CZ20004351A3 - Benzimidazolová analoga pro sniľování hladiny IgE - Google Patents

Benzimidazolová analoga pro sniľování hladiny IgE Download PDF

Info

Publication number
CZ20004351A3
CZ20004351A3 CZ20004351A CZ20004351A CZ20004351A3 CZ 20004351 A3 CZ20004351 A3 CZ 20004351A3 CZ 20004351 A CZ20004351 A CZ 20004351A CZ 20004351 A CZ20004351 A CZ 20004351A CZ 20004351 A3 CZ20004351 A3 CZ 20004351A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
clogp
substituted
mmol
ige
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ20004351A
Other languages
English (en)
Inventor
Jagadish Sircar
Mark L. Richards
Michael G. Campbell
Michael W. Major
Original Assignee
Avanir Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22198947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20004351(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Avanir Pharmaceuticals filed Critical Avanir Pharmaceuticals
Publication of CZ20004351A3 publication Critical patent/CZ20004351A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

(5 7) Anotace:
Skupina diacylovaných analogů benzimidazolu, které potlačují IgE reakci na alergeny. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení alergie, astmatu a dalších nemocí, kde je IgE patogenní.
CZ 2000 - 4351 A3
Benzimidazolová analoga pro snižování hladiny IgE
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů IgE reakce na alergeny, které jsou užitečné při léčení alergií, astmatu nebo jakýchkoli jiných chorobách, kde je IgE patogenní.
Odhadem 10 milionů obyvatel USA (asi 5 %) trpí astmatem. Náklady na léčbu jsou odhadovány na více než 6 miliard dolarů. Zhruba 25 % akutních případů astmatu vyžaduje hospitalizaci, přičemž náklady na hospitalizované pacienty (více než 1,6 miliardy dolarů) byly největšími přímými výdaji na astma. Cena předepsaných léků (1,1 miliardy dolarů), která vzrostla o 54 % vletech 1985 až 1990 byla druhým nejvyším přímým výdajem (Kelly, Pharmacotherapy 12:13S-21S (1997)).
Podle National Ambulatory Medical Care Survey je astma zodpovědné za 1 % ambulantních návštěv a za nezanedbatelnou část absence dětí ve školách. Navzdory úspěchům při zkoumání astmatu a novým lékům nemocnost a úmrtnost stoupá v USA i celosvětově (US Department of Health and Human Sevices; 1991, publikace č. 91 až 3042). Astma tedy představuje závažný zdravotní problém.
Patofyziologické procesy, které provázejí počátek astmatické reakce můžou být principielně rozděleny na dvě části, která se vyznačují bronchokonstrikcí, která způsobuje sípání, napětí na prsou a dusnost. První, ranná fáze astmatického záchvatu je nastartována alergeny, iritanty nebo fyzickou námahou. Alergeny zesíťují molekuly imunoglobulinu E (IgE) vázané k receptorům žírných buněk, které uvolní protizánětlivé látky, včetně histaminu. Fyzická námaha nebo vdechování studeného vzduchu způsobuje osmotické změny v dýchacích cestách. Druhá, pozdní fáze astmatického záchvatu se vyznačuje vnikem aktivovaných eozinofilů a jiných protizánětlivých buňek do dýchacích cest, odlupováním epithelu a přítomností velmi viskózního hlenu v dýchacích cestách. Poškození způsobené protizánětlivou reakcí spočívá tom, že dýchací cesty zůstanou primárně imunizované nebo senzitivizované tak, že i slabý impuls může způsobit příští astmatický záchvat.
Existuje mnoho léků na zmírnění astma, jejich účinnost je různá. Krátce působící P2-adrenergická agonista - terbutalin a albuterol, působící jako bronchodilatacia, jsou už dlouho široce používána. Novější P2-agonista, salmeterol a formoterol mohou zmenšit bronchokonstriktivní část pozdní fáze, ale protože nemají dostatečné protizánětlivé účinky, neovlivňují bronchiální hyperaktivitu.
Velké množství léků se zaměřuje na specifické aspekty ranné astmatického záchvatu. Například antihistaminika jako loratidin, nebo pozdní fáze inhibují rannou histaminem způsobenou zánětlivou reakci. Některé z nových antihistaminik, jako např. azelastin a ketotifen mají protizánětlivé a slabé bronchodilatační účinky, ale nebyla u nich prokázána účinnost proti astmatu. Inhibitory fosfodiesterázy, jako theofylin/xanthin oslabují pozdní zánětlivé reakce, ale nebyla u nich prokázána bronchodilatační aktivita. Anticholinergika jako ipratopium bromid, která jsou užívána v případech akutního astmatu pro inhibici bronchokonstrikce, nejsou účinná proti zánětu v ranné ani pozdní fázi, neovlivňují bronchiální hyperaktivitu, a proto se nedají použít pro chronickou terapii.
Kortikostereoidy jako budesonid jsou nejsilnější protizánětlivé látky. Inhibitory uvolnění zánětlivých mediátorů jako cromolyn a nedocromil stabilizují žírné buňky a tak inhibují pozdní zánětlivou reakci na alergen. Tyto látky, stejně jako kortikostereoidy, redukují bronchiální hyperaktivitu tím, že minimalizují senzitivizující efekt zánětu dýchacích cest. Bohužel tato protizánětlivá léčiva nezpůsobují bronchodilataci.
Několik nově vyvinutých léčiv inhibuje specifické aspekty astmatického zánětu. Například antagonisté leukotrienových receptorů (ICI-204, 219, accolate) specificky inhibují činnost leukotrienů, které se podílejí na zánětu dýchacích cest i na bronchokonstrikci.
Mnoho léčiv astmatu má hlavně utišující účinky a nebo dokonce i závažné vedlejší účinky, proto jsou velmi žádána léčiva, která terapeuticky působí nikoli na symptomy, ale na příčiny astmatu. Astma i alergie jsou závislé na dějích zprostředkovávaných IgE. Je známo, že zvýšená produkce IgE je základní příčinou alergií obecně a zvláště pak alergického astmatu (Duplantier, Cheng, Ann. Rep. Med. Chem. 29; 73 až 81 (1994)). sloučeniny, které snižují hladinu IgE tedy mohou být účinné při léčení příčin astmatu a alergie.
Žádná ze současných terapií nevyužívá odstranění nadbytky IgE. Hypotéza že snížení IgE v plazmě zmenšuje alergickou reakci byla potvrzena novými klinickými testy s chimérickou anti-IgE protilátkou CGP-51901 a rekombinačně humanizovanou monoklonální protilátkou rhuMAB-E25. Tanox Biosystems Inc., Genetech Inc. a Novartis AG spolupracují na vývoji humanizované anti-IgE protilátky (Bio World® Today, February 26, 1995, p.26), která léčí astma odstraněním nadbytku IgE. Tanox už úspěšně testoval anti-IgE protilátku GCP-51901, která prudkost a délku nasálních symptomů alergenního rhinitinu v pokusu na 155 pacientech Fáze 2 (Script #2080, Nov 24, 198, p. 1). Protilátka rhu MAB-E25 podávaná injekcí (max. dávka 300 mg každé 2 až 4 týdny podle ·· ·· · ·· · • · ··· · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··· potřeby) způsobila snížení počtu dní, kdy pacient potřeboval jinou akutní léčbu (antihistaminika, dekongestanty) o 50 % ve srovnání splacebem. NDA podání tohoto produktu je plánováno na rok 2000. Pozitivní výsledky testů antilgE protilátek ukazují, že terapeutická strategie zaměřená na snižování hladiny IgE je účinná.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v použití skupiny příbuzných sloučenin pro léčbu zvýšené hladiny IgE. Benzimidazolové inhibitory IgE podle tohoto vynálezu jsou vyjádřeny níže uvedeným obecným vzorcem A,
kde X a Y jsou na sobě nezávislé substituenty vybrané z následující skupiny: H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCOR,. R je ze skupiny: H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F(p-). R, a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, vícecyklický cykloalkyl, spojené kruhové alifatické alkyly, cyklopropyl, substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, substituovaný cyklobutyl, cyklopentyl, substituovaný cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklohexyl, cykloheptyl, substituovaný cykloheptyl, bicykloheptyl, bicyklooktyl, bicyklononyl, substituovaný bicykloalkynyl, adamantyl, substituovaný adamantyl a podobných. Substituenty na těchto skupinách jsou: CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH a podobně.
Dále podstata vynálezu spočívá ve složení směsi pro léčení alergického stavu, skládající se z výše uvedeného diacylovaného benzimidazolového inhibitoru IgE a nejméně jedné další aktivní složky, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem. Další aktivní složka může být krátce působící f32-adrenergický agonista, jako např. terbutalin a albuterol, dlouze působící p2-adrenergický agonista, jako např. salmeterol a formoterol, antihistaminikum, jako např. loratidin, azelastin a ketotifen, inhibitory fosfodiesterázy, ·« ·· · ·· · • · · ·· · ··· • · · · · · · • · · · ·*·· · • · · · · · · ··· ·· · · · · · · · · anticholinergíka, kortikostereoidy, inhibitory uvolňování zánětlivých mediátorů a antagonista leukotrienových receptorů.
Dále podstata vynálezu spočívá ve skupině diacylbenzimidazolových sloučenin pro léčení alergických stavů, která se skládá z následujících sloučenin I až XIV:
Tabulka 1: BENZIMIDAZOLOVÉ DERIVÁTY
BIQQ
\Ú~n \\=o C29H32N4O2
' % CLOGP 6,06
,,c BIJI
C26H30N4O2
o CLOGP
k/ 5,99
BIU
TxkOk C27H32N4O2
η CLOGP
V7 6,55
BIÍM
C30H30N4O2
H η CLOGP
vy 6,28
NH
ΒΙΜΝ
C25H22N4O2
CLOGP
4,25
oT. BIMP
C3iH34N4O2
CLOGP
6,84
BIMR
C31H28N4O2
CLOGP
5,55
11 • ·· ·· · • · · · · · · · • · · · · • · · · · · • · ♦ · · ······« ·· ·· · ·· · • · · · • · · • · · · • · · • * · · ·
BINM BINN
x=x h (/«ΠΤ ý=o C25H22N4O2 c17h16n402
CLOGP CLOGP
4,25 2,49
C26H28N4O2
BINO
CLOGP
NK
NH
BINP
C23H26N4O2
CLOGP
5,15
5,08
C23H24N4O2
BINQ
CLOGP
4,27
BINR
C3iH30N4O2
CLOGP
3,79
BIOM
C34H34N4O2
CLOGP
t
NH
ΒΪΟΝ
C26H28N4O2
CLOGP
5,15
6,91
BIOP
C32H38N4O2
CLOGP
7,74
BIOR
C32H34N4O2
CLOGP
y ΒΙΡΙ
θΧΧΧΓ C28H34N4O2
ο CLOGP
33 7,11
Oy BIPJ
χχχτ C27H32N4O2
ο CLOGP
6,55
ΒΙΡΜ
ΧΟ-^μ C31H32N4O2
ο CLOGP
k---7 6,84
ΒΪΡΝ
C23H26N4O2
0 CLOGP
5,08
ΒΙΡΡ
jW C29H36N4O2
CLOGP
33 7,67
BIPR
c29h32n4o2
3 H CLOGP
33 6,38
Ογ° BIOJ
jW C30H34N4O2
y CLOGP
v 6,62
Ογο BIQJ
τσ-o-c Η ψ C27H30N4O2
CLOGP
τ 5,75
• 44 ·*
444 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
444 4444 44
Dále podstata vynálezu spočívá ve skupině diacylbenzimidazolových sloučenin pro léčení alergických stavů, která se skládá z následujících sloučenin 1 až 3;
Dále podstata vynálezu spočívá v metodě přípravy přípravku pro léčení stavu spojeného s vysokou hladinou IgE. Sloučenina má následující vzorec A,
kde X a Y jsou na sobě nezávislé substituenty vybrané z následující skupiny: H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCOR,. R je ze skupiny: H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F(p-). Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, vícecyklický cykloalkyl, spojené kruhové alifatické alkyly, cyklopropyl, substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, substituovaný cyklobutyl, cyklopentyl, substituovaný cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklohexyl, cykloheptyl, substituovaný cykloheptyl, bicykloheptyl, bicyklooktyl, bicyklononyl, substituovaný bicykloalkynyl, adamantyl, substituovaný adamantyl. Substituenty na těchto skupinách jsou: CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH.
44 4
4 4 49
4 4 9
4 4 4 4
4 4 4 • 44 44 444 « ·· ·· «44« 49 • · · 4 • 4 4 4 4
4 »4 «44 4444 44
Dále podstata vynálezu spočívá v metodě léčení stavu způsobeného zvýšenou hladinou IgE u savců. Metoda spočívá v podání určitého množství přípravku dostatečného ke sníření hladiny IgE savce. Sloučenina má vzorecA,
kde X a Y jsou na sobě nezávislé substituenty vybrané z následující skupiny: H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCOR,. R je ze skupiny: H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F(p-). Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, vícecyklický cykloalkyl, spojené kruhové alifatické alkyly, cyklopropyl, substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, substituovaný cyklobutyl, cyklopentyl, substituovaný cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklohexyl, cykloheptyl, substituovaný cykloheptyl, bicykloheptyl, bicyklooktyl, bicyklononyl, substituovaný bicykloalkynyl, adamantyl, substituovaný adamantyl. Substituenty na těchto skupinách jsou: CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH.
Ve variaci na výše uvedenou metodu může být podána nejméně jedna další aktivní složka spolu s výše uvedenou sloučeninou. Další aktivní složka může být kombinvána se zmíněnou sloučeninou ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle a poté podána savci. Další aktivní složkou může být krátce působící p2-adrenergický agonista, jako např. terbutalin a albuterol, dlouze působící p2-adrenergický agonista, jako např. salmeterol a formoterol, antihistaminikum, jako např. loratidin, azelastin a ketotifen, inhibitory fosfodiesterázy, anticholinergika, kortikostereoidy, inhibitory uvolňování zánětlivých mediátorů a antagonista leukotrienových receptorů.
Sločenina může být s výhodou podána v dávce od 0,01 do 100 mg na 1 kg váhy těla denně v několika dávkách a pravidelných intrvalech po minimálně dva dny.
Další dostupné možnosti vynálezu budou vysvětleny v následujícím textu.
Detailní popis výhodného provedení vynálezu
Vynález spočívá v inhibitorech syntézy nebo uvolňování IgE, ktré jsou využitelné při léčení alergie, astmatu a dalších chorob, u kterých je IgE patogenní. Zde uvedené ·
přípravky byly testovány ex vivo i in vivo. Vývoj a optimalizace klinických režimů je popsáma níže.
Ex vivo testy
Tento test začíná in vivo nástřikem antigenu a měřením sekundární reakce na protilátku in vitro. Základní protokol byl optimalizován na řadu parametrů: dávka antigenu v nástřiku a jeho délka, počet buněk pěstovaných in vitro, koncentrace antigenu pro vyvolání IgE (i jiných imunoglobulinů) reakce in vitro, dávka plodového hovězího séra (fetal bovine sérum - FBS) pro optimální IgE reakci in vitro, důležitost primárně imunizovaných CD4+T buňek a haptenové specifity B buňek a specifity ELISA testu na IgE (Marcelletti, Katz, Cellular Immunology, 135; 471 až 489 (1991)).
Užitý protokol byl adaptován na vyšší kapacitu při provádění analýz. BALB/cByj myši byly imunizovány i.p. 10 pg DNP-KLH adsorbovanými na 4 mg ledku a usmrceny po 35 dnech. Sleziny byly vyjmuty a homogenizovány v tkáňové drtičce, dvakrát promyty a udržovány vDMEM doplněném o 10 % FBS, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomicinu a 0,0005 % 2-merkaptoethanolu. Buněčné kultury sleziny obsahovaly 2 až 3 miliony buněk/ml, 0,2 ml/zdroj ve 4 exemplářích (wells in quadruplicate), 96 zdroj. Destiček (well plates) podle stanovení v přítomnosti DNP-KLH (10 ng/ml) nebo při jeho absenci. Testované sloučeniny (2 pg/ml a 50 ng/ml) byly přidány do buněčných kultur sleziny, obsahujících antigen, které byly inkubovány 8 dni při 37 °C v atmosféře 10 % CO2.
Po osmi dnech byly změřeny hladiny imunoglobulinů ve vzorcích buněčné kultury pomocí specifického isotyp-selektivního ELISA testu podle Marcellettiho a Katze (Supra). Test byl modifikován pro větší kapacitu testování. ELISA destičky byly vytvořeny nátěrem DNP-KLH, ponechaným přes noc. Po blokování albuminem hovězího séra (bovine sérum albumine - BSA) byl alikvot vzorku každé kultury zředěn (1:4 salinem pufrovaným fosfátem (PBS) s BSA, azidem sodným a Tween 20), nanesen na ELISA destičky a inkubován přes noc ve vlhčeném boxu při 4° C. Hladiny IgE byly stanoveny sledováním následné inkubace s biotynylovaným kozím antimouse IgE (b-GAME), streptavidinem a substrátem.
Antigen-specifický IgGl byl měřen podobně, s tím rozdílem, že vzorky kultury byly zředěny 200krát a b-GAME byl nahrazen biotynylovaným kozím antimouse IgGl (b“GAMG1). IgG2a byl měřen v ELISA destičkách pokrytých DNP-KLH, vzorek kultury byl zředěn 1:20 a inkubace byla provedena s biotynylovaným kozím antimouse IgG2a (b-
-<jAMG2a).Stanovení množství každého isotypu bylo provedeno srovnáním se standartní křivkou. Hladina detekovatelnosti všech protilátek byla okolo 200 až 400 pg/ml, reaktivita s jiným typem imunoglobulinu v ELISA byla pro IgE méně než 0,001 %.
In vivo testy
Sloučeniny, které byly aktivní ex vivo byly testovány na aktivitu při snižování IgE reakce i in vivo. Myši, které byly vystaveny nízké hladině záření před imunizací nosičm vykazovaly zvýšenou IgE reakci na senzitivizaci antigenem po 7 dnech. Testované sloučeniny byly podávány těsně před a po senzitivizaci antigenem a byla měřena schopnost zmenšit IgE reakci. Byly porovnávány hladiny IgE, IgGl a IgG2a.
Samičky myší BALB/cByj byly ozářeny 250 rad 7 hodin po začátku denního světelného cyklu. Po 2 hodinách byly imunizovány i.p. pomocí 2 pgKLH v 4 mg ledku. Přípravek byl po 6 dnech podáván i.p. nebo orálně po dobu od 2 do 7 dní, jednou nebo dvakrát denně jako suspenze (150 pg na injekci) se salinem s 10 % ethanolu a 0,25 % methylcelulosy. Každou skupinu tvořilo 5 nebo 6 myší. Druhý den podávání přípravku byly podány 2 pg DNP-KLH i.p. v 4 mg ledku hned po podání přípravku. Myši byly vykrváceny 7 až 21 dní po podání DNP-KLH.
Antigen-specifické protilátky IgE, IgGl a IgG2a byly stanoveny pomocí ELISA. periorbitální krev byla odstředěna za 10 minut při 14000 rpm, vzorek byl zředěn salinem 1:5 a znovu odstředěn. Koncentrace protilátek ve vzorku byla stanovena pomocí ELISA (4 zředění, provedeno třikrát) a srovnána se standartní křivkou: anti-DNP IgE (od 1:100 do 1:800), anti-DNP IgG2a (od 1:100 do 1:800) a anti-DNP IgGl (od 1:1600 do 1:12800).
Diacylbenzimidazolové inhibitory IgE
Byly syntetizovány různé sloučeniny následujícího obecného vzorce A a byla zjišťována jejich účinnost při snižování hladiny IgE in vivo i ex vivo.
kde X a Y jsou na sobě nezávislé substituenty vybrané z následující skupiny: H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, • 4
a CH2C6H4-F(p-). Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, vícecyklický cykloalkyl, spojené kruhové alifatické alkyly, cyklopropyl, substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, substituovaný cyklobutyl, cyklopentyl, substituovaný cyklopentyl, cyklohexyi, substituovaný cyklohexyi, cykloheptyl, substituovaný cykloheptyl, bicykloheptyl, bicyklooktyl, bicyklononyl, substituovaný bicykloalkynyl, adamantyl, substituovaný adamantyl a podobných. Substituenty na těchto skupinách jsou; CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH a podobně.
Další variantou je monoacetylovaná molekula níže uvedeného obecného vzorce,
R
X
Y
(B)
O kde X je substituent vybraný z následující skupiny: H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCORi. Y je substituent vybraný z následující skupiny: mono-, di- a tri substituovaný H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCOR,.
R je ze skupiny: H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F(p-). R, je vybrán ze skupiny: alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, vícecyklický cykloalkyl, spojené kruhové alifatické alkyly, cyklopropyl, substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, substituovaný cyklobutyl, cyklopentyl, substituovaný cyklopentyl, cyklohexyi, substituovaný cyklohexyi, cykloheptyl, substituovaný cykloheptyl, bicykloheptyl, bicyklooktyl, bicyklononyl, substituovaný bicykloalkynyl, adamantyl, substituovaný adamantyl a podobných. Substituenty na těchto skupinách jsou: CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH a podobně.
Syntéza kombinatorické knihovny
Diacylbenzimidazolové sloučeniny v tomto vynálezu byly připraveny následujícím postupem.
R2COCI pyridin reflux
Použité chloridy kyselin jsou uvedeny v Tabulce 1 ve sloupcích Rl a R2
Tabulka 1:
Rl R2
A y~coci A ( coci
B COCI B COCI
C C
D ÁrC0CI D A-coci
E Jycoci E /rC0CI
F J9-c°c' F jO”c°ci
• · · · · • · · · · • · · · · · • · · ······· ··
Η COCI ° Ν G COCI o N
I COCI Ji I COCI 08
J COCI J COCI
Κ COCI ,A,ch, K COCI ČC'
L cioc^^y0^ L ClOC^xyCH,
Μ clocy^yOCH3 M CIOC^/\^/OCH3
Ν ^COCI H N 4ycoci H
0 jCjH °yJK^COCI H 0 °yK_-COCI H
Ρ ^.COCI f3c^^ P /x,C0CI f3c^^
Q ch3 yyCoci R ch3 COCI
R ClOC^/x OCH„ S CIOC^^ --
• · « · · · » « ·
s s CIOC./-.
uCHs
T [>-COCI T [>—COCI
Ph Ph'
u XX u XX
Syntéza sloučeniny 3; 4-nitro-l,2-fenylendiamin (10 g, 65,3 mmol) a
4-aminobenzoová (8,95 g, 65,3mmol) byly předloženy do baňky s kulatým dnem. Pomalu byl přidán fosforoxychlorid (95 ml). Reakční směs byla míchána pod refluxem, po 18 hodinách byla reakční směs ochlazena a pomalu nalita do směsi vody a ledu v Erlenmayerově baňce, za silného míchání. Odělila se zelenožlutá sraženina, která byla odfiltrována a promyta vodou. Bylo získáno 16,9 g surového produktu, ve kterém byla hmotnostní spektrometrií prokázána přítomnost sloučeniny 3 (kationt).
Syntéza sloučeniny 4: benzimidazol 3 (800 mg, 3,14 mmol) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (5 ml) ve scintilační ampulce. Poté byl přidán příslušný chlorid kyseliny (1,1 ekvivalentu). Reakce byla provedena při 60 °C. Po 16 hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a byla přidána destilovaná voda. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena. Vodná vrstva byla extrahována 6 x 50 ml ethylacetátu, extrakt byl sušen Na2SO4, ethylacetát byl za vakua odpařen za vzniku zabarvené pevné látky. Monoacetylovaný produkt byl podle MS přítomen ve sraženině i v organické vrstvě, proto byly oba podíly spojeny a bez další úpravy podrobeny redukci.
Redukce sloučeniny 4: Surový monoacetylovaný nitro benzimidazol 4 (1,22 g, 340 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (20 ml) s trochou THF. Bylo přidáno katalytické množství 10 % Pd-C, roztok byl odplyněn a míchán v atmosféře H2 (3,4 atm) 4 hodiny. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC. Po ukončení reakce byla reakční směs zfiltrována přes celit, odpařena za sníženého tlaku a bylo získáno 979 mg surového produktu.
9··· · · · · • · 9 · · * · «9····· ·· · · · · ·
Analýza organických sloučenin
HPLC/MS data byla získána na přístroji Gilson semi-prep HPLC s UV detektorem Gilson 170 Diodě Array a MS detektorem PE Sciex API 100LC. Pro měení HPLC byl používán také přístroj Waters 600E s UV detektorem Waters 490E. Jako eluent byl používán gradient CH3CN (s 0,0035 % TFA) a H2O (s 0,01 % TFA). V obou HPLC přístrojích byly používány kolony Advantage Cl8 60A 5μ 50 mm x 4,6 mm od Thomson Instrument Company.Podmínky při hmotnostní spektroskopii byly následující: přímý nástřik, electrospray ionizace a detektor PE Sciex API 100LC. Pro TLC byly používány hliníkové destičky Merck 60F-254. Flash chromatografíe byla prováděna na silikagelu Merck 60 (230 - 400 mesh) od EM Scientific.
Syntéza symetrických diamidů
Symetrické diacylbenzimidazolové sloučeniny v tomto vynálezu byly připraveny z 2-(4-aminofenyl)-5-aminobenzimidazolu, který byl získán redukcí 2-(4-nitrofenyl)-6nitrobenzimidazolu.
H
2-(4-nitrofenyl)-6-nitrobenzimidazol
Dinitrobenzimidazol byl připraven následovně: směs 4-nitrofenylendiaminu (6,4 g, 41,83 mmol) a 4-nitrobenzoové kyseliny byla rozpuštěna v POCL (250 ml) a zahřívána k refluxu po 2 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena, nalita na led a míchána 30 minut. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt methanolem a NaIICO3 kvůli odstranění nezreagované kyseliny a vysušen přes noc. Vzniklý hnědý pevný produkt (5,8 g) byl charakterizován electrospray MS (b.t. > 300° C).
2-(4-Aminofenyl)-5-aminobenzimidazol byl připraven z výše uvedeného dinitrobenzimidazolu (75 g). Dinitrobenzimidazol byl suspendován v THF a bylo přidáno Pd-C (10 % váhových Pd), baňka byla naplněna vodíkem a míchána pod balónkem naplněným vodíkem přes noc. TLC a MS ukázaly, že i potom byla přítomna výchozí sloučenina, reakční směs byla proto za stejných podmínek míchána přes víkend. Když byla reakce podle TLC dokončena, byla reakční směs zfíltrována přes celit, který byl poté promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Byla získána hnědá pevná látka (0,37 g), která byla bez dalšího přečištění použita pro další reakci.
» Λ
2-(4-Aminofenyl)-5 -aminobenzimidazol
Další možnou metodou pro přípravu 2-(4-Aminofenyl)-5-aminobenzimidazolu je redukce chloridem cínatým. 2-(4-Nitrofenyl)-6-nitrobenzimidazol (8,9 g, 31 mmol) byl suspendován v koncentrované HC1, ke které byl poté přidán chlorid cínatý (42,3 g, 180 mmol). Reakční směs byla zahřívána k refluxu 5 hodin. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a hydrochlorid produktu byl sražen přidáním ethanolu. Sraženina byla odfiltrována, rozpuštěna ve vodě a byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a sušena přes noc pod vakuem. Vznikla šedá pevná látka (6,023 g, 26,9 mmol, 87%), kterábyla charakterizována elektrospray MS a HPLC (m.p. 222-227° C).
2-(4-Aminofenyl)-5-methoxybenzimidazol byl připraven z 2-(4-nitrofenyl)-5-methoxybenzimidazolu, který byl připraven takto: 1,2-diamino-4-methoxybenzen (1,26 g, 10,0 mmol) byl smíchán s 4-nitrobenzoovou kyselinou (1,67 g, 9,8 mmol) a směs byla rozpuštěna v POCI3 (10 ml) a zahřáta k refluxu po 2,5 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena a opatrně nalita na led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCCf a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
H
2-(4-nitrofenyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-5-methoxybenzimidazol byl připraven rozpuštěním 1 g výše zmíněného nitrobenzimidazolu v 30 % Na2S*9H2O a mícháním reakční směsi po 21 hodin při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny sulfidem sodným a zakoncentrovány za vakua. Produkt byl charakterizován pomocí MS.
H
2-(4-Aminofenyl)-5-methoxybenzimidazol • » » · · · · • ··*« ···· • · . . · · · ······· ·· ··· · · *
2-(4-Aminofenyl)-5,6-dichlorobenzimidazol byl připraven z 2-(4-nitrofenyl)-5,6- dichlorobenzimídazolu následujícím způsobem: l,2-diamino-4,5-dichlorbenzen (1,68 g, 10,0 mmol) a 4-nitrobenzoová kyselina (1,58 g, 9,3 mmol) byly rozpuštěny vPOCf (10 ml) a reakční směs byla zahřívána k refluxu po 2,5 hodiny. Poté byla ochlazena a nalita na led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCO3 a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
2-(4-nitrofenyl)-5,6-dichlorobenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol byl připraven rozpuštěním 1 g výše zmíněného nitrobenzimidazolu v 30 % Na2S*9H2O a mícháním reakční směsi po 21 hodin při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny sulfidem sodným a zakoncentrovány za vakua. Produkt byl charakterizován pomocí MS.
2-(4-Aminofenyl)-5,6-dichIorbenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-7-methylbenzimidazol byl připraven z 2-(4-nitrofenyl)-7-methylbenzimidazolu následujícím způsobem: l,2-diamino-3-methylbenzen (1,24 g, 10,0 mmol) a 4-nitrobenzoová kyselina (1,69 g, 9,8 mmol) byly rozpuštěny v POC13 (10 ml) a reakční směs byla zahřívána k refluxu po 2,5 hodiny. Poté byla ochlazena a nalita na led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCO3 a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
2-(4-nitrofenyl)-7-methylbenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-7-methylbenzimidazol byl připraven rozpuštěním 1 g výše zmíněného nitrobenzimidazolu v 30 % Na2S*9H2O a mícháním reakční směsi po 4,5 hodin při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny sulfidem sodným a zakoncentrovány za vakua. Produkt byl charakterizován pomocí MS.
2-(4-Aminofenyl)-7-methyIbenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-6-methylbenzimidazol byl připraven z 2-(4-nitrofenyl)-6-methylbenzimidazolu následujícím způsobem; 1,2-diamino-4-methylbenzen (1,24 g, 10,0 mmol) a 4-nitrobenzoová kyselina (1,6 g, 9,9 mmol) byly rozpuštěny vPOCL (10 ml) a reakční směs byla zahřívána k refluxu po 2,5 hodiny. Poté byla ochlazena a nalita na led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCCb a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
H
2-(4-nitrofenyl)-6-methylbenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-6-methylbenzimidazol byl připraven rozpuštěním 1 g výše zmíněného nitrobenzimidazolu v 30 % Na2S*9H2O a mícháním reakční směsi po 4,5 hodin při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny sulfidem sodným a zakoncentrovány za vakua. Produkt byl charakterizován pomocí MS.
H
2-(4-Aminofenyl)-6-methylbenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol byl připraven z 2-(4-nitrofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazolu následujícím způsobem: l,2-diamino-4,5-dimethylbenzen (1,38 g, 10,1 mmol) a 4-nitrobenzoová kyselina (1,69 g, 9,9 mmol) byly rozpuštěny v POCI3 (10 ml) a reakční směs byla zahřívána k refluxu po 2,5 hodiny. Poté byla ochlazena a nalita na
led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCCb a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
H
2-(4-nitrofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol
2-(4-Aminofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol byl připraven rozpuštěním 1 g výše zmíněného nitrobenzimidazolu v 30 % Na2S*9H2O a mícháním reakční směsi po 4,5 hodin při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny sulfidem sodným a zakoncentrovány za vakua. Produkt byl charakterizován pomocí MS.
H
2-(4-Aminofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol
Následující symetrické diamidy byly připraveny některou z následujících metod:
Metoda A
2-(4-Aminofenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) byl suspendován v THF (5 ml), byl přidán DIEA (2,5 mmol) a směs byla ochlazena na -78° C. K ochlazené směsi byl přidán chlorid kyseliny (2,5 mmol) a směs byla ponechána přes noc při laboratorní teplotě. Poté byla do směsi přidána voda (2 ml) a byla provedena extrakce ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty NaHCC>3 (aq.) a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný produkt byl přečištěn na silikagelu (hexan/EtOAc nebo methanol/CH2Cl2) nebo reverzní HPFC (CH3CN/H2O).
Metoda B
2-(4-Aminofenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) a DMAP (kat.) byly rozpuštěny v pyridinu (5 ml). K roztoku byl přidán chlorid kyseliny (2,5 mmol) a reakční směs byla přes noc míchána při 60° C. Poté byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a vodou byl vysrážen produkt, který byl odfiltrován a promyt hexanem a NaHCCf (aq.).
• · · · • · · ···· ··
Potom byl přečištěn na silikagelu (hexan/EtOAc nebo methanol/CJECE) nebo reverzní HPLC (CH3CN/H2O).
Metoda C
2-(4-Aminofenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) byl suspendován v THF (10 ml). Potom byl přidán K2CO3 (2,5 mmol) ve vodě (0,5 ml) a směs byla ochlazena na -78° C. K vychlazené směsi byl přidán chlorid kyseliny (2,5 mmol) a směs byla ponechána přes noc při laboratorní teplotě. Potom byla přidána voda (10 ml) a provedena extrakce ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta NaHCOj a zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný produkt byl přečištěn na silikagelu (hexan/EtOAc nebo methanol/CH2Cl2) nebo reverzní HPLC (CH3CN/H2O).
Metoda D
Karboxylová kyselina (2,2 mmol), EDC (2,2 mmol) a DMAP (kat.) byly rozpuštěny v zahřátém pyridinu. K roztoku byl přidán 2-(4-Aminofenyl)-6•aminobenzimidazol (1 mmol) a reakční směs byla zahřívána přes noc na 60° C. Po ochlazení byla reakční směs roztřepána mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta NaHCO3, vysušena Na2SO4 a zakoncentrován za vakua. Získaný produkt byl přečištěn na silikagelu (hexan/EtOAc nebo methanol/CH2Cl2) nebo reverzní HPLC (CH3CN/H2O).
Diacylbenzimidazoly
Následující struktury zahrnuté v uvedeném obecném strukturním vzorci byly připraveny a testovány na schopnost snižovat hladinu IgE.
(1) 2-(N-Cyklohexylkarbanoyl-4‘-aminofenyl)-6-(cyklohexylkarbanoylamino)benzimidazol byl připraven metodou A z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,195 g, 0,87 mmol) a cyklohexylkarbonylchloridu (0,291 mmol, 0,319 g, 2,175 mmol). Vzniklý produkt (76,7 mg) byl přečištěn preparativní HPLC.
(2) Bis-t-butylacetylbenzimidazol byl připraven metodou A z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,195 g, 0,87 mmol) a t-butylacetylchloridu (0,302 ml, 0,292 g, 2,175 mmol). Vzniklý produkt (42,3 mg) byl přečištěn preparativní HPLC.
(3) Bis-cyklopentylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou A z 2-(4~aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,195 g, 0,87 mmol) a cyklopentankarbonylchloridu (0,227 ml, 0,228 g, 2,175 mmol). Vzniklý produkt (42,3 mg) byl přečištěn preparativní HPLC.
H O (3) (4) Bis-adamantylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,23 mmol) a adamantankarbonylchloridu (1,063 g, 5,35 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn preparativní HPLC. Bylo získáno 100 mg produktu o 97 % čistotě.
(5) Bis-cyklopropylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,23 mmol) a cyklopropankarbonylchloridu (0,485 ml, 0,559 g, 5,35 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 94 % podle HPLC.
(6) Bis-cyklobutylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,23 mmol) a cyklobutankarbonylchloridu « 9
(0,61 Oml, 0,634 g, 5,35 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 97,4 % podle HPLC.
(7) Bis-trimethylacetylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,23 mmol) a trimethylacetylchloridu (0,61 Oml, 0,634 g, 5,35 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 95 % podle HPLC.
(8) Bis-2-thiofenacetylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4-aminofenyl)••6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,23 mmol) a thiofenacetylchloridu (0,660ml, 0,860 g, 5,35 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol VCH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 92 % podle HPLC.
(9) Bis-cykloheptankarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4~aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,23 mmol) a cykoloheptankarbonylchloridu (0,61 Oml, 0,634 g, 5,35 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn preparativní HPLC. Byl získán produkt o čistotě 98,8 %. Cykloheptankarbonylchlorid byl připraven takto: cykloheptankarboxylová kyselina (1,37 ml, 1,42 g, lOmmol) byla předložena do suché 25 ml baňky s kulatým dnem. Poté byla reakční baňka naplněna dusíkem a stříkačkou byl přidán oxalylchlorid (7,7 ml, 2 M v CH2CI2) a jedna kapka DMF. Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a potom zakoncentrována za vakua. Přebytek oxalylchloridu byl odstraněn pětkrát opakovaným přidáním 5 ml methylenchloridu a následným odpařením.
··· ···· ·♦
(10) Bis-(N-trifluoracetylprolin)benzimidazol byl připraven metodou A z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,448 g, 2,0 mmol) a (s)-(-)-N-trifluoracetylprolinchloridu (42,0 ml, 0,1 M v CH2CI2). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 98,5 % podle HPLC.
(11) Bis-prolin benzimidazol byl syntetizován z bis-trifluoracetyl derivátu, který byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). Potom byl přidán LiOH (0,210 g v 5 ml H2O) a reakční směs byla zahřívána na 42° C po 2 hodiny. Poté byla reakční směs extrahována 5 x 15 ml CH2CI2. Spojené organické extrakty byly zakoncentrovány za vakua. Byl získán pevný produkt o čistotě 95,6 % podle HPLC.
(Π) (12) Bis-trans-2-fenylcyklopropankarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,23 mmol) a trans-2-fenyl-l-cyklopropankarbonylchloridu (0,831 ml, 0,966 g, 5,35 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 95,5 % podle
HPLC.
(13) Bis-4-t-butylcyklohexylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2~(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,425 g, 1,89 mmol) a 4-t-butylcyklohexankarbonylchloridu (0,814 g, 4,25 mmol). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 90 % podle HPLC.
(14) Bis-l-fenylcyklohexylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4- aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,467 g, 2,08 mmol) a 1 -fenylcyklohexankarbonylchloridu (1,046 g). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 93,3 % podle HPLC.
(14) (15) Bis-trans-4-pentylcyklohexylkarbonylbenzimidazol byl syntetizován následovně: oxalylchlorid (1,07 g, 2M v CH2C12) byl přidán do trans-4- pentylcyklohexankarboxylové kyseliny (0,424 g, 2,14 mmol). Poté byla přidána jedna kapka DMF a reakční směs byla ponechána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Tato směs pak byla přidána do roztoku z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,200 g, 0,89 mmol) v 2 ml pyridinu. Reakce byla potom zahřívána na 60° C přes noc. Pak byla reakční směs
4 ochlazena a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta NaHCO3 a hexanem. Vzniklý pevný produkt byl přečištěn preparativní HPLC. Výsledná čistota produktu byla nad 99 %.
(16) Bis-l-fenylcyklopropylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou C z 2-(4aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,530 g, 2,36 mmol) a 1 -fenylcyklopropankarbonylchloridu (0,9625 g, 5,3). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2O2). Byl získán produkt o čistotě 93,4 % podle HPLC.
(17) Bis-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)karbonylbenzimidazol byl syntetizován následovně: oxalylchlorid (1,07 g, 2M v CH2CI2) byl přidán do 2,2,3,3tetramethylcyklopropankarboxylové kyseliny (0,305 g, 2,14 mmol). Poté byla přidána jedna kapka DMF a reakční směs byla ponechána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Tato směs pak byla přidána do roztoku z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,200 g, 0,89 mmol) v 2 ml pyridinu. Reakce byla potom zahřívána na 60° C přes noc. Pak byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta NaHCO3 a hexanem. Vzniklý pevný produkt byl přečištěn preparativní HPLC. Výsledná čistota produktu byla nad 99 %.
(17) (18) Bis-4-methylcyklohexylkarbonylbenzimidazol byl připraven metodou D z 2(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,100 g, 0,44 mmol) a 1-fenylcyklopropan-
• 9 • 9
0· karbonyl chloridu (0,138 g, 0,96). Vzniklý produkt byl přečištěn na silikagelu (5% methanol v CH2CI2). Byl získán produkt o čistotě 94,5 % podle HPLC.
(19) Bis-l-methylcyklohexylkarbonylbenzimidazol byl syntetizován následovně: oxalylchlorid (1,07 g, 2M VCH2CI2) byl přidán do l-methylcyklohexankarboxylové kyseliny (0,305 g, 2,14 mmol). Poté byla přidána jedna kapka DMF a reakční směs byla ponechána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Tato směs pak byla přidána do roztoku z 2-(4aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,200 g, 0,89 mmol) v 2 ml pyridinu. Reakce byla potom zahřívána na 60° C přes noc. Pak byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta NaHCO3 a hexanem. Vzniklý pevný produkt byl přečištěn preparativní HPLC. Výsledná čistota produktu byla nad 99 %.
(20) Bis-bicyklo[2.2.1]heptan-2-karbonylbenzimidazol byl syntetizován následovně: oxalylchlorid (1,07 g, 2M v CH2C12) byl přidán do bicyklo[2.2.1]heptankarboxylové kyseliny (0,305 g, 2,14 mmol). Poté byla přidána jedna kapka DMF a reakční směs byla ponechána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Tato směs pak byla přidána do roztoku z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,200 g, 0,89 mmol) v 2 ml pyridinu. Reakce byla potom zahřívána na 60° C přes noc. Pak byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta NaHCO3 a hexanem. Vzniklý pevný produkt byl přečištěn preparativní HPLC. Výsledná čistota produktu byla 68 %.
O
N
H (20) • « *· (21) Bis-4-methoxycyklohexankarbonylbenzimidazol byl syntetizován následovně: oxalylchlorid (1,07 g, 2M v CH2CI2) byl přidán do 4-methoxycyklohexankarboxylové kyseliny (0,338 g, 2,14 mmol). Poté byla přidána jedna kapka DMF a reakční směs byla ponechána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Tato směs pak byla přidána do roztoku z 2-(4~aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,200 g, 0,89 mmol) v 2 ml pyridinu. Reakce byla potom zahřívána na 60° C přes noc. Pak byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta NaHCO3 a hexanem.
(22) Bis-3-thiofenacetylbenzimidazol byl syntetizován následovně: oxalylchlorid (1,07 g, 2M v CH2CI2) byl přidán do 3-thifenyloctové kyseliny (0,338 g, 2,14 mmol). Poté byla přidána jedna kapka DMF a reakční směs byla ponechána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Tato směs pak byla přidána do roztoku z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,200 g, 0,89 mmol) v 2 ml pyridinu. Reakce byla potom zahřívána na 60° C přes noc. Pak byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta NaHCO3 a hexanem.
(23) Bis-4-nipecotamidbenzimidazol byl připraven následovně: Bis-A-boc-4•'nipecotamidbenzimidazol (0,400 g) byl rozpuštěn v 1:1 TFA:CH2CH2 (4 ml) při -20° C. Roztok byl ponechán přes noc při laboratorní teplotě. Potom bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo a byla přidána voda. Roztok byl zmražen na suchém ledu a lyofilizován do sucha. Boc- ochráněný benzimidazol byl syntetizován následovně: oxalylchlorid (2,82 g, 2M VCH2CI2) byl přidán do N-boc-nipecotkarboxylové kyseliny (1,293 g, 5,64 mmol). Poté byla přidána jedna kapka DMF a reakční směs byla ponechána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Tato směs pak byla přidána do roztoku z 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazolu (0,500 g, 2,24 mmol) v 2 ml pyridinu. Reakce byla potom zahřívána na 60° C přes noc. Pak byla reakční směs ochlazena a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta NaHCCb a hexanem. Vzniklý pevný produkt byl přečištěn preparativní HPLC. Výsledná čistota produktu byla nad 99 %.
Monoacylované benzimidazolové inhibitory IgE
V následujícím textu jsou uvedeny monoacylované deriváty dříve uvedených diacylovaných inhibitorů IgE.
(1) 2-(cyklohexankarbonyl-4aminofenyl)-5-trifluormethylbenzimidazol byl syntetizován z následujících benzimidazolových meziproduktů: 2-(4-nitrofenyl)-5“trifluormethylbenzimidazol (1.1) a 2-(4-aminofenyl)-5-trifluormethylbenzimidazol (1.2).
(1.1) 2-(4-Nitrofenyl)-5-trifluormethylbenzimidazol byl připraven následujícím způsobem: l,2-diamino-4-trifluormethylbenzen (1,76 g, 10,0 mmo) byl smíchán s 4-nitrobenzoovou kyselinou (1,67 g, 9,8 mmol) a POCI3 (12 ml). Reakční směs byla zahřívána k refluxu 2,5 hodiny, ochlazena a opatrně nalita na led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCCb a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
H (1-1) (1.2) 2-(4-Aminofenyl)-5-trifluormethylbenzimidazol byl připraven z 2-(4nitrofenyl)-5-trifluormethybenzimidazolu. Surový 2-(4-Nitrofenyl)-5-trifluormethylbenzimidazol byl rozpuštěn vkonc. HCI (15 ml) a byl přidán SnC2*H2O (13,5 g, 59 mmol).Reakční směs byla zahřívána refluxu 16 hodin, potom byla ochlazena a hydrochlorid roduktu byl vysrážen ethanolem (75 ml), odfiltrován, promyt ethanolem, rozpuštěn ve vodě a neutralizován přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného. Volná báze byla odfiltrována a charakterizována MS.
N f=
\\ //
NH2 (1-2) • · · * · · · • · · · · · · • · · · · · ···· · · · · (1) 2-(N-Cyklohexankarbonyl-4-amonofenyl)-5-trifluormethylbenzimidazoI byl připraven z aminu, resp. výše uvedeného 2-(4-Aminofenyl)-5trifluormethylbenzimidazolu. Amin (0,239 g, 0,86mmol), cyklohexylkarbonylchlorid (130 μΐ, 0,95 mmol) a K2CO3 (0,1213 g, 0,88 mmol) byly rozpuštěny vTHF:H2O (5 ml, 1:1). Reakční směs byla třepána 23 hodin při laboratorní teplotě, potom byl přidán chlorid sodný a provedena extrakce do ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly sušeny Na2SO4 a zakoncentrovány za vakua. Získaná pevná látka byla přečištěna preparativní TLC (10 % methanolu v CH2CI2).
(2) 2-(N-Cyklohexankarbonyl-4-amonofenyl)-5-fluorbenzimidazol byl syntetizován z následujících benzimidazolových meziproduktů: 2-(4-nitrofenyl)-5-fluorbenzimidazol (2.1) a 2-(4-aminofenyl)-5-fluorbenzimidazol (2.2).
(2.1) 2-(4-Nitrofenyl)-5-fluorbenzimidazol byl připraven následujícím způsobem: 1,2-diamino-4-fluorbenzen (1,26 g, 10,0 mmo) byl smíchán s 4-nitrobenzoovou kyselinou (1,67 g, 9,8 mmol) a POCI3 (10 ml). Reakční směs byla zahřívána krefluxu 2,5 hodiny, ochlazena a opatrně nalita na led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCCh a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
H (2.1) (2.2) 2-(4-Aminofenyl)-5-fluorbenzimidazol byl připraven z výše zmíněného nitrobenzimidazolu (1 g), který byl rozpuštěn v 30 % Na2S*9H2O (20 ml). Roztok byl míchán 24 hodin při laboratorní teplotě, extrahován ethylacetátem a spojené organické extrakty byly zakoncentrovány za vakua. Produkt byl charakterizován MS.
(2) 2-(N-Cyklohexankarbonyl-4-aminofenyl)-5-fluorbenzimidazol: Výše zmíněný amin (0,100 g, 0,44 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (1 ml), potom byl přidán
cyklohexylkarbonylchlorid (63,2 μΐ). Reakční směs byla zahřívána na 60° C přes noc. Potom byla zředěna vodou (8 ml) a extrahována ethylacetátem. . Spojené organické extrakty byly sušeny Na2SO4 a zakoncentrovány za vakua. Získaná pevná látka byla přečištěna preparativní TLC (10 % methanolu v CH2C12).
(3) 2-(N-3‘,4‘-dichlorbenzoyl-4-aminofenyl)-3,4-dimethylbenzimidazol byl připraven z následujících benzimidazolových meziproduktů: 2-(4-nitrofenyl)-4,5dimethylbenzimidazol (3.1) a 2-(4-aminofenyl)-4,5-dimethylbenzimidazol (3.2).
(3.1) : 2-(4-NitrofenyI)-4,5-dimethylbenzimidazol byl připraven následujícím způsobem: l,2-diamino-3,4-dimethylbenzen (1,236 g, 9,8 mmo) byl smíchán s 4nitrobenzoovou kyselinou (1,67 g, 9,8 mmol) a POC13 (10 ml). Reakční směs byla zahřívána k refluxu 2,5 hodiny, ochlazena a opatrně nalita na led. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta NaHCO3 a použita k další reakci bez dalšího přečišťování.
(3-1) (3.2) 2-(4-Aminofenyl)-4,5-dimethylbenzimidazol byl připraven zvýše zmíněného nitrobenzimidazolu (1 g), který byl rozpuštěn v 30 % Na2S*9H2O (20 ml). Roztok byl míchán 2,5 hodiny při laboratorní teplotě, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly sušeny Na2SO4 a zakoncentrovány za vakua. Produkt byl charakterizován MS.
(3) 2-(N-Cyklohexankarbony 1 -4-aminofenyl)-4,5 -dimethylbenzimidazol: V ýše zmíněný amin (3.2) (0,0954 g, 0,402 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (1 ml), potom byl přidán cyklohexylkarbonylchlorid (57,6 μΐ). Reakční směs byla zahřívána na 60° C přes noc. Potom byla zředěna vodou (8 ml) a extrahována ethylacetátem. . Spojené organické • ·
• · extrakty byly sušeny NaíSCU a zakoncentrovány za vakua. Získaná pevná látka byla přečištěna preparativní TLC (10 % methanolu v CH2CI2).
O (3)
Aktivita při snižování hladiny IgE
Všechny uvedené sloučeniny byly testovány na účinnost při snižování hladiny IgE in vivo i ex vivo. V obou případech byly všechny aktivní. Aktivity sloučenin (IC50) ex vivo byly v rozmezí mezi 100 pM a 1 nM. V in vivo testech byly IC50 dávky v rozmezí mezi 100 pg/kg váhy těla/den a 10 mg/kg váhy těla/den. Diacylovaná benzimidazoly byly účinnější než monoacylované.
Potlačení IgE reakce.
Aktivita látek v tomto vynálezu byla testována ex vivo a in vivo experimenty, které již byly popsány dříve. Všechny prezentované sloučeniny byly aktivní při zmenšování IgE reakce. V ex vivo experimentech sloučeniny ve skupinách I - XI způsobily 50 % inhibici při koncentracích od 1 pM do 10 μΜ. V in vivo testech byly uvedené sloučeniny účinné od koncentrací menších než 0,01 mg/kg/den do 25 mg/kg/den. Byly podávány v několika dávkách (2 - 4 za den) během dvou až sedmi po sobě jdoucích dnech. Tyto výsledky zde uvedených sloučenin jsou důkazem jejich efektivity při snižování hladiny IgE, zvětšené účinkem antigenu, a tedy i účinnosti při léčení alergií a zvláště pak astmatu.
Způsob podávání
Množství IgE inhibitoru pro léčení určité alergie nebo stavu závisí na jeho druhu, který může být určen standartními klinickými testy. Přesná dávka podávané sloučeniny závisí na vážnosti stavu a druhu podávaného podávané sloučeniny závisí na rozhodnutí lékaře a na stavu pacienta. Vhodné dávky mohou být zjištěny měřením vlivu podaného množství na hladinu IgE nebo na standartní ukazatele pulmonárních a hemodynamických změn. Dávky mohou být také s výhodou stanoveny pomocí níže uvedených protokolů pro in vivo a ex vivo testování (Hasegawa et al., J. ed. hem. 40; 395 až 407 (1997) a Ohimori et al., Int. J. Immunopharmacol. 15:573-579 (1993) pojednávají o podobných in vivo a ex vivo testech pro určování dávek naftalenových derivátů pro snižování hladiny IgE).
• ·
Vhodné dávky sloučenin se pohybují v rozmezí od 0,001 do 300 mg/kg/den (v několika dávkách). Sloučeniny je vhodné podávat jako farmaceutické přípravky perorálně, jako aerosol, intravenózně, subkutálně nebo jinak, aby bylo zajištěno systemické dávkování sloučeniny. Složení farmaceutických přípravků je běžné, podávání je vhodné provádět periodicky. Dlouhodobá terapie je vhodná v případech, kde je alergická reakce způsobena nepřetržitým vystavením se působení alergenů. Podávání jednou nebo dvakrát denně po dobu sedmi dní bylo účinné při snižování IgE reakce u zvířat jednorázově vystavených působení alergenů. Při výhodném provedení byla sloučenina podávána nejméně dva dny v pravidelných intervalech. Režim podávání také může být stanoven v závislosti na druhu alergenu, dávce frekvenci podávání, délce působení alergenu a standartních klinických ukazatelích tak, aby způsoboval optimální, snižování IgE reakce.
V jednom provedení tohoto vynálezu je IgE snižující sloučenina podávána spolu s jedním nebo více dalšími nízkomolekulárními IgE inhibitory, což způsoboje optimální snížení hladiny IgE u pacienta. Je také možné, že jedna nebo více sloučenin uvedených v tomto vynálezu v kombinaci s již známými léky léčí nejen akutní příznaky, ale i příčiny astmatu. Další možností je smíchání s jedním nebo více nízkomolekulárními IgE inhibitory a dalšími přísadami, známými jako symptomatická léčiva astmatu. Další možností je podání nízkomolekulárních inhibitorů odděleně od ostatních léků během též léčebné kůry, tak aby IgE inhibitory i utišující léky byly podány v souladu se svými nezávislými efektivními režimy.
Přestože bylo ve vynálezu detailně popsáno mnoho výhodných provedení, je možné velké množství dalších variací, metod a modifikací, které jsou zřejmé, je přitom jasné, že tyto variace , modifikace a substituce jsou stále uvnitř rámce idejí a patentových nároků uvedených v tomto vynálezu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    7/ Μϋΰ
    1. Farmaceutický přípravek obsahující jednu nebo více sloučenin následujících obecných vzorců:
    kde X a Y jsou na sobě nezávislé substituenty vybrané z následující skupiny: H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCOR,, kde R je ze skupiny: H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F(p-), kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, vícecyklický cykloalkyl, spojené kruhové alifatické alkyly, cyklopropyl, substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, substituovaný cyklobutyl, cyklopentyl, substituovaný cyklopentyl, cyklohexyi, substituovaný cyklohexyi, cykloheptyl, substituovaný cykloheptyl, bicykloheptyl, bicyklooktyl, bicyklononyl, substituovaný bicykloalkynyl, adamantyl a substituovaný adamantyl, kde X a Y jsou na sobě nezávislé substituenty vybrané z následující skupiny: H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCOR,, kde R je ze skupiny: H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F(p-), kde Y je substituent vybraný z následující skupiny: mono-, di- a trisubstituovaný H, alkyl, alkoxy, aryl, substituovaný aryl, hydroxy, halogen, amino, alkylamino, nitro, kyano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, a NHCOR,, a kde R, je vybrán ze skupiny: alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, vícecyklický cykloalkyl, spojené kruhové alifatické alkyly, cyklopropyl, substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, substituovaný cyklobutyl, cyklopentyl, substituovaný β 00 0·
    0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 • 0 0 0 0
    0 0 0 0
    0000000 00 cyklopentyl, cyklohexyl, substituovaný cyklohexyl, cykloheptyl, substituovaný cykloheptyl, bicykloheptyl, bicyklooktyl, bicyklononyl, substituovaný bicykloalkynyl, adamantyl, substituovaný adamantyl a podobných.
  2. 2. Farmaceutický přípravek z nároku 1., kde R| a R2 substituenty jsou ze skupiny: alkyl, aryl,: CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR a COOH.
  3. 3. Farmaceutický přípravek z nároku 1. , který obsahuje sloučeninu obecného vzorce A.
  4. 4. Farmaceutický přípravek z nároku 3. , který obsahuje některou z následujících sloučenin I až XIV a sloučenin v tabulce 1:
    ♦ · ··
    O
    Tabulka 1: BENZIMIDAZOLOVE DERIVÁTY ·· ·· • · · · · • · · • · · · • · · • ···· ·· ·
    i » p H o BIQM V BIQN C31H30N4O2 C23H24N4O2 CLOGP 6,04 CLOGP 4,27 o// 'V BIQO ,,x OO X. ' d BIQP C32H36N4O2 C29H34N4O2 CLOGP 6,93 CLOGP 6,86 0^ 1 Γ W, />-n v BIQQ d BIQR C29H32N4O2 C29H30N4O2 CLOGP 6,06 CLOGP 5,58 .,,0 • d BIJI Ογο • d BIJJ C26H30N4O2 C25H28N4O2 CLOGP 5,99 CLOGP 5,43 ,x;< • d BIU cyO XXK>d„ ' d BIU C27H32N4O2 C26H3oN402 CLOGP 6,55 CLOGP 5,99
    0γΔ-Ο ΒΙΙΜ ΧΡΟρ C30H30N4O2 Η ο CLOGP ΡΡ 6,28
    ΒΙΙΟ ΧΡ-Ορ C3,H36N4O2 Η d CLOGP V7 7,18
    ρ ΒΙΙΝ χο-Μ, ^0 C22H24N4O2 4,52 CLOGP J > ,, ΒΙΙΡ C28H34N4O2 7,11 CLOGP
    BIIQ Η <Ρ C28H32N4O2 CLOGP V7 6,30
    BIIR “W-G-c C28H30N4O2 Ο CLOGP \__y 5,82
    BIJQ H /=V// nWnh n-4 />—< 1 1 C27H30N4O2 CLOGP 5,75
    Rhá'..... ^0 BIJN C21H22N4O2 CLOGP 3,96
    • • ·· • · · • · • · · • · • · · ·· • · • · • • • ·♦ · ·· • · · • · • · · • · • ·· · Y BIMN \ H T^VNH YJ C25H22N4O2 4,25 CLOGP
    N /=\ BINM C25H22N4O2 CLOGP 4,25
    BINN CI7H,6N4O2 CLOGP 2,49
    BINP
    C23H26N4O2
    CLOGP
  5. 5,08
    CV BINR γ-α-ατ y H C31H30N4O2 CLOGP v 3,79
    Y° BION Cl C26H28N4O2 y CLOGP v 5,15
    • · · • · · ·
    Ογ° BIPJ oJX><Xr C27H32N4O2 ο CLOGP 6,55
    ΒΙΡΝ C23H26N4O2 0 CLOGP 5,08
    BIOJ C30H34N4O2 v CLOGP v 6,62
    ΟγΟ BIQJ Xxyav Η ψ C27H30N4O2 CLOGP τ 5,75
    0 0 0 0 0
    0 0 0 0
    5. Farmaceutický přípravek z nároku 1. , který obsahuje sloučeninu obecného vzorce B.
  6. 6. Farmaceutický přípravek z nároku 5. , který obsahuje sloučeninu vybranou z následujících sloučenin 1 až 3:
  7. 7. Použití farmaceutického přípravku z nároků 1 až 6 na léčení stavu spojeného s přebytkem IgE.
  8. 8. Farmaceutický přípravek z nároku 7 obsahující nejméně jednu další přísadu aktivní při potlačování aspoň jednoho syndromu spojeného se stavem vyznačujícím se přebytkem IgE.
  9. 9. Farmaceutický přípravek z nároku 8, kde je zmíněná přísada vybrána ze skupiny obsahující krátce působící p2-adrenergická agonista, dlouze působící β2adrenergická agonista, antihistaminika, inhibitory fosfodiesterázy, anticholinergika, kortikostereoidy, inhibitory uvolňování zánětlivých mediátorů a antagonista leukotrienových receptorů.
  10. 10. Použití farmaceutických přípravků 1 až 6 k přípravě léčiv stavů spojených s přebytkem IgE.
CZ20004351A 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolová analoga pro sniľování hladiny IgE CZ20004351A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8649498P 1998-05-22 1998-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004351A3 true CZ20004351A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22198947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004351A CZ20004351A3 (cs) 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolová analoga pro sniľování hladiny IgE
CZ20004350A CZ20004350A3 (cs) 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004350A CZ20004350A3 (cs) 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6271390B1 (cs)
EP (3) EP1077695A2 (cs)
JP (3) JP2002516274A (cs)
KR (1) KR100591652B1 (cs)
CN (4) CN1311675A (cs)
AT (1) ATE292465T1 (cs)
AU (3) AU754562B2 (cs)
BR (3) BR9910640A (cs)
CA (3) CA2332985A1 (cs)
CZ (2) CZ20004351A3 (cs)
DE (1) DE69924607T2 (cs)
ES (1) ES2241285T3 (cs)
HU (3) HUP0102128A3 (cs)
IL (3) IL139826A0 (cs)
MX (3) MXPA00011422A (cs)
NO (3) NO20005889L (cs)
NZ (2) NZ508416A (cs)
PL (3) PL345560A1 (cs)
RU (2) RU2236221C2 (cs)
UA (2) UA67774C2 (cs)
WO (3) WO1999061020A1 (cs)
ZA (3) ZA200007754B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
UA67774C2 (uk) * 1998-05-22 2004-07-15 Аванір Фармасьютикелз ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ
KR20010079782A (ko) 1998-09-11 2001-08-22 에가시라 구니오 벤젠 유도체 및 이의 의약 용도
US6270746B1 (en) * 1999-02-17 2001-08-07 David H. Katz Assay for the identification of IgE antibody suppressors
YU68701A (sh) * 1999-03-26 2004-09-03 Euro-Celtique S.A. Aril supstituisani pirazoli, imidazoli, oksazoli, tiazoli i piroli i njihova upotreba
CA2377771A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds and medical use thereof
WO2001016091A1 (fr) * 1999-09-01 2001-03-08 Ajinomoto Co.,Inc. Composes amides d'acide biscyclopropanocarboxylique et utilisation medicinale de ces composes
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
EP1368028B1 (en) * 2001-03-12 2007-08-15 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
DE60221866T2 (de) 2001-10-19 2008-05-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-PHENYL BENZIMIDAZOLE UND IMIDAZO-i4,5ö-PYRIDINE ALS CDS1/CHK2-INHIBITOREN UND ADJUVANTIEN IN DER CHEMOTHERAPIE ODER STRAHLUNGSTHERAPIE ZUR BEHANDLUNG VON KREBS
US20030157555A1 (en) * 2002-01-14 2003-08-21 Lipps Binie V. Diagnosis and treatment for immunoglobulin E ( IgE) implicated disorders
US20080081788A1 (en) * 2002-01-14 2008-04-03 Lipps Binie V Diagnosis and treatment for immunoglobulin E (IgE) implicated disorders
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
SI2527315T1 (sl) 2002-05-31 2014-06-30 Proteotech Inc., Spojine, sestavki in metode za zdravljenje amiloidnih bolezni in sinukleinopatij, kot so Alzheimerjeva bolezen, diabetes tipa 2 in Parkinsonova bolezen
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
WO2004016750A2 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Macrogenics, Inc. FcϜRIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
WO2004041280A1 (en) * 2002-11-02 2004-05-21 Kyung-Lim Lee Composition for preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor
GB2397301A (en) * 2003-01-14 2004-07-21 Novo Pharmaceuticals Ltd De Substituted 1,3,5-triazine derivatives
JP4726235B2 (ja) 2003-04-17 2011-07-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼｃｄｓ１（ｃｈｋ２）インヒビターとしての２−フェニル−ベンズイミダゾールおよび２−フェニル−イミダゾ−‘４，５！−ピリジン誘導体
CA2533990A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
TWI368508B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
BRPI0510803A (pt) * 2004-05-12 2007-11-06 Proteotech Inc composto, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos de tratar ou prevenir a formação, deposição, acúmulo ou persistência de fibrilas de amilóide e de fibrilas de sinucleìna, e de tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença amilóide ou uma sinucleinopatia em um mamìfero, e, uso do composto
ES2362102T3 (es) 2004-06-30 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Eteres de bencimidazol e imidazopiridina sustituidos con arilo como agentes anticáncer.
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
CA2627722A1 (en) † 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
EP1790345A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-30 Esbatech AG Triazin beta-secretase inhibitors
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7691902B2 (en) * 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2656222C (en) 2006-06-26 2018-07-17 Macrogenics, Inc. Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
WO2010045633A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 National Jewish Health Measurement and analysis of leukotrienes
SG172353A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
PL2628481T3 (pl) 2009-06-11 2016-08-31 Abbvie Bahamas Ltd Tripodstawione heterocykle jako inhibitory replikacji wirusa HCV zapalenia wątroby typu C
US8420655B2 (en) 2009-12-04 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
MX2013000574A (es) * 2010-07-20 2013-05-09 Vestaron Corp Triazinas y pirimidinas insecticidas.
US8829200B2 (en) 2010-10-29 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
EP2635566B1 (en) 2010-11-01 2018-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US11548867B2 (en) 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
MX2021003093A (es) 2018-09-18 2021-05-12 Terns Inc Compuestos para tratar ciertas leucemias.
CN110054558B (zh) * 2019-05-16 2022-03-25 海门瑞一医药科技有限公司 一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法
CN112441983B (zh) * 2019-08-29 2023-09-15 山东福长药业有限公司 一种基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3017610A (en) * 1957-03-15 1962-01-16 Curtiss Wright Corp Electronic data file processor
US4939133A (en) 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4744026A (en) * 1986-04-11 1988-05-10 American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories Methods and apparatus for efficient resource allocation
IT1232252B (it) 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
EP0428939B1 (de) * 1989-11-21 1996-01-17 Bayer Ag Cumarinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Thiazolyl-essigsäurederivate als Zwischenprodukte
ATE128030T1 (de) 1990-08-02 1995-10-15 Hoffmann La Roche Antiallergische mischung.
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
CA2114114C (en) * 1992-06-15 2005-05-03 Nigel Robert Arnold Beeley Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
US5521813A (en) * 1993-01-15 1996-05-28 Strategic Weather Services System and method for the advanced prediction of weather impact on managerial planning applications
US5496826A (en) * 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
JP3223090B2 (ja) * 1994-12-27 2001-10-29 三井化学株式会社 フェニルベンズイミダゾール誘導体
RU2084451C1 (ru) * 1995-10-17 1997-07-20 Акционерное общество закрытого типа "Алмазный Центр" Способ получения 2-фенилбензимидазола
WO1998017267A1 (en) 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6988076B2 (en) * 1997-05-21 2006-01-17 Khimetrics, Inc. Strategic planning and optimization system
UA67774C2 (uk) * 1998-05-22 2004-07-15 Аванір Фармасьютикелз ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ
US6910017B1 (en) * 1999-03-05 2005-06-21 Profitlogic, Inc. Inventory and price decision support
US6405175B1 (en) * 1999-07-27 2002-06-11 David Way Ng Shopping scouts web site for rewarding customer referrals on product and price information with rewards scaled by the number of shoppers using the information
US6546387B1 (en) * 1999-11-15 2003-04-08 Transcom Software Inc. Computer network information management system and method using intelligent software agents
US20020042739A1 (en) * 2000-03-13 2002-04-11 Kannan Srinivasan Method and system for creating and administering internet marketing promotions
US20020023001A1 (en) * 2000-07-11 2002-02-21 Mcfarlin James A. Method and apparatus for online creation and sale of custom local store marketing materials
WO2002041219A1 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Manugistics Atlanta, Inc. Promotion pricing system and method
US20020198794A1 (en) * 2001-06-21 2002-12-26 Williams Edward P. Inventory management system for determining suggested part stocking levels for a vehicle dealer

Also Published As

Publication number Publication date
ATE292465T1 (de) 2005-04-15
AU4094299A (en) 1999-12-13
JP2002516274A (ja) 2002-06-04
HUP0102550A2 (hu) 2001-10-28
PL345219A1 (en) 2001-12-03
CN1317965A (zh) 2001-10-17
NO20005888L (no) 2001-01-22
BR9910641A (pt) 2001-10-02
CN1721411A (zh) 2006-01-18
CN1219510C (zh) 2005-09-21
CA2332985A1 (en) 1999-12-02
BR9910642A (pt) 2001-10-09
IL139828A0 (en) 2002-02-10
IL139826A0 (en) 2002-02-10
HUP0101894A3 (en) 2002-07-29
ES2241285T3 (es) 2005-10-16
CA2332999A1 (en) 1999-12-02
HUP0102550A3 (en) 2002-11-28
AU754562B2 (en) 2002-11-21
CA2332989A1 (en) 1999-12-02
AU4312099A (en) 1999-12-13
AU4197899A (en) 1999-12-13
PL345952A1 (en) 2002-01-14
CN1311675A (zh) 2001-09-05
ZA200007754B (en) 2001-08-16
EP1077695A2 (en) 2001-02-28
CN1311679A (zh) 2001-09-05
NO20005888D0 (no) 2000-11-21
NZ508413A (en) 2003-08-29
JP2002516277A (ja) 2002-06-04
PL345560A1 (en) 2001-12-17
DE69924607D1 (de) 2005-05-12
EP1079830A1 (en) 2001-03-07
NZ508416A (en) 2004-01-30
MXPA00011467A (es) 2002-10-17
HUP0102128A3 (en) 2002-05-28
US6271390B1 (en) 2001-08-07
WO1999061020A1 (en) 1999-12-02
KR20010030179A (ko) 2001-04-16
NO20005889L (no) 2001-01-22
MXPA00011470A (es) 2002-10-17
US20020010343A1 (en) 2002-01-24
ZA200007752B (en) 2001-12-05
NO20005887D0 (no) 2000-11-21
UA67774C2 (uk) 2004-07-15
NO20005889D0 (no) 2000-11-21
NO20005887L (no) 2001-01-19
DE69924607T2 (de) 2006-02-02
EP1077700A1 (en) 2001-02-28
WO1999061019A1 (en) 1999-12-02
KR100591652B1 (ko) 2006-06-26
CZ20004350A3 (cs) 2002-02-13
JP2002516276A (ja) 2002-06-04
IL139827A0 (en) 2002-02-10
BR9910640A (pt) 2001-10-30
HUP0102128A2 (hu) 2002-03-28
ZA200007753B (en) 2001-07-18
EP1077700B1 (en) 2005-04-06
AU754943B2 (en) 2002-11-28
RU2236220C2 (ru) 2004-09-20
US6451829B2 (en) 2002-09-17
WO1999061013A2 (en) 1999-12-02
MXPA00011422A (es) 2002-12-13
RU2236221C2 (ru) 2004-09-20
WO1999061013A3 (en) 2000-04-06
HUP0101894A2 (hu) 2002-02-28
UA67775C2 (uk) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004351A3 (cs) Benzimidazolová analoga pro sniľování hladiny IgE
KR100599906B1 (ko) ＩｇＥ의 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체
US6369091B1 (en) Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6911462B2 (en) Benzimidazole compounds for regulating IgE
US20030004203A1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
KR20010031341A (ko) ＩｇＥ에 작용하는 특성을 갖는 화합물
JP2004528304A (ja) ＩｇＥを調節し、細胞増殖を阻害するためのベンゾイミダゾール化合物
US6303645B1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
AU2003201363B2 (en) Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
EP1555020A2 (en) Benzimidazole derivatives as modulators IgE
HK1035326A1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of ige
HK1035326B (en) Benzimidazole derivatives as modulators of ige
CZ20004347A3 (cs) Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití