UA67775C2 - ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA67775C2 UA67775C2 UA2000116724A UA00116724A UA67775C2 UA 67775 C2 UA67775 C2 UA 67775C2 UA 2000116724 A UA2000116724 A UA 2000116724A UA 00116724 A UA00116724 A UA 00116724A UA 67775 C2 UA67775 C2 UA 67775C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- chn
- substituted
- shi
- sna
- group
- Prior art date
Links
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 6
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- -1 e.g. Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 102100025153 Adenylate kinase 9 Human genes 0.000 claims 1
- 101000823183 Alcaligenes faecalis Aralkylamine dehydrogenase heavy chain Proteins 0.000 claims 1
- 101000823182 Alcaligenes faecalis Aralkylamine dehydrogenase light chain Proteins 0.000 claims 1
- 101100127890 Caenorhabditis elegans let-23 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 101001077066 Homo sapiens Adenylate kinase 9 Proteins 0.000 claims 1
- LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N N-{2-[(1,2-diphenylhydrazinyl)carbonyl]-2-hydroxyhexanoyl}-6-aminohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(O)(C(=O)NCCCCCC(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 28
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000013566 allergen Substances 0.000 abstract description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- XAFOTXWPFVZQAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-3h-benzimidazol-5-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NC2=CC=C(N)C=C2N1 XAFOTXWPFVZQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRTDQDCPEZRVGC-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 KRTDQDCPEZRVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STWRQBYJSPXXQE-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(sulfanylmethyl)phenyl]methanethiol Chemical compound SCC1=CC(CS)=CC(CS)=C1 STWRQBYJSPXXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJIPBORERCFIIP-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-(4-nitrophenyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N1 XJIPBORERCFIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 3
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 3
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 150000005350 bicyclononyls Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRKRXJSDNRWDY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 HXRKRXJSDNRWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIQRERPPSRCQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-(4-nitrophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ONIQRERPPSRCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1N AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEBOHCNZZZMHH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)aniline 4-(6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C=C(C=C2)C.NC2=CC=C(C=C2)C=2NC1=C(N2)C(=CC=C1)C LVEBOHCNZZZMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUYQNKIPNRMDX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)aniline 4-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1H-benzimidazole Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C(=CC=C2)C.[N+](=O)([O-])C2=CC=C(C=C2)C=2NC1=C(N2)C(=CC=C1)C KFUYQNKIPNRMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWFEGGBFPDNEU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)aniline Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2NC=1C1=CC=C(N)C=C1 UUWFEGGBFPDNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVDWEFICBGCLGN-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1H-benzimidazol-2-yl)aniline 4-(6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C=C(C(=C2)Cl)Cl.NC2=CC=C(C=C2)C=2NC1=C(N2)C=CC(=C1)OC YVDWEFICBGCLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBZWACQMTOBFSX-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C1=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 OBZWACQMTOBFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCIVOLORKWIBB-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-yl)aniline Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 VFCIVOLORKWIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZKSLMDWRZRAM-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)aniline Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 HKZKSLMDWRZRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(N)=C1 AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHCBEYCJFRMCE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2NC=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OEHCBEYCJFRMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIKSEKQKPKCOU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(4-nitrophenyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 SAIKSEKQKPKCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQOJLWDLRRADB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YXQOJLWDLRRADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAPGWRWXNVNLPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-nitrophenyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KAPGWRWXNVNLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIPEWJKRTWVRM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PFIPEWJKRTWVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 101100421144 Danio rerio selenoo1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100285518 Drosophila melanogaster how gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100202896 Mus musculus Selenoo gene Proteins 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- GUVPVHOKTMVESV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C=C(C(=C2)C)C.NC2=CC=C(C=C2)C=2NC1=C(N2)C=C(C=C1)C Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C=C(C(=C2)C)C.NC2=CC=C(C=C2)C=2NC1=C(N2)C=C(C=C1)C GUVPVHOKTMVESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUHUYLLAPBJFP-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)OC.[N+](=O)([O-])C2=CC=C(C=C2)C=2NC1=C(N2)C=CC(=C1)OC Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)OC.[N+](=O)([O-])C2=CC=C(C=C2)C=2NC1=C(N2)C=CC(=C1)OC CNUHUYLLAPBJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до області медицини і стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання алергічній реакції, пов'язаній з підвищеними рівнями імуноглобуліну Е у ссавців, що містить сполуки загальної формули (А). Композиція має підвищену активність у відношенні пригнічення надлишкового вироблення імуноглобуліну (А)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до низькомолекулярних інгібіторів реакції (ЧЕ (імуноглобуліну Е) на алергени, 2 корисним при лікуванні алергії і/або астми або будь-яких захворювань, для яких ІДЕ є патогенним.
За оцінками, астмою страждають 10 мільйонів чоловік у Сполучених Штатах, тобто приблизно 595 населення.
Оцінювані витрати на астму в Сполучених Штатах перевищують 6 мільярдів доларів. Приблизно 2595 пацієнтів з астмою, що звертаються за швидкою допомогою, потребують госпіталізації, а більша частина загальних прямих медичних витрат йде на стаціонарне лікарняне лікування (швидку допомогу) на суму більш 1,6 мільярда доларів.
Витрати на медикаменти, що збільшилися між 1985 і 1990 роками на 5495, наблизилися до 1,1 мільярда доларів (КеїМПу, Рпагтасоїпегару 12:135-215 (1997)).
У відповідності з Національним оглядом амбулаторної охорони здоров'я, на астму припадає 195 всіх амбулаторних відвідувань, і це захворювання продовжує залишатися важливою причиною пропусків школи у дітей. Незважаючи на поліпшення розуміння процесу захворювання і кращі ліки, захворюваність астмою і 12 смертність від астми в США і в усьому світі продовжує зростати (Міністерство охорони здоров'я і гуманітарних служб США; 1991, публікація Мо 91-3042). Таким чином, астма являє собою серйозну загрозу здоров'ю суспільства.
Патофізіологічні процеси, що викликають виникнення астматичного епізоду, можуть бути розділені на дві фази, обидві відрізняє бронхоконстрикція, що викликає утруднення дихання, здавлювання грудей і задишку.
Астматична реакція першої, ранньої фази, визивається алергенами, подразниками або фізичним навантаженням. Алергени поперечно зв'язують молекули імуноглобуліну Е (ЧЕ), зв'язані з рецепторами на тучних клітинах, примушуючи їх вивільняти певну кількість раніше сформованих медіаторів запалення, у тому числі гістаміну. До додаткових ініціаторів відносяться осмотичні зміни в тканинах дихальних шляхів після фізичного навантаження або вдихання холодного сухого повітря. Реакція другої, пізньої фази, характеризується с інфільтрацією активованих еозинофілів і інших запальних клітин у тканині дихальних шляхів, епітелі«аальним Ге) злущуванням і присутністю в дихальних шляхах дуже в'язкого слизу. Порушення, викликане цією запальною реакцією, залишає дихальні шляхи під первинним впливом або сенсибілізованими, так що для викликання подальших симптомів астми потребуються менші ініціалізатори.
Для паліативного лікування астми доступно декілька ліків; проте, їхня ефективність сильно варіюється. о
Короткодіючі р2-адренергічні агоністи, тербуталін і альбутерол, що довгий час є основою лікування астми, - діють насамперед у ході ранньої фази як бронходилататори. Більш нові довгодіючі р2-агоністи, салметерол і формотерол, можуть зменшувати бронхоконстрикторний компонент пізньої реакції. Проте, оскільки р2-агоністи в не мають значної протизапальної активності, вони не впливають на бронхіальну гіперреактивність. ча
Численні інші ліки націлені на специфічні аспекти ранньої або пізньої астматичної реакції. Наприклад, антигістаміни, такі як лоратадин, інгібіюють ранні опосередковані гістаміном запальні реакції. Деякі з більш ее, нових антигістамінів, такі, як азеластин і кетотифен, можуть мати і протизапальний, і слабкий бронходилататорний ефект, але вони в даний момент не мають встановленої ефективності при лікуванні астми.
Такі інгібітори фосфодіестерази, як теофілін/ксантини можуть послаблювати пізні запальні реакції, але немає « очевидних підтверджень того, що ці сполуки зменшують бронхіальну гіперреактивність. Такі антихолінергики, як З 50 іпратопіум бромід, використовувані у випадках гострої астми для інгібіювання важкого звуження бронхів, не с впливають на запалення ранньої і пізньої фази, не впливають на бронхіальну гіперреактивність, а тому не
Із» відіграють ніякої ролі в хронічній терапії.
Кортикостероїдні ліки, такі як будесонід, є найбільше сильними протизапальними агентами. Інгібітори вивільнення медіаторуа запалення, такі як кромолін і недокроміл, діють шляхом стабілізації тучних клітин і, тим самим, інгібіювання запальної реакції на алерген у пізній стадії. Таким чином, кромолін і недокроміл, як б і інші кортикостероїди, зменшують бронхіальну гіперреактивність шляхом мінімізації сенсибілізуючого ефекту -і запального порушення дихальних шляхів. На жаль, ці протизапальні агенти не дають ефекту бронхорозширення.
Розробляються декілька нових агентів, що інгібіюють специфічні аспекти астматичного запалення. і Наприклад, антагоністи лейкотриєнового рецептора (ІСІ-204, 219, ассоїаїе) специфічно інгібіюють -І 20 опосередковані лейкотриєнами впливу. Лейкотриєни беруть участь і у виникненні запалення дихальних шляхів, і в бронхоконстрикції. сл Таким чином, незважаючи на те, що в даний час доступна велика кількість ліків для лікування астми, ці сполуки насамперед паліативні і/або мають значні побічні ефекти. Отже, були б найвищою мірою бажані нові терапевтичні підходи, націлені на причину, що лежить у основі, а не на каскад симптомів. Астма й алергія 29 мають загальну залежність від опосередкованих ІЗЕ подій. Зрозуміло, відомо, що надлишкове виробляння ЗЕ є
ГФ) основною причиною алергій у цілому й алергічної астми зокрема (ЮОиріапіег апа Спепо, Апп. Кер. Мед. Спет. юю 29:73-81 (1994)). Таким чином, сполуки, що знижують рівні (ЗЕ, можуть бути ефективними при лікуванні причини, що лежить в основі астми й алергії.
Жодна із сучасних терапій не усуває надлишковий циркулюючий ІДЕ. Гіпотеза про те, що зниження ІЗЕ 60 плазми може зменшити алергічну реакцію, була підтверджена недавніми клінічними результатами з химеричним
Анти-ІДЧЕ антитілом СОР-51901 і рекомбінантним олюдненим моноклональним антитілом гпПимМАВ-Е25 Дійсно, три компанії, Тапох Віозувіетве Іпс., Сепепіесп Іпс. і Момагіів Аб спільно працюють над розробкою олюдненого
Анти-ІДЕ антитіла (Віоууога Тодау, Рергоагу 26, 1997, р.2), що буде лікувати алергію й астму шляхом нейтралізації надлишкового ІДЕ. Компанія Тапох вже успішно провела тестування Анти-ІДЕ антитіла СОР-51901, бо що зменшувало вагу і тривалість назальньїх симптомів алергічного риніту у фазі І тесту на 155 пацієнтах
(бсгір Мо2080, Моу. 24, 1995, р. 26). Компанія Сепепіесп нещодавно розкрила позитивні результати тестів фаз
П/ЛІ на 536 пацієнтах рекомбінантного олюдненого моноклонального антитіла гпимМАВ-Е25 (Віоууогпіа Тодау,
Мометрбег 10, 1998, р.І). Це антитіло ГпПиИМАВ-Е25, що вводиться шляхом ін'єкції (вища доза З0Омг кожні 2-4 тижні за необхідністю), забезпечувало 5095-не зниження кількості днів, коли пацієнту були потрібні додаткові невідкладні медикаменти (антигістаміни і протинабрякові засоби), у порівнянні з плацебо. Одержання додаткових даних щодо цього продукту передбачається в 2000 році. Позитивні результати тестів Анти-ІДЕ антитіла показують, що терапевтичні стратегії, спрямовані на знижуюче регулювання ІДЕ, можуть бути ефективними.
Розкриття винаходу 70 Дійсний винахід розглядає сімейство родинних сполук для використання при лікуванні стану, зв'язаного з надлишковим рівнем ІЗЕ. Бензимідазолові інгібітори ЗЕ відповідно до дійсного винаходу представлені родовою формулою:
Кк о | х
Ж дЕ М -|-
Кк Щ- й 54 М Ух тм
У
Кк в) у якій Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕЗ, ОСЕз, СОМН», СОМНК і
МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН7, С4Но, СНОРИ і СНьЬСеНА-Р(р-). Ку і Ко вибираються незалежно з групи, що складається з Н, арилу, заміщеного арилу, циклоарилу, заміщеного с циклоарилу, багатокільцевого циклоарилу, бензилу, заміщеного бензилу і тому подібного. Заміщеннями є алкіл, г) арил, СЕз, СН3у, ОСНз, ОН, СМ, СООК, СООН тощо.
У відповідності до ще одного аспекту винаходу розкривається сполука для використання при лікуванні алергічного стану, що містить діациловий бензимідазоловий інгібітор ЗЕ, розкритий вище, і щонайменше один додатковий активний інгредієнт, об'єднані у фармацевтично прийнятному розріджувачі. Додаткові активні о інгредієнти можуть вибиратися з групи, що складається з короткодіючих р2-адренергічних агоністів, таких як М тербуталін і альбутерол, довгодіючих Б2-адренергічних агоністів, таких як салметерол і формотерол, антигістамінів, таких як лоратадин, азеластин і кетотифен, інгібіторів фосфодіестерази, антихолінергічних ї- агентів, кортикостероїдів, інгібіторів вивільнення запального медіатора або антагоністів лейкотриєнового М рецептора. 3о У відповідності до ще одного аспекту винаходу розкривається сімейство симетричних і асиметричних ісе) діацилових і моноациловьїх бензимідазолових сполук для використання при лікуванні алергічного стану, що містить такі види: - с . и? (22) -І -І - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Структура т
М. і, вх бдуго СотНгоМмао2 огогуг С27Н19сін405 п
ВАТ
Структу лі м. о М. Г- «охоте Гете годую кісті 558 В " чрукіура щи груктура щи
Ото фе Оу ше се "М зв пух зонам Оу у Са7Н1вСіМО» , о мч г 637 ю .
Ого еру чно ОГО рум речення к
СіОоР ОС ее, « труктура Структура не с
ГЧ « а о,
Б ОО беру СотНово ого друго СгвНаєнаО2
Об (о) в -І
В Й Що Щі Щ ши -І 50 , .
М. о и. о " (бгодую ння |Огосу сир сСьОосР (Ф, ко 60 б5
Структура дк зн ши
Кк. о м Ма Со2н48М402 ст е сзоноямаО2 - СО дру оо - воаР ші Т- 70
Структура відР
Структура о ВІДО е й м. . СовНовМма4О2
СззНзомО» ва беру від ств и 557
Структура ВІК
Сірукіура є: відо й 4
СовНааМАО2 дв . с Совновіч4О2 гу у с ду» Би СОР (о) я СОР гі ох ПЧ и ся н. 5.16 ю 30 Структура вав в. уктура ВІВА ча я . ч НівсоМАО2 я е СозніасіМ40» ох бат в їм н дання « 40 ; пруктура БІВО - труктуря вВІВС с Ї о н п СовНівсм5О2 з Пе СовНоСіМ4Оз то ог тв 15 45 ТОР 5ОВ
Ф
-І іруктура - 50 руктур вів й сл І " г С | сзоновсімао ОО " Сто
ГО еру |ннннонк» ту, й май
Бе2 (Ф) ко 60 б5 руту - й ВІВ "руктура вів а а, . г го У рано, око еру Евносьчої а
СТОбР стор вл щ 70
Структура Структура щу й н Г- з. я в б Готову на Готодуо сля
Стос -
Струк В щу що с
І " Е Я г о ї «о Оуодуюовнятя Ого ян о сОвР сгобе
М зо с стр й труктура віям випур - й їм
Й и,
У Торо нене ГО дру |Маниєко, Ф
Й осв СІОсР іні 4.8 « - т. тр їй уктура а візО пруктури сів с о , й їВ-ї СзінгвсіМ4О» году СовнотсіМаОо
М. щі й СОС? й хз 747 -І ш- Структура
ВІіВО Структура сівя - і й , й ру СавновСіМщО» -5 СовНозсіМуО» і І СІОоР ух к в щу -о
Ф) ко во 65
Структура с е 1 и" в. є, и . о беру СовНоз 8403 мае, ад СовНоСМ4О3 5.5а 6.35 зруктурі Структура
ВС ВІСО и" п. а 4 р м . з ОобОогу С29Н2аМаОА пох беру С27Н21ч503 5.70 4.33
Структура 7 ОО гуу у сзіНовНМОв Ото Її |бовнгосомао с зв х Я пн 28Н20с12М403 ? ОР "ОР щі
ІС в)
С груклурва Структура - вс М и « е и м 7 о кох о; СовНодсі міо у беуг СевНгосСіМмаО3 - -4 г й (се;
Кс СЕОбР 543 626 «
Струк Є не і- Що Що що І :з» ет (7 " и м. а » С28НавнІОЗ Ор С27Новмяо3
СОР СОС
(22) 6.12 5.56 -І -і г рук трУє
В й що Що - сл 2 " Ото друг СсовНоом4035 ого Совн2омО35 512 532
Ф) іме) бо б5 с Й Структура а и м. ст й демо Сз1НавмОз ох оду СазНо2омгоз 7 1ОбР сосй 5.85 4 70
Слрукту Структура х С29Н30М403 бохо Ге ооо уд Бе ство? 675 ва
Структура Структутна
Я Я
135 СовнгвмАоЗ сві С25Н26М40з сч ух ; хх сс ст» ВСР о ! 5.88 і 5-39 ю стру "стру.
Й т Щ й
М, (я че к а и. І. б оду СовічоМО2 Оу баує СовНідсмвО» ча нанні (Се) 4 с г їх 'е а Ірукітри с н ун й
М. а
І» огоду Са7На1 МБО ва Оу СавНівМвО2
М бо 4 -І й М своє | М щ- -.70 бу -- с. й сл о оруу СовНовМоо в ду ще СовНіт9оч5о2 395 БЛло (Ф) ко 60 65
Структура т Сірукіура воо в м о Кк І-.
ОО ох "о Совні7С1о 8505 у бу С26Н17С12М502 шо 527
Структура Струкіура в
Тв) м М, м. 5 М. о
СіОдР СОбР 514
Структу і м. Г-/ ГІ в. . се зв С и -О Соднуум5О29 в еру СоаНт?М5025 о
СОС
ІС в)
Структура вІіом Структура -
Сл с СовнозмкО ва во е те : У Савнозко» » У Со1ня7нО» с г )- -У- (Се)
ФщаоаР ОбР 481 311 «
Сіруктура вро Сзрукзура ВІР 7 с 5 Й г» ' ; й С3оНовіч5О2 у СотНат5О2 і о де Ос ОР
Ф 57 5.70 -І -і я
В ри Сірукіура щоо Структура вт з - А -У СотНо5МьО» судо СотиозМоО2 , оди СКООР я «| о с о а
Ф) ко 60 б5
Структура - ВІБА Структура ї оду Сзонаво тя оо ПО дум тючюснох й ще 859
Структурна
Й 7 ; З ве ; гу С31Навічов "ху . шини о ерумо сени
Ж труктура - Структурі й дру | свннов ве що о ; ї оду (і Геочисьнцо ши М . Іо)
Струкіура в « ". й СзоНодсі Я) и. 2 вен
Й о -о 2495 м « (се) у с т 4 ер й С3оНо«СоМаОв
Об ! ч
Структура 8 г» що ч З
Я Ману Р я і -ГУ- | свонозннов | во и - о СоонзомаО й В | о ' СІОЄР ч т 4.50 - 50 Саруктура -о щі м. - - у с що СовНоам4О55 "Й
Т.З ' -у- " я йо 9-05 | Совноєщовв
СЕС І ко) бо б5
Структура
ВІЕМ Структура " ст, (й З ооо вне (Лу У 7 ісосе Її Іо, у | сани 333
Структура та І | во | Структура їх т- у в - : СІОоР 4 ів ОЗ -- Уго село 599 1боБ 5.92
Труктура
Я | не ря деко Й | і с » рі | сопоно -е Ех 7 і ді п т т
Ї г й з алу НИ укту зо а . М а труктура
Ь, | : о а і осруго СатНівСьЬК.Оо А . - : - Ого
І 7.18
І труктура « а Структура в) - ох ; вою ч й К / ;» бау СовНоосіо Оз ко. й а Н, в вед їй т. до
Ш- Є труклура - е ве | Структура 1 орні | я с Уууох бох йо г саун не ох (Ф) ко бо 65
Структура
Й ВЕС Структура а а о " : ор Сатнвсіч0 о У У- Сет вСМУО»
ОЗ їУ ХОСЕ 545
Серукіура Л»руктура ій ві в | в
М. 2 бо оукоттеня тод соби ДУ СобР 7.54 20 тро
І4 труктура Структура 5, з вк о т. щлх
Хо оу дру рт Я ко еттвсряо о
Ге я ях бгруго 8 | І МІ Щй у 30 труктура Структура т сте а З ня т о сооідіенн я урні " "осв -Гу- 7.29 « -
Структура а Структура 40 о щі ШЕ с СзуНовськиО - б. З1НовсЬмО Й йо 0 СавНовсЬк оо п т се -У- С.О п (о) -І Структура (Структура - - о 2 00 фена сл р СіОсСв йод СОС 7-30
Ф) ко бо б5
С зр С ру 1рукіура ВІСА круктурі вс а а к. о. " о а
Фа и -о Со7Н18СоО» а Оу бзтні725НАОо
СОР Щастя 53 Бл 70
Структу, Структура "ти сс " а у; а
ПК еруго СзвназобоМм4О5 пов» СоБН(?7оМеОа
СССР
СТИ
Структура труктура ВІСЕ е а у М, Р н а с лУуусх СзоНоаСь Мао ду СотНівсанаО2 5 У о
Н СьОСР СОС 459 І 685 ю
С т а - г а "трукту ш а С а о о І-; фот СатНівсіам402 фору 2тНівсіуМаО ї- щі СсьобР сОсР о 519 в.г ' «
Структура Структура вс) 2 с а а г» " " " й НоосомаО " Оегу СотаасіоМао ох С2вНаа само о
ККЗ І
Ме 588 -І - Структура Структура й віск, І ВІ. ш- а с І 1 п, че - МІ кс)
СтОйР ІсСосе 5 в.ов 58 (Ф. ко бо б5 ш
Сб ту і ь о Сан СЬО» ок т СгоНівСЬнІО2 к з ішосв -г7у ТОР і 552 зво 70
Сіруклурл а Структура ВІСе
Га а /5 ; , бо і Сз1нН2вСоМ402 то У СовНавсі2 402 ---- ШОСЕ
ЩІ й М і т 7 всю т ї: А й п совно в С28и2220405 см он 2 сор і що щі о (А а й М ШІ , ІФ) 2 ці - т. і бо дуг ринеми Ого дум рин ок (ОЮР СОС шо вл7 6.95 « с сек " с . а и а й а. Ге г» йо Ор У Ісовнаюсійцо» оре -О Совнітс1оМ502
СОС СХ й й М -І че Год : 7 т м. ча з дур речей ГО еру Гени; / ЦОбР а СОС 552 7.58 (Ф) ко 60 б5
Структура вІНб Структула 2 п а й - а й а
Фсогоуретня Гососуо
У Ш вв
ГГ
