JP3223090B2 - フェニルベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

フェニルベンズイミダゾール誘導体

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JP3223090B2 JP33004795A JP33004795A JP3223090B2 JP 3223090 B2 JP3223090 B2 JP 3223090B2 JP 33004795 A JP33004795 A JP 33004795A JP 33004795 A JP33004795 A JP 33004795A JP 3223090 B2 JP3223090 B2 JP 3223090B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＤＮＡに結合し、
細胞増殖を抑制する新規なフェニルベンズイミダゾール
誘導体である化合物と、それを含む医薬組成物、特に抗
癌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤等への利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＤＮＡに作用する化合物の中には抗癌剤
として用いられるものがある。例えば、アドリアマイシ
ン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）はＤＮＡにインターカレー
トする抗癌剤として有用である。また、シスプラチン
（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍ
ｙｃｉｎ）のようなＤＮＡと反応する化合物もよく用い
られている。このようにＤＮＡに作用することによる抗
癌作用は、そのすべてを説明できないまでも、一応確立
されているものと考えられる。一方、近年、ディスタマ
イシン（Ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、あるいはネトロプシ
ン（Ｎｅｔｒｏｐｓｉｎ）はＤＮＡに結合し、抗腫瘍活
性をもつ物質として知られている（Ｎａｔｕｒｅ、１９
６４年、２０３巻、１０６４−６５頁）。これらは、従
来の抗癌剤とはＤＮＡとの結合様式が異なるグルーブバ
インダーとして注目されている。他にもＨｏｅｃｈｓｔ
３３２５８（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ、１９８８年、１６巻、２６７１−９０頁）のよ
うにＤＮＡへの結合が確かめられている化合物も知られ
ている。
【０００３】ところが、これまでの抗癌剤に関する知見
では、ＤＮＡとの相互作用に関して、化合物の中のどの
部分構造が本当に必要な構造であるか、あるいは他にど
のような構造が代替しうるかを予想することは、現在の
ところ全く不可能である。しかし、この他に望ましい構
造をもつ化合物の存在を予測し、探索することは価値が
ある。このような新たな構造の探索は、新規な抗癌剤の
創製のために特に求められていると考えられる。
【０００４】また、ディスタマイシン誘導体にアルキル
化剤を結合させた化合物が知られている。典型的な例を
示せば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５年１０
７巻８２６６頁、ＥＰ２４６８６８、ＷＯ９３−１３７
３９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年３２巻７７４
頁等がある。Ｎ−メチルイミダゾールを部分構造とし
て、それをアミド結合でつないだ、ディスタマイシンと
類似の化合物にアルキル化剤を結合した化合物も知られ
ている（ＵＳ５２７３９９１）。これらの中でアルキル
化剤として、ビス（２−クロロエチル）アミノ残基が用
いられているものがあるが、この残基は既に抗癌剤の構
造の一部であることが知られている。例えば、クロラム
ブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）はビス（２−クロ
ロエチル）アミノ残基を分子内にもつ抗癌剤として知ら
れている。この化合物の抗癌活性はＤＮＡ、酵素等への
アルキル化を行う結果であると想像されている。しかし
ながら、クロロエチルアミン構造をもつアルキル化剤
を、ＤＮＡと結合する抗癌剤の一部の構造として付加す
ることの価値は未だ確立されたものとは言い難い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はＤＮＡ
に作用する新しい化合物あるいは、ＤＮＡに作用する部
分構造をもつ新しい化合物であって抗癌剤として有用な
化合物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上述のディスタマイシン
がＤＮＡに結合する化合物の典型例であるが、ベンズイ
ミダゾールを分子中にもち、ＤＮＡに結合する化合物も
知られている。例えば、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８は、
ベンズイミダゾールが２つ結合し、さらにフェノール、
ピペラジンの結合した構造をもっている。しかし、ディ
スタマイシンのように芳香環がアミド結合によって結ば
れているという特徴は見あたらない。これらの構造を比
較したとき、ＤＮＡに結合する構造は明らかに異なって
いる。すなわちＤＮＡに結合する構造にはいくつかの種
類があり、それぞれの有用性の優劣について検討された
例は見えない。このことから本発明者は、ベンズイミダ
ゾールの構造を一部に保持しながら、既知の化合物と異
なる構造をもち、かつ抗癌作用を示す化合物が他にも存
在することを予想して、新しい構造の探索を行った。そ
の結果、フェニル基とベンズイミダゾールを直接結合し
た構造をもち、かつアミド結合で別の置換基を付加した
構造をもつ新規化合物を抗癌剤として有用な化合物とし
て選択した。特に、このなかでも１Ｈ−２−フェニルベ
ンズイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体を選択し
た。これらの化合物は、新規な構造をもち、かつ抗癌剤
として全く知見がない。そして、これらの化合物はイン
ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でディスタマイシンと同等
の腫瘍細胞増殖阻止活性を示した。
【０００７】これらの抗癌剤としての活性はアルキル化
剤の付加によって高まる可能性がある。これについても
同時に検討を行ったところ、アルキル化剤を含む化合物
はそれを含まない化合物に比べて高い抗腫瘍活性を示し
た。このことからフェニルベンズイミダゾールの骨格を
もつ化合物はアルキル化剤を同一分子内に加えることに
より、高活性な抗癌剤になることがわかった。以上のこ
とから、われわれは新たな抗癌剤の発明を完成するに至
った。すなわち本発明は、
【０００８】［１］ 一般式（１）［化３］で表される
化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【０００９】
【化３】 ［式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０〜３の整数を示
し、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１〜８のアルキルチオ基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいアンモニウム
基、置換されていてもよいスルホニウム基、置換されて
いてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロ５
員環基、置換されていてもよいヘテロ６員環基、アミジ
ノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基または一般式（２）
［化４］の基である。
【００１０】
【化４】 ｛式中、Ｒ3は直接結合しているか、または酸素原子を
示し（ただしＲ3が酸素原子のとき、Ｒ3が結合する（Ｃ
Ｈ2）mまたは（ＣＨ2）nにおけるｍまたはｎは０ではな
い）、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基ま
たは−ＣＯＲ7（ただし、Ｒ7は置換されたアミノ基で置
換されていてもよい炭素数１〜８のアルキルアミノ基、
置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよ
いアミノ基、または置換されていてもよいベンジルアミ
ノ基を示す）を示し、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原
子を示し、Ｒ6は−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ8）2または−（Ｃ
Ｈ2）pＮＲ8Ｒ9（ただし、ｐは０〜５の整数を示し、Ｒ
8は−ＣＨ2ＣＨ2Ｗを示し、Ｒ9は炭素数１〜５のアルキ
ル基、メシル基を示し、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ
基、メシルオキシ基、トシルオキシ基または−ＯＣＯＲ
7（ただし、Ｒ7は前記の意味を示す）を示す）を示
す。｝ ただし、一般式（１）の化合物においてフェニル基に置
換しているＲ1（ＣＨ2）mＣＯＮＨ基はフェニル基の何
れの位置にも置換し得る。］であり、また、
【００１１】［２］ Ｒ１がハロゲン原子または一般式
（２）に示す基である［１］記載の化合物またはその薬
理学的に許容される塩であり、また、［３］ Ｒ２がハ
ロゲン原子または一般式（２）に示す基である［１］記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
また、［４］ Ｒ２が置換されていてもよいアミノ基、
グアニジノ基もしくはアミジノ基である［２］記載の化
合物またはその薬理学的に許容される塩であり、また、
【００１２】［５］ Ｒ１が置換されていてもよいアミ
ノ基、グアニジノ基もしくはアミジノ基である［３］記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩であり、
また、［６］ ［１］から［５］のいずれか１項記載の
化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有する抗癌剤であり、また、［７］ ［１］から
［５］のいずれか１項記載の化合物またはその薬理学的
に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤であ
り、また、［８］ ［１］から［５］のいずれか１項記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有する抗ウイルス剤である。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。Ｒ1およびＲ2のハロゲン原子とは、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉを示す。置換されていてもよいアミノ基とは、アミノ
基または炭素数１〜４の直鎖または分枝のアルキル基で
置換されたモノアルキルアミノ基あるいはジアルキルア
ミノ基を示し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−
プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプ
ロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基が望ましい。
【００１４】炭素数１〜８のアルキルチオ基とは、炭素
数１〜８の直鎖または分枝のアルキルチオ基を示し、ア
ルキルのメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチ
オ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブ
チルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、
ｎ−ヘキシルチオ基、ｎ−ヘプチルチオ基、ｎ−オクチ
ルチオ基が望ましい。
【００１５】置換されていてもよいアンモニウム基と
は、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウ
ム基または一般式（３）［化５］のアンモニウム基であ
る。ただし、この項で示したアンモニウム基に結合して
いる酸残基としては、医薬品として使用できるものであ
ればよく、塩化水素、ヨウ化水素、臭化水素、四弗化ほ
う素酸、過塩素酸、リン酸等の無機酸残基、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
１，５−ナフタレンジスルホン酸等の有機スルホン酸残
基及び乳酸、マレイン酸、マロン酸等のカルボン酸残基
が挙げられる。Ｒ11とＲ12は炭素数１〜８の直鎖または
分枝のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基が望まし
い。
【００１６】
【化５】 置換されていてもよいスルホニウム基とは、炭素数１〜
３の直鎖または分枝のアルキル基で置換されたスルホニ
ウム基（例えば、ジメチルスルホニウム基、ジエチルス
ルホニウム基、メチルエチルスルホニウム基、メチルプ
ロピルスルホニウム基、ジイソプロピルスルホニウム
基、メチルイソプロピルスルホニウム基）または一般式
（４）［化６］のスルホニウム基である。ただし、この
項で示したスルホニウム基に結合している酸残基として
は、医薬品として使用できるものであればよく、塩化水
素、ヨウ化水素、臭化水素、四弗化ほう素酸、過塩素
酸、リン酸等の無機酸残基、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，５−ナフタ
レンジスルホン酸等の有機スルホン酸残基及び乳酸、マ
レイン酸、マロン酸等のカルボン酸残基が挙げられる。
Ｒ11は炭素数１〜８の直鎖または分枝のアルキル基であ
り、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基が望ましい。
【００１７】
【化６】 置換されていてもよいフェニル基とはハロゲン原子（フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数
１〜５の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数１〜３の
直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルコ
キシカルボニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、
アミジノ基、グアニジノ基、炭素数１〜３のジアルキル
アミノ基で置換されていてもよいフェニル基であり、例
えばクロロフェニル基、ジクロロフェニル基、トリクロ
ロフェニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル
基、トリブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフ
ルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、メチルフ
ェニル基、エチルフェニル基、ｎ−プロピルフェニル
基、ｉ−プロピルフェニル基、ｎ−ブチルフェニル基、
ｉ−ブチルフェニル基、ｔ−ブチルフェニル基、ｎ−ペ
ンチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェ
ニル基、ｎ−プロピルオキシフェニル基、ｉ−プロピル
オキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エ
トキシカルボニルフェニル基、ｎ−プロピルオキシカル
ボニルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、シ
アノフェニル基、アミジノフェニル基、グアニジノフェ
ニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフ
ェニル基、ジプロピルアミノフェニル基、メトキシフェ
ニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基が望まし
い。以上の置換基の置換位置について明示がない場合、
モノ置換の時は２，３あるいは４位を示し、ジ置換の時
は２，３，４，５，６のうちの２つの位置を、トリ置換
の時は２，３，４，５，６のうちの３つの位置を示す。
【００１８】置換されていてもよいヘテロ５員環基のヘ
テロ５員環基とは、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、
ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル
基、ピラゾリニル基、フラザニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、トリアゾリル基、テトラゾイル基が望ましい。
【００１９】置換されていてもよいヘテロ６員環基のヘ
テロ６員環基とは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラ
ニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、チオモルホリノ基、４−メチル−
１−ピペラジノ基、４−ベンジル−１−ピペラジノ基、
１−モルホリノ基、１−ピペリジノ基、４−ピペリジノ
基、４−メチル−１−ピペリジノ基が望ましい。
【００２０】ただし、置換されていてもよいヘテロ５員
環基、置換されていてもよいヘテロ６員環基における置
換されていてもよいとは、これらの置換基がハロゲン原
子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
炭素数１〜３の直鎖または分枝のアルキル基、炭素数１
〜３の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数１〜４の
アルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のハロアルキル
基、シアノ基、アミジノ基、炭素数１〜３のジアルキル
アミノ基で置換されていてもよいことを示す。
【００２１】ここで定義するアミノ酸残基とは、アミノ
酸からカルボキシル基を除いた部分であり、アミノ酸と
してはアルギニン、ヒスチジン、リジンが望ましい。Ｒ
3における直接結合しているとは、一般式（２）の置換
基がＲ3を介さずに結合していることを示す。Ｒ4、Ｒ5
のハロゲン原子とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを指す。Ｗの
ハロゲン原子としては、Ｃｌ、Ｂｒが望ましい。Ｒ4、
Ｒ5の炭素数１〜８のアルキル基とは、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基が好ま
しい。
【００２２】Ｒ4、Ｒ5の炭素数１〜８のアルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、
ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキ
シルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオ
キシ基が望ましい。
【００２３】Ｒ7の置換されたアミノ基で置換されてい
てもよいアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノエチル
基、ジメチルアミノプロピル基、ジメチルアミノブチル
基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル
基、ジエチルアミノブチル基、ジプロピルアミノエチル
基、ジプロピルアミノプロピル基、ジプロピルアミノブ
チル基、ジイソプロピルアミノエチル基、ジイソプロピ
ルアミノプロピル基、ジイソプロピルアミノブチル基が
望ましい。Ｒ7の置換されていてもよいフェニル基で置
換されていてもよいアミノ基としてはアニリン、４−ジ
メチルアミノアニリン、４−クロロアニリンが望まし
い。Ｒ7の置換されていてもよいベンジルアミノ基とし
ては、ベンジルアミン、４−ジメチルアミノベンジルア
ミンが望ましい。一般式（１）の化合物においてフェニ
ル基に置換しているＲ１（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ基はフェ
ニル基の何れの位置にも置換し得るが、好ましくは３ま
たは４位である。
【００２４】薬理学的に許容される塩としては、医薬品
として使用できるものであればなんでもよく、例えばこ
れらの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、あるいはメタンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホ
ン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００２５】以下に一般式（１）で示される化合物群を
次のＡ、Ｂ群に分けて説明する。まず、Ａ群は一般式
（１）においてＲ1が水素原子、ハロゲン原子または一
般式（２）に示す基である化合物またはその薬理学的に
許容される塩である。次に、Ｂ群は一般式（１）におい
てＲ2が水素原子、ハロゲン原子または一般式（２）に
示す基である化合物またはその薬理学的に許容される塩
である。
【００２６】これらの化合物の合成について説明する。
以下の説明あるいは実施例の中で、ＤＣＣはＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＣＤＩはＮ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、ＨＯＳｕはＮ−ヒドロキシ
こはく酸イミド、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＤＥＣ
Ｐはジエチルシアノホスホネイト、ＨＯＢｔは１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、ＤＭＡＰは４−ジメチルア
ミノピリジン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨＦ
はテトラヒドロフランを示す。ＤＭＳＯはジメチルスル
ホキサイド、ＩＰＡはイソプロパノールを示す。クロラ
ムブシルは４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］酪酸を示す。Ｐｄ／Ｃはパラジウム付活
性炭を示し、通常そのパラジウムは５〜１０％である。
【００２７】主要な中間体である一般式（５）に示す化
合物の合成法について説明する。次の反応式（１）［化
７］に示す一般式（６）のアルデヒドと一般式（７）の
３，４−ジアミノ安息香酸あるいはそのエステルをニト
ロベンゼン中で１００℃〜還流温度で、好ましくは１３
０〜２００℃で加熱し、室温に戻すことで、生成した一
般式（５）に示す１Ｈ−２−フェニルベンズイミダゾー
ル−５−カルボン酸誘導体あるいはそのエステル誘導体
を濾取することができる。ここでエステル体を得たとき
には、反応式（２）［化８］に示すように、このエステ
ルを加水分解することで一般式（８）に示す１Ｈ−２−
フェニルベンズイミダゾール−５−カルボン酸誘導体を
得ることができる。一般式（６）のアルデヒドと一般式
（７）の３，４−ジアミノ安息香酸エステルの量につい
ては特に制限はないが、通常前者１００モル部に対して
後者が８０〜１２０モル部である。
【００２８】ニトロベンゼン中での反応は途中の経過を
観察し、原料が消失するまで加熱すればよいが、加熱時
間はいずれも５〜１００時間がよい結果を与える。加熱
時間は連続していても、間欠的に行って合計の時間が上
記の時間になるように行ってもよい。また、エステルの
加水分解は、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム
を用い、水とエタノールあるいは水とメタノールの混合
溶媒中で加熱すればよい。この時の水の比率は５〜９０
重量％であるが、４０〜６０重量％がよい結果を与え
る。加熱温度は５０℃〜還流温度である。
【００２９】
【化７】
【００３０】
【化８】 具体的には、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロ
ベンズアルデヒドを出発原料に選べば、同様の操作を行
うことにより、１Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベン
ズイミダゾール−５−カルボン酸、１Ｈ−２−（４−ニ
トロフェニル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸が
合成できる。
【００３１】次に各群の化合物の合成について説明す
る。Ａ群の化合物の合成は、反応式（３）［化９］に示
すように、一般的にはＲ2で定義した部分を含む一般式
（９）に示すアミノ化合物を一般式（８）のカルボン酸
と適当な縮合剤、例えばＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、Ｄ
ＥＣＰ等を用いて結合し、さらにここで得た一般式（１
０）の中間体のニトロ基を接触水素添加で対応する一般
式（１１）のアミノ化合物へ還元し、Ｒ1で定義した部
分を含む一般式（１２）に示すカルボン酸化合物を反応
させることで式（１）の化合物を合成できる。
【００３２】
【化９】 Ｒ2で定義した部分を含む一般式（９）に示すアミノ化
合物としては、市販の試薬、あるいは既知の反応を組み
合わせることによって合成できる化合物を用いることが
できる。例えばジメチルアミノプロピルアミン、ジエチ
ルアミノプロピルアミン、ジプロピルアミノプロピルア
ミン等を用いることによって置換されたアミノ化合物の
例となる。あるいはメチルチオプロピルアミン、エチル
チオプロピルアミン、プロピルチオプロピルアミン、ブ
チルチオプロピルアミン等を用いることによってアルキ
ルチオ基の例が得られる。アミノプロピルトリメチルア
ンモニウム、アミノプロピルトリエチルアンモニウム等
を用いることによりアンモニウム基の例が得られる。
【００３３】置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいヘテロ５員環基、置換されていてもよい
ヘテロ６員環基はそれぞれのアミノ基を含む誘導体を反
応に用いることにより、それぞれ置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいヘテロ５員環基、置
換されていてもよいヘテロ６員環基がＲ2の置換基であ
る化合物が合成できる。これらのアミノ化合物を一般式
（８）のカルボン酸と適当な縮合剤、例えばＤＣＣ、Ｃ
ＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等を用いて結合するときに
は、溶媒は普通の溶媒でよいがＤＭＦあるいはＤＭＦを
含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。反応は−５〜
３０℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行えば
よいが、反応時間は普通１〜５０時間である。
【００３４】Ｒ2にアミジノ基をもつ化合物は以下のよ
うに合成できる。まず、反応式（４）［化１０］に示す
ように、一般式（８）のカルボン酸とβ−アミノプロピ
オニトリルを結合する。この時、縮合剤としてＤＣＣ、
ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等の一般的なものが使用で
きる。ＤＣＣにＨＯＢｔまたはＨＯＳｕを加える等の方
法も使用できる。反応は０〜３０℃で行うことが望まし
い。これをエタノールに懸濁し、塩化水素ガスを通し、
生じた結晶を濾取する。これを溶媒に溶解あるいは懸濁
し、さらにアンモニアガスを通すと、目的のアミジノ化
合物が得られる。この時の溶媒はエタノールあるいはエ
タノールとメタノールの混合溶媒が望ましい。混合溶媒
におけるエタノールの比率は１０〜１００％で自由に選
べる。
【００３５】
【化１０】 一般式（８）の化合物の具体的な例として、１Ｈ−２−
（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸、１Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸を前駆体として反応式（３）
〜（４）の反応を行うことができる。
【００３６】次に、Ｒ1に相当する側鎖の合成方法を説
明する。まずＲ1に相当する側鎖として、例えば一般式
（２）に示す置換基の合成方法を示す。ここに用いるニ
トロ基を有するカルボン酸誘導体は、市販の試薬あるい
は既知の反応を用いて合成できる化合物を用いることが
できる。反応式（５）［化１１］に示す一般式（１５）
のニトロ基を有するカルボン酸エステル誘導体をＰｄ／
Ｃを触媒に用いた接触水素添加で対応する一般式（１
６）のアミノ化合物に還元する。このときの溶媒はメタ
ノール、エタノール、ＤＭＦ等を単独あるいは２つ以上
混合して用いることができる。反応は０〜３０℃で行う
のがよい。反応時間は３０分〜２時間である。次の反応
式に示すように、ここで生成した一般式（１６）のアミ
ノ化合物に対してエチレンオキシドを反応させ一般式
（１７）の化合物を得る。この時の溶媒としては水、Ｔ
ＨＦ、ジクロロメタン、ベンゼン等の溶媒と酢酸を任意
の割合で混合して用いることができる。反応は−２０〜
１２０℃で行うのがよい。反応時間は１〜５０時間が適
当である。
【００３７】さらに一般式（１７）の化合物を塩化チオ
ニル、オキサリルクロリド、５塩化リン、オキシ塩化リ
ン、メシルクロリド（ＤＭＦ中で）あるいはメシルクロ
リドと塩化ナトリウム、メシルクロリドと塩化リチウ
ム、ジクロロトリフェニルホスホラン等の適当な試薬を
用いてＯＨ基をＣｌ基に変えることにより一般式（１
８）の化合物を得ることができる。反応は０〜１００℃
で行い。反応時間は２０分〜５時間である。溶媒はクロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用いる
ことができる。また、これらの溶媒にＤＭＦを混合する
こともできる。また、塩化チオニル、オキサリルクロリ
ドなどでは無溶媒で反応することもできる。一般式（１
８）に示す化合物は酸で加水分解することにより一般式
（１９）に示すカルボン酸誘導体を得ることができる。
例えば、濃塩酸を用いて８０〜還流温度で加熱するとよ
い。反応時間は３０分間〜５時間が望ましい。
【００３８】
【化１１】 ここに示した以外の側鎖についても、市販の試薬あるい
は既知の反応を数工程行うことによって用意できる。
【００３９】例えば、一般式（１１）で示した化合物と
一般式（１９）で示した化合物を適当な縮合剤、例えば
ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等を用いて結合す
ることができる。溶媒は普通の溶媒でよいがＤＭＦある
いはＤＭＦを含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。
反応は−５〜３０℃で行うのがよい。反応の経過を調べ
ながら行えばよいが、反応時間は普通１〜５０時間であ
る。あるいは、一般式（１９）の化合物を一般的な溶媒
（例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ＤＭ
Ｆ等を単独にあるいは２つ以上を混合して用いることが
できる）の中で、塩化チオニル、オキサリルクロリド等
を用いて酸塩化物を得て、これを一般式（１１）で示し
た化合物と結合させることができる。ここで反応は−５
〜３０℃で行うのがよい。反応の経過を調べながら行え
ばよいが、反応時間は普通１〜５０時間である。以上に
よりＲ1の部分構造を結合することができる。
【００４０】次にＢ群の化合物の合成について説明す
る。初めに、Ｒ2に相当する側鎖の合成について説明す
る。まず、Ｒ2に相当する側鎖として、例えば一般式
（２）に示す置換基の合成方法を示す。一般式（２）に
示す置換基へのＲ6に相当する部分の導入は、一般的に
次の２つの方法により行うことができる。
【００４１】まず、第１の方法について説明する。反応
式（６）［化１２］に示すように一般式（２０）に示す
ニトロ基と適当な置換基を含むハロゲン化ベンゼン誘導
体（一般式（２０）ではハロゲン原子の例としてＦを表
示した）に、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミンを作用させ一般式（２１）の化合物を得る。この時
の溶媒はＤＭＳＯであり、反応温度は２０〜１５０℃で
ある。反応時間は３０分〜１０時間がよい。適当な置換
基を含むハロゲン化ベンゼン誘導体としては、市販の試
薬、あるいは既知の反応を用いて合成可能な化合物を用
いることができる。例えば、シアノ基を含むハロゲン化
ベンゼン誘導体から既知の反応を用いることによりアミ
ジノ基を含むハロゲン化ベンゼン誘導体に導くことがで
きる。
【００４２】一般式（２１）の中間体に塩化チオニル、
オキサリルクロリド、５塩化リン、オキシ塩化リン、メ
シルクロリドあるいはメシルクロリド（ＤＭＦ中で）と
塩化ナトリウム等の適当なクロル化剤を反応させて一般
式（２２）の塩化物を得ることができる。反応は０〜１
５０℃で行い、反応時間は５分〜５時間である。溶媒は
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の一般の溶媒を用
いることができる。また、これらの溶媒にＤＭＦを混合
することもできる。また、無溶媒で反応することもでき
る。
【００４３】
【化１２】 次に第２の方法について説明する。反応式（７）［化１
３］の一般式（２３）のニトロ基と適当な置換基を含む
アニリン誘導体（ｐ＝０の場合）あるいはアミノアルキ
ルベンゼン誘導体（ｐが１以上の場合）にエチレンオキ
シドを反応させ一般式（２４）の化合物を得る。この時
の溶媒としては水、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ベンゼン
等の溶媒と酢酸を任意の割合で混合して用いることがで
きる。
【００４４】反応は−２０〜１２０℃で行うのが望まし
く、反応時間は１〜５０時間が適当である。ニトロ基と
適当な置換基を含むアニリン誘導体あるいはアミノアル
キルベンゼン誘導体としては、市販の試薬、あるいは既
知の反応を用いて合成できる化合物を用いることができ
る。一般式（２４）の化合物を塩化チオニル、オキサリ
ルクロリド、５塩化リン、オキシ塩化リン、メシルクロ
リド（ＤＭＦ中で）あるいはメシルクロリドと塩化ナト
リウム等の適当なクロル化剤でクロル化することにより
一般式（２５）の化合物を得ることができる。反応は０
〜１５０℃で行うのが望ましく、反応時間は５分〜５時
間である。溶媒はクロロホルム、ベンゼン、トルエン等
の一般の溶媒を用いることができる。また、これらの溶
媒にＤＭＦを混合することもできる。また、塩化チオニ
ル、オキサリルクロリドなどでは無溶媒で反応すること
もできる。
【００４５】
【化１３】 反応式（８）［化１４］に示すように、反応式（６）で
得た一般式（２２）のニトロ化合物を接触水素添加で一
般式（２６）のアミノ化合物に導く。一般式（２５）の
ニトロ化合物の場合も同様にアミノ化合物に変換でき
る。接触水素添加の際にニトロ体と等モルあるいはそれ
以上の、通常は１〜１．２倍モルの塩酸を加えるとアミ
ノ化合物が安定に得られる。接触水素添加は５〜３０℃
で行うのが望ましく、用いられる溶媒は、一般的な溶媒
が用いられる。例えばＤＭＦあるいは、ＤＭＦとメタノ
ールの混合溶媒が望ましい。この混合溶媒のＤＭＦは５
〜１００％の範囲で選ぶことができるが、望ましくは２
０〜１００％である。
【００４６】
【化１４】 ニトロベンゼン誘導体から対応するアミノ化合物を合成
するとき、Ｐｄ／Ｃを触媒に用いる接触水素添加あるい
は塩化スズと塩酸を用いる反応は一般的な方法である。
ところが、特にＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ基が結合した上記のニトロベンゼン誘導体の場合の還
元方法は、従来例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４
９年１９７２−１９８３頁、あるいはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９０年３３巻１１２−１２１頁に示されたよ
うに、塩化スズ、塩酸を用いて還元する方法が一般的に
知られていた。ところが、この還元反応は以下の方法で
効率よく行うことができ、かつ反応後の処理もより簡便
に行うことができる。すなわち、まず原料であるニトロ
化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、メタノール、
酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦの単独あるいは２種以上の
混合溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃをニトロ化合物の０．５〜
５０％重量相当量を加え、室温常圧で水素添加し、対応
するアミノ化合物を得る。この時、ニトロ体と等モル数
あるいはそれ以上の、通常は１〜１．２倍モルの塩酸を
加えることができる。触媒を濾去し、溶媒を留去し、適
当な溶媒、例えばエタノール、ＩＰＡ、エーテル等を単
独あるいは２種以上用いて処理することによって簡単に
目的物の塩酸塩を得ることができる。
【００４７】また、反応式（９）［化１５］に示すよう
に、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年３３巻３０１４
−３０１９頁に示された方法に準じて、一般式（２７）
のカルボン酸から、一般式（２８）のアミノ化合物を合
成することが可能である。この方法を用いれば、Ｒ3部
分に２以上のメチレン鎖をもつアミノアルキルベンゼン
誘導体を合成することができる。
【００４８】
【化１５】 ここで一般式（２６）の化合物は、一般式（２８）にお
いてｎ＝０、かつＲ6がＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ基の時に相当するものとして扱うことができ
る。よって、以降、反応式（１７）まで同様に扱って説
明する。
【００４９】反応式（１０）［化１６］に示すように一
般式（８）のベンズイミダゾール誘導体と、一般式（２
８）のアミノ化合物を一般的な縮合剤（ＣＤＩ、ＤＥＣ
Ｐ、ＤＣＣあるいはＤＣＣとＨＯＢｔ等）を用いて結合
し、一般式（２９）の化合物を合成することができる。
溶媒としてはＤＭＦが望ましいが、他の一般的な溶媒も
使用できる。反応の様子をＴＬＣ等で調べながら終了す
るのを確認すればよいが、１時間〜４０時間で行うのが
望ましい。反応温度は−５℃〜４０℃が望ましい。
【００５０】
【化１６】 反応式（１１）［化１７］に示すように、一般式（２
９）の化合物のニトロ基はＰｄ／Ｃを触媒として、接触
水素添加で対応するアミノ基に還元することができる。
反応は、ほぼ定量的に進行する。このときの溶媒は、エ
タノール、メタノールあるいはＤＭＦを単独あるいは２
種以上混合して用いることができる。このときニトロ体
と等モル数あるいはそれ以上の、通常は１〜１．２倍モ
ルの塩酸を加えることができる。反応は０〜４０℃で行
うのが望ましい。反応は１０分〜２０時間で行うのが望
ましい。
【００５１】
【化１７】 以上の反応式（１０）にあるアニリン誘導体の結合とそ
の後の反応式（１１）にある還元反応は、今までの文献
には見られない新しい合成ルートである。例えば、ディ
スタマイシン誘導体とＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）−１，４−フェニレンジアミンの結合反応が特開平
６−９２９３３号公報に見られるが、ここでもディスタ
マイシン部分を先に合成し、最後にＮ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）−１，４−フェニレンジアミンの結合反
応を行っている。これは化学的に反応性の高いＮ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ基の結合を最後にする
というものである。ところが本発明者らはこの一見当然
な反応ルートに反し、先にアニリン誘導体部分を分子内
に導入しても高い収率で目的の化合物を得ることを示し
た。
【００５２】反応式（１２）［化１８］に示すように、
先の還元反応で得た一般式（３０）のアミノ化合物に一
般式（１２）のカルボン酸誘導体を例えば、ＤＣＣ、Ｃ
ＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等の一般的な縮合剤によって
縮合して、Ｒ1部分を導入することができる。これらの
反応に用いられる溶媒は、一般的なものでよいが、ＤＭ
Ｆあるいはそれを含む混合溶媒がよい結果を与える。反
応は０℃〜４０℃で行うのが望ましい。反応時間は３０
分〜４０時間が望ましい。
【００５３】
【化１８】 また、例えば反応式（１３）［化１９］に示すように、
一般式（３２）で示される化合物をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９６０年２５巻８０４−８０７頁に準じて、ある
いは一般的なメチル化剤（例えばヨウ化メチル、ジメチ
ル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸メチル等、）でメチル
化して一般式（３３）に示すスルホニウム誘導体を得る
ことができる。ここでの溶媒としては、ぎ酸、酢酸、ア
セトン等が用いられる。あるいは、無溶媒で反応させる
こともできる。反応は０℃〜６０℃で行うのが望まし
い。反応時間は１〜６０時間が望ましい。
【００５４】
【化１９】 ここで得たスルホニウム化合物のカウンターアニオン
（Ｉ-）は既知の方法で他のアニオンに変更することが
できる。例えば、ＤＯＷＥＸ １×８，Ｃｌ-型イオン
交換樹脂を用いてＩ-をＣｌ-に交換することができる。
同様に２つのアルキル基で置換されたアミノ基をＲ1に
もつ化合物はさらにアルキル化を受けることにより、ア
ンモニウム化合物を得ることができる。
【００５５】また、反応式（１４）［化２０］に示すよ
うに、一般式（３４）に示す化合物をヨウ化メチルを用
いてメチル化して、一般式（３５）に示す化合物を得る
ことができる。この時の溶媒は普通の溶媒例えば、メタ
ノール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン等が用
いられる。反応は−５℃〜５０℃で行うのが望ましい。
また反応時間は１〜５０時間が望ましい。
【００５６】
【化２０】 反応式（１５）［化２１］に示すように、一般式（３
０）のアミノ体にグアニジン酢酸を反応させるとＲ1に
グアニジンが導入された一般式（３６）の化合物が合成
できる。
【００５７】
【化２１】 また、Ｒ1にアミジノ基が導入された化合物は以下のよ
うに合成できる。まず、一般式（３０）のアミノ体と３
−シアノプロピオン酸等のシアノ基を含むカルボン酸誘
導体をＤＣＣ，ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ等の一般の
縮合剤で結合する。この反応に用いられる溶媒は、一般
的なものでよいが、ＤＭＦあるいはそれを含む混合溶媒
がよい結果を与える。反応時間は１〜２４時間が望まし
い。反応は０℃〜４０℃で行うのが望ましい。これをエ
タノールに溶解あるいは懸濁し、塩酸ガスを吹き込むこ
とによりイミデート体を得る。これを溶媒に溶解あるい
は懸濁し、さらにアンモニアガスを吹き込むことにより
Ｒ1にアミジノ基が導入された化合物が合成できる。溶
媒としては、エタノール、メタノールあるいはこれらの
混合溶媒等が用いられる。反応温度は０〜４０℃が望ま
しい。反応時間は３０分〜２４時間が望ましい。その他
の化合物も、上記の条件で原料を変更することにより合
成できる。
【００５８】次に、Ｒ1とＲ2の部分に一般式（２）に相
当する部分が結合した化合物について説明する。反応式
（１６）［化２２］に示すように、一般式（３７）に示
す化合物をＰｄ／Ｃを触媒とした接触水素添加で、相当
する一般式（３８）のアミノ化合物に還元する。溶媒と
しては、エタノール、メタノールあるいはＤＭＦを単独
あるいは２種以上混合して用いることができる。このと
きニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、通常は１〜
１．２倍モルの塩酸を加えることができる。反応は１０
分〜２０時間で行うのが望ましい。この後、反応式（１
７）［化２３］に示す一般式（３８）のアミノ体に一般
式（３９）のカルボン酸誘導体を反応して一般式（４
０）に示す化合物を得ることができる。この時一般的な
縮合剤（例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＤＥＣＰ
等）を用いることができる。反応に用いられる溶媒は一
般的なものでよいが、ＤＭＦあるいはそれを含む混合溶
媒がよい結果を与える。反応は０℃〜４０℃で行うのが
望ましい。反応時間は３０分〜４０時間が望ましい。
【００５９】
【化２２】
【００６０】
【化２３】 本発明の一般式（１）に含まれる化合物の例を表−１〜
表−２［表１〜３４］に示す。この表にはアンモニウム
基、スルホニウム基のカウンターアニオンは示されてい
ないが、カウンターアニオンは薬理学的に認められるも
のであればなんでもよい。カウンターアニオンを特定す
る必要のある時は、そのつど具体的に記載する。
【００６１】なお、この文書中の化合物番号は、表−１
［表１〜１２］〜表−２［表１３〜３４］に示す化合物
の番号を示すものである。
【００６２】
【表１】［表−１］
【００６３】
【表２】［表−１］続きの１
【００６４】
【表３】［表−１］続きの２
【００６５】
【表４】［表−１］続きの３
【００６６】
【表５】［表−１］続きの４
【００６７】
【表６】［表−１］続きの５
【００６８】
【表７】［表−１］続きの６
【００６９】
【表８】［表−１］続きの７
【００７０】
【表９】［表−１］続きの８
【００７１】
【表１０】［表−１］続きの９
【００７２】
【表１１】［表−１］続きの１０
【００７３】
【表１２】［表−１］続きの１１
【００７４】
【表１３】［表−２］
【００７５】
【表１４】［表−２］続きの１
【００７６】
【表１５】［表−２］続きの２
【００７７】
【表１６】［表−２］続きの３
【００７８】
【表１７】［表−２］続きの４
【００７９】
【表１８】［表−２］続きの５
【００８０】
【表１９】［表−２］続きの６
【００８１】
【表２０】［表−２］続きの７
【００８２】
【表２１】［表−２］続きの８
【００８３】
【表２２】［表−２］続きの９
【００８４】
【表２３】［表−２］続きの１０
【００８５】
【表２４】［表−２］続きの１１
【００８６】
【表２５】［表−２］続きの１２
【００８７】
【表２６】［表−２］続きの１３
【００８８】
【表２７】［表−２］続きの１４
【００８９】
【表２８】［表−２］続きの１５
【００９０】
【表２９】［表−２］続きの１６
【００９１】
【表３０】［表−２］続きの１７
【００９２】
【表３１】［表−２］続きの１８
【００９３】
【表３２】［表−２］続きの１９
【００９４】
【表３３】［表−２］続きの２０
【００９５】
【表３４】［表−２］続きの２１ 本発明の化合物は、優れた活性をもつ抗癌剤として使用
できる。使用される癌腫は、白血病、骨肉腫、乳癌、卵
巣癌、胃癌、大腸癌、肺癌、頭頸部癌等である。あるい
は、これらの化合物は抗菌剤、抗ウイルス剤としても用
いることができる。
【００９６】製剤化は公知の方法によって可能である。
剤形としては、各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして固形製剤、液剤、その他坐
剤等が挙げられる。より詳しくは、次のような各種製剤
である。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤等、液剤としては、溶液としての注射剤
の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、その他の製剤とし
ては、坐剤等が考えられる。
【００９７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシ
ウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、セラック溶液、メチ
ルセルロース溶液、ヒドロキシプロピルセルロース溶
液、ポリビニルピロリドン溶液、カルボキシメチルセル
ロース溶液等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、結晶
性セルロース、軽質無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の
滑沢剤等である。さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層
錠とすることができる。
【００９８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げること
ができる。カプセル剤は常法に従い、通常有効成分化合
物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００９９】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Ｈ
ＣＯ−６０）等の界面活性剤等を用いた乳濁液として使
用される。なお、食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【０１００】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもで
きる。
【０１０１】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。
注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。
坐剤の場合は直腸内投与される。
【０１０２】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が成人１日
当たり0.001〜1,000ｍｇ程度とするのがよい。また投与
単位形態の製剤中には有効成分化合物が約0.001〜1,000
ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【０１０３】抗癌剤は一般的に言って、例えばアドリア
マイシン、シスプラチン等の汎用される薬剤であっても
副作用が小さいとは言いがたい。現在の技術レベルで
は、副作用は作用強度との関係を考慮して判断されるべ
きであって、ある程度は避けがたい問題である。本発明
の化合物の副作用は、抗癌剤として用いるには問題のな
いレベルである。
【０１０４】
【実施例】以下、実施例をもってこの発明を説明する
が、この例に限定されるものではない。なお、実施例番
号の次に（ ）内に示した化合物番号は、表−１〜表−
２に示した化合物番号に一致する。 実施例１（化合物４７）１Ｈ−２−［３−［［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリル］アミノ］
フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミ
ジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−カルボン酸 ３，４−ジアミノ安息香酸２．０ｇ（１３．１ｍｍｏ
ｌ，１．０ｅｑ）とｍ−ニトロベンズアルデヒド２．０
ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をニトロベンゼン１００ｍＬに
溶解し、１５５℃のオイルバス中で２１．５時間加熱攪
拌した。生じた固体を濾取、ＩＰＡにて洗浄することに
より標題化合物１．８８ｇ（６．６４ｍｍｏｌ，５０．
３％）を黄緑白色結晶として得た。 ｍｐ：＞２７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），
８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．３
１−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２Ｈ），
７．８０−７．６８（ｍ，１Ｈ）
【０１０５】（反応２）１Ｈ−２−（３−ニトロフェニ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエチ
ル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸１．０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ２０ｍＬに懸濁し、ＣＤＩ０．６９ｇ（４．２６ｍｍ
ｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下室温で攪拌し
た。３．５時間後氷冷し、β−アミノプロピオニトリル
０．２７ｍＬ（３．６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を加
え、室温にもどし３時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃
縮し残渣をメタノールより結晶化することにより標題化
合物１．０８ｇ（３．１９ｍｍｏｌ，９０．４％）を黄
土色結晶として得た。 ｍｐ：＞２７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），
８．９０（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３
７（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．１４（ｍ，１Ｈ），
７．８９（ｔ，１Ｈ），７．８３−７．６７（ｍ，２
Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）
【０１０６】（反応３）１Ｈ−２−（３−ニトロフェニ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−シアノエチル）］カルボキサミド
１．０８ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬ
に懸濁し氷冷下塩酸ガスを吹き込んだ。３０分間かけて
飽和後、室温にもどし３時間攪拌し、減圧下濃縮した。
残渣をエーテルにて２回デカントした後エタノール４０
ｍＬに懸濁し、氷冷下アンモニアガスを吹き込んだ。５
０分間かけて飽和後、室温で３時間攪拌し一晩放置し
た。減圧下濃縮し、残渣をメタノール／アセトンでスラ
ッジングした。得られた固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝５
／２／１）、塩化メチレン、続いてＩＰＡでスラッジン
グすることにより標題化合物０．６７ｇ（１．７２ｍｍ
ｏｌ，５３．５％）をクリ−ム色結晶として得た。 ｍｐ：＞２７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１０−９．０６
（ｍ，３Ｈ），８．８８（ｔ，０．５Ｈ），８．７９
（ｔ，０．５Ｈ），８．７１（ｂｓ，３Ｈ），８．３５
（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，０．５Ｈ），８．１５
（ｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，０．５Ｈ），７．６３
（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），２．７３（ｔ，
２Ｈ）
【０１０７】（反応４）１Ｈ−２−［３−［［４−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリル］アミノ］フェニル］ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド
塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド
塩酸塩０．３３ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメタ
ノールの混合溶媒に懸濁し１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として
接触水素添加を行い対応するアミノ体へと導いた。この
もののＤＭＦ溶液を窒素気流下、氷冷攪拌し、４−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブチリルクロライドの塩化メチレン溶液｛クロラム
ブシル０．２８ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル
０．５５ｇ（４．６ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、５
分後塩化チオニルを減圧下除き、さらにベンゼンで２回
共沸することにより調製｝を滴下した。室温にもどし、
さらに７時間攪拌した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル／Ｉ
ＰＡ／水＝６／２／１）、エタノールで固化することに
より標題化合物０．２３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ，４３．
４％）を淡黄白色固体として得た。
【０１０８】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３１（ｓ，１
Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｔ，１Ｈ），
８．６８（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，２Ｈ），８．２７
（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，
１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１
Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），
３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．５
５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），１．８９
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０６４，１６９０，１５１
９，１３１０，１２４５，８１０，７２３ 元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ7Ｏ2・２ＨＣｌ・
３Ｈ2Ｏ）Ｃ：５０．６２、Ｈ：５．８９、Ｎ：１３．
３３、Ｃｌ：１９．２８、分析値Ｃ：５０．３６、Ｈ：
５．６１、Ｎ：１２．７７、Ｃｌ：１９．７６
【０１０９】実施例２（化合物２）１Ｈ−２−［４−［［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリル］アミノ］
フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミ
ジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 （反応１）３，４−ジアミノ安息香酸メチル ３，４−ジアミノ安息香酸３．０ｇをメタノールに懸濁
し、塩化チオニル１．８６ｍＬを滴下した。塩化チオニ
ルを０．５ｍＬずつ２回追加し、１１時間加熱還流し
た。減圧下塩化チオニルとメタノールを溜去し、残渣を
塩化メチレンに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を溜去後、残渣をｎ−ヘキサンでスラッジングする
ことより標題化合物３．０４ｇ（９３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４７（ｄｄ，１Ｈ），
７．４１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），３．８
５（ｓ，３Ｈ）
【０１１０】（反応２）１Ｈ−２−（４−ニトロフェニ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル ３，４−ジアミノ安息香酸メチル１．０ｇ（６．０ｍｍ
ｏｌ）とｐ−ニトロベンズアルデヒド０．９１ｇ（６．
０ｍｍｏｌ）をニトロベンゼン６０ｍＬに溶解し（若干
溶け残る）、１５０℃のオイルバス中で３９時間加熱し
た。氷水で冷却し、生じた結晶を濾取することにより標
題化合物１．５４ｇ（５．２ｍｍｏｌ，８６．５％）を
茶色結晶として得た。 ｍｐ：＞２８０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４４（ｄ，２Ｈ），
８．３１（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９
−７．７（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）
【０１１１】（反応３）１Ｈ−２−（４−ニトロフェニ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸メチル１．０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を
メタノール２０ｍＬに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２０ｍＬを加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。減
圧下メタノールに相当する分量を溜去した。残った反応
液に水を追加し、４Ｎ塩酸で酸性にし、生じた結晶を濾
取することにより標題化合物０．９４ｇ（３．３ｍｍｏ
ｌ，９７．６％）を黄白色結晶として得た。 ｍｐ：＞２７８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．４７（ｄ，２Ｈ），
８．４３（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９
（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）
【０１１２】（反応４）１Ｈ−２−（４−ニトロフェニ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−シアノエチ
ル）］カルボキサミド １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸０．４８ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ４２ｍＬに溶解し、ＣＤＩ０．３３ｇ（２．０４ｍ
ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、窒素気流下室温で攪拌し
た。３時間後氷冷しβ−アミノプロピオニトリル０．１
４ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、室温で
３時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をメタ
ノールでスラッジングすることにより標題化合物０．４
７ｇ（１．４ｍｍｏｌ，８２．９％）を黄色結晶として
得た。 ｍｐ：＞２７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．９４−８．９（ｍ，
１Ｈ），８．４５（ｓ，４Ｈ），８．３（ｓ，０．５
Ｈ），８．１（ｓ，０．５Ｈ），７．８５（ｄ，０．５
Ｈ），７．６５（ｄ，０．５Ｈ），３．５４（ｑ，２
Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）
【０１１３】（反応５） １Ｈ−２−（４−ニトロフェ
ニル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノ
エチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−シアノエチル）］カルボキサミド
０．４７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに
懸濁し、氷冷下塩酸ガスを３０分かけて吹き込み飽和さ
せた後、室温で２時間攪拌すると、いったん溶解後固体
が析出した。減圧下濃縮し、残渣をエーテルでスラッジ
ングし、濾取物をエタノール１５ｍＬに懸濁した。室温
でアンモニアガスを２時間かけて吹き込み飽和させると
いったん溶解後固体析出した。そのまま一晩放置した。
反応液にメタノールとアセトンを加え、溶け残るものを
濾取することにより標題化合物０．４２ｇ（１．１ｍｍ
ｏｌ，７７．９％）を黄色結晶として得た。 ｍｐ：＞２７９゜Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．５（ｂｓ，３Ｈ），
８．８３（ｍ，１Ｈ），８．５（ｄ，２Ｈ），８．４３
（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，
１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），
２．７２（ｔ，２Ｈ）
【０１１４】（反応６） １Ｈ−２−［４−［［４−
［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］ブチリル］アミノ］フェニル］ベンズイミダゾ
ール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサ
ミド塩酸塩 クロラムブシル０．１２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）にチオ
ニルクロライド０．２４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で５分攪拌した。チオニルクロライドを減圧下溜去
し、さらにベンゼンで２回共沸して除き、塩化メチレン
を加えた。この溶液を１Ｈ−２−（４−アミノフェニ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエ
チル）］カルボキサミド塩酸塩０．５４ｍｍｏｌのＤＭ
Ｆ溶液（反応５のニトロ体を１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし
て接触水素添加により得た）に氷冷下加え、室温で５時
間攪拌の後一晩放置した。生じている固体を濾別し、濾
液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し（塩化メチレン／メタノール／酢酸
＝８０／２０／１）、エーテルより結晶化することによ
り標題化合物７１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ，２０．４
％）をうす茶色結晶として得た。
【０１１５】ｍｐ：２０９℃から分解 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４（ｓ，１Ｈ），
９．０７（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｍ，１Ｈ），８．６
４（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），８．２４
（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，
２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２
Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，８Ｈ），
３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３
９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１００，１６８６，１５１
９，１３２２，１２５８，１１９３，８４３，７４０ 元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ7Ｏ2・２ＨＣｌ・
３Ｈ2Ｏ）Ｃ：５０．６２、Ｈ：５．８９、Ｎ：１３．
３３、Ｃｌ：１９．２８、分析値Ｃ：５０．６８、Ｈ：
５．４８、Ｎ：１３．６３、Ｃｌ：１８．８８
【０１１６】実施例３（化合物９０）２−［３−（ホルミルアミノ）フェニル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキ
サミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カル
ボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−シアノエチル）］カルボキサミド
１．０８ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬ
に懸濁し、氷冷下塩酸ガスを３０分かけて飽和するまで
吹き込んだ。室温にもどし３時間攪拌し、減圧下濃縮し
た。残渣をエーテルで２回デカント後エタノール４０ｍ
Ｌに懸濁し、氷冷下アンモニアガスを５０分かけて飽和
するまで吹き込んだ。室温に戻し３時間攪拌し一晩放置
した。減圧下濃縮し残渣をメタノール／アセトンでスラ
ッジングし、得られた固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（酢エチ／ＩＰＡ／水＝５／２／
１）、さらに塩化メチレン、ＩＰＡでスラッジングする
ことにより標題化合物０．６７ｇ（１．７２ｍｍｏｌ，
５３．５％）をクリ−ム色結晶として得た。
【０１１７】ｍｐ：＞２７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１０−９．０６
（ｍ，３Ｈ），８．８８（ｔ，０．５Ｈ），８．７９
（ｔ，０．５Ｈ），８．７１（ｂｓ，３Ｈ），８．３５
（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，０．５Ｈ），８．１５
（ｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，０．５Ｈ），７．６３
（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），２．７３（ｔ，
２Ｈ）
【０１１８】（反応２）１Ｈ−２−［３−（ホルミルア
ミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２
−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド
塩酸塩０．６５ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍＬ
とメタノール８ｍＬの混合溶媒に懸濁し、１０％Ｐｄ／
Ｃ０．２８ｇを触媒として接触水素添加を行った。減圧
下濃縮し、その１／２量（ＤＭＦ約４ｍＬ溶液）に氷冷
窒素雰囲気下、ホルミルイミダゾール／ＴＨＦ溶液〔Ｃ
ＤＩ０．６７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ１２ｍＬに
ぎ酸０．１６ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を加え室温窒素雰
囲気下１時間攪拌して調製〕を滴下し室温にもどし５時
間攪拌、一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル／
ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ＝６／２／１）、さらにプレパラティブ
ＴＬＣ（酢酸エチル／ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ＝５／２／１）で
２回精製し、ＩＰＡ−エーテルで固化することにより標
題化合物１７ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ，５．３％）を
黄色無定型粉末として得た。
【０１１９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３１
（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｔ，
１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２
Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），
７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５
８（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．６８
（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，
２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２
Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０６４，１６９０，１５１
９，１３１０，１２４５，８１０，７２３ 元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ35Ｃｌ2Ｎ7Ｏ2・２ＨＣｌ・
３Ｈ2Ｏ）Ｃ：５０．６２、Ｈ：５．８９、Ｎ：１３．
３３、Ｃｌ：１９．２８：分析値Ｃ：５０．３６、Ｈ：
５．６１、Ｎ：１２．７７、Ｃｌ：１９．７６
【０１２０】実施例４（化合物４５）２−［４−（ホルミルアミノ）フェニル］ベンズイミダ
ゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキ
サミド塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（４−アミノフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カル
ボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド
塩酸塩０．４２ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬ
とメタノール４ｍＬの混合溶液に溶解し、１０％Ｐｄ／
Ｃ０．１８ｇを触媒として接触水素添加を行った。触媒
を除き、メタノールを溜去してＤＭＦの残った状態でそ
の半分の量を取り、次反応へ用いた。
【０１２１】（反応２）１Ｈ−２−［４−（ホルミルア
ミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−（２
−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸塩 ＣＤＩ０．４４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍＬ溶
液に、ぎ酸０．１０ｍＬ（２．６５ｍｍｏｌ）を加え、
窒素気流下室温で３０分攪拌して調製した溶液を、１Ｈ
−２−（４−アミノフェニル）ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−（２−アミジノエチル）］カルボキサミド塩酸
塩０．５４ｍｍｏｌのＤＭＦ溶液の中に窒素気流下氷冷
攪拌しながら滴下した。室温にもどし６．５時間攪拌し
た。減圧下濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し（ＯＤＳ、水／メタノール＝５
０％）、エタノール／エーテルより結晶化することによ
り標題化合物３６ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ，１７．２
％）を白色結晶として得た。
【０１２２】ｍｐ：２２０−２２９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０゜Ｃ）δ：１０．８０
（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｓ，２Ｈ），８．８０（ｂ
ｓ，３Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１
Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），
７．７２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），３．４
５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２２，１６４８，１６０
６，１４９９，１４００，１１９５，８４０
【０１２３】実施例５（化合物４４）１Ｈ−２−［４−（ホルミルアミノ）フェニル］ベンズ
イミダゾール−５−［Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］］カルボキサミド （反応１）１Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸０．５０ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ５０ｍＬに溶解し、ＣＤＩ０．３４ｇ（２．１ｍｍ
ｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下室温攪拌し
た。４時間後氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロ
パンジアミン０．２４ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ，１．１ｅ
ｑ）を加え、室温にもどし一晩放置した。反応終了確認
後、減圧下濃縮し、残渣をメタノールでスラッジングす
ることにより標題化合物０．５２ｇ（１．４２ｍｍｏ
ｌ，８０．２％）を黄白色結晶として得た。 ｍｐ：２６１−２６５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．５７（ｔ，１Ｈ），
８．４５（ｓ，４Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８
０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），３．３３
（ｑ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｍ，
２Ｈ）
【０１２４】（反応２）１Ｈ−２−［４−（ホルミルア
ミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］］カ
ルボキサミド０．１８ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
６ｍＬとメタノール４ｍＬの混合溶液に懸濁し、１０％
Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加を行い、対応するア
ミノ体へと導いた。これをＤＭＦ８ｍＬに溶解し、氷冷
し、窒素気流下ホルミルイミダゾール／ＴＨＦ溶液（Ｃ
ＤＩ０．３８ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）、ぎ酸８８μＬ／
ＴＨＦ４ｍＬより調製）を滴下した。室温にもどし７．
５時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をアル
ミナカラムクロマトグラフィー（ＩＣＮ Ａｌｍｉｎａ
Ｎ、水を加えＧｒａｄｅ３に調製）にて精製し（クロ
ロホルム／メタノール＝８〜１０％）、エタノール／エ
ーテルより結晶化することにより標題化合物０．１１ｇ
（０．３０ｍｍｏｌ，６４．０％）を黄白色結晶として
得た。
【０１２５】ｍｐ：１２６−１３２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４３（ｓ，１
Ｈ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，０．５
Ｈ），７．９８（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｄ，２
Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｂｓ，１
Ｈ），７．５４（ｄ，０．５Ｈ），７．４０（ｄ，０．
５Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２
Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３７９，２９４９，１６９
２，１６０８，１５４５，１２９０，８４４，７３７ 元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏ）
Ｃ：６４．１５、Ｈ：６．４６、Ｎ：１８．７０、分析
値Ｃ：６４．２５、Ｈ：６．６７、Ｎ：１８．５０
【０１２６】実施例６（化合物２９）１Ｈ−２−［４−［［４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］ブチリル］アミノ］
フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］］カ
ルボキサミド０．１５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
６ｍＬとメタノール４ｍＬに懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃを
触媒として接触水素添加を行い対応するアミノ体へと導
いた。このものをＤＭＦ８ｍＬに溶解し、クロラムブシ
ル０．１２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ，０．９６ｅｑ）、Ｈ
ＯＢｔ６１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加
え、窒素雰囲気下氷冷しながらＤＣＣ９６ｍｇ（０．４
７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた後、室温にもどし７
時間攪拌後一夜放置した。反応が完結しないため、さら
にクロラムブシル０．１２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ，０．
９５ｅｑ）を塩化チオニル０．２４ｇと室温５分間反応
させ、ベンゼン共沸で塩化チオニルを除いて塩化メチレ
ンに溶解したものを添加し１０時間攪拌した。反応終了
確認後生じた固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣
をアルミナカラムクロマトグラフィーにて精製し（ＩＣ
Ｎ Ａｌｍｉｎａ Ｎ、塩化メチレン／メタノール＝２
％）、エーテルで結晶化することにより標題化合物
０．１３ｇ（０．２１ｍｍｏｌ，５１．２％）を白色結
晶として得た。
【０１２７】ｍｐ：２００−２１０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１４（ｓ，１
Ｈ），８．５４−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１５
（ｓ，０．５Ｈ），８．００（Ｓ，０．５Ｈ），８．１
０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７０−
７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．７
１（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，８Ｈ），３．３４−
３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４
１−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），
１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９４７，１６１５，１５１
９，１３１１，１２５２，８４６ 元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ40Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2）Ｃ：６３．
５６、Ｈ：６．４６、Ｎ：１３．４８、分析値Ｃ：６
３．１０、Ｈ：６．５３、Ｎ：１３．１５
【０１２８】実施例７（化合物１００１）１Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチルアミノ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド２塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−(４−ニトロフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸０．２６ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，４−フェニレ
ンジアミン塩酸塩０．２７ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ８ｍＬに懸濁し、窒素気流下氷冷攪拌した。トリエ
チルアミン０．４０ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ，３．０ｅ
ｑ）、ＤＥＣＰ０．２２ｍＬ（１．４５ｍｍｏｌ，１．
５ｅｑ）を順に添加し、そのまま３時間攪拌後一晩放置
した。減圧下濃縮し残渣をメタノールでスラッジングす
ることにより標題化合物０．３３ｇ（０．６６ｍｍｏ
ｌ，６９．７％）薄茶色結晶として得た。 ｍｐ：＞２５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１１（ｓ，０．５
Ｈ），１０．０５（ｓ，０．５Ｈ），８．４６（ｓ，４
Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），８．１７（ｓ，０．
５Ｈ），７．９５−７．８４（ｍ，１．５Ｈ），７．６
８（ｄ，０．５Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．６４
（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ）
【０１２９】（反応２） １Ｈ−２−［４−（グアニジ
ノアセチルアミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５
−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ５０ｍｇ
（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦとメタノールの混合溶媒
中に溶解し、１Ｎ塩酸０．１２ｍＬを加え、１０％Ｐｄ
／Ｃを触媒として接触水素添加により、対応するアミノ
体へと導いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流下
氷冷攪拌し、トリエチルアミン２０μＬ（０．１４ｍｍ
ｏｌ，１．４ｅｑ）、グアニジン酢酸塩酸塩４６ｍｇ
（０．３０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ），ＤＣＣ６２ｍｇ
（０．３０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順に加え、室温に
もどし２時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過に付し（Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０，メタノール）、溶出フラク
ションに４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え、濃縮し、エタノ
ールでスラッジングすることにより標題化合物１０ｍｇ
（０．０１６ｍｍｏｌ，１５．６％）を白色結晶として
得た。
【０１３０】ｍｐ：２１５−２２７℃（ｄｅｃ．） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３０（ｓ，１
Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），
８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．８
３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，３Ｈ），７．５０−
７．２０（ｂｓ，４Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．
１６（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３２，１６５２，１６０
２，１５１６，１３２８，７３７
【０１３１】実施例８（化合物１０１０）１Ｈ−２−［４−（グアニジノアセチルアミノ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド （反応１）ｍ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］ニトロベンゼン ｍ−アミノニトロベンゼン５．０ｇ（３６．２ｍｍｏ
ｌ）を３０％酢酸３６ｍＬに溶解し、氷冷下エチレンオ
キサイド２２．９ｍＬを加え、一晩室温で攪拌した。酢
酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮し、残
渣をエーテルでスラッジングすることにより標題化合物
５．２１ｇ（２３．０ｍｍｏｌ，６３．６％）を黄色結
晶として得た。 ｍｐ：９８．５−１００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．５１（ｄ，１Ｈ），
７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．９
９（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｔ，４Ｈ），３．７３（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ）
【０１３２】（反応２）３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］ニトロベンゼン ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
ニトロベンゼン２．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）をトルエ
ン２５ｍＬに懸濁し、氷冷下塩化チオニル１０．２ｇ
（８５．７ｍｍｏｌ，７．８ｅｑ）を加え、７０℃のオ
イルバス中５時間加熱攪拌した。減圧下濃縮し、水を加
え酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウム乾燥の後、減圧下濃縮し、残渣をエーテルで
スラッジングすることにより標題化合物２．６７ｇ（１
０．１ｍｍｏｌ，９２．２％）を黄色結晶として得た。 ｍｐ：１１２−１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６１（ｄ，１Ｈ），７．
５０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），６．９８
（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），３．６８（ｔ，
４Ｈ）
【０１３３】（反応３）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）−１，３−フェニレンジアミン塩酸塩 ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ニト
ロベンゼン２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸３５ｍ
Ｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）２水和物６．９ｇ（３
０．６ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を加え、１００℃のオイ
ルバス中１時間加熱攪拌した。室温まで放冷し水でうす
め、濃アンモニア水にて塩基性にし酢酸エチルで２回抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後減圧下濃縮した。
残渣に４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え濃縮し残渣を少量メ
タノール／エーテルより結晶化することにより標題化合
物１．９７ｇ（７．３ｍｍｏｌ，９６．１％）を黄色結
晶として得た。 ｍｐ：１９５−２０１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３０−９．８０
（ｂｓ，３Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），６．７６
（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，
１Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ）
【０１３４】（反応４）１Ｈ−２−(４−ニトロフェニ
ル）ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−３−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］カルボキサ
ミド １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸０．３０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，３−フェニレ
ンジアミン塩酸塩０．２９ｇ（１．０８ｍｍｏｌ，１．
０ｅｑ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、窒素気流下、氷冷
攪拌した。トリエチルアミン０．４４ｍＬ（３．１５ｍ
ｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ＤＥＣＰ０．２４ｍＬ（１．５
８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順に添加し、そのまま９時
間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し（クロロホルム／
メタノール＝２〜４％）、エタノールでスラッジングす
ることにより標題化合物０．２３ｇ（０．４６ｍｍｏ
ｌ，４３．５％）を黄白色結晶として得た。 ｍｐ：２１３−２１７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２０（ｓ，０．５
Ｈ），１０．１１（ｓ，０．５Ｈ），８．４７（ｓ，４
Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，０．５
Ｈ），７．９２（ｄ，０．５Ｈ），７．８６（ｓ，０．
５Ｈ），７．７１（ｄ，０．５Ｈ），７．３１−７．１
５（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），３．８０−
３．７４（ｍ，８Ｈ）
【０１３５】（反応５）１Ｈ−２−［４−（グアニジノ
アセチルアミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（４−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド５０ｍｇ
（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール中、１０％
Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応するアミ
ノ体へと導いた。このアミノ体のＤＭＦ溶液を窒素気流
下、氷冷攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩４４ｍｇ（０．
２９ｍｍｏｌ，２．９ｅｑ）、ＤＣＣ５９ｍｇ（０．２
９ｍｍｏｌ，２．９ｅｑ）を順に加え、室温にもどし５
時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液を
減圧下濃縮し、残渣にＤＭＦを加えて生じた結晶を濾去
した。濾液の濃縮残渣をゲルろ過に付し（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０，メタノール）、溶出フラクションに
４Ｎ塩酸／ジオキサンを加えて濃縮し、エーテルで結晶
化することにより標題化合物３１ｍｇ（０．０４８ｍｍ
ｏｌ，４８．０％）を淡黄白色結晶として得た。
【０１３６】ｍｐ：２００−２１０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２７（ｓ，１
Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），
８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９
０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６４
（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．
５１（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．７６
（ｍ，８Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３９，１６５４，１６０
４，１５４２
【０１３７】実施例９（化合物２００１）１Ｈ−２−［３−（グアニジノアセチルアミノ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド ２塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸０．３０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−１，４−フェニレ
ンジアミン塩酸塩０．２９ｇ（１．０８ｍｍｏｌ，１．
０ｅｑ）をＤＭＦ１２ｍＬに溶解し、窒素気流下氷冷攪
拌した。トリエチルアミン０．４５ｍＬ（３．２３ｍｍ
ｏｌ，３．０ｅｑ）、ＤＥＣＰ０．２４ｍＬ（１．５８
ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順に添加し、そのまま３時間
攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣にメタノール
を加え３時間放置し、生じた固体を濾取することにより
標題化合物０．４５ｇ（０．９０ｍｍｏｌ，８５．２
％）を黄土色粉末として得た。 ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．０６（ｂｓ，１
Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），
８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，０．５Ｈ），
８．１６（ｓ，０．５Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），
７．９３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２
Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ）
【０１３８】（反応２）１Ｈ−２−［３−（グアニジノ
アセチルアミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド ２塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ０．１５ｇ
（０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール中１０％Ｐ
ｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩０．１４ｇ（０．９１ｍ
ｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ＤＣＣ０．１９ｇ（０．９２ｍ
ｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順に加え、室温にもどし９時間
攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別し、濾液を減圧
下濃縮し、残渣をゲルろ過に付し（Ｓｅｐｈａｄｅｘ
ＬＨ−２０、メタノール）、溶出フラクションに４Ｎ塩
酸／ジオキサンを加え濃縮し、メタノールで結晶化する
ことにより標題化合物０．１３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ，
６７．７％）を淡黄白色結晶として得た。
【０１３９】ｍｐ：＞２５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．７１（ｓ，１
Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１
Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），
７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４
Ｈ），７．６０−７．２０（ｂｓ，４Ｈ），６．７７
（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，
８Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１０、１６５２、１５１７ 元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ28Ｃｌ2Ｎ8Ｏ2・２ＨＣｌ・
Ｈ2Ｏ）Ｃ：４９．２５、Ｈ：４．９０、Ｎ：１７．０
２、Ｃｌ：２１．５４、分析値Ｃ：４９．３０、Ｈ：
４．７０、Ｎ：１６．９１、Ｃｌ：２１．６１
【０１４０】実施例１０（化合物２００４）１Ｈ−２−［３−（グアニジノアセチルアミノ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド２塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸３．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）、３−メチ
ル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
アニリン塩酸塩３．１ｇ（１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）
をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、窒素気流下氷冷攪拌した。
ＤＥＣＰ２．５ｍＬ（１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ト
リエチルアミン４．６ｍＬ（３３ｍｍｏｌ、３．０ｅ
ｑ）、を順に添加し、０℃で３０分、室温で３時間攪拌
後一晩放置した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセト
ンに溶解した。これにシリカゲルを加えて減圧乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝８／２）にて精製した。溶媒を減圧溜去し
た後、残渣をクロロホルムと少量のメタノールでスラッ
ジングした。生じた粉末を濾取した後、メタノールで洗
浄し、黄土色粉末４．２ｇ（収率７５％）を得た。
【０１４１】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２２（ｓ，０．５
Ｈ），１０．１６（ｓ，０．５Ｈ），９．０６（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．４２−８．３６
（ｍ，１．５Ｈ），８．１７（ｓ，０．５Ｈ），７．９
３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），
３．５７（ｔ，４Ｈ），３．３９（ｔ，４Ｈ），２．３
１（ｓ，３Ｈ）
【０１４２】（反応２）１Ｈ−２−［３−（グアニジノ
アセチルアミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．４０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ−メタ
ノール５ｍＬ中１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添
加により対応するアミノ体へと導いた。このもののＤＭ
Ｆ溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩
２８１ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＤＣＣ４８３
ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に添加し、０℃で
３０分攪拌後、室温でさらに６時間攪拌した後一晩放置
した。生じた沈澱を濾別した後、溶媒を減圧溜去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝９５／５）で精製した。溶媒を減
圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解し、エーテルを
加えて再沈澱し、白色粉末１５５ｍｇ（収率３４％）を
得た。
【０１４３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８３
（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６８
（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，
２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１
Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｂ
ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，２
Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．３７（ｔ，４Ｈ），
２．３１（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ −１：３３４８，１６６５，１５０
４，１３０８，１２６３，８８４
【０１４４】実施例１１（化合物２００６）１Ｈ−２−［３−（グアニジノアセチルアミノ）フェニ
ル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド ２塩酸塩 （反応１）１Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイ
ミダゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボ
キサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸０．６０ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ７ｍＬに溶解し、窒素気流下氷冷攪拌した。３−ク
ロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］アニリン塩酸塩２．４５ｍｍｏｌ｛対応するニトロ
体０．７３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）より接触水素添加に
より合成｝、トリエチルアミン０．８９ｍＬ（６．３８
ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順に加え、ＤＭＦ５ｍＬを追
加し、ＤＥＣＰ０．４８ｍＬ（３．１６ｍｍｏｌ，１．
５ｅｑ）添加し、そのまま６時間攪拌後一晩放置した．
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し（クロロホルム／メタノール＝４％）、
酢酸エチルより結晶化した。ＮＭＲで確認したところト
リエチルアミン塩酸塩の混入が見られたので、濾液と合
わせゲルろ過（ＳｅｐｈｄｅｘＬＨ−２０、メタノー
ル）に付した。エーテルより固化することにより標題化
合物０．４８ｇ（０．９０ｍｍｏｌ，４２．０％）を黄
土色固体として得た．
【０１４５】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３９（ｓ，１
Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），
８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０
３（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），
７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．
３７（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，８Ｈ）
【０１４６】（反応２）１Ｈ−２−［３−（グアニジノ
アセチルアミノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−
［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．２１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール
中１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応
するアミノ体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素
気流下氷冷攪拌し、グアニジン酢酸塩酸塩０．１８ｇ
（１．１７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ＤＣＣ０．２４ｇ
（１．１６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順に加え、室温に
もどし２時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別
し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過に付し（Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０，メタノール）、溶出フラク
ションに４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え濃縮し、エーテル
で固化することにより標題化合物０．１５ｇ（０．２２
ｍｍｏｌ，５５．７％）を淡黄白色粉末として得た。
【０１４７】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．７８（ｓ，１
Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１
Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），
７．８８−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．２５
（ｂｓ，４Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．１８
（ｄ，２Ｈ），３．６２（ｔ，４Ｈ），３．５１（ｔ，
４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１３，１６７３，１４９
８，１３８５，１３０７，１２５２ 元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ27Ｃｌ3Ｎ8Ｏ2・２ＨＣｌ・
５Ｈ2Ｏ）Ｃ：４２．４０、Ｈ：５．１４、Ｎ：１４．
６５、分析値Ｃ：４２．４８、Ｈ：４．７３、Ｎ：１
４．６７
【０１４８】実施例１２（化合物２０１１）１Ｈ−２−［３−［［４−（グアニジノ）ブチリル］ア
ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ０．２０ｇ
（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール中１０％Ｐ
ｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、４−グアニジノ酪酸塩酸塩０．２２ｇ（１．２
１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ＤＣＣ０．２５ｇ（１．２
１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順に加え、室温にもどし３
時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾別後濾液を減
圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝６／２／
１）、さらにゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２
０、メタノール）に付し、溶出フラクションに４Ｎ塩酸
／ジオキサンを加え濃縮した。残渣をエーテルより固化
することにより標題化合物０．１０ｇ（０．１５ｍｍｏ
ｌ，３７．５％）を吸湿性のある黄色粉末として得た。
【０１４９】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５９（ｓ，１
Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１
Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），
８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８
７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６５
（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．００（ｂｓ，４Ｈ），
６．７７（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ），３．１
８（ｑ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１６４、１６５５、１５１
７、１３３０、１２４７、１１８２ 元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ32Ｃｌ2Ｎ8Ｏ2・２ＨＣｌ・
３．３Ｈ2Ｏ）Ｃ：４７．８５、Ｈ：５．６２、Ｎ：１
５．３９、Ｃｌ：１９．４８、分析値Ｃ：４７．９５、
Ｈ：５．４９、Ｎ：１５．１０、Ｃｌ：１９．３５
【０１５０】実施例１３（化合物２０１４）１Ｈ−２−［３−［［４−（グアニジノ）ブチリル］ア
ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド２塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．４０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ−メタ
ノール５ｍＬ中１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ）を触媒として
接触水素添加により対応するアミノ体へと導いた。この
もののＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、４−グアニ
ジノ酪酸塩酸塩４２６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、３ｅ
ｑ）、ＥＤＣＩ４５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）
を順に添加し、０℃で３０分攪拌後、室温でさらに３時
間攪拌した後一晩放置した。溶媒を減圧溜去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ＩＰＡ／水＝５／２／１）で精製した。溶媒を減圧溜
去した後、残渣をメタノールに溶解し、さらにゲルろ過
カラムクロマトグラフ法（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２
０、メタノール）で精製を行った。溶媒を減圧溜去した
後、アセトン−ＩＰＡでスラッジングすることにより、
淡黄色粉末１１３ｍｇ（収率２１％）を得た。
【０１５１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５８
（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６９
（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．
６１（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｂｓ，４Ｈ），７．２５
（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｑ，１Ｈ），３．５７（ｔ，
４Ｈ），３．３７（ｔ，４Ｈ），３．２６（ｑ，２
Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），
１．８４（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３５７，１６６４，１５０
４，１３０８，１１８０，８８６
【０１５２】実施例１４（化合物２０１６）１Ｈ−２−［３−［［４−（グアニジノ）ブチリル］ア
ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド ２塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．３１ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール
中１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応
するアミノ体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素
気流下、氷冷攪拌し、４−グアニジノ酪酸塩酸塩０．３
２ｇ（１．７６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ＤＣＣ０．３
６ｇ（１．７４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順に加え、室
温にもどし３時間攪拌後一晩放置した。翌日原料が消失
していなかったので、４−グアニジノ酪酸塩酸塩０．１
１ｇ、ＤＣＣ０．１２ｇを追加し、さらに２時間攪拌し
た。生じた固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／Ｉ
ＰＡ／水＝６／２／１）に付し、さらにゲルろ過（Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）に付した。溶
出フラクションに４Ｎ塩酸／ジオキサンを加え濃縮し
た。残渣をかきとることにより標題化合物７３ｍｇ
（０．１０ｍｍｏｌ，１７．９％）を白色固体として得
た。
【０１５３】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３７（ｓ，１
Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１
Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１
Ｈ），７．８８−７．７２（ｍ，６Ｈ），７．５１
（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４０−６．
８０（ｂｓ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５０
（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，
２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ-1：３１７８、１６６２、１４９８、１３９３、１３
０４ 元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｃｌ3Ｎ8Ｏ2・２Ｈ
Ｃｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ：４８．９３、Ｈ：４．８１、
Ｎ：１５．７４、分析値Ｃ：４８．６５、Ｈ：５．１
６、Ｎ：１５．６５
【０１５４】実施例１５（化合物２０３１）１Ｈ−２−［３−［［４−（ジメチルアミノ）ブチリ
ル］アミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ０．２０ｇ
（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール中１０％Ｐ
ｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩０．２０ｇ
（１．１９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ＤＣＣ０．２５ｇ
（１．２１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順に加え、室温に
もどし４．５時間攪拌後一晩放置した。生じた固体を濾
去し、濾液を減圧下、濃縮し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ＩＰＡ／水＝５／２／
１）に付し、さらにゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ
−２０、メタノール）に付した。
【０１５５】不純物の混入が見られたので、再びシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノー
ル＝１／１）に付し、さらにゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘＬＨ−２０、メタノール）に付した。エーテルより固
化することにより標題化合物８９ｍｇ（０．１４ｍｍｏ
ｌ，３４．０％）を淡黄白固体として得た。
【０１５６】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２５（ｓ，１
Ｈ），１０．０７（ｓ，０．５Ｈ），１０．０１（ｓ，
０．５Ｈ），８．５９（ｓ，０．５Ｈ），８．５７
（ｓ，０．５Ｈ），８．３３（ｓ，０．５Ｈ），８．１
２（ｓ，０．５Ｈ），７．８８−７．４８（ｍ，７
Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ），
２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．４
５（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２１４、１６１４、１５１
８、１３２８、１２４４、１１８２ 元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ34Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2
Ｏ）Ｃ：５６．６５、Ｈ：５．８６、Ｎ：１３．２１、
分析値Ｃ：５６．６０、Ｈ：５．７８、Ｎ：１３．００
【０１５７】実施例１６（化合物２０９１）１Ｈ−２−［３−［［３−（メチルチオ）プロピオニ
ル］アミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ０．２７ｇ
（０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ−メタノール３ｍ
Ｌ中１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対
応するアミノ体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒
素気流下氷冷攪拌し、３−（メチルチオ）プロピオン酸
７０μＬ（０．６８ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）、ＤＣＣ
０．１３ｇ（０．６３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を順に添
加し、室温に戻し２．５時間攪拌後一晩放置した。翌日
