JP4726235B2 - 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼｃｄｓ１（ｃｈｋ２）インヒビターとしての２−フェニル−ベンズイミダゾールおよび２−フェニル−イミダゾ−‘４，５！−ピリジン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、置換ベンズイミダゾールおよびイミダゾ−［４，５］−ピリジン化合物、それらを含有する組成物、ならびにそれらの使用法に関する。
発明の背景
完全なゲノムの維持は、各生物体で大変重要である。多細胞真核生物の個々の細胞はＤＮＡの損傷に対して適切に応答するために、精巧で、しかも複雑なメカニズムを有する。そのようなメカニズムは損傷したＤＮＡを修復し、またはプログラムされた細胞死（アポトーシス）を誘起する。ＤＮＡの損傷に応答して、チェックポイントキナーゼはこれらのプロセスに深く関与すると考えられる。これらのキナーゼはＡＴＭ（毛細血管拡張性変異：ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ）およびＡＴＲ（毛細血管拡張性変異およびｒａｄ３−関連：ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ａｎｄ ｒａｄ３−ｒｅｌａｔｅｄ）のような上流のタンパク質により活性化され、次いでＣｄｃ２５ＡまたはＣｄｃ２５Ｃのようなタンパク質の阻害により細胞サイクルの静止を誘起する。またこのチェックポイントキナーゼは、ＤＮＡ修復およびプログラムされた細胞死に関与すると考えられている他のタンパク質の活性もモジュレートすることができる。そのようなタンパク質の例は、ＢＲＣＡ１およびｐ５３である。
チェックポイントキナーゼＣｄｃ１（ヒトではＣｈｋ２としても知られている）は、酵母からヒトへ保存されている。シゾサッカロミセス ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）Ｃｄｓ１遺伝子のヒト相同体が記載された（非特許文献１：非特許文献２；非特許文献３）。ヒトＣｄｓ１は、正常細胞およびｐ５３−欠失癌細胞の両方でＤＮＡ損傷に応答してリン酸化により迅速に活性化された。高レベルのｈＣｄｓ１がｐ５３−欠失細胞で観察された。ヒトの細胞では、Ｃｄｓ１はｐ５３、ＢＲＣＡ１、Ｃｄｃ２５ＡおよびＣｄｃ２５Ｃのようなタンパク質のリン酸化による調節に結び付けられた（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６を参照にされたい）。以下に記載するように、Ｃｄｓ１の阻害はＤＮＡを損傷する癌の処置の効力を改善するために２つの方法の提供する。
癌細胞は完全なゲノムを維持する原因となるメカニズムが欠失している場合が多い。特に癌細胞は、結腸癌の前侵襲状態から侵襲状態への進行、または低度から高度への星状細胞腫のような、より活発な状態への腫瘍の進行と一般に相関する正しいｐ５３機能が喪失している。腫瘍のすべてのサブタイプの３０％〜７０％の間で、２つのｐ５３遺伝子コピーの１つが点突然変異を有し、そしてそれらの対立遺伝子を欠いていた。一般にｐ５３欠失細胞は放射能に対して、より耐性である。癌細胞においてプログラムされた細胞死のイニシエーションの欠如は、ＤＮＡを損傷するガンの処置に対してそのような細胞の感受性を下げ得ると考えられる。転写因子ｐ５３はプログラムされた細胞死のイニシエーションに重要であるだけでなく、細胞サイクルの静止にも重要である。したがってｐ５３機能の喪失は、ゲノムの傷害に限定された保護を有する癌細胞を残す。Ｃｄｓ１のようなキナーゼの阻害によるＤＮＡ損傷の修復および細胞サイクルの静止のさらなる破壊は、ＤＮＡ損傷後に癌細胞を生存できなくすることができる。したがってＤＮＡの損傷修復の残りの成分を除去することによるＣｄｓ１の阻害は、化学的なＤＮＡ傷害剤または電離放射線のような処置に対して、癌細胞の感受性をより高くすることができる。
一方、正常細胞は完全なｐ５３系を有し、そして癌細胞を殺すために要するよりも大変低用量でＤＮＡを損傷する処置に応答してアポトーシスを受けることが多い。したがってそのような状況では正常細胞は癌細胞に比べて不利であり、そして癌の処置はしばしば癌が根絶される前に正常細胞の損失により引き起こされる重篤な副作用により中断されなければならない。したがってこのキナーゼがリン酸化されることを防ぎ、それによりｐ５３を安定化させるＣｄｓ１の阻害は、正常細胞を電離放射線またはＤＮＡを損傷する化学療法の効果から保護すると同時に、これらの作用物質がｐ５３欠失癌細胞に対して効果的にさせる。これはこのような作用物質の治療的能力を上げる効果を有する。この観点は、Ｃｄｓ１欠失マウスの実験により支持されている（非特許文献７；非特許文献８；および特許文献１、中外製薬株式会社、２００１年１２月２７日を参照にされたい）。これらの動物は、それらの野生型対照動物に比べて、電離放射線により引き起こされるアポトーシスに対して上昇した耐性を示した。例えばこれらの動物は、電離放射線で処置した時に、それらの野生型対照物に比べて、腸の細胞、毛包細胞、ＣＮＳの細胞および胸腺細胞のアポトーシスから保護されたことが示された。Ｃｄｓ１ノックアウト動物も、電離放射線に暴露した時に上昇した生存を示した。したがってＣｄｓ１の化学的インヒビターが有害な放射線またはＤＮＡを損傷する化学療法の有害な副作用から動物を保護すると予想することは論理的である。
開発中の細胞サイクルチェックポイントモジュレーターのさらなる例には、ＵＣＮ−０１（ＣＡＳ１１２９５３−１１−４）、ＵＣＮ−０２、ＫＷ−２４０１、ＮＳＣ−６３８８５０（協和発酵／国立ガン研究所）およびＳＢ−２１８０７８（ＣＡＳ１３５８９７−０６−２）（スミスクライン ビーチャム：ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）がある。
さらに関連する公報には特許文献２（Ｔ７５７０）、特許文献３、特許文献４、特許文献５および非特許文献９がある。
参考文献
国際公開第０１／９８４６５号パンフレット ドイツ国特許第０１４８４３１号明細書 国際公開第０１／２１７７１号パンフレット 国際公開第０２／０７２０９０号パンフレット 国際公開第０３／０１１２１９号パンフレット Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． １９９９，２７４（４４）：３１４６３−３１４６７ Ｍａｔｓｏｕｋａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８２：１９８３−１９８７ Ｂｌａｓｉｎａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９（１）：１−１０ Ｌｅｅ，Ｊ．−Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０００，４０４：２０１−２０４ Ｆａｌｃｋ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００１，４１０：８４２−８４７ Ｂｕｓｃｅｍｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，２１（１５）：５２１４−５２２１ Ｈｉｒａｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００２，２２（１８）：６５２１−６５３２ Ｔａｋａｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２００２，２１（１９）：５１９５−５２０５ Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（２２）：４０８４−４０９７
本発明の目的は、癌の処置において電離放射線と共に使用するためのＣｄｓ１阻害補助剤を提供することである。
本発明の別の目的は、癌の処置においてＤＮＡ損傷化学療法剤と共に使用するためのＣｄｓ１阻害補助剤を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、電離放射線または化学療法剤により傷害を受けた癌細胞の死を促進する、電離放射線および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤と共に使用するためのＣｄｓ１阻害補助剤を提供することである。
さらに本発明の別の目的は、電離放射線または化学療法剤により傷害を受けた健康な細胞のアポトーシスを防止する、電離放射線および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤と共に使用するためのＣｄｓ１阻害補助剤を提供することである。
さらに本発明の別の目的は、患者において電離放射線または化学療法剤により傷害を受けた癌細胞の死を促進し、そして電離放射線または化学療法剤により傷害を受けた健康な細胞のアポトーシスを防止する両方で、電離放射線および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤と共に使用するためのＣｄｓ１阻害補助剤を提供することである。
また本発明の目的は、ｐ５３欠失癌細胞の処置において、電離放射線および／またはＤＮＡ損傷化学治療剤と共に使用するためのＣｄｓ１阻害補助剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者における電離放射線または化学療法剤により傷害を受けたｐ５３欠失癌細胞の死を促進し、そして電離放射線または化学療法剤により傷害を受けた健康な細胞のアポトーシスを防止する両方で、電離放射線および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤と共に使用するためのＣｄｓ１阻害補助剤を提供することである。
本発明の目的は、癌細胞を電離放射線に暴露し、そしてＣｄｓ１阻害補助剤を投与することを含んでなる、患者の癌の処置法を提供することである。
本発明の別の目的は、ＤＮＡ損傷化学療法剤およびＣｄｓ１損傷補助剤を投与することを含んでなる、患者の癌の処置法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、電離放射線への暴露および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤の投与により傷害を受けた患者の癌細胞の死を促進するための方法を提供することであり、この方法はＣｄｓ１阻害補助剤をそのような治療と共に投与する工程を含んでなる。
さらに本発明の目的は、電離放射線への暴露および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤の投与により傷害を受けた患者の健康な細胞のアポトーシスを防止するための方法を提供することであり、この方法はＣｄｓ１阻害補助剤をそのような治療と共に投与する工程を含んでなる。
また本発明の目的は、電離放射線への暴露および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤の投与により傷害を受けた患者の癌細胞の死を促進し、そして健康な細胞のアポトーシスを防止する両方のための方法を提供することであり、この方法はＣｄｓ１阻害補助剤をそのような治療と共に投与する工程を含んでなる。
また本発明の目的は、患者のｐ５３欠失癌細胞の処置法を提供することであり、この方
法は癌細胞を電離放射線に暴露し、および／またはＤＮＡ損傷化学治療剤を投与し、そしてＣｄｓ１阻害補助剤を投与することを含んでなる。
さらに本発明の目的は、電離放射線への暴露および／またはＤＮＡ損傷化学療法剤により傷害を受けたｐ５３欠失癌細胞の死を促進し、そして健康な細胞のアポトーシスを防止する両方の方法を提供することであり、この方法はＣｄｓ１阻害補助剤をそのような治療と共に投与する工程を含んでなる。
発明の要約
本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004726235
［式中、
Ｗは−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）ＮＨ２または−（ＳＯ２）ＮＨ２であり、
ＱはＮまたはＣＨであり、
ＲａおよびＲｂは−Ｈおよびハロゲンから独立して選択され、
Ｒｃは存在しないか、または−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２およびハロからなる群から独立して選択され、
Ｚは、
ａ）＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨＲｆ、＞ＣＲｄＲｄ、＞ＣＦ２、＞ＣＲｄＯＲｅ、＞Ｃ（ＯＲｄ）ＯＲｅ、
ｂ）＞Ｃ（Ｒｄ）ＮＲｄＲｇ、
ｃ）−ＳＯ２ＮＲｄＣ（Ｒｈ）２−、
Figure 0004726235
ここでＡはｂまたはｃの面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合しており、
Figure 0004726235
ここでＡはｂまたはｃの面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合しており、
ｄ）アルキルが場合により−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＯＨおよび−ＯＣ１−４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい＞ＮＣ１−４アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒｄは−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは−Ｈおよび置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよい−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している原子と一緒になって５〜８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環は０もしくは１個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、少なくとも１つの炭素員により結合している原子から離れ、かつＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択される０もしくはさらに１個のヘテロ原子員を有し、そして最大２個のヘテロ原子の環員を有するものであり、
Ｒｆは−Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−４アルキルならびに置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよい−Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｇは−Ｈおよび置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよい−Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいはＲｄおよびＲｇはそれらの共通する結合の窒素と一緒になって５〜８員の複素環式環を形成することができ、複素環式環は０もしくは１個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、そして少なくとも１つの炭素員により共通する結合の原子から離れ、かつＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択される０もしくはさらに１個のヘテロ原子の員を有し、
Ｒｈは−Ｈおよび置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｈはＺ結合の炭素に隣接するＡの炭素に結合する場合によりＲｉで置換されてもよい−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、５−もしくは６−員の炭素環式環を形成し、
Ｒｉは−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキルおよび置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ａは
ａ）場合によりＲｐで単、二もしくは三置換されてもよいフェニル；Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈも
しくは−Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか、または結合している窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７員を有し、＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられた１個の炭素を場合により有してもよく、そして環中に１もしくは２個の不飽和結合を場合により有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ（ここでＲｔは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１もしくは２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルＣＯＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
ｂ）２個の隣接する環員でＣ３−５アルキル部分に結合して縮合５〜７員環を形成するフェニル；該縮合環は第２の不飽和結合を場合により有してもよく、該縮合環は、縮合環が５員であり、かつ第２の不飽和結合を有する場合は以下の置換は許されないことを除いて、＝Ｎ−、＞Ｏ、＞ＮＨまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられた１もしくは２個の員を場合により有してもよく、そして該縮合環は＞Ｃ＝Ｏで置き換えられた１個の炭素員を場合により有してもよく、縮合環は場合によりＲｐで単、二もしくは三置換されてもよく、
ｃ）環の６個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎで置き換えられた１もしくは２個の炭素原子を有し、そして場合によりＲｐで単もしくは二置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
ｄ）環の６個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、そして縮合した５員の芳香族環を形成するために２個の隣接する炭素環員で３員の炭化水素部分への結合を有し、この部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられた１個の炭素原子を有し、そしてこの部分は場合によりＮで置き換えられてもよい最高１個の炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲｐで単、二もしくは三置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
ｅ）環の６個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、そして縮合した６員の芳香族環を形成するために２個の隣接する炭素環員で４員の炭化水素部分への結合を有し、この部分はＮで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲｐで単、二もしくは三置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
ｆ）環の５個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられた１個の炭素原子を有し、場合によりＮで置き換えられてもよいさらに最高１個の炭素原子を有し、そして場合によりＲｐで単もしくは二置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
ｇ）環の５個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられた１個の炭素原子を有し、そして縮合した６員の芳香族環を形成するために２個の隣接する炭素環員で４員の炭化水素部分への結合を有し、この部分はＮで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲｐで単、二もしくは三置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
ｈ）４〜７員の脂肪族または複素環式環；該複素環式環は結合点である炭素原子を有し、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＲｐから選択される０もしくは１個のヘテロ原子員を有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、そして０、１もしくは２個の置換基Ｒｐを有し、
ｉ）ベンゾ縮合４〜７員の脂肪族または複素環式環；該複素環式環は結合点である炭素原子を有し、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＲｐから選択される０もしくはさらに１個のヘテロ原子員を有し、０もしくはさらに１個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、ベンゼン環上のみに０、１、２もしくは３個のハロ置換基を有し、そして０、１もしく２個の置換基Ｒｐを有する
からなる群から選択される］
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびにその製薬学的に許容され得る塩、エステルまたはアミドを含んでなる製薬学的組成物を特徴とする。
１つの観点では、本発明は癌に罹患している個体を処置する方法を提供し、該方法は該個体に式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療に有効量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
別の観点では、本発明はｐ５３欠失腫瘍に罹患している個体を処置する方法を提供し、該方法は該個体に（ａ）式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療に有効量の製薬学的組成物を個体に投与し、そして（ｂ）例えば電離放射線またはＤＮＡ損傷を引き起こす化学的作用物質のようなＤＮＡを損傷する処置または作用物質を投与することにより、該個体のＤＮＡを損傷させることを含んでなる。１つの観点ではＤＮＡ損傷処置は、式（Ｉ）の化合物が処置中およびその後１２時間〜５日間、例えばその後１〜２日間、式（Ｉ）の化合物の効果的な血清レベルを提供するように提供される。さらなる観点では、全部で３もしくは４種（またはそれ以上）の作用物質を提供するために、効果的な抗癌量を投与するために、処置はさらに１もしくは複数のさらなる抗癌剤の投与を含む。多剤および併用療法は、単剤療法と比べた時、より低量の１もしくは複数の個々の作用物質の使用を可能とすることができ、そしてこれにより副作用の発生または低度を下げる。
そのようなＤＮＡを損傷する化学的作用物質の例は、ブレオマイシンのようなＤＮＡ鎖の直接的破壊を引き起こす化合物である。またＤＮＡ損傷はヘキサメチルアミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチナム、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾシンまたはチオテパ、あるいはそれらの組み合わせのようなアルキル化剤により引き起こされ得る。またＤＮＡ損傷はエトポシド、イリノテカン、テニポシド、トポテカンおよびドキソルビシンのようなトポイソメラーゼインヒビター、またはクラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、５−フルオロウラシル、ジェムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、ペントスタチン、チオグアニンおよびトリエムトレキセート（ｔｒｉｅｍｔｒｅｘａｔｅ）のような代謝拮抗物質により間接的にも引き起こされ得る。ＤＮＡ損傷効果の強化および改善された治療的応答は、上に列挙したような抗癌剤を組み合わせることにより得られる。
本発明の第３の観点は、腫瘍、特にｐ５３欠失腫瘍、そしてさらに詳細には肺、前立腺、結腸、脳、頭部および首、および胸部から選択される腫瘍を処置するために開示する化合物の使用、または薬剤の製造のための使用を提供する。他の腫瘍には胃、肝臓および卵巣の腫瘍を含む。ｐ５３欠失腫瘍は、ｐ５３をコードする遺伝子における遺伝的突然変異により、またはｐ５３発現レベルおよび機能をモジュレートするタンパク質の欠損または脱調節を介して、ｐ５３により媒介される機能が欠けているか、または抑制されている腫瘍である。そのようなタンパク質の例はＭＤＭ２およびｐ１４（ＡＲＦ）である。本発明のさらなる観点には、後期、例えば第３または第４期の腫瘍の処置を含む。
また本発明は、有効成分として有効量の開示する式（Ｉ）の化合物、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる抗癌用製薬学的組成物を特徴とする。有効成分はエーロゾル、経口、注入可能および局所用製剤、ならびにそれらの時限放出製剤を含め、特定の腫瘍に適する様式で配合することができる。
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の詳細な説明および添付する特許請求の範囲から明らかになるだろう。
発明の詳細な説明
好ましくはＷが−（ＣＯ）ＮＨ２である。
好ましくはＱがＣＨである。
好ましくはＲａおよびＲｂが−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである。
より好ましくはＲａが−Ｈであり、そしてＲｂが−Ｃｌまたは−Ｆである。
最も好ましくはＲａおよびＲｂが−Ｈである。
好ましくはＲｃが存在しないか、または−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３から選択される。
最も好ましくはＲｃが−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
最も好ましくはＲｃが存在しない。
好ましくはＲｄが−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
最も好ましくはＲｄが−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくはＲｅが−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、ここでアルキル員は場合により単もしくは二置換されてもよい。好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
最も好ましくはＲｅが−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここでアルキル員は場合により単もしくは二置換されてもよい。最も好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。
最も好ましくはＲｅが−Ｈまたは−ＣＨ３である。
好ましくはＲｄおよびＲｅがそれらに結合している原子と一緒になって
Figure 0004726235
からなる群から選択される複素環式環を形成し、該複素環式環が０もしくは１個の不飽和結合を有し、そしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、ここでＹがＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択される。
より好ましくはＲｄおよびＲｅがそれらに結合している原子と一緒になって
Figure 0004726235
からなる群から選択される複素環式環を形成し、ここでＹがＯ、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択される。
より好ましくはＲｄおよびＲｅがそれらに結合している原子と一緒になって
Figure 0004726235
からなる群から選択される複素環式環を形成する。
最も好ましくはＲｄおよびＲｅがそれらに結合している原子と一緒になって
Figure 0004726235
からなる群から選択される複素環式環を形成する。
好ましくはＲｆが−Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい。好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
より好ましくはＲｆが−Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい。最も好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。
より好ましくはＲｆが−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくはＲｇが−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、ここでアルキル部分が場合により単もしくは二置換されてもよい。好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
最も好ましくはＲｇが−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい。最も好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。
好ましくはＲｄおよびＲｇがそれらに結合している窒素と一緒になって
Figure 0004726235
からなる群から選択される複素環式環を形成し、複素環式環が０もしくは１個の不飽和結合を有し、そしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、ここでＹがＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択される。
より好ましくはＲｄおよびＲｇがそれらに結合している原子と一緒になって
Figure 0004726235
からなる群から選択される複素環式環を形成し、ここでＹがＯ、Ｓ、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択される。
最も好ましくはＲｄおよびＲｇがそれらに結合している原子と一緒になって
Figure 0004726235
からなる群から選択される複素環式環を形成し、ここでＹがＯ、Ｓ、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択される。
好ましくはＲｈが−Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい。好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。あるいはＲｈがＺ結合の炭素に隣接するＡの炭素に結合する−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、５−もしくは６−員の炭素環式環を形成する。
より好ましくはＲｈが−Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２
、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい。最も好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。あるいはＲｈがＡと一緒になってインダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを形成する−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
最も好ましくはＲｈが−Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
好ましくはＲｉが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、ここで直接結合したアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい。好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
最も好ましくはＲｉが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで直接結合したアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい。最も好ましくは任意の置換基が−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。
好ましくはＺが
ａ）＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨ２、＞ＣＨ２、＞ＣＨＣ１−４アルキル、＞ＣＦ２、＞ＣＨＯＨ、＞ＣＨＯＣ１−４アルキル、
Figure 0004726235
ｂ）＞ＣＨＮＲｄＲｇ、
ｃ）−ＳＯ２ＮＲｄＣＨ（Ｒｈ）−、
Figure 0004726235
ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
Figure 0004726235
ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
ｄ）＞ＮＣＨ３、＞ＮＣＨ２ＣＨ３、＞ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＞ＮＣＨ（ＣＨ３）２、＞ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および＞ＮＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ここで＞Ｎに結合しているアルキルは場合により−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される置換基で置換されてもよい
からなる群から選択される。
最も好ましくはＺが
ａ）＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨＲｆ、＞ＣＨＲｄ、＞ＣＦ２、＞ＣＨＯＲｅ、
Figure 0004726235
ｂ）＞ＣＨＮＨＲｇ、＞ＣＨＮＣＨ３Ｒｇ
Figure 0004726235
ここでＹがＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ１−４アルキルから選択され、
ｃ）−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＣＨ３ＣＨ２−、
Figure 0004726235
ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
Figure 0004726235
ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
ｄ）＞ＮＣＨ３、＞ＮＣＨ２ＣＨ３、＞ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＞ＮＣＨ（ＣＨ３）２、ここで＞Ｎに結合しているアルキルは場合により−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される置換基で置換されてもよい
からなる群から選択される。
好ましくは場合によりＲｐで置換されてもよいＡが：
ａ）フェニル、
ｂ）テトラリン−５，６，７もしくは８−イル、クロマン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，２−ピラン−５，６，７，８−イル、ベンゾ−２，３−ピロン−５，６，７もしくは８−イル、クマリン−５，６，７もしくは８−イル、イソクマリン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，３，２−ベンゾキサジン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５，６，７もしくは８−イル、チオクロマン−５，６，７もしくは８−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジチイン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、インデン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５，６，７もしくは８−イル、１，２−ジヒドロイソインドロ−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインデン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインドール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４，５，６もしくは７−イル、
ｃ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ｄ）ベンゾキサゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、インドール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチアゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンズイミダゾ−４，５，６もしくは７−イル、インダゾール−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、プリン−２−イル、
ｅ）イソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、キノリン５，６，７もしくは８−イル、キノキサリン−５，６，７もしくは８−イル、キナゾリン−５，６，７もしくは８−イル、ナフチリジニル
ｆ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
ｇ）ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、ベンゾフラン−２もしくは３−イル、インドール−２もしくは３−イル、ベンゾチアゾール−２−
イル、ベンズイミダゾ−２−イル、インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２もしくは３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２もしくは３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２もしくは３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２もしくは３−イル、プリン−８−イル
からなる群から選択される。
より好ましくは場合によりＲｐで置換されてもよいＡが：
ａ）フェニル、
ｂ）クマリン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、インデン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５，６，７もしくは８−イル、１，２−ジヒドロイソインドロ−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインデン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインドール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、
ｃ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ｄ）ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、インドール−４，５，６もしくは７−イル、
ｅ）イソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、キノリン５，６，７もしくは８−イル、
ｆ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
ｇ）ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、ベンゾフラン−２もしくは３−イル、インドール−２もしくは３−イル
からなる群から選択される。
最も好ましくは場合によりＲｐで置換されてもよいＡが、フェニル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５，６，７もしくは８−イル、インデン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５，６，７もしくは８−イル、２，３−ジヒドロインデン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインドール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ピリジニル、ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、インドール−４，５，６もしくは７−イル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリルおよびベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、ベンゾフラン−２もしくは３−イルおよびインドール−２もしくは３−イルからなる群から選択される。
Ｒｐ置換基を含む具体的なＡがピリジル、フェニル、ナフチル、キノリニル、シクロヘキシル、４−クロロフェニル、４−メチル−３−クロロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−ナフチル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、テトラヒドロナフチル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ブロモフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−モルホリノフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−３−メトキシフェニルおよび４−ヨードフェニルからなる群から選択される。
Ｒｐ置換基を含む具体的なＡがフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ナフタレニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３−キノリニル、４−ピリジル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロピラニル、２−チオフェニル、６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルおよび２−フラニルからなる群から選択される。
好ましくはＲｐが−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルからなる群から選択される。
最も好ましくはＲｐが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリン−４−イル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選択される。
本発明は上記の要約の章に開示したような製薬学的に活性な、置換ベンズイミダゾール化合物を特徴とする。
Ａ．用語
次の用語は本明細書を通して以下に、そしてそれらの語法により定義する。
「アルキル」は、ラジカル基を形成するために少なくとも１つの水素が除去された、場合により置換されてもよい直鎖および分枝の炭化水素を含む。アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなシクロアルキルを含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を含む上記のような場合により置換されてもよい直鎖および分枝の炭化水素基を含む。アルケニルにはエテ
ニル（またはビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニル等を含む。２−ペンテン−４−イニルのような二重結合および三重結合の混合を有する炭化水素基は、本明細書のアルキニルに分類する。アルケニルにはシクロアルケニルを含む。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形は、本発明に含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を含む上記のような場合により置換されてもよい直鎖および分枝の炭化水素基を含む。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルを含む。２−ペンテン−４−イニルのような二重結合および三重結合の混合を有する炭化水素基は、本明細書のアルキニルに分類する。アルキニルはシクロアルキニルを含まない。
「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残りに連結する末端の酸素を含む、場合により置換されてもよい直鎖もしくは分枝のアルキル基を含む。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を含む。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似し、アルコキシの末端の酸素原子をそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換える。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキル等を含む。
「アリール」には、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル等を含み、それらはいずれも場合により置換されてよい。またアリールはベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルのようなアリールアルキル基も含む。アリールには、場合により置換されてもよい６員の炭素環式芳香族環を含有する環系を含み、該系は二環式、架橋および／または縮合され得る。系は芳香族の、部分的もしくは完全に飽和の環を含むことができる。環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル等を含む。
「ヘテロシクリル」には、環に炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を有する、場合により置換されてもよい芳香族および非芳香族環を含む。特に他に示さない限り、複素環式基は、３−フリルもしくは２−イミダゾリルのような炭素原子を介して、またはＮ−ピペリジルもしくは１−ピラゾリルのようなヘテロ原子を介して、その基を分子の残りに連結する原子価を有することができる。好ましくは単環式ヘテロシクリルは４から７の間の環原子、または５から６の間の環原子を有し；環中に１から５の間のヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分が存在でき、そして好ましくは１から３の間である、ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香族（例えばヘテロアリール）、非芳香族または縮合していることができる。
またヘテロシクリルは縮合した、例えば場合により置換されてもよい炭素環式もしくは複素環式の５もしくは６員の芳香族環と場合により縮合されてもよいような二環式環を含む。例えば「ヘテロアリール」には、場合により置換されてもよい５もしくは６員の炭素環式もしくは複素環式芳香族環と縮合した、１、２もしくは３個の窒素原子を含有する場合により置換されてもよい６員の複素芳香族環を含む。該５もしくは６員の芳香族環に縮合した該複素環式５もしくは６員の芳香族環は、６員環の場合は１、２もしくは３個の窒素原子を含むことができ、または５員環の場合は酸素、窒素および硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含むことができる。
ヘテロシクリルの例には、チアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルを含む。例えば好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、そしてさらに好ましくはピペリジルを含む。
ヘテロアリールを具体的に説明する例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミゾゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
「アシル」は、水素原子（すなわちホルミル基）または場合により置換されてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルのいずれかに結合したカルボニル部分を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、そして好ましくは置換基としてクロロまたはブロモを含む。
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンのような直鎖もしくは分枝鎖の場合により置換されてもよい二価のアルカン基を表す。
「アルケンジイル」は上に類似し、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンのような直鎖もしくは分枝鎖の場合により置換されてもよい二価のアルケン基を表す。そのような基では、窒素に連結する炭素原子は好ましくは不飽和であるべきではない。
「アロイル」は場合により置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基に結合したカルボニル部分を指し、ここでアリールおよびヘテロアリールは上に提供する定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
本明細書で定義するように、２つの基はそれらが結合している原子（１もしくは複数）と一緒に、場合により置換されてもよい４〜７、５〜７または５〜６員環の炭素環式または複素環式環を形成することができ、この環は飽和、不飽和または芳香族であることができる。そのような環の具体例は、本章の要約に定義され得る。そのような環の詳細な例は次の章に続く。
「製薬学的に許容され得る塩、エステルおよびアミド」には、不当な毒性、炎症またはアレルギー応答無しに患者の組織と接触させるために合理的な利益／リスク比内の、薬理学的に効果的で、かつ適するカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ２−１０ヘテロアリールまたはＣ２−１０非芳香族複素環式）アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを含む。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリル硫酸塩を含む。これらにはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、ならびにテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンのような非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含むことができる。例えばＳ．
Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「製薬学用の塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９（これは引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。本発明の代表的な製薬学的に許容されうるアミドには、アンモニア、一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンに由来するものを含む。二級アミンには、少なくとも１個の窒素原子および場合により１から２個の間のさらなるヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環式または複素芳香族環部分を含む。好適なアミドはアンモニア、Ｃ１−３アルキル一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンに由来する。本発明の代表的な製薬学的に許容され得るエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７アルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルを含む。好適なエステルにはメチルエステルを含む。
「患者」または「個体」には、関連する疾患または状態の観察、実験、処置または防止を必要とするヒトおよび動物（イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類）のような哺乳動物を含む。好ましくは患者または個体はヒトである。
「組成物」には特定した成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定した成分の特定の量の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含む。
「治療に有効な量」または「有効量」とは、組織系、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師により追求される処置する状態または傷害の症状の緩和を含む生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または薬剤の量を意味する。
本開示および特許請求の範囲における種々の基に関連して、３つの一般的注記を与える。第１の注記は原子価である。すべての炭化水素基のように、飽和、不飽和または芳香族でも、および環式、直鎖または分枝であろうとなかろうと、そしてすべての複素環式基に類似して、各基には特許請求の範囲に示すような種類および一価、二価および多価の置換された基を含む。この内容は置換基が、アルキレンまたは少なくとも２個の水素原子が除去された（二価）もしくはさらに水素原子が除去された（多価）の炭化水素基であることを示す。分子の２つの部分を連結する二価の基の例は、ＸおよびＡを連結する式（Ｉ）中のＺである。
第２に、本明細書に定義する基または構造の断片は、置換された基または構造の断片を含むと理解される。ヒドロカルビルには、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香族または不飽和のいずれか）、ならびにアルキレン、アルケニレン、フェニレン等のような対応する二価の基のような炭素および水素を含む一価の基を含む。ヘテロカルビルには炭素、水素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価および二価の基を含む。一価のヘテロカルビルの例には、アシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル等を含む。例として「アルキル」を使用して、「アルキル」は１から５、１から３または２から４個の置換基のような１もしくは複数の置換基を有する置換されたアルキルを含むと理解すべきである。置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロフルオロ）または異なる（クロロベンジル−またはアミノメチル−置換）ものであることができる。置換されたアルキルの例には、ハロハルキル（フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ペルクロロメチル、２−ブロモエチル、ペルフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチルのような）、ヒドロキシ（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルのような）、アミノアルキル（アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピルのような）、ニトロアルキル、アルキルアルキル等を含む。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを形成するために独立して選択されるアルキル基、さらにジメチルアミノまたはジエチルアミノのような２つの
同じアルキル基を有するジアルキルアミノ基を含む。
第３に安定な化合物のみを意図する。 例えばＮＲ’Ｒ”基が存在し、そしてＲがアルケニル基である場合、エナミン形を回避するために二重結合は窒素からはずされた少なくとも１個の炭素にある。同様に破線が任意のｓｐ２結合である場合、それが存在しなければ適切な水素原子（１もしくは複数）が含まれる。
本発明の化合物を次の章でさらに記載する。
Ｂ．化合物
本発明は要約の章に記載した１もしくは複数のＣｄｓ１インヒビターを使用した、癌の処置、発生または進行の抑制を特徴とする。
好適な化合物は、スキーム１〜９に概説する合成法に従い作成され、Ｃｄｓ１阻害活性を示し、そして：
Figure 0004726235
Figure 0004726235
Figure 0004726235
Figure 0004726235
Figure 0004726235
からなる群から選択される。
また好適であるのは：２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−（４−チオフェン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（フラン−３−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（フラン−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−（４−フラン−３−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ピペリジン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［ヒドロキシ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；［［４−（５−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−（４−クロロ−フェニル）−メトキシ］−酢酸；２−｛４−［（２−アミノ−エトキシ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ジフルオロ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキ−インダン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物である。
より好適であるのは：２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（４−エチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−（４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（４−エチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；（±）−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−スルファモイル）−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および２−［４−（インダン（Ｓ）−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物である。
最も好適であるのは：２−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および２−［４−（Ｓ）−インダン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物である。
最も好適であるのは：２−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［ヒドロキシ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−｛４−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；２−［４−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および２−｛４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物である。
関連化合物
本発明は開示する化合物、およびそれらの塩、エステル、アミド、酸、水和物または溶媒和物形のような開示する化合物の緊密に関連する製薬学的に許容され得る形態；マスクまたは保護された形態；ならびにラセミ混合物または鏡像異性的もしくは光学的に純粋な形態を提供する。また関連化合物には検出できるように修飾された、例えば陽電子放出形断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）における分子プローブとして使用するために、１１Ｃもしくは１８Ｆで同位体を標識した本発明の化合物を含む。
また本発明は、保護基によりマスクされた１もしくは複数の官能基（例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化合物も含む。例えばＧｒｅｅｎｅ
ａｎｄ Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、（１９９９）、ジョン ウィリー ＆ サンズ、ニューヨークを参照にされたい。これらのマスクされたまたは保護された化合物の幾つかは製薬学的に許容されることができ；その他は中間体として有用である。本明細書に開示する合成中間体および方法、ならびにそれらのわずかな修飾も、本発明の範囲内にある。
Ｃ．合成法
本発明は従来の有機合成法ならびにマトリックスまたは組み合わせ合成法に従い、開示した化合物の作成法を提供する。スキーム１から９には、推薦される合成経路を記載する。これらのスキーム、以下の指針および実施例を使用して、当業者は本発明の中にある所
定の化合物について類似の、または同様な方法を開発することができる。
当業者は本発明の化合物の合成が、本明細書に開示する任意のスキームに記載する中間体または保護された中間体化合物を購入することにより行うことができると認識するだろう。当業者はさらに、本発明の化合物の調製のための任意の方法の最中に、関連する分子上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいかもしれないと認識するだろう。これは「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９１に記載されているような通例の保護基により達成され得る。これらの保護基は、当該技術分野で知られている方法を使用して都合の良い段階で除去することができる。
記載した合成経路の例には、合成実施例１〜７８を含む。これらの実施例の目的化合物に類似する化合物は、類似の経路に従い合成でき、そして多くの場合で作成された。この開示した化合物は基礎研究で、そして次の章に記載する薬剤として有用である。
広くは式Ｉの化合物は、スキーム１に従い作成することができる。アルデヒド（ＩＩＩ）は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５のような酸化剤の存在下でジアミン（ＩＩ）と縮合してベンズイミダゾール（Ｉ）を提供することができる。この反応はＤＭＡまたはＤＭＦのような溶媒中で、熱を適用することにより起こる。より良い収量は反応物が８０℃〜１００℃の温度に加熱される場合に得られる。しかしＺがカルボニルである場合、より良い収量は６０℃の反応温度で得られる。Ｚがアルコールを含む化合物はこの反応で二量体を形成し、これは水および酸の存在下、高温で加水分解されなければならない。Ｚがアルコールである化合物に関して、改善された収量はスキーム６について以下に記載するように得ることができる。
Figure 0004726235
スキーム２、３、４および５は、種々のアルデヒド（ＩＩＩ）サブタイプの形成を示す。スキーム２に関して、ケトン（ＩＶ）を保護して例えばジオキソランを形成することができる。ｎ−ＢｕＬｉのような適切なアルキルリチウム試薬を用いたブロミドのリチウムハロゲン交換、続いてＤＮＦによる停止でアルデヒド（ＩＩＩａ）を生じる。リチウムハロゲン交換化学に利用できる他の保護基も使用することができる。これに関して、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン ウィリー＆サンズ、１９９１を参照にされたい。この場合、過塩素酸のような適当な酸を用いたケトン保護基の脱保護によりアルデヒド（ＩＩＩｂ）を得る。ブチルリチウムを使用する化学に感受性のＡまたはＲｃ中の他の官能基も保護すべきである。例えばカルボニル基は、Ｚに関して記載するようにケタールとして保護すべきである。
Figure 0004726235
スキーム３に関して、アニリン（Ｖ）はＮ−ブロモスクシンアミドのような臭化剤を用いた処理により、パラ位でハロゲン化することができる。上に記載したリチウムハロゲン交換、続くＤＭＦによる停止は、（ＩＩＩｃ）型のアルデヒドを生成するために使用できる。ブチルリチウムを使用する化学に感受性のＡまたはＲｃ中の他の基も保護すべきである。例えばカルボニル基はＺについて記載するようにケタールとして保護すべきである。スキーム３の別の選択として、フェニルアルキルアミンをパラジウム触媒の存在下で４−ブロモベンズアルデヒドと架橋結合させて、アルデヒド（ＩＩＩｃ）を生成することができる。
Figure 0004726235
スキーム４に関して、アルデヒド／ケトン（ＶＩ）はマスクしたアルデヒドを含む適当なグリニャール試薬（ＶＩＩ）を用いてグリニャール反応を受て、二環式アルコール（ＶＩＩＩ）を生成する。Ｘ１が水素である場合、アルコール（ＶＩＩ）を酸化し、そしてアルデヒド（ＩＩＩｂ）に脱保護する。酸化に感受性の基がＡまたはＲｃ中に存在する場合、ＴＥＭＰＯまたはＰＤＣのような温和な酸化条件を使用するべきであり、あるいは適切な保護基を使用するべきである。Ｘ１がアルキルである場合、アルコール（ＶＩＩ）を過塩素酸に暴露し、アルコールの脱水に加えてアルデヒドの脱保護によりアルデヒド（ＩＩＩｄ）を形成する。（ＩＩＩｄ）に由来する式（Ｉ）の化合物中の二重結合の水素化は、Ｚが＞ＣＲｄＲｄである式（Ｉ）の別の化合物を導くことができる。酸化に感受性の基がＡまたはＲｃ中に存在する場合、ＴＨＦ中の濃ＨＣｌのような穏やかな脱保護条件を使用すべきである。Ｘ１が水素である場合、アルコール（ＶＩＩ）をプロトン性の酸に暴露し、これは脱保護してアルデヒド（ＩＩＩｅ）を形成する。酸化条件に感受性の基がＡまたはＲｃ中に存在する場合、ＨＣｌのような脱保護のための非酸化性の酸を使用すべきである。
Figure 0004726235
スキーム５に関して、置換されたアミン（Ｘ）はホルミル化ベンゼンスルホニルクロライド誘導体を用いてスルホニル化されて、アルデヒド（ＩＩＩｆ）を生成する。Ｘ１、ＲｃまたはＡが１級アルコールを含む場合、このアルコールはシリルエーテルのような酸に感受性の保護基を用いて保護されるべきである。スルホンアミドに縮合した二環式Ａはスキーム５で生成することができ、ここで示した環式置換アミンが式
Figure 0004726235
ここでＡはａもしくはｂ面で縮合する、あるいは
Figure 0004726235
ここでＡはａもしくはｂ面で縮合する
のアミンに置き換えられる。
Figure 0004726235
スキーム６に関して、式（ＸＩｂ）の化合物は式（ＸＩａ）の化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＤＩＢＡＬ−Ｈまたは他の還元剤を用いて還元することにより得ることができる。式（ＸＩｂ）の化合物は、ＮａＢＨ４、トリエチルシリルハイドリド、ＴＥＳ−ＣｌまたはＴＭＳ−Ｃｌを含む還元剤を用いてさらに還元して、式（ＸＩｃ）の化合物を得ることができる。式（ＸＩｂ）の化合物は種々の方法によりアルキル化されて、式（ＸＩｄ）の化合物を形成することができる。示した方法では、アルコールはＨＣｌまたはＳＯＣｌ２のいずれかを使用してクロライドのような良い脱離基に転換し、そして生成したベンジルクロライドは種々のアルコールと置き換えて、対応するエーテル（ＸＩｄ）を生成する。別の方法では、ＮａＨのような塩基をＭｅＩのようなアルキル化剤と共に使用してメチルエーテルを形成する。所望するＲｅは種々のアルキル化剤を用いて得ることができる。式（ＸＩｂ）の化合物は、最初にＳＯＣｌ２またはＨＣｌのような塩化剤を用いてクロライドを形成し、続いてクロライドを適切なアミンに置換することによりアミノ化して式（ＸＩｅ）の化合物を形成することができる。
Figure 0004726235
スキーム７に関して、式（ＸＩｇ）の化合物は、適切なグリニャールまたはリチウム試薬の化合物（ＸＩａ）への求核付加により得ることができる。次いで生成した３級アルコールは、スキーム６に記載した方法を使用して（ＸＩｈ）または（ＸＩｊ）型のエーテルまたはアミンに転換することができる。式（ＸＩｇ）の化合物は、過塩素酸を用いた処理によりスキーム４で式（ＩＩＩｄ）の類似体に転換することもできる。生成した二重結合は、Ｚが＞ＣＲｄＲｄである式（Ｉ）の別の態様に取り組むために水素化することができる。
Figure 0004726235
スキーム８に関して、式（ＸＩＩ）のカルボン酸は１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または他の類似の活性化剤、続いて求核性アミンを用いた処理によりアミドに転換して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供することができる。当業者に知られている標準的なペプチドカップリング条件も応用することが可能である。
Figure 0004726235
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、スキーム９に概説する方法を使用して合成することができる。ピリジン（ＸＩＶ）の、（ＮＨ４）２ＣＯ３のようなアンモニウム均等物を用いた処理により、２−アミノピリジン（ＸＶ）が生成する。臭化水素酸および酢酸を用いた（ＸＶ）中のメチル基の除去、続いてＰ２Ｏ５の存在下で（Ｃ４Ｈ９）４Ｎ＋Ｂｒ−のような求核ブロミド源を用いたブロミドへの転換により、化合物（ＸＶＩ）を得る。ＣｕＣＮのような金属性シアニドを用いたブロミドの処理で、化合物（ＸＶＩＩ）の形成を生じる。Ｈ２およびＰｄまたは他の還元剤を使用した（ＸＶＩＩ）のニトロ基の還元、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ５のような酸化剤の存在下で（ＩＩＩ）型のアリールアルデヒドとの縮合により、一般式（ＸＶＩＩＩ）のイミダゾピリジンが生成する。次いで（ＸＶＩＩＩ）のシアノ基は、酢酸中でＢＦ３を用いた加水分解により式（ＸＩＸ）のアミドに転換される。
Figure 0004726235
Ｄ．製剤および投与
本化合物はチェックポイントモジュレーターＣｄｓ１を阻害し、したがって癌のようなＣｄｓ１によりモジュレートまたは調節される障害または状態に罹患している患者を処置する方法に薬剤として特に有用である。
本発明は癌の個体を処置する方法を特徴とし、該方法は本発明の化合物を含んでなる治療に有効な量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる。また本発明は個体のＣｄｓ１活性を阻害する方法も提供し、ここでこの方法は本発明の化合物を含んでなる治療に有効な量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる。
本発明の化合物は投与を目的とする種々の製薬学的形態に配合することができる。これらの製薬学的組成物を調製するために、有効量の特定の化合物は有効成分として塩基もしくは酸付加塩形で製薬学的に許容され得る担体と完全に混合される。
担体は投与に望ましい調製形態に依存して、広範な種々の形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口投与、静脈内注入または非経口注入に適する望ましくは単位剤形である。例えば経口剤形の組成物の調製には、任意の有用な製薬学的媒体を使用することができる。これらには懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液のような経口液体調製物の場合に、水、グリコール、油、アルコール等を含み；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体担体を含む。投与の容易さの観点から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が一般に使用される。非経口組成物については、担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分含んでなるが、例えば溶解性を補助する他の成分も含むことができる。例えば注入可能な溶液を調製することができ、ここで担体は塩溶液、グルコース溶液または塩とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁液も調製でき、この場合適切な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤とわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。そのような添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、または軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、他の対応する塩基形よりも増大した水溶性により、水性組成物の調製に一層適する。
前記の製薬学組成物を投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を指し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入用溶液または懸濁液等、茶サジ、テーブルスプーン、およびそれらが多数に分けられたものである。
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、開示する化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含む。酸付加塩形は塩基形を、適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は無機酸、例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等を含んでなる。酸付加塩という用語は、開示する化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば、水和物、アルコラート等である。逆に塩形はアルカリで処理することにより遊離塩基形に転換することができる。
「立体化学的異性体」とは、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な立体異性体と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。より詳細には、ステレオジェン中心は（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置を有することができ；二価の環式飽和基上の置換基は、シスまたはトランスの立体配置を有することができる。本発明は、ジアステレオマーならびにその混合物を開示する化合物の任意の比率で含む立体化学的異性体を包含する。開示する化合物は、それらの互換異性体でも存在できる。上記および以下の式で明白には示さないそのような形態は、本発明の範囲内に含まれることを意図している。例えば本発明は
Figure 0004726235
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド、ならびに
Figure 0004726235
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドを含む。
Ｃｄｓ１酵素により媒介される障害または状態の処置に関する当業者は、本明細書に提示する試験結果および他の情報から効果的な毎日の量を容易に決定することができる。一般に治療に有効な用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。治療に有効な用量は２、３、４またはそれ以上の副分割用量で、１日を通して適切な間隔で投与することが適切かもしれない。該副分割用量は、例えば単位剤形あたり１ｍｇ〜２０００ｍｇ、そして特に１０〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として配合することができる。例には１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの剤形を含む。本発明の化合物は、時限放出または皮下もしくは貼付け製剤に配合することもできる。開示する化合物はスプレーまたは他の局所用または吸入可能な製剤として配合することもできる。
正確な投薬用量および投与頻度は、当業者には周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定化合物、処置する特定の状態、処置する状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および全般的な健康状態、ならびに患者がとり得る他の薬物療法に依存する。さらに該有効な毎日の量は、処置する患者を応答に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、下げても上げても良い。本明細書で挙げた有効な毎日の量の範囲は、単なる指針である。
次の章には、開示する化合物の使用に関する詳細な情報を含む。
Ｅ．実施例
一般的実験：
ＮＭＲスペクトルはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかの分光計で得た。以下の１Ｈ ＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドでのケミカルシフト（多重項、Ｈｚでの結合定数Ｊ、積算）である。
マススペクトルは、示した正または負のいずれかの様式でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤで得た。
ＨＰＬＣ保持時間は、以下に報告する方法および条件を使用して分で報告する。
方法Ａ：
装置：アギレントＨＰ−１１００
溶媒：アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸、ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）
流速：０．７５ｍＬ／分
勾配：１％Ｈ２Ｏで１分；９９％Ｈ２Ｏへの直線上昇、７分；９９％Ｈ２Ｏで４分
カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８（５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ）温度：３５℃
波長：２２０および２５４ｎＭでの２重検出
方法Ｂ：
装置：アギレントＨＰ−１１００
溶媒：アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸、ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）
流速：１．５ｍＬ／分
勾配：１％Ｈ２Ｏで１分；９９％Ｈ２Ｏへの直線上昇、３．５分；９９％Ｈ２Ｏで１．５分
カラム：ＸＴｅｒｒａ（商標）ＲＰ１８（４．６×５０ｍｍ）
温度：３５℃
波長：２２０および２５４ｎＭでの２重検出
方法Ｃ：
装置：アギレントＨＰ−１１００
溶媒：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：１０％アセトニトリル；１００％アセトニトリルへの直線上昇、５分；１００％アセトニトリルで５分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（商標）Ｃ１８（５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ）
温度：２４℃
波長：２３０、２５４および２８０ｎＭで検出
実施例１
Figure 0004726235
２−［４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．２−（４−ブロモ−フェニル）−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン。無水トルエン中の（４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン（５．０ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に、Ｎ２下でエチレングリコール（５．３２ｍＬ、９５．５ミリモル）を加えた。反応混合物はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で１０時間、加熱還流した。混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を固体として得た（２．８９ｇ、４９％）。
Ｂ．４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン（５００ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液に、Ｎ２下でｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬの１．６Ｍ、ヘキサン中、１．７ミリモル）を滴下した。反応混合物は−７８℃で３０分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．１３５ｍＬ、１．７ミリモル）を滴下し、そして混合物をＲＴに暖めた。混合物を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、そして生成した混合物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を油として得た（３５０ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.９９（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.５２−７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３６−７.２９（ｍ，４Ｈ），４.１２−４.０４（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ．２−［４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。無水ＤＭＦ中の３，４−ジアミノ−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に、４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１６８ｍｇ、０．６ミリモル）および異性重亜硫酸ナトリウム（１６４ｍｇ、０．８６ミリモル）を加えた。混合物はＮ２下で９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして氷／Ｈ２Ｏに滴下した。生成した固体を濾過し、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、次いでヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１６０ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．０２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３８５．１；ｍ／ｚ測定値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４９−７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３２−７.２３（ｍ，３Ｈ），４.０３（ｓ，４Ｈ）。
実施例２
Figure 0004726235
２−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４’−クロロ−フェニル−［１，３］ジオキソラン。この化合物は、工程Ａの（４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンを（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン（７５０ｍｇ、２．５ミリモル）に代えることにより実施例１に記載したように調製した。表題化合物はエタノールから再結晶して６８０ｍｇ（８５％）の白色プレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.４５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），４.０４（ｍ，４Ｈ）。
Ｂ．４−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンズアルデヒド。この化合物は、工程Ｂの２−（４−ブロモ−フェニル）−２−フェニル−［１，３］ジオキソランを２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（３００ｍｇ、０．８ミリモル）に代えることにより実施例１に記載したように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で１００ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.００（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８
.６Ｈｚ，２Ｈ），４.０７（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ．２−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。 この化合物は、４−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）および３，４−ジアミノ−安息香酸（５３ｍｇ、０．３４ミリモル）から、実施例１工程Ｃに記載したように調製した。表題化合物は黄褐色の固体１３５ｍｇ（９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４に関して計算した質量、４２０．１；ｍ／ｚ測定値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４１９．１［Ｍ−Ｈ］−。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．４３
Ｄ．２−［４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。無水ＤＭＦ中の２−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１１８ｍｇ、０．７３ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、そして重炭酸アンモニウム（１４０ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。生成した混合物をＲＴに暖め、そして１６時間撹拌した。混合物を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌに滴下した。生成した沈殿を濾過により集め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、次いでヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（１０２ｍｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．４２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３に関して計算した質量、４１９．１；ｍ／ｚ測定値、４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０９（ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.７５−７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），３.９９（ｓ，４Ｈ）。
実施例３
Figure 0004726235
２−（４−ベンゾイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドＡ．４−ベンゾイル−ベンズアルデヒド。ＣＨ２Ｃｌ２中の冷却（氷／アセトン）した４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１４５ｍｇ、０．５７ミリモル）溶液に、過塩素酸（７０％、０．３８ｍＬ）を滴下した。反応混合物はＲＴで２時間撹拌し、次いで飽和の水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）に注いだ。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して１００ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.１４（ｓ，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.８３−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.３Ｈｚ，２Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．２−（４−ベンゾイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
この化合物は、工程Ｃで４−ベンゾイル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４７ミ
リモル）および３，４−ジアミノ−安息香酸（７２ｍｇ、０．４７ミリモル）を使用して、実施例１に記載したように調製した。表題化合物は黄褐色の固体（１３５ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３に関して計算した質量、３４２．１；ｍ／ｚ測定値、３４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．１７
Ｃ．２−（４−ベンゾイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。 この化合物は、工程Ｄで２−（４−ベンゾイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１３８ｍｇ、０．４ミリモル）を使用して、実施例２に記載したように調製した。表題化合物は黄褐色の固体（５４ｍｇ、３９％）として得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．７５。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３４１．１；ｍ／ｚ測定値、３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），８.１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.８０−７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.６２−７.６０（ｍ，２Ｈ），７.４９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ）。
実施例４
Figure 0004726235
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．（４−クロロ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メタノール。−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ中の４−クロロ−べンズアルデヒド（１．９８ｇ、１４．０ミリモル）の溶液に、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルマグネシウムブロミド（６０ｍＬ、０．２５Ｍ、ＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止した。生成した混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た（３．２５ｇ、７９％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.２９（ｓ，４Ｈ），５.８２（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１４−４.０８（ｍ，２Ｈ），４.０６−４.０１（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．（４−クロロ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メタノン。（４−クロロ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メタノール（２５０ｍｇ、０．８５ミリモル）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に溶解し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２．３ｍＬ）中の臭化ナトリウム（８８ｍｇ、０．８５ミリモル）溶液で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、そして３０分間撹拌した。フリーラジカル２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（１．３ｍｇ、０．００８ミリモル）、次いで水性の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．２５ｍＬ、０．６７Ｍ）を加え、そして生成した混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル
（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２４７ｍｇ、９９％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝９．９９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＯ３に関して計算した質量、２８８．０；ｍ／ｚ測定値、２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.７８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），５.８９（ｓ，１Ｈ），４.１６−４.１２（ｍ，２Ｈ），４.１１−４.０６（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ．４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ベンズアルデヒド。この化合物は、工程Ａの（４−クロロ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）メタノンを使用して、実施例３に記載したように調製した。ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝９．９３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＯ２に関して計算した質量、２４４．０；ｍ／ｚ測定値、２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.１３（ｓ，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｄ．２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の３，４−ジアミノ−ベンズアミド（９２ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に、４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）および異性重亜硫酸ナトリウム（１５１ｍｇ、０．７９ミリモル）を加えた。混合物を６０℃にＮ２下で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして氷／Ｈ２Ｏに滴下した。生成した固体を濾過し、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、次いでヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により７１ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．５３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算した質量、３７５．１；ｍ／ｚ測定値、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３.３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），８.０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ），７.３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例５
Figure 0004726235
２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを４−メチル−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２９。ＨＰＬＣ（方法Ａ
）：Ｒｔ＝７．３６。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３５５．１；ｍ／ｚ測定値、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６
Figure 0004726235
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを４−メトキシ−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．０９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３７１．１；ｍ／ｚ測定値、３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，３Ｈ），７.６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例７
Figure 0004726235
２−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドをナフタレン−２−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．７４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３９１．１；ｍ／ｚ測定値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.３０（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０２−７.９５（ｍ，５Ｈ），７.９２−７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７.６６−７.６２（ｔｄ，Ｊ＝７.５，１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.５６（ｔｄ，Ｊ＝７.５，１.１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８
Figure 0004726235
２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．２０。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、４４３．１；ｍ／ｚ測定値、４４２．５［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.３０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），８.０５−８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例９
Figure 0004726235
２−［４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メタノール。この化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．０１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.４６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），５.８１（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），５.８０（ｓ，１Ｈ），４.１３−４.０９（ｍ，２Ｈ），４.０６−４.０１（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），２.１７−２.０４（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ．（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メタノン。（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メタノール（６００ｍｇ、１．８ミリモル）の溶液（５．０ｍＬの酢酸エチル中）に、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３（５．２５ｍＬ）中の臭化ナトリウム（２５３ｍｇ、２．４ミリモル）溶液を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。ＴＥＭＰＯ（３．０ｍｇ、０．０１８ミリモル）、次いで水性の次亜塩素酸ナトリウム溶液（２．９ｍＬ、０．６７Ｍ）を加え、そして生成した混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３１２ｍｇの表題化合物を（４２％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＯ５に関して計算した質量、３９２．０；ｍ／ｚ測定値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ），５.８６（ｓ，１Ｈ），４.１６−４.１０（ｍ，２Ｈ），４.０９−４.０３（ｍ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−ベンズアルデヒド。この化合物は、工程Ａの４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンズアルデヒドを（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メタノン（３００ｍｇ、０．７ミリモル）に代えて、実施例３に記載したように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２１０ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.１２（ｓ，１Ｈ），８.０１−７.９１（ｍ，４Ｈ），７.０９（ｓ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ．２−［４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は、工程Ｄの４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ベンズアルデヒドを４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−ベンズアルデヒド（２１０ｍｇ、０．５ミリモル）に代えて、実施例４に記載したように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２３６ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．４５。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ４に関して計算した質量、４７９．０；ｍ／ｚ測定値、４８０．０／４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８４−７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
Figure 0004726235
２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽
和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、４０９．０；ｍ／ｚ測定値、４０９．９／４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６８−７.６２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１
Figure 0004726235
２−［４−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．５３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３６９．１；ｍ／ｚ測定値、３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.８６−７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２
Figure 0004726235
２−［４−（４−エチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを４−エチル−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．６７。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３６９．１；ｍ／ｚ測定値、３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.８５−７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），２.７７−２.７３（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），１.
２８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３
Figure 0004726235
２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．０８。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１５Ｎ３Ｏ４に関して計算した質量、３８５．１；ｍ／ｚ測定値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８６−７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４２−７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４
Figure 0004726235
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドを２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．２９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に関して計算した質量、３９９．１；ｍ／ｚ測定値、４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８５−７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３５−７.３３（ｍ，２Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.３５−４.３３（ｍ，２Ｈ），４.３０−４.２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５
Figure 0004726235
２−［４−（キノリン−３−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドをキノリン−３−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．９６。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に関して計算した質量、３９２．１；ｍ／ｚ測定値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９.２８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），８.８０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），８.４１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），８.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.１７−８.１６（ｄｄ，Ｊ＝６.１，０.８Ｈｚ，２Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.９７−７.９４（ｍ，１Ｈ），７.８７−７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６
Figure 0004726235
２−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドをピリジン−４−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２５。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．２２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に関して計算した質量、３４２．１；ｍ／ｚ測定値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.８０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１７
Figure 0004726235
２−（４−シクロヘキサンカルボニル）−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、工程Ａで４−クロロ−べンズアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載のように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．５０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３４７．２；ｍ／ｚ測定値、３４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.７５−７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３６−３.３１（ｍ，１Ｈ），１.８３−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.７６−１.７３（ｍ，２Ｈ），１.６８−１.６４（ｍ，１Ｈ），１.４５−１.３２（ｍ，４Ｈ），１.２３−１.１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
Figure 0004726235
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド
表題化合物は、工程Ｃで３，４−ジアミノ−ベンズアミドを３，４−ジアミノ−ベンゼンスルホンアミドに、そして４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−べンズアルデヒドを４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ベンズアルデヒドに代えて、実施例１に記載のように調製した（反応混合物を６０℃に加熱した）。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．０３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４１１．０；ｍ／ｚ測定値、４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３.４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），８.１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例１９
Figure 0004726235
２−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
無水メタノール（２．０ｍＬ）中の２−（４−ベンゾイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例３、１８ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０５ミリモル）を１回で加えた。反応混合物をＮ２下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を１：１の酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）に再溶解した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そしてクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、１５ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．３６。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３４３．１；ｍ／ｚ測定値、３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.４２−７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.４Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ），５.８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０
Figure 0004726235
２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４（４−クロロ−ベンゾイル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例４、２２ｍｇ、０．０６ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、１３ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１４。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．０２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算した質量、３７７．１；ｍ／ｚ測定値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），５.８５（ｓ
，１Ｈ）。
実施例２１
Figure 0004726235
２−［４−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５、６０ｍｇ、０．１６ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、５５ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．８９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３５７．１；ｍ／ｚ測定値、３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２１−８.１１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），５.８２（ｓ，１Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２
Figure 0004726235
２−｛４−［ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例６、３５ｍｇ、０．０９ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、２５ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．５７。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３７３．１；ｍ／ｚ測定値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），５.７１（
ｓ，１Ｈ），３.６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３
Figure 0004726235
２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例７、６０ｍｇ、０．１５ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、４３ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．１８。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３９３．１；ｍ／ｚ測定値、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，３Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，３Ｈ），７.４８−７.４１（ｍ，３Ｈ），６.０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４
Figure 0004726235
２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例８、６９ｍｇ、０．１５ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、６０ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．５。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、４４５．１；ｍ／ｚ測定値、４４４．５［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.９Ｈｚ，２Ｈ），７.５９−７.５５（ｍ，３Ｈ），５.９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５
Figure 0004726235
２−｛４−［（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例９、６０ｍｇ、０．１２ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、３７ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．８２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４に関して計算した質量、４８１．１；ｍ／ｚ測定値、４８２．０／４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｓ，１Ｈ），７.１１（ｓ，１Ｈ），６.１４（ｓ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６
Figure 0004726235
２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１０、７０ｍｇ、０．１７ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．２９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、４１１．１；ｍ／ｚ測定値、４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），８.１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４１−７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６.３６（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ），５.８３（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７
Figure 0004726235
２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１１、６０ｍｇ、０．１６ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、５０．２ｍｇ（８４％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．０９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３７１．２；ｍ／ｚ測定値、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８１−７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.１０−７.０６（ｍ，２Ｈ），５.７８（ｓ，１Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８
Figure 0004726235
２−｛４−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（４−エチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１２、６０ｍｇ、０．１６ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、５２ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．１７。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３７１．２；ｍ／ｚ測定値、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８１−７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），５.８２（ｓ，１Ｈ），２.６２−２.５８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），１.１９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９
Figure 0004726235
２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１３、４０ｍｇ、０．１ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、２９ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．７８。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に関して計算した質量、３８７．１；ｍ／ｚ測定値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.８９−６.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.９１−５.８９（ｍ，２Ｈ），５.７７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０
Figure 0004726235
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１４、６０ｍｇ、０．１５ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、４６．６ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．７４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４に関して計算した質量、４０１．１；ｍ／ｚ測定値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８４−６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），５.７４（ｓ，１Ｈ），４.１９（ｓ，４Ｈ）。実施例３１
Figure 0004726235
２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（キノリン−３−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１５、４０ｍｇ、０．１ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、１３．９ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．０４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に関して計算した質量、３９４．１；ｍ／ｚ測定値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.７８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６６−７.６３（ｍ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５１−７.４９（ｍ，１Ｈ），６.０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２
Figure 0004726235
２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１６、１５ｍｇ、０．０４ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、１０．２ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．０９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝５．６４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に関して計算した質量、３４４．１；ｍ／ｚ測定値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.３９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），５.７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３
Figure 0004726235
２−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は２−（４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１７、９０ｍｇ、０．２６ミリモル）から、実施例１９に記載のように調製した。クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、３１ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３４９．２；ｍ／ｚ測定値、３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），４.４０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ），１.７７（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.６９−１.６０（ｍ，３Ｈ），１.４１（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），１.２８−１.０１（ｍ，５Ｈ）。
実施例３４
Figure 0004726235
２−［４−（メトキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
クロロホルム（１．０ｍＬ）中の２−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１９、８．７ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。有機物を減圧下で除去し、そして調製用ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、４．２ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．９７。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３５７．１；ｍ／ｚ測定値、３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２８−７.２５（ｍ，１Ｈ），５.３９（ｓ，１Ｈ），３.４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５
Figure 0004726235
２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例２０、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１１ｍｇ、４．２当量）を加え、そして反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水（５．０ｍＬ）を混合物に加え、次いでこれを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に合わせた。沈殿を濾過により集め、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３９ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．６４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに関して計算した質量、３６１．１；ｍ／ｚ測定値、３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.９４−７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），４.０９（ｓ，２Ｈ）。
実施例３６
Figure 0004726235
２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例２３、２０ｍｇ、０．０５ミリモル）から、実施例３５に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１９ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．８０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｎ３Ｏに関して計算した質量、３７７．２；ｍ／ｚ測定値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｄｄ，Ｊ＝１.５，０.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.９３−７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７１−７.６７（ｍ，４Ｈ），７.６３（ｓ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.３７−７.３７（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１８（ｓ，２Ｈ）。
実施例３７
Figure 0004726235
２−［４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例２７、１４ｍｇ、０．０３ミリモル）から、実施例３５に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１１．１ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．１１。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏに関して計算した質量、３５５．２；ｍ／ｚ測定値、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｓ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｓ，２Ｈ），２.２２（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３８
Figure 0004726235
２−［４−（４−エチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−｛４−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例２８、２６．５ｍｇ、０．０７ミリモル）から、実施例３５に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１９ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．８４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏに関して計算した質量、３５５．２；ｍ／ｚ測定値、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０５−７.０４（ｍ
，４Ｈ），３.９６（ｓ，２Ｈ），２.５３−２.４８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），１.１０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９
Figure 0004726235
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例３０、１５．３ｍｇ、０．０４ミリモル）から、実施例３５に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１２．１ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．１９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３８５．１；ｍ／ｚ測定値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７９−７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），６.５９−６.５７（ｍ，２Ｈ），４.０９（ｓ，１Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ）。
実施例４０
Figure 0004726235
２−（４−シクロヘキシルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例３３、１１．４ｍｇ、０．０３ミリモル）から、実施例３５に記載されているように調製した。生成物はＴＦＡ塩（７．３ｍｇ、５０％）として単離した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．４６。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏに関して計算した質量、３３３．２；ｍ／ｚ測定値、４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋＋ＴＦＡ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.９２−７.８９（ｄ，Ｊ＝８.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），５.６９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），１.９６−１.９１（ｍ，１Ｈ），１.８７−１.８２（ｍ，１Ｈ），１.７３−１.６９（ｍ，１Ｈ），１.６６
−１.５９（ｍ，２Ｈ），１.３５−１.３２（ｍ，１Ｈ），１.２０−０.９５（ｍ，６Ｈ）。
実施例４１
Figure 0004726235
２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェニル）−エタノール。−７８℃に冷却した１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（５８２ｍｇ、３．７ミリモル）の溶液（無水ＴＨＦ２５ｍＬ中）に、４−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニルマグネシウムブロミド（１６ｍＬ、０．２５Ｍ、ＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で止めた。生成した混合物はＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ついでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６２７ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４２。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．１６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），５.４６（ｓ，１Ｈ），４.２４−４.２０（ｍ，２Ｈ），３.９８−３.９２（ｍ，２Ｈ），２.９４（ｓ，１Ｈ），２.２３−２.１４（ｍ，１Ｈ），１.８４（ｓ，３Ｈ），１.４３−１.３９（ｍ，１Ｈ）。
Ｂ．４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−ベンズアルデヒド。この化合物は、工程Ｃで４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンズアルデヒドを１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−エタノール（１５０ｍｇ、０．４７ミリモル）に代えて、実施例３に記載されているように調製した。表題化合物（１００ｍｇ、８８％）は精製無しで次の反応に使用した。ＴＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．６６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．６５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０.０２（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），５.５８（ｓ，１Ｈ），５.５７（ｓ，１Ｈ）。
Ｃ．２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は、工程Ｃで４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンズアルデヒドを４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４ミリモル）に代えて、実施例１に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３９％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．８９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに関して計算した質量、３７３．１；ｍ／ｚ測定値、３７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１
０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），５.５３（ｓ，１Ｈ），５.４８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２
Figure 0004726235
２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例４１、３０ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液（１：１のエタノール／酢酸エチル（６．０ｍＬ）中）を含有するフラスコにＮ２を充填し、そして排気した（３×）。炭素担持パラジウム（１０重量％）をこの溶液に加え、そしてフラスコにＨ２を充填し、そして排気し（３×）、そして〜１気圧のＨ２で２．５時間維持した。フラスコを排気し、そしてＮ２を充填した。反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（商標）のパットに通して濾過し、これをエタノール（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、そして次にメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏに関して計算した質量、３７５．１；ｍ／ｚ測定値、３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３０−７.２６（ｍ，４Ｈ），４.２７−４.２４（ｍ，１Ｈ），１.６７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３
Figure 0004726235
２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例２０、２０．０ｍｇ、０．０５ミリモル）の懸濁液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、チオニルクロライド（０．０４ｍＬ、
０．０６ミリモル）を加え、そして混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。ピペラジン（２１ｍｇ、０．２４ミリモル）を加え、そして混合物を１２時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１７ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．４４ ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに関して計算した質量、４４５．２；ｍ／ｚ測定値、４４４．６［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），４.５６（ｓ，１Ｈ），３.３１−３.２７（ｍ，８Ｈ）。
実施例４４
Figure 0004726235
２−（４−｛（４−クロロ−フェニル）−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、ピペラジンをＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンに代えて、実施例４３に記載されているように調製した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．７３ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに関して計算した質量、４４７．２；ｍ／ｚ測定値、４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７２−７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），４.４０（ｓ，１Ｈ），２.６３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），２.４３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ），２.１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５
Figure 0004726235
２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．（４−ブロモ−フェニル）−メチル−フェニル−アミン。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のメチル−ジフェニル−アミン（１．１７ｇ、６．４ミリモル）の冷却溶液（０℃）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１．１５ｇ、６．４ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで一晩冷蔵した。
溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．３８ｇ（８２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.３２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.０６−７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.７，１.１Ｈｚ，２Ｈ），７.０３−７.０２（ｍ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．４−（メチル−フェニル−アミノ）−ベンズアルデヒド。この化合物は、工程Ｂで２−（４−ブロモ−フェニル）−２−フェニル−［１，３］ジオキソランを（４−ブロモ−フェニル）−メチル−フェニル−アミン（５００ｍｇ、１．１９ミリモル）に代えて、実施例１に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物、３８１ｍｇ（９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.７６（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.４３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.２Ｈｚ，２Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），３.３９（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。この化合物は、工程Ｃで４−（メチル−フェニル−アミノ）−ベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、１．８ミリモル）および３，４−ジアミノ−安息香酸（２７３ｍｇ、１．８ミリモル）を使用して、実施例１に記載されているように調製した。粗生成物（５２８ｍｇ、８５％）をさらに精製せずに使用した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．３８ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３４３．１；ｍ／ｚ測定値、３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３４２．１［Ｍ−Ｈ］−。
Ｄ．２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は、工程Ｄで２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、１．４ミリモル）を使用して、実施例２に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３２９ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５ ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．０７ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏに関して計算した質量、３４２．１；ｍ／ｚ測定値、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０１（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.６８−７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.１４−７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.２Ｈｚ，２Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６
Figure 0004726235
２−（４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．Ｎ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド。無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｍＬ）中の４−ホルミルベンゼンスルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．９７８ミリモル）およベンジルアミン（１０５ｍｇ、０．９７８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミ
ン（１９８ｍｇ、１．９６ミリモル）を滴下した。混合物をＲＴで１７時間撹拌し、次いで飽和の水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。水性層を酢酸エチル（×３）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１９７ｍｇ（７３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．０１ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３Ｓに関して計算した質量、２７５．１；ｍ／ｚ測定値、２７４．２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.１（ｓ，１Ｈ），８.０５−８.００（ｍ，４Ｈ），７.３０−７.２８（ｍ，３Ｈ），７.２１（ｄｄ，Ｊ＝２.２，９.６Ｈｚ，２Ｈ），５.１５（ｂｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９１.３，１４５.７，１３９.２，１３６.２，１３０.６，１２９.２，１２８.５，１２８.３，１２８.２，４７.８。
Ｂ．２−（４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。Ｎ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１３７ｍｇ、０．４９７ミリモル）、３，４−ジアミノ−ベンズアミド（７５ｍｇ、０．４９７ミリモル）および異性重亜硫酸ナトリウム（１２３ｍｇ、０．６４６ミリモル）の溶液（５ｍＬのＤＭＦ中）を、６０℃で１４．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を氷冷した飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）に注ぎ、次いで沈殿を真空濾過により集めた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ３で飽和した１０％メタノール／３０％ＴＨＦ／６０％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して紫色の固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、３６ｍｇ（１８％）の表題化合物を灰色粉末として得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．５５ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４０６．１；ｍ／ｚ測定値、４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，３Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１.６，８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２２−７.１８（ｍ，５Ｈ），４.１３（ｓ，２Ｈ）。
実施例４７
Figure 0004726235
２−［４−（４−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを４−メチルベンジルアミン（１１９ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載されているように調製した。表題化合物を白色固体として得た（１６２ｍｇ、５７％）。
Ｂ．２−［４−（４−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド（１４４ｍｇ、０．４９７ミリモル）に代えて、実施例４６に記載されているように調製した。表題化合物を紫色の固体として得た（３８ｍｇ、１８％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．７３ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４２０．１；ｍ／ｚ測定値、４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｂｓ，１Ｈ），７.０７
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），４.０８（ｓ，２Ｈ）。
実施例４８
Figure 0004726235
２−［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド。この化合物はベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミン（３３５ｍｇ、２．４４ミリモル）に代えて、実施例４６工程Ａに記載されているように調製した。表題化合物を白色固体として得た（６８６ｍｇ、９２％）。
Ｂ．２−［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物はＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド（２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）に代えて、実施例４６工程Ｂに記載されているように調製した。反応は６０℃から９０℃に代えて行った。表題化合物を黄色の粉末として得た（９０ｍｇ、３１％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．４８ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓに関して計算した質量、４３６．１；ｍ／ｚ測定値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）：δ８.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２１（ｍ，２Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｄ，９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），３.６９（ｓ，２Ｈ），３.４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９
Figure 0004726235
２−［４−（４−クロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを４−クロロベンジルアミン（１３８ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載されているように調製した。表題化合物を白色固体として得た（２３６ｍｇ、７８％）。
Ｂ．２−［４−（４−クロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドをＮ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．５０ミリモル）に代えて、実施例４６に記載されているように調製した。表題化合物を茶色の粉末として得た（３０ｍｇ、１４％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．７８ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４４０．１；ｍ／ｚ測定値、４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１３−８.１１（ｍ，３Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.６，８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｓ，４Ｈ），４.０１（ｓ，２Ｈ）。
実施例５０
Figure 0004726235
２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを３，４−ジクロロベンジルアミン（１７２ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載されているように調製した。表題化合物を白色固体、２１６ｍｇ（６４％）として得た。
Ｂ．２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドをＮ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１７１ｍｇ、０．４９７ミリモル）に代えて、実施例４６に記載されているように調製した。表題化合物を灰色の粉末として得た（５９ｍｇ、２５％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．９１ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４７４．０；ｍ／ｚ測定値、４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.２４−８.２２（ｍ，３Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.３２（ｍ，２Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｓ，２Ｈ）。
実施例５１
Figure 0004726235
２−［４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．Ｎ−ベンジル−４−ホルミル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド。この化合物はベンジルアミンをＮ−メチルベンジルアミン（２９６ｍｇ、２．４４ミリモル）に代えて、実施例４６工程Ａに記載されているように調製した。表題化合物を白色固体（６７５ｍｇ、９６％）として得た。
Ｂ．２−［４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物はＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドをＮ−ベンジル−４−ホルミル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１７１ｍｇ、０．４９７ミリモル）に代えて、実施例４６工程Ｂに記載されているように調製した。反応は６０℃から９０℃に代えて行った。表題化合物をオフホワイト色の粉末
として得た（３７ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．８４ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４２０．１；ｍ／ｚ測定値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）：δ８.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２３（ｂｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，３Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３９−７.３２（ｍ，５Ｈ），４.２２（ｓ，２Ｈ），２.６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２
Figure 0004726235
２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は工程Ａで４−クロロ−ベンズアルデヒドをテトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載されているように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．２７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．２７ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３４９．１；ｍ／ｚ測定値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），４.００−３.９７（ｍ，２Ｈ），３.６８−３.５８（ｍ，３Ｈ），１.７９−１.７０（ｍ，４Ｈ）。
実施例５３
Figure 0004726235
２−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は工程Ａで４−クロロ−ベンズアルデヒドをチオフェン−２−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載されているように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．２６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．９０ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算した質量、３４７．０；ｍ／ｚ測定値、３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.８７−７.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.０，１.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６８−７.６７（ｄｄ，Ｊ＝３.８，１.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.１８−７.１６（ｄｄ，Ｊ＝４.９，３.８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５４
Figure 0004726235
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は工程Ａで４−クロロ−ベンズアルデヒドを６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドに代えて、実施例４に記載されているように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．３７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．４７ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４に関して計算した質量、４１９．１；ｍ／ｚ測定値、４２０．２，４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），６.０２（ｓ，２Ｈ）。
実施例５５
Figure 0004726235
２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は工程Ａで４−クロロ−ベンズアルデヒドを２−クロロ−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載されているように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．３１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．４４ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算した質量、３７５．１；ｍ／ｚ測定値、３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４９−７.４７（ｍ，２Ｈ），７.４６−７.３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６
Figure 0004726235
２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は工程Ａで４−クロロ−ベンズアルデヒドを２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載されているように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．２８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．９１ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、４０９．０；ｍ／ｚ測定値、４１０．１，４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），８.１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.７６−７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５７
Figure 0004726235
２−［４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は工程Ａで４−クロロ−ベンズアルデヒドを２−メトキシ−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載されているように調製した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．１６ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３７１．１；ｍ／ｚ測定値、３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.７３−７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.４２（ｍ，１Ｈ），７.２７−７.２６（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），６.９９−６.９６（ｍ，１Ｈ），３.５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８
Figure 0004726235
２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は工程Ａで４−クロロ−ベンズアルデヒドを２−メチル−ベンズアルデヒドに代えて、実施例４に記載されているように調製した。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．２６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．４３ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３５５．１；ｍ／ｚ測定値、３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），８.１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.７６−７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３９−７.３６（ｍ，１Ｈ），７.２９−７.２２（ｍ，３Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９
Figure 0004726235
２−｛４−［ヒドロキシ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５２、５０ｍｇ、０．１４ミリモル）から実施例１９に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して３８ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．０６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝５．７６ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３５１．１；ｍ／ｚ測定値、３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８９−３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４，３.８Ｈｚ，１Ｈ），３.７９−３.７６（ｄｄ，Ｊ＝１１.３，３.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３１−３.２６（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.７４（ｍ，２Ｈ），１.４０−１.２５（ｍ，２Ｈ），１.１５−１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６０
Figure 0004726235
２−［４−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５３、１９ｍｇ、０．０４ミリモル）から実施例１９に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１１ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．１７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．４８ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算した質量、３４９．１；ｍ／ｚ測定値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，３Ｈ），７.２３−７.２２（ｄ，Ｊ＝３.９，２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８５−６.８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例６１
Figure 0004726235
２−｛４−［（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル）−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５４、１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）から実施例１９に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１３６ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．２１。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．８８ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４に関して計算した質量、４２１．１；ｍ／ｚ測定値、４２２．２，４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），６.７５（ｓ，１Ｈ），６.０６（ｓ，１Ｈ），５.８８（ｓ，１Ｈ），５.８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６２
Figure 0004726235
２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５５、１２５ｍｇ、０．３ミリモル）から実施例１９に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１１４ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．１９。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．８３ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算した質量、３７７．１；ｍ／ｚ測定値、３７８．３，３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.２７−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.１７−７.１４（ｍ，１Ｈ），６.１４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６３
Figure 0004726235
２−｛４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５６、７５ｍｇ、０．１６ミリモル）から実施例１９に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して６１ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．２７。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．２４ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、４１１．１；ｍ／ｚ測定値、４１２．２，４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.７１−７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.２７（ｄｄ，２＝８.５，２.１Ｈｚ，１Ｈ），６.０７（ｓ，１Ｈ）。
実施例６４
Figure 0004726235
２−｛４−［ヒドロキシ（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５７、１２０ｍｇ、０．３ミリモル）から実施例１９に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１０１ｍｇ（８４％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．１３。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．６９ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３７３．１；ｍ／ｚ測定値、３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４０−７.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.１３（ｍ，１Ｈ），６.８８−６.８４（ｍ，２Ｈ），６.１０（ｓ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５
Figure 0004726235
２−［４−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例５８、１００ｍｇ、０．２８ミリモル）から実施例１９に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して７８ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．１６。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝６．７４ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に関して計算した質量、３５７．１；ｍ／ｚ測定値、３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１１−７.０２（ｍ，３Ｈ），５.９３（ｓ，１Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６
Figure 0004726235
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−｛４−［（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例６１、５３ｍｇ、０．１２ミリモル）から実施例３５に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して３４ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ（シリカ、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｆ＝０．３８。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．２８ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３に関して計算した質量、４０５．１；ｍ／ｚ測定値、４０６．２，４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.１８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），６.７４（ｓ，１Ｈ），５.８８（ｓ，２Ｈ），４.０６（ｓ，２Ｈ）。
実施例６７
Figure 0004726235
２−［４−（２−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−｛４−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例６４、３０ｍｇ、０．０８ミリモル）から実施例３５に記載されているように調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．４６ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関して計算した質量、３５７．１；ｍ／ｚ測定値、３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.７１−７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.１２−７.０８（ｔｄ，Ｊ＝８.２，１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０５−７.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.４，１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.７９−６.７６（ｔｄ，Ｊ＝７.４，１.５Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ）。
実施例６８
Figure 0004726235
２−［４−（２−メチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、２−［４−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（実施例６５、１１ｍｇ、０．０３ミリモル）から実施例３５に記載されているように調製した。生成物はＴＦＡ塩として単離した（７ｍｇ、７０％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．９３ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏに関して計算した質量、３４１．１；ｍ／ｚ測定値、３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０８−７.０２（ｍ，４Ｈ），３.９９（ｓ，２Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６９
Figure 0004726235
２−［４−（２−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを２−メチルベンジルアミン（１１９ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２６０ｍｇ（９２％）。
Ｂ．２−［４−（２−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド（１７２ｍｇ、０．６６２ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の固体として得た。８１ｍｇ（２９％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．６１ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４２０．１；ｍ／ｚ測定値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.４１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.１１（ｂｍ，３Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｂｓ，１Ｈ），７.３７（ｂｓ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｍ，３Ｈ），４.０３（ｓ，２Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７０
Figure 0004726235
２−［４−（３−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを３−メチルベンジルアミン（１１９ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２５０ｍｇ（８８％）。
Ｂ．２−［４−（３−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド（１７２ｍｇ、０．６６２ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の固体として得た、７２ｍｇ（２６％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．６３ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４２０．１；ｍ／ｚ測定値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.３６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.０４（ｂｓ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｂｓ，１Ｈ），７.１６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｂｍ，３Ｈ），４.０３（ｓ，２Ｈ），２.２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例７１
Figure 0004726235
２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンをイソインドリン（１１７ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２５３ｍｇ（９０％）。
Ｂ．２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、０．６６２ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物を黄色の粉末として得た、１２２ｍｇ（４４％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．６９ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４１８．５；ｍ／ｚ測定値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０３（ｂｓ，１Ｈ），７.８１（ｂｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｂｓ，１Ｈ），７.３３（ｂｓ，１Ｈ），７.２５（ｍ，５Ｈ
），４.６５（ｓ，４Ｈ）。
実施例７２
Figure 0004726235
２−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−（２，３−ジヒドロ−インドール−２−スルホニル）−ベンズアルデヒド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンをインドリン（１１７ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を黄褐色の固体として得た、２５０ｍｇ（８９％）。
Ｂ．２−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−（２，３−ジヒドロ−インドール−２−スルホニル）−ベンズアルデヒド（２０２ｍｇ、０．７０３ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の粉末として得た、１３０ｍｇ（４４％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．８０ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４１８．５；ｍ／ｚ測定値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），８.０４（ｍ，３Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｍ，１Ｈ），４.０１（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），２.９４（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７３
Figure 0004726235
（±）−２−［４−（１−フェニル−エチルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．（±）４−ホルミル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを（±）−α−メチルベンジルアミン（１１９ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２２３ｍｇ（７９％）。
Ｂ．（±）−２−［４−（１−フェニル−エチルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを（±）４−ホルミル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１９８ｍｇ、０．６８６ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の粉末として得た、９６ｍｇ（３３％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．４９ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４２０．５；ｍ／ｚ測定値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.３９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.２８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.１５（ｂｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，３Ｈ），７.７５（ｂｓ，１Ｈ），７.４０（ｂｓ，１Ｈ），７.１９（ｍ，５Ｈ），４.４６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４
Figure 0004726235
（±）−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．（±）４−ホルミル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを（±）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（１４４ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２１０ｍｇ（６８％）。
Ｂ．（±）−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを（±）４−ホルミル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２０９ｍｇ、０．６６２ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の粉末として得た、９４ｍｇ（３２％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．８０ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４４６．５；ｍ／ｚ測定値、４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２４（ｂｍ，２Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.０５（ｍ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｂｍ，１Ｈ），７.３４（ｂｓ，１Ｈ），７.０９（ｍ，４Ｈ），４.５１（ｂｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ），２.６５（ｂｍ，２Ｈ），１.７９（ｂｍ，１Ｈ），１.６１（ｂｍ，３Ｈ）。
実施例７５
Figure 0004726235
２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンを（２−アミノメチル）チオフェン（１１１ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２１０ｍｇ（７３％）。
Ｂ．２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（１８６ｍｇ、０．６６２ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の粉末として得た、１１４ｍｇ（４２％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．４０ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算した質量、４１２．５；ｍ／ｚ測定値、４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.３０（ｂｓ，１Ｈ），８.１５（ｂｓ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｂｍ，１Ｈ），７.４０（ｄｄ，Ｊ＝５.０，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｂｓ，１Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９１（ｄｄ，Ｊ＝５.０，３.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｓ，２Ｈ）。
実施例７６
Figure 0004726235
２−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程Ａでベンジルアミンをフルフリルアミン（９５ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２０３ｍｇ（７８％）。
Ｂ．２−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（１７６ｍｇ、０．６６２ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の粉末として得た、１１８ｍｇ（４５％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．２４ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓに関して計算した質量、３９６．４；ｍ／ｚ測定値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.３６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２２（ｂｓ，１Ｈ），８.０５（ｂｓ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｂｍ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝０.９１Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｂｍ，１Ｈ），６.３０（ｄｄ，Ｊ＝３.０，１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｓ，２Ｈ）。
実施例７７
Figure 0004726235
２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド。この化合
物は工程Ａでベンジルアミンを（４−アミノメチル）ピリジン（１０６ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を黄色い固体として得た、２１９ｍｇ（８１％）。
Ｂ．２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．６８８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の粉末として得た、８８ｍｇ３１％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．５７ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４０７．５；ｍ／ｚ測定値、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.４８（ｍ，３Ｈ），８.３８（ｂｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），８.３２（ｂｓ，１Ｈ），８.０５（ｂｍ，４Ｈ），７.８６（ｍ，２Ｈ），７.６３（ｂｍ，１Ｈ），７.３５（ｂｍ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），４.１４（ｂｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７８
Figure 0004726235
２−［４−（Ｓ）−インダン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ａ．４−ホルミル−Ｎ−インダン−（Ｓ）−１−イル−ベンゼンスルホンアミド。この化合物は工程ＡでベンジルアミンをＳ−（＋）−１−アミノインダン（１３０ｍｇ、０．９７８ミリモル）に代えて、実施例４６に記載のように調製した。表題化合物を白色固体として得た、２４２ｍｇ（８２％）。
Ｂ．２−［４−（Ｓ）−インダン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド。この化合物は工程ＢでＮ−ベンジル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを４−ホルミル−Ｎ−インダン−（Ｓ）−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（１９９ｍｇ、０．６６２ミリモル）に代えて、実施例４６に記載したように調製した。表題化合物をベージュ色の粉末として得た、７４ｍｇ（２６％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．６８ ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算した質量、４３２．５；ｍ／ｚ測定値、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），８.２３（ｂｍ，２Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），８.０６（ｍ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｂｓ，１Ｈ），７.１６（ｍ，４Ｈ），４.７９（ｂｍ，１Ｈ），２.８２（ｍ，１Ｈ），２.６９（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｍ，１Ｈ），１.６６（ｍ，１Ｈ）。
実施例７９
ヒトＣｄｓ１活性の阻害化合物の測定
Ｃｄｓ阻害化合物の存在下でのヒトＣｄｓ１活性の測定のために、そのような化合物を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｎＭ 組換えヒトＣｄｓ１、１０μＭのＮ−末端ビオチンを有する合成ペプチド基質ＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＲＲ、１μＭのアデノシントリホスフェート、５０μＣｉ／ｍＬの［γ−３３Ｐ］アデノシントリホスフェート、およびプロテアーゼインヒビター混合物を含有するｐＨ７．４の水性混合物中でインキュベーションした。反応混合物は３７℃で３時間インキュベーションした。ペプチド基質は反応混合物を、アガロースビーズに結合したスト
レプトアビジンおよび５０ｍＭのアデノシントリホスフェートとインキュベーションすることにより捕捉した。アガロースビーズを０．１％のＴｗｅｅｎ（商標）−２０溶液（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４中）で繰り返し洗浄した。異なるＣｄｓ１阻害化合物濃度での酵素活性は、シンチレーションカウンティングにより基質であるペプチドに結合した放射性ホスフェートの量を測定することにより決定した。結果は以下の表１にＩＣ５０として表す。
Figure 0004726235
Figure 0004726235
実施例８０
単離した初代細胞において放射線が誘導するアポトーシスに及ぼすＣｄｓ１阻害化合物の効果の測定
脾臓細胞は以下のようにＣ５７／ＢＬ６マウスから単離した：脾臓は２枚の氷らせたガラススライド間ですりつぶすことにより破壊し、そして細胞を細胞濾過器に通した。赤血球は塩化アンモニウム溶液中でインキュベーションし、続いて等張性媒質中で細胞を慎重に洗浄することにより溶解した。脾臓細胞は６０ｍｍのペトリ皿に５×１０６細胞／ｍＬ（１０％ウシ胎児血清およびＣｄｓ１インヒビターを含有するＲＰＭＩ中）でプレーティングした。細胞を化合物とプレーティングしてから１時間後、細胞に１３７Ｃｓγ−放射線源から０．５〜１Ｇｙを投与した。ＡｎｎｅｘｉｎＶ染色によるアポトーシス細胞の測定は、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ−ＦＩＴＣ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（商標）（Ｃａｔ＃ＰＦ０３２オンコジーン リサーチ プロダクツ：Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を使用して、製造元の使用説明にしたがって行った。簡単に説明すると、放射線照射から６〜２４時間後、細胞を緩衝化等張性塩溶液で洗浄し、そしてＦＩＴＣで標識した８０ｎｇ／ｍＬのＡｎｎｅｘｉｎ Ｖおよびオーロフィコシアニンで標識した０．４μｇ／ｍＬの抗−Ｂ２２０抗体を含有する結合バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、４％ウシ血清アルブミン）中に１×１０６細胞／ｍＬで懸濁し
た。次いで細胞をペレット化し、そして０．６μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムを含有する結合バッファー中に再懸濁した。染色された細胞をＦＡＣＳ機（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｔｅｒ（商標）、ベクトン デッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））で分析した。生きている非アポトーシス細胞は、ヨウ化プロピジウムで染色されなかった細胞数を定量することにより、またはＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ 対 総細胞数により決定した。非アポトーシスＢ細胞画分または総細胞は、上で述べたＢ２２０抗体での染色に基づき別個に測定した。
実施例８１
ヒトＣＤ４ ＋ Ｔ細胞において放射線が誘導するカスパーゼ活性に及ぼすＣｄｓ１インヒビターの効果の測定
ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞は以下のように健康なドナーの血液から単離した。全ヘパリン処理血液は、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（アマシャム ファルマシア バイオテック（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ウプサラ、スウェーデン）上に重層し、そして５６０ｇで２０分間遠心した。単核細胞を回収し、そして抗ヒトＣＤ４−コートＭＡＣＳ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ（ミルテニー（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）、オーバーン、カリフォルニア州）での陽性選択に供した。精製したＣＤ４＋Ｔ細胞を成長培地（１０％ウシ胎児血清、５０％ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび５０μｇ／ｍＬｉストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ）に移した。細胞は２００，０００細胞／ウェルで９６−ウェルの組織培養プレートに分配した。Ｃｄｓ１阻害化合物（ＤＭＳＯ中）または同容量の賦形剤のいずれかを各ウェルに加えた。反応混合物を３７℃で１時間インキュベーションし、１０Ｇｙのγ線に供し、そして２４時間インキュベーションした。ＣＤ４＋Ｔ細胞を遠心により回収し、そして溶解してカスパーゼ−３を放出させた。カスパーゼ−３およびカスパーゼ−７特異的発蛍光ペプチド基質、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−（７−アミノ−４−メチル−クマリン）を、各サンプルに加えた（最終濃度＝１００μＭ）。ペプチドの添加から３時間後、各サンプルのカスパーゼ活性は、ミリポア（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）のＣｙｔｏｆｌｕｏｒ蛍光プレートリーダーを使用して蛍光計で測定した（λｅｘ＝３６０ｎｍ、λｅｍ＝４６０ｎｍ）。
実施例８２
ヒトＣＤ４ ＋ Ｔ細胞において放射線が誘導するアポトーシスに及ぼすＣｄｓ１阻害化合物の効果の測定
ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞は実施例５４に記載したように健康な供与者の血液から単離し、そして培養した。細胞は２００，０００細胞／ウェルで９６−ウェルの組織培養プレートのウェルに分配した。Ｃｄｓ１阻害化合物（ＤＭＳＯ中）または同容量の賦形剤のいずれかを各ウェルに加えた。反応混合物を３７℃で１時間インキュベーションし、１０Ｇｙのγ線に供し、次いで２４時間インキュベーションした。Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ染色によるアポトーシス細胞の測定は、実施例５３に記載されているように行った。
実施例８３
インビボの脾臓細胞において放射線が誘導するアポトーシスに及ぼすＣｄｓ１阻害化合物の効果の測定
６〜８週齢のメスのＣ５７／ＢＬマウスに、経口栄養法により、または注入によりＣｄｓ１阻害化合物を放射線被曝前およびその後定期的間隔で投与する。最初の化合物投与から１〜３時間後、動物には動物全体に０．５〜４Ｇｙの投与量で投与するγ線を照射する。
照射から４から２４時間の間の時点で、動物を屠殺し、そして目的の組織を摘出する。細胞のアポトーシスは実施例５３に記載したＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ染色を使用して定量する。アポトーシスは種々の組織で実験することができる。場合によっては実施例５３に記載した方法よりも適したアポトーシスの他の定量法があるかもしれない。すなわちアポトーシスは、Ｄａｒｚｙｎｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ Ｂｅｄｎｅｒにより（フローおよびレーザースキャンニングサイトメトリーによるアポトーシス細胞の分析：Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｓｅｒ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）；Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３２２；アカデミック出版：サンディエゴ、２０００；１８−３９）に記載されているＴＵＮＥＬ染色により、ＤＮＡ分解の検出により測定することもできる。簡単に説明すると、細胞または組織をホルムアルデヒドで固定し、そしてエタノールで透過し、そして次いでＤＮＡ末端を、酵素であるターミナルデオキシヌクレオチジルトランステェラーゼを使用してＢｒｄＵＴＰのようなヌクレオチド誘導体を結合することにより標識する。次いでＤＮＡ末端は細胞または組織を、ＢｒｄＵと反応性の蛍光で標識した抗体とインキュベーションすることにより検出することができる。定量はレーザースキャンニングサイトメトリーにより、視覚的な顕微鏡調査により、またはＦＡＣＳにより行うことができる。
Ｆ．他の態様
本発明の特徴および利点は、当業者には明らかである。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含む本開示に基づき、当業者は種々の条件および用途に対して修飾および適応を作成することができる。これら他の態様も本発明の範囲内である。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004726235
    ［式中、
    Ｗは−（ＣＯ）ＮＨ2または−（ＳＯ2）ＮＨ2であり、
    ＱはＣＨであり、
    ＲaおよびＲbは−Ｈであり、
    Ｒcは存在せず、
    Ｚは、
    ａ）＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨＲf、＞ＣＲdＲd、＞ＣＦ2、＞ＣＲdＯＲe、＞Ｃ（ＯＲd）ＯＲe、
    ｂ）＞Ｃ（Ｒd）ＮＲdＲg、
    ｃ）−ＳＯ2ＮＲdＣ（Ｒh）2−、
    Figure 0004726235
     ここでＡはｂまたはｃの面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合しており、
    Figure 0004726235
     ここでＡはｂまたはｃの面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合しており、
    ｄ）アルキルが場合により−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1-4アルキル、−ＯＨおよび−ＯＣ1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい＞ＮＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒdは−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒeは−Ｈおよび置換基が−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよい−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、
    あるいはＲdおよびＲeはそれらが結合している原子と一緒になって５〜８員の複素環式環を形成することができ、該複素環式環は０もしくは１個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、少なくとも１つの炭素員により結合している原子から離れ、かつＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択される０もしくはさらに１個のヘテロ原子員を有し、そして最大２個のヘテロ原子の環員を有するものであり、
    Ｒfは−Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1-4アルキルならびに置換基が−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよい−Ｃ1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒgは−Ｈおよび置換基が−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよい−Ｃ1-4アルキルからなる群から独立して選択されるか、
    あるいはＲdおよびＲgはそれらの共通する結合の窒素と一緒になって５〜８員の複素環式環を形成することができ、複素環式環は０もしくは１個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、そして少なくとも１つの炭素員により共通する結合の原子から離れ、かつＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択される０もしくはさらに１個のヘテロ原子の員を有し、
    Ｒhは−Ｈおよび置換基が−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよいＣ1-4アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲhはＺ結合の炭素に隣接するＡの炭素に結合する場合によりＲiで置換されてもよい−ＣＨ2ＣＨ2−またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、５−もしくは６−員の炭素環式環を形成し、
    Ｒiは−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ1-4アルキルおよび置換基が−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-4アルキル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1-4アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ1-4アルキルからなる群から独立して選択される、場合により単もしくは二置換されてもよいＣ1-4アルキルから独立して選択され、
    Ａは
    ａ）場合によりＲpで単、二もしくは三置換されてもよいフェニル；Ｒpは−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは−Ｈもしくは−Ｃ1-6アルキルから独立して選択されるか、または結合している窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は５〜７員を有し、＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられた１個の炭素を場合により有してもよく、そして環中に１もしくは２個の不飽和結合を場合により有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、−（Ｎ−Ｒt）ＣＯＲt（ここでＲtは独立して−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルである）、−（Ｎ−Ｒt）ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）n）−Ｃ1-6アルキル（ここでｎは０、１もしくは２から選択される）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−Ｃ1-6アルキルＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルＣＯＯＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
    ｂ）２個の隣接する環員でＣ3-5アルキル部分に結合して縮合５〜７員環を形成するフェニル；該縮合環は第２の不飽和結合を場合により有してもよく、該縮合環は＝Ｎ−、＞Ｏ、＞ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられた１もしくは２個の員を場合により有してもよいが、但し、縮合環が５員であり、かつ第２の不飽和結合を有する場合は上記の置き換えは許されず、そして該縮合環は＞Ｃ＝Ｏで置き換えられた１個の炭素員を場合により有してもよく、該縮合環は場合によりＲpで単、二もしくは三置換されてもよく、
    ｃ）環の６個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎで置き換えられた１もしくは２個の炭素原子を有し、そして場合によりＲpで単もしくは二置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
    ｄ）環の６個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、そして縮合した５員の芳香族環を形成するために２個の隣接する炭素環員で３員の炭化水素部分への結合を有し、この部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられた１個の炭素原子を有し、そしてこの部分は場合によりＮで置き換えられてもよい最高１個の炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲpで単、二もしくは三置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
    ｅ）環の６個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、そして縮合した６員の芳香族環を形成するために２個の隣接する炭素環員で４員の炭化水素部分への結合を有し、この部分はＮで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲpで単、二もしくは三置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
    ｆ）環の５個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられた１個の炭素原子を有し、場合によりＮで置き換えられてもよいさらに最高１個の炭素原子を有し、そして場合によりＲpで単もしくは二置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
    ｇ）環の５個の炭素原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられた１個の炭素原子を有し、そして縮合した６員の芳香族環を形成するために２個の隣接する炭素環員で４員の炭化水素部分への結合を有し、この部分はＮで置き換えられた０、１もしくは２個の炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲpで単、二もしくは三置換されてもよい単環式芳香族炭化水素基、
    ｈ）４〜７員の脂肪族または複素環式環；該複素環式環は結合点である炭素原子を有し、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＲpから選択される０もしくは１個のヘテロ原子員を有し、０、１もしくは２個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、そして０、１もしくは２個の置換基Ｒpを有し、
    ｉ）ベンゾ縮合４〜７員の脂肪族または複素環式環；該複素環式環は結合点である炭素原子を有し、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＲpから選択される０もしくはさらに１個のヘテロ原子員を有し、０もしくはさらに１個の不飽和結合を有し、カルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、ベンゼン環上のみに０、１、２もしくは３個のハロ置換基を有し、そして０、１もしく２個の置換基Ｒpを有するものである、
    からなる群から選択される］
    の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは製薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｗが−（ＣＯ）ＮＨ2である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒdが−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3および−Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒdが−Ｈ、−ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒeが−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3および−Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択され、ここでアルキル員は場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒeが−Ｈ、−ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され、ここでアルキル員は場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒeが−Ｈまたは−ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。
  8. ＲdおよびＲeがそれらに結合している原子と一緒になって
    Figure 0004726235
    からなる群から選択される複素環式環を形成し、該複素環式環が０もしくは１個の不飽和結合を有し、そしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、ここでＹがＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. ＲdおよびＲeがそれらに結合している原子と一緒になって
    Figure 0004726235
    からなる群から選択される複素環式環を形成し、ここでＹがＯ、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. ＲdおよびＲeがそれらに結合している原子と一緒になって
    Figure 0004726235
    からなる群から選択される複素環式環を形成する請求項１に記載の化合物。
  11. ＲdおよびＲeがそれらに結合している原子と一緒になって
    Figure 0004726235
    からなる群から選択される複素環式環を形成する請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒfが−Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3および−Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒfが−Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒfが−Ｈおよび−ＣＨ3からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒgが−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3および−Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択され、ここでアルキル部分が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒgが−Ｈ、−ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  17. ＲdおよびＲgがそれらに結合している窒素と一緒になって
    Figure 0004726235
    からなる群から選択される複素環式環を形成し、複素環式環が０もしくは１個の不飽和結合を有し、そしてカルボニルである０、１もしくは２個の炭素員を有し、ここでＹがＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  18. ＲdおよびＲgがそれらに結合している原子と一緒になって
    Figure 0004726235
    からなる群から選択される複素環式環を形成し、ここでＹがＯ、Ｓ、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
  19. ＲdおよびＲgがそれらに結合している原子と一緒になって
    Figure 0004726235
    からなる群から選択される複素環式環を形成し、ここでＹがＯ、Ｓ、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒhが−Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3および−Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒhが−Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され、ここでアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒhが−Ｈ、−ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  23. ＲhがＺ結合の炭素に隣接するＡの炭素に結合する−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、５−もしくは６−員の炭素環式環を形成する請求項１に記載の化合物。
  24. ＲhがＡと一緒になってインダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを形成する−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ２−であり、５−もしくは６−員の炭素環式環を形成する請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒiが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3および−Ｃ（ＣＨ3）3からなる群から選択され、ここで直接結合したアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒiが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され、ここで直接結合したアルキル員が場合により単もしくは二置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
  27. Ｚが
    ａ）＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨ2、＞ＣＨ2、＞ＣＨＣ1-4アルキル、＞ＣＦ2、＞ＣＨＯＨ、＞ＣＨＯＣ1-4アルキル、
    Figure 0004726235
     ｂ）＞ＣＨＮＲdＲg、
    ｃ）−ＳＯ2ＮＲdＣＨ（Ｒh）−、
    Figure 0004726235
     ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
    Figure 0004726235
     ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
    ｄ）＞ＮＣＨ3、＞ＮＣＨ2ＣＨ3、＞ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、＞ＮＣＨ（ＣＨ3）2、＞ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および＞ＮＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ここで＞Ｎに結合しているアルキルは場合により置換されてよい
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  28. Ｚが
    ａ）＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨＲf、＞ＣＨＲd、＞ＣＦ2、＞ＣＨＯＲe、
    Figure 0004726235
     ｂ）＞ＣＨＮＨＲg、＞ＣＨＮＣＨ3Ｒg
    Figure 0004726235
     ここでＹがＯ、Ｓ、−Ｎ＝、＞ＮＨまたは＞ＮＣ1-4アルキルから選択され、
    ｃ）−ＳＯ2ＮＨＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＣＨ3ＣＨ2−、
    Figure 0004726235
     ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
    Figure 0004726235
     ここでＡはｃ面で、飽和もしくは不飽和の２つの炭素原子を含むＡの面で縮合し、
    ｄ）＞ＮＣＨ3、＞ＮＣＨ2ＣＨ3、＞ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、＞ＮＣＨ（ＣＨ3）2、ここで＞Ｎに結合しているアルキルは場合により置換されてよい
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  29. 場合によりＲpで置換されてもよいＡが：
    ａ）フェニル、
    ｂ）テトラリン−５，６，７もしくは８−イル、クロマン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，２−ピラン−５，６，７，８−イル、ベンゾ−２，３−ピロン−５，６，７もしくは８−イル、クマリン−５，６，７もしくは８−イル、イソクマリン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，３，２−ベンゾキサジン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５，６，７もしくは８−イル、チオクロマン−５，６，７もしくは８−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジチイン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、インデン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５，６，７もしくは８−イル、１，２−ジヒドロイソインドロ−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインデン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインドール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−４，５，６もしくは７−イル、
    ｃ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
    ｄ）ベンゾキサゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、インドール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチアゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンズイミダゾ−４，５，６もしくは７−イル、インダゾール−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５，６もしくは７−イル、プリン−２−イル、
    ｅ）イソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、キノリン５，６，７もしくは８−イル、キノキサリン−５，６，７もしくは８−イル、キナゾリン−５，６，７もしくは８−イル、ナフチリジニル
    ｆ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
    ｇ）ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、ベンゾフラン−２もしくは３−イル、インドール−２もしくは３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾ−２−イル、インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２もしくは３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２もしくは３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２もしくは３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２もしくは３−イル、プリン−８−イル
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  30. 場合によりＲpで置換されてもよいＡが：
    ａ）フェニル、
    ｂ）クマリン−５，６，７もしくは８−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５，６，７もしくは８−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、インデン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５，６，７もしくは８−イル、１，２−ジヒドロイソインドロ−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインデン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインドール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、
    ｃ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
    ｄ）ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、インドール−４，５，６もしくは７−イル、
    ｅ）イソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、キノリン５，６，７もしくは８−イル、
    ｆ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、および
    ｇ）ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、ベンゾフラン−２もしくは３−イル、インドール−２もしくは３−イル
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  31. 場合によりＲpで置換されてもよいＡが、フェニル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５，６，７もしくは８−イル、インデン−４，５，６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５，６，７もしくは８−イル、２，３−ジヒドロインデン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロインドール−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ピリジニル、ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、インドール−４，５，６もしくは７−イル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリルおよびベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、ベンゾフラン−２もしくは３−イルおよびインドール−２もしくは３−イル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. Ｒp置換基を含むＡがピリジル、フェニル、ナフチル、キノリニル、シクロヘキシル、４−クロロフェニル、４−メチル−３−クロロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−ナフチル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、テトラヒドロナフチル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ブロモフェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−モルホリノフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−３−メトキシフェニルおよび４−ヨードフェニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  33. Ｒp置換基を含むＡがフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ナフタレニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３−キノリニル、４−ピリジル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロピラニル、２−チオフェニル、６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルおよび２−フラニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  34. Ｒpが−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＣＨ3ＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＣＨ3ＳＯ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＣＨ3（ＣＨ（ＣＨ3）2）、イミダゾリジン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、２−ピラゾリニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  35. Ｒpが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、モルホリン−４−イル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  36. ２−［４−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−ベンゾイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−エチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（キノリン−３−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（メトキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−エチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−シクロヘキシルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−｛（４−クロロ−フェニル）−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［ヒドロキシ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２−メチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３−メチル−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    （±）−２−［４−（１−フェニル−エチルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    （±）−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−スルファモイル）−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および
    ２−［４−（Ｓ）−インダン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物。
  37. ２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−エチル−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−エチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    （±）−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−スルファモイル）−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および
    ２−［４−（インダン（Ｓ）−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物。
  38. ２−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ
    −ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（４−ナフタレン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および
    ２−［４−（Ｓ）−インダン−１−イルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物。
  39. ２−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［ヒドロキシ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［ヒドロキシ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドロキシ−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−｛４−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−［４−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド；および
    ２−｛４−［（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミドからなる群から選択される化合物。
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