NO310232B1 - 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater - Google Patents

1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO310232B1
NO310232B1 NO19981534A NO981534A NO310232B1 NO 310232 B1 NO310232 B1 NO 310232B1 NO 19981534 A NO19981534 A NO 19981534A NO 981534 A NO981534 A NO 981534A NO 310232 B1 NO310232 B1 NO 310232B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
trifluoromethyl
halo
Prior art date
Application number
NO19981534A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981534L (no
NO981534D0 (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nest Surleraux
Joseph Elisabeth Leenaerts
Yves Emiel Maria Va Roosbroeck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8220780&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO310232(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO981534D0 publication Critical patent/NO981534D0/no
Publication of NO981534L publication Critical patent/NO981534L/no
Publication of NO310232B1 publication Critical patent/NO310232B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører 1-(1,2-disubstituerte piperidinyl)-4-substituerte piperasinderivater med takykinin-antagonistisk aktivitet og deres fremstilling som angitt i krav 1; samt sammensetninger inneholdende disse, som angitt i krav 12, og deres anvendelse som et medikament, som angitt i krav 14.
Substans P er et naturlig forekommende nevropeptid av takykinin-familien. Det finnes en rekke studier som viser at substans P og andre takykininer er involvert i en rekke biologiske mekanismer, og følgelig spiller en vesentlig rolle i en rekke forstyrrelser (Regoli et al., Pharmaco-logical Reviews 4 6(4), 1994, s. 551-599, «Receptors and An-tagonists for Substance P and Related Peptides»). Utvik-lingen av takykinin-antagonister har gitt en rekke peptid-forbindelser som kan forventes å være for metabolsk labile til å kunne anvendes som farmasøytisk aktive substanser (Longmore J. et al., DN&P 8(1), februar 1995, s. 5-23, «Neurokinin Receptors»). Den foreliggende oppfinnelse ved-rører ikke-peptid takykinin-antagonister, spesielt ikke-peptid substans P-antagonister, som generelt er mer metabolsk stabile, og følgelig kan være mer egnet som farmasøy-tisk aktive substanser.
Flere ikke-peptid takykinin-antagonister er beskrevet i litteraturen. F.eks. beskriver EP 0.532.456-A, publ. 17.03.93 av Ciba-Geigy Corp., 1-acylpiperidinforbindelser, spesielt 2-arylalkyl-l-arylkarbonyl-4-piperidinaminderiva-ter, og deres anvendelse som substans P-antagonister. EP 0.655.442-A, publ. 31.05.95 av Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd., beskriver piperazinderivater med takykinin-antago-nistaktivitet.
De foreliggende forbindelser skiller seg fra dette i kraft av at de ufravikelig inneholder en 4-substituert-(piperazin eller homopiperazin)-gruppe i 4-posisjon i en piperidin-eller homopiperidingruppe eller i 3-posisjon i en pyrro-lidingruppe, og ved deres fordelaktige farmakologiske egenskaper .
Den foreliggende oppfinnelse vedrører, som angitt i krav 1, forbindelser med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n er 0, 1 eller 2; m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, da er n lik 1; p er 1 eller 2; =Q er =0 eller =NR<3>; X er en kovalent binding eller et bivalent radikal med formel -0-, -S-, -NR<3->; R<1> er Ar<1>, Ar<1>Ci_6alkyl eller di (Ar1) Ci-6alkyl, hvor hver Ci_6alkylgruppe er valgfritt substituert med hydroksy, Ci-4alkoksy, okso eller en ketalisert oksosubstituent med formel -0-CH2-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-CH2-0-; R<2> er Ar<2>, Ar<2>Ci_6alkyl, Het1 eller Het^i-galkyl; R<3> er hydrogen eller Ci-6alkyl; L er hydrogen; Ar<3>;Ci_6alkyl; Ci_6alkyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, Ci_6alkoksy, Ar<3>, Ar<3>Ci-6alkyloksy og Het<2>; C3-6alkenyl; Ar<3>C3_6alke-nyl; di (Ar3) C3_6alkenyl eller et radikal med formel hvor hver q uavhengig er 2, 3 eller 4; hver r er 0, 1, 2, 3 eller 4; hver Y<1> uavhengig er en kovalent binding, -O- eller NR<3>; Y<2> er en kovalent binding, C^alkandiyl eller -C^alkylNR3- ; hver -A=B- uavhengig er et bivalent radikal med formel -CH=CH-, -N=CH- eller -CH=N-;
hver R<4> uavhengig er hydrogen, C^alkyl, Ar2 eller
A^C^alkyl ;
R<5> er hydrogen, C-^alkyl eller Ar<3>;
R<6> er C^alkyl, Ar<3>, Ar^.galkyl, di(Ar3)^.
alkyl, Ar<3>C3.7sykloalkyl, eller indolyl;
R<7> er Ar<3>; Ar^^alkyl; di (Ar<3>) C^alkyl; C^.
alkyl; C3.7sykloalkyl; C3.7sykloalkyl substi-
tuert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller C^alkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller C^alkyl;
imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, C^alkyl, Ar<3>C1.6alkyl eller halo; indolinyl;
indolinyl substituert med C^alkyl; 2,3,4-trihydrokinolinyl; pyrrolidinyl eller furanyl;
hver R<8> uavhengig er hydrogen, C^galkyl, C3_7sykloalkyl eller et radikal med formel
-Alk-R<11> (b-1) eller
-Alk-Z-R<12> (b-2) ;
hvor Alk er Cx.6alkandiyl ;
Z er et bivalent radikal med formel -0-, -S-eller -NR<3->;
R11 er fenyl; fenyl substituert med 1 eller 2
substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller C^alkyloksy; furanyl; furanyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^. alkyl eller hydroksyC^alkyl; tienyl; tienyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo eller C^alkyl; oksazolyl;
oksazolyl substituert med 1 eller 2 C^. alkylsubstituenter; tiazolyl; tiazolyl substituert med 1 eller 2 C^alkylsubstituenter; pyridinyl eller pyridinyl substituert med 1 eller 2 C^alkylsubstituenter;
R12 er <C>^alkyl eller C^alkyl substituert med hydroksy, karboksyl eller C^alkyloksykarbo-nyl;
Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl, haloC1_4alkyl, cyano, aminokarbonyl, C^alkyloksy eller haloC^alkyloksy;
Ar<2> er naftalenyl; fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di(C^al-kyDamino, C^alkyl, haloC^alkyl, C^alkyloksy, ha loC^alkyloksy, karboksyl, C^alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl og mono- eller di (C1_.4alkyl) aminokarbonyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, nitro, aminokarbonyl, C^alkyl, haloC^alkyl eller Cj^alkyl-oksy;
Het<1> er en monosyklisk heterosyklus valgt fra pyrrolyl,
pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyri-midinyl, pyrazinyl og pyradazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan valgfritt substitueres på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, Cx.4alkyl eller mono-, di- eller tri(halo)metyl; og
Het<2> er en heterosyklus valgt fra 1,4-dihydro-S-okso-te-trazol-l-yl, imidazo[1,2-a]-pyridinyl, oksazolyl eller imidazolyl; hver av heterosyklusene kan være substituert med 1 eller der hvor mulig 2 substituenter valgt fra C1.4alkyl og Ar<3>.
Heterosyklusene i definisjon av Het<1> er fortrinnsvis bundet til resten av molekylet, dvs. X, -C(=Q)- eller C^alkyl, ved et karbonatom.
Som anvendt i de foregående definisjoner og i det følgende, er, halo generisk for fluor, klor, brom og jod; C2.4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 2-4 karbonatomer så som etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl o.l.; C^alkyl er ment å innbefatte C2_4alkyl og metyl; C^alkyl er ment å innbefatte Cx. 4alkyl og de høyere homologer derav med 5 karbonatomer så som pentyl, 2-metylbutyl o.l.; C^alkyl er ment å innbefatte C^alkyl og de høyere homologer derav med 6 karbonatomer så som heksyl, 2-metylpentyl o.l.; C^alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 1-4 karbonatomer så som metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, o.l.; C^alkandiyl er ment å innbefatte C^alkandiyl og de høyere homologer derav med 5-6 karbonatomer så som 1,5-pentandiyl, 1,6-hek-sandiyl o.l; C3_6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og i området 3-6 karbonatomer så som 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hek-senyl o.l.; og karbonet av C3.6alkenyl forbundet til nitro-genatomet av piperazin eller homopiperazin er fortrinnsvis mettet.
Som anvendt i de foregående definisjoner og i det følgende, er haloC1_4alkyl definert som mono- eller polyhalosubsti-tuert C^alkyl, spesielt C^alkyl substituert med 1-6 halo-genatomer, med spesielt difluor- eller trifluormetyl.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) evner å danne. Saltene kan hensiktsmessig erholdes ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med egnede syrer så som uorganiske syrer så som hydrohalsyrer, f.eks. hydroklor- eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosforsyrer og lignende syrer; eller organiske syrer så som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodine-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metan-sulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, syk-lam-, salisyl-, p-aminsalisyl-, pamoasyre og lignende syrer .
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt over, er også ment å omfatte den terapeutisk aktive ikke-aktive base, spesielt et metall eller aminaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) evner å danne. Saltene kan hensiktsmessig erholdes ved å behandle forbindelsene med formel (I) inneholdende sure hydrogenatomer med egnede organiske og uorganiske baser så som ammoniumsaltene, alkali-og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, ka-lium-, magnesium-, kalsiumsalter o.l., salter med organiske baser, f.eks. benzatin, W-metyl-D-glukamin, hydrabaminsal-ter, og salter med aminosyrer så som arginin, lysin o.l.
Motsatt kan saltformene omdannes til den frie syre- eller baseform ved behandling med en egnet base eller syre.
Termen addisjonssalt som anvendt over, omfatter også solva-tene som forbindelse med formel (I), samt saltene derav, evner å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkohol-ater o.l.
For isolering- og renseformål er det også mulig å anvende farmasøytisk uakseptable salter. Kun de farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter anvendes terapeutisk, disse saltene er derfor foretrukket.
Termen «stereokjemiske isomere former» som anvendt over, definerer alle de mulige isomerer, samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan besitte. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert, denoterer den kjemiske designering av forbindelser blandingen, mer spesielt den rasemiske blanding av alle mulige stereokjemiske og konfor-mas jonelle isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerere av den grunnleggende molekylstruktur. Mer spesielt kan stereogene sentra ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente syklisk mettede radikaler kan enten ha cis- eller trans-konf iguras jon; >C=NR3 og C3.6alkenylradikaler kan ha E- eller Z-konfigurasjon. Forbindelsene med formel (I) har minst to stereogene sentere, og for forbindelsene hvor den gjeldende stereokjemisk konfigurasjon er kjent, vil således de relative stereodeskriptorer R<*> og S<*> anvendes i henhold til Chemical Abstracts rules (Chemical Substance Name Se-lection Manual (CA), 1982 Edition, Vol. III, Chapter 20). I disse tilfeller hvor forbindelsene med formel (I) ble separert til dets racemiske cis- og racemiske trans-isomerer, eller i de tilfeller hvor de racemiske cis- eller racemiske trans-isomerer lett ble separert til dets rene enatiomere former, ble den stereokjemiske isomere form som ble først isolert designert som «A» og den andre som «B». Alle stereokjemiske former av forbindelsene med formel (I) både i de rene former og blandinger derav er tiltenkt å være om-fattet av omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også foreligge i deres tautomere form. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formlene over, tiltenkt å være inn-befattet av omfanget av foreliggende oppfinnelse. F.eks. kan forbindelse med formel (I) hvori L er et radikal med formel (a-1) hvori R5 er hydrogen, eller et radikal av (a-2) eller (a-3) hvori Y<1> er -NH-, eller et radikal med formel (a-5) hvori R3 er hydrogen kan også foreligger i deres korresponderende tautomere form. I forbindelse med formel (I) hvori X er -NH- og =Q er =0 kan også foreligge i deres korresponderende tautomere form.
