CZ20004347A3 - Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití - Google Patents
Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004347A3 CZ20004347A3 CZ20004347A CZ20004347A CZ20004347A3 CZ 20004347 A3 CZ20004347 A3 CZ 20004347A3 CZ 20004347 A CZ20004347 A CZ 20004347A CZ 20004347 A CZ20004347 A CZ 20004347A CZ 20004347 A3 CZ20004347 A3 CZ 20004347A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- aryl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 103
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- -1 carboxy, amino Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 8
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)CC1C(Cl)=O QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHCPTFFIERCDSB-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 WHCPTFFIERCDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N Asn-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- XYMVZPOXZCDCNP-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl cyanide Chemical compound NS(=O)(=O)C#N XYMVZPOXZCDCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- OSTMCQXLMNDQGL-UHFFFAOYSA-N 1-azanylidyne-n-nitromethanesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)NS(=O)(=O)C#N OSTMCQXLMNDQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVRZVIJGVFROW-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-9h-thioxanthene-3,6-diamine Chemical compound C1=C(N)C=C2S(=O)(=O)C3=CC(N)=CC=C3CC2=C1 UPVRZVIJGVFROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(O)=O BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(O)=C1 HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KZMYFIUFUAOZHP-UHFFFAOYSA-N 4-(1-adamantyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 KZMYFIUFUAOZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNUHZHQLCGZDA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCC1=CC=C(N)C=C1 UHNUHZHQLCGZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011731 BALB/cByJ (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 101100130497 Drosophila melanogaster Mical gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940020697 accolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán farmaceutický prostředek s vlastnostmi
ovlivňujícími IgE, který obsahuje jednu nebo více ze
sloučenin obecného vzorce A až K, a jeho použití pro výrobu
léčiva pro léčení onemocnění souvisejícího s nadbytkem IgE
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje jednu nebo více ze sloučenin dále uvedeného obecného vzorce A až K, a jeho použití pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění souvisejícího s nadbytkem IgE.
Dosavadní stav techniky
Odhaduje se, že 10 milionů osob ve Spojených státech, kolem 5 % populace, má astma. Odhadovaná cena astma ve Spojených státech přesahuje 6 milard US dolarů. Asi 25 % pacientů s astma, kteří vyhledají pohotovostní péči, vyžaduje hospitalizaci. Největším jednotlivým přímým lékařským výdajem za astma jsou nečekané nemocniční služby (pohotovostní péče) v ceně větší než 1,6 miliardy US dolarů. Cena za předepsání léčiv, která se mezi lety 1985 a 1990 výšila o 54 %, byla blízko nad 1,1 milardy US dolarů (Kelly: Pharmacotherapy 1997, 12,13S až 21S.).
Podle přehledu Národní ambulantní lékařské péče představuje astma 1 % všech ambulantních návštěv. Toto onemocnění je stále významnou příčinou zameškaných školních dnů u dětí. Přes zlepšené pochopení procesu onemocnění a přes lepší léčiva pokračuje úmrtnost na astma v této zemi i celosvětově ve svém vzestupu (US Department of Health and Human Services, 1991, publikace č. 91-3042.). Astma tedy představuje významný obecný zdravotní problém.
Patologické procesy, které uvádějí nástup astmatické epizody, mohou být rozděleny v podstatě do dvou fází, obě se vyznačují bronchokonstrikcí, která způsobuje dýchavičnost, tlak na prsou a dušnost. První, časná fáze astmatické odpovědi je spouštěna alergeny, dráždivými činidly nebo cvičením. Alergeny zesíťují molekuly imunoglobulinu E (IgE) navázané na receptory žímých buběk, což způsobuje, že uvolňují četné předem vytvořené zánětlivé mediátory, včetně histaminu. Další spouš2 ··· · těče zahrnují osmotické změny v dýchacích tkáních po cvičení nebo inhalaci studeného, suchého vzduchu. Druhá, pozdní fáze odpovědi, která následuje, je charakterizována infiltrací aktivovaných eosinofilů a jiných zánětlivých buněk do dýchacích tkání, epiteliální deskvamací a přítomností vysoce viskózní mukózy v dýchacích cestách. Poškození způsobená touto zánětlivou odpovědí nechává dýchací cesty senzibilizované nebo zcitlivělé, takže pro vyvolání následujících příznaků astma jsou vyžadována menší množství spouštěčů.
Pro utišující léčení astma jsou dostupná četná léčiva. Jejich účinnost se však značně mění. Krátce působící β2 adrenergičtí agonisté, terbutalin a albuterol, hlavní podpora léčení astma, působí primárně během časné fáze jako bronchodilatátory. Novější dlouho působící β2 adrenergičtí agonisté, salmeterol a formoterol, mohou snižovat bronchokonstrikční složku pozdní odpovědi. Avšak protože β2 adrenergičtí agonisté nemají významnou protizánětlivou aktivitu, nemají žádný vliv na bronchiální hyperreaktivitu.
Četná další léčiva jsou cílena na specifické aspekty časné nebo pozdní astmatické odpovědi. Například antihistaminy, jako loratadin, inhibují časné histaminem vyvolané zánětlivé odpovědi. Některá z novějších antihistaminů, jako je azelastin a ketotifen, mají jak protizánětlivou tak slabou bronchodilatační účinnost, ale v současné době nemají žádnou danou účinnost při léčení astma. Inhibitory fosfodiesterasy, jako theofylin/xanthiny, mohou zmenšit pozdní zánětlivé odpovědi, ale neexistuje žádný důkaz, že tyto sloučeniny snižují bronchiální hyperreaktivitu. Anticholinergika, jako je ipratopiumbromid, která se používají v případech akutního astma pro inhibicí intenzivní bronchokonstrikce, nemají žádný vliv na zánět časné nebo pozdní fáze, žádný vliv na bronchiální hyperreaktivitu a tedy v podstatě žádnou roli při chronické terapii.
Kortikosteroidní léčiva, jako je budesonid, jsou nejúčinnějšími protizánětlivými činidly. Inhibitory uvolnění zánětlivého mediátoru, jako je kromolyn a nedokromil, působí stabilizováním žímých buněk a tedy inhibováním pozdní fáze protizánětlivé odpovědi na alergen. Kromolyn a nedokromil, stejně jako kortikosteroidy, tedy snižují bronchiální hyperreaktivitu minimalizováním senzitivujícího vlivu zánětlivého poškození dýchacích cest. Naneštěstí tato protizánětlivé činidla neposkytují bronchodilataci.
Byla vyvinuta některá nová činidla, která inhibují specifické aspekty astmatického zánětu. Například antagonsité leukotrienového receptoru (ICI-204, 219, accolát) specificky inhibují účinky zprostředkované leukotrienem. Leukotrieny jsou zahrnuty při vzniku jak zánětu dýchacích cest tak bronchokonstrikce.
I když jsou tedy v současné době dostupná četná léčiva pro léčení astma, tyto sloučeniny jsou primárně zmírňující a/nebo mají významné vedlejší účinky. Důsledkem je to, že by byly velice žádoucí nové terapeutické přístupy, které by se zaměřily spíše na příčinu než na kaskádu příznaků. Astma a alergie sdílejí obecnou závislost na událostech zprostředkovaných IgE. Skutečně je známo, že nadbytek produkce IgE je základní příčinou alergií u obecného a zvláště u alergického astma (Duplantier a Cheng: Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 73 až 81.). Sloučeniny, které snižují hladiny IgE, mohou být tedy účinné při léčení základní příčiny astma a alergie.
Žádná ze současně známých terapií neodstraňuje nadbytek cirkulujícího IgE. Hypotéza, že snížení plasmového IgE může snížit alergickou odpověď, byla potvrzena nedávnými klinickými výsledky s chimemí anti-lgE protilátkou, CGP-51901, a rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátkou, rhuMAB-E25. Skutečně při vývoji humanizované anti-lgE protilátky (BioWorld(R) Today, 26. února 1997, str. 2.), která léčí alergii a astma neutralizováním nadbytku IgE, spolupracují tři společnosti, Tanox Biosystems, lne., Genentech lne. a Novartis AG. Tanox již úspěšně testoval anti-lgE protilátku, GCP-51901, která snižovala intenzitu a trvání nosních příznaků alergické rinitidy v pokusu s fází II u 155 pacientů (Scrip č. 2080, 24. listopadu 1995, str. 26.). Genentech nedávno popsal positivní výsledky u pokusů fáze ll/lll u 536 pacientů s jeho rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátkou, rhuMAB-E25 (BioWorld(R) Today, 10. listopadu 1998, str. 1.). Protilátka rhuMAB-E25, podávaná injekčně (nejvyšší dávka 300 mg každé 2 až 4 týdny, podle potřeby), poskytla 50% snížení počtu dnů, kdy pacient vyžadoval další zachraňující'' léčiva (antihis4
taminy a látky snižující překrvení), při srovnání s placebem. Podání NDA pro tento výrobek je projektováno pro rok 2000. Positivní výsledky z pokusů s anti-lgE protilátkou ukazují, že terapeutické strategie cílené na snížení IgE mohou být účinné.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká některých sloučenin, které jsou účinné při zeslabení IgE odpovědi na alergeny a další provokující stimuly. Byla objevena jedna sloučenina pro použití pro léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce (RO)n
v němž n znamená číslo 1 až 3, R znamená atom vodíku, alkyl, aryl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, substituovaný aryl nebo hydroxyalkyl a X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylu, arylu, heteroarylu, hydroxyalkylu, karboxyskupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylaminové skupiny, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, alkoxykarbonylu, hydroxylu, kyanové skupiny, sulfonamidové skupiny, alkylsulfonamidové skupiny, substituovaného arylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, nitroskupiny, atomu halogenu, thioalkylu, sulfoxyalkylu a sulfonylalkylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce
v němž X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, hydroxyalkylu, benzylu, arylu, heteroarylu, hydroxylu, karboxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, karboxylakylu, nitroskupiny, kyanové skupiny, alkylsulfonylu, sulfonamidové skupiny, alkylsulfonamidové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, alkylthioskupiny, sulfoxyalkylu a sulfonylalkylu. Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu a karboxyarylu. R3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, CO-alkylu, CO-arylu a CO-heteroarylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce rK— O °-R3 v němž Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu a karboxyarylu, R3 znamená skupinu vybranou se skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, CO-alkylu, CO-arylu, dialkylaminoalkylu, dialkylaminoalkylkarbonylu, substituovaného arylu, substituovaného heteroarylu a CO-heteroarylu a R znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, arylu, heteroarylu, substituovaného arylu a substituovaného heteroarylu.
9
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obec-
v němž X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atomy halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxyalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, trifluormethyl, trifluromethoxyskupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, acylaminiovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu. R, R', R a R' nezávitsle znamenají atom vodíku, alkyl, alkoxyalkyl nebo dialkylaminoalkyl a R a R' mohou nezávisle znamenat také atom halogenu.
Výhodnou variací shora uvedené sloučeniny substituované cyklopropylovou skupinou je sloučenina obecného vzorce
v němž Z znamená skupinu H2 nebo atom kyslíku. X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, acylaminové skupiny a alkylaminové skupiny. Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyalkylu, dialkylaminoalkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu.
Ί
V předloženém vynálezu je popsána příbuzná sloučenina pro použití pň léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce
v němž Z znamená skupinu H2 nebo atom kyslíku, X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, acylaminové skupiny a alkylaminové skupiny. Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyalkylu, dialkylaminoalkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce
\
R v němž X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylaminové skupiny, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, hydroxylu, kya999*·· 9
9 nové skupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu, trifluormethylu a trifluormethoxyskupiny. R, R', R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, polycykloalkylu, heteroarylu, arylalkylu, dialkylaminoalkylu a hydroxyalkylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce ___ _____
v němž R je vybrána ze skupiny sestávající z alifatické, aromatické, heterocyklické, substituované aromatické a substituované heterocyklické skupiny. X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny a kyanové skupiny.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce
R2 • ···· • · ··· · · v němž fy je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny, alkylu, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny a hydroxylové skupiny. R2 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a aminoalkylu, R3 znamená atom vodíku nebo alkyl a R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, substituovaného arylu, substituovaého heteroarylu, cykloalkylu, arylu, aminocykloalkylu, hydroxyalkylu a substituovaného arylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce --
v němž R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, alkylu, arylu a substituovaného arylu. X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, benzoskupiny, kondenzované heterocyklické skupiny, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, skupiny COOH a skupiny COOR.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce heterocyklický kruh
φ φ
* φ φφφ ► φφφφ v němž je heteřocyklický kruh vybrán ze skupiny sestávající z pyridinů, chinolinů, substituovaných pyridinů a substituovaných chinolinů. R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, alkylu, arylu a substituovaného arylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce
v němž X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného arylu, hydroxylu, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylu, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, skupiny CF3 a skupiny OCF3. R je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, ethylu, propylu a butylu a R, a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, ethylu, butylu, benzylu, substituovaného benzylu, dialkylaminoalkylu, alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, polycykloalkylu, substituovaného kondenzovaného cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce φφφ φ φ φ φ φφ φ φφ • φ φ φ φ φφφ φ φ • φφφφ φ φ φ • φφφ φφφφ φ φ φ
φφ φφφ v němž X a Υ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atoflSU vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovalo heteroarylu, hydroxyskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, skupiny CF3, OCF3, NH2, NHR3, NR3R4 a CN. Z znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny NH a skupiny N-R'. R znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, atomu halogenu, alkoxyskupiny, skupiny CF3 a skupiny OCF3. R' znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu a dialkylaminoalkylu a Ri a R2 znamenají skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu, dialkylaminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, cykloalkylu, oxacykloalkylu a thiocykloalkylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce • ·
φφφ φφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφ
v němž Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu a heteroarylalkylu. X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny, alkylu, skupiny CF3) NO2) CN a OCF3. R3 a R4 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, oxacykloalkylu a thiocykloalkylu.
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce
D -M
v němž R1, R2, R3, R4, R5 a Re jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, oxacykloalkylu, thiocykloalkylu, arylu, arylalkylu, heteroarylu, heteroalkylu, substituovaného arylu a substituovaného heteroarylu.
φ φ
·· * · · · · • · φ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ
ΦΦΦΦ φ φφ
V předloženém vynálezu je popsána další sloučenina pro použití při léčení stavu souvisejícího s nadbytečnou IgE hladinou. Tato sloučenina je sloučenina obecného vzorce
H
\
R2 v němž R4 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, alkylarylu, substituovaného alkylu, substituovaného arylalkylu, dialkylu a aminoalkylu. R3 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, atomu halogenu, skupiny CF3, OCF3, CN, NO2, NH2 a NHR, karboxyskupiny, karboxyalkylu, alkoxyskupiny, heteroarylu, kondenzovaného arylu a kondenzovaného heteroarylu.
Je popsán způsob léčení stavu onemocnění souvisejícíhp s nadbytkem IgE u savců. Tento způsob se vyznačuje tím, že zahrnuje stupeň podávání savci IgE potlačujícího množství farmaceutického přípravku, který obsahuje alespoň jednu IgE potlačující sloučeninu ze shora popsaných skupin malých molekul. Podle variace způsobu léčení se sloučenina potlačující IgE typu malé molekuly může podávat spolu s alespoň jedním dalším činidlem, které je účinné při snižování příznaku souvisejícího s alergickou reakcí. V jednom provedení se inhibitor typu malé molekuly může smíchat s alespoň jednou další účinnou složkou za vzniku farmaceutického prostředku. Inhibitor typu malé molekuly se může také podávat současně ve stejné době nebo podle různých režimů léčení s alespoň jedním dalším účinným činidlem.
