CZ20004350A3 - Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE - Google Patents

Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE Download PDF

Info

Publication number
CZ20004350A3
CZ20004350A3 CZ20004350A CZ20004350A CZ20004350A3 CZ 20004350 A3 CZ20004350 A3 CZ 20004350A3 CZ 20004350 A CZ20004350 A CZ 20004350A CZ 20004350 A CZ20004350 A CZ 20004350A CZ 20004350 A3 CZ20004350 A3 CZ 20004350A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
ige
aryl
group
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ20004350A
Other languages
English (en)
Inventor
Jagadish Sircar
Mark L. Richards
Michael G. Campbell
Michael W. Major
Original Assignee
Avanir Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22198947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20004350(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Avanir Pharmaceuticals filed Critical Avanir Pharmaceuticals
Publication of CZ20004350A3 publication Critical patent/CZ20004350A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhibitorů IgE reakce s malou molekulou na alergeny, které jsou použitelné pro léčeni alergie a/nebo astma nebo jakékoliv nemoci, při které je IgE patogenní.
Dosavadní stav techniky
Odhaduje se, že 10 miliónů lidí v USA má astma, což je 5 % populace. Odhadované náklady na astma v USA přesahují 6 miliard dolarů. 25 % pacientů majících astma, kteří vyhledají pohotovost vyžaduje hospitalizaci a největší přímé lékařské výdaje na astma jsou na péči o hospitalizované nemocné (neodkladná péče) v hodnotě 1,6 miliardy dolarů (Kelly, Pharmacotherapy, 12: 13S-21S (1997)).
Podle organizace National Ambulatory Medical Care Survey tvoří astma 1 % všech ambulantních návštěv a tato nemoc je významným důvodem zameškaných dnů ve škole u dětí. Navzdory lepšímu pochopení nemoci a lepším lékům se nemocnost a úmrtnost způsobená astma stále zvyšuje jak v USA tak celosvětově (U.S. Department of Health and Human Services, 1991, publikační č. 91-3042). Proto je astma významný problém veřejného zdraví.
Patofyziologické procesy, které provázejí vypuknutí astmatické choroby, lze rozdělit na dvě hlavní fáze, které se obě vyznačují bronchokonstrikcí, která způsobuje sípání, tlak na hrudi a dusnost. První ranná fáze astmatické reakce je vyvolána alergeny, dráždidly nebo cvičením. Alergeny zesíťované molekuly imunoglobulinu E (IgE) vázané na receptory na žírných buňkách způsobují, že uvolňují množství předvytvořených mediátorů zánětu, včetně histaminu. Další důvody jsou osmotické změny v tkáni průdušek po cvičení nebo vdechování chladného, suchého vzduchu. Druhá, pozdější fáze reakce, která následuje, se vyznačuje infiltrací aktivovaných eosinofilů a dalších zánětlivých buněk do tkáně průdušek, olupováním epithelu a přítomností vysoce viskózního hlenu v průduškách. Poškození způsobené touto zánětlivou reakcí ponechá průdušky „senzibilované” nebo zcitlivělé tak, že pro vyvolání příznaků astma je potřeba menší podnět.
Pro paliativní léčení astma je dostupných mnoho léků; nicméně jejich účinnost je velmi rozdílná. Krátce působící β2-3ύτθηθ^ηί agonisté, tetrabutalin a albuterol, velké opory při léčení astma působí během ranné fáze jako bronchodilátory. Novější déle působící £2-agonisté, salmeterol a formoterol mohou omezit bronchokostriktivní složku pozdější reakce. Nicméně, protože 32~agonisté nemají znatelnou protizánětlivou aktivitu, nemají žádný vliv na bronchiální hyperreaktivitu.
Mnoho dalších léků je cíleno na konkrétní aspekty ranné nebo pozdější astmatické reakce. Například antihistaminika, jako je loratadin, inhibují ranné zánětlivé reakce způsobené histaminem. Některá novější antihistaminika, jako je azelastin a ketotifen, mají jak protizánětlivý, tak slabě bronchodilatační efekt, ale do současnosti u nich nebyla stanovena žádná účinnost při léčení astma. Inhibitory fosfodiesterasy, jako je theofylin/xanthiny, mohou utlumit pozdější zánětlivé reakce, ale neexistuje žádný důkaz, že tyto sloučeniny snižují bronchiální hyperreaktivitu. Anticholinergíka, jako je ipratopium bromid, která se používají v případech akutního astma pro utlumení prudké bronchokonstrikce, nemají žádný vliv na rannou nebo pozdější fázi zánětu, žádný vliv na bronchiální hyperreaktivitu, a proto v zásadě žádnou roli v chronické terapii.
Kortikosteroidní léky, jako je budesonid, jsou nejúčinnější protizánětlivá činidla. Inhibitory uvolňování zánětlivých mediátorů, jako je kromolyn a nedokromil, působí
9 9 9 9 9 ··· • 9 9 9 · 9 99·· 9 • 9 9 9 9 · 9 99 9 99 9 9 99 999 99 999 tak, že stabilizují žírné buňky, a tak inhibují pozdější fázi zánětlivé reakce na alergen. Díky tomu kromolyn a nedokromil, stejně jako kortikosteroidy, všechny snižují bronchiální hyperreaktivitu tím, že minimalizují zvýšení citlivosti průdušek způsobené zánětlivým poškozením. Bohužel, tato protizánětlivá činidla nezpůsobují bronchodilataci.
V poslední době bylo vyvinuto několik nových činidel, která inhibují jednotlivé aspekty astmatického zánětu. Například antagonisté leukotrienového receptorů (ICI-204, 219, akolát), specificky inhibují působení zprostředkované leukotrienem. 0 leukotrienech bylo prokázáno, že se podílejí jak na zánětu průdušek tak na bronchokonstrikci.
Takže i když je v současnosti pro léčení astma dostupných mnoho léků, jsou tyto sloučeniny primárně paliativní a/nebo mají významné vedlejší účinky. Proto jsou velmi žádané nové terapeutické přístupy, které působí na původní příčinu spíše než na následnou kaskádu symptomů. Astma a alergie sdílejí obecně závislost na dějích zprostředkovaných IgE. Je známo, že nadbytek produkce IgE je původní příčinou alergií obecně a konkrétně alergického astma (Duplantier a Cheng, Ann. Rep. Med. Chem., 29: 73-81 (1994)). Proto by sloučeniny, které snižují množství IgE měly být účinné pro léčení původní příčiny astma a.alergie.
Žádná ze současných terapií neeliminuje nadbytek IgE v oběhu. Hypotéza, že snížení IgE v plasmě sníží alergickou reakci, byla potvrzena současnými klinickými výsledky s chimerní anti-IgE protilátkou, CGP-51901 a rekombinantní humanizovanou monoklonálín protilátkou, rhuMAB-E25. Na vývoji humanizované anti-IgE protilátky (BioWorld® Today, 26. února 1997, strana 2), která bude léčit alergii a astma neutralizací nadbytku IgE, spolupracují tři firmy, Tanox Biosystems, Inc., Genentech Inc. a Novartis AG. Tanox již úspěšně testoval antiIgE protilátku CGP-51901, která snižuje prudkost a trvání nosních příznaků alergické rýmy u 155 pacientů v testu fáze II
(Scrip č. 2080, 24. listopadu 1995, strana 26). Genentech v poslední době popsal pozitivní výsledky u 536 pacientů v testech fáze II/III v případě rekombinantní humanizované monoklonální protilátky, rhuMAB-E25 (BioWorld® Today, 10. listopadu 1998, strana 1) . Protilátka rhuMAB-E25, podávaná injekčně (nejvyšší dávka 300 mg každé 2 až 4 týdny podle potřeby) poskytuje 50% snížení počtu dnů, po které potřebuje pacient další „záchranné medikamenty (antihistaminika a dekongestiva), v porovnání s placebem. Zapsání v NDA je pro tento produkt plánováno na rok 2000. Pozitivní výsledky z testů s anti-IgE protilátkou vedou k názoru, že terapeutické strategie směrované na snižování množství IgE budou účinné.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález popisuje skupinu příbuzných sloučenin určených pro použití při léčení stavů souvisejících s přebytečným množstvím IgE. Benzimidazolové inhibitory IgE podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkoxylu, arylu, substituovaného arylu, hydroxylu, halogenu, aminu, alkylaminu, nitroskupiny, kyanoskupiny, CF3, OCF3, CONH2, CONHR a NHCORi. R je vybráno ze skupiny sestávající z H, CH3, C2H5, C3H9, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F(p—) . Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, arylu, substituovaného arylu, cykloarylu substituovaného cykloarylem, cykloarylu s více cykly, benzylu, •44444 ·9 · · · · • · · · 4 4 4*44 ··· · · · · · · • · 4 4 4 4 4··· 4
4 4 4 4 4 · · · 4 • · it 4 4 44 4 4 · ··· substituovaného benzylu a podobně. Substituenty jsou alkyl, aryl, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH a podobně.
V dalším aspektu předkládaný vynález popisuje prostředek určený pro použití při léčení alergických stavů obsahující diacylbenzimidazolový inhibitor IgE podle předkládaného vynálezu a alespoň jednu přídavnou aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem. Přídavné aktivní složky jsou vybrány ze skupiny sestávající z krátce působících p2-adrenergních agonistů, jako je terbutalin a alboterol, dlouho působících p2-adrenergních agonistů, jako je salmeterol a formeterol, antihistaminik, jako je loratadin, azelastin a ketotifen, inhibitorů fosfodiesterasy, anticholinergních činidel, kortokosteroidů, inhibitorů mediátorů způsobujících zánět a agonistů leukotrienových receptorů.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je popsána skupina symetrických a asymetrických diacyl a monoacyl benzimidazolových sloučenin pro použití při léčení alergického stavu, která sestává z následujících sloučenin:
o
• · • · · ·
o
• · · ·
O (84)
h nr°'cH3 NY^ (83) O
H3C z=\ o
Cl
,o
X?rrv
O
O,
CH, (85) • » » ·
Cl • · • « · · ♦ · · · ·
«0 00·· ·*0 · 0 0 0 0 0
0 0 0 · 0
000 0
Cl
O'CH3 (150)
O o
ch3
ch3 O'CH3 (149)
qXH3 (153)
o o
ch3 « · · ·
N
H (167) VcH3 ch3
F
Cl • ·
Cl
o (232)
• · ·»· · • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· <>»> <250>
orM ·' -oíM '· \ z—NH ’ \ 7—NH /— NH
H C o W <251) rs
ΚΝ^/Λ
NH
<252>
h3c ch3
ch3
N JT\ (253) Cl í s s
07Čzť
Cl /—NH
NH
Cl
NH
QH
HN rrV ^^A-NH
Cl (255) ci ci—(Γ>—ř° .N
H (257)
Cl
N, (261)
Cl d (263)
O Cl
a ιλ <256>
’ 5 s NH ca;A 1 w
LIM
HN-0
NH
H (260)
(262)
0/
Cl (264)
O Cl ύΑ'ΝΗ
OM nr<2“’ ^ζ^-νΟ''
ΥγΑ1 . XA™
Cl
H (266)
O Cl
O Cl
• ·· • · · · • · · · 9 9 • · ·*· · • ·
9 99 • · • · ···
O
o
popsán způsob s přebytečným
V dalším přípravy léku množstvím IgE.
aspektu předkládaného vynálezu je pro léčení stavu souvisejícího
kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkoxylu, arylu, substituovaného arylu, hydroxylu, halogenu, aminu, alkylaminu, nitroskupiny, kyanoskupiny, CF3, OCF3, CONH2, CONHR a NHCORi. R je vybráno ze skupiny sestávající z H, CH3, C2H5, C3H-7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4~F (p-) . Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, arylu, substituovaného arylu, cykloarylu substituovaného cykloarylem, cykloarylu s více cykly, benzylu, substituovaného benzylu a podobně. Substituenty jsou alkyl, aryl, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH a podobně.
V dalším aspektu předkládaný vynález popisuje způsob léčení savce, u kterého došlo k příznakům souvisejícím se souvisejícího s přebytečným množstvím IgE. Způsob spočívá v tom, že se savci podává množství sloučeniny postačující ke snížení množství IgE u savce. Jedná se o sloučeniny obecného vzorce I:
(I) kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkoxylu, arylu, substituovaného arylu, hydroxylu, halogenu, aminu, alkylaminu, nitroskupiny, •a ···· . · * · . · · · ·· ·· cyklohexylu, subtituováného bicyklononylu, substituovaného z Ri a R2 jsou kyanoskupiny, CF3, OCF3, CONH2, CONHR a NHCORi. R je vybráno ze skupiny sestávající z H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a
CH2C6H4-F (p-) . Ri a R2 jsou nezávisle .vybrány ze skupiny sestávající z H, arylu, substituovaného arylu, cykloarylu substituovaného cykloarylem, cykloarylu s více cykly, benzylu, substituovaného benzylu, alkylu, cykloalkylu substituovaného cykloalkylem, cykloalkylu s více cykly, alifatických řetězců se spojenými cykly, cyklopropylu, substituovaného cyklopropylu, cyklobutylu, substituovaného cyklobutylu, cyklopentylu, substituovaného cyklopentylu, substituovaného cyklohexylu, cykloheptylu, cykloheptylu, bicykloheptylu, bicyklooktylu, substituovaného bicykloalkylu, adamantylu, adamantylu a podobně, kdy přinejmenším jedno aromáty. Substituenty jsou alkyl, aryl, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH a podobně.
Ve variaci popsaného způsobu se podává alespoň jedna přídavná aktivní složka ve spojení s podáváním sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Přídavnou aktivní složku lze kombinovat s uvedenou sloučeninou ve farmaceuticky přijatelném ředidle a společně podávat savci. Přídavná aktivní složka je krátce působící p2-adrenergní agonista vybraný ze skupiny sestávající z terbutalinu a albuterolu. V jiné variantě je přídavná aktivní složka déle působící p2-agonista vybraný ze skupiny sestávající ze salmeterolu a formoterolu nebo antihistaminikum vybrané ze skupiny sestávající z loratadinu, azelastinu a ketotifenu. V jiné variantě je přídavná aktivní složka inhibitor fosfodiesterasy nebo anticholinergní činidlo, kortikosteroid, inhibitor uvolňování zánětlivých mediátorů nebo antagonista leukotrienového receptoru.
Sloučenina je s výhodou podávána v dávce 0,01 mg až 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den v rozdělených dávkách uvedené sloučeniny po dobu alespoň dvou následujících dnů v pravidelných intervalech.
Další varianty spadající do rámce předkládaného vynálezu budou zřejmější na základě následujícího podrobného popisu.
Podrobný popis preferovaných provedení
Předkládaný vynález je směrován na inhibitory IgE (syntézy a/nebo uvolňování) s malou molekulou, které jsou použitelné pro léčení alergie a/nebo astma nebo jakékoliv nemoci, při které je IgE patogenní. U konkrétních sloučenin popsaných v předkládaném vynálezu byla jejich schopnost potlačovat množství IgE testována ex vivo a in vivo. Vývoj a optimalizaci klinických léčebných postupů mohou odborníci posoudit podle ex vivo a in vivo testů, které jsou popsány dále.
Ex vivo test
Tento test začíná tím, že se in vivo provede aktivace antigenu a měří se sekundární reakce na protilátku in vitro. Základní postup byl zaznamenán a upraven pro různé parametry včetně: dávky antigenu pro aktivaci a časového intervalu po aktivaci, počtu buněk kultivovaných in vitro, koncentrací antigenu pro hodnocení sekundární IgE (a dalších Ig) reakce in vitro, dávky telecího séra, která umožňuje optimální IgE reakci in vitro, důležitost aktivovaných buněk CD4+ T a hapten-specifických B buněk a specifity ELISA testu na IgE (Marcelletti a Katz, Cellular Immunology, 135: 471-489 (1991); přičemž tato práce je zde uvedena jako reference).
Současný protokol využívaný pro tento projekt byl upraven pro vyšší výkonnost analýz. Myši BALB/cByj byly intraperitoneálně imunizovány 10 pg DNP-KLH adsorbovaného do 4 mg kamence a po 15 dnech usmrceny. Sleziny byly vyjmuty a homogenizovány v drtiči tkáně, dvakrát promyty a udržovány v DMEM doplněném o 10% FBS, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 0,0005 % hmotnostních 2-merkaptoethanolu. Byly založeny buněčné kultury ze slezin (2 až 3 milióny buněk na mililitr,
0,2 ml v jamce, každá čtyřikrát na destičkách s 96 jamkami) v přítomnosti nebo bez přítomnosti DNP-KLH (10 ng/ml). Testované sloučeniny (2 pg/ml a 50 ng/ml) byly přidán do buněčných kultur ze slezin obsahujících antigen a inkubovány po dobu 8 dnů při 37 °C v atmosféře obsahující 10 % objemových
C02.
Roztoky nad kulturami byly po 8 dnech odebrány a Ig byly měřeny úpravou specifického testu ELISA selektivního na izotop popsaného Marcellettim a Katzem (viz práce citovaná v minulém odstavci) . Test byl upraven tak, aby bylo usnadněno provedení, při kterém se dosahuje velkého výkonu. ELISA desky byly připraveny nanesením DNP-KLH přes noc. Po blokování hovězím sérum albuminem byl alikvotní podíl každého roztoku z kultury zředěn (v poměru 1 : 4 fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem s hovězím sérum albuminem, azidem sodným a Tween 20), nanesen na ELISA desky a inkubován přes noc ve vlhkém boxu při teplotě 4 °C. Množství IgE byla stanovena následující postupnou inkubací s biotinylovaným protimyším IgE (b-GAME), AP-streptavidinem a substrátem.
Na antigen specifický IgGl byl měřen podobně s tím rozdílem, že roztoky nad kulturami byly zředěny 200 krát a místo b-GAME byl použit biotinylovaný protimyší IgGl (b-GAMGl). IgG2a byl měřen na ELISA deskách, které byly následným zředěním roztoku nad kulturou inkubací s biotinylovaným protimyším IgG2a (b-GAMG2a). Množství každého izotopu bylo stanoveno srovnáním se standardní křivkou. Stanovitelné množství všech protilátek bylo 200 pg/ml až 400 pg/ml a při ELISA pro IgE docházelo k méně než 0,001 % zkřížené reaktivitě s dalšími izotopy Ig.
pokryty DNP-KLH, v poměru 1 :20 a
In vivo test
Sloučeniny, u kterých bylo zjištěno, že jsou aktivní v ex vivo testu byly dále testovány, zda jsou aktivní při snižování reakcí IgE in vivo. Myši byly před imunizací nosičem
vykazujícím zlepšenou IgE reakci na aktivaci antigenem, prováděnou o sedm dnů později, ozářeny nízkou dávkou záření. Podáváním testovaných sloučenin ihned před a po aktivaci antigenem byla měřena schopnost léku potlačovat IgE reakci. Porovnáno bylo množství IgE, IgGl a IgG2 v séru.
Samice myší BALB/cByj byly ozářeny 250 rady sedm hodin po započetí denního světelného cyklu. O dvě hodiny později byly myši intraperitoneálně imunizovány 2 pg KLH ve 4 mg kamence. Druhý až sedmý následný den injikování léku byly započaty o šest dnů později buď jednou nebo dvakrát denně. Typicky se intraperitoneální injekce a orální výživa žaludeční sondou podávaly jako suspenze (150 pl na injekci) ve fyziologickém roztoku s 10 % objemovými ethanolu a 0,25 % hmotnostních methylcelulosy. Každá léčená skupina sestávala z 5 až 6 myší. Druhý den podávání léku byly intraperitoneálně podány 2 pg DNP-KLH ve 4 mg kamence, a to ihned po ranní injekci léku. Myši byly 7 až 21 dnů po podání DNP-KLH nechány vykrvácet.
IgE, IgGl a IgG2a protilátky specifické na antigen byly měřeny pomocí testu ELISA. Perorbitální krev byla odstřeďována po dobu 10 minut při 14 000 otáčkách, roztoky nad usazeninou byly pětkrát zředěny fyziologickým roztokem a opět odstřeďovány. Koncentrace protilátky v každé krvi byly stanoveny testem ELISA po čtyřnásobném zředění (ve třech vydáních) a porovnány se standardní křivkou: anti-DNP IgE (1 : 100 až 1 : 800), anti-DNP IgG2a (1 : 100 až 1 : 800) a anti-DNP IgGl (1 : 1600 až 1 : 12800).
Diacylbenzimidazolové inhibitory IgE
Byly připraveny a dále byla pomocí testů ex vivo a in vivo vyhodnocena účinnost při snižování množství IgE některých sloučenin spadajících do obecného vzorce I:
(I) kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkoxylu, arylu, substituovaného arylu, hydroxylu, halogenu, aminu, alkylaminu, nitroskupiny, kyanoskupiny, CF3, OCF3, CONH2, CONHR a NHCORi. R je vybráno ze skupiny sestávající z H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2CsH4-F(p-) . Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, arylu, substituovaného arylu, cykloarylu substituovaného cykloarylem, cykloarylu s více cykly, benzylu, substituovaného benzylu, alkylu, cykloalkylu substituovaného cykloalkylem, cykloalkylu s více cykly, alifatických řetězců se spojenými cykly, cyklopropylu, substituovaného cyklopropylu, cyklobutylu, substituovaného cyklobutylu, cyklopentylu, substituovaného cyklopentylu, substituovaného cyklohexylu, cykloheptylu, cykloheptylu, bicykloheptylu, bicyklooktylu, substituovaného bicykloalkylu, adamantylu, adamantylu a podobně, kdy přinejmenším jedno z Ri a R2 jsou aromáty. Substituenty jsou alkyl, aryl, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH a podobně.
cyklohexylu, subtituováného bicyklononylu, substituovaného
Syntéza kombinatorické knihovny
Diacylbenzimidazolové sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly připraveny za použití následujících syntetických reakcí, ve kterých byly požadované chloridy kyselin vybrány ze skupin Ri a R2 uvedených v tabulce.
···*
» * ’ • · · ·
R2CQCt pyridin
Y<Kr
Syntéza sloučeniny strukturního vzorce IV: 4-nitro-l,2— -fenylendiamin (10 g, 65,3 mmolů) a kyselina 4-aminobenzoová (8,95 g, 65,3 mmolů) byly smíchány v kulaté baňce a pomalu byl
Reakční směs byla
Po 18 hodinách byla pak byla pomalu za ledu s vodou směsi strukturního vzorce IV v suchém pyridinu (5 ml) přidán oxychlorid fosforečný (95 ml) míchána za varu pod zpětným chladičem reakční směs ponechána vychladnout a intenzivního míchání nalita do v Erlenmeyerově baňce. Vyloučila se žlutozelená sraženina, která pak byla odfiltrována a promyta velkým množstvím vody. filtrační koláč byl vysušen, čímž bylo získáno 16,9 g surového požadovaného produktu. Podle hmotnostního spektra (pozitivní ion) byla zjištěna přítomnost sloučeniny strukturního vzorce IV.
Syntéza sloučeniny strukturního vzorce V: Benzimidazol (800 mg, 3,14 mmolů) byl rozpuštěn ve scintilační nádobce a pomalu byly přidány požadované chloridy kyselin (1,1 ekvivalentu). Reakce byly provedeny v termostatu při teplotě 60 °C. Po 16 hodinách byla reakce vychlazena na laboratorní teplotu a byla přidána deionizovaná voda. Vyloučila se sraženina, která byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena na vzduchu. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (6 x 50 ml) , vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána barevná pevná látka. Pomocí • · • · pozitivní iontové hmotnostní spektrometrie bylo zjištěno, že požadovaný monoacylovaný produkt byl nalezen jak v původní sraženině, tak v organické vrstvě. Proto byly získané pevné látky spojeny a bez dalších úprav použity pro redukční krok.
Redukce sloučeniny strukturního vzorce V: Surový monoacylovaný nitrobenzimidazol strukturního vzorce V (1,22 g, 3,40 mmolů) byl rozpuštěn v methanolu (20 ml) a pro úplné rozpuštění bylo přidáno minimální množství THF. Pak bylo přidáno katalytické množství 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, výsledný roztok byl odplyněn a míchán po dobu 4 hodin při tlaku 0,34 MPa po vodíkovou atmosférou. Po ukončení reakce, které bylo zjištěno tenkovrstvou chromatografií, byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 979 mg surového odparku.
Obecné organické analýzy
Data z kombinace HPLC/MS byla získána za použití semipreparativní HPLC Gilson s ultrafialovým detektorem Gilson 170 Diodě Array a PE Sciex API 100LC MS detektorem. Pro
zaznamenání údajů z HPLC byl také použit Waters 600E
s detektorem Waters 490E. Jako mobilní fáze byl použit
gradient acetonitrilu (s 0, 0035 % obj emových kyseliny
trifluoroctové) a vody (s 0,01 % obj emových kyseliny
trifluoroctové). Na obou HPLC sestavách byly použity kolony
Advantage Cl 8 60A 5 pm 50 mm x 4,6 mm od firmy Thomson
Instrument Company. Hmotnostní spektra byla získána přímým
nástřikem s elektrospray ionizací na PE Sciex API 100LC MS detektoru. Tenkovrstvá chromatografie byla provedena na hliníkových deskách Merck 60F-254. „Flash” chromatografie bly provedena na silikagelu Merck 60 (230 mesh až 400 mesh) zakoupeném od firmy EM Scientific.
Syntéza symetrických diaminů ♦ ··♦
I 9 9 ·
99
Symetrické diacylbenzimidazolové sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly obecně připraveny z 2-(4-aminofenyl ) -5-aminobenzimidazolu, který byl získán redukci 2-(4-nitrofenyl)-5-nitrobenzimidazolu.
2-(4-nitrofenyl)-5-nitrobenzimidazol
Dinitroimidazol byl připraven následujícím způsobem: směs 4-nitrofenyl·endiaminu (6,4 g, 41,83 mmolů) a kyseliny 4-nitrobenzoové (7,86 g, 47 mmolů) byla rozpuštěna v POC13 (250 ml) a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena, nalita na led a míchána po dobu 30 minut. Výsledná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem a hydrogenuhličitanem sodným, čímž byla odstraněna nezreagovaná kyselina, a ponechána vysušit přes noc, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě hnědé pevné látky (5,8 g) . Produkt byl charakterizován pomocí elektrospray hmotnostní spektrometrie (teplota tání > 300 °C) .
2-(4-aminofenyl)-5-aminobenzimidazol byl připraven tak, že se suspendovala uvedená pevná látka (75' g) v THF (75 ml) a bylo k ní přidáno palladium na uhlí (10% palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních). Baňka byla propláchnuta vodíkem a reakční směs byla pod balónem vodíku míchána přes noc. Podle tenkovrstvé chromatografie a hmotnostní spektrometrie bylo prokázáno, že výchozí látka je stále v reakční směsi, a proto byla reakce dále míchána přes víkend. Podle tenkovrstvé chromatografie bylo zjištěno, že reakce je již úplná, reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a promyta methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána tmavě hnědá pevná látka (0,37 g) , která byla dále použita bez dalšího čištění.
2-(4-aminofenyl)-5-aminobenzimidazol
Alternativně lze 2-(4-aminofenyl)-5-aminobenzimidazol připravit následující redukcí: 2-(4-nitrofenyl)-5-nitrobenzimidazol (8,9 g, 31 mmolů) byl suspendován v koncentrované kyselině chlorovodíkové (100 ml) a byl k němu přidán chlorid cínatý (42,3 g, 180 mmolů). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Pak byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a hydrochlorid požadovaného produktu byl vysrážen přidáním ethanolu. Výsledná pevná látka byla přefiltrována, opět rozpuštěna ve vodě a roztok byl neutralizován přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Vyloučená sraženina byla přefiltrována a vysušena přes noc za sníženého tlaku, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě šedé pevné látky (6,023 g, 26,9 mmolů, 87 % molárních). Produkt byl charakterizován elektrospray hmotnostní spektrometrií a HPLC (teplota tání
222 °C až 227 °C).
2-(4-aminofenyl)-5-methoxybenzimidazol byl syntetizován z 2-(4-nitrofenyl)-5-methoxybenzimidazolu, který byl připraven následovně: 1,2-diamino-4-methoxybenzen (1,26 g, 10,0 mmolů) byl smíchán s kyselinou 4-nitrobenzoovou (1,67 g, 9,8 mmolů) a rozpuštěn v POC13 (10 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a opatrně nalita na led. Výsledná pevná látka byla přefiltrována, promyta hydrogenuhličitanem sodným a bez dalšího čištění použita dále.
2-(4-nitrofenyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-5-methoxybenzimidazol byl připraven tak, že byl rozpuštěn 1 g nitrobenzimidazolu ve 30% Na2S*9H20 (20 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 21 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranom sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Produkt byl charakterizován hmotnostní spektrometrií.
2-(4-aminofenyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol byl syntetizován z 2-(4-nitrofenyl)-5,6-dichlorbenzimidazolu, který byl připraven následujícím způsobem; 1,2-diamino-4,5-dichlorbenzen (1,68 g, 10,0 mmolů) byl smíchán s kyselinou 4-nitrobenzoovou (1,58 g, 9,3 mmolů) , rozpuštěn v POC13 (10 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a opatrně nalita na led. Výsledná pevná látka byla přefiltrována, promyta hydrogenuhličitanem sodným a bez dalšího čištění použita dále.
2-(4-nitrofenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol byl připraven tak, že byl rozpuštěn 1 g nitrobenzimidazolu ve 30% Na2S»9H2O (20 ml) , vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 21 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Produkt byl charakterizován hmotnostní spektrometrií.
• · • ·
Cl
Cl
2-(4-aminofenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-7-methylbenzimidazol byl syntetizován z 2-(4-nitrofenyl)-7-methylbenzimidazolu, který byl připraven tak, že byl smíchán 1,2-diamino-3-methylbenzen (1,24 g, 10,0 mmolů) s kyselinou 4-nitrobenzoovou (1,69 g, 9,8 mmolů), rozpuštěn v POCI3 (10 ml) a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a opatrně nalita na led. Výsledná pevná látka byla odfiltrována, promyta hydrogenuhličitanem sodným a bez dalšího čištění použita dále.
/=
NO2
2-(4-nitrofenyl)-7-methylbenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-7-methylbenzimidazol byl syntetizován tak, že byl rozpuštěn 1 g nitrobenzimidazolu ve 30% Na2S*9H2O (20 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Produkt byl charakterizován hmotnostní spektrometrií.
W //
NH.
2-(4-aminofenyl)-7-methylbenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-6-methylbenzimidazol byl syntetizován z
2-(4-nitrofenyl)-6-methylbenzimidazolu, který byl připraven tak, že byl smíchán 1,2-diamino-4-methylbenzen (1,24 g, ····
9,8 mmolů) s kyselinou 4-nitrobenzoovou (1,69 g, 9,9 mmolů) a rozpuštěn v POC13 (10 ml) a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a opatrně nalita na led. Výsledná pevná látka byla odfiltrována, promyta hydrogenuhličitanem sodným a bez dalšího čištění použita dále.
H
2-(4-nitrofenyl)-6-methylbenzimidazol.
2-(4-aminofenyl)-6-methylbenzimidazol byl syntetizován tak, že byl rozpuštěn 1 g nitrobenzimidazolu ve 30% Na2S»9H2O (20 ml) , vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Produkt byl charakterizován hmotnostní spektrometrií.
//
NH2
2-(4-aminofenyl)-6-methylbenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol byl syntetizován z 2-(4-nitrofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazolu, který byl připraven tak, že byl smíchán 1,2-diamino-4,5-dimethylbenzen (1,38 g, 10,1 mmolů) s kyselinou 4-nitrobenzoovou (1,69 g, 9,9 mmolů) a rozpuštěn v POC13 (10 ml) a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a opatrně nalita na led. Výsledná pevná látka byla odfiltrována, promyta hydrogenuhličitanem sodným a bez dalšího čištění použita dále.
2-(4-nitrofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol
2-(4-aminofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol byl syntetizován tak, že byl rozpuštěn 1 g uvedeného nitrobenzimidazolu ve 30% Na2S*9H2O (20 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Produkt byl charakterizován hmotnostní spektrometrií.
\\ // nh2
2-(4-aminofenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol
Následující přípravy symetrických diamidů byly provedeny jedním z následujících způsobů:
Způsob A:
2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) byl suspendován v THF (5 ml), byl k němu přidán DIEA (2,5 mmolů) a výsledná reakční směs byla ochlazena na teplotu -78 °C. Do vychlazené reakční směsi byl přidán chlorid kyseliny (2,5 mmolů) a reakční směs byla přes noc ponechána ohřát na laboratorní teplotu. K reakční směsi byla přidána voda (2 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn na silikagelu (mobilní fáze hexan/ethylacetát nebo methanol/dichlormethan) nebo HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril/voda).
Způsob B: 41 .··.···: .· ..... ·' ···
2-(4-aminofenyl)-6- aminobenzimidazol (1 mmol) a DMAP
katalytické množství) byl rozpuštěn v pyridinu (5 ml). Do
uvedeného roztoku byl přidán chlorid kyseliny (2,5 mmolů) a výsledná reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 60 °C. Reakční směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu a po přidání vody byl vysrážen produkt. Výsledná pevná látka byla odfiltrována a filtrační koláč byl promyt hexanem, vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka byla čištěna na silikagelu (mobilní fáze hexan/ethylacetát nebo methanol/dichlormethan) nebo HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril/voda).
Způsob C:
2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) byl suspendován v THF (10 ml), byl k němu přidán uhličitan draselný (2,5 mmolů) ve vodě (0,5 ml) a výsledná reakční směs byla ochlazena na teplotu -78 °C. Do vychlazené reakční směsi byl přidán chlorid kyseliny (2,5 mmolů) a reakční směs byla přes noc ponechána ohřát na laboratorní teplotu. K reakční směsi byla přidána voda (10 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn na silikagelu (mobilní fáze hexan/ethylacetát nebo methanol/dichlormethan) nebo HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril/voda).
Způsob D:
Karboxylová kyselina (2,2 mmolů) , EDC (2,2 mmolů) a DMAP (katalytické množství) byly rozpuštěny v horkém pyridinu. K uvedeném roztoku byl přidán 2-(4-aminofenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) a výsledná reakční směs byla zahřívána přes noc na teplotu 60 °C. Vychladlá reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn na silikagelu (mobilní fáze hexan/ethylacetát nebo methanol/dichlormethan) nebo HPLC na reversní fázi (mobilní fáze acetonitril/voda).
Diacylbenzimidazolové sloučeniny
Syntetizovány a na schopnost potlačovat IgE byly testovány následující sloučeniny spadající pod sloučeniny obecného vzorce I. Tyto sloučeniny jsou uvedeny dále pod čísly sloučenin 1 až 305.
o
o
• « ·
O.
„o.
ch3 (83)
H,C f= o
ch3
Cl =č .o o
(84)
M^XI1
O
(85)
,ο
HN o
xz
O
NH
CH3 (102)
β (118) • * • · · · · • · • · ··*
(120)
* · ·
ch3
O'CH3 (149)
ďCHj (153)
.^CH3 ch3 • · · · · • · · • · · ·· ···
F
Cl
o (232) · ·
HN • · · • · · · » • ·
\ /—NH
-Cl
O Cl
• 9
·♦ ·♦♦· • · • · »· * 9 « · * « · · · ·· ··· ·· ·
o
o
999 • · · · · · • 99 · ♦ • 9 ·9· 999 ···
9 ·*· ·
Regulační aktivita při snižování množství IgE
U všech popsaných sloučenin byla testována jejich schopnost potlačovat IgE jak v testech ex vivo tak i in vívo. Všechny sloučeniny byly aktivní v obou testech. Aktivity (IC50) u sloučenin v ex vivo testu byly 100 pM až 1 nM. V in vivo testu byla dávka IC50 100 pg/kg tělesné hmotnosti/denně až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/denně. Diacylbenzimidazolové sloučeniny byly obecně účinnější než monoacylované sloučeniny.
« Potlačení reakce IgE
Tnhibiční aktivita malých molekul podle předkládaného vynálezu byla testována ex vivo a in vivo testy, které byly popsány výše. Všechny prezentované sloučeniny byly aktivní při potlačování reakce IgE. V ex vivo testu sloučeniny v genech Ϊ-ΙΧ vyvolají 50% inhibici při koncentraci v rozsahu 1 pM až 10 pM. V testu in vívo byly sloučeniny účinné v koncentračním rozmezí 0,01 mg/kg/den až 25 mg/kg/den, při podávání v rozdělených dávkách (např. dva až čtyřikrát denně) alespoň dva až sedm následujících dnů. Inhibitory podle předkládaného vynálezu s malou molekulou byly popsány pro použití při snižování antigenem vyvolaného zvýšení koncentrace IgE a následně pro léčení procesů souvisejících s IgE jako jsou alergie obecně a konkrétně alergické astma.
Postupy léčení
Množství sloučeniny inhibující IgE, které je účinné pro « léčení konkrétní alergie nebo stavu bude záviset na povaze nemoci a lze jej stanovit standardními klinickými technikami. Přesná dávka, kterou je třeba v dané situaci použít, bude také záviset na volbě sloučeniny a vážnosti stavu a měla by být stanovena na základě posouzení lékařem při uvážení celkového stavu pacienta. Vhodné dávkování stanoví a upraví lékař na základě vztahu mezi množstvím IgE u pacienta a standardních příznaků plicních a hemodynamických změn. Navíc odborník • 9 ·*·· • 9
9 99 ·« ·«· 999 999 ·9 999 ocení, že dávkování lze stanovit bez nepřiměřeného experimentování na základě postupu popsaného při testování ex vivo a in vivo (viz například Hasegawa a kol., J. Med. Chem., 40: 395-407 (1997) a Ohmori a kol., Int. J. Immunopharmacol., 15: 573-579 (1993), kde se pro stanovení vztahů pro potlačení IgE u derivátů naftalenu, využívají podobné ex vivo a ín vivo testy; přičemž obě tyto práce jsou zde uvedeny jako reference).
Vhodná dávka sloučenin je obecně 0,001 mg až 300 mg na kg tělesné hmotnosti v několika dávkách. Sloučeniny se s výhodou podávají systemicky jako farmaceutické prostředky vhodné pro takové způsoby podání jako je orální, aerosolem, intravenózní, subkutánní nebo jakoukoliv jinou cestou, která je účinná při poskytování systemické dávky aktivní sloučeniny. Prostředky z farmaceutických preparátů jsou v dané problematice dobře známé. Postupy léčení s výhodou zahrnují opakované podávání. Navíc lze předepsat dlouhodobé léčení v případě, že se zdá, že alergické reakce jsou vyvolávány pokračujícím vystavením alergenům. Denně nebo dvakrát denně podávané dávky jsou účinné při potlačování reakce IgE na dráždění jediným antigenem u zvířat, pokud se provádí nepřetržitě po dobu dvou až sedmi následujících dnů. Tak se v preferovaném provedení sloučenina podává po dobu alespoň dvou následujících dnů v pravidelných intervalech. Nicméně postup léčeni, včetně frekvence dávkování a trvání léčení může stanovit praktický lékař a upravit podle potřeby tak, aby docházelo k optimálnímu snižování IgE v závislosti na povaze alergenu, dávce, frekvenci a trvání působení alergenu a standardních klinických indicií.
V jednom provedení předkládaného vynálezu se sloučenina potlačující IgE podává v kombinaci s jedním nebo více dalšími popsanými inhibitory s malou molekulou, aby se dosáhlo optimálního snížení IgE reakce u pacienta. Dále je třeba brát v úvahu, že jednu nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu lze podávat v kombinaci s dalšími léky, které jsou
4 4*4 4 • 4 4 4 4 4 již známy nebo které budou objeveny, pro léčení původních příčin stejně jako akutních příznaků alergie nebo astma. Taková kombinovaná terapie spadající do předpokládaného vynálezu zahrnuje smíchání jednoho nebo více inhibitorů IgE s malou molekulou spolu s jednou nebo více dalších složek, o kterých je známo, že snižují alespoň jeden příznak nemoci. V další variantě lze inhibitory IgE s malou molekulou podle předkládaného vynálezu podávat odděleně od dalších léků, ale v rámci jedné nemoci tak, že inhibitor(y) IgE a paliativní sloučeniny se podávají podle vlastních léčebných postupů.
Zatímco množství výhodných provedení vynálezu a jejich variací bylo detailně popsáno , další modifikace a způsob použití jsou zřejmé osobám z oboru bez toho, aby vybočili z oblasti vynálezu nebo rozsahu nároků.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze průmyslově využít pro výrobu léků.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NAR
    OKY
    1. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci alergické reakce související se zvýšeným množstvím IgE u savců, vyznačující sloučeniny obecného vzorce I:
    O tím, že obsahuje Ri-<
    N- ctr2 (I) kde X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající 7. H, alkylu, alkoxylu, arylu, substituovaného arylu, hydroxylu, halogenu, aminu, alkylaminu, nitroskupiny, kyanoskupiny, CF3, OCF3, CONH2, CONHR a NHCORi;
    kde R je vybráno ze skupiny sestávající z H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph a CH2C6H4-F (p-) a kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající 7. H, arylu, substituovaného arylu, cykloarylu substituovaného cykloarylem, cykloarylu s více cykly, benzylu, substituovaného benzylu, alkylu, cykloalkylu substituovaného cykloalkylem, cykloalkylu s více cykly, alifatického řetězce se spojenými cykly, cyklopropylu, substituovaného cyklobutylu, substituovaného cyklobutylu, substituovaného cyklopentylu, cyklohexylu, cykloheptylu, cyklohexylu, subtituovaného bicykloheptylu, bicyklooktylu, bicyklononylu, cyklopropylu, cyklopentylu, substituovaného cykloheptylu, substituovaného bicykloalkylu, adamantylu a substituovaného adamantylu, kde přinejmenším jedno z R7 a R2 jsou aromáty.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že substituce R7 a R2 jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, arylu, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR a COOH.
    *· ·«·· « · · » · «·· » · · • · · ·· ··· ·· • · • «
    9 9 9 a a a ·
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu přídavnou složku, která je aktivní při snižování alespoň /jednoho příznaku souvisejícího s alergickou reakcí.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že přídavná složka je vybrána ze skupiny sestávající z krátce působícího p2 _adrenergního agonisty, dlouho působícího p2~adrenergního agonisty, antihistaminika, inhibitoru fosfodiesterasy, kortokosteroidu, inhibitoru a antagonisty leukotrienového anticholinergního činidla, uvolňování mediátoru zánětu receptoru.
  5. 5. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv 7, nároků 1 až 4 pro přípravu léku pro léčení nebo prevenci alergické reakce související se zvýšenými množstvími IgE u savců.
  6. 6. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu léku pro léčení nebo prevenci astma u savců.
CZ20004350A 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE CZ20004350A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8649498P 1998-05-22 1998-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004350A3 true CZ20004350A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22198947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004351A CZ20004351A3 (cs) 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolová analoga pro sniľování hladiny IgE
CZ20004350A CZ20004350A3 (cs) 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004351A CZ20004351A3 (cs) 1998-05-22 1999-05-21 Benzimidazolová analoga pro sniľování hladiny IgE

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6271390B1 (cs)
EP (3) EP1077695A2 (cs)
JP (3) JP2002516274A (cs)
KR (1) KR100591652B1 (cs)
CN (4) CN1311675A (cs)
AT (1) ATE292465T1 (cs)
AU (3) AU754562B2 (cs)
BR (3) BR9910640A (cs)
CA (3) CA2332985A1 (cs)
CZ (2) CZ20004351A3 (cs)
DE (1) DE69924607T2 (cs)
ES (1) ES2241285T3 (cs)
HU (3) HUP0102128A3 (cs)
IL (3) IL139826A0 (cs)
MX (3) MXPA00011422A (cs)
NO (3) NO20005889L (cs)
NZ (2) NZ508416A (cs)
PL (3) PL345560A1 (cs)
RU (2) RU2236221C2 (cs)
UA (2) UA67774C2 (cs)
WO (3) WO1999061020A1 (cs)
ZA (3) ZA200007754B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
UA67774C2 (uk) * 1998-05-22 2004-07-15 Аванір Фармасьютикелз ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ
KR20010079782A (ko) 1998-09-11 2001-08-22 에가시라 구니오 벤젠 유도체 및 이의 의약 용도
US6270746B1 (en) * 1999-02-17 2001-08-07 David H. Katz Assay for the identification of IgE antibody suppressors
YU68701A (sh) * 1999-03-26 2004-09-03 Euro-Celtique S.A. Aril supstituisani pirazoli, imidazoli, oksazoli, tiazoli i piroli i njihova upotreba
CA2377771A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds and medical use thereof
WO2001016091A1 (fr) * 1999-09-01 2001-03-08 Ajinomoto Co.,Inc. Composes amides d'acide biscyclopropanocarboxylique et utilisation medicinale de ces composes
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
EP1368028B1 (en) * 2001-03-12 2007-08-15 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
DE60221866T2 (de) 2001-10-19 2008-05-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-PHENYL BENZIMIDAZOLE UND IMIDAZO-i4,5ö-PYRIDINE ALS CDS1/CHK2-INHIBITOREN UND ADJUVANTIEN IN DER CHEMOTHERAPIE ODER STRAHLUNGSTHERAPIE ZUR BEHANDLUNG VON KREBS
US20030157555A1 (en) * 2002-01-14 2003-08-21 Lipps Binie V. Diagnosis and treatment for immunoglobulin E ( IgE) implicated disorders
US20080081788A1 (en) * 2002-01-14 2008-04-03 Lipps Binie V Diagnosis and treatment for immunoglobulin E (IgE) implicated disorders
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
SI2527315T1 (sl) 2002-05-31 2014-06-30 Proteotech Inc., Spojine, sestavki in metode za zdravljenje amiloidnih bolezni in sinukleinopatij, kot so Alzheimerjeva bolezen, diabetes tipa 2 in Parkinsonova bolezen
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
WO2004016750A2 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Macrogenics, Inc. FcϜRIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
WO2004041280A1 (en) * 2002-11-02 2004-05-21 Kyung-Lim Lee Composition for preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor
GB2397301A (en) * 2003-01-14 2004-07-21 Novo Pharmaceuticals Ltd De Substituted 1,3,5-triazine derivatives
JP4726235B2 (ja) 2003-04-17 2011-07-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼｃｄｓ１（ｃｈｋ２）インヒビターとしての２−フェニル−ベンズイミダゾールおよび２−フェニル−イミダゾ−‘４，５！−ピリジン誘導体
CA2533990A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
TWI368508B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
BRPI0510803A (pt) * 2004-05-12 2007-11-06 Proteotech Inc composto, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos de tratar ou prevenir a formação, deposição, acúmulo ou persistência de fibrilas de amilóide e de fibrilas de sinucleìna, e de tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença amilóide ou uma sinucleinopatia em um mamìfero, e, uso do composto
ES2362102T3 (es) 2004-06-30 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Eteres de bencimidazol e imidazopiridina sustituidos con arilo como agentes anticáncer.
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
CA2627722A1 (en) † 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
EP1790345A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-30 Esbatech AG Triazin beta-secretase inhibitors
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7691902B2 (en) * 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2656222C (en) 2006-06-26 2018-07-17 Macrogenics, Inc. Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
WO2010045633A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 National Jewish Health Measurement and analysis of leukotrienes
SG172353A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
PL2628481T3 (pl) 2009-06-11 2016-08-31 Abbvie Bahamas Ltd Tripodstawione heterocykle jako inhibitory replikacji wirusa HCV zapalenia wątroby typu C
US8420655B2 (en) 2009-12-04 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
MX2013000574A (es) * 2010-07-20 2013-05-09 Vestaron Corp Triazinas y pirimidinas insecticidas.
US8829200B2 (en) 2010-10-29 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
EP2635566B1 (en) 2010-11-01 2018-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US11548867B2 (en) 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
MX2021003093A (es) 2018-09-18 2021-05-12 Terns Inc Compuestos para tratar ciertas leucemias.
CN110054558B (zh) * 2019-05-16 2022-03-25 海门瑞一医药科技有限公司 一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法
CN112441983B (zh) * 2019-08-29 2023-09-15 山东福长药业有限公司 一种基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3017610A (en) * 1957-03-15 1962-01-16 Curtiss Wright Corp Electronic data file processor
US4939133A (en) 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4744026A (en) * 1986-04-11 1988-05-10 American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories Methods and apparatus for efficient resource allocation
IT1232252B (it) 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
EP0428939B1 (de) * 1989-11-21 1996-01-17 Bayer Ag Cumarinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Thiazolyl-essigsäurederivate als Zwischenprodukte
ATE128030T1 (de) 1990-08-02 1995-10-15 Hoffmann La Roche Antiallergische mischung.
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
CA2114114C (en) * 1992-06-15 2005-05-03 Nigel Robert Arnold Beeley Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
US5521813A (en) * 1993-01-15 1996-05-28 Strategic Weather Services System and method for the advanced prediction of weather impact on managerial planning applications
US5496826A (en) * 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
JP3223090B2 (ja) * 1994-12-27 2001-10-29 三井化学株式会社 フェニルベンズイミダゾール誘導体
RU2084451C1 (ru) * 1995-10-17 1997-07-20 Акционерное общество закрытого типа "Алмазный Центр" Способ получения 2-фенилбензимидазола
WO1998017267A1 (en) 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6988076B2 (en) * 1997-05-21 2006-01-17 Khimetrics, Inc. Strategic planning and optimization system
UA67774C2 (uk) * 1998-05-22 2004-07-15 Аванір Фармасьютикелз ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ
US6910017B1 (en) * 1999-03-05 2005-06-21 Profitlogic, Inc. Inventory and price decision support
US6405175B1 (en) * 1999-07-27 2002-06-11 David Way Ng Shopping scouts web site for rewarding customer referrals on product and price information with rewards scaled by the number of shoppers using the information
US6546387B1 (en) * 1999-11-15 2003-04-08 Transcom Software Inc. Computer network information management system and method using intelligent software agents
US20020042739A1 (en) * 2000-03-13 2002-04-11 Kannan Srinivasan Method and system for creating and administering internet marketing promotions
US20020023001A1 (en) * 2000-07-11 2002-02-21 Mcfarlin James A. Method and apparatus for online creation and sale of custom local store marketing materials
WO2002041219A1 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Manugistics Atlanta, Inc. Promotion pricing system and method
US20020198794A1 (en) * 2001-06-21 2002-12-26 Williams Edward P. Inventory management system for determining suggested part stocking levels for a vehicle dealer

Also Published As

Publication number Publication date
ATE292465T1 (de) 2005-04-15
AU4094299A (en) 1999-12-13
JP2002516274A (ja) 2002-06-04
HUP0102550A2 (hu) 2001-10-28
PL345219A1 (en) 2001-12-03
CN1317965A (zh) 2001-10-17
NO20005888L (no) 2001-01-22
BR9910641A (pt) 2001-10-02
CN1721411A (zh) 2006-01-18
CN1219510C (zh) 2005-09-21
CA2332985A1 (en) 1999-12-02
BR9910642A (pt) 2001-10-09
IL139828A0 (en) 2002-02-10
IL139826A0 (en) 2002-02-10
HUP0101894A3 (en) 2002-07-29
ES2241285T3 (es) 2005-10-16
CA2332999A1 (en) 1999-12-02
HUP0102550A3 (en) 2002-11-28
AU754562B2 (en) 2002-11-21
CA2332989A1 (en) 1999-12-02
AU4312099A (en) 1999-12-13
AU4197899A (en) 1999-12-13
PL345952A1 (en) 2002-01-14
CN1311675A (zh) 2001-09-05
ZA200007754B (en) 2001-08-16
EP1077695A2 (en) 2001-02-28
CN1311679A (zh) 2001-09-05
CZ20004351A3 (cs) 2001-10-17
NO20005888D0 (no) 2000-11-21
NZ508413A (en) 2003-08-29
JP2002516277A (ja) 2002-06-04
PL345560A1 (en) 2001-12-17
DE69924607D1 (de) 2005-05-12
EP1079830A1 (en) 2001-03-07
NZ508416A (en) 2004-01-30
MXPA00011467A (es) 2002-10-17
HUP0102128A3 (en) 2002-05-28
US6271390B1 (en) 2001-08-07
WO1999061020A1 (en) 1999-12-02
KR20010030179A (ko) 2001-04-16
NO20005889L (no) 2001-01-22
MXPA00011470A (es) 2002-10-17
US20020010343A1 (en) 2002-01-24
ZA200007752B (en) 2001-12-05
NO20005887D0 (no) 2000-11-21
UA67774C2 (uk) 2004-07-15
NO20005889D0 (no) 2000-11-21
NO20005887L (no) 2001-01-19
DE69924607T2 (de) 2006-02-02
EP1077700A1 (en) 2001-02-28
WO1999061019A1 (en) 1999-12-02
KR100591652B1 (ko) 2006-06-26
JP2002516276A (ja) 2002-06-04
IL139827A0 (en) 2002-02-10
BR9910640A (pt) 2001-10-30
HUP0102128A2 (hu) 2002-03-28
ZA200007753B (en) 2001-07-18
EP1077700B1 (en) 2005-04-06
AU754943B2 (en) 2002-11-28
RU2236220C2 (ru) 2004-09-20
US6451829B2 (en) 2002-09-17
WO1999061013A2 (en) 1999-12-02
MXPA00011422A (es) 2002-12-13
RU2236221C2 (ru) 2004-09-20
WO1999061013A3 (en) 2000-04-06
HUP0101894A2 (hu) 2002-02-28
UA67775C2 (uk) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004350A3 (cs) Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE
US20030100582A1 (en) Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6369091B1 (en) Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
KR100599906B1 (ko) ＩｇＥ의 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체
US20030004203A1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US20040214821A1 (en) Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6303645B1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US20020132808A1 (en) Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003201363B2 (en) Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
EP1555020A2 (en) Benzimidazole derivatives as modulators IgE
HK1035326B (en) Benzimidazole derivatives as modulators of ige
HK1035326A1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of ige
CZ20004347A3 (cs) Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití