NO310232B1 - 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater - Google Patents
1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO310232B1 NO310232B1 NO19981534A NO981534A NO310232B1 NO 310232 B1 NO310232 B1 NO 310232B1 NO 19981534 A NO19981534 A NO 19981534A NO 981534 A NO981534 A NO 981534A NO 310232 B1 NO310232 B1 NO 310232B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- substituted
- trifluoromethyl
- halo
- Prior art date
Links
- -1 1- (1,2-disubstituted piperidinyl) -4-substituted piperazine Chemical class 0.000 title claims description 50
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 86
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- OHCOLVMYDCVOGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(C2CC(CC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 OHCOLVMYDCVOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJFXSKHSLFEHIU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-n-(1-phenylcyclohexyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(CC2)N2CCN(CC(=O)NC3(CCCCC3)C=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 SJFXSKHSLFEHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHOXGPDKCIQOOR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(C2CC(CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 KHOXGPDKCIQOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWUUJVRQDQMXGB-UHFFFAOYSA-N [2-benzyl-4-[4-[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1N1CCN(C2CC(CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 SWUUJVRQDQMXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 29
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 16
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 7
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 7
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- NJKRFQIWDJSYOK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCNCC1 NJKRFQIWDJSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanato-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDGUHAWFROPHL-FCHUYYIVSA-N 2-[4-[(2s,4r)-2-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN([C@H]2C[C@H](CC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)NCC2)CC1 LKDGUHAWFROPHL-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- FGEAOSXMQZWHIQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 FGEAOSXMQZWHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(Cl)=O)=C1 ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 101800000923 Neuropeptide K Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUGUVPMTGGMMAB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PUGUVPMTGGMMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- NEOQCQIBCCRRPO-UHFFFAOYSA-N (2-benzyl-4-piperazin-1-ylpiperidin-1-yl)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(CC2)N2CCNCC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 NEOQCQIBCCRRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQAQUHVIXAOTC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibenzylpyrrolidin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 CAQAQUHVIXAOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOUFBKTILLLFR-NSOVKSMOSA-N 1-[(2S,4S)-2-benzyl-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-2-(3,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CC(=O)N1[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C[C@@H](N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC1 ONOUFBKTILLLFR-NSOVKSMOSA-N 0.000 description 1
- IFQYZCHZXURCJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[(3,5-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CC2N(CCC(=O)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 IFQYZCHZXURCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTXXFWWQRIPRN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(CC2N(CCC(=O)C2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 SQTXXFWWQRIPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRLJCRSLKALNT-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CN1CCC(=O)CC1 WMRLJCRSLKALNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJMAPYVIPSWVSC-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC([N+]#[C-])=CC(C(F)(F)F)=C1 CJMAPYVIPSWVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRYFIVXEAGRTQA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-difluorophenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1CC1NCCC(=O)C1 KRYFIVXEAGRTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAQOWSMDOJFIHX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-2-phenyl-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(CC2)N2CCN(CC2)C(C(=O)N2CCCC2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 OAQOWSMDOJFIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- XUIBIZSMGYZMND-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 XUIBIZSMGYZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCFHIJVTHFYJE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 IUCFHIJVTHFYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXGSIZEPYWAOK-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1C(=O)CCNC1CC1=CC=CC=C1 HBXGSIZEPYWAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- NNMHHCBBUPWNDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenyl-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)N1CCCC1 NNMHHCBBUPWNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGAPFVEJKDBEH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorobenzimidazol-1-yl)methyl]-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1Cl OWGAPFVEJKDBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYVORHCTOSLST-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]pyrrolidin-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2C(CC(=O)C2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 OWYVORHCTOSLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWWKOOZMJHNJN-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyrrolidin-3-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1C(=O)CNC1CC1=CC=CC=C1 GDWWKOOZMJHNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISFCRMMBFYFRS-UHFFFAOYSA-N 7-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-8-azaspiro[4.5]decane-1,4-dione Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CC2NCCC3(C2)C(CCC3=O)=O)=C1 VISFCRMMBFYFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JTPBFCSEZJGGHH-XZVFQGBBSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.FC(C=1C=C(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCN(CC2)CC2=CC=CC=C2)CC2=CC=CC=C2)C=C(C1)C(F)(F)F)(F)F Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.FC(C=1C=C(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCN(CC2)CC2=CC=CC=C2)CC2=CC=CC=C2)C=C(C1)C(F)(F)F)(F)F JTPBFCSEZJGGHH-XZVFQGBBSA-N 0.000 description 1
- MZESSCBXBSIROC-GPOMZPHUSA-N CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C MZESSCBXBSIROC-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- MZESSCBXBSIROC-PXLJZGITSA-N CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1C MZESSCBXBSIROC-PXLJZGITSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- HIGLYPSAUVTLJU-UHFFFAOYSA-N O=C1CC=C(C=C1)CCCC(=O)OCC Chemical compound O=C1CC=C(C=C1)CCCC(=O)OCC HIGLYPSAUVTLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041738 Sports injury Diseases 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048762 Tooth infection Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- WPQYIUBQOZPAHV-WDYNHAJCSA-N [(2S,4R)-2-benzyl-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@@H](CC2)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 WPQYIUBQOZPAHV-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- WPQYIUBQOZPAHV-VMPREFPWSA-N [(2s,4s)-2-benzyl-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@H](C[C@H](CC2)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 WPQYIUBQOZPAHV-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- WFCZKMUQRPPLHN-ZTURCVLQSA-N [(2s,4s)-2-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-1-phenylethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C([C@@H]1N(CC[C@@H](C1)N1CCN(CC1)C(CO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 WFCZKMUQRPPLHN-ZTURCVLQSA-N 0.000 description 1
- NLLJIBGPGAPZNS-ZTURCVLQSA-N [(2s,4s)-2-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C([C@@H]1N(CC[C@@H](C1)N1CCN(CC1)CC(O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 NLLJIBGPGAPZNS-ZTURCVLQSA-N 0.000 description 1
- SWUUJVRQDQMXGB-KYJUHHDHSA-N [(2s,4s)-2-benzyl-4-[4-[1-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperazin-1-yl]piperidin-1-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1N1CCN([C@@H]2C[C@H](CC=3C=CC=CC=3)N(CC2)C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1 SWUUJVRQDQMXGB-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- FDCPRMRJZNHPAI-RPWUZVMVSA-N ethyl (2s,4r)-2-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-[4-[2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]piperazin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C[C@@H](CCN1C(=O)OCC)N1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FDCPRMRJZNHPAI-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- JCONWSBXZKPSRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JCONWSBXZKPSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRWMIZARIHEHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-[benzyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=CC(N(CC(=O)OCC)CC=2C=CC=CC=2)=C1 OPRWMIZARIHEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXYVREZTPRUIMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydropyridine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)C=C1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AXYVREZTPRUIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004050 homopiperazines Chemical class 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005034 parasympathetic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Inorganic materials [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører 1-(1,2-disubstituerte piperidinyl)-4-substituerte piperasinderivater med takykinin-antagonistisk aktivitet og deres fremstilling som angitt i krav 1; samt sammensetninger inneholdende disse, som angitt i krav 12, og deres anvendelse som et medikament, som angitt i krav 14.
Substans P er et naturlig forekommende nevropeptid av takykinin-familien. Det finnes en rekke studier som viser at substans P og andre takykininer er involvert i en rekke biologiske mekanismer, og følgelig spiller en vesentlig rolle i en rekke forstyrrelser (Regoli et al., Pharmaco-logical Reviews 4 6(4), 1994, s. 551-599, «Receptors and An-tagonists for Substance P and Related Peptides»). Utvik-lingen av takykinin-antagonister har gitt en rekke peptid-forbindelser som kan forventes å være for metabolsk labile til å kunne anvendes som farmasøytisk aktive substanser (Longmore J. et al., DN&P 8(1), februar 1995, s. 5-23, «Neurokinin Receptors»). Den foreliggende oppfinnelse ved-rører ikke-peptid takykinin-antagonister, spesielt ikke-peptid substans P-antagonister, som generelt er mer metabolsk stabile, og følgelig kan være mer egnet som farmasøy-tisk aktive substanser.
Flere ikke-peptid takykinin-antagonister er beskrevet i litteraturen. F.eks. beskriver EP 0.532.456-A, publ. 17.03.93 av Ciba-Geigy Corp., 1-acylpiperidinforbindelser, spesielt 2-arylalkyl-l-arylkarbonyl-4-piperidinaminderiva-ter, og deres anvendelse som substans P-antagonister. EP 0.655.442-A, publ. 31.05.95 av Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd., beskriver piperazinderivater med takykinin-antago-nistaktivitet.
De foreliggende forbindelser skiller seg fra dette i kraft av at de ufravikelig inneholder en 4-substituert-(piperazin eller homopiperazin)-gruppe i 4-posisjon i en piperidin-eller homopiperidingruppe eller i 3-posisjon i en pyrro-lidingruppe, og ved deres fordelaktige farmakologiske egenskaper .
Den foreliggende oppfinnelse vedrører, som angitt i krav 1, forbindelser med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n er 0, 1 eller 2; m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, da er n lik 1; p er 1 eller 2; =Q er =0 eller =NR<3>; X er en kovalent binding eller et bivalent radikal med formel -0-, -S-, -NR<3->; R<1> er Ar<1>, Ar<1>Ci_6alkyl eller di (Ar1) Ci-6alkyl, hvor hver Ci_6alkylgruppe er valgfritt substituert med hydroksy, Ci-4alkoksy, okso eller en ketalisert oksosubstituent med formel -0-CH2-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-CH2-0-; R<2> er Ar<2>, Ar<2>Ci_6alkyl, Het1 eller Het^i-galkyl; R<3> er hydrogen eller Ci-6alkyl; L er hydrogen; Ar<3>;Ci_6alkyl; Ci_6alkyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, Ci_6alkoksy, Ar<3>, Ar<3>Ci-6alkyloksy og Het<2>; C3-6alkenyl; Ar<3>C3_6alke-nyl; di (Ar3) C3_6alkenyl eller et radikal med formel hvor hver q uavhengig er 2, 3 eller 4; hver r er 0, 1, 2, 3 eller 4; hver Y<1> uavhengig er en kovalent binding, -O- eller NR<3>; Y<2> er en kovalent binding, C^alkandiyl eller -C^alkylNR3- ;
hver -A=B- uavhengig er et bivalent radikal med formel -CH=CH-, -N=CH- eller -CH=N-;
hver R<4> uavhengig er hydrogen, C^alkyl, Ar2 eller
A^C^alkyl ;
R<5> er hydrogen, C-^alkyl eller Ar<3>;
R<6> er C^alkyl, Ar<3>, Ar^.galkyl, di(Ar3)^.
alkyl, Ar<3>C3.7sykloalkyl, eller indolyl;
R<7> er Ar<3>; Ar^^alkyl; di (Ar<3>) C^alkyl; C^.
alkyl; C3.7sykloalkyl; C3.7sykloalkyl substi-
tuert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller C^alkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller C^alkyl;
imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, C^alkyl, Ar<3>C1.6alkyl eller halo; indolinyl;
indolinyl substituert med C^alkyl; 2,3,4-trihydrokinolinyl; pyrrolidinyl eller furanyl;
hver R<8> uavhengig er hydrogen, C^galkyl, C3_7sykloalkyl eller et radikal med formel
-Alk-R<11> (b-1) eller
-Alk-Z-R<12> (b-2) ;
hvor Alk er Cx.6alkandiyl ;
Z er et bivalent radikal med formel -0-, -S-eller -NR<3->;
R11 er fenyl; fenyl substituert med 1 eller 2
substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller C^alkyloksy; furanyl; furanyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^. alkyl eller hydroksyC^alkyl; tienyl; tienyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo eller C^alkyl; oksazolyl;
oksazolyl substituert med 1 eller 2 C^. alkylsubstituenter; tiazolyl; tiazolyl substituert med 1 eller 2 C^alkylsubstituenter; pyridinyl eller pyridinyl substituert med 1 eller 2 C^alkylsubstituenter;
R12 er <C>^alkyl eller C^alkyl substituert med hydroksy, karboksyl eller C^alkyloksykarbo-nyl;
Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl, haloC1_4alkyl, cyano, aminokarbonyl, C^alkyloksy eller haloC^alkyloksy;
Ar<2> er naftalenyl; fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di(C^al-kyDamino, C^alkyl, haloC^alkyl, C^alkyloksy, ha loC^alkyloksy, karboksyl, C^alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl og mono- eller di (C1_.4alkyl) aminokarbonyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, nitro, aminokarbonyl, C^alkyl, haloC^alkyl eller Cj^alkyl-oksy;
Het<1> er en monosyklisk heterosyklus valgt fra pyrrolyl,
pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyri-midinyl, pyrazinyl og pyradazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan valgfritt substitueres på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, Cx.4alkyl eller mono-, di- eller tri(halo)metyl; og
Het<2> er en heterosyklus valgt fra 1,4-dihydro-S-okso-te-trazol-l-yl, imidazo[1,2-a]-pyridinyl, oksazolyl eller imidazolyl; hver av heterosyklusene kan være substituert med 1 eller der hvor mulig 2 substituenter valgt fra C1.4alkyl og Ar<3>.
