KR100591652B1 - ＩｇＥ의 억제제로서의 벤즈이미다졸 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알레르기 및/또는 천식 또는 IgE가 병원성인 어떠한 질환의 치료에도 유용한, 알레르겐에 대한 IgE 반응의 소분자 억제제에 관한 것이다.

Description

ＩｇＥ의 억제제로서의 벤즈이미다졸 유사체 {BENZIMIDAZOLE ANALOGS AS DOWN-REGULATORS OF IgE}
본 발명은 알레르기 및/또는 천식 또는 IgE가 병원성인 임의의 질환의 치료에도 유용한, 알레르겐에 대한 IgE 반응의 소분자(small molecule) 억제제에 관한 것이다.
미국에는 약 1천만명의 천식환자가 있는 것으로 알려졌으며, 이는 전체 인구의 약 5%에 해당한다. 미국에서 천식에 들어가는 비용은 60억 달러를 초과한다. 응급 처치가 필요한 천식 환자의 약 25%가 입원을 필요로하고, 천식 환자에 있어 가장 큰 단일의 직접적 의료비용이 입원 의료서비스 비용(응급 처치)이며, 16억 달러를 초과한다. 1985년부터 1990년 사이에 54%가 증가한 처방 약제 비용은 11억 달러에 이른다(Kelly, Pharmacotherapy 12:13S-21S(1997)).
내셔널 앰뷸러토리 메디컬 케어 서베이(National Ambulatory Medical Care Survey)에 따르면, 총 통원치료 환자의 1%가 천식 환자이고, 상기 질환은 어린이의 학교 결석에 주요한 원인이 된다. 질환의 경과에 대한 이해 및 보다 더 우수한 약물에도 불구하고, 천식 발병률 및 사망률은 미국 및 전세계적으로 증가추세에 있다(U.S. Department of Health and Human Services; 1991, publication no. 91-3042). 이와 같이, 천식은 심각한 공공 보건 문제이다.
천식 발작의 징후를 진단하는 병리생리학적 방법은 2단계로 분류되며, 본질적으로 양자 모두 천명, 흉부 압박, 및 호흡곤란을 일으키는 기관지 수축에 의해 특징된다. 제 1단계인 천식 반응의 초기 단계는 알레르겐, 자극제 또는 운동에 의해 촉발된다. 알레르겐은 마스트 세포상의 수용체에 결합된 면역글로불린 E(IgE) 분자와 가교하여, 이들 분자가 히스타민을 포함하는 다수의 예비형성된 염증 매개물질을 방출하도록 한다. 추가의 촉발원인은 운동 또는 차갑고 건조한 공기의 흡입에 따른 기도 조직의 삼투압 변화를 포함한다. 제 2단계인 후속하는 후기 반응은 활성화된 호산구 및 다른 염증 세포의 기도 조직내로의 침윤, 상피 박리, 및 기도내의 고도의 점액 성분의 존재에 의해 특징화된다. 이러한 염증 반응에 의한 손상은 기도를 "프라이밍된" 상태 또는 감작된 상태로 만들어서, 보다 더 적은 정도의 촉발원인이 후속하는 천식 증상을 유도하는데 필요하게 한다.
많은 약물이 천식의 완화에 사용될 수 있으나, 이들의 효능은 매우 다양하다. 단기간 작용성 β2-아드레날린성 아고니스트인 테르부탈린 및 알부테롤이 천식 치료 전체 기간중에 주로 초기 단계에서 기관지 확장제로서 작용한다. 보다 신규한 장기간 작용성 β2-아고니스트인 살메테롤 및 포르모테롤은 후기 반응의 기관지 수축 성분을 감소시킬 수 있다. 그러나, β2-아고니스트가 현저한 항염증 활성을 갖지 않기 때문에, 이들은 기관지의 과민반응(hyperreactivity)에 영향을 미치지 않는다.
다수의 다른 약물이 초기 및 후기 천식 반응의 특정 양상을 표적화한다. 예를 들어, 항히스타민 예컨데, 로라타딘은 초기 히스타민 매개 염증 반응을 억제한다. 몇몇의 보다 더 신규한 항히스타민 예를 들어, 아젤라스틴 및 케토티펜은 항염증 및 약한 기관지 확장 효과를 가질 수 있으나, 현재 천식 치료에 있어서 확립된 효능이 없다. 포스포다이에스테라제 억제제, 예컨대 테오필린/잔틴은 후기 염증 반응을 감쇄시킬 수 있으나, 이러한 성분이 기관지 과민반응을 감소시킨 증거는 없다. 급성 천식에서 중증 기관지수축을 억제하기 위해 사용되는 항콜린성제, 예컨대 취화이프라트로퓸은 초기 및 후기 단계의 염증 및 기관지 과민반응에 아무런 영향을 미치지 않으며, 그에 따라 만성 치료법에서 본질적으로 아무런 역할을 하지 못한다.
코르티코스테로이드 약물, 예컨대 부데소나이드(budesonide)는 가장 효능있는 항염증성 제제이다. 염증 매개물질 방출 억제제, 예컨대 크로몰린(cromolyn) 및 네도크로밀(nedocromil)은 마스트 세포를 안정화시켜서 알레르겐에 대한 후기 염증 반응을 억제함으로써 작용한다. 이와 같이, 크로몰린 및 네도크로밀 뿐만 아니라 코르티코스테로이드는 모두 기도에 대한 염증 손상의 감작 효과를 최소화시킴으로써 기관지 과민반응을 감소시킨다. 불행히도, 이러한 항염증성 제제는 기관지 확장을 일으키지 못한다.
천식성 염증의 특정 양상을 억제하는 수개의 신규한 제제가 현재 개발되고 있다. 예를 들어, 류코트리엔 수용체 안타고니스트(ICI-204, 219, 아콜레이트)는 류코트리엔 매개성 작용을 특이적으로 억제한다. 상기 류코트리엔은 기도 염증 및 기관지 수축 양자 모두에 관련되어 있다.
이와 같이, 현재 천식 치료에 수많은 약물이 이용가능하지만, 이들 성분은 주로 일시적인 효과를 나타내고/나타내거나 심각한 부작용을 갖는다. 따라서, 증상의 캐스케이드 보다는 근원적인 원인을 표적화하는 신규한 치료법이 훨씬 바람직하다. 천식 및 알레르기는 공통적으로 IgE 매개 사건에 의존한다. 실제로, 과잉의 IgE 생성이 일반적으로 알레르기, 특히알레르기성 천식의 근원적인 원인인 것으로 알려져 있다(Duplantier and Cheng, Ann. Rep. Med. Chem. 29; 73-81(1994)). 따라서, 보다 더 낮은 IgE 수준의 성분이 천식 및 알레르기의 근원적인 원인을 치료하는데 효과적일 수 있다.