反応の進行が停止していたので、３−（メチルチオ）プ
ロピオン酸７０μＬ（０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．
１３ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を追加し、１０時間攪拌後
一晩放置した。
【０１５８】生じた固体を濾別後減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（クロ
ロホルム／メタノール＝４％）、エーテルより結晶化す
ることにより標題化合物０．１７ｇ（０．３０ｍｍｏ
ｌ，５５．２％）を淡黄白色結晶として得た。
【０１５９】ｍｐ：１４２−１４６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２１（ｓ，１
Ｈ），１０．０７（ｓ，０．４Ｈ），１０．０１（ｓ，
０．６Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，
０．６Ｈ），８．１１（ｓ，０．４Ｈ），７．８７−
７．５９（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），６．７
７（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ），２．８２−
２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２５９，１６４４，１５１
８，１３２７，１２４８，１１８１，８１４ 元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ29Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2Ｓ・Ｈ2Ｏ）
Ｃ：５７．１４、Ｈ：５．３１、Ｎ：１１．９０ 、分
析値Ｃ：５７．０９、Ｈ：５．４０、Ｎ：１１．６７
【０１６０】実施例１７（化合物２０４１）２−［Ｎ−［３−［５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］カルバモイ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニ
ル］］カルバモイルエチル−ジメチルスルホニウムアイ
オダイド １Ｈ−２−［３−［［３−（メチルチオ）プロピオニ
ル］アミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］］カルボキサミド ０．１０ｇ（０．１８ｍ
ｍｏｌ）を８０％ぎ酸０．５ｍＬ、酢酸０．２５ｍＬ、
ヨウ化メチル０．２ｍＬに溶解し、遮光下室温で９時間
攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過に
付し（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール、２
回実行）、エーテルより固化することにより標題化合物
４７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ，３６．６％）を淡黄白色
粉末として得た。
【０１６１】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４９（ｓ，１
Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１
Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），
７．７０−７．４７（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，２
Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），
３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４０７，１６４５，１６１
４，１５１７，１３２８，１２４９，１１８１ 元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ32Ｃｌ2ＩＮ5Ｏ2Ｓ・ＨＣ
ｌ）Ｃ：４６．５１、Ｈ：４．４４、Ｎ：９．３５、分
析値Ｃ：４６．２０、Ｈ：４．２４、Ｎ：９．０８
【０１６２】実施例１８（化合物２０９２）１Ｈ−２−［３−［［３−（メチルチオ）プロピオニ
ル］アミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．４０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ−メタ
ノール５ｍＬ中１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添
加により対応するアミノ体へと導いた。このもののＤＭ
Ｆ溶液を窒素気流下氷冷攪拌し、３−（メチルチオ）プ
ロピオン酸２８１ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、Ｄ
ＣＣ４８３ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に添加
し、０℃で３０分攪拌後、室温でさらに６時間攪拌した
後一晩放置した。生じた沈澱を濾別した後、溶媒を減圧
溜去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し
た。溶媒を減圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解
し、エーテルを加えて再沈澱し、白色粉末１５５ｍｇ
（収率３４％）を得た。
【０１６３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２１
（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５７
（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．８６
（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．
２４（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．３６
（ｔ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，
２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
【０１６４】実施例１９（化合物２０４４）２−［Ｎ−［３−［５−［Ｎ−［３−メチル−４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル］フェニル］］カルバモイルエチル−ジメチルスル
ホニウムアイオダイド １Ｈ−２−［３−［［３−（メチルチオ）プロピオニ
ル］アミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ
−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ０．１０ｇ
（０．１７ｍｍｏｌ）を８０％ぎ酸０．６ｍＬ、酢酸
０．３ｍＬ、ヨウ化メチル０．５ｍＬに溶解し、遮光下
室温で３時間攪拌後一晩放置した。減圧下濃縮し、残渣
をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ ＬＨ−２０、メタノール、２回実行）にて精製し
た。溶媒を減圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解
し、ＩＰＡを加えて再沈澱を行い、淡黄色粉末５８ｍｇ
（収率４７％）を得た。
【０１６５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５６
（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．５９
（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，
２Ｈ），７．７８−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．２４
（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．３７（ｔ，
４Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２
Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２２，１６５４，１５０
２，１３１３，１１１８，８８５
【０１６６】実施例２０（化合物２０９３）１Ｈ−２−［３−［３−（メチルチオ）プロピオニルア
ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．２１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール
中１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応
するアミノ体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素
気流下、氷冷攪拌し、３−メチルチオプロピオン酸０．
１２ｍＬ（１．１６ｍｍｏｌ，２．９ｅｑ）、ＤＣＣ
０．２４ｇ（１．１６ｍｍｏｌ，２．９ｅｑ）を順に加
え、室温にもどし２時間攪拌後一晩放置した。生じた固
体を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し（クロロホルム／メタノ
ール＝４％）、エーテルより固化することにより標題化
合物０．１８ｇ（０．３０ｍｍｏｌ，７５．３％）を淡
黄白色粉末として得た。 ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３６（ｓ，１
Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１
Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，３
Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），
３．６２（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ），２．８
０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ）
【０１６７】実施例２１（化合物２０４６）２−［Ｎ−［３−［５−［Ｎ−［３−クロロ−４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］カルバモイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル］フェニル］カルバモイルエチル］ジメチルスルホ
ニウムアイオダイド １Ｈ−２−［３−（３−メチルチオプロピオニルアミ
ノ）フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−
クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド ０．１０ｇ（０．１
７ｍｍｏｌ）を８５％ぎ酸０．５ｍＬ、酢酸０．２５ｍ
Ｌに溶解し、ヨウ化メチル０．２ｍＬを加え、室温遮光
下３日間攪拌した。減圧下濃縮し、残差をゲルろ過に付
し（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）、エ
ーテルより固化することにより標題化合物０．１０ｇ
（０．１３ｍｍｏｌ，８１．２％）を淡黄白色粉末とし
て得た。
【０１６８】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４８（ｓ，１
Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１
Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），
７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５
５（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），３．６４−
３．４８（ｍ，８Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．９
７（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２４８，１６５５，１５７
７，１４９７，１３８９，１３０７ 元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ３１Ｃｌ3ＩＮ5Ｏ3Ｓ・２．
５Ｈ2Ｏ）Ｃ：４３．９８、Ｈ：４．５８、Ｎ：８．８
４、分析値Ｃ：４４．００、Ｈ：４．２６、Ｎ：８．６
２
【０１６９】実施例２２（化合物２０５１）１Ｈ−２−［３−［（３−モルホリノプロピオニル）ア
ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ０．５１ｇ
（１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール中１０％Ｐ
ｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、トリエチルアミン０．２１ｍＬ（１．５１ｍｍ
ｏｌ，１．５ｅｑ）、３−モルホリノプロピオニルクロ
ライド１．５３ｍｍｏｌのクロロホルム溶液｛クロロホ
ルム中、３−モルホリノプロピオン酸０．３０ｇ（１．
５３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１ｍＬより調製｝を順に
加え、室温にもどし３時間攪拌後一晩放置した。翌日原
料が消失していなかったので、３−モルホリノプロピオ
ニルクロライド１．５３ｍｍｏｌのクロロホルム溶液を
追加した。９時間攪拌後、減圧下濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝８〜１２％）に付した。溶出フラクションを濃縮
し、メタノールを加え、生じた固体を濾取することによ
り標題化合物０．１８ｇ（０．２８ｍｍｏｌ，２７．３
％）を淡黄白色粉末として得た。さらに濾液をゲルろ過
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、メタノール）に付
し、エーテルより固化することにより標題化合物０．１
１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ，１６．７％）を白色粉末とし
て得た。（計４４．０％）
【０１７０】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．３０（ｓ，１
Ｈ），１０．０８（ｓ，０．４Ｈ），１０．０１（ｓ，
０．６Ｈ），８．５７（ｓ，０．４Ｈ），８．５４
（ｓ，０．６Ｈ），８．３３（ｓ，０．６Ｈ），８．１
２（ｓ，０．４Ｈ），７．８８−７．４７（ｍ，７
Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，８Ｈ），
３．６０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５
５−２．４４（ｍ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１２０，１６２２，１５９
１，１５１９，１３４１，１１８３，１１１５ 元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3・ＨＣｌ・４
Ｈ2Ｏ）Ｃ：５１．８５、Ｈ：６．０４、Ｎ：１１．７
０、分析値Ｃ：５１．８１、Ｈ：６．２２、Ｎ：１２．
１２
【０１７１】実施例２３（化合物２０５３）１Ｈ−２−［３−［（３−モルホリノプロピオニル）ア
ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）］アミノ−３−
メチル］フェニル］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）］アミノ−３−メチル］フェニル］カルボキサミド
０．５０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬとメ
タノール１０ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ
／Ｃを触媒として接触水素添加加により対応するアミノ
体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素気流下氷冷
攪拌し、モルホリノエチルカルボン酸塩酸塩０．５９ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．６２ｇ（３．００ｍｍ
ｏｌ）を順に加え、室温にもどし一晩放置した。反応
後、反応液を減圧下濃縮し、褐色シロップ状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した（クロロ
ホルム／メタノール＝２０／１〜１０／１）。蛍光画分
を分取し濃縮し、エーテル／クロロホルムでスラッジン
グすることにより標題化合物０．２５ｇ（０．３８ｍｍ
ｏｌ，３８．０％）を白色粉末として得た。
【０１７２】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２５（ｓ，１
Ｈ），１０．１８（ｓ，０．５Ｈ），１０．１３（ｓ，
０．５Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，
０．５Ｈ），８．１２（ｓ，０．５Ｈ），７．８８−
７．４８（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），３．６
１−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），
２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．４
３（ｂｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２５８，２９６３，１６４
８，１５０２，１４４６，１３１４，１１１５
【０１７３】実施例２４（化合物２０５４）１Ｈ−２−［３−［（３−モルホリノプロピオニル）ア
ミノ］フェニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３
−クロロ−４−［Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］］カルボキサミド塩酸塩 １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．３０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール
中、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対
応するアミノ体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒
素気流下氷冷攪拌しながら、トリエチルアミン０．１６
ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、３−モルホリ
ノプロピオニルクロライド１．１３ｍｍｏｌのクロロホ
ルム溶液｛クロロホルム中、３−モルホリノプロピオン
酸０．２２ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１ｍ
Ｌより調製｝を順に加え、室温にもどし攪拌した。３時
間後、トリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．１５ｍｍｏ
ｌ）、３−モルホリノプロピオニルクロライド１．１３
ｍｍｏｌのクロロホルム溶液を追加し、一晩放置した。
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝１２％）に付した。
溶出フラクションをさらにゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ
ＬＨ−２０、メタノール）に付し、４Ｎ塩酸／ジオキ
サンを加え濃縮し、少量のエタノール−エーテルより固
化することにより標題化合物０．１３ｇ（０．１８ｍｍ
ｏｌ，３２．４％）を淡黄白色の無定型粉末として得
た。
【０１７４】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８０（ｓ，１
Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１
Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，３Ｈ），
７．８７−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，１
Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），３．８７−３．７９
（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，４Ｈ），３．５１（ｔ，
４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２１４，１６７１，１５７
６，１４９７，１３９４，１３０７，１１２８，１０８
７ 元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ33Ｃｌ3Ｎ6Ｏ3・ＨＣｌ・
６．５Ｈ2Ｏ）Ｃ：４６．６９、Ｈ：５．９４、Ｎ：１
０．５４、分析値Ｃ：４６．５３、Ｈ：５．９５、Ｎ：
１０．４５
【０１７５】実施例２５（化合物２０６１）１Ｈ−２−［３−（３−ピリジルアセチルアミノ）フェ
ニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］］カル
ボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド ０．４０ｇ
（０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール中、１０％
Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対応するアミ
ノ体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒素気流下、
氷冷攪拌し、３−ピリジル酢酸塩酸塩０．２１ｇ（１．
２１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＥＤＣＩ０．２３ｇ
（１．２０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順に加え、室温に
もどし２．５時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝８％）に付し、エーテルより固化した。若干の
不純物を含んででいたため、クロロホルム、希アンモニ
ア水にて分液操作を行ったところ不溶物が析出した。不
溶物を濾取することで、標題化合物４９ｍｇ（０．０８
３ｍｍｏｌ，１０．４％）を薄茶色固体として得た。ま
た、クロロホルム層を濃縮し、エーテルより固化するこ
とにより標題化合物の塩酸塩６５ｍｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ，１２．５％）を薄茶色粉末として得た。
【０１７６】ｍｐ：明確な融点をもたない。 フリー体：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４７
（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，０．５Ｈ），８．５７
（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，
１Ｈ），８．３２（ｓ，０．５Ｈ），８．１０（ｓ，
０．５Ｈ），７．８７−７．４９（ｍ，８Ｈ），７．３
８（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．７７
（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，８Ｈ） 塩酸塩：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５２
（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２
（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，
１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７２−
７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２
Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），
３．７３（ｓ，８Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０７０，１６１７，１５１
８，１３２８，１１８４，１１４１ 元素分析（フリー体）：計算値（Ｃ31Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2
・２．５Ｈ2Ｏ）Ｃ：５８．８６、Ｈ：５．２６、Ｎ：
１３．２９、分析値Ｃ：５８．８６、Ｈ：５．４４、
Ｎ：１３．２８
【０１７７】実施例２６（化合物２０６３）１Ｈ−２−［３−（３−ピリジルアセチルアミノ）フェ
ニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−
４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．４０ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール
１：１混合溶媒１０ｍＬ中、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし
て接触水素添加により対応するアミノ体へと導いた。こ
のもののＤＭＦ溶液を窒素気流下、氷冷攪拌し、３−ピ
リジル酢酸塩酸塩０．４ｇ（２．３ｍｍｏｌ，３ｅ
ｑ）、ＥＤＣＩ０．４５ｇ（２．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）
を順に加え、そのまま３０分攪拌した。さらに室温で３
時間攪拌した後、一晩放置した。溶媒を減圧溜去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝９５／５）で精製した。溶媒を
溜去した後、残渣をメタノールに溶解し、イソプロピル
エーテルを加えて再沈澱を行い、白色粉末１５３ｍｇ
（収率３３％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４８（ｓ，１
Ｈ），１０．１８（ｂｓ，０．５Ｈ），１０．１３（ｂ
ｓ，０．５Ｈ），８．６１−７．３６（ｍ，１３Ｈ），
７．２３（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５
９（ｔ，４Ｈ），３．３６（ｔ，４Ｈ），２．３１
（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３４８，１６６５，１５０
４，１３０８，１２６３，８８４
【０１７８】実施例２７（化合物２０６４）１Ｈ−２−［３−（３−ピリジルアセチルアミノ）フェ
ニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−クロロ−
４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．４０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール
中、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として接触水素添加により対
応するアミノ体へと導いた。このもののＤＭＦ溶液を窒
素気流下、氷冷下に攪拌し、３−ピリジル酢酸０．２１
ｇ（１．２１ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ）、ＥＤＣＩ０．２
２ｇ（１．１５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順に加え、室
温にもどし３．５時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣を
クロロホルム、水にて分液操作を行ったところゲル状不
溶物が析出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にてｐ
Ｈ１１程度にし、クロロホルムで２回抽出した。クロロ
ホルム層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣をエーテルより固化することにより標
題化合物９６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ，２０．６％）を
薄茶色粉末として得た。
【０１７９】ｍｐ：明確な融点をもたない。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．４７（ｓ，１
Ｈ），１０．３７（ｓ，０．４Ｈ），１０．３１（ｓ，
０．６Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１
Ｈ），８．３４（ｓ，０．６Ｈ），８．１１（ｓ，０．
４Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．６１
（ｍ，７Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．
３５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６１
（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１９１，１６３１，１５８
２，１４９８，１３９０，１３０９
【０１８０】実施例２８（化合物２０７３）１Ｈ−２−［３−（４−ピリジルアセチルアミノ）フェ
ニル］ベンズイミダゾール−５−［Ｎ−［３−メチル−
４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニル］］カルボキサミド １Ｈ−２−（３−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール
−５−［Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］］カルボキサミド
０．４０ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール
１：１混合溶媒１０ｍＬ中１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として
接触水素添加により対応するアミノ体へと導いた。この
もののＤＭＦ溶液を窒素気流下、氷冷攪拌し、４−ピリ
ジル酢酸塩酸塩０．４ｇ（２．３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）、
ＥＤＣＩ０．４５ｇ（２．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を順に
加え、そのまま３０分攪拌した。さらに室温で６時間攪
拌した後、一晩放置した。溶媒を減圧溜去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール＝６／１）で精製した。溶媒を溜去した後
残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝８／１）で精製した。溶媒を
減圧溜去した後、残渣をメタノールに溶解し、イソプロ
ピルエーテルを加えて再沈澱を行い、淡黄色粉末５０ｍ
ｇ（収率１１％）を得た。
【０１８１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．５１
（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｓ，０．５Ｈ），１０．
１３（ｂｓ，０．５Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．
５５（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，０．５Ｈ），８．１
１（ｓ，０．５Ｈ），７．８９−７．４９（ｍ，７
Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），
３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．３
６（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２２，１６４７，１５０
８，１３１８，１２３９，８２９
【０１８２】試験例１ これらの化合物のＤＮＡに対する結合について検討し
た。方法はＤＮＡのＴｍ（融点）を測定し、化合物をＤ
ＮＡの溶液に加えたときと、加えないときのＴｍ値を比
較する方法を用いた。すなわち、ＤＮＡとしてはpoly d
(A-T)-d(A-T)を用いた。このＤＮＡを緩衝液に溶解し、
さらに化合物を加えＴｍの値を求めた。別途ＤＮＡのみ
のＴｍ値を求め、差（△Ｔｍ）を計算した。測定には日
立Ｕ−３２００型分光光度計を、温度コントロールには
日立ＳＰＲ−１０型温度コントロールユニットを用い
た。化合物２００１について△Ｔｍを求めたところ、１
４℃であった。
【０１８３】試験例２ これらの化合物の抗癌活性について説明する。表−３
［表３５］に代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。方法
は、インビトロの腫瘍細胞増殖抑制作用の測定である。
９６穴培養プレートにマウスＢ１６メラノーマ細胞をま
き、１日後に化合物を加え、更に３日間５％ＣＯ2中３
７℃で培養した。Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．１９８８年４
８巻５８９−６０１頁に示された方法に準じて、５０％
の増殖抑制を起こすのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）を
求めた。単位はμｇ／ｍＬである。比較例としてディス
タマイシンの結果を同時に示した。
【０１８４】
【表３５】
【０１８５】試験例３ Colon26マウス結腸癌細胞１×１０7cells/ｍＬ ＨＢＳ
Ｓ（Hanks' Balanced Salt Solution）の濃度の細胞浮
遊液を調製した。この細胞浮遊液０．１ｍＬをメスＣＤ
Ｆ1マウスの側腹部皮下に移植した（ｄａｙ０）。腫瘍
移植の翌日（ｄａｙ１）にマウスの体重を測定した後、
化合物の溶液（５％のポリソルペート８０を含む５％グ
ルコース溶液）をマウスの尾静脈内に投与した。ｄａｙ
１５に腫瘍を摘出し、その重量を測定した。化合物を投
与しない対照群の平均腫瘍重量を１００％とした場合の
実験群の平均腫瘍重量の割合をＴ／Ｃ値として算出し
た。以下の表−４［表３６］に結果を示す。化合物番号
に対応してＴ／Ｃを示し、（ ）内にそれを示した時の
薬物の濃度を示した。
【０１８６】
【表３６】
【０１８７】製剤例１（乾式製錠法による錠剤） 化合物 ２０５３ ３０ｇ 乳糖 ６８ｇ 結晶セルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の製剤処方に従い、本発明化合物２０５３（有効成
分）、乳糖、結晶セルロース、およびステアリン酸マグ
ネシウムを量りとり、よく混合する。これを打錠機によ
り製錠し、１２０ｍｇ（化合物３０ｍｇ含有）／錠、直
径７ｍｍの円形の素錠を得る。これをワニスで被覆す
る。すなわち、タルクを散布し、周囲に下塗り層を被覆
する。内服用途に適するよう充分な回数のワニス被覆を
行う。次に着色被覆を行い、乾燥後、被覆錠剤をワック
ス掛けして、均一な光沢の錠剤にすることができる。
【０１８８】製剤例２（注射剤） 化合物２０５３ １ｇ プロピレングリコール １，０００ｍｌ 上記の製剤処方に従い、本発明化合物２０５３（有効成
分）を秤取し、滅菌プロピレングリコールに溶解する。
これを５ｍｌずつアンプルに封入し、５ｍｇ注射剤を製
造することができる。
【０１８９】
【発明の効果】本発明の化合物はＤＮＡに作用し、抗癌
剤、抗ウイルス剤または抗菌剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 31/12 31/12 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 (72)発明者 枝次 一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 審査官 冨永 保 (56)参考文献 Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ. （1988），22（６），ｐ．697−９ Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（1989）, 25（１），ｐ．186−９ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 235/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］で表される化合物
    またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 ［式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０〜３の整数を示
    し、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲ
    ン原子、炭素数１〜８のアルキルチオ基、置換されてい
    てもよいアミノ基、置換されていてもよいアンモニウム
    基、置換されていてもよいスルホニウム基、置換されて
    いてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロ５
    員環基、置換されていてもよいヘテロ６員環基、アミジ
    ノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基または一般式（２）
    ［化２］の基であり、Ｒ 1 およびＲ 2 の少なくとも一方は
    一般式（２）で表される基を示す。 【化２】 ｛式中、Ｒ3は直接結合しているか、または酸素原子を
    示し（ただしＲ3が酸素原子のとき、Ｒ3が結合する（Ｃ
    Ｈ2）mまたは（ＣＨ2）nにおけるｍまたはｎは０ではな
    い）、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭
    素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、アミジノ基、カルボキシル基ま
    たは−ＣＯＲ7（ただし、Ｒ7は置換されたアミノ基で置
    換されていてもよい炭素数１〜８のアルキルアミノ基、
    置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよ
    いアミノ基、または置換されていてもよいベンジルアミ
    ノ基を示す）を示し、Ｒ5は水素原子、炭素数１〜８の
    アルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原
    子を示し、Ｒ6は−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ8）2または−（Ｃ
    Ｈ2）pＮＲ8Ｒ9（ただし、ｐは０〜５の整数を示し、Ｒ
    8は−ＣＨ2ＣＨ2Ｗを示し、Ｒ9は炭素数１〜５のアルキ
    ル基、メシル基を示し、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、メシルオキシ基、トシルオキシ基または−ＯＣＯＲ
    7（ただし、Ｒ7は前記の意味を示す）を示す）を示
    す。｝ ただし、一般式（１）の化合物においてフェニ
    ル基に置換しているＲ1（ＣＨ2）mＣＯＮＨ基はフェニ
    ル基の何れの位置にも置換し得る。］
  2. 【請求項２】 Ｒ1がハロゲン原子または一般式（２）
    に示す基である請求項１記載の化合物またはその薬理学
    的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がハロゲン原子または一般式（２）
    に示す基である請求項１記載の化合物またはその薬理学
    的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が置換されていてもよいアミノ基、
    グアニジノ基もしくはアミジノ基である請求項２記載の
    化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が置換されていてもよいアミノ基、
    グアニジノ基もしくはアミジノ基である請求項３記載の
    化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 請求項１から５のいずれか１項記載の化
    合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する抗癌剤。
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