CZ291794B6 - 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291794B6
CZ291794B6 CZ19981322A CZ132298A CZ291794B6 CZ 291794 B6 CZ291794 B6 CZ 291794B6 CZ 19981322 A CZ19981322 A CZ 19981322A CZ 132298 A CZ132298 A CZ 132298A CZ 291794 B6 CZ291794 B6 CZ 291794B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
formula
group
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
CZ19981322A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ132298A3 (cs
Inventor
Frans Eduard Janssens
François Maria Sommen
Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Joseph Elisabeth Leenaerts
Roosbroeck Yves Emiel Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8220780&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291794(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ132298A3 publication Critical patent/CZ132298A3/cs
Publication of CZ291794B6 publication Critical patent/CZ291794B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1-(1,2-Disubstituovan² piperidinyl)-4-substituovan deriv ty piperazinu vzorce I, jejich N-oxidov formy, jejich farmaceuticky p°ijateln adi n soli a jejich stereoizomern formy, kde n je 0, 1 nebo 2; m je 1 nebo 2, p°i em kdy m je 2 pak n je 1; p je 1 nebo 2; =Q je =O nebo =NR.sup.3.n.; X je kovalentn vazba nebo -O-, -S-, -NR.sup.3.n.-; R.sup.1.n. je Ar.sup.1.n., Ar.sup.1.n.C.sub.1-6.n.alkyl nebo di(Ar.sup.1.n.)C.sub.1-6.n.alkyl, kde ka d C.sub.1-6.n.alkylskupina je p° padn substituovan skupinou zahrnuj c hydroxy, C.sub.1-4.n.alkyloxy, oxo nebo ketalizovan² oxosubstituent; R.sup.2.n. je Ar.sup.2.n., Ar.sup.2.n.C.sub.1-6.n.alkyl, Het.sup.1.n. nebo Het.sup.1.n.C.sub.1-6.n.alkyl; R.sup.3.n. je vod k nebo C.sub.1-6.n.alkyl; L je vod k; Ar.sup.3.n.; C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkyl substituovan² 1 nebo 2 substituenty vybran²mi ze skupiny zahrnuj c hydroxy, C.sub.1-6.n.alkyloxy, Ar.sup.3.n., Ar.sup.3.n.C.sub.1-6.n.alkyloxy a Het.sup.2.n.; C.sub.3-6.n.alkenyl; Ar.sup.3.n.C.sub.3-6.n.alkenyl; di(Ar.sup.3.n.)C.sub.3-6.n.alkenyl nebo radik l vzorce (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) nebo (a-5); Ar.sup.1.n., Ar.sup.2.n. a Ar.sup.3.n. ka d² znamenaj fenyl nebo substituovan² fenyl; Het.sup.1.n. a Het.sup.2.n. ka d² znamenaj monocyklick² nebo bicyklick² heterocyklus; maj c antagonistick · inky v i substanci P; zp sob jejich p° pravy, farmaceutick kompozice, kter je obsahuj a tyto slou eniny pro pou it jako l iva.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká l-(l,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-substituovaných derivátů piperazinu majících antagonistickou účinnost vůči tachykininu, zejména majících antagonistickou účinnost vůči substanci P, a jejich přípravy; dále se vynález týká kompozic které je obsahují a rovněž jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Substance P je přirozeně se vyskytující neuropeptid skupiny tachykininu. Existují rozsáhlé studie z nichž vyplývá, že substance P a další tachykininy jsou zahrnuty v různých biologických procesech a mají proto svoji úlohu i v různých chorobách (Regoli a sp., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, str. 551-559, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides“). Vývoj antagonistů tachykininu dosud vedl k sérii peptidových sloučenin které lze pokládat za příliš metabolicky labilní pro použití ve formě farmaceuticky účinných složek (Longmoe J. a sp., DN&P 8(1), February 1995, str. 5-23, „Neurokinin Receptors“. Předložený vynález se týká nepeptidových antagonistů tachykininu, zejména nepeptidových antagonistů substance P, které obecně jsou metabolicky stabilnější a proto jsou více vhodné pro použití ve formě farmaceuticky účinných složek.
V oboru je známo několik nepeptidových antagonistů tachykininu. Například v EP 0 532 456-A publikovaném 17. března 1993 Ciba-Geigy Corp., jsou uvedeny 1-acylpiperidinové sloučeniny, zejména 2-aralkyl-l-aiylkarbonyl-4-piperidinaminové deriváty a jejich použití jako antagonistů substance P. V EP 0,655,442-A publikovaném 31. května 1995 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd., jsou uvedeny deriváty piperazinu vykazující antagonistickou účinnost vůči tachykinin.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od výše uvedených sloučenin vtom, že konstantně obsahují 4-substituovanou-(piperazinovou nebo homopiperazinovou)-skupinu v poloze 4 piperidinové nebo homopiperidinové skupiny nebo v poloze 3 pyrrolidinové skupiny, a svými výhodnými farmakologickými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce I
R1 ? tÝ R2-X-C-N )—N N-L ^(CH^ ^-(CHijp (I) jejich N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemicky izomemích forem, přičemž n znamená 0, 1 nebo 2;
m znamená 1 nebo 2 s výhradou, že jestliže m znamená 2 pak n znamená 1;
-1 CZ 291794 B6 p znamená 1 nebo 2;
=Q znamená =0 nebo =NR ;
X znamená kovalentní vazbu nebo bivalentní radikál vzorce -O-, -S-, -NR3-;
R1 znamená Ar1, A^Ci^alkyl nebo di/Ar^Ci-éalkyl, kde každá Ci^alkylskupina je případně substituovaná skupinou zahrnující hydroxy, C^alkoxy, oxo nebo ketalizovaný oxo substituent vzorec -O-CH2-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
R2 znamená Ar2, Ar2Cj_6alkyl, Het1 nebo HeťCj^alkyl;
R3 znamená vodík nebo Ci^alkyl;
L znamená vodík; Ar3; Ci^alkyl; C! 6alkyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, C^alkoxy, Ar3, Ar3C1_6alkoxy a Het2; C^alkenyl; Ar3C3^alkenyl; di(Ar3)C3_6alkenyl nebo radikál vzorce:
—(CHR4)q-NR5-C-R6 (a-1);
O ||
·—(CHR4)r—C-Y'-R7 (*•2);
R»
M);
r“ I
M);
(a-5):
kde každé q nezávisle znamená 2,3 nebo 4;
každé r znamená 0,1, 2, 3 nebo 4;
každé Y1 znamená kovalentní vazbu, Ci^alkandiyl nebo Ci^alkylNR3;
každé -A=B- nezávisle znamená bivalentní radikál vzorce -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N;
každé R4 nezávisle znamená vodík, Ci^alkyl, Ar2 nebo Ar2Cj_6alkyl;
R5 znamená vodík, C^alkyl nebo Ar3;
R6 znamená Ci_6alkyl, Ar3, Ar3Ci_6alkyl, di(Ar3) Ci^alkyl, Ar3C3_7cykloalkyl nebo indolyl;
R7 znamená Ar3; APc^alkyl; Ci_6alkyl; C3_7cykloalkyl; C3_7cykloalkyl substituovaný Ar3; oxazolyl; oxazolyl substituovaný halogenem nebo Ci_6alkylskupinou; thiazolyl; thiazolyl substituovaný halogenem nebo Ci^alkylskupinou; imidazolyl; imidazolyl substituovaný skupinou zahrnující Ar3, C^alkyl, Ar3Ci^alky 1 nebo halogen; indolinyl; indolinyl substituovaný Ci^alkylskupinou; 2,3,4-trihydrochinolinyl; pyrrolidinyl nebo fůranyl;
každé R8 nezávisle znamená vodík, Ci^alkyl, C3_7cykloalkyl nebo radikál vzorce:
-Alk-R11 (b-l)nebo
-Alk-Z-R12 (b-2);
kde Alk znamená Ci-galkyandiyl;
Z znamená bivalentní radikál vzorce -O-, -S- nebo -NR3;
Ru znamená fenyl; fenyl substituovaný 1 nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, C^alkyl nebo Ci_6alkyloxy; furanyl; fiiranyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci_6alkyl a hydroxyCi-ealkyl; thienyl; thienyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen aCi_6alkyl; oxazolyl; oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 C^alkylovými substituenty; thiazolyl; thiazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci^alkylovými substituenty; pyridinyl nebo pyridinyl substituovaný 1 nebo 2 C^alkylovými substituenty;
R12 znamená Ci_6alkyl nebo Ci_6alkyl substituovaný skupinou zahrnující hydroxy, karboxyl nebo Ci_6alkyloxykarbonyl;
Ar1 znamená fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, C^alkyl, halogenCí^alky 1, kyan, aminokarbonyl, Cj^alkyloxy nebo halogenCi_4alkyloxy;
Ar2 znamená naftalenyl; fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, kde každý nezávisle je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, kyan, nitro, amino, mono- nebo di(Ci_4alkyl)amino, Cwalkyl, halogenCí^alky 1, C^alkyloxy, halogenCi^alkyloxy, karboxyl, Ci^alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl a mono- nebo di(Ci^aalkyl)aminokarbonyl;
Ar3 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, nitro, aminokarbonyl, Ci^alkyl, halogenCi^alkyl nebo C^alkyloxy;
Heť znamená monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl; nebo bicyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující chinolinyl, chinoxalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzothiazolyl, benzizothiazolyl, benzofúranyl a benzothienyl, kde každý monocyklický a bicyklický heterocyklus může být případně substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci^alkyl nebo mono-, di- nebo tri (halogen)methyl; a
Het2 znamená heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující l,4-dihydro-5-oxo-tetrazol-l-yl, imidazo[l,2-a]-pyridinyl, oxazolyl nebo imidazolyl; každý z uvedených heterocyklů může být substituován 1, nebo kde je to možné 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující C^alkyl a Ar3.
-3CZ 291794 B6
Heterocykly v definici Het1 jsou výhodně připojeny ke zbytku molekuly tj. X, -(=Q)- nebo Ci_6alkylu atomem uhlíku.
V předcházejících definicích i v dalším textu znamená výraz halogen generický název pro fluor, chlor, brom a jod; výraz C2^alkyl znamená nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku jako je například ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobně; výraz Cj^alkyl zahrnuje C2^alkyl a methyl; Ci_5alkyl zahrnuje Cí^alky 1 a vyšší homology mající 5 atomů uhlíku jako je například pentyl, 2-methylbutyl a podobně; Ci_6alkyl zahrnuje C^salkyl a vyšší homology mající 6 atomů uhlíku jako je například hexyl, 2-methylpentyl a podobně; výraz Ci^alkandiyl znamení divalentní nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobně; Ci-ealkandiyl zahrnuje Ci^alkandiyl a vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku jako je například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a podobně; výraz C3_6alkenyl znamená uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím jednu dvojnou vazbu a mající 3 až 6 atomů uhlíku jako je například 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2butenyl, 3-hexenyl a podobně; výhodně je atom uhlíku uvedené C3_6alkenylové skupiny, který je připojen k atomu dusíku piperazinu nebo homopiperazinu nasycený.
V předcházejících definicích i v dalším textu znamená výraz halogenCi^alkyl mono- nebo polyhalogensubstituovaný Cnalkyl, zejména CMalkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zvláště však znamená difluor- nebo trifluormethylskupinu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli uvedené výše zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinou, které lze připravit se sloučeninami vzorce (I). Uvedené soli se výhodně připraví zpracováním bazické formy sloučenin vzorce I s příslušnými kyselinami jako jsou například anorganické kyseliny jako jsou halogenvodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, p-aminosalicylová, pamová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli uvedené výše zahrnují také terapeuticky účinné netoxické báze, zejména formy adičních solí s kovem nebo aminem, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit. Uvedené soli lze výhodně připravit zpracováním sloučenin vzorce (I) obsahujících kyselé atomy vodíku s vhodnými organickými a anorganickými bázemi jako jsou například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin například soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobně, soli s organickými bázemi, například benzathinem, N-methyl-Gglukaminem, hydrabaminem, a soli s aminokyselinami jako je například arginin, lysin a podobně.
Obráceně lze uvedené solné formy převést zpracováním s vhodnou bází nebo kyselinou do formy volné kyseliny nebo báze.
Výraz adiční sůl použitý výše také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny vzorce I rovněž jako jejich soli schopné vytvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
Pro účely izolace a přečištění je také možné použít farmaceuticky nepřijatelné soli. Pouze farmaceuticky přijatelné, netoxické soli se však používají terapeuticky, a tyto soli jsou proto výhodné.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“ použitý výše znamená všechny možné izomemí akonformační formy, které sloučenina vzorce I může mít. Pokud není uvedeno jinak, nebo označeno jinak, chemický význam sloučenin znamená směs, zejména racemickou směs všech možných stereochemických a konformačních izomemích forem, kde uvedené směsi obsahují
-4CZ 291794 B6 všechny diastereomery, enantiomery a/nebo konformery základní molekulové struktury. Zejména stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci; substituenty na divalentních cyklických nasycených radikálech mohou mít buď cis nebo trans konfiguraci; radikály >C=NR3 a C3_6alkenylové radikály mohou mít E nebo Z konfiguraci. Sloučeniny vzorce I mají nejméně dvě stereogenní centra; u sloučenin, u kterých je aktuální stereochemická konfigurace známá, lze použít stereoznačení R* a S* v souladu s Chemical Abstracts Rules (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 Edition, Vol. ΙΠ, kapitola 20). V případech, kdy sloučeniny vzorce I se rozdělí ve své racemické cis izomery a racemické trans izomery nebo v případech, kdy racemické cis izomery nebo racemické trans izomery se rozdělí na své čisté enantiomemí formy, tak stereochemická izomemí forma, která se izoluje jako první se označuje „A“ a druhá jako „B“. Všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I, jak v čisté formě, tak jejich směsi, jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Některé sloučeniny vzorce I mohou také existovat ve své tautomemí formě. Tyto formy, přestože nejsou ve výše uvedeném vzorci explicitně znázorněny, jsou rovněž zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Například sloučeniny vzorce I ve kteiých R5 znamená vodík nebo radikál a-2 nebo a-3, kde Y1 znamená -NH-, nebo radikál vzorce a-5, kde R3 znamená vodík, mohou existovat ve svých odpovídajících tautomemích formách. Také sloučeniny vzorce I, ve kterých X znamená -NH- a =Q znamená =0, mohou existovat ve svých odpovídajících tautomemích formách.
Výraz ,,Ν-oxidové“ formy sloučenin vzorce I zahrnuje sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo několik atomů dusíku je oxidováno na tak zvaný N-oxid, a zejména znamená ty N-oxidy, kde je oxidován jeden nebo více piperazinových dusíků.
Výraz „sloučeniny vzorce I“, kdykoli bude dále použit, zahrnuje rovněž jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereochemicky izomemí formy.
Zvláštní skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých L znamená vodík; Ci_6alkyl; Ci^alkyl substituovaný hydroxyskupinou; C3_6alkenyl; Ar3; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3) Ci_ealkyl; Ar3C3_«alkenyl; di(Ar3) Cj^alkenyl; nebo radikál vzorce a-1, a-2, a-4 nebo a-5, kde
R7 znamená Ar3; Ar3Ci_éalkyl; di(Ar3)C]_6alkyl; Ci-ealkyl; C^cykloalkyl; C3_7cykloalkyl substituovaný Ar3; oxazolyl; oxazolyl substituovaný halogenem nebo Ci^alky 1skupinou; thiazolyl; thiazolyl substituovaný halogenem nebo Ci-ealkylskupinou; imidazolyl; imidazolyl substituovaný skupinou zahrnující Ar3, Ci^alkyl, Ar3, Ci_6alkyl, Ar3Ci_6alkyl nebo halogen; pyrrolidinyl nebo fůranyl;
Ar3 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, aminokarbonyl, Ci_ealkyl, halogenCi^alkyl nebo Ci-ealkoxy;
Het1 znamená monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, a pyridazinyl; nebo bicyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující chinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzothiazolyl, benzoizothiazolyl, benzofuranyl a benzothienyl; přičemž každý monocyklický a bicyklický heterocyklus může být případně substituován na atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci^alky 1, mono- nebo di- nebo tri(halogen)methyl.
-5CZ 291794 B6
První skupinu sloučenin zasluhujících pozornost tvoří ty sloučeniny vzorce I, které splňují jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 znamená A/C^alkyl; nebo
b) R2 znamená Ar2, Ar2Ci^alkyl nebo Het1; zvláště fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, amino, C^alkyl, halogenC^alkyl, CMalkoxy a C1_4alkoxykarbonyl a zejména fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methyl a trifluormethyl; nebo
c) n znamená 0 nebo 1, zejména 1; nebo
d) m znamená 1; nebo
e) p znamená 1 nebo 2, zejména znamená 1; nebo
f) =Q znamená =0; nebo
g) X znamená kovalentní vazbu, -O- nebo NR3, zejména znamená kovalentní vazbu.
Druhou skupinu sloučenin zasluhujících pozornost tvoří ty sloučeniny vzorce I, ve kterých L znamená vodík, Ar3; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; Ar3C3^alkenyl; Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou; nebo radikál vzorce a-2, ve kterém
R6 znamená vodík nebo Ar2;
r znamená 0 nebo 1;
Y1 znamená kovalentní vazbu, -O- nebo NR3; a
R7 znamená Ar3, C3_7cykloalkyl substituovaný skupinou zahrnující Ar3, di(Ar3)methyl, pyrrolidinyl nebo furanyl; nebo radikál vzorce a—4, ve kterém
Y2 znamená kovalentní vazbu nebo methylenovou skupinu;
-A=B- znamená -CH=CH- nebo N=CH; a
R8 znamená vodík, radikál vzorce (b—1), ve kterém R11 znamená methylskupinou substituovaný oxazolyl, nebo radikál vzorce (b-2), ve kterém Z znamená -O- a R12 znamená C^alkyl; nebo radikál vzorec a-5, ve kterém
R4 znamená vodík;
q znamená 2; a
R3 znamená vodík.
-6CZ 291794 B6
Třetí skupinu sloučenin zasluhujících pozornost tvoří ty sloučeniny vzorce I, ve kterých q znamená 2 nebo 4;
-A=B- znamená CH=CH- nebo -N=CH~;
R4 znamená vodík nebo Ar2;
R5 znamená vodík;
R6 znamená Ci^alkyl nebo Ar3;
R7 znamená Ar3; di(Ar3)Ci_6alkyl; C^alkyl; C3_7cykloalkyl substituovaný Ar3; thiazolyl; imidazolyl substituovaný skupinou zahrnující C^alkyl nebo Ar3Ci_6alkyl; indolinyl; indolinyl substituovaný C^alkylskupinou; 2,3,4-trihydrochinolinyl; pyrrolidinyl nebo furanyl;
Z znamená -O-;
R11 znamená fenyl substituovaný halogenem; oxazolyl substituovaný Ci^alkylskupinou; nebo
R12 znamená Ci^alkyl.
Zvláštní význam mají ty sloučeniny vzorce I, ve kterých n a m znamenají 1 a p znamená 1 nebo 2.
Zvláštní skupinu tvoří sloučeniny vzorce I, ve kterých
R1 znamená fenylmethyl;
R2 znamená fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methyl a trifluormethyl;
n, m a p znamenají 1;
X znamená kovalentní vazbu; a
Q znamená =0.
Zvláštní skupinu tvoří také ty sloučeniny vzorce I, kde L znamená radikál vzorec a-2 ve kterém
R4 znamená vodík nebo fenyl;
r znamená 0 nebo 1;
Y1 znamená kovalentní vazbu, -O- nebo -NH-;
R7 znamená pyrrolidinyl; furanyl; 1-fenylcyklohexanyl; nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty z nichž každý je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující methyl, methoxy nebo chlor.
Výhodné sloučeniny jsou ty jednotlivé sloučeniny, které mají trans konfiguraci.
Další výhodné sloučeniny jsou ty jednotlivé sloučeniny, které mají cis konfiguraci.
-7CZ 291794 B6
Ještě jiné výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých
R1 znamená fenylmethyl;
R2 znamená fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methyl a trifluormethyl;
n, m a p znamenají 1;
X znamená kovalentní vazbu;
=Q znamená =0;
L znamená radikál vzorce (a-2), ve kterém
R4 znamená vodík;
r znamená 1;
Y1 znamená -NH-; a
R7 znamená fenyl substituovaný 2 methylovými substituenty.
Nejvýhodnější z těchto sloučenin jsou sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:
4-[l[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)1 -piperazin-acetamid;
4-[ 1 [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-( 1-fenylcyklohexyl)1-piperazin-acetamid;
[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-[4—[a-(l-pyrrolidinylkarbonyl)benzyl]-lpiperazinyljpiperidin;
1- [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[l-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-lH-benzimidazol-
2- yl]-l-piperazinyl]-2(fenylmethyl)piperidin;
4-[ 1 [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid;
4-[l[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazmacetamid; a jejich N-oxidy, stereoizomemí formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Zvláště významné stereoizomemí formy jsou:
(+)-(B)-trans-4-[ 1 [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid; a (-)-(B)-cis-4-[l[3,5-bis(trifluonnethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, zejména s kyselinou (L) jablečnou.
-8CZ 291794 B6
Sloučeniny vzorce I lze připravit redukční N-alkylací meziproduktu vzorce ΙΠ s meziproduktem vzorec Π. Uvedená redukční alkylace se může provést v rozpouštědle vůči reakci inertním jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směs a v přítomnosti vhodného redukčního činidla jako je například borhydrid, například borhydrid sodný, kyanborhydrid sodný nebo triacetoxyborhydrid. V případě použití borhydridu jako redukčního činidla může být výhodné použití komplexotvomého činidla jako je například izopropylat titanu IV jak je uvedeno v J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Z použití uvedeného komplexotvomého činidla může také vyplynout zlepšený poměr cis/trans ve prospěch trans izomeru. Také může být výhodné použít jako redukčního činidla vodíku s vhodným katalyzátorem jako je například palladium na uhlíku nebo platina na uhlíku. V případě použití vodíku jako redukčního činidla může být výhodný přídavek dehydratačního činidla jako je terc.butoxid hlinitý k reakční směsi. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci určitých funkčních skupin reagujících sloučenin a produktů reakce, může také být výhodné přidat k reakční směsi vhodný katalyzátorový jed například thiofen nebo chinolin-síru. Reakční lychlost lze zvýšit mícháním a případně zvýšenými teplotami a/nebo tlakem.
R1 í? VíCHjJn, R2-X-C-N )=O V(CH2)n
H-N N—L V(Clýp redukční
N-alkylace (Π) (HQ
V této a v následujících přípravách lze reakční produkty z reakčního prostředí izolovat a je-li to nutné, dále přečistit způsoby obecně známými v oboru jako je například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.
Sloučeniny vzorce I lze také připravit reakcí meziproduktu vzorce IV, ve kterém W1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako například halogen, například chlor nebo brom, nebo odštěpitelnou skupinu je sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxy- nebo benzensulfonyloxyskupina, s meziproduktem vzorce V. Reakci lze provést v rozpouštědle vůči reakci inertním, jako například v chlorovaném uhlovodíku například dichlormethanu, v alkoholu například ethanolu nebo v ketonu například izobutylketonu, a v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin. Mícháním lze zvýšit reakční rychlost. Reakce se může výhodně provést při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
R* í? >(CH2)ro ,---y baze R2„x„c_wl + H-N )—N N—L ·—--- (0 V(CH2)n (IV) (V)
Sloučeniny vzorce I lze vzájemně převádět následujícími v oboru známými transformacemi. Zejména sloučeniny vzorce I, ve kterých L má jiný význam než vodík, a uvedené L je znázorněno jako L' a uvedené sloučeniny jsou znázorněny vzorcem I-a, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce I, ve které L znamená vodík a tyto sloučeniny jsou znázorněny vzorcem I-b, s meziproduktem vzorce VI, ve kterém W2 je vhodná odštěpitelná skupina jako je například halogen, například chlor nebo brom, nebo odštěpitelnou skupinou je sulfonyloxyskupina,
-9CZ 291794 B6 například methansulfonyloxy- nebo benzensulfonyloxyskupina, za podmínek reakce podobných pro reakci mezi meziprodukty vzorců IV a V.
R1 {? yCCHaJn, f---K
R2-X-C-N )—N N-H + L‘-W2 V(CHz)n V(CH^)P
(U) (I-b) (VI)
Sloučeniny vzorce I-b lze připravit redukční N-alkylací derivátu piperazinu vzorce VII, ve kterém P1 znamená chránící skupinu například benzyl s meziproduktem vzorce Π. Uvedenou reakci lze provést podobným způsobem, jaký je popsán výše pro redukční N-alkylaci s použitím meziproduktů Π a ΙΠ. Z takto vzniklé sloučeniny vzorce I-c lze pak odstranit chránící skupinu způsoby známými voboru.V závislosti na podstatě chránící skupiny P1, mohou sloučeniny vzorce I-c být částí skupiny sloučenin vzorce I.
(I<)
Alternativně, sloučeniny vzorce I-b lze připravit nejprve redukční N-alkylací derivátu piperazinu vzorce VII, ve kterém P1 znamená chránící skupinu jako je například halogen, s meziproduktem vzorce VHI za použití stejného postupu, jaký je popsán výše pro redukční N-alkylaci s meziprodukty Π a ΙΠ. Takto vzniklý meziprodukt XI pak může reagovat s meziproduktem vzorce IV 15 v inertním rozpouštědle vůči reakci a případně v přítomnosti vhodné báze jako je například triethylamin, za tvorby sloučeniny I-c ze které lze odstranit chránící skupinu způsoby v oboru známými.
-10CZ 291794 B6
Sloučeniny vzorce I-b se považují za vhodné pro syntézu dalších sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce I lze rovněž převést na odpovídající N-oxidové formy pomocí v oboru známých způsobů pro konverzi trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedenou N-oxidační reakci lze obecné provést reakcí výchozí složky vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné organické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny jako je například benzenkarboperoxokyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxokyselina například 3-chlorbenzenkarboperoxokyselina, peroxoalkanová kyselina například kyselina peroxooctová, alkylhydrogenperoxidy například terc.butylhydrogenperoxid. Vhodná rozpouštědla zahrnují například vodu, nižší alkanoly například ethanol a podobně, uhlovodíky například toluen, ketony například
2-butanon, halogenované uhlovodíky například dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí složky a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou obchodně dostupné, nebo je lze připravit reakčními způsoby obecně v oboru známými. Například meziprodukty vzorců ΙΠ, IV a VI lze připravit způsoby známými v oboru.
Meziprodukty vzorce II lze připravit kondenzací meziproduktu vzorce IV s meziproduktem vzorce Vm způsobem analogickým způsobu uvedenému v EP-0 532 456-A.
2 ? . R2—X—C-W R1 4 H-N }=O báze • (Π)
(IV) (VID)
Rovněž příprava meziproduktů vzorce VIH je popsána v EP-0 532 456-A. Nicméně meziprodukty vzorce VÉI, ve kterých R1 znamená případně substituovaný APCi^alkyl nebo difAr^Ci-éalkyl, a kde uvedený R1 je znázorněn jako -CH(Rla)2 a uvedené meziprodukty jsou znázorněny vzorcem VHI-a, lze také připravit způsobem znázorněným na schématu 1.
-11 CZ 291794 B6 ^CíR^h
Schéma 1 (RuhOO
Cj-talkyl-O-C
O
-v x J , Mchao(X) (VHI-a) (K-a) deprotekce qH(Ru)2 (K«D | cyklisace (K-c)
Podle schématu 1 lze připravit meziprodukty vzorce ΓΧ-b reakcí meziproduktu vzorce EX-a s aldehydem nebo ketonem vzorce X. Ci-^alkylkarbamatovou skupinu meziproduktů vzorce EX-b lze převést na kondenzovaný oxazolon, který se pak dále redukuje na meziprodukt vzorce IX-d. Z uvedeného meziproduktu EX-d pak lze odstranit chránící skupinu a tak získat meziprodukt vzorce νΐΠ-a. Následně se meziprodukty vzorce VHI-a mohou nechat reagovat s meziproduktem IV pro přípravu meziproduktů vzorce Π, ve kterých R1 je definován jako -CH(Rla)2 a uvedené meziprodukty jsou znázorněny vzorcem Π-a.
Uvedené meziprodukty vzorce Π-a lze také připravit tak, že nejprve reaguje meziprodukt IX-d s meziproduktem IV za přítomnosti vhodné báze a vzniká meziprodukt vzorce ΧΠ, z kterého může být následně odstraněna chránící skupina. Tyto reakce a reakce uvedené ve schématu 1 lze provést obvyklými způsoby obecně v oboru známými.
CH(R,a)2 CH(Ruh <ji ^(CH^ o baze ? MCHaUO.
R2-X-C-W1 + H-N X | ----- R2-X-C-N K V(CH2)n CH MCHá, θ (IV) (IX-d) (ΧΠ) CH(Ru)2
R2-X-C-N X-0 V(CHA.
(Π-a)
Meziprodukty vzorce V lze vhodně připravit reakcí meziproduktu vzorce VIH-l, což je chráněný meziprodukt vzorce VIH s chránící skupinou P2 jako je například Ci^alkoxykarbonylskupina, s meziproduktem vzorce ΙΠ způsobem výše popsaným pro redukční N-alkylaci s následným odstraněním chránící skupiny z takto vytvořeného meziproduktu.
- 12CZ 291794 B6
(Vm-1) redukční deprotekce n~~\ N-alkylace H-N N—L ----- — HV(CH2)p (W) (V)
Zvláště meziprodukty vzorce V, ve kterých R1 znamená -CH(Rla)2 a uvedené meziprodukty jsou znázorněny vzorcem V-a, lze připravit způsobem znázorněným na schématu 2.
Schéma 2
C(Ru)2 j C(RIa)2 <?' 9 S-(C
C-N X ] i v(Ch£?o·^ (IX<) (CH^ Č—N >=O S V(CH2)n (IX-e)
H-N N—L on)
CH(R,a)2 híCH^ /
H-N )—NN—L V(CH2)n V(CH^)p redukce ? VíCHjJm /
C—N )—NN—L
O Ý-(CH2)p (V-a)
Ketalizovaný meziprodukt vzorce IX-c lze převést na odpovídající keton vzorce IX-e, který lze podrobit redukční aminaci derivátem piperazinu nebo homopiperazinu vzorce ΠΙ. Takto získaný meziprodukt lze pak redukovat vhodným redukčním činidlem za tvorby meziproduktu vzorce V-a.
Stereochemicky čisté izomerní formy sloučenin vzorce I lze získat aplikací postupů v oboru dobře známých. Diastereomery lze rozdělit fyzikálními způsoby jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, například roztřepávání, kapalinová chromatografie a podobně.
Obecně jsou sloučeniny vzorce I připravené výše uvedenými způsoby racemické směsi enantiomerů, které lze oddělit od sebe následujícími v oboru známými způsoby. Racemické sloučeniny vzorce I, které jsou dostatečně bazické nebo kyselé lze převést na své odpovídající diastereomemí solné formy reakcí s vhodnou chirální kyselinou, popřípadě chirální bází. Uvedené diastereomemí soli se potom rozdělí, například selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery se z nich uvolní zásadou nebo kyselinou. Alternativní způsob separace enantiomemích forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografií zejména kapalinovou chromatografií s použitím chirální pevné fáze. Uvedené stereochemicky čisté izomerní formy lze také odvodit z odpovídajících stereochemicky čistých, izomemích forem příslušných výchozích složek za předpokladu, že průběh reakce je stereospecifický. Jestliže je třeba připravit specifický stereoizomer, je výhodné jej syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Při těchto způsobech se výhodně používají enantiomemě čisté výchozí složky.
-13CZ 291794 B6
Sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti tím, že interagují sreceptory tachykininu a antagonizují účinky vyvolané tachykininem, zejména účinky vyvolané substancí P a to jak in vivo tak in vitro, a proto jsou vhodné pro léčení chorob zprostředkovaných tachykininem a zejména chorob vyvolaných substancí P.
Tachykininy, označované také jako neurokininy jsou skupinou peptidů mezi které lze zahrnout substanci P (SP), neurokinin A (NKA), neurokinin Β (NKB) a neuropeptid K (NPK). Přirozeně se vyskytují u savců včetně člověka, a šíří se centrálním periferním nervovým systémem, kde působí jako neurotransmitéry a neuromodulátory. Jejich účinky jsou zprostředkovány několika podtypy receptorů jako jsou například receptoiy NKj, NK2 a NK3. Substance P vykazuje nejvyšší afinitu vůči receptorům NKi, zatímco NKA se přednostně váže na receptoiy NK2 a NKB se přednostně váže na receptory NK3. Nicméně selektivita těchto tachykininů je poměrně nízká a za fyziologických podmínek účinek kteréhokoli z těchto tachykininů může být zprostředkován aktivací více než jednoho typu receptoru.
Substance P a další neurokininy jsou zahrnuty v různých biologických účincích jako je přenos bolesti (reakce na bolestivé podněty), neurogenní zánět, kontrakce hladkého svalstva, extravazace plazmového proteinu, vasodilatace, sekrece, degranulace žímých buněk, a rovněž aktivace imunitního systému. O mnoho chorobách se soudí, že mají původ v aktivaci receptorů neurokininu, zejména receptoru NKi, vyvolávající nadměrné uvolňování substance P a dalších neurokininů zejména v buňkách jako jsou buňky v neuronovém svazku gastrointestinálního traktu, nemyelinisované primární senzorické aferentní neurony, sympatiocké a parasympatické neurony a neneuronální typy buněk (DN&P 8(1), únor 1995, str. 5-23, „Neurokinin Receptors“, autorů Longmore J. a sp., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, str. 551-559, „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides“ autorů Regoli a sp.).
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory účinků zprostředkovaných neurokininem, zejména účinků zprostředkovaných přes receptor NKi a lze je tedy pokládat za antagonisty tachykininů, zejména antagonisty substance P jak vyplývá z in vitro antagonismu vůči substancí P indukované relaxaci na koronárních arteriích prasete, který je popsán dále. Vazebnou afinitu uvedených sloučenin na lidské receptory neurokininu, receptory neurokininu morčete a hlodavce (Gerbillinae) lze stanovit in vitro v receptorovém testu vazby za použití 3H-substance P jako radioligandu. Předmětné sloučeniny také vykazují antagonistický účinek vůči substanci P in vivo jak lze zjistit z antagonistického účinku na substancí P vyvolanou plazmovou extavazaci u morčat nebo z antagonistického účinku na léčivem vyvolaný dávivý účinek u fretek (Watson a sp., Br. J. Pharmacol., 115, 84—94,1995).
Z hlediska svých schopností antagonizovat účinky tachykininů blokací receptorů tachykininů, a zejména z hlediska antagonistických účinků vůči substanci P blokací NKi receptoru, jsou uvedené sloučeniny vhodné k profylaxi a k terapeutickému léčení chorob zprostředkovaných tachykininem jako j sou například
- bolest, zejména traumatická bolest jako je pooperativní bolest; traumatická avulsní bolest brachiálního plexu; chronická bolest jako bolest vyvolaná artritidou která se vyskytuje u osteorevmatoidní artritidy nebo psoriatické artritidy; neuropatická bolest jako je postherpetická neuralgie, neuralgie trigeminu, segmentálm nebo interkostální neuralgie, fibromyalgie, kausalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatie, chemoterapeuticky vyvolaná neuropatie, neuropatie vztažená kAIDS, okcipitální neuralgie, genikulámí neuralgie, glosofaryngeální neuralgie, reflexní sympatická dystrofie, fantomická limbární bolest; různé formy bolení hlavy jako je migréna, akutní nebo chronické tenzní bolesti hlavy, temporomandibulámí bolest, bolest maxilámího sinu, složená bolest; odontalgie; bolest rakovinového původu; bolest viscerálního původu; gastrointestinální bolest; bolest ze zachycení nervu; bolest z následků sportu; dysmenorrhoea; menstruační bolest; meningitida; arachnoiditida; muskuloskeletální
-14CZ 291794 B6 bolest; bolest dolní části zad například spinální stenosa; vyhřeznutí ploténky; ischias; angína; ankylosní spondylitida, dna, popáleniny; bolest jizvy; svědění; a bolest vztažená k thalamu jako je thalamická bolest po mrtvici;
- respirační a zánětlivé choroby, zejména záněty při astma, chřipce, chronické bronchitidě a revmatoidní artritida; zánětlivé choroby gastrointestinálního traktu jako je Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, zánětlivá střevní choroba, a poškození vyvolaná nesteroidními protizánětlivými léčivy; zánětlivé choroby kůže, jako jsou herpes a ekzém; zánětlivé choroby měchýře jako je cystitida a nutkavá inkontinence; a oční a dentální záněty;
- zvracení, tj. nauzea, zvedání žaludku, vrhnutí, zahrnující akutní zvracení, opožděné zvracení a anticipující zvracení, kde není důležité čím je zvracení vyvoláno, přičemž zvracení může být vyvoláno chemoterapeutickými léčivy proti rakovině jako jsou alkylační prostředky jako je například cyklofosfamid, karmustin, lomustin a chlorambucil; cytotoxická antibiotika, například daktinomycin, doxorubicin, mitomycin-C a bleomycin; antimetabolity, například cytarabin, methotrexat a 5-fluorouracyl; vincaalkaloidy, například etoposid, vinblastin a vinkristin; a další jako je cisplatina, dakarbazin, prokarbazin a hydroxymočovina; a jejich kombinace; nemocí z ozáření; radiační terapií, například ozařování hrudníku nebo břicha, které se provádí při léčení rakoviny; jedy; toxiny jako jsou toxiny pocházející z metabolických chorob nebo infekčních chorob například gastritidy, nebo se uvolňují v průběhu bakteriálních nebo virových infekcí gastrointestinálního traktu; těhotenstvím; vestibulámími chorobami jako pohybovými nevolnostmi, závratí, pocity závratě a Manierovou chorobou; pooperační nevolností; gastrointestinální obstrukcí; sníženou gastrointestinální pohyblivostí; viscerální bolestí například infarktem myokardu nebo perotonitidou; migrénou; zvýšeným interkraniálním tlakem; sníženým interkraniálním tlakem (například při výškové nemoci); opiovými analgetiky jako je morfin; a refluxní chorobou gastroesofagu, kyselou indigescí, z nadmíry jídla nebo nápojů, překyselením žaludku, kyselým žaludkem, pálením žáhy/opakovaným zvracením, pálením žáhy jako je občasné pálení žáhy, noční pálení žáhy, pálení žáhy pojidle a dyspepsie;
- choroby centrální nervové soustavy, zejména psychosy jako je schizofrenie, mánie, demence nebo jiné kognitivní choroby, například Alzheimerova choroba; stavy úzkosti; demence spojená s AIDS; diabetická neuropatie; roztroušená sklerosa; deprese; Parkinsonova choroba; a závislost na léčivech nebo substancích a jejich zneužití;
- alergické choroby, zejména alergické choroby kůže jako je kopřivka, a alergické choroby dýchacích cest jako je rýma;
- gastrointestinální choroby jako je syndrom dráždivého střeva;
- kožní choroby jako je psoriasa, svědění a spáleniny sluncem;
- vasospastické choroby, jako je angina, vaskulámí bolest hlavy a Reynaudsova choroba;
- cerebrální ischemie, jako je cerebrální vasospasmus se subarachnoidní hemorhagií;
- mrtvice, epilepsie, trauma hlavy, trauma míchy a ischemické neuronální poškození;
- fibrosní a kolagenové choroby jako je sklerodermie a eosinofilní fascioliasa;
- choroby vztažené k nadměrné nebo potlačené imunitě jako je systemický lupus erythematodes;
-15 CZ 291794 B6
- revmatické choroby jako fibrozitida;
- neoplastická onemocnění;
- proliferace buněk; a
- kašel.
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodnou metabolickou stabilitu a vykazují dobrou orální dostupnost. Rovněž mají příznivý nástup a dobu trvání účinku. Sloučeniny vzorce I mají rovněž schopnost penetrovat centrální nervovou soustavou jak lze prokázat in vivo jejich inhibičním účinkem na změny chování vyvolané intracerebroventrikulámě aplikovanou substanci P hlodavcům (Gerbillinae).
Z hlediska použití sloučenin vzorce I je poskytnout způsob léčení teplokrevných živočichů včetně člověka, trpících chorobami zprostředkovanými tachykininem uvedenými výše, zejména bolesti, zvracení nebo astma. Uvedený způsob zahrnuje systemické podávání účinného množství sloučenin I antagonizující tachykinin, její Neoxidové formy, její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo její možné stereoizomemí formy, teplokrevným živočichům včetně člověka. Proto vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I jako léčiva, a zejména jako léčiva pro léčení bolesti, zvracení nebo astma.
Pro usnadnění podávání, lze uvedené sloučeniny zpracovat do různých farmaceutických forem za účelem jejich podávání. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství dané sloučeniny, případně její adiční soli spojí do formy dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být v rozmanitých formách v závislosti na druhu přípravku určeném k podávání. Tyto farmaceutické kompozice je žádoucí připravit vjednodávkových formách vhodných výhodně pro orální podání, nebo pro podání rektální, perkutánní nebo pro parenterální injekci. Například při přípravě těchto kompozic v orální dávkové formě, lze použít jakékoliv z obvyklých farmaceutických médií jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně pro přípravu suspenzí, sirupů tinktur a roztoků; v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet lze použít pevné nosiče jako jsou škroby, cukry, kaolin, kluzné látky, pojivá, látky usnadňující rozpad a podobně. Pro snadnost podávání jsou tablety a tobolky nejvýhodnější jednodávkovou formou, a v tomto případě se obvykle použijí pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních přípravků je nosičem sterilní voda, přinejmenším jeho velká část, ačkoliv mohou být zahrnuty i další složky například solubilizátory. Roztoky pro injekci lze například připravit s nosičem tvořeným solným roztokem, roztokem glukosy nebo směsí solného roztoku a roztoku glukosy. Lze rovněž připravit olejové roztoky pro injekci obsahující sloučeniny vzorce I s prodlouženým účinkem. Vhodné oleje pro tento účel zahrnují například arašídový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerylestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a jejich směsi a další oleje. Také lze připravit suspenze pro injekci, a v těchto případech se použijí vhodné tekuté nosiče, suspendační prostředky a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič obvykle obsahuje prostředek zvyšující penetraci a/nebo vhodný smáčecí prostředek, případně kombinovaný s menším obsahem jakýchkoli vhodných aditiv, které však nepůsobí nějaké významnější škodlivé účinky na kůži. Tato uvedená aditiva mohou usnadňovat podám na kůži a/nebo mohou usnadňovat přípravu požadovaných kompozic. Tyto kompozice lze podávat různými způsoby, například formou transdermální náplastí, formou „spot-on“ nebo jako mast. Při přípravě vodných kompozic jsou zřejmě vhodnější adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinou nebo s bází a to díky jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě ve srovnání s jejich volnou kyselou nebo bazickou formou.
Pro zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce I ve farmaceutických kompozicích, tak může být výhodné použití α, β- nebo gama-cyklodextrinů nebo jejich derivátů, zvláště hydroxyalkylsubstituovaných cyklodextrinů například 2-hydroxypropyl-|3-cyklodextrinu. Rozpustnost
-16CZ 291794 B6 a/nebo stabilitu sloučenin vzorce I ve farmaceutických kompozicích lze také zlepšit ko-rozpouštědly jako jsou alkoholy.
Zvláště výhodné je zpracování výše zmíněných kompozic do jednodávkové formy z důvodů snadnosti podávání a stejnoměrnosti dávky. Výraz jednodávková forma použitý v popise i patentových nárocích se týká fyzicky samostatných jednotek vhodně jako jednotkových dávek, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočítané pro vytvoření požadovaného terapeutického účinku, které je spojeno s potřebným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednodávkových forem jsou tablety (včetně půlených tablet nebo obalovaných tablet), tobolky, pilulky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, plná čajová lžička, plná polévková lžíce a podobně, a jejich samostatné násobky.
Zkušený pracovník v oboru léčení chorob zprostředkovaných tachykininem z výsledků testů uvedených dále bude schopen stanovit účinnou terapeutickou denní dávku. Denně podávané terapeuticky účinné množství může být od asi 0,001 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,01 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jednou denně, nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více subdávek podávaných v příslušných intervalech během dne. Uvedené subdávky mohou být zpracovány do formy jednodávkových přípravků například s obsahem 0,05 až 500 mg a zejména 0,5 až 50 účinné složky na jednotku dávkové formy.
Přesná dávka a četnost podám budou záviset na konkrétní použité sloučenině vzorce I, na konkrétním stavu pacienta zahrnutého do léčby, závažnosti stavu, který bude léčen, věku, hmotnosti a celkové fyzické kondice daného pacienta rovněž jako na podávání dalších léčiv tomuto pacientovi jak je pracovníkům v oboru dobře známo. Dále je zjevné, že uvedenou účinnou denní dávku lze snížit nebo zvýšit v závislosti na odezvě léčeného pacienta a/nebo v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Rozmezí účinných denních dávek uvedená výše slouží proto pouze jako vodítko.
Následující příklady jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
Dále uvedený výraz „RT“ znamená teplotu místnosti. Výraz „THF“ znamená tetrahydrofuran, ,,DIPE“ znamená diizopropylether, „DMC“ znamená dichlormethan a „DMF“ znamená N,N-dimethylformamid.
A. Příprava meziproduktových sloučenin
Příklad A. 1
a) Směs (±)-l, l-dimethyl-7-(fenylmethyl)-l ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylatu (13 g; připraveného způsobem uvedeným v EP-A-532,456) vHCl (6N; 130 ml) se míchá za refluxování 3 hodiny. Pak se reakční směs ochladí, zalkalizuje se vodným NaOH (50%) a extrahuje se DMC. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zfiltruje a filtrát který obsahuje (±)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinon (meziprodukt 1) se použije v následujícím reakčním stupni.
b) Směs filtrátu získaného v předcházejícím reakčním stupni, 3,5-dimethylbenzoylchlorid (7,4 g) a triethylamin (11 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs extrahuje zředěným roztokem NaOH. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší, a získá
-17CZ 291794 B6 se tak 7,44 g (58 %) (±)-l-(3,5-dimethylbenzoyl)-2-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt 2; t.t. 107,8 °C).
Příklad A.2
a) Směs (±)-l, l-dimethyl-7-(fenylmethyl)-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylatu (33,34 g; připraveného způsobem uvedeným v EP-A-532,456) v HCI (6N; 250 ml) se míchá při 70 °C 1 hodinu a 30 minut. Tato směs se ochladí, zalkalizuje se NaOH za ochlazení na 25 °C a extrahuje se DCM (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2. Přidá se triethylamin (20,2 g) a potom 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (27,7 g) rozpuštěný v malém množství DCM a směs se míchá 2 hodiny. Tato směs se extrahuje vodou a vrstvy se rozdělí. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z DIPE, sraženina se odfiltruje a vysuší se a získá se tak 18,34 g produktu. Matečný roztok se odpaří a krystalizuje z DIPE. Sraženina se odfiltruje, vysuší se a získá se tak 6,51 g produktu. Získané dvě frakce se spojí, vyjmou se do vody a DCM, přidá se NaOH a směs se extrahuje. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a odpařením rozpouštědla se získá 16,14 g (38 %) (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt 3;
t.t. 102,5 °C).
Příklad A.3
Směs pyrrolidinu (2,13 g) a triethylaminu (6,06 g) v DCM (100 ml) se míchá při -10 °C. Pak se pomalu a po kapkách přidá 2-chlor-2-fenylacetylchlorid (5,67 g). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Tato směs se pak extrahuje vodou a K2CO3. Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z DIPE a sraženina se odfiltruje a vysušením se získá 3,25 g (48 %) frakce 1. Matečný roztok se oddělí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z DIPE, sraženina se odfiltruje a vysušením se získá 0,29 g (5 %) frakce 2. Obě frakce se spojí a získá se tak 3,54 g (53 %) (±)-l-(2-chlor-2fenylacetyl)pyrrolidinu (meziprodukt 4; t.t. 88,5 °C).
Příklad A.4
K roztoku 3,5-dimethylfenolu (6,1 g) vDMF (50 ml) se přidá po částech hydrid sodný (2 g). Tato směs se míchá 30 minut a pak se po kapkách přidá při teplotě pod 30 °C k roztoku 2-chlor-2-fenylacetylchloridu (9,45 g) v DMF (50 ml). Získaná směs se míchá přes noc, rozloží se vodou (5 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se voda a směs se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: hexan : DIPE 100/0, 98/2 a 95/5). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří [zbytek: výtěžek 10,82 g (79 %)]. Malé množství získaného zbytku se krystalizuje z DIPE, sraženina se odfiltruje a odpařením rozpouštědla se získá 1 g (±)-3,5-dimethylfenyl-a-chlorbenzenacetatu (meziprodukt 5; t.t. 79,0 °C).
Příklad A.5
a) Směs (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-(l-piperazinyl)piperidinu (0,0127 mol), chloracetonitrilu (0,13 mol) a uhličitanu sodného (0,013 mol) v methylizobutylketonu (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku. Tato směs se pak ochladí a přidá se voda. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0,99,5/0,5 a 99/1). Shromáždí se čisté frakce a odpařením rozpouštědla se získá 3,64 g (53 %) (±)-cis-l-[3,5-bis
-18CZ 291794 B6 (trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-kyanmethyl)-l-piperazinyl]-2-(fenyhnethyl)piperidin (meziprodukt 6).
b) Směs meziproduktu 6 (0,0067 mol) vTHF (150 ml) se hydrogenuje při 20 °C za použití Raney niklu (1 g) jako katalyzátoru. Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a získá se tak 3,77 g (±)-cis-4-[4-(2-aminoethyl)-l-piperazinyl]-l-[3,5-(trifluonnethyl)benzoyl]-2-(fenylmetliyl)piperidinu (meziprodukt 7).
Příklad A.6
Směs l-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (0,2 mol) a 1-methylpiperazinu (0,2 mol) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje 8 hodin za použití paladia na aktivním uhlíku (10%, 2,5 g) jako katalyzátoru. Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá směs di-terc.butyldikarbonátu (0,2 mol) vTHF (500 ml) a opět se hydrogenuje spoužitím paladia na aktivním uhlíku (10%, 2,5 g) jako katalyzátoru. Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 95/5). Shromáždí se čisté frakce a odpařením rozpouštědla se získá 45,3 g (80 %) l,l-dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 8).
Příklad A.7
a) Směs 4-methoxypyridinu (0,4 mol) vTHF (1000ml) se míchá a ochladí se vlažni 2-propanol/C02. Přidá se po kapkách chlormravenčan ethylnatý (0,4 mol) a směs se míchá 3 hodiny a ochladí se (směs I). V další baňce s kulatým dnem se připraví Grignardovo činidlo: v malém množství (C2H5)2O se míchá Mg (0,44 mol). Přidá se trochu I2. Pak se přidá malé množství l,2-dichlor-4-(chlormethyl)-benzenu. Potom se přidá po kapkách a při teplotě zpětného toku l,2-dichlor-4-(chlormethyl)benzen (0,4 mol) v (C2H5)2O (600 ml). Tato směs se míchá jednu hodinu (směs Π). Grignardovo činidlo se dekantuje, přidá se ke směsi I při teplotě < -40 °C a vzniklá směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá HC1 (10%, 800 ml), směs se míchá 30 minut a potom se přidá CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a odpařením rozpouštědla se získá 57,8 (44 %) (±)-ethyl 6-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-l,2,3,4-tetrahydro-4oxo-l-pyridin-karboxylátu (meziprodukt 9).
b) Meziprodukt 9 (0,176) v THF (880 ml) se míchá v atmosféře dusíku a ochladí se na -78 °C. Při -78 °C se po kapkách přidá L-selektrid (0,264 mol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se vlije do vody. Přidá se DIPE. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem NaHCO3, vodným roztokem NaCl, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 90/10). Požadované frakce se spojí a odpařením rozpouštědla se získá 20,2 g (34,8 %) (±)-ethyl 2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 10).
c) Ke směsi meziproduktu 10 (0,0224 mol) a meziproduktu 10 (0,0224) vDCM (11 ml) se přidá izopropoxid titaničitý (IV) (0,0269 mol). Tato směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se kyanborhydrid sodný (0,0224 mol) a potom ethanol (10 ml). Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se promíchá. Přidá se CH2C12 a směs se promíchá. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0 a 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na reverzní fázi (eluční činidlo: NH4OAc(0,5% ve vodě)/CH3OH 20/80). Oddělí se dvě čisté frakce a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se vysuší a rozmělní a získají se 2 g (16 %) (±)-ethyl trans-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-[4-[2-[(2,6-dimethylfenyl)amino]2-oxoethyl]-l-piperazinyl]-lpiperidinkarboxylatu (meziprodukt 11) a 3,5 g (28 %) (±)-ethyl cis-2-[(3,4-dichlorfenyl)
-19CZ 291794 B6 methyl]—4-[4-[2-[(2,6-dimethylfenyl)amino]-2-oxoethyl]-l-piperazinyl]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 12).
d) Směs meziproduktu 11 (0,0034 mol) a hydroxidu draselného (0,034 mol) v 2-propanolu (150 ml) se míchá a refluxuje 4 dny. Potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se vyjme do CH2Cl2/vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH/NH3) 95/5). Shromáždí se čisté frakce a odpařením rozpouštědla se získá 0,5 g (30 %) (±)-trans-4-[2-[(3,4dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (meziprodukt 13).
Příklad A.8
a) Ke směsi l,l-dimethylethyl-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylatu (0,06 mol) νΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu (22,6 ml) a (C2H5)2O (100 ml) se přidá sek.butyllithium (0,066 mol). Směs se míchá 3 hodiny při -70 °C. Pak se po kapkách přidá při -70 °C 3,5-difluorbenzaldehyd (0,07 mol). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (50 ml) aDEPE. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se CH2C12. Spojené organické vrstvy se vysuší, zfiltrují a odpaří se rozpouštědlo. Přidá se toluen a znovu se odpaří za získání 23 g (±)-l,l-dimethylethyl 7-[(3,5-difluorfenyl)hydroxymethyl]-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylátu (meziprodukt 14).
b) Směs meziproduktu 14 (0,06 mol) a 2-methyl-2-propanolu draselné soli (0,72 g) v toluenu (110 ml) se míchá a refluxuje 2 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se míchá v petroletheru a malém množství vody a dekantuje se. Pak se zbytek rozpustí v CH2C12, vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 a 98/2). Shromáždí se dvě čisté frakce a odstraněním rozpouštědla se získá 9,2 g (49%) (±)-3-(3,5-difluorfenyl)tetrahydrospiro[l,3-dioxolan2,5'(3'H)-lH-oxazolo-[3,4-á]pyridin]-l-onu (meziprodukt 15).
c) Směs meziproduktu 15 (0,03 mol) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C s použitím paladia na aktivním uhlíku (10 %, 2 g) jako katalyzátoru. Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 100/0, 98/2 a 95/5 a CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Shromáždí se požadované frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,9 g (39%) (±)-7-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-l,4-dioxo-8-azaspiro[4.5]dekanu (meziprodukt 16).
d) Směs meziproduktu 16 (0,012 mol) v HCI 6N (30 ml) se míchá 2 hodiny při 75 °C. Směs se ochladí, vlije se na led a roztok NaOH a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a filtrací se získá 2,7 g (±)-2-[(3,4-difluorfenyl)methyl]-4-piperidmonu (meziprodukt 17).
e) K míchané směsi meziproduktu 17 (0,012 mol) a N,N-diethylethanaminu (0,024 Mol) se přidá po kapkách směs 3,5-trifluormethylbenzoylchloridu (0,012 mol) v malém množství CH2C12. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá voda. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0 a 99,5/0,5). Shromáždí se čisté frakce a odpařením rozpouštědla se získá 2,7 g (48 %) (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,5difluorfenyl)methyl]-4-piperidinonu (meziprodukt 18).
-20CZ 291794 B6
Příklad A.9
K roztoku l,l-dimethylethyl-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]-8-karboxylatu (0,57 mol) aN,N,N',N'-tetramethylethylendiaminu (1,14 mol) v (C2H5)2O (1000 ml) se v atmosféře dusíku a při -78 °C přidá sek.butyllithium (0,63 mol). Za jednu hodinu po přídavku se přidá směs
3-(trifluormethyl)benzaldehydu (0,57 mol) v (C2H5)2O (200 ml). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se při této teplotě míchá 16 hodin. Odpaří se rozpouštědlo. Přidá se směs draselné soli 2-methyl-2-propanolu (0,2 mol) v toluenu (500 Ml). Tato směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zahřeje s nasyceným roztokem NH4CI a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, odfiltruje se a vysuší se. Tento podíl se rozpustí v CH3OH (250 ml) a směs se hydrogenuje za použití paladia na aktivním uhlíku (10%, 3 g) jako katalyzátoru. Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Tento podíl se pak rozpustí v HC1 (6N, 100 ml) a CH3OH (100 ml) a směs se míchá 8 hodin při 50 °C. Pak se odpaří organické rozpouštědlo. Koncentrát se promyje nasyceným roztokem K2CC>3 a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se shromáždí a odpařením rozpouštědla se získá 48,5 g (70 frakce se shromáždí a odpařením rozpouštědla se získá 48,5 g (70 %) (±)-2-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4piperidinonu (meziprodukt 19).
Příklad A. 10
a) Směs ethyl-p-oxobenzenbutanoátu (0,5 mol) a benzenmethanaminu (0,5 mol) v toluenu (500 ml) se hydrogenuje při 120 °C (tlak=100 kg) přes noc v přítomnosti Cu2Cr2O5 (5 g) a CaO (10 g). Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a odpařením filtrátu se získá 29,7 g (±)-ethyl-N-2-bis(fenylmethyl)-|3-alaninu (meziprodukt 20).
b) Ke směsi meziproduktu 20 (0,2 mol) v DMF (250 ml) se přidá ethyl a chloracetát (0,3 mol). Směs se promíchá a přidá se triethylamin (0,4 mol). Tato směs se míchá při 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do vody/CH2Cl2. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a odpařením rozpouštědla se získá 76,6 g (±)-ethyl-3-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(fenylmethyl)aminojbenzenbutanoátu (meziprodukt 21).
c) Meziprodukt 21 (0,2 mol) se zahřeje na 80 °C v atmosféře N2. Pak se přidá NaOCH3 (44 g). Tato směs se míchá 30 minut při 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se voda (170 ml) a HC1 (6N, 60 ml). Směs se pak míchá a refluxuje 1 hodinu, pak se ochladí, zalkalizuje se NaOH a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem NaCl, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3CN 100/0 až 86/4). Shromáždí se čisté frakce a odpařením rozpouštědla se získá 7,8 g (±)-l,5-bis(fenylmethyl)-3-pyrrolidinonu (meziprodukt 22).
d) Směs meziproduktu 22 (0,027 mol) a CH3SO3H (0,03 mol) v THF (200 Ml) se hydrogenuje za přítomnosti paladia na aktivním uhlíku (10%, 2 g) jako katalyzátoru. Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a získá se methansulfonat (±}-5-(fenylmethyl)-3-pyrrolidmonu (1:1) (meziprodukt 23).
e) K meziproduktu 23 (0,027 mol) se přidá 3,5-di(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,03 mol). Tato směs se promíchá a přidá se triethylamin (0,1 mol). Pak se směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se promyje vodou, NaOH a nasyceným roztokem NaCl. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem NaCl, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 98/2).
-21 CZ 291794 B6
Shromáždí se čisté frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,4 g (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-5-(fenylmethyl)-3-pynOlidinonu (meziprodukt 24).
B. Příprava sloučenin vzorce (I)
Příklad B.l
a) Ke směsi meziproduktu 3 (21,5 g) a l-(fenylmethyl)piperazinu (8,81 g) v DCM (35 ml) se přidá izopropoxid titaničitý (TV) (16,5 g). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se kyanborhydrid sodný (2,85 g) a ethanol (70 ml) a získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (5 ml) a DCM. Tato dvoufázová směs se zfiltruje přes dikalit a zbytek na filtru se promyje DCM. Organická vrstva se oddělí, vysuší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, sraženina se odfiltruje, vysuší a získá se tak 7,93 g (26,9 %) (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-[4-(fenylmethyl)-lpiperazinyljpiperidinu (sloučenina 16; t.t. 143,8 °C).
b) Matečný roztok se zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0 potom 99/1, 98/2, 97/3). Shromáždí se požadované frakce (A) a (B) a odpaří se z nich rozpouštědla. A izomer se nechá krystalizovat z CH3CN, odfiltruje se, vysuší se a získá se 1,11 g (4%) sloučeniny 16. Čisté frakce obsahující B izomer se zahustí a získá se 5,9 g (20 %) (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-[4(fenylmethyl)-l-piperazinyl]piperidinu. Znečištěné frakce obsahující izomer B se oddělí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl kyseliny fumarové (1:2) v ethanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší a získá se tak 1,89 g (±)-trans-l-[3,5-bis(trifluonnethyl)benzoyl]-2-(fenyImethyl)-4-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]piperidinu (E)-2-butendioatu (1 : 2) (sloučenina 17; t.t. 240,3 °C).
Příklad B.2
Směs sloučeniny 16 (8,4 g) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje za přítomnosti paladia na aktivním uhlíku (10%, 2g) jako katalyzátoru při 50 °C. Po příjmu H2 se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a získá se 7 g (100 %) (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-
4-(l-piperazinyl)piperidinu (sloučenina 15).
Příklad B.3
a) Ke směsi meziproduktu 3 (17,16 g) a N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (9,88 g) v DCM (20 Ml) se přidá izopropoxid titaničitý (IV) (13,2 g). Tato směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá kyanborhydrid sodný (2,52 g) v ethanolu (20 ml) a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda (10 ml) a reakční směs se extrahuje DCM (800 ml). Organická vrstva se oddělí, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a směs se extrahuje DCM. Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 97/3). Shromáždí se požadované frakce a odpařením rozpouštědla se získají 4 g trans-racemátu. Štěpení se provede přečištěním na stacionární fázi Chiralcel OD (eluční činidlo : CH3OH 100%). Shromáždí se dvě požadované trans-frakční skupiny a odpaří se z nich rozpouštědlo čímž se získá 1,75 g frakce 1 a 2 g frakce 2. Frakce 1 se rozpustí v DCM, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se vysuší a získá se tak 1,55 g (6 %) (-)-(A)-trans-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4—piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (sloučenina 26; t.t. 97,4 °C; [a]20 D= -5,81 (c = 1 % vDMF). Frakce 2 se rozpustí v DCM, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se vysuší a získá se 1,70 g (6 %) (+)-(B)-trans-4
-22CZ 291794 B6 [l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-lpiperazinacetamidu (sloučenina 27; t.t. 96,8; [a]20 D = +5,71° (c = 1 % v DMF).
b) Sloučenina 27 se rozpustí v horkém 2-propanolu a převede se na sůl s kyselinou (L)-jablečnou pomocí roztoku kyseliny (L)-jablečné v 2-propanolu. Tato směs se míchá 2 hodiny, pak se sraženina odfiltruje a vysuší se, a získá se tak (+)-(B)-trans-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid-kyselina (L)-jablečná (1 : 1) (sloučenina 95).
Příklad B.4
Směs sloučeniny 15 (2,5 g), meziproduktu 5 (1,65 g) a uhličitanu sodného (0,64 g) vmethylizobutylketonu (50 ml) se míchá a refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se promyje a oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0 a 99,5/0,5). Shromáždí se čisté frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,59 g (43 %) (±)-3,5-dimethylfenyl-cis-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-a-fenyl-l-piperazinacetátu (sloučenina 43; t.t. 88,1 °C).
Příklad B.5
Směs meziproduktu 2 (3,2 g), l-(difenylmethyl)piperazmu (2,5 g) a tributoxidu hlinitého (2 g) v toluenu (250 ml) se hydrogenuje 48 hodin při 50 °C za přítomnosti paladia na aktivním uhlíku (10%, 2g) jako katalyzátoru a za přítomnosti thiofenu (4% roztok; 1 ml). Po příjmu vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 100/0 s gradientem až na 90/10). Shromáždí se dvě čisté frakce, z nichž se odpaří rozpouštědlo a získají se tak zbytky 1 a 2. Zbytek 1 se suspenduje v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysušením se získá 0,94 g (17 %) (±)-cis-l-(dimethylbenzoyl)-4-[4-(difenylmethyl)-l-piperazinyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 12; t.t. 100,8 °C). Ze zbytku 2 se vysušením získá 0,2 g (3,6 %) (±)-trans-l-(dimethylbenzoyl)-4-[4-(difenylmethyl)-l-piperazinyl]~2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 13).
Příklad B.6
Směs sloučeniny 15 (0,005 mol) a 1,2-epoxyethylbenzenu (0,006 mol) v methanolu (50 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se směs míchá a refluxuje 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 a 98/2). Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 98/2 až 95/5). Shromáždí se dvě čisté frakce z nichž se odpaří rozpouštědlo. Každý ze zbytků se vysuší a získá se tak 0,7 g (23 %) (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(2-hydroxy-2-fenylethyI)-l-piperazmyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 60) a 0,23 g (7 %) (±)-cis-l-[3,5-bis(trifhiormethyl)benzoyl]-4—[4—(2— hydroxy-l-fenylethyl}-l-piperazinyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 61).
Příklad B.7
Sloučenina 15 (0,005 mol), 2-chlor-l-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-lH-benzimidazol (0,005 mol) a měď (0,005 mol) se míchají 2 hodiny při 140 °C. Tato směs se ochladí, rozpustí se v CH2C12, zfiltruje se a promyje se CH2CI2 a zředěným roztokem NH4OH. Organická vrstva se oddělí, promyje se zředěným roztokem NH4OH, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří.
-23CZ 291794 B6
Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0,
99,5/0,5, 99/1, 98/1,5 a 98/2). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vysuší a získá se 1,42 g (40 %) (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[l-[(2-methyl5-oxazolyl)methyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-l-piperazinyl]-2-(fenylmethyl)piperidinu (sloučenina 70).
Příklad B.8
Směs meziproduktu 7 (0,0033 mol) a 3,5-dimethylbenzoylchloridu (0,0035 mol) v DCM (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Přidá se triethylamin (0,007 mol) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl s kyselinou filmařovou (1 : 1) v 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Zbytek se pak převede na volnou bázi pomocí NaOH. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 a 97/3). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vysuší, a získá se tak 0,8 g (36 %) (±)-cis-N-[2-[4—[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l-piperazinyl]ethyl]-3,5-dimethylbenzamid (sloučenina 116).
Příklad B.9
Směs sloučeniny 74 připravené podle příkladu B.4. (0,004 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C s paladiem na aktivním uhlíku (10%; 1 g) jako katalyzátorem a v přítomnosti thiofenu (4% roztok, 1 ml). Po přijetí vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystalizuje z DIPE a vysuší se. Tato frakce se rozpustí v toluenu. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Tato frakce se převede na sůl s kyselinou filmařovou (1:2) pomocí horkého roztoku kyseliny fumarové (0,52 g) v ethanolu. Tato směs se míchá 6 hodin. Sraženina se odfiltruje a vysuší se a získá se tak 0,91 g (25 %) (±)-cis-N-(4-ammo-2,6-dimethylfenyl)-4-[l-[3,5-(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4—piperidinyl]-l-piperazinacetamid-(E)-2-butendioatu (1: 2) (sloučenina 129).
Příklad B. 10
K roztoku l,l-dimethylethyl-4-(4-methyl-l-piperazmyl)-l-piperidinkarboxyIátu (0,05 mol) aN,N,N',N'-tetramethylethylendiaminu (0,1 mol) v (C2H5)2O (50 ml) se přidá při -78 °C a v atmosféře dusíku sek.butyllithium (0,055 mol). 2 hodiny pod úplném přídavku se přidá směs benzaldehydu (0,05 mol) v (C2H5)2O (50 ml). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá 16 hodin při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje nasyceným roztokem NH4CI a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá roztok draselné soli 2-methyl-2-propanolu (0,02 mol) v toluenu (100 ml) a směs se míchá při 100 °C 2 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se promyje nasyceným roztokem NH4CI, extrahuje se CH2C12 a dekantuje se. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se rozpustí v methanolu (150 ml) a hydrogenuje se s paladiem na aktivním uhlíku (10%, 3 g) jako katalyzátorem. Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se pak rozpustí v DCM (20 ml) a triethylaminu (2 ml). Pak se při 0 °C přidá 3,5-di(trifluormethylbenzoylchlorid (0,0087 mol). Za 1 hodinu po úplném přídavku se ke směsi přidá voda a směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se
-24CZ 291794 B6 přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 95/5). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se převede na sůl (E)-2-butendikyseliny (1:2) s ethanolem. Sraženina se odfiltruje a vysušením se získá 4,7 g (74 %) (±)-cis-+-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-(fenylmethyl)piperidin (E)-2-butendioatu (1:2) (sloučenina 130).
Příklad B. 11
Směs sloučeniny 15 (0,005 mol), N-[2-(3,4—dichlorfenyl)—4—[(methylsulfonyl)-oxy]butyl]-Nmethylbenzamidu (0,0055 mol) a NaHCO3 (0,0055 mol) v ethanolu (50 ml) se míchá a refluxuje 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 a 97/3). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl kyseliny fumarové (1 : 2) s ethanolem. Sraženina se odfiltruje a vysušením se získá 1,42 g (27 %) (±)-cis-N-[4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l-piperazinyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-Nmethylbenzamid-(E)-2-butendioatu (1:2) (sloučenina 93).
Příklad B. 12
Směs (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,5-difluorfenyl)methyl]-4—piperidinonu (0,0058 mol), N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (0,0058 mol) a izopropoxidu titaničitého (TV) (0,0064 mol) v 2-propanolu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá NaBHi (0,0116 mol) a ethanol (15 ml). Tato směs se míchá 2 dny. Přidá se voda (5 ml) a směs se míchá 10 minut. Přidá se CH2CI2 (200 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 98/2 až 90/10 během 30 minut). Oddělí se dvě čisté frakce (Fl a F2), a odpaří se z nich rozpouštědlo. Fl se přečistí chromatografíí na sloupci RP18 (eluční činidlo: NH4OAC (0,5% v H2O)/CH3CN 40/60). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vysuší a získá se 0,33 g (8 %) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyI]-2-[(3,5-difluorfenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (sloučenina 132). F2 se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (eluční činidlo: ΟΗ2Ο12/ΟΗ3ΟΗ 100/0 až 92/8 během 30 minut). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2CI2, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Vysušením zbytku se získá 0,24 g (6 %) (±)-trans—4-[l-[3,5-bis(2,6-dimethyIfenyl)-l-piperazinacetamidu (sloučenina 133).
Příklad B.13
Ke směsi (±)-trans—4-[2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-lpiperazinacetamidu (0,001 mol) vDCM (20 ml) se přidá 3,5-di(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,001 mol). Směs se míchá 5 minut. Přidá se triethylamin (2 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, promyje se zředěným roztokem NaOH a vodou a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2CÍ2/CH3OH 96/4). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje zCH3CN. Sraženina se odfiltruje a vysušením se získá 0,32 g (44 %) (±)-trans-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-lpiperazinacetamidu (sloučenina 139).
-25CZ 291794 B6
Příklad B. 14
Směs sloučeniny 15 (0,01 mol) a imidazo[l,2-a]pyridin-2-karboxaldehydu (0,01 mol) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje přes noc s paladiem na aktivním uhlíku (10%, 2 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4% roztok, 2 ml). Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu na skleněném filtru (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 a 96/4). Shromáždí se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na sůl kyseliny fumarové (1:2) z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a vysušením se získá 2,8 g (32 %) (±)-cis-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-l-piperazinyl]-2-(fenylmethyl)piperídin (E)-2-butendioatu (1:2) (sloučenina 111).
Příklad B. 15 (+)-(B-trans)-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid (0,003 mol) se rozpustí v ethanolu (20 ml). Přidá se kyselina fumarová (0,003 mol) v ethanolu a směs se nechá stát 7 dnů. Sraženina se odfiltruje, vysuší se a získá se tak 1,2 g (B-trans)-4-[l-[3,5-bis(trifluorfenyl)-l-piperazinacetamid(E)-2-butendioat(l : 1) (sloučenina 128).
Příklad B.16
Směs (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-5-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinonu (0,0037 mol) aN-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (0,037 mol) v methanolu (150ml) se hydrogenuje při 50 °C s paladiem na aktivním uhlíku (10%, 1 g) jako katalyzátoru a v přítomnosti roztoku thiofenu (1 ml). Po příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 95/5). Shromáždí se požadované frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vysuší a pak se krystalizuje zDIPE. Sraženina se odfiltruje a vysuší a získá se tak 0,35 g (15 %) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-5-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (sloučenina 131).
Příklad B.17
Ke kyselině 3,4-dichlorbenzenoctové (± 0,0004 mol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,080 g) v DCM (5 ml) se přidá (±)-cis-l-(fenylmethyl)-4—[2-(fenylmethyl)-l-piperidinyl]piperazin (0,00043 mol). Tato směs se v atmosféře dusíku promíchá a ochladí se v lázni led/ethanol. Tato směs se v atmosféře dusíku promíchá a ochladí se v lázni led/ethanol. Po kapkách se přidá triethylamin. Pak se přidá roztok hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,120 g) v DCM (5 ml) a reakční směs nechá v atmosféře dusíku ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs míchá přes noc. Směs se pak zředí CH2C12 až na celkový objem 15 ml. Pak se vyizoluje připravená sloučenina a přečistí se HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH2C12 až CH2C12/CH3OH 90/10 během 20 minut při 125 ml/min). Shromáždí se požadované frakce, odpaří se rozpouštědlo a získá se tak 0,020 g (±)-cis-l-[(3,4-dichlorfenyl)acetyl]-2(fenylmethyl)-4-[-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]piperidinu (sloučenina 181).
Příklad B. 18
Ke směsi (±)-trans-N-(2,6-dimethylfenyl)-4—[2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-l-piperazinacetamidu (0,00025 mol) v DCM (15 ml) se přidá 3,5-di(trifluormethyl)-l-izokyanátanbenzenu (0,0025 mol) v DCM (10 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se
-26CZ 291794 B6 odfiltruje a vysušením se získá 0,66 g (40 %) (±)-trans-4-[l-[[[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid (sloučenina 143).
Příklad B.19
Směs (±)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4-piperidinonu (0,01 mol) a N-(2,6-dimethyífenyl)-l-piperazinacetamidu (0,01 mol) v 2-propanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50 °C s platinou na aktivním uhlíku (5%; 2 g) jako katalyzátorem v přítomnosti izopropoxidu titaničitého (IV) (2,84 g) a roztoku thiofenu (1 ml). Po přijetí vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do CH2C12 a H2O. Organická vrstva se oddělí, promyje se několikrát H2O, vysuší se, zfiltruje se přes dikalit a rozpouštědlo se odpaří. Tento podíl se přečistí HPLC na silikagelu (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH 98/2). Shromáždí se dvě čisté frakce a odstraní se z nich rozpouštědlo. Zbytek se vysuší a získá se tak 0,72 g (10 %) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (sloučenina 140) a 0,88 g (12 %) (±)~ trans-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinacetamidu (sloučenina 141).
V tabulkách 1 až 4 je uveden seznam sloučenin vzorce I, které byly připraveny podle jednoho nebo více předcházejících příkladů.
Tabulka 1
CH2
CH3
CHf
-27CZ 291794 B6 slouCenina příklad
-L fyzikální údaje
e.
t.t.“teplota tání
6 -H
6 -H (±)-cis (±>-trans
(±)-cis: t.t.196,9 °C (±)-trans
(ibcis: t.t. 94,0 °C (i)-trans (+)-CÍS-tE);t.t.201,0 °C (±)-trans-(E)Jt.t.210,1 °C <±)-cis: t.t.92,1 °C (t)-cie; t.t. 72,8 °C
-28CZ 291794 B6
Tabulka 1 (pokračováni) sloučenina příklad -L
č. č.
fyzikální úda j e
t.t.-teplota tání cích.
11 9 — ít)-trans
-f-O
12 9 0 -™-Q (±)-cis; t.t. 100,8 °C
13 9 (4 3 trans
0
Tabulka 2
sloučenina příklad n P -L fyzikální údaje t.t.-teplota tání
č. č.
14 B.2 1 i -H (t)-trans
15 B.2 1 1 -H (±)-ois
-29CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) sloučenina příklad n p -L fyzikální údaje
t. t. «= teplota tání
Β. 1. a 1
Β. 1.a*b 1
OL— ας—n^n-ii
(±)-cis: t.t.143,8 °C (±)-trans? t.t.240,3°C? kyselina funarová (1:2) (i)-cis: t.t.120 °C <±)-trans:t.t. 150 °C (*)-cis; t.t. 70,4 °C ( ±)-trans:t.t.169, i °C
-30CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračovánf) sloučenina příklad n p -L fyzikální údaje
δ. č.
t.t.-teplota tání
B. 1 .
B. 1
B. 1
B. 1
B. 1 a
B.3
B. 1 a
B. 1
B. 1
B. 1
CHj— CHj-O- CHj-CHj
( ± ) - trans .‘t.t. 173,8°C (±)-cis; t.t. 93,2 °C
(±)-trans;t.t.100, 1 °C <±>-trans;t.t.75,4 °C (-)-(A)-trans! t.t.97, 4 °C t«claoi>=-5,81° ( c= 1 % v DME) (+)-(B)-trans;t.t.96,8 °C tc<l2Od = +5,71° (c«l X v DHF) (±>-cis;(E)
(±)-trans; (E) í ±)-trans;t.t.185,7°C
-31 CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokrajování) sloučenina příklad n p -L
e.
fyzikální údaje t.t.=teplota tání
B. 1
B. 1
B. 1
B. 1
B, 1
B. 1
B.4
OH
(±)-cis; t.t.77,5 °C (±}-cis; t.1.183,1 °C (±)-cis; t.t.150,1 °C (í)-cis; t.t.85,6 °C (i)-trans:t.t.115,6 °C ( ±)- trans; t.t,120,1 °C (±)-trans;t.t.120,8 °C
B.4
(±1-trans;t.t.170,5 °C
B.4
1 -CH2-CH2-OH (±)-óiS; t.t.192,9 °C
-32CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) sloučenina příklad n p -L fyzikální údaje
t.t.“teplota tání
B.4 tl I
B.4
B.4
B.4
B.4
Cl
B,4
Cl
B.4 o
B.4
B. 1
(±)-trans;t.t.240, 7 °C (+)-(A)-cis;1.1.177, 3 °C [al3Oi>« + 19,88° (c-Ι % v methanolu) (*)-(A)-cis;t.t.177,3 °C [tfl2oI>“ + 19,88° (c=l % v methanolu) ( ±)-cis; t.t.88,1 °C (±)-cis; t.t. 227, 1 °C; kyšelina fumarová (1 :2) (±)-trans; t.t.200,2 °C (+)-trans; t.t.lO5,6°C (±)-cis; t.t.89,2 °C (±)-trans; t.t.89,7 °C
-33CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) příklad n p -L fyzikální údaje
č.
Β. 1
B.4
B.4
B.4
B.4
B.5
B.5
B.5
B.5
t.t.teplota tání
< i)-cis; t.t.135, 8 °C (t)-cis; t.t.173,5 °C (i)-cis; t.t.101,5 °C (ij-cis; t.t.260 °C —CHj.C-Nll
(±)-cis (±)-trans; t.t.140,4 °C (1)-trans; t.t.185,8 °C (i)-trans: t.t.75,2 °C < i)-trans; t.t.80,1 °C
-34CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) příklad n p
-L f yz i káln i úda je
č.
t.t.^teplota tání
B. 1
B.4
1
1
(±) (+)-cis: t.t,106,4°C
B.6
(±)-cis
B.6
B. 1
(t)-cis (±)-cis
(+)-cis kyselina fumarová (1 í2>
(±)-cis
B.4
B. 1
-35CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) sloučenina příklad n p
-L fyzikální údaje
č.
č.
t. t. =teplota tání
B. 1
(t)-trans
-α'·Ό
B. 1
B.4
B.7
B.4
B.4
B.4
g ch, o \_ o —CÍI2—C-NII—/ y_C-NH: a
B.4 (±)-trans:
kyše1 i na fumarová < 1 :2) í ±)-trans < ±)-cis (±)-cis
C ±)-cis (±)-cis;
kyselina fumarová ( 1 ;2>
(±)-cis
B.4
O
CH2—C—NH
(ž)-cis> kyselina fumarová (1=1)
-36CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokrajování) sloučenina příklad η p -L
č. j.
fyzikální údaje
t.t.-teplota tání
B.4 i -CHz-C(-O)-NH-CH(CH3)z (t)-cis
B.2 ( ±) -trans
B.4
B.8
B.í
2 -H
( ±>-trans (±)-cis (+)-(B)-trans
B.2
1 -H
O
II ( +)-(B)-trans —CH-CH,—NH-C—CHj
Ó
B. 1 (±)-cis
B. 1
B.4
CHj < ± ) -trans (±)-cis
-37CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračován1) sloučenina příklad n p -L
č. ¢.
f yzikáln í údaje
t.t.-teplota tání |· —N
Í^cAch,
(±)-trans (♦)-trans
Β. 1
Β. 1
(- trans (±)-cis; kyselina fuinarová (1 ? 2)
B.4
1 -(CH2)2-OH ( ± ) - trans
B. 11
B.4 o
—(CH2jj—C-NH 1
CH3
B. 11
fumarbvá (1:2) (±)- trans: kyšelina funarová (1:2) (±)-trans
B. 11
Cl (±)-cis» kysel 1na funarová (1-2)
-38CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) fyzikální údaje sloučenina příklad n p -L
t.t.“teplota tání ( ±)-trans (B) - trans; kyšelina (L)-jablečná ( ± ) - trans: kyšelina fumarová (1:2) ( ± ) - trans (±)-cis (±)-cis (±)-cis (±)-cis (±)-cis
-39CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) sloučenina příklad n p
-L fyzikální údaje
č. č.
t.t.=teplota tánI
103
B.4
104
B.4
CHj
105
B.4
1
106
B.4
1
107
B.4
108
B.4
109
B.4
110
B. 14
111
B. 14
(t)-cis: kyselina fumarová (1:2) ( ±) - trans <
(±)-trans (±)-trans (i)- t r ans (±)-trans (±)-trans (±)-trans: kyselina fumarová (1: 2) (±)-cls; kyselina fumarová (1:2)
-40CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) sloučenina příklad n p -L fyzikální údaje
Č.
t. t.»teplota tán í
112
B.4
O -CH2—C-NH
(t)-trans
114
B.2
115
B.8
116
B.8
117
B.8
118
B.4
119
B.4
120
B. 13
(±)- trans
O CF,
(±)trans: kyselina fumarová (1:2) (±)-trans (±)-cis (t)-trans ( ± ) - trans; kyše lina fumarová (1:2) (±)-trans (±)-trans
-41 CZ 291794 B6
Tabulka 2 CpokraCování) sloučenina příklád η p
-L fyzikální údaje
a.
t.tteplota tání
121
B. 1
122
B. 1
123
B.4
124
B. 15
125
B. 15
126
B. 15
127
B, 15
128
B. 15
129
B.9
( ±)-cis ( ±)-trans
C ± ) - c i s ( B) -trans; benzoat (10 (B ) -trans: kyšelina na1elnová (1:1) (B)-trans: kyselina chlorovodíková (1=2) hydrát (1=1) (B)-trans; kyše1 lna jantarová (1 = 1) (B)-trans; kyselina fuňarová (1:1)
C 4)-c i s; kyse l i na fuňarová (1:2)
-42CZ 291794 B6
Tabulka 2 (pokračování) sloučenina příklad n p -L
«. δ.
fyzikální údaje t.t.» teplota t án i
Tabulka 3 (i)- c is: kyše 1 i na fumarová (1:2) (±)-cis
sloučenina Č. příklad X& R2 Ra Rb Ro fyzikální údaje
132 B. 12 c.b. 3, 5-dl ( trlfluormethyl)fenyl F H F ( ±) - cis
133 B. 12 c.b. 3, 5-di (trifluormethyl)fenyl F H F (±)-trans
134 B. 12 c.b. 3,5-di < trifluor- H F F (t)-cis
methyl)fenyl
-43CZ 291794 B6
Tabulka 3 (pokračování)
sloučenina č. příklad X* R2 Ra Rb Rc fyzikální údaje
135 B, 12 c.b. 3,5-di (tri fluor- methyl)fenyl H F F (±)-trans
136 B.4 c.b. 3,5-di(tr i f luor- H CFs H (t)- ( B)
methyl)fenyl kyše1 i na fumarová ( 1 ' 1)
137 B.4 c.b. 3,5-di(trifluormethyl )fenyl H CFs H (4) -(A)
138 B. 13 c.b. 3,5-di(trifluormethyl)fenyl H Cl Cl (4)-cis
139 B. 13 c.b. 3,5-dií trif luor- methyl )fenyl H Cl Cl (4)-trans
140 B. 19 c.b. 3,5-di(trifluormethyl ) fenyl F H cf3 (4)-cis
141 B. 19 c.b. 3,5-di(tri fluormethyl) fenyl F H cf3 (4)-trans
142 B. 13 c.b. 3-isopropoxyfenyl H H H (4)-cis
143 B. 18 -NH- 3,5-di(trifluormethyl) fenyl H H H (4)-trans
144 B. 13 e.b. fenyl H H H (4)-cis
145 B. 13 c.b. 2-nafty! H H H (4)-trans
146 B. 13 c. b. 2-chinolinyl H H H (4)-trans
147 B.13 c.b. 2-chlnoxalinyl H H H (4)-trans
148 B. 13 -0- benzyl H H H (4)-trans
149 B. 17 c. b. 3-methylbe nzofuran-2-y1 H H H < 4)-trans
150 B. 17 č. b. 5-fluor-indol-2-yl H H H (♦)-trans
-44CZ 291794 B6
Tabulka 3 (pokračování)
sloučenina příklad Č. X5- R2 Ra Rb Řc fyzikální údaje
151 B. 17 c.b. 5-Indoly! H H H < ±)- trans
152 B. 17 c.b. 5-methyl-pyrazin- 2-yl H H H (±)-trans
153 B. 13 c. b. fenyl H H H (4)-trans
154 B. 13 c.b. 5-methyl-isoxazol- 3-yl H H H (4)- trans
155 B. 13 c.b. 2,4, 6-trimethylfenyl H H H (4)-cis
156 B. 13 c.b. 3,4, 5-trimethoxyfenyl H H H (±)-cis
157 B. 13 c.b. 3-kyanfenyl /=\ 9 H H H (±)-čís
157 B. 13 c.b. ~vy“c-oa% H H H (4)-cis
159 B. 13 c.b. 3,5-difluorfenyl H H H (±)-cis
160 B. 13 c.b. 2,6-dichlorpyridin-4-yl H H H ( 4 ) - c i s
161 B. 13 c.b. 2-naftyl H H H (±)-cis
162 B. 13 c.b. 2-chinolínyl H H H ( ± ) - c i s
163 B. 13 c.b. 3- i sopropoxybenzy1 H H H (4)-cis
164 B. 13 c.b. 1-fenylethyl H H H (4)-Cis
165 B. 13 c.b. 3- i sopropoxyfeny1 H H H (±)-trans
166 B. 13 c.b. 3-kyanfenyl H H H (±)-trans
167 B. 13 c.b. C-och3 H H H (±)-trans
168 B. 13 c.b. 2, 4-d i chlor fenyl H H H (4)-trans
169 & c. b. = B. 13 kovalentní c.b. vazba 2-thienyl H H H (4)-trans
-45CZ 291794 B6
Tabulka 4
sl oučenina j. příklad Ra X* R2 L fyzikální údaje
170 B. 1 Cř3 c.b. 3. 5-di< trifluor- methyl) fenyl H (±) -<A)
171 B. 1 cf3 c.b. 3,5-di(trifluormethyl) fenyl H (±)-(B) kyselina fumarové (1í4)
172 B. 13 H c.b. 3-tri fluormethylfenyl benzyl (+)-cis
173 B.13 H c.b. 3, 5-di fluorfenyl benzyl (±) -cis
174 B. 13 H c.b. 2-naftýl benzyl (♦)-cis
175 B. 13 H c.b. 3-kyanfenyl benzyl (±)-cis
176 B.13 H -0- benzyl benzyl (±)-cis
177 B. 13 H c. b. 2-furanyl benzyl (♦)-cis
178 B. 13 H c.b. 2-thlenyl benzyl (±)-cis
179 B. 13 H c.b. fenyl benzyl (±)-cis
180 B.13 H c.b. 3,5-dichlorfenyl benzyl < ±)-cis
181 B.17 H c,b. 3. 4-dlchlorfenyl z=x 0 benzyl ( ±)-cis
182 B. 13 H c.b. V # C-0CH3 benzyl (t)-cis
-46CZ 291794 B6
Tabulka 4 (pokračování)
sloučenina příklad č. Ra X8· R3 L fyzikální údaje
183 B. 13 H c.b. fenyl benzyl (±)-trans
184 B. 13 H c.b. 2, 6-dichlor- C-b. pyridin-4-yl benzyl (±)- trans
185 B. 13 H c.b. 2-furanyl benzyl (±)- trans
186 B. 13 H c.b. 2-thienyl benzyl (±)- trans
187 B. 13 H c.b. 3-kyanfenyl benzyl (±)-trans
188 B. 13 H <=b· —Č-OCH3 benzyl (*)- trans
189 B. 13 H c.b, ' benzyl (±)-trans
190 B. 13 H c.b. 5-methyl- isoxazol-2-yl benzyl (±)-trans
191 B. 13 H c.b. 2-nitrofenyl benzyl ( ±) - c i s
192 B.16 H c.b. 2-aminofenyl benzyl (±)-cis kyselina fujarová (1:2)
& č. b.= koválentni Vazba & c.b. = kovalentní vazba
V tabulce 5 jsou uvedeny experimentální (sloupec je označen „exp.“) a teoretické (sloupec je označen „teor“) výsledky elementární analýzy stanovení uhlíku, vodíku a dusíku sloučenin připravených ve výše uvedené experimentální části.
-47CZ 291794 B6
Tabulka 5
sloučenina č. C exp. Leor. H exp. Leor. 0 exp. Leor.
5 75,47 76,05 8,06 8,02 9, 91 16, 14
6 75,08 76,05 8,18 8,02 10,02 10, 14
7 68,40 68, 18 6,68 6 , 68 5,52 5,68
8 67,39 68, 18 6,83 6, 68 5,62 5,68
9 71,98 71,77 7,59 7, 40 7, 11 7, 17
10 76, 99 77, 23 8,12 7, 90 8, 16 8, 44
12 81,33 81,83 7,79 7, 77 7,36 7,53
16 64,88 65, 19 5,53 5, 64 7,05 7, 13
17 58,45 58, 46 4,85 5 , 03 5,01 5,11
19 61,61 61,91 5,03 5, 35 10,32 10,62
20 60 , 51 60,71 4,92 4, 92 6,89 7,08
21 60,74 60, 71 4,86 4,92 7,02 7,08
22 63,09 62,87 5,56 5 , 72 10,08 10, 18
23 62,68 62,98 5, 2.1 5, 28 11,43 11,60
24 62,44 62, 98 5,18 5.28 11,33 11,60
25 60,33 61,53 5, 42 5,74 11,62 11,96
26 63, 42 63, 33 5,96 5, 80 8,52 8,48
27 63, 41 63, 33 5, 82 5,80 8, 04 8,48
30 63, 02 62, 94 5,19 5, 28 7,01 7,10
31 62,08 62, 94 5,31 5, 28 7,08 7,10
32 66 , 40 66,47 5,44 5, 58 7,66 7,75
33 66,42 66,47 5,60 5,58 7,55 7,75
34 62, 07 62, 98 5,10 5,28 11,46 11,60
35 65, 11 65 , 04 5,08 5, 03 5,89 5 , 99
36 64,94 65, 04 4,97 5,03 6, 03 5,99
37 62, 58 62, 65 5,26 5, 42 8,63 8,86
38 60,87 61,62 5,22 5,48 8, 23 8,45
40 62, 28 62, 43 4,78 5,08 11,28 11,38
-48CZ 291794 B6
Tabulka 5 (pokračování) sloučenina C H 0
č. exp. teor. exp. teor. exp. teor.
41 63,44 63 , 63 5, 69 5, 80 8,36 8, 48
42 63, 83 63 , 63 5, 77 5,80 8,40 8, 48
43 66,54 66,75 5, 52 5,60 5,61 5,70
45 56, 47 56, 50 4, 40 4,60 7,89 7,99
46 64, 49 64, 71 5,77 5, 87 7,92 8, 16
47 63,46 63,63 5,84 5, 80 8,39 8,48
48 65, 16 65,53 6,38 6,20 7, 71 7, 84
49 65,43 65 , 53 6,25 6,20 7,81 7, 84
50 63, 71 63,63 5, 64 5,80 8,40 8, 48
51 61,79 61,62 5, 46 5, 48 8,31 8, 45
52 64, 50 64, 71 5 , 70 5,87 7, 92 8, 16
53 63,77 63, 63 5,90 5,80 8,25 8, 48
54 63, 54 64, 53 5, 15 5,29 5, 19 5,37
55 67, 97 68, 56 5 , 65 5,60 6,02 6, 31
56 63, 34 63 , 46 5, 39 5,49 6, 79 6, 94
57 63, 54 63, 46 5, 43 5,49 6, 97 6, 94
59 63, 58 63, 63 5,75 5 . 80 8,37 8,48
60 64, 13 63,97 5, 61 5,69 6, 60 6, 78
61 63,41 63,97 5,65 5,69 6, 60 6, 78
62 62,25 62,87 5,76 5,72 9, 97 10, 18
63 58, 77 58, 92 5, 14 5, 19 4,99 5,03
65 63, 78 64, 08 6, 24 5, 98 7, 97 8, 30
66 62 , 89 64,22 5,41 5,39 11,03 10, 96
67 63,06 64. 22 5, 18 5, 39 10, 62 10,96
69 60,74 61,28 5,57 5, 68 11,15 11,28
70 62,34 62,53 4,81 5,11 11,62 11,82
71 54, 59 54,69 4,03 4,20 7,04 7,29
72 59, 45 59, 57 5,01 5, 28 9,71 9,92
-49CZ 291794 B6
Tabulka 5 (pokračování) sloučenina C H 0
č. exp. teor. exp. teor. exp. teor.
74 54, 84 54,85 4, 18 4, 47 9,28 9,41
76 59,66 60, 19 6, 21 6, 06 8 , 93 9,36
78 63,95 64,08 5,90 5,98 8,23 8,30
79 55, 18 55, 25 4,08 4 , 38 7,04 7,16
82 62, 65 63,63 5,80 5,80 8, 22 8,48
83 61,84 63, 63 5,91 5,80 8,00 8, 48
84 58,20 58,49 5,21 5, 38 12,81 13,20
85 61,55 62, 53 5, 15 5, 11 11,53 11,82
86 63, 82 63 , 97 5,58 5,69 6,73 6,78
87 67,38 68 , 37 5,48 6, 15 5, 48 5 , 70
92 61,87 61 j 95 5, 17 5,32 6,32 6, 72
93 57, 14 57,47 4,71 4,92 5, 02 5, 26
94 66,62 66,84 5,55 5,75 7, 23 7,60
95 58,94 58,94 5 , 60 5,58 6, 97 7 , 05
96 52, 25 52,35 4,82 4,97 11,15 11,25
97 62, 54 62,35 5, 26 5,37 11,64 11,79
98 63, 86 63,82 5,30 5,51 8,39 8,51
99 64, 29 64, 28 5,40 5, 69 8, 17 8, 33
100 62, 13 62, 35 5, 16 5,37 11,59 11,79
101 64, 49 64, 28 5,68 5,69 8,08 8,33
102 67, 17 66,84 5 , 82 5,75 7,36 7,60
103 58, 42 58,69 5,39 5,47 6, 15 6,08
104 64, 16 64, 28 5,73 5,69 8,31 8,33
105 63 , 95 64, 08 6, 01 5,98 8,25 8,30
106 62,27 62,65 5,37 5.42 8,84 8,86
107 63 , 76 63, 82 5,54 5, 51 8,45 8, 51
108 54,46 54,69 4, 08 4.20 7/20 7 , 29
109 58,46 58.49 5, 19 5,38 12,90 13,20
-50CZ 291794 B6
Tabu1ka 5 (pokračování)
sloučenina č. C exp. teor. H 0
exp. teor. exp. teor.
110 56,67 5?, 14 4,58 4, 80 7,96 8, 13
111 56, 80 57, 14 4,59 4, 80 7,99 8, 13
112 56, 42 56, 33 4, 73 4, 88 1O, 77 10,95
114 54, 52 54, 17 4, 61 4, 82 5,75 5, 74
115 64, 06 64, 08 6, 07 5,98 8, 16 8, 30
116 63. 87 64,08 5,89 5,98 8, 11 8, 30
117 55, 13 55, 25 4, 18 4,38 7,05 7, 16
118 57, 96 58, 41 4,90 5, 12 6,06 6, 19
119 60,60 60, 60 5, 45 5, 42 9, 12 9, 42
120 59, 92 59, 72 4, 73 4, 70 6,20 6, 53
121 63,51 63, 82 5, 60 5,51 8, 43 8,51
122 63,53 63, 82 5, 77 5, 51 9,05 8,51
123 64, 81 65,00 5,75 5,75 10, 1.7 10, 24
131 63, 23 63, 15 5, 72 5, 61 8,51 8, 66
132 60,00 60, 34 4, 90 5,21 7,76 8,04
133 59, 93 60, 34 5, 17 5,21 7,94 8, 04
134 60, 22 60, 34 5, 22 5, 21 7,94 8, 04
135 60, 87 60,34 5,44 5,21 7,97 8,04
137 59, 04 59, 34 5,01 5, 12 7, 43 7,69
138 57, 81 57,62 4, 76 4, 97 7 , 54 7,68
139 57, 28 57, 62 4, 73 4, 97 7,25 7,68
140 57,53 57, 91 4,88 4, 86 7, 18 7,50
141 57,45 57, 91 4,79 4,86 7,21 7,50
142 73, 32 74, 19 8, 25 7,96 9,28 9, 61
143 61,66 62,21 5,77 5,82 10,21 10,36
144 75,31 75, 54 7,76 7; 68 10,28 10, 68
145 76, 49 77, 32 7, 43 7 , 37 9,33 9,75
-51 CZ 291794 B6
Tabulka 5 (pokračování)
sloučenina č. e H O
exp. teor. exp. teor. exp. těoř.
170 53,73 55,03 4, 46 4,62 7, 14 7, 40
192 64,48 65, 13 6,20 3, 33 7,84 7,99
C. Farmakologický příklad
Příklad C. 1
Antagonismus substancí P indukované relaxace na koronárních arteriích prasete
Řezy koronárních arterií odejmuté prasatům (usmrceným injekčně předávkováním pentobarbitalem sodným) byly obráceny naruby a umístěny v tkáňové lázni (objem 20 ml) endotheliem směřujícím ven pro záznam izometrické tense. Řezy byly umístěny v Krebs-Henseleitově roztoku. Roztok byl udržován při teplotě 37 °C a probubláván směsí O2/CO2 (95/5). Po jejich stabilizaci byl pro vyvolání kontrakcí podán prostaglandin F2a]fa (10~5 M). To bylo opakováno až po dosažení stabilních kontrakčních odezev. Potom byl opět podán prostaglandin F2ai& a přidávala se substance P (3 x 1O”10 Ma 10~9 M kumulativně). Po vymytí agonistů byla přidána známá koncentrace sloučeniny vzorce (I). Po 30 minutové inkubaci byl opět přidán prostaglandin F2a)fa (10-5 M) a stejné koncentrace substance P jak je uvedeno výše v přítomnosti sloučeniny která se hodnotila. Byly vyhodnoceny relaxace vyvolané substancí P za kontrolních podmínek a vypočtena procenta inhibice na odezvy vyvolané ΙΟ-9 M substanci jako míra antagonistické účinnosti hodnocené sloučeniny. V tabulce 6 jsou uvedeny hodnoty IC50 (koncentrace hodnocené sloučeniny mající schopnost 50% inhibice odezvy na ΙΟ-9 M substanci P) hodnocených sloučenin.
-52CZ 291794 B6
Tabulka 6
sloučenina ICso <v 1O*9M) sloučenina IC50 (v 10- sloučenina IC50 (v 10*eM)
5 4,61 51 1,35 97 1,58
17 1,68 52 1,10 99 1,46
19 0,54 53 0,35 101 0, 75
22 O, 37 55 2, 8 102 1,85
24 0,64 56 3,25 104 0, 30
25 O, 79 58 0, 24 105 1,05
26 2,75 59 1,20 107 0, 96
27 O, 13 61 15.2 115 2 , 23
28 13,3 62 0,24 119 2,81
29 O , 45 63 8,38 120 0, 82
33 O, 60 65 6,39 121 2,77
34 0, 35 68 5,88 122 1 > 68
35 17,0 69 1,57 124 0 , 06
36 2, 31 70 0,29 128 O, 35
37 9.60 73 5,73 132 2,08
38 0, 86 76 14. 1 133 0.62
42 0,93 85 0, 15 134 0,04
43 5,63 86 2, 13 135 0,01
44 8,34 87 1,90 136 0,31
45 0,15 91 0. 07 137 0,23
46 0, 42 92 0,78 138 0,16
48 0, 26 93 4,99 139 0, 13
49 0,59 94 0, 42
50 2, 43 95 0, 10
Příklad C. 2
Antagonismus substanci P indukované extravazace plazmy na morčatech
Extravazace plazmy byla indukována injekcí substance P (2 mg/kg) do femorální arterie samic morčat. Současně bylo injekčně podáno barvivo, Evans Blue (30 mg/kg). Hodnocená sloučenina nebo rozpouštědlo byly podány 1 hodinu před podáním injekce obsahující substanci P. Za 10 minut po iniciaci reakce byl zvířatům prohlédnut čumák, přední tlapky a spojivky na výskyt 10 modrého zbarvení (přímé hodnocení extravazace plazmy). Za 30 minut po iniciaci reakce byla zvířata usmrcena inhalací CO2 a bylo provedeno hodnocení modrého zbarvení trachey a močového měchýře. Dávky sloučeniny aktivně inhibující substancí P indukovanou extravazaci plazmy jsou definovány jako dávky, aplikací kteiých se následkem intenzivní extravazace pouze 1/3 nebo méně celkového povrchu čumáku, předních tlapek, spojivek, trachey nebo močového 15 měchýře zbarví modře. V tabulce 7 jsou uvedeny nejnižší aktivní dávky (LAD) testovaných sloučenin v mg/kg.
-53CZ 291794 B6
Tabulka 7
Sloučenina LAD (v mg/kg)
č. _______________________________________
čumák přední tlapky spoj i vky trachea močový měchýř
8 10,0 10, 0 10,0 >40,0 >40,0
12 >40,0 >40, O >40,0 >40,0 40,0
16 40,0 40,0 40,0 >40,0 >40,0
17 10,0 10, O 10,0 >40,0 10, 0
19 2, 50 2, 50 2,50 10,0 >40,0
-54CZ 291794 B6
Tabulka 7 (pokračování)
Sloučenina LAD (v mg/kg)
č. _____________________________
čumák přední t1apky spojivky trachea močový měchýř
21 10, 0 10, 0 10, 0 >40 10,0
22 2, 50 2, 50 2,50 10,0 >40,0
23 10,0 10, o >40,0 >40, 0 >40,0
24 2,50 2, 50 10,0 ÍO, 0 >40, 0
25 2,50 2, 50 10, 0 >40, 0 >40,0
26 IQ, 0 ÍO, 0 20, 0 40,0 20,0
27 0,63 0, 63 0,63 0,63 0, 63
33 2,50 10,0 2,50 >40,0 >40, 0
34 2,50 10, O 2,50 10,0 10, 0
38 10, O 10, o 10,0 >40, 0 >40, 0
40 10, 0 10,0 10,0 >40,0 >40, 0
42 1,25 1,25 2,50 5,00 5 , 00
45 O , 63 0, 63 0,63 >40, 0 2,50
46 0, 63 0,63 0,63 >40, 0 0, 63
47 40,0 40, 0 40,0 >40,0 >40, 0
48 2, 50 2 , 50 2,50 2,50 2,50
49 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
50 10, 0 10,0 10,0 10, 0 >40,0
52 0, 63 0, 63 2,50 10, 0 10,0
53 1(25 1,25 1,25 2,50 2,50
56 10,0 10,0 10,0 40, 0 2,50
59 2.50 2, 50 2,50 5,00 5 , 00
68 10, 0 10, 0 >40,0 >40, 0 >40,0
70 10, 0 10, 0 10,0 10,0 ÍO, 0
73 10,0 10, 0 10, 0 >40, 0 >40,0
74 10,0 10, 0 10, 0 > 40, 0 >40,0
-55CZ 291794 B6
Tabulka 7 (pokračovánO
Sloučenina č. LAD (v mg/kg)
čumák přední tlapky spo j ivky trachea močový· měchýř
82 2, 50 2,50 2,50 10,0 >40,0
83 O,63 O , 63 2, 50 >40,0 0,63
85 2,50 2,50 2,50 2, 50 10,0
87 10,0 10, 0 10, 0 10,0 >40,0
90 10,0 10,0 10, 0 10, 0 >40,0
94 2,50 2 , 50 2, 50 10,0 10,0
95 0, 31 0, 31 O, 31 0,63 2,50
96 10,0 10,0 10,0 >40, 0 >40,0
101 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40, 0
103 2, 50 2,50 2,50 10,0 2,50
105 2 , 50 2 , 50 2, 50 >40, 0 >40,0
107 2,50 2,50 2,50 2,50 10,0
119 2, 50 2,50 2,50 10,0 >40,0
128 O, 63 O, 63 0,63 >40, O 10, 0
132 10, 0 io. o 10,0 10,0 10,0
133 2,50 2 , 50 2,50 10,0 10,0
134 10,0 1O, 0 10,0 10,0 10,0
135 0,63 0,63 0,63 2, 50 >40,0
136 2,50 2, 50 2,50 2, 50 2,50
137 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
138 2,50 2, 50 2,50 10,0 >40,0
139 2,50 2, 50 2,50 2,50 2, 50
Příklady kompozic
Výraz „účinná složka“ použitý v těchto příkladech se týká sloučeniny vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné adiční soli a její stereochemicky izomemí formy nebo její N-oxidové formy.
Příklad D.l
Orální kapky
Účinná složka (500 g) se rozpustí v 0,5 1 kyseliny 2-hydroxypropanové a 1,5 1 polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se 15 důkladně promíchá. Pak se přidá roztok 1750 g sacharinatu sodného v 2,5 1 přečištěné vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové aromatizující složky a polyethylenglykol q.s. na objem 50 1 čímž se získá roztok kapek pro orální aplikaci obsahující 10 mg/ml účinné složky. Získaný roztok se plní do vhodných obalů
-56CZ 291794 B6
Příklad D.2
Roztok pro orální použití g methyl-4-hydroxybenzoatu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoatu se rozpustí ve 4 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 gramů 2,3-dihydroxy-butan-dikyseliny a potom 20 gramů účinné složky. Tento roztok se spojí se zbývajícím podílem dříve připraveného roztoku a ke spojeným roztokům se přidá 12 11,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 gramů sacharinatu sodného se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento roztok se spojí s prvním, a přidá se voda q.s. až na celkový objem 20 1, čímž se získá roztok pro orální použití obsahující 5 mg účinné složky na čajovou lžičku (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných obalů.
Příklad D.3
Filmově potažené tablety.
Příprava jádra tablety:
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktosy a 200 g škrobu se dokonale promísí a pak se zvlhčí roztokem obsahujícím 5 g dodecylsíranu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Mokrá práškovitá směs se proseje, vysuší se a opět se proseje. Pak se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Celá tato směs se dokonale promísí a slisuje do tablet, kterých se získá 10 000 a každá z nich obsahuje 10 mg účinné složky.
Potah:
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento se roztok se přidá k prvně připravenému roztoku a pak se přidá 2,5 g oktadekanoatu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a směs se zhomogenizuje. Takto získanou směsí se v zařízení pro potah potáhnou jádra tablet.
Příklad D.4
Roztok pro injekci
1,8 g methyl-4—hydroxybenzoatu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoatu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekci. Po ochlazení na asi 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se vodou pro injekce q.s. ad 1 1 a získá se tak roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Tento roztok se sterilizuje filtrací a rozplní se do sterilních obalů.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1 -(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu obecného vzorce I
    R1 ? ^-(CH^ fγ r2-x-c-n )—n n—l ^-(CHik V(CH2)p (I), jejich N-oxidové formy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo stereochemicky izomemí formy, kde n znamená 0, 1 nebo 2;
    m znamená 1 nebo 2 s výhradou, že jestliže m znamená 2 pak n znamená 1;
    p znamená 1 nebo 2;
    =Q znamená =O nebo =NR3;
    X znamená kovalentní vazbu nebo bivalentní radikál vzorce -O-, -S-, -NR3-;
    R1 znamená Ar1, ApCi^alkyl nebo di/Ar^Ci^alkyl, kde každá Ci^alkylskupina je případně substituovaná substituentem ze skupiny zahrnující hydroxy, Ci^alkoxy, oxo nebo ketalizovaný oxo substituent vzorec -CŤ-CH2-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-CH2-O-;
    R2 znamená Ar2, Ar2Ci ^alkyl, Het1 nebo HeČCi^alkyl;
    R3 znamená vodík nebo C^alkyl;
    L znamená vodík; Ar3; Ci_6alkyl; Ci_ealkyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, C]_6alkoxy, Ar3, ArCi-ealkoxy a Het2; Cj^alkenyl; Ar3C3_6alkenyl; di(Ar3)C3_6alkenyl nebo radikál vzorce:
    -58CZ 291794 B6
    O —(CHR4\-NR5-C-R6
    O —(CHR4),—C-Y’-R7 (a-1);
    (a-2);
    (a-3);
    (a-4); nebo (a-5):
    kde každé q nezávisle znamená 2, 3 nebo 4;
    každé r znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    každé Y1 nezávisle znamená kovalentní vazbu, -O- nebo -NR3Y2 znamená kovalentní vazbu, Ci_4alkandiyl nebo C^alkylNR3;
    každé -A=B- nezávisle znamená dvojmocný radikál vzorce -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N;
    každé R4 nezávisle znamená vodík, C^alkyl, Ar2 nebo Ar2Ci «alkyl;
    R5 znamená vodík, Ci_6alkyl nebo Ar3;
    R6 znamená Ci_6alkyl, Ar3, Ar3Ci_6alkyl, di(Ar3) Ci^alkyl, Ar3C3_7cykloalkyl nebo indolyl;
    R7 znamená Ar3; Ar3Cb6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; Ci_6alkyl;C3_7cykloalkyl; C3_7cykloalkyl substituovaný Ar3; oxazolyl; oxazolyl substituovaný halogenem nebo Ci_6alkylskupinou; thiazolyl; thiazolyl substituovaný halogenem nebo C^alkylskupinou; imidazolyl; imidazolyl substituovaný skupinou zahrnující Ar3, C^alkyl, Ar C^alkyl nebo halogen; indolinyl; indolinyl substituovaný Ci^alkylskupinou; 2,3,4-trihydrochinolinyl; pyrrolidinyl nebo furanyl;
    každý R8 nezávisle znamená vodík, Ci ^alkyl, C3_7cykloalkyl nebo radikál vzorce:
    -Alk-R11 (b-l)nebo
    -Alk-Z-R12 (b-2);
    -59CZ 291794 B6 kde Alk znamená C1_6alkandiyl;
    Z znamená dvojmocný radikál vzorce -O-, -S- nebo -NR3-;
    R11 znamená fenyl; fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-ealkyl nebo Ci_6alkyloxy; furanyl; furanyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cj^alkyl a hydroxyCi_6alkyl; thienyl; thienyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen a Cj^alkyl; oxazolyl; oxazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci_6alkylovými substituenty; thiazolyl; thiazolyl substituovaný 1 nebo 2 Ci^alkylovými substituenty; pyridinyl nebo pyridinyl substituovaný 1 nebo 2 Ci_$alkylovými substituenty;
    R12 znamená C^alkyl nebo Ci^alkyl substituovaný skupinou vybranou ze skupiny zahrnující hydroxy, karboxyl nebo Ci-ealkyloxykarbonyl;
    Ar1 znamená fenyl; fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty kde každý je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, C^alkyl, halogenC^alkyl, kyan, aminokarbonyl, C^alkoxy nebo halogenC i_4alkyloxy;
    Ar2 znamená naftalenyl; fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, kyan, nitro, amino, mono- nebo di(Cwalkyl)amino, C^alkyl, halogenCi^alkyl, C^alkyloxy, haIogenC]_4alkyloxy, karboxyl, Cj^alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl a mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl;
    Ar3 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, nitro, aminokarbonyl, C^alkyl, halogenCi-^alkyl nebo Ci^alkyloxy;
    Het1 znamená monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl; nebo bicyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující chinolinyl, chinoxalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzothiazolyl, benzizothiazolyl, benzofuranyl a benzothienyl; každý monocyklický a bicyklický heterocyklus může případně být substituovaný na atomu uhlíku jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, C^alkyl nebo mono-, dinebo tri (halogen)methyl; a
    Het2 znamená heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující l,4-dihydro-5-oxotetrazol-l-yl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, oxazolyl nebo imidazolyl; přičemž každý z uvedených heterocyklů může být substituovaný 1, kde je to možné 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující C^alkyl a Ar3.
  2. 2. Deriváty piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém L znamená vodík; Ci_6alkyl; C^alkyl substituovaný hydroxyskupinou; C3_6alkenyl; Ar3; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)Ci_6alkyl; Ar3C3_6alkenyl; di(Ar3)C1_6alkenyl; nebo radikál vzorce (a-1), (a-2), (a-4) nebo (a-5), kde
    R7 znamená Ar3; Ar3Ci_6alkyl; di(Ar3)Cí^alky1; C^alkyl; C^cykloalkyl substituovaný Ar3; oxazolyl; oxazolyl substituovaný skupinou zahrnující halogen nebo C^alkyl; thiazolyl; thiazolyl substituovaný skupinou zahrnující halogen a Ci_6alkyl; imidazolyl; imidazolyl substituovaný skupinou zahrnující Ar3, C^alkyl, Ar3Ci^alky1 a halogen; pyrrolidinyl nebo furanyl;
    Ar3 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, amino, aminokarbonyl, C^alkyl, halogenCi 6alkyl nebo Ci_6alkyloxy;
    -60CZ 291794 B6
    Het1 znamená monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, a pyridazinyl; nebo bicyklický heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující chinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzothiazolyl, benzoizothiazolyl, benzofuranyl a benzothienyl; každý monocyklický a bicyklický heterocyklus může být případně substituovaný na atomu uhlíku 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci_4alkyl nebo mono-,di- nebo tri(halogen)methyl.
  3. 3. Deriváty piperazinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená APCi^alkyl, R2 znamená fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methyl a trifluormethyl, X znamená kovalentní vazbu a =Q znamená =0.
  4. 4. Deriváty piperazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém n a m znamenají lap znamená 1 nebo 2.
  5. 5. Deriváty piperazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém, R1 znamená fenylmethyl; R2 znamená fenyl substituovaný 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methyl nebo trifluormethyl; n, m a p znamenají 1; X znamená kovalentní vazbu; a =Q znamená =0.
  6. 6. Deriváty piperazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém L znamená radikál vzorce (a-2), ve kterém R4 znamená vodík nebo fenylskupinu; r znamená Onebo 1; Y1 znamená kovalentní vazbu, -O- nebo -NH-; R7 znamená pyrrolidinyl; furanyl; 1-fenylcyklohexyl; difenylmethyl; nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující methyl, methoxy nebo chlor.
  7. 7. Deriváty piperazinu podle nároku 5 nebo 6, které mají trans konfiguraci.
  8. 8. Deriváty piperazinu podle nároku 5 nebo 6, které mají cis konfiguraci.
  9. 9. Deriváty piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém L znamená vodík.
  10. 10. Deriváty piperazinu podle nároku 1, kterými jsou
    4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)1-piperazin-acetamid;
    4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(l-fenylcyklohexyl)1-piperazin-acetamid;
    l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-[4-[a-(l-pyrrolidinylkarbonyl)benzyl]-lpiperazinyljpiperidin;
    1- [3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-[4-[l-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-lH-benzimidazol-
    2- yl]-l-piperazinyl]-2(fenylmethyl)piperidin;
    4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazin-acetamid;
    4-[ 1 -[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazin-acetamid.
    -61 CZ 291794 B6
  11. 11. Deriváty piperazinu podle nároku 10, kterými jsou (+)-(B)-trans-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2J6dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid;
    (-)-(B)-cÍs-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)—4-piperidinyl]-N-(2,6-dimethylfenylj-l-piperazinacetamid; nebo (+)-(B)-trans-4-[l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6dimethylfenyl)-l-piperazinacetamid, kyselina (L)-jablečná (1:1).
  12. 12. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob zprostředkovaných tachykininem, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství derivátu piperazinu uvedeného v kterémkoli z nároků 1 až 11.
  13. 13. Deriváty piperazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, pro použití jako léčivo.
  14. 14. Způsob přípravy derivátů piperazinu podle nároku 1,vyznačující se tím, že se
    a) meziprodukt obecného vzorce ΙΠ
    H-N N-L (III), V(CH2)p kde Lap mají význam uvedený v nároku 1 podrobí redukční N-alkylaci meziproduktem obecného vzorce Π
    R*
    Q V-ÍCH^ r2-x-c-n y=o V(CH2)n (II), kde R1, R, X, Q, n am mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle pro reakci inertním, za přítomnosti vhodného redukčního prostředku a případně v přítomnosti vhodného komplexotvomého prostředku; nebo se
    b) meziprodukt obecného vzorce IV
    Q r2-x-c-w1 (IV), ve kterém R2, X a Q mají význam uvedený v nároku 1 a W1 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s meziproduktem vzorce V
    R1 y---H-N )—N N-L V(CH^ V(CH2)P (V),
    -62CZ 291794 B6 kde R1, L, n, m a p mají význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle pro reakci inertním a v prostředí vhodné báze; nebo se
    c) pro výrobu derivátu piperazinu obecného vzorce I-b (I-b), kde R1, R2, X, Q, n, m a p mají význam uvedený v nároku 1, odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce (I-c) (I-c), kde R1, R2, X, Q, n, m a p mají význam uvedený výše a P1 znamená chránící skupinu; nebo se
    d) pro výrobu derivátu piperazinu obecného vzorce I-a (I-a), kde R1, R2, X, Q, n, m a p mají význam uvedený v nároku 1 a L' má stejný význam jako L v nároku 1 s výjimkou vodíku, sloučenina obecného vzorce I-b (I-b.), kde R1, R2, X, Q, n, m a p mají význam uvedený výše nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VI
    L'-W2 (VI), kde W2 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a L' má výše uvedený význam, v rozpouštědle pro reakci inertním a v přítomnosti vhodné baze;
    -63CZ 291794 B6 načež se, je-li to žádoucí, získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinou zpracováním s kyselinou nebo na terapeutický účinné netoxické adiční soli s bází zpracováním s bází, nebo se naopak adiční soli s kyselinou převedou na volnou bázi zpracováním sbází nebo se adiční soli sbází převedou na volnou kyselinu 5 zpracováním s kyselinou; a je-li to žádoucí, připraví se stereochemicky izomemí formy nebo N-oxidové formy těchto sloučenin.
CZ19981322A 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ291794B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95202929 1995-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ132298A3 CZ132298A3 (cs) 1998-09-16
CZ291794B6 true CZ291794B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=8220780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981322A CZ291794B6 (cs) 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6197772B1 (cs)
EP (1) EP0862566B1 (cs)
JP (1) JP3073238B2 (cs)
KR (1) KR100407067B1 (cs)
CN (2) CN100415716C (cs)
AR (1) AR004698A1 (cs)
AT (1) ATE188691T1 (cs)
AU (1) AU704155B2 (cs)
BR (1) BR9611184B8 (cs)
CA (1) CA2234096C (cs)
CY (1) CY2177B1 (cs)
CZ (1) CZ291794B6 (cs)
DE (1) DE69606196T2 (cs)
DK (1) DK0862566T3 (cs)
EA (1) EA000909B1 (cs)
ES (1) ES2143238T3 (cs)
GR (1) GR3033154T3 (cs)
HR (1) HRP960507B1 (cs)
HU (1) HU227341B1 (cs)
IL (1) IL123962A (cs)
MX (1) MX9803407A (cs)
MY (1) MY116575A (cs)
NO (1) NO310232B1 (cs)
NZ (1) NZ321575A (cs)
PL (1) PL185029B1 (cs)
PT (1) PT862566E (cs)
SI (1) SI0862566T1 (cs)
TR (1) TR199800756T2 (cs)
TW (1) TW460473B (cs)
WO (1) WO1997016440A1 (cs)
ZA (1) ZA969090B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6720325B2 (en) 2001-03-29 2004-04-13 Schering Corporation CCR5 antagonists useful for treating aids
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2005522436A (ja) * 2002-02-08 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US8541578B2 (en) 2002-06-24 2013-09-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the production of n-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide
WO2004056772A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
WO2004035549A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
EP1578744B1 (en) * 2002-12-23 2008-07-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
CA2509406C (en) 2002-12-23 2012-07-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
ES2307025T3 (es) * 2003-06-10 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor.
EP1635811A2 (en) * 2003-06-10 2006-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1, 4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivative combined with an opioid analgesic and their use for the treatment of pain and side-effects associated with opioid-based treatments
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
MXPA06011722A (es) 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
US20060024481A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Eastman Kodak Company Jet printing of patterned metal
ATE415819T1 (de) 2004-08-19 2008-12-15 Monsanto Technology Llc Herbizide glyphosatsalzusammensetzung
WO2006071958A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
EA014239B1 (ru) 2005-03-08 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные диаза-спиро-[4,4]нонана в качестве антагонистов нейрокинина (nk1)
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101913076B (zh) * 2010-06-23 2012-09-05 中国科学院自动化研究所 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CN111557432B (zh) 2013-02-08 2023-08-04 通用磨坊公司 低钠食品
MY193649A (en) 2013-12-20 2022-10-21 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
WO2017118584A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Nerre Therapeutics Limited Orvepitant for the treatment of chronic cough

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
ES2105003T3 (es) * 1993-05-12 1997-10-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Forma estable y cristalina del bezafibrato.
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
AU7856194A (en) * 1993-10-26 1995-05-22 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2171850A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Kiyoaki Katano Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
HUT77318A (hu) * 1994-09-30 1998-03-30 Novartis Ag. 1-Acil-4-/(alifás amino)-piperidin/-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE188691T1 (de) 2000-01-15
AU704155B2 (en) 1999-04-15
NO981534D0 (no) 1998-04-03
CN1205699A (zh) 1999-01-20
JP3073238B2 (ja) 2000-08-07
DK0862566T3 (da) 2000-06-13
MX9803407A (es) 1998-09-30
BR9611184A (pt) 1999-03-30
TR199800756T2 (xx) 1998-07-21
ZA969090B (en) 1998-04-29
PL185029B1 (pl) 2003-02-28
CA2234096C (en) 2005-06-14
JPH11514634A (ja) 1999-12-14
TW460473B (en) 2001-10-21
SI0862566T1 (en) 2000-04-30
PT862566E (pt) 2000-06-30
PL327406A1 (en) 1998-12-07
EA000909B1 (ru) 2000-06-26
NO310232B1 (no) 2001-06-11
AU7493296A (en) 1997-05-22
USRE37886E1 (en) 2002-10-15
HU227341B1 (en) 2011-04-28
ES2143238T3 (es) 2000-05-01
MY116575A (en) 2004-02-28
DE69606196D1 (de) 2000-02-17
EP0862566B1 (en) 2000-01-12
CZ132298A3 (cs) 1998-09-16
WO1997016440A1 (en) 1997-05-09
DE69606196T2 (de) 2000-09-21
CN1117744C (zh) 2003-08-13
NO981534L (no) 1998-06-24
CN1438220A (zh) 2003-08-27
EP0862566A1 (en) 1998-09-09
EA199800404A1 (ru) 1998-10-29
GR3033154T3 (en) 2000-08-31
US6197772B1 (en) 2001-03-06
BR9611184B8 (pt) 2015-02-18
US6521621B1 (en) 2003-02-18
NZ321575A (en) 1999-05-28
HUP9802985A3 (en) 2002-10-28
IL123962A (en) 2001-01-11
CN100415716C (zh) 2008-09-03
HRP960507A2 (en) 1998-02-28
CY2177B1 (en) 2002-08-23
KR100407067B1 (ko) 2004-06-04
KR19990064178A (ko) 1999-07-26
HRP960507B1 (en) 2001-08-31
CA2234096A1 (en) 1997-05-09
AR004698A1 (es) 1999-03-10
HUP9802985A2 (hu) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291794B6 (cs) 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
US6346540B1 (en) 1-(1,2-disubstituted pipeidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
DE60312042T2 (de) Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
SK83098A3 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
DE69616379T2 (de) N-acyl-2-substituierte-4-(benzimidazolyl- oder imidazopyridinyl-substituierte reste)-piperidine als tachykinin antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161025