Heterosyklusene i definisjon av Het<1> er fortrinnsvis bundet til resten av molekylet, dvs. X, -C(=Q)- eller C^alkyl, ved et karbonatom.
Som anvendt i de foregående definisjoner og i det følgende, er, halo generisk for fluor, klor, brom og jod; C2.4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 2-4 karbonatomer så som etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl o.l.; C^alkyl er ment å innbefatte C2_4alkyl og metyl; C^alkyl er ment å innbefatte Cx. 4alkyl og de høyere homologer derav med 5 karbonatomer så som pentyl, 2-metylbutyl o.l.; C^alkyl er ment å innbefatte C^alkyl og de høyere homologer derav med 6 karbonatomer så som heksyl, 2-metylpentyl o.l.; C^alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 1-4 karbonatomer så som metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, o.l.; C^alkandiyl er ment å innbefatte C^alkandiyl og de høyere homologer derav med 5-6 karbonatomer så som 1,5-pentandiyl, 1,6-hek-sandiyl o.l; C3_6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og i området 3-6 karbonatomer så som 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hek-senyl o.l.; og karbonet av C3.6alkenyl forbundet til nitro-genatomet av piperazin eller homopiperazin er fortrinnsvis mettet.
Som anvendt i de foregående definisjoner og i det følgende, er haloC1_4alkyl definert som mono- eller polyhalosubsti-tuert C^alkyl, spesielt C^alkyl substituert med 1-6 halo-genatomer, med spesielt difluor- eller trifluormetyl.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) evner å danne. Saltene kan hensiktsmessig erholdes ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med egnede syrer så som uorganiske syrer så som hydrohalsyrer, f.eks. hydroklor- eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosforsyrer og lignende syrer; eller organiske syrer så som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodine-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metan-sulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, syk-lam-, salisyl-, p-aminsalisyl-, pamoasyre og lignende syrer .
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt over, er også ment å omfatte den terapeutisk aktive ikke-aktive base, spesielt et metall eller aminaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) evner å danne. Saltene kan hensiktsmessig erholdes ved å behandle forbindelsene med formel (I) inneholdende sure hydrogenatomer med egnede organiske og uorganiske baser så som ammoniumsaltene, alkali-og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, ka-lium-, magnesium-, kalsiumsalter o.l., salter med organiske baser, f.eks. benzatin, W-metyl-D-glukamin, hydrabaminsal-ter, og salter med aminosyrer så som arginin, lysin o.l.
Motsatt kan saltformene omdannes til den frie syre- eller baseform ved behandling med en egnet base eller syre.
Termen addisjonssalt som anvendt over, omfatter også solva-tene som forbindelse med formel (I), samt saltene derav, evner å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkohol-ater o.l.
For isolering- og renseformål er det også mulig å anvende farmasøytisk uakseptable salter. Kun de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter anvendes terapeutisk, disse saltene er derfor foretrukket.
Termen «stereokjemiske isomere former» som anvendt over, definerer alle de mulige isomerer, samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan besitte. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert, denoterer den kjemiske designering av forbindelser blandingen, mer spesielt den rasemiske blanding av alle mulige stereokjemiske og konfor-mas jonelle isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerere av den grunnleggende molekylstruktur. Mer spesielt kan stereogene sentra ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente syklisk mettede radikaler kan enten ha cis- eller trans-konf iguras jon; >C=NR3 og C3.6alkenylradikaler kan ha E- eller Z-konfigurasjon. Forbindelsene med formel (I) har minst to stereogene sentere, og for forbindelsene hvor den gjeldende stereokjemisk konfigurasjon er kjent, vil således de relative stereodeskriptorer R<*> og S<*> anvendes i henhold til Chemical Abstracts rules (Chemical Substance Name Se-lection Manual (CA), 1982 Edition, Vol. III, Chapter 20). I disse tilfeller hvor forbindelsene med formel (I) ble separert til dets racemiske cis- og racemiske trans-isomerer, eller i de tilfeller hvor de racemiske cis- eller racemiske trans-isomerer lett ble separert til dets rene enatiomere former, ble den stereokjemiske isomere form som ble først isolert designert som «A» og den andre som «B». Alle stereokjemiske former av forbindelsene med formel (I) både i de rene former og blandinger derav er tiltenkt å være om-fattet av omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også foreligge i deres tautomere form. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formlene over, tiltenkt å være inn-befattet av omfanget av foreliggende oppfinnelse. F.eks. kan forbindelse med formel (I) hvori L er et radikal med formel (a-1) hvori R5 er hydrogen, eller et radikal av (a-2) eller (a-3) hvori Y<1> er -NH-, eller et radikal med formel (a-5) hvori R3 er hydrogen kan også foreligger i deres korresponderende tautomere form. I forbindelse med formel (I) hvori X er -NH- og =Q er =0 kan også foreligge i deres korresponderende tautomere form.
J/-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer oksideres til det såkalte N-oksid, spesielt de JV-oksider hvori én eller flere av piperazin-ni-trogene er N-oksidert.
Når det anvendes i det følgende, vil benevnelsen «forbindelser med formel (I)» også innbefatte deres N-oksidformer, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter og deres stereokjemiske isomere former.
En spesiell gruppe av forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor L er hydrogen; C^alkyl; C^alkyl substituert med hydroksy; C3.6alkenyl; Ar<3>; Ar<3>C1.6alkyl; di(Ar<3>)-
C^alkyl; Ar<3>C3.6alkenyl; di (Ar<3>) C^alkenyl; eller et radikal med formel (a-1), (a-2), (a-4) eller (a-5) hvor
R7 er Ar<3>; Ar^.galkyl; di (Ar3) C^alkyl; C^alkyl; C3.7.
sykloalkyl substituert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller Cj^alkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller Cx.6alkyl; imidazolyl;
imidazolyl substituert med Ar<3>, C^alkyl, Ar<3>C1.6alkyl eller halo; pyrrolidinyl eller furanyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, aminokarbonyl, C^alkyl, haloC^jalkyl eller C^alkyloksy;
Het<1> er en monosyklisk heterosyklus vagt fra pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyri-midinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzioksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan alternativt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C1.4alkyl eller mono-, di-eller tri(halo)metyl.
En første gruppe av interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de føl-gende restriksjoner gjelder:
a) R<1> er Ar<1>C1.6alkyl; eller
b) R<2> er Ar<2>, Ar^^alkyl eller Het<1>; spesielt, fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig
valgt fra halo, cyano, nitro, amino, C^alkyl, haloC^. alkyl, C^alkyloksy og C^alkyloksykarbonyl, mer spesielt fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl og trifluormetyl; eller
c) n er 0 eller 1, spesielt n er 1; eller
d) m er 1; eller
e) p er 1 eller 2, spesielt p er 1; eller
f) =Q er =0; eller
g) X er en kovalent binding, -0- eller -NR<3->, spesielt en
kovalent binding.
En andre gruppe interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvori L er hydrogen, Ar<3>; Ar<3>C1.6. alkyl; di (Ar3) C^alkyl; Ar<3>C3_6alkenyl; C^alkyl substituert med hydroksy; eller
et radikal med formel (a-2) hvor
R<4> er hydrogen eller Ar<2>;
r er 0 eller 1;
Y<1> er en kovalent binding, -0- eller -NR<3->; og
R<7> er Ar<3>, C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>,
di (Ar3)metyl, pyrrolidinyl eller furanyl; eller et radikal med formel (a-4) hvor
Y<2> en kovalent binding eller metylen;
-A=B- er -CH=CH- eller -N=CH-; og
R<8> hydrogen, et radikal av formel (b-1) hvor R<11> er metyl substituert oksazolyl, eller et radikal med formel (b-2) hvor Z er -0- og R<12> er C^alkyl;
eller
et radikal med formel (a-5) hvor
R<4> er hydrogen;
q er 2; og
R<3> er hydrogen.
En tredje gruppe interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvori
q er 2 eller 4; -A=B- er -CH=CH- eller -N=CH-;
R<4> er hydrogen eller Ar<2>;
R<5> er hydrogen;
R<6> er C^alkyl eller Ar<3>;
R<7> er Ar<3>; di (Ar3) C^alkyl; C^alkyl; C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>; tiazolyl; imidazolyl substituert med C^. alkyl eller Ar<3>C1.6alkyl; indolinyl; indolinyl substituert med C^alkyl; 2 , 3 ,4-trihydrokinolinyl; pyrrolidinyl eller furanyl;
Z er -0-;
R<11> er fenyl substituert med halo; oksazolyl substituert med C^alkyl; eller
R12 er cx.6alkyl.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er Ar^^alkyl, R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl, X er en kovalent binding og =Q er =0.
Av ytterligere spesiell interesse er de forbindelser med formel (I) hvor n og m er 1 og p er 1 eller 2.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori
R<1> er fenylmetyl;
R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt
fra metyl eller trifluormetyl;
n, m og p er 1;
X er en kovalent binding; og
=Q er =0.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-2) hvori
R<4> er hydrogen eller fenyl;
r er 0 eller 1;
Y<1> er en kovalent binding, -0- eller -NH-;
R<7> er pyrrolidinyl; furanyl; 1-fenylsykloheksanyl;
difenylmetyl; eller fenyl substituert med 1, 2
eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra metyl, metoksy eller klor.
Foretrukne forbindelser er de spesielle forbindelser som har en trans-konfigurasjon.
Andre foretrukne forbindelser er de spesielle forbindelser som har en cis-konfigurasjon.
Ytterligere andre fore<xSj>ÉKne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvoriVv^
R<1> er fenylmetyl;
R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl
n, m og p er 1;
X er en kovalent binding;
=Q er =0;
L er et radikal med formel (a-2) hvori
R<4> er hydrogen;
r er 1;
Y<1> er -NH-; og
R<7> er fenyl substituert med 2 metyl substituenter.
Mest foretrukket er forbindelsene valgt fra
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid;
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl]- N- (1-fenylsykloheksyl)-1-piperazinacetamid;
1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-[4-[a-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-benzyl]-1-piperazinyl]piperidin;
1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-[1-[(2-metyl-5-oksazolyl) metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]-1-piperazinyl]-2-(fenylmetyl) piper idin; ^
4-[1-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(4-trifluormetyl-fenyl)metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-pipera-zinacetamid;
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-diklorfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid; N-oksidene, de stereoisomere former og de farmasøy-tisk akseptable addisjonssalter derav.
Spesielt interessante stereoisomere former er
(+)-(B)- trans- A-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazina-cetamid; og (-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid; og de farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, spesielt (L) eplesyreformen.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å reduktivt N-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II). Den reduktive W-alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så som et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetoksy-borhydrid. I det tilfelle hvor borhydrid anvendes som et reduksjonsmiddel, kan det være hensiktsmessig å anvende et kompleksdannende middel, så som titanium(IV)isopropylat som beskrevet i J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Ved anvendelse av dette kompleksdannende middel kan det også resul-tere i et bedret cis/ trans-forhold til fordel for trans-isomeren. Det kan også være hensiktsmessig å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en egnet katalysator, så som palladium-på-kull eller platina-på-kull. I tilfeller hvor hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å sette et dehydreringsmiddel til reaksjonsblandingen, så som aluminium-tert-butoksid. For å forhindre ytterligere uønsket hydrogenering av visse funk-sjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det også være fordelaktig å sette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolinsvovel. Omrøring og alternativt forhøyede temperaturer og/eller trykk kan fremme reaksjonshastigheten.
I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediet og, dersom nødvendig, ytterligere renses i henhold til metoder som er generelt kjent innen faget, f.eks. ekstraksjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) hvor W<1> er en egnet
utgående gruppe, så som et halogen, f.eks. klor eller brom, eller en sulfonyloksy utgående gruppe, f.eks. metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, med et intermediat med formel (V). Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løs-
ningsmiddel, så som et klorinert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, en alkohol, f.eks. etanol eller et keton, f.eks. metylisobutylketon, og i nærvær av en egnet base, så som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin. Omrøring kan fremme reaksjonshastigheten, reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også omsettes til hverandre ved transformasjoner kjent innen faget. Spesielt kan også forbindelsene med formel (I) hvori L er annet enn hydrogen, L er representert ved L' og forbindelsene er representert ved formel (I-a), fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I) hvor L er hydrogen, forbindelsene er representert ved formel (I-b), med intermediat med formel (VI) hvor W<2> er en egnet utgående gruppe, så som et halogen, f.eks. klor eller brom, eller en sulfonyloksy utgående gruppe, f.eks. metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, ved reaksjonsbetingelser som ligner de for reaksjonen mellom intermediatene med formel (IV) og (V).
Forbindelser med formel (I-b) kan fremstilles ved å reduktivt N-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvor P<1> kan være en beskyttende gruppe, så som benzyl, med et intermediat med formel (II). Reaksjonen kan utføres på en måte som ligner den beskrevet over for den reduktive N- a. 1-kylering ved anvendelse av intermediater (II) og (III). Den således dannede forbindelse med formel (I-c) kan deretter avbeskyttes ved anvendelse av avbeskyttelsesteknikker som er kjent innen faget. Avhengig av naturen av den beskyttende gruppe P<1>, kan forbindelsene med formel (I-c) ligge innenfor omfanget av forbindelsene med formel (I).
Alternativt kan forbindelser med formel (I-b) fremstilles ved å først reduktiv N-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvori P<1> kan være en beskyttende gruppe, så som halo, med et intermediat med formel (VIII) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet over for den reduktive N-alkylering som anvender intermediatene (II) og (III). Det således dannede intermediat med formel (XI) kan deretter reageres med et intermediat med formel (IV) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og alternativt i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, for å danne en forbindelse med formel (I-c), som deretter kan avbeskyttes ved anvendelse av avbeskyttelsesteknikker som er kjent innen faget. Forbindelsene med formel (I-b) er tiltenkt en spesiell anvendelse i syntesen av andre forbindelser med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de korresponderende W-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et trivalent nitrogen til dets W-oksidform..N-oksi-dasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere ut-gangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalime-tallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyre, så som benzenkarboperoksysyre eller halosubstituert benzenkarbon-peroksysyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksysyre, perokso-alkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol o.l., hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, haloge-nerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Utgangsmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelig eller de kan fremstilles ifølge konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent innen faget. F.eks. kan intermediatene med formel (III), (IV) og (VI) fremstilles i henhold til metoder som er velkjent innen faget.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å kon-densere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (VIII) analogt til fremgangsmåten beskrevet i EP-0.532.456-A.
Fremstillingene av intermediater med formel (VIII) er også beskrevet i EP-0.532.456-A. Imidlertid er intermediatene med formel (VIII) hvor R<1> er alternativt substituert Ar^.g. alkyl eller di (Ar1) C^alkyl, hvilken R<1> er representert ved -CH(R<la>)2 og intermediatene er representert med formel (VIII), fremstilles som gitt i skjema 1.
I skjema 1 kan intermediatene med formel (IX-b) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX-a) med et alde-hyd eller et keton med formel (X). C^galkylkarbamatgruppen i intermediatene med formel (IX-b) kan omdannes til et kon-densert oksazolon som igjen kan reduseres til et intermediat med formel (IX-d). Intermediatet (IX-d) kan igjen avbeskyttes, hvilket gir et intermediat med formel (VIII-a). Påfølgende kan intermediatene med formel (VIII-a) reageres med et intermediat med formel (IV) for å tilveiebringe intermediater med formel (II) hvori R<1> er definert som - CH(R<la>)2, hvilke intermediater er representert ved formel (II-a).
Intermediatene med formel (II-a) kan også fremstilles ved først å reagere intermediat (IX-d) med intermediat (IV) i
nærvær av en egnet base for å danne et intermediat med formel (XII), som kan påfølgende avbeskyttes. Disse reaksjoner og de utført i skjema 1 kan alle utføres i henhold til konvensjonelle metoder som er generelt kjent innen faget.
Intermediater med formel (V) kan egnet fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII-1) , som er et be-skyttet intermediat med formel (VIII) med en beskyttende gruppe P<2>, så som en C1.6alkyloksykarbonylgruppe, med et intermediat med formel (III) ifølge den tidligere beskrevne reduktive W-alkyleringsprosedyre, og påfølgende avbeskyt-telse av det således dannede intermediat.
Spesielt kan intermediater med formel (V) hvor R<1> er -CH(R<la>)2, hvilke intermediater er representert ved formel (V-a), fremstilles som skissert i skjema 2.
Det ketaliserte intermediat med formel (IX-c) kan trans-formeres til det korresponderende keton med formel (IX-e)
som deretter kan reduktivt amineres med et piperazin- eller homopiperazinderivat med formel (III). Det således erholdte intermediat kan deretter reduseres med et egnet reduksjonsmiddel til et intermediat med formel (V-a).
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) kan erholdes ved applikasjon av prosedyrer kjent innen faget. Diastereomerer kan separeres ved fysikalske metoder, så som selektiv krystallisering og kromatografe teknikker, f.eks. motstrøms fordeling, væskekromatografi o.l.
Forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge metodene beskrevet over, er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre i henhold til resolu-sjonsprosdyrer velkjent innen faget. De racemiske forbindelser med formel (I) som er tilstrekkelig basiske eller sure kan omdannes til de korresponderende diastereomere saltformer ved reaksjon med en egnet kiral syre, henholds-vis kiral base. De diastereomere saltformer separeres deretter f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krystallisering, og enantiomerene frigis derfra ved alkali eller syre. En alternativ metode for separasjon for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) innbefatter væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved anvendelse av kiral stasjonær fase. De rene stereokjemiske isomere former kan også avledes fra de korresponderende rene stereokjemiske isomere former av de passende utgangsmateri-aler, forutsatt at reaksjonen inntreffer stereospesifikt. Dersom en spesifikk stereoisomer er ønsket, syntetiseres forbindelsen ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene anvender fortrinnsvis enantiomere rene ut-gangsmaterialer.
Forbindelsene med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper i det de samvirker med takykinin-reseptorer og de antagoniserer takykinin-induserte effekter, spesielt substans P-induserte effekter, både in vivo og in vitro og de er således anvendelige ved behandling av takykinin-medierte sykdommer, og spesielt i substans P-medierte sykdommer .
Takykininer, også referert til som nevrokininer, er en fa-milie av peptider hvor blant substans P (SP), nevrokinin A (NKA) , nevrokinin B (NKB) og nevropeptid K (NPK) kan iden-tifiseres. De er naturlig forekommende i pattedyr, innbefattende mennesker, og fordeles utover i det sentrale og periferale nervesystem, hvor det virker som nevrotransmit-tere eller nevromodulatorer. Deres virkning er mediert ved flere undergrupper av reseptorer, så som NKX-, NK2- og NK3-reseptorer. Substans P utviser høyeste affinitet for NKX-reseptorer, mens NKA fortrinnsvis binder NK2-reseptorer og NKB fortrinnsvis binder NK3-reseptorer. Imidlertid er se-lektiviteten av disse takykininer relativt dårlig og under fysiologiske betingelser kan virkningen av ethvert av disse takykininer medieres ved aktivering av mer enn én reseptor-type.
Substans P og andre nevrokininer er involvert i en rekke biologiske mekanismer, så som smertetransmisjon («nocicep-tion»), nevrogen inflammasjon, glatt muskelkontraksjon, plasmaprotein ekstravasasjon, vasodilasjon, sekresjon, mastcelledegranulering, og også i aktivering av immunsyste-met. En rekke sykdommer antas å injiseres ved aktivering av nevrokininreseptorer, spesielt NKX-reseptoren, ved overdre-ven frigjøring av substans P og andre nevrokininer i spesielle celler, så som celler i den nevronale plexi av gastrointestinale trakt, ikke-myelinerte primære sensoriske affe-ren t- nevroner , sympatetiske og parasympatetiske nevroner og ikke-nevronale celletyper (DN%P 8(1), februar 1995, s. 5-23, «Neurokinin Receptors» av Longmore J. et al.; Pharmaco-logical Reviews 46(4), 1994, s. 551-599, «Receptors and An-tagonists for Substance P and Related Peptides» av Regoli et al.) .
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er potent-inhibitorer og nevrokinin-medierte effekter, spesielt de mediert via NKX-reseptoren, og de kan derfor beskrives som takykinin-antagonister, spesielt som substans P-antagonister, som indikert in vitro ved antagonisten av substans P-indusert relaksasjon av koronare arterier i gris, hvilket er beskrevet i det følgende. Bindingsaffinitet av de foreliggende oppfinnelser for mennesket, marsvin og gerbil nevrokininreseptorer kan bestemmes in vitro i et reseptorbin-dingsforsøk ved anvendelse av <3>H-substans P som radioli-gand. De aktuelle forbindelser viser også substans P-antagonistisk aktivitet in vivo, hvilket kan bevises ved f.eks. antagonismen av substans P-indusert plasma ekstravasasjon i marsvin eller antagonismen av medikamentindusert emesis i fritte (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
I lys av deres evne til å antagonisere virkninger av takykininer ved å blokkere takykinin-reseptorene, og spesielt ved å antagonisere virkningen av substans P ved å blokkere NK-l-reseptoren, er de foreliggende forbindelser anvendelige i profylaksen og den terapeutiske behandling av takykinin-medierte sykdommer, så som
smerte, spesielt traumatisk smerte så som postoperativ smerte; traumatisk avulsjonssmerte så som brakial plek-sus; kronisk smerte så som artrittisk smerte slik som forekommer i osteo-, revmatoid- eller psoriatisk artritt; neuropatisk smerte så som post-herpetisk nevralgi, trigeminal nevralgi, segmental eller interkos-talnevralgi, fibromyalgi, kausalgi, periferal nevropati, diabetes nevropati, kjemoterapi-indusert nevropati, AIDS-relatert nevropati, oksipital nevralgi, ge-nikulat nevralgi, glossofaryngeal nevralgi, refleks sympatetisk dystrofi, fantomleddsmerte; ulike former for hodepine så som migrene, akutt eller kronisk ten-sjonshodepine, temperomandibular smerte, maksilar sinus smerte, klosterhodepine; odontalgi; cancer-smerte;
smerte av viskeral opprinnelse; gastrointestinal smerte; nervefangingssmerte; sportsskadesmerte; dysme-nore; menstruasjonssmerte; meningitt; araknoiditt; mus-kuloskeletal smerte; smerte i den nedre rygg f.eks. spinal tenose; prolapset skive; sciatica; angina; anky-loserende spondyolititt; podagra; brannsår; smerte i sår; kløe; og talamisk smerte så som talam smerte etter slag;
respiratoriske og inflammatoriske sykdommer, spesielt inflammasjon i astma, influensa, kronisk bronkitt og reumatoid artritt; inflammatoriske sykdommer i den gastrointestinale trakt så som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, inflammatorisk tarmsykdom og ikke-steroidal anti-inflammatorisk smerteinduserende skade; inflammatorisk sykdom på hud slik som herpes og eksem; inflammatoriske sykdommer i blæren slik som cystitt og sterk inkontinens; og øye- og tannbetennelser;
emesis, dvs. nausea, brekninger og oppkast, innbefattende akutt emesis, forsinket emesis og antisipatorisk
emesis, uten betydning hvordan emesis er indusert, f.eks. kan emesis induseres ved medikamenter så som cancer-kjemoterapeutiske midler så som alkylerende midler, f.eks. syklofosfamide, carmustin, lomustin og klo-rambucil; cytotoksisk antibiotika, f.eks. dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C og bleomycin; antimetabolit-ter, f.eks. cytarabin, metotreksat og 5-fluorouracil;
vinca-alkaloider, f.eks. etoposid, vinblastin og vin-cristin; og andre så som cisplatin, dacarbazin, procar-bazin og hydroksyurea; og kombinasjoner derav; stråle-sykdom; stråleterapi, f.eks. bestråling av toraks eller abdomen slik som ved behandlingen av cancer; gifter;
toksiner slik som toksiner forårsaket av metaboliske forstyrrelser eller ved infeksjon, f.eks. gastritt, eller frigitt under bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; graviditet; vestibulær forstyrrelse slik som bevegelseshemming (sykdom), vertigo, svimmelhet og Méniére's sykdom; post-operativ sykdom, gastrointestinal obstruksjon; redusert gastrointestinal motilitet;
viskeral smerte, f.eks. myokardialt infarkt eller peri-tonitt; migrene; økt interkranialt trykk; redusert interkranialt trykk (f.eks. høydesykdom); opioide analge-tiske midler; slik som morfin; og gastro-oesofageal re-fluks sykdom, sur fordøyelse, overdrevent inntak av mat eller drikke, syremage, sur mage, halsbrann/oppstøt,
hjertebrann slik som episodisk hjertebrann, nokturnal hjertebrann og måltidsindusert hjertebrann og dyspepsi;
forstyrrelser i det sentrale nervesystem, i spesielle psykoser så som schizofreni, mania, demens eller andre kognitive forstyrrelser f.eks. Alzheimer's sykdom;
angst; AIDS-relatert demens; diabetisk nevropati; mul-tippel sklerose; depresjon; Parkinson's sykdom; og av-hengighet av medikamenter eller substanser av misbruk;
allergiske forstyrrelser, spesielt allergiske forstyrrelser på hud så som urticaria (elveblest), og allergiske forstyrrelser i luftveiene så som rinitt;
gastrointestinale forstyrrelser, så som irritabel tarm-syndrom;
hudforstyrrelser så som psoriasis, pruritis (kløe) og
solbrenthet;
vasospastisk sykdom så som angina, vaskulær hodepine og
Reynauds sykdom;
cerebral iskemi så som cerebral vasospasme fulgt av
subaraknoid hemoragi;
slag, epilepsi, hodetrauma, ryggmargstrauma og iskemisk
nevronal ødeleggelse;
fibrose og kollagen sykdom så som skleroderma og eosi-nofil fascitt;
forstyrrelser relatert til immune forbedringer eller
undertrykkelser, så som systemisk lupus erytematosus;
revmatiske sykdommer så som fibrositt;
neoplastiske forstyrrelser;
celleformering (utbredelse); og
hoste.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en fordelaktig metabolstabilitet og utviser god oral tilgjenge-lighet. De har også en fordelaktig igangsetting og virk-ningsvarighet. Forbindelsene med formel (I) har også evnen til å penetrere det sentrale nervesystem, hvilket kan de-monstreres in vivo ved deres inhibitoriske effekt på ad-ferdsendring indusert av intracerebroventrikulær påført substans P i ørkenrotte.
I lys av anvendeligheten av forbindelsene med formel (I) kan de anvendes ved behandling av varmblodige dyr, innbefattende mennesker som lider av takykinin-medierte sykdommer som nevnt over, spesielt smerte, emesis eller astma. Fremgangsmåten omfatter systemisk administrasjon av en effektiv takykinin-antagoniserende mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, innbefattende mennesker. Følgelig tilveie-bringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin og spesielt medisiner for å behandle smerte, emesis eller astma.
For å lette administrasjon kan de aktuelle forbindelser formuleres på en rekke farmasøytiske former for administra-sjonsformål. For å fremstille farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, alternativt i addi-sjonssaltform, som den aktive ingrediens i god blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan anta en rekke former avhengig av preparatform egnet for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er fortrinnsvis i en-hetsdoseform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. F.eks. kan det ved fremstilling av sammensetninger i oral dose-ringsform anvendes ethvert av de vanlige farmasøytiske me-dia, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, o.l. i tilfelle av orale flytende preparat, så som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faststoffbærere så som stivelse, sukker, kaolin, lubrikanter, bindemidler, disintegrasjonsmidler, o.l. i form av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette i administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, hvori faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenteral sammensetning vil bæreren normalt omfatte sterilt vann, i det minste i stor mengde, selv om andre ingredienser, f.eks. for å hjelpe lø-selighet, kan innbefattes. F.eks. kan injiserbare løsninger fremstilles hvori bæreren omfatter salin løsning, glukose-løsning eller en blanding av salin- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virkning. En egnet olje for dette formål er f.eks. peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soyabønneolje, syntetiske glyse-rolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvori egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I de sammensetningene egnet for perku-tan administrasjon, omfatter bæreren alternativt et pene-trasjonsfremmende middel og/eller et egnet fuktgivende middel, alternativt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver art i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker signifikante skadelige effekter på huden. Til-setningsstoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller være behjelpelige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på en rekke måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en «spot-on» eller som en salve. Syre- eller baseaddisjonssal-ter av forbindelser med formel (I) er grunnet deres økte vannløselighet sammenlignet med korresponderende base- eller syreform, åpenbart mer egnet ved fremstilling av andre sammensetninger.
For å fremme oppløselighet og/eller stabilitet av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, fi- eller y-syklodekstriner eller deres derivater, spesielt hydroksyalkylsubstitu-erte syklodekstriner, f.eks. 2-hydroksypropyl-p-syklodekst-rin. Ko-løsningsmidler så som alkoholer kan også forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doserings-enhetsf orm som anvendt i spesifikasjonen og kravene heri, refererer til fysikalske diskrete enheter egnet som enhets-doser, og hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekt, i assosiasjon med den påkrevde farmasøy-tiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (innbefattende rissede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injiserbare løsnin-ger eller suspensjoner, teskjemengde, spiseskjemengde o.l., og segregerte multipler derav.
En fagmann innen behandling av takykinin-medierte sykdommer vil kunne bestemme den effektive terapeutiske daglige mengde på grunnlag av forskningsresultatet presentert i det følgende. En effektiv terapeutisk daglig mengde vil være i området 0,001-40 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket i området 0,01-5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være egnet å administ-rere den terapeutisk effektive dose én gang daglig eller to, tre, fire eller flere underdoseringer ved egnede inter-valler utover dagen. Slike underdoseringer kan formuleres som enhetsdoseringsformer, f.eks. inneholdende 0,05-500 mg, og spesielt 0,5-50 mg aktiv ingrediens per enhetsdoserings-f orm.
Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) som anvendes, den spesielle tilstand som behandles, tilstandens grad av al-vor, alder, vekt og generelt den fysiske form for den spesielle pasient så vel som annen medisinering som pasienten tar, hvilket er velkjent innen faget. Ytterligere er det åpenbart at den nevnte effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av den behandlende pasients respons og/eller avhengig av evaluering av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Intervallene for effektiv daglig mengde som nevnt over, er selvfølgelig kun retningslinjer.
De følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter betyr «RT» romtemperatur, «THF» tetrahydrofuran,
«DIPE» diisopropyleter, «DCM» diklormetan og «DMF» N, N- di-metylformamid.
A. Fremstilling av intermediate forbindelser
Eksempel A. l
a) En blanding av (±)-1,l-dimetyl-7-(fenylmetyl)-1,4-di-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat (13 g; fremstilt
ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-A-532.456) i HCl (6N; 13 0 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 3 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, alkalisert med vandig NaOH (50%) og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og filtratet, som inneholdet (±)-2-(fenylmetyl)-4-piperidi-non (intermediat 1), ble anvendt i det neste reaksjons-trinn.
b) En blanding av filtratet erholdt i det foregående reak-sjonstrinn, 3,5-dimetylbenzoylklorid (7,4 g) og trietylamin
(11 ml) ble rørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med fortynnet NaOH-løsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet for-dampet. Resten ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 7,44 g (58%) (±)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 2; smp. 107,8°C) .
Eksempel A. 2
a) En blanding av (±)-1,l-dimetyl-7-(fenylmetyl)-1,4-di-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat (33,34 g; fremstilt
i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EP-A-532.456) i HCl (6N; 250 ml) ble omrørt ved 70°C i 1 t og 30 min. Blan-dingen ble avkjølt, alkalisert med NaOH under avkjøling til 25°C, og ekstrahert med DCM (100 m). Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med
CH2C12. Trietylamin (20,2 g) , etterfulgt av 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylklorid (27,7 g) oppløst i litt DCM ble satt til, og blandingen ble rørt i 2 t. Blandingen ble ekstrahert med vann, sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE, presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 18,34 g produkt. Modersjiktet ble dampet av, og resten ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 6,51 g produkt. De to fraksjonene ble puttet sammen og tatt opp i vann og DCM, NaOH ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 16,14 g (38%) (±)-1-[3,5-bis-(trifluormetyl) benzoyl] -2- (f enylmetyl) -4-piperidinon (intermediat 3; smp. 102,5°C).
Eksempel A. 3
En blanding av pyrrolidin (2,13 g) og trietylamin (6,06 g) i DCM (100 ml) ble rørt ved -10°C. 2-klor-2-fenylacetylklo-rid (5,67 g) ble satt langsomt og dråpevis til. Blandingen fikk varmes opp til RT og deretter rørt over natten. Blandingen ble ekstrahert med vann og K2C03. Det separate organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE og presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 3,25 g (48%) av fraksjon 1. Modersjiktet ble separert, og løsningsmidlet dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE og presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 0,29 g (5%) av fraksjon 2. Begge fraksjoner ble kombinert, hvilket ga 3,54 g (53%)
(±)-1-(2-klor-2-fenylacetyl)pyrrolidin (intermediat 4; smp. 88,5°C).
Eksempel A. 4
Natriumhydrid (2 g) ble satt dråpevis til en løsning av 3,5-dimetylfenol (6,1 g) i DMF (50 ml). Blandingen ble rørt i 30 min og ble ved en temperatur under 3 0°C satt dråpevis til en løsning av 2-klor-2-fenylacetylklorid (9,45 g) i DMF (50 ml). Blandingen ble rørt over natten, dekomponert med vann (5 ml) og løsningsmidlet ble dampet av. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: heksan/DIPE 100/0, 98/2 og 95/5). De rene fraksjonene ble samlet opp og løsningsmidlet ble inndampet [residu; hvilket ga 10,82 g (79%)] . En liten mengde av det erholdte residu ble krystallisert fra DIPE, presipitatet ble filtrert av og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 1 g (±)-3,5-dimetylfenyl a-klorbenzenacetat (intermediat 5; smp. 79, 0°C) .
Eksempel A. 5
En blanding av (±)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-(1-piperazinyl) piperidin (0,0127 mol), klor-acetonitril (0,013 mol) og natriumkarbonat (0,013 mol) i metylisobutylketon (100 ml) ble rørt og tilbakeløpt. Blandingen ble avkjølt og vann ble satt til. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Restene ble renset over silikagel på et glassfilter
(eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99,5/0,5 og 99/1). De rene
fraksjoner ble oppsamlet og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 3,64 g (53%) (±)-cis-l-[3, 5-bis (trif luormetyl)benzo-yl]-4-[4- (cyanometyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (intermediat 6).
En blanding av intermediat 6 (0,0067 mol) i THF (150 ml) ble hydrogenert ved 20°C med Raney Nickel (1 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av, hvilket ga 3,77 g (±)-cis-4-[4- (2-aminetyl) - 1-piperazinyl]-1-[3 , 5- (trif luormetyl) benzoyl]-2-(f enylmetyl) piperidin (intermediat 7).
Eksempel A. 6
En blanding av 1- (fenylmetyl) -4-piperidinon (0,2 mol) og 1-metylpiperazin (0,2 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert i 8 t med palladium på aktivert karbon (10%, 2,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet dampet av. En blanding av di-fcert-butyldikarbonat (0,2 mol) i THF (500 ml) ble satt til residuet og hydrogenert igjen med palladium på aktivert karbon (10%, 2,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmidlet dampet av, hvilket ga 45,3 g (80%) 1,1-dimetyletyl 4- (4-metyl-1-piperazinyl) -1-piperidinkarboksylat (intermediat 8) .
Eksempel A. 7
a) En blanding av 4-metoksypyridin (0,4 mol) i THF (1.000 ml) ble rørt og avkjølt i et 2-propanol/C02-bad. Etylklor-format (0,4 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i 3 t under avkjøling (blanding I) . I en rundbunnet kolbe ble Grignard-reagens fremstilt: Mg (0,44 mol) ble rørt i en liten mengde (C2Hs)20. Noe I2 ble tilsatt. En liten mengde 1,2-diklor-4-(klormetyl)-benzen ble tilsatt. Deretter ble 1,2-diklor-4-(klormetyl)benzen (0,4 mol) i (C2Hs)20 (600 ml) tilsatt dråpevis ved tilbake løpes temperatur. Blandingen ble rørt ilt (blanding II). Grignard-rea-gensen ble dekantert av, satt til blanding I ved <-4 0°C, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt, og tempera-turen ble tillatt å øke til RT. HCl (10%, 800 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 min, deretter ble CH2C12 tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 57,8 g (44%) (±) - etyl 6-[ (3 , 4-diklorf enyl) metyl]-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-4-okso-1-pyridinkarboksylat (intermediat 9) . b) Intermediat 9 (0,176 mol) i THF (880 ml) ble rørt under en N2-flyt, og avkjølt til -78°C. L-selektrid (0,264 mol) ble tilsatt dråpevis ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ilt, deretter renset i vann. DIPE ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en vandig NaHC03-løsning, med en vånding NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 20,2 g (34,8%) (±)-etyl 2-[(3,4-diklor-fenyhl) metyl]-4-okso-1 -piperidinkarboksylat (intermediat 10) . c) Titanium(IV)isopropoksid (0,0269 mol) ble satt til en blanding av intermediat 10 (0,0224 mol) og intermediat 10 (0,0224 mol) i DCM (11 ml). Blandingen ble rørt ved RT i 3 t. Natriumcyanoborhydrid (0,0224 mol) og deretter ble etanol (10 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 48 t. Vann ble tilsatt og blandingen ble rørt. CH2C12 ble tilsatt og blandingen ble rørt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtret og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 og 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved reversfase-kromatografi (eluent: NH4Oac (0,5% i H20)/CH3OH 20/80). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet av. Resten ble tørket og oppmalt, hvilket ga 2 g (16%) (±)-etyl-trans-2 - [ (3,4 -diklor f enyl) metyl] - 4 - [4 - [2 - [ (2,6 -dimetylf e - nyl) amino] - 2 - oksoetyl] -1 -piperaz inyl] -1 -piperidinkarboksylat (intermediat 11) og 3,5 g (28%) (±)-etyl-cis-2-[ (3 , 4-diklor f enyl) metyl] - 4-[4-[2- [(2,6 -dimetyl f enyl) amino] - 2 - oksoetyl] -1 -piperazinyl] -1 -piperidinkarboksylat (intermediat 12) . d) En blanding av intermediat 11 (0,0034 mol) og kalium-hydroksid (0,034 mol) i 2-propanol (150 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 4 dager. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tatt opp i CH2Cl2/vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 0,5 g (30%) (±)-trans-4-[2-[(3 , 4-diklor f enyl) metyl]-4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (intermediat 13).
Eksempel A. 8
a) Sec-butyllitium (0,066 mol) ble satt til en blanding av 1,1-dimetyletyl-l,4-diokso-8-azaspiro[4, 5]-8-karboksylat
(0,06 mol) i N, N, N' , N' -tetrametyletylendiamin (22,6 ml) og (C2H5)20 (100 ml). Blandingen ble rørt ved -70°C i 3 t. 3,5-difluorbenzaldehyd (0,07 mol) ble tilsatt dråpevis ved - 70°C. Blandingen ble tillatt oppvarmet til RT. Vann (50 ml) og DIPE ble tilsatt. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte organiske sjikt ble tør-ket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Toluen ble tilsatt og dampet av igjen, hvilket ga 23 g (±)-1,1-dimetyletyl 7- [ (3 , 5-dif luorfenyl) hydroksymetyl]-1,4-diokso-8-azaspiro[4, 5]-8-karboksylat (intermediat 14)
b) En blanding av intermediat 14 (0,06 mol) og 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,72 g) i toluen (110 ml) ble rørt og
tilbakeløpt i 2 t. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble rørt i petroleumseter og en liten mengde vann, og dekantert. Resten ble oppløst i CH2C12, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH lOO/O, 99/1 og 98/2). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsnings-midler dampet av, hvilket ga 9,2 g (49%) (±)-3-(3 , 5-dif-luorfenyl) tetrahydrospirofl, 3-dioksolan-2, 5' (3'H) -lH-ok-sazolo[3 , 4-a]pyridin]-l-én intermediat 15)
c) En blanding av intermediat 15 (0,03 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (10%, 2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 98/2 og 95/5 og CH2C12/-(CH3OH/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,9 g (39%) (±)-7-[ (3 , 5-dif luorf enyl) metyl]-l, 4-diokso-8-azaspiro[4, 5]dekan (intermediat 16).
d) En blanding av intermediat 16 (0,012 mol) i HCl 6N (30 ml) ble rørt ved 75°C i 2 t. Blandingen ble avkjølt, helt
på is og en NaOH-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert, hvilket ga 2,7 g (±)-2-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-4-piperidinon (intermediat 17) .
e) En blanding 3,5 -trifluormetylbenzoylklorid (0,012 mol) i en liten mengde CH2C12 ble tilsatt dråpevis til en rørt
blanding av intermediat 17 (0,012 mol) og N, W-dietyletan-amin (0,024 mol). Blandingen ble rørt ved RT i 1 t og vann ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassf ilter (eluent; CH2C12/CH30H lOO/O og 99,5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet ble dampet av, hvilket ga 2,7 g (48%) (±)-l-[3,5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-[3 , 5-dif luorf enyl) metyl]-4-pi-peridinon (intermediat 18).
Eksempel A. 9
Sec-butyllitium (0,63 mol) ble tilsatt ved -78°C under N2-strøm til en løsning av 1,1-dimetyletyl 1,4-diokso-8-aza-spiro[4, 5]-8-karboksylat (0,57 mol) og N, N, N' , N' -tetrametyletylendiamin (1,14 mol) i (C2H5)20 (1.000 ml). Én time etter fullstendig addisjon, ble en blanding 3-(trifluormetyl) benzaldehyd (0,57 mol) i (C2H5)20 (200 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt varmet opp til RT og deretter rørt ved RT i 16 t. Løsningsmidlet ble dampet av. En blanding 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,2 mol) i toluen (500 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 5 t. Løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble oppvarmet med en mettet NH4Cl-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble suspendert i DIPE, filtrert av og tørket. Denne fraksjon ble oppløst i CH3OH (250 ml) og blandingen ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (10%, 3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/-CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmid-let ble dampet av. Denne fraksjon ble oppløst i HCl (6N, 100 ml) og CH3OH (100 ml) og blandingen ble rørt ved 50°C i 8 t. Det organiske løsningsmiddel ble dampet av. Konsentra-tet ble vasket med en mettet K2C03-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 48,5 g (70%) (±)-l-[[4-(trifluormetyl) f enyl]metyl]-4-piper idinon (intermediat 19).
Eksempel A. 10
a) En blanding etyl-p-oksobenzenbutanoat (0,5 mol) og ben-zenmetanamin (0,5 mol) i toluen (500 ml) ble hydrogenert
ved 120°C (trykk = 100 kg) over natten med tilstedeværelsen av Cu2Cr2Os (5 g) og CaO (10 g) . Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av, hvilket ga 29,7 g (±)-etyl- N, 2-bis(fenylmetyl)-Ø-alanin (intermediat 20).
b) Etylkloracetat (0,3 mol) ble satt til en blanding av intermediat 20 (0,2 mol) i DMF (250 ml). Blandingen ble
rørt og trietylamin (0,4 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 60°C over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn og resten ble tatt opp i vann/CH2Cl2. Det organiske sjikt ble
separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 76,6 g (±)-etyl 3-[(2-etoksy-2-oksoetyl) (fenylmetyl) amino]benzenbutanoat (intermediat 21).
c) Intermediat 21 (0,2 mol) ble oppvarmet til 80°C under N2-strøm. NaOCH3 (44 g) ble tilsatt. Blanding ble rørt ved
80°C i 3 0 min. Løsningsmidlet ble dampet av og vann (170 ml) og HCl (6N, 60 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt og tilbakeløpt ilt, deretter avkjølt, alkalisert med NaOH og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og en mettet NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH3CN 100/0 til 96/4). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 7,8 g (±)-1,5-bis(fenylmetyl)-3-pyrrolidinon (intermediat 22).
d) En blanding av intermediat 22 (0,027 mol) og CH3S03H (0,03 mol) i THF (200 ml) ble hydrogenert med palladium på
aktivert karbon (10%, 2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra, hvilket ga (±)-5-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinon-metansulfonat (1:1) (intermediat 23) .
e) 3,5-di(trifluormetyl)benzoylklorid (0,03 mol) ble satt til intermediat 23 (0,027 mol). Blandingen ble rørt og
trietylamin (0,1 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 18 t og deretter vasket med vann, NaOH og en mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,4 g (±) -l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-5- (fenylmetyl) -3 - pyrrolidinon (intermediat 24).
B. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I).
Eksempel B. 1
a) Titanium(IV)isopropoksid (16,5 g) ble satt til en blanding av intermediat 3 (21,5 g) og 1-(fenylmetyl)piperazin
(8,81 g) i DCM (35 ml). Blandingen ble rørt i 3 t ved RT. Natriumcyanoborhydrid (2,85 g) og etanol (70 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt over natten ved RT. Vann (5 ml) og DCM ble tilsatt. Tofase-blandingen ble filtrert over dikalitt, og filterresiduet ble vasket med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra CH3CN og presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,93 g (26,9%) (+)-cis-l-[3,5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-[4- (fenylmetyl)-l-piperazinyl]piperidin (forbindelse 16; smp. 143,8°C).
b) Moderluten ble konsentrert og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, deretter 99/1, 98/2, 97/3). De ønskede fraksjonene ((A) og (B)) ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av. A-isomeren ble krystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 1,11 g (4%) av forbindelse 16. De rene fraksjonene av B-isomeren ble konsentrert, hvilket ga 5,9 g (20%) (±) - trans-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (f enylmetyl)-4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]piperidin. De urne fraksjonene av B-isomeren ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet til fumarsyresalt (1:2) i etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,89 g (+)-trans-l-[3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl) -4-[4- (fenylmetyl) -l-piperazinyl]piperidin (E) -2-bu-tendioat (1:2) (forbindelse 17; smp. 240,3°C) .
Eksempel B. 2
En blanding av forbindelse 16 (8,4 g) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (10%) (2 g) som en katalysator. Etter opptak av H2, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av, hvilket ga 7 g (100%) (±)-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-(l-piperazinyl]piperidin (forbindelse 15).
Eksempel B. 3
a) Titanium(IV)isopropoksid (13,2 g) ble satt til en blanding av intermediat 3 (17,16 g) og N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (9,88 g) i DCM (20 ml). Denne blanding ble rørt i 3 t ved RT. Natriumcyanoborhydrid (2,52 g) i etanol (20 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt over natten ved RT. Vann (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstahert med DCM (800 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble forrenset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 4 g av trans-racemate. Resolusjon ble erholdt ved rensing over stasjonær fase Kiralcel OD (eluent: CH3OH 100%). To ønskede trans-fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,75 g fraksjon 1 og 2 g fraksjon 2. Fraksjon 1 ble oppløst i DCM, filtrert og filtratet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 1,55 g (6%) (-) - (A) - fcrans-4 -[l-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-W-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 26; smp. 97,4°C; [ <z]™ = -5,81° (c = 1% i DMF) . Fraksjon 2 ble oppløst i DCM, filtrert og filtratet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 1,70 g (6%) (±) - (B) - trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4- piperidinyl]-
N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 27; smp. 96,8°C; [ a] o= +5,71° (c = 1% i DMF) ) .
b) Forbindelse 27 ble oppløst i varm 2-propanol og omdannet til (L)-eplesyresaltet med en løsning av (L)-eplesyre i 2-propanol. Blandingen ble rørt i 2 t og presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga ( + )-(B)- trans-4-[1-[3,5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) - 4-piperidinyl]- N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (L)-eplesyre (1:1)
(forbindelse 95).
Eksempel B. 4
En blanding av forbindelse 15 (2,5 g), intermediat 5 (1,65 g) i metylisobutylketon (50 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 3 t. Reaksjonsblandingen ble vasket og det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 100/0 og 99,5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,59 g (43%) (±) -3, 5-dimetylfenyl cis-4-[l-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-a-fenyl-1-piperazinacetat (forbindelse 43; smp. 88,1°C).
Eksempel B. 5
En blanding av intermediat 2 (3,2 g), 1-(difenylmetyl)piperazin (2,5 g) og aluminiumtributoksid (2 g) i toluen (250 ml) ble hydrogenert i 48 t ved 50°C, med palladium på aktivert karbon (10%; 2 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4% løsning; 1 ml) . Etter opptak av hydrogen (1 equiv), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble renset av HPLC over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, oppgraderende til 90/10) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av, resulterende i residue 1 og residue 2. Residue 1 ble suspendert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,94 g (17%) (±)- cis-1- (dimetylbenzoyl) -4-[4-(difenylmetyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 12; smp. 100,8°C) . Residue 2 ble tørket, hvilket ga 0,2 g (3,6%) (±) - trans-1-(dimetylbenzoyl)-4-[4-(difenylmetyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 13) .
Eksempel B. 6
En blanding av forbindelse 15 (0,005 mol) og 1,2-epoksy-etylbenzen (0,006 mol) i metanol (50 ml) ble rørt ved RT i 1 t. Blandingen bli rørt og tilbakeløpt i 3 t. Løsnings-midlet ble dampet av og resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 og 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2C12/-CHjOH 98/2 til 95/5). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av. Hvert residue ble tørket, hvilket ga 0,7 g (23%) (±)-cis-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4- (2-hydroksy-2-fenyletyl)-l-piperazinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin (forbindelse 60) og 0,23 g (7%) (+)-cis-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4- (2-hydroksy-1-fe-nyletyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 61) .
Eksempel B. 7
Forbindelse 15 (0,005 mol), 2-klor-l-[ (2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-benzimidazol (0,005 mol) og kobber (0,005
mol) ble rørt ved 140°C i 2 t. Blandingen ble avkjølt, opp-løst i CH2C12, filtrert og vasket med CH2C12 og en fortynnet NH40H-løsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en fortynnet NH40H-løsning, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 100/0, 99,5/0,5, 99/1,
98,5/1,5 og 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og opp-løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 1,42 g (40%) (±)-cis-l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4-[1 -[ (2-metyl-5-oksazolyl) metyl]-lH-benzimidazol- 2 -yl] -1 -pi - perazinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin (forbindelse 70).
Eksempel B. 8
En blanding av intermediat 7 (0,0033 mol) og 3,5-dimetylbenzoylklorid (0,0035 mol) i DCM (50 ml) ble rørt ved RT i 15 min. Trietylamin (0,007 mol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved RT i 1 t. Vann ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet til fumarinsyresaltet (1:1) med 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Resten ble omdannet til den frie base med NaOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 og 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 0,8 g (36%) (±)-cis-W-[2-[4-[l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-l-pipeazinyl]-etyl]-3,5-dimetylbenzamid (forbindelse 116).
Eksempel B. 9
En blanding av forbindelse 74, fremstilt ifølge eksempel B.4, (0,004 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved
50°C med palladium på aktivert karbon (10%; 1 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4% løsning, 1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket. Denne fraksjon ble oppløst i toluen. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble suspendert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne
fraksjon ble omdannet i fumarinsyresaltet (1:2) med en varm løsning av fumarinsyre (0,52 g) i etanol. Blandingen ble rørt i 6 t. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,91 g (25%) (±)- cis- N- (4-amino-2,6-dimetylfenyl)-4-[l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperi-dinyl]-1-piperazinacetamid (E)-2-butendioat (1:2) (forbindelse 129) .
Eksempel B. 10
Sec-butyllitium (0,055 mol) ble satt til en løsning av 1,1-dimetyletyl 4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinkarboksylat (0,05 mol) og N, N, N' , N' -tetrametyletylendiamin (0,1 mol) i (C2Hs)20 (50 ml) -78°C under N2-strøm. To timer etter fullstendig tilsetning, ble en blanding av benzaldehyd (0,05 mol) i (C2H5)20 (50 ml) satt til. Blandingen ble tillatt varmet opp til RT og deretter rørt ved 25°C i 16 t. Løsningsmidlet ble dampet av og resten ble vasket med en mettet NH4Cl-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. En løsning av 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,02 mol) i toluen (100 ml) ble satt til denne fraksjon og blandingen ble rørt ved 100°C i 2 t. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble vasket med en mettet NH4C1-løsning, ekstrahert med CH2C12 og dekantert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/-CH30H 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmid-let dampet av. Denne fraksjon ble oppløst i metanol (150 ml) og hydrogenert med palladium på aktivert karbon (10%, 3
g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet av. Resten ble
renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/-CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmid-let dampet av. Denne fraksjon ble oppløst i DCM (20 ml) og trietylamin (2 ml). 3,5-di(trifluormetyl)benzoylklorid (0,0087 mol) ble satt til ved 0°C. 1 t etter fullstendig
tilsetning, ble vann satt til og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Denne fraksjon ble omdannet i (E)-2-butendio-syresalt (1:2) med etanol. Presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 4,7 g (74%) (±)-cis-l-[3, 5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-4- (4-metyl-1-piperazinyl) -2- (fenylmetyl)piperidin (E)-2-butendioat (1:2) (forbindelse 130).
Eksempel B. ll
En blanding av forbindelse 15 (0,005 mol), itf-[2-(3,4-diklorfenyl) -4-[ (metylsulfonyl) -oksy]butyl]-2ft-metylbenzamid (0,0055 mol) og NaHCC-3 (0,0055 mol) i etanol (50 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 6 t. Løsningsmidlet ble dampet av, resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 og 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet i fumarinsyresaltet (1:2) med etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,42 g (27%) (±)-cis-W-[4-[4-[l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-l-piperazinyl]-2-(3 , 4-diklorf enyl) butyl]-W-metylbenzamid (E) -2-butendioat (1:2)(forbindelse 93).
Eksempel B. 12
En blanding av (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-[ (3 , 5-dif luorf enyl) metyl]-4-piperidinon (0,0058 mol), N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (0,0058 mol) og ti-tanium(IV)isopropoksid (0,0064 mol) i 2-propanol (5 ml) ble rørt ved RT over natten. NaBH4 (0,0116 mol) og etanol (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 2 dager. Vann (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 10 min. CH2C12 (200
ml) ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Denne fraksjon ble renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2 til 90/10 over en 3 0-minutters periode). To rene fraksjoner (Fl og F2) ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av. Fl ble renset ved kolonnekromatografi over RP18 (eluent: NH4Oac (0,5% i H20)/CH3CN 40/60). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 0,33 g (8%) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-[ (3 , 5-dif luorf enyl) -metyl]-4-piperidinyl]-W- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinacetamid (forbindelse 132). F2 ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 100/0 til 92/8 over en 3 0-minutters periode). De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble oppløst i CH2C12, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tør-ket, hvilket ga 0,24 g (6%) (±)-trans-4-]l-[3,5-bis(trifluormetyl) benzoyl]-2-[ (3, 5-dif luorf enyl) metyl]-4 -piperidi-nyl]- N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 133) .
Eksempel B. 13
3,5 di(trifluormetyl)benzoylklorid (0,0011 mol) ble tilsatt til en blanding av (+) - trans-4-[2-[ (3, 4-diklorf enyl) metyl]-4-piperidinyl]-N- (2,6-dimetylf enyl) -1-piperazinacetamid (0,001 mol) i DCM (20 ml). Blandingen ble rørt i 5 min. Trietylamin (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 3 t, vasket med en mettet NaOH-løsning og med vann, og deretter tørket. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 96/4). De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,32 g (44%) (±)- trans-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-
2-[ (3,4-diklorfenyl)metyl]-4-piperidinyl]-W- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 139).
Eksempel B. 14
En blanding av forbindelse 15 (0,01 mol) og imidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksaldehyd (0,01 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved RT over natten med palladium på aktivert karbon (10%, 2 g) som en katalysator i nærværet av tiofen (4% løsning, 2 ml) . Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 og 96/4) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet i fumarinsyresaltet (1:2) fra etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,8 g (32%) (+) -cis-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4-imida-zol[l, 2-a]pyridin-2-ylmetyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylme-tyDpiperidin (E)-2-butendioat (1:2) (forbindelse 111).
Eksempel B. 15
( + ) - (B- trans) -4-[l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-2/- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinacet-amid (0,003 mol) ble oppløst i etanol (20 ml) . En løsning av fumarinsyre (0,003 mol) i etanol (15 ml) ble tilsatt og blandingen stod i 7 dager. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket gal,2 g (B-trans)-4-[l-[3,5-bis(trifluormetyl )benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinacetamid (E)-2-butendioat (1:1)(forbindelse 128).
Eksempel B. 16
En blanding av (±)-l-[3, 5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-5-(fenylmetyl)-3-pyr roi idinon (0,0037 mol) og N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (0,0037 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (10%, 1 g) som en katalysator i nærvær av tiofen løsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble renset ved ko-lonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble tørket og deretter krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,35 g (15%) (±)-cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-5-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinyl]-W- (2, 6-dimetylf enyl) -1-pipera-zinacetamid (forbindelse 131).
Eksempel B. 17
(±) -cis-1- (fenylmetyl) -4-[2- (fenylmetyl) -l-piperidinyl]piperazin (0,00043 mol) ble satt til 3,4-diklorbenzeneddiksyre (±0,0004 mol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,080 g) i DCM (5 ml) . Blandingen ble rørt og avkjølt på et is-/etanolbad, under N2-strøm. Trietylamin ble satt til dråpevis. En løsning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imidhydroklorid (0,120 g) i DCM (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarmet til RT, under N2. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Blandingen ble mettet med CH2C12, inntil et 15 ml total volum ble erholdt.
Deretter ble forbindelsen isolert og renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2C12 til CH2C12/CH30H 90/10 over 20 min ved 125 ml/min) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 0,020 g (±)-cis-1-[ (3,4-diklorfenyl) acetyl]-2 - (fenylmetyl) -4-[4- (fenylmetyl) - l-piperazinyl]piperidin (forbindelse 181) .