현재의 치료법중에 과잉의 순환성 IgE를 제거하는 것은 없다. 혈장 IgE를 낮추는 것이 알레르기 반응을 감소시킬 수 있다는 가설이 키메라 항 IgE 항체, CGP-51901, 및 재조합 인간화 모노클로널 항체(rhuMAB-E25)를 사용한 최근 임상 결과에 의해 확인되었다. 실제로, 3개의 회사(Tanox Biosystems, Inc., Genentech Inc., 및 Novartis AG)가 과잉의 IgE를 중화시킴으로써 알레르기 및 천식을 치료하는 인간화된 항-IgE 항체를 공동개발중이다(BioWorld(등록상표명) Today, February 26, 1997, p.2). 타녹스(Tanox)는 이미 항-IgE 항체인 CGP-51901을 성공적으로 시험하였으며, 이는 155명의 환자에 대한 2상 시험에서 알레르기성 비염의 코 증상의 중증도 및 지속기간을 감소시켰다(Scrip 2080, Nov 24, 1995, p.26). 제넨테크(Genentech)는 최근에 자사의 재조합 모노클로널 항체(rhuMAB-E25)(BioWorld(등록상표명) Today, February 26, 1998, p.1)의 536명의 환자에 대한 제 2/3상 시험으로부터의 포지티브한 결과를 제시했다. 주사 투여(필요에 따라 2 내지 4주 간격으로 최고 300mg 투여)된 항체(rhuMAB-E25)는 위약(placebo)과 비교하여 추가의 "구조" 약제(항히스타민제 및 충혈완화제)가 필요한 환자에서 50%의 적용일수의 감소를 가져왔다. 이러한 생성물에 대한 NDA 신청이 2000년 이내에 이루어질 것으로 계획되어 있다. 항-IgE 항체시험으로부터의 이러한 양성의 결과는 IgE 하향 조절을 목적으로하는 치료방법이 효과적일 수 있음을 암시한다.
본 발명은 과잉의 IgE 수준과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 관련된 화합물의 패밀리를 제시한다. 본 발명에 따른 IgE의 벤즈이미다졸 억제제는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure 112004021586583-pct00063
상기식에서, X 및 Y는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, 및 NHCOR1로 구성된 군으로부터 선택된다. R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, 및 CH2C6H4-F(p-)로 구성된 군으로부터 선택된다. R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 다중고리 시클로알킬, 접합고리 지방족, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 시클로헵틸, 치환된 시클로헵틸, 비시클로헵틸, 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 치환된 비시클로알케닐, 아다만틸, 치환된 아다만틸 등으로 구성된 군으로부터 선택된다. 치환기는 알킬, 아릴, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH 등이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 희석제 중에 배합된 상기 IgE의 디아실 벤즈이미다졸 억제제, 및 하나 이상의 추가 활성성분을 포함하는 알레르기 질환의 치료용 조성물이 제시된다. 추가 활성 성분은 단기간 작용성 β2 아드레날린성 아고니스트, 예컨대 테르부탈린 및 알부테롤, 장기간 작용성 β2 아드레날린성 아고니스트, 예컨대 살메테롤 및 포르모테롤, 항히스타민제, 예컨대 로라타딘, 아젤라스틴 및 케토티펜, 포스포다이에스테라제 억제제, 항콜린성 작용제, 코르티코스테로이드, 염증 매개물질 방출 억제제 및 류코트리엔 수용체 안타고니스트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기의 종을 포함하는 알레르기 질환의 치료에 사용되는 디아실 벤즈이미다졸 화합물의 패밀리가 제시된다:
Figure 112000024671329-pct00002
Figure 112000024671329-pct00003
Figure 112000024671329-pct00004
Figure 112000024671329-pct00005
Figure 112000024671329-pct00006
Figure 112000024671329-pct00007
Figure 112000024671329-pct00008
Figure 112000024671329-pct00009
Figure 112000024671329-pct00010
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 제시된 속(genus)의 모노아실화된 변형체가 제시된다. 수 종의 비대칭성 모노아실 벤즈이미다졸 화합물이 제시된다. 이러한 종은 하기의 화학식을 가진다:
Figure 112000024671329-pct00011
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 과잉의 IgE 수준과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조 방법이 제시된다. 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
Figure 112004021586583-pct00064
상기식에서, X 및 Y는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1로 구성된 군으로부터 선택된다. R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, 및 CH2C6H4-F(p-)로 구성된 군으로부터 선택된다. R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 다중고리 시클로알킬, 접합고리 지방족, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 시클로헵틸, 치환된 시클로헵틸, 비시클로헵틸, 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 치환된 비시클로알케닐, 아다만틸, 및 치환된 아다만틸로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 치환기는 알킬, 아릴, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, 및 COOH로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 과잉의 IgE 수준과 관련된 질환을 지닌 포유동물을 치료하는 방법이 제시된다. 화합물은 하기와 같다:
Figure 112004021586583-pct00065
상기식에서, X 및 Y는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 선택된다. R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, 및 CH2C6H4-F(p-)로 구성된 군으로부터 선택된다. R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 다중고리 시클로알킬, 접합고리 지방족, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 시클로헵틸, 치환된 시클로헵틸, 비시클로헵틸, 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 치환된 비시클로알케닐, 아다만틸, 및 치환된 아다만틸로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 치환기는 알킬, 아릴, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, 및 COOH로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 방법의 변형예에서, 하나 이상의 추가 활성성분이 상기 화합물의 투여시에 함께 투여될 수 있다. 추가 활성성분은 상기 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 희석제중에서 배합되어 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 추가 활성성분은 테르부탈린 및 알부테롤로 구성된 군으로부터 선택된 단기간 작용성 β2 아드레날린성 아고니스트일 수 있다. 변형예에서, 추가 활성성분은 살메테롤 및 포르모테롤로 구성된 군으로부터 선택된 장기간 작용성 β2 아드레날린성 아고니스트, 또는 로라타딘, 아젤라스틴 및 케토티펜으로 구성된 군으로부터 선택된 항히스타민제일 수 있다. 또 다른 변형예에서, 추가 활성성분은 포스포다이에스테라제 억제제, 항콜린성 작용제, 코르티코스테로이드, 염증 매개물질 방출 억제제 또는 류코트리엔 수용체 안타고니스트일 수 있다.
상기 화합물은 바람직하게는 1일 당 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 100mg의 용량으로, 규칙적인 간격으로 연속 2일 이상 동안 상기 화합물의 분할된 용량으로 투여된다.
본 발명의 범주내의 다른 바람직한 면은 하기의 상세한 설명을 참조함에 의해 보다 더 완전히 이해된다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
본 발명은 알레르기 및/또는 천식 또는 IgE가 병원성인 기타의 질환에 유용한, IgE(합성 및/또는 방출)의 소분자 억제제에 관한 것이다. 본원에 제시된 특정 화합물은 체외 또는 체내 분석 양자 모두에서 IgE 수준을 억제하는 그의 능력에 의해 확인된다. 임상 치료법의 개발 및 최적화는 체내 및 체외 검정을 참조로 하여 당업자에 의해 모니터링될 수 있다.
체외 검정
본 검정은 체내 항원 프라이밍으로 시작하여, 시험관내에서 2차 항체반응을 측정한다. 기본적인 프로토콜은 문헌에 기록되어 있고, 하기를 포함하는 변수의 범위에 대해 최적화되었다: 프라이밍을 위한 항원 용량 및 프라이밍 이후의 지속 시간, 시험관내에서 배양된 세포의 수, 시험관내에서 2차 IgE(및 다른 Ig's)를 유도시키기 위한 항원 농도, 시험관관내에서 최적의 IgE 반응을 가능하게 하는 우태아 혈청(FBS) 배치, 프라이밍된 CD4+ T 세포 및 합텐-특이적 B 세포의 중요성, 및 IgE에 대한 ELISA 검정의 특이성 (Marcelletti and Katz, Cellular Immunology 135:471-489(1991); 본원에 참고로서 통합된다).
이러한 과제를 위해 사용된 실제 프로토콜은 보다 더 높은 스루풋 (throughput) 분석을 위해 채택되었다. BALB/cByj 마우스를 알럼(alum) 4mg상에 흡착시킨 DNP-KLH 10㎍을 사용하여 복강내 면역화시키고, 15일 후에 사망시켰다. 비장을 절개하고 조직 그라인더로 균질화시킨 다음 2회 세척하고, 10% FBS, 페니실린 100U/ml, 스트렙토마이신 100㎍/ml, 및 0.0005% 2-메르캅토에탄올이 첨가된 DMEM중에 두었다. 비장 세포 배양물을 DNP-KLH(10ng/ml)의 존재 또는 부재하에서 확립시켰다(2-3백만 세포/ml, 4중으로 0.2ml/웰, 96웰 플레이트). 시험 화합물 (2㎍/ml 및 50ng/ml)을 항원을 함유하는 비장세포 배양물에 가하고, 10% CO2 분위기하에서 37℃에서 8일간 인큐베이션시켰다.
8일 후에 배양 상등액을 수집하고, Ig를 상기 마르셀티(Marcelletti) 및 카츠(Katz)에 의해 기술된 특이적 아이소타이프-선택성 ELISA 검정의 변형법으로 측정했다. 상기 검정을 높은 스루풋을 얻기 위해 변형시켰다. ELISA 플레이트를 DNP-KLH로 하룻밤 코팅시킴으로써 준비하였다. 우혈청 알부민으로 블로킹시킨 후, 각 배양액 상등액의 분액을 희석시키고(BSA, 나트륨 아지화물, 및 트윈 20이 함유된 인산염 완충 식염수(PBS)중 1:4), ELISA 플레이트에 가한 후, 습윤화 박스중에서 4℃에서 하룻밤 인큐베이션시켰다. IgE 수준을 비오티닐화 염소 항마우스 IgE(b-GAME), AP-스트렙타비딘 및 기질을 사용하는 연속배양 후에 정량화했다.
항원 특이적 IgG1을, 배양 상등액을 200배 희석시키고 비오티닐화된 염소 항마우스 IgG1(b-GAMG1)을 b-GAME 대신 사용하는 것을 제외하고는 유사하게 측정했다. IgG2a는, 배양 상등액을 1:20 희석시키고 비오티닐화된 염소 항마우스 IgG2a(b-GAMG2a)와 인큐베이션시킨 후에 DNP-KLH로 코팅시킨 ELISA 플레이트에서 측정했다. 각각의 아이소타이프의 정량화를 표준곡선과 비교하여 결정했다. 모든 항체의 검출가능한 수준은 200-400pg/ml였으며, IgE에 대한 ELISA에서 임의의 다른 Ig 아이소타이프와의 교차반응성은 0.001% 미만이었다.
체내 검정
상기 체외 검정에서 활성인 것으로 밝혀진 화합물을 생체내에서 IgE반응을 억제하는 활성에 대해 추가로 시험했다. 담체를 사용한 면역화에 앞서 낮은 선량의 방사선이 조사된 마우스는 7일 후에 항원을 사용한 감작화에 대해 증강된 IgE 반응을 보였다. 항원 감작화의 직전 또는 직후에 시험 화합물을 투여하고, 이러한 약물이 IgE 반응을 억제하는 능력을 측정했다. 혈청중 IgE, IgG1, 및 IgG2a의 수준을 비교했다.
암컷 BALB/cByj 마우스를 매일의 광사이클의 개시 7시간 후에 250rads로 조사했다. 2시간 후, 마우스를 4mg의 알럼중의 KLH 2㎍으로 복강내 면역화시켰다. 연속 2 내지 7일 약물 주입을 6일 후에 매일 1회 또는 2회에 기초하여 개시시켰다. 전형적으로 복강내 주입 및 경구 가바즈(gavages)를 10% 에탄올 및 0.25% 메틸셀룰로오스가 함유된 식염수 중에 현탁액(150㎕/주입)으로서 투여했다. 각 처리 그룹은 5-6마리의 마우스로 구성되었다. 약물 투여 2일 째에, 약물의 아침 주입 직후에 DNP-KLH 2㎍을 4mg 알럼중에서 복강내 투여했다. DNP-KLH 공격 후 7 내지 21일후에 혈액을 채취했다.
항원 특이적 IgE, IgG1, 및 IgG2a 항체를 ELISA에 의해 측정했다. 인와주위의 (periorbital) 채혈액을 10분간 14,000rpm에서 원심분리시키고, 상등액을 식염수중에 5배 희석시키고, 재차 원심분리시켰다. 각각의 채혈액의 항체 농도를 4개 희석액 (3중)의 ELISA로 측정하고 표준곡선과 비교했다: 항-DNP IgE(1:100 내지 1:800), 항-DNP IgG2a(1:100 내지 1:800), 및 항-DNP IgG1(1:1600 내지 1:12800).
IgE의 디아실 벤즈이미다졸 억제제
하기 속의 화학식에 의해 포함되는 수개의 종을 합성하고, 체외 및 체내 분석에서 하향조절 IgE에서의 그의 효과를 평가했다.
Figure 112004021586583-pct00066
상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR, 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 선택된다. R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, 및 CH2C6H4-F(p-)로 구성된 군으로부터 선택된다. R1 및 R2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 다중고리 시클로알킬, 접합고리 지방족, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 시클로헵틸, 치환된 시클로헵틸, 비시클로헵틸, 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 치환된 비시클로알케닐, 아다만틸, 및 치환된 아다만틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 치환기는 알킬, 아릴, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, 및 COOH 등이다.
다른 관련된 속은 하기 예시한 모노아실화된 변형체이다:
Figure 112004021586583-pct00067
상기식에서, X는 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 선택된다. Y는 모노, 디, 및 트리 치환된 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1로 구성된 군으로부터 선택된다. R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, 및 CH2C6H4-F(p-)로 구성된 군으로부터 선택된다. R1은 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 다중고리 시클로알킬, 접합고리 지방족, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환된 시클로헥실, 시클로헵틸, 치환된 시클로헵틸, 비시클로헵틸, 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 치환된 비시클로알케닐, 아다만틸, 및 치환된 아다만틸 등로 구성된 군으로부터 선택된다. 치환기는 알킬, 아릴, CF3, CH3, OCH3, OH, CN, COOR, COOH 등이다.
조합성 라이브러리의 합성
본 발명의 디아실 벤즈이미다졸 화합물을 하기 합성반응을 사용하여 제조했으며, 여기서 요망되는 산염화물은 하기 표에 제시된 R1 및 R2기로부터 선택된다.
Figure 112000024671329-pct00016
3의 합성: 4-니트로-1,2-페닐렌디아민(10g. 65.3mmol) 및 4-아미노벤조산 (8.95g, 65.3mmol)을 둥근 바닥 플라스크로부터 취하고, 포스포러스 옥시클로라이드 (95ml)를 천천히 가했다. 반응 혼합물을 환류조건하에 교반시켰다. 18시간 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 에를렌마이에르(Erlenmeyer) 플라스크중의 빙수 혼합물내로 강력하게 교반시키면서 천천히 부었다. 녹황색 침전물이 나타났고, 이를 여과하고 풍부한 물을 사용하여 세척했다. 그 후, 잔류물을 건조시켜 요망되는 미정제 화합물 16.9g을 수득했다. 질량 스펙트럼 분석(양이온)은 3의 존재를 나타냈다.
4의 합성: 벤즈이미다졸 3(800mg, 3.14mmol)을 신틸레이션 바이알중의 건조 피리딘(5ml)중에 용해시키고, 요망되는 산염화물(1.1 당량)을 천천히 가했다. 상기 반응을 오븐에서 60℃하에 수행하였다. 16시간 후, 상기 반응물을 RT로 냉각시키고 탈이온수를 가했다. 침전이 발생했으며, 이를 여과시키고 물로 세척한 다음 공기 건조시켰다. 수성층을 EtOAc(6×50ml)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 용매를 진공하에 제거하여 유색 고체를 수득했다. 양이온 MS에 의해, 요망되는 모노아실화된 생성물은 최초 침전물 뿐만 아니라 유기층에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 수득된 고체 잔류물을 합치고 환원단계에 그 자체로 사용했다.
4의 환원: 미정제의 모노아실화된 니트로 벤즈이미다졸 4(1.22g, 3.40mmol)을 MeOH(20ml)중에 용해시키고, 최소량의 THF를 완전히 용해되도록 가했다. 10% C상 Pd의 촉매량을 가하고, 용액을 탈기시키고, 3.4atm 압력에서 4시간 동안 H2 분위기에서 교반시켰다. TLC를 통해 관찰하여 반응의 완결시에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 미정제 잔류물 979mg을 수득했다.
표
Figure 112000024671329-pct00017
Figure 112000024671329-pct00018
일반적인 유기 분석
HPLC/MS 데이터를 길슨(Gilson) 170 다이오드 분석 UV 검출기 및 PE Sciex API 100LC MS 기재 검출기를 지닌 길슨 semi-prep HPLC를 사용하여 수득했다. 워터스(Waters) 490E UV 검출기를 지닌 워터스 600E를 또한 HPLC 데이터의 기록을 위해 사용했다. 상기 화합물을 CH3CN(0.0035% TFA를 지님) 및 H2O(0.01% TFA를 지님)의 구배를 시용하여 용리시켰다. 두 HPLC 장치는 모두 톰슨 인스트루먼트사로부터의 어드벤티지(Advantage) C18 60A 5μ 50mm x 4.56mm 칼럼을 사용했다. 질량 스펙트럼을 PE Sciex API 100LC MS 기재 검출기로 직접 주입 및 전기분무 이온화에 의해 수득했다. 박층 크로마토그래피를 머크(Merk) 60F-254 알루미늄 지지된 예비코팅된 플레이트를 사용하여 수행했다. 플래시 크로마토그래피를 이엠 사이언티픽 (EM Scientific)으로부터 구입한 머크(Merk) 실리카 겔 60(230-400 메시) PE상에서 수행하였다.
대칭적 디아마이드의 합성
본 발명의 대칭적 디아실 벤즈이미다졸 화합물을 일반적으로 2-(4-아미노페닐)-5-아미노벤즈이미다졸로부터 제조했으며, 이는 2-(4-니트로페닐)-6-니트로벤즈이미다졸의 환원에 의해 수득했다.
Figure 112004021586583-pct00068
삭제
상기 디니트로 벤즈이미다졸을 하기와 같이 제조했다: 4-니트로페닐렌디아민 (6.4g, 41.83mmol)과 4-니트로벤조산(7.86, 47mmol)의 혼합물을 POCl3(250ml)중에 용해시키고, 가열시켜 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음위에 부은 후, 30분간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 및 중탄산나트륨으로 세척하여 반응하지 않은 산을 제거하고 하룻밤 건조시켜 요망되는 화합물을 갈색의 고체(5.8g)로서 수득했다. 상기 생성물을 전기분무 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다 (mp＞300℃).
2-(4-아미노페닐)-5-아미노벤즈이미다졸을 상기 고체(75g)를 Pd-C(10중량% Pd)를 가한 THF(75ml)중에 현탁시킴에 의해 제조했다. 상기 플라스크를 수소로 퍼징(purging)하고 하룻밤 수소의 벌룬(balloon)하에 교반시켰다. TLC 및 MS에 의해 출발 물질이 여전히 존재하는 것으로 나타났고, 따라서 주말에 걸쳐서 반응을 지속시켰다. TLC는 완전한 반응을 지시했으며, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 메탄올을 사용하여 세척했다. 용매를 감압하에 제거하여 추가의 정제없이 사용되는 어두운 갈색의 고체(0.37g)를 생성시켰다.
Figure 112004021586583-pct00069
대안적으로, 상기 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸을 하기 환원에 의해 제조했다: 2-(4-니트로페닐)-6-니트로벤즈이미다졸(8.9g, 31mmole)을 염화제일주석 (42.3g, 180mmole)을 가한 농축 HCl(100ml)중에 현탁시켰다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 요망되는 생성물의 HCl 염을 에탄올을 가하여 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물에 재용해시켰으며, 용액에 진한 수산화암모늄을 가하여 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 하룻밤 건조시켜 요망되는 화합물을 회색 고체(6.023g, 26.9mmole, 87%)로서 수득했다. 상기 생성물을 전기분무 질량 스펙트로스코피 및 HPLC로 특징화하였다 (mp. 222-227℃).
2-(4-아미노페닐)-5-메톡시 벤즈이미다졸을 다음과 같이 제조되는 2-(4-니트로페닐)-5-메톡시 벤즈이미다졸로부터 합성했다: 1,2-디아미노-4-메톡시벤젠(1.26g, 10.0mmole)을 4-니트로벤조산(1.67g, 9.8mmole)과 혼합시키고, POCl3(10ml)중에 용해시키고 가열하여 2.5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, NaHCO3로 세척했으며 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112004021586583-pct00070
2-(4-아미노페닐)-5-메톡시 벤즈이미다졸을 30% Na2Sㆍ9H2O(20ml)중에 상기 니트로벤즈이미다졸 1g을 RT에서 21시간 동안 교반시켜 용해시킴에 의해 제조했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00022
2-(4-아미노페닐)-5,6-디클로로 벤즈이미다졸을 다음과 같이 제조되는 2-(4-니트로페닐)-5,6-디클로로벤즈이미다졸로부터 합성했다: 1,2-디아미노-4,5-디클로로벤젠 (1.68g, 10.0mmole)을 4-니트로벤조산(1.58g, 9.3mmole)과 혼합시키고, POCl3(10ml)중에 용해시키고 가열하여 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, NaHCO3로 세척했으며 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112000024671329-pct00023
2-(4-아미노페닐)-5,6-디클로로 벤즈이미다졸을 30% Na2Sㆍ9H2O(20ml)중에 상기 니트로벤즈이미다졸 1g을 RT에서 21시간 동안 교반시켜 용해시킴에 의해 제조했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00024
2-(4-아미노페닐)-7-메틸 벤즈이미다졸을 다음과 같이 제조되는 2-(4-니트로페닐)-7-메틸 벤즈이미다졸로부터 합성했다: 1,2-디아미노-3-메틸벤젠(1.24g, 10.0mmole)을 4-니트로벤조산(1.69g, 9.8mmole)과 혼합시키고, POCl3(10ml)중에 용해시키고 가열하여 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, NaHCO3로 세척했으며 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112000024671329-pct00025
2-(4-아미노페닐)-7-메틸 벤즈이미다졸을 30% Na2Sㆍ9H2O(20ml)중에 상기 니트로벤즈이미다졸 1g을 RT에서 4.5시간 동안 교반시켜 용해시킴에 의해 합성했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00026
2-(4-아미노페닐)-6-메틸 벤즈이미다졸을 다음과 같이 제조되는 2-(4-니트로페닐)-6-메틸 벤즈이미다졸로부터 합성했다: 1,2-디아미노-4-메틸벤젠(1.24g, 9.8mmole)을 4-니트로벤조산(1.6g, 9.9mmole)과 혼합시키고, POCl3(10ml)중에 용해시키고 가열하여 2.5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, NaHCO3로 세척했으며 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112000024671329-pct00027
2-(4-아미노페닐)-6-메틸 벤즈이미다졸을 30% Na2Sㆍ9H2O(20ml)중에 상기 니트로벤즈이미다졸 1g을 RT에서 4.5시간 동안 교반시켜 용해시킴에 의해 제조했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00028
2-(4-아미노페닐)-5,6-디메틸 벤즈이미다졸을 다음과 같이 제조되는 2-(4-니트로페닐)-5,6-디메틸 벤즈이미다졸로부터 합성했다: 1,2-디아미노-4,5-디메틸벤젠(1.38g, 10.1mmole)을 4-니트로벤조산(1.69g, 9.9mmole)과 혼합시키고, POCl3(10ml)중에 용해시키고 가열하여 2.5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, NaHCO3로 세척했으며 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112000024671329-pct00029
2-(4-아미노페닐)-5,6-메틸 벤즈이미다졸을 30% Na2Sㆍ9H2O(20ml)중에 상기 니트로벤즈이미다졸 1g을 RT에서 4.5시간 동안 교반시켜 용해시킴에 의해 제조했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00030
대칭적 디아마이드의 후속 제조가 하기 방법 중 하나에 의해 달성되었다.
방법 A: 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸(1mmole)을 DIEA(25mmole)을 가한 THF(5ml)중에 현탁시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 냉각시킨 혼합물에 산염화물(2.5mmole)을 가하고 RT까지 하룻밤 가온시켰다. 물(2ml)을 상기 반응물에 가하고 EtOAc를 사용하여 추출했다. 상기 합쳐진 유기 추출물을 NaHCO3(수용액)으로 세척시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc 또는 MeOH/CH2Cl2), 또는 역상 HPLC(CH3CN/H2O)상에서 정제했다.
방법 B: 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸(1mmloe)과 DMAP(cat.)를 피리딘(5ml)중에 용해시켰다. 상기 용액에 산염화물(2.5mmole)을 가하고 상기 반응물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산, 물, 및 NaHCO3(수용액)에 의해 세척하여 수집했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 또는 MeOH/CH2Cl2) 또는 역상 HPLC (CH3CN/H2O)상에서 정제시켰다.
방법 C: 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸(1mmloe)을 물(0.5ml)중의 K2CO3(2.5mmole)를 가한 THF(10ml)중에 현탁시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 냉각시킨 혼합물에 산염화물(2.5mmole)를 가하고 RT까지 하룻밤 가온 시켰다. 물(10ml)를 상기 반응물에 가하고 EtOAc를 사용하여 추출했다. 상기 합쳐진 유기 추출물을 NaHCO3(수용액)으로 세척시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 또는 MeOH/CH2Cl2) 또는 역상 HPLC (CH3CN/H2O)상에서 정제했다.
방법 D: 카르복실산(2.2mmole), EDC(2.2mmole), 및 DMAP(cat.)를 뜨거운 피리딘중에 용해시켰다. 상기 용액에 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸 (1mmole)을 가하고 상기 반응물을 60℃까지 하룻밤 교반시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHCO3(수용액)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시켰으며, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(헥산/EtOAc 또는 MeOH/CH2Cl2) 또는 역상 HPLC (CH3CN/H2O)상에서 정제했다.
디아실 벤즈이미다졸 종
제시된 일반식에 포함되는 하기 종을 합성하고, 이들이 IgE를 억제하는 능력을 시험했다. 상기 종을 하기와 같이 번호화시켰다.
(1) 2-(N-시클로헥실카보닐-4'-아미노페닐)-6-(시클로헥실카보닐아미노)-벤즈이미다졸을 상기 방법 A에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸(0.195g, 0.87mmole) 및 시클로헥실카보닐 클로라이드(0.291ml, 0.319g, 2.175mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체(76.7mg)를 HPLC상에서 정제했다.
Figure 112000024671329-pct00031
(2) 비스-t-부틸아세틸 벤즈이미다졸을 상기 방법 A에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.195g, 0.87mmole) 및 t-부틸아세틸 클로라이드 (0.302ml, 0.292g, 2.175mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체(42.3mg)를 제조용 HPLC에 의해 정제했다.
Figure 112000024671329-pct00032
(3) 비스-시클로펜틸카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 A에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸(0.195g, 0.87mmole) 및 시클로펜틸카보닐 클로라이드 (0.227ml, 0.228g, 2.175mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체(42.3mg)를 제조용 HPLC에 의해 정제했다.
Figure 112000024671329-pct00033
(4) 비스-아다만틸 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.23mmole) 및 아다만틸카보닐 클로라이드(1.063g, 5.35mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 약 100mg의 97% 순도의 물질을 수득했다.
Figure 112000024671329-pct00034
(5) 비스-시클로프로필카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.23mmole) 및 시클로펜틸카보닐 클로라이드 (0.485ml, 0.559g, 5.35mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 94%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00035
(6) 비스-시클로부틸카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.23mmole) 및 시클로부틸카보닐 클로라이드 (0.610ml, 0.634g, 5.35mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 97.4%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00036
(7) 비스-트리메틸아세틸 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.23mmole) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.610ml, 0.634g, 5.35mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 재결정화(아세톤/헥산)으로 정제했으며, HPLC에 의해 95% 순도인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112000024671329-pct00037
(8) 비스-2-티오펜아세틸 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.23mmole) 및 티오펜아세틸 클로라이드 (0.660ml, 0.860g, 5.35mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 92%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00038
(9) 비스-시클로헵탄카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.23mmole) 및 시클로헵탄카보닐 클로라이드 (0.610ml, 0.634g, 5.35mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 98.8%의 순도의 고체를 얻었다. 상기 시클로헵탄카보닐 클로라이드를 하기와 같이 합성했다: 시클로헵탄 카복실산(1.37ml, 1.42g, 10mmole)을 건조시킨 25ml의 둥근 바닥 플라스크에 가하고, N2로 퍼징시켰다. 상기 플라스크에 염화옥살릴(CH2Cl2중의 7.5ml, 2M)를 주사기를 통해 가한 다음, 한방울의 DMF를 가했다. RT에서 반응물을 밤새 교반시키고 진공에서 반응을 농축시켰다. 메틸렌클로라이드(5ml)를 가하고, 진공하에 농축시켜 잔류하는 염화옥살릴를 제거했다(5회 반복).
Figure 112000024671329-pct00039
(10) 비스-(N-트리플루오로아세틸프롤린) 벤즈이미다졸을 용매로서 CH2Cl2가 사용된 것을 제외하고 상기 방법 A에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸 (0.448g, 2.0mmole) 및 (s)-(-)-N-트리플루오로아세틸프롤린 클로라이드(CH2Cl2중의 42.0ml, 0.1M)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 98.5%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00040
(11) 비스-프롤린 벤즈이미다졸을 LiOH 용액(5ml물 중의 0.210g)을 가한 MeOH(5ml)중에 비스-트리플루오로아세틸 유도체를 용해시켜 합성시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 42℃까지 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2로(5x15ml)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 HPL에 의한 순도 95.6%의 고체를 수득했다.
Figure 112000024671329-pct00041
(12) 비스-트랜스-2-페닐-시클로프로판카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.23mmole) 및 트랜스-2-페닐-1-시클로프로판카보닐 클로라이드(0.831ml, 0.966g, 5.35mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 95.5%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00042
(13) 비스-4-t-부틸시클로헥실 카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노벤즈이미다졸(0.425g, 1.89mmole) 및 4-t-부틸시클로헥실카보닐 클로라이드(0.814ml, 4.25mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 90%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00043
(14) 비스-1-페닐시클로헥실 카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.467g, 2.08mmole) 및 1-페닐-시클로헥실카보닐 클로라이드(1.046g)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 93.3%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00044
(15) 비스-트랜스-4-펜틸시클로헥실 카보닐 벤즈이미다졸을 하기와 같이 제조했다: 염화옥살릴(1.07ml, CH2Cl2중의 2M)을 트랜스-4-펜틸시클로헥실 카복실산(0.424g, 2.14mmole)에 가하고 DMF를 한방울 떨어뜨렸다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 용액에 피리딘(2ml)중의 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸 (0.200g, 0.89mmole)을 가했다.
Figure 112004021586583-pct00045
반응물을 60℃까지 하룻밤 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하고 NaHCO3 및 헥산으로 세척했다. 생성된 고체를 제조용 HPLC로 정제하여 99%가 넘는 순도의 고체를 수득했다.
(16) 비스-1-페닐시클로프로판 카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 C에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.530g, 2.36mmole) 및 1-페닐-시클로프 로판카보닐 클로라이드(0.9625g, 5.3mmole)로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 93.4%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00046
(17) 비스-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판)카보닐 벤즈이미다졸을 하기에 따라 합성했다: 염화옥살릴(1.07ml, CH2Cl2중의 2M)을 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판 카르복실산(0.305g, 2.14mmole)에 가하고 DMF를 한방울 떨어뜨렸다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 용액에 피리딘(2ml)중의 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.200g, 0.89mmole)을 가했다. 반응물을 60℃까지 하룻밤 가온시켰다. 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하고 NaHCO3 및 헥산으로 세척했다. 생성된 고체를 제조용 HPLC로 정제시켜 99% 초과의 순도의 고체를 수득했다.
Figure 112000024671329-pct00047
(18) 비스-4-메틸시클로헥실 카보닐 벤즈이미다졸을 상기 방법 D에 따라 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.100g, 0.44mmole) 및 4-메틸시클로헥실카 르복실산(0.138g, 0.96mmole)으로부터 제조했다. 생성된 고체를 실리카 겔(CH2Cl2중의 5% MeOH)상에서 정제했다. HPLC는 생성물이 94.5%의 순도임을 제시했다.
Figure 112000024671329-pct00048
(19) 비스-1-페닐시클로헥실 카보닐 벤즈이미다졸을 하기에 따라 합성했다: 염화옥살릴(1.07ml, CH2Cl2중의 2M)을 1-메틸시클로 헥산카르복실산(0.305g, 2.14mmole)에 가하고 DMF를 한방울 떨어뜨렸다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 용액에 피리딘(2ml)중의 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸 (0.200g, 0.89mmole)을 가했다. 반응물을 60℃까지 하룻밤 가열시켰다.
Figure 112000024671329-pct00049
상기 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하고, NaHCO3 및 헥산으로 세척했다. 생성된 고체를 HPLC로 정제하여 99% 초과 순도의 고체를 제조했다.
(20) 비스-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐 벤즈이미다졸을 하기에 따라 제조했다: 염화옥살릴(1.07ml, CH2Cl2중의 2M)을 비시클로[2.2.1]헵탄카르복실산 (0.305g, 2.14mmole)에 가하고 DMF를 한방울 떨어뜨렸다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 용액에 피리딘(2ml)중의 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸 (0.200g, 0.89mmole)을 가했다. 반응물을 60℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하고 NaHCO3 및 헥산으로 세척했다. 생성된 고체를 제조용 HPLC로 68% 순도의 고체를 수득했다.
Figure 112000024671329-pct00050
(21) 비스-4-메톡시시클로헥실 카보닐 벤즈이미다졸을 하기에 따라 합성했다: 염화옥살릴(1.07ml, CH2Cl2중의 2M)을 4-메톡시-1-시클로헥산 카르복실산 (0.338g, 2.14mmole)에 가하고 DMF를 한방울 떨어뜨렸다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 용액에 피리딘(2ml)중의 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸 (0.200g, 0.89mmole)을 가했다. 반응물을 60℃까지 하룻밤 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하고 NaHCO3 및 헥산으로 세척했다.
Figure 112000024671329-pct00051
(22) 비스-3-티오펜아세틸 벤즈이미다졸을 하기에 따라 제조했다: 염화옥살릴 (1.07ml, CH2Cl2중의 2M)에 3-티오펜아세트산(0.338g, 2.14mmole)을 가하고 DMF를 한방울 떨어뜨렸다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 용액에 피리딘(2ml)중의 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.200g, 0.89mmole)을 가했다. 반응물을 60℃까지 하룻밤 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하고 NaHCO3 및 헥산으로 세척했다.
Figure 112000024671329-pct00052
(23) 비스-4-니페코타미드 벤즈이미다졸을 하기에 따라 제조했다: 비스-N-boc-4-니페코타미드 벤즈이미다졸(0.400g)을 1:1의 TFA:CH2Cl2(4ml)중에 -20℃에서 하룻밤 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 가하고, 드라이아이스상에서 냉각시켰으며, 동결건조시켰다. 상기 Boc 보호된 벤즈이미다졸을 하기에 따라 합성했다: 염화옥살릴(2.82ml, CH2Cl2중의 2M)을 N-Boc-4-니페코트산(1.293g, 5.64mmole)에 가하고 DMF를 한방울 떨어뜨렸다. 상기 혼합물을 RT에서 1시간동안 반응시켰다. 상기 용액에 피리딘(5ml)중의 2-(4-아미노페닐)-6-아미노-벤즈이미다졸(0.500g, 2.24mmole)을 가했다. 반응물을 60℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 침전물을 여과하고, NaHCO3 및 헥산으로 세척했다. 생성된 고체는 HPLC로 99% 초과의 순도인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112000024671329-pct00053
IgE의 모노아실 벤즈이미다졸 억제제
상기 디아실 화합물과 관련된 IgE 억제제 패밀리는 비대칭적 모노아실화 벤즈이미다졸 화합물이다. 수개의 모노아실 변형체가 합성되었고; 이들은 하기와 같다:
(1) 2-(N-시클로헥산카보닐-4-아미노페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸을 하기 일련의 벤즈이미다졸 중간체로부터 합성했다: 1) 2-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸(1.1로 표시됨) 및 2) 2-(4-아미노페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸(1.2로 표시됨).
(1.1) 2-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸을 하기에 따라 합성했다: 1,2-디아미노-4-트리플루오로메틸벤젠(1.76g, 10.0mmole)을 4-니트로벤조산(1.67g, 9.8mmole)과 혼합시키고, POCl3(12ml)중에 용해시키고, 가열시켜 2.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었 다. 생성된 고체를 여과하고 NaHCO3로 세척했으며, 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112000024671329-pct00054
(1.2) 2-(4-아미노페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸을 2-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸(1,1: 상기 참조)로부터 제조했다. 미정제의 2-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸 여과물을 SnCl2ㆍH2O(13.5g, 59mmole)을 가한 진한 HCl(15ml)중에 용해시키고, 가열시켜 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, HCl 염을 EtOH(75ml)을 가해 침전시켰다.
고체를 여과하고, 에탄올로 세척시켰으며, 물에 용해시켰다. 상기 염을 진한 암모늄 히드록시드를 가해 중화시키고, 유리 염기를 여과하여 단리시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00055
(1) 2-(N-시클로헥산카보닐-4-아미노페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸을 아민, 2-(4-아미노페닐)-5-트리플루오로메틸 벤즈이미다졸(상기 1.2 참조)로부터 제조했다. 아민(0.239g, 0.86mmole)을 THF:H2O(5ml, 1:1)에 용해시키고, K2CO3 (0.1213g, 0.88mmole) 및 시클로헥실 카보닐 클로라이드(130μl, 0.95mmol)을 가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 23시간동안 교반시켰다. 염화나트륨을 상기 반응물에 가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰으며, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 제조용 TLC(CH2Cl2중의 10% MeOH)로 정제했다.
Figure 112000024671329-pct00056
다음 종 (2) 즉, 2-(N-시클로헥산카보닐-4-아미노페닐)-5-플루오로 벤즈이미다졸을 하기 일련의 벤즈이미다졸 중간체로부터 합성했다: 1) 2-(4-니트로페닐)-5-플루오로 벤즈이미다졸(2.1로 표시됨), 및 2) 2-(4-아미노페닐)-5-플루오로 벤즈이미다졸 (2.2로 표시됨).
(2.1) 2-(4-니트로페닐)-5-플루오로 벤즈이미다졸을 하기에 따라 합성했다: 1,2-디아미노-4-플루오로벤젠(1.26g, 10.0mmole)을 4-니트로벤조산(1.67g, 9.8mmole)과 혼합시키고, POCl3(10ml)중에 용해시키고, 가열시켜 2.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 NaHCO3로 세척했으며, 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112000024671329-pct00057
(2.2) 2-(4-아미노페닐)-5-플루오로 벤즈이미다졸을 30% Na2Sㆍ9H2O(20ml)중의 상기 니트로벤즈이미다졸(2.1) 1g을 RT에서 24시간 동안 교반시킴에 의해 제조했다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00058
(2) 2-(N-시클로헥산카보닐-4-아미노페닐)-5-플루오로 벤즈이미다졸을 피리딘 (1ml)중에 상기 아민(2.2) 0.100g(0.44mmole)을 용해시키고, 시클로헥산카보닐 클로라이드(63.2μl)를 가하고 60℃로 하룻밤 가열시켜 제조했다. 반응물을 물(8ml)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 합치고, 건조(Na2SO4)시켰으며, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 플래시 크로마토그래피(5% MeOH/ CH2Cl2)로 정제했다.
Figure 112000024671329-pct00059
다음 종 (3) 즉, 2-(N-3',4'-디클로로벤조일-4-아미노페닐)-3,4-디메틸 벤즈이미다졸을 하기 일련의 벤즈이미다졸 중간체로부터 합성했다: 1) 2-(4-니트로페닐)-4,5-디메틸 벤즈이미다졸(3.1로 표시됨), 및 2) 2-(4-아미노페닐)-4,5-디메틸 벤즈이미다졸(3.2로 표시됨).
(3.1) 2-(4-니트로페닐)-4,5-디메틸 벤즈이미다졸을 1,2-디아미노-3,4-디메틸벤젠(1.36g, 9.8mmole)과 4-니트로벤조산(1.67g, 9.8mmole)을 혼합시키고, POCl3 (10ml)중에 용해시키고, 가열시켜 2.5시간동안 환류시킴으로써 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 얼음위에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 NaHCO3로 세척했으며, 추가의 정제없이 사용했다.
Figure 112000024671329-pct00060
(3.2) 2-(4-아미노페닐)-4,5-디메틸 벤즈이미다졸을 30% Na2Sㆍ9H2O(20ml)중에 상기 니트로벤즈이미다졸(3.1) 1g을 용해시키고 RT에서 2.5시간 동안 교반시킴에 의해 제조했다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 질량 스펙트로스코피로 특징화하였다.
Figure 112000024671329-pct00061
(3) 2-(N-시클로헥산카보닐-4-아미노페닐)-3,4-디메틸 벤즈이미다졸을 피리딘 (1ml)중에 상기 아민(3.2) 0.0954g(0.402mmole)을 용해시키고, 시클로헥산카보닐 클로라이드(57.6μl)를 가하고 60℃로 하룻밤 가열시킴에 의해 제조했다. 반응물을 물(8ml)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 합치고, 건조 (Na2SO4)시켰으며, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 플래시 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제했다.
Figure 112000024671329-pct00062
IgE 하향조절 활성
모든 제시된 종을 체내 및 체외 검정에서 IgE 반응을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험했다. 이들 모두가 둘 모두의 검정에서 활성이었다. 체외 검정에서 종의 활성 (IC50)은 약 100pM 내지 1nM이었다. 체내 검정에서, IC50 투여량은 약 100㎍/체중kg/일 내지 10mg/체중kg/일이었다. 상기 디아실 벤즈이미다졸 화합물은 대체로 모노아실 화합물 보다 더 강력했다.
IgE 반응의 억제
본 발명의 소분자의 억제 활성을 상기한 체내 및 체외 검정 양자 모두를 이용하여 검정했다. 상기한 모든 화합물이 IgE반응을 억제하는데 활성이 있었다. 체외 검정에서, I-ⅩI 속의 화합물은 1pM 내지 10μM 범위의 농도에서 50% 억제를 나타내었다. 체내 검정에서, 상기 화합물은 분할된 용량으로 투여되는 경우(예를 들어, 매일 2 내지 4회), 약 0.01mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일 미만의 범위의 농도에서 효과적이었다. 이와 같이, 본 발명의 소분자 억제제는 항원 유도된 IgE 농도의 증가를 낮추는데 유용한 것으로 알려졌으며, 결과적으로 IgE 의존성 작용, 예컨대 일반적으로 알레르기, 특히 알레르기성 천식의 치료에 유용한 것으로 제시된다.
치료법
특정 알레르기 또는 질환의 치료에 효과적인 IgE 억제제 화합물의 양은 질환의 특성에 의존하며, 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 주어진 조건에서 사용되는 정확한 용량은 또한 화합물의 선택 및 질환의 심각성에 의존하며, 의사 및 각 환자의 환경의 판단에 따라 결정되어야 한다. 적절한 용량이 측정될 수 있으며, 이는 의사에 의해 환자의 IgE 수준 사이의 용량 반응 관계, 폐 및 혈액동력학의 변화의 표준 지표에 기초하여 조정될 수 있다. 또한, 당업자는 상기 용량범위가 본원에 기재된 체내 및 체외 스크리닝에 대한 프로토콜(예를 들어, Hasegawa et al., J. Med Chem. 40:395-407(1997) and Ohmori et al., Int. J. Immunipharmacol. 15:573-579(1993); 나프탈렌 유도체에 의한 IgE 억제에 대한 용량 반응 관계를 측정하기 위한 유사한 체외 및 체내 분석을 사용하고; 본원에 참고로서 통합된)의 과도한 시행 없이 결정될 수 있음을 인식할 것이다.
초기에, 상기 화합물의 적절한 용량은 일반적으로 1일에 체중kg당 약 0.001mg 내지 약 300mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01mg 내지 100mg/kg 체중/일의 범위일 것이다. 상기 화합물은 바람직하게는 경구, 에어로졸, 정맥내, 피하와 같은 경로, 또는 활성 화합물의 전신 투여를 제공하는 데 효과적일 수 있는 다른 경로에 적합한 약제학적 제형으로서 전신적으로 투여될 수 있다. 상기 약제 제형의 조성물은 당업계에 널리 알려져있다. 치료방법은 바람직하게는 주기적인 투여를 포함한다. 또한, 알레르기 반응이 알레르겐에 대한 지속적인 노출에 의해 유발되는 경우에는 장기간의 치료가 제시될 수 있다. 매일 또는 2일마다의 투여가 2일 내지 7일의 연속적인 기간중에 주기적으로 연속하여 수행되는 경우, 동물에서의 IgE 반응의 억제에 효과적이었다. 이와 같이, 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 정기의 주기적인 간격으로 2일 이상의 연속하여 투여된다. 그러나, 용량의 빈도 및 치료 기간을 포함하는 상기 치료 섭생법은 숙련된 의사에 의해 결정될 수 있으며, 필요에 따라 최적의 IgE 하향 조절을 제공하기 위해, 알레르겐의 특성, 용량, 빈도, 및 알레르겐 노출의 기간, 및 표준 임상 지표에 따라 수정될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, IgE 억제 화합물은 환자의 IgE 반응의 최적 하향 조절을 제공하도록, 제시된 하나 이상의 다른 소분자 억제제와 함께 결합하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물이 알레르기 또는 천식의 근원적인 원인 및 급성 징후의 치료에 알려진 또는 이후에 발견된 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 범위에 포함되는 이러한 병용 치료는 하나 이상의 소분자 IgE 억제제와 질환의 하나 이상의 징후를 감소시키는데 효과적인 것으로 알려진 하나 이상의 추가 성분을 혼합하는 것을 포함한다. 변형예에서, 독립적인 효과적인 치료법에 따라 IgE 억제제(들) 및 완화용 화합물 둘 모두가 투여되는 질환의 동일한 과정을 제외하고는, 본원에 기술된 소분자 IgE 억제제는 추가 약물과 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 수많은 바람직한 구체예 및 이의 변형예가 상세하게 기술되었으며, 다른 변형 및 사용 방법이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 많은 적용, 변형, 및 치환이 본 발명의 본질 또는 청구범위를 벗어남 없이 동등하게 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 A 또는 B로 표시되는 화합물.
    <화학식 A>
    Figure 112006025249046-pct00086
    (상기 식에서,
    R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, 및 CH2C6H4-F(p-)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-C5 알킬, 치환된 C1 알킬, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C6 시클로알킬, 바이시클로 C7-C10 알킬, 바이시클로 C7 알케닐, 아다만틸, 비방향족 C4-C5 헤테로시클릭 고리 및 치환된 비방향족 C4-C5 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로원자는 N 또는 S임)로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R1과 R2 둘 다가 메틸기일 수는 없고;
    R1 및 R2에 대한 치환기는 C1-C5 알킬, OCH3, COCF3, 페닐 및 티오페닐로 구성된 군으로부터 선택됨);
    <화학식 B>
    Figure 112006025249046-pct00087
    (상기 식에서,
    R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, 및 CH2C6H4-F(p-)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 H, 또는 메틸, 할로겐 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며;
    R2는 시클로헥실임).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112006025249046-pct00088
    Figure 112006025249046-pct00089
    Figure 112006025249046-pct00090
    Figure 112006025249046-pct00091
    Figure 112006025249046-pct00092
    Figure 112006025249046-pct00093
    Figure 112006025249046-pct00094
    Figure 112006025249046-pct00095
    Figure 112006025249046-pct00096
    Figure 112006025249046-pct00097
    Figure 112006025249046-pct00098
  8. 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
    Figure 112006025249046-pct00099
  9. 삭제
  10. 삭제
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