Toto alespoň jedno další účinné činidlo může znamenat krátce působícího B2-adrenergického agonistu vybraného ze skupiny sestávající z terbutalinu a albuterolu, dlouho působícího B2-adrenergického agonistu vybraného ze skupiny sestávající ze salmeterolu a formoterolu, antihistaminu vybraného ze skupiny sestávající z • · ·♦ · • · ·
Φ 9999 9 loratadinu, azelastinu a ketotifenu, inhibitoru fosfodiesterasy, anticholinergického činidla, kortikosteroidu, inhibitoru uvolnění zánětlivého mediátoru nebo antagonisty leukotrienového receptoru.
S výhodou se podává dávka 0,01 mg až 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den sloučeniny inhibující IgE typu malé molekuly v rozdělených dávkách po dobu alespoň dva po sobě následující dny v pravidelných časových intervalech.
Je také popsán způsob léčení stavu onemocnění souvisejícího s nadbytkem IgE u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň podávání savci IgE potlačujícího množství farmaceutického přípravku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu vybranou z následující skupiny sloučenin vzorců a obecných vzorců /
o ·· · ·· « « 9 · • 9 9 9 9
9999 99 9
9 9 9
9999 9 99
·· · • « « • · · • · · · · • · ··· · ·
9t
• Λ
o
·* · ·<
• ♦ · · · • · · · · • ··*· · · · • · · · ···· · ·· • ·· · ·· 9 * ·« * * · · ♦ ♦ · · · • · · · ··· ·· ·»·
Η
Η
Η
Ο • · • · · • · · • · · · · • · • · · · ·
o • ·
O • · • · · 9 9
9 9 9 9 • ······ · • · · · • · · · · · 9
999 99 9
• ·
v nichž Z znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny NH, atomu kyslíku, atomu síry a skupiny N-R',
R'znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu a dialkylaminoalkylu,
R-ι znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu chloru a skupiny SO2CH2CH3 a
R2 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu chloru a skupiny CH3, OCH3, COOH a CF3,
F • · · · · · · • ♦ ···♦ · · · • · · ·· · · · ······· · · ·· ·
Další variace v rozsahu předloženého vynálezu mohou být plněji pochopeny s odkazem na následující podrobný popis.
Předložený vynález se týká inhibitorů IgE (syntézy a/nebo uvolňování) typu malých molekul, které jsou užitečné při léčení alergie a/nebo astma nebo jakýchkoliv onemocnění, u nichž je IgE pathogenní. Příslušné sloučeniny, které jsou zde popsány, jsou identifikovány podle jejich schopnosti potlačovat hladiny IgE v testech jak ex vivo tak in vivo. Vývoj a optimalizace režimů klinického léčení lze sledovat • · · ··· ···· · · ·· • · · · « · · · · ······· · · ·· · · • · · · · ··· ···· · ·· ··· ·· ··· zručnými odborníky z oblasti techniky odkazem na níže popsané ex vivo a in vivo testy.
Test ex vivo: Tento systém začíná naočkováním in vivo antigenu a měří sekundární protilátkové odpovědi in vitro. Základní protokol byl dokumentován a optimalizován pro následující rozsah parametrů: dávka antigenu pro očkování a rozpětí doby následující po očkování, počet buněk kultivovaných in vitro, koncentrace antigenu pro vyvolání sekundární IgE (a dalších Ig) odpovědi in vitro, dávka plodového hovězího sera (FBS), která umožní optimální IgE odpověď in vitro, důležitost senzibilizovaných CD4+ T buněk a haptenově specifických B buněk a specifičnosti ELISA testu na IgE (Marcelletti a Katz: Cellular Immunology 1991, 135, 471 až 489; zahrnuta zde jako odkaz).
Aktuální protokol používaný u tohoto projektu byl adaptován pro analýzu s vyšším výtěžkem. Myši BALB/cByj byly intraperitoneálně imunizovány 10 pg DNP-KLH absorbované na 4 mg kamence a po 15 dnech byly usmrceny. Sleziny byly vyjmuty a homogenizovány v drtiči tkání, dvakrát promyty a uchovávány v DMEM doplněném 10 % (hmotn.) FBS, 100 jedn./ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 0,0005 % hmotn. 2-merkaptoethanolu. Kultury slezinných buněk byly připraveny (2 až 3 miliony buněk na ml, 0,2 ml na jamku v čtvero provedení, desky s 96 jamkami) v přítomnosti nebo nepřítomnosti DNP-KLH (10 ng/ml). Ke kulturám slezinných buněk obsahujících antigen byly přidány testované sloučeniny (2 pg/ml a 50 ng/ml) a směs byla inkubována 8 dnů při 37 °C v atmosféře 10 % CO2.
Supematanty kultury byly po 8 dnech isolovány a Ig byly změřeny modifikací isotypově selektivního specifického ELISA testu popsaného Marcellettim a Katzem (viz shora). Tento test byl modifikován tak, aby umožnil vysoký výtěžek. ELISA desky byly připraveny potahováním DNP-KLH přes noc. Po blokování hovězím sérovým albuminem (BSA) se podíl supematantu každé kultury zředí (1:4 ve fosforečnanovém solném pufru (PBS) s BSA, azidem sodným a Tweenem 20), přidá na ELISA desky a inkubuje se přes noc ve zvlhčovaném boxu při 4 °C. Množství IgE byla kvantitativně • · • · · · · · · ··· • φ φ φ φ · · φ ······ · « « · · • · · · · φ · • ΦΦΦ Φ ·· ΦΦΦ φφ · vyhodnocena po následujících postupných inkubacích s biotinylovaným-kozím antimyším IgE (b-GAME), AP-streptavidinem a substrátem.
Podobně byl změřen antigenově specifický lgG1 až na to, že supematanty kultury byly zředěny dvěstěnásobně a b-GAME byl nahrazen biotinylovaným-kozím antimyším lgG1 (b-GAMG1). lgG2a byl měřen na ELISA deskách, které byly potaženy DNP-KLH po zředění supematantů kultury 1:20 a inkubaci s biotinylovaným-kozím antimyším lgG2a (b-GAMG2a). Kvantitativní vyhodnocení každého isotypu bylo provedeno srovnáním se standardní křivkou. Hladina detegovatelnosti všech protilátek byla 200 až 400 pg/ml a byla menší než 0,001 % zkřížené reaktivity s jakýmkoliv jiným Ig isotypem v ELISA pro IgE.
Test in vivo: Sloučeniny, o nichž bylo zjištěno, že jsou účinné v testu ex vivo (shora), byly dále testovány na jejich aktivitu potlačování odpovědí IgE in vivo. Myši, které před imunizací nosičem dostaly nízkou dávku radiace, vykazovaly zvýšenou IgE odpověď na sensitizaci antigenem o 7 dnů později. Podání testovaných sloučenin bezprostředně před a po sensitizaci antigenem měřilo schopnost tohoto léčiva potlačit odpověď IgE. Byly srovnávány hladiny IgE, lgG1 a lgG2a v seru.
Myší samice BALB/cByj byly ozařovány 250 rady 7 hodin na počátku denního světelného cyklu. O dvě hodiny později byly myši intraperitoneálně imunizovány 2 pg KLH ve 4 mg kamence. O šest dnů později byly dva až sedm po sobě jdoucích dnů podávány injekce léčiva buď jednou nebo dvakrát denně. Typicky byly intraperitoneální injekce a orální žaludeční sondy podávány jako suspenze (150 pl/injekci) v solném roztoku s 10 % ethanolu a 0,025 % hmotn. methylcelulosy. Každá léčená skupina sestávala z 5 až 6 myší. Druhý den po podání léčiva byly intraperitoneálně podány 2 pg DNP-KLH ve 4 mg kamence, bezprostředně po ranní injekci léčiva. Myši byly vykrváceny 7 až 21 dnů na podání DNP-KLH.
Antigenově specifické IgE, lgG1 a lgG2a protilátky byly měřeny testem ELISA. Periorbitální vzorky krve byly odstřeďovány 10 minut při 14 000 otáčkách za minutu, • · supematanty byly pětkrát zředěny solným roztokem a opět odstřeďovány. Koncentrace protilátek každé krve byly stanoveny testem ELISA pro čtyři různá zředění (ve trojnásobném provedení) a srovnány se standardní křivkou: anti-DNP IgE (1:100 až 1:800), anti-DNP lgG2a (1:100 až 1:800) a anti-DNP lgG1 (1:1600 až 1:12800).
V následující části popisu jsou uvedeny účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Bylo zjištěno, že následující řady sloučenin jsou účinnými inhibitory IgE jak u ex vivo tak u in vivo modelů.
Jedna skupina inhibitorů IgE typu malých molekul podle předloženého vynálezu zahrnuje substituované benzanilidy obecného vzorce I
v němž n znamená číslo 1 až 3, R znamená atom vodíku, alkyl, aryl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, substituovaný aryl nebo hydroxyalkyl a X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylu, arylu, heteroarylu, hydroxyalkylu, karboxyskupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylaminové skupiny, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, alkoxykarbonylu, hydroxylu, kyanové skupiny, sulfonamidové skupiny, alkylsulfonamidové skupiny, substituovaného arylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, nitroskupiny, atomu halogenu, thioalkylu, sulfoxyalkylu a sulfonylalkylu nebo podobně.
Jedna sloučenina, která je zahrnuta v definici obecného vzorce I, která byla účinná při potlačování IgE, je sloučenina vzorce 1.1 ·· · ·φ
9 9 9 9 9 • · · · · • 999999 9
9 9 9
9999 9 99 9
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou syntetizovat podle následující reakce:
o '0
Reakční činidla lze získat od komerčního dodavatele, jako je Aldrich Chemical Company, katalogová čísla T6,980-9 a 19,323-2. Modifikace, jak jsou navrženy obecným vzorcem I, se mohou vyrábět konvenčními reakcemi dobře známými v oblasti techniky.
Jiná skupina inhibitorů IgE typu malých molekul je definována obecným vzorce
H(1)
v němž X znamená cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl se 4 až 6 atomů uhlíku,
Ri a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, karboxyskupinu, karboxyalkyl a karboxyaryl, R3 znamená atom vodíku, alkyl, aryl, CO-alkyl, CO-aryl, ·· • 9 9 · · · 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 • 9999 9 9 9 9999 • · » · · · ·
999 9 9 99 999 9 9 9 dialkylaminoalkyl, dialkylaminoalkylkarbonyl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl a CO-heteroaryl a R znamená atom vodíku, aryl, heteroaryl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl nebo podobně.
Výhodněji tato skupina znamená sloučeniny obecného vzorce 11(2)
v němž X a Y jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, hydroxyalkylu, benzylu, arylu, heteroarylu, hydroxylu, karboxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, karboxylakylu, nitroskupiny, kyanové skupiny, sulfonamidové skupiny, alkylsulfonamidové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, alkylthioskupiny, sulfoxyalkylu a sulfonylaikylu, Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu a karboxyarylu a R3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, CO-alkylu, CO-arylu a CO-heteroarylu.
Byly syntetizovány následující sloučeniny (vzorců 11.1 až II.6) tohoto obecného vzorce a bylo zjištěno, že jsou účinné při potlačování IgE:
O ♦ · · φ· • φ · · φ φφφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φφ
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být syntetizovány jakýmikoliv konvenčními reakcemi známými v oblasti techniky. Příklady syntéz zahrnují následující reakce.
Roztok DL-a-methyl-benzylaminu (2,0 g, 0,017 molu) v methanolu (7,0 ml) a epichlorhydrinu (1,53 g, 0,017 molu) v methanolu (7,0 ml) se míchá nějakou dobu za teploty místnosti a potom 3 dny při 45 až 50 °C. Reakční směs se zalkalizuje 10% φφ φ φφ φφφ · · φφφ φ φ φ φφφφ φ > φ φ φφφ φφφφ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φ (hmotn.) roztokem NaOH a potom se extrahuje etherem (2 x 25 ml), etherová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, zahustí a předestiluje. Výtěžek byl 1,507 g, t.t. 116 až 120 °C.
Změna stereochemie se dosáhne mícháním roztoku R-(+)-1-fenylethylaminu (2,0 g, 0,017 molu) v 7,0 ml methanolu s epichlorhydrindem (1,53 g, 0,017 molu) y methanolu (7,0 ml). Reakce se provede jak je shora podrobně uvedeno.
Reakční činidlo se může získat od komerčního dodavatele, jako například od Aldrich Chemical Company, katalogové číslo 16,854-8. Modifikace, jak je navrženo obecnými vzorci 11(1 a 2), lze připravit kovenčními reakcemi dobře známými v oblasti techniky.
V předloženém vynbálezu jsou zahrnuty také substituované benzenové kruhy s acylamidovými skupinami, jak je popsáno obecným vzorce III
v němž X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atomy halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxyalkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, trifluormethyl, trifluromethoxyskupinu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, acylaminovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu, R, R', R a R' nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkoxyalkyl nebo dialkylaminoalkyl a R a R' mohou nezávisle znamenat také atom halogenu.
Výhodnou variací sloučeniny obecného vzorce III je sloučenina obecného vzorce 111(1)
v němž Z znamená skupinu H2 nebo atom kyslíku, X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, acylaminové skupiny a alkylaminové skupiny a R, a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyalkylu, dialkytaminoalkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu.
Byly syntetizovány následující typy sloučenin obecného vzorce 111(1) a bylo zjištěno, že jsou účinné pň potlačování IgE (viz tabulka 1).
··· ·· · · · ··· · · · · ··· ······· · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·
Tabulka 1
| Rl = R2 | Z | X = Y | |
| 111.1 | 2,2-dimethyl-cyklopropyl | O | H |
| III.2 | cyklopropyl | h2 | H |
| III.3 | cyklohexyl | 0 | H |
| III.4 | 2,2,3,3-tetramethyl-cyklopropyl | h2 | H |
| III.5 | 4-methyl-benzensulfonyl | h2 | H |
| III.6 | cyklobutyl | h2 | H |
| III.7 | 2-fenyl-cyklopropyl | h2 | H |
| III.8 | 1-fenyl-cyklopropyl | h2 | H |
| III.9 | 2-methyl-cyklopropyl | h2 | H |
| 111.10 | 1 -methyl-cyklopropyl | h2 | H |
| 111.11 | cyklopentyl | h2 | H |
| 111.12 | 2,2-dimethyl-cyklopropyl | h2 | Cl |
Bylo zjištěno, že následující symetrická cyklopropylová sloučenina této skupiny vzorce III.1 je zvláště účinná při potlačování IgE
Shora uvedená cyklopropylovou skupinou substituovaná sloučenina byla vyrobena v následujících reakcích. Nejdříve se syntetizuje 2,2-dimethyl-1,3-propan-ditosylát přidáním p-toluensulfonylchloridu (1000 g, 5,25 molu) při 0 °C k roztoku neopentylglykolu (218 g, 2,1 molu) v 500 ml pyridinu za míchání. Tato směs se míchá 1,5 hodiny. Potom se nalije do 1500 ml vody pomalým proudem za intenzivního míchání.
• ·
Míchá se dalších 1,5 hodiny a potom se zfiltruje. Surová pevná látka se překrystaluje z acetonu (2,0 I), zfiltruje, promyje se vodou (2 x 0,5 I), hexanem (1 x 0,5 I) a vysuší se. Sněhově bílá pevná látka (814 g) má t.t. 120 až 121 °C.
2.2- Dimethyl-cyklopropylnitril se syntetizuje mícháním shora vyrobeného 2,2-dimethyl-1,3-propan-ditosylátu (412 g, 1,0 molu) s KCN (195,4 g, 3,0 molu) ve 2,0 I ethylenglykolu za zahřívání (E. R. Nelson a spol.: JACS1957, 3467.). Kolem 80 °C se vytvoří čirý roztok. Žádaný produkt začne destilovat kolem 175 °C. V destilaci se pokračuje, dokud teplota nedosáhne 200 °C. Destilát (300 ml) vytvořil dvě vrstvy. Horní vrstva byla oddělena a dolní vrstva byla extrahována hexanem (3 x 200 ml). Spojené extrakty byly vysušeny nad uhličitanem sodným, zahuštěny a redestilovány za normálního tlaku. Výtěžek byl 41,7 g (43,8 % hmotn.), t.v. 151 až 152 °C.
2.2- Dimethyl-cyklopropylkarboxylová kyselina se vyrobí smícháním 2,2-dimethylcyklopropylnitrilu (41,7 g, 0,43 molu) s hydroxidem sodným (44 g, 1,05 molu) ve vodě (100 ml) a methanolu (50 ml). Směs se zahřívá 48 hodin pod zpětným chladičem, dokud se nevytvoří čirý roztok. Methanol se oddestiluje a vodná část se extrahuje etherem (50 ml), vodná vrstva se zředí vodou (500 ml) a pečlivě se okyselí koncentrovanou HCI. Okyselená směs se extrahuje etherem (5 x 300 ml) a dichlormethanem (5 x 300 ml). Extrakt se odpaří. Získá se kapalina, která se předestiluje. Získá se tak 44,9 g (91,6 % hmotn.) oleje, t.v. 55 až 57 °C při 40 Pa.
Chlorid 2,2-dimethyl-cyklopropyl-karboxylové kyseliny se vyrobí tak, že se smíchá 2,2-dimethyl-cyklopropyl-karboxylová kyselina (20,0 g, 0,18 molu) v dichlormethanu (100 ml) se 45,7 g (0,36 molu, 31,4 ml) oxalylchloridu. Tato směs se míchá 1,0 hodiny a potom se pňdá malé mnžoství DMF, aby se zajistilo dokončení reakce. Směs se pak předestiluje. Získá se 17,8 g (75 % hmotn.) žádaného produktu, t.v. 84 až 87 °C.
Sloučenina vzorce III.1, bis-[4-(2',2'-dimethyl-cyklopropyl-karboxyamidofenol)]-methan se vyrobí spojením roztoku 4,4'-dimethylendianilinu (0,67 g, 3,4 molu) a • · diisopropyl-ethylaminu (1,94 g, 2,61 ml, 0,019 molu) v THF (10 ml). Směs se pomalu zpracuje s roztokem chloridu 2,2-dimethyl-cyklopropylkarboxylové kyseliny (1,0 g, 7,5 mmolu) v THF (10 ml). Reakční směs se míchá 1,0 hodiny a potom se rozloží vodou (250 ml). Vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje se 10% (hmotn.) HCI (10 ml), 10% (hmotn.) hydroxidem sodným (10 ml), vodou a etherem. Výtěžek byl 1,2 g, t.t. 207 až 210 °C.
Příbuzné sloučeniny uvedneé skupiny se mohou syntetizovat podle shora uvedených reakcí. Obecné syntetické schéma je uvedeno níže:
Reakční složky se mohou získat od komerčního dodavatele, jako je Aldrich Chemical Company, katalogové číslo 13,254-4. Dialkylcyklopropankarboxylát je dostupný od Sumitomo, Japonsko. Modifikace, jako jsou sloučeniny vzorců 111(1 až 4), lze vyrobit konvenčními reakcemi dobře známými v oblasti techniky.
Bylo zjištěno, že blízce příbuzná skupina sloučenin je také účinná při snižování hladin IgE. Tato skupina sloučenin je representována sloučeninami obecného vzorce
(IV), • · • · · · β v němž Z znamená skupinu H2 nebo atom kyslíku a X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, acylaminové skupiny a alkylaminové skupiny. Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyalkylu, dialkylaminoalkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu a podobně.
Sloučeniny, v nichž Z znamená H2, X znamená atom vodíku, Y znamená atom vodíku a FL i R2 znamená dimethylcyklopropyl, byly vyrobeny ze 3,6-thioxanthendiamin-10,10-dioxidu (0,89 g) a 1,0 g 2,2-dimethylcyklopropylkarbonylchloridu (viz shora) v přítomnosti di-isopropylethylaminu (2,6 ml) v THF. Výtěžek byl 1,4 g, t.t. 273 až275°C.
Jiná skupina sloučenin, která snižuje odpovědi IgE podle předloženého vynálezu, je ilustrována obecným vzorcem V
v němž X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atomy halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, aryl, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, hydroxyl, kyanovou skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonyl, trifluormethyl a trifluormethoxyskupinu a R, R', R a R™ nezávisle znamenají alkyl, aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, polycykloalkyl, heteroaryl, arylalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl a podobné skupiny.
• · • · · 9 9 • 9 9 9 9 • 999990 9 • · · · ·· · 0 · 0 0
Byly vyrobeny následující sloučeniny vzorce V.1 až V.7, které jsou zahrnuty ve skupině sloučenin obecného vzorce V, a bylo zjištěno, že jsou účinné pří potlačování IgE:
• ·
H V.6 • ······ 4 • · · 4 ··· · * ··
Η
Ο
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou syntetizovat jakýmikoliv konvenčními reakcemi známými v oblasti techniky. Shora uvedené sloučeniny vzorců V.1 až 7 byly syntetizovány následující reakcí, při níž se benzenový kruh může substituovat, jak je uvedeno skupinou X (např. bromem, jako je tomu u sloučeniny vzorce V.2) a amid se přemění za žádané sloučeniny:
Reakční složky byly získány od komerčních dodavatelů, jako je Aldrich Chemical Company, katalogové číslo 19,169-8. Konvenčními reakcemi, dobře známými v oblasti techniky, lze připravit modifikace.
Jinou užitečnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce VI
v němž R znamená alifatickou, aromatickou, heterocyklickou, substituovanou aromatickou, substituovanou heterocyklickou nebo podobnou skupinu a X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, kyanovou skupinu nebo podobně. Nahražení karboxylové kyseliny jinými bioisostemími skupinami, jako je tetrazol a tetrazolamid, je také v souladu s předloženým vynálezem.
Byly vyrobeny následující sloučeniny obecného vzorce VI. 1 až VI.7 spadající pod sloučeniny obecného vzorce VI a bylo zjištěno, že jsou účinné při potlačování IgE:
O
VI. 1
ΦΦΦ 9 9 · 99 • φ · ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ · Φ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
ο νΐ.6
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou syntetizovat jakýmikoliv konvenčními reakcemi známými v oblasti techniky. Jeden z příkladů této syntetické reakce je uveden níže:
Reakční složky lze získat od komerčního dodavatele, jako je Aldrich Chemical Company, katalogové číslo B460-0 a 10,080-3. Konvenčními reakcemi, dobře známými v oblasti techniky, lze připravit modifikace.
Další malé molekuly účinné při potlačování IgE zahrnují molekuly obecného vzorce VII
R2 (VII), • · · 9 9
9999 99 9
9 9 9
9999 9 99 v němž Ri znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, alkyl, nitroskupinu, kyanovou skupinu, aminovou skupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, alkyl nebo aminoalkyl, R3 znamená atom vodíku nebo alkyl a R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl, cykloalkyl, aminocykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, substituovaný aryl nebo podobně.
Byly vyrobeny následující sloučeniny vzorce VII. 1 až Vll.6, které patří do skupiny obecného vzorce VII, a bylo zjištěno, že jsou účinné při potlačování IgE:
VII.2
·· ·
Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou syntetizovat jakýmikoliv konvenčními reakcemi známými v oblasti techniky. Shora uvedené sloučeniny vzorců VII.1 až VII.6 byly vyrobeny podle níže uvedené reakce, v níž X znamená různé substituce na benzenovém kruhu
Reakční složky lze získat od komerčního dodavatele, jako je Aldrich Chemical Company, katalogové číslo 19,374-2 a T8,380-1. Konvenčními reakcemi, dobře známými v oblasti techniky, lze připravit modifikace.
Další molekuly typu substituovaného benzenového kruhu, které jsou v souladu s vynálezem, jsou ilustrovány obecným vzorcem VI 11(1)
Vlll(1), v němž R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, alkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu a X, Y a Z nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, benzoskupinu, napojenou heterocyklickou skupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, kyanovou skupinu, skupinu COOH a skupinu COOR.
Byly vyrobeny sloučeniny spadající pod obecný vzorec VI 11(1) a bylo zjištěno, že jsou účinné při potlačování IgE. Tyto sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce VIII.1 aVIII.2:
φφ · • φ φ · φ • ·«···· φ • · φ · • ΦΦ · φ ·· • φφ φφφ
Br, Ο Ο Η
Ν'
Br
ο.
Η
ο
Ν' νΐΙΙ(1).2
Jinou užitečnou skupinu sloučenin podle předloženého vynálezu představuje modifikace obecného vzorce VI 11(1) vzniklá nahražením benzenového kruhu heterocyklickým kruhem. Tyto sloučeniny jsou representovány obecným vzorcem Vlll(2)
v němž heteřocyklický kruh znamená pyridiny, chinoliny, substituované pyridiny, substituované chinoliny nebo jiné heterocyklické sloučeniny a R a R' nezávisle znamenají atom vodíku, methyl, alkyl, aryl nebo substituovaný aryl.
Sloučeniny obecného vzorce Vlil se mohou syntetizovat jakýmikoliv konvenčními reakcemi známými v oblasti techniky. Příklad syntetické reakce je uveden níže:
ΦΦΦ ·· * φφ φφφ φφφφ φφφ φφφφφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ Φφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφφ
Br
OH
Br
CHO
HMDS
V
ch2cooh
NHCOCH3
Reakční složky lze získat od komerčního dodavatele, jako je Aldrich Chemical Company, katalogové číslo 12,213-0. Konvenčními reakcemi, dobře známými v oblasti techniky, lze připravit modifikace.
Jiná skupina sloučenin účinných při potlačování odpovědi IgE je ilustrována obecným vzorcem IX(I)
I
R2 v němž X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, hydroxyskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, skupiny CF3, OCF3, NH2, NHR3, NR3R4 a CN. Z znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny NH a skupiny N-R'. R znamená skupinu vybranou ze skupiny « · · • ···
sestávající z atomu vodíku, alkylu, atomu halogenu, alkoxyskupiny, skupiny CF3 a skupiny OCF3. R' znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu a dialkylaminoalkylu a Ri a R2 znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu, dialkylaminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, cykloalkylu, oxacykloalkylu a thiocykloalkylu.
Byly vyrobeny některé sloučeniny (vzorců IX. 1 až IX. 9) spadající pod obecný vzorec IX(1) a bylo zjištěno, že jsou účinné při potlačování IgE. Tyto sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce IX(2) s X, R1 a R2 specifikovanými v tabulce 2.
Tabulka 2
| Ri | r2 | X | |
| IX. 1 | H | 5-CI | NH |
| IX.2 | 6-CI | 5-CI | NH |
| IX.3 | H | 5-CH3 | 0 |
| IX.4 | 5-SO2CH2CH3 | H | 0 |
| IX.5 | H | 6-OCH3 | 0 |
| IX.6 | H | 5-COOH | NH |
| IX.7 | H | 6-OCH3 | 0 |
| IX.8 | H | 4-CH3 | 0 |
| IX.9 | H | 5-CF3 | N-CH(CH3)2 |
• · • · · *··· · ··»· · ·· • · • · • * • 4 • « * ·· · · ·· φ · » · • · · · · • · 9 · • ·« ·· ···
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být syntetizovány jakýmikoliv konvenčními reakcemi známými z oblasti techniky. Příklad syntetické reakce je uveden níže:
Reakční složky lze získat od komerčních dodavatelů, jako jsou Molecular Probes lne., katalogové číslo D-1421, a Aldrich Chemical Company, katalogové číslo 39,898-5. Konvenčními reakcemi, dobře známými v oblasti techniky, lze připravit modifikace.
Jinou syntézou, která byla úspěšně použita pro výrobu 3-(6'-methyl-2'-benzoxazolyl)-7-diethylamino-2H-1-benzo-pyran-2-onu (R! znamená atom vodíku, R2 znamená 6-methyl a X znamená atom kyslíku) zahrnuje smíchání 7-diethylamino-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (2,5 g, 9,57 molu) [CIBA Ltd., Britský patent 914 719; Chem. Abstr. 1964, 61, 3242e; Ayyanagar a spol: Dyes & Pigments 1990, 13, 301 až 316.], 2-hydroxy^-methylanilinu (1,18 g, 9,57 molu) a PPA (25 ml). Tato směs se míchá 5,0 hodin ph 180 °C, potom se nalije do vody s ledem (400 ml), zneutralizuje se 10% (hmotn.) NaOH a 10% (hmotn.) NaHCO3 na pH 8,5 a extrahuje se chloroformem (4 x 400 ml). Chloroformový extrakt se vysuší a zpracuje se s aktivním uhlím, zfiltruje se a zahustí. Zbytek se překrystaluje z hexanu a dichlormethanu (1:1). Získá se 1,75 g, t.t. 189 až 191 °C.
Směs 7-diethylamino-2-oxo-2H-1 -benzopyran-3-karboxylové kyseliny, příslušně substituovaného o-aminofenolu nebo o-fenylendiaminu a PPA se míchá několik hodin při 180 °C, jak je shora podrobně uvedeno pro každou ze sloučenin vzorce IX. 1 až 9.
Jiná skupina sloučenin účinných při potlačování IgE odpovědi je uvedena níže. Zvláště jsou v obecném vzorci X(1) uvedeny substituované 1,3,5-triazinové sloučeniny ____
v němž Ri a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl, X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, alkyl, skupinu CF3, NO2i CN nebo OCF3 a R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, oxacykloalkyl nebo thiocykloalkyl.
Obecná modifikace 1,2,3-triazinového kruhu, užitečná podle předloženého vynálezu, je představována sloučeninou obecného vzorce X(2)
Ri—N \
R2 v němž Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají stejnou nebo různou skupinu a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, oxacykloalkylu, thiocykloalkylu, arylu, heteroarylalkylu, arylalkylu, substituovaného arylu a substituovaného heteroarylu.
Byla připravena jedna sloučenina zahrnutá v obecném vzorci X a bylo zjištěno, že je účinná při potlačování IgE. Tato sloučenina znamená sloučeninu vzorce X.1
N
(X.1).
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být syntetizovány jakýmikoliv konvenčními reakcemi, které jsou známy v oblasti techniky. Příklad syntetické reakce je uveden níže
teplo nh2nh2 h2o (nadbytek)
mical Company, katalogové číslo C9,550-1. Konvenčními reakcemi se mohou vyrobit modifikace.
Jiná skupina sloučenin účinných při inhibování odpovědi IgE v testech ex vivo a in vivole representována obecným vzorcem XI
\
R2 v němž Ri a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, aryl, alkylaryl, substituovaný alkyl, substituovaný arylalkyl, dialkyla a minoalkyl a R3 znamená atom vodíku, alkyl, aryl, atom halogenu, skupinu CF3, OCF3, CN, NO2, NH2 a NHR, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxyskupinu, heteroaryl, kondenzovaný aryl, kondenzovaný heteroaryl a podobně.
Podle následujíce reakce, kde jsou sloučeniny definovány substitucemi uvedenými v tabulce 3, byla syntetizována řada sloučenin zahrnutých v definici sloučeniny obecného vzorce XI.
• · • ·
K roztoku 4-(1-adamantyl)-fenolu (10 g, 0,044 molu) v DMF (40 ml) se při - 5 °C přidá pevný hydrid sodný (1,8 g, 0,077 molu) a DMF (20 ml). Když se zastaví uvolňování plynu, přikape se za míchání epichlorhydrin. Reakční směs se míchá 48 hodin a potom se nalije na studenou vodu (500 ml), extrahuje se ethanolem (3 x 100 ml), vysuší a zahustí. Získá se 8,1 g žádaného epoxidu. Čistota byla změřena GC jako 94,1 %.
Epoxid (1,0 g) se nechá reagovat 24 hodin s nadbytkem terč. butylaminu při 60 °C a zpracuje se jak je shora popsáno. Získá se 1,1 g žádaného produktu, t.t. 94 až 96 °C.
Tabulka 3
| Ri | r2 | |
| XI. 1 | H | isopropyl |
| XI.2 | H | 2-(2',5'-dimethoxy)-fenylethyl |
| XI.3 | Ri | = R2 = thiomorfolin |
Byly vyrobeny sloučeniny vzorce XI. 1 až XI.4, které spadají pod sloučeniny obecného vzorce XI, a bylo zjištěno, že jsou účinné pri potlačování IgE.
Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být syntetizovány jakýmikoliv konvenčními reakcemi, které jsou známy z oblasti techniky. Shora uvedené sloučeniny byly syntetizovány podle níže uvedené reakce:
• · · · · 9 • ·
Cl
ΌΗ nadbytek
OH
OH
Cl
Reakční složky se mohou získat od komerčních dodavatelů, jako je Aldrich Chemical Company, katalogové číslo 39,347-9. Konvenčními reakcemi se mohou vyrobit modifikace.
Potlačení odpovědi IgE: Inhibiční aktivita malých molekul podle předloženého vynálezu byla testována ve shora popsaných testech ex vivo a in vivo. Všechny shora uvedené sloučeniny byly účinné při potlačování IgE odpovědi. V testech ex vivo sloučeniny obecných vzorců I až XI poskytovaly 50% inhibici při koncentracích v rozmezí od 1 pM do 10 μΜ. V testech in vivo byly tyto sloučeniny účinné při koncentracích od méně než 0,01 mg/kg/den do 25 mg/kg/den, jestliže byly podávány v rozdělených dávkách (např. dvakrát až čtyřikrát denně) po dobu alespoň dvou až sedmi po sobě jdoucích dnů. Inhibitory typu malých molekul podle předloženého vynálezu jsou tedy popsány jako užitečné při snižování antigenenm indukovaného zvýšení koncentrace IgE a tedy při léčení procesů závislých na IgE, jako jsou alergie pň obecném a zvláště alergickém astma.
Režimy léčení: Množství sloučeniny typu inhibitoru IgE, které může být účinné při léčení příslušné alergie nebo stavu, bude záviset na povaze poruchy a může být stanoveno standardními klinickými technikami. Přesná použitá dávka v dané situaci bude záviset také na výběru sloučeniny a na vážnosti stavu a měla by být stanovena na základě posouzení ošetřujícím lékařem a podle stavu každého pacienta. Příslušné dávkování lze stanovit a upravit ošetřujícím lékařem na základě vzájemného vztahu mezi odpovědí hladin IgE pacienta na dávku a také podle standardních plicních a • 9
9 9 9 · · • 99 * 9 · 9
9 9 9 9 9 • 999999 9 9 · · · 9 hemodynamických změn. Zruční odborníci z oblasti techniky si dále uvědomí, že rozmezí dávek lze stanovit bez nepatřičného experimentování podle protokolu (protokolů) popsaného (popsaných) pro testování ex vivo a in vivo (viz např. Hasegawa a spol.: J. Med. Chem. 1997, 40, 395 až 407, a Ohmori a spol.: Int J. Immunopharmacol. 1993, 15, 573 až 579; použití podobných ex vivo a in vivo testů pro stanovení vzájemných vztahů mezi dávkou a odpovědí pro potlačování IgE naftalenovými deriváty: zahrnuto zde jako odkaz).
Vhodné dávkování sloučenin bude na počátku obecně v rozmezí od 0,001 mg do 300 mg na kg tělesné hmotnosti v několika dávkách, výhodněji mezi 0,01 mg a 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den v rozdělených dávkách. Sloučeniny se s výhodou podávají systémově jako farmaceutické přípravky vhodné pro taková podávání, jako je orální podávání, aerosolové, intravenózní, subkutánní nebo jakékoliv jiné podávání, které může být účinné pro dosažení systémového dávkování účinné sloučeniny. Prostředky farmaceutických přípravků jsou dobře známy v oblasti techniky. Režim léčení s výhodou zahrnuje periodické podávání. Navíc může být indikována dlouhodobá terapie, jestliže se zjistí, že alergické reakce jsou spouštěny kontinuálním vystavením působení alergenu (alergenům). Pro potlačování IgE odpovědi u živočichů, kteří jsou vystaveni jedinému účinku alergenu, je účinné podávaní denně nebo dvakrát denně, jestliže se provádí nepřetržitě od dvou do sedmi po sobě jdoucích dnů. Ve výhodném provedení se sloučenina podává alespoň dva po sobě jdoucí dny v pravidelných periodických intervalech. Režim léčení, zahrnující frekvenci dávkování a trvání léčení, však může být stanoven zručným ošetřujícím lékařem a upraven podle potřeby, aby se dosáhlo optimálního snížení IgE, podle povahy alergenu, dávky, frekvence a trvání vystavení působení alergenu a podle standardních klinických příznaků.
V jednom provedení podle předloženého vynálezu se sloučenina potlačující IgE může podávat společně s jedním nebo více jinými popsanými inhibitory typu malých molekul, aby se dosáhlo optimální snížení odpovědi IgE u pacienta. Jedna nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu se dále může podávat v kombinaci s jinými léčivy již známými nebo později objevenými pro léčení uvedené příčiny a také u akutních příznaků alergie nebo astma. Tyto kombinační terapie v rozsahu tohoto vynálezu zahrnují smíchání jednoho nebo více inhibitorů IgE typu malých molekul spolu s jednou nebo více dalšími složkami, o nichž je známo, že jsou účinné při snižování alespoň jednoho příznaku stavu onemocnění. V jedné variaci se inhibitory IgE typu malých molekul zde popsané mohou podávat odděleně vedle dalších léčiv, ale během stejného průběhu stavu onemocnění, při čemž jak inhibitory) IgE tak zmírňující sloučeniny se podávají podle jejich nezávislých účinných režimů léčení.
I když byla podrobně popsána výhodná provedení vynálezu a jeho variace, odborníkům z oblasti techniky budou zřejmé jiné modifikace a způsoby použití. Tomu by mělo být rozuměno tak, že různé aplikace, modifikace a substituce jsou ekvivalety, aniž by se odchýlily od ducha tohoto vynálezu nebo od rozsahu nároků.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňujícími IgE, vyznačující se t í m, že obsahuje jednu nebo více ze sloučenin následujícího obecného vzorce A (A), v němž n znamená číslo 1 až 3,R znamená atom vodíku, alkyl, aryl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, substituovaný aryl nebo hydroxyalkyl aX, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkylu, arylu, heteroarylu, hydroxyalkylu, karboxyskupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylaminové skupiny, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, alkoxykarbonylu, hydroxylu, kyanové skupiny, alkylsulfonylu, sulfonamidové skupiny, alkylsulfonamidové skupiny, substituovaného arylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, nitroskupiny, atomu halogenu, thioalkylu, sulfoxyalkylu a sulfonylalkylu, obecného vzorce BR v němž Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku alkylu, arylu, heteroarylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu a karboxyarylu, • 99 99 9 99 99 9R3 znamená skupinu vybranou se skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, CO-alkylu, CO-arylu, dialkylaminoalkylu, dialkylaminoalkylkarbonylu, substituovaného arylu, substituovaného heteroarylu a CO-heteroarylu aR znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, arylu, heteroarylu, substituovaného arylu a substituovaného heteroarylu, obecného vzorce C v němž Z znamená skupinu H2 nebo atom kyslíku,X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, acylaminové skupiny a alkylaminové skupiny aRi a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyalkylu, dialkylaminoalkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, obecného vzorce D (D), φφφ φ φφφφ • φ φφφφ φ φ φ • φ φφ · v němž Z znamená skupinu Η2 nebo atom kyslíku,X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, acylaminové skupiny a alkylaminové skupiny a a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyalkylu, dialkylaminoalkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, obecného vzorce E (E), v němž X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomů halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylaminové skupiny, morfolinové skupiny, thiomorfolinové skupiny, hydroxylu, kyanové skupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu, trifluormethylu a trifluormethoxyskupiny aR, R', R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, polycykloalkylu, heteroarylu, arylalkylu, dialkylaminoalkylu a hydroxyalkylu, φφφφ φ • Φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ • φ v němž R je vybrán ze skupiny sestávající z alifatické, aromatické, heterocyklické, substituované aromatické a substituované heterocyklické skupiny aX a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny a kyanové skupiny, obecného vzorce G (G), v němž Ri je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny, alkylu, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny a hydroxylové skupiny,R2 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu a aminoalkylu,R3 znamená atom vodíku nebo alkyl a • · • ·9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9999 9 9 99 9 9 99999 9 999R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, heteroarylu, substituovaného arylu, substituovaého heteroarylu, cykloalkylu, arylu, aminocykloalkylu, hydroxyalkylu a substituovaného arylu, obecného vzorce H (H), v němž R a R' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylu, alkylu, arylu a substituovaného arylu aX, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, benzoskupiny, napojené heterocyklické skupiny, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, kyanové skupiny, skupiny COOH a skupiny COOR,R2 v němž X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, hydroxyskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, skupiny CF3, OCF3i NH2i NHR3, NR3R4 a CN,Φ ♦ · φ •ΦΦΦ φ «Z znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny NH a skupiny N-R',R' znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu a dialkylaminoalkylu,R znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, atomu halogenu, alkoxyskupiny, skupiny CF3 a skupiny OCF3 aRi a R2 znamenají skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu, dialkylaminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, cykloalkylu, oxacykloalkylu a thiocykloalkylu, obecného vzorce JRi—N \(J), v němž R^ R2, R3, R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, oxacykloalkylu, thiocykloalkylu, arylu, arylalkylu, heteroarylu a heteroalkylu, a obecného vzorce KH/z (K), • Φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φφφ φ φφ φφ φ v němž Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, alkylarylu, substituovaného alkylu a substituovaného arylalkylu aR3 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu, atomu halogenu, skupiny CF3, OCF3, CN, NO2, NH2, NHR, karboxyskupiny, karboxyalkylu, alkoxyskupiny, heteroarylu, kondenzovaného arylu a kondenzovaného heteroarylu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce A.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina znamená sloučeninu vzorce /Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce B.Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce 11.1 až II.6
- 4.
- 5.99 9 ·<// \-Ν ch39 9 99 99 9 99 ί ···· 9II. 1,ΙΙ.2,ΙΙ.3,ΙΙ.4,Η.5 aΙΙ.6.9 99 ·· 9 · ·4 9 99 9 9 9 • 9 9999 99 9 ·· · ·· • · · · · • · 9 · · • ···· · · · • · · fl ···· · 99
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce C.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučenina znamená sloučeninu vzorce
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce E.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce V.1 až V.7V.3,OV.4,HV.6 a:ΗΗ V.7.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce F.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce VI. 1 až VI.7 ···· · ·· ··· ·· ··· oVI.6a • ·
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce G.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce VII.1 až VII.6VII.2, • · • · · • · · · · · • · · · · • ······ · ···· · · · ··· • ·
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce H.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce VI 11(1).1 a Vlll(1).2 νΐΠ(1),2
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce • ·
- 18.18.
- 19.19.R v němž Z je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny NH, atomu kyslíku, atomu síry a skupiny N-R',R' je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, aminoalkylu a dialkylaminoalkylu,R! je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu chloru a skupiny SO2CH2CH3 aR2 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu chloru a skupiny CH3, OCH3, COOH a CF3.Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce J.Farmaceutický prostředek podle nároku 18, v y z n a č uj í c í se t í m, že sloučenina znamená sloučeninu vzorceNF • ·
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je sloučenina obecného vzorce K.
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se t í m, že sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce XI.1 až ΧΙ.4HHXI.3 aΗΝ \/ΗΗΧΙ.423.23.24.24.25.25.Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1až21, vyznačující se t í m, že se používá pro léčení stavu onemocnění souvisejícího s nadbytkem IgE.Farmaceutický prostředek podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje alespoň jednu další složku, která je účinná při snižování alespoň jednoho příznaku souvisejícího se stavem onemocnění souvisejícího s nadbytekm IgE.Farmaceutický prostředek podle nároku 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že alespoň jedna další složka je vybrána ze skupiny sestávající z krátce působícího B2-adrenergického agonisty, dlouho působícího S2-adrenergického agonisty, antihistaminu, inhibitoru fosfodiesterasy, anticholinergního činidla, kortikosteroidu, inhibitoru uvolnění zánětlivého mediátoru a antagonisty leukotrienového receptoru.Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pro výrobu léčiva pro léčení stavu onemocnění souvisejícího s nadbytkem IgE.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004347A CZ20004347A3 (cs) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004347A CZ20004347A3 (cs) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004347A3 true CZ20004347A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5472610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004347A CZ20004347A3 (cs) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004347A3 (cs) |
-
1999
- 1999-05-21 CZ CZ20004347A patent/CZ20004347A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6271390B1 (en) | Suppression of the IgE-dependent allergic response by benzimidazole analogs | |
| KR20010031341A (ko) | ＩｇＥ에 작용하는 특성을 갖는 화합물 | |
| KR100599906B1 (ko) | ＩｇＥ의 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체 | |
| US20030100582A1 (en) | Benzimidazole compounds for regulating IgE | |
| US6369091B1 (en) | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE | |
| EP1368028B1 (en) | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation | |
| US20030004203A1 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE | |
| US20040229927A1 (en) | Imidazole derivatives for treatment of allergic and hyperproliferative disorders | |
| US6303645B1 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE | |
| US20020132808A1 (en) | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation | |
| CZ20004347A3 (cs) | Farmaceutický prostředek s vlastnostmi ovlivňující IgE a jeho použití | |
| AU2003201363B2 (en) | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE | |
| HK1035326A1 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of ige | |
| HK1035326B (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of ige | |
| EP1555020A2 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators IgE | |
| KR20040025903A (ko) | ＩｇＥ를 조절하고 세포 증식을 억제하기 위한벤즈이미다졸 화합물 |