J/-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer oksideres til det såkalte N-oksid, spesielt de JV-oksider hvori én eller flere av piperazin-ni-trogene er N-oksidert.
Når det anvendes i det følgende, vil benevnelsen «forbindelser med formel (I)» også innbefatte deres N-oksidformer, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter og deres stereokjemiske isomere former.
En spesiell gruppe av forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor L er hydrogen; C^alkyl; C^alkyl substituert med hydroksy; C3.6alkenyl; Ar<3>; Ar<3>C1.6alkyl; di(Ar<3>)-
C^alkyl; Ar<3>C3.6alkenyl; di (Ar<3>) C^alkenyl; eller et radikal med formel (a-1), (a-2), (a-4) eller (a-5) hvor
R7 er Ar<3>; Ar^.galkyl; di (Ar3) C^alkyl; C^alkyl; C3.7.
sykloalkyl substituert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller Cj^alkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller Cx.6alkyl; imidazolyl;
imidazolyl substituert med Ar<3>, C^alkyl, Ar<3>C1.6alkyl eller halo; pyrrolidinyl eller furanyl;
Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3
substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, aminokarbonyl, C^alkyl, haloC^jalkyl eller C^alkyloksy;
Het<1> er en monosyklisk heterosyklus vagt fra pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyri-midinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzioksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan alternativt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C1.4alkyl eller mono-, di-eller tri(halo)metyl.
En første gruppe av interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de føl-gende restriksjoner gjelder:
a) R<1> er Ar<1>C1.6alkyl; eller
b) R<2> er Ar<2>, Ar^^alkyl eller Het<1>; spesielt, fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig
valgt fra halo, cyano, nitro, amino, C^alkyl, haloC^. alkyl, C^alkyloksy og C^alkyloksykarbonyl, mer spesielt fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl og trifluormetyl; eller
c) n er 0 eller 1, spesielt n er 1; eller
d) m er 1; eller
e) p er 1 eller 2, spesielt p er 1; eller
f) =Q er =0; eller
g) X er en kovalent binding, -0- eller -NR<3->, spesielt en
kovalent binding.
En andre gruppe interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvori L er hydrogen, Ar<3>; Ar<3>C1.6. alkyl; di (Ar3) C^alkyl; Ar<3>C3_6alkenyl; C^alkyl substituert med hydroksy; eller
et radikal med formel (a-2) hvor
R<4> er hydrogen eller Ar<2>;
r er 0 eller 1;
Y<1> er en kovalent binding, -0- eller -NR<3->; og
R<7> er Ar<3>, C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>,
di (Ar3)metyl, pyrrolidinyl eller furanyl; eller et radikal med formel (a-4) hvor
Y<2> en kovalent binding eller metylen;
-A=B- er -CH=CH- eller -N=CH-; og
R<8> hydrogen, et radikal av formel (b-1) hvor R<11> er metyl substituert oksazolyl, eller et radikal med formel (b-2) hvor Z er -0- og R<12> er C^alkyl;
eller
et radikal med formel (a-5) hvor
R<4> er hydrogen;
q er 2; og
R<3> er hydrogen.
En tredje gruppe interessante forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvori
q er 2 eller 4; -A=B- er -CH=CH- eller -N=CH-;
R<4> er hydrogen eller Ar<2>;
R<5> er hydrogen;
R<6> er C^alkyl eller Ar<3>;
R<7> er Ar<3>; di (Ar3) C^alkyl; C^alkyl; C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>; tiazolyl; imidazolyl substituert med C^. alkyl eller Ar<3>C1.6alkyl; indolinyl; indolinyl substituert med C^alkyl; 2 , 3 ,4-trihydrokinolinyl; pyrrolidinyl eller furanyl;
Z er -0-;
R<11> er fenyl substituert med halo; oksazolyl substituert med C^alkyl; eller
R12 er cx.6alkyl.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er Ar^^alkyl, R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl, X er en kovalent binding og =Q er =0.
Av ytterligere spesiell interesse er de forbindelser med formel (I) hvor n og m er 1 og p er 1 eller 2.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori
R<1> er fenylmetyl;
R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt
fra metyl eller trifluormetyl;
n, m og p er 1;
X er en kovalent binding; og
=Q er =0.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor L er et radikal med formel (a-2) hvori
R<4> er hydrogen eller fenyl;
r er 0 eller 1;
Y<1> er en kovalent binding, -0- eller -NH-;
R<7> er pyrrolidinyl; furanyl; 1-fenylsykloheksanyl;
difenylmetyl; eller fenyl substituert med 1, 2
eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra metyl, metoksy eller klor.
Foretrukne forbindelser er de spesielle forbindelser som har en trans-konfigurasjon.
Andre foretrukne forbindelser er de spesielle forbindelser som har en cis-konfigurasjon.
Ytterligere andre fore<xSj>ÉKne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvoriVv^
R<1> er fenylmetyl;
R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl
n, m og p er 1;
X er en kovalent binding;
=Q er =0;
L er et radikal med formel (a-2) hvori
R<4> er hydrogen;
r er 1;
Y<1> er -NH-; og
R<7> er fenyl substituert med 2 metyl substituenter.
Mest foretrukket er forbindelsene valgt fra
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid;
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl]- N- (1-fenylsykloheksyl)-1-piperazinacetamid;
1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-[4-[a-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-benzyl]-1-piperazinyl]piperidin;
1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-[1-[(2-metyl-5-oksazolyl) metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]-1-piperazinyl]-2-(fenylmetyl) piper idin; ^
4-[1-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(4-trifluormetyl-fenyl)metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-pipera-zinacetamid;
4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-diklorfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid; N-oksidene, de stereoisomere former og de farmasøy-tisk akseptable addisjonssalter derav.
Spesielt interessante stereoisomere former er
(+)-(B)- trans- A-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazina-cetamid; og (-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid; og de farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, spesielt (L) eplesyreformen.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å reduktivt N-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II). Den reduktive W-alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så som et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetoksy-borhydrid. I det tilfelle hvor borhydrid anvendes som et reduksjonsmiddel, kan det være hensiktsmessig å anvende et kompleksdannende middel, så som titanium(IV)isopropylat som beskrevet i J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Ved anvendelse av dette kompleksdannende middel kan det også resul-tere i et bedret cis/ trans-forhold til fordel for trans-isomeren. Det kan også være hensiktsmessig å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en egnet katalysator, så som palladium-på-kull eller platina-på-kull. I tilfeller hvor hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å sette et dehydreringsmiddel til reaksjonsblandingen, så som aluminium-tert-butoksid. For å forhindre ytterligere uønsket hydrogenering av visse funk-sjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det også være fordelaktig å sette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolinsvovel. Omrøring og alternativt forhøyede temperaturer og/eller trykk kan fremme reaksjonshastigheten.
I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediet og, dersom nødvendig, ytterligere renses i henhold til metoder som er generelt kjent innen faget, f.eks. ekstraksjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) hvor W<1> er en egnet
utgående gruppe, så som et halogen, f.eks. klor eller brom, eller en sulfonyloksy utgående gruppe, f.eks. metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, med et intermediat med formel (V). Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løs-
ningsmiddel, så som et klorinert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, en alkohol, f.eks. etanol eller et keton, f.eks. metylisobutylketon, og i nærvær av en egnet base, så som natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin. Omrøring kan fremme reaksjonshastigheten, reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også omsettes til hverandre ved transformasjoner kjent innen faget. Spesielt kan også forbindelsene med formel (I) hvori L er annet enn hydrogen, L er representert ved L' og forbindelsene er representert ved formel (I-a), fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I) hvor L er hydrogen, forbindelsene er representert ved formel (I-b), med intermediat med formel (VI) hvor W<2> er en egnet utgående gruppe, så som et halogen, f.eks. klor eller brom, eller en sulfonyloksy utgående gruppe, f.eks. metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy, ved reaksjonsbetingelser som ligner de for reaksjonen mellom intermediatene med formel (IV) og (V).
Forbindelser med formel (I-b) kan fremstilles ved å reduktivt N-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvor P<1> kan være en beskyttende gruppe, så som benzyl, med et intermediat med formel (II). Reaksjonen kan utføres på en måte som ligner den beskrevet over for den reduktive N- a. 1-kylering ved anvendelse av intermediater (II) og (III). Den således dannede forbindelse med formel (I-c) kan deretter avbeskyttes ved anvendelse av avbeskyttelsesteknikker som er kjent innen faget. Avhengig av naturen av den beskyttende gruppe P<1>, kan forbindelsene med formel (I-c) ligge innenfor omfanget av forbindelsene med formel (I).
Alternativt kan forbindelser med formel (I-b) fremstilles ved å først reduktiv N-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvori P<1> kan være en beskyttende gruppe, så som halo, med et intermediat med formel (VIII) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet over for den reduktive N-alkylering som anvender intermediatene (II) og (III). Det således dannede intermediat med formel (XI) kan deretter reageres med et intermediat med formel (IV) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og alternativt i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, for å danne en forbindelse med formel (I-c), som deretter kan avbeskyttes ved anvendelse av avbeskyttelsesteknikker som er kjent innen faget. Forbindelsene med formel (I-b) er tiltenkt en spesiell anvendelse i syntesen av andre forbindelser med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de korresponderende W-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et trivalent nitrogen til dets W-oksidform..N-oksi-dasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere ut-gangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalime-tallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyre, så som benzenkarboperoksysyre eller halosubstituert benzenkarbon-peroksysyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksysyre, perokso-alkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol o.l., hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, haloge-nerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Utgangsmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelig eller de kan fremstilles ifølge konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent innen faget. F.eks. kan intermediatene med formel (III), (IV) og (VI) fremstilles i henhold til metoder som er velkjent innen faget.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å kon-densere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (VIII) analogt til fremgangsmåten beskrevet i EP-0.532.456-A.
Fremstillingene av intermediater med formel (VIII) er også beskrevet i EP-0.532.456-A. Imidlertid er intermediatene med formel (VIII) hvor R<1> er alternativt substituert Ar^.g. alkyl eller di (Ar1) C^alkyl, hvilken R<1> er representert ved -CH(R<la>)2 og intermediatene er representert med formel (VIII), fremstilles som gitt i skjema 1.
I skjema 1 kan intermediatene med formel (IX-b) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX-a) med et alde-hyd eller et keton med formel (X). C^galkylkarbamatgruppen i intermediatene med formel (IX-b) kan omdannes til et kon-densert oksazolon som igjen kan reduseres til et intermediat med formel (IX-d). Intermediatet (IX-d) kan igjen avbeskyttes, hvilket gir et intermediat med formel (VIII-a). Påfølgende kan intermediatene med formel (VIII-a) reageres med et intermediat med formel (IV) for å tilveiebringe intermediater med formel (II) hvori R<1> er definert som - CH(R<la>)2, hvilke intermediater er representert ved formel (II-a).
Intermediatene med formel (II-a) kan også fremstilles ved først å reagere intermediat (IX-d) med intermediat (IV) i
nærvær av en egnet base for å danne et intermediat med formel (XII), som kan påfølgende avbeskyttes. Disse reaksjoner og de utført i skjema 1 kan alle utføres i henhold til konvensjonelle metoder som er generelt kjent innen faget.
Intermediater med formel (V) kan egnet fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII-1) , som er et be-skyttet intermediat med formel (VIII) med en beskyttende gruppe P<2>, så som en C1.6alkyloksykarbonylgruppe, med et intermediat med formel (III) ifølge den tidligere beskrevne reduktive W-alkyleringsprosedyre, og påfølgende avbeskyt-telse av det således dannede intermediat.
Spesielt kan intermediater med formel (V) hvor R<1> er -CH(R<la>)2, hvilke intermediater er representert ved formel (V-a), fremstilles som skissert i skjema 2.
Det ketaliserte intermediat med formel (IX-c) kan trans-formeres til det korresponderende keton med formel (IX-e)
som deretter kan reduktivt amineres med et piperazin- eller homopiperazinderivat med formel (III). Det således erholdte intermediat kan deretter reduseres med et egnet reduksjonsmiddel til et intermediat med formel (V-a).
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) kan erholdes ved applikasjon av prosedyrer kjent innen faget. Diastereomerer kan separeres ved fysikalske metoder, så som selektiv krystallisering og kromatografe teknikker, f.eks. motstrøms fordeling, væskekromatografi o.l.
Forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge metodene beskrevet over, er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre i henhold til resolu-sjonsprosdyrer velkjent innen faget. De racemiske forbindelser med formel (I) som er tilstrekkelig basiske eller sure kan omdannes til de korresponderende diastereomere saltformer ved reaksjon med en egnet kiral syre, henholds-vis kiral base. De diastereomere saltformer separeres deretter f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krystallisering, og enantiomerene frigis derfra ved alkali eller syre. En alternativ metode for separasjon for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) innbefatter væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved anvendelse av kiral stasjonær fase. De rene stereokjemiske isomere former kan også avledes fra de korresponderende rene stereokjemiske isomere former av de passende utgangsmateri-aler, forutsatt at reaksjonen inntreffer stereospesifikt. Dersom en spesifikk stereoisomer er ønsket, syntetiseres forbindelsen ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene anvender fortrinnsvis enantiomere rene ut-gangsmaterialer.
Forbindelsene med formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper i det de samvirker med takykinin-reseptorer og de antagoniserer takykinin-induserte effekter, spesielt substans P-induserte effekter, både in vivo og in vitro og de er således anvendelige ved behandling av takykinin-medierte sykdommer, og spesielt i substans P-medierte sykdommer .
Takykininer, også referert til som nevrokininer, er en fa-milie av peptider hvor blant substans P (SP), nevrokinin A (NKA) , nevrokinin B (NKB) og nevropeptid K (NPK) kan iden-tifiseres. De er naturlig forekommende i pattedyr, innbefattende mennesker, og fordeles utover i det sentrale og periferale nervesystem, hvor det virker som nevrotransmit-tere eller nevromodulatorer. Deres virkning er mediert ved flere undergrupper av reseptorer, så som NKX-, NK2- og NK3-reseptorer. Substans P utviser høyeste affinitet for NKX-reseptorer, mens NKA fortrinnsvis binder NK2-reseptorer og NKB fortrinnsvis binder NK3-reseptorer. Imidlertid er se-lektiviteten av disse takykininer relativt dårlig og under fysiologiske betingelser kan virkningen av ethvert av disse takykininer medieres ved aktivering av mer enn én reseptor-type.
Substans P og andre nevrokininer er involvert i en rekke biologiske mekanismer, så som smertetransmisjon («nocicep-tion»), nevrogen inflammasjon, glatt muskelkontraksjon, plasmaprotein ekstravasasjon, vasodilasjon, sekresjon, mastcelledegranulering, og også i aktivering av immunsyste-met. En rekke sykdommer antas å injiseres ved aktivering av nevrokininreseptorer, spesielt NKX-reseptoren, ved overdre-ven frigjøring av substans P og andre nevrokininer i spesielle celler, så som celler i den nevronale plexi av gastrointestinale trakt, ikke-myelinerte primære sensoriske affe-ren t- nevroner , sympatetiske og parasympatetiske nevroner og ikke-nevronale celletyper (DN%P 8(1), februar 1995, s. 5-23, «Neurokinin Receptors» av Longmore J. et al.; Pharmaco-logical Reviews 46(4), 1994, s. 551-599, «Receptors and An-tagonists for Substance P and Related Peptides» av Regoli et al.) .
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er potent-inhibitorer og nevrokinin-medierte effekter, spesielt de mediert via NKX-reseptoren, og de kan derfor beskrives som takykinin-antagonister, spesielt som substans P-antagonister, som indikert in vitro ved antagonisten av substans P-indusert relaksasjon av koronare arterier i gris, hvilket er beskrevet i det følgende. Bindingsaffinitet av de foreliggende oppfinnelser for mennesket, marsvin og gerbil nevrokininreseptorer kan bestemmes in vitro i et reseptorbin-dingsforsøk ved anvendelse av <3>H-substans P som radioli-gand. De aktuelle forbindelser viser også substans P-antagonistisk aktivitet in vivo, hvilket kan bevises ved f.eks. antagonismen av substans P-indusert plasma ekstravasasjon i marsvin eller antagonismen av medikamentindusert emesis i fritte (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
I lys av deres evne til å antagonisere virkninger av takykininer ved å blokkere takykinin-reseptorene, og spesielt ved å antagonisere virkningen av substans P ved å blokkere NK-l-reseptoren, er de foreliggende forbindelser anvendelige i profylaksen og den terapeutiske behandling av takykinin-medierte sykdommer, så som
smerte, spesielt traumatisk smerte så som postoperativ smerte; traumatisk avulsjonssmerte så som brakial plek-sus; kronisk smerte så som artrittisk smerte slik som forekommer i osteo-, revmatoid- eller psoriatisk artritt; neuropatisk smerte så som post-herpetisk nevralgi, trigeminal nevralgi, segmental eller interkos-talnevralgi, fibromyalgi, kausalgi, periferal nevropati, diabetes nevropati, kjemoterapi-indusert nevropati, AIDS-relatert nevropati, oksipital nevralgi, ge-nikulat nevralgi, glossofaryngeal nevralgi, refleks sympatetisk dystrofi, fantomleddsmerte; ulike former for hodepine så som migrene, akutt eller kronisk ten-sjonshodepine, temperomandibular smerte, maksilar sinus smerte, klosterhodepine; odontalgi; cancer-smerte;
smerte av viskeral opprinnelse; gastrointestinal smerte; nervefangingssmerte; sportsskadesmerte; dysme-nore; menstruasjonssmerte; meningitt; araknoiditt; mus-kuloskeletal smerte; smerte i den nedre rygg f.eks. spinal tenose; prolapset skive; sciatica; angina; anky-loserende spondyolititt; podagra; brannsår; smerte i sår; kløe; og talamisk smerte så som talam smerte etter slag;
respiratoriske og inflammatoriske sykdommer, spesielt inflammasjon i astma, influensa, kronisk bronkitt og reumatoid artritt; inflammatoriske sykdommer i den gastrointestinale trakt så som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, inflammatorisk tarmsykdom og ikke-steroidal anti-inflammatorisk smerteinduserende skade; inflammatorisk sykdom på hud slik som herpes og eksem; inflammatoriske sykdommer i blæren slik som cystitt og sterk inkontinens; og øye- og tannbetennelser;
emesis, dvs. nausea, brekninger og oppkast, innbefattende akutt emesis, forsinket emesis og antisipatorisk
emesis, uten betydning hvordan emesis er indusert, f.eks. kan emesis induseres ved medikamenter så som cancer-kjemoterapeutiske midler så som alkylerende midler, f.eks. syklofosfamide, carmustin, lomustin og klo-rambucil; cytotoksisk antibiotika, f.eks. dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C og bleomycin; antimetabolit-ter, f.eks. cytarabin, metotreksat og 5-fluorouracil;
vinca-alkaloider, f.eks. etoposid, vinblastin og vin-cristin; og andre så som cisplatin, dacarbazin, procar-bazin og hydroksyurea; og kombinasjoner derav; stråle-sykdom; stråleterapi, f.eks. bestråling av toraks eller abdomen slik som ved behandlingen av cancer; gifter;
toksiner slik som toksiner forårsaket av metaboliske forstyrrelser eller ved infeksjon, f.eks. gastritt, eller frigitt under bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; graviditet; vestibulær forstyrrelse slik som bevegelseshemming (sykdom), vertigo, svimmelhet og Méniére's sykdom; post-operativ sykdom, gastrointestinal obstruksjon; redusert gastrointestinal motilitet;
viskeral smerte, f.eks. myokardialt infarkt eller peri-tonitt; migrene; økt interkranialt trykk; redusert interkranialt trykk (f.eks. høydesykdom); opioide analge-tiske midler; slik som morfin; og gastro-oesofageal re-fluks sykdom, sur fordøyelse, overdrevent inntak av mat eller drikke, syremage, sur mage, halsbrann/oppstøt,
hjertebrann slik som episodisk hjertebrann, nokturnal hjertebrann og måltidsindusert hjertebrann og dyspepsi;
forstyrrelser i det sentrale nervesystem, i spesielle psykoser så som schizofreni, mania, demens eller andre kognitive forstyrrelser f.eks. Alzheimer's sykdom;
angst; AIDS-relatert demens; diabetisk nevropati; mul-tippel sklerose; depresjon; Parkinson's sykdom; og av-hengighet av medikamenter eller substanser av misbruk;
allergiske forstyrrelser, spesielt allergiske forstyrrelser på hud så som urticaria (elveblest), og allergiske forstyrrelser i luftveiene så som rinitt;
gastrointestinale forstyrrelser, så som irritabel tarm-syndrom;
hudforstyrrelser så som psoriasis, pruritis (kløe) og
solbrenthet;
vasospastisk sykdom så som angina, vaskulær hodepine og
Reynauds sykdom;
cerebral iskemi så som cerebral vasospasme fulgt av
subaraknoid hemoragi;
slag, epilepsi, hodetrauma, ryggmargstrauma og iskemisk
nevronal ødeleggelse;
fibrose og kollagen sykdom så som skleroderma og eosi-nofil fascitt;
forstyrrelser relatert til immune forbedringer eller
undertrykkelser, så som systemisk lupus erytematosus;
revmatiske sykdommer så som fibrositt;
neoplastiske forstyrrelser;
celleformering (utbredelse); og
hoste.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en fordelaktig metabolstabilitet og utviser god oral tilgjenge-lighet. De har også en fordelaktig igangsetting og virk-ningsvarighet. Forbindelsene med formel (I) har også evnen til å penetrere det sentrale nervesystem, hvilket kan de-monstreres in vivo ved deres inhibitoriske effekt på ad-ferdsendring indusert av intracerebroventrikulær påført substans P i ørkenrotte.
I lys av anvendeligheten av forbindelsene med formel (I) kan de anvendes ved behandling av varmblodige dyr, innbefattende mennesker som lider av takykinin-medierte sykdommer som nevnt over, spesielt smerte, emesis eller astma. Fremgangsmåten omfatter systemisk administrasjon av en effektiv takykinin-antagoniserende mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, innbefattende mennesker. Følgelig tilveie-bringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin og spesielt medisiner for å behandle smerte, emesis eller astma.
For å lette administrasjon kan de aktuelle forbindelser formuleres på en rekke farmasøytiske former for administra-sjonsformål. For å fremstille farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, alternativt i addi-sjonssaltform, som den aktive ingrediens i god blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan anta en rekke former avhengig av preparatform egnet for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er fortrinnsvis i en-hetsdoseform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. F.eks. kan det ved fremstilling av sammensetninger i oral dose-ringsform anvendes ethvert av de vanlige farmasøytiske me-dia, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, o.l. i tilfelle av orale flytende preparat, så som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faststoffbærere så som stivelse, sukker, kaolin, lubrikanter, bindemidler, disintegrasjonsmidler, o.l. i form av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette i administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, hvori faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenteral sammensetning vil bæreren normalt omfatte sterilt vann, i det minste i stor mengde, selv om andre ingredienser, f.eks. for å hjelpe lø-selighet, kan innbefattes. F.eks. kan injiserbare løsninger fremstilles hvori bæreren omfatter salin løsning, glukose-løsning eller en blanding av salin- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende forbindelser med formel (I) kan formuleres i en olje for forlenget virkning. En egnet olje for dette formål er f.eks. peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soyabønneolje, syntetiske glyse-rolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvori egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I de sammensetningene egnet for perku-tan administrasjon, omfatter bæreren alternativt et pene-trasjonsfremmende middel og/eller et egnet fuktgivende middel, alternativt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver art i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker signifikante skadelige effekter på huden. Til-setningsstoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller være behjelpelige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på en rekke måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en «spot-on» eller som en salve. Syre- eller baseaddisjonssal-ter av forbindelser med formel (I) er grunnet deres økte vannløselighet sammenlignet med korresponderende base- eller syreform, åpenbart mer egnet ved fremstilling av andre sammensetninger.
For å fremme oppløselighet og/eller stabilitet av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, fi- eller y-syklodekstriner eller deres derivater, spesielt hydroksyalkylsubstitu-erte syklodekstriner, f.eks. 2-hydroksypropyl-p-syklodekst-rin. Ko-løsningsmidler så som alkoholer kan også forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doserings-enhetsf orm som anvendt i spesifikasjonen og kravene heri, refererer til fysikalske diskrete enheter egnet som enhets-doser, og hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekt, i assosiasjon med den påkrevde farmasøy-tiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (innbefattende rissede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injiserbare løsnin-ger eller suspensjoner, teskjemengde, spiseskjemengde o.l., og segregerte multipler derav.
En fagmann innen behandling av takykinin-medierte sykdommer vil kunne bestemme den effektive terapeutiske daglige mengde på grunnlag av forskningsresultatet presentert i det følgende. En effektiv terapeutisk daglig mengde vil være i området 0,001-40 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket i området 0,01-5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være egnet å administ-rere den terapeutisk effektive dose én gang daglig eller to, tre, fire eller flere underdoseringer ved egnede inter-valler utover dagen. Slike underdoseringer kan formuleres som enhetsdoseringsformer, f.eks. inneholdende 0,05-500 mg, og spesielt 0,5-50 mg aktiv ingrediens per enhetsdoserings-f orm.
Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) som anvendes, den spesielle tilstand som behandles, tilstandens grad av al-vor, alder, vekt og generelt den fysiske form for den spesielle pasient så vel som annen medisinering som pasienten tar, hvilket er velkjent innen faget. Ytterligere er det åpenbart at den nevnte effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av den behandlende pasients respons og/eller avhengig av evaluering av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Intervallene for effektiv daglig mengde som nevnt over, er selvfølgelig kun retningslinjer.
De følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter betyr «RT» romtemperatur, «THF» tetrahydrofuran,
«DIPE» diisopropyleter, «DCM» diklormetan og «DMF» N, N- di-metylformamid.
A. Fremstilling av intermediate forbindelser
Eksempel A. l
a) En blanding av (±)-1,l-dimetyl-7-(fenylmetyl)-1,4-di-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat (13 g; fremstilt
ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-A-532.456) i HCl (6N; 13 0 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 3 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, alkalisert med vandig NaOH (50%) og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og filtratet, som inneholdet (±)-2-(fenylmetyl)-4-piperidi-non (intermediat 1), ble anvendt i det neste reaksjons-trinn.
b) En blanding av filtratet erholdt i det foregående reak-sjonstrinn, 3,5-dimetylbenzoylklorid (7,4 g) og trietylamin
(11 ml) ble rørt over natten ved RT. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med fortynnet NaOH-løsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet for-dampet. Resten ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 7,44 g (58%) (±)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(fenylmetyl)-4-piperidinon (intermediat 2; smp. 107,8°C) .
Eksempel A. 2
a) En blanding av (±)-1,l-dimetyl-7-(fenylmetyl)-1,4-di-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat (33,34 g; fremstilt
i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EP-A-532.456) i HCl (6N; 250 ml) ble omrørt ved 70°C i 1 t og 30 min. Blan-dingen ble avkjølt, alkalisert med NaOH under avkjøling til 25°C, og ekstrahert med DCM (100 m). Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med
CH2C12. Trietylamin (20,2 g) , etterfulgt av 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylklorid (27,7 g) oppløst i litt DCM ble satt til, og blandingen ble rørt i 2 t. Blandingen ble ekstrahert med vann, sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE, presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 18,34 g produkt. Modersjiktet ble dampet av, og resten ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 6,51 g produkt. De to fraksjonene ble puttet sammen og tatt opp i vann og DCM, NaOH ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 16,14 g (38%) (±)-1-[3,5-bis-(trifluormetyl) benzoyl] -2- (f enylmetyl) -4-piperidinon (intermediat 3; smp. 102,5°C).
Eksempel A. 3
En blanding av pyrrolidin (2,13 g) og trietylamin (6,06 g) i DCM (100 ml) ble rørt ved -10°C. 2-klor-2-fenylacetylklo-rid (5,67 g) ble satt langsomt og dråpevis til. Blandingen fikk varmes opp til RT og deretter rørt over natten. Blandingen ble ekstrahert med vann og K2C03. Det separate organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE og presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 3,25 g (48%) av fraksjon 1. Modersjiktet ble separert, og løsningsmidlet dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE og presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 0,29 g (5%) av fraksjon 2. Begge fraksjoner ble kombinert, hvilket ga 3,54 g (53%)
(±)-1-(2-klor-2-fenylacetyl)pyrrolidin (intermediat 4; smp. 88,5°C).
Eksempel A. 4
Natriumhydrid (2 g) ble satt dråpevis til en løsning av 3,5-dimetylfenol (6,1 g) i DMF (50 ml). Blandingen ble rørt i 30 min og ble ved en temperatur under 3 0°C satt dråpevis til en løsning av 2-klor-2-fenylacetylklorid (9,45 g) i DMF (50 ml). Blandingen ble rørt over natten, dekomponert med vann (5 ml) og løsningsmidlet ble dampet av. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: heksan/DIPE 100/0, 98/2 og 95/5). De rene fraksjonene ble samlet opp og løsningsmidlet ble inndampet [residu; hvilket ga 10,82 g (79%)] . En liten mengde av det erholdte residu ble krystallisert fra DIPE, presipitatet ble filtrert av og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 1 g (±)-3,5-dimetylfenyl a-klorbenzenacetat (intermediat 5; smp. 79, 0°C) .
Eksempel A. 5
En blanding av (±)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-(1-piperazinyl) piperidin (0,0127 mol), klor-acetonitril (0,013 mol) og natriumkarbonat (0,013 mol) i metylisobutylketon (100 ml) ble rørt og tilbakeløpt. Blandingen ble avkjølt og vann ble satt til. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Restene ble renset over silikagel på et glassfilter
(eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99,5/0,5 og 99/1). De rene
fraksjoner ble oppsamlet og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 3,64 g (53%) (±)-cis-l-[3, 5-bis (trif luormetyl)benzo-yl]-4-[4- (cyanometyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (intermediat 6).
En blanding av intermediat 6 (0,0067 mol) i THF (150 ml) ble hydrogenert ved 20°C med Raney Nickel (1 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av, hvilket ga 3,77 g (±)-cis-4-[4- (2-aminetyl) - 1-piperazinyl]-1-[3 , 5- (trif luormetyl) benzoyl]-2-(f enylmetyl) piperidin (intermediat 7).
Eksempel A. 6
En blanding av 1- (fenylmetyl) -4-piperidinon (0,2 mol) og 1-metylpiperazin (0,2 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert i 8 t med palladium på aktivert karbon (10%, 2,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet dampet av. En blanding av di-fcert-butyldikarbonat (0,2 mol) i THF (500 ml) ble satt til residuet og hydrogenert igjen med palladium på aktivert karbon (10%, 2,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmidlet dampet av, hvilket ga 45,3 g (80%) 1,1-dimetyletyl 4- (4-metyl-1-piperazinyl) -1-piperidinkarboksylat (intermediat 8) .
Eksempel A. 7
a) En blanding av 4-metoksypyridin (0,4 mol) i THF (1.000 ml) ble rørt og avkjølt i et 2-propanol/C02-bad. Etylklor-format (0,4 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i 3 t under avkjøling (blanding I) . I en rundbunnet kolbe ble Grignard-reagens fremstilt: Mg (0,44 mol) ble rørt i en liten mengde (C2Hs)20. Noe I2 ble tilsatt. En liten mengde 1,2-diklor-4-(klormetyl)-benzen ble tilsatt. Deretter ble 1,2-diklor-4-(klormetyl)benzen (0,4 mol) i (C2Hs)20 (600 ml) tilsatt dråpevis ved tilbake løpes temperatur. Blandingen ble rørt ilt (blanding II). Grignard-rea-gensen ble dekantert av, satt til blanding I ved <-4 0°C, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt, og tempera-turen ble tillatt å øke til RT. HCl (10%, 800 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 min, deretter ble CH2C12 tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 57,8 g (44%) (±) - etyl 6-[ (3 , 4-diklorf enyl) metyl]-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-4-okso-1-pyridinkarboksylat (intermediat 9) . b) Intermediat 9 (0,176 mol) i THF (880 ml) ble rørt under en N2-flyt, og avkjølt til -78°C. L-selektrid (0,264 mol) ble tilsatt dråpevis ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ilt, deretter renset i vann. DIPE ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en vandig NaHC03-løsning, med en vånding NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 20,2 g (34,8%) (±)-etyl 2-[(3,4-diklor-fenyhl) metyl]-4-okso-1 -piperidinkarboksylat (intermediat 10) . c) Titanium(IV)isopropoksid (0,0269 mol) ble satt til en blanding av intermediat 10 (0,0224 mol) og intermediat 10 (0,0224 mol) i DCM (11 ml). Blandingen ble rørt ved RT i 3 t. Natriumcyanoborhydrid (0,0224 mol) og deretter ble etanol (10 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 48 t. Vann ble tilsatt og blandingen ble rørt. CH2C12 ble tilsatt og blandingen ble rørt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtret og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 og 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved reversfase-kromatografi (eluent: NH4Oac (0,5% i H20)/CH3OH 20/80). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet av. Resten ble tørket og oppmalt, hvilket ga 2 g (16%) (±)-etyl-trans-2 - [ (3,4 -diklor f enyl) metyl] - 4 - [4 - [2 - [ (2,6 -dimetylf e - nyl) amino] - 2 - oksoetyl] -1 -piperaz inyl] -1 -piperidinkarboksylat (intermediat 11) og 3,5 g (28%) (±)-etyl-cis-2-[ (3 , 4-diklor f enyl) metyl] - 4-[4-[2- [(2,6 -dimetyl f enyl) amino] - 2 - oksoetyl] -1 -piperazinyl] -1 -piperidinkarboksylat (intermediat 12) . d) En blanding av intermediat 11 (0,0034 mol) og kalium-hydroksid (0,034 mol) i 2-propanol (150 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 4 dager. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tatt opp i CH2Cl2/vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet av, hvilket ga 0,5 g (30%) (±)-trans-4-[2-[(3 , 4-diklor f enyl) metyl]-4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (intermediat 13).
Eksempel A. 8
a) Sec-butyllitium (0,066 mol) ble satt til en blanding av 1,1-dimetyletyl-l,4-diokso-8-azaspiro[4, 5]-8-karboksylat
(0,06 mol) i N, N, N' , N' -tetrametyletylendiamin (22,6 ml) og (C2H5)20 (100 ml). Blandingen ble rørt ved -70°C i 3 t. 3,5-difluorbenzaldehyd (0,07 mol) ble tilsatt dråpevis ved - 70°C. Blandingen ble tillatt oppvarmet til RT. Vann (50 ml) og DIPE ble tilsatt. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte organiske sjikt ble tør-ket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Toluen ble tilsatt og dampet av igjen, hvilket ga 23 g (±)-1,1-dimetyletyl 7- [ (3 , 5-dif luorfenyl) hydroksymetyl]-1,4-diokso-8-azaspiro[4, 5]-8-karboksylat (intermediat 14)
b) En blanding av intermediat 14 (0,06 mol) og 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,72 g) i toluen (110 ml) ble rørt og
tilbakeløpt i 2 t. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble rørt i petroleumseter og en liten mengde vann, og dekantert. Resten ble oppløst i CH2C12, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH lOO/O, 99/1 og 98/2). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsnings-midler dampet av, hvilket ga 9,2 g (49%) (±)-3-(3 , 5-dif-luorfenyl) tetrahydrospirofl, 3-dioksolan-2, 5' (3'H) -lH-ok-sazolo[3 , 4-a]pyridin]-l-én intermediat 15)
c) En blanding av intermediat 15 (0,03 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (10%, 2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 98/2 og 95/5 og CH2C12/-(CH3OH/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,9 g (39%) (±)-7-[ (3 , 5-dif luorf enyl) metyl]-l, 4-diokso-8-azaspiro[4, 5]dekan (intermediat 16).
d) En blanding av intermediat 16 (0,012 mol) i HCl 6N (30 ml) ble rørt ved 75°C i 2 t. Blandingen ble avkjølt, helt
på is og en NaOH-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert, hvilket ga 2,7 g (±)-2-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-4-piperidinon (intermediat 17) .
e) En blanding 3,5 -trifluormetylbenzoylklorid (0,012 mol) i en liten mengde CH2C12 ble tilsatt dråpevis til en rørt
blanding av intermediat 17 (0,012 mol) og N, W-dietyletan-amin (0,024 mol). Blandingen ble rørt ved RT i 1 t og vann ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassf ilter (eluent; CH2C12/CH30H lOO/O og 99,5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsnings-midlet ble dampet av, hvilket ga 2,7 g (48%) (±)-l-[3,5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-[3 , 5-dif luorf enyl) metyl]-4-pi-peridinon (intermediat 18).
Eksempel A. 9
Sec-butyllitium (0,63 mol) ble tilsatt ved -78°C under N2-strøm til en løsning av 1,1-dimetyletyl 1,4-diokso-8-aza-spiro[4, 5]-8-karboksylat (0,57 mol) og N, N, N' , N' -tetrametyletylendiamin (1,14 mol) i (C2H5)20 (1.000 ml). Én time etter fullstendig addisjon, ble en blanding 3-(trifluormetyl) benzaldehyd (0,57 mol) i (C2H5)20 (200 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt varmet opp til RT og deretter rørt ved RT i 16 t. Løsningsmidlet ble dampet av. En blanding 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,2 mol) i toluen (500 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 5 t. Løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble oppvarmet med en mettet NH4Cl-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble suspendert i DIPE, filtrert av og tørket. Denne fraksjon ble oppløst i CH3OH (250 ml) og blandingen ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (10%, 3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/-CH3OH 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmid-let ble dampet av. Denne fraksjon ble oppløst i HCl (6N, 100 ml) og CH3OH (100 ml) og blandingen ble rørt ved 50°C i 8 t. Det organiske løsningsmiddel ble dampet av. Konsentra-tet ble vasket med en mettet K2C03-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 48,5 g (70%) (±)-l-[[4-(trifluormetyl) f enyl]metyl]-4-piper idinon (intermediat 19).
Eksempel A. 10
a) En blanding etyl-p-oksobenzenbutanoat (0,5 mol) og ben-zenmetanamin (0,5 mol) i toluen (500 ml) ble hydrogenert
ved 120°C (trykk = 100 kg) over natten med tilstedeværelsen av Cu2Cr2Os (5 g) og CaO (10 g) . Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet av, hvilket ga 29,7 g (±)-etyl- N, 2-bis(fenylmetyl)-Ø-alanin (intermediat 20).
b) Etylkloracetat (0,3 mol) ble satt til en blanding av intermediat 20 (0,2 mol) i DMF (250 ml). Blandingen ble
rørt og trietylamin (0,4 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 60°C over natten. Løsningsmidlet ble dampet inn og resten ble tatt opp i vann/CH2Cl2. Det organiske sjikt ble
separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 76,6 g (±)-etyl 3-[(2-etoksy-2-oksoetyl) (fenylmetyl) amino]benzenbutanoat (intermediat 21).
c) Intermediat 21 (0,2 mol) ble oppvarmet til 80°C under N2-strøm. NaOCH3 (44 g) ble tilsatt. Blanding ble rørt ved
80°C i 3 0 min. Løsningsmidlet ble dampet av og vann (170 ml) og HCl (6N, 60 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt og tilbakeløpt ilt, deretter avkjølt, alkalisert med NaOH og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og en mettet NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH3CN 100/0 til 96/4). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 7,8 g (±)-1,5-bis(fenylmetyl)-3-pyrrolidinon (intermediat 22).
d) En blanding av intermediat 22 (0,027 mol) og CH3S03H (0,03 mol) i THF (200 ml) ble hydrogenert med palladium på
aktivert karbon (10%, 2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra, hvilket ga (±)-5-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinon-metansulfonat (1:1) (intermediat 23) .
e) 3,5-di(trifluormetyl)benzoylklorid (0,03 mol) ble satt til intermediat 23 (0,027 mol). Blandingen ble rørt og
trietylamin (0,1 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 18 t og deretter vasket med vann, NaOH og en mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,4 g (±) -l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-5- (fenylmetyl) -3 - pyrrolidinon (intermediat 24).
B. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I).
Eksempel B. 1
a) Titanium(IV)isopropoksid (16,5 g) ble satt til en blanding av intermediat 3 (21,5 g) og 1-(fenylmetyl)piperazin
(8,81 g) i DCM (35 ml). Blandingen ble rørt i 3 t ved RT. Natriumcyanoborhydrid (2,85 g) og etanol (70 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt over natten ved RT. Vann (5 ml) og DCM ble tilsatt. Tofase-blandingen ble filtrert over dikalitt, og filterresiduet ble vasket med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra CH3CN og presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,93 g (26,9%) (+)-cis-l-[3,5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-[4- (fenylmetyl)-l-piperazinyl]piperidin (forbindelse 16; smp. 143,8°C).
b) Moderluten ble konsentrert og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, deretter 99/1, 98/2, 97/3). De ønskede fraksjonene ((A) og (B)) ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av. A-isomeren ble krystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 1,11 g (4%) av forbindelse 16. De rene fraksjonene av B-isomeren ble konsentrert, hvilket ga 5,9 g (20%) (±) - trans-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (f enylmetyl)-4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]piperidin. De urne fraksjonene av B-isomeren ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet til fumarsyresalt (1:2) i etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,89 g (+)-trans-l-[3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl) -4-[4- (fenylmetyl) -l-piperazinyl]piperidin (E) -2-bu-tendioat (1:2) (forbindelse 17; smp. 240,3°C) .
Eksempel B. 2
En blanding av forbindelse 16 (8,4 g) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (10%) (2 g) som en katalysator. Etter opptak av H2, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av, hvilket ga 7 g (100%) (±)-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-(l-piperazinyl]piperidin (forbindelse 15).
Eksempel B. 3
a) Titanium(IV)isopropoksid (13,2 g) ble satt til en blanding av intermediat 3 (17,16 g) og N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (9,88 g) i DCM (20 ml). Denne blanding ble rørt i 3 t ved RT. Natriumcyanoborhydrid (2,52 g) i etanol (20 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt over natten ved RT. Vann (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstahert med DCM (800 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble forrenset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 4 g av trans-racemate. Resolusjon ble erholdt ved rensing over stasjonær fase Kiralcel OD (eluent: CH3OH 100%). To ønskede trans-fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,75 g fraksjon 1 og 2 g fraksjon 2. Fraksjon 1 ble oppløst i DCM, filtrert og filtratet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 1,55 g (6%) (-) - (A) - fcrans-4 -[l-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-W-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 26; smp. 97,4°C; [ <z]™ = -5,81° (c = 1% i DMF) . Fraksjon 2 ble oppløst i DCM, filtrert og filtratet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 1,70 g (6%) (±) - (B) - trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4- piperidinyl]-
N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 27; smp. 96,8°C; [ a] o= +5,71° (c = 1% i DMF) ) .
b) Forbindelse 27 ble oppløst i varm 2-propanol og omdannet til (L)-eplesyresaltet med en løsning av (L)-eplesyre i 2-propanol. Blandingen ble rørt i 2 t og presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga ( + )-(B)- trans-4-[1-[3,5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) - 4-piperidinyl]- N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (L)-eplesyre (1:1)
(forbindelse 95).
Eksempel B. 4
En blanding av forbindelse 15 (2,5 g), intermediat 5 (1,65 g) i metylisobutylketon (50 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 3 t. Reaksjonsblandingen ble vasket og det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 100/0 og 99,5/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 1,59 g (43%) (±) -3, 5-dimetylfenyl cis-4-[l-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-a-fenyl-1-piperazinacetat (forbindelse 43; smp. 88,1°C).
Eksempel B. 5
En blanding av intermediat 2 (3,2 g), 1-(difenylmetyl)piperazin (2,5 g) og aluminiumtributoksid (2 g) i toluen (250 ml) ble hydrogenert i 48 t ved 50°C, med palladium på aktivert karbon (10%; 2 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4% løsning; 1 ml) . Etter opptak av hydrogen (1 equiv), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble renset av HPLC over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, oppgraderende til 90/10) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av, resulterende i residue 1 og residue 2. Residue 1 ble suspendert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,94 g (17%) (±)- cis-1- (dimetylbenzoyl) -4-[4-(difenylmetyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 12; smp. 100,8°C) . Residue 2 ble tørket, hvilket ga 0,2 g (3,6%) (±) - trans-1-(dimetylbenzoyl)-4-[4-(difenylmetyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 13) .
Eksempel B. 6
En blanding av forbindelse 15 (0,005 mol) og 1,2-epoksy-etylbenzen (0,006 mol) i metanol (50 ml) ble rørt ved RT i 1 t. Blandingen bli rørt og tilbakeløpt i 3 t. Løsnings-midlet ble dampet av og resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 og 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2C12/-CHjOH 98/2 til 95/5). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av. Hvert residue ble tørket, hvilket ga 0,7 g (23%) (±)-cis-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4- (2-hydroksy-2-fenyletyl)-l-piperazinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin (forbindelse 60) og 0,23 g (7%) (+)-cis-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4- (2-hydroksy-1-fe-nyletyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylmetyl)piperidin (forbindelse 61) .
Eksempel B. 7
Forbindelse 15 (0,005 mol), 2-klor-l-[ (2-metyl-5-oksazolyl)metyl]-lH-benzimidazol (0,005 mol) og kobber (0,005
mol) ble rørt ved 140°C i 2 t. Blandingen ble avkjølt, opp-løst i CH2C12, filtrert og vasket med CH2C12 og en fortynnet NH40H-løsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en fortynnet NH40H-løsning, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H 100/0, 99,5/0,5, 99/1,
98,5/1,5 og 98/2). De rene fraksjonene ble samlet og opp-løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 1,42 g (40%) (±)-cis-l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4-[1 -[ (2-metyl-5-oksazolyl) metyl]-lH-benzimidazol- 2 -yl] -1 -pi - perazinyl]-2-(fenylmetyl)piperidin (forbindelse 70).
Eksempel B. 8
En blanding av intermediat 7 (0,0033 mol) og 3,5-dimetylbenzoylklorid (0,0035 mol) i DCM (50 ml) ble rørt ved RT i 15 min. Trietylamin (0,007 mol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved RT i 1 t. Vann ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet til fumarinsyresaltet (1:1) med 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Resten ble omdannet til den frie base med NaOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 og 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 0,8 g (36%) (±)-cis-W-[2-[4-[l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-l-pipeazinyl]-etyl]-3,5-dimetylbenzamid (forbindelse 116).
Eksempel B. 9
En blanding av forbindelse 74, fremstilt ifølge eksempel B.4, (0,004 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved
50°C med palladium på aktivert karbon (10%; 1 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4% løsning, 1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket. Denne fraksjon ble oppløst i toluen. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble suspendert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne
fraksjon ble omdannet i fumarinsyresaltet (1:2) med en varm løsning av fumarinsyre (0,52 g) i etanol. Blandingen ble rørt i 6 t. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,91 g (25%) (±)- cis- N- (4-amino-2,6-dimetylfenyl)-4-[l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperi-dinyl]-1-piperazinacetamid (E)-2-butendioat (1:2) (forbindelse 129) .
Eksempel B. 10
Sec-butyllitium (0,055 mol) ble satt til en løsning av 1,1-dimetyletyl 4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinkarboksylat (0,05 mol) og N, N, N' , N' -tetrametyletylendiamin (0,1 mol) i (C2Hs)20 (50 ml) -78°C under N2-strøm. To timer etter fullstendig tilsetning, ble en blanding av benzaldehyd (0,05 mol) i (C2H5)20 (50 ml) satt til. Blandingen ble tillatt varmet opp til RT og deretter rørt ved 25°C i 16 t. Løsningsmidlet ble dampet av og resten ble vasket med en mettet NH4Cl-løsning og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. En løsning av 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt (0,02 mol) i toluen (100 ml) ble satt til denne fraksjon og blandingen ble rørt ved 100°C i 2 t. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble vasket med en mettet NH4C1-løsning, ekstrahert med CH2C12 og dekantert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/-CH30H 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmid-let dampet av. Denne fraksjon ble oppløst i metanol (150 ml) og hydrogenert med palladium på aktivert karbon (10%, 3
g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet av. Resten ble
renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/-CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmid-let dampet av. Denne fraksjon ble oppløst i DCM (20 ml) og trietylamin (2 ml). 3,5-di(trifluormetyl)benzoylklorid (0,0087 mol) ble satt til ved 0°C. 1 t etter fullstendig
tilsetning, ble vann satt til og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Denne fraksjon ble omdannet i (E)-2-butendio-syresalt (1:2) med etanol. Presipitatet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 4,7 g (74%) (±)-cis-l-[3, 5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-4- (4-metyl-1-piperazinyl) -2- (fenylmetyl)piperidin (E)-2-butendioat (1:2) (forbindelse 130).
Eksempel B. ll
En blanding av forbindelse 15 (0,005 mol), itf-[2-(3,4-diklorfenyl) -4-[ (metylsulfonyl) -oksy]butyl]-2ft-metylbenzamid (0,0055 mol) og NaHCC-3 (0,0055 mol) i etanol (50 ml) ble rørt og tilbakeløpt i 6 t. Løsningsmidlet ble dampet av, resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 og 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet i fumarinsyresaltet (1:2) med etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,42 g (27%) (±)-cis-W-[4-[4-[l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-l-piperazinyl]-2-(3 , 4-diklorf enyl) butyl]-W-metylbenzamid (E) -2-butendioat (1:2)(forbindelse 93).
Eksempel B. 12
En blanding av (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-[ (3 , 5-dif luorf enyl) metyl]-4-piperidinon (0,0058 mol), N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (0,0058 mol) og ti-tanium(IV)isopropoksid (0,0064 mol) i 2-propanol (5 ml) ble rørt ved RT over natten. NaBH4 (0,0116 mol) og etanol (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 2 dager. Vann (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 10 min. CH2C12 (200
ml) ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Denne fraksjon ble renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2 til 90/10 over en 3 0-minutters periode). To rene fraksjoner (Fl og F2) ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av. Fl ble renset ved kolonnekromatografi over RP18 (eluent: NH4Oac (0,5% i H20)/CH3CN 40/60). De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 0,33 g (8%) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2-[ (3 , 5-dif luorf enyl) -metyl]-4-piperidinyl]-W- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinacetamid (forbindelse 132). F2 ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 100/0 til 92/8 over en 3 0-minutters periode). De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble oppløst i CH2C12, filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble tør-ket, hvilket ga 0,24 g (6%) (±)-trans-4-]l-[3,5-bis(trifluormetyl) benzoyl]-2-[ (3, 5-dif luorf enyl) metyl]-4 -piperidi-nyl]- N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 133) .
Eksempel B. 13
3,5 di(trifluormetyl)benzoylklorid (0,0011 mol) ble tilsatt til en blanding av (+) - trans-4-[2-[ (3, 4-diklorf enyl) metyl]-4-piperidinyl]-N- (2,6-dimetylf enyl) -1-piperazinacetamid (0,001 mol) i DCM (20 ml). Blandingen ble rørt i 5 min. Trietylamin (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 3 t, vasket med en mettet NaOH-løsning og med vann, og deretter tørket. Løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 96/4). De rene fraksjonene ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av. Resten ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,32 g (44%) (±)- trans-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-
2-[ (3,4-diklorfenyl)metyl]-4-piperidinyl]-W- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 139).
Eksempel B. 14
En blanding av forbindelse 15 (0,01 mol) og imidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksaldehyd (0,01 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved RT over natten med palladium på aktivert karbon (10%, 2 g) som en katalysator i nærværet av tiofen (4% løsning, 2 ml) . Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 og 96/4) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Resten ble omdannet i fumarinsyresaltet (1:2) fra etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,8 g (32%) (+) -cis-l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-4-[4-imida-zol[l, 2-a]pyridin-2-ylmetyl) -l-piperazinyl]-2- (fenylme-tyDpiperidin (E)-2-butendioat (1:2) (forbindelse 111).
Eksempel B. 15
( + ) - (B- trans) -4-[l-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-2/- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinacet-amid (0,003 mol) ble oppløst i etanol (20 ml) . En løsning av fumarinsyre (0,003 mol) i etanol (15 ml) ble tilsatt og blandingen stod i 7 dager. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket gal,2 g (B-trans)-4-[l-[3,5-bis(trifluormetyl )benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinacetamid (E)-2-butendioat (1:1)(forbindelse 128).
Eksempel B. 16
En blanding av (±)-l-[3, 5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-5-(fenylmetyl)-3-pyr roi idinon (0,0037 mol) og N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (0,0037 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (10%, 1 g) som en katalysator i nærvær av tiofen løsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble renset ved ko-lonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble tørket og deretter krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,35 g (15%) (±)-cis-4-[l-[3, 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-5-(fenylmetyl) -3-pyrrolidinyl]-W- (2, 6-dimetylf enyl) -1-pipera-zinacetamid (forbindelse 131).
Eksempel B. 17
(±) -cis-1- (fenylmetyl) -4-[2- (fenylmetyl) -l-piperidinyl]piperazin (0,00043 mol) ble satt til 3,4-diklorbenzeneddiksyre (±0,0004 mol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,080 g) i DCM (5 ml) . Blandingen ble rørt og avkjølt på et is-/etanolbad, under N2-strøm. Trietylamin ble satt til dråpevis. En løsning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imidhydroklorid (0,120 g) i DCM (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarmet til RT, under N2. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Blandingen ble mettet med CH2C12, inntil et 15 ml total volum ble erholdt.
Deretter ble forbindelsen isolert og renset ved HPLC over silikagel (eluent: CH2C12 til CH2C12/CH30H 90/10 over 20 min ved 125 ml/min) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet av, hvilket ga 0,020 g (±)-cis-1-[ (3,4-diklorfenyl) acetyl]-2 - (fenylmetyl) -4-[4- (fenylmetyl) - l-piperazinyl]piperidin (forbindelse 181) .
Eksempel B. 18
3,5-di(trifluormetyl)-1-isocyanobenzen (0,0025 mol) i DCM (10 ml) ble tilsatt til en blanding av (±)- trans- N- (2,6-di-
metylfenyl) -4-[2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-l-piperazin-acetamid (0,0025 mol) i DCM (15 ml). Blandingen ble rørt ved RT over natten. Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,66 g (40%) (+)-trans-4-[l-[[[3 , 5-bis (tri f luormetyl) f enyl]amino]karbonyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidi-nyl]-!^- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (forbindelse 143) .
Eksempel B. 19
En blanding av (±)-l-[3, 5-bis (trif luormetyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]metyl]-4-piperidinon (0,01
mol) og N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid (0,01 mol) i 2-propanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50°C med platinum på aktivert karbon (5%; 2 g) som en katalysator i nærvær av titanium(IV)isopropoksid (2,84 g) og tiofen løsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Resten ble tatt opp i CH2C12 og
H20. Det organiske sjikt ble separert, vasket flere ganger med H2Of tørket, filtrert over dikalitt og løsningsmidlet ble dampet av. Denne fraksjon ble renset med HPLC over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2) . To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet av. Resten ble tørket, hvilket ga 0,72 g (10%) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis (trifluormetyl) benzoyl]-2-[[3-fluor-5- (trifluormetyl) fenyl]metyl]-4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinaceta-mid (forbindelse 140) og 0,88 g (12%) (±) - trans-4-[l-[3, 5-bis (trifluormetyl)benzoyl]-2-[[3-fluor-5- (trifluormetyl) f enyl]metyl]-4-piperidinyl]- N- (2, 6-dimetylf enyl) -1-pipe-razinacetamid (forbindelse 141).
Tabellene 1 til 4 lister opp forbindelser med formel (I) som ble fremstilt i henhold til én eller flere av de foregående eksempler (eks.).
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl: Antagonisme av substans P- indusert
relaksasjon i koronare arterier i gris
Segmenter av koronare arterier tatt fra gris (drept ved injeksjon av en overdose natriumpentobarbital) ble invertert og montert for registrering av isometrisk tensjon i organ-bad (volum 20 ml) med endothelium ved utsiden. Preparasjo-nene ble badet i Krebs-Henseleit-løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 02/C02 (95/5) . Etter stabilisering av preparasjoner, ble prostaglandin F20c (10"<5>M) administrert for å indusere en kontraksjon. Dette ble gjentatt inntil kontraktile responser ble stabile. Deretter ble prostaglandin F2a igjen administrert, og substans P (3xlO"<10>M og 10"<9>M kumulativt) ble satt til. Substans P induserte endoteliumavhengige relaksasjoner. Etter å ha vasket bort agonistene ble en kjent konsentrasjon av en forbindelse med formel (I) satt til. Etter en inkubasjons-periode på 3 0 min, ble prostaglandin F2tx (10"<S>M) og de samme konsentrasjoner av substans P som beskrevet over, ble igjen administrert i nærvær av forbindelsen som ble undersøkt. Relaksasjoner forårsaket av substans P ble uttrykt som relaksasjoner under kontrollbetingelser, og prosent inhibe-ring av responsen for 10"<9>M substans P ble anvendt som et mål for antagonistisk aktivitet av forbindelsen som ble un-dersøkt. Tabell 6 gir IC50-verdier (konsentrasjon hvorved 50% av responsen til 10"<5>M substans P ble inhibert av test-forbindelsen) for de undersøkte forbindelser.
Eksempel C. 2; Antagonisme av substans P- indusert plasmaekstravasasjon i marsvin
Plasmaekstravasasjon ble indusert ved injeksjon av substans P (2 mg/kg) i den femorale arterie i hunn-marsvin. Evans Blue-fargestoff (3 0 mg/kg) ble injisert samtidig. Testfor-bindelsen eller løsningsmiddel ble administrert 1 t før substans P-injeksjon. 10 min etter tilførsel ble dyrene un-dersøkt for blå farging (et direkte mål for plasmaekstravasasjon) av nesen, forpotene og konjunktiva. 3 0 min etter tilførsel ble dyrene avlivet ved C02-gassinhalasjon og un-dersøkt for blå farging av trakea og urinblæren. Doseringer som aktivt inhiberte substans P-indusert plasmaekstravasasjon er definert som de doseringer hvorved kun 1/3 eller mindre av det totale areal av nesen, forpotene, conjune-tiva, trakea eller urinblæren ble farget blå ved en inten-sive ekstravasasjon. Tabell 7 gir de laveste aktive doser (LAD) i mg/kg for de undersøkte forbindelsene.
D. Sammensetningseksempler.
«Aktiv ingrediens» (A.I.) som anvendt i disse eksemplene, vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, en stereokjemisk isomer form derav eller en Itf-toksidform derav.
Eksempel D. l; ORALE DRAPER
500 Gram A.I. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60~80°C. Etter avkjøling til 3 0~40°C ble det satt til 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble rørt godt. Deretter ble det satt til en løsning av 1.750 g natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann, under omrøring ble det satt til 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til en volum på 50 1, hvilket tilveiebragte en oral dråpe-løsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning ble fylt på egnede beholdere.
Eksempel D. 2: ORAL LØSNING
9 Gram metyl-4-hydroksybenzot og 1 g propyl-4-hydroksyben-zoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning ble det ført oppløst 10 g 2,3-dihydroksybutandion-syre og deretter 20 g A.I. Den siste løsning ble kombinert med den gjenværende del av den tidligere løsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning ble satt til. 40 Gram natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens ble satt til. Den siste løsning ble kombinert med den første, vann ble satt til q.s. til et volum på 20 1 for å gi en oral løsning omfattende 5 mg aktiv ingrediens per teskjemengde (5 ml). Den resulterende løsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel D. 3: FILMBELAGTE TABLETTER
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter humidifisert med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidinon i omlag 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tør-ket og siktet igjen. Deretter ble den satt til 100 g mi-krokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og komprimert til tabletter, hvilket ga 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 ml av den aktive ingrediens.
Belegging
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det satt til 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 Gram polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den siste løs-ning ble satt til den første, og det ble deretter satt til 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele ble homogeni-sert. Tablettkjernene ble belagt med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel D. 4: INJISERBAR LØSNING
1,8 Gram metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydrok-sybenzoat ble oppløst i omlag 0,5 1 kokende vann for inj ek-sjon. Etter avkjøling til omlag 50°C ble det under omrøring satt til 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og tilført vann for injisering q.s. ad 1 1, hvilket ga en løsning omfattende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt på sterile beholdere.

Claims (15)

1. Forbindelse med formel N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n er 0, 1 eller 2; m er 1 eller 2, forutsatt at hvis m er 2, da er n lik 1; p er 1 eller 2; =Q er =0 eller =NR3 ; X er en kovalent binding eller et bivalent radikal med formel -0-, -S-, -NR<3->; R<1> er Ar<1>, Ar<1>C1.6alkyl eller di (Ar1) C^alkyl, hvor hver C^alkylgruppe er valgfritt substituert med hydroksy, C^alkoksy, okso eller en ketalisert oksosubstituent med formel -0-CH2-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-CH2-0- ; R<2> er Ar<2>, Ar<2>C1.6alkyl, Het<1> eller Het^.galkyl; R<3> er hydrogen eller Cj^alkyl; L er hydrogen; Ar3;C^alkyl; Ci.galkyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra hydroksy, Cj^alkoksy, Ar<3>, Ar<3>C1.6alkyloksy og Het<2>; C3.6alkenyl; Ar<3>C3_6alkenyl; di (Ar3) C3.6alkenyl eller et radikal med formel hvor hver q uavhengig er 2, 3 eller 4; hver r er 0, 1, 2, 3 eller 4; hver Y<1> uavhengig er en kovalent binding, -O- eller NR<3>; Y<2> er en kovalent binding, C^alkandiyl eller -C^alkylNR3- ; hver -A=B- uavhengig er et bivalent radikal med formel -CH=CH-, -N=CH- eller -CH=N-; hver R<4> uavhengig er hydrogen, C^alkyl, Ar<2> eller Ar^.galkyl ; R<5> er hydrogen, C-^alkyl eller Ar<3>; R<6> er C^galkyl, Ar<3>, Ar^.galkyl, di(Ar3)d.8. alkyl, Ar<3>C3.7sykloalkyl, eller indolyl; R<7> er Ar<3>; A^C^alkyl; di (Ar3) C^alkyl; C^. alkyl; C3.7sykloalkyl; C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller C^galkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller Ci.galkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, C^galkyl, Ar^.galkyl eller halo; indolinyl; indolinyl substituert med C^alkyl; 2,3,4-trihydrokinolinyl; pyrrolidinyl eller furanyl ; hver R<8> uavhengig er hydrogen, C^alkyl, C3.7syklo alkyl eller et radikal med formel hvor Alk er C^alkandiyl ; Z er et bivalent radikal med formel -0-, -S- eller -NR<3->; R11 er fenyl; fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C-^alkyl eller Ci.galkyloksy; furanyl; furanyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C^g. alkyl eller hydroksyC^.galkyl; tienyl; tienyl substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo eller C^.galkyl; oksazolyl; oksazolyl substituert med 1 eller 2 Cj_.6. alkylsubstituenter; tiazolyl; tiazolyl substituert med 1 eller 2 C^.galkylsubstituen-ter; pyridinyl eller pyridinyl substituert med 1 eller 2 C1.6alkylsubstituenter; R12 er C^alkyl eller C^alkyl substituert med hydroksy, karboksyl eller C^galkyloksykarbo-nyl; Ar<1> er fenyl; fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substi tuenter hver uavhengig valgt fra halo, C^alkyl, haloC1.4alkyl, cyano, aminokarbonyl, C^alkyloksy eller haloC^alkyloksy; Ar<2> er naftalenyl; fenyl; fenyl substituert med 1, 2 el ler 3 substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di (Cj^. 4alkyl) amino, C^alkyl, haloC^alkyl, C^alkyloksy, haloC^alkyloksy, karboksyl, C^alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl og mono- eller di(C1.4. alkyl)aminokarbonyl; Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, nitro, aminokarbonyl, C^alkyl, haloC^galkyl eller C^.jalkyl-oksy; Het<1> er en monosyklisk heterosyklus valgt fra pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyri-midinyl, pyrazinyl og pyradazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan valgfritt substitueres på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller mono-, di- eller tri(halo)metyl; og Het<2> er et heterosyklus valgt fra 1,4-dihydro-5-okso-te- trazol-l-yl, imidazo[1,2-a]-pyridinyl, oksazolyl eller imidazolyl; hver av heterosyklusene kan være substituert med 1 eller der det mulig 2 substituenter valgt fra C^alkyl og Ar<3>.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor L er hydrogen; Cx_ 6alkyl; C^alkyl substituert med hydroksy; C3.6alkenyl; Ar<3>; Ar<3>Cx.6alkyl; di (Ar3) C^alkyl; Ar<3>C3.6alkenyl; di (Ar3) Cl 6alkenyl; eller et radikal med formel (a-1) , (a-2), (a-4) eller (a-5) hvori R<7> er Ar<3>;Ar^.galkyl; di (Ar3) C^galkyl; C^alkyl; C3.7. sykloalkyl, C3.7sykloalkyl substituert med Ar<3>; oksazolyl; oksazolyl substituert med halo eller C^galkyl; tiazolyl; tiazolyl substituert med halo eller C^g. alkyl; imidazolyl; imidazolyl substituert med Ar<3>, C1.6alkyl, Ar<3>C1.6alkyl eller halo; pyrrolidinyl eller furanyl; Ar<3> er fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halo, hydroksy, amino, aminokarbonyl, C-L.galkyl, haloCj^alkyl eller C^alkyloksy; Het<1> er monsyklisk heterosyklus vagt fra pyrrolyl, pyra zolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidi-nyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosyklus valgt fra kinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzioksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl og benzotienyl; hver monosyklisk og bisyklisk heterosyklus kan alternativt være substituert på et karbonatom med 1 eller 2 substituenter valgt fra halo, C^alkyl eller mono-, di- eller tri (halo) metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor R<1> er Ar<1>C1.6alkyl, R<2> er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl og trifluormetyl, X er en kovalent binding og =Q er =0.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3, hvori n og m er 1 og p er 1 eller 2.
5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-4, hvor R<1> er fenylmetyl; R2 er fenyl substituert med 2 substituenter valgt fra metyl eller trifluormetyl; n, m og p er 1; X er en kovalent binding; og =Q er =0.
6. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-4, hvori L er et radikal med formel (a-2) hvori R<4> er hydrogen eller fenyl; r er 0 eller 1; Y<1> er en kovalent binding, -O- eller -NH-; R<7> er pyrrolidinyl; furanyl; 1-fenylsykloheksanyl; difenylmetyl; eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra metyl, metoksy eller klor.
7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, hvori forbindelsen har trans-konfigurasjon.
8. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, hvori forbindelsen har cis-konfigurasjon.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori L er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er
4- [1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl] -2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl] - N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinacetamid; 4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl] -2-(fenylmetyl)-4-pipe-ridinyl] - N- (1-fenylsykloheksyl) -1-piperazinacetamid; 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4- [4-ta-tl-pyrrolidinylkarbonyl) -benzyl] -1-piperazinyl] piperidin; 1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-4-[4-[1-[(2-metyl-5-oksazolyl) metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]-1-piperazinyl]-2-(fenylmetyl )piperidin; 4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(4-trifluormetyl-fenyl)metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-pipera-zinacetamid; 4- [1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-[(3,4-diklorfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori forbindelsen er (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazina-cetamid; (-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl) -4-piperidinyl]- N- (2,6-dimetylfenyl)-1-piperazinace-tamid; eller ( + ) - (B) - trans-4-[1-[3 , 5-bis (trif luormetyl) benzoyl]-2- (fenylmetyl) -4-piperidinyl]-W- (2, 6-dimetylf enyl) -1-piperazinace-tamid, (L) eplesyre (1:1).
12. Sammensetning karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-11.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av sammensetning ifølge krav 12, karakterisert ved at en farma-søytisk akseptabel bærer blandes godt med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-11.
14. Anvendelse av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-11 for fremstilling av en medisin.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved: a) reduktivt N-alkylere et intermediat med formel (III) hvori L og p er definert som i krav 1, med et intermediat med formel (II) hvor R<1>, R<2>, X, Q, n og m er definert ifølge krav 1, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel alternativt i nærvær av et egnet kom-pleksdannede middel; b) reagere et intermediat med formel (IV) hvori R<2>, X og Q er definert ifølge krav 1 og W<1> er egnet utgående gruppe med et intermediat med formel (V) hvor R<1>, L, n, m og p er definert som i krav 1, et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base; c) reduktivt W-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvori p er definert som i krav 1 og P<1> er en be- skyttende gruppe med et intermediat med formel (II) hvori R<1>, R<2>, X, Q, n og m er som definert i krav 1, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel og alternativt i nærvær av et egnet kompleksdannende middel, hvilket således gir en forbindelse med formel (I-c); d) reduktivt W-alkylere et piperazinderivat med formel (VII) hvori p er definert som i krav 1 og P<1> er en be- skyttende gruppe, med et intermediat med formel (VIII), hvor R<1>, n og m er definert som i krav 1, i et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, hvilket gir et intermediat med formel (XI); som deretter kan reageres med et intermediat med formel (IV) hvor W<1> er egnet utgående gruppe, og X, Q og R<2> er som definert i krav 1, for å danne en forbindelse med formel (I-c); e) avbeskytte en forbindelse med formel (I-c) ved anvendelse av beskyttelsesteknikker kjent innen faget, hvil- ket således gir en forbindelse med formel (I-b); f) reagere en forbindelse med formel (I-b) med et interme- diat med formel (VI) hvori L' er det samme som L som definert i krav 1, men annet enn hydrogen og W2 er egnet utgående gruppe i et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en egnet base; hvilket således gir en forbindelse med formel (I-a); og, dersom ønskelig, omdanne forbindelsene med formel (I) til hverandre ved påfølgende transformasjoner kjent innen faget, og ytterligere, dersom ønsket, omdanne forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syre-addisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller motsatt, omdanne syreaddisjonssalt-formen til den frie base ved behandling med alkali, eller omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandlende syre; og, dersom nødvendig, fremstille.stereokjemiske :■•-■•■• isomere former eller W-oksidformene derav.
NO19981534A 1995-10-30 1998-04-03 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater NO310232B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95202929 1995-10-30
PCT/EP1996/004660 WO1997016440A1 (en) 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981534D0 NO981534D0 (no) 1998-04-03
NO981534L NO981534L (no) 1998-06-24
NO310232B1 true NO310232B1 (no) 2001-06-11

Family

ID=8220780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981534A NO310232B1 (no) 1995-10-30 1998-04-03 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6197772B1 (no)
EP (1) EP0862566B1 (no)
JP (1) JP3073238B2 (no)
KR (1) KR100407067B1 (no)
CN (2) CN100415716C (no)
AR (1) AR004698A1 (no)
AT (1) ATE188691T1 (no)
AU (1) AU704155B2 (no)
BR (1) BR9611184B8 (no)
CA (1) CA2234096C (no)
CY (1) CY2177B1 (no)
CZ (1) CZ291794B6 (no)
DE (1) DE69606196T2 (no)
DK (1) DK0862566T3 (no)
EA (1) EA000909B1 (no)
ES (1) ES2143238T3 (no)
GR (1) GR3033154T3 (no)
HR (1) HRP960507B1 (no)
HU (1) HU227341B1 (no)
IL (1) IL123962A (no)
MX (1) MX9803407A (no)
MY (1) MY116575A (no)
NO (1) NO310232B1 (no)
NZ (1) NZ321575A (no)
PL (1) PL185029B1 (no)
PT (1) PT862566E (no)
SI (1) SI0862566T1 (no)
TR (1) TR199800756T2 (no)
TW (1) TW460473B (no)
WO (1) WO1997016440A1 (no)
ZA (1) ZA969090B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU7788500A (en) * 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100613528B1 (ko) 2001-03-29 2006-08-16 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ5 길항제, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE432267T1 (de) 2002-06-24 2009-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung von n-(2,6- dimethylphenyl)-2-piperazin-1-ylacetamid
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
US7582761B2 (en) * 2002-10-17 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2002368487A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
ATE354572T1 (de) 2002-12-23 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl- piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
ATE400568T1 (de) * 2002-12-23 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 4-(4-piperidin-yl-piperazin-1-yl)- azepan-derivate und ihre verwendung als tachykinin-antagonisten
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
CA2527856A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1, 4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivative combined with an opioid analgesic and their use for the treatment of pain and side-effects associated with opioid-based treatments
US20080070924A1 (en) * 2003-06-10 2008-03-20 Frans Eduard Janssens Novel Formulations For Opioid-Based Treatments Of Pain Comprising 1-(1,2-Disubstituted Piperidinyl)-4-Substituted Piperazine Derivatives
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
HU229709B1 (en) 2004-04-13 2014-05-28 Incyte Corp Wilmington Piperazinyilpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
US20060024481A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Eastman Kodak Company Jet printing of patterned metal
DE602005011454D1 (de) 2004-08-19 2009-01-15 Monsanto Technology Llc Herbizide glyphosatsalzusammensetzung
WO2006071958A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
NZ556628A (en) 2005-03-08 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101913076B (zh) * 2010-06-23 2012-09-05 中国科学院自动化研究所 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
EP2954037B1 (en) 2013-02-08 2018-04-11 General Mills, Inc. Reduced sodium food products
NZ758528A (en) 2013-12-20 2022-05-27 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
WO2017118584A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Nerre Therapeutics Limited Orvepitant for the treatment of chronic cough

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
ES2105003T3 (es) * 1993-05-12 1997-10-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Forma estable y cristalina del bezafibrato.
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
AU7856194A (en) * 1993-10-26 1995-05-22 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU709070B2 (en) * 1994-07-15 1999-08-19 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
ES2172595T3 (es) * 1994-09-30 2002-10-01 Novartis Ag Compuestos de 1-acil-4-alifatilaminopiperidina.
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69606196D1 (de) 2000-02-17
EA199800404A1 (ru) 1998-10-29
AU7493296A (en) 1997-05-22
MY116575A (en) 2004-02-28
PL327406A1 (en) 1998-12-07
ATE188691T1 (de) 2000-01-15
MX9803407A (es) 1998-09-30
JP3073238B2 (ja) 2000-08-07
SI0862566T1 (en) 2000-04-30
CN1117744C (zh) 2003-08-13
HRP960507B1 (en) 2001-08-31
HU227341B1 (en) 2011-04-28
HUP9802985A2 (hu) 1999-10-28
DE69606196T2 (de) 2000-09-21
CZ291794B6 (cs) 2003-05-14
CZ132298A3 (cs) 1998-09-16
KR19990064178A (ko) 1999-07-26
NO981534L (no) 1998-06-24
GR3033154T3 (en) 2000-08-31
PT862566E (pt) 2000-06-30
EP0862566A1 (en) 1998-09-09
EA000909B1 (ru) 2000-06-26
CA2234096A1 (en) 1997-05-09
CY2177B1 (en) 2002-08-23
WO1997016440A1 (en) 1997-05-09
EP0862566B1 (en) 2000-01-12
US6197772B1 (en) 2001-03-06
CA2234096C (en) 2005-06-14
CN1438220A (zh) 2003-08-27
NZ321575A (en) 1999-05-28
TW460473B (en) 2001-10-21
AU704155B2 (en) 1999-04-15
AR004698A1 (es) 1999-03-10
ES2143238T3 (es) 2000-05-01
NO981534D0 (no) 1998-04-03
BR9611184A (pt) 1999-03-30
CN1205699A (zh) 1999-01-20
PL185029B1 (pl) 2003-02-28
US6521621B1 (en) 2003-02-18
KR100407067B1 (ko) 2004-06-04
DK0862566T3 (da) 2000-06-13
HRP960507A2 (en) 1998-02-28
CN100415716C (zh) 2008-09-03
JPH11514634A (ja) 1999-12-14
ZA969090B (en) 1998-04-29
TR199800756T2 (xx) 1998-07-21
BR9611184B8 (pt) 2015-02-18
USRE37886E1 (en) 2002-10-15
HUP9802985A3 (en) 2002-10-28
IL123962A (en) 2001-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310232B1 (no) 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater
JP4039691B2 (ja) タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体
EA037162B1 (ru) 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
NZ292683A (en) Piperidine derivatives
JP2003533509A (ja) シクロヘキサン誘導体および治療薬としてのその使用
US7060836B2 (en) Lactams as tachykinin antagonists
JP4177895B2 (ja) タキキニンアンタゴニストとしてのｎ―アシル―２―置換―４―（ベンゾイミダゾリル―またはイミダゾピリジニル―置換残基）―ピペリジン
IL124641A (en) History -1 (Piperidinyl -2,1 - Transformed) - 4 (Imidazole Compressed) - Piperidine, Pharmaceuticals Containing and Preparing
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired