JP2002516277A - IgEのダウンレギュレータとしてのベンゾイミダゾールアナログ - Google Patents
IgEのダウンレギュレータとしてのベンゾイミダゾールアナログInfo
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Abstract
Description
の疾病の治療に有用な、アレルゲンに対するIgE応答の低分子阻害剤に関する
。
国における喘息に対する推定出費は60億ドルを超える。緊急介護を要する喘息
患者の約25%は入院を必要とし、喘息に対する単一の直接的な医療支出のうち
最大のものは入院患者の病院サービス(緊急介護)であり、その費用は16億ド
ル以上である。処方投薬の費用は1985年から1990年の間に54%増加し
、その費用は11億ドルに迫っている(ケリー(Kelly)、薬物療法(Pharmacot
herapy)12:13S-21S(1997))。
と、喘息はすべての外来介護患者の1%を占めており、この疾病は子供たちが学
校に行けない重要な原因であり続けている。この疾病のプロセスに対する理解が
改善し、よりよい薬があるにもかかわらず、米国および世界における喘息の罹病
率および死亡率は上昇し続けている(米国厚生省;1991年、出版番号91−
3042)。したがって喘息は人々の公共衛生における重大な問題である。
ことができ、そのどちらも笛音、胸郭緊張および呼吸困難の原因となる気管支収
縮を特徴とする。第1の、初期の喘息応答は、アレルゲン、刺激原または運動に
よって誘発される。アレルゲンは肥満細胞の受容体に結合する免疫グロブリンE
(IgE)分子を架橋し、ヒスタミンを含むいくつかの予め形成された炎症媒体
を放出させる。付加的な誘発には、運動または冷たく乾燥した空気の吸入後の、
気道組織における浸透の変化が含まれる。続いて起こる第2の、後期の応答は、
活性化された好酸球およびその他の炎症細胞の気道組織への浸潤、上皮の落屑、
および気道中に粘性の高い粘液が存在することを特徴とする。この炎症応答によ
る損傷は気道を「準備された」または感作された状態にし、より小さい誘発によ
ってその後の喘息の症状が顕在化されるようになる。
れらの効果には著しいばらつきがある。長い間喘息治療の頼みの綱であった短時
間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、テルブタリンおよびアルブテロー
ルは、初期に主に気管支拡張薬として作用する。より新しい長時間作用性のβ2
−アゴニスト、サルメテロール(salmeterol)およびホルモテロール(formoter
ol)は、後期応答における気管支収縮化合物を減少させるのかもしれない。しか
しβ2−アゴニストは顕著な抗炎症活性を持たないため、これらは気管支の過剰
反応に対する効果を有さない。
えばロラタジン(loratadine)などの抗ヒスタミンは、初期のヒスタミンの介在
する炎症応答を阻害する。アゼラスチン(azelastine)およびケトティフェン(
ketotifen)など、いくつかの新しい抗ヒスタミンは抗炎症効果および弱い気管
支拡張効果の両方を有する可能性があるが、それらは目下喘息の治療に対する確
立された効力を有さない。テオフィリン/キサンチンなどのホスホジエステラー
ゼ阻害剤は後期の炎症応答を和らげる可能性があるが、これらの化合物が気管支
の過剰反応を減少させることは証明されていない。臭化イプラトピウム(iprato
pium bromide)などの抗コリン作用剤は、急性喘息の場合の猛烈な気管支収縮を
阻害するために用いられるが、これらは初期および後期の炎症に対する効果がな
く、気管支の過剰反応にも影響しないため、本質的に慢性の治療に役立たない。
である。クロモリンおよびネドクロミル(nedocromil)などの炎症媒体放出阻害
剤は、肥満細胞を安定化し、アレルゲンに対する後期炎症応答を阻害することに
よって作用する。したがってクロモリン、ネドクロミルおよびコルチコステロイ
ドはいずれも気道に損傷を与える炎症の感作効果を最小化することによって気管
支の過剰反応を減少させる。残念なことに、これらの抗炎症剤は気管支拡張を起
こさない。
ている。たとえば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(ICI−204,2
19、部分的に重なる)は、ロイコトリエンの介在する作用を特異的に阻害する
。ロイコトリエンは気道の炎症および気管支収縮の両方に関係する。
一時抑えのものであり、および/または顕著な副作用を有する。したがって症状
のカスケードではなく根本的な原因を標的とする新しい治療のアプローチが非常
に望まれている。喘息とアレルギーとは共通してIgEに介在される事象に依存
する。実際に、IgEの過剰生産は一般的なアレルギーおよび特にアレルギー性
喘息の根本的な原因であることが公知である(デュプランティエ(Duplantier)
およびチェン(Cheng)、Ann. Rep. Med. Chem. 29:73-81(1994))。したがっ
て、喘息およびアレルギーの根本的な原因の治療には、IgEレベルを低くする
化合物が有効であろう。
くすることによってアレルギー応答が減少するのではないかという仮説は、キメ
ラの抗IgE抗体、CGP−51901および人体に適応させた組換モノクロー
ナル抗体、rhuMAB−E25を用いた最近の臨床結果により確認された。実
際に、タノックスバイオシステム社(Tanox Biosystems, Inc.)、ジェネンテッ
ク社(Genentech Inc.)およびノバルティス(Novartis)AG社の3社が共同で
、過剰のIgEを中和することによってアレルギーおよび喘息を治療する、人体
に適応させた抗IgE抗体(バイオワールド(BioWorld)(登録商標)トゥデイ
、1997年2月26日、頁2)を開発中である。タノックス社は既に抗IgE
抗体CGP−51901の試験に成功しており、これは155人の患者のフェー
ズII試験(書類番号2080、1995年11月24日、頁26)において、
アレルギー性鼻炎の鼻部の症状の苦しさおよび継続時間を減少させた。ジェネン
テック社は最近、人体に適用させた組換モノクローナル抗体rhuMAB−E2
5の、536人の患者のフェーズII/III試験から得られたポジティブな結
果を発表した(バイオワールド(登録商標)トゥデイ、1998年11月10日
、頁1)。この抗体rhuMAB−E25を注射により投与することで(必要に
応じて2から4週間ごとに最大300mg)、偽薬に比較して患者が付加的な「
救助」薬(抗ヒスタミンおよび鬱血除去剤)を必要とする日数が50%減少した
。この生成物に対するNDAファイリングが2000年中に計画されている。こ
の抗IgE抗体試験のポジティブな結果は、IgEのダウンレギュレーションを
標的とした治療戦略が効果的であり得ることを示唆する。
のファミリーを開示する。この発明に従ったIgEのベンゾイミダゾール阻害剤
は、次の一般的な化学式により表わされる。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、O
CF3、CONH2、CONHRおよびNHCOR1からなる群より独立に選択さ
れる。Rは、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2PhおよびCH2C6H 4 −F(p−)からなる群より選択される。R1およびR2は、アルキル、シクロ
アルキル、置換されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シ
クロプロピル、置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブ
チル、シクロペンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換され
たシクロヘキシル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプ
チル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダ
マンチル、置換されたアダマンチルなどからなる群より独立に選択される。置換
は、アルキル、アリール、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR、C
OOHなどである。
イミダゾール阻害剤と、少なくとも1つの付加的な活性成分とを含み、医薬品と
して受容し得る希釈剤中で組合された、アレルギー状態の治療に用いるための組
成物が開示される。付加的な活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールな
どの短時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、サルメテロールおよびホ
ルモテロールなどの長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、ロラタジ
ン、アゼラスチンおよびケトティフェンなどの抗ヒスタミン、ホスホジエステラ
ーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症媒体放出阻害剤および
ロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択されてもよい。
ためのジアシルベンゾイミダゾール化合物のファミリーが開示される。
示される。数種の非対称のモノアシルベンゾイミダゾール化合物が開示される。
これらの種は次の化学式を有する。
の薬の調製方法が開示される。その化合物は次の化学式を有する。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、O
CF3、CONH2、CONHRおよびNHCOR1からなる群より独立に選択さ
れる。Rは、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2PhおよびCH2C6H 4 −F(p−)からなる群より選択される。R1およびR2は、アルキル、シクロ
アルキル、置換されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シ
クロプロピル、置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブ
チル、シクロペンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換され
たシクロヘキシル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプ
チル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダ
マンチルおよび置換されたアダマンチルからなる群より独立に選択され、置換は
、アルキル、アリール、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COORおよび
COOHからなる群より選択される。
動物の治療方法が開示される。この方法は、哺乳動物中のIgEレベルを減少さ
せるのに十分な量の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。その化合物は
次の化学式を有する。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、O
CF3、CONH2、CONHRおよびNHCOR1からなる群より独立に選択さ
れる。Rは、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2PhおよびCH2C6H 4 −F(p−)からなる群より選択される。R1およびR2は、アルキル、シクロ
アルキル、置換されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シ
クロプロピル、置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブ
チル、シクロペンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換され
たシクロヘキシル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプ
チル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダ
マンチルおよび置換されたアダマンチルからなる群より独立に選択され、置換は
、アルキル、アリール、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COORおよび
COOHからなる群より選択される。
も1つの付加的な活性成分が投与されてもよい。付加的な活性成分は、医薬品と
して受容可能な希釈液中で前記化合物と組合されて、哺乳動物に共投与されても
よい。この付加的な活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールからなる群
より選択された、短時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニストであってもよ
い。修正形において、付加的な活性成分は、サルメテロールおよびホルモテロー
ルからなる群より選択された長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト、
またはロラタジン、アゼラスチンおよびケトティフェンからなる群より選択され
た抗ヒスタミンであってもよい。別の修正形において、付加的な活性成分はホス
ホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症媒体放出
阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストであってもよい。
、前記化合物の分割された投与量で、1日当たりkg体重当たり約0.01mg
から約100mgの投与量で投与されることが好ましい。
ことによってより完全に理解されるであろう。
る疾病の治療に有用なIgEの低分子阻害剤(合成および/または解離)に向け
られる。ここに開示される特定の化合物はex vivoアッセイおよびin vivoアッセ
イの両方においてIgEレベルを抑制するそれらの能力により同定された。臨床
治療法の開発および最適化が、当業者によって、以下に記載されるex vivoアッ
セイおよびin vivoアッセイを参照することにより監視され得る。
体応答を測定する。その基本的なプロトコルは以下を含む範囲のパラメータに対
して文書化され最適化された:プライミングに対する抗原投与量およびプライミ
ングに続く時間スパン、in vitroで培養される細胞数、in vitroでの第2のIg
E(および他のIg)応答を顕在化するための抗原濃度、in vitroでの最適Ig
E応答を可能にするウシの胎児の血清(FBS)バッチ、プライミングされたC
D4+T細胞およびハプテン特異的B細胞の重要性、ならびにIgEに対するE
LISAアッセイの特異性(MarcellettiおよびKatz、Cellular Immnology 135:
471-439(1991);ここに引用により援用)。
ト分析に対して採用された。BALB/cByjマウスをi.p.4mgのミョ
ウバン上に吸収された10μgのDNP−KLHで免疫化し、15日後に殺した
。脾臓を摘出して組織グラインダで均質化し、2回洗浄して、10%のFBS、
100Umlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび0.
0005%の2−メルカプトエタノールを補われたDMEM中に維持した。脾臓
細胞培養物をDNP−KLH(10ng/ml)の存在または非存在下にて確立
した(200万〜300万個の細胞/ml、0.2ml/ウェル4回、96ウェ
ルプレート)。試験化合物(2μg/mlおよび50ng/ml)を抗原を含む
脾臓細胞培養物に添加して37℃で8時間の間10%のCO2の雰囲気下でイン
キューベートした。
記載される特定的アイソタイプ選択的ELISAアッセイの変形によって測定し
た。このアッセイは高いスループットを容易にするよう修飾された。ELISA
プレートは、一晩DNP−KLHでコーティングすることにより調製された。ウ
シ血清アルブミン(BSA)でのブロッキングの後、各培養沈殿物の分注物を希
釈し(BSA、アジ化ナトリウムおよびツイン20を伴うリン酸緩衝生理食塩水
(PBS)において1:4)、ELISAプレートに添加して、加湿された箱の
中で4℃で一晩インキュベートした。ビオチニル化されたヤギ抗マウスIgE(
b−GAME)、AP−ストレプタビジンおよび基質の連続培養の後IgEレベ
ルを定量した。
釈されビオチニル化されたヤギ抗マウスIgG1(b−GAMG1)をb−GA
MEに対して置換した。IgG2aの測定を、培養沈殿物の1:20の希釈およ
びビオチニル化されたヤギの抗マウスIgG2a(b−GAMG2a)での培養
の後DNP−KLHでコーティングされたELISAプレートにて行なった。各
アイソタイプの定量は標準曲線と比較して判断された。すべての抗体の検出レベ
ルは約200〜400pg/mlであり、IgEに対するELISAにおける任
意の他のIgアイソタイプとの交差反応性は0.001%未満であった。
n vivoにおけるIgE応答を抑制するそれらの活性に対して試験を行なった。担
体の免疫化の前に低濃度放射を受けたマウスは7日後に抗原感作に対する改善さ
れたIgE応答を示した。抗原感作直前および直後の試験化合物の投与は、Ig
E応答を抑制するその薬剤の能力を測定した。血清におけるIgE、IgE1お
よびIgG2aのレベルを比較した。
ドで7時間照射を行なった。2時間後のそれらのマウスをi.p.4mgのミョ
ウバンにおいて2μgのKLHで免疫化した。6日後、1日1回または2回、2
〜7日間連続して薬剤注入を開始した。典型的には、注入物または経口胃管栄養
物を、10%のエタノールおよび0.25%のメチルセルロースを伴った塩水に
おける懸濁物(150μl/注入)として投与した。各処理群は5〜6匹のマウ
スからなった。薬剤投与の2日目に、朝の薬剤注入直後に、2μgのDNP−K
LHをi.p.4mgのミョウバン中にて投与した。DNP−KLH攻撃の後7
〜21日間マウスから採血した。
眼窩の採血を14,000rpmで10分間遠心分離し、沈殿物を塩水で5倍に
希釈し、再び遠心分離した。各採血の抗体濃度を4つの希釈液のELISAで判
断し(3回)標準曲線と比較した:抗DNP IgE(1:100〜1:800
)、抗DNP IgG2a(1:100〜1:800)および抗DNP IgG
1(1:1600〜1:12800)。
びin vivoアッセイにおいてIgEをダウンレギュレーションすることにおける
それらの効果を評価した。
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、O
CF3、CONH2、CONHRおよびNHCOR1からなる群から独立して選択
される。Rは、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph、およびCH2
C6H4−F(p−)からなる群から選択される。R1およびR2は、アルキル、シ
クロアルキル、置換されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族
、シクロプロピル、置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシク
ロブチル、シクロペンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換
されたシクロヘキシル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロ
ヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、
アダマンチル、置換されたアダマンチルなどからなる群から独立して選択される
。置換は、アルキル、アリール、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COO
R、COOHなどである。
シ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、C
ONH2、CONHRおよびNHCOR1からなる群から選択される。Yは、H、
アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヒドロキシ、ハロゲン
、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、CONH2、C
ONHRおよびNHCOR1をモノ、ジおよびトリ置換したものからなる群から
選択される。Rは、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2Ph、およびC
H2C6H4−F(p)からなる群から選択される。R1は、アルキル、シクロアル
キル、置換されたシクロアルキル、多環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シクロ
プロピル、置換されたシクロプロピル、シクロブチル、置換されたシクロブチル
、シクロペンチル、置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、置換されたシ
クロヘキシル、シクロヘプチル、置換されたシクロヘプチル、ビシクロヘプチル
、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、置換されたビシクロアルキル、アダマン
チル、置換されたアダマンチルなどからなる群から独立して選択される。置換は
、アルキル、アリール、CF3、CH3、OCH3、OH、CN、COOR、CO
OHなどである。
されるが、そこにおいては、所望の塩酸は表に示されるR1基およびR2基から
選択される。
ol)および4−アミノ安息香酸(8.95g、65.3mmol)を丸底フラ
スコに取り、塩化ホスホリル(95ml)をゆっくりと添加した。その反応混合
物が還流条件下で撹拌された。18時間後、その反応物を冷却し次いで激しく撹
拌しながらアーレンマイヤーフラスコ内の氷水混合物中にゆっくりと注いだ。基
緑色の沈殿物が落ち、次いでそれを濾過して大量の水で洗浄した。その残渣を次
いで乾燥させることにより所望の粗生成物を16.9g得た。質量スペクトル分
析(陽イオン)によって3の存在が示された。
ーションバイアル内において乾燥ピリジン(5ml)中に溶解し、所望の塩酸(
1.1eq)をゆっくりと添加した。反応を60℃のオーブンで実施した。16
時間後、その反応物を室温にまで冷却してDI水を添加した。沈殿が生じ、それ
を濾過により除去し、水で洗浄して空気乾燥させた。水層をEtOAc(6x5
0ml)で抽出し、無水Na2SO4を用いて乾燥させて、溶媒をin vacuoで除去
することにより結果として色のついた固体を得た。陽イオンMSにより、所望の
モノアシル化生成物が有機層と並んで最初の沈殿に存在することがわかった。し
たがって、得られた固体残渣を組合せてたとえば還元ステップに対して用いた。
0mmol)をMeOH(20ml)において希釈し、最小限量のTHFを添加
することにより完全な溶解を生じさせた。C上における10%Pdの触媒量を添
加して溶液を脱気して3.4atm圧でH2雰囲気下で4時間撹拌した。TLC
を介して観察されるとおりの反応の完了後、その反応混合物をセライトを介して
濾過し溶媒を減圧下で取除くことにより979mgの粗残渣を得た。
100LC MSベースの検出器を用いるギルソン・セミプレップHPLCを
用いてHPLC/MSデータを得た。Waters 490 E UVを用いた
Waters 600 Eをさらに用いてHPLCデータを記録した。化合物を
CH3CN(0.0035%のTFAを伴う)およびH2O(0.01%のTFA
伴う)の勾配で溶出した。両方のHPLC装置とも、Thomson Instrument Compa
nyからのAdvantage C 18 60A 5μ 50mm×4.6mm
カラムを用いた。PE Sciex API 100LC MSベースの検出器
上において直接注入およびエレクトロスプレイイオン化により質量スペクトルを
得た。Merek 60f−254アルミニウム支持の予めコーティングされた
プレートを用いて薄層クロマトグラフィを実施した。EM Scientificから購入さ
れたMerekシリカゲル60(230〜400メッシュ)上にてフラッシュクロマ
トグラフィを実施した。
ノフェニル)−5−アミノベンゾイミダゾールから調製されるが、これは2−(
4−ニトロフェニル)−6−ニトロベンゾイミダゾールの還元によって得られる
。
ジアミン(6.4g、41.83mmol)および4−ニトロ安息香酸(7.8
6g、47mmol)の混合物をPOCl3(250ml)中にて溶解し加熱し
て2時間還流させた。この反応混合物を冷却し、氷の上に注いで、30分間撹拌
した。結果として得られた固体を濾過し、メタノールおよび重炭酸ナトリウムで
洗浄することにより未反応の酸を除去し、一晩乾燥させることにより所望の生成
物を茶色の固体(5.8g)として与えた。この生成物を、エレクトロスプレイ
質量分光法(mp>300℃)で特徴付けた。
ml)における上記の固体(75g)の懸濁によって調製したが、これにはPd
−カーボン(C)(重量で10%のPd)が添加された。そのフラスコを水素で
浄化して水素のバルーン下で一晩撹拌した。TLCおよびMSは開始物質が依然
として存在することを示ししたがってその反応を週末にかけて続けさせた。TL
Cは完全な反応を示し、その反応物をセライトで濾過してメタノールで洗浄した
。溶媒を減圧下で除去することにより、さらなる精製を行なうことなく用いられ
る濃い茶色の固体(0.37g)を得た。
の後の還元によって調製した:2−(4−ニトロフェニル)−6−ニトロベンゾ
イミダゾール(8.9g、31mmol)を高濃度のHCl(100ml)中に
て懸濁したが、これには塩化第一錫(42.3g、180mmol)が添加され
た。反応混合物を加熱して5時間還流させた。この混合物を室温にまで冷却し、
所望の生成物のHCl塩をエタノールの添加により沈殿させた。結果として得ら
れた固体を濾過し、水中で再び溶解して、その溶液を高濃度の水酸化アンモニウ
ムの添加によって塩基性にした。結果として得られた沈殿を濾過し真空下で一晩
乾燥させることにより所望の生成物を灰色の固体(6.023g、26.9ミリ
モル、87%)として得た。この生成物を、エレクトロスプレイ質量分光法およ
びHPLC(mp.222〜227℃)によって特徴付けた。
ニトロフェニル)−5−メトキシベンゾイミダゾールから合成したが、これは以
下のように調整された:1,2−ジアミノ−4−メトキシベンゼン(1.26g
、10.0ミリモル)を4−ニトロ安息香酸(1.67g、9.8ミリモル)と
混合し、POCl3中にて溶解し、加熱することにより2.5時間還流させた。
この反応混合物を冷却し、慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾
過し、NaHCO3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
gの上記ニトロベンゾイミダゾールを30%Na2S・9H2O(20ml)にお
いて室温で21時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してEtOAcで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
4−ニトロフェニル)−5,6−ジクロロベンゾイミダゾールから合成したが、
これは以下のように調整された:1,2−ジアミノ−4,5−ジクロロベンゼン
(1.68g、10.0ミリモル)を4−ニトロ安息香酸(1.58g、9.3
ミリモル)と混合し、POCl3(10ml)中にて溶解し、加熱することによ
り2.5時間還流させた。その反応混合物を冷却し注意深く氷の上に注いだ。結
果として得られた固体を濾過し、NaHCO3で洗浄して、さらなる精製なしに
用いた。
、1gの上記ニトロベンゾイミダゾールを30%Na2S・9H2O(20ml)
において室温で21時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物
を水で希釈してEtOAcで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付け
た。
トロフェニル)−7−メチルベンゾイミダゾールから合成したが、この調整は、
1,2−ジアミノ−3−メチルベンゼン(1.24g、10.0ミリモル)を4
−ニトロ安息香酸(1.69g、9.8ミリモル)と混合し、POCl3(10
ml)中にて溶解し、加熱することにより2.5時間還流させて行なわれた。こ
の反応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾過し
、NaHCO3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
の上記ニトロベンゾイミダゾールを30%Na2S・9H2O(20ml)におい
て室温で4.5時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してEtOAcで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
トロフェニル)−6−メチルベンゾイミダゾールから合成したが、この調整は、
1,2−ジアミノ−4−メチルベンゼン(1.24g、9.8ミリモル)を4−
ニトロ安息香酸(1.6g、9.9ミリモル)と混合し、POCl3(10ml
)中にて溶解し、加熱することにより2.5時間還流させて行なわれた。この反
応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固体を濾過し、N
aHCO3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
の上記ニトロベンゾイミダゾールを30%Na2S・9H2O(20ml)におい
て室温で4.5時間撹拌して溶解することにより行なった。この反応混合物を水
で希釈してEtOAcで抽出した。その組合せられた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分光法で特徴付けた。
4−ニトロフェニル)−5,6−ジメチルベンゾイミダゾールから合成したが、
これは、1,2−ジアミノ−4,5−ジメチルベンゼン(1.38g、10.1
ミリモル)を4−ニトロ安息香酸(1.69g、9.9ミリモル)と混合しPO
Cl3(10ml)中にて溶解し加熱して2.5時間還流させることにより調製
された。その反応混合物を冷却し慎重に氷の上に注いだ。結果として得られた固
体を濾過し、NaHCO3で洗浄して、さらなる精製なしに用いた。
、1gの上記ニトロベンゾイミダゾール(31.1)を30%Na2S・9H2O
(20ml)において室温で4.5時間撹拌して溶解することにより行なった。
この反応混合物を水で希釈してEtOAcで抽出した。その組合せられた有機抽
出物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ真空下で濃縮した。この生成物を質量分
光法で特徴付けた。
リモル)をTHF(5ml)中にて懸濁しそれにDIEA(2.5ミリモル)を
添加して混合物を−78℃まで冷却した。上記の冷却した混合物に塩酸(2.5
ミリモル)を添加して室温にまで一晩暖めた。水(2ml)をその反応に添加し
てEtOAcで抽出した。この組合された有機抽出物を組合せNaHCO3(a
q.)で洗浄し減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲル(ヘキ
サン/EtOAcまたはMeOH/CH2Cl2)または逆相HPLC(CH3C
N/H2O)上で精製した。
リモルおよびDMAP(cat.)をピリジン(5ml)中にて溶解した。この
上記の溶液に塩酸(2.5ミリモル)を添加しその反応物を一晩60℃で攪拌し
た。この反応物を室温にまで冷却し水を添加して生成物を沈殿させた。結果とし
て得られた固体を濾過により集め,その固体をヘキサンおよび水およびNaHC
O3(aq.)で洗浄した。結果として得られた残渣をシリカゲル(ヘキサン/
EtOAcまたはMeOH/CH2Cl2)または逆相HPLC(CH3CN/H2 O)上で精製した。
リモル)をTHF(10ml)中にて懸濁しそれに水(0.5ml)中のK2C
O3(2.5ミリモル)を添加して混合物を−78℃まで冷却した。上記の冷却
した混合物に塩酸(2.5ミリモル)を添加して室温にまで一晩暖めた。水(1
0ml)をその反応に添加してEtOAcで抽出した。この組合された有機抽出
物を組合せNaHCO3(aq.)で洗浄し減圧下で濃縮した。結果として得ら
れた残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAcまたはMeOH/CH2Cl2)ま
たは逆相HPLC(CH3CN/H2O)上で精製した。
MAP(cat.)を高温のピリジン中にて溶解した。この上記の溶液に2−(
4−アミノフェニル)−6−アミノベンゾイミダゾール(1ミリモル)を添加し
一晩60℃にまで加熱した。冷却した反応混合物を水とEtOAc間にて区分け
した。有機層をNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中にて濃縮
した。結果として得られた残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAcまたはMe
OH/CH2Cl2)または逆相HPLC(CH3CN/H2O)上で精製した。
E抑制能力を試験した。それらの種は以下のように番号付けされる。
6−(シクロヘキシルカルバノイルアミノ)−ベンゾイミダゾールを方法Aによ
って2−(4−アミノフェニル)−6−アミノベンゾイミダゾール(0.195
g、0.87ミリモル)および塩化シクロヘキシルカルボニル(0.291ml
、0.319g、2.175ミリモル)から調製した。結果として得られた固体
(76.7mg)を調製HPLCで精製した。
(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.195g、0
.87ミリモル)および塩化t−ブチルアセチル(0.302ml、0.292
g、2.175ミリモル)から調製した。結果として得られた固体(42.3m
g)を調製HPLCで精製した。
て2−(4−アミノフェニル)−6−アミノベンゾイミダゾール(0.195g
、0.87ミリモル)および塩化シクロペンチルカルボニル(0.227ml、
0.228g、2.175ミリモル)から調製した。結果として得られた固体(
42.3mg)を調製HPLCで精製した。
2−(4−アミノフェニル)−6−アミノベンゾイミダゾール(0.500g、
2.23ミリモル)および塩化アダマンチルカルボニル(1.063ml、5.
35ミリモル)から調製した。結果として得られた固体を調製HPLCで精製し
、約100mgの97%純度の物質を得た。
て2−(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.500
g、2.23ミリモル)および塩化シクロプロピルカルボニル(0.485ml
、0.559g、5.35ミリモル)から調製した。結果として得られた固体を
シリカゲル(CH2Cl2中の5%MeOH)上にて精製した。HPLCは生成物
が94%純度であることを示した。
2−(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.500g
、2.23ミリモル)および塩化シクロブチルカルボニル(0.610ml、0
.634g、5.35ミリモル)から調製した。結果として得られた固体をシリ
カゲル(CH2Cl2中の5%MeOH)上にて精製した。HPLCは生成物が9
7.4%純度であることを示した。
(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.500g、2
.23ミリモル)および塩化トリメチルアセチル(0.610ml、0.634
g、5.35ミリモル)から調製した。結果として得られた固体を再結晶化(ア
セトン/ヘキサン)で精製し、HPLCによって95%の純度が示された。
2−(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.500g
、2.23ミリモル)および塩化チオフェンアセチル(0.660ml、0.8
60g、5.35ミリモル)から調製した。結果として得られた固体をシリカゲ
ル(CH2Cl2中の5%MeOH)上にて精製した。HPLCは生成物が92%
純度であることを示した。
500g、2.23mmole)および塩化シクロヘプタンカルボニル(0.6
10ml、0.634g、5.35mmol)から方法Cによってビス−シクロ
ヘプタンカルボニルベンゾイミダゾールを調製した。得られた固体を調製HPL
Cによって精製し、98.8%の純度である固体を得た。塩化シクロヘプタンカ
ルボニルを以下のとおり合成した。すなわち、シクロヘプタンカルボン酸(1.
37ml、1.42g、10mmole)を乾いた25mlの丸底フラスコに添
加し、N2で浄化した。フラスコに、注射器によって塩化オキサリル(7.5m
l、CH2Cl2中に2M)を添加し、その後に1滴のDMFを足した。反応物を
室温で1晩攪拌し、反応物を真空下で濃縮した。塩化メチレン(5ml)を添加
し真空下で濃縮し、残滓塩化オキサリルを除去した(5回繰返した)。
ゾイミダゾールを調製したが、ただし2−(4−アミノフェニル)−6−アミノ
−ベンゾイミダゾール(0.448g、2.0mmole)および塩化(s)−
(−)−N−トリフルオロアセチルプロリン(42.0ml、CH2Cl2中に0
.1M)から溶媒としてCH2Cl2を用いた。得られた固体をシリカゲル(CH 2 Cl2中に5%のMeOH)上で精製した。HPLCは、生成物が98.5%の
純度であることを示した。
してこれにLiOH溶液(5mlの水中に0.210g)を添加することによっ
て、ビス−プロリンベンゾイミダゾールを合成した。上記の混合物を42℃に2
時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2(5x15ml)で抽出した。組合わさ
れた有機抽出物を真空下で濃縮して、HPLCによって95.6%の純度である
固体を得た。
イミダゾール(0.500g、2.23mmole)および塩化トランス−2−
フェニル−1−シクロプロパンカルボニル(0.831ml、0.966g、5
.35mmole)からビス−トランス−2−フェニル−シクロプロパンカルボ
ニルベンゾイミダゾールを調製した。得られた固体をシリカゲル(CH2Cl2中
に5%のMeOH)上で精製した。HPLCは、生成物が95.5%の純度であ
ることを示した。
イミダゾール(0.425g、1.89mmole)および塩化4−t−ブチル
シクロヘキシルカルボニル(0.814g、4.25mmole)からビス−4
−t−ブチルシクロヘキシルカルボニルベンゾイミダゾールを調製した。得られ
た固体をシリカゲル(CH2Cl2中に5%のMeOH)上で精製した。HPLC
は、生成物が90%の純度であることを示した。
イミダゾール(0.467g、2.08mmole)および塩化1−フェニル−
シクロヘキシルカルボニル(1.046g)からビス−1−フェニルシクロヘキ
シルカルボニルベンゾイミダゾールを調製した。得られた固体をシリカゲル(C
H2Cl2中に5%のMeOH)上で精製した。HPLCは、生成物が93.3%
の純度であることを示した。
ミダゾールを以下のとおり合成した。すなわち、塩化オキサリル(1.07ml
、CH2Cl2中に2M)をトランス−4−ペンチルシクロヘキシルカルボン酸(
0.424g、2.14mmole)に添加し、その後に1滴のDMFを足した
。混合物を室温で1時間反応させた。上記の溶液に、ピリジン(2ml)中の2
−(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.200g、
0.89mmole)を添加した。反応物を60℃に1晩加熱した。反応物を冷
却し、沈殿物を濾過し、NaHCO3およびヘキサンで洗浄した。得られた固体
を調製HPLCによって精製すると、>99%の純度である固体を生じた。
イミダゾール(0.530g、2.36mmole)および塩化1−フェニル−
シクロプロパンカルボニル(0.9625g、5.3mmole)からビス−1
−フェニルシクロプロパンカルボニルベンゾイミダゾールを調製した。得られた
固体をシリカゲル(CH2Cl2中に5%のMeOH)上で精製した。HPLCは
、生成物が93.4%の純度であることを示した。
ルベンゾイミダゾールを以下のとおり合成した。すなわち、塩化オキサリル(1
.07ml、CH2Cl2中に2M)を、2,2,3,3−テトラメチルシクロプ
ロパンカルボン酸(0.305g、2.14mmole)に添加し、その後に1
滴のDMFを足した。混合物を室温で1時間反応させた。上記の溶液に、ピリジ
ン(2ml)中の2−(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾー
ル(0.200g、0.89mmole)を添加した。反応物を60℃に1晩加
熱した。反応物を冷却し、沈殿物を濾過しNaHCO3およびヘキサンで洗浄し
た。得られた固体を調製HPLCによって精製すると、>99%の純度の固体を
生じた。
イミダゾール(0.100g、0.44mmole)および4−メチルシクロヘ
キシルカルボン酸(0.138g、0.96mmole)からビス−4−メチル
シクロヘキシルカルボニルベンゾイミダゾールを調製した。得られた固体をシリ
カゲル(CH2Cl2中に5%のMeOH)上で精製した。HPLCは、生成物が
94.5%の純度であることを示した。
を以下のとおり合成した。すなわち、塩化オキサリル(1.07ml、CH2C
l2中に2M)を1−メチルシクロヘキサンカルボン酸(0.305g、2.1
4mmole)に添加し、その後に1滴のDMFを足した。混合物を室温で1時
間反応させた。上記の溶液に、ピリジン(2ml)中の2−(4−アミノフェニ
ル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.200g、0.89mmole)
を添加した。反応物を60℃に1晩加熱した。
られた固体を調製HPLCによって精製し、>99%の純度である固体を得た。
ミダゾールを以下のとおり調製した。すなわち、塩化オキサリル(1.07ml
、CH2Cl2中に2M)をビシクロ[2.2.1]ヘプタンカルボン酸(0.3
05g、2.14mmole)に添加し、その後に1滴のDMFを足した。混合
物を室温で1時間反応させた。上記溶液に、ピリジン(2ml)中の2−(4−
アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.200g、0.89
mmole)を添加した。反応物を60℃に1晩加熱した。反応物を冷却し、沈
殿物を濾過しNaHCO3およびヘキサンで洗浄した。得られた固体を調製HP
LCによって精製し、68%の純度である固体を得た。
を以下のとおり合成した。すなわち、塩化オキサリル(1.07ml、CH2C
l2中に2M)を4−メトキシ−1−シクロヘキサンカルボン酸(0.338g
、2.14mmole)に添加し、その後に1滴のDMFを足した。混合物を室
温で1時間反応させた。上記溶液に、ピリジン(2ml)中の2−(4−アミノ
フェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール(0.200g、0.89mmo
le)を添加した。反応物を60℃に1晩加熱した。反応物を冷却し、沈殿物を
濾過しNaHCO3およびヘキサンで洗浄した。
生成した。すなわち、塩化オキサリル(1.07ml、CH2Cl2中に2M)を
3−チオフェン酢酸(0.338g、2.14mmole)に添加し、その後に
1滴のDMFを足した。混合物を室温で1時間反応させた。上記溶液に、ピリジ
ン(2ml)中の2−(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾー
ル(0.200g、0.89mmole)を添加した。反応物を60℃に1晩加
熱した。反応物を冷却し、沈殿物を濾過しNaHCO3およびヘキサンで洗浄し
た。
た。すなわち、ビス−N−boc−4−ニペコタミドベンゾイミダゾール(0.
400g)を、1:1のTFA:CH2Cl2(4ml)中に−20℃で1晩溶解
した。溶媒を真空下で除去し水を添加し、ドライアイス上で凍結し凍結乾燥して
乾燥させた。Boc−保護されたベンゾイミダゾールを以下のとおり合成した。
すなわち、塩化オキサリル(2.82ml、CH2Cl2中に2M)をN−Boc
−ニペコチン酸(1.293g、5.64mmole)に添加し、その後に1滴
のDMFを足した。混合物を室温で1時間反応させた。上記の溶液に、ピリジン
(5ml)中の2−(4−アミノフェニル)−6−アミノ−ベンゾイミダゾール
(0.500g、2.24mmole)を添加した。反応物を60℃に1晩加熱
した。反応物を冷却し、沈殿物を濾過しNaHCO3およびヘキサンで洗浄した
。得られた固体は、HPLCによって>99%の純度であることがわかった。
アシル化ベンゾイミダゾール化合物である。いくつかのモノアシル変形が合成さ
れた。これらを以下に開示する。
トリフルオロメチルベンゾイミダゾールを、以下の一連のベンゾイミダゾール中
間体:1)2−(4−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルベンゾイミダ
ゾール(1.1に示される)および2)2−(4−アミノフェニル)−5−トリ
フルオロメチルベンゾイミダゾール(1.2に示される)から合成した。
ミダゾールを以下のとおり合成した。すなわち、1,2−ジアミノ−4−トリフ
ルオロメチルベンゼン(1.76g、10.0mmole)を4−ニトロ安息香
酸(1.67g、9.8mmole)と混合し、POCl3(12ml)中で溶
解し、加熱して2.5時間還流させた。反応混合物を冷却し注意深く氷上に注い
だ。得られた固体を濾過しNaHCO3で洗浄し、さらなる精製なしに使用した
。
ミダゾールを、2−(4−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルベンゾイ
ミダゾール(1.1;上記参照)から生成した。粗2−(4−ニトロフェニル)
−5−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール濾液を高濃度HCl(15ml)
中で溶解し、これにSnCl2・H2O(13.5g、59mmol)を添加し加
熱し16時間還流させた。反応物を冷却し、EtOH(75ml)の添加によっ
てHCl塩を沈殿させた。
ウムの添加によって中和し、濾過によって遊離塩基を分離した。生成物は質量分
光法によって特徴付けられた。
トリフルオロメチルベンゾイミダゾールを、アミン,2−(4−アミノフェニル
)−5−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール(1.2;上記参照)から調製
した。アミン(0.239g、0.86mmol)をTHF:H2O(5ml、
1:1)中に溶解し、その後にK2CO3(0.1213g、0.88mmol)
およびシクロヘキシル塩化カルボニル(130μL、0.95mmol)を加え
た。反応混合物を23時間室温で振った。塩化ナトリウムを反応物に添加し、混
合物をEtOAcで抽出した。組合わされた有機抽出物を水で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させ真空下で濃縮した。得られた固体を調製TLC(CH2Cl2中に
10%のMeOH)によって精製した。
−5−フルオロベンゾイミダゾールを、以下の一連のベンゾイミダゾール中間体
:1)2−(4−ニトロフェニル)−5−フルオロベンゾイミダゾール(2.1
に示される)および2)2−(4−アミノフェニル)−5−フルオロベンゾイミ
ダゾール(2.2に示される)から合成した。
を以下のとおり合成した。すなわち、1,2−ジアミノ−4−フルオロベンゼン
(1.26g、10.0mmole)を4−ニトロ安息香酸(1.67g、9.
8mmole)と混合し、POCl3(10ml)中に溶解し加熱して2.5時
間還流させた。反応混合物を冷却し注意深く氷上に注いだ。得られた固体を濾過
しNaHCO3で洗浄しさらなる精製なしに使用した。
を、30%のNa2S・9H2O(20ml)中に1gの上記ニトロベンゾイミダ
ゾール(2.1)を溶解し室温で24時間攪拌することによって調製した。反応
混合物を水で希釈しEtOAcで抽出した。組合わされた有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥し真空下で濃縮した。生成物は質量分光法によって特徴付けられた
。
フルオロベンゾイミダゾールを、ピリジン(1ml)中に0.100g(0.4
4mmol)の上記アミン(2.2)を溶解し、その後に塩化シクロヘキサンカ
ルボニル(63.2μl)を加え60℃に1晩加熱することによって調製した。
反応物を水(8ml)で希釈しEtOAcで抽出した。組合わされた有機画分を
組合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた固体をフラッ
シュクロマトグラフィ(5%のMeOH/CH2Cl2)によって精製した。
ニル)−3,4−ジメチルベンゾイミダゾールを、以下の一連のベンゾイミダゾ
ール中間体:1)2−(4−ニトロフェニル)−4,5−ジメチルベンゾイミダ
ゾール(3.1に示される)および2)2−(4−アミノフェニル)−4,5−
ジメチルベンゾイミダゾール(3.2に示される)から合成した。
ールを、1,2−ジアミノ−3,4−ジメチルベンゼン(1.36g、9.8m
mole)を4−ニトロ安息香酸(1.67g、9.8mmole)と混合しP
OCl3(10ml)中に溶解し加熱して2.5時間還流させることによって調
製した。反応混合物を冷却し注意深く氷上に注いだ。得られた固体を濾過しNa
HCO3で洗浄しさらなる精製なしに使用した。
ールを、30%のNa2S・9H2O(20ml)中に1gの上記ニトロベンゾイ
ミダゾール(3.1)を溶解し室温で2.5時間攪拌することによって合成した
。反応混合物を水で希釈しEtOAcで抽出した。組合わされた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥させ真空下で濃縮した。生成物は質量分光法によって特徴付
けられた。
4−ジメチルベンゾイミダゾールを、1mlのピリジン中に0.0954g(0
.402mmol)の上記アミン(3.2)を溶解し、その後に塩化シクロヘキ
サンカルボニル(57.6μl)を加え60℃に1晩加熱することによって調製
した。反応物を水(8ml)で希釈しEtOAcで抽出した。組合わされた有機
画分を組合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた固体を
フラッシュクロマトグラフィ(5%のMeOH/CH2Cl2)によって精製した
。
いてIgEを抑制するその能力について試験した。これらはすべて両方のアッセ
イにおいて活性であった。ex vivoアッセイにおける種の活性(IC50)は、約
100pMから1nMの範囲であった。in vivoアッセイにおいては、IC50投
与量は、約100μg/kg体重/日から約10mg/kg体重/日の範囲であ
った。ジアシルベンゾイミダゾール化合物は、一般的には、モノアシル化合物よ
りもより有効であった。
voアッセイの両方を用いてアッセイされた。上に提示された化合物のすべてが、
IgE応答を抑制するのに活性であった。ex vivoアッセイにおいては、I族〜
XI族における化合物は、1pMから10μMの範囲にわたる濃度で50%の阻
害を示した。in vivoアッセイにおいては、化合物は、分けた量で(たとえば1
日に2から4回)少なくとも2から7日間連続して投与されると、約0.01m
g/kg/日未満から約25mg/kg/日の範囲にわたる濃度で有効であった
。したがって、この発明の低分子阻害剤は、IgE濃度における抗原に誘導され
る増加を低下させ、したがって一般的にはアレルギーおよび特定的にはアレルギ
ー性喘息などのIgE依存性プロセスの治療において有効であるものと開示され
る。
物の量は、疾患の性質に依存し、標準の臨床技術によって決定され得る。所与の
状況において採用されるべき正確な量はまた、化合物の選択および状態の重症度
に依存し、開業医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。適
当な投与量は患者のIgEレベル間の投与量応答関係と、肺の変化および血流の
変化の標準指標とに基づいて開業医によって決定および調整可能である。さらに
、当業者は、投与量範囲が、ex vivoおよびin vivoスクリーニングについてここ
に開示されるプロトコル(たとえば、ナフタレン誘導体によるIgE抑制につい
ての投与量応答関係を決定するために同様のex vivoアッセイおよびin vivoアッ
セイを採用する、Hasegawa et al., J. Med. Chem. 40: 395-407 (1997) and Oh
mori et al., Int. J. Immunopharmacol. 15:573-579 (1993)参照、これはここ
に引用により援用される)に従うことによって不当な実験なしに決定可能である
ことを認めるであろう。
当り約0.001mgから約300mgの範囲であり、より好ましくは、分けた
量で日当りkg体重当り約0.01mgと100mgとの間であろう。化合物は
、好ましくは、経口、エーロゾル、静脈、皮下などの経路、または、活性化合物
を系統的に投与するのに有効であろういかなる他の経路にも適切な医薬処方とし
て全身に投与される。医薬処方の構成もまた、先行技術に周知である。治療法は
好ましくは、定期的投与を伴う。さらに、アレルギー反応が抗原への連続的な接
触によって引き起こされたように思われるような場合には、長期療法が必要とさ
れるかもしれない。毎日または1日2回の投与が、2から7日間連続して行なわ
れたとき動物における単一の抗原攻撃に対するIgE応答を抑制するのに有効で
あった。したがって、好ましい実施例では、化合物は、定期的な間隔で少なくと
も2日間連続して投与される。しかしながら、投与の回数および治療の期間を含
む治療法は、開業医によって決定可能であり、アレルギーの性質、投与量、回数
および抗原接触の期間および、標準の臨床的指標に従って、最適なIgEのダウ
ンレギュレーションを与える必要に応じて変形され得る。
ダウンレギュレーションを生むために、開示される1つ以上の他の低分子阻害剤
と関連づけて投与可能である。さらに、この発明の1つ以上の化合物は、根底に
ある原因およびアレルギーまたは喘息の急性症状の治療のために既に公知である
または後に発見される他の薬と関連づけて投与可能であることが想定される。こ
の発明の範囲内にあると想定されるそのような組合せの療法は、疾病の状態の少
なくとも1つの徴候を低減するのに有効であるとわかっている1つ以上の付加的
な成分と、1つ以上の低分子のIgE阻害剤を混合することを含む。変形では、
ここに開示される低分子のIgE阻害剤は、付加的な薬とは別個に投与可能であ
るが、病状の経過が同じであれば、IgE阻害剤および待期的化合物の両方をそ
の独立した有効な治療法に従って投与する。
変形および使用の方法が当業者には容易に明らかとなるであろう。したがって、
さまざまな応用、変形および置換が、この発明の精神またはクレームの範囲から
逸脱することなしに等価とされ得ることが理解されるべきである。
Claims (10)
- 【請求項1】 次の化合物の1つまたはそれ以上を含む医薬組成物であって
、 【化1】 ここでXおよびYは、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリ
ール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF 3 、OCF3、CONH2、CONHRおよびNHCOR1からなる群より独立に選
択され、 Rは、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2PhおよびCH2C6H4−
F(p−)からなる群より選択され、 R1およびR2は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、多
環シクロアルキル、縮合環脂肪族、シクロプロピル、置換されたシクロプロピル
、シクロブチル、置換されたシクロブチル、シクロペンチル、置換されたシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシル、シクロヘプチル、置換
されたシクロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル
、置換されたビシクロアルキル、アダマンチルおよび置換されたアダマンチルか
らなる群より独立に選択され、 【化2】 ここでXは、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OC
F3、CONH2、CONHRおよびNHCOR1からなる群より選択され、 Rは、H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2PhおよびCH2C6H4−
F(p−)からなる群より選択され、 Yは、H、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、C
ONH2、CONHRおよびNHCOR1の、モノ、ジおよびトリ置換からなる群
から選択され、 R1は、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、多環シクロ
アルキル、縮合環脂肪族、シクロプロピル、置換されたシクロプロピル、シクロ
ブチル、置換されたシクロブチル、シクロペンチル、置換されたシクロペンチル
、シクロヘキシル、置換されたシクロヘキシル、シクロヘプチル、置換されたシ
クロヘプチル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、置換さ
れたビシクロアルキル、アダマンチル、置換されたアダマンチルなどからなる群
より選択される、医薬組成物。 - 【請求項2】 R1およびR2置換は、アルキル、アリール、CF3、CH3、
OCH3、OH、CN、COORおよびCOOHからなる群より選択される、請
求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項3】 化合物は属Aからのものである、請求項1に記載の医薬組成
物。 - 【請求項4】 化合物は、 【化3】 【化4】 【化5】 【化6】 【化7】 【化8】 【化9】 【化10】 【化11】 からなる群より選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 【請求項5】 化合物は属Bからのものである、請求項1に記載の医薬組成
物。 - 【請求項6】 化合物は、 【化12】 からなる群より選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 【請求項7】 過剰のIgEに関する疾病状態の治療に用いるための、請求
項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 過剰のIgEに関する疾病状態に関する症状の少なくとも1
つを減少させる活性を有する少なくとも1つの付加的な成分をさらに含む、請求
項7に記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 前記少なくとも1つの付加的な成分は、短時間作用性のβ2
−アドレナリン様アゴニスト、長時間作用性のβ2−アドレナリン様アゴニスト
、抗ヒスタミン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステ
ロイド、炎症媒体放出阻害剤およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからな
る群より選択される、請求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 過剰のIgEに関する疾病状態の治療のための薬の調製に
おける、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物の用法。
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