70 а (7 а а п. І-й є осогумо ння Гогогозо ринки
СОР й СКОбР гогруорн огодро 7 во сиОдР од С1ОСР о ю
Спруктура Структура м. ши | к о дуоо-ннння | оси 5 сіООР вад СІОСР (Се) « с 98) й "веду гово є а жін вний (22) - - Структура Структура щи УС ди : ше ой ся
ОР я 52 щі вАТ й 5.49 (Ф) іме) во б5
Структу Й Структура н і-й мн. о
Од бору Со5Ніва025 ан еру е і ОПР о І 70
С ра мн а н г.) 5 ого еуг СовНоонаО55 а Огу СоаНітн5025
ОР ' 5.32 20
Структура Структура
ОО дк ого г Бовнтевтцо сч ж У ій
ЇЇ ТОР е|вйОося 455 - вл ю 30
Серуктура Структура М. а е - к из 25116424 н у 25М462402 ого, Я ; ого дулатитя х "ва 35 СОР шо 5.88 « " м. Г-) н. е "» з пох С25НгаМ4025 ї др НО Со4Но245055
ТОР СОР
Ме вла . бле -І - Структура Структура й ВІКІ. ш- . м с х Го а з " ПСО друг М вно | друг речемою
ССОвР соб ав 4.94 (Ф) ко во б5 ч о й су й У з СовНоз 4025 Оу дуг С20н1644025
КО-0- стБор . |(БОВе 70 й н о о щої С29Н2844025 о еру СовбНовМ4025 н о да сіобР Сів в27 620 7 о | до о с ше ю зо ї- н. о (7 а ін
С ок СовНіЗнаСо ма о СовНітсімуО2 т 7 СгосР СОР і-й 520 548 «
Сіруктура вис Структура ово пт с і. м е, г» ого ауто СовномО35 ма Оу Сан н5О28
Ка ет ОСе б 532 -І - т -і . сп на о, -- мож и а тру тут он оо сукня - на о , осР зо «55 вл
Ф) іме) во б5
С Ст у пиптУт ві рт ВИН а ча, о ри є АС М;О и и в е 25Н16С12Н402 а
ССОбР Ос 5.05 5.в8 70
Стпякте Струклури пити ВІ віз н о н е м о С25Н24М4025 Оу Со4Но2К4025
КОС І Ос лі ло
С тре Структура тан « "ИН н о . сч в дути дру енечова (о)
ІС о) 30 тн пт ї-
Структура труктура щіМм о -
С Та Із 3-3 С28Нг22М4025 СО друг боонувм4055 - щі " соб? СОР і 5.48 з « 40. |Структура во Структура т і- ве и м о (З ( н 45 -- ОС сіоае
Ф 6.37 6.30 -І їв. Структура труктура -0..50 я й .. п. й сих) о |жнною ою : Ії СІОСР Ї І То с» 5.5БО І (Ф) ко во б5
Структура ш и. бо ото Ан
Оу " 9 а
Бе Ягух я руменогсоно» 612
Структура и .
Іо -3 ЕТ вив и. ій оо ення 6.01
Структура вв
ІЕтвуктура с
Оу в Я; й (о) н ру СовНовічцО Оу ' в
Структура - о. ве | ря й ів ру (се) усу С3онзз дО маше, а вк
Щі буді од 5.36 й ші с лруктура ; т труклурі
Оу у «| Оеууріннкя ого ус (є) ГІ й т ЗУ речо -І воза - 50 сл
Ф) го бо б5
Уктура «Структура щі СЯЩН м. | е оду Со5Но4М4025 оду СовНоєма025
СЬО СІОСР
514 70
Й Сглукун: С ятк й году СобНоа МО бу но СовНозсіндО
Оу
СОС? , соб? 545 6.22 сч о ю о . н 2 го снавмюз | і СовНоЗМО - ї- й 556 426 (Се)
Ого ( Оу в Р алко н- с пу СовНзоМаОБ пу СавНг20он402 ;з» ,/ ІвІБеР а |СОСР 480 6.95 (є) Кк -І -І -.20 сл (Ф) ко 60 65
Структура Структура о е . . їв М їВ- М. о Сгонгвм4025 -5- о Мщ055 5-0 Хо Те СовНовняо»
СОС " |СОСв 637 : -- п--т
ОВУ в н. ---« С31Н30М402 веде о С31Н59С1М40» «А
СОР С сч 554 о »" Гак, Ві, ін ободд зенне| | 70 с0 4 дон та й 615 с ул її їв ; но е с КСВ, 1 | СзанземаОв пд ДЖ ув Оз1НовСі Мао» 5.99 вл4 о ; з. В, ее |, С -І
З і " Са14НовсьмІО й в СзіНовСькаО в сп нах з1Н2всіоМао 5-Х 2. |СзіНавсінаО2 а Ка а КОР (Ф) т бо б5
"труктура Структура
ІС й Оу я Ь СІ» с па я ) СгвНовСіо Мао» . РО сов овСі МО»
СОР І СТОсв ва тм 70 і Структура
Шк ВІРК 7 ВІРІ. , ще , й ери СовНовщО25 оду СовбНобм4095 5.30 630
Структура
Ящі ; . ВІРБ
Осо ААНО Гея Ого 7 о е
У ВНоВМ402 уго- синисн 6. т 7.м - ї-
С лруквури трпукт й вис ВІР (Се) з Ого й Соон Мао Оу в змо оду СотНотнкО» те 53 З с труктура з Сірукіура 0.1 а «сот Оу я о оуд 3134495 о СовНовСІМ40» / і р сСОСР -і 5.82 вої -0.20 сл (Ф. ко бо б5 роя б ОС б ект
Бл ва пи І сн а: й й 7 ті СТОСР їй с 6 ь ну нн ст нн а І С ян ; " . ші є: Ге) -й ко ги 7
ІС пн ин сти в а а СС й іа; м.
Кя Сг8Н24с124402 т. СовН2аС12М405 ща 35 . СОР Фе с со в. ьо « нин ИН СН ш- й с : се ;» Я СовНоднл025 Фе СобНод4025
Ж ООР я КсаР
Ф сі с 9 ЧІ й 50 -І -І - 50 с
Ф) о) бо 65
Ба: |" я ве, СовН2г294025 В СавН22м4025 с, й пе й г що ка
Я СовН22сіом402 Я СовНозОюМаОо мі я 6 , 585 струк с ; - . с -б о
Я С28Н24М402 б СгвН2гзсінло2 ре сіосе б СОР 5.гв 6.05 ІС в) їч- "як Структура в.
Сіруктура А вІНС гпруктур: ВІВо . . І м- є СгоНавМаОЗ Я СгтнозмвО іш о ть « ші с «Структура лтруктура .
І» ах не 15 Я СзіНзомаО в ва, Сов22042н402 ме) д СОР у ОР т -і «іа 4583 бла -І -і 20 У відповідності до ще одного аспекту дійсного винаходу розкривається спосіб приготування медикаменту для сп лікування стану, пов'язаного з надлишковим рівнем ІДЕ. Ця сполука має формулу: о її х р т м ть, т м-н іФ) ' ве - ко Й-яй о 6о де Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕЗ, ОСЕз, СОМН», СОМНК і
МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНз, СзН7, С4Но, СНОРИ і СНьЬСеНА-Р(р-). Ку і Ко вибираються незалежно з групи, що складається з Н, арилу, заміщеного арилу, циклоарилу, заміщеного циклоарилу, багатокільцевого циклоарилу, бензилу, заміщеного бензилу і тому подібного. Заміщеннями є алкіл, бо арил, СЕз, СНз, ОСН»з, ОМП, СМ, СООБ, СООН тощо.
Відповідно до ще одного аспекту дійсного винаходу розкривається спосіб лікування ссавця, що має стан, зв'язаний із надлишковим рівнем ІДЕ. Спосіб містить введення ссавцеві кількості сполуки, достатньої для зменшення рівнів ІДЕ у ссавця. Сполука має формулу: (в; й х ршаа "я, «й с М УМ 70 У Х- в; о де Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕЗ, ОСЕз, СОМН», СОМНК і т5 МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН7, С4Но, СНОРИ і СНьЬСеНА-Р(р-). Ку і Ко вибираються незалежно з групи, що складається з Н, арилу, заміщеного арилу, циклоарилу, заміщеного циклоарилу, багатокільцевого циклоарилу, бензилу, заміщеного бензилу, алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, багатокільцевого циклоалкілу, аліфатичних сполук із зчепленими кільцями, циклопропілу, заміщеного циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, циклогексилу, заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, біциклогептилу, біциклооктилу, біциклононілу, заміщеного біциклоалкілу, адамантилу, заміщеного адамантилу і тому подібного, у якій щонайменше один із радикалів К. і Ко є ароматичною групою. Заміщеннями є алкіл, арил, СЕз, СНз, ОСНз, ОН,
СМ, СООК, СООН тощо.
У варіанті розкритого вище способу щонайменше один додатковий активний інгредієнт може прийматися в сч сполученні з прийомом сполуки. Додатковий активний інгредієнт може об'єднуватися зі згаданою сполукою у. (СУ фармацевтично прийнятному розріджувачі і разом вводитися ссавцеві. Додатковим активним інгредієнтом може бути короткодіючий р2-адренергічний агоніст, обраний із групи, що складається з тербуталіну й альбутеролу. У однім із варіантів додатковим активним інгредієнтом може бути довгодіючий р2-адренергічний агоніст, обраний із групи, що складається із салметерола і формотерола, або антигістамін, обраний із групи, що складається з й 3о лоратадина, азеластина і кетотифена. У ще однім варіанті додатковим активним інгредієнтом може бути інгібітор їч- фосфодіестерази, антихолінергічний агент, кортикостероїд, інгібітор вивільнення запального медіатору або антагоніст лейкотриєнового рецептора. ге
Сполука звичайно приймається дозами розміром від приблизно О,01мг до приблизно 10Омг на кілограм маси ї- тіла в день розділеними дозами згаданої сполуки протягом щонайменше двох послідовних днів із регулярними періодичними інтервалами. ї-о
Інші варіанти в рамках об'єму дійсного винаходу можуть бути більш повно зрозумілі з наступного докладного опису.
Докладний опис кращого виконання « дю Дійсний винахід спрямований на низькомолекулярні інгібітори ІДЕ (синтезу і/або вивільнення), що корисні з при лікуванні алергії і/або астми або будь-яких захворювань, у яких ІДЕ є патогенним. Конкретні розглянуті с тут сполуки були ідентифіковані за їхньою спроможністю до пригнічення рівнів ІДЕ як в ех мімо тестах, такі в :з» іп мімо тестах. Розробка й оптимізація режимів клінічного лікування може бути простежена фахівцями за описаними нижче тестами ех умо і іп мімо.
Тест Ех Мімо б 15 Цей тест починається з ініціювання антигену іп мімо і вимірює вторинні реакції антитіла іп мйго.
Основний протокол був задокументований і оптимізований для діапазону параметрів, у тому числі: доза антигену -і для ініціювання і тимчасовий проміжок після ініціювання, кількість культивованих іп мйго клітин, - концентрації антигену для виявлення вторинної реакції ІЗЕ (і інших імуноглобулінів) іп міго, проба фетальної бичачої сироватки (ФБС), що забезпечує оптимальну реакцію ІЗЕ іп міго, важливість СО4-- ініційованих Т-клітин -і 50 і гаптен-специфічних В-клітин, а також специфічність тесту ЕГІЗА для ІДЕ (МагсеПені апа Каїг, Сеїїшаг сп Іттипоіоду 135:471-489 (1991); включено сюди за допомогою посилання).
Реальний протокол, що використовувався для даного проекту, був адаптований для аналізу з більшою продуктивністю. Миші ВАЇВ/сВу| були імунізовані внутріочеревинно за допомогою ЛОмкг ОМР-КІН, абсорбованого на 4мг галунів, і вбивалися через 15 днів. Селезінки вилучались і гомогенізувались у тканинному дефібрері, двічі промивалися і містилися в ОМЕМ, доповненому 1095 ФБС, 100бод/мл пеніциліну, 1Омкг/мл
ГФ) стрептоміцину і 0,000595 2-меркаптоетанолу. Були встановлені культури клітин селезінки (2-3 мільйони 7 клітин/мл, 0,2мл/комірка у чотирьох екземплярах, 96-коміркові пластини) у присутності або відсутності ОМР-КІН (1Онг/мл). Тестові сполуки (2мкг/мл і 5Онг/мл) добавлялися у культуру клітин селезінки, що містять антиген, і інкубувались при 37"С протягом 8 днів в атмосфері 1095 СО». 60 Поверхневий шар культури був зібраний через 8 днів, і були виміряні імуноглобуліни шляхом модифікації специфічного ізотип-селективного тесту ЕГІЗА, описаного в МагсеПеці апа Каї; (див. вище). Тест був модифікований для полегшення високої продуктивності. Пластини ЕГІЗА були підготовлені шляхом покриття
ОМР-КІН протягом ночі. Після блокування за допомогою альбуміну бичачої сироватки (АБС), аліквотна кількість поверхневого шару кожної культури розводилась (1:4 у фосфатно-буферному сольовому розчині (ФБСР) з АБС, бо азидом натрію і Ту"ееп 20), добавлялась на пластини ЕП ІЗА і інкубувалась протягом ночі у зволожуваному ящику при 4"С. Рівні ІДЕ були підраховані після послідовних інкубацій із біотинильованим антимишачим ІДЕ цапа (Б-САМЕ), АР-стрептавідіном і субстратом.
Подібним же способом був виміряний антигенно-специфічний ІдсіІ, за винятком того, що поверхневий шар
Культури був розведений 200-кратно, а Б-САМЕ був замінений на біотинильований антимишачий ІдсіІ цапа (Б-САМОЇ). Ідо2а був виміряний у пластинах ЕГІЗА, що були покриті ОМР-КІН із наступним розведенням 1:20 поверхневого шару культури й інкубацією з біотинильованим антимишачим Ідсга цапа (Б6-САМО2а). Кількість кожного ізотипу визначалася шляхом порівняння зі стандартною кривою. Рівень визначеності усього антитіла приблизно дорівнював 200-40Опг/мл, і існувала крос-реактивність, в об'ємі менше 0,00195, із будь-яким іншим 7/0 Їзотипом Ід У ЕГІЗА для ЧЕ.
Тест Іп Мімо
Сполуки, активність яких була виявлена в тесті ех мімо (вище), були додатково протестовані на активність при пригніченні реакцій ІДЕ іп мімо. Миші, що одержали опромінення низької дози до імунізації за допомогою носія, виявляли збільшену реакцію ДЕ на сенсибілізацію антигеном через 7 днів. Прийом тестових сполук відбувався безпосередньо перед і після сенсибілізації антигеном, вимірювалася спроможність даного виду ліків пригнічувати реакцію ІДЕ. Порівнювалися рівні ІЗЕ, до і ІЇдо2а у сироватці.
Самки мишей ВАЇ В/сВу| опромінювалися дозою 250 рад через 7 годин після початку денного світлового циклу. Через дві години миші імунізувались внутріочеревинно за допомогою 2мкг КІН у 4мг галунів. Через 6 днів починалися ін'єкції ліків протягом від двох до семи днів, раз або два на день. Звичайно внутріочеревинні ін'єкції ї пероральні примусові введення робилися у вигляді суспензій (15Омкл/ін'єкція) у сольовому розчині з 1096 етанолу і 0,2595 метилцелюлози. Кожна група складалась з 5-6 мишей. На другий день прийому ліків вводилося 2мкг ОМР-КІ Н внутріочеревинно в 4 мг галунів, безпосередньо після ранкової ін'єкції ліків. Мишам пускалася кров через 7-21 днів після введення ОМР-КІ Н.
Антиген-специфічні антитіла ІДЕ, досі і ІЇд002а вимірювалися за допомогою ЕЇ ІЗА. Периорбітальні проби крові сч ов центрифугувались при 14000об/хв протягом 10 хвилин; елементи, що піднялися на поверхню, розводилися п'ятикратно в сольовому розчині і знову центрифугувались. Концентрації антитіла кожної проби крові і) визначалися за допомогою ЕГІЗА чотирьох розчинень (у трьох екземплярах) і порівнювалися зі стандартною кривою: анти-ОМР ІДЕ (1:100 до 1:800), анти-ОМР Ідбга (1:100 до 1:800), і анти-ОМР ІДСІ (1:1600 до 1:12800).
Діацилові бензимідазолові інгібітори ЗЕ ю зо Було синтезовано декілька видів, що описуються родовою формулою, і була оцінена їхня ефективність при знижуючому регулюванні ІЗЕ в ех мімо і в іп мімо тестах. - в - (о; | х М
Жозе ще (Се) вол - в: М У- "М « де Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного З с арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕЗ, ОСЕз, СОМН», СОМНК і "» МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН7, С4Но, СНОРИ і СНьЬСеНА-Р(р-). Ку і Ко " вибираються незалежно з групи, що складається з Н, арилу, заміщеного арилу, циклоарилу, заміщеного циклоарилу, багатокільцевого циклоарилу, бензилу, заміщеного бензилу, алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, багатокільцевого циклоалкілу, аліфатичних сполук із зчепленими кільцями, циклопропілу, іа заміщеного циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, -І циклогексилу, заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, біциклогептилу, біциклооктилу, біциклононілу, заміщеного біциклоалкілу, адамантилу, заміщеного адамантилу і тому подібного, у якій - щонайменше один із радикалів Ку і Ко є ароматичною групою. Заміщеннями є алкіл, арил, СЕз, СН, ОСН»з, ОН, -020. СМ, СООВ, СООН тощо.
Синтез комбінаторної бібліотеки сл Діацилові бензимідазолові сполуки за дійсним винаходом були приготовлені за допомогою таких реакцій синтезу, у яких бажані кислі хлориди вибираються з груп К. і Ко, приведених у Таблиці. ом не о Сан М лоша ик они.
Ф) ' ? з вс М й доня М
По) тив Оу де рас, Со ди 5 60 вісосї о М я ОДА й о
Синтез сполуки 3: 4-нітро-1,2-фенилендіамін (10г, 65,3ммоль) і 4-амінобензойна кислота (8,95г, 65,3мМмоль) 65 поміщувались в колбу з круглим дном, і повільно добавляли оксихлорид фосфору (95мл). Реакційній суміші дозволяли перемішуватися в умовах протитоку. Через 18 годин реакції давали можливість охолодитися, а потім повільно виливали на водно-крижану суміш у колбі Ерленмайєра при енергійному перемішуванні. Випадав зеленувато-жовтий осад, що потім фільтрувався і промивався великою кількістю води. Потім залишок висушувався, даючи 16,9г сирого продукту. Мас-спектральний аналіз (позитивний іон) показав наявність сполуки
З.
Синтез сполуки 4: Бензимідазол З (800мг, 3,14ммоль) розчинявся в сухому піридіні (мл) у сцинтиляційній посудині, і повільно добавлялися необхідні кислі хлориди (1,1екв). Реакції проводилися в печі при 60"С. Через 16 годин реакція охолоджувалася до кімнатної температури, і добавлялася дистильована вода. Відбувалося випадання осаду, що відфільтровувався, промивався водою і висушувався на повітрі. Водяний шар /о екстрагувався за допомогою ЕЮАс Ас (бхо5Омл), висушувався на безводному Ма»5О», а розчинник видалявся у вакуумі, даючи в результаті забарвлену тверду речовину. Шляхом позитивно-іонної масспектрографії було виявлено, що необхідний моноацильований продукт присутній у початковому осаді, а також в органічному шарі.
Тому одержані тверді залишки комбінувалися і використовувалися як такі для кроку відновлення.
Відновлення сполуки 4: Сирий моноацильований нітробензимідазол 4 (1,22г, 3,40ммоль) розчинявся в Меон (20мл), і добавлялась мінімальна кількість ТНЕ для повного розчинення. Добавлялася каталітична кількість 1095
Ра на С, і розчин дегазувався й лишався перемішуватися під тиском З,4атм в атмосфері Н 5 на 4 години. Після завершення реакції за спостереженнями за допомогою тонкошарової хроматографії, реакційна суміш фільтрувалася через селіт, і розчинник видалявся при зниженому тискові до одержання 979мг сирого залишку.
Загальні органічні аналізи
НРІ С/мас-спектрографічні дані були одержані за допомогою біЇвзоп зеті-ргер НРІ С з УФ-детектором біЇвгоп 170 біоде Агтау і мас-спектрографічного детектора РЕ Зсіех АРІ 1001 С. Детектор УУаїегз 6О0Е з УФ М/айегз 490Е також використовувався для запису НРІ С-даних. Сполуки були елюйовані градієнтом СНЗСМ (з 0,0035 95 ТЕА) і
Н2гО (із 0,0195 ТРА). Обидва НРІ С-інструменти використовували колони Адмапіаде С18 б60А 5у 50мм х 4,бмм компанії Тпотзгоп Іпзігитепі Сотрату. Мас-спектри були одержані шляхом прямої ін'єкції і електроаерозольної с іонізації на мас-спектрографічному детекторі РЕ Зсіех АРІ 100 С. Тонкошарова хроматографія робилася за допомогою алюмінієвих прожарених покритих пластин Мегск бОЕ-254. Флеш-хроматографія виконувалася на о силікагелі Мегск 60 (230-400 меш), купленому у фірмі ЕМ 5Зсіепійіс.
Синтез симетричних діамідів
Симетричні діацилові бензимідазолові сполуки за дійсним винаходом в загальному випадку готувались із юУ 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазолу, що утворювався шляхом відновлення 2-(4-нітрофеніл)-5-нітробензимідазолу. -
Ши; Ф мо» - й . ПД ї- 2-(А-пігорпепу!)-5-пигобепгітідахєоїс (Се) 2-(4-нітрофеніл)-6-нітробензимідазол
Дінітробензимідазол готувався у такий спосіб: суміш 4-нітрофенілендіаміну (6,4г, 41,8З3ммоль) і 4-нітробензойної кислоти (7,86г, 47ммоль) розчинялася в РОСІ з (25Омл) і нагрівалася для відтоку протягом 2 « годин. Реакційна суміш охолоджувалася, виливалася на лід і перемішувалася протягом ЗО хвилин. Тверда речовина, що утворилась, фільтрувалася і промивалася метанолом і бікарбонатом натрію для видалення - с кислоти, що не прореагувала, і лишалась висихати на ніч, даючи очікуваний продукт у вигляді коричневої ч твердої речовини (5,8г). Продукт визначався за допомогою електроаерозольної мас-спектрографії (температура -» плавлення 23007). 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазол був приготовлений шляхом суспендування вищезгаданої твердої речовини (75г) у ТНЕ (75мл), до якої добавлявся Ра-С (10 95 Ра за вагою). Колба продувалася воднем і (о) перемішувалася протягом ночі під скляним ковпаком із воднем. Тонкошарова хроматографія і мас-спектрографія -1 показали, що початковий матеріал усе ще був у наявності, тому реакція була залишена продовжуватися протягом вихідних. Тонкошарова хроматографія показала завершення реакції, реакція фільтрувалася через -і селіт і промивалася метанолом. Розчинник видалявся при зниженому тискові, при цьому утворювалася -1 50 темно-коричнева тверда речовина (0,37г), що використовувалася без додаткового очищення.
Нам М сл Іва 3-4 ф-т
Н
2-(4-атіпорпепу!)-5-атіпобепгітідатоїс 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазол (Ф) Альтернативно 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазол був приготовлений шляхом такого відновлення:
Ге 2-(4-нітрофеніл)-6-нітробензимідазол (8,9г, ЗІммоль) суспендувався в концентрованій НСІ (100Омл), до якої був добавлений хлорид олова (42,3г, 140ммоль). Реакційна суміш нагрівалася для відтоку протягом 5 годин. Суміш во охолоджувалася до кімнатної температури і сіль соляної кислоти очікуваного продукту осаджувалася за допомогою додавання етанолу. Отримана тверда речовина фільтрувалася, наново розчинялася у воді, і розчин залуговувався шляхом додавання концентрованого гідроксиду амонію. Отриманий осад фільтрувався і висушувався протягом ночі під вакуумом, даючи очікуваний продукт у вигляді сірої твердої речовини (6,023Гг, 26,9ммоль, 8795). Продукт визначався шляхом електроаерозольної мас-спектрографії і НРІС (температура в5 плавлення 222-227"). 2-(4-амінофеніл)-5-метокси бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-5-метокси бензимідазолу, що був приготовлений у такий спосіб: 1,2-діаміно-4-метоксибензол (1,26бг, 10, О0ммоль) змішувався з -нітробензойною кислотою (1,67г, 9,8ммоль) і розчинявся в 3 мл), і нагрівався для відтоку протягом 4 б 1,67г, 9,8 РОСІ з (10 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася і обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалося Мансо» і використовувалося без подальшого очищення. о М р 0-х д-о;
М н 2-(4-пігорбепу!3-5-тефоху Бепгітідагоїе 10 . - . 2-(4-нітрофеніл)-5-метокси бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-5-метокси бензимідазол був отриманий шляхом розчинення г вищезгаданого нітробензимідазолу в 30 95 Ма»ЗОП 9НЬО (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 21 години. Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Комбіновані органічні /5 екстракти сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії. о 7С0-О-»
М н 2-(4-атіпорпепу!)-5-тепоху Бепгітійагоїє 2-(4-амінофеніл)-5-метокси бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-5,6-діхлор бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-5-діхлор бензимідазолу, що був приготовлений у такий спосіб: 1,2 діаміно-4,5-діхлорбензол (1,68г, 10, Оммоль) змішувався з сч 4-нітробензойною кислотою (1,58г, 9,Зммоль), розчинявся в РОСІ з (1Омл), і нагрівався для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася і обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина Ге) фільтрувалася, промивалася Мансо» і використовувалася без подальшого очищення. с М с М ів) й 2-(4-пійгоріепу!)-5,6-дісілого Вепгітідатоїє в. 2-(4-нітрофеніл)-5,6-діхлор бензимідазол - 2-(4-амінофеніл)-5,б-діхлор бензимідазол був отриманий шляхом розчинення г вищезгаданого М нітробензимідазолу в 3095 Ма»5О 9Н2О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 21 години. 32 Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Комбіновані органічні екстракти ісе) сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії. с М Ф
Ми, с Кк «
Н
2-(4-Агліпоріепу)-5,6-Фісніого Беплітпідагоїс ші с с. | ! 2-(4-амінофеніл)-5,6-діхлор бензимідазол ів . . . щи . . . и?» 2-(4-амінофеніл)-7-метил бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-7-метил бензимідазолу, що був приготовлений за допомогою змішування 1,2-діаміно-3-метилбензолу (1,24г, 10,О0ммоль) із 4-нітробензойною
КИСЛОТОЮ (1,69г, 9,вммоль), розчинення в РОСІ» (1Омл), і нагрівання для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна б суміш охолоджувалася і обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася
Мансо » і використовувалася без подальшого очищення. -і і 3- д-кмо; -І н -і 2-(4-пігторіпепу!)- 7-теїйпу! бепгітідахоїє сл 2-(4-нітрофеніл)-7-метил бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-7-метил бензимідазол був синтезований шляхом розчинення г вищезгаданого нітробензимідазолу в 30956 Ма»ЗО 9НьЬО (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4,5 годин. о Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою Е(Ас. Комбіновані органічні екстракти сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії. іме) М
Н
60 2-(4-атлілоріслу!)-7-тейу! реплітідатоїв 2-(4 -амінофеніл)-7-метил бензимідазол 2-(4-амінофенил)-6-метил бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-6-метил бензимідазолу, що був 65 приготовлений за допомогою змішування 1,2-діаміно-4-метилбензолу (1,24г, 9, 8ммоль) із 4-нітробензойною кислотою (1,6г, 9У,9ммоль) і розчинення в РОСІ» (1Омл) і нагрівання для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася і обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася
Мансо » і використовувалася без подальшого очищення.
ХО»
Н
2-(4-пігорінепу!)-6-тефу! бепгітідалоїє 2-(4-нітрофеніл)-б-метил бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-б--метил бензимідазол був синтезований шляхом розчинення г вищезгаданого 76 нітробензимідазолу в 3095 Ма» 9Н2О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4,5 годин.
Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою Е(Ас. Комбіновані органічні екстракти сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії.
М оо»
М
2-(24-атіпоріепу!)-б-теїпуї Бепгипідазоїє 2-(4-амінофеніл)-6- метил бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-5,6-діметил бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-5,6-діметил бензимідазолу, що був приготовлений за допомогою змішування 1,2-діаміно-4,5-діметилбензол (1,38г, 10, ммоль) із д-нітробензойною кислотою (1,69г, 9,9ммоль) і розчинення в РОСІ»з (10мл) і нагрівання для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася і обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася Мансо» і використовувалася без подальшого очищення.
Хе с
МУ о 2-(4-пігарпепуї)-5,6-діглетуї Беплітідахоїе 2-(А-нітрофеніл)-5,6-діметил бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-5,6-діметил бензимідазол був синтезований шляхом розчинення іг вищезгаданого й нітробензимідазолу (31.1) у 30956 Ма»5. 9Н»О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4,5 - годин. Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Комбіновані органічні М екстракти сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії. - в ХО» Ф
Й
2-(4-атіпорпепу!)-5,6-дітеїВу! Бепгплідахоїє 2-(4-амінофеніл)-5,6-діметил бензимідазол «
Наступне приготування симетричних діамідів виконувалося одним із таких способів: шщ с Спосіб А: 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (Іммоль) суспендувався в ТНЕ (5мл), до якої добавлявся й ПІЕА (2,5ммоль), і суміш охолоджувалася до -78"С. До вищезгаданої охолодженої суміші добавлявся кислий «» хлорид (2,5ммоль), і суміш оставлялась нагріватися до кімнатної температури на ніч. До реакції добавлялася вода (2мл) і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні екстракти комбіновано промивалися
МансоОз (вод.) і концентрувалися при зниженому тискові. Одержаний залишок очищався на силікагелі
Ге»! (гексани/Ег (Ас або Меон/СнН»есі») або за допомогою зворотного-фазового НРІ С (СНзЗСМ/Н2»О).
Спосіб Б: 2-(4-амінофеніл)-б-амінобензимідазол (тІммоль) і ОМАР (кат.) розчинялися в піридіні (бмл). До
Ше вищезгаданого розчину був доданий кислий хлорид (2,5ммоль), і реакція перемішувалася протягом ночі при -І 60"С. Реакція охолоджувалася до кімнатної температури, і для осадження продукту добавлялася вода.
Отримана тверда речовина збиралася шляхом фільтрації з промиванням твердої речовини гексанами і водою і
Ше МансСоОз (вод.). Отриманий залишок очищався на силікагелі (гексани/БЕІЮАс або Меон/сн 2Сі») або за 4 допомогою зворотного-фазового НРІ С (СНУСМ/Н»О).
Спосіб В: 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (1Іммоль) суспендувався в ТНЕ (1Омл), до якої добавлявся
К»СО» (2,5ммоль) у воді (0,5мл), і суміш охолоджувалася до -78"С. До вищезгаданої охолодженої суміші добавлявся кислий хлорид (2,5ммоль), і суміш оставлялась нагріватися до кімнатної температури на ніч. До реакції добавлялася вода (1Омл) і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Комбіновані органічні екстракти іФ) комбіновано промивалися Мансо з (вод.) і концентрувалися при зниженому тискові. Отриманий залишок ко очищався на силікагелі (гексани/ІЮАс або Меон/снН 5Сі»5) або за допомогою зворотного-фазового НРІС (СНЗСМ/Н2»О). во Спосіб Г: Карбоксилова кислота (2,2ммоль), ЕОС (2,2ммоль) і ОМАР (кат.) розчинялися в гарячому піридіні.
До вищезгаданого розчину був доданий 2-(4-амінофеніл)-б-амінобензимідазол (1ммоль), і суміш нагрівалася протягом ночі до 60"С. Охолоджена реакційна суміш розділялася між водою і ЕЮАс. Органічний шар промивався МансСо»з, висушувався на Ма»5зо), і концентрувався під вакуумом. Отриманий залишок очищався на силікагелі (гексани/;ІЮАс або Меон/сСнН»есі») або за допомогою зворотного-фазового НРІ С (СНУСМ/НьО). 65 Види діацилових бензимідазолів
Були синтезовані і перевірені на предмет своєї спроможності пригнічувати ІДЕ такі види, охоплювані розкритою родовою формулою. Ці види наведені вище, в розділі "Розкриття винаходу".
Активність знижуючого регулювання ІДЕ
Всі розкриті види були протестовані на предмет своєї спроможності пригнічувати ІДЕ як у тесті ех мімо, так і у тесті іп мімо. Всі вони були активні в обох тестах. Активності (ІС50О) видів у тесті ех мімо знаходилися в діапазоні від приблизно 100пМ до НМ. У тесті іп мімо доза ІС бо знаходилася в межах від приблизно 1ООмкг/кг ваги тіла в день до приблизно 1Омг/кг ваги тіла в день. Діацилові бензимідазолові сполуки в цілому були більш потужними, ніж моноацилові сполуки.
Пригнічення реакції ЗЕ 70 Інгібіторна активність малих молекул за дійсним винаходом була протестована в описаних вище ех уімо і іп мімо тестах. Всі подані вище сполуки були активні при пригніченні реакції ІДЕ. У тесті ех мімо сполуки родів
І-ХІ давали 5095-не інгібіювання при концентраціях від ї1пМ до 10мкМ. У тесті іп мімо сполуки були ефективні при концентраціях від менше чим приблизно 0,01мг/кгїідень до приблизно 25мг/кг/день, при прийнятті розділеними дозами (наприклад, від двох до чотирьох разів на день) протягом щонайменше двох - семи послідовних днів. Таким чином, низькомолекулярні інгібітори за дійсним винаходом розглядаються як корисні при зниженні викликаного антигеном підвищення концентрації ІДЕ і, отже, при лікуванні залежних від ІДЕ процесів, таких як алергії в цілому й алергічна астма зокрема.
Режими лікування
Кількість сполуки інгібітору ІЯЕ, що може бути ефективною при лікуванні алергії або стану, буде залежати від природи порушення і може бути визначене за допомогою стандартних клінічних методів. Точна доза, що її варто використовувати в даній ситуації, також буде залежати від вибору сполуки і серйозності стану, і повинна вибиратися відповідно до точки зору практикуючого лікаря і стану кожного пацієнта. Відповідні дозування можуть бути визначені і скоректовані практикуючим лікарем на основі залежностей реакції на дозу між рівнями
ІЗЕ пацієнта, а також стандартними індексами легеневих і гемодинамічних змін. Крім того, фахівці розуміють, сч ов Що варіації дози можуть бути визначені без зайвих експериментів шляхом проходження протоколу (протоколів), розглянутих тут для ех мімо і іп мімо скринінгу (див., наприклад, Назедамжма еї аї., У. Мей. Спет. 40: 395-407 і) (1997) Її Оптогі еї аї., Іпї. 9. Іттипорпагтасої. 15:573-579 (1993); використовуючи подібні ех мімо і іп мімо тести для визначення залежностей доза - реакція для пригнічення ІДЕ похідними нафталіну; включені сюди за допомогою посилання). ю зо Спочатку прийнятні дозування сполук у загальному випадку варіюються від приблизно 0,001мг до приблизно
ЗООмг на кілограм ваги тіла в день розділеними дозами, більш переважно між приблизно 0,01мг і 100мг на - кілограм ваги тіла в день розділеними дозами. Сполуки переважно вводяться системно у вигляді ї- фармацевтичних рецептур, придатних для таких шляхів, як пероральньй, аерозольний, внутрішньовенний, підшкірний, або будь-яким іншим шляхом, що може бути ефективним для забезпечення системного дозування - активної сполуки. Склади фармацевтичних рецептур добре відомі з рівня техніки. Режим лікування переважно «о містить періодичний прийом. Більш того, може бути призначена довгострокова терапія, якщо виявляється, що алергічні реакції ініціюються за допомогою тривалого впливу алергену (алергенів). Прийом раз на день або двічі на день був ефективний для пригнічення реакції ІДЕ на появу одного антигену у тварин, якщо цей прийом робився безупинно протягом двох - семи послідовних днів. Таким чином, у кращому виконанні сполука « приймається протягом щонайменше двох наступних днів із регулярними періодичними інтервалами. Однак, в с режим лікування, у тому числі частота прийому дози і тривалість лікування, можуть визначатися фахівцем-практиком і модифікуватися так, як потрібно для забезпечення оптимального знижуючого регулювання ;» ІЗОЕ, у залежності від природи алергену, дози, частоти і тривалості впливу алергену і від стандартних клінічних показників.
У однім із виконань дійсного винаходу пригнічуюча ІДЕ сполука може прийматися в комбінації з одним або б декількома іншими розкритими низькомолекулярними інгібіторами для виконання оптимального знижуючого регулювання реакції (ДЕ пацієнта. Додатково передбачається, що одна або декілька сполук за дійсним
Ш- винаходом можуть прийматися в комбінації з іншими, уже відомими або розкритими пізніше ліками для лікування -І як причини, що лежить в основі алергії або астми, так і їхніх гострих симптомів. Такі комбіновані терапії, передбачені в об'ємі дійсного винаходу, містять змішування одного або декількох низькомолекулярних - інгібіторів з одним або декількома додатковими інгредієнтами, ефективність яких при зниженні щонайменше сп одного із симптомів хворобливого стану відома. Як варіант розкриті тут низькомолекулярні інгібітори можуть прийматися окремо від додаткових ліків, але протягом того ж хворобливого стану, при якому й інгібітор (и)
ІЗ9Е, і паліативні сполуки приймаються у відповідності зі своїми незалежними ефективними режимами лікування.
Ф!
Claims (1)
- Формула винаходу іме)1. Фармацевтична композиція для лікування або запобігання алергічній реакції, пов'язаній з підвищеними во рівнями ІЧЕ у ссавця, що містить будь-яку одну або декілька сполук (А): б5Кк ; (А) 6) | х о ле Уж 54 М М У Що о де Х, У і К означають водень; Ку ії Ко» вибирають незалежно з групи, що складається з арилу, заміщеного арилу, наприклад, бензилу, заміщеного бензилу, алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, наприклад, циклопропілу, заміщеного циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, циклогексилу, заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, адамантилу, азоту або сірки вміщують до гетероциклічного кільця, де щонайменше один із радикалів К/ і Ко є ароматичною групою і при цьому Ку і Ко» обидва не можуть бути фенільними групами.2. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій заміщення вибирають з групи, що складається з алкілу, арилу, СЕз, СНз, ОСН»з, ОН, СМ, СООК і СООН.3. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить щонайменше один додатковий інгредієнт, активний при полегшенні щонайменше одного симптому, пов'язаного зі згаданою алергічною реакцією, який вибирається з групи, що складається з короткодіючого Б2-адренергічного агоніста, довгодіючого р2-адренергічного агоніста, антигістаміну, інгібітора фосфодіестерази, антихолінергічного агента, кортикостероїду, інгібітора вивільнення запального медіатора або антагоніста лейкотриєнового рецептора.4. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій сполука вибирається з групи, що складається з: с щі 6) ІС) ча ча ча (Се) -с . и? (о) -І -І - 50 сл іме) 60 б5 ор; о ФІ о . е-4 7-4 гу не Н (3) Я (4) ше ца Ге) х й м М гу НА Ще (в)й М. є Але нНІш-о СІ (ен о а Ма о д м у Нас о нм 2 с ба (8) й й М сі що сн бур з сі М гу с! Гу о й (9) х Й сьо) АК 9 ою зо о м (й пе ча а й нм . - 8 п, 8 (з) М о (Се) о КГ о 5 о Мао іс еко о нм . ! « сі сн; осн - с ТА З 04) о 07 » соч ст оо» и Ге) з Нас. у ув й о кі нн (е)) -І -І-14.50 сл(Ф. ко 60 65 о щи во о Он: МИ 4 шо Ф Кі цк ве чн МН Н н 02) М бе : : го 70 ше 47 (У) / м о - ден н -ї 5 Мн Н а ці (34) су а Фу. 99 - у; (35) М СО ше Кі І с АХ (5) Ся ща (36) и МН ше се й Й ї їх св о Н не о 9. От о, ч М в) о НУ Є ну і чн юю зо Кк с г) - Мн Е (41) те н о «Ст т йо з- 4-а м о п ми Тустно- о ТИсоО. й Фо її н «со Н о 12, 5: к і сі (3) ц ш- бесуотОо то оОО « о м З с о пі ню н о (45) н -ж З м М во Ороьота У б 45 сн, осн і нас М н Щі інте й з соч-14.50 с сл о й в; 9 (34) Н - (45 М м 0М. М Ко 5-0. 4-й і "сна Сі , х а Іф й Ю о ч і сі З басмою йог "сн м о, во п Ч 65 сі с (ані с В Р я сф друг ер о и леруЯ йМН. мн сі і й у АТ (60) в! с Обряд кер 170 шк о о, ІТ ЩО сі се ' (52) зн о ге АК (во НА. ль, Му сег ге: Іва и н МН ше бе дню . І шо -42-а х хо Й тт» УК, . н зва 5) (656) ОО пе і см Ох со о МН і Те сі . сі с ю " басвоні" бпоуомо" : с "М ї фе м о ТК а. п і А а М о! еусна ї- ; (73 а що о нас. М (75, (Со) тоне ; о М о. МН сна снх о побив: сна 2 й Н « то ке ї 3-79 7 5 З 08 2 т М а я по-ОНь уоруоть, "» (81) й нн.М о. Ф о М г. -І -І-.20 сл(Ф. ко 60 б5 о. сн о сна а н ? Н м (83) ог ОО ААДГ сі 7 нм М Га) З ; чеууМ то МН н сна нас о М . и 70 й К й 9 о (ва) щН б н охоту в, Ще М о (87) о ві в в (56) 05»- «АХ о 73 М о ух | оІ . о н 89 Ве чо ї89) а М їх й ' н ! | сч ! о о 95) й а, щу о с нм ї 96 ме М (с «й В Н (36) сі в н ! ю | у ост м а (100) М МП; с І "рана ся й ін (Се) Н бета (о Ге : й 102 й М « о (102) ув Фо М Га чн Б о М ші с нн й ! з (е)) о м й -І -І-.26 сл(Ф. ко 5) 65С іх!с . м - (116) 015) н й НМ ві а ща о ' М М Ше Же» о. (тв 70 ОС м щ ! М М 5 нм 9) о ку о нд, М м 20 о нас. я (223 Ге) -- на М 3-44 029 Нм ві М н -К сСе . Сх | я сю о о р-- нм м 3-45 аз) кер о м Мн ІК! . С-у- мнЯ . ю м ча но ДО 025 Со що й ше Ге) М чн |се) й н 9 8. (33 цк бу те ЗИ:А.М М (126) Су м -4 троота гСОнОоя « т с ;з» (22) -І -І - 50 сл (Ф, іме) бо б5 она я ОН аз) Га му Н о еня Гн! сн Моя - м а Е їй КА о сна Сг і о СН сі -- -К В мн Петя! сн осн: (145) у : ок о в СНі . Сну ці ГУ М о о . М н ї-ї ніс нм Мн М й чн «Сну (14 сибНУ (46) да (0 а. ц о сні уві сну СІ м Га) не Ге а о я ї бна в М о сну сл; «ріст СІ Ясна Й - д'єта ПА, дубна (149) н б сня Н Осн; 1 м о Ст а М (в) се а їй м о Єна м о сні ! о ух ну с «Сну (і15І) иСНя по) о в. снь юю п СНІ К 7 о о о - с чі ї М. ча сні М і сна С- р М чн - КУ нки й ча й усну (93 «Сну 52) Ге ж Зо с Де со сн, н п ч й о м зн й М З сна / о з 5 вда: кое « -с . . а (с) -І -І - 50 сл ко бо б5 сте б в примх1. і - о 9 М О-сна у , мн нас. 70 Я б (пту сн» (то) о в Й «сне уд Ох Ннч М го по 0 Й осон, чи СІ Нзе, о сн (173) а (1723 ве н Ї шо бу ДИ Об м НМ ен пад. н сі . Я за (173) с н : й МА, о нас, о АХ з сі м о о м Оу Оу Мін а Іо) с (77) М 176 - що Ніто Я с ї- - а 7 с ну? н 79. о - " ши я сне о ' і « - с з Ге) -І -І - 20 сл Ф) ко бо б5 -до-о | о Й у (185) К )7 086) ДХ--я Хо й нм м нм М й о буто о Ша, й - ДЗ 187 о. (188) ведех І ДО І нм м СЕК ним М Со ду сі сі о о К У (189) т (190) сеоо- ная нм М Ним М се : Ша СОЯ п90 СА (192) сч нм М на М о Нас ру й М н а ІФ) зо Я 7 п193) д У 5 П94) ї- г вк М М- с о с Зо нс? сі шо « - с з (е)) -І -І -1 20 сл(Ф. ко бо б5 -д1-а 93 с 196 под оно сер о с сет о мн чн (9 (198) би о Се ОО 9 о ФІ о 70 не не Із; Іо. (199) (200) що: щи Се ОО ни 9, г: нм 9 0) не 02) С ОО уО теру о вч о Мін мн с (203) па н от сч 7 Є а, не о ОО о М а о ни УК о ю зо Кк - о (206) ц у о (205) М 3-4 м о АЙ «Й Сх у; Мн у КАЛ С Ге) 3-5 от) н З сов) о мн вел; ДО « у/Фш: У 2 с СІ І» 3-4 (209) н 5 мм " о У- д-ня У-4 д-чв бро ва, дуже м Й Нзо. ду (о) 012) - у н (З) М тн о чо чи ЙО КАК Є-0. 2 й нс -0 сл а пе о 213) м У 019 критно ВО) его ви; І рима о ща сі ко во 65 -Д?-ї (19) н у (215) с о т не чн н Н (219) у де ДТ 70 м (4 «КТ й вк ше чн 2, ' (219) Н 715 ри) Ка ) би т нс її 9, о сі щ ув ОО йНас. у н (п) : "де ху най шкЯн. и і | сч ' о) в Н оо, (2223 й А (223) о а-57-4 УКЛ о о 99, о я ух су: о М А (224) а т ве 025) щі - о не Ф о НУ о 9 о -2-6 9 о не. и й й с МН с а в у (225) « З с 7 сі ни з (о) -І -І -1 20 сл Ф) ко во 65 -АЗ-и (2273 | ре (228) й "а «А о щу «и с-й ша сів СІ 70 їх | пу (230) де ур (в) дол СУ чи оку ; ЩИХ зааи о М ог кн н о ' ЩА М 5 АХ о 233 о ФІ о 9 їй су ча «су» о ні: Нн - ів) зо Яр ' те о «А о 00935) Се м ! ї- сх го : ї- ре о. | (Се) о ві 1 оз» УК | « ші с . . :» (22) -І -І -1 20 сл Ф) іме) во 65 -АА-вам (238) не | о (2393 о в. 8 Нм М -7 шо »-7 ч - мн 0о- | їж з- о с (240) па) 70 І о 0 б ,8 нм порно очне М М Н Н : о 800) ї б, нм М - Іф кін 7 оо а 044) що в. 045)о. й | о 4 То кто З чн р Мн зв її у и с нс о Шо ж іш і (2463 ве з нас? їз о 4 Й Е) (а ні М 0 а їх 5-4 тн Ф со. 7 що М сні ни М щі фа 5-й - с Н м- ло 5 (8) - а ці ч о, й у; (Се) 5 вн Соно- . « | - с з . Ге) -І -І - 20 сл Ф) ко бо б5 -АБ-З а а 8 С Ї - І-ї ма / о Ото 9 7 --7 чн чн а виду 70 не о 5 - о КАЛ ї 5 кл бак ? педа МН мн 18 Ен и (2535 сі иа (254) не 9, о й 0 9, о и. у чн СЇ МН в с и (255) -Е Ки 59 2 З Га 5 Об АКА Се КТ ве а ше се о МИ ет ие о щ Г 8 о 5 «( - М о | Х с УКГ о нія и во ча ц- АХ о в. з ви о « ші с ;» : (22) -І -І-0.20 сл (Ф) іме) бо б5 с сь а сі І 2 н 262 сб ой, су аерв Ос нер а Мн ' Мн с сі - - н С0У- В зі (263) 0- М о (264) ВМ ФІ Ос еру І мн Мн с а ! М 26 5 о ч (265) 7 пе (266) 9-6 ФІ не м Ос шо сі ни Мн Мн ! СІ СІ с о "КГ овх нс що (268) З чер о кируМ І Мн чн с | Іво СІ сі Те СА (169) С н о. (270) о еру о сер ос Мн мн о і 27 - | й км ша бос ї- ін ' (Се) « с шЗ ;» (22) -І -І-0..50 сл (Ф) іме) бо б5Но СІ сте й соті т о (273) нм Го НМ М, соно- ; ї с є а 70 Я е о 9 св СХ о а, шу ни, М що к со-о- соно-М с. їі сі о сі (ств) о | о (ст не М й що М сі Й я СІ ц ік а ню? а (27 а (279) о о нм М нд Се ху с з їж сі . м сі (о) Н ННе. о ою Со (280; о о о (з81) ЩІ ші З- мін С20-е с к с | в н ! Н їм сі (Се) 282 с о о (252, НМ М сі Со-оо. « я з - с ;» (о) -І -І - сл Ф) ко 60 65 сі що то пох с-4 Йо УК о с «--е 9, ча 5 нн мн сі | с 70 ве (255) ве (286) - Но, Шкла: аз мн г їз с ста с сі ве (287) нс ве (288) 07- 9, ба о --Е 9, ос сі ну да Настої ня с : с ОО (289) -(7- м 9, ба с В , о . с . са оо Сея й я ОотАТУ Отут і Я ше и ї- Фі що Н 0293) | Н (294) - й 5 во Ге) Я7- «АХ па Тих й ме и | ве « | о) с з (о) -І -І-.20 сл(Ф. ко 60 б5 сі с | є СІ (2951 сі н (258) М о й с сі о сі с М б Мн мн сі сі 70 | н вв! (297) г ов (298) ОХ я щі 1) ; НИ : сі « н-жх с нм АХ . слу о чн чн сі (299) (300) 5 н я й ї У м с ЧЯ я сі "С о и о чн МН . І І (30 (202) ніс-йо м с о сі с нм М о ши о сі с, (303) (304) | ою т н Шк а М, о ех. ох : че- Мч сі | - н (305) (Се) ОК Ме і ни. 9, о І; « - с :з» Ге) -І -І-0..50 сл Ф) ко 60 659 в (306) о о ооо ро СА СА - Н я 70 М (309) ,. о о 5-7 (3153 нм о ню М Я соте бою Мі ' Я В (3112) (31) о с о оО-сні а о ІЧ М "ще о-сн КО сао : М О0-ФНа н й сч Й о в з с: ч а с (114) Ї а (313) о н м НМ М с оо соч. 2 М - Й - ї- - В; б (315) е о о е (Се)о. Б о в 16 ни |. нк к й ач сСа-о-гУМч. М Н н « М й ч - с Й м (317) Сое-о-О з , (в) МН . (о) -І -І-.26 сл (Ф) ко во 65 й о (118) се й б б'доуо ох, до» З 5 Н їх (320) " сх ; сте зо» нм о, ня М 5-7 сотої борото й Н (322) (32: суте о о-снаі сут сі нм М 3- У о-а» цч Кк 5-0 о- дин о-сна СОКИ с ї о сі (125) сте (З і що сх мч зу-47-е см ни М і Іф; С кін що т, щи ' н о (326) о о о зо Ст се Й сту о в т ни м 5-4 ні м У-- - ча у дні ме, ( д--кн щ - (328) оСХ о Ге (329) --4 1 нм 5-7 Ся фан: Н а « т с з(22) -І -І - 20 слФ) іме) бо 65(1239) ву) р о ія) о, нм сСе-о- . |! й КІ 333 в 3» г 83) с й бо, зу- Се) о Ні й сі НМ М У- У со-о м Й нн (334) 835) с о Ся под ща ів; ніч М рання но ї щ8. о в-ї і, зе? о не а нм с Нм м У- УНК сонОо о М й Н Сн и СІ нас З (335) й й маше ле і й й о нм оберт СОН й Ів салі Н ї- Н (Се) « ші с ;» (22) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ш- мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -І науки України. - 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8649498P | 1998-05-22 | 1998-05-22 | |
| PCT/US1999/011322 WO1999061019A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IgE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67775C2 true UA67775C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=22198947
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116724A UA67775C2 (uk) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ |
| UA2000116723A UA67774C2 (uk) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116723A UA67774C2 (uk) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6271390B1 (uk) |
| EP (3) | EP1077700B1 (uk) |
| JP (3) | JP2002516274A (uk) |
| KR (1) | KR100591652B1 (uk) |
| CN (4) | CN1317965A (uk) |
| AT (1) | ATE292465T1 (uk) |
| AU (3) | AU754943B2 (uk) |
| BR (3) | BR9910641A (uk) |
| CA (3) | CA2332985A1 (uk) |
| CZ (2) | CZ20004350A3 (uk) |
| DE (1) | DE69924607T2 (uk) |
| ES (1) | ES2241285T3 (uk) |
| HU (3) | HUP0101894A3 (uk) |
| IL (3) | IL139828A0 (uk) |
| MX (3) | MXPA00011422A (uk) |
| NO (3) | NO20005888L (uk) |
| NZ (2) | NZ508416A (uk) |
| PL (3) | PL345952A1 (uk) |
| RU (2) | RU2236221C2 (uk) |
| UA (2) | UA67775C2 (uk) |
| WO (3) | WO1999061019A1 (uk) |
| ZA (3) | ZA200007754B (uk) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| US6919366B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| IL139828A0 (en) * | 1998-05-22 | 2002-02-10 | Avanir Pharmaceuticals | COMPOUNDS HAVING IgE AFFECTING PROPERTIES |
| CA2343101A1 (en) | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Benzene derivatives and medicinal use thereof |
| US6270746B1 (en) * | 1999-02-17 | 2001-08-07 | David H. Katz | Assay for the identification of IgE antibody suppressors |
| BR0009322A (pt) * | 1999-03-26 | 2002-04-30 | Euro Celtique Sa | Pirazóis, imidazóis, oxazóis, tiazóis e pirróis substituìdos com arila e o uso dos mesmos |
| EP1193255A4 (en) * | 1999-07-01 | 2002-08-07 | Ajinomoto Kk | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS IN MEDICINE |
| EP1211240A4 (en) | 1999-09-01 | 2003-02-12 | Ajinomoto Kk | BISCYCLOPROPANOCARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND MEDICINAL USE THEREOF |
| US6759425B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-07-06 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| US20070208087A1 (en) | 2001-11-02 | 2007-09-06 | Sanders Virginia J | Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases |
| ES2291455T3 (es) * | 2001-03-12 | 2008-03-01 | Avanir Pharmaceuticals | Compuestos de bencimidazol para modular ige e inhibir la proliferacion celular. |
| EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| IL159858A0 (en) | 2001-07-27 | 2004-06-20 | Curis Inc | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
| ES2292812T3 (es) | 2001-10-19 | 2008-03-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-fenil benzimidazol e imidazo-(4,5)-piridinas como inhibidores de cds1/chk2 y coadyuvantes para quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cancer. |
| US20080081788A1 (en) * | 2002-01-14 | 2008-04-03 | Lipps Binie V | Diagnosis and treatment for immunoglobulin E (IgE) implicated disorders |
| US20030157555A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-08-21 | Lipps Binie V. | Diagnosis and treatment for immunoglobulin E ( IgE) implicated disorders |
| TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
| CA2486869C (en) | 2002-05-31 | 2011-09-13 | Proteotech, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer's disease, type 2 diabetes, and parkinson's disease |
| EP1388535A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| ES2381617T5 (es) | 2002-08-14 | 2016-02-24 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos específicos frente a FcgammaRIIB y sus procedimientos de uso |
| AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
| TWI276631B (en) * | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| US20050239844A1 (en) * | 2002-11-02 | 2005-10-27 | Kyung-Lim Lee | Composition fo preventing secretion of immunoglobulin e-dependent histamine releasing factor |
| GB2397301A (en) * | 2003-01-14 | 2004-07-21 | Novo Pharmaceuticals Ltd De | Substituted 1,3,5-triazine derivatives |
| CA2522562C (en) | 2003-04-17 | 2013-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-phenyl-benzimidazol and 2-phenyl-imidazo-`4,5!-pyridine derivatives as checkpoint kinase cds1 (chk2) inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2005013950A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Avanir Pharmaceuticals | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
| UA86962C2 (en) | 2004-02-20 | 2009-06-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Viral polymerase inhibitors |
| BRPI0510803A (pt) * | 2004-05-12 | 2007-11-06 | Proteotech Inc | composto, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos de tratar ou prevenir a formação, deposição, acúmulo ou persistência de fibrilas de amilóide e de fibrilas de sinucleìna, e de tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença amilóide ou uma sinucleinopatia em um mamìfero, e, uso do composto |
| ES2362102T3 (es) | 2004-06-30 | 2011-06-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Eteres de bencimidazol e imidazopiridina sustituidos con arilo como agentes anticáncer. |
| WO2006040645A1 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma |
| CA2627722A1 (en) † | 2005-10-31 | 2007-06-21 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors |
| EP1790345A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-30 | Esbatech AG | Triazin beta-secretase inhibitors |
| US7671221B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| NZ569327A (en) * | 2005-12-28 | 2011-09-30 | Vertex Pharma | 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis |
| EP2505209A1 (en) | 2006-06-26 | 2012-10-03 | MacroGenics, Inc. | Fcgamma-RIIB-specific antibodies and methods of the use thereof |
| US20100112606A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-05-06 | Michael Armstrong | Measurement and analysis of leukotrienes |
| RU2505540C2 (ru) | 2008-12-23 | 2014-01-27 | Эббви Инк. | Антивирусные соединения |
| CA2740195A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| RU2541571C2 (ru) | 2009-04-15 | 2015-02-20 | Эббви Инк. | Противовирусные соединения |
| US9394279B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8716454B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-05-06 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| AR077060A1 (es) | 2009-06-11 | 2011-07-27 | Abbott Lab | Compuestos antivirales |
| JP5690839B2 (ja) * | 2009-12-04 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン産生のベンゾイミダゾール阻害薬 |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| SI2595965T1 (sl) * | 2010-07-20 | 2016-09-30 | Vestaron Corporation | Insekticidni triazini in pirimidini |
| EP2632915B1 (en) | 2010-10-29 | 2015-08-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazole inhibitors of leukotriene production |
| US8772304B2 (en) | 2010-11-01 | 2014-07-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazole inhibitors of leukotriene production |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2019018562A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | Ideaya Biosciences, Inc. | AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR |
| US10889571B2 (en) | 2018-09-18 | 2021-01-12 | Terns, Inc. | Substituted benzoimidazoles and imidazo[4,5-c]pyridines for treating certain leukemias |
| CN110054558B (zh) * | 2019-05-16 | 2022-03-25 | 海门瑞一医药科技有限公司 | 一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法 |
| CN112441983B (zh) * | 2019-08-29 | 2023-09-15 | 山东福长药业有限公司 | 一种基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3017610A (en) * | 1957-03-15 | 1962-01-16 | Curtiss Wright Corp | Electronic data file processor |
| US4939133A (en) | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Warner-Lambert Company | N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
| LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| US4744026A (en) * | 1986-04-11 | 1988-05-10 | American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories | Methods and apparatus for efficient resource allocation |
| IT1232252B (it) * | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
| DE59010069D1 (de) * | 1989-11-21 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Cumarinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Thiazolyl-essigsäurederivate als Zwischenprodukte |
| ATE128030T1 (de) * | 1990-08-02 | 1995-10-15 | Hoffmann La Roche | Antiallergische mischung. |
| IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
| FR2674856B1 (fr) * | 1991-04-05 | 1993-07-30 | Esteve Labor Dr | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. |
| JP3634861B2 (ja) * | 1992-06-15 | 2005-03-30 | セルテック リミテッド | 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤としての三置換フェニル誘導体 |
| US5521813A (en) * | 1993-01-15 | 1996-05-28 | Strategic Weather Services | System and method for the advanced prediction of weather impact on managerial planning applications |
| US5496826A (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides |
| US5821258A (en) | 1994-12-27 | 1998-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | Phenylbenzimidazole derivatives |
| JP3223090B2 (ja) * | 1994-12-27 | 2001-10-29 | 三井化学株式会社 | フェニルベンズイミダゾール誘導体 |
| RU2084451C1 (ru) * | 1995-10-17 | 1997-07-20 | Акционерное общество закрытого типа "Алмазный Центр" | Способ получения 2-фенилбензимидазола |
| EP0973513A4 (en) * | 1996-10-23 | 2003-03-19 | Zymogenetics Inc | COMPILATIONS AND METHOD FOR TREATING BONE DEFICIENCY |
| US6988076B2 (en) * | 1997-05-21 | 2006-01-17 | Khimetrics, Inc. | Strategic planning and optimization system |
| IL139828A0 (en) * | 1998-05-22 | 2002-02-10 | Avanir Pharmaceuticals | COMPOUNDS HAVING IgE AFFECTING PROPERTIES |
| US6910017B1 (en) * | 1999-03-05 | 2005-06-21 | Profitlogic, Inc. | Inventory and price decision support |
| US6405175B1 (en) * | 1999-07-27 | 2002-06-11 | David Way Ng | Shopping scouts web site for rewarding customer referrals on product and price information with rewards scaled by the number of shoppers using the information |
| US6546387B1 (en) * | 1999-11-15 | 2003-04-08 | Transcom Software Inc. | Computer network information management system and method using intelligent software agents |
| US20020042739A1 (en) * | 2000-03-13 | 2002-04-11 | Kannan Srinivasan | Method and system for creating and administering internet marketing promotions |
| US20020023001A1 (en) * | 2000-07-11 | 2002-02-21 | Mcfarlin James A. | Method and apparatus for online creation and sale of custom local store marketing materials |
| WO2002041219A1 (en) * | 2000-11-15 | 2002-05-23 | Manugistics Atlanta, Inc. | Promotion pricing system and method |
| US20020198794A1 (en) * | 2001-06-21 | 2002-12-26 | Williams Edward P. | Inventory management system for determining suggested part stocking levels for a vehicle dealer |
-
1999
- 1999-05-21 IL IL13982899A patent/IL139828A0/xx unknown
- 1999-05-21 CZ CZ20004350A patent/CZ20004350A3/cs unknown
- 1999-05-21 MX MXPA00011422A patent/MXPA00011422A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 IL IL13982799A patent/IL139827A0/xx unknown
- 1999-05-21 PL PL99345952A patent/PL345952A1/xx unknown
- 1999-05-21 EP EP99924442A patent/EP1077700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 CA CA002332985A patent/CA2332985A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-21 BR BR9910641-8A patent/BR9910641A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-21 PL PL99345219A patent/PL345219A1/xx unknown
- 1999-05-21 RU RU2000129524/15A patent/RU2236221C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 BR BR9910640-0A patent/BR9910640A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 JP JP2000550473A patent/JP2002516274A/ja not_active Withdrawn
- 1999-05-21 MX MXPA00011470A patent/MXPA00011470A/es unknown
- 1999-05-21 BR BR9910642-6A patent/BR9910642A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-21 CA CA002332989A patent/CA2332989A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-21 EP EP99953286A patent/EP1079830A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-21 CN CN99809101A patent/CN1317965A/zh active Pending
- 1999-05-21 HU HU0101894A patent/HUP0101894A3/hu unknown
- 1999-05-21 US US09/316,870 patent/US6271390B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 WO PCT/US1999/011322 patent/WO1999061019A1/en not_active Ceased
- 1999-05-21 ES ES99924442T patent/ES2241285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 CA CA002332999A patent/CA2332999A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-21 NZ NZ508416A patent/NZ508416A/en unknown
- 1999-05-21 IL IL13982699A patent/IL139826A0/xx unknown
- 1999-05-21 CZ CZ20004351A patent/CZ20004351A3/cs unknown
- 1999-05-21 WO PCT/US1999/011490 patent/WO1999061020A1/en not_active Ceased
- 1999-05-21 AU AU43120/99A patent/AU754943B2/en not_active Ceased
- 1999-05-21 RU RU2000129523/15A patent/RU2236220C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 EP EP99925756A patent/EP1077695A2/en not_active Withdrawn
- 1999-05-21 HU HU0102128A patent/HUP0102128A3/hu unknown
- 1999-05-21 NZ NZ508413A patent/NZ508413A/en unknown
- 1999-05-21 UA UA2000116724A patent/UA67775C2/uk unknown
- 1999-05-21 CN CNB998091057A patent/CN1219510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 JP JP2000550480A patent/JP2002516277A/ja active Pending
- 1999-05-21 HU HU0102550A patent/HUP0102550A3/hu unknown
- 1999-05-21 UA UA2000116723A patent/UA67774C2/uk unknown
- 1999-05-21 AU AU41978/99A patent/AU4197899A/en not_active Abandoned
- 1999-05-21 JP JP2000550479A patent/JP2002516276A/ja active Pending
- 1999-05-21 KR KR1020007013141A patent/KR100591652B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 CN CNA2005100859764A patent/CN1721411A/zh active Pending
- 1999-05-21 AU AU40942/99A patent/AU754562B2/en not_active Ceased
- 1999-05-21 WO PCT/US1999/011363 patent/WO1999061013A2/en not_active Ceased
- 1999-05-21 DE DE69924607T patent/DE69924607T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 PL PL99345560A patent/PL345560A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 MX MXPA00011467A patent/MXPA00011467A/es unknown
- 1999-05-21 CN CN99809102A patent/CN1311675A/zh active Pending
- 1999-05-21 AT AT99924442T patent/ATE292465T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-21 ZA ZA200007754A patent/ZA200007754B/en unknown
- 2000-11-21 NO NO20005888A patent/NO20005888L/no unknown
- 2000-11-21 NO NO20005889A patent/NO20005889L/no unknown
- 2000-11-21 NO NO20005887A patent/NO20005887L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 ZA ZA200007753A patent/ZA200007753B/xx unknown
- 2000-12-21 ZA ZA200007752A patent/ZA200007752B/en unknown
-
2001
- 2001-06-14 US US09/882,340 patent/US6451829B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67775C2 (uk) | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ | |
| KR100599906B1 (ko) | ＩｇＥ의 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체 | |
| US6369091B1 (en) | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE | |
| US6911462B2 (en) | Benzimidazole compounds for regulating IgE | |
| US6919366B2 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE | |
| KR20010031341A (ko) | ＩｇＥ에 작용하는 특성을 갖는 화합물 | |
| JP2006503048A (ja) | ＩｇＥを調節し、細胞増殖を阻害するためのフェニル−アザ−ベンゾイミダゾール化合物 | |
| US6303645B1 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE | |
| AU2003201363B2 (en) | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE | |
| HK1035326B (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of ige | |
| HK1035326A1 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators of ige | |
| EP1555020A2 (en) | Benzimidazole derivatives as modulators IgE | |
| WO2012107769A1 (en) | Treatment of allergic disorders |