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6- dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid;
  • 4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4- dichlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6- dimethylphenyl)-1-pigerazinäcetamid; sowie ihre N- Oxide, ihre stereochemisch isomeren Formen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze.
  • Besonders interessante stereoisomere Formen sind
  • (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid;
  • (-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid; und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, insbesondere die (L)- Äpfelsäureform.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) reduktiv N-alkyliert. Diese reduktive N-Alkylierung kann in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, und in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie zum Beispiel eines Borhydrids, z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Wird ein Borhydrid als Reduktionsmittel verwendet, so kann es günstig sein, einen Komplexbildner wie zum Beispiel das in J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554 beschriebene Titan(IV)-Isopropylat, zu verwenden. Wird solch ein Komplexbildner verwendet, so kann dies auch zu einem verbesserten cis/trans- Verhältnis unter Begünstigung des trans-Isomeren führen. Außerdem kann es günstig sein, Wasserstoff in Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie zum Beispiel Palladium auf Kohle oder Platin-auf-Kohle als Reduktionsmittel zu verwenden. Wird Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet, so kann es vorteilhaft sein, den Ansatz mit einem Entwässerungsmittel wie zum Beispiel Aluminium-tert-butylat zu versetzen. Um die weitere Hydrierung gewisser funktioneller Gruppen in den Reaktionsteilnehmern und Reaktionsprodukten, die unerwünscht ist, zu verhindern, kann es außerdem vorteilhaft sein, den Ansatz mit einem geeigneten Katalysatorgift, z. B. Thiophen oder Chinolin-Schwefel, zu versetzen. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann möglicherweise durch Rühren und gegebenenfalls Temperatur- und/oder Druckerhöhung verbessert werden.
  • Bei der Herstellung hier und unten können die Reaktionsprodukte nach allgemein fachbekannten Verfahren wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in der W¹ eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxyabgangsgruppe, z. B. Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt. Die Reaktion kann in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Alkohol, z. B. Methanol, oder einem Keton, z. B. Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann gegebenenfalls durch Rühren verbessert werden. Die Reaktion kann bequem bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach fachbekannten Umwandlungsverfahren ineinander umwandeln. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel (I), worin L nicht Wasserstoff darstellt, wobei L durch L' dargestellt ist und diese Verbindungen durch die Formel (I-a) dargestellt werden, auch dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin L Wasserstoff ist, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-b) dargestellt werden, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI), worin W² eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxyabgangsgruppe, z. B. Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, darstellt, unter Reaktionsbedingungen ähnlich denjenigen für die Reaktion zwischen den Zwischenprodukten der Formeln (IV) und (V) umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (I-b) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Piperazinderivat der Formel (VII), in der P¹ eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Benzyl darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) reduktiv N-alkyliert. Diese Reaktion kann ähnlich wie oben für die reduktive N-Alkylierung mit den Zwischenprodukten (II) und (III) beschrieben durchgeführt werden. Die so gebildete Verbindung der Formel (I-c) kann dann mit fachbekannten Entschützungsverfahren entschützt werden. Je nach der Art der Schutzgruppe P¹ können die Verbindungen der Formel (I-c) unter den Schutzbereich der Verbindungen der Formel (I) fallen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) lassen sich jedoch auch dadurch herstellen, daß man zuerst ein Piperazinderivat der Formel (VII), in der P¹ eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Halogen darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) nach dem gleichen Verfahren wie oben für die reduktive N-Alkylierung mit den Zwischenprodukten (II) und (III) beschrieben reduktiv N-alkyliert. Das so gebildete Zwischenprodukt der Formel (XI) kann man dann mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin unter Bildung einer Verbindung der Formel (I-c) umsetzen, die anschließend mit fachbekannten Entschützungsverfahren entschützt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) gelten als besonders nützlich bei der Synthese von anderen Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach fachbekannten Verfahren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechende N-Oxidform umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen dadurch durchgeführt werden, daß man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Zu den geeigneten anorganischen Peroxiden zählen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxid, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; zu geeigneten organischen Peroxiden können zum Beispiel Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder durch Halogen substituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxysäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert-Butylhydroperoxid, zählen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie deren Mischungen.
  • Die Ausgangsprodukte und manche Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach üblichen, im allgemeinen fachbekannten Reaktionsverfahren hergestellt werden können. Zum Beispiel lassen sich die Zwischenprodukte der Formeln (III), (IV) und (VI) nach fachbekannten Verfahren herstellen.
  • Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) entsprechend dem in EP-0,532,456-A beschriebenen Verfahren kondensiert.
  • Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (VIII) wird auch in EP-0,532,456-A beschrieben. Zwischenprodukte der Formel (VIII), in denen R¹ gegebenenfalls durch Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Di(Ar¹)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, wobei R¹ durch -CH(R1a)&sub2; dargestellt ist und diese Zwischenprodukte von der Formel (VIII-a) beschrieben werden, können jedoch auch wie in Schema 1 angegeben hergestellt werden. Schema 1
  • In Schema 1 lassen sich die Zwischenprodukte der Formel (IX-b) dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (IX-a) mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (X) umsetzt. Der C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- carbamatrest in den Zwischenprodukten der Formel (IX-b) läßt sich in ein anelliertes Oxazolon umwandeln, das wiederum zu einem Zwischenprodukt der Formel (IX-d) reduziert werden kann. Dieses Zwischenprodukt (IX-d) kann wiederum entschützt werden, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (VIII-a) gelangt. Anschließend können Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) umgesetzt werden, wodurch man zu Zwischenverbindungen der Formel (II) gelangt, in denen R¹ als -CH(R1a)&sub2; definiert ist, wobei diese Zwischenprodukte in der Formel (II-a) beschrieben werden.
  • Diese Zwischenprodukte der Formel (II-a) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man zuerst das Zwischenprodukt (IX-d) mit dem Zwischenprodukt (IV) in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (XII) gelangt, das anschließend entschützt werden kann. Alle diese und die in Schema 1 durchgeführten Reaktionen können nach üblichen, in allgemeinen fachbekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (V) lassen sich günstig dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (VIII-1), bei dem es sich um ein geschütztes Zwischenprodukt der Formel (VIII) mit einer Schutzgruppe P², wie zum Beispiel einer C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonylgruppe, handelt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) gemäß der oben beschriebenen reduktiven N-Alkylierung umsetzt und anschließend das so gebildete Zwischenprodukt entschützt.
  • Insbesondere lassen sich die Zwischenprodukte der Formel (V), in denen R¹ -CH(R1a)&sub2; darstellt, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (V-a) beschrieben werden, wie in Schema 2 angegeben herstellen. Schema 2
  • Das ketalisierte Zwischenprodukt der Formel (IX-c) läßt sich in das entsprechende Keton der Formel (IX-e) umwandeln, welches anschließend mit einem Piperazin- oder Homopiperazinderivat der Formel (III) reduktiv animiert werden kann. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem Zwischenprodukt der Formel (V-a) reduziert werden.
  • Stereochemisch isomerenreine Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Anwendung fachbekannter Verfahren erhalten. Diastereomere können mit physikalischen Verfahren wie selektive Kristallisation und Chromatographietechniken, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
  • Die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind im allgemeinen racemische Mischungen von Enantiomeren, die voneinander nach fachbekannten Trennungsverfahren getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I), die basisch oder sauer genug sind, lassen sich in die entsprechenden diastereomeren Salzformen dadurch umwandeln, daß man sie mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base umsetzt.
  • Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation getrennt, und die Enantiomeren werden daraus mit einer Base oder Säure freigesetzt. Bei einem anderen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) wird die Flüssigkeitschromatographie, insbesondere die Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase, verwendet. Diese stereochemisch isomerenreinen Formen lassen sich aus den entsprechenden stereochemisch isomerenreinen Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien gewinnen, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Wird ein spezifisches Stereoisomer gewünscht, so stellt man diese Verbindung vorzugsweise mit stereospezifischen Herstellungsverfahren dar. Bei diesen Verfahren ist es vorteilhaft, enantiomerenreine Ausgangsmaterialien zu verwenden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen insofern wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, als sie eine Wechselwirkung mit Tachykininrezeptoren eingehen und tachykinininduzierte Wirkungen, insbesondere durch Substanz P induzierte Wirkungen, sowohl in vivo als auch in vitro antagonisieren und daher bei der Behandlung von tachykininvermittelten Krankheiten, insbesondere von durch Substanz P vermittelten Krankheiten, verwendet werden können.
  • Bei den Tachykininen, die auch als Neurokinine bezeichnet werden, handelt es sich um eine Familie von Peptiden, von denen Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA), Neurokinin B (NKB) und Neuropeptid K (NPK) genannt werden können. Sie kommen auf natürliche Weise in Säugetieren, darunter auch dem Menschen, vor und liegen überall im Zentralnervensystem und im peripheren Nervensystem vor, wo sie als Neurotransmitter bzw. Neuromodulatoren wirken. Ihre Wirkung wird durch unterschiedliche Rezeptor-Subtypen vermittelt, wie zum Beispiel den NK&sub1;-, NK&sub2;- und NK&sub3;-Rezeptoren. Substanz P weist die höchste Affinität für die NK&sub1;-Rezeptoren auf, während NKA vorzugsweise an die NK&sub2;-Rezeptoren und NKB vorzugsweise an die NK&sub3;-Rezeptoren bindet. Die Selektivität dieser Tachykinine ist jedoch relativ schwach, und unter physiologischen Bedingungen könnte die Wirkung eines beliebigen Tachykinins durch die Aktivierung mehr als eines Rezeptortyps vermittelt werden.
  • Substanz P und andere Neurokinine sind an unterschiedlichen biologischen Vorgängen wie zum Beispiel an der Schmerzleitung (Nociception), der neurogenen Entzündung, der Kontraktion der glatten Muskeln, der Extravasation von Plasmaprotein, der Gefäßerweiterung, der Sekretion, der Degranulation von Mastzellen, sowie an der Aktivierung des Immunsystems beteiligt. Es wird angenommen, daß einige Krankheiten von einer Aktivierung der Neurokininrezeptoren, insbesondere des NK&sub1;-Rezeptors, durch die übermäßige Freisetzung von Substanz P und weiteren Neurokininen in bestimmten Zellen, wie Zellen des Nervengeflechts des Magen-Darm-Trakts, nichtmyelinhaltigen primären sensorischen afferenten Neuronen, Sympathikus- und Parasympathikus-Neuronen sowie nichtneuronenartigen Zelltypen, verursacht werden (DN&P 8(1), Februar 1995, S. 5-23, "Neurokinin Receptors" [Neurokininrezeptoren] von Longmore, J. et al.; Pharmacological Reviews 46(4), 1994, S. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides" [Rezeptoren und Antagonisten für Substanz P und Verwandte Peptide] von Regoli et al.).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren für neurokininvermittelte Wirkungen, insbesondere diejenigen, die über den NK&sub1;-Rezeptor vermittelt werden, und können daher als Tachykininantagonisten, insbesondere als Substanz-P-Antagonisten, beschrieben werden, wie dies durch den Antagonismus der durch Substanz P induzierten Relaxation der Herzschlagadern des Schweins, die unten beschrieben ist, in vitro gezeigt wird. Die Bindungsaffinität der vorliegenden Verbindungen für Neurokininrezeptoren des Menschen, des Meerschweinchens und der Wüstenspringmaus lassen sich in vitro in einem Rezeptorbindungstest mit ³H-Substanz-P als Radioligand bestimmen. Die vorliegenden Verbindungen weisen auch in vivo eine antagonistische Wirksamkeit gegen Substanz P auf, wie dies zum Beispiel aus dem Antagonismus der durch Substanz P induzierten Plasmaextravasation beim Meerschweinchen oder dem Antagonismus der arzneimittel- induzierten Emese beim Frettchen hervorgeht (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115,84-94, 1995).
  • Im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Wirkung von Tachykininen durch Blockierung der Tachykininrezeptoren zu antagonisieren, insbesondere die Wirkung von Substanz P durch Blockierung des NK&sub1;-Rezeptors zu antagonisieren, eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von tachykininvermittelten Krankheiten, wie zum Beispiel
  • - Schmerzen, insbesondere traumatischer Schmerz wie postoperativer Schmerz; traumatischer Avulsionsschmerz wie Plexus brachialis; chronische Schmerzen wie Arthritis-Schmerzen, wie sie bei der Osteoarthritis, der rheumatoiden Arthritis oder der Arthritis psoriatica auftreten; Neuropathieschmerzen wie Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminus- Neuralgie, Segmentneuralgie oder Intercostalneuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, Diabetes-Neuropathie, durch Chemotherapie induzierte Neuropathie, AIDS-Neuropathie, Hinterhauptneuralgie, Genikulatumneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, Sudeck-Dystrophie, Phantomschmerz, unterschiedliche Arten von Kopfschmerzen wie Migräne, akute oder chronische Tensionskopfschmerzen, Temporomandibularschmerzen, Maxillen-Sinus-Schmerzen, "Cluster-Headache", Zahnschmerzen, Carcinomschmerzen; Schmerzen, die ihren Ursprung in den Eingeweiden haben; Magen- Darm-Schmerzen; Schmerzen aufgrund eines eingeklemmten Nervs; Schmerzen aufgrund von Sportverletzungen; Dysmenorrhoe; Menstruationsschmerzen; Meningitis; Arachnoiditis; Muskel- Skelett-Schmerzen; Kreuzschmerzen, wie Rückenmarkstenose; Bandscheibenvorfall; Ischias; Angina; ankylosierende Spondyolitis; Gicht; Verbrennungen; Vernarbungsschmerzen; Juckreiz; sowie Thalamusschmerz wie zum Beispiel Thalamusschmerz nach Schlaganfall;
  • - Atemwegserkrankungen und Entzündungskrankheiten, insbesondere Entzündungen bei Asthma, Grippe, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; Entzündungserkrankungen des Magen-Darm-Trakts wie Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Entzündungskrankheiten des Darms sowie durch entzündungshemmende Nichtstereoidarzneistoffe verursachte Schädigungen; Entzündungskrankheiten der Haut wie Herpes und Ekzem; Entzündungskrankheiten der Blase wie Cystitis und Dranginkontinenz; sowie Augen- und Zahnentzündungen;
  • - Emesis, d. h. Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen, darunter auch akute Emesis, verzögerte Emesis und Erwartungsemesis, unabhängig davon, wie die Emesis induziert wurde; so kann zum Beispiel die Emesis durch Arzneistoffe wie Chemotherapeutika für Krebs, wie Alkylierungsmittel z. B. Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, z. B. Dactinomycin, Doxorubycin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetaboliten z. B. Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vinca-Alkaloide, z. B. Etoposid, Vinblastin und Vinctistin; sowie andere, wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff; sowie deren Kombinationen induziert sein; Strahlenkrankheit; Strahlentherapie, z. B. Bestrahlung des Thorax oder Abdomens, wie bei der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine wie durch Stoffwechselstörungen oder Infektion hervorgerufene Toxine, z. B. Gastritis, oder Toxine, die während einer bakteriellen Infektion oder Virusinfektion des Magen-Darm- Trakts freigesetzt werden; Schwangerschaft; vestibulare Störungen wie Kinetose, Vertigo, Schwindel und Meniere-Krankheit; postoperative Übelkeit; Gastrointestinalobstruktion; verringerte Beweglichkeit des Gastrointestinaltrakts; Eingeweideschmerzen, z. B. Myocardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter Intercranialdruck; erniedrigter Intercranialdruck (z. B. Höhenkrankheit); Opioid-Angalgetika wie Morphin; sowie Magen-Oesophagus-Refluxkrankheit, Hyperazidität, Völlerei, azider Magen, Sauerkeit des Magens, Sodbrennen/Regurgitation, Pyrosis wie episodenhafte Pyrosis, nächtliche Pyrosis sowie durch Speisen hervorgerufene Pyrosis, und Dyspepsie;
  • - Störungen des Zentralnervensystems, insbesondere Psychosen wie Schizophrenie, Manie, Demenz oder andere kognitive Störungen, z. B. Alzheimer- Krankheit; Angstgefühl; AIDS-Demenz; Diabetes- Neuropathie; multiple Sklerose; Depression; Parkinson-Krankheit; sowie Drogenabhängigkeit sowie Abhängigkeit bei Substanzmißbrauch;
  • - allergische Störungen, insbesondere allergische Störungen der Haut wie Nesselausschlag, sowie allergische Störungen der Atemwege wie Rhinitis;
  • - Störungen des Magen-Darm-Trakts wie Reizkolon;
  • - Hautstörungen wie Schuppenflechte, Juckreiz und Sonnenbrand;
  • - Vasospasmuserkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit;
  • - Zerebralischämie, wie Zerebralvasospasmus nach Subarachnoidalblutung;
  • - Schlaganfall, Epilepsie, Kopftrauma, Rückenmarkstrauma sowie ischämische Neuronenschädigung;
  • - fibrosierende Erkrankungen und Collagenerkrankungen wie Sklerodermia und eosinophile Faszioliose;
  • - mit Immun-Enhancement oder Immunsuppression im Zusammenhang stehende Störungen wie systemischer Lupus erythematosus;
  • - rheumatische Erkrankungen wie Fibrositis;
  • - Neoplasiestörungen;
  • - Zellproliferation; sowie
  • - Husten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen über eine günstige Stoffwechselstabilität und weisen eine gute orale Verfügbarkeit auf. Außerdem sind ihr Wirkungsbeginn und ihre Wirkungsdauer vorteilhaft. Die Verbindungen der Formel (I) sind außerdem fähig, in das Zentralnervensystem einzudringen, wie dies in vivo dadurch nachgewiesen wird, daß sie bei der Wüstenspringmaus eine Hemmwirkung auf die Verhaltensänderung ausüben, die durch in die Hirnkammer verabreichte Substanz P induziert wurde.
  • Im Hinblick auf die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, darunter auch dem Menschen, die an durch Tachykinin vermittelten Krankheiten wie oben beschrieben, insbesondere Schmerzen, Emesis oder Asthma leiden, bereitgestellt. Bei diesem Verfahren wird Warmblütern, darunter auch dem Menschen, eine wirksame tachykininantagonisierende Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer ihrer N-Oxidformen, ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze oder ihrer möglichen stereoisomeren Formen systemisch verabreicht. So wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen, Emesis oder Asthma, bereitgestellt.
  • Um die vorliegenden Verbindungen leicht verabreichen zu können, können sie zu unterschiedlichen pharmazeutischen Darreichungsformen formuliert werden.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt, wobei letzterer je nach der erwünschten Darreichungsform unterschiedlichste Formen annehmen kann. Es wird gewünscht, daß diese pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer vorzugsweise für die orale, rektale und perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion geeigneten Einheitsdosisform vorliegen. Zum Beispiel können zur Herstellung der Zusammensetzungen in Form eines Oralpräparats irgendwelche beliebigen herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole usw. bei flüssigen Oralpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und ähnliche bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei Parenteralzusammensetzungen enthält der Träger üblicherweise zumindest größtenteils steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile, zum Beispiel zur Verbesserung der Löslichkeit, ebenfalls vorliegen können. Zum Beispiel lassen sich Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung enthält. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, lassen sich zur Verlängerung der Wirkung in einem Öl formulieren. Öle, die sich für diesen Zweck eignen, sind zum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Sojaöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren, sowie Mischungen aus diesen und anderen Ölen. Außerdem lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei Zusammensetzungen, die sich zur perkutanen Verabreichung eignen, enthält der Träger, falls gewünscht, einen Penetrationsförderer und/oder ein geeignetes Netzmittel, falls gewünscht zusammen mit geeigneten Zusatzstoffen beliebiger Art in kleineren Mengen, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentlichen Schadwirkungen auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder als Hilfe bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen dienen. Diese Zusammensetzungen können auf unterschiedliche Art verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe. Aufgrund ihrer im Vergleich zu der entsprechenden Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit eignen sich die Säure- oder Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) offenbar besser zur Herstellung wäßriger Zusammensetzungen.
  • Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es von Vorteil sein, α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder deren Derivate, insbesondere hydroxyalkylsubstituierte Cyclodextrine, z. B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, einzusetzen. Außerdem können Hilfslösungsmittel wie Alkohole die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessern.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn man die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur einfacheren Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung in Einheitsdosisform formuliert. Im Zusammenhang mit der vorliegenen Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen bedeutet "Einheitsdosisform" physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Dosierungseinheiten eignen, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte Menge eines Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele solcher Einheitsdosisformen sind Tabletten (darunter auch Tabletten mit Bruchrille und Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, teelöffelvoll, eßlöffelvoll usw., sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung der tachykininvermittelten Krankheiten könnte die therapeutisch wirksame Tagesdosis aus den unten beschriebenen Testergebnissen ableiten. Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis wäre von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 40 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls kann die therapeutisch wirksame Dosis einmal pro Tag oder in Form von zwei, drei, vier oder mehreren Teildosen in geeigneten Zeitabständen über den Tag verteilt verabreicht werden. Diese Teildosen können in Form von Einheitsdosisformen formuliert sein, zum Beispiel solche zu 0,05 mg bis 500 mg, insbesondere 0,5 mg bis 50 mg Wirkstoff pro Einheitsdosisform.
  • Die genaue Dosierung und Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweiligen Verbindung der Formel (I), der jeweiligen Krankheit, die behandelt wird, und ihrer Schwere, dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des jeweiligen Patienten sowie anderen Arzneimitteln, die der Patient gegebenenfalls nimmt, ab, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist. Natürlich kann diese wirksame Tagesdosis auch je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder der Beurteilung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verschreibenden Arztes herabgesetzt oder gesteigert werden. Die obengenannten Bereiche der wirksamen Tagesdosen sind daher eine Richtlinie.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen, ohne den Erfindungsumfang einzuschränken.
    • Versuchsteil
  • Im folgenden Text bedeutet "RT" Raumtemperatur, "THF" Tetrahydrofuran, "DIPE" Diisopropylether, "DCM" Dichlormethan und "DMF" N,N-Dimethylformamid.
    • A. Darstellung der Zwischenprodukte Beispiel A.1
  • a) Eine Mischung aus (±)-1,1-Dimethyl-7- (phenylmethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-carboxylat (13 g; hergestellt nach dem in EP-A-532 456 beschriebenen Verfahren) in HCl (6N; 130 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es wurde abgekühlt, mit Natronlauge (50%) basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat, das (±)-2-(Phenylmethyl)-4- piperidinon (Zwischenprodukt 1) enthielt, wurde im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • b) Eine Mischung aus dem im Reaktionsschritt oben erhaltenen Filtrat, 3,5-Dimethylbenzoylchlorid (7,4 g) und Triethylamin (11 ml) wurde über Nacht bei RT rühren gelassen. Man extrahierte mit verdünnter NaOH-Lösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7,44 g (58%) (±)-1-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(phenylmethyl)-4- piperidinon erhielt (Zwischenprodukt 2; Fp. 107,8ºC).
    • Beispiel A.2.
  • a) Eine Mischung aus (±)-1,1-Dimethyl-7- (phenylmethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-carboxylat (33,34 g; nach dem in EP-A-532 456 beschriebenen Verfahren hergestellt) in HCl (6N; 250 ml) wurde 1 Stunde 30 Minuten bei 70ºC rühren gelassen. Es wurde abgekühlt, während des Abkühlens auf 25ºC mit NaOH basisch gestellt und mit DCM (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Man versetzte mit Triethylamin (20,2 g) und anschließend mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (27,7 g), welches in ein wenig DCM gelöst wurde, und ließ 2 Stunden rühren. Die Mischung wurde mit Wasser extrahiert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 18,34 g Produkt erhielt. Die Mutterschicht wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,51 g Produkt erhielt. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt, in Wasser und DCM aufgenommen und mit NaOH versetzt, und die Mischung wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 16,14 g (38%) (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)- benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinon erhielt (Zwischenprodukt 3; Fp. 102,5ºC).
    • Beispiel A.3
  • Eine Mischung aus Pyrrolidin (2,13 g) und Triethylamin (6,06 g) in DCM (100 ml) wurde bei -10ºC rühren gelassen. Man versetzte langsam tropfenweise mit 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid (5,67 g). Es wurde auf RT kommen gelassen und über Nacht rühren gelassen. Es wurde mit Wasser und K&sub2;CO&sub3; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,25 g (48%) Fraktion 1 erhielt. Die Mutterschicht wurde getrennt und das Lösungsmittel abedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,29 g (5%) Fraktion 2 erhielt. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt, wodurch man 3,54 g (53%) (±)-1-(2- Chlor-2-phenylacetyl)pyrrolidin erhielt (Zwischenprodukt 4; Fp. 88,5ºC).
    • Beispiel A.4
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethylphenol (6,1 g) in DMF (50 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (2 g) versetzt. Man ließ 30 Minuten rühren und versetzte mit dieser Mischung unter 30ºC eine Lösung von 2-Chlor-2- phenylacetylchlorid (9,45 g) in DMF (50 ml). Es wurde über Nacht rühren gelassen und mit Wasser (5 ml) zersetzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man versetzte mit Wasser und extrahierte mit DCM. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: Hexan/DIPE 100/0, 98/2 und 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft [Rückstand; ergibt 10,82 g (79%)]. Eine kleine Menge des erhaltenen Rückstands wurde aus DIPE kristallisiert, der Rückstand wurde abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch man 1 g (±)-3,5- Dimethylphenyl-α-chlorbenzolacetat erhielt (Zwischenprodukt 5; Fp. 79,0ºC).
    • Beispiel A.5
  • a) Eine Mischung aus (±)-1-[3,5-Bis-(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-(1-piperazinyl)- piperidin (0,0127 mol), Chloracetonitril (0,013 mol) und Natriumcarbonat (0,013 mol) in Methylisobutylketon (100 ml) wurde unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 99,5/0,5 und 99/1). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 3,64 g (53%) (±)-cis-1-[3,5-Bis- (trifluormethyl)benzoyl]-4-[cyanomethyl)-1-piperazinyl]-2- (phenylmethyl)piperidin erhielt (Zwischenprodukt 6).
  • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 6 (0,0067 mol) in THF (150 ml) wurde bei 20ºC mit Raney- Nickel (1 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch man 3,77 g (±)-cis-4-[4- (2-Aminoethyl)-1-piperazinyl]-1-[3,5-(trifluormethyl)- benzoyl]-2-(phenylmethyl)-piperidin erhielt (Zwischenprodukt 7).
    • Beispiel A.6
  • Eine Mischung aus 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon (0,2 mol) und 1-Methylpiperazin (0,2 mol) in Methanol (500 ml) wurde 8 Stunden mit Palladium auf Kohle (10%, 2,5 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Di-tert-butyldicarbonat (0,2 mol) in THF (500 ml) versetzt und nochmals mit Palladium auf Kohle (10%, 2,5 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 45,3 g (80%) 1,1-Dimethylethyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidincarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 8).
    • Beispiel A.7
  • a) Eine Mischung aus 4-Methoxypyridin (0,4 mol) in THF (1000 ml) wurde unter Rühren in einem 2-Propanol/CO&sub2;-Bad gekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (0,4 mol) und ließ die Mischung 3 Stunden unter Rühren abkühlen (Mischung I). In einem anderen Rundkolben wurde das Grignard-Reagens hergestellt: Mg (0,44 mol) wurde in ein wenig (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O eingerührt. Man versetzte mit etwas I&sub2;. Man versetzte mit ein wenig 1,2-Dichlor-4-(chlormethyl)benzol. Dann wurde tropfenweise bei Rückflußtemperatur mit 1,2-Dichlor-4- (chlormethyl)benzol (0,4 mol) in (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O (600 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde rühren gelassen (Mischung II). Das Grignard-Reagens wurde abdekantiert, bei < -40ºC zur Mischung I gegeben und der entstandene Ansatz wurde gerührt, wobei man auf RT kommen ließ. Es wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Man versetzte mit HOi (10%, 800 ml) und ließ 30 Minuten rühren, wonach man mit CH&sub2;Cl&sub2; versetzte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 57,8 g (44%) (±)-Ethyl-6-[(3,4- dichlorphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-pyridincarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 9).
  • b) Zwischenprodukt 9 (0,176 mol) in THF (880 ml) wurde unter einem N&sub2;-Strom rühren gelassen und auf -78ºC abgekühlt. Bei -78ºC versetzte man tropfenweise mit L-Selektrid (0,264 mol). Man ließ 1 Stunde rühren und goß dann auf Wasser. Man versetzte mit DIPE. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen NaHCO&sub3;- Lösung und mit einer wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10). Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 20,2 g (34,8%) (±)-Ethyl-2-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-4-oxo-1-pyridincarboxylat erhielt (Zwischenprodukt 10).
  • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 10 (0,0224 mol) und Zwischenprodukt 10 (0,0224 mol) in DCM (11 ml) wurde mit Titan (IV)-isopropylat (0,0269 mol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei RT rühren gelassen. Man versetzte mit Natriumcyanborhydrid (0,0224 mol) und anschließend mit Ethanol (10 ml). Die Mischung wurde 48 Stunden bei RT rühren gelassen. Man versetzte mit Wasser und ließ rühren. Man versetzte mit CH&sub2;Cl&sub2; und ließ rühren. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0 und 98/2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit umgekehrter Phase (Eluens: NH&sub4;OAc (0,5% in H&sub2;O)/CH&sub3;OH 20/80) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen und ihre Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet und gemahlen wodurch man 2 g (16%) (±)-Ethyltrans-2-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-4-[4-[2-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]-1-piperazinyl]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 11) sowie 3,5 g (28%) (±)-Ethyl-cis-2-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-4-[4-[2-[(2,6- dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]-1-piperazinyl]-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 12) erhielt.
  • d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 11 (0,0034 mol) und Kaliumhydroxid (0,034 mol) in 2-Propanol (150 ml) wurde 4 Tage unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2;/Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,5 g (30%) (±)-trans-4-[2-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]- N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid erhielt (Zwischenprodukt 13).
    • Beispiel A.8
  • a) Eine Mischung aus 1,1-Dimethylethyl-1,4-dioxo- 8-azaspiro[4,5]-8-carboxylat (0,06 mol) in N,N,N',N'- Tetramethylethylendiamin (22,6 ml) und (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O (100 ml) wurde mit sec-Butyllithium (0,066 mol) versetzt. Es wurde 3 Stunden bei -70ºC rühren gelassen. Es wurde tropfenweise bei -70ºC mit 3,5-Difluorbenzaldehyd (0,07 mol) versetzt. Es wurde auf RT kommen gelassen. Man versetzte mit Wasser (50 ml) und DIPE. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man versetzte mit Toluol und dampfte wiederum ab, wodurch man 23 g (±)-1,1- Dimethylethyl-7-[(3,5-difluorphenyl)hydroxymethyl]-1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-carboxylat erhielt (Zwischenprodukt 14).
  • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 14 (0,06 mol) und 2-Methyl-2-propanol-Kaliumsalz (0,72 g) in Toluol (110 ml) wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Petroleumether und ein wenig Wasser eingerührt und abdekantiert. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 99/1 und 98/2) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch man 9,2 g (49%) (±)-3-(3,5-Difluorphenyl)- tetrahydrospiro[1,3-dioxolan-2,5'(3'H)-1H-oxazolo[3,4-a]- pyridin]-1-on erhielt (Zwischenprodukt 15).
  • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 15 (0,03 mol) in Methanol (250 ml) wurde bei 50ºC mit Palladium auf Kohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 98/2 und 95/5 und CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,9 g (39%) (±)-7-[(3,5-Difluorphenyl)- methyl]1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan erhielt (Zwischenprodukt 16).
  • d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 16 (0,012 mol) in HCl 6N (30 ml) wurde bei 75ºC 2 Stunden lang rühren gelassen. Es wurde abgekühlt, auf Eis und eine NaOH-Lösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, wodurch man 2,7 g (±)-2-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]-4-piperidinon erhielt (Zwischenprodukt 17).
  • e) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 17 (0,012 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,024 mol) wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Mischung aus 3,5-Trifluormethylbenzoesäurechlorid (0,012 mol) in ein wenig CH&sub2;Cl&sub2; versetzt. Es wurde 1 Stunde bei RT rühren gelassen, wonach mit Wasser versetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0 und 99,5/0,5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,7 g (48%) (±)-1-[(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,5-difluorphenyl)methyl]-4-piperidinon erhielt (Zwischenprodukt 18).
    • Beispiel A.9
  • Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-1,4-dioxo-8- azaspiro[4,5]-8-carboxylat (0,57 mol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1,14 mol) in (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O (1000 ml) wurde bei -78ºC unter einem N&sub2;-Strom mit sec-Butyllithium (0,63 mol) versetzt. Eine Stunde nach Beendigung der Zugabe versetzte man mit einer Mischung aus 3-(Trifluormethyl)benzaldehyd (0,57 mol) in (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O (200 ml). Es wurde auf RT kommen gelassen und dann 16 Stunden bei RT rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man versetzte mit einer Mischung aus 2-Methyl-2-propanol- Kaliumsalz (0,2 mol) in Toluol (500 ml). Die Mischung wurde 5 Stunden bei 50ºC rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung erhitzt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde in CH&sub3;OH (250 ml) gelöst, und die Mischung wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 3 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Diese Fraktion wurde in HCl (6N, 100 ml) und CH&sub3;OH (100 ml) gelöst, und die Mischung wurde 8 Stunden bei 50ºC rühren gelassen. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Konzentrat wurde mit gesättigter K&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 48,5 g (70%) (±)-2-[[4-(Trifluormethyl)phenyl]methyl]4- piperidinon erhielt (Zwischenprodukt 19).
    • Beispiel A.10
  • a) Eine Mischung aus &beta;-Oxobenzolbutansäureethylester (0,5 mol) und Benzolmethanamin (0,5 mol) in Toluol (500 ml) wurde bei 120ºC (Druck 100 kg) über Nacht in Gegenwart von Cu&sub2;Cr&sub2;O&sub5; (5 g) und CaO (10 g) hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 29,7 g (±)-Ethyl-N,2-bis(phenylmethyl)-&beta;-alanin erhielt (Zwischenprodukt 20).
  • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 20 (0,2 mol) in DMF (250 ml) wurde mit Chloressigsäureethylester (0,3 mol) versetzt. Es wurde gerührt und mit Triethylamin (0,4 mol) versetzt. Es wurde über Nacht bei 60ºC rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser/CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 76,6 g (±)-Ethyl-3-[(2-ethoxy-2-oxo- ethyl)(phenylmethyl)amino]benzolbutanoat erhielt (Zwischenprodukt 21).
  • c) Zwischenprodukt 21 (0,2 mol) wurde unter N&sub2;-Strom auf 80ºC erhitzt. Man versetzte mit NaOCH&sub3; (44 g). Man ließ 30 Minuten bei 80ºC rühren. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und es wurde mit Wasser (170 ml) und HCl (6N, 60 ml) versetzt. Es wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit NaOH basisch gestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;CN 100/0 bis 96/4). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,8 g (±)-1,5-Bis-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinon erhielt (Zwischenprodukt 22).
  • d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 22 (0,27 mol) und CH&sub3;SO&sub3;H (0, 03 mol) in THF (200 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, wodurch man (±)-5-(Phenylmethyl)-3- pyrrolidinonmethansulfonat (1 : 1) erhielt (Zwischenprodukt 23)
  • e) Zwischenprodukt 23 (0,027 mol) wurde mit 3,5-Di(trifluormethyl)benzoesäurechlorid (0,03 mol) versetzt. Man rührte und versetzte mit Triethylamin (0,1 mol). Es wurde 18 Stunden bei RT rühren gelassen und dann mit Wasser, NaOH und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,4 g (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-5-(phenylmethyl)-3- pyrrolidinon erhielt (Zwischenprodukt 24).
    • B. Herstellung der Verbindungen der Formel (I) Beispiel B.1
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 3 (21,5 g) und 1-(Phenylmethyl)piperazin (8,81 g) in DCM (35 ml) wurde mit Titan (IV)-isopropylat (16,5 g) versetzt. Es wurde 3 Stunden bei RT rühren gelassen. Man versetzte mit Natriumcyanborhydrid (2,85 g) und Ethanol (70 ml) und ließ den entstandenen Ansatz über Nacht bei RT rühren. Man versetzte mit Wasser (5 ml) und DCM. Der zweiphasige Ansatz wurde über Dicalit filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DCM gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH&sub3;CN kristallisiert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7,93 g (26,9%) (±)-cis-1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]piperidin erhielt (Verbindung 16; Fp. 143,8ºC).
  • b) Die Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0 dann 99/1, 98/2, 97/3). Die gewünschten Fraktionen ((A) und (B)) wurden aufgefangen, und ihre Lösungsmittel abgedampft. Das A- Isomer wurde aus CH&sub3;CN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,11 g (4%) Verbindung 16 erhielt. Die reinen Fraktionen des B-Isomers wurden eingeengt, wodurch man 5,9 g (20%) (±)-trans-1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-[4- (phenylmethyl)-1-piperazinyl]piperidin erhielt. Die unreinen Fraktionen des B-Isomers wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Fumarsäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,89 g (±)-trans-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]- piperidin-(E)-2-butendioat (1 : 2) erhielt (Verbindung 17; Fp. 240,3ºC).
    • Beispiel B.2
  • Eine Mischung aus Verbindung 16 (8,4 g) in Methanol (250 ml) wurde bei 50ºC mit Palladium auf Kohle (10%) (2 g) als Katalysator hydriert. Nach der H&sub2;-Aufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 7 g (100%) (±)-1- [3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-(1- piperazinyl)piperidin erhielt (Verbindung 15).
    • Beispiel B.3
  • a) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 3 (17,16 g) und N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (9,88 g) in DCM (20 ml) wurde mit Titan (IV)- isopropylat (13,2 g) versetzt. Diese Mischung wurde 3 Stunden bei RT rühren gelassen. Man versetzte mit Natriumcyanborhydrid (2,52 g) in Ethanol (20 ml) und ließ den entstandenen Ansatz über Nacht bei RT rühren. Man versetzte mit Wasser (10 ml) und extrahierte mit DCM (800 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und dieser Ansatz wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel vorgereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 97/3). Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4 g des trans-Racemats erhielt. Aufgelöst wurde durch Reinigung über Chiralcel OD als stationäre Phase (Eluens: CH&sub3;OH 100%). Zwei gewünschte trans-Fraktionsgruppen wurden aufgefangen, und ihr Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,75 g Fraktion 1 und 2 g Fraktion 2 erhielt. Fraktion 1 wurde in DCM gelöst, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 1,55 g (6%) (-)-(A)-trans-4-[1- [3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4- piperidinyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid erhielt (Verbindung 26; Fp. 97,4ºC; [&alpha;]²&sup0;D = -5,81º (c = 1% in DMF)). Fraktion 2 wurde in DCM gelöst, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 1,70 g (6%) (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid erhielt (Verbindung 27; Fp. 96,8ºC; [&alpha;]²&sup0;D = +5,71º (c = 1% in DMF)).
  • b) Verbindung 27 wurde in warmem 2-Propanol gelöst und mit einer Lösung von (L)-Äpfelsäure in 2-Propanol in das (L)-Äpfelsäuresalz umgewandelt. Man ließ 2 Stunden rühren und filtrierte dann den Niederschlag ab und trocknete ihn, wodurch man (+)-(B)- trans-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid-(L)-Äpfelsäure (1 : 1) erhielt (Verbindung 95)
    • Beispiel B.4
  • Eine Mischung aus Verbindung 15 (2,5 g), Zwischenprodukt 5 (1,65 g) und Natriumcarbonat (0,64 g) in Methylisobutylketon (50 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde gewaschen, die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0 und 99,5/0,5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,59 g (43%) (±)- 3,5-Dimethylphenyl-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)- benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-&alpha;-phenyl-1- piperazinacetat erhielt (Verbindung 43; Fp. 88,1ºC).
    • Beispiel B.5
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 2 (3,2 g), 1-(Diphenylmethyl)piperazin (2,5 g) und Aluminiumtributylat (2 g) in Toluol (250 ml) wurde 48 Stunden bei 50ºC mit Palladium auf Kohle (10%; 2 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4% Lösung; 1 ml) hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (1 Äquiv.) wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, ansteigend auf 90/10). Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen, und ihr Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Rückstand 1 und Rückstand 2 erhielt. Rückstand 1 wurde in DIPE suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,94 g (17%) (±)-cis-1- (Dimethylbenzoyl)-4-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- 2-(phenylmethyl)piperidin erhielt (Verbindung 12; Fp. 100,8ºC). Rückstand 2 wurde getrocknet, wodurch man 0,2 g (3,6%) (±)-trans-1-(Dimethylbenzoyl)-4-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin erhielt (Verbindung 13).
    • Beispiel B.6
  • Eine Mischung aus Verbindung 15 (0,005 mol) und 1,2-Epoxyethylbenzol (0,006 mol) in Methanol (50 ml) wurde 1 Stunde bei RT rühren gelassen. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand über Silikagel auf einer Glasfritte gereingt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 99/1 und 98/2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2 bis 95/5). Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen und ihre Lösungsmittel abgedampft. Jeder Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,7 g (23%) (±)-cis-1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(2-hydroxy-2-phenyl ethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin (Verbindung 60) sowie 0,23 g (7%) (±)-cis-1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin (Verbindung 61) erhielt.
    • Beispiel B.7
  • Verbindung 15 (0,005 mol), 2-Chlor-1-[(2- methyl-5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol (0,005 mol) und Cupper (0,005 mol) wurden 2 Stunden bei 140ºC rühren gelassen. Die Mischung wurde abgekühlt, in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, filtriert und mit CH&sub2;Cl&sub2; und einer verdünnten NH&sub4;OH-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer verdünnten NH&sub4;OH- Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5 und 98/2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 1,42 g (40%) (±)-cis-1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(2-methyl-5-oxazolyl)- methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin erhielt (Verbindung 70).
    • Beispiel B.8
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 7 (0,0033 mol) und 3,5-Dimethylbenzoesäurechlorid (0,0035 mol) in DCM (50 ml) wurde 15 Minuten bei RT rühren gelassen. Man versetzte mit Triethylamin (0,007 mol) und ließ 1 Stunde bei RT rühren. Man versetzte mit Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol in das Fumarsäuresalz (1 : 1) umgewandelt. Der Niederschlag würde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde mit NaOH in die freie Base umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 und 97/3). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,8 g (36%) (±)-cis-N-[2-[4- [1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]-1-piperazinyl]ethyl]-3,5-dimethylbenzamid erhielt (Verbindung 116).
    • Beispiel B.9
  • Eine Mischung aus Verbindung 74, die gemäß Beispiel B.4 hergestellt wurde, (0,004 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%; 1 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4% Lösung, 1 ml) bei 50ºC hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Diese Fraktion wurde in Toluol gelöst. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde mit einer warmen Lösung von Fumarsäure (0,52 g) in Ethanol in das Fumarsäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Es wurde 6 Stunden rühren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,91 g (25%) (±)-cis-N-(4-Amino-2,6-dimethylphenyl)-4-[1-[3,5- (trifluormethyl)benzoyl-2-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1- piperazinacetamid-(E)-2-butendioat (1 : 2) erhielt (Verbindung 129).
    • Beispiel B.10
  • Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-4-(4-methyl-1- piperazinyl)-1-piperidincarboxylat (0,05 mol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,1 mol) in (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O (50 ml) wurde bei -78ºC unter einem N&sub2;-Strom mit sec-Butyllithium (0,055 mol) versetzt. 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe versetzte man mit einer Mischung aus Benzaldehyd (0,05 mol) in (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O (50 ml). Die Mischung wurde auf RT kommen gelassen und anschließend 16 Stunden bei 25ºC rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung gewaschen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde mit einer Lösung von 2-Methyl-2-propanol-kaliumsalz (0,02 mol) in Toluol (100 ml) versetzt, und es wurde 2 Stunden bei 100ºC rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung gewaschen, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und abdekandiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Diese Fraktion wurde in Methanol (150 ml) gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%, 3 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde in DCM (20 ml) und Triethylamin (2 ml) gelöst. Bei 0ºC wurde mit 3,5-Di(trifluormethyl)benzoesäurechlorid (0,0087 mol) versetzt. Eine Stunde nach Beendigung der Zugabe wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde mit Ethanol in das (E)-2-Butendisäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,7 g (74%) (±)-cis-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-(phenylmethyl)piperidin-(E)-2-butendioat (1 : 2) erhielt (Verbindung 130).
    • Beispiel B.11
  • Eine Mischung aus Verbindung 15 (0,005 mol), N-[2-(3,4-Dichlorphenyl-4-[(methylsulfonyl)-oxy]butyl]-N- methylbenzamid (0,0055 mol) und NaHCO&sub3; (0,0055 mol) in Ethanol (50 ml) wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 99/1, 98/2 und 97/3). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol in das Fumarsäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,42 g (27%) (±)-cis-N-[4-[4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-piperazinyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl)]-N-methyl-benzamid-(E)-2-butendioat (1 : 2) erhielt (Verbindung 93).
    • Beispiel B.12
  • Eine Mischung aus (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(3,5-difluorphenyl)methyl]-4-piperidinon (0,0058 mol), N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (0,0058 mol) und Titan (IV)-isopropylat (0,0064 mol) in 2-Propanol (5 ml) wurde über Nacht bei RT rühren gelassen; Man versetzte mit NaBH&sub4; (0,0116 mol) und Ethanol (15 ml). Die Mischung wurde 2 Tage rühren gelassen. Es wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und 1/ Minuten rühren gelassen. Man versetzte mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungs mittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde mittels HPLC über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2 bis 90/10 über 30 Minuten). Zwei reine Fraktionen (F1 und F2) wurden aufgefangen und ihre Lösungsmittel abgedampft. F1 wurde mittels Säulenchromatographie über RP18 gereinigt (Eluens: NH&sub4;OAc (0,5% in H&sub2;O) /CH&sub3;CN 40/60). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,33 g (8%) (±)-cis-4-[1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,5-difluorphenyl)methyl]- 4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid erhielt (Verbindung 132). F2 wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0 bis 92/8 über 30 Minuten). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,24 g (6%) (±)-trans-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,5-difluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid erhielt (Verbindung 133).
    • Beispiel B.13
  • Eine Mischung aus (±)-trans-4-[2-[(3,4- Dichlorphenyl)methyl-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (0,001 mol) in DCM (20 ml) wurde mit 3,5-Di(trifluormethyl)benzoesäurechlorid (0,0011 mol) versetzt. Es wurde 5 Minuten rühren gelassen. Es wurde mit Triethylamin (2 ml) versetzt. Es wurde 3 Stunden bei RT rühren gelassen, mit einer verdünnten NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96/4). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH&sub3;CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,32 g (44%) (±)-trans-4-[1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4-dichlorphenyl)- methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid erhielt (Verbindung 139).
    • Beispiel B.14
  • Eine Mischung aus Verbindung 15 (0,01 mol) und Imidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxaldehyd (0,01 mol) in Methanol (250 ml) wurde über Nacht mit Palladium auf Kohle (10%, 2 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4% Lösung, 2 ml) hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel auf einer Glasfritte gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 und 96/4). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol in das Fumarsäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,8 g (32%) (±)-cis-1-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2- ylmethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin-(E)-2- butendioat (1 : 2) erhielt (Verbindung 111).
    • Beispiel B.15
  • (±)-(B-trans)-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)- benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (0,003 mol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Man versetzte mit einer Lösung von Fumarsäure (0,003 mol) in Ethanol (15 ml) und ließ die Mischung 7 Tage lang stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,2 g (B-trans)- 4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4- piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid- (E)-2-butendioat (1 : 1) erhielt (Verbindung 128).
    • Beispiel B.16
  • Eine Mischung aus (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-5-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinon (0,0037 mol) und N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (0,0037 mol) in Methanol (150 ml) wurde bei 50ºC mit Palladium auf Kohle (10%, 1 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet und anschließend aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,35 g (15%) (±)-cis-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-5-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-N-(2,6- dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid erhielt (Verbindung 131).
    • Beispiel B.17
  • 3,4-Dichlorbenzolessigsäure (± 0,0004 mol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,080 g) in DCM (5 ml) wurde mit (±)-cis-1-(Phenylmethyl)-4-[2-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]piperazin (0,00043 mol) versetzt. Es wurde gerührt und unter N&sub2;-Strom auf einem Eis/Ethanol-Bad gekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Triethylamin. Es wurde mit einer Lösung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,120 g) in DCM (5 ml) versetzt und unter N&sub2; auf RT kommen gelassen. Es wurde über Nacht rühren gelassen. Man verdünnte mit CH&sub2;Cl&sub2;, bis man zu einem Gesamtvolumen von 15 ml gelangte. Anschließend wurde die Verbindung mittels HPLC über Silikagel (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2; bis CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10 über 20 Minuten mit 125 ml/Minute) isoliert und gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,020 g (±)-cis-1-[(3,4- Dichlorphenyl)acetyl]-2-(phenylmethyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]piperidin erhielt (Verbindung 181).
    • Beispiel B.18
  • Eine Mischung aus (±)-trans-N-(2,6- dimethylphenyl)-4-[2-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1- piperazinacetamid (0,0025 mol) in DCM (15 ml) wurde mit 3,5-Di(trifluormethyl)-1-isocyanatobenzol (0,0025 mol) in DCM (10 ml) versetzt. Es wurde über Nacht bei RT rühren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,66 g (40%) (±)-trans-4-[1- [[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]amino]carbonyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid erhielt (Verbindung 143).
    • Beispiel B.19
  • Eine Mischung aus (±)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]- methyl]-4-piperidinon (0,01 mol) und N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (0,01 mol) in 2-Propanol (150 ml) wurde bei 50ºC mit Platin-auf-Kohle (5%; 2 g) als Katalysator in Gegenwart von Titan (IV)-isopropylat (2,84 g) und Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mehrmals mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und über Dicalit filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde mittels HPLC über Silikagel gereinigt (Eluens: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2). Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen und ihre Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,72 g (10%) (±)-cis-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[[3-fluor- 5-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6- dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid (Verbindung 140) sowie 0,88 g (12%) (±)-trans-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]- methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid erhielt (Verbindung 141).
  • Verbindungen der Formel (I), die gemäß einem oder mehreren der obigen Beispiele (Bsp.) hergestellt wurden, sind in den Tabellen 1 bis 4 angegeben. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4
  • & k.B. = kovalente Bindung
  • In Tabelle 5 sind sowohl die experimentellen als auch die theoretischen Elementaranalysewerte (Säulenüberschriften "Exp." bzw. "Theor.") für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff für die nach dem Versuchsteil oben hergestellten Verbindungen angeführt. Tabelle 5
    • C. Pharmakologisches Beispiel Beispiel C.1 Antagonismus der durch Substanz P induzierten Relaxation von Schweine-Herzschlagadern
  • Abschnitte von Herzschlagadern, die von Schweinen entnommen wurden (wobei letztere mittels Injektion einer Überdosis von Natriumpentobarbital getötet wurden), wurden umgedreht und zur Aufzeichnung der isometrischen Spannung in Organbädern (Volumen 20 ml) mit dem Endothel nach außen fixiert. Die Präparate befanden sich in einem Bad mit Krebs-Henseleit-Lösung. Die Lösung wurde bei 37ºC gehalten und mit einer Mischung von O&sub2;/CO&sub2; (95/5) begast. Nachdem sich die Präparate stabilisiert hatten, wurde zwecks Induktion einer Kontraktion Prostaglandin F2&alpha; (10&supmin;&sup5; M) verabreicht. Dies wurde wiederholt, bis die Kontraktionsreaktionen stabil wurden. Dann wurde wiederum Prostaglandin F2&alpha; verabreicht, und es wurde mit Substanz P versetzt (3 · 10&supmin;¹&sup0; M und 10&supmin;&sup9; M, kumulativ). Substanz P induzierte endothelabhängige Relaxationen. Nachdem die Agonisten weggespült wurden, wurde mit einer bekannten Konzentration einer Verbindung der Formel (I) versetzt. Nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten wurden wiederum Prostaglandin F2&alpha; (10&supmin;&sup5; M) und Substanz P mit den gleichen Konzentrationen wie oben beschrieben in Gegenwart der Prüfverbindung verabreicht. Die Relaxationen, die durch Substanz P verursacht wurden, wurden als Relaxationen unter Kontrollbedingungen ausgedrückt, und die Hemmung der Reaktion auf 10&supmin;&sup9; M Substanz P in Prozent wurde als Maß der antagonistischen Wirksamkeit der Prüfverbindung herangezogen. In Tabelle 6 sind die IC&sub5;&sub0;-Werte der Prüfverbindungen angeführt (Konzentration, bei der 50% der Reaktion auf 10&supmin;&sup9; M Substanz P von der Testverbindung gehemmt wurden). Tabelle 6
    • Beispiel C.2: Antagonismüs von durch Substanz P induzierter Plasmaextravasation beim Meerschweinchen
  • Die Plasmaextravasation wurde durch Injizieren von Substanz P (2 mg/kg) in die Oberschenkelarterie von weiblichen Meerschweinchen induziert. Gleichzeitig wurde der Farbstoff Evans Blue (30 mg/kg) injiziert. Die Prüfverbindung bzw. das Lösungsmittel wurde 1 Stunde vor Injektion von Substanz P verabreicht. 10 Minuten nach der Provokation wurden die Tiere auf Blaufärbung (direktes Maß für Plasmaextravasation) von Nase, Vorderpfoten und Bindehaut untersucht. 30 Minuten nach der Provokation wurden die Tiere durch Einatmen von CO&sub2;-Gas getötet und auf Blaufärbung der Luftröhre und der Harnblase untersucht. Dosen, die die durch Substanz P induzierte Plasmaextravasation aktiv hemmen, werden als diejenigen Dosen definiert, bei denen nur 1/3 oder weniger der Gesamtoberfläche von Nase, Vorderpfoten, Bindehaut, Luftröhre oder Harnblase aufgrund intensiver Extravasation blaugefärbt ist. Die niedrigsten Wirkdosen (NWD) der Prüfverbindungen sind in Tabelle 7 in mg/kg angegeben. Tabelle 7
    • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • Der Begriff "Aktivsubstanz" (A. S.), der in allen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, eines ihrer stereochemisch isomeren Formen oder eine ihrer N-Oxidformen.
    • Beispiel D.1: TROPFEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG
  • 500 Gramm A. S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l des Polyethylenglykols bei 6080ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30-40ºC wurde mit 35 l Polyethylenglykol versetzt, und gut gerührt. Dann wurde mit einer Lösung von 1750 g Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser versetzt, und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50l zugegeben, wodurch man eine Tropfenlösung zur oralen Verabreichung erhielt, die pro ml 10 mg A. S. enthielt. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel D.2: LÖSUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG
  • 9 g 4-Hydroxybenzoesäüremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zuerst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 g A. S. gelöst. Die zuletzt genannte Lösung wird mit dem Rest der erstgenannten Lösung vereinigt und mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l einer 70%-igen Sorbitlösung versetzt. 40 g Natrium-Saccharin werden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztgenannte Lösung wird mit der vorhergenannten Lösung vereinigt und mit Wasser q.s. auf 20 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur oralen Verwendung mit 5 mg A. S. pro Teelöffelvoll (5 ml) erhält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behältnisse abgefüllt.
    • Beispiel D.3: FILMTABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 g A. S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und dann mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser angefeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugefügt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10,000 Tabletten zu je 10 mg Aktivsubstanz erhält.
    • Überziehen
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose und 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol. 10 g Polyethylenglykol werden aufgeschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die zuvorgenannte Lösung wird mit der zuletztgenannten versetzt, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einem Dragierapparat überzogen.
    • Beispiel D.4: INJEKTIONSLÖSUNG
  • 1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in ungefähr 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 50ºC versetzt man unter Rühren mit 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g A. S. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung von 4 mg/ml A. S. erhielt. Die Lösung wurde steril filtriert und in sterile Behältnisse abgefüllt.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel
bzw. ihre N-Oxidform, ihr pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder ihre stereochemisch isomere Form, worin
n 0, 1 oder 2 darstellt,
m 1 oder 2 darstellt, unter der Voraussetzung, daß, wenn m 2 ist, n 1 ist,
p 1 oder 2 darstellt,
=Q =O oder =NR³ darstellt,
X eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S-, -NR³- darstellt,
R¹ Ar¹, Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Di(Ar¹)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt, wobei jede C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Oxo oder einen ketalisierten Oxosubstituenten der Formel -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- substituiert ist,
Ar², Ar²C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Het¹ oder Het¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt,
L Wasserstoff, Ar³, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Ar³, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy und Het² substituiert ist, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Ar³C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Di(Ar³)C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder einen Rest der Formel
oder
darstellt,
wobei
q jeweils unabhängig voneinander 2, 3 oder 4 darstellt,
r jeweils 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellt,
Y¹ jeweils unabhängig voneinander eine kovalente Bindung, -O- oder NR³ darstellt,
Y² eine kovalente Bindung, C&sub1;&submin;&sub4;Alkandiyl oder C&sub1;&submin;&sub4;AlkylNR³- darstellt,
-A=B- jeweils unabhängig voneinander einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-, -N =CH- oder -CH=N- darstellt,
R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar² oder Ar²C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt,
R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Ar³ darstellt,
R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl oder Indolyl darstellt,
R&sup7; Ar³, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, das durch Ar³ substituiert ist, Oxazolyl, Oxazolyl, das durch Halogen oder durch C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Thiazolyl, Thiazolyl, das durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Imidazolyl, Imidazolyl, das durch Ar³, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Halogen substituiert ist, Indolinyl, Indolinyl, das durch C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl substituiert ist, 2,3,4-Trihydrochinolinyl, Pyrrolidinyl oder Furanyl darstellt,
R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl oder einen Rest der Formel
-Alk-R¹¹ (b-1) oder
-Alk-Z-R¹² (b-2) darstellt,
in der Alk C&sub1;&submin;&sub6;Alkandiyl darstellt,
Z einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR³- darstellt,
R¹¹ Phenyl, Phenyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, Furanyl, Furanyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Thienyl, Thienyl, das durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Oxazolyl, Oxazolyl, das durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- Substituenten substituiert ist, Thiazolyl, Thiazolyl, das durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- Substituenten substituiert ist, Pyridinyl, oder Pyridinyl, das durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- Substituenten substituiert ist, darstellt,
R¹² C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, das durch Hydroxy, Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxycarbonyl substituiert ist, darstellt,
Ar¹ Phenyl, Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 unabhängige Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Cyan, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy oder Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy substituiert ist, darstellt,
Ar² Naphthalenyl, Phenyl, Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 unabhängige Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyan, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl)aminocarbonyl substituiert ist, darstellt,
Ar³ Phenyl oder Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen- C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, darstellt,
Het¹ einen monozyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bizyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl darstellt, wobei jeder monozyklische und bizyklische Heterozyklus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder Mono-, Di- oder Tri(halogen)methyl substituiert sein kann, und
Het² einen Heterozyklus aus der Gruppe 1,4-Dihydro-5- oxo-tetrazol-1-yl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Oxazolyl oder Imidazolyl darstellt, wobei jeder dieser Heterozyklen durch 1 oder gegebenenfalls 2 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl und Ar³ substituiert sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der L Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Ar³, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkenyl oder einen Rest der Formel (a-1), (a-2), (a-4) oder (a-5) darstellt, in dem
R&sup7; Ar³ Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Di(Ar³)C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;Cycloalkyl, das durch Ar³ substituiert ist, Oxazolyl, Oxazolyl, das durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Thiazolyl, Thiazolyl, das durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl substituiert ist, Imidazolyl, Imidazolyl, das durch Ar³, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Ar³C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Halogen substituiert ist, Pyrrolidinyl oder Furanyl darstellt,
Ar³ Phenyl oder Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy substituiert ist, darstellt, Het¹ einen monozyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bizyklischen Heterozyklus aus der Gruppe Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl darstellt, wobei jeder monozyklische und bizyklische Heterozyklus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder Mono-, Di- oder Tri (halogen) methyl substituiert sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ Ar¹C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt, R² Phenyl, das durch 2 Substituenten aus der Gruppe Methyl und Trifluormethyl substituiert ist, darstellt, X eine kovalente Bindung darstellt und =Q =O darstellt.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n und m 1 darstellen und p 1 oder 2 darstellt.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ Phenylmethyl darstellt, R² Phenyl, das durch 2 Substituenten aus der Gruppe Methyl oder Trifluormethyl substituiert ist, darstellt, n, m und p 1 darstellen, X eine kovalente Bindung darstellt und =Q =O darstellt.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin L einen Rest der Formel (a-2) darstellt, in dem R&sup4; Wasserstoff oder Phenyl darstellt, r 0 oder 1 darstellt, Y¹ eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- darstellt, R&sup7; Pyrrolidinyl, Furanyl, 1- Phenylcyclohexanyl, Diphenylmethyl oder auch Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 unabhängige Substituenten aus der Gruppe Methyl, Methoxy oder Chlor substituiert ist, darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, worin die Verbindung in der trans-Konfiguration vorliegt.
8. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, worin die Verbindung in der cis-Konfiguration vorliegt.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin L Wasserstoff darstellt.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um
4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoesäurechlorid]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid;
4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-N-(1-phenylcyclohexyl)-1- piperazinacetamid;
1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4- [4-[&alpha;-(1-pyrrolidinylcarbonyl)benzyl]-1- piperazinyl]piperidin;
1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[1-[(2-methyl- 5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1- piperazinyl]-2-(phenylmethyl)piperidin;
4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(4- trifluormethylphenyl)methyl-4-piperidinyl]-N-(2,6- dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid;
4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4- dichlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6- dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid handelt.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei es sich bei der Verbindung um
(+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid;
(-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyi)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid;oder
(+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1- piperazinacetamid, (L)-Äpfelsäure (1 : 1) handelt.
12. Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Wirkstoff.
13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den pharmazeutisch unbedenklichen Träger xnnig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 mischt.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Zwischenprodukt der Formel (III) in der L und p wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II)
in der R¹, R², X, Q, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Komplexbildners reduktiv N-alkyliert,
b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in der R², X und Q wie in Anspruch 1 definiert sind und W¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V)
in der R¹, L, n, m und p wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt,
c) ein Piperazinderivat der Formel (VII), in der p wie in Anspruch 1 definiert ist und P¹ eine Schutzgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II)
in der R¹, R², X, Q, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Komplexbildners reduktiv N-alkyliert, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-c) erhält,
d) ein Piperazinderivat der Formel (VII), in der p wie in Anspruch 1 definiert ist und P¹ eine Schutzgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VIII),
in der R¹, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base reduktiv N- alkyliert, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (XI) erhält, das anschließend mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV),
in der W¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und X, Q und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (I-c) umgesetzt werden kann,
e) eine Verbindung der Formel (I-c) nach fachbekannten Entschützungstechniken entschützt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-b) erhält,
f) eine Verbindung der Formel (I-b) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI)
in der L' die gleiche Bedeutung wie für L in Anspruch 1 definiert hat, jedoch nicht Wasserstoff darstellt, und W² eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-a) erhält,
und gewünschtenfalls Verbindungen der Formel (I) nach fachbekannten Umwandlungsverfahren ineinander umwandelt und weiterhin gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandeln mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz umwandelt oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Base oder das Basenadditionssalz durch Behandeln mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls deren stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen herstellt.
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