JP4319836B2 - アシル化６，７，８，９−テトラヒドロ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテニルアミンおよび医薬としてのその使用 - Google Patents

アシル化６，７，８，９−テトラヒドロ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテニルアミンおよび医薬としてのその使用 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ)のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン（Ｒ1〜Ｒ5およびＡ〜Ｄの定義は以下の本文中に記載する）、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物および／またはその製薬上許容される塩、ならびに医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
【化３】
Figure 0004319836
【０００３】
内皮型ＮＯ−シンターゼ（ｅＮＯＳ、ＮＯＳ−III）は、アルギニンの酸化により一酸化窒素（ＮＯ）を産生する３種のイソ酵素のグループに属する。内皮で放出されたＮＯは、多数の鍵となる心臓血管機構において中枢的に重要である。これは血管拡張効果を有し、そして血小板の凝集、内皮への白血球の付着および血管内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【０００４】
内皮型ＮＯ−シンターゼは、転写および転写後のレベルの両方で生理学的および病態生理学的な調節を受ける。上皮に既に存在する酵素は、特定アミノ酸のリン酸化によってのみならず、特定タンパク質との直接の相互作用によっても、カルシウム依存性およびカルシウム非依存性の活性化を受けることがある。この通常は一過性のＮＯ放出を刺激するものは、細胞外アルギニン、17β−エストロゲンおよび血流により内皮の内腔表面で発揮される機械的刺激（剪断応力）である。後者はさらに、転写レベルでのｅＮＯＳの調節に導く。こうして、例えば Sessa ら（Circ. Research 74 (1994) 349−353）は、運動訓練およびそれに関連する剪断応力の上昇によって著しいｅｃＮＯＳの増加を得ることができた。
【０００５】
転写後レベルでの調節がインビボで関連するかどうかは、明白には証明されない。このように、例えば高用量のアルギニンを投与した結果として、冠状動脈性疾患を有する患者では内皮依存性血管弛緩の一過性改善だけが生じる。
【０００６】
他方では、ｅＮＯＳタンパク質のアップレギュレーションの重要性が科学的に承認されている。すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるシムバスタチンの保護的性質は、脂質低下のほかに、一部はインビボでのｅＮＯＳ発現の増加にも起因することを示す知見がある（Endres ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880−8885）。さらに、ｅＮＯＳ遺伝子の 5'−フランキング領域（「ｅＮＯＳプロモーター」）における単一点突然変異、およびこれに関連するｅＮＯＳ遺伝子転写率の低下は、日本の人口において、冠痙攣のリスクの増加に関連することが知られている（Nakayama ら, Circulation 99 (1999) 2864−2870）。
【０００７】
それ故に現在は、ｅＮＯＳ調節の転写および転写後の機構が大多数の障害、特に心臓血管障害において酷く撹乱されていると仮定されている。多種多様な心臓血管障害の極めて早い病期においてさえ、血管の内側を覆う内皮におけるこの型の機能不全は生物活性ＮＯの欠乏に導くことが可能であり、これは測定可能な病態生理学的および形態学的な変化の形での障害の進行として示される。このように、早期じゅく腫形成の臨界段階は、例えば低比重リポタンパク質の酸化、血管内膜中の単球の漸増および沈着、および血管内膜細胞の増殖のような内皮型ＮＯ放出の減少によって加速される。じゅく腫形成の結果、血管内部のプラークが形成され、これは次に、剪断応力の減少によって、内皮型ＮＯ放出のさらなる減少、および病理学のさらなる劣化に導く。内皮型ＮＯは血管拡張剤でもあるので、その減少はしばしば高血圧にも導き、これは独立したリスク因子として器官のさらなる損傷を引き起こすことがある。
【０００８】
従って、これらの障害を治療するアプローチの目的は、内皮型ＮＯ発現を増加させることにより、この事象連鎖を遮断することであるにちがいない。インビトロで、以前に損傷された血管中でＮＯ−シンターゼの過剰発現に導く遺伝子転移実験は、実際に上記の過程に逆作用することができ、従ってこのアプローチの正しさの証拠である（Varenne ら, Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329）。
【０００９】
細胞培養においてｅＮＯＳの転写および発現に対して直接的効果を生じさせうる幾つかの低分子量化合物が文献に開示されている。しかしながら、既に言及したスタチン類は、今日までにインビボでのこのようなｅＮＯＳの増加を副作用として示すことができた唯一の物質である。しかしながら、このクラスの物質について知られている副作用の範囲を考慮すると、この効果が毒物学的に問題のない用量でどの程度まで存在するかは明らかでない。
【００１０】
Liao らは WO 99/47153 および WO 00/03746 で、内皮細胞中のｅＮＯＳを増加させるため、そして例えば卒中または肺性高血圧のような種々の障害を治療するための、rhoＧＴＰアーゼ阻害剤の使用、およびアクチン細胞骨格の組織化に影響を与える物質の使用を特許請求しているが、これを達成するための特定の手段を示していない。
【００１１】
このように、内皮細胞中のｅＮＯＳ発現をアップレギュレートする化合物が強く求められている。本発明の目的は、この能力を示す化合物を提供することである。
【００１２】
この目的は、一般式(Ｉ)で表される任意の立体異性体形態のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩によって達成される。
【００１３】
【化４】
Figure 0004319836
【００１４】
上記の式において、
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００１５】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（そのフェニル部分はＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００１６】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｄは独立してＢと同じ意味を有し；
【００１７】
Ｒ5は基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってよく、またはハロゲン；擬ハロゲン；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＮＯ2；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＣＮＨ(ＮＨ2)；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；Ｒ26ＳＯ2ＮＨ−；Ｒ27ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和および少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール含有、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ6はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；アリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)およびヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)（これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００１９】
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってよく、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
【００２０】
Ｒ9はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
【００２１】
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；非置換および置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14は独立してＲ13と同じ意味を有し；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；および置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００２２】
Ｒ16はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＣＦ3；および置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ26は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ27は独立してＲ16と同じ意味を有し；
【００２３】
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
基ＨｅｔａｒはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
基Ａｒはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
ｍは０、１または２である。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物において、例えばアリール、ヘテロアリール、アルキル等のような基または置換基が数個存在できるならば、これらは全て互いに独立して上記の意味を有することができ、従ってそれぞれの各場合に互いに同一であっても異なっていてもよい。一例はジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ基であり、これらのアルキル置換基は同一でも異なってもよい。
【００２５】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝鎖状であっても、非環式または環式であってもよい。このことは、それらが他の基、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアミノ基の部分である場合、またはそれらが置換されている場合にも適用される。
【００２６】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの残基の n−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルである。ここでアルキルという用語は、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル残基およびシクロアルキル−アルキル残基（シクロアルキルで置換されたアルキル）をも明確に包含する。このようなシクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。全てのシクロアルキル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル残基、特にメチルで置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル残基の例は、4−メチルシクロヘキシル、4−tert−ブチルシクロヘキシルまたは 2,3−ジメチルシクロペンチルである。さらに別に述べない限り、ここでアルキルという用語は、非置換のアルキル残基、ならびに１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる残基、例えばアリール基で置換されたアルキル残基をも包含する。置換されたアルキル残基、例えばアリールアルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−ＯＨのようなヒドロキシアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルのようなアルコキシアルキルにおいて、置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
【００２７】
アルケニルおよびアルキニル基の例は、ビニル残基、1−プロペニル残基、2−プロペニル残基（アリル残基）、2−ブテニル残基、2−メチル−2−プロペニル残基、3−メチル−2−ブテニル残基、エチニル残基、2−プロピニル残基（プロパルギル残基）、2−ブチニル残基または 3−ブチニル残基である。ここでアルケニルという用語は、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルケニル残基およびシクロアルケニル−アルキル残基（シクロアルケニルで置換されたアルキル）をも明確に包含する。このようなシクロアルケニル残基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。全てのシクロアルケニル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル残基、特にメチルで置換されていてもよい。さらに別に述べない限り、ここでアルケニルおよびアルキニルという用語は、非置換のアルケニルおよびアルキニル残基、ならびに１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる残基、例えばアリール基で置換されたアルケニルおよびアルキニル残基をも包含する。置換されたアルケニルおよびアルキニル残基、例えばアリールアルケニル、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルケニル−ＯＨのようなヒドロキシアルケニルまたは(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4−アルケニル)−のようなアルコキシアルケニルにおいて、置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
【００２８】
Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイルの例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基である。
【００２９】
別に述べないならば、上記のフェニル残基、ナフチルおよびインダニル残基、ならびにヘテロ環式残基（ヘテロアリール残基を含む）は、非置換であってよく、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の上記の定義で示した置換基を有することができ、これらの置換基は任意の所望の位置に存在することができる。式(Ｉ)の化合物にニトロ基が置換基として存在するならば、合計２個以下のニトロ基が分子中に存在することが好ましい。一置換のフェニル残基において、置換基は 2−位、3−位または 4−位に存在することができ、二置換のフェニル残基において、置換基は 2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または 3,5−位に存在することができる。三置換のフェニル残基において、置換基は 2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または 3,4,5−位に存在することができる。四置換のフェニル残基において、置換基は 2,3,4,5−位、2,3,4,6−位または 2,3,5,6−位に存在することができる。トリル（＝メチルフェニル）は 2−トリル、3−トリルまたは 4−トリルであってよい。ナフチルは 1−ナフチルまたは 2−ナフチルであってよい。一置換の 1−ナフチル残基において、置換基は 2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または 8−位に存在することができ、一置換の 2−ナフチル残基において、置換基は 1−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または 8−位に存在することができる。より高度置換のナフチル基、例えば２個または３個の置換基を有する 1−ナフチル基または 2−ナフチル基において、置換基は同様に全ての可能な位置にあってよい。インダニル残基は、非置換であってよく、または上記の１個またはそれ以上の置換基を有していてもよいインダン−1−イル残基およびインダン−2−イル残基を包含する。インダニル残基が置換されている場合、１個または数個の置換基は任意の可能な位置にあってよい。
【００３０】
１価の残基に関する上記の定義ならびに以下の定義は、２価の残基であるフェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレンにも同様に適用される。これら２価の残基は任意の環炭素原子によって隣接する基に結合することができる。フェニレン残基の場合、1,2−位（オルト−フェニレン）、1,3−位（メタ−フェニレン）または 1,4−位（パラ−フェニレン）であってよい。ナフチレン残基の場合、自由結合手は 1,2−位（＝1,2−ナフチレンまたは 1,2−ナフタリンジイル）または 1,3−位、1,4−位、1,5−位、1,6−位、1,7−位、1,8−位、2,3−位、2,6−位または 2,7−位にあってよい。例えばチオフェンまたはフランのような１個のヘテロ原子を有する５員環芳香族の場合、２個の自由結合手は 2,3−位、2,4−位、2,5−位または 3,4−位にあってよい。ピリジンから誘導される２価の残基は 2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4− または 3,5−ピリジンジイル残基であってよい。非対称的な２価の残基の場合、本発明は全ての位置異性体を包含し、すなわち例えば 2,3−ピリジンジイル残基の場合、本発明は、一方の隣接基が 2−位に存在し、他方の隣接基が 3−位に存在する化合物、ならびに一方の隣接基が 3−位に存在し、他方の隣接基が 2−位に存在する化合物を包含する。
【００３１】
別に述べない限り、ヘテロアリール残基、ヘテロアリーレン残基、ヘテロシクリル残基、および２個の基が窒素に結合することにより形成される環は、好ましくは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子（これらは同一でも異なってもよい）を含むヘテロ環から誘導され；より好ましくは、１個、２個または３個、特に１個または２個のヘテロ原子（これらは同一でも異なってもよい）を含むヘテロ環から誘導される。
【００３２】
別に述べない限り、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式であってよい。好ましくは、これらは単環式または二環式である。これらの環は好ましくは５員環、６員環または７員環である。式(Ｉ)の化合物に存在する残基を誘導できる単環式および二環式のヘテロ環系の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,3−ジオキソール、1,3−オキサゾール（＝オキサゾール）、1,2−オキサゾール（＝イソキサゾール）、1,3−チアゾール（＝チアゾール）、1,2−チアゾール（＝イソチアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、1,4−ジオキシン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,3−オキサゼピン、1,3−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン類、1,8−ナフチリジンおよび他のナフチリジン類、プテリジンまたはフェノチアジンであり、これらの各々は飽和形態（パーヒドロ形態）または部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態もしくはテトラヒドロ形態）または最大不飽和形態にあり、それぞれの形態が公知かつ安定である場合である。本明細書で用いられる「アリール」という用語および「ヘテロアリール」という用語は、両方の環が芳香族である二環式残基、ならびに一方の環だけが芳香族である二環式残基を包含する。個別的に、同じことは「基Ａｒ」という用語および「基Ｈｅｔａｒ」という用語にそれぞれ適用される。好適なヘテロ環は、例えば飽和ヘテロ環であるピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンを包含する。ヘテロ環式基の飽和度は、それらの個々の定義に示されている。不飽和ヘテロ環は、例えば１個、２個または３個の二重結合を環系内に含むことができる。５員環および６員環もまた、特に芳香族であってよい。
【００３３】
これらのヘテロ環から誘導できる置換基は、任意の適切な炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環から誘導される残基は、窒素原子上に水素原子または置換基を有すことができ、その例はピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン残基等を包含する。これらの窒素ヘテロ環式残基もまた、特にそれぞれのヘテロ環式残基が炭素原子を介して結合するならば、環窒素原子を介して結合することができる。例えば、チエニル残基は 2−チエニル残基または 3−チエニル残基として、フリル残基は 2−フリル残基または 3−フリル残基として、ピリジル残基は 2−ピリジル残基、3−ピリジル残基または 4−ピリジル残基として、ピペリジニル残基は 1−ピペリジニル残基（＝ピペリジノ残基）、2−ピペリジニル残基、3−ピペリジニル残基または 4−ピペリジニル残基として、(チオ)モルホリニル残基は 2−(チオ)モルホリニル残基、3−(チオ)モルホリニル残基または 4−(チオ)モルホリニル残基（＝(チオ)モルホリノ残基として存在することができる。炭素原子を介して結合する 1,3−チアゾールまたはイミダゾールから誘導される残基は、2−位、4−位または 5−位を介して結合することができる。
【００３４】
ヘテロ環式基が置換されている場合、１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一でも異なってもよい置換基を有することができる。ヘテロ環の置換基は任意の所望の位置に、例えば 2−チエニル残基または 2−フリル残基では 3−位および／または 4−位および／または 5−位に、3−チエニル残基または 3−フリル残基では 2−位および／または 4−位および／または 5−位に、2−ピリジル残基では 3−および／または 4−位および／または 5−位および／または 6−位に、3−ピリジル残基では 2−および／または 4−位および／または 5−位および／または 6−位に、4−ピリジル残基では 2−および／または 3−位および／または 5−位および／または 6−位に存在することができる。好適な窒素ヘテロ環は、N−オキシドとして、または製薬上許容される酸に由来するカウンターイオンを含む４級塩として存在することもできる。例えばピリジル残基はピリジン−N−オキシドとして存在することができる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
擬ハロゲンの例はＣＮおよびＮ3であり、好ましい擬ハロゲンはＣＮである。
【００３５】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体形態を包含する。式(Ｉ)の化合物に存在する不斉中心は、全て互いに独立してＳ立体配置またはＲ立体配置を有する。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、および全ての比率の２種またはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。従って、エナンチオマーとして存在できる本発明に係る化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で、左旋性および右旋性の対掌体の両者として、ラセミ体の形態で、そして全ての比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態、ならびに全ての比率のこれらの形態の混合物の両方を包含する。これら全ての形態は本発明の目的である。個々の立体異性体の製造は、所望により、慣用法による混合物の分離により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、立体化学的に一様な出発材料を合成に使用するか、または立体選択的合成によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離前に官能化を行うことができる。立体異性体混合物の分離は、式(Ｉ)の化合物の段階で、または合成の間の中間体の段階で行うことができる。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体を包含する。例えば、(S)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドのほかに、本発明は、その互変異性体である (S)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン 酸(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドも包含する。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性の基を有する場合、本発明はまた、その相当する製薬上または毒物学上許容される塩、特にその製薬上有用な塩を包含する。従って酸性基を含む式(Ｉ)の化合物は、これらの基を有して存在することができ、そして本発明により、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のより的確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアまたは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸のような有機アミンとの塩を包含する。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含む式(Ｉ)の化合物は、本発明により、それらと無機酸または有機酸との付加塩の形態で存在することができ、そして使用することができる。好適な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸である。式(Ｉ)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含むならば、本発明はまた、上記の塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）を包含する。式(Ｉ)によるそれぞれの塩は、当業者に公知の慣用法により、例えば溶剤または分散剤中で、これらを有機または無機の酸または塩基と接触させるか、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬における使用に直接には適しないが、例えば化学的反応の中間体として、または製薬上許容される塩の製造に使用できる式(Ｉ)の化合物の全ての塩を包含する。
【００３７】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物もしくはアルコール付加物、式(II)の化合物の活性代謝産物、そしてまた生理学的に許容されかつ切断される基を含む式(Ｉ)の化合物の誘導体およびプロドラッグ、例えばエステル、アミド、および式(Ｉ)に示したＮ−Ｈ基が N−メチルのような N−アルキル基で、または N−アセチルもしくは N−アルギニルのような N−アシル基で置き換えられた化合物（N−アシル基に存在する官能基上で形成された製薬上許容される塩を含む）を包含する。
【００３８】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、それらに含まれる１個またはそれ以上の残基が以下に記載する意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の主題である。全ての好ましい式(Ｉ)の化合物に関し、本発明はまた、全ての立体異性体形態および全ての比率のその混合物、およびその製薬上許容される塩を包含する。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態において、式(Ｉ)の置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤおよび基アリールおよびヘテロアリールは、互いに独立して下記の意味を有する。従って、置換基Ｒ1〜Ｒ5およびＡおよびＢの１個またはそれ以上は、以下に記載する好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有することができる。
【００４０】
Ｒ1は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ1はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルである。
【００４１】
Ｒ2は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ2はより好ましくはＨである。
Ｒ3は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ3はより好ましくはＨである。
【００４２】
Ｒ4は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ4はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ4は最も好ましくはＨである。
【００４３】
Ｒ1〜Ｒ4は特にそれぞれＨである。
Ａは好ましくはＣＨ2およびＣＨＯＨからなる群から選択され；Ａは特にＣＨ2である。
Ｂ、ＣおよびＤは好ましくは互いに独立してＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；より好ましくはＢおよびＣはそれぞれＣＨ2である一方、ＤはＣＨ2またはＣＨ−ＣＨ3であり；最も好ましくはＢ、ＣおよびＤはＣＨ2である。
【００４４】
Ｒ5は好ましくは基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってよく、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、Ｃ2−Ｃ8−アルキニル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フェノキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；Ｓ(Ｏ)m−フェニル；Ｓ(Ｏ)m−ヘテロアリール；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；フェニル−ＳＯ2ＮＨ−；フェニル−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ヘテロアリール −ＳＯ2ＮＨ−；ヘテロアリール−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００４５】
Ｒ5はより好ましくはフェニルまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってよいか、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプトおよびＮＨ2からなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロ環は場合により該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００４６】
Ｒ5はよりいっそう好ましくはフェニルまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってよいか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシメチル；2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピル−；ＣＦ3；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；ベンジル；ヘテロアリール−メチル；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ3−アルコキ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプト；フェニルメルカプト；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)スルホニル；フェニルスルホニル；ＮＨ2；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮ；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００４７】
Ｒ5は最も好ましくは 4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、4−フェノキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−6−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−(4−シアノ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル、2,4−ジメチル−ピリミジン−5−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロリル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,6−ジクロロ−ピリド−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリド−3−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−6−クロロ−ピリド−3−イル、2−アミノ−ピリド−3−イル、2−クロロ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−クロロ−ピリド−4−イル、2−シクロプロピル−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−ピリド−4−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−ヒドロキシ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル、2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−ピラジン−2−イル、3−ジメチルアミノ−4−メチル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−フェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、3−メチル−イソキサゾール−4−イル、3−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ピペリジン−1−イル−フェニル、3−ピロリジン−1−イル−フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、4−アミノ−2−エチルスルファニル−ピリミジン−5−イル、4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−イル、4−クロロ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル、4−メチル−3−メチルアミノ−フェニル、4−メチル−チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メタンスルホニル−2−メチル−フェニル、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−メチル−ピリド−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−クロロ−ピリド−3−イル、6−シアノ−ピリド−3−イル、6−ジメチルアミノ−ピリド−3−イル、6−エチニル−ピリド−3−イル、6−メトキシメチル−ピリド−3−イル、6−メトキシ−ピリド−3−イル、6−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリド−3−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリド−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イルおよびピリミジン−4−イルからなる群から選択される。
【００４８】
ヘテロアリールは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロアリールは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
【００４９】
基Ｈｅｔａｒは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；基Ｈｅｔａｒは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
アリールは好ましくはフェニルである。
ｍは好ましくは０または２である。
【００５０】
上記の基の幾つかまたは全てが、上記で定義した好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有する式(Ｉ)の化合物もまた、本発明の目的である。
【００５１】
一般式(Ｉ)で表される最も好ましい化合物、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩は、
2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、1H−インドール−6−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−アミノ−6−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド、6−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、6−メチル−2−メチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド、3−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド、2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−アミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、2,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドおよび 3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドからなる群から選択される。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、式(Ｉ)の置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤおよび基アリールおよびヘテロアリールは、下記の意味を有する。
【００５３】
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００５４】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨおよびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（その一部であるフェニルはＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００５５】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｄは独立してＢと同じ意味を有し；
【００５６】
Ｒ5はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらは非置換であってよいか、またはハロゲン；擬ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；フェニル置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ＣＦ3Ｏ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；フェニルアミノ；フェニル−ＣＯ；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；およびＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該アリールまたはヘテロアリール基の該置換基中に存在することのある全てのフェニル基およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５７】
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはフェニルで置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってよいか、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ6−アルキル（これは非置換であってよいか、またはＦ；ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）であり；
【００５８】
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；および非置換および置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００５９】
Ｒ14はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；および置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ16はＣ1−Ｃ6−アルキル；ＣＦ3；および置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００６０】
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
ｍは０、１または２である。
【００６１】
一般式(Ｉ)で表される化合物は、好ましくはそれぞれの 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミンをアシル化し、次いでこうして得られた化合物を場合によりさらに官能化することにより製造される。アシル化は場合により、上記のアミンを、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、酸および例えばカルボジイミド、ＨＡＴＵまたはＴＯＴＵのような適切なカップリング試薬と反応させるか、または上記のアミンとカルボン酸クロリドとを、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンまたはジオキサンのような溶剤を用いて反応させることによって行うことができる。このアシル化は好ましくは室温で行われる。
【００６２】
遊離体として用いられる 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミンは、文献に刊行された方法により製造することができる。適切な方法は、例えば Vejdelek, Z. J. ら, Collect. Czech. Chem. Commun 39; (1974) 2819; Cannon, J. G. ら, J. Med. Chem. 23 (1980) 745; Seidl, G. ら, Chem. Ber. 97 (1964) 249; または Lal, B. ら, J. Med. Chem. 15 (1972) 23 に刊行されている。
【００６３】
式(Ｉ)の化合物を合成するための全ての反応は本来、当業者に周知であり、そして標準的な条件下で、文献、例えば Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Method of Organic Chemistry), Thieme−Verlag, Stuttgart または Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York に記載された手順によるかそれと同様に行うことができる。個々の場合の状況に応じて、式(Ｉ)の化合物の合成中の副反応を避けるために、保護基の導入により官能基を一次的にブロックし、そして合成の後の段階で脱保護するか、または官能基を前駆体基として導入し、これを後の反応段階で所望の官能基に変換することが必要または有利な場合がある。個々の場合に好適な、このような合成戦略および保護基および前駆体基は、当業者に公知である。所望により、式(Ｉ)の化合物を慣用の精製手順により、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式(Ｉ)の化合物を製造するための出発化合物は、市販されているか、または文献の手順によるかまたはそれと同様に製造することができる。上記の合成方法で得られた化合物は、本発明のもう一つの目的である。
【００６４】
WO 00/51970 には、一般式(II)で表される化合物およびコリン作用活性を増強するためのその使用が開示されている。
【００６５】
【化５】
Figure 0004319836
【００６６】
上記の式において：
Ｚ1およびＺ2はそれぞれアリールもしくはアル(低級)アルキルであるか、または一緒になってアルキレンもしくは低級アルケニレンを形成し、これらの各々はアリールで置換されていてもよいか、または場合により低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシまたはハロゲンで置換された環式炭化水素と縮合していてもよく、
Ｚ3は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアミノまたはアリールオキシ（これらの各々は低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）、ピリジルまたはピリジルアミノであり、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは単結合または−ＮＨ−であり、そして
Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−である。
【００６７】
式(II)におけるＺ1およびＺ2の定義に関し、好ましい低級アルキレン基はテトラメチレンまたはペンタメチレンであり、好ましい低級アルケニレンはブテニレン、ペンテニレンまたはメチルペンテニレンであり、好ましい環式炭化水素はベンゼンであり、そして好ましいアリールはフェニルであると述べられている。
【００６８】
さらに数ある中で、一般式(II)で表される好ましい化合物は、Ｚ1およびＺ2のためには一緒になって形成する低級アルケニレン（これはアリールで置換されていてもよいか、または場合により低級アルコキシで置換されたベンゼンと縮合していてもよい）を、Ｚ3のためにはアリールまたはアリールアミノ（これらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）、ピリジルまたはピリジルアミノを、ＸのためにはＣＨまたはＮを、Ｙのためには単結合または−ＮＨ−を、そしてＱのためには−Ｃ(＝Ｏ)−を有する化合物であると述べられている。
【００６９】
このように、一般式(Ｉ)のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミンは、WO 00/51970 に明確に開示されていない。WO 00/51970 に明確に開示された化合物それら自体は、本発明の目的でない。
【００７０】
本発明の目的は、医薬として使用するための、一般式(Ｉ)で表される任意の立体異性体形態のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩によっても達成される。
【００７１】
【化６】
Figure 0004319836
【００７２】
上記の式において、
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００７３】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（そのフェニル部分はＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００７４】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｄは独立してＢと同じ意味を有し；
【００７５】
Ｒ5は基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってよく、またはハロゲン；擬ハロゲン；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＮＯ2；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＣＮＨ(ＮＨ2)；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；Ｒ26ＳＯ2ＮＨ−；Ｒ27ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和および少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール含有、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００７６】
Ｒ6はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；アリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)およびヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)（これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００７７】
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってよく、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
【００７８】
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）からなる群から選択され；
【００７９】
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；非置換および置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14は独立してＲ13と同じ意味を有し；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；および置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００８０】
Ｒ16はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＣＦ3；および置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ26は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ27は独立してＲ16と同じ意味を有し；
【００８１】
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
基ＨｅｔａｒはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
基Ａｒはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
ｍは０、１または２である。
【００８２】
上記の基の１個またはそれ以上（全部を含む）が、上記で定義した好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有する、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物もまた、本発明の目的である。
【００８３】
もう一つの実施形態において、本発明の目的は、置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤおよび基アリールおよびヘテロアリールが下記の意味を有する、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物によって達成される。
【００８４】
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００８５】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨおよびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（その一部であるフェニルはＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｄは独立してＢと同じ意味を有し；
【００８６】
Ｒ5はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらは非置換であってよいか、またはハロゲン；擬ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；フェニル置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ＣＦ3Ｏ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；フェニルアミノ；フェニル−ＣＯ；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；およびＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該アリールまたはヘテロアリール基の該置換基中に存在することのある全てのフェニル基およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００８７】
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはフェニルで置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってよいか、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ6−アルキル（これは非置換であってよいか、またはＦ；ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）であり；
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
【００８８】
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；および非置換および置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；および置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ16はＣ1−Ｃ6−アルキル；ＣＦ3；および置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００８９】
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
ｍは０、１または２である。
【００９０】
一般式(Ｉ)で表される化合物は、内皮型ＮＯ−シンターゼの発現をアップレギュレートするために使用することができ、そして種々の疾患を処置するための有益な医薬である。本発明の文脈において、処置はそれぞれの疾患の治療ならびに予防を包含する。
【００９１】
本発明に係る化合物で処置できる疾患の例は、心臓血管病、例えば安定型および不安定型狭心症、冠状動脈性疾患、プリンツメタルアンギナ（痙攣）、急性冠症候群、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再発狭窄症、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、本態性高血圧、肺性高血圧および二次性高血圧（腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧、勃起不全、心室性不整脈、および閉経後の女性の心臓血管リスクまたは避妊薬摂取後の心臓血管リスクの低下を包含する。
【００９２】
加えて、式(Ｉ)の化合物は、糖尿病および糖尿病合併症（腎臓病、網膜症）、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶パフォーマンスまたは制限された学習能力の治療および予防に使用することができる。
好ましい適応症は、安定型狭心症、冠状動脈性疾患、高血圧、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症および糖尿病合併症である。
【００９３】
式(Ｉ)で表される化合物は、他の医薬活性化合物、好ましくは一般式(Ｉ)で表される化合物の効果を増強できる化合物と組み合わせて使用することもできる。このような化合物の例は：
スタチン類；ＡＣＥ−阻害剤；ＡＴ１−拮抗剤；アルギナーゼ阻害剤；ＰＤＥ Ｖ−阻害剤；Ｃａ−拮抗剤；アルファ遮断剤；ベータ遮断剤；メチマゾール（metimazol）および類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンＣおよびビタミンＢ６；ナイアシンを包含する。
【００９４】
式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩は、場合により他の医薬活性化合物と組み合わせて、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに、それ自体で、相互の混合物として、または医薬調製物の形態で、医薬として投与することができる。従って、本発明の他の主題はまた、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩、内皮型ＮＯ−シンターゼの転写刺激剤としてのその使用、および特に上記の症候群の治療および予防におけるその使用、ならびにこれらを目的とする医薬の製造におけるその使用である。さらに本発明の主題は、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の有効用量、および製薬上許容される担体、すなわち１種またはそれ以上の製薬上許容される担体材料および／または添加物を含む医薬調製物（または医薬組成物）である。
【００９５】
本発明に係る医薬は経口的に、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性の溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または直腸内に、例えば坐剤の形態で投与することができる。投与は非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に、注射液または注入液の形態で投与することもできる。他の好適な投与形態は、例えば軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮的（transdermal）治療系の形態での例えば経皮的（percutaneous）または局所的投与、または鼻内スプレーまたはエアゾール混合物の形態での吸入投与、または例えばマイクロカプセル、インプラントまたはロッドである。好ましい投与形態は、例えば処置すべき疾患およびその重さに依存する。
【００９６】
医薬調製物中の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の量は、用量当たり通常０.２〜８００mg、好ましくは０.５〜５００mg、特に１〜２００mgの範囲にあるが、医薬調製物の種類に応じてより、多量であってもよい。医薬調製物は一般的に０.５〜９０重量％の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩を含有する。医薬調製物の製造は本来公知の手段で行うことができる。このために、１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩を、１種またはそれ以上の固体または液状の製薬上許容される担体材料および／または添加物（もしくは補助材料）と一緒に、所望により治療作用または予防作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態または用量形態にする。次いでこれらをヒトまたは獣医学の医療において医薬として使用することができる。
【００９７】
ピル、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えば、乳糖、澱粉、例えばメイズ澱粉または澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤のための担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液状のポリオール、天然油または硬化油等である。溶液、例えば注射液、またはエマルジョンもしくはシロップの製造に好適な担体は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、マンニトール、植物油等である。式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩を凍結乾燥し、そして得られた凍結乾燥物を例えば注射または注入用調製物の製造に使用することができる。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための好適な担体は、例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
【００９８】
本発明に係る１種または数種の化合物および担体のほかに、医薬調製物は添加物、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、溶剤、可溶化剤、デポー効果達成剤、浸透圧変更用酸、被覆剤または抗酸化剤を含有することもできる。
【００９９】
投与すべき式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の用量は、個々の場合に依存し、そして通例のように最適効果を達成するために個々の状況に適合させるべきである。すなわち用量は、処置すべき障害の性質および重さに、そしてまた処置すべきヒトまたは動物の性別、年令、体重および個体の反応性に、使用化合物の効力および作用の持続性に、治療が短期間もしくは長期間または予防的であるかどうかに、または式(Ｉ)の化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般的に０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（それぞれの場合に体重kg当たりのmg）の日量を体重約７５kgの成人に投与することが、所望の結果を得るために適切である。日量は１回量で、またはより多量を投与する場合は特に、数個、例えば２個、３個または４個の個別量に分割して投与することができる。若干の場合には個体の反応に応じて、上記の日量を上方または下方に変更する必要があるだろう。
【０１００】
式(Ｉ)で表される化合物は、上記で示した目的以外の目的にも使用することができる。非限定的な例は、診断の目的、生化学的ツールとしての使用、および他の化合物、例えば医薬活性化合物を製造するための中間体としての使用を包含する。
以下の実施例において本発明を説明する。
【０１０１】
【実施例】
6,7,8,9 −テトラヒドロ− 5H −ベンゾシクロヘプテン− 6 −イルアミンの製造
１２ｇ(75 mmol)のベンゾスベロンを２００mlのメタノールに４５℃で溶解し、９.６６ｇ(82.5 mmol)の硝酸イソアミルを加えた。次いで１０mlの濃ＨＣｌを１０分の期間にわたって滴加し、この混合物を４５℃で３時間撹拌した。濃縮したのち、こうして得られた残留物をシリカゲル上で移動相として塩化メチレン−メタノール混合物（９８：２、v/v）を用いてクロマトグラフィーにより分別した。収量：８.５ｇ（６０％）。
８ｇの上記の中間体を４００mlの氷酢酸に溶解し、５mlの濃硫酸を加え、中間体を３ｇの炭素上のパラジウムを用いて１０バールの圧力で２０時間水素化した。
触媒を濾別したのち、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルエステルを用いて抽出した。次いで水相を水酸化ナトリウム溶液で処理して塩基性相を得たのち、塩化メチレンを用いて抽出した。乾燥して濃縮したのち、こうして得られた残留物を酢酸エチルエステルに注ぎ、エーテル性ＨＣｌを加えて相当する塩酸塩を得た。収量：４.２ｇ（５０％）。
【０１０２】
水素化時間を短縮することにより、同様の手段で下記の化合物を得ることができる：
6 −アミノ− 6,7,8,9 −テトラヒドロ− 5H −ベンゾシクロヘプテン− 5 −オール
ベンゾシクロヘプテニルアミンをアシル化するための一般的方法：
２.５mmolのそれぞれのベンゾシクロヘプテニルアミンを５５０mgのトリエチルアミンおよび５mlのジオキサンと混合し、次いで２.５mmolのカルボン酸クロリドを加え、室温で２時間撹拌した。
次いで得られた混合物を氷／ＨＣｌ混合物に注ぎ、得られた沈殿を酢酸エチルエステルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。こうして得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分別した。
【０１０３】
下記の化合物（実施例１〜６）を上記の方法により得た：
実施例１： 4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８４
ｍｐ.：１６５℃
エナンチオマーを分取ＨＰＬＣ（Chiralpeak AD, 溶出剤 n−ヘプタン：イソプロパノール１０：１）により分離した：
ａ） (−)−4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
保持時間：１０.１１
ｂ） (+)−4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
保持時間：１１.５２
【０１０４】
実施例２： 4−フルオロ−N−(5−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
ｍｐ.：１５６℃
実施例３： 4−クロロ−2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１４
保持時間：５.４２
条件：ｃ
実施例４： 2−クロロ−4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１８
保持時間：５.１９
条件：ｃ
【０１０５】
実施例５： 4−エトキシ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：５.２５
条件：ｃ
実施例６： 2,4−ジフルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０２
保持時間：５.３０
条件：ｃ
【０１０６】
実施例７： (S)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
５０mlの無水ＴＨＦ中の１.２ｇ(6.8 mmol)の 2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸の溶液に、４mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２.４４ｇ(7.44 mmol)の O−[(シアノ−エトキシカルボニルメチレン)−アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムのテトラフルオロボレート （ＴＯＴＵ）および１.９３ｇ(14.9 mmol)のエチルジイソプロピルアミンを加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。１.０ｇ(6.2 mmol)の (S)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミンを加え、反応物を３時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上で溶出剤として塩化メチレン／メタノール９５：５を用いてクロマトグラフィーにかけた。収量：１.３８ｇ（７０％）。別法として、化合物を分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, ０.１％ＴＦＡ）により精製することもできる。
ｍｐ.：２０６℃；
【０１０７】
1H−NMR (300 MHz, d6−DMSO): 1.28−1.46 (m, 1H, H−アルキル), 1.80−2.13 (m, 3H, H−アルキル), 2.5 (m, CH3 および DNSO), 2.72−2.90 (m, 3H, H−アルキル), 3.07−3.20 (m, 1H, H−アルキル), 3.80 (ブロード q, 1H, H−6), 7.07−7.20 (m, 4H, H−1, H−2, H−3, H−4), 7.47 (d, 1H, H−6'/H−7'), 7.67 (d, 1H, H−7'/H−6'), 7.98 (s, 1H, H−4'), 8.31 (d, 1H, NHCO), 12.40 (s, 1H, NH).
別法として、同じ手段でラセミ体 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミンを用い、得られたラセミ化合物をキラル分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpeak AD, 20μ, 250×50mm, 溶剤：アセトニトリル／イソプロパノール＝９５：５＋０.１％ジエチルアミン, 流速：５０ml／分, レフラッシュ方式）により分離することによって、この化合物を合成した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２０
保持時間：８.９５
条件：ａ
【０１０８】
実施例８： (R) −2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したようにして、ラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２０
保持時間：１３.３３
条件：ａ
実施例９： 4−ブロモ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４４
保持時間：５.４２
条件：ｃ
実施例１０： 6−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０１
保持時間：４.９６
条件：ｃ
【０１０９】
実施例１１： 2−ヒドロキシ−6−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：４.１２
条件：ｃ
実施例１２： 1H−インドール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０５
保持時間：４.６６
条件：ｃ
実施例１３： 1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０７
保持時間：４.２６
条件：ｃ
【０１１０】
実施例１４： 1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４３４
保持時間：５.５９
条件：ｃ
実施例１５： 2,6−ジメトキシ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２７
保持時間：５.５５
条件：ｃ
実施例１６： 2−クロロ−6−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１５
保持時間：４.８７
条件：ｃ
【０１１１】
実施例１７： 4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６３
保持時間：５.６５
条件：ｃ
実施例１８： 2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５５
保持時間：５.１７
条件：ｃ
実施例１９： 5−トリフルオロメチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボ ン酸(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミ ド 実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３９１
保持時間：４.８７
条件：ｃ
【０１１２】
実施例２０： 1H−インドール−6−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H −ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０５
保持時間：４.７７
条件：ｃ
実施例２１： 6−シアノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：４.８６
条件：ｃ
実施例２２： ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テ トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２４
保持時間：５.１２
条件：ｃ
【０１１３】
実施例２３： 2−アミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：５.２１
条件：ａ
実施例２４： 2−アミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：５.９０
条件：ａ
実施例２５： 2−アミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミドの塩酸塩
２２３mg(0.79 mmol)の実施例２４の化合物を２０mlのメタノールに溶解し、０.５mlの２Ｎ ＨＣｌで処理し、部分的に蒸発させた。残った溶液から表題の化合物が結晶化し、濾過により集めた。収量：１８３mg（７３％）。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
【０１１４】
実施例２６： 2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：４.２７
条件：ｂ
実施例２７： 2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：６.９４
条件：ｂ
実施例２８： 2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０１
保持時間：５.２６
条件：ｂ
【０１１５】
実施例２９： 2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０１
保持時間：５.９９
条件：ｂ
実施例３０： 5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：５.４４
条件：ａ
実施例３１： 5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：６.２８
条件：ａ
【０１１６】
実施例３２： 5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：６.１７
条件：ｂ
実施例３３： 5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：７.５３
条件：ｂ
実施例３４： 1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４００
保持時間：３.６４
条件：ａ
【０１１７】
実施例３５： 1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４００
保持時間：３.８１
条件：ａ
実施例３６： (S)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドの塩酸塩
実施例７の化合物から実施例２５の手順により、この化合物を製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２０
実施例３７： N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：４.０６
条件：ａ
【０１１８】
実施例３８： N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：５.９６
条件：ａ
実施例３９： 2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４９
保持時間：３.２９
条件：ａ
実施例４０： 2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４９
保持時間：３.８２
条件：ａ
【０１１９】
実施例４１： 2−ジメチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド；トリフルオロ酢酸との塩
実施例１４８に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：１.７２
条件：ｄ
実施例４２： 2−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０１
保持時間：２.４０
条件：ｄ
実施例４３： 3−ジメチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０９
保持時間：６.１７
条件：ｂ
【０１２０】
実施例４４： 3−ジメチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０９
保持時間：７.７１
条件：ｂ
実施例４５： 3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８３
保持時間：５.０５
条件：ｂ
実施例４６： 3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８３
保持時間：５.６０
条件：ｂ
【０１２１】
実施例４７： (+)−2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７４
保持時間：７.４２
条件：ｂ
実施例４８： (−)−2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７４
保持時間：９.０７
条件：ｂ
実施例４９： (+)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８３
保持時間：３.６３
条件：ｅ
【０１２２】
実施例５０： (−)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８３
保持時間：４.０２
条件：ｅ
実施例５１： 5−メチル−イソキサゾール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２７１
保持時間：２.４１
条件：ｄ
実施例５２： 2,4−ジメチル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９６
保持時間：１.９９
条件：ｄ
【０１２３】
実施例５３： 6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３６
実施例５４： 6−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：８.９６
条件：ｂ
実施例５５： 6−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：１４.５４
条件：ｂ
【０１２４】
実施例５６： 2−アミノ−4,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：８.１３
条件：ｂ
実施例５７： 2−アミノ−4,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：１３.８８
条件：ｂ
実施例５８： 2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８５
保持時間：１.７５
条件：ｆ
【０１２５】
実施例５９： 3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：１.８６
条件：ｆ
実施例６０： 6−エチニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：１.７９
条件：ｆ
実施例６１： 5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４７
保持時間：１.８０
条件：ｆ
【０１２６】
実施例６２： 4−アミノ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６０
保持時間：２.８６
条件：ｆ
実施例６３： 4−アミノ−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６０
保持時間：２.８２
条件：ｆ
実施例６４： 2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５３
保持時間：１.７５
条件：ｆ
【０１２７】
実施例６５： 2−フェニルアミノ−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５９
保持時間：１.８４
条件：ｆ
実施例６６： 4−アミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６０
保持時間：２.７１
条件：ｆ
実施例６７： 3−メチル−2−ピリジン−4−イル−1H−インドール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３９６
保持時間：２.５７
条件：ｆ
【０１２８】
実施例６８： 2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３９９
保持時間：２.６２
条件：ｆ
実施例６９： ピリミジン−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６８
保持時間：２.８０
条件：ｆ
実施例７０： 2,6−ジクロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：２.９６
条件：ｆ
【０１２９】
実施例７１： 2−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：２.８６
条件：ｆ
実施例７２： 3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１１
保持時間：３.０５
条件：ｆ
実施例７３： 2,6−ビス−ジメチルアミノ−ピリミジン−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５４
保持時間：３.０７
条件：ｆ
【０１３０】
実施例７４： 4−アミノ−2−エチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４３
保持時間：２.８９
条件：ｆ
実施例７５： 6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３７
保持時間：３.０３
条件：ｆ
実施例７６： 6−メチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：２.８０
条件：ｆ
【０１３１】
実施例７７： 6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６５
保持時間：２.５９
条件：ｆ
実施例７８： 5−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：２.５６
条件：ｆ
実施例７９： 5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６５
保持時間：２.５１
条件：ｆ
【０１３２】
実施例８０： 5−モルホリン−4−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５２
保持時間：２.５７
条件：ｆ
実施例８１： 6−ジメチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：２.４４
条件：ｆ
実施例８２： 6−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：２.６４
条件：ｆ
【０１３３】
実施例８３： 5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルカルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４５３
保持時間：２.８１
条件：ｆ
実施例８４： 4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：２.６７
条件：ｆ
実施例８５： イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：２.９１
条件：ｆ
【０１３４】
実施例８６： 2−メチル−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３９６
保持時間：２.７５
条件：ｆ
実施例８７： 1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４１６
保持時間：３.０６
条件：ｆ
実施例８８： N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：２.８３
条件：ｆ
【０１３５】
実施例８９： 3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８４
保持時間：２.６４
条件：ｆ
実施例９０： シンノリン−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１８
保持時間：２.７６
条件：ｆ
実施例９１： 5−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：２.６５
条件：ｆ
【０１３６】
実施例９２： 2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９８
保持時間：２.９０
条件：ｆ
実施例９３： 4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８８
保持時間：２.８５
条件：ｆ
実施例９４： 3−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２７１
保持時間：２.２８
条件：ｆ
【０１３７】
実施例９５： 1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７８
保持時間：２.６０
条件：ｆ
実施例９６： 2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５９
保持時間：２.８７
条件：ｆ
実施例９７： 3−メタンスルホニルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５９
保持時間：４.６８
条件：ｆ
【０１３８】
実施例９８： 4−クロロ−3−メタンスルホニルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３９３
保持時間：４.９０
条件：ｆ
実施例９９： 3−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７３
保持時間：４.６１
条件：ｆ
実施例１００： 4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：２.０７
条件：ｆ
【０１３９】
実施例１０１： 6−モルホリン−4−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５２
保持時間：４.４０
条件：ｆ
実施例１０２： 6−メトキシ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：４.９
条件：ｆ
実施例１０３： 2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４３８
保持時間：５.５６
条件：ｆ
【０１４０】
実施例１０４： 2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８７
保持時間：４.６３
条件：ｆ
実施例１０５： 2−(4−シアノ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４０７
保持時間：５.０２
条件：ｆ
実施例１０６： 3−ピペリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４９
保持時間：４.７３
条件：ｆ
【０１４１】
実施例１０７： 3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６４
保持時間：３.４９
条件：ｆ
実施例１０８： 3−モルホリン−4−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５１
保持時間：５.１１
条件：ｆ
実施例１０９： 4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８７
【０１４２】
実施例１１０： 4,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：１０.３２
条件：ｂ
実施例１１１： 4,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：１７.０１
条件：ｂ
実施例１１２： 2,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：６.３７
条件：ｂ
【０１４３】
実施例１１３： 2,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：１０.４１
条件：ｂ
実施例１１４： (S)−3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：２.５２
条件：ｄ
実施例１１５： (S)−3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１１
保持時間：２.６０
条件：ｄ
【０１４４】
実施例１１６： (S)−6−メチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：２.２８
条件：ｄ
実施例１１７： (S)−6−ジメチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：１.７５
条件：ｄ
実施例１１８： (S)−6−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)− ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：１.８２
条件：ｄ
【０１４５】
実施例１１９： (S)−3−メチルスルホニルアミノ−4−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７３
保持時間：２.２６
条件：ｄ
実施例１２０： (S)−2−シクロプロピル−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２７
保持時間：２.５２
条件：ｄ
実施例１２１： (S)−2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５９
保持時間：２.８３
条件：ｄ
【０１４６】
実施例１２２： (S)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８４
保持時間：２.２８
条件：ｄ
実施例１２３： 6−メチル−2−メチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーＩ）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：９.３５
条件：ｇ
実施例１２４： 6−メチル−2−メチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド（エナンチオマーII）
実施例７に記載したようにしてラセミアミンから出発し、得られたラセミ化合物を分離して製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１０
保持時間：９.８８
条件：ｇ
【０１４７】
実施例１２５： (S)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６４
実施例１２６： (S)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.８１
条件：ｄ
実施例１２７： 1−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５０
【０１４８】
実施例１２８： (S)−2−アミノ−6−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１６
保持時間：２.５２
条件：ｄ
実施例１２９： (S)−2−ジメチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３０
保持時間：１.９１
条件：ｄ
実施例１３０： (S)−6−メトキシ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：２.３４
条件：ｄ
【０１４９】
実施例１３１： (S)−3−ジメチルアミノ−4−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２３
保持時間：１.８５
条件：ｄ
実施例１３２： (S)−3−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：２.７１
条件：ｄ
実施例１３３： (S)−6−メトキシメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１１
保持時間：２.００
条件：ｄ
【０１５０】
実施例１３４： 5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２１
保持時間：１.８３
条件：ｆ
実施例１３５： 4−メチル−3−メチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０９
保持時間：２.１５
条件：ｆ
実施例１３６： 2−クロロ−5−メタンスルホニルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３９３
保持時間：２.７８
条件：ｆ
【０１５１】
実施例１３７： 2−アミノ−6−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１６
保持時間：２.９１
条件：ｆ
実施例１３８： 4−クロロ−3−スルファモイル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７９
保持時間：２.７５
条件：ｆ
実施例１３９： 3−メタンスルホニル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４４
保持時間：２.７４
条件：ｆ
【０１５２】
実施例１４０： 5−メタンスルホニル−2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５８
保持時間：２.７７
条件：ｆ
実施例１４１： 3,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：５.１９
条件：ｃ
【０１５３】
実施例１４２： 4−ベンジルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドから出発し、１３０℃で溶剤としてベンジルアミンを用いて表題の化合物を得た。４時間後に溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチルおよびＨ2Ｏと共に撹拌した。結晶質固体を濾過して、置換生成物を５２％の収率で得た。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７２
保持時間：２.００
条件：ｄ
【０１５４】
実施例１４３Ａ： 3−ベンジルアミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
６mlのベンジルアミン中の実施例１４１の化合物(383 mg, 1.14 mmol)の溶液を１３０℃で４時間撹拌した。室温に冷却したのち、溶剤を真空除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｈ2Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を結晶質個体として、それぞれ５６％の収率（実施例１４３Ａ）および３５％の収率（実施例１４３Ｂ）で得た。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４０６
保持時間：６.２０
条件：ｃ
【０１５５】
実施例１４３Ｂ： 6−ベンジルアミノ−3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例１４３Ａに記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４０６
保持時間：５.４６
条件：ｃ
【０１５６】
実施例１４４： 3−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
２５５mg(0.63 mmol)の実施例１４３Ａの化合物を１５mlのメタノールおよび１mlのジクロロメタンに溶解した。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加えたのち、反応混合物をＨ２雰囲気中で室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：２.５８
条件：ｄ
【０１５７】
実施例１４５： 3−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
３mlのピリジン中の実施例１４４の化合物(113 mg, 0.40 mmol)の溶液に触媒量のＤＭＡＰおよび０.５mlのジクロロメタン中の５０.４mg(0.44 mmol)のメタンスルホニルクロリドの溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間および室温で５時間撹拌した。反応物を室温で一夜保持したのち、さらに１.２当量のメタンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を５０℃で１０時間撹拌した。溶剤を真空除去したのち、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、Ｈ2Ｏで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１３８mgの表題の化合物を結晶質個体として得た。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６０
保持時間：２.６８
条件：ｄ
【０１５８】
実施例１４６： 4−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド
実施例１４２の化合物を、実施例１４４の化合物について記載した手順により、溶剤としてメタノール／ギ酸（２３：１）を用いて脱ベンジルして、表題の化合物を無色固体として誘導した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：１.６９
条件：ｄ
【０１５９】
実施例１４７： (R)−(+)−4−ブロモ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド
(R)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミンから出発して、実施例７に記載したように製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４４
保持時間：５.４２
条件：ｃ
【０１６０】
実施例１４８： 2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
２００mg(0.67mmol)の 2−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド（実施例４２）および２mlの N−メチルピペラジンをオートクレーブ中で１８０℃で８時間加熱した。得られた混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, ０.１％ＴＦＡ）を用いて精製した。収量：１７０mg（７０％）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６５
保持時間：３.７５
条件：ｃ
【０１６１】
実施例１４９： (+)−2−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド
実施例１４８に記載した手順により、次いでエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離することによって製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：６.６０
条件：ｂ
【０１６２】
実施例１５０： (−)−2−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド
実施例１４８に記載した手順により、次いでエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離することによって製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：８.１５
条件：ｂ
【０１６３】
実施例１５１： (−)−2−モルホリン−4−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド
実施例１４８に記載した手順により、次いでエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離することによって製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５２
保持時間：５.２５
条件：ｂ
【０１６４】
実施例１５２： (+)−2−モルホリン−4−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−イソニコチンアミド
実施例１４８に記載した手順により、次いでエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離することによって製造した。
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３５２
保持時間：６.２２
条件：ｂ
【０１６５】
実施例３〜１５２のためのクロマトグラフィー条件（ＨＰＬＣ）
条件ａ Chiralpak AD, 250×4.6 mm, 10μ (Daicel), アセトニトリル：
イソプロパノール：n−ヘプタン＝５０：３：４、１ml／分
条件ｂ Chiralpak AD, 250×4.6 mm, 10μ (Daicel), アセトニトリル、
１ml／分
条件ｃ Merck Porospher 55×２ mm, ５μ, 勾配：９５％Ｈ2Ｏ（０.０５
％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリル、４分間；９５％アセトニト
リル、１.５分間；０.５ml／分
条件ｄ YMC J'Sphere ODS H80, 33×2.1 mm, ３μ, 勾配：９０％Ｈ2Ｏ
（０.０５％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリル、２.５分間；
９５％アセトニトリル、０.８分間；１ml／分
条件ｅ Chiralpak AD, 250×4.6 mm, 10μ (Daicel), アセトニトリル：メ
タノール＝９５：５、１ml／分
条件ｆ LiChroCart 55−2, PuroSpher STAR; RP18 e (MERCK),
溶剤Ａ：アセトニトリル／水（９０：１０）＋０.５％ギ酸；
溶剤Ｂ：アセトニトリル／水（１０：９０）＋０.５％ギ酸；
勾配：９５％Ｂ、０.５分間；９５％Ｂから５％Ｂ、１.７５分間；
５％Ｂ、２.５分間；１ml／分
条件ｇ Chiralpak AD, 250×4.6 mm, 10μ (Daicel),
n−ヘプタン：エタノール：メタノール＝５０：１：１、１ml／分
保持時間は分で示す（各条件に関して）
【０１６６】
ｅＮＯＳ転写の活性化の測定
ｅＮＯＳ転写の活性化を、Li ら,“Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998, 53:630-637 に詳細に記載されたようにして測定した。
【０１６７】
簡単に述べると、ｅＮＯＳ遺伝子の開始コドンの３.５ＫＢ長フラグメント５’をクローン化し、配列決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミドにクロ−ン化し、リポーター遺伝子活性によりｅＮＯＳプロモーターの活性化をモニターした。安定にトランスフェクトされ、そしてこのプロモーター−リポーター構築物を発現するヒト内皮細胞系を、化合物の試験に用いた。細胞を化合物と共に１８時間インキュベートした。
【０１６８】
全ての化合物を予め無菌ＤＭＳＯに溶解した。完全培地中０.５％ＤＭＳＯの最終濃度を許容した。これらの細胞中でのリポーター遺伝子発現の誘導を、標準的ルシフェラーゼアッセイ系（Promega, Cat. No E150）を用い、製造業者の指示に従って測定した。化合物と共にインキュベートした細胞中でのルシフェニルラーゼ誘導を、溶剤単独と共にインキュベートした誘導と比較した。両活性の比（転写誘導比、ＴＩＲ）を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、ＴＩＲ値を低濃度で、化合物の効果を示さない比１で開始し、そしてｅＮＯＳ転写の増加を示す最大ＴＩＲ値、ＴＩＲ(max)まで拡大した。転写誘導比ＥＣ50値を、化合物濃度の関数として、グラフで決定した。
【０１６９】
ｅＮＯＳ転写に対する化合物の効果を、ｅＮＯＳタンパク質検出に基づく第二アッセイで確認した。初期ヒト臍静脈索上皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を単離し、そして標準的手順に従って培養した。コンフルエントの細胞を化合物と共に１８時間インキュベートし、そしてｅＮＯＳタンパク質発現に対する効果を定量的ウェスタンブロット手順により決定した。化合物をインキュベートしたのち、ＨＵＶＥＣを、１０ｍＭ Tris−ＨＣｌ、ｐＨ８.０、１％ＳＤＳおよびプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷した溶解緩衝液中で溶解した。この溶解物を標準的変性アクリルアミドゲル電気泳動に付し、そしてニトロセルロース膜上にブロットした。特異的一次モノクローナル抗体（Transduction Laboratories, UK）およびアルカリホスファターゼで標識した二次抗体（Jackson Labs）を用いて、特異的ｅＮＯＳタンパク質バンドを可視化し、そして化学発光検出法に基づいて定量した。
結果を下記の表に示す。
【０１７０】
【表１】
Figure 0004319836
【０１７１】
【表２】
Figure 0004319836
【０１７２】
【表３】
Figure 0004319836
【０１７３】
【表４】
Figure 0004319836
【０１７４】
【表５】
Figure 0004319836
【０１７５】
本発明に係る化合物の効果は、下記の動物モデルにおいて調査することもできる。（動物実験を、ドイツ動物保護法および実験動物の使用に関するガイドラインに従って、アメリカ国立衛生研究所の実験動物のケアおよび使用に関するガイドに記載されたように行う。）
【０１７６】
動物および処置（実験Ａ〜Ｃ）
ApoＥおよびｅＮＯＳ欠損マウス（C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を用いる。全ての動物は１０〜１２週令であり、体重は２２〜２８ｇである。手術の３日前にマウスを４グループに分け（apoＥコントロール、ｎ＝１０〜１２；試験化合物によるｅＮＯＳ、ｎ＝１０〜１２；試験化合物による apoＥ、ｎ＝１０〜１２）、標準的げっ歯動物用飼料（４％脂肪および０.００１％コレステロールを含む；以下、プラシーボグループと呼ぶ）、または標準的げっ歯動物用飼料＋試験化合物（１０または３０mg／kg／ｄ p.o.）を与える。
【０１７７】
Ａ Apo Ｅノックアウトマウスにおける抗高血圧効果
意識のあるマウスの血圧を、コンピューターによる尾−カフス装置（Visitech Systems, Ape Nc.）を用いて決定する。ApoＥ欠損マウスおよびｅＮＯＳ欠損マウスを試験化合物で処置したのち、血圧をプラシーボ処置で得られた結果と比較する。
【０１７８】
Ｂ 新内膜形成およびじゅく腫形成の阻害（大腿動脈カフス）
ApoＥ欠損マウスをそれぞれの化合物（１０mg／kg／ｄを飼料に圧縮）で３日間処置したのち、動物をペントバルビタール（６０mg／kg）の腹腔内注射、次いでジラジン（２mg／kg）の筋肉内注射で麻酔し、そしてカフスを大腿動脈の周りに Moroi ら（J. Clin Invest. 101:1225−32, 1998）に記載されたように取り付ける。簡単に述べると、左大腿動脈を切開する。ＰＥ−５０チューブ材料（内径０.５６mm, 外径０.９６５mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca）で作成した非閉鎖性の２.０mmポリエチレン製カフスを動脈の周りに取り付け、二つの７−０縫合材で適所に結ぶ。右大腿動脈を周囲組織から単離するが、カフスを取り付けない。それぞれの化合物による処置を術後１４日間続ける。次いで動物を犠牲にする。血管ｅＮＯＳ発現を定量的ウェスタンブロット法により決定するために、大動脈を用いる。両方の大腿動脈を取り、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに包埋する。左大腿動脈のカフス取り付け部分から、そして右動脈に相当する区分から２０個の横断切片（１０μm）を切断する。切片を標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に付す。イメージ分析コンピュータープログラム（LeicaQ Win, Leica Imaging System, Cambridge, GB）を用いて形態測定分析を行う。各横断切片について、内腔、新内膜および中膜の面積を決定する。この目的で、新内膜を、内腔と内測弾性板との間の面積と定義し、そして中膜を、内測弾性板と外側弾性板との間の面積と定義する。新内膜面積と中膜面積との比を新内膜／中膜比として表す。化合物グループで得られた結果をプラシーボグループで得られた結果と比較する。
【０１７９】
Ｃ 長期処置におけるアテローム性動脈硬化症プラーク形成の予防
ApoＥ欠損マウスを、飼料に圧縮したそれぞれの化合物で１６週間処置し、そして最後に犠牲にする。大動脈を各マウスから除去し、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに包埋する。プラーク形成を、大動脈中の脂質病変形成（大動脈弓から横隔膜）により測定し、そしてオイルレッドＯ染色により分析する。血管ｅＮＯＳ発現に対するそれぞれの化合物の効果を定量するために、大腿動脈をこの実験に用いる。化合物グループで得られた結果をプラシーボグループで得られた結果と比較する。
【０１８０】
Ｄ 病的 Apo Ｅ欠損マウスにおける冠機能の改善
老雄野生型 C57BL/6J マウス（Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld）、および６週令で体重２８〜３６ｇの apoＥ欠損マウス（C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を実験に用いる。マウスを３グループに分け（C57BL/6、ｎ＝８； apoＥコントロール、ｎ＝８；試験化合物処理 ApoＥ、ｎ＝８）、そして標準的げっ歯動物用飼料（４％脂肪および０.００１％コレステロールを含む）、または標準的げっ歯動物用飼料＋試験化合物（３０mg／kg／ｄ p.o.）を与える。
【０１８１】
マウスをペントバルビトンナトリウム（１００mg／kg i.p.）で麻酔し、そして心臓を迅速に切除し、そして氷冷した潅流緩衝液に入れる。大動脈にカニューレを挿入し、そして潅流装置（HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany）に接続し、これを直ちに６０mmHgの一定潅流圧力で始動させる。心臓を、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で平衡化した変更クレブス重炭酸塩緩衝液により逆行様式で潅流し、そして３７.５℃に保持する。
【０１８２】
傾斜つき小管（ＰＥ５０）を肺静脈から左心室に通し、そして心室壁から引き抜き、溝つき端部で頂点に固定し、そして尖端−マイクロマノメーター（Millar 1.4 French）に接続する。左心房に同じ肺静脈を通してカニューレ挿入し、そして一定の１０mmHgの前負荷圧および６０mmHgの後負荷圧を用いて心臓の仕事方式を切り替える。超音波血流量プローブ（HES/Transonic System Inc.）を用いて大動脈流出量および心房流入量を連続的に測定する。冠流量を大動脈流出量と心房流入量との差として計算する。全ての血行動態データを１０００Hzのサンプリング速度でディジタル化し、そして専門のソフトウェア（HEM, Notocord）を用いてＰＣで記録する。
【０１８３】
心臓を３０分間安定化させる。全ての機能的血行動態データを定常状態中、容量負荷中および圧力負荷中に測定する。
左心室機能曲線を前負荷圧を変化させて作成する。前負荷曲線を得るために、後負荷を６０mmHgに設定し、そして前負荷を５〜２５mmHgの範囲にわたって５mmHgの段階で調節する。心臓を圧力負荷と容量負荷との間に基線値条件で安定化させる。

Claims (15)

  1. 一般式(Ｉ)
    Figure 0004319836
    ［式中、
    Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；ＣＮ；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
    Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（そのフェニル部分はＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
    ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
    Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
    Ｄは独立してＢと同じ意味を有し；
    Ｒ5は基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってよく、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＮＯ2；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＣＮＨ(ＮＨ2)；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；Ｒ26ＳＯ2ＮＨ−；Ｒ27ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和および少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール含有、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ6はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；アリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)およびヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)（これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
    Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってよく、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
    Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
    Ｒ9はＣ1−Ｃ10−アルキル（これは非置換であってよく、またはＦ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
    Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
    Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
    Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；非置換および置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
    Ｒ14は独立してＲ13と同じ意味を有し；
    Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；および置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
    Ｒ16はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＣＦ3；および置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
    Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
    Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
    Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
    Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
    Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
    Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
    Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
    Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
    Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
    Ｒ26は独立してＲ16と同じ意味を有し；
    Ｒ27は独立してＲ16と同じ意味を有し；
    ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
    基ＨｅｔａｒはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
    アリールはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
    基Ａｒはフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
    ｍは０、１または２である］で表されるアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  2. 一般式(Ｉ)において、
    Ｒ1がＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；ＣＮ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；および非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；
    Ｒ2およびＲ3が互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ4が独立してＲ1と同じ意味を有し；
    ＡがＣＨ2およびＣＨＯＨからなる群から選択され；
    Ｂ、ＣおよびＤが互いに独立してＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；
    Ｒ5が基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってよく、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、Ｃ2−Ｃ8−アルキニル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フェノキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；Ｓ(Ｏ)m−フェニル；Ｓ(Ｏ)m−ヘテロアリール；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；フェニル−ＳＯ2ＮＨ−；フェニル−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ヘテロアリール −ＳＯ2ＮＨ−；ヘテロアリール−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和および少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロアリールがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
    基ＨｅｔａｒがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
    基Ａｒがフェニル、ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イルであり；
    ｍが０または２である、
    請求項１に記載のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  3. 一般式(Ｉ)において、
    Ｒ1がＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨであり；
    Ｒ4が独立してＲ1と同じ意味を有し；
    Ａ、ＢおよびＣがそれぞれＣＨ2であり；
    ＤがＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；
    Ｒ5がフェニルまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってよく、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプトおよびＮＨ2からなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；
    −ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和および少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして該ヘテロ環は場合により該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロアリールがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
    基ＨｅｔａｒがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
    ｍが０または２である、
    請求項１または２に記載のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  4. 一般式(Ｉ)において、
    Ｒ1がＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨであり；
    Ｒ4が独立してＲ1と同じ意味を有し；
    Ａ、ＢおよびＣがそれぞれＣＨ2であり；
    ＤがＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；
    Ｒ5がフェニルまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってよいか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシメチル；2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピル−；ＣＦ3；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；ベンジル；ヘテロアリール−メチル；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプト；フェニルメルカプト；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)スルホニル；フェニルスルホニル；ＮＨ2；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮ；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロアリールがフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択され；
    基Ｈｅｔａｒがフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される、
    請求項１〜３のいずれかに記載のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. 一般式(Ｉ)において、
    Ｒ1がＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨであり；
    Ｒ4が独立してＲ1と同じ意味を有し；
    Ａ、ＢおよびＣがそれぞれＣＨ2であり；
    ＤがＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；
    Ｒ5が 4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、4−フェノキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−6−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−(4−シアノ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル、2,4−ジメチル−ピリミジン−5−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロリル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,6−ジクロロ−ピリド−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリド−3−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−6−クロロ−ピリド−3−イル、2−アミノ−ピリド−3−イル、2−クロロ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−クロロ−ピリド−4−イル、2−シクロプロピル−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−ピリド−4−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−ヒドロキシ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル、2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−ピラジン−2−イル、3−ジメチルアミノ−4−メチル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−フェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、3−メチル−イソキサゾール−4−イル、3−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ピペリジン−1−イル−フェニル、3−ピロリジン−1−イル−フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、4−アミノ−2−エチルスルファニル−ピリミジン−5−イル、4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−イル、4−クロロ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル、4−メチル−3−メチルアミノ−フェニル、4−メチル−チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メタンスルホニル−2−メチル−フェニル、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−メチル−ピリド−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−クロロ−ピリド−3−イル、6−シアノ−ピリド−3−イル、6−ジメチルアミノ−ピリド−3−イル、6−エチニル−ピリド−3−イル、6−メトキシメチル−ピリド−3−イル、6−メトキシ−ピリド−3−イル、6−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリド−3−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリド−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イルおよびピリミジン−4−イルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  6. 一般式（Ｉ）において、Ｒ5が4−フルオロフェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、6−メトキシメチル−ピリド−3−イル、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、および2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルからなる群から選択される請求項１〜５のいずれかに記載のアシル化6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  7. 一般式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり、そして基Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれがＣＨ2である請求項１〜６のいずれかに記載のアシル化6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  8. 4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−ベンゾアミド、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸（6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル）−アミド、および2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸（6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル）−アミドからなる群から選択される請求項１〜７のいずれかに記載のアシル化6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  9. (S)−6−メトキシメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、および(S)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸（6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル）−アミドからなる群から選択される請求項１〜７のいずれかに記載のアシル化6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  10. 2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、1H−インドール−6−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−アミノ−6−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド、6−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、6−メチル−2−メチルアミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−カルボン酸(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド、3−ピロリジン−1−イル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ベンズアミド、2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミド、2−アミノ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、2,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−ニコチンアミド、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドおよび 3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸 (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−アミドからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載のアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  11. 医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれかで定義した一般式(Ｉ)
    Figure 0004319836
    で表されるアシル化 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩。
  12. 心臓血管疾患、安定型もしくは不安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンズメタルアンギナ、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈の閉塞性疾患、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎、勃起不全、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎臓病、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶力の衰えもしくは学習能力の衰えを治療するか、または閉経後の女性もしくは避妊薬摂取後の心臓血管損傷の危険性を低下させる医薬から選択される内皮型ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれかで定義した化合物、その任意の立体異性体形態の化合物、もしくは任意比率のその混合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
  13. 請求項１〜１０のいずれかで定義した少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物および／またはその製薬上許容される塩の有効用量、および製薬上許容される担体を含む医薬製剤。
  14. ピル、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性の溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液、坐剤、注射液もしくは注入液、軟膏、チンキ、スプレー、経皮的治療系、鼻内スプレー、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態にある、請求項１３に記載の医薬製剤。
  15. それぞれの6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルアミンを、適切な酸または酸クロリドと、適切な塩基および／または適切なカップリング剤の存在下にカップリング反応させ、次いでこうして得られた化合物を場合により官能化することを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の合成方法。
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