Eksempel B. 18
3,5-di(trifluormetyl)-1-isocyanobenzen (0,0025 mol) i DCM (10 ml) ble tilsatt til en blanding av (±)- trans- N- (2,6-di-
metylfenyl) -4-[2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-l-piperazin-acetamid (0,0025 mol) i DCM (15 ml). Blandingen ble rørt ved RT over natten. Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,66 g (40%) (+)-trans-4-[l-[[[3 , 5-bis (tri f luormetyl) f enyl]amino]karbonyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidi-nyl]-!^- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 143) .
Eksempel B. 19
En blanding av (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]metyl]-4-piperidinon (0,01
mol) og N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (0,01 mol) i 2-propanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50°C med platinum på aktivert karbon (5%; 2 g) som en katalysator i nærvær av titanium(IV)isopropoksid (2,84 g) og tiofen løsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble tatt opp i CH2C12 og
H20. Det organiske sjikt ble separert, vasket flere ganger med H2Of tørket, filtrert over dikalitt og løsningsmidlet ble dampet av. Denne fraksjon ble renset med HPLC over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 0,72 g (10%) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-2-[[3-fluor-5- (trifluormetyl) fenyl]metyl]-4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinaceta-mid (forbindelse 140) og 0,88 g (12%) (±) - trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5- (trifluormetyl) f enyl]metyl]-4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylf enyl) -1-pipe-razinacetamid (forbindelse 141).
Tabellene 1 til 4 lister opp forbindelser med formel (I) som ble fremstilt i henhold til én eller flere av de foregående eksempler (eks.).
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl: Antagonisme av substans P- indusert
relaksasjon i koronare arterier i gris
Segmenter av koronare arterier tatt fra gris (drept ved injeksjon av en overdose natriumpentobarbital) ble invertert og montert for registrering av isometrisk tensjon i organ-bad (volum 20 ml) med endothelium ved utsiden. Preparasjo-nene ble badet i Krebs-Henseleit-løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 02/C02 (95/5) . Etter stabilisering av preparasjoner, ble prostaglandin F20c (10"<5>M) administrert for å indusere en kontraksjon. Dette ble gjentatt inntil kontraktile responser ble stabile. Deretter ble prostaglandin F2a igjen administrert, og substans P (3xlO"<10>M og 10"<9>M kumulativt) ble satt til. Substans P induserte endoteliumavhengige relaksasjoner. Etter å ha vasket bort agonistene ble en kjent konsentrasjon av en forbindelse med formel (I) satt til. Etter en inkubasjons-periode på 3 0 min, ble prostaglandin F2tx (10"<S>M) og de samme konsentrasjoner av substans P som beskrevet over, ble igjen administrert i nærvær av forbindelsen som ble undersøkt. Relaksasjoner forårsaket av substans P ble uttrykt som relaksasjoner under kontrollbetingelser, og prosent inhibe-ring av responsen for 10"<9>M substans P ble anvendt som et mål for antagonistisk aktivitet av forbindelsen som ble un-dersøkt. Tabell 6 gir IC50-verdier (konsentrasjon hvorved 50% av responsen til 10"<5>M substans P ble inhibert av test-forbindelsen) for de undersøkte forbindelser.
Eksempel C. 2; Antagonisme av substans P- indusert plasmaekstravasasjon i marsvin
Plasmaekstravasasjon ble indusert ved injeksjon av substans P (2 mg/kg) i den femorale arterie i hunn-marsvin. Evans Blue-fargestoff (3 0 mg/kg) ble injisert samtidig. Testfor-bindelsen eller løsningsmiddel ble administrert 1 t før substans P-injeksjon. 10 min etter tilførsel ble dyrene un-dersøkt for blå farging (et direkte mål for plasmaekstravasasjon) av nesen, forpotene og konjunktiva. 3 0 min etter tilførsel ble dyrene avlivet ved C02-gassinhalasjon og un-dersøkt for blå farging av trakea og urinblæren. Doseringer som aktivt inhiberte substans P-indusert plasmaekstravasasjon er definert som de doseringer hvorved kun 1/3 eller mindre av det totale areal av nesen, forpotene, conjune-tiva, trakea eller urinblæren ble farget blå ved en inten-sive ekstravasasjon. Tabell 7 gir de laveste aktive doser (LAD) i mg/kg for de undersøkte forbindelsene.
D. Sammensetningseksempler.
«Aktiv ingrediens» (A.I.) som anvendt i disse eksemplene, vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, en stereokjemisk isomer form derav eller en Itf-toksidform derav.
Eksempel D. l; ORALE DRAPER
500 Gram A.I. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60~80°C. Etter avkjøling til 3 0~40°C ble det satt til 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble rørt godt. Deretter ble det satt til en løsning av 1.750 g natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann, under omrøring ble det satt til 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til en volum på 50 1, hvilket tilveiebragte en oral dråpe-løsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning ble fylt på egnede beholdere.
Eksempel D. 2: ORAL LØSNING
9 Gram metyl-4-hydroksybenzot og 1 g propyl-4-hydroksyben-zoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning ble det ført oppløst 10 g 2,3-dihydroksybutandion-syre og deretter 20 g A.I. Den siste løsning ble kombinert med den gjenværende del av den tidligere løsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning ble satt til. 40 Gram natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens ble satt til. Den siste løsning ble kombinert med den første, vann ble satt til q.s. til et volum på 20 1 for å gi en oral løsning omfattende 5 mg aktiv ingrediens per teskjemengde (5 ml). Den resulterende løsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel D. 3: FILMBELAGTE TABLETTER
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter humidifisert med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidinon i omlag 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tør-ket og siktet igjen. Deretter ble den satt til 100 g mi-krokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og komprimert til tabletter, hvilket ga 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 ml av den aktive ingrediens.
Belegging
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det satt til 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 Gram polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den siste løs-ning ble satt til den første, og det ble deretter satt til 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele ble homogeni-sert. Tablettkjernene ble belagt med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel D. 4: INJISERBAR LØSNING
1,8 Gram metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydrok-sybenzoat ble oppløst i omlag 0,5 1 kokende vann for inj ek-sjon. Etter avkjøling til omlag 50°C ble det under omrøring satt til 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og tilført vann for injisering q.s. ad 1 1, hvilket ga en løsning omfattende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt på sterile beholdere.
Claims (15)
1. Forbindelse med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
n er 0, 1 eller 2;
m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, da er n lik 1; p er 1 eller 2; =Q er =0 eller =NR3 ;
X er en kovalent binding eller et bivalent radikal med
formel -0-, -S-, -NR<3->;
R<1> er Ar<1>, Ar<1>C1.6alkyl eller di (Ar1) C^alkyl, hvor hver
C^alkylgruppe er valgfritt substituert med hydroksy, C^alkoksy, okso eller en ketalisert oksosubstituent med formel -0-CH2-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-CH2-0- ;
R<2> er Ar<2>, Ar<2>C1.6alkyl, Het<1> eller Het^.galkyl;
R<3> er hydrogen eller Cj^alkyl;
L er hydrogen; Ar3;C^alkyl; Ci.galkyl substituert med 1
eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, Cj^alkoksy,
Ar<3>, Ar<3>C1.6alkyloksy og Het<2>; C3.6alkenyl; Ar<3>C3_6alkenyl; di (Ar3) C3.6alkenyl eller et radikal med formel
hvor hver q uavhengig er 2, 3 eller 4;
hver r er 0, 1, 2, 3 eller 4;
hver Y<1> uavhengig er en kovalent binding, -O- eller
NR<3>;
Y<2> er en kovalent binding, C^alkandiyl eller -C^alkylNR3- ;
hver -A=B- uavhengig er et bivalent radikal med formel -CH=CH-, -N=CH- eller -CH=N-;
hver R<4> uavhengig er hydrogen, C^alkyl, Ar<2> eller
Ar^.galkyl ;
R<5> er hydrogen, C-^alkyl eller Ar<3>;
R<6> er C^galkyl, Ar<3>, Ar^.galkyl, di(Ar3)d.8.
alkyl, Ar<3>C3.7sykloalkyl, eller indolyl;
R<7> er Ar<3>; A^C^alkyl; di (Ar3) C^alkyl; C^.
alkyl; C3.7sykloalkyl; C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller C^galkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller Ci.galkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, C^galkyl, Ar^.galkyl eller halo; indolinyl; indolinyl substituert med C^alkyl; 2,3,4-trihydrokinolinyl; pyrrolidinyl eller furanyl ;
hver R<8> uavhengig er hydrogen, C^alkyl, C3.7syklo
alkyl eller et radikal med formel
hvor Alk er C^alkandiyl ;
Z er et bivalent radikal med formel -0-, -S-
eller -NR<3->;
R11 er fenyl; fenyl substituert med 1 eller 2
substituenter valgt fra halo, C-^alkyl eller Ci.galkyloksy; furanyl; furanyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^g. alkyl eller hydroksyC^.galkyl; tienyl; tienyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo eller C^.galkyl; oksazolyl; oksazolyl substituert med 1 eller 2 Cj_.6. alkylsubstituenter; tiazolyl; tiazolyl substituert med 1 eller 2 C^.galkylsubstituen-ter; pyridinyl eller pyridinyl substituert med 1 eller 2 C1.6alkylsubstituenter;
R12 er C^alkyl eller C^alkyl substituert med
hydroksy, karboksyl eller C^galkyloksykarbo-nyl;
Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substi
tuenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl, haloC1.4alkyl, cyano, aminokarbonyl, C^alkyloksy eller haloC^alkyloksy;
Ar<2> er naftalenyl; fenyl; fenyl substituert med 1, 2 el
ler 3 substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di (Cj^. 4alkyl) amino, C^alkyl, haloC^alkyl, C^alkyloksy, haloC^alkyloksy, karboksyl, C^alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl og mono- eller di(C1.4. alkyl)aminokarbonyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, nitro, aminokarbonyl, C^alkyl, haloC^galkyl eller C^.jalkyl-oksy;
Het<1> er en monosyklisk heterosyklus valgt fra pyrrolyl,
pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyri-midinyl, pyrazinyl og pyradazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan valgfritt substitueres på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller mono-, di- eller tri(halo)metyl; og
Het<2> er et heterosyklus valgt fra 1,4-dihydro-5-okso-te-
trazol-l-yl, imidazo[1,2-a]-pyridinyl, oksazolyl eller imidazolyl; hver av heterosyklusene kan være substituert med 1 eller der det mulig 2 substituenter valgt fra C^alkyl og Ar<3>.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor L er hydrogen; Cx_ 6alkyl; C^alkyl substituert med hydroksy; C3.6alkenyl; Ar<3>; Ar<3>Cx.6alkyl; di (Ar3) C^alkyl; Ar<3>C3.6alkenyl; di (Ar3) Cl 6alkenyl; eller et radikal med formel (a-1) , (a-2), (a-4) eller (a-5) hvori
R<7> er Ar<3>;Ar^.galkyl; di (Ar3) C^galkyl; C^alkyl; C3.7.
sykloalkyl, C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller C^galkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller C^g. alkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, C1.6alkyl, Ar<3>C1.6alkyl eller halo; pyrrolidinyl eller furanyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, aminokarbonyl, C-L.galkyl, haloCj^alkyl eller C^alkyloksy;
Het<1> er monsyklisk heterosyklus vagt fra pyrrolyl, pyra
zolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidi-nyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzioksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan alternativt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller mono-, di- eller tri (halo) metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor R<1> er Ar<1>C1.6alkyl, R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl og trifluormetyl, X er en kovalent binding og =Q er =0.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3, hvori n og m er 1 og p er 1 eller 2.
5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-4, hvor R<1> er fenylmetyl; R2 er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl; n, m og p er 1; X er en kovalent binding; og =Q er =0.
6. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-4, hvori L er et radikal med formel (a-2) hvori R<4> er hydrogen eller fenyl; r er 0 eller 1; Y<1> er en kovalent binding, -O- eller -NH-; R<7> er pyrrolidinyl; furanyl; 1-fenylsykloheksanyl; difenylmetyl; eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra metyl, metoksy eller klor.
7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, hvori forbindelsen har trans-konfigurasjon.
8. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, hvori forbindelsen har cis-konfigurasjon.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori L er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er
4- [1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl] -2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl] - N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid;
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl] -2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl] - N- (1-fenylsykloheksyl) -1-piperazinacetamid;
1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4- [4-ta-tl-pyrrolidinylkarbonyl) -benzyl] -1-piperazinyl] piperidin;
1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-[1-[(2-metyl-5-oksazolyl) metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]-1-piperazinyl]-2-(fenylmetyl )piperidin;
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(4-trifluormetyl-fenyl)metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-pipera-zinacetamid; 4- [1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-diklorfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori forbindelsen er
(+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazina-cetamid; (-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid; eller ( + ) - (B) - trans-4-[1-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-W- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinace-tamid, (L) eplesyre (1:1).
12. Sammensetning
karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-11.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av sammensetning ifølge krav 12, karakterisert ved at en farma-søytisk akseptabel bærer blandes godt med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-11.
14. Anvendelse av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-11 for fremstilling av en medisin.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved: a) reduktivt N-alkylere et intermediat med formel (III) hvori L og p er definert som i krav 1, med et intermediat med formel (II)
hvor R<1>, R<2>, X, Q, n og m er definert ifølge krav 1, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel alternativt i nærvær av et egnet kom-pleksdannede middel; b) reagere et intermediat med formel (IV) hvori R<2>, X og Q er definert ifølge krav 1 og W<1> er egnet utgående gruppe med et intermediat med formel (V)
hvor R<1>, L, n, m og p er definert som i krav 1, et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base; c) reduktivt W-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvori p er definert som i krav 1 og P<1> er en be-
skyttende gruppe med et intermediat med formel (II)
hvori R<1>, R<2>, X, Q, n og m er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel og alternativt i nærvær av et egnet kompleksdannende middel, hvilket således gir en forbindelse med formel (I-c); d) reduktivt W-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvori p er definert som i krav 1 og P<1> er en be-
skyttende gruppe, med et intermediat med formel (VIII),
hvor R<1>, n og m er definert som i krav 1, i et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, hvilket gir et intermediat med formel (XI); som deretter kan reageres med et intermediat med formel (IV)
hvor W<1> er egnet utgående gruppe, og X, Q og R<2> er som definert i krav 1, for å danne en forbindelse med formel (I-c); e) avbeskytte en forbindelse med formel (I-c) ved anvendelse av beskyttelsesteknikker kjent innen faget, hvil-
ket således gir en forbindelse med formel (I-b); f) reagere en forbindelse med formel (I-b) med et interme-
diat med formel (VI)
hvori L' er det samme som L som definert i krav 1, men annet enn hydrogen og W2 er egnet utgående gruppe i et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base; hvilket således gir en forbindelse med formel (I-a);
og, dersom ønskelig, omdanne forbindelsene med formel (I) til hverandre ved påfølgende transformasjoner kjent innen faget, og ytterligere, dersom ønsket, omdanne forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syre-addisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller motsatt, omdanne syreaddisjonssalt-formen til den frie base ved behandling med alkali, eller omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandlende syre; og, dersom nødvendig, fremstille.stereokjemiske
:■•-■•■• isomere former eller W-oksidformene derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95202929 | 1995-10-30 | ||
PCT/EP1996/004660 WO1997016440A1 (en) | 1995-10-30 | 1996-10-25 | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO981534D0 NO981534D0 (no) | 1998-04-03 |
NO981534L NO981534L (no) | 1998-06-24 |
NO310232B1 true NO310232B1 (no) | 2001-06-11 |
Family
ID=8220780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19981534A NO310232B1 (no) | 1995-10-30 | 1998-04-03 | 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6197772B1 (no) |
EP (1) | EP0862566B1 (no) |
JP (1) | JP3073238B2 (no) |
KR (1) | KR100407067B1 (no) |
CN (2) | CN1117744C (no) |
AR (1) | AR004698A1 (no) |
AT (1) | ATE188691T1 (no) |
AU (1) | AU704155B2 (no) |
BR (1) | BR9611184B8 (no) |
CA (1) | CA2234096C (no) |
CY (1) | CY2177B1 (no) |
CZ (1) | CZ291794B6 (no) |
DE (1) | DE69606196T2 (no) |
DK (1) | DK0862566T3 (no) |
EA (1) | EA000909B1 (no) |
ES (1) | ES2143238T3 (no) |
GR (1) | GR3033154T3 (no) |
HR (1) | HRP960507B1 (no) |
HU (1) | HU227341B1 (no) |
IL (1) | IL123962A (no) |
MX (1) | MX9803407A (no) |
MY (1) | MY116575A (no) |
NO (1) | NO310232B1 (no) |
NZ (1) | NZ321575A (no) |
PL (1) | PL185029B1 (no) |
PT (1) | PT862566E (no) |
SI (1) | SI0862566T1 (no) |
TR (1) | TR199800756T2 (no) |
TW (1) | TW460473B (no) |
WO (1) | WO1997016440A1 (no) |
ZA (1) | ZA969090B (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ321575A (en) * | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
TW429256B (en) * | 1995-12-27 | 2001-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives |
TW382017B (en) | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
TW531537B (en) | 1995-12-27 | 2003-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives |
WO1999032486A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
US6689765B2 (en) | 1999-05-04 | 2004-02-10 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists |
US6391865B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists |
GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2001030348A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system |
GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE60236218D1 (de) | 2001-03-29 | 2010-06-10 | Schering Corp | CCR5 Antagonisten verwendbar für die Behandlung von Aids |
GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7482365B2 (en) | 2002-02-08 | 2009-01-27 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases |
GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0203022D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE60327765D1 (de) | 2002-06-24 | 2009-07-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verfahren zur herstellung von n-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperazin-1-ylacetamid |
WO2004056772A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists |
MY141736A (en) * | 2002-10-08 | 2010-06-15 | Elanco Animal Health Ireland | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
AU2003301436A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
JO2485B1 (en) * | 2002-12-23 | 2009-01-20 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists |
JO2696B1 (en) | 2002-12-23 | 2013-03-03 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists |
EP1581517B1 (en) | 2002-12-23 | 2007-02-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
DE60322110D1 (de) | 2002-12-23 | 2008-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituierte 4-(4-piperidin-yl-piperazin-1-yl)-azntagonisten |
ES2307025T3 (es) * | 2003-06-10 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor. |
CN1822828A (zh) * | 2003-06-10 | 2006-08-23 | 詹森药业有限公司 | 用于以阿片类药物为基础治疗疼痛的含取代的1,4-二哌啶-4-基哌嗪衍生物的新颖制剂 |
UY28538A1 (es) * | 2003-09-26 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos |
JO2527B1 (en) * | 2004-04-06 | 2010-03-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines |
JO2676B1 (en) * | 2004-04-06 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines |
JO2525B1 (en) * | 2004-04-08 | 2010-03-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin |
GEP20094680B (en) | 2004-04-13 | 2009-05-10 | Incyte Corp | Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists |
WO2005123081A2 (en) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia |
US20060024481A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Eastman Kodak Company | Jet printing of patterned metal |
EP1781105B1 (en) | 2004-08-19 | 2008-12-03 | Monsanto Technology LLC | Glyphosate salt herbicidal composition |
US7635698B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
MX2007011079A (es) | 2005-03-08 | 2007-10-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de diaza-espiro-[4-4]-nonano como antagonistas de la neurocinina (nk1). |
CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
WO2008090117A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
WO2010081851A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Genoscience Pharma | Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection |
CN101913076B (zh) * | 2010-06-23 | 2012-09-05 | 中国科学院自动化研究所 | 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置 |
GB201106817D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
GB201218862D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
GB201218864D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
GB201218850D0 (en) | 2012-10-19 | 2012-12-05 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
US9980973B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-05-29 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
ES2936634T3 (es) | 2013-02-08 | 2023-03-21 | Gen Mills Inc | Productos alimenticios reducidos en sodio |
SG11201604795RA (en) | 2013-12-20 | 2016-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
EP3377064B1 (en) * | 2016-01-08 | 2019-06-26 | NeRRe Therapeutics Limited | Orvepitant for the treatment of chronic cough |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676055B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
CN1042335C (zh) * | 1993-01-03 | 1999-03-03 | 诺瓦提斯公司 | 1-酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
DK0625504T3 (da) * | 1993-05-12 | 1997-12-08 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Stabil og krystallinsk form af Bezafibrat |
GB9310066D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Alkyl substituted heterocycles |
AU7856194A (en) * | 1993-10-26 | 1995-05-22 | Ciba-Geigy Ag | N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists |
IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
WO1996002503A1 (fr) * | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire |
HUT77318A (hu) * | 1994-09-30 | 1998-03-30 | Novartis Ag. | 1-Acil-4-/(alifás amino)-piperidin/-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
NZ321575A (en) * | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
-
1994
- 1994-02-24 NZ NZ321575A patent/NZ321575A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-24 TW TW085113017A patent/TW460473B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 EP EP96937248A patent/EP0862566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 CZ CZ19981322A patent/CZ291794B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CN CN96199225A patent/CN1117744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 AT AT96937248T patent/ATE188691T1/de active
- 1996-10-25 ES ES96937248T patent/ES2143238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 KR KR10-1998-0702659A patent/KR100407067B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 SI SI9630141T patent/SI0862566T1/xx unknown
- 1996-10-25 CN CNB021574278A patent/CN100415716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 DK DK96937248T patent/DK0862566T3/da active
- 1996-10-25 IL IL12396296A patent/IL123962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 JP JP09517050A patent/JP3073238B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 DE DE69606196T patent/DE69606196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 PL PL96327406A patent/PL185029B1/pl unknown
- 1996-10-25 HU HU9802985A patent/HU227341B1/hu unknown
- 1996-10-25 PT PT96937248T patent/PT862566E/pt unknown
- 1996-10-25 EA EA199800404A patent/EA000909B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CA CA002234096A patent/CA2234096C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 WO PCT/EP1996/004660 patent/WO1997016440A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-25 AU AU74932/96A patent/AU704155B2/en not_active Expired
- 1996-10-25 BR BRPI9611184-4B8A patent/BR9611184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 TR TR1998/00756T patent/TR199800756T2/xx unknown
- 1996-10-28 AR ARP960104941A patent/AR004698A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-29 ZA ZA9609090A patent/ZA969090B/xx unknown
- 1996-10-29 MY MYPI96004500A patent/MY116575A/en unknown
- 1996-10-30 HR HR960507A patent/HRP960507B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-03 US US09/054,963 patent/US6197772B1/en not_active Ceased
- 1998-04-03 NO NO19981534A patent/NO310232B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 MX MX9803407A patent/MX9803407A/es unknown
-
2000
- 2000-04-04 GR GR20000400847T patent/GR3033154T3/el unknown
- 2000-06-16 CY CY0000030A patent/CY2177B1/xx unknown
- 2000-12-22 US US09/745,513 patent/US6521621B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-23 US US09/935,698 patent/USRE37886E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310232B1 (no) | 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater | |
JP4039691B2 (ja) | タキキニンレセプターアンタゴニストとしての1−(1,2−ジ置換ピペリジニル)−4−置換ピペリジン誘導体 | |
EA037162B1 (ru) | 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj | |
NZ292683A (en) | Piperidine derivatives | |
JP2003533509A (ja) | シクロヘキサン誘導体および治療薬としてのその使用 | |
US7060836B2 (en) | Lactams as tachykinin antagonists | |
DE69616379T2 (de) | N-acyl-2-substituierte-4-(benzimidazolyl- oder imidazopyridinyl-substituierte reste)-piperidine als tachykinin antagonisten | |
DE60112725T2 (de) | Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |