KR100975781B1 - 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5ｈ-벤조사이클로헵테닐 아민 및 이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5ｈ-벤조사이클로헵테닐 아민 및 이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010028308657-pct00014
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R4는 명세서에 정의된 바와 같고,
A는 CH2, CHOH 또는 CH(C1-C3-알킬)이고,
B, C 및 D는 독립적으로 CH2 또는 CH-(C1-C3-알킬)이고,
R5는 명세서에 기재된 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹이다.
당해 화합물은 심장혈관 질환, 안정성 및 불안정성 협심증, 관상동맥성 심장 질환, 프린즈메탈 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심부전증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈전증, 말초동맥 폐쇄증, 내피 기능장애, 죽상동맥경화증, 재협착증, PTCA 후 내피 손상, 고혈압, 본태성 고혈압, 폐고혈압 및 이차고혈압, 신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염, 발기부전, 심실 부정맥, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 신장병증, 망막병증, 혈관형성, 천식 기관지염, 만성 신부전증, 간 경화증, 골다공증, 제한 기억 능력 또는 제한 학습 능력 치료용, 또는 폐경후 또는 피임약 복용후 여성의 심혈관 위험 저하용 약제의 제조에 유용하다.
내피 NO 신타제, 아민, 입체이성체, 아실화, 약제

Description

아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5Ｈ-벤조사이클로헵테닐 아민 및 이를 포함하는 약제학적 제제 {Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl amines and a pharmaceutical preparation comprising the same}
본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민(여기서, R1 내지 R5 및 A 내지 D는 아래에 정의한 바와 같다), 모든 비의 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112003029887191-pct00001
내피 NO 신타제(eNOS, NOS-III)는 아르기닌의 산화에 의해 일산화질소(NO)를 생성하는 세 개의 동종효소 그룹에 속한다. 내피 방출된 NO는 다수의 주요 심장혈관 기전에서 매우 중요하다. 이는 혈관확장 효과가 있고 혈소판의 응집, 백혈구의 내피 부착 및 내막 평활근 세포의 증식을 억제한다.
내피 NO 신타제는 전사 및 후전사 수준에서 생리학적 및 병태생리학적 조절의 지배를 받는다. 효소는 이미 특정한 아미노산의 포스포릴화를 통해 칼슘 의존적 및 칼슘 비의존적으로 활성화될 수 있지만, 특정한 단백질과의 직접 반응에 의해서도 활성화될 수 있다. 이의 자극기, 통상적으로 일과성인 NO 방출은 세포외 아르기닌, 17β-에스트로겐 및 혈류에 의해 내피의 관 표면에 가한 기계 자극(전단 응력)이다. 후자는 추가로 전사 수준의 eNOS의 조절을 유도한다. 따라서, 예를 들면, 세사(Sessa) 등[참조: Circ. Research 74 (1994) 349-353]은 훈련 및 이와 결합한 전단 응력 증가에 의해 ecNOS를 현저히 증가시킬 수 있었다.
후전사 수준에서의 조절이 생체내에서 관련되는지의 여부는 종종 명백하게 입증되지 않는다. 따라서, 예를 들면, 높은 아르기닌 용량을 투여한 후에는 관상동맥성 심장 질환 환자의 내피 의존적 혈관이완이 일시적으로 개선될 뿐이다.
다른 한편으로, eNOS 단백질의 상향조절(upregulation)의 중요성이 과학적으로 인정된다. 따라서, HMG-CoA 리덕타제 억제제 심바스탄틴의 보호 특성은 지질 저하 외에도, 부분적으로 생체내 eNOS 발현 증가로 인한 것일 수 있다[참조: Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885]. 일본 인구에서 eNOS 유전자("eNOS 촉진제")의 5'-플랭킹 구역에서의 단일점 돌연변이 및 이와 관련된 eNOS 유전자 전사율 감소가 심장동맥 연축의 위험 증가와 관련된다는 것이 추가로 공지되어 있다[참조: Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870].
따라서, eNOS 조절의 전사 및 후전사 기전은 대다수의 질환, 특히 심장혈관 질환에서 심각하게 방해를 받는다는 것이 현재의 가정이다. 매우 다양한 심장혈관 질환의 매우 초기 단계에서도 혈관 안쪽의 내층에서의 이러한 유형의 기능장애가 생물활성 NO의 결핍을 유도할 수 있어, 이는 측정 가능한 병태생리학적 및 형태학적 변화의 형태의 장애 진행으로서 나타난다. 따라서, 초기 죽종형성의 결정적 단계는 예를 들면, 저밀도 지단백의 산화, 혈관 내막의 단핵세포 부착 및 동원 및 내막 세포의 증식 등의 내피 NO 방출 감소에 의해 가속화된다. 죽종형성의 결과는 혈관의 내부의 플라크의 형성으로, 이는 차례로 전단 응력의 감소를 통하여 내피 NO 방출의 추가 감소 및 병리학에서의 추가의 황폐를 유도할 수 있다. 내피 NO는 또한 혈관확장제이며, 이의 감소는 종종 고혈압을 유도하고, 이는 독립 위험 인자로서 추가의 장기 손상을 유발할 수 있다.
따라서, 이들 질환의 치료에 대한 치료학적 접근 목적은 내피 NO 발현을 증가시킴으로써 이러한 연쇄적 이벤트를 중단시키는 것이어야 한다. 시험관내에서 이전에 손상된 혈관의 NO 신타제 과발현을 유도하는 유전자 전이 실험은 사실상 기재된 방법을 방해할 수 있고 따라서 이러한 접근의 정확도의 증거가 된다[참조: Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329].
세포 배양에서 eNOS 전사 및 발현에 대한 직접 효과를 유도할 수 있는 일부 저분자량 화합물이 문헌에 기재되어 있다. 그러나, 이미 언급된 스타틴은 이제까지 부작용으로서 이러한 생체내 eNOS의 증가를 나타내는 것이 가능한 유일한 물질이다. 그러나, 이러한 물질 종류의 부작용의 공지된 범위 면에서, 이러한 부작용이 독성학적으로 문제시되지 않는 용량으로 얼마나 존재하는지는 분명치 않다.
리아오(Liao) 등은 제WO 99/47153호 및 제WO 00/03746호에서 rhoGTPase 억제제 및 내피 세포에서의 eNOS를 증가시키고 예를 들면, 졸중 또는 폐동맥 고혈압 등의 다양한 질환의 치료를 위하여 액틴 세포뼈대의 구성에 영향을 미치는 제제를 사용할 것을 주장하였지만, 이를 달성하는 특정한 방법은 제시하지 않았다.
따라서, 내피 세포의 eNOS 발현을 상향조절하는 화합물이 강력하게 요구된다. 본 발명의 목적은 이러한 능력을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
당해 목적은 모든 입체이성체 형태의 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민, 모든 비의 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 달성된다.
화학식 I
Figure 112003029887191-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C 10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐{이의 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3- 알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); R9 CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬(이의 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF3 ; CN; NO2; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐-CONH- 및 페닐-SO2-O-(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); (C1-C6-알킬)SO2-O-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 (C1-C6-알킬)CO(이의 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 및 페닐-CO(이의 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A는 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C는 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
D는 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
R5는 치환되지 않거나, 할로겐; 슈도할로겐; NH2; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)아미노, 디(C1-C10-알킬)아미노(이의 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, NH2, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 아릴- 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C4-알킬; CF3; NO2; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 포화되거나 적어도 일불포화된 지방족 일핵 5 내지 7원 헤테로사이클(당해 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar(여기서, 헤테로사이클은 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있고, 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 임의로 존재하는 모든 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 아릴 함유, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)이고,
R6은 H; F, C1-C8-알콕시 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 할로겐, C1-C 4-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4-알킬) 및 헤테로아릴-(C1-C4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 H; F, C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴(여기서, 위에서 언급한 방향족 그룹 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 H 또는 C1-C10-알킬이고,
R9는 치환되지 않거나 F, (C1-C4)-알콕시, 디(C1-C3-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬; 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C 3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R11은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R12는 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R13은 H; C1-C6-알킬; 치환되지 않거나 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬)-CO, 페닐-CO 및 헤테로아릴-CO(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3 -알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체 중의 하나 이상이 존재할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 독립적으로 R13에서 정의한 바와 같고,
R15는 H; C1-C10-알킬; (C1-C3-알콕시)-C1 -C3-알킬; 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1 -C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체 중의 하나 이상이 존재할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16은 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; CF3; 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체 중의 하나 이상이 존재할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R17은 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R18은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R19는 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R20은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R21은 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R22는 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R23은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R24는 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R25는 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R26은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R27은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
그룹 Hetar는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에서, 예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등의 그룹 또는 치환체가 수 회 존재할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 기재된 의미를 갖고, 따라서, 각각의 경우, 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 일례로는 알킬 치환체가 동일하거나 상이할 수 있는 디(C1-C10-알킬)아미노 그룹이 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄, 비환식 또는 환식일 수 있다. 이는 또한 기타의 그룹의 일부로, 예를 들면, 알콕시 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 아미노 그룹의 일부로서 존재하는 경우 또는 치환되는 경우에도 적용된다.
알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이들 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸이다. 본원에서 용어 알킬은 또한 명백하게는 탄소수 3 이상의 사이클로알킬 잔기 및 사이클로알킬-알킬 잔기(사이클로알킬에 의해 치환된 알킬)를 포함한다. 이러한 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 모든 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 잔기, 특히 메틸에 의해 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 잔기의 예는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 용어 알킬은 치환되지 않은 알킬 잔기 및 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기, 예를 들면 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 잔기를 포함한다. 치환된 알킬 잔기, 예를 들면, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 예를 들면, -(C1-C3)-OH 또는 알콕시알킬, 예를 들면, -(C1-C 3)-알킬-O-(C1-C4)-알킬에서, 치환체는 어떠한 목적하는 위치에서도 존재할 수 있다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예는 비닐 잔기, 1-프로페닐 잔기, 2-프로페닐 잔기(알릴 잔기), 2-부테닐 잔기, 2-메틸-2-프로페닐 잔기, 3-메틸-2-부테닐 잔기, 에티닐 잔기, 2-프로피닐 잔기(프로파르길 잔기), 2-부티닐 잔기 또는 3-부티닐 잔기이다. 본원에서 용어 알케닐은 또한 특히 사이클로알케닐 잔기 및 탄소수 3 이상의 사이클로알케닐-알킬-잔기(사이클로알케닐로 치환된 알킬)를 포함한다. 사이클로알케닐 잔기의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이다. 모든 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 잔기, 특히 메틸로 치환될 수 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 용어 알케닐 및 알키닐은 또한 치환되지 않은 알케닐 및 알키닐 잔기 뿐만 아니라 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기, 예를 들면, 아릴 그룹으로 치환된 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다. 치환된 알케닐 및 알키닐 잔기, 예를 들면, 아릴알케닐, -(C2-C3)-알케닐-OH와 같은 하이드록시알케닐 또는 (C1-C3-알킬)-O-(C2-C4-알케닐)-과 같은 알콕시알케닐에서, 치환체는 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있다.
C3-C5-알칸디닐의 예로는 -CH2CH2CH2-, -CH2 -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2- 그룹이다.
달리 언급되지 않는 한, 위에서 언급한 페닐 잔기, 나프틸 및 인다닐 잔기 및 헤테로사이클릭 잔기(헤테로아릴 잔기 포함)는 치환되지 않거나 위의 정의에서 기술된 치환체의 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 임의의 목적하는 위치에 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물에서 니트로 그룹이 치환체로서 존재하는 경우, 전체에서 2개 이하의 니트로 그룹만이 분자내에 존재하는 것이 바람직하다. 일치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치일 수 있고, 이치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치일 수 있다. 삼치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치일 수 있다. 사치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치일 수 있다. 톨릴(=메틸페닐)은 2-톨릴, 3-톨릴 또는 4-톨릴일 수 있다. 나프틸은 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있다. 일치환된 1-나프틸 잔기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치일 수 있고, 일치환된 2-나프틸 잔기에서는 1-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치일 수 있다. 보다 많이 치환된 나프틸 잔기, 예를 들면, 2 또는 3개의 치환체를 함유하는 1-나프틸 잔기 또는 2-나프틸 잔기에서, 치환체들은 또한 모든 가능한 위치에서 치환될 수 있다. 인다닐 잔기는 치환되지 않거나 지시된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 인단-1-일 잔기 및 인단-2-일 잔기를 포함한다. 인다닐 잔기가 치환된 경우, 치환체 또는 치환체들은 어떠한 위치에라도 존재할 수 있다.
1가 잔기와 관련하여 위의 정의 뿐만 아니라 다음 정의는 2가 잔기 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌에 동일하게 적용된다. 이들 2가 잔기는 임의의 환 탄소원자에 인접한 그룹에 결합될 수 있다. 페닐렌 잔기의 경우, 이들은 1,2-위치(오르토-페닐렌), 1,3-위치(메타-페닐렌) 또는 1,4-위치(파라-페닐렌)일 수 있다. 나 프틸렌 잔기의 경우, 유리 결합들은 1,2-위치(= 1,2-나프틸렌 또는 1,2-나프탈린디닐) 또는 1,3-위치, 1,4-위치, 1,5-위치, 1,6-위치, 1,7-위치, 1,8-위치, 2,3-위치, 2,6-위치 또는 2,7-위치일 수 있다. 헤테로원자, 예를 들면, 티오펜 또는 푸란을 함유하는 5원 환 방향족의 경우, 2개의 유리 결합들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치일 수 있다. 피리딘으로부터 유도된 2가 잔기는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-피리딘디닐 잔기일 수 있다. 비대칭 2가 잔기의 경우, 본 발명은 모든 위치의 이성체, 즉 2,3-피리딘디닐 잔기의 경우 예를 들면, 하나의 인접 그룹이 2-위치에 존재하고, 다른 인접 그룹이 3-위치에 존재하는 화합물 뿐만 아니라 하나의 인접 그룹이 3-위치에 존재하고, 다른 인접 그룹이 2-위치에 존재하는 화합물을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 잔기, 헤테로아릴렌 잔기, 헤테로사이클릴 잔기 및 질소원자에 결합된 2개의 그룹으로 형성된 환은 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 유도되고, 보다 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 유도된다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들면, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 바람직하게는 환들은 5원 환, 6원 환 또는 7원 환이다. 화학식 I의 화합물에서 나타나는 잔기를 유도할 수 있는 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클릭계의 예로는 각각의 형태가 공지되어 있고 안정적인 경우, 포화 형 태(퍼하이드로 형태) 또는 부분적으로 불포화된 형태(예를 들면, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태) 또는 최대로 불포화된 형태의 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3-디옥솔, 1,3-옥사졸(= 옥사졸), 1,2-옥사졸(= 이소옥사졸), 1,3-티아졸(= 티아졸), 1,2-티아졸(= 이소티아졸), 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피란, 티오피란, 1,4-디옥신, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,3-옥사제핀, 1,3-티아제핀, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, 1,8-나프틸리딘 및 기타 나프틸리딘, 프테리딘, 또는 페노티아진이다. 본원에서 사용된 용어 "아릴" 및 용어 "헤테로아릴"은 두 개의 환이 방향족인 비사이클릭 잔기 뿐만 아니라 한 개의 환만이 방향족인 비사이클릭 잔기도 포함한다. 독립적으로, 용어 "그룹 Ar" 또는 용어 "그룹 Hetar"에도 각각 동일하게 적용된다. 적합한 헤테로사이클은, 예를 들면, 포화 헤테로사이클 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹의 포화도는 이들 각각의 정의로 지시된다. 불포화 헤테로사이클은, 예를 들면, 환 시스템 내에서 1, 2 또는 3개의 이중결합을 함유할 수 있다. 또한 5원 환 및 6원 환은 특히 방향족일 수도 있다.
헤테로사이클로부터 유도될 수 있는 치환체들은 임의의 적합한 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다. 질소 헤테로사이클로부터 유도된 잔기는 질소원자에 수소 원자 치환체를 함유할 수 있으며, 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 잔기 등을 포함한다. 이들 질소 헤테로사이클릭 잔기는 특히 각각의 헤테로사이클릭 잔기가 탄소원자에 결합되는 경우, 환 질소원자를 통하여 결합될 수도 있다. 예를 들면, 티에닐 잔기는 2-티에닐 잔기 또는 3-티에닐 잔기로서, 푸릴 잔기는 2-푸릴 잔기 또는 3-푸릴 잔기로서, 피리딜 잔기는 2-피리딜 잔기, 3-피리딜 잔기 또는 4-피리딜 잔기로서, 피페리디닐 잔기는 1-피페리디닐 잔기(= 피페리디노 잔기), 2-피페리디닐 잔기, 3-피페리디닐 잔기 또는 4-피페리디닐 잔기로서, (티오)모르폴리닐 잔기는 2-(티오)모르폴리닐 잔기, 3-(티오)모르폴리닐 잔기 또는 4-(티오)모르폴리닐 잔기(= 티오모르폴리노 잔기)로서 존재할 수 있다. 탄소원자를 통하여 결합된 1,3-티아졸 또는 이미다졸로부터 유도된 잔기는 2-위치, 4-위치 또는 5-위치를 통하여 결합될 수 있다.
헤테로사이클릭 그룹이 치환된 경우, 이는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 헤테로사이클내 치환체들은 어떠한 목적하는 위치로도, 예를 들면, 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치의 2-티에닐 잔기 또는 2-푸릴 잔기, 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치의 3-티에닐 잔기 또는 3-푸릴 잔기, 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치의 2-피리딜 잔기, 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치의 3-피리딜 잔기, 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치의 4-피리딜 잔기에 존재할 수 있다. 적합한 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 대이온을 함유하는 4급 염으로서 존재할 수 도 있다. 피리딜 잔기는 예를 들면, 피리딘-N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
슈도할로겐의 예는 CN 및 N3이고, 바람직한 슈도할로겐은 CN이다.
본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 거울상 이성체 및 부분입체이성체, 2개 이상의 입체이성체들의 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성체 및/또는 부분입체이성체의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상 이성체로서 존재할 수 있는 본 발명에 따르는 화합물은 좌회전성 및 우회전성 거울상체로서 거울상 이성체의 순수 형태, 라세미체 형태 및 2개의 거울상 이성체의 모든 비의 혼합 형태로 존재할 수 있다. 시스/트랜스 이성체의 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 뿐만 아니라 모든 비의 이의 혼합 형태를 포함한다. 모든 이들 형태가 본 발명의 목적이다. 각각의 입체이성체는 경우에 따라서 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 혼합물을 분리하여, 합성을 위해 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하여, 또는 입체선택적으로 합성하여 제조할 수 있다. 임의로 입체이성체의 분리 전에 유도화할 수 있다. 입체이성체 혼합물은 화학식 I의 화합물의 단계 또는 합성 동안의 중간 단계에서 분리할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토우토머 형태를 포함한다. 예를 들면, (S)-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드 외에도, 본 발명은 (S)-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드의 토우토머 형태도 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 약제학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 이의 염, 특히 약제학적으로 이용할 수 있는 이의 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 이들 그룹에 존재할 수 있으며, 예를 들면, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 양자화될 수 있는 화학식 I의 화합물이 존재할 수 있고, 무기 또는 유기산과의 이의 부가염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산에 대한 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리사이클산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 기타 산을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상기 언급된 염 형태 이외에 분자내염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 화학식 I에 따르는 각각의 염은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로, 예를 들면, 이 를 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기산과 접촉시킴으로써, 또는 기타 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해서 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 혼화성으로 인하여 약제학적으로 직접 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들면, 화학 반응을 위한 중간물질로서 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위해 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알콜과의 부가물, 화학식 II의 화합물의 활성 대사산물, 및 생리학적으로 허용되고 분할될 수 있는 그룹, 예를 들면, 에스테르, 아미드 및 화학식 I에 제시된 N-H 그룹이 N-알킬 그룹(예: N-메틸), N-아실 그룹(예: N-아세틸 또는 N-아르기니닐)으로 치환되고, N-아실 그룹내 존재하는 관능 그룹에 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물을 함유하는 화학식 I의 화합물의 유도체 및 프로드럭을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 당해 화합물에 포함된 하나 이상의 잔기가 아래에 정의한 바와 같은 화합물이며, 바람직한 치환체의 정의의 모든 조합이 본 발명의 과제이다. 화학식 I의 모든 바람직한 화합물에 관하여, 본 발명은 또한 모든 입체이성체 형태 및 모든 비의 이의 혼합물 형태 및 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 치환체 R1 내지 R5, A, B, C, D 및 화학식 I의 그룹 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 다음의 의미를 갖는다. 따라서, 하나 이상의 치환체 R1 내지 R5, A, B, C 및 D는 아래에 제시한 바람직한 의미, 보다 바람직한 의미, 매우 바람직한 의미, 가장 바람직한 의미 또는 특히 바람직한 의미를 가질 수 있다.
R1은 바람직하게는 H; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; (C1-C4-알킬)-S(O)m-; 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1은 보다 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이다.
R2는 바람직하게는 H; 할로겐; 슈도할로겐; 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2는 보다 바람직하게는 H이다.
R3은 바람직하게는 H; 할로겐; 슈도할로겐; 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3은 보다 바람직하게는 H이다.
R4는 바람직하게는 H; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; (C1-C4-알킬)-S(O)m-; 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R4는 보다 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고; R4는 가장 바람직하게는 H이다.
R1 내지 R4는 특히 각각 H이다.
A는 바람직하게는 CH2 및 CHOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; A는 특히 CH2이다.
B, C 및 D는 바람직하게는 서로 독립적으로 CH2 및 CH-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 B 및 C는 각각 CH2이고 D는 CH2 또는 CH-CH 3이고; 가장 바람직하게는 B, C 및 D는 CH2이다.
R5는 바람직하게는 치환되지 않거나, 할로겐; CN; NH2; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8 -알키닐, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노{이의 치환체는 F, C1-C6-알콕시, 페녹시, (C1-C6-알킬)머 캅토, NH2, (C1-C6-알킬)아미노 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴 치환된 C1 -C2-알킬; CF3; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C6-알킬)COO; S(O)m(C1-C6)-알킬; S(O)m-페닐; S(O)m-헤테로아릴; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; (C1-C6-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C6-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C6-알킬); -CON(디(C1-C6-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C6-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C6-알킬)); (C1-C6 -알킬)SO2NH-; (C1-C6-알킬)SO2N(C1-C6 -알킬)-; 페닐-SO2NH-; 페닐-SO2N(C1-C6-알킬)-; 헤테로아릴-SO 2NH-; 헤테로아릴-SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 적어도 일불포화된 지방족 일핵 5 내지 7원 헤테로사이클{헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar{여기서, 헤테로사이클은 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있고, 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체 내에 임의로 존재하는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 보다 바람직하게는 치환되지 않거나, 할로겐; CN; NH2; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C3-알콕시, (C1-C4-알킬)아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노{이의 치환체는 F, C1-C3-알콕시, (C1-C3-알킬)머캅토 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; C3-C5-알칸디닐; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; (C1-C4-알킬)COO; S(O)m(C1-C4)-알킬; (C1-C4-알킬)-CONH-; (C1-C4-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C4-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); (C1-C4-알킬)SO2NH-; (C1-C4-알킬)SO2N(C1-C4-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 적어도 일불포화된 지방족 일핵 5 내지 7원의 헤테로사이클{헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하는 페닐 또는 그룹 Hetar{여기서, 헤테로사이클은 페닐 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있고, 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 임의로 존재하는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 보다 더 바람직하게는 치환되지 않거나, F; Cl; Br; C1-C3-알킬; C1-C3-알콕시메틸; 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로필-; CF3; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 벤질; 헤테로아릴-메틸; OH; C1-C3-알콕시; 페녹시; 트리플루오로메톡시; 2,2,2-트리플루오로에톡시; (C1-C4-알킬)COO; (C1-C3-알킬)머캅토; 페닐머캅토; (C1-C3-알킬)설포닐; 페닐설포닐; NH2; (C1-C4-알킬)아미노; 디(C 1-C4-알킬)아미노; (C1-C3-알킬)-CONH-; (C1-C3-알킬)-SO2NH-; (C1-C3 -알킬)-CO; 페닐-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-알킬); -CONH2; -CONH(C1 -C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2N(디(C 1-C4-알킬)); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 페닐 또는 그룹 Hetar{여기서, 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체 내에 임의로 존재하는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 가장 바람직하게는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-(C1-C3-알콕시)-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-에톡시페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-페녹시페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 1-이소프로필-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-일, 1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-(4-시아노-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2,4-디메틸-옥사졸-5-일, 2,4-디메틸-피리미딘-5-일, 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,6-디클로로- 피리드-3-일, 2,6-디메톡시-피리드-3-일, 2,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-4,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-6-클로로-피리드-3-일, 2-아미노-피리드-3-일, 2-클로로-6-메틸-피리드-3-일, 2-클로로-피리드-4-일, 2-사이클로프로필-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-피리드-4-일, 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일, 2-하이드록시-6-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일, 2-피롤린-1-일-피리딘-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아미노-5-메틸-피라진-2-일, 3-아미노-피라진-2-일, 3-디메틸아미노-4-메틸-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 3H-벤조이미다졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 3-메탄설포닐아미노-2-메틸-페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 3-메틸-이속사졸-4-일, 3-모르폴린-4-일-페닐, 3-피페리딘-1-일-페닐, 3-피롤린-1-일-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐, 4,6-디메틸-피리드-3-일, 4-아미노-2-에틸설파닐-피리미딘-5-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 4-클로로-3-메탄설포닐아미노-페닐, 4-클로로-3-설파닐-페닐, 4-메틸-3-메틸아미노-페닐, 4-메틸-티아졸-5-일, 피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메탄설포닐-2-메틸-페닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-피리드-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-시아노-피리드-3-일, 6-디메틸아미노-피리드-3-일, 6-에티닐-피리드-3-일, 6-메톡시 메틸-피리드-3-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 6-메틸-2-메틸아미노-피리드-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리드-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리드-3-일, 6-피롤린-1-일-피리드-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일 및 피리미딘-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
헤테로아릴은 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고; 헤테로아릴은 가장 바람직하게는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
그룹 Hetar은 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고; 그룹 Hetar은 가장 바람직하게는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
아릴은 바람직하게는 페닐이다.
m은 바람직하게는 0 또는 2이다.
위에서 언급한 일부 또는 모든 그룹이 위에서 정의한 바람직한 의미, 보다 바람직한 의미, 보다 더 바람직한 의미, 가장 바람직한 의미, 또는 특히 상기 정의된 바람직한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
모든 입체이성체 형태의 화학식 I에 따르는 가장 바람직한 화합물, 모든 비의 이의 혼합 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은,
2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 1H-인돌-6-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-아미노-6-클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤즈아미드, 6-피롤린-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 6-메틸-2-메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 4-플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드, 3-피롤린-1-일- N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드, 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 2,6-디메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 3-아미노-5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드 및 3-아미노피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I에 따르는 치환체 R1 내지 R5, A, B, C, D, 그룹 아릴 및 헤테로아릴은 다음 의미를 갖는다.
R1 및 R4가 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C 10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐{이의 치환체는 F, OH, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; R9 CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬{이의 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; OH; C1-C6-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (C1-C6-알킬)아미노; 디(C1-C6-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐-CONH 및 페닐-SO2-O-{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 (C1-C6-알킬)CO{이의 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; 및 페닐-CO{이의 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A가 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B가 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C가 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
D가 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
R5가 치환되지 않거나, 할로겐; 슈도할로겐; C1-C10-알킬; C3-C 5-알칸디닐; 페닐; 페닐 치환된 C1-C4-알킬; CF3; OH; C1-C10 -알콕시; 페녹시; 벤질옥시; CF3O; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C3-알킬)-; (C1-C 10-알킬)-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; 페닐아미노; 페닐-CO; COOR21 ; CONR22R23; SO2NR24R25; 및 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 지방족 일핵 5 내지 7원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의치환체를 포함할 수 있는 아릴 또는 헤테로 그룹{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 치환체에 존재할 수 있는 모든 페닐 그룹 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3 -알콕시, 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다}이고,
R6이 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이고,
R7이 H; 페닐 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴{여기서, 위에서 언급된 각각의 방향족 그룹은 치환되지 않거나 할로겐, 슈도할로겐, C1- C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8이 H 또는 C1-C6-알킬이며,
R9가 치환되지 않거나, F; 디(C1-C3-알킬)아미노; 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C6-알킬{이의 치환체는 C1-C3-알킬, C1 -C3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이고,
R10이 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R11이 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R12가 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R13이 H; C1-C6-알킬; 및 치환되지 않거나 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페닐-CO 및 헤테로아릴-CO{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1 -C3-알콕시, 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체중 하나 이상이 존재할 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14가 H 또는 C1-C6-알킬이고,
R15가 H; C1-C6-알킬; 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16이 C1-C6-알킬; CF3; 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R17이 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R18이 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R19가 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R20이 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R21이 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R22가 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R23이 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R24가 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R25가 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
헤테로아릴이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클이고,
아릴이 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며,
m이 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에 따르는 화합물은 바람직하게는 각각의 6,7,8,9-테트아하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민을 아실화시키고, 임의로 이렇게 수득한 화합물을 추가로 관능화시켜 제조한다. 아실화는 임의로 위의 아민을 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸 아민의 존재하에 산 및 적합한 커플링제, 예를 들면, 카보디이미드, HATU 또는 TOTU와 반응시키거나, 위의 아민을 염기, 예를 들면, 트리에틸 아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 톨루엔 또는 디옥산을 사용한 카복실산 클로라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
유리체로서 사용된 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민은 문헌에 공개된 방법에 따라 제조할 수 있다. 적합한 방법은 예를 들면, 문헌[참조: Vejdelek, Z. J. et al, Collect, Czech. Chem. Commun 39; (1974) 2819; Cannon, J. G. et al. J. Med. Chem. 23(1980) 745; Seidl, G. et al. Chem. Ber. 97 (1964) 259; 또는 Lal, B. et al. J. Med. Chem. 15 (1972) 23]에 공개되어 있다.
화학식 I의 화합물의 모든 합성 반응은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 자체 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참고: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 방법에 따르거나 이와 유사한 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성 동안 부가 반응을 피하기 위해서 각각의 경우의 환경에 따라, 보호 그룹을 도입함으로써 관능 그룹을 일시적으로 차단하고 이들을 합성의 이후의 단계에서 탈보호시키거나, 이후의 반응 단계에서 목적하는 관능 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태의 관능 그룹을 도입할 필요가 있거나 유리할 수 있다. 각각의 경우에 적절한 이러한 합성 전략 및 보호 그룹 및 전구체 그룹은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 경우에 따라서, 화학식 I의 화합물은 통상적인 정제 공정, 예를 들면, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해서 정제시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물은 시판중이거나 문헌의 방법에 따르거나 이와 유사하게 제조할 수 있다. 상기 언급된 합성 방법으로 수득된 화합물이 본 발명의 추가의 목적이다.
제WO 00/51970호에는 화학식 II에 따르는 화합물 및 콜린성 활성의 효능에 대한 이의 용도가 기재되어 있다.
Figure 112003029887191-pct00003
위의 화학식 II에서,
Z1 및 Z2는 각각 아릴 또는 아르(저급)알킬이거나, 함께 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 형성하고, 이들 각각은 아릴로 치환될 수 있거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 사이클릭 탄화수소와 축합될 수 있고,
Z3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴아미노 또는 아릴옥시이고, 이들 각각은 저급 알콕시 또는 할로겐, 피리딜 또는 피리딜아미노로 치환될 수 있고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 단일 결합 또는 -NH-이며,
Q는
Figure 112003029887191-pct00004
이다.
화학식 II에서 Z1 및 Z2의 정의에 있어서, 바람직한 저급 알킬렌은 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌이고, 바람직한 저급 알케닐렌은 부테닐렌, 펜테닐렌 또는 메틸펜테닐렌이며, 바람직한 사이클릭 탄화수소는 벤젠이고, 바람직한 아릴은 페닐인 것으로 언급된다.
추가로, 특히 화학식 II에 따르는 바람직한 화합물은 Z1과 Z2가 함께 아릴로 치환될 수 있거나, 저급 알콕시로 임의로 치환된 벤젠과 축합될 수 있는 저급 알케닐렌을 형성하고, Z3이 각각 할로겐, 피리딜 또는 피리딜아미노로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴아미노이며, X가 CH 또는 N이고, Y가 단일 결합 또는 -NH-이며, Q가
Figure 112003029887191-pct00005
인 것으로 언급된다.
따라서, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민은 제WO 00/51970호에 자세히 공개되어 있지 않다. 제WO 00/51970호에 이렇게 자세히 공개된 화합물은 본 발명의 목적이 아니다.
본 발명의 목적은 또한, 약제로서 사용하기 위한 모든 입체이성체 형태의 화학식 I의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민, 모든 비의 이의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 의해 달성된다.
화학식 I
Figure 112003029887191-pct00006
위의 화학식 I에서,
R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C 10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐{이의 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); R9 CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬(이의 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF3 ; CN; NO2; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐-CONH- 및 페닐-SO2-O-(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); (C1-C6-알킬)SO2-O-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 (C1-C6-알킬)CO(이의 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 및 페닐-CO(이의 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A는 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C는 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
D는 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
R5는 치환되지 않거나, 할로겐; 슈도할로겐; NH2; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)아미노, 디(C1-C10-알킬)아미노(이의 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, NH2, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 아릴- 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C4-알킬; CF3; NO2; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 포화되거나 적어도 일불포화된 지방족 일핵 5 내지 7원 헤테로사이클(당해 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar(여기서, 헤테로사이클은 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있고, 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 임의로 존재하는 모든 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 아릴 함유, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)이고,
R6은 H; F, C1-C8-알콕시 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 할로겐, C1-C 4-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4-알킬) 및 헤테로아릴-(C1-C4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 H; F, C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴(여기서, 위에서 언급한 방향족 그룹 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 H 또는 C1-C10-알킬이고,
R9는 치환되지 않거나 F, (C1-C4)-알콕시, 디(C1-C3-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬; 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C 3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R11은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R12는 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R13은 H; C1-C6-알킬; 치환되지 않거나 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬)-CO, 페닐-CO 및 헤테로아릴-CO(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3 -알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체 중의 하나 이상이 존재할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 독립적으로 R13에서 정의한 바와 같고,
R15는 H; C1-C10-알킬; (C1-C3-알콕시)-C1 -C3-알킬; 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1 - C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체 중의 하나 이상이 존재할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16은 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; CF3; 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체 중의 하나 이상이 존재할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R17은 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R18은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R19는 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R20은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R21은 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R22는 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R23은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R24는 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R25는 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R26은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R27은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원, 방향족, 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
그룹 Hetar는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원, 방향족, 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
위에서 언급한 그룹 하나 이상 또는 전체가 위에서 정의된 바람직한 의미, 보다 바람직한 의미, 보다더 바람직한 의미, 가장 바람직한 의미 또는 특히 바람직한 의미를 갖는, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 목적은 치환체 R1 내지 R5, A, B, C, D, 그룹 아릴 및 헤테로아릴이 다음의 의미를 갖는, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 의해 달성된다.
R1 및 R4가 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C 10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐{이의 치환체는 F, OH, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴(이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C10-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; R9 CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-C6-알킬{이의 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; OH; C1-C6-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF3 ; CN; NO2; (C1-C6-알킬)아미노; 디(C1-C6-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐-CONH 및 페닐-SO2-O-{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이 루어진 그룹으로부터 선택된다}; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 치환되지 않거나 적어도 일치환된 (C1-C6-알킬)CO{이의 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; 및 페닐-CO{이의 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A가 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B가 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C가 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
D가 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
R5가 치환되지 않거나, 할로겐; 슈도할로겐; C1-C10-알킬; C3-C 5-알칸디일; 페닐; 페닐 치환된 C1-C4-알킬; CF3; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; 벤질옥시; CF3O; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C3-알킬)-; (C1-C 10-알킬)-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; 페닐아미노; 페닐-CO; COOR21 ; CONR22R23; SO2NR24R25; 및 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자를 1 내 지 3개 함유하는 방향족 또는 지방족 일핵 5 내지 7원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹{여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 치환체에 존재할 수 있는 모든 페닐 그룹 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다}이고,
R6이 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이고,
R7이 H; 페닐 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴{여기서, 위에서 언급된 방향족 그룹 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8이 H 또는 C1-C6-알킬이고,
R9가 치환되지 않거나 F; 디(C1-C3-알킬)아미노; 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C6-알킬이고,
R10이 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R11이 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R12가 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R13이 H; C1-C6-알킬; 및 치환되지 않거나 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페닐-CO 및 헤테로아릴-CO{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1 -C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14가 H 또는 C1-C6-알킬이고,
R15가 H; C1-C6-알킬; 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 치환체 중의 하나 이상이 존재할 수 있다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16이 C1-C6-알킬; CF3; 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다}로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고,
R17이 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R18이 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R19가 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R20이 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
R21이 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
R22가 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R23이 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
R24가 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
R25가 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
헤테로아릴이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클이고,
아릴이 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며,
m이 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에 따르는 화합물은 내피 NO 신타제의 발현을 상향조절하는데 사용될 수 있으며, 다양한 질환을 치료하기 위한 유용한 약제학적 화합물이다. 본 발 명에 관하여, 치료는 각각의 질환의 치료 및 예방을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물로 치료될 수 있는 질환의 예는 심장혈관 질환, 예를 들면, 안정성 및 불안정성 협심증, 관상동맥성 심장 질환, 프린즈메탈 협심증(연축), 급성 관상동맥 증후군, 심부전증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈전증, 말초동맥 폐쇄증(PAOD), 내피 기능장애, 죽상동맥경화증, 재협착증, 경피 경혈관 심장동맥 확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA) 후 내피 손상, 본태성 고혈압을 포함하는 고혈압, 폐고혈압 및 이차고혈압(신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염), 발기부전, 심실 부정맥을 포함하고, 폐경후 또는 피임약 복용후 여성의 심혈관 위험을 저하시킨다.
화학식 I의 화합물은 당뇨병 및 당뇨병 합병증(신장병증, 망막병증), 혈관형성, 천식 기관지염, 만성 신부전증, 간 경화증, 골다공증, 제한 기억 능력 또는 제한 학습 능력의 치료 및 예방에 추가로 사용될 수 있다.
바람직한 징후는 안정성 협심증, 관상동맥성 심장 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 죽상동맥경화증 및 당뇨병 합병증이다.
화학식 I의 화합물은 또한 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 화학식 I에 따르는 화합물의 효과를 강화시킬 수 있는 화합물과 배합하여 사용될 수도 있다. 이러한 화합물의 예로는 스타틴; ACE-억제제; AT1-길항제; 아르기나제 억제제; PDE V-억제제; Ca 길항제; α-차단제; β-차단제; 메티마졸 및 유사 화합물; 아르기닌; 테트라하이드로비옵테린; 비타민, 특히 비타민 C 및 비타민 B6; 니아신을 포함한다.
임의로 기타의 약제학적으로 활성인 화합물과 배합하는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 사람에게 그 자체의 약제로서 서로 혼합한 형태 또는 약제학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 과제는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 내피 NO 신타제용 전사 자극제로서의 이의 용도 및 특히 위에서 언급한 증후군의 치료 및 예방 뿐만 아니라 이러한 목적에 대한 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 과제는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제는 예를 들면, 환제, 정제, 피복 정제, 당의정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 유성 용액제, 시럽제, 에멀션제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들면, 좌제 형태로 직장 투여될 수 있다. 또한, 주사 또는 주입용 용액제 형태로 비경구, 예를 들면, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여될 수도 있다. 다른 적합한 투여 형태는 예를 들면, 경피 또는 국소 투여, 예를 들면, 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피성 치료 시스템 형태, 또는 코용 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태의 흡입 투여, 또는 예를 들면, 미세캡슐제, 이식물 또는 막대이다. 바람직한 투여 형태는 예를 들면, 치료되는 질환 및 이의 중증도에 좌우된다.
약제학적 제제 중의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 용량당 통상적으로 0.2 내지 800mg, 바람직하게는 0.5 내지 500mg, 특히 1 내지 200mg의 범위이지만, 약제학적 제제의 유형에 따라 더 많을 수도 있다. 약제학적 제제는 통상적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 0.5 내지 90중량% 포함한다. 약제학적 제제는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이를 위하여 하나 이상의 고체 또는 액체의 약제학적 담체 물질 및/또는 첨가제(또는 보조 물질)와 함께 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 필요한 경우, 치료 작용 또는 예방 작용을 갖는 기타의 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적합한 투여 형태 또는 투약 형태로 제조한 다음, 이를 사람 또는 수의 약제로서 사용할 수 있다.
환제, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위하여, 예를 들면, 락토스, 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 담체는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고형 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화유 등이다. 용제, 예를 들면, 주사용제 또는 에멀션제 또는 시럽제 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 생리 염화나트륨 용액, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 불활성 당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 동결건조시키고, 수득한 동결건조물을 예를 들면, 주사 또는 주입용 제제를 제조하는데 사용할 수도 있다. 미세캡슐제, 이식물 또는 막대에 적합한 담체는 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다.
본 발명에 따르는 화합물 또는 화합물들 및 담체 이외에도, 약제학적 제제는 또한 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분 산제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 디포우(depot) 효과 수득용 제제, 삼투압 변경용 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수도 있다.
투여되는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용량은 개별적인 경우에 좌우되고, 통상적으로는 최적의 효과를 달성하는 개별적인 환경에 적응시킨다. 따라서, 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 또한 치료되는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성, 사용되는 화합물 작용의 효능 및 내구성, 요법이 급성인지 만성인지 예방용인지의 여부, 기타의 활성 화합물이 화학식 I의 화합물 이외에 투여되는지의 여부에 좌우된다. 일반적으로, 약 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg, 특히 0.3 내지 5mg/kg의 일일 용량(각각의 경우 체중 1kg당 mg)이 목적하는 결과를 수득하기 위하여 체중이 약 75kg인 성인에게 투여하는데 적합하다. 일일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 특히 더 많은 양이 투여되는 경우, 수개, 예를 들면, 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 나눌 수 있다. 몇몇 경우에는, 개별적인 반응에 따라, 주어진 일일 용량으로부터 상향하여 또는 하향하여 벗어날 필요가 있을 수 있다.
화학식 I에 따르는 화합물은 또한 위에 기재된 것 이외의 다른 목적으로 사용될 수도 있다. 비제한적인 예로는 진단 목적, 생화학적 기구로서의 용도 및 추가의 화합물, 예를 들면, 약제학적으로 활성인 화합물의 제조용 중간체로서의 용도를 포함한다.
본 발명을 이제 다음 실시예로 설명한다.
6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 아민의 제조
벤조수베론 12g(75mmol)을 45℃에서 메탄올 200㎖에 용해시키고 이소아밀니트라이트 9.66g(82.5mmol)을 가한다. 후속적으로 농축 HCl 10㎖를 10분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반한다. 농축한 후 이렇게 수득한 잔사를 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물(98:2, v/v)을 사용하여 이동상으로서의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분별한다. 수율: 8.5g(60%)
위의 중간체 8g을 빙초산 400㎖에 용해시키고, 농축 황산 5㎖를 가하고 중간체를 10bar의 압력하에 20시간 동안 목탄 상의 팔라듐 3g을 사용하여 수소화시킨다.
촉매를 여과시킨 후, 혼합물을 물로 투입하고 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 추출한다. 이어서, 수성 상을 수산화나트륨 용액으로 처리하여 염기 상을 수득한 다음, 메틸 클로라이드를 사용하여 추출한다. 건조시키고 농축한 후, 이렇게 수득한 잔사를 아세트산 에틸 에스테르로 투입하고 에테르성 HCl을 가하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득한다. 수율: 4.2g(50%)
수소화 시간을 감소시킴으로써 다음 생성물이 유사한 방법으로 수득될 수 있다.
6-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-올
벤조사이클로헵테닐 아민의 일반적인 아실화 방법:
각각의 벤조사이클로헵테닐 아민 2.5mmol을 트리에틸 아민 550mg 및 디옥산 5㎖와 혼합한 다음, 카복실산 클로라이드 2.5mmol을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다.
이어서, 수득한 혼합물을 얼음/HCl-혼합물로 투입하고, 수득한 침전물을 아세트산 에틸 에스테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축한다. 이렇게 수득한 잔사를 prep. HPLC로 분별한다.
다음 화합물(실시예 1 내지 6)을 위의 방법에 따라 수득한다.
실시예 1: 4-플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
측정된 [M+H+]: 284
융점: 165℃
에난시오머를 prep. HPLC(Chiralpeak AD, 용출제 n-헵탄:이소프로파노 110:1)로 분리한다.
a) (-)-4-플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
보유 시간: 10.11
b) (+)-4-플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)- 벤즈아미드
보유 시간: 11.52
실시예 2: 4-플루오로-N-(5-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
융점: 156℃
실시예 3: 4-클로로-2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
측정된 [M+H+]: 314
보유 시간: 5.42
조건: c
실시예 4: 2-클로로-4-플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
측정된 [M+H+]: 318
보유 시간: 5.19
조건: c
실시예 5: 4-에톡시-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 5.25
조건: c
실시예 6: 2,4-디플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
측정된 [M+H+]: 302
보유 시간: 5.30
조건: c
실시예 7: (S)-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
무수 TFH 50㎖ 중의 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 1.2g(6.8mmol) 용액에 디메틸포름아미드(DMF) 4㎖ 중의 O-[(시아노-에톡시카보닐메틸렌)-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 2.44g(7.44mmol) 및 에틸디이소프로필아민 1.93g(14.9mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. (S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일아민 1.0g(6.2mmol)을 가하고 반응물을 3시간 동안 교반한다. 수득한 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올 95:5를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피시킨다. 수율: 1.38g (70%). 또 다른 방법으로, 화합물을 prep. HPLC(RP 18, 아세토니트릴/물, 0,1% TFA)로 정제시킬 수도 있다.
융점: 206℃.;
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.28-1.46 (m, 1H, H-알킬), 1.80-2.13 (m, 3H, H-알킬), 2.5 (m, CH3 및 DMSO), 2.72-2.90 (m, 3H, H-알킬), 3.07-3.20 (m, 1H, H-알킬), 3.80 (브로드 q, 1H, H-6), 7.07-7.20 (m, 4H, H-1, H-2, H-3, H-4), 7.47 (d, 1H, H-6'/H-7'), 7.67 (d, 1H, H-7'/H-6'), 7.98 (s, 1H, H-4'), 8.31 (d, 1H, NHCO), 12.40 (s, 1H, NH).
또 다른 방법으로, 화합물을 라세미체 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일아민을 사용하고 수득한 라세미체를 키랄 제조용 HPLC(Daicel Chiralpeak AD, 20μ, 250×50mm, 용매: 아세토니트릴/이소프로판올 = 95:50 + 0.1% 디에틸아민, 플로우: 50㎖/min, 리플러쉬 모드)로 분리하여 동일한 방법으로 합성한다.
측정된 [M+H+]: 320
보유 시간: 8.95
조건: a
실시예 8: (R)-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 320
보유 시간: 13.33
조건: a
실시예 9: 4-브로모-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 344
보유 시간: 5.42
조건: c
실시예 10 : 6-클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 301
보유 시간: 4.96
조건: c
실시예 11 : 2-하이드록시-6-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 4.12
조건: c
실시예 12 : 1H-인돌-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 305
보유 시간: 4.66
조건: c
실시예 13 : 1H-벤조트리아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 307
보유 시간: 4.26
조건: c
실시예 14 : 1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 434
보유 시간: 5.59
조건: c
실시예 15 : 2,6-디메톡시-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H- 벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 327
보유 시간: 5.55
조건: c
실시예 16 : 2-클로로-6-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 315
보유 시간: 4.87
조건: c
실시예 17 : 4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 363
보유 시간: 5.65
조건: c
실시예 18 : 2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 355
보유 시간: 5.17
조건: c
실시예 19 : 5-트리플루오로메틸-티에노[3,2-B]피리딘-6-카복실산(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 391
보유 시간: 4.87
조건: c
실시예 20 : 1H-인돌-6-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 305
보유 시간: 4.77
조건: c
실시예 21 : 6-시아노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 292
보유 시간: 4.86
조건: c
실시예 22 : 벤조[1,2,3]티아디아졸-4-카복실산-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 324
보유 시간: 5.12
조건: c
실시예 23 : 2-아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 282
보유 시간: 5.21
조건: a
실시예 24 : 2-아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기 재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 282
보유 시간: 5.90
조건: a
실시예 25 : 2-아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드 하이드로클로라이드
실시예 24의 화합물 223mg(0.79mmol)을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 2N HCl 0.5㎖로 처리하고 부분 증발시킨다. 잔여 용액으로부터 표제 화합물을 결정화시키고, 여과하여 회수한다. 수율: 183mg(73%).
측정된 [M+H+]: 282
실시예 26 : 2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 281
보유 시간: 4.27
조건: b
실시예 27 : 2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 281
보유 시간: 6.94
조건: b
실시예 28 : 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 301
보유 시간: 5.26
조건: b
실시예 29 : 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 301
보유 시간: 5.99
조건: b
실시예 30 : 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H]: 346
보유 시간: 5.44
조건: a
실시예 31 : 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 346
보유 시간: 6.28
조건: a
실시예 32 : 5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 282
보유 시간: 6.17
조건: b
실시예 33 : 5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 282
보유 시간: 7.53
조건: b
실시예 34 : 1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 400
보유 시간: 3.64
조건: a
실시예 35 : 1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기 재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 400
보유 시간: 3.81
조건: a
실시예 36 : (S)-2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드 하이드로클로라이드
실시예 25의 공정에 따라 실시예 7의 화합물로부터 화합물을 제조한다.
측정된 [M+H+]: 320
실시예 37 : N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 335
보유 시간: 4.06
조건: a
실시예 38 : N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 335
보유 시간: 5.96
조건: a
실시예 39 : 2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 349
보유 시간: 3.29
조건: a
실시예 40 : 2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 349
보유 시간: 3.82
조건: a
실시예 41 : 2-디메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 148에 기재한 바와 같이 제조함
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 1.72
조건: d
실시예 42 : 2-클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 301
보유 시간: 2.40
조건: d
실시예 43 : 3-디메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 309
보유 시간: 6.17
조건: b
실시예 44 : 3-디메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 309
보유 시간: 7.71
조건: b
실시예 45 : 3-아미노-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 283
보유 시간: 5.05
조건: b
실시예 46 : 3-아미노-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 283
보유 시간: 5.60
조건: b
실시예 47 : (+)-2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 374
보유 시간: 7.42
조건: b
실시예 48 : (-)-2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 374
보유 시간: 9.07
조건: b
실시예 49 : (+)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 283
보유 시간: 3.63
조건: e
실시예 50 : (-)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드 (거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 283
보유 시간: 4.02
조건: e
실시예 51 : 5-메틸-이소옥사졸-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 271
보유 시간: 2.41
조건: d
실시예 52 : 2,4-디메틸-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 296
보유 시간: 1.99
조건: d
실시예 53 : 6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 336
실시예 54 : 6-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 281
보유 시간: 8.96
[0440] 조건: b
실시예 55 : 6-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 281
보유 시간: 14.54
조건: b
실시예 56 : 2-아미노-4,6-디메틸-N-(6,7,8 9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 8.13
조건: b
실시예 57 : 2-아미노-4,6-디메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 13.88
조건: b
실시예 58 : 2,4-디메틸-옥사졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 285
보유 시간: 1.75
조건: f
실시예 59 : 3-아미노-5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 1.86
조건: f
실시예 60 : 6-에티닐-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 291
보유 시간: 1.79
조건: f
실시예 61 : 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 347
보유 시간: 1.80
조건: f
실시예 62 : 4-아미노-2-피리딘-3-일-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 360
보유 시간: 2.86
조건: f
실시예 63 : 4-아미노-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 360
보유 시간: 2.82
조건: f
실시예 64 : 2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 353
보유 시간: 1.75
조건: f
실시예 65 : 2-페닐아미노-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 359
보유 시간: 1.84
조건: f
실시예 66 : 4-아미노-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 360
보유 시간: 2.71
조건: f
실시예 67 : 3-메틸-2-피리딘-4-일-1H-인돌-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 396
보유 시간: 2.57
조건: f
실시예 68 : 2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 399
보유 시간: 2.62
조건: f
실시예 69 : 피리미딘-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 268
보유 시간: 2.80
조건: f
실시예 70 : 2,6-디클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 335
보유 시간: 2.96
조건: f
실시예 71 : 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조 사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 282
보유 시간: 2.86
조건: f
실시예 72 : 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 311
보유 시간: 3.05
조건: f
실시예 73 : 2,6-비스-디메틸아미노-피리미딘-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 354
보유 시간: 3.07
조건: f
실시예 74 : 4-아미노-2-에틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 343
보유 시간: 2.89
조건: f
실시예 75 : 6-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 337
보유 시간: 3.03
조건: f
실시예 76 : 6-메틸아미노-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 2.80
조건: f
실시예 77 : 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 365
보유 시간: 2.59
조건: f
실시예 78 : 5-피롤리딘-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 336
보유 시간: 2.56
조건: f
실시예 79 : 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 365
보유 시간: 2.51
조건: f
실시예 80 : 5-모르폴린-4-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 352
보유 시간: 2.57
조건: f
실시예 81 : 6-디메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 2.44
조건: f
실시예 82 : 6-피롤리딘-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 336
보유 시간: 2.64
조건: f
실시예 83 : 5-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일카바모일)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 453
보유 시간: 2.81
조건: f
실시예 84 : 4-아미노-2-(4,4-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 281
보유 시간: 2.67
조건: f
실시예 85 : 이미다조[1,2-A]피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 306
보유 시간: 2.91
조건: f
실시예 86 : 2-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 3.96
보유 시간: 2.75
조건: f
실시예 87 : 1-이소프로필-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 416
보유 시간: 3.06
조건: f
실시예 88 : N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-4-트리플루오로메틸-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 335
보유 시간: 2.83
조건: f
실시예 89 : 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 284
보유 시간: 2.64
조건: f
실시예 90 : 신놀린-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 318
보유 시간: 2.76
조건: f
실시예 91 : 5-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 281
보유 시간: 2.65
조건: f
실시예 92 : 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 298
보유 시간: 2.90
조건: f
실시예 93 : 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 288
보유 시간: 2.85
조건: f
실시예 94 : 3-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 271
보유 시간: 2.28
조건: f
실시예 95 : 1-(4-플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 378
보유 시간: 2.60
조건: f
실시예 96 : 2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 359
보유 시간: 2.87
조건: f
실시예 97 : 3-메탄설포닐아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 359
보유 시간: 4.68
조건: f
실시예 98 : 4-클로로-3-메탄설포닐아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 393
보유 시간: 4.90
조건: f
실시예 99 : 3-메탄설포닐아미노-2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 373
보유 시간: 4.61
조건: f
실시예 100 : 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 2.07
조건: f
실시예 101 : 6-모르폴린-4-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 352
보유 시간: 4.40
조건: f
실시예 102 : 6-메톡시-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 4.9
조건: f
실시예 103 : 2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 438
보유 시간: 5.56
조건: f
실시예 104 : 2-메틸-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 287
보유 시간: 4.63
조건: f
실시예 105 : 2-(4-시아노-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 407
보유 시간: 5.02
조건: f
실시예 106 : 3-피페리딘-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 349
보유 시간: 4.73
조건: f
실시예 107 : 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 364
보유 시간: 3.49
조건: f
실시예 108 : 3-모르폴린-4-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 351
보유 시간: 5.11
조건: f
실시예 109 : 4-메틸-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 287
실시예 110 : 4,6-디메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 295
보유 시간: 10.32
조건: b
실시예 111 : 4,6-디메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드 (거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 295
보유 시간: 17.01
조건: b
실시예 112 : 2,6-디메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드(거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 295
보유 시간: 6.37
조건: b
실시예 113 : 2,6-디메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드 (거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기 재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 295
보유 시간: 10.41
조건: b
실시예 114 : (S)-3-아미노-5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 2.52
조건: d
실시예 115 : (S)-3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 311
보유 시간: 2.60
조건: d
실시예 116 : (S)-6-메틸아미노-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 2.28
조건: d
실시예 117 : (S)-6-디메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 1.75
조건: d
실시예 118 : (S)-6-피롤리딘-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 336
보유 시간: 1.82
조건: d
실시예 119 : (S)-3-메탄설포닐아미노-4-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 373
보유 시간: 2.26
조건: d
실시예 120 : (S)-2-사이클로프로필-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 327
보유 시간: 2.52
조건: d
실시예 121 : (S)-2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 359
보유 시간: 2.83
조건: d
실시예 122 : (S)-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 284
보유 시간: 2.28
조건: d
실시예 123 : 6-메틸-2-메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드 (거울상이성체 I)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 9.35
조건: g
실시예 124 : 6-메틸-2-메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드 (거울상이성체 II)
라세미체 아민으로부터 출발하고 수득한 라세미체를 분리하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 310
보유 시간: 9.88
조건: g
실시예 125 : (S)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H]: 364
실시예 126 : (S)-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 306
보유 시간: 3.81
조건: d
실시예 127 : 1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 350
실시예 128 ：　(S)-2-아미노-6-클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 316
보유 시간: 2.52
조건: d
실시예 129 : (S)-2-디메틸아미노-4-메틸티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라 하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 330
보유 시간: 1.91
조건: d
실시예 130 : (S)-6-메톡시-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 297
보유 시간: 2.34
조건: d
실시예 131 : (S)-3-디메틸아미노-4-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 323
보유 시간: 1.85
조건: d
실시예 132 : (S)-3-피롤리딘-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 335
보유 시간: 2.71
조건: d
실시예 133 : (S)-6-메톡시메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 311
보유 시간: 2.00
조건: d
실시예 134 : 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 321
보유 시간: 1.83
조건: f
실시예 135 : 4-메틸-3-메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 309
보유 시간: 2.15
조건: f
실시예 136 : 2-클로로-5-메탄설포닐아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 393
보유 시간: 2.78
조건: f
실시예 137 : 2-아미노-6-클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 316
보유 시간: 2.91
조건: f
실시예 138 : 4-클로로-3-설파모일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 379
보유 시간: 2.75
조건: f
실시예 139 : 3-메탄설포닐-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 344
보유 시간: 2.74
조건: f
실시예 140 : 5-메탄설포닐-2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 358
보유 시간: 2.77
조건: f
실시예 141 : 3,6-디클로로-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 336
보유 시간: 5.19
조건: c
실시예 142 : 4-벤질아미노-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
130℃에서 용매로서 벤질 아민을 사용하여 4-클로로-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득한다. 4시간 후 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 H2O와 함께 교반한다. 결정성 고체를 여과시켜 52%의 수율로 치환 생성물을 제공한다.
측정된 [M+H+]: 372
보유 시간: 2.00
조건: d
실시예 143A : 3-벤질아미노-6-클로로-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
벤질 아민 6㎖ 중의 실시예 141의 화합물(383mg, 1.14mmol)의 용액을 130℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 용해시켜 H2O 및 1N HCl로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 결정성 고체로서 표제 화합물을 56%(실시예 143A) 및 35%(실시예 143B)의 수율로 각각 수득한다.
측정된 [M+H+]: 406
보유 시간: 6.20
조건: c
실시예 143B : 6-벤질아미노-3-클로로-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 143A에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 406
보유 시간: 5.46
조건: c
실시예 144 : 3-아미노-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
실시예 143A의 화합물 255mg(0.63mmol)을 메탄올 15㎖ 및 디클로로메탄 1㎖에 용해시킨다. Pd/C(10%) 촉매량을 가한 후, 반응 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 여액을 진공하에 농축한다.
측정된 [M+H+]: 282
보유 시간: 2.58
조건: d
실시예 145 : 3-메탄설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
피리딘 3㎖ 중의 실시예 144의 화합물(113mg, 0.40mmol)의 용액에 DMAP 촉매량 및 디클로로메탄 0.5㎖ 중의 메탄-설포닐 클로라이드 50.4mg(0.44mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 실온에서 밤새 유지시키고, 메탄설포닐 클로라이드를 추가로 1.2당량 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 결정성 고체로서 표제 화합물 138mg을 수득한다.
측정된 [M+H+]: 360
보유 시간: 2.68
조건: d
실시예 146 : 4-아미노-피리딘-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드
용매로서 메탄올/포름산(23:1)을 사용하여 실시예 144의 화합물에 대하여 기재된 공정에 따라 실시예 142의 화합물을 데벤질화시켜 무색 고체로서 표제 화합물 을 수득한다.
측정된 [M+H+]: 282
보유 시간: 1.69
조건: d
실시예 147 : (R)-(+)-4-브로모-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드
(R)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일아민으로 출발하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
측정된 [M+H+]: 344
보유 시간: 5.42
조건: c
실시예 148 : 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드; 트리플루오로아세트산과의 염
2-클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드(실시예 42) 200mg(0.67mmoles) 및 N-메틸피페라진 2㎖를 180℃로 8시간 동안 오토클래이브 속에서 가열한다. 수득한 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 제조용 HPLC(RP18, 아세토니트릴/물, 0,1% TFA)를 사용하여 정제한다. 수율: 170mg(70%)
측정된 [M+H+]: 365
보유 시간: 3.75
조건: c
실시예 149 : (+)-2-피롤리딘-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드
실시예 148에 기재된 바와 같은 공정에 따르고 후속적으로 키랄 HPLC에 의해 거울상이성체를 분리하여 제조한다.
측정된 [M+H+]: 336
보유 시간: 6.60
조건: b
실시예 150 : (-)-2-피롤리딘-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드
실시예 148에 기재된 바와 같은 공정에 따르고 후속적으로 키랄 HPLC에 의해 거울상이성체를 분리하여 제조한다.
측정된 [M+H+]: 336
보유 시간: 8.15
조건: b
실시예 151 : (-)-2-모르폴린-4-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드
실시예 148에 기재된 바와 같은 공정에 따르고 후속적으로 키랄 HPLC에 의해 거울상이성체를 분리하여 제조한다.
측정된 [M+H+]: 352
보유 시간: 5.25
조건: b
실시예 152 : (+)-2-모르폴린-4-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-이소니코틴아미드
실시예 148에 기재된 바와 같은 공정에 따르고 후속적으로 키랄 HPLC에 의해 거울상이성체를 분리하여 제조한다.
측정된 [M+H+]: 352
보유 시간: 6.22
조건: b
실시예 3 내지 152에 대한 크로마토그래피 조건(HPLC)
조건 a Chiralpak AD, 250×4.6mm, 10μ(Daicel), 아세토니트릴:이소프로판올:n-헵탄 = 50:3:4, 1㎖/min
조건 b Chiralpak AD, 250×4.6 mm, 10μ(Daicel), 아세토니트릴, 1㎖/min
조건 c Merck Porospher 55×2 mm, 5μ, 구배: 95% H20(0.05% TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 4 min, 95% 아세토니트릴 1.5min, 0.5㎖/min)
조건 d YMC J'Sphere ODS H80, 33×2.1mm, 3μ, 구배: 90% H20(0.05% TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 2.5min, 95% 아세토니트릴 0.8mm, 1㎖/min)
조건 e Chiralpak AD, 250×4.6mm, 10μ(Daicel), 아세토니트릴: 메탄올 = 95:5, 1㎖/min
조건 f LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18 e(MERCK), 용매 A: 아세토니트릴/물(90:10) + 0.5% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴/물(10:90) + 0.5% 포름산; 구배: 95% B 0.5min, 95% B 내지 5% B, 1.75 min, 5% B 2.5 min; 1㎖/mm
조건 g Chiralpak AD, 250×4.6 mm, 10μ(Daicel), n-헵탄:에탄올/메탄올 = 50:1:1, 1㎖/mm
체류 시간은 분 단위이다(각각의 조건에 대하여)
eNOS 전사의 활성 측정
eNOS 전사의 활성을 문헌[참고: Li et al., "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637]에 상세히 기재된 바와 같이 측정한다.
간략하게는, eNOS 유전자의 개시 코돈의 3,5kB 장쇄 단편 5'을 클로닝하고 서열화하고 반딧불 루시퍼라제 발현 플라스미드에서 클로닝하여 리포터 유전자 활성에 의한 eNOS 프로모터의 활성을 모니터링한다. 안정적으로 형질감염되고, 이 프로모터-리포터 작제물을 발현시키는 사람 내피 세포주를 시험 화합물로 사용한다. 세포를 화합물과 함께 18시간 동안 배양한다.
모든 화합물을 멸균 DMSO 중에 미리 용해시킨다. 완전 배지에서 0.5%의 DMSO 최종 농도를 허용한다. 이들 세포에서 리포터 유전자 발현의 유도를 제조자의 지시에 따라서 표준 루시퍼라제 검정 시스템(Promega, Cat. No E150)을 사용하여 측정한다. 화합물로 배양된 세포에서 루시퍼라제 유도를 용매 단독으로 배양된 것과 비교한다. 둘 모두의 활성비(전사 유도비, TIR)를 화합물 농도의 함수로서 플롯팅한다. 전형적으로, TIR 값은 어떠한 화합물의 영향도 나타내지 않는 1의 비율의 낮은 농도로 시작하여 eNOS 전사의 증가를 나타내는 최대 TIR 값 TIR(max)까지 증가한다. 화합물 농도의 함수로서 전사 유도비의 EC50 값을 그래프로 측정한 다.
eNOS-전사에 대한 화합물의 영향을 eNOS 단백질 검출을 기초로 한 2차 검정으로 결정한다. 원발성 사람 제대정맥 코드 내피 세포(HUVEC)를 분리하고 표준 공정에 따라서 배양한다. 융합 세포를 화합물과 18시간 동안 배양하고, eNOS 단백질 발현에 대한 영향을 웨스턴블로팅 방법으로 정량적으로 측정한다. 화합물 배양후, HUVEC를 10mM 트리스-HCl, pH 8.0, 1% SDS 및 프로테아제 억제제를 함유하는 빙냉 완충액에서 용해시킨다. 상기 용해질을 표준 변성 폴리아크릴아미드 겔 전기영동시키고, 니트로셀룰로스 막에 블롯팅한다. 특이적 원발성 모노클로날 항체(Transduction Laboratories, UK), 알칼리 포스파타제 표지된 2차성 항체(Jackson Labs)를 사용하여 특이적 eNOS 단백질 밴드를 노출시키고, 화학형광 검출법을 기초로 하여 정량한다.
결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112003029887191-pct00007
Figure 112003029887191-pct00008
Figure 112003029887191-pct00009
Figure 112003029887191-pct00010
Figure 112003029887191-pct00011
본 발명에 따르는 화합물의 효과를 다음 동물 모델에서도 연구할 수 있다(동물 실험은 독일 동물 보호법, 미국 국립 건강연구소의 실험 동물의 관리와 사용에 대한 지침에 주어진 바와 같은 실험 동물의 사용 지침에 따라서 수행한다).
동물 및 처리(실험 A-C)
ApoE 및 eNOS 결핍 마우스(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)를 사용한다. 모든 동물은 10 내지 12주령이었고, 22 내지 28g이었다. 외과수술 3일전 마우스를 4개의 그룹(apoE 대조군, n=10-12; 시험 화합물과의 apoE, n=10-12; eNOS 대조군, n=10-12; 시험 화합물과의 eNOS, n=10-12)으로 나누고, 표준 설치류 식사(4% 지방 및 0,001% 콜레스테롤 함유; 하기 플라시보 그룹으로서 지칭) 또는 표준 설치류 식사 + 시험 화합물(10 또는 30mg/kg/d p.o.) 중의 하나를 받는다.
A. ApoE 녹아웃시킨 마우스에서 항-고혈압 효과
컴퓨터 테일-커프 시스템(computerized tail-cuff system)(Visitech Systems, Apex, Nc)을 사용하여 의식있는 마우스의 혈압을 측정한다. ApoE 결핍 마우스 및 eNOS 결핍 마우스를 시험 화합물로 처리한 후의 혈압을 플라시보 처리하여 수득된 결과와 비교한다.
B. 신생혈관내막 형성 및 죽종형성의 억제(하지 동맥 커프)
ApoE 결핍 마우스를 각각의 화합물로 처리한지 3일 후(식사내 촉진된 10mg/kg/d), 동물을 펜토바르비탈 복막내 주사(60mg/kg) 후, 자일라진의 근육내 주사(2mg/kg)로 마취시키고, 커프를 문헌[참고: Moroi et al., J Clin Invest. 101:1225-32, 1998]에 기재된 바와 같이 하지 동맥 주위에 위치시킨다. 간략하게는, 좌하지 동맥을 해부한다. PE-50 튜브로 제조된 비-폐쇄 2.0mm 폴리에틸렌 커프(내부 직경 0.56mm, 외부 직경 0.965mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca)를 동맥 둘레에 위치시키고, 2개의 7-0 봉합으로 위치내 고정시킨다. 우하지 동맥을 둘레 조직으로부터 분리하였지만 커프를 위치시키지는 않는다. 외과수술 후, 각각의 화합물로 14일 동안 계속 처리한다. 이어서 상기 동물을 희생시킨다. 정량적 웨스턴 블로팅에 의해 혈관 eNOS 발현을 측정하기 위해 대동맥을 취한다. 두개의 하지 동맥을 채취하여 포르말린으로 고정시키고 파라핀에 봉입한다. 좌하지 동맥의 커프된 부위 및 우하지의 상응하는 절편으로부터 20 종단면(10㎛)을 절단한다. 종단면을 표준 헤마토자일린 및 에오신 염색시킨다. 화상 분석 컴퓨터 프로그램(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)을 사용하여 형태계측 분석을 수행한다. 각각의 종단면에 있어서, 관내강, 신생혈관내막 및 중막의 영역을 결정한다. 이를 위해서, 신생혈관내막은 관내강 및 내탄성막 사이의 영역으로서 정의하고, 중막은 내탄성막과 외탄성막 사이의 영역으로서 정의한다. 신생혈관내막 영역과 중막 영역 사이의 비를 신생혈관내막/중막 비로서 표현한다. 화합물 그룹에서 수득된 결과를 플라시보 그룹에서 수득된 결과와 비교한다.
C. 만성 치료에서 죽상경화 플라크 형성의 예방
ApoE 결핍 마우스를 음식물에 넣은 각각의 화합물로 16주 동안 처리하여 최종적으로 희생시킨다. 각각의 마우스로부터 대동맥을 제거하여 포르말린으로 고정시키고 파라핀에 봉입한다. 플라크 형성을 대동맥(대동맥궁으로부터 횡경막까지)내 지질 병변 형성을 통하여 측정하고, 오일 레드 오(oil red O) 염색으로 분석한다. 혈관 eNOS 발현에 대한 각각의 화합물의 영향을 정량하기 위해서, 하지 동맥을 이 실험에서 사용한다. 화합물 그룹에서 수득한 결과를 플라시보 그룹에서 수득한 결과와 비교한다.
D. 감소된 ApoE 결핍 마우스에서 심장 작용의 개선
늙은 수컷 야생형 C57BL/6J 마우스(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld), 및 6월령 및 28 내지 36g의 apoE 결핍 마우스(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)를 이 실험에서 사용한다. 마우스를 3개의 그룹(C57BL/6, n=8; apoE 대조군, n=8; 각각의 화합물과의 apoE, n=8)으로 나누고, 표준 설치류 식사(4% 지방 및 0,001% 콜레스테롤 함유) 또는 표준 설치류 식사 + 각각의 화합물(30mg/kg/d p.o.) 중의 하나를 제공한다.
마우스를 나트륨 펜토바르비톤(100mg/kg i.p.)으로 마취시키고, 심장을 신속하게 절개하여 빙냉 관류 완충액내에 위치시킨다. 대동맥을 삽관시키고, 60mm/Hg의 일정한 관류 압력으로 즉시 개시되는 관류 장치(HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany)와 연결한다. 심장을 변형된 크렙(Kreb) 중탄산염 완충액으로 역행 방식으로 관류시키고, 95% O2 및 5% CO2로 평형화하여 37.5℃로 유지시킨다.
경사진 소튜브(PE 50)를 좌심실내 폐정맥으로 관통시키고 심실벽을 통하여 잡아당겨 가늘고 긴 끝에 의해서 심장끝에 고정시키고, 팁-마이크로마노미터(tip-micromanometer)(Miller 1.4 French)에 연결한다. 좌심방을 동일한 폐정맥을 통하여 삽관시키고, 심장을 10mmHg의 일정한 전-로드 압력과 60mmHg의 후-로드 압력을 갖는 작동 모드로 연결한다. 대동맥 유출량 및 심방 유입량을 초음파 혈류량 장치(HSE/Transonic Systems Inc.)를 사용하여 연속적으로 측정한다. 관상 혈류량을 심방 혈류량 및 대동맥 혈류량 사이의 차이로서 계산한다. 모든 혈류역학 데이타를 1000Hz의 샘플링률로 계수화하고 특수화된 소프트웨어(HEM, Notocord)를 사용하여 PC로 기록한다.
심장을 30분 동안 안정화시킨다. 모든 함수의 혈류역학 데이타를 정상상태 동안, 및 용적- 및 압력 로딩 동안 측정한다.
좌심실 함수 커브를 전-로드 압력의 변화에 따라 작성한다. 전-로드 커브의 수득을 위해서, 후-로드를 60mmHg로 설정하였고, 전-로드를 5 내지 25mmHg의 범위에 걸쳐 5mmHg 단계씩 조절한다. 심장을 압력- 및 용적-로딩 사이의 기준 상태로 안정화시킨다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112010028308657-pct00012
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나, 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐{이의 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8 및 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}; 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 치환되지 않거나, OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 C1-C10-알킬; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 페닐-CONH- 및 페닐-SO2-O-; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 치환되지 않거나, F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 (C1-C6-알킬)CO; 및 페닐 부분이 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐-CO로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A는 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    B는 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    C는 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
    D는 독립적으로 B에서 정의한 바와 같고,
    R5는 치환되지 않거나, 할로겐; 슈도할로겐; NH2; 치환되지 않거나, F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, NH2, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)아미노 및 디(C1-C10-알킬)아미노; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 아릴- 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C4-알킬; CF3; NO2; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하고 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는, 포화되거나 적어도 일불포화된 지방족 일핵 5 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar이고, 여기서, 헤테로사이클은 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고, 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 아릴 함유, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    R6은 H; F, C1-C8-알콕시 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 할로겐, C1-C4-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4-알킬) 및 헤테로아릴-(C1-C4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 H; F, C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 위에서 언급한 방향족 그룹 각각은 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있고,
    R8은 H 또는 C1-C10-알킬이고,
    R9는 치환되지 않거나 F, (C1-C4)-알콕시, 디(C1-C3-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬; 및 치환되지 않거나, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
    R11은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
    R12는 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
    R13은 H; C1-C6-알킬; 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬)-CO, 페닐-CO 및 헤테로아릴-CO로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 독립적으로 R13에서 정의한 바와 같고,
    R15는 H; C1-C10-알킬; (C1-C3-알콕시)-C1-C3-알킬; 및 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤질, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R16은 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; CF3; 및 치환되지 않거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R17은 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
    R18은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
    R19는 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
    R20은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
    R21은 독립적으로 R6에서 정의한 바와 같고,
    R22는 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
    R23은 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
    R24는 독립적으로 R7에서 정의한 바와 같고,
    R25는 독립적으로 R8에서 정의한 바와 같고,
    R26은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
    R27은 독립적으로 R16에서 정의한 바와 같고,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    그룹 Hetar는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
    그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; (C1-C4-알킬)-S(O)m-; 및 치환되지 않거나 적어도 일치환된 페닐 및 헤테로아릴{이의 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4가 독립적으로 R1에서 정의한 바와 같고,
    A가 CH2 및 CHOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    B, C 및 D가 서로 독립적으로 CH2 및 CH-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 치환되지 않거나, 할로겐; CN; NH2; 치환되지 않거나, F, C1-C6-알콕시, 페녹시, (C1-C6-알킬)머캅토, NH2, (C1-C6-알킬)아미노 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C6-알킬)COO; S(O)m(C1-C6)-알킬; S(O)m-페닐; S(O)m-헤테로아릴; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; (C1-C6-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C6-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C6-알킬); -CON(디(C1-C6-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C6-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C6-알킬)); (C1-C6-알킬)SO2NH-; (C1-C6-알킬)SO2N(C1-C6-알킬)-; 페닐-SO2NH-; 페닐-SO2N(C1-C6-알킬)-; 헤테로아릴-SO2NH-; 헤테로아릴-SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화되거나 적어도 일불포화된 지방족 일핵 5 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로사이클은 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고, 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    그룹 Hetar이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    그룹 Ar이 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
    m이 0 또는 2인, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3이 각각 H이고,
    R4가 독립적으로 R1에서 정의한 바와 같고,
    A, B 및 C가 각각 CH2이고,
    D가 CH2 및 CH-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 치환되지 않거나, 할로겐; CN; NH2; 치환되지 않거나, F, C1-C3-알콕시, (C1-C3-알킬)머캅토 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 적어도 일치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C3-알콕시, (C1-C4-알킬)아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노; C3-C5-알칸디닐; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; (C1-C4-알킬)COO; S(O)m(C1-C4)-알킬; (C1-C4-알킬)-CONH-; (C1-C4-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C4-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); (C1-C4-알킬)SO2NH-; (C1-C4-알킬)SO2N(C1-C4-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화되거나 적어도 일불포화된 지방족 일핵 5 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 페닐 또는 그룹 Hetar이고, 여기서, 헤테로사이클은 페닐 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있고, 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    그룹 Hetar이 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고,
    m이 0 또는 2인, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3이 각각 H이고,
    R4가 독립적으로 R1에서 정의한 바와 같고,
    A, B 및 C가 각각 CH2이고,
    D가 CH2 및 CH-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 치환되지 않거나, F; Cl; Br; C1-C3-알킬; C1-C3-알콕시메틸; 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로필-; CF3; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 벤질; 헤테로아릴-메틸; OH; C1-C3-알콕시; 페녹시; 트리플루오로메톡시; 2,2,2-트리플루오로에톡시; (C1-C4-알킬)COO; (C1-C3-알킬)머캅토; 페닐머캅토; (C1-C3-알킬)설포닐; 페닐설포닐; NH2; (C1-C4-알킬)아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; (C1-C3-알킬)-CONH-; (C1-C3-알킬)-SO2NH-; (C1-C3-알킬)-CO; 페닐-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 페닐 또는 그룹 Hetar이고, 여기서, 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체 내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴이 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    그룹 Hetar이 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3이 각각 H이고,
    R4가 독립적으로 R1에서 정의한 바와 같고,
    A, B 및 C가 각각 CH2이고,
    D가 CH2 및 CH-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-(C1-C3-알콕시)-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-에톡시페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-페녹시페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 1-이소프로필-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-일, 1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-(4-시아노-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2,4-디메틸-옥사졸-5-일, 2,4-디메틸-피리미딘-5-일, 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤릴, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,6-디클로로-피리드-3-일, 2,6-디메톡시-피리드-3-일, 2,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-4,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-6-클로로-피리드-3-일, 2-아미노-피리드-3-일, 2-클로로-6-메틸-피리드-3-일, 2-클로로-피리드-4-일, 2-사이클로프로필-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-피리드-4-일, 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일, 2-하이드록시-6-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일, 2-피롤린-1-일-피리딘-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아미노-5-메틸-피라진-2-일, 3-아미노-피라진-2-일, 3-디메틸아미노-4-메틸-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 3H-벤조이미다졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 3-메탄설포닐아미노-2-메틸-페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 3-메틸-이속사졸-4-일, 3-모르폴린-4-일-페닐, 3-피페리딘-1-일-페닐, 3-피롤린-1-일-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐, 4,6-디메틸-피리드-3-일, 4-아미노-2-에틸설파닐-피리미딘-5-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 4-클로로-3-메탄설포닐아미노-페닐, 4-클로로-3-설파닐-페닐, 4-메틸-3-메틸아미노-페닐, 4-메틸-티아졸-5-일, 피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메탄설포닐-2-메틸-페닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-피리드-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-시아노-피리드-3-일, 6-디메틸아미노-피리드-3-일, 6-에티닐-피리드-3-일, 6-메톡시메틸-피리드-3-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 6-메틸-2-메틸아미노-피리드-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리드-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리드-3-일, 6-피롤린-1-일-피리드-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일 및 피리미딘-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 1H-인돌-6-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-아미노-6-클로로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤즈아미드, 6-피롤린-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 6-메틸-2-메틸아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 4-플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드, 3-피롤린-1-일-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드, 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드, 2-아미노-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 2,6-디메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드, 3-아미노-5-메틸-피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드 및 3-아미노피라진-2-카복실산 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 4-플루오로페닐, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 6-메톡시메틸-피리드-3-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일 및 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 H이고, A, B, C 및 D가 각각 CH2인 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4-플루오로-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-벤즈아미드, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드 및 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, (S)-6-메톡시메틸-N-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-니코틴아미드 및 (S)-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 혈전증, 죽상동맥경화증, 재협착증, 고혈압, 발기부전, 당뇨병, 신장병증, 망막병증, 혈관형성 또는 골다공증 치료용 약제학적 제제.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, 환제, 정제, 피복 정제, 당의정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 유성 용액제, 시럽제, 에멀션제 또는 현탁제, 좌제, 주사 또는 주입용 용액제, 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피성 치료 시스템, 코용 스프레이, 에어로졸 혼합물, 마이크로캡슐제, 이식물 또는 막대 형태인 약제학적 제제.
  14. 제11항에 있어서, 환제, 정제, 피복 정제, 당의정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 유성 용액제, 시럽제, 에멀션제 또는 현탁제, 좌제, 주사 또는 주입용 용액제, 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피성 치료 시스템, 코용 스프레이, 에어로졸 혼합물, 마이크로캡슐제, 이식물 또는 막대 형태인 약제학적 제제.
  15. 각각의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 아민을 염기, 커플링제 또는 이들 둘다의 존재하에 산 또는 산 클로라이드와 커플링 반응시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물의 합성방법.
KR1020037010680A 2001-02-13 2002-02-12 아실화 6,7,8,9-테트라하이드로-5ｈ-벤조사이클로헵테닐 아민 및 이를 포함하는 약제학적 제제 KR100975781B1 (ko)

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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020870A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US7176310B1 (en) * 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2004261250B2 (en) 2003-07-29 2009-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
US7696202B2 (en) * 2004-11-10 2010-04-13 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
US7365061B2 (en) 2004-11-15 2008-04-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006053274A2 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7226942B2 (en) 2004-11-15 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7223786B2 (en) 2004-11-15 2007-05-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
CN101405270B (zh) 2006-03-22 2013-01-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为11-β-HSD-1的吡唑类
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
KR101813931B1 (ko) 2010-06-30 2018-01-02 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Sgc 자극제
RU2582679C2 (ru) 2010-11-09 2016-04-27 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ sGC
US20120309796A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2014047325A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN110016020B (zh) 2013-03-15 2022-07-26 赛克里翁治疗有限公司 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物
KR101938451B1 (ko) * 2013-06-03 2019-01-14 마빈 새크너 수동적 모의 조깅 장치
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CA2959757A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EP3194386A2 (en) 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN109563087A (zh) 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 sGC刺激剂的固体形式
AU2017291826B2 (en) 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Phosphorus prodrugs of sGC stimulators
WO2024091983A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Artus Therapeutics, Inc. Therapeutic agents for enhancing epithelial and/or endothelial barrier function

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8402275A (en) * 1974-08-26 1977-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloheptene derivatives
DE3807813A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Thomae Gmbh Dr K Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
KR970706272A (ko) 1995-08-10 1997-11-03 클래스 빌헬름슨 치료에 유용한 바이시클릭 아미딘 유도체(Bicyclic Amidine Derivatives Useful in Therapy)
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
WO2000003746A2 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020870A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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Publication number Publication date
HK1061017A1 (en) 2004-09-03
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IL157211A (en) 2009-05-04
RU2003127723A (ru) 2005-03-20
AU2002253012B2 (en) 2008-01-24
AR035431A1 (es) 2004-05-26
CN1296346C (zh) 2007-01-24
US20040225013A1 (en) 2004-11-11
ATE396171T1 (de) 2008-06-15
HRP20030645A2 (en) 2005-06-30
BR0207197A (pt) 2004-07-06

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