KR0172649B1 - 벤즈이미다졸유도체 - Google Patents

벤즈이미다졸유도체

Info

Publication number
KR0172649B1
KR0172649B1 KR1019950014035A KR19950014035A KR0172649B1 KR 0172649 B1 KR0172649 B1 KR 0172649B1 KR 1019950014035 A KR1019950014035 A KR 1019950014035A KR 19950014035 A KR19950014035 A KR 19950014035A KR 0172649 B1 KR0172649 B1 KR 0172649B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
mmol
amino
substituted
compound
Prior art date
Application number
KR1019950014035A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950032182A (ko
Inventor
아키오 마쯔나가
유키 나카지마
히로시 코오노
히로노리 코마쯔
하지메 에타쯔기
다이지 이와타
키미코 타케자와
Original Assignee
사토 아키오
미쯔이도오아쯔가가꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사토 아키오, 미쯔이도오아쯔가가꾸 가부시기가이샤 filed Critical 사토 아키오
Publication of KR950032182A publication Critical patent/KR950032182A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0172649B1 publication Critical patent/KR0172649B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항암제, 항바이러스제 및 항균제로서 유용한 신규화합물을 제공하는 것을 목적으로 하고, 그 구성에 있어서 다음식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 약리적으로 허용되는 염으로 이루어진다.
또, 그 효과에 있어서는 본 발명의 화합물은 DNA에 작용해서, 항암제, 항바이러스제 및 항균제로서 유용하다.

Description

벤즈이미다졸유도체
본 발명은, DNA에 결합하고, 세포증식을 억제하는 신규의 벤즈이미다졸유도체구조를 가진 화합과, 그것을 함유한 의약조성물, 특히 항암제, 항바이러스제, 항균제등에의 이용에 관한 것이다.
DNA에 작용하는 화합물중에는 항암제로서 사용하는 것이 있다. 예를들면 아드리아마이신(Adriamycin)은, DNA에 인터칼레이트하는 항암제로서 유용하다. 또, 시스플라틴(cisplatin), 마이토마이신(Mitomycin)과 같은 DNA와 반응하는 화합물도 많이 사용하고 있다. 이와같이 DNA에 작용함으로 인한 항암작용은, 그 전부를 설명할 수 없다고 해도, 일단 확립된 것으로 사료된다. 한편, 최근 디스타마이신(Distamycin) 혹은 네트롭신(Netropsin)은 DNA에 결합하고, 항종양활성을 가진 물질로서 알려져 있다(Nature, 1964년 203권 1064~1065페이지). 이들은, 종래의 항암제와는 DNA와의 결합양식이 다른 그룹바인더로서 주목되고 있다.
그러나, 이제까지의 항암제에 곤한 지견에서는, DNA와의 상호작용에 관해서, 화합물속의 어느 부분구조가 정말로 필요한 구조인지, 혹은 달리 어떠한 구조가 대체될 수 있는지를 예상하는 일은, 현재시점에서 전혀 불가능하다. 그러나, 이외로 바람직한 구조를 가진 화합물의 존재를 예측해서 탐색하는 일은 뜻이 있고, 이와같은 새로운 구조의 탐색은, 신규의 항암제의 창제를 위해 특히 요구되는 것으로 사료된다.
또, 디스타마이신유도체에 알킬화제의 구조를 결합시킨 화합물이 알려져 있다. 전형적인 예를 표시하면, J.Am.Chem.Soc. 1985년 107권 8266페이지, EP246868, WO93-13739, J.Med.Chem. 1989년 32권 774페이지등이 있다. N-메틸이미다졸을 부분구조로 해서, 그것을 아미드결합으로 연결한, 디스타마이신과 유사한 화합물에 알킬화제의 구조를 결합한 화합물도 알려져 있다(미국특허 5273991호). 이들 중에서 알킬화제로서, 비스(2-클로로에틸)아미노잔기가 사용되고 있는 것이 있으나, 이 잔기는 이미 항암제의 구조의 일부인 것이 알려져 있다. 예를들면, 클로람부실(Chlorambucil)은 비스(2-클로로에틸)아미노잔기를 분자내에 가진 항암제로서 알려져 있다. 이 화합물의 항암활성은 DNA, 효소등에의 알킬화를 행하는 결과라고 추정되고 있다. 그러나, 클로로에틸아민구조와 같은 알킬화제의 구조를, DNA와 결합하는 항암제의 일부의 구조로서 부가하는 것의 가치는, 아직 확립된 것이라고는 말하기 어렵다.
본 발명의 과제는, DNA에 작용하는 새로운 화합물 혹은 DNA에 작용하는 부분구조를 가진 새로운 화합물로서, 항암제, 항바이러스제, 항균제등으로서 유용한 화합물을 제공하는 일이다.
상기한 디스타마이신이 DNA에 결합하는 화합물의 전형예이다. 디스타마이신은, 피롤고리가 아미드결합에 의해서 연결되어 있다고 하는 특징을 가지고 있다. 그러나, DNA에 결합하는 화합물에는 다른 몇가지의 종류가 있으므로, 본 발명자는, 이미 알고 있는 화합물과 다른 구조를 가지고, 또한 항암작용을 표시한 화합물이 그외에도 존재하는 것을 예상해서, 새로운 구조의 탐색을 행하였다. 그 결과, 방향족 5원고리와 벤즈이미다졸을 직접 결합한 구조를 가진 신규화합물이 항암제로서 유용한 것을 발견하였다. 바람직한 예로서는 1H-2-[1-메틸(치환)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드유도체, 1H-2-[(치환)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드유도체, 1H-2-[(치환)이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드유도체, 1H-2-[1-메틸-(치환)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드유도체, 1H-2-[(치환)푸란-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드유도체, 1H-2-[(치환)티오펜-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드유도체, 1H-2-[(치환)티오펜-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드유도체가 있다. 이들 화합물은, 신규의 구조를 가지고, 또한 항암제로서 유용한 것이 이제까지 전혀 알려져 있지 않았다. 이들 화합물, 예를들면 1H-2(4-포르밀-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드는, 측정된 Tm치(DNA의 2개사슬의 융점)의 상승에서 DNA에 결합되는 것이 표시되고, 또한 인비트로(in vitro)에서 디스타마이신과 동등한 종양세포에 대한 증식저지활성을 표시하였다. 디스타마이신유도체에 알킬화제의 구조를 결합시킨 화합물의 예가 이미 알려져 있고, 항암제로서의 활성이 알킬화제부분의 부가에 의해서 높아지는 가능성을 표시하고 있다. 방향족 5원고리와 벤즈이미다졸을 직접 결합한 구조를 가진 신규화합물에 대해서도, 알킬화제의 구조를 결합시켰을때의 항암제로서의 활성검토를 행하였다. 클로람부실과같은 알킬화제의 구조를 결합시킨 화합물은, 디스타마이신 혹은 클로람부실보다 훨씬 높은 항암활성을 표시하였다. 이로써 방향족5원고리와 벤즈이미다졸을 직접 결합한 구조의 화합물은, 알킬화제를 동일분자내에 가함으로써, 고활성의 항암제가 될 수 있는 것을 알았다.
이상의 일로서, 본 발명자들은 새로운 항암제의 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 다음식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이다.
[식중, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, CH, N, NH, N(CH2)tCH3, S, O(단, X, Y, Z가 동시에 동일한 것을 의미하는 일은 없고, t는 1~5의 정수를 표시함)를 표시하고, m, n은 0~5의 정수를 표시하고, R1및 R2는 각각 독립해서, 수소원자, 탄소수 1~20의 알킬기, 탄소수 1~10의 할로알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 옥소에틸렌기, 에틸렌이미노기, 히드록시기, 탄소수 1~10의 알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 암모늄기, 치환되어 있어도 되는 술포늄기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 5원고리기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 6원고리기, 치환되어 있어도 되는 헤테로축합고리기, 치환되어 있어도 되는 아미디노기, 치환되어 있어도 되는 구아니디노기, 아미노산잔기 또는 식(2)의 기임.
{식중, R3은 (CH2)r, (CH2)rO를 표시하고(단, r는 0~5의 정수를 표시하고, 0는 페닐기에 가까운 쪽에 존재함), R4는 수소, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아미디노기, 구아니디노기, 카르복실기 또는 -COR7(단, R7은 탄소수 1~5의 알킬기, 치환된 아미노기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 벤질아미노기를 표시함)을 표시하고, R5는 수소원자, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9를 표시하고(단, p는 0~5의 정수를 표시함), R4와 R5는 서로 이웃한 위치를 점했을때 고리를 형성할 수 있고, R6은 수소원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9(단, R5및 R6에 있어서, R8은 -CH2CH2W를 표시하고, R9는 탄소수 1~5의 알킬기, 메실기를 표시하고, W는 할로겐원자, 히드록시기, 메실옥시기, 토실옥시기 또는 -OCOR7(R7과 p는 상기의 의미를 표시함)을 표시함)를 표시함.}]
이하, 본 발명을 더 상세히 설명한다.
식(1)의 화합물에 있어서의 X,Y,Z를 함유한 5원고리는, 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 이사티아졸이 바람직하다.
R1, R2의 탄소수 1~20의 알킬기란, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기,n-옥틸기, 스테아릴기가 바람직하다.
탄소수 1~10의 할로알킬기란, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 클로로에틸기, 클로로프로필기, 클로로부틸기, 클로로펜틸기, 클로로헥실기, 클로로헵틸기, 브로모에틸기, 브로모프로필기, 브로모부틸기, 브로모펜틸기, 브로모헥실기, 브로모헵틸기가 바람직하다.
치환되어 있어도 되는 아미노기란, 아미노기 또는 탄소수 1~10의 직사슬 또는 분기의 알킬기로 치환된 모노알킬아미노기 혹은 디알킬아미노기가 바람직하다. 예를들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, n-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기가 바람직하다.
탄소수 1~10의 알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, n-헵틸옥시기, n-옥틸옥시기가 바람직하다.
탄소수 1~10의 알킬티오기란, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, I-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, n-헵틸티오기, n-옥틸티오기가 바람직하다.
치환되어 있어도 되는 암모늄기란, 탄소수 1~4의 직사슬 또는 분기의 알킬기로 치환된 트리알킬암모늄기(예를들면, 트리메틸암모늄기, 트리에틸암모늄기)또는 식(9)의 암모늄기, 단 식(9)의 U-는 약리적으로 인정되는 아니온이면 무엇이라도 된다(예를들면 Cl-, I-, OSO3 -, NO3 -, HOOCCH2=CH2COO-등). R11과 R12는 탄소수 1~10의 직사슬 또는 분기의 알킬기이며, 예를들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기가 바람직하다.
치환되어 있어도 되는 술포늄기란, 탄소수 1~4의 직사슬 또는 분기의 알킬기로 치환된 술포늄기(예를들면, 디메틸술포늄기, 디에틸술포늄기, 메틸에틸술포늄기, 메틸프로필술포늄기, 디이소프로필술포늄기, 메틸이소프로필술포늄기) 또는 식(10)의 술포늄기이다. 단 식(10)의 U-는 약리적으로 인정되는 아니온이면 무엇이라도 된다(예를들면 Cl-, I-, OSO3 -, NO3 -, HOOCCH2=CH2COO-등). R11은 탄소수 1~10의 직사슬 또는 분기의 알킬기이며, 예를들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헤실기, n-헵틸기, n-옥틸기가 바람직하다.
치환되어 있어도 되는 페닐기란 할로겐원자(불소원자, 연소원자, 브롬원자, 요드원자), 탄소수 1~5의 직사슬 또는 분기의 알킬기, 탄소수 1~5의 직사슬 또는 분기의 알콕시기, 탄소수 1~3의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1~3의 할로알킬기, 시아노기, 아미디노기, 탄소수 1~3의 디알킬아미노기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이며, 예를들면 클로로페닐기, 디클로로페닐기, 트리클로로페닐기, 브로모페닐기, 디브로모페닐기, 트리브로모페닐기, 플루오로페닐기, 디플루오로페닐기, 트리플루오로페닐기, 메틸페닐기, 에틸페닐기, n-프로필페닐기, i-프로필페닐기, n-부틸페닐기, i-부틸페닐기, t-부틸페닐기, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기, 메톡시카르보닐페닐기, 메틸카르복시페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 시아노페닐기, 아미디노페닐기, 디메틸아미노페닐기, 디메틸아미노페닐기, 3,4,5-트리메톡시페닐기가 바람직하다. 이상의 치환기의 치환위치에 대해서 명시가 없는 경우, 모노치환일때는 2,3 혹은 4위를 표시하고, 디치환일때는 2,3,4,5,6중의 2개의 위치, 트리치환일때는, 2,3,4,5,6중의 3개의 위치를 표시함.
치환되어 있어도 되는 헤테로 5원고리의 헤테로5원고리란, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 프라자닐기, 테트라히드로프라닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기가 바람직하다.
치환되어 있어도 되는 헤테로 6원 고리기의 헤테로 6원고리기란, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피페리딜기, 피페라디닐기, 티오모르폴리노기, 4-메틸-1-피페라지노기, 4-벤질-1-피페라디노기, 1-모르폴리노기, 1-피페리디노기, 4-피페리디노기, 4-메틸-1-피페리디노기가 바람직하다.
치환되어 있어도 되는 헤테로축합고리의 헤테로축합고리기란, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 프탈라지닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸릴기, 신놀릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 카르바졸릴기, 아크릴디닐기, 벤조트리아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 아자인돌릴기, 아자벤즈인돌릴기, 벤조디옥사닐기 피페리닐기, 퀴산테닐기가 바람직하다.
단, 치환되어 있어도 되는 헤테로 5원 고리기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 6원고리기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 축합고리기에 있어서의 치환되어 있어도 된다는 것은 이들의 치환기가, 할로겐원자(불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자), 탄소수 1~5의 직사슬 또는 분기의 알킬기, 탄소수 1~5의 직사슬 또는 분기의 알콕시기, 탄소수 1~3의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1~3의 할로알킬기, 시아노기, 아미디노기, 탄소수 1~3의 디알킬아미노기로 치환되어 있어도 되는 것을 표시한다.
치환되어 있어도 되는 아미디노기란, 식(11)에 표시한 기가 바람직하다. R11은 탄소수 1~10의 알킬기를 표시하고, 예를들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기가 바람직하다.
치환되어 있어도 되는 구아니디노기란, 식(12)에 표시한 기가 바람직하다. R11은 탄소수 1~10의 알킬기를 표시하고, 예를들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기가 바람직하다.
여기서 말하는 아미노산잔기란 아미노산으로부터 카르복실기를 제외한 부분이며, 아미노산으로서는 아르기닌기, 히스티딘기, 리신기가 바람직하다.
R4, R6, R7의 할로겐원자란, F, Cl, Br, I를 말한다.
W의 할로겐원자로서는 Cl, Br이 바람직하다.
R5의 탄소수 1~10의 알킬기란, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기가 바람직하다.
R5의 탄소수 1~10의 알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, n-헵틸옥시기, n-옥틸옥시기가 바람직하다.
R4와 R5가 서로 이웃한 위치를 점유할 때에 고리를 형성할때에는, 다음 식(13)에 표시한 것이 바람직하다.
R7의 치환된 아미노기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노기란, 디메틸아미노에틸아미노기, 디메틸아미노프로필아미노기, 디메틸아미노부틸아미노기, 디에틸아미노에틸아미노기, 디에틸아미노프로필아미노기, 디에틸아미노부틸아미노기, 디프로필아미노에틸아미노기, 디프로필아미노프로필아미노기, 디프로필아미노부틸아미노기, 디이소프로필아미노에틸아미노기, 디이소프로필아미노프로필아미노기, 디이소프로필아미노부틸아미노기가 바람직하다.
R7의 치환되어 있어도 되는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 아미노기로서는 아닐린, 4-디메틸아미노아닐린, 4-클로로아닐린이 바람직하다.
R7의 치환되어 있어도 되는 벤질아미노기로서는, 벤질아민, 4-디메틸아미노벤질아민이 바람직하다.
약리적으로 허용되는 염으로서는, 예를들면 이들의 염산염, 황산염, 질산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 구연산염, 옥살산염등과 같은 무기산염 혹은 유기산염이다.
이하에, 식(1)의 화합물군을, 다음의 A,B 및 C의 3군으로 나누어서 설명한다.
또한, 이 문서속의 화합물번호는 표 1-4에 표시한 화합물의 번호를 표시한 것이다.
A군 : 식(1)로 표시되는 화합물중에서, B군, C군에 포함되지 않는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
B군 : 식(1)로 표시되는 화합물중에서, R2가 옥소에틸렌기, 에틸렌이미노기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1~10의 알킬기, 또는 식(2)로 표시한 기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
C군 : 식(1)로 표시되는 화합물중, R1, R2가 각각 식(2)로 표시한 기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
이들 화합물의 합성에 대해서 설명한다. 이하의 설명 혹은 실시예 중에서, DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, CDI는 N,N'-카르보닐디이미다졸, HOSu는 N-히드록시숙신산이미드, EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드연삼염, DECP는 디에틸시아노포스포네이트, HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘, DMF는 디메틸포름아미드, THF는 테트라히드로푸란을 표시한다. DMSO는 디메틸술폭사이드, IPA는 이소프로판올을 표시한다. Pd/C는 팔라듐부착활성탄을 표시하고, 통상 그 팔라듐은 5~10%이다.
주요한 중간체인 식(3)으로 표시한 화합물의 합성법에 대해서 설명한다.
다음의 반응식(1)로 표시한 식(5)의 알데히드와 식(6)의 3,4-디아미노벤조산 혹은 그 에스테르를 니트로벤젠속에서 100℃~ 환류온도에서, 바람직하게는 130~200℃로 강려하고, 실온으로 되돌려서, 다음에 표시한 반응식에 표시하는 생성된 식(3)에 표시한 1H-2-벤즈이미다졸-5-카르복시산 혹은 그 에스테르유도체를 여과에 의해 얻을 수 있다. 여기서 에스테르를 얻었을 때에는, 반응식(2)로 표시한 바와같이, 이 에스테르를 가수분해함으로써 식(14)로 표시한 1H-2-벤즈이미다졸-5-카르복시산유도체를 얻을 수 있다. 식(5)의 알데히드와 식(6)의 3,4-디아미노벤조산에스테르의 양에 대해서는 특히 제한은 없지만, 통상 전자 100몰부에 대해서 후자가 80~120몰부이다. 니트로벤젠속에서의 반응은 도중의 경과를 관찰하고, 원료가 소실될 때까지 가열하면 되나, 가열시간은 어느 것이나 5~100시간이 좋은 결과를 부여한다. 가열 시간은 연속되고 있어도 되고, 또는, 간헐적으로 행하여 합계의 시간이 상기의 시간이 되도록 행하여도 된다. 또, 에스테르의 가수분해는, 수산화나트륨 혹은 수산화칼륨을 사용, 물과 에틴올 혹은 물과 메탄올의 혼합용매속에서 가열하면 된다. 이때의 물의 비율은 5~90중량%이나, 40~60중량%가 좋은 결과를 부여한다. 가열온도는 50℃~환류온도까지가 가능하다.
구체적인 예를 표시하면 1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복시알데히드, 4-니트로피롤-2-카르복시알데히드, 5-니트로피롤-2-카르복시알데히드, 1-메틸-4-니트로이미다졸-2-카르복시알데히드, 4-니트로이미다졸-2-카르복시알데히드, 5-니트로프란-2-카르복시알데히드, 4-니트로티오펜-2-카르복시알데히드, 2-니트로티오펜-4-카르복시알데히드를 출발원료로 선택하면, 마찬가지의 조작에 의해 1H-2-[1-메틸-4-니트로피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[4-니트로피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[5-니트로피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[4-니트로이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[5-니트로푸란-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[4-니트로티오펜-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[2-니트로티오펜-4-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산을 합성할 수 있다.
또한, 치환기를 가진 벤즈알데히드와, 3,4-디아미노벤조산을 니트로 벤젠속에서 가열해서 1H-2-페닐벤즈이미다졸을 얻는 방법은, 이미 Syn.Comun. 1990년 20권 955-963페이지에 표시되어 있으나, 상기의 니트로기를 가진 방향족 5원고리알데히드유도체를 사용한 예는 신규이다.
혹은, 다음과 같은 방법에서도 식(14)의 화합물을 합성가능하다. 예를들면, 1-메틸-4-니트로-2-피롤카르복시산을 Tetrahedron 1978년 34권 2389-2391페이지에 표시된 방법을 사용해서 염화티오닐에 의해 1-메틸-4-니트로-2-피롤카르복시산 클로라이드로 하고, 그것과 3,4-디아미노벤조산을 반응시켜, 예로들은 화합물에서는 3-아미노-4-(1-메틸-4-니트로-2-피롤카르복사미드)벤조산 혹은, 4-아미노-3-(1-메틸-4-니트로-2-피롤카르복사미드)벤조산을 얻는다. 이때 양자의 혼합물로서 얻어도된다. 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, DMF등을 사용할 수 있다. 또 반응에 관여하지 않는 다른 용매도 가능하다. 여기서 얻은 아미드화합물을 트리플루오로아세트산속에서 가열함으로써, 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산을 얻는다. 또는, Heterocycles 1988년 27권 1945-1952페이지에 표시되어 있는 이미 알고있는 화합물인 1-메틸-4-니트로-2-트리클로로아세틸피롤을 마찬가지로 3,4-디아미노벤조산과 반응하고, 3-아미노-4-(1-메틸-4-니트로-2-피롤카르복사미드)벤조산 혹은, 4-아미노-3-(1-메틸-4-니트로-2-피롤카르복사미드)벤조산을 얻는다. 이때 양자의 혼합물로서 얻어도 된다. 이것을 마찬가지로 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산으로 유도할 수 있다. 1-메틸피롤-2-카르복시산이외의 원료로서 상당하는 카르복시산을 사용해도 마찬가지로 반응할 수 있다.
상기의 반응을 종합하면 이하와 같다(반응식(3)).
다음에 각군의 화합물의 합성에 대해서 설명한다.
A군의 화합물의 합성은, 반응식(4)로 표시한 바와같이, 일반적으로는 R2에서 정의한 부분을 포함한 식(20)에 표시한 아미노화합물을 식(14)에 카르복시산과 적당한 축합제, 예를들면 DCC, CDI, DECI, DECP등을 사용해서 결합하고, 또 여기서 얻은식(21)의 중간체의 니트로기를 아미노화합물에 접촉수소첨가에 의해 환원해서, R1에서 정의한 부분을 포함한 카르보닐화합물을 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
R2에서 정의한 부분을 포함한 식(20)으로 표시한 아미노화합물로서는, 시약으로서 입수가능한 것도, 혹은 이미 알고있는 반응을 조합함으로써 수단계의 공정을 거쳐 합성할 수 있는 것도 있다. 사용되는 것으로는, 알킬아미노화합물, 예를들면 메틸아민, 에틸아민, 1-아미노프로판, 2-아미노프로판, 1-아미노부탄, 2-아미노부탄 등이 사용된다. 혹은 디메틸아미노프로필아민, 디에틸아미노프로필아민, 디프로필아미노프로필아민등을 사용함으로써 치환된 아미노화합물의 예가 된다. 혹은 메틸티오프로필아민, 에틸티오프로필아민, 프로필티오프로필아민, 부틸티오프로필아민 등을 사용함으로써 알킬티오기의 예가 얻어진다. 아미노프로필트리메틸암모늄, 아미노프로필트리에틸암모늄등을 사용함으로써 암모늄기의 예가 얻어진다. 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 5원고리기, 치환되어 있어도 헤테로 6원고리기 혹은 치환되어 있어도 되는 축합고리 각각의 아미노기를 함유한 유도체를 반응에 사용함으로써, 각각 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 5원고리기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 6원고리기 혹은 치환되어 있어도 되는 축합고리기 R2의 치환기인 화합물을 합성할 수 있다. 이들 아미노화합물을 식(14)의 카르복시산과 적당한 축합제, 예를들면 DCC, CDI, EDCI, DECP등을 사용해서 결합할때에는, 용매는 보통의 용매로 되나 DMF 혹은 DMF를 함유한 혼합용매가 비교적 좋은 결과를 부여한다. 반응온도는 -5~30℃에서 행하는 것이 좋다. 반응의 경과를 조사하면서 행하면 되나, 반응시간은 보통 1~50시간이다.
R2에 아미노기를 가진 화합물은 이하와 같이 합성할 수 있다. 먼저, 반응식(5)로 표시한 바와 같이, 예를들면 식(14)의 화합물(예를들면 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 : 다른 중간체도 마찬가지)과 3-아미노프로피오니트릴을 결합한다. 이때, 축합제로서 DCC, CDI, EDCI, DECP등의 일반적인 것을 사용할 수 있다. DCC에 HOBt 또는 HOSu를 첨가하는 등의 방법도 사용할 수 있다. 반응은 0~30℃에서 행하는 것이 바람직하다. 이것을 에탄올에 현탁하고, 염화수소가스를 통과시키고, 생성된 결정을 여과에 의해 얻는다. 이것을 용매에 용해 혹은 현탁하고, 또 암모니아가스를 통과시키면, 목적하는 아미디노화합물(예를들면 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드 : 다른 중간체를 사용한때도 마찬가지)이 얻어진다. 이때의 용매는 에탄올 혹은 에탄올과 메탄올의 혼합용매가 바람직하다. 에탄올의 비율은 10~100%에서 자유로이 선택할 수 있다.
또 반응식(6)으로 표시한 바와 같이, 암모니아가스를 통과시키는 곳에서, 그대신 에틸아민, 에틸아민등의 아민류를 반응시킴으로써 치환된 아미디노화합물이 얻어진다.
식(14)의 화합물의 구체적인 예로서, 1H-2-[1-메틸-(니트로치환)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[(니트로치환)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[1-메틸(니트로치환)이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[(니트로치환)이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[(니트로치환)푸란-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 1H-2-[(니트로치환)티오펜-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산, 또는 1H-2-[(니트로치환(티오펜-4-일]벤즈이미다졸-5-카르복시산을 전구체로서 반응식(4)~(6)의 반응을 행할 수 있다.
다음에, R1에 상당하는 곁사슬(측쇄)의 합성방법을 설명한다.
먼저 R1에 상당하는 곁사슬로서, 예를들면 식(2)에 표시한 치환기의 합성방법을 표시한다. 여기서 사용하는 니트로기를 가진 카르복시산유도체는, 시판의 시약 혹은 이미 알고있는 반응을 사용해서 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다. 반응식(7)에 표시한 식(25)의 니트로기를 가진 카르복시산에스테르유도체를 Pd/C를 촉매로 사용한 접촉수소첨가에 의해 대응하는 식(26)의 아미노화합물로 환원한다. 이때의 용매는 메탄올, 에탄올, DMF등을 단독 혹은 2개 이상 혼합해서 사용할 수 있다. 반응온도는 0~30℃에서 행하는 것이 좋다. 반응시간은 30분~2시간이다. 다음 반응식에 표시한 바와 같이, 여기서 생성된 식(26)의 아미노화합물에 대해서 에틸렌옥시드를 반응시켜 식(27)의 화합물을 얻는다. 이때의 용매는 10~80%의 아세트산이고, -20~50℃에서 행한다. 반응시간은, 1~50시간이 적당하다. 또 식(27)의 화합물을 염화티오닐, 옥살릴클로라이드, 5염화인, 옥시염화인, 메실클로라이드(DMF속에서) 혹은 메실클로리드와 염화나트륨, 메실클로라이드와 염화리튬, 디클로로 트리페닐포스포란등의 적당한 시약을 사용해서 OH기를 Cl기로 변경함으로써 식(28)의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 0~100℃에서 행하고, 반응시간은 20분~5시간이다. 용매는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등의 일반용매를 사용할 수 있다. 또, 이들 용매에 DMF를 혼합할 수도 있다. 또, 염화티오닐, 옥살릴클로이드등에서는 무용매로 반응할 수도 있다. 식(28)로 표시한 화합물은 산으로 가수분해함으로써 식(29)로 표시한 카르복시산유도체를 얻을 수 있다. 예를들면, 농염산을 사용해서 80~환류온도에서 가열해도 된다. 반응시간은 30분간~5시간이 바람직하다.
여기에 표시한 이외의 곁사슬에 대해서는, 시판의 시약 혹은 이미 알고있는 반응을 몇공정 행함으로써 준비할 수 있다.
예를들면, 식(7)로 표시한 화합물과 식(29)로 표시한 화합물을 적당한 축합제, 예를 들면 DCC, CDI, DECI, DECP등을 사용해서 결합할 수 있다. 용매는 보통의 용매로 되나 DMF혹은 DMF를 함유한 혼합용매가 비교적 좋은 결과를 부여한다. 반응온도는 -5~30℃에서 행하는 것이 좋다. 반응의 경과를 조사하면서 행하면 되나, 반응시간은 보통 1~50시간이다. 혹은, 식(29)의 화합물을 일반적인 용매(예를들면 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, DMF등을 단독으로 혹은 2개이상 혼합해서 사용할 수 있다)중에서, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드등을 사용해서 산염화물을 얻고, 이것을 식(7)로 표시한 화합물과 결합시킬 수 있다. 여기서 반응온도는 -5~30℃에서 행하는 것이 좋다. 반응의 경과를 조사하면서 행하면 되나, 반응시간은 보통 1~50시간이다. 이상으로 R1의 부분구조를 결합할 수 있다.
B군의 화합물 합성에 대해서 설명한다.
먼저 R2의 부분에 상당하는 겉사슬의 합성에 대해서 표시한다. 니트로기를 가진 아닐린유도체 혹은 니트로기를 가진 아미노알킬벤젠유도체를 출발원료로 선택한다. 이때 적당한 치환기를 함유한 유도체는 시판의 시약을 사용할 수 있으나, 혹은 이미 알고 있는 반응에 의해 얻을 수도 있다. 또 다음과 같은 방법으로서도 합성할 수도 있다.
반응식(8)에 표시한 바와같이, J.Med.Chem. 1990년 33권 3014-3019페이지에 표시된 방법에 따라서 식(30)의 카르복시산으로부터, 식(31)의 아미노화합물을 합성한다. 이것을 사용하면 R3부분이 2이상의 메틸렌사슬유도체를 합성할 수가 있다. (식(30)의 화합물에는 다음에 설명하는 R6에 상당하는 치환기가 이미 도입되어 있는 것으로 하다.)
다음에, R6에 상당하는 부분의 R2에 상당하는 곁사슬에의 도입에 대해서 설명한다. 반응은 일반적으로 다음 2개의 방법에 의해 행할 수 있다.
1개는 반응식(9)에 표시한 바와같이 식(32)로 표시한 니트로기와 적당한 치환기를 함유한 할로겐화벤젠유도체(식(32)에서는 할로겐원자의 예로서 F를 표시하였다)에, N,N-비스(히드록시에틸)아민을 작용시켜 식(33)의 화합물을 얻는다. 이때의 용매는 DMSO이며, 반응온도는 20~100℃이다. 반응시간은 10분~4시간이 좋다. 식(33)의 중간체에 염화티오닐, 옥살릴클로라이드, 5염화인, 옥시염화인, 메실클로라이드 혹은 메실클로라이드(DMF중에서)와 염화나트륨등의 적당한 클로로화제를 반응시켜서 식(34)의 염화물을 얻을 수 있다. 반응은 0~100℃에서 행하고, 반응시간은 20분~5시간이다. 용매는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔등의 일반용매를 사용할 수 있다. 또, 이들의 용매에 DMF를 혼합할 수도 있다. 또, 무용매로 반응할 수도 있다.
혹은, 반응식(10)의 식(35)의 니트로기를 가진 아닐린유도체(p=0인 경우) 혹은 아미노알킬벤젠유도체(p가 1이상인 경우)에 에틸렌옥시드를 반응시켜 식(36)의 화합물을 얻는다. 이때의 용매는 10~80%의 아세트산(혹은 p-톨루엔술폰산의 메탄올용액)이며, -20~50℃에서 행한다. 반응시간은 1~50시간이 적당하다. 식(36)의 화합물을 염화티오닐, 옥살릴클로라이드, 5염화인, 옥시염화인, 메실클로라이드(DMF중에서) 혹은 메실클로라이드와 염화나트륨등의 적당한 클로르화제로 클로르화함으로써 식(37)의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 0~100℃에서 행하고, 반응시간은 20분~5시간이다. 용매는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔등의 용매를 사용할 수 있다. 또, 이들 용매에 DMF를 혼합할 수도 있다. 또, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드등에서는 무용매로 반응할 수도 있다.
니트로벤젠유도체로부터 대응하는 아미노화합물을 합성할때에 Pd/C를 촉매로 사용한 접촉수소첨가, 혹은 염화주석과 염산을 사용하는 반응은 일반적인 방법이다. 그러나, 특히 N,N-비스(클로로에틸)아미노기가 결합한 상기의 니트로벤젠유도체의 경우의 환원방법은, 종래 예를 들면, J.Chem.Soc. 1949년 1972-1983페이지, 혹은, J.Med.Chem.1990년 33권 112-121페이지에 표시된 바와같이, 염화주석, 염산을 사용해서 환원하는 방법이 일반적으로 알려져 있다. 그러나, 이 환원반응은 이하의 방법으로, 효율좋게 반응을 행할 수 있고, 또한 반응후의 처리를 보다 간편히 행할 수 있다. 즉, 먼저 원료인 니트로화합물을 적당한 용매, 예를들면 에탄올, 메탄올, 아세트산에틸, THF, DMF의 단독 혹은 2종이상의 혼합용매에 용해하고, Pd/C를 니트로화합물의 0.5~50%중량상당량을 첨가, 실온상압에서 수소첨가하고, 대응하는 아미노화합물을 얻는다. 또, 이때, 니트로체와 등몰수 혹은 그 이상의 몰수, 통상은 1~1.2배몰의 염산을 첨가할 수 있다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증류제거해서, 적당한 용매, 예를들면 에탄올, IPA, 에테르등을 단독 혹은 2종이상 사용해서 처리함으로써 간단히 목적물의 염산염을 얻을 수 있다.
반응식(11)에 표시한 바와같이, 이제까지의 반응(반응식(9),(10))에서 얻은 식(34)의 니트로화합물을 접촉수소첨가로 식(38)의 아미노화합물로 유도한다. 식(37)의 니트로화합물에서도 마찬가지로 아미노화합물로 변환할 수 있다. 접촉수소첨가시에 니트로체와 등몰 혹은 그 이상의, 일반적으로는 1~1.2등몰의 염산을 가하면 아미노화합물이 안정적으로 얻어진다. 접촉수소첨가는 5~30℃에서 행하는 것이 바람직하고, 사용되는 용매는, 일반적인 용매가 사용된다. 예를들면 DMF혹은, DMF와 메탄올의 혼합용매가 바람직하다. 이 혼합용매의 DMF은 5~100%의 범위에서 선택할 수 있으나, 바람직하게는 20~100%이다.
다음에 반응식(12)에서 표시한 바와같이, 여기서 얻게된 아미노체와 식(14)의 화합물을 적당한 축합제, 예를들면 DCC, DECI, DECP등을 사용해서 결합하여 식(39)의 화합물을 얻을 수 있다. 이때의 용매는 보통의 용매로 되나 DMF혹은 DMF를 함유한 혼합용매가 비교적 좋은 결과를 부여한다. 반응온도는 -5~30℃에서 행하는 것이 좋다. 반응의 경과를 조사하면서 행하면 되나, 반응시간은 보통 1~50시간이다.
마찬가지로 반응식(13)에 표시한 바와같이 식(14)의 벤즈이미다졸유도체와, 반응식(8)에서 표시한 환원반응으로 얻은 식(31)의 아미노화합물을 일반적인 축합제(CDI, DECP, DCC 혹은 DCC와 HOBt등)를 사용해서 결합하고, 다음 반응식에 표시한 식(40)의 화합물을 합성할 수 있다. 용매는, DMF가 바람직하나, 다른 일반적인 용매도 사용할 수 있다. 반응의 상태를 TLC등으로 조사하면서 종료되는 것을 확인하면 되나, 1시간~40시간에서 행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 -5℃~40℃가 바람직하다.
여기서 식(39)의 화합물은, 식(40)의 화합물의 n=0인때에 상당한 것으로 취급해도 된다. 이후 반응식(19)까지 마찬가지로 취급해서 설명한다.
반응식(14)에 표시한 바와같이, 식(40)의 화합물의 니트로기는 Pd/C를 촉매로 해서, 접촉수소첨가에 의해 대응하는 아미노기로 환원할 수 있다. 반응은 대부분 정량적으로 진행한다. 이때의 용매는, 에탄올, 메탄올 혹은 DMF를 단독 혹은 2종이상 혼합해서 사용할 수 있다. 이때 니트로체와 등몰수 혹은 그 이상의 몰수, 보통은 1~1.2배몰수의 염산을 첨가할 수 있다. 반응은 10분~20시간에서 행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 0℃~40℃에서 행하는 것이 바람직하다.
이상의 반응식(13)에 있는 아닐린유도체의 결합과 그후의 반응식(14)에 있는 환원반응은, 지금까지의 문헌에서는 볼 수 없는 새로운 합성루트이다. 예를들면, 디스터마이신유도체와 N,N-비스(2-클로로에틸)-1,4-페닐렌디아민의 결합반응이 일본국특개평 6-92933호에 개시되어 있으나, 여기서도 디스터마이신부분을 먼저 합성하고, 최후로 N,N-비스(2-클로로에틸)-1,4-페닐렌디아민의 결합반응을 행하고 있다. 이것은 화학적으로 반응성이 높은 N,N-비스(2-클로로에틸)아미노기의 결합을 끝으로 한다는 것이다. 그러나 본 발명자들은 이 언뜻보기에 당연한 반응루트에 반해서, 먼저 아닐린유도체부분을 분자내에 도입해도 높은 수율로 목적으로 하는 화합물을 얻는 것을 표시하였다.
반응식(15)에 표시한 바와 같이, 앞의 환원반응으로 얻은 식(41)의 아미노화합물에 식(8)의 카르복시산유도체를 일반적인 축합제(예를들면, DCC, CDI, EDCI, DECP등)에 의해서 축합해서 R1부분을 결합할 수 있다. 이들 반응에 사용되는 용매는, 일반적인 것이라도 되나, DMF 혹은 그것을 함유한 혼합용매가 좋은 결과를 부여한다. 반응시간은 30분~40시간이 바람직하다. 반응온도는 0℃~40℃에서 행하는 것이 바람직하다.
카르복시산유도체의 예로서, N,N-디메틸아미노프로피온산, N,N-디메틸아미노부티르산등을 사용하면, R1부분에 치환된 아미노기를 도입할 수 있다. 카르복시프로필트리메틸 암모늄등을 사용하면 R1부분에 암모늄기를 도입할 수 있다. 또, 메틸티오프로피온산등을 사용하면 알킬티오기를 도입할 수 있다. 4-아미노벤조산, 3-피리딘카르복시산, 4-피페리딘카르복시산, 피롤-2-카르복시산, 인돌-2-카르복시산등을 사용하면, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 5원고리기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 6원고리기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 축합고리기를 도입할 수 있다.
또, 예를들면 반응식(16)에 표시한 바와같이, 1H-2-[4-(3-메틸티오프로피오닐아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐아미노]]카르복사미드염산염을 J.Org.Chem. 1960년 25권 804~807페이지에 준해서, 혹은 일반적인 메틸화제(예를들면 요드화메틸, 디메틸황산등)로 메틸화해서 식(14)에 표시한 술포늄유도체를 얻을 수 있다. 여기서의 용매는, 개미산, 아세트산, 메탄올등이 사용된다. 반응시간은 1~60시간이 바람직하고, 반응온도는 0℃~60℃에서 행하는 것이 바람직하다.
여기서 얻은 술포늄화합물의 카운터아니온(I-)은 이미 알고있는 방법으로 다른 아니온으로 변경할 수 있다. 예를들면, DOWEX 1×8, Cl-형 이온교환수지를 사용해서 I-를 Cl-로 교환할 수 있다.
마찬가지로 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 R1로 가진 화합물은 또 알킬화를 받게됨으로써, 암모늄화합물을 얻을 수 있다.
또, 예를들면 반응식(17)에 표시한 식(45)의 피리딘유도체를 식(41)로 표시한 화합물과 반응시켜, 식(46)로 표시한 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 피리딘유도체는, 염화티오닐등의 일반적인 시약을 사용해서 산클로라이드로 해서, 일반적인 용매, 예를들면 염화메틸렌, 클로로포름등을 사용해서, 또 일반적인 염기, 예를들면 트리에틸아민등을 사용해서 결합할 수 있다. 반응은 -55℃~50℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또 반응시간은 1시간~50시간이 바람직하다. 또는 피리딘유도체를 식(41)로 표시한 화합물과 적당한 축합제 예를들면, DCC, CDI, EDCI, EDCP등을 사용해서 축합할 수 있다. 이때의 용매는 보통의 용매, 예를들면, DMF, 클로로포름, 염화메틸렌등이 사용된다. 반응은 -5℃~50℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또 반응시간은 1시간~50시간이 바람직하다.
다음에, 반응식(18)에 표시한 바와 같이, 식(46)으로 표시한 화합물을 요드화메틸을 사용해서 메틸화해서, 식(47)로 표시한 화합물을 얻을 수 있다. 이때의 용매는 보통의 용매, 예를들면, 메탄올, 아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌등이 사용된다. 반응은 -5℃~50℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또 반응시간은 1시간~50시간이 바람직하다.
반응식(19)에 표시한, 식(41)의 아미노체에 구아니딘아세트산을 반응시키면 R1에 구아니딘이 도입된 식(48)의 화합물이 합성될 수 있다.
상기 구아니디노기를 아실화를 받는다. 산무수물 혹은 산클로라이드를 반응시킴으로써 치환된 구아니딘유도체 R1에 도입할 수 있다. 반응온도는 -5~30℃, 용매는 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF등의 보통의 용매를 단독 혹은 2개이상 혼합해서 사용할 수 있다. 반응시간은 1~50시간이다.
3-시아노프로피온산등의 시아노기를 함유한 카르복시산유도체를 일반의 축합제(DCC, C야, DECI, DECP등)로 결합한다. 이 반응에 사용되는 용매는, 일반적인 것이라도 되나, DMF 혹은 그것을 함유한 혼합용매가 좋은 결과를 부여한다. 반응시간은 1~24시간이 바람직하다. 반응온도는 0℃~40℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또 이것을 에탄올을 용매로 염산가스를 불어놓고(0~30℃, 20분간~2시간), 또 아미노화합물을 반응시킴으로써 치환되어도 디는 아미디노화합물을 합성할 수 있다. 예를들면 아세트산암모늄을 반응시키거나 암모니아가스를 불어넣으면 아미디노화합물을 합성할 수 있고, 예를들면 메틸아민을 사용하면 메틸기로 치환된 아미디노화합물을 합성할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매는, 에탄올, 메탄올 혹은 이들의 혼합용매등이 사용된다. 반응시간은 30분~24시간이 바람직하다.
기타의 화합물도, 상기의 조건으로 원료를 변경하면 합성할 수 있다.
다음에, C군의 화합물에 대해서 설명한다.
반응식(20)에 표시한 바와같이, 식(49)로 표시한 화합물을 상온상압에서 접촉수소첨가에 의해 상당하는 식(50)의 아미노화합물로 환원한다. 이때의 용매는, 에탄올, 메탄올 혹은 DMF를 단독 혹은 2종이상 혼합해서 사용할 수 있다. 이때 니트로체와 등몰수 혹은 그 이상의 몰수, 보통은 1~1.2배몰수의 염산을 첨가할 수 있다. 반응은 10분~20시간에서 행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 0℃~40℃에서 행하는 것이 바람직하다. 그후, 반응식(21)에 표시한 식(50)의 아미노체에 식(51)의 카르복시산유도체를 반응시켜 식(52)에 표시한 화합물을 얻을 수 있다. 이때 일반적인 축합제(예를들면, DCC, CDI, EDCI, DECP등)를 사용할 수 있다. 이들의 반응에 사용되는 용매는, 일반적인 것이라도 되나, DMF혹은 그것을 함유한 혼합용매가 좋은 결과를 부여한다. 반응시간은 30분~40시간이 바람직하다. 반응온도는 0℃~40℃에서 행하는 것이 바람직하다. 합성법은 이상에 설명한 A군 혹은 B군의 화합물과 본질적으로 다른게 없고, C군의 화합물에서는 R1과 R2의 부분에 식(2)에 상당하는 부분이 결합되어 있다.
본 발명의 식(1)에 포함되는 화합물의 예를, 이하 화합물번호 1~672, 1001~2169, 3001~3048로 표시한다. 여기에 호합물에는 암모늄기, 술포늄기의 카운터아니온은 표시되어 있지 않다. 카운터아니온은, 약리적으로 인정되는 것이면 무엇이라도 된다. 단, 카운터아니온을 특정할 필요가 있을때는, 구체적으로 기재한다.
본 발명의 화합물은, 뛰어난 활성을 가진 항암제로서 사용할 수 있다. 사용되는 암종양은, 백혈병, 골육종, 유방암, 난소암, 위암, 대장암, 폐암, 두경부암등이다. 혹은, 이들 화합물은 항균제, 항바아이러스제로서도 사용할 수 있다.
제제화는 공지의 방법에 의해서 가능하다.
제형으로서는, 각종의 형태가 치료목적에 따라서 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서 고형제제, 액제, 기타좌제 등을 들 수 있다. 더 상세하게는, 다음과 같은 각종 제제이다.
고형제제로서는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제등, 액제로서는, 용액으로서의 주사제외에, 현탁제, 시럽제, 유제(乳劑)등, 기타 제제로서는, 좌제등을 고려할 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래부터 잘 알려져 있는 각종의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는, 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 결정셀룰로스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 젤라틴용액, 세락용액, 메틸셀룰로스용액, 히드록시프로필셀룰로스용액, 폴리비닐피롤리돈용액, 카르복시메틸셀룰로스용액 등의 결합제, 건조전분, 아르긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당등의 붕괴제, 백당, 스테아르산, 카카오버터, 수소첨가유등의 붕괴억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 활석, 벤토나이트, 콜로이드상규산, 결정성셀룰로스, 경질무수규산등의 흡착제, 활석, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜등의 활탁제등이다.
또, 정제의 경우, 필요에 따라서 통상의 제제피(製劑皮)를 입힌 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름코팅정 혹은 2층정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 종래 이 분야에서 공지의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는, 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 카카오기름, 경화식물유, 고령토, 활석 등의 부형제, 아라비아고무분말, 트라가간트분말, 젤라틴의 결하베, 카르메로스칼슘, 한천 등의 붕괴제등을 들 수 있다.
캅셀제는 상법에 따라 통상 유효성분화합물을 상기에서 예시한 각종의 담체와 혼합해서 경질젤라틴캅셀, 연질캅셀등으로 충전해서 조제된다.
주사제로서 조제하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 이 분야에서 널리 사용되고 있는 것, 예를 들면, 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌글리골, 에톡시화이소스테아릴알콜, 폴리옥시화이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류, 면실유, 옥수수기름, 땅콩기름, 올리브유등을 사용할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물에 물을 첨가하여, 적절한 계면활성제의 존재하에 현탁성 수용액, 또는 HCO-60등의 계면활성제등을 사용한 유탁액으로서 사용된다. 또한, 식염, 포도당 혹은 글리세린을 의약제제속에 함유시켜도 되고, 또 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제등을 첨가해도 된다.
좌제의 형태로 성형할때에는, 담체로서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있다. 그 예로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오기름, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세라이드등을 들 수 있다.
또, 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제등이나 기타의 의약품을 의약제제속에 함유시킬 수도 있다.
본 발명의 이들 의약제제속에 함유시키게 될 유효성분화합물의 양으로서는, 특히 한정되지 않고 광범위하게 적당히 선택되나, 통상 제제조성물속에 약 1~70중량%, 바람직하게는 약 5~50중량%로 하는 것이 좋다.
본 발명의 이들 의약제제의 투여방법은, 특히 제한은 없고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별기타조건, 질환의 정도에 따른 방법으로 투여된다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 산제, 과립제, 시럽제 및 캅셀제의 경우에는, 경구투여된다. 주사제의 경우에는, 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보조액과 혼합해서 정맥내투여되고, 또 필요에 따라서 단독으로, 근육내, 피하 혹은 복강(腹腔)내 투여된다. 좌제의 경우는 직장내 투여된다. 본 발명의 이들 의약제제의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 기타조건, 질환의 정도에 따라 적당히 선택되나, 통상 유효성분화합물의 양이 1일당 성인 1인당 0.001~1000㎎정도로 하면 된다. 또 투여단위형태의 제제속에는 유효성분화합물이 약 0.001~1000㎎의 범위에서 함유되는 것이 바람직하다.
항암제는 일반적으로 말해서, 예를 들면 아드리아마이신, 시스플라틴 등의 범용되는 약제라도 부작용이 작다고는 말할 수 없다. 현재의 기술수준으로 보아, 부작용은 작용강도와의 관계에서 고려되어야할 것으로, 어느 정도는 피할 수 없는 문제이다. 본 발명의 화합물의 부작용은, 항암제로서 사용하는 정도에서는 문제가 없는 레벨이다.
이하, 실시예로서 본 발명을 설명하나, 이 예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예번호의 다음에 ( ) 안에 표시한 화합물번호는, 전술한 화합물번호 1~672, 1001~2169, 3001~3048에 상당하는 것이다.
[참고 제조예 1]
[3,4-디아미노벤조산메틸]
3,4-디아미노벤조산 3.0g을 메탄올에 현탁하고 염화티오닐 1.86㎖를 적하하였다. 염화티오닐을 0.5㎖씩 2회 추가하고, 10시간 40분 가열환류하였다. 염화티오닐와 메탄올을 증류제거하고, 염화메틸렌에 용해하고, 0.5N수산화나트륨수용액, 포화식염수로 세정후, 황산나트륨으로 건조해서 용매를 증류제거하고, n-헥산으로 슬러정하고, 건조해서 목적물 3.04g(93%)을 얻었다.
[참고제조예 2]
[(반응 1) 3-[N,N-비스(2히드록시에틸)아미노] 니트로벤젠]
3-아미노니트로벤젠 5.0g(36.2mmol)을 30% 아세트산 36㎖에 용해하고, 빙냉하에틸렌옥사이드 22.9㎖를 첨가하여, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조후 농축하고, 잔사를 에스테르로 슬러징함으로써 표제화합물 5.21g(23.0mmol, 63.6%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp. 98.5-100℃
[(반응 2) 3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노] 니트로벤젠]
3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노] 니트로벤젠 2.5g(11.0mmol)을 톨루엔 25㎖에 현탁해서 빙냉하 염화티오닐 10.2g(85.7mmol, 7.8eq.)을 첨가하여, 70℃의 오일욕속에서 5시간 가열교반하였다. 감압하 농축하여 아세트산에틸-물로 분액하고, 아세트산에틸추출, 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하고, 잔사를 에테르로 슬러징함으로써, 표제화합물 2.67g(10.1mmol, 92.2%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp. 112-113℃
[(반응 3) N,N-비스(2-클로로에틸)-1,3-페닐렌디아민염산염]
3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노] 니트로벤젠 2.0g(7.6mmol)을 농염산 35㎖에 용해하고, 염화주석(II) 2수화물 6.9g(30.6mmol, 4.0eq.)을 첨가하여, 100℃의 오일욕속에서 1시간 가열교반하였다. 실온까지 방냉해서 물로 희석하고, 농암모니아수로 염기성으로 해서 아세트산에틸로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하였따. 잔사에 4N염산/디옥산을 첨가농축하고, 잔사를 소량의 메탄올/에테르로부터 결정화함으로써 표제화합물 1.97g(7.3mmol, 96.1%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp. 195-201℃
[(실시예 1)(화합물 3017)]
[1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산]
[(반응 1) 1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복시알데히드]
1-메틸피롤-2-카르복시알데히드 25g(0.23mol)의 무수아세트산용액 200㎖를 -40℃로 냉각하였다. 이 용액에 발연질산 17.6g을 30분간에 걸쳐 적하하고, 또 -40℃에서 1시간, -10℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 얼음에 넣고 하룻밤 방치하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 탄산수소나트륨에 의해 중화한 후 용매를 감압 증류제거하였다. 전사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산 에틸-n-헥산, 1:2)로 정제하고, 에탄올-물(5:1)로부터 재결정해서, 갈색결정 5.67g(16%)을 얻었다.
[(반응 2) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸]
1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복시알데히드 3.0g(19.5mmol), 3,4-디아미노벤조산메틸 3.4g(20.5mmol)의 니트로벤젠용액 300㎖를 150~160℃에서 32시간 가열환류하였다. 반응종료후, 석출되어 있는 분말을 여과분리하여, IPA 100㎖에 의해 세정하고, 황색분말 4.79g(81.9%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1:3246, 1691, 1628, 130, 751
[(반응 3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸 4.7g(15.6mmol)의 에탄올용액 30㎖에 수산화칼륨 4.4g의 수용액 30㎖를 첨가하여, 85℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응종류후, 따뜻한 동안에 농염산으로 산성으로 하고, 실온까지 냉각후, 석출한 분말을 여과해서 취하였다. 물, 에탄올로 세정한 후, 건조하고, 담황색분말 4.1g(92.4%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3133, 1655, 1625, 1310, 1120
[(실시예 2) (화합물 318)]
[1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)] 카르복사미드염산염]
[(반응 1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 608㎎(2.13mmol)의 DMF18㎖ 용액에 CDI 448㎖(2.76mmol)을 첨가해서, 실온에서 30분간 교반하였다. 2-아미노프로피오니트릴 446㎎(6.38mmol)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 농축하고, 에탄올을 첨가해서 석출하는 결정을 여과에 의해 취해서 목적물 360㎎(50%)을 담황색결정으로서 얻었다.
[(반응 2) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일) 벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)] 카르복시미드 1.8g(5.32mmol)을 에탄올 100㎖에 현탁시키고, 0℃에서 염산가스를 불어넣으면서 30분간 교반하였다. 또 염산가스를 불어넣으면서 실온에서 1시간 교반한 후, 질소가스를 불어넣고 과잉의 염산가스를 제거하였다. 감압농축한 후, 잔사를 에테르로 세정하였다. 다시 에탄올-메탄올(1:1) 혼합용매 60㎖에 현탁하고, 암모니아가스를 불어넣으면서 교반을 행하였다. 반응종류후, 질소가스를 불어넣고, 과잉의 암모니아가스를 제거한 후, 감압 건조하였다. 잔사에 IPA를 첨가하고 불용물을 여과에 의해 취하여, 황색분말 2.0g(95.9%)을 얻었다.
[(반응 3) 1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-2-아미디노에틸)] 카르복사미드 염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 200㎎(0.51mmol)을 DMF와 메탄올 1:1 혼합용매 12㎖에 용해하고, IN염산 0.7㎖, 5% Pd/C 180㎎을 첨가해서 반응용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환한 후, 5% Pd/C를 여과해서 분리하고, 메탄올을 감압증류제거하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 질소분위기하, 트리에틸아민 0.17㎖를 첨가하였다. 이 용액에, 직전에 조제한 N-포르밀이미다졸(5당량)의 테트라히드로푸란용액 5㎖(개미산 0.1㎖(2.53mmol)의 테트라히드로푸란용액 5㎖에, CDI 410㎎(2.53mmol)을 첨가해서 실온에서 15분간 교반한 것)를 첨가하였다. 그대로 30분간 교반한 후, 용매를 감압증류제거해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=5/2/1)에 의해 정제하고, 백색분말 187㎎(94%)을 얻었다.
원소분석 : 계산치(C30H36N8O2Cl2ㆍHClㆍ0.5H2O) C:54.84, H:5.83, N:17.05, 분석치 C:55.07, H:6.14, N:16.98
[(실시예 3) ( 화합물 4)]
[1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티릴아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(4-아미노-1-메틸-2-피롤)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드2염산염 645㎎(1.62mmol), 클로람부실 739㎎(2.43mmol), DCC 601㎎(2.91 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 DMF 19㎖ 용액에 트리에틸아민 164㎎(1.62mmol)을 첨가해서 실온에서 3시간 교반하였다. 반응종료후, 석출한 분말을 여과제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)에 회부해서 목적물 170㎎을 담적색결정으로서 얻었다.
mp. ≥289℃(dec)
IR(KRb)㎝-1: 3276, 2939, 2363, 1637, 1542, 1519, 1474
원소분석 : 계산치 C:55.60, H:5.75, N:17.29; 분석치 C:55.27, H:6.14, N:16.98
[(실시예 4) (화합물 1)]
[1H-2[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염(실시예 2의 반응 2참조) 500㎎(1.28mmol)을 DMF-메탄올의 1:1 혼합용매 30㎖에 용해하고, 5%Pd/C 250㎎을 첨가해서 반응용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반한 후, 또 40℃에서 1시간 가열하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환한 후, Pd/C를 여과분리하고, 메탄올을 감압 증류제거하였다. 이 용액을 -40℃로 냉각하고, 질소분위기하, 직전에 조제한 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산클로라이드 (1.1당량)의 염화메틸렌용액 5㎖를 적하하였다. 그대로 30분간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)에 의해 정제하고, 백색분말 91㎎을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3329, 2361, 1692, 1607, 1545, 1281, 759
원소분석:계산치(C27H31N8O2Cl3+2H2O) C:50.51, H:5.50, N:17.45, 분석치 C:50.37, H:5.39, N:17.20
[(실시예 5)(화합물 326)]
[1H-2-(4-벤조일아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 216㎎ (5.51mmol)을 DMF-메탄올의 1:1 혼합용매 20㎖에 용해하고, 5% Pd/C 200㎎을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환하고, Pd/C를 여과분리하고, 메탄올을 감압증류제거하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 질소분위기하, 벤조산클로라이드(1.1당량)의 염화메틸렌용액 5㎖를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)에 의해 정제하고, 백색분말 50㎎(19.5%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3294, 1690, 1638, 1552, 1309, 708
[(실시예 6) (화합물 341)]
[1H-2-(4-(구아니디노아세틸아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 33.1㎎(0.0842mmol)을 메탄올과 DMF의 1:1 혼합용액 8.3㎖에 용해하고, 10% Pd/C 16.0㎎을 사용해서 실온에서 수소첨가해서 상승하는 아미노체로 유도한 후, 구아니딘 아세트산염산염 38.9㎎(0.253mmol), DCC 53.9㎎(0.261/mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1일 교반하고, 농축해서 잔사를 플래시칼럼 크로마토그래피(ODS, 메탄올-물)로 정제하고, 목적물인 무색결정 19.5㎎(47%)을 얻었다.
mp. 180-187℃(dec)
IR(KBr)㎝-1: 3398, 1648, 1561, 1399, 1320, 1236
원소분석 : 계산치 C:45.88, H:5.27, N:28.16, 분석치 C:45.83, H:5.00, N:28.02
[(실시예 7) (화합물 340)]
1H-2-(4-구아니디노아세틸아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-디메틸아미노프로필]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 44.5㎎(0.155mmol)의 DMF(1.3㎖) 용액에 CDI 30.3 ㎎(0.187mmol)을 첨가해서, 실온에서 30분간 교반하였다. 농축한 에탄올을 첨가해서 석출된 결정을 여과에 의해 취해서 목적물인 담황색결정 43.8㎎(76%)을 얻었다.
mp. 244-246℃.
[(반응 2) 1H-2-(4-구아니디노아세틸아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피로-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-3-(디메틸아미노프로필)]카르복시사미드 13.2㎎(0.056mmol)을 메탄올 -DMF의 1:1혼합용매 1.4㎖에 용해하고, 10% Pd/C 6.8㎎을 첨가하고, 실온에서 수소첨가하였다. Pd/C를 여과분리하고, DMF로 세정하였다. 질소분위기하 여과액에 구아니딘아세트산염산염 16.4㎎ 및 DCC 22.8㎎(0.110mmol)을 첨가하였다. 차광하 실온에서 30분간 교반후 농축하였따. 농축해서, 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피(ODS:메탄올/물=0/1→1/10)에 회부하고, 농축해서 얻은 결정을 메탄올에 용해해서 불용물을 여과분리후, 다시 농축해서 목적물 9.5㎎(56%)을 무색결정으로서 얻었따.
mp. 190-195℃(dec)
[(실시예 8) (화합물 321)]
[1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)]카르복사미드염산염]
CDI 653㎎(4.03mmol)의 THF 용액에 개미산 186㎎(4.03mmol)을 적하하고, 15분 교반해서, 이것을 1H-2-(1-메틸-4-아미노피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)]카르복사미드(0.805mmol)를 메탄올과 DMF의 혼합용매에 용매한 것에 -40℃에서 적하하였다. 실온에서 15분간 교반 후, 농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름/암모니아수)로 분리해서 취하고, 얻게된 오일상물질을 IPA와 아세트산에틸로 처리하고, 4N 염산으로 처리해서, 목적물인 무색결정을 240㎎(74%) 얻었다.
mp. 123-128℃(dec)
[(실시예 9)(화합물 84)]
[1H-2-[4-[4-[N,N-(2-클로로에틸)아미노]페닐부티릴아미노-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)]카르복사미드염산염]
실시예 3과 마찬가지의 조작으로, 1H-2-(4-아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-디메틸아미노프로필)] 카르복사미드염산염과, 클로람부실을 결합해서 표기의 화합물을 얻었다.
mp. 134-140℃
IR(KBr)㎝-1: 3424, 3282, 2955, 1655, 1648, 1579, 1519, 1460
[(실시예 10) (화합물 320)]
[1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)]카르복사미드]
[(반응 1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 233㎎(0.814mmol), DCC 218㎎(1.06mmol), HOBt 132㎎(0.977mmol)을 DMF 40㎖속에서 1시간 실온에서 교반하였다. 농축하고, 메탄올을 첨가해서 석출한 결정을 여과에 의해 취해서 목적물인 담황색결정 360㎎(50%)을 얻었다.
[(반응 2) 1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)]카르복사미드를 DMF-메탄올(1:1, 30㎖) 용액에 10% Pd/C를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 여기서 상응하는 아미노체를 얻고, 실시예 8과 마찬가지 조작으로 포르밀화함으로써, 목적물인 무색결정 100㎎(41%)을 얻었다.
mp. 177-182℃
IR(KBr)㎝-1: 3449, 3309, 1655, 1610, 1509, 1466, 1409, 1315
[(실시예 11) (화합물 339)
[1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-(N-스테아릴)카르복사미드]
[(반응 1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-테아릴)카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.20g(0.68 mmol)을 DMF 5㎖에 용해하고, CDI 0.12g(0.74mmol, 1.1eq)을 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉해서 스테아릴아민 0.20g(0.74mmol, 1.1eq)을 첨가해서 실온으로 되돌리고 3.5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. DMF 5㎖를 추가하고, 또 10시간 교반후 생성된 고체를 여과에 의해 취하고, 메탄올에 의해 세정함으로써 표제화합물 0.23g(0.45mmol, 65.8%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp. 142-144℃
[(반응 2) 1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일 아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-(N-스테아릴)카르복시미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-스테아릴)카르복사미드 0.22g(0.43mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 현탁해서 IN염산 0.5㎖를 첨가하고, 10%Pd/C를 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고, 대응하는 아미노체를 유도하였다. 이 1/2양의 DMF용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 68㎕(0.49mmol, 2.0eq.)를 첨가하여, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]베조산 0.07g(0.27mmol)으로부터 하성한 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일클로라이드의 디클로로메탄 2㎖ 용액을 적하해서, 실온으로 되돌리고 3.5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(염화메틸렌/메탄올 2-4%), 염화메틸렌-물로부터 결정화함으로써 표제화합물 36㎎(0.048mmol, 22.3%)을 담갈색결정으로서 얻었다.
mp. 173-177℃
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2923, 1636, 1541, 1473, 원소분석 : 계산치(C42H60N6O2Cl2ㆍH2O) C:65.52, H:8.12, N:10.92, Cl:9.21, 분석치 C:65.87, H:8.24, N:10.53, Cl:9.21
[(실시예 12) (화합물 337)]
[1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-스테아릴)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-스테아릴)카르복사미드 0.22g(0.43mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 현탁해서 IN염산 0.5㎖를 첨가하고, 10% Pd/C를 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 1/2양의 DMF용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 68㎕(0.49mmol, 2.0eq.)를 첨가하였다. CDI 0.17g(1.05mmol, 5.0eq.), 개미산 40㎕(1.06mmol, 5.0eq.)로부터 조제한 1-포르밀이미다졸, THF용액을 적하하고, 실온으로 되돌려서 5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정재하고, (염화메틸렌/메틸렌 4-8%), 에테로-물로부터 결정화함으로써 표제화합물 57㎎(0.11mmol, 48.4%)을 연한 갈색결정으로서 얻었다.
mp. 160-163℃
IR(KBr)㎝-1: 3368, 2918, 1654, 1541, 1472
원소분석; 계산치(C32H49N5O2ㆍ1.5H2O) C:68.29, H:9.31, N:12.44, 분석치 C:68.18, H:9.03, N:12.38
[(실시예 13) (화합물 14)]
[1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노메틸]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)카르복사미드염산염]
[(반응 1) 4-클로로메틸벤조산메틸]
4-클로로메틸벤조산 2.0g(12mmol)의 메탄올용액 50㎖에 농황산 5방울을 첨가하고, 4일간 가열환류 교반을 행하였다. 5% 탄산나트륨수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축해서 무색액체 1.7g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 2953, 1720, 1281, 1106, 713
[(반응 2) 4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸]벤조산메틸]
4-클로로메틸벤조산메틸 1.7g(9.2mmol)의 클로로포름용액 25㎖에 디에탄올아민 10g(95mmol)을 첨가해서 10시간 가열환류를 행하였다. 용액을 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하고, 무색오일상물질 1.5g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3384, 2952, 1721, 1283, 754
[(반응 3) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노메틸]벤조산메틸]
4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노메틸]벤조산메틸 1.5g(5.9mmol)에 염화티오닐 5㎖을 첨가해서, 50℃에서 2시간 가열교반을 행하였다. 과잉의 염화티오닐을 감압증류제거한 후, 또 염화메틸렌을 첨가해서 감압증류제거를 2회 반복하고, 무색 오일상물질 9.5g을 얻었다.
[(반응 4) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노메틸]벤조산]
4-[N,N-비스(2-클로로메틸)아미노메틸]벤조산메틸 9.5g(32.7mmol)에 농염산 50㎖를 첨가하여, 2시간 가열환류교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 아세톤으로 슬러징해서 백색분말 8.5g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3409, 2917, 1713, 1220, 1108, 752
[(반응 5) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노메틸]벤조산클로라이드]
4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노메틸]벤조산 320㎎(0.1mmol)에 벤젠용액 2㎖에 염화티오닐 1㎖를 첨가하고, 80℃에서 2시간 가열교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 감압건조고체화해서 백색고체를 얻었다.
[(반응 6) 1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노메틸]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)카르복시미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염을 DMF-메탄올의 1:1 혼합용매 20㎖에 용해하고, IN염산 1㎖, 5% Pd/C 205㎎을 첨가해서 반응용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환하고, Pd/C를 여과분리하고, 메탄올을 감압증류제거하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 질소분위기하, 트리에틸아민 350㎕를 첨가한 후, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노메틸]벤즈산클로라이드(1.1당량)의 DMF용액 5㎖를 적하하였다. 그대로 3시간 교반한 후, 메탄올을 첨가하고 또 30분간 교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물/아세트산=5/2/1/1)에 의해 정제하고, 백색분말 110㎎을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3328, 1688, 1560, 1404, 1027, 674
[(실시예 14) (화합물 334)]
[1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-부틸)카르복사미드]
[(반응 1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-부틸)카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.30g(1.05mmol)을 DMF 10㎖에 용해하고, CDI 0.20g(1.23mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉해서 부틸아민 0.11g(1.11mmol, 1.1eq)을 첨가하고, 실온으로 되돌리고 3시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고 IPA에 의해, 슬러징함으로써 표제화합물 0.26g(0.76mmol, 72.8%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp. 229-230℃
[(반응 2) 1H-2-(4-포르밀아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-부틸)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-부틸)카르복사미드 0.24g(0.71mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 현탁하고, IN염산 0.7㎖를 첨가하였다. 10% Pd/C를 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 1/2양의 DMF용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 49㎕(0.35mmol, 1.0eq.)를 첨가하였다. CDI 0.28g(1.73mmol, 5.0eq.), 개미산 66㎕(1.75mmol, 5.0eq.)로부터 조제한 1-포르밀이미다졸 THF 용액을 적하하고, 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(염화메틸렌/메탄올 5~8%), 에테르로부터 결정화함으로써, 표제화합물 78㎎(0.23mmol, 65.7%)을 백자색결정으로서 얻었다.
mp. 228~230℃
IR(KBr)㎝-1: 3277, 2960, 1677, 1610, 1560, 1290, 1128
원소분석 : 계산치 (C18H21N5O2ㆍ0.2H2O) C: 63.03, H:6.29, N:20.42,
분석치 C:62.71, H:6.07, N:20.20
[(실시예 15) (화합물 336)]
[1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-(N-부틸)카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-(2-부틸)카르복사미드 0.24g(0.71mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 현탁해서 IN염산 0.7㎖를 첨가하고, 10% Pd/C를 촉매로 해서 상압에서 물을 첨가하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 1/2양을 DMF용액의 트리에틸아민 49㎕(0.35mmol, 10.eq.)를 첨가하고, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산 0.10g(0.38mmol, 1.1eq.), HOBt 52㎎(0.38mmol, 1.1eq.)를 첨가하여, 질소분위기하 빙냉하고, DCC 79㎎(0.38mmol, 1.1eq)을 첨가해서, 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 강압하 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(염화메틸렌/메탄올 4%), 에테르로부터 결정화함으로써 표제화합물 90㎎(0.16mmol, 46.6%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
mp. 190-192℃
IR(KBr)㎝-1: 3390, 2925, 1655, 1518, 1458, 1328, 815
원소분석 : 계산치 (C26H29N9O2Cl2ㆍHClㆍ2H2O) C:48.57, H:5.33, N:19.61, Cl:16.54, 분석치 C:48.38, H:5.22, N:19.26, Cl:16.36
[(실시예 16) (화합물 305)]
[1H-2-[4-[2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 2-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산에틸]
2-아미노벤조산에틸 4.1g(25mmol)의 35% 아세트산현탁액 25㎖에 빙냉하에서 에틸렌옥사이드 12㎖(242mmol)를 적하하고, 1시간 교반하였다. 또 실온에서 2일밤 교반한 후, 질소가스를 불어넣으면서 2시간 교반하였다. 탄산수소나트륨을 첨가해서 중화한 후, 식염을 포화할 때까지 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 아세트산에틸 : 1:1→0:1)에 의해 정고, 담황색오일상물질 3.4g(53%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3421, 2957, 1699, 1252, 1078, 764
[(반응 2) 2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산에틸]
2-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산에틸 1.0g(4.0mmol)의 염화메틸렌용액 5㎖에 염화티오닐 0.8㎖(11.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 또 염화메틸렌을 소량 첨가해서 감압증류제거하는 조작을 2회 행하고, 감압농축해서, 갈색오일상물질 950㎎(83%)을 얻었다.
[(반응 3) 2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산]
2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산에틸 950㎎(3.3mmol)을 농염산 15㎖에 첨가하고, 8시간 가열환류교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거해서, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(염화메틸렌→아세톤)에 의해 정제해서, 백색분말 520㎎(61%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3433, 1695, 1467, 1131, 776
[(반응 4) 1H-2-[4-[2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤조이미다졸-5-[N-(2-아미노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-2-아미디노에틸)]카르복시사미드염산염 330㎎(0.77mmol)을 DMF-메탄올의 1:1 혼합용매 25㎖에 용해하고, IN염산 850㎕, 5% Pd/C 250㎎을 첨가해서 반응용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환한 후, 5%Pd/C를 여과분리하고, 메탄올을 감압증류제거하였다. 이 용액을 -40℃로 냉각하고, 질소분위기하, 트리에틸아민 250㎕를 첨가한 후, 직전에 2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산으로부터 염화티오닐을 사용해서 조제한 2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산클로라이드(1.1eq.)의 염화메틸렌용액 5㎖를 적하하였다. 그대로 30분간 교반한 후, 메탄올을 첨가해서 또 10분간 교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=5/2/1)에 의해 정제해서 백색분말 291㎎(61%)을 얻었다.
원소분석; 계산치(C27H31N8O2Cl3ㆍ2HO) C:50.51, H:5.50, N:17.45, 분석치 C:50.17, H:5.36, N:16.92
[(실시예 17)(화합물 15)]
[1H-2-[4-[3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산메틸]
3-아미노벤조산메틸 3.8g(25mmol)을 30% 아세트산 25㎖속에 에틸렌옥사이드 11g(250mmol, 10eq.) 과 반응시키고, 후처리를 행하였다. 얻게된 거친 생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제(염화메틸렌/메탄올 2~4%)함으로써, 표제화합물 5.95g(24.9mmol, 정량적)을 황색오일로서 얻었다.
[(반응 2) 3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산메틸]
3-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산메틸 3.0g(12.5mmol)을 벤젠 50㎖에 용해해서 빙냉하 염화티오닐 7.5㎖(103mmol, 8.3eq.)를 적하하고, 80℃ 오일용속 1.5시간 가열교반하였다. 감압하 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액(2회), 이어서 포화식염수로 분액해서 황산나트륨건조후 감압하 농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제(n-헥산/아세트산에틸=5/1)하고, n-헥산으로 슬러징함으로써 표제화합물 2.44g(8.83mmol, 70.7%)을 백색결정으로서 얻었다.
mp. 60.5-61.5℃
[(반응 3) 3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산]
3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산메틸 2.0g(7.44mmol)에 농염산 40㎖를 첨가하고, 90℃ 오일욕속에서 3시간 가열 교반하였다. 물로 희석해서 생긴 결정을 여과에 의해 취하여 50% 에탄올로 세정함으로써 표제화합물 1.95g(7.44mmol, 정량적)을 백색결정으로서 얻었다.
mp. 179-180℃
[(반응 4) 1H-2-[4-[3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]베즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-[1-메틸-4-니트롤피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.8g(2.0mmol)을 DMF 15㎖와 메탄올 10㎖의 혼합용매에 현탁하고, 농염산 0.18㎖(2.16mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 10% Pd/C 0.38g을 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 1/2양을 DMF에 용해해서 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.30㎖(2.15mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 또 3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산으로부터 염화티오닐을 사용해서 조제한 3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일클로라이드(1.1mmol)의 벤젠 5㎖ 용액을 7분간에 걸쳐 적하하였다. 실온으로 되돌려서 3시간 교반후 생성된 백색결정을 여과분리해서 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/21), 에탄올-에테르로 결정화함으로써 표제화합물 0.39g(0.64mmol, 64.0%)을 담황색결정으로서 얻었다.
mp275℃
IR(KBr)㎝-1: 3257, 1637, 1551, 1350, 1308, 747
원소분석(계산치: C27H30N8O2Cl2ㆍHClㆍ1.8H2O)
C:50.80, H:5.46, N:17.55, Cl:16.66, (분석치)C:51.09, H:5.54, N:17.15, Cl:16.57
[(실시예 18) (화합물 13)]
[1H-2-[4-[4-[N,N-(비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시아세틸아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 4-니트로페녹시아세트산메틸]
4-니트로페녹시아세트산 5.0g(25mmol)의 메탄올용액 250㎖에 빙냉하에서 염화티오닐 2.3㎖를 적하하고, 실온에서 1시간 교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 염화메틸렌 50㎖에 용해하고, 탄산수소나트륨수용액으로 중화하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거해서, 담황색분말 5.2g(96%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 2446, 1753, 1594, 1340, 1221, 856
[(반응 2) 4-아미노페녹시아세트산메틸]
4-니트로페녹시아세트산메틸 5.0g(24mmol)을 메탄올 150㎖에 용해하고, 5% Pd/C 480㎎을 첨가해서 용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환한 후, Pd/C를 여과분리하고, 이어서 용매를 감압증류제거하고, 갈색오일상물질 4.1g(92%)을 얻었다.
[(반응 3) 4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]페녹시아세트산메틸
4-아미노페녹시아세트산메틸 4.0g(22mmol)의 30% 아세트산 22㎖용액에, 빙냉하 에틸렌옥시드 10g(227mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 질소를 불어넣고 과잉의 에틸렌옥시드를 제거하였다. 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 식염을 첨가하고, n-부탄올로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제하고, 목적물 5.29g(89%)을 무색오일상물질로서 얻었다.
[(반응 4) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시 아세트산메틸]
4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시 아세트산메틸 2.39g(9.87mmol)의 1,2-디클로로에탄용액 72㎖에, 빙냉하 염화티오닐 3.17g(26.6mmol)을 적하하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 농축해서 얻은 잔사를 플래시 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=200/3)로 정제하고, 목적물 2.0g(74%)을 갈색결정으로서 얻었다.
mp. 69-70℃
IR(KBr)㎝-1: 3449, 2956, 1759, 1516, 1440, 1257, 1220, 1092, 829
[(반응 5) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시아세트산]
4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시아세트산메틸 1.99g(6.50mmol)의 농염산 60㎖ 현탁액을 50℃에서 30분간 가열하였다. 염화메틸렌으로 세정한 후 탄산수소나트륨으로 중화하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조해서 농축하고, 목적물 1.23g(65%)을 무색결정으로서 얻었다.
mp. 112-113℃
IR(KBr)㎝-1: 3436, 2968, 1743, 1514, 1433, 1235, 1201, 1099, 817
[(반응 6) 1H-2-[4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시아세틸아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 302㎎(0.77mmol)의 메탄올-DMF 35㎖ 용액을 10% Pd/C를 촉매로 해서 실온으로 접촉환원하고, 상응하는 아미노체를 얻었다. 이것에 트리에틸아민과 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시아세트산과 옥살릴클로라이드로부터 조제한 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시 아세트산클로라이드를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 농축하고, 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)로 정제하고, 목적물 218㎎(44%)을 얻었다.
mp. 270-290℃(dec)
IR(KBr)㎝-1: 3271, 1687, 1639, 1561, 1511, 1238, 1069, 816, 746
[(실시예 19)(화합물 310)]
[1H-2-[4-[3,5-비스[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염
[(반응 1) 3,5-디아미노벤조산메틸]
3,5-디아미노벤조산 5.0g(33mmol)의 메탄올용액 250㎖에 빙냉하에서 염화티노일 3.7g을 적하하고, 실온에서 2시간, 또 6시간 가열환류교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거한 후 암모니아수로 중화하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 감압건조고체화해서 백색분말 3.3g(60%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3389, 3314, 3219, 1705, 1602, 771
[(반응 2) 3,5-비스[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산메틸
3,5-디아미노벤조산메틸 2.8g(17mmol)의 30% 아세트산 17㎖ 용액에, 빙냉하에서 에틸렌옥시드 15g(34mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 질소를 불어넣고 과잉의 에틸렌옥시드를 제거하였다. 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 식염으로 염석(염析)하면서 n-부탄올로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매증류제거후, 얻게된 잔사를 칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/10)에 의해 정제해서, 목적물 1.94g을 무색결정으로서 얻었다.
[(반응 3) 3,5-비스[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산메틸]
3,5-비스[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산메틸 1.94g(5.67mmol)과 옥시염화인 19㎖를 혼합하고, 90℃에서 1시간 가열하였다(가열후 수분만에 용해한다). 반응종료후, 농축해서 얻은 잔사를 주의하면서 빙냉한 탄산수소나트륨수에 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조해서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=3/200)에 의해 정제해서 목적물 1.74g을 갈색결정으로서 얻었다.
[(반응 4) 3,5-비스[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산]
3.5-비스[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산메틸 1.59g(3.82mmol)의 농염산 48㎖ 현탁액을 50℃에서 5시간 가열하였다. 반응종료후, 염화메틸렌으로 추출하고, 탄산수소나트륨수 및 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조해서 농축하였다. 얻게된 잔사를 플래시크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/20)에 의해 정제해서 목적물 1.01g을 무색결정으로서 얻었다.
[(반응 5) 1H-2-[4-[3,5-비스[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 300㎎(0.766mmol) 및 1N염산 0.84㎖의 메탄올-DMF 30㎖ 용액을 질소치환후에 빙냉하고, 10% Pd/C 145㎎을 첨가하였다. 계속해서 수소가스분위기하에서 실온에서 45분간 교반하였다. 반응종류후, Pd/C를 질소기류하에 여과분리하고, 탈기한 DMF로 세정하였다. 얻게된 여과액을 DMF용액으로하고, 질소분위기하 -78℃에서 트리에틸아민 186㎎(1.84mmol) 및 3,5-비스[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산클로라이드 5.0㎖(0.193M/1,2-디클로로에탄용액{3,5비스[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산 389㎎(0.967mmol)의 1,2-디클로로에탄 12㎖용액에 옥살릴클로라이드 368㎎(2.9mmol)을 -20℃에서 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 농축건조고체화해서 얻은 오일상물질을 1,2-디클로로에탄 5.0㎖에 용해해서 조제}을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응종료후, 농축하고, 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/21)에 회부에서 목적물 76.5㎎(13%)을 비결정질상태의 물질로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3396, 1638, 1591, 1552, 1476, 1409, 1358, 1306, 746
원소분석 : 계산치(C31H37N9O2Cl4ㆍHClㆍ1.5H2O) C:48.17, H:5.35, N:16.31, 분석치 C:48.09, H:5.60, N:16.02
[(실시예 20)(화합물 2)]
[1H-2-[4-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아세틸아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]페닐아세트산메틸]
4-아미노페닐아세트산메틸 5.5g(33mmol)을 30% 아세트산 33㎖ 속에 에틸렌옥사이드 45g(341mmol, 10eq.)과 반응시켜, 후처리를 행하였다. 얻게된 거친 생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제(n-헥산/아세트산에틸=1/2→1/4)하고, n-헥산으로 슬러징함으로써, 표제화합물 6.07g(24.0mmol, 72.6%)을 백색결정으로서 얻었다.
mp. 57-58℃
[(반응 2) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐아세트산메틸]
4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]페닐아세트산메틸 3.0g(11.8mmol)을 벤젠 8㎖에 용해하고 빙냉하 옥시염화인 3㎖(32.2㎖, 2.7eq.)를 적하하고, 80℃오일욕속에서 1.5시간 가열요반하였다. 반응액을 물에 적하해서 미반응액의 옥시염화인을 부순후, 아세트산에틸로 추출해서 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제(n-헥산/아세트산에틸=4/1_함으로서, 표제화합물 2.97g(10.2mmol, 81.0%)을 황색오일로서 얻었다.
[(반응 3) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐아세트산]
4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노그페닐아세트산메틸 2.0g(6.9mmol)에 농염산 10㎖를 첨가하고 90℃ 오일욕에서 1시간 가열 교반하였다. 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 원료가 잔류하고 있으므로 생성물을 IN 수산화나트륨수용액으로 역추출해서 물층을 염산산성으로 한 후 다시 염화메틸렌을 추출해서 건조, 감압하에 농축하였다. 얻게된 잔사를 n-헥산으로 슬러징함으로써, 표제화합물 1.61g(5.83mmol, 84.5%)을 백색결정으로서 얻었다.
mp. 102.5-104℃
[(반응 4) 1H-2-[4-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아세틸아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.80g(2.0mmol)을 DMF-메탄올 15㎖-10㎖에 현탁하고(대부분불용) 농염산 0.18㎖(2.16mmol, 1.1eq.)를 첨가하여 10% Pd/C 0.38g을 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 1/2양을 DMF에 용해하고 질소분위기하 빙냉해서 교반하고, 트리에틸아민 0.30㎖(2.15mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐아세틸클로라이드(1.12mmol)/염화메틸렌 5㎖ 용액을 7분간에 걸쳐 적하하였다. 실온으로 되돌려서 1.5시간 교반후, 생성된 백색결정을 여과분리해서 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1), 에탄올-에테르로 결정화함으로써 표제화합물 0.33g(0.53mmol, 53.2%)을 담황백색무정형분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3409, 1637, 1519, 1308
[(실시예 21)(화합물 6)]
[1H-2-[4-[3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 3-메톡시-4-니트로벤조산메틸
3-메톡시-4-니트로 벤조산 4.7g(24mmol)의 메탄올용액 250㎖에 빙냉하에서 염화티오닐 3.7g을 적하하고, 실온에서 2시간, 또 3시간 가열환류교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거한 후 암모니아수로 중화하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 감압건조고체화해서 백색분말 4.9g(97%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 1732, 1614, 1529, 1306, 1249, 745
[(반응 2) 3-메톡시4-아미노벤조산메틸]
3-메톡시-4-니트로벤조산메틸 4.8g(23mmol)을 메탄올-테트라히드로푸란 2:1 혼합용매 150㎖에 용해하고, 5% Pd/C 480㎎을 첨가해서, 수소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, Pd/C를 여과분리하고, 용매를 감압증류제거하여, 백색결정 3.9g(54%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3482, 3362, 1680, 1311, 1231, 765
[(반응 3) 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산메틸]
3-메톡시-4-아미노벤조산메틸 3.9g(22mmol)의 30% 아세트산현탁액 33㎖에 빙냉하에서 에틸렌옥사이드 16.5㎖(333mmol)를 적하하고, 1시간 교반하였다. 또 실온에서 2일밤 교반한 후, 질소가스를 불어넣으면서 2시간 교반하였다. 탄산수소나트륨을 첨가해서 중화한 후, 식염을 포화될때까지 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:아세트산에틸=1:1→0:1)에 의해 정제하고, 담황색 오일상물질 3.1g(54%)을 얻었다.
IR(KBr)-1㎝ : 3421, 2951, 1761, 1268, 1033, 766
[(반응 4) 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산메틸]
3-메톡시-4-[비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산메틸 1.0g(3.7mmol)의 염화메틸렌용액 20㎖에 염화티오닐 0.7㎖(9.6mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 또 염화메틸렌을 소량 첨가해서 감압증류제거하는 조작을 2회 행하고, 감압건조고체화해서, 갈색오일상물질 1.0g(88%)을 얻었다.
[(반응 5) 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산]
3-메톡시-4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산메틸 1.0g(3.3mmol)을 농염산 20㎖에 첨가하고, 30분간 가열환류교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거하고, 백색분말 707㎎(74%)을 얻었다.
IR(KBr) : 3435, 1674, 1600, 1279, 751
[(반응 6) 1H-2-[4-[3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 300㎎(0.77mmol)을 DMF-메탄올의 1:1 혼합용매 25㎖에 용해하고, 1N 염산 850㎕, 5%Pd/C 250㎎을 첨가해서 반응용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환한 후, Pd/C를 여과분리하고, 메탄올을 감압증류제거하였다. 이 용액을 -40℃로 냉각하고, 질소분위기하, 트리에틸아민 250㎕를 첨가한 후, 직전에 조제한 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산클로라이드(1.1eq.)의 염화메틸렌용액 5㎖를 적하하였다. 그대로 30분간 교반한 후, 메탄올을 첨가해서 또 10분간 교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=5/2/1)에 의해 정제하고, 백색분말 241㎎(49%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2312, 1685, 1541, 1313, 756
[(실시예 22)(화합물 3)]
1H-2-[4-[3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피오닐아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]페닐프로피온산메틸]
3-(4-아미노페닐)프로피온산메틸 4.3g(24mmol)을 30% 아세트산 24㎖에서 에틸렌옥사이드 11g(250mmol, 10eq.)와 실시예 21의 반응 3과 마찬가지로 반응하였다. 후처리를 행하여 얻게된 거친 생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(염화메틸렌/메탄올 2~4%, n-헥산-에테르로 결정화함으로써 표제화합물 5.10g(18.9mmol, 78.6%)을 백색결정으로서 얻었다.
[(반응 2) 3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피온산메틸]
3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피온산메틸 2.0g(7.48mmol)을 벤젠 5㎖에 용해하고, 빙냉하 옥시염화인 2㎖(21.5mmol, 2.9eq.)를 적하하고, 80℃ 오일욕속에서 1.5시간 가열교반하였다. 반응액을 물에 적하하고, 미반응의 옥시염화인을 부순 후, 아세트산에틸로 추출해서 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조후 감압하 농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피정제(n-헥산/아세트산에틸=4/1)함으로써, 표제화합물 1.87g(6.15mmol, 82.2%)을 황색오일로서 얻었다.
[(반응 3) 3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피온산]
3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피온산메틸 1.5g(4.93mmol)에 농염산 10㎖를 첨가하고, 90℃ 오일욕속에서 2.5시간 가열 교반하였다. 물론 희석해서 5N 수산화나트륨수용액으로 pH2정도로 조제하고, 생성된 결정을 여과해서 취함으로써 표제화합물 1.21g(4.17mmol, 84.6%)을 백색결정으로서 얻었다.
[(반응 4) 3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피오닐클로라이드]
3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피온산 0.24g(0.83mmol)을 1,2-디클로로에탄 5㎖에 용해하고, 옥살릴클로라이드 0.22㎖(2.58mmol, 3.1eq.)를 적하하였다(발열이 심하여 도중에 빙냉). 적하종료후 실온으로 되돌려서 3시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축함으로써 표제화합물의 거친 생성물을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
[(반응 5) 1H-2-[4-[3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피오닐아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)-벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.30g(0.77mmol)을 DMF 10㎖와 메탄올 6.5㎖의 혼합용매에 현탁하고, 농염산 65㎕(0.78mmol, 1.0eq.)를 첨가하여 10% Pd/C 0.12g을 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체를 DMF에 용해하고 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.21㎖(1.5mmol, 1.9eq.)를 첨가하고 3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피오닐클로라이드(0.83mmol)/염화메틸렌 2㎖ 용액을 7분간에 걸쳐 적하하였다. 실온으로 되돌려서 4.5시간 교반후 생성된 백색결정을 여과분리해서 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)에 의해 정제하고 에탄올-에테르로 처리해서 표제화합물 0.25g(0.37mmol, 47.6%)을 담황백색비결정성형태의 물질로서 얻었다.
명확한 융점은 없음.
IR(KBr)㎝-1: 3267, 1638, 1546, 1519, 1350, 1308, 812, 747
원소분석 : 계산치(C29H34N8O2Cl2ㆍHClㆍ2H2O) C:51.98, H:5.87, N:16.72, Cl:15.87, 분석치 C:51.68, H:5.83, N:16.45, Cl:16.26
[(실시예 23)(화합물 260)]
1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-브로모에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일벤즈이미다졸-5-[N(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 4-[N,N-비스(2-브로모에틸)아미노]벤조산에틸]
4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]벤조산에틸 2.0g(7.9mmol)의 염화메틸렌용액 50㎖에 3브롬화인 1.1㎖(11.3mmol)를 빙냉하에서 첨가하고, 그대로 2시간 교반후, 또 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압농축한 후, 잔사를 에탄올에 용해하고, 불용물을 제거하였다. 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=3/1)에 의해 정제하고, 백색분말 1.0g(34%)을 얻었다.
[(반응 2) 4-[N,N-비스(2-브로모에틸)아미노]벤조산]
4-[N,N-비스(2-브로모에틸)아미노]벤조산에틸 1.0g(2.6mmol)을 47% 브롬화수소산수용액 10㎖에 첨가하고, 30분간 가열환류교반을 행하였다. 용매를 감압증류제거하고, 백색분말 650㎎(70%)을 얻었다.
[(반응 3) 1H-2-[4-4-[N,N-비스(2-브로모에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-[1-메틸-4-니트로피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드 200㎎(0.51mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 20㎖에 용해하고, 5% Pd/C 200㎎, 1규정염산 0.7㎖를 첨가해서 반응용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종류후, 용기내를 다시 질소치환하고, 5% Pd/C를 여과분리하고, 메탄올을 감압증류제거하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 질소분위기하, 트리에틸아민 0.17㎖, 직전에 조제한 4-[N,N-비스(2-브로모에틸)아미노]벤조산클로라이드(1.1eq.)의 DMF 용액 5㎖를 적하하였다. 그대로 30분 교반한 후, 메탄올을 첨가해서 또 5분간 교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=5/2/1)에 의해 정제하고, 백색분말 193㎎(55%)을 얻었다.
mp.270℃
IR(KBr)㎝-1: 3292, 2367, 1690, 1606, 1543, 1350, 1204
원소분석; 계산치(C27H31N8O2Cl1Br2ㆍ5H2O) C:41.17, H:4.43, N:14.00, 분석치 C:41.32, H:4.43, N:14.28
[(실시예 24)(화합물 332)]
[1H-2-(4-벤조일아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 1H-2-(4-벤조일아미노-1-메틸피롤-2-일(벤즈이미다졸-5-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일-벤즈이미다졸-5-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]]카르복사미드 0.11g(0.26mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 2㎖의 혼합용매에 현탁하고 10% Pd/C 0.10g을 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고, 댕으하는 아미노체로 유도하였다. 이 DMF 용액을 질소분위기하 빙냉 교반하고, 트리에틸아민 45㎕(0.32mmol, 1.2eq.)를 첨가하고, 또 벤조일클로라이드 36㎕(0.31mmol, 1.2eq.)를 적하하고, 그대로 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제해서(클로로포름/메탄올 8%), 농축함으로써 표제화합물 103㎎(0.20mmol, 82.0%)을 무정형분말로서 얻었다.
[(반응 2) 1H-2-(4-벤조일아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-2-아미노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(4-벤조일아미노-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]]카르복사미드 0.10g(0.20mmol)을 트리플루오로아세트산 2㎖에 용해해서 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 농축하고, 톨루엔과 공비한 후 4N염산/디옥산 2㎖를 첨가하고, 1시간 교반후 감압하에 농축, 잔사를 에테르로 결정화함으로써 표제화합물 84㎎(0.18mmol, 88.8%)을 담황백색결정으로서 얻었다.
mp. 252-260℃
IR(KBr)㎝-1: 3400, 3044, 1647, 1560, 1395, 1321, 823, 705
원소분석 : 계산치(C22H22N6O2ㆍ2HClㆍ1.5H2O) C:52.60, H:5.42, N:16.73, Cl:14.11, 분석치 C:52.73, H:5.47, N:16.46, Cl:13.95
[(실시예 25)(화합물 129)]
[1H-2-[4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.10g(0.35mmol)을 DMF 5㎖에 용해하고, CDI 0.07g(0.43mmol, 1.2eq.)을 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 2.5시간 교반하였다. 빙냉해서 N-t-부톡시카르보닐-1,2-에탄디아민 0.07g(0.44mmol, 1.2eq.)/DMF 2㎖를 첨가하고 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고 메탄올로 슬러징함으로써, 표제화합물 0.11g(0.26mmol, 73.3%)을 황색결정으로서 얻었다.
[(반응 2) 1H-2-[4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸)]카르복사미드 0.11g(0.26mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 2㎖의 혼합용매에 현탁하고, 10% Pd/C 0.10g을 촉매로 해서 상압에서 물을 첨가하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 DMF 용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 45㎕(0.32mmol, 1.2eq.)를 첨가하고, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산 0.09g(0.34mmol)으로부터 합성한 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일클로라이드의 벤젠 2㎖ 용액을 적하하였다. 실온으로 되돌려서 4시간 교반 후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올5%), 농축함으로써 표제화합물 133㎎(0.21mmol, 81.0%)을 무정형분말로서 얻었다.
[(반응 3) 1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일 아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤증미다졸-5-[N-(2-아미노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일 아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]카르복사미드 0.13g(0.20mmol)을 트리플루오로아세트산 2㎖에 용해하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하 농축하고, 톨루엔 공비후 4N염산/디옥산을 첨가하여, 농축하는 조작을 3회 반복하고, 잔사를 에탄올로부터 결정화함으로써, 표제화합물 98㎎(0.16mmol, 79.6%)을 담황백색결정으로서 얻었다.
mp.275℃
IR(KBr)㎝-1: 3423, 2959, 1605, 1560, 1389, 1059, 828
원소분석: 계산치(C26H29N7O2Cl2ㆍ2HClㆍ2H2O) C:47.94, H:5.42, N:15.05, Cl:21.77, 분석치 C:48.16, H:5.34, N:14.75, C:21.43
[(실시예 26)(화합물 223)]
[1H-2-[4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(3-피콜릴)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-피콜릴)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.20g(0.70mmol)을 DMF 5㎖에 용해하고, CDI 0.17g(1.05mmol, 1.5eq.)을 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉해서 3-피콜릴아민 0.12㎖(1.18mmol, 1.7eq.)을 첨가하여, 실온으로 되돌리고 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하에 농축하고, 메탄올로 슬러징함으로써 표제화합물 0.25g(0.66mmol, 93.8%)을 황색결정으로서 얻었다.
[(반응 2) 1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(3-피콜릴)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(3-피콜릴)]카르복사미드 0.24g(0.64mmol)을 DMF 8㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 현탁하고 농염산 2당량을 첨가하고, 10% Pd/C 0.09g을 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 DMF 용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.2㎖(1.43mmol, 2.2eq.)를 첨가하고, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산 0.18g(0.69mmol)으로부터 합성한 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일 클로라이드의 벤젠 5㎖용액을 적하하였다. 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 10%), 물에 현탁해서 여과에 위해 취함으로써, 표제화합물 0.12g(0.20mmol, 31.2%)을 백색결정으로서 얻었다. 이들중 52㎎(0.078mmol)은 에탄올 2㎖에 현탁하고, 4N염산/디옥산을 첨가하고, 농축해서 얻게된 결정을 에테르로 세정함으로써 염산염으로 하였다.
mp.273℃
IR(KBr)㎝-1: 3369, 1655, 1604, 1546, 1277
원소분석:계산치(C30H29N7O2Cl2ㆍ2HClㆍ2.5H2O)C:50.86, H:5.12, N:13.84, Cl:20.02, 분석치 C:50.67, H:4.86, N:13.68, Cl:20.34
[실시예 27(화합물 247)]
[3-[[1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-카르복사미드]메틸]-1-메틸피리디늄클로라이드]
1H-2-[4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(3-피콜릴)]카르복사미드 84㎎(0.13mmol)을 DMF 2㎖에 용해해서 요드화메틸 40㎕(0.642mmol, 5.1eq.)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거해서 얻게된 잔사를 메탄올에 용해하고, 이온교환수지(DOWEX 1×8, 200-400mesh, Cl형)를 통해서, 카운터이온을 염소로 교환하였다. 에테르에 의해 결정화, 클로로포름에 의해 세정함으로써 표제화합물 46㎎(0.072mmol, 56.5%)을 백색결정으로 얻었다.
mp. 189-193℃(dec.)
IR(KBr)㎝-1: 3420, 1637, 1605, 1541
원소분석:계산치(C31H32N7O2Cl3ㆍ0.25CHCl3ㆍ2H2O) C:53.10, H:5.17, N:13.87, Cl:18.81,
분석치 C:52.96, H:5.01, N:13.50, Cl:18.53
[(실시예 28)(화합물 16)]
[1H-2-[4-(6-브로모헥사노일아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-[1-메틸-4-니트로피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 200㎎(0.51mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 12㎖에 용해하고, 5%Pd/C 200㎎, 1N염산 0.7㎖을 첨가해서 반응용기내를 질소치환하였다. 수소분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 다시 질소치환하고, 5% Pd/C를 여과분리하고, 메탄올을 감압증류제거하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 질소분위기하, 트리에틸아민 0.17㎎, 6-브로모헥산산클로리드(1.1당량)를 첨가하였다. 그대로 30분 교반한 후, 메탄올을 첨가해서 또 5분간 교반하였다. 용매를 감압유거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=5/2/1)에 의해 정제하고, 백색분말 200㎎(73%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3272, 2362, 1690, 1637, 1542, 1311, 958
[(실시예 29)(화합물 1001)]
[1H-2-[1-메틸-4-(2-구안디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
[(반응 1) N,N-비스(2-클로로에틸)-1,4-페닐렌디아민염산염]
4-니트로-[N,N-비스(2-클로로에틸)]아닐린 5.0g(19.0mmol)을 아세트산에틸 50㎖와 메탄올 25㎖의 혼합용매에 용해하고, 4N 염산 5.0㎖를 첨가하였다. 이것을 10% Pd/C를 사용해서 상압실온에서 수소 첨가하였다. Pd/C를 여과제거하고, 용매를 증류제거하였다. 이것을 에탄올-에테르로 결정화하고, 목적물 4.1g(15.2mmol, 80%)을 얻었다.
mp. 230-233℃
[(반응 2) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.3g(1.05mmol)을 DMF 6㎖에 용해하고, 그속에 N,N-비스(2-클로로에틸)-1,4-페닐렌디아민염산염 0.3g(1.1mmol, 1.05eq.)과 트리에틸아민 0.15㎖(1.82mmol, 3.1eq.)를 DMF 8㎖에 용해해서 적하하였다. HOBt 0.16g(1.18mmol, 1.1eq.)을 첨가하고, 질소분위기하 빙냉하고, DDC 0.24g(1.16mmol, 1.1eq.)을 첨가하여, 실온으로 되돌려서 3시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성한 고체를 여과분리후 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(염화메틸렌/메탄올 2%), 메탄올로 슬러징함으로써, 표제화합물 0.38g(0.76mmol, 72.2%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp.144-148℃
[(반응 3) 1H-2-[1-메틸-4-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.30g(0.60mmol)을 DMF 3㎖의 혼합용매에 용해하고, Pd/C 0.12g을 촉매로서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF 용액을 질소기휴라 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.17㎖(1.22mmol, 2.0eq.), 2-구아니딘아세트산염산염 0.28g(1.82mmol, 3.0eq.), DCC 0.37g(1.79mmol, 3.0eq.)을 차례로 첨가하고, 그대로 1시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압농축해서 잔사를 실리카겔크로마토에 의해 정제하고(염화메틸렌-메탄올 12%로 용출, 2회 반복하였다), IPA에 의해 슬러징함으로써 표제화합물 78㎎(0.13mmol, 21.5%)을 연한 갈색 분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3390. 2925, 1655, 1518, 1458
[(실시예 30)(화합물 1054)]
[1H-2-[4-(2-구아니디노아세틸아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-4-[N,N-비스(2-아세톡시에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 4-니트로-[N,N-비스(2-아세톡시에틸)]아닐린]
4-니트로-[N,N-비스(2-히드록시에틸)]아닐린 1.0g(4.42mmol)을 피리딘 20㎖에 용해하고, 빙냉하 아세틸클로라이드 0.80㎖(11.3mmol, 2.5eq.)로 첨가하고, 실온으로 되돌려서 2시간 교반하였다. 감압하 농축한 잔사에 0.4N염산-아세트산에틸을 첨가해서 2회추출하고, 염산수용액세정후 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 에테르/메탄올로 세정함으로써 표제화합물 1.03g(3.32mmol, 75.1%)을 황백색결정으로서 얻었다.
[(반응 2) 4-[N,N-비스(2-아세톡시에틸)아미노]아닐린염산염]
4-니트로-[N,N-비스(2-아세톡시에틸)] 아닐린 0.30g(0.97mmol)을, 메탄올 5㎖와 아세트산에틸 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 10% Pd/C를 촉매로 해서 상압에서 물첨가를 행하였다. 촉매를 여과분리후 감압하에 농축하고, 디옥산에 용해해서 4N염산/디옥산을 첨가하고, 농축해서 에테르/n-헥산/아세톤에 의해 결정화시킴으로써 표제화합물 0.36g(1.12mmol, 정량적)을 백색결정으로서 얻었다.
[(반응 3) 1H-2-(-1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-[비스(2-아세톡시에틸)]아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.25g(0.88mmol)을 DMF 4㎖에 용해하고 HOBt 0.13g(0.96mmol, 1.1eq.)을 첨가하고, 4-[N,N-비스(2-아세톡시에틸)아미노]아닐린염산염 0.34g(1.1mmol, 1.2eq.) +트리에틸아민 0.15㎖(1.82mmol, 2eq.)/DMF 6㎖ 용액을 적하하였다. 질소 분위기하 빙냉하고, DCC 0.20g(0.97mmol, 1.1eq)을 첨가하여, 실온으로 되돌리고 6시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과분리후 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 2-45), 메탄올로 슬러징함으로써, 표제화합물 0.28g(0.51mmol, 58.0%)을 황색결정으로서 얻었다.
[(반응 4) 1H-2-[4-(2-구아니디노아세틸아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-아세톡시에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-아세톡시에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.27g(0.49mmol)을 DMF 2㎖와 메탄올 2㎖의 혼합용매에 용해하고, 4N염산 0.12㎖을 첨가하고, Pd/C 0.12g을 촉매로 해서, 상압에서 물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF 용액을 질소기류하 빙냉교반해서 트리에틸아민 70㎕(0.50mmol, 1.0eq.) 2-구아니딘아세트산염산염 0.23g(1.45mmol, 3.0eq.), DCC 0.23g(1.50mmol, 3.0eq.)을 차례로 첨가하여, 그대로 2시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔크로마토에 의해 정제하고(1회째, 클로로포름/메탄올 16-20%, 2회째, 아세트산 에틸/IPA/물=7/2/1→5/2/1), 아세트산에틸로 세정함으로써 표제화합물 0.12g(0.18mmol, 37.4%)을 백색비결정성형태의 물질로서 얻었다.
mp. 명확한 융점은 없다.
IR(KBr)㎝-1: 3385, 3178, 1735, 1655, 1520, 1231
[(실시예 31)(화합물 1003)]
1H-2-[4-(2-구아니디노아세틸아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸아민]
3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로피온산 0.20g(0.69mmol)을 아세톤 1㎖에 현탁해서 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 115㎕(0.82mmol, 1.2eq.), 클로로개미산에틸 79㎕(0.82mmol, 1.2eq.)을 순차 첨가하였다. 15분후 아지화나트륨 90㎎(1.38mmol, 2.0eq.)/물 1㎖를 적하하고, 그대로 30분간 교반후 얼음을 첨가해서 반응을 정지하였다. 감압하 농축해서 잔사에 8N 염산 7.5㎖을 첨가하고 15분간 100℃에서 감압하 농축하고, 잔사를 물로 희석해서 농암모니아수로 pH12로 조절후 아세트산에틸로 추출해서, 건조, 농축함으로써 거친 표제화합물 0.15g을 갈색오일로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
[(반응 2) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.1g(0.35mmol)을 DMF 3㎖에 용해하고 CDI 68㎎(0.42mmol, 1.2eq.)을 첨가하고, 질소기류하 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉해서 2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸아민 0.15g(1.1mmol, 1.05eq. crude)/DMF 2㎖ 용액을 적하하고, 빙욕을 끝내고, 7시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 메탄올을 첨가하여, 석출된 결정을 여과에 의해 취함으로써 표제화합물 0.14g(0.26mmol, 75.6%)을 연한 황색결정으로서 얻었다.
[(반응 3) 1H-2-[4-(2-구아니디노아세틸아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]]카르복사미드 0.30g(0.57mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 용해하고, 1N염산 0.6㎖를 첨가하고, 10% Pd/C 0.15g을 촉매로 해서 상압에서 물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액을 질소기류하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 108㎕(0.78mmol, 1.4eq.), 2-구아니딘아세트산염산염 0.26g(1.7mmol, 3.0eq.), DCC 0.36g(1.7mmol, 3.0eq.)을 차례로 첨가하여, 그대로 1시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여과분리후 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔크로마토에 의해 정제하고(1회째, 아세트산에틸/IPA/물=7/2/1, 2회째, 클로로포름메탄올 12%, 3회째, 아세트산에틸/IPA/물=7/2/1), 에테르에 의해 결정화함으로써 표제화합물 67㎎(0.11mmol, 18.5%)을 백색결정으로서 얻었다.
mp. 175-185℃(dec.)
[(실시예 32)(화합물 1004)]
1H-2-[4-(2-구아니디노아세틸아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로필]]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로필아민]
클로람부실 0.30g(0.99mmol)을 아세톤 2㎖에 현탁해서 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.17㎖(1.22mmol, 1.2eq.), 클로로개미산에틸 0.11㎖(1.22mmol, 1.2eq.)를 계속해서 첨가하였다. 20분후 아지화나트륨 0.13g(2.0mmol, 2.0eq.)/물 2㎖을 적하하고, 그대로 1시간 교반후 얼음을 첨가해서 반응을 정지하였다. 벤젠 20㎖를 첨가하여 3회추출하고, 합쳐서 황산나트륨건조후 1시간 가열환류하였다. 감압하 농축하고, 잔사에 8N 염산 9㎖을 첨가해서 15분간 100℃에서 가열하였다. 감압하 농축한 잔사를 물로 희석하고, 농암모니아수로 pH12로 조절후 아세트산에틸로 추출하고, 건조해서, 농축함으로써 거친 표제화합물 0.21g을 점장성(粘張性)이 높은 황색오일상물질로서 얻었다. 이것은 정제하지 않고 그대로 다음반응에 사용하였다.
[(반응 2) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로필]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.17g(0.59mmol)을 DMF 5㎖에 용해하고, CDI 0.12g(0.74mmol, 1.2eq.)을 첨가하고, 질소분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉하고, 3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로필아민 0.24g(crude)/DMF 2㎖ 용액을 적하하고, 빙욕을 끝내고, 3시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 메탄올을 첨가하여, 석출한 결정을 여과에 의해 취함으로써 표제화합물 0.17g(0.31mmol, 53.0%)을 연한 황색결정으로서 얻었다.
mp.164-168℃
[(반응 3) 1H-2-[4-(2-구아니디노 아세틸아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로필]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]프로필]카르복사미드 0.26g(0.48mmol)을 DMF 3㎖-메탄올 3㎖에 용해하고, 4N염산 0.12㎖을 첨가하고, 10% Pd/C 0.11g을 촉매로 해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF 용액을 질소기류하빙냉 교반해서 트리에틸아민 67㎕(0.48mmol, 1.0eq.) 2-구아니디노아세트산염산염 0.22g(1.43mmol, 3.0eq.), DCC 0.30g(1.45mmol, 3.0eq.)을 차례로 첨가하여, 그대로 6시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여과분리후 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔크로마토에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=7/2/1, 2회실행) 에테르에 의해 결정화함으로써, 표제화합물 91㎎(0.14mmol, 29.2%)을 백색결정으로서 얻었다.
mp. 168-173℃
원소분석:계산치(C29H35N9O2Cl2ㆍ2HCl) C:50.81, H:5.44, N:18.39, Cl:20.69, 분석치 C:50.90, H:5.80, N:18.05, Cl:21.06
[(실시예 33)(화합물 2001)]
[1H-2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페놀]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.18g(0.36mmol)을, DMF 10㎖와 메탄올 8㎖의 혼합용액에 현탁하고, 농염산 1당량을 첨가하고, 10% Pd/C 0.07g을 촉매로 해서 상압물첨가를 행하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 DMF용액을 질소분위기하 빙냉교반하고 트리에틸아민 0.11㎖(0.79mmol, 2.2eq.)을 첨가하고, 또, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산 0.11g(0.42mmol)으로부터 합성한 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일클로라이드의 벤젠 3㎖용액을 적하하였다. 실온으로 되돌려서 5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 2-4%), 에탄올/에테르에 의해 결정화함으로써 표제화합물 73㎎(0.10mmol, 28.3%)을 백색결정으로서 얻었다.
mp. 168-174℃
IR(KBr)㎝-1: 3414, 1655, 1637, 1606, 1517, 1278
원소분석:계산치(C34H35N7O2Cl4ㆍ1.5H2O) C:55.00, H:5.16, N:13.20, Cl:19.10, 분석치 C:54.79, H:4.89, N:12.96, Cl:18.73
[(실시예 34)(화합물 342)]
1H-2-[1-메틸-4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응 1) 2-포르밀-1-메틸이미다졸]
1-메틸이미다졸 0.5g(6.1mmol1)의 THF(탈수) 15㎖ 용액에, 질소분위기하 빙냉해서 교반하면서, n-부틸리튬의 1.6Mn-헥산용액 4.6㎖(7.4mmol, 1.2eq.)를 적하해서 실온으로 되돌렸다. 1.5시간후 다시 빙냉해서 DMF 1.4㎖(18.1mmol, 3.0eq.)를 적하하고, 그대로 하룻밤 방치하였다. 생성된 백색고체를 여과분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 수세, 황산나트륨으로 건조후 농축하였다. 이것을 실리카겔칼럼크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=3/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 0.31g(2.82mmol, 46.2%)을 황색오일로서 얻었다.
[(반응 2) 2-포르밀-1-메틸-4-니트로이미다졸]
발연질산 3㎖를 -10℃로 냉각하고, 농황산 3㎖를 적하하였다. 이것을 2-포르밀-1-메틸이미다졸 0.5g(4.54mmol)에 내온 -10℃ 이하에서 적하하였다. 그대로 자연스럽게 실온까지 승온시켜 하룻밤 방치하였다. 얼음속에 반응액을 옮기고 탄산나트륨으로 중화하였다. 염화메틸렌으로 2회추출하여, 유기층을 포화탄산수소나트륨용액으로 세정후, 황산나트륨으로 건조해서 농축하였다. 잔사를 에테르/에탄올에 의해 결정화함으로써, 표제화합물 0.21g(1.35mmol, 29.8%)을 크림색결정으로서 얻었다.
mp. 140-142℃
[(반응 3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산]
2-포르밀-1-메틸-4-니트로이미다졸 1.48g(9.54mmol,), 3,4-디아미노벤조산 1.45g(9.53mmol, 1.0eq.)을 니트로벤젠 75㎖에 현탁하고, 150℃ 오일욕속에서 27시간 가열교반하였다. 실온까지 방냉해서 생성된 결정을 여과에 의해 취하여, IPA로 세정함으로써 표제화합물 1.92g(6.68mmol, 70.0%)을 갈색고체로서 얻었다.
[(반응 4) 1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 1.44g(5.01mmol)을 DMF 50㎖에 현탁하고, CDI 0.89g(5.49mmol, 1.1eq.)을 첨가하여, 질소분위기하 실온에서 교반하였다. 2.5시간후 빙냉해서 β-아미노프로피오니트릴 0.37㎖(5.01mmol, 1.0eq.)를 첨가하였다. 실온으로 되돌려서 5.5시간교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고, 잔사를 IPA-메탄올로 슬러징함으로써, 표제화합물 1.36g(4.0mmol, 80.0%)을 황토색결정으로서 얻었다.
mp.277℃
[(반응 5) 1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드 1.35g(3.98mmol)을 에탄올 45㎖에 현탁하고, 빙냉하 염화수소가스를 불어넣었다(35분간). 포화후 실온으로 되돌리고, 또 2시간 교반하였다. 10분간 질소를 불어넣은 다음 감압하에 농축하고, 잔사에 에테르를 첨가해서, 2회 기울여 따르기 하였다. 얻게된 고체를 에탄올 40㎖에 현탁하고, 빙냉하 암모니아가스를 불어넣었다(1.5시간). 포화후 실온으로 되돌리고 3시간 교반해서 감압하 농축하였다. 잔사를 에탄올에 의해 슬러징하고, 얻게된 고체를 에탄올/메탄올에 용해해서 활성탄처리하고, 농축, 메탄올에 의해 슬러징해서 표제화합물 1.20g(3.05mmol, 76.8%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp. 198-210℃
[(반응 6) 1H-2-[1-메틸-4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.30g(0.76mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 3.5㎖의 혼합용액에 현탁하고 Pd.C 0.12g을 촉매로 하고, 접촉수소첨가를 행하여 대응하는 아미노체를 얻었다. 이 아미노체는 정제하지 않고 그대로 DMF 5㎖에 용해하였다. 이 용액속에, 질소분위기하 빙냉교반하면서, 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일클로라이드{이것은 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조산 0.26g(0.99mmol)로부터 염화티오닐을 반응시켜 합성시킨 것}의 벤젠 2㎖ 용액을 적하하였다. 실온으로 되돌려서 또 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 시리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1), 에탄올에 의해 결정화함으로써 표제화합물 0.07g(0.12mmol, 1.52%)을 황백색결정으로서 얻었다.
mp. 218-228℃(dec.)
IR(KBr)㎝-1: 3415, 1609, 1542, 1315, 1186
원소분석:계산치(C26H29N9O2Cl2ㆍ1.8HClㆍ3H2O) C:45.25, H:5.37, N:18.27, Cl:19.52, 분석치 C:45.35, H:5.35, N:18.16, Cl:19.52
[(실시예 35)(화합물 345)]
1H-2-[1-메틸-4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노페닐]부티릴아미노]이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.20g(0.51mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 4㎖의 혼합용매에 현탁하고, Pd/C 0.08g을 촉매로 접촉수소첨가를 행하고, 대응하는 아미노체를 얻었다. 이 아미노체는 정제하지 않고, 그대로 DMF 5㎖에 용해하였다. 이 용액에, 질소분위기하 교반하면서 클로람부실 0.16g(0.53mmol, 1.03eq.) HOBt 76㎎(0.56mmol, 1.1eq.)을 차례로 첨가하였다. 빙냉해서 DDC 0.12g(0.58mmol, 1.1eq.)을 첨가하고, 실온으로 되돌려서 1.5시간 교반후 하룻밤을 방치하였다. 감압하 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1→4/2/1, 2회실행)에탄올/에테르에 의해 결정화함으로써, 표제화합물 40㎎(0.061mmol, 12.1%)을 연분홍색결정으로서 얻었다.
mp.163-168℃
IR(KBr)㎝-1: 3409, 2924, 1655, 1560, 1543, 1388, 1019
원소분석:계산치(C29H35N9O2Cl2ㆍHClㆍ2H2O) C:50.85, H:5.89, N:18.40, 분석치 C:50.94, H:5.79, N:18.63
[(실시예 36)(화합물 358)]
[1H-2-(1-메틸-4-포르밀아미노이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.20g(0.51mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 현탁하고, Pd/C 0.8g을 촉매로 접촉수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리후, 감압하에 메탄올을 증류제거하였다. 얻게된 거친 생성물인 아미노체의 DMF 용액에, 질소분위기하 빙냉교반하면서, 1-포르밀이미다졸{CDI 0.41g(2.52mmol)을 THF 5㎖에 용해하고, 개미산 0.1㎖(2.65mmol)을 첨가해서 1시간 교반함으로써 조제한 것}을 첨가하였다. 실온으로 되돌리고, 6시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 감압후 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1), 또 ODS칼럼(물/메탄올 5%+아세트산), 겔여과(Sephadex G-10, 물)로 정제함으로써 표제화합물 26㎎(0.067mmol, 13.0%)을 무정형분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3256, 1684, 1559, 1541, 1398, 1318
원소분석:계산치(C16H18N8O2ㆍHClㆍ2H2O) C:45.02, H:5.43, N:22.30, 분석치 C:45.39, H:5.28, N:22.30
[(실시예 37)(화합물 1608)]
[1H-2-[4-(구아니디노아세틸)아미노-1-메틸이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
[(반응1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.17g(0.59mmol), N,N-비브(2-클로로에틸)-1,4-페닐렌디아민염산염 0.16g(0.59mmol, 1.0eq.)을 DMF 5㎖에 용해하였다. 이 용액에, 질소기류하에서 빙냉교반하면서, 트리에틸아민 0.25㎖(1.79mmol, 3.0eq.), DECP 0.13㎖(0.86mmol, 1.5eq.)을 차례로 첨가하였다. 그대로 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고, 잔사를 겔여과에 의해 정제하고(Sephadex LH-20, 메탄올), 에탄올에 의해 결정화함으로써 표제화합물 0.16g(0.32mmol, 54.0%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp.157-159℃
[(반응2) 1H-2-[4-(구아니디노아세틸)아미노-1-메틸이미다졸-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]] 카르복사미드 0.16g(0.32mmol)을 DMF와 메탄올의 혼합용액에 현탁하고, 1N염산 0.35mol를 첨가하고, 10% Pd/C(wet)를 촉매로 해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액에, 질소기류하에서 빙냉교반하면서, 트리에틸아민 55㎕(0.39mmol, 1.2eq.), 구아니딘아세트산염산염 0.14g(0.91mmol, 3.0eq.), DCC 0.19g(0.92mmol, 3.0eq.)을 차례로 첨가하였다. 실온으로 되돌리고 9시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과분리하고, 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 겔여과에 회부하고(Sephadex LH-20, 메탄올), 용출프랙션에 4N염산/디옥산을 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 결정화함으로써 표제화합물 61㎎(0.095mmol, 29.6%)을 황금색결정으로서 얻었다.
mp.250℃
IR(KBr)㎝-1: 3345, 1670, 1542, 1327
원소분석:계산치(C25H28N10O2Cl2ㆍ2.5HClㆍ1.5H2O) C:43.53, H:4.90, N:20.31, Cl:23.13, 분석치 C:43.43, H:4.78, N:20.21, Cl:23.44
[(실시예 38)(화합물 424)]
[1H-2-[2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티릴아미노]티오펜-4-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응1) 1H-2-(2-니트로티오펜-4-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산]
2-니트로티오펜-4-카르복시알데히드 2.0g(12.7mmol), 3.4-디아미노벤조산 2.0g(12.8mmol, 1.0eq.)을 니트로벤젠 100㎖에 용해해서 150℃ 오일욕속에서 가열교반하였다. 32시간후 실온까지 냉각하고, 생성된 고체를 여과에 의해 취하고 IPA, 염화메틸렌으로 세정함으로써 표제화합물 2.02g(7.78mmol, 61.2%)을 황토색결정으로서 얻었다.
mp.270℃
[(반응2) 1H-2-(2-니트로티오펜-4-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드]
1H-2-(2-니트로티오페니-4-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 2.0g(7.8mmol)을 DMF 40㎖에 현탁하고, CDI 1.39g(8.57mmol, 1.1eq.)을 첨가하여, 질소분위기하 실온에서 교반하였다. 1.5시간후 빙냉해서 β-아미노프로피오니트릴 0.63㎖(8.54mmol, 1.1eq.)를 첨가하고, 실온으로 되돌리고 하룻밤 방치하였다. 반응종료확인후, 감압하에 농축하여, 잔사를 IPA에 의해 슬러징함으로써 표제화합물 1.18g(3.28mmol, 49.0%)을 갈색결정으로서 얻었다.
mp.270℃
[(반응3) 1H-2-(2-니트로티오펜-4-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(2-니트로티오펜-4-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드 0.85g(2.7mmol)을 에탄올 25㎖에 현탁하고, 빙냉하 염화수소가스를 1시간에 걸쳐 불어넣고 포화시켰다. 실온으로 되돌려서 2시간 교반한 후 10분간 질소를 불어넣고 가압하 농축하였다. 잔사를 에테르로 슬러징하였다. 에탄올 35㎖에 현탁하고, 빙냉하에 암모니아가스를 불어넣고 1시간에 걸쳐 포화시킨 후 실온으로 되돌리고, 그대로 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 취해서, 표제화합물 0.84g(2.13mmol, 78.8%)을 갈색결정으로 얻었다.
mp.275℃
[(반응 4) 1H-2-[2-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티릴아미노]티오펜-4-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(2-니트로티오펜-4-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.15g(0.37mmol)을 DMF 4㎖에 용해하고, 10% Pd/C 0.07g을 촉매로 해서 접촉수소첨가를 행하였다. Pd/C의 여과분리후, 질소분위기하 빙냉해서 4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티릴 클로라이드(클로람부실 0.13g(0.43mmol, 1.1eq.)에 염화티오닐 0.26g(2.19mmol, 5.1eq.)을 첨가하고, 실온에서 5분간 방치한 후 감압하 농축하고, 또 벤젠공비 2회로 조제)의 벤젠 1㎖용액을 적하하였다. 실온으로 되돌려 5.3시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서, 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1), 에테르에 의해 결정화함으로써 표제화합물 13㎎(0.02mmol, 5.25%)을 연한 갈색결정으로서 얻었다.
mp.275℃
IR(KBr)㎝-1: 3160, 1637, 1545, 1474, 1289
[(실시예 39)(화합물 438)]
[1H-2-(2-벤조일아미노티오펜-4-일)벤즈이미다졸-5-(N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(2-니트로티오펜-4-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.40g(1.0mmol)을 DMF 20㎖에 용해하고, 10% Pd/C 0.18g을 촉매로 해서 접촉수소첨가를 행하였다. Pd/C의 여과분리후, 질소분위기하 빙냉해서 트리에틸아민 0.16㎖(1.15mmol, 1.1eq.), 벤조일클로라이드 0.13㎖(1.13mmol, 1.1eq.)를 차례로 첨가하였다. 실온으로 되돌려서 4.5시간후 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1), 에테르로부터 결정화하였다. NMR로부터 불순물이 확인되므로서 또 겔여과에 의해 정제하고(Sephadex LH-20, 메탄올), 에테르로부터 결정화함으로써 표제화합물 24㎎(0.05mmol, 5.0%)을 연한 갈색결정으로서 얻었다.
mp.220-223℃
원소분석:계산치(C22H20N6SO2ㆍ3H2O) C:50.52, H:5.20, N:16.07, 분석치 C:50.70, H:5.02, N:16.20
[(실시예 40)(화합물 1617)]
1H-2-[5-(구아니디노아세틸)아미노티오펜-3-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
[(반응1) 1H-2-(5-니트로티오펜-3-일)벤즈이미다졸-5-[N-(4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노페닐]]카르복사미드]
1H-2-(5-니트로티오펜-5-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.30g(1.17mmol), N,N-비스(2-클로로에틸)-1,4-페닐렌디아민염산염 0.31g(1.15mmol, 1.0eq.)을 DMF 10㎖에 용해하였다. 질소기류하 빙냉교반하면서, 트리에틸아민 0.49㎖(3.51mmol, 3.0eq.), DECP 0.27㎖(1.78mmol, 1.5eq.)를 차례로 첨가하고, 그대로 8시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압농축해서 잔사에 메탄올을 첨가하여, 불용의 고체를 여과분리하였다. 여과액을 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 2-4%), 메탄올에 의해 슬러징함으로써 표제화합물 0.11g(0.22mmol, 19.0%)을 갈색결정으로서 얻었다.
[(반응2) 1H-2-[5-(구아니디노아세틸)아미노티오펜-3-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(5-니트로티오펜-3-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.10g(0.20mmol)을 DMF와 메탄올의 혼합용액에 현탁하고, 1N염산 0.22㎖를 첨가하고, 10% Pd/C(wet) 0.05g을 촉매로 해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF 용액에, 질소기류하에서 빙냉교반하면서, 트리에틸아민 32㎕(0.23mmol, 1.1eq.), 구아니딘 아세트산염산염 93㎎(0.61mmol, 3.0eq.), DCC 0.12g(0.58mmol, 2.9eq.)을 차례로 첨가하여, 실온으로 되돌려서 8시간 교반후 하룻밤을 방치하였다. 생성된 고체를 여과분리하고, 여과액을 감압하 농축해서 잔사에 다시 DMF를 첨가하여, 생성된 결정을 여과분리해서 그 후 농축하고, 잔사를 겔여과에 회부하고(Sephadex LH-20, 메탄올), 용출프랙션에 4N염산/디옥산을 첨가하여, 농축하고, 에탄올에 의해 결정화함으로써 표제화합물 9㎎(0.014mmol, 7.0%)을 갈색결정으로서 얻었다.
mp.250℃
IR(KBr)㎝-1: 3338, 1653, 1517, 1330, 818
[(실시예 41)(화합물 505)]
[1H-2-[5-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티릴아미노]티오펜-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응1) 1H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸]
5-니트로-2-티오펜카르복시알데히드 0.50g(3.18mmol)과 3,4-디아미노벤조산메틸 0.53g(3.19mmol, 1.0eq.)을 니트로벤젠 25㎖에 현탁하고, 150℃ 오일욕속에서 28.5시간 가열교반하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 메탄올로 슬러징함으로써 표제화합물 0.775g(2.86mmol, 89.9%)을 황토색결정으로서 얻었다.
mp.280℃
[(반응2) 1H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산]
1H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸 0.57g(2.22mmol)을 메탄올 15㎖에 현탁하고 1N수산화나트륨수용액 15㎖를 첨가해서, 60℃에서 1시간 가열교반하였다. 감압하 메탄올을 증류제거하고, 남은 수용액을 4N 염산으로 산성으로 하여, 생성된 결정을 여과에 의해 취함으로써 표제화합물 0.55g(2.14mmol, 96.3%)을 흑갈색결정으로서 얻었다.
mp.280℃
[(반응3) 1H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드]
1H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 1.5g(5.83mmol)을 DMF 45㎖에 용해하고, CDI 1.04g(6.4mmol, 1.1eq.)을 첨가하여, 질소분위기하 실온에서 교반하고, 1시간 빙냉해서 β-아미노프로피오니트릴 0.43㎖(5.8mmol, 1.0eq.)를 첨가하였다. 실온으로 디돌려서 30분간 교반후 하룻밤방치하였다. 반응종료확인후 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(염화메틸렌/메탄올 4-10%), 에테르로 슬러징함으로써 표제화합물 0.53g(1.7mmol, 29.3%)을 황금색결정으로서 얻었다.
mp.219-222℃
[(반응4) 1H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드 0.52g(1.68mmol)을 에탄올 15㎖에 현탁하고, 빙냉하 염화수소가스를 포화할때까지 불어넣었다(1시간). 실온으로 되돌리고 3시간 교반후, 용매를 감압하 증류제거하였다.잔사에 에테르를 첨가하여, 2회기울여 따르기 한후, 에탄올 15㎖에 용해하고, 빙냉하 암모니아가스를 포화까지 불어넣었다(2시간). 실온으로 되돌리고 1시간 교반한 후 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사를 에탄올로 슬러징함으로써 표제화합물 0.54g(1.49mmol, 88.6%)을 황금색결정으로서 얻었다.
mp.280℃
[(반응5) 1H-2-(5-아미노티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(5-니트로티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 0.53g(1.46mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용액에 현탁하고, Pd/C 0.22g을 촉매로 해서 접촉수소첨가를 행하고, 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체는 다른 실시예와 마찬가지로 다음 반응에 사용하였다.
[(반응6) 1H-2-[5-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티릴아미노]티오펜-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(5-아미노티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염{니트로체 1.46mmol로부터 얻은 아미노체의 1/2양으로, 대략 3㎖의 DMF에 용해되어 있는 것}을 질소분위기하 빙냉해서, 그속에 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐부티릴클로라이드{클로람브실 0.25g(0.82mmol, 1.1eq.)과 염화티오닐 0.49g(4.1mmol, 5.5eq.)으로부터 합성}의 염화메틸렌 2㎖ 용액, 트리에틸아민 0.10㎖(0.72mmol, 1.0eq.)를 차례로 첨가하였다. 실온으로 되돌려서 5시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=7/2/1→9/2/1→12/2/1, 계3회 실행), 에테르로 결정화함으로써 표제화합물 27㎎(0.044mmol, 6.0%)을 갈색이 짙은 백색결정으로서 얻었다.
mp.275℃
IR(KBr)㎝-1: 3220, 2930, 1684, 1541, 1521, 806
원소분석:계산치(C29H33N7SO2Cl2ㆍ2HClㆍH2O) C:49.37, H:5.29, N:13.90, 분석치 C:49.69, H:5.29, N:13.47
[(실시예 42)(화합물 518)]
1H-2-(5-포르밀아미노티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(5-아미노티오펜-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미노에틸)]카르복사미드염산염{니트로체 1.46mmol로부터 합성한 1/2양으로, 대략 3㎖의 DMF에 용해되어 있는 것}을 질소분위기하 빙냉하고, 이 속에 포르밀이미다졸의 THF 8㎖용액{(CD10.59g(3.63mmol, 5eq.)의THF 8㎖ 용액에, 개미산 0.14㎖(3.71mmol, 5eq.)를 첨가해서 2시간 교반함으로써 합성)}을 적하하였다. 실온으로 되돌려서 8.5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=7/2/1, 3회실행), 아세트산에틸/IPA로부터 결정화함으로써 표제화합물 10㎎(0.025mmol, 3.4%)을 갈색분말(비결정성)로서 얻었다.
[(실시예 43)(화합물 3024)]
[1H-2-(5-니트로푸란-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산]
5-니트로푸르푸랄 0.50g(3.54mmol)과 3,4-디아미노벤조산(97%) 0.56g(3.57mmol, 1.0eq.)을 니트로벤젠 25㎖에 현탁하고, 150℃ 오일욕속에서 20시간 가열교반하였다. 빙냉해서 생성된 결정을 여과에 의해 취함으로써 표제화합물 0.64g(2.32mmol)을 흑갈색결정으로서 얻었다. 또 여과액을 농축해서 염화메틸렌으로 슬러징함으로써 표제화합물 0.89g(3.28mmol, 92.7%)을 얻었다.
mp.280℃
[(실시예 44)(화합물 672)]
[1H-2-(5-벤조일아미노피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
[(반응1) 1H-2-(5-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산]
5-니트로피롤-2-알데히드 1.03g(7.35mmol) 및 3,4-디아미노벤조산 1.12g(7.35mmol)의 니트로벤젠 50㎖용액을 150℃에서 6시간 가열하였다. 반응종료후, 생성된 결정을 여과에 의해 취하고, IPA로 세정하였다. 또 DMF-물로 재결정해서 목적물 1.28g(64%)을 녹색결정으로서 얻었다.
mp.300℃
IR(KBr)㎝-1:3269, 2835, 1665, 1493, 1458, 1350, 1306, 1254, 1137
[(반응2) 1H-2-(5-니트로-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)]카르복사미드]
1H-2-(5-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 633㎎(2.33mmol)의 DMF 19㎖ 용액에 CDI 566㎎(3.49㎎)을 첨가해서 실온에서 30분간 교반하였다. 충분히 결정이 석출되어 TLC에 의해 원료 소실한 후, β-아미노프로피오니트릴 489㎎(6.98mmol)을 적하하고, 결정이 용해될 때 까지 실온에서 30분간 교반하였다. 반응종료후 농축하고, IPA를 첨가해서 석출되는 결정을 여과에 의해 취하고, 또 DMF-물로 재결정해서 목적물 608㎎(80%)을 황토색결정으로서 얻었다.
mp. 268-270℃
IR(KBr)㎝-1: 3359, 2252, 1630, 1545, 1351, 1305
[(반응3) 1H-2-(5-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(5-니트로-1-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-시아노에틸)카르복사미드 771㎎(2.38mmol)의 에탄올 54㎖ 현탁액을 빙냉하에 염산가스로 포화하였다. 실온에서 1시간 교반하였다. 여분의 염산가스를 질소가스로 추방한 후, 농축한 잔사를 에테로로 세정하였다. 다시 메탄올과 에탄올의 1:1혼합용액 23㎖에 현탁하고, 암모니아가스로 포화하였던 바, 일단 용해한후 결정이 석출되어 나왔다. 질소가스를 불어넣고 여분의 암모니아그가스를 제거한 후, 결정을 여과에 의해 취하고 IPA로 세정해서 목적물 812㎎(90%)을 담황색결정으로서 얻었다.
mp.299-300℃
IR(KBr)㎝-1: 3363, 1702, 1636, 1545, 1452, 1405, 1349, 1236, 1193
[(반응4) 1H-2-(5-벤조일아미노피놀-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(5-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미노디노에틸)]카르복사미드염산염 153㎎(0.405mmol)의 DMF 4.6㎖ 용액을 10% Pd/C 76.9㎎을 촉매로 사용해서 접촉수소첨가해서 상당하는 아미노화합물로 환원하였다. Pd/C를 제거한 여과액에, 질소분위기하 -78℃에서 벤조산클로리드 56.9㎎(0.405mmol)을 적하하고 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)에 회부해서 목적물 56.4㎎(31%)을 얻었다.
mp. 195-200℃
IR(KBr)㎝-1: 3316, 1687, 1638, 1555, 1432, 1307
[(실시예 45)(화합물 671)]
[1H-2-[5-프로밀아미노피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(5-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)] 카르복사미드염산염 102㎎(0.270mmol)의 DMF 3.1㎖ 용액을 10% Pd/C를 촉매로 사용해서 접촉수소첨가하고, 상당하는 아미노화합물로 환원하였다. Pd/C를 제거해서 얻게된 여과액에 질소분위기하 N-프로밀이미다졸의 THF 용액{CDI 87.6㎖(0.54mmol)의 THF 2.6㎖ 용액에 98-100% 개미산 24.9㎎(0.54mmol)을 실온에서 적하하고, 15분간 교반해서 조제}을 -40℃에서 적하하였다. 실온에서 15분간 교반후, 반응액을 농축하고 플래시컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)에 회부해서 목적물 7.2㎎(7.1%)을 얻었다.
mp. 175-185℃(dec.)
IR(KBr)㎝-1: 3406, 1671, 1630, 1561, 1438, 1319
[(실시예 46)(화합물 665)]
[1H-2-[5-[4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티릴아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염]
1H-2-(5-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-(2-아미디노에틸)]카르복사미드염산염 111㎎(0.294mmol)의 DMF 3.3㎖ 용액을 10% Pd/C 55.8㎎을 촉매로해서 접촉수소첨가를 행하여 상당하는 아미노 화합물로 환원하였다. Pd/C를 제거한 여과액에 질소분위기하 -78℃에서 4-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부티르산클로리드의 1,2-디클로로에탄용액 {클로람브실 122㎎(0.401mmol)의 1,2-디클로로에탄 6.1㎖ 용액에 옥살릴클로리드 153㎎(1.20mmol)을 -20℃에서 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 농축건조해서 얻은 오일상물질을 1,2-디클로로에탄 1.0㎖에 용해해서 조제}을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응종료후, 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1)에 회부해서 목적물 45.6㎎(24%)을 얻었다.
mp.150-156℃(dec.)
IR(KBr)㎝-1: 3269, 3133, 1655, 1557, 1519, 1438, 1313, 1044
[(실시예 47)(화합물 1592)]
[1H-2-[4-(구아니디노아세틸)아미노-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드]프로필]]카르복사미드염산염]
[(반응1) 4-[[1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸]-5-카르복사미드]부티르산]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.30g(1.05mmol)을 DMF 10㎖에 현탁하고, 질소기류하 CDI 0.25g(1.54mmol, 1.5eq.)을 첨가하여, 그대로 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙냉해서 γ-아미노부티르산 0.13g(1.26mmol, 1.2eq.)을 첨가하여 실온으로 되돌리가 6.5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축한 잔사에 메탄올을 첨가하여, 생성된 결정을 여과에 의해 취함으로써 표제화합물 0.29g(0.78mmol, 74.4%)을 황색결정으로서 얻었다.
[(반응 2) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드]프로필]카르복사미드]
4-[[1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸]-5-카르복사미드]부틸산 0.24g(0.65mmol), 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)]페닐렌디아민염산염 0.19g(0.70mmol, 1.08eq.)을 DMF 10㎖에 용해해서 질소기류하 빙냉교반하였다. 트리에틸아민 0.27㎖(1.94mmol, 3.0eq.), DECP 0.15㎖(0.99mmol, 1.5eq.)을 차례로 첨가해서 실온으로 되돌리고 5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 메탄올에 의해 결정화함으로써, 표제화합물 0.26g(0.45mmol, 69.3%)을 담황백색결정으로서 얻었다.
[(반응3) 1H-2-[4-(구아니디노아세틸)아미노-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드]프로필]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드]프로필]]카르복사미드 0.25g(0.43mmol)을 10% Pd/C(wet)를 촉매로해서 상압에서 물첨가에 의해 대응하는 아미노체유도하였다. 이 아미노체의 DMF 용액을 질소기류하빙냉 교반하고, 트리에틸아민 68㎕(0.49mmol, 1.1eq.), 구아니딘아세트산염산염 0.20g(1.30mmol, 3.0eq.), DCC 0.27g(1.31mmol, 3.0eq.)을 차례로 첨가하고, 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 겔여과에 부여하고(Sephadex LH-20, 메탄올), 또 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1), IPA에 의해서 결정화함으로써 표제화합물 88㎎(0.127mmol, 29.6%)을 백색결정으로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3317, 1655, 1542, 1518, 1248
원소분석:계산치(C30H36N10O3Cl2ㆍHClㆍ3H2Oㆍ0.5IPA) C:48.75, H:6.10, N:18.05, Cl:13.70, 분석치 C:48.79, H:5.82, N:17.67, Cl:13.67
[(실시예 48)(화합물 1017)]
1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸]아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
[(반응1) 4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-3-클로로-니트로벤젠
3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 10.0g(57.0mmol)과 디에탄올아민 8.6g(82mmol)을 DMSO(8㎖)에 용해하였다. 140℃에서 2시간 가열교반한 후, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 용매를 감압증류제거하고, 표제화합물 9.5g(64%)을 황색오일상물질로서 얻었다.
[(반응2) 4-[N,N-비스-(2-클로로에틸)아미노]-3-클로로-니트로벤젠]
4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-3-클로로-니트로벤젠 4.2g(16.1mmol)의 1,2-디클로로에탄용액 60㎖에 염화티오닐 6㎖(82mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 가열교반한 후, 용매를 감압증류제거하고, 표제화합물 4.0g(83%)을 황색오일상물질로서 얻었다.
[(반응3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 200㎎(0.7mmol) 및 3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염{4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-3-클로로-니트로벤젠 230㎎(0.49mmol)을 메탄올 20㎖ 용액속에서 10% Pd/C 100㎎을 촉매로해서 접촉물첨가해서 얻었다.}을 DMF 10㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 117㎕(0.84mmol), 계속해서 DECP 127㎕(0.84mmol)를 첨가하고, 그대로 40분간 교반하였다. 또 1시간 실온에서 교반 후 하룻밤 방치하고, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 210㎎(51%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응4) 1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 200㎎(0.37mmol)을 DMF, 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎, 1N염산 420㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 62㎕(0.45mmol), 구아니딘아세트산염산염 172㎎(1.12mmol), DCC 231㎎(1.12mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 생성된 백색침전을 여과분리한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 4N염산/디옥산용액을 첨가하고, 감압농축하였다. 잔사를 IPA에 의해 슬러징하고, 얻게된 황색분말을 또 에탄올로 슬러징하고, 표제화합물 100㎎(42%)을 황색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3151, 1654, 1500, 1397, 1061, 824
[(실시예 49)(화합물 1021)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-([3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드 150㎎(0.29mmol)을 DMF 10㎖와 메탄올 10㎖의 혼합용매에 용해시키고, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎을 첨가한 후, 1N 염산(300㎕)을 첨가하고, 상온상압에서 수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리 후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 49㎕(0.29mmol), 구아니딘아세트산염산염 133㎎(0.87mmol), DCC 180㎎(0.87mmol)을 차례로 참가하고, 하룻밤 방치하였다. 반응후 반응액을 여과분리해서 농축하고, 갈색오일상물질잔사를 겔여과컬럼크로마토그래피(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 형광분획을 분취해서 농축하고, 4N염산/디옥산을 첨가, 재차 농축후, 메탄올로 슬러징해서 목적물인 황색분말 76.5㎎(수율40%)을 얻었다.
원소분석:계산치(C26H28Cl2FN9O2ㆍ2HCl) C:47.22, H:4.57, N:19.06, 분석치 C:47.60, H:4.53, N:18.81
[(실시예 50)(화합물 1013)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-시아노-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드2염산염]
[(반응1) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-시아노-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 105㎎(0.37mmol) 및 3-시아노-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염{2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-5-니트로벤조니트릴 104㎎(0.36mmol)(메탄올용액 10㎖)을 10% Pd/C 100㎎을 사용해서 수소첨가해서 얻었다.}을 DMF 5㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 61㎕(0.44mmol), 계속해서 DECP 67㎕(0.44mmol)를 첨가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 또 2시간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 61㎎(32%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응2) 1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-시아노-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-시아노-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐[[카르복사미드 56㎎(0.11mmol)을 DMF, 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 50㎎, 1N 염산 128㎕(1.2eq.)를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리 후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 18㎕(0.13mmol), 구아니딘아세트산염산염 50㎖(0.33mmol), DCC 70㎎(0.34mmol)을 차례로 첨가해서 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 생성된 백색침전을 여과분리한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 겔여과(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 4N염산/디옥산용액을 첨가해서, 다시 감압농축하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 아세트산에틸을 첨가해서 재침전을 행하고, 표제화합물 27㎎(38%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3146, 2216, 1656, 1506, 1339, 1059, 823
[(실시예 51)(화합물 1596)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈아미다졸-5-[N-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노-2-모르폴리닐카르복사미드]페닐]카르복사미드염산염]
[(반응1) N-(2-니트로-5-클로로벤조일)모르폴린]
2-니트로-5-클로로벤조산 5.0g(24.8mmol)을 염화티오닐(20㎖)에 용해시키고, 1.5시간 가열환류였다. 반응용액을 농축해서 얻은 잔사를 아세톤 10㎖에 용해하고, 이용액을 모르폴린 4.7㎖(62mmol)의 아세톤용액 20㎖에 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응후, 농축해서 아세트산에틸추출을 행하고, 아세트산에틸층을 건조농축하였다. 잔사를 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정해서 목적물인 백색분말 5.64g(수율84%)을 얻었다.
[(반응2) N-[2-니트로-5-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]클로로벤조일]모르폴린]
N-(2-니트로-5-클로로벤조일)모르폴린 1.0g(3.69mmol)과 디에탄올아민 1.16g(11mmol)을 DMSO(4㎖)에 용해시켜, 140℃에서 3시간 가열교반하였다. 반응용액을 농축해서 얻은 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제하고, 목적물인 황색분말 667㎎(수율 53.5%)을 얻었다.
[(반응3) N-[2-니트로-5-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일]모르폴린]
N-[2-니트로-5-[N,N-비스(2-히드록시에티)아미노]벤조일]모르폴린 500㎎(1.5mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시키고, 메탄술포닐클로리드 414㎎(3.6mmol)을 빙냉하 적하하고, 70℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응액을 농축해서 얻은 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하고, 목적물인 황색분말 539㎎(수율81%)을 얻었다.
[(반응4) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-2-모르폴리닐카르복사미드]페닐]카르복사미드]
N-[2-니트로-5-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조일]모르폴린 200㎎(0.56mmol)을 THF(10㎖)에 용해시키고, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎을 첨가하고, 또 4N염산(140㎕)을 첨가하고, 상온상압에서 수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리 후, 여과액을 농축하였다. 여기에 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 160㎎(0.56mmol)을 첨가하고, DECP 120㎕(0.84mmol), 트리에틸아민 210㎕(1.5mmol)을 차례로 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 반응후, 반응액을 농축해서 얻은 흑갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름→클로로포름 +2%메탄올)에 의해 정제하고, 목적물인 황색분말 100㎎(수율31%)을 얻었다.
[(반응5) 1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5[N-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-2-모르폴리닐카르복사미드]페닐]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-2-모르폴리닐카르복사미드]페닐]카르복사미드 100㎎(0.17mmol)을 DMF(10㎖)와 메탄올(10㎖)에 용해시켜, 질소분위기하 10% Pd/C 100㎎을 첨가한 후, 1N염산(180㎕)을 첨가하고, 상온상압에서 수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리 후, 여과액을 농축하고, DMF 용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 28㎕(0.17mmol), 구아니딘아세트산염산염 77㎎(0.50mmol), DCC 103㎎(0.5mmol)을 차례로 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 반응후 석출한 불용물을 여과제거 후, 반응액을 농축해서 얻은 갈색오일상물질을 겔여과컬럼크로마토그래피(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제하고, 4N-염산/디옥산을 첨가하고 재차 농축후, 메탄올에 의해 슬러징해서 목적물인 황색분말 25㎎(수율20%)을 얻었다.
[(실시예 52)(화합물 1042)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-[N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]카르복사미드]-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드2염산염]
[(반응1) N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-클로로-5-니트로벤즈아미드]
2-클로로-5-니트로벤조산 10g(0.050mmol)의 THF 용액 60㎖을 빙욕으로 냉각하였다. CDI 10g(0.064mol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 12㎖(0.11mmol)를 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 아세트산 에틸에 용해하였다. 10% 탄산수소나트륨수용액으로 세정후, 황산마그네슘을 첨가해서 건조하였다. 아세트산에틸을 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제를 행하고, 표제화합물 10g(74%)을 무색오일상물질로서 얻었다.
[(반응2) N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-5-니트로벤즈아미드]
N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-클로로-5-니트로벤즈아미드 5g(18.4mmol)의 DMSO용액 10㎖에, 디에탄올아민 5g(48.5mmol)을 첨가하고, 150℃에서 3.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산마그네슘을 첨가해서 건조후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=1/0→1/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 2.6g(38%)을 무색오일상 물질로서 얻었다.
[(반응3) N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-5-니트로벤즈아미드]
N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-5-니트로벤즈아미드 2.6g(0.76mmol)의 염화메틸렌용액 20㎖에, 트리에틸아민 4.5㎖(32mmol)를 첨가하고, 빙욕으로 냉각하였다. 이 용액에 메실클로라이드 1.8㎖(23mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응용액을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정한 후, 유기층에 황산마그네슘을 첨가해서 건조하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 잔사를 DMF 10㎖에 용해하고, 염화나트륨 5g을 첨가해서 150℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 염화나트륨을 여과분리하고, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 0.95g(33%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응4) 1H-2-(1-메틸-4-니트롤피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-[N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]카르복사미드]-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 500㎎(1.8mmol) 및 2-[N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]카르복사미드]-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염{(N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-2-니트로벤즈아미드 200㎎(0.53mmol)을 메탄올 10㎖ 속에서 접촉수소첨가해서 얻었다.}을 DMF 10㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 241㎕(1.8mmol), 계속해서 DECP 265㎕(1.8mmol)를 첨가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 또 1시간 실온에서 교반후 하룻밤 방치하고, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 96㎎(30%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응5) 1H-2-(1-메틸-4-구아니디노아세틸아미노피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-[N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]카르복사미드]-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-[N-[(N,N-디메틸아미노)에틸]카르복사미드]-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드 96㎎(0.16mmol)을 DFM, 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 100㎎, 1N염산 600㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리 후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 26㎕(0.19mmol), 구아니딘아세트산염산염 72㎎(0.47mmol), DCC 97㎎(0.47mmol), HOBt 36㎎(0.24mmol)을 차례로 첨가하여 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 생성된 백색침전을 여과분리한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=4/2/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 50㎎(42%)을 황색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 1654, 1525, 1396, 1063, 821
[(실시예 53)(화합물 1584)]
[1H-2-[1-메틸-4-(아르기닐아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
[(반응1) 1H-2-[1-메틸-4-[[(N-t-부톡시카르보닐)아르기닐]아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.41g(0.82mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 4N염산 0.2㎖를 첨가하고, 10% Pd/C 0.18g을 촉매로 해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액을 질소기류하에 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.12㎖(0.86mmol, 1.05eq.), N-Boc아르기닌 0.51g(1.64mmol, 2.0eq.), DCC 0.34g(1.65mmol, 2.0eq.)을 차례로 첨가하여, 그대로 2시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여과분리 후 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔크로마토에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=7/2/1, 이어서 클로로포름/메탄올 15-20%, 계 2회실행), 에테르에 의해 결정화함으로써 표제화합물 80㎎(0.11mmol, 12.8%)을 연한 갈색결정으로서 얻었다.
[(반응2) 1H-2-[1-메틸-4-(아르기닐아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-[1-메틸-4-[[(N-t-부톡시카르보닐)아르기닐]아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 80㎎(0.105mmol)을 에탄올 4㎖에 용해하고, 4N염산/디옥산 1㎖를 첨가하여 실온에서 5시간 교반후 감압하 농축하였다. 잔사를 겔여과(Sephadex LH-20, 메탄올)에 회부하고, 아세토니트릴에 의해 결정화함으로써 표제화합물 50㎎(0.071mmol, 67.6%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp.275℃
IR(KBr)㎝-1: 3384, 1654, 1541, 1518
원소분석 : 계산치(C29H36N10O2Cl2ㆍ2HClㆍ4.5H2O) C:42.58, H:5.91, N:17.12, 분석치 C:43.09, H:5.76, N:16.84
[(실시예 54)(화합물 1585)]
[1H-2-[1-메틸-4-[(4-벤질피페라지닐)아세틸아미노]피롤-2-일]벤조이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노페닐]]카르복사미드 0.31g(0.62mmol)을 DMF 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용매에 용해하고, 1N염산 0.7㎖를 첨가하고, 10% Pd/C(wet) 0.14g을 촉매로서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.1㎖(0.72mmol, 1.2eq.), 2-(4-벤질피페라지노)아세틸이미다졸{2-(4-벤질피페라지노)아세트산 0.47g(불순물을 약간포함), CDI 0.15g(0.93mmol)/DMF 5㎖로부터 조제}을 첨가하고, 그대로 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 4%), 에테르로 결정화함으로써 표제화합물 0.25g(0.36mmol, 58.6%)을 연한 적색결정으로서 얻었다.
mp. 185-195℃(dec.)
IR(KBr)㎝-1: 3284, 1654, 1518, 1327, 815
원소분석 : 계산치(C36H40N8O2Cl2ㆍH2O) C:61.27, H:6.00, N:15.58, 분석치 C:61.14, H:5.75, N:15.95
[(실시예 55)(화합물 1576)]
[1H-2-[1-메틸-4-[(피페라지닐아세틸)아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-[1-메틸-4-[(4-벤질피페라지닐)아세틸아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.24g(0.35mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 현탁하고, 10% Pd/C(wet) 0.12g을 촉매로해서 접촉수소첨가를 행하였다. 11시간후 약간의 원료가 남아있었으나 반응을 정지하였다. Pd/C를 여과분리해서 여과액을 겔여과에 회부하고(Sephadex LH-20, 메탄올), 용출프랙션에 4N염산/디옥산을 첨가하고, 에탄올로 결정화하였다. 불순물이 함유되어 있으므로 또 실리카겔컬럼크로마토그래피(DMF/톨루엔/1/)에 의해 정제하고, 에테르로결정화하고, 표제화합물 103㎎(0.17mmol, 49.1%)을 황백색결정으로서 얻었다.
mp.250℃
IR(KBr)㎝-1: 3401, 1654, 1518, 815
원소분석:계산치(C29H34N8O2Cl2ㆍ1.5H2Oㆍ1.5EtOH) C:50.01, H:5.88, N:15.55, 분석치 C:49.94, H:5.46, N:15.62
[(실시예 56)(화합물 1590)]
[1H-2-[1-메틸-4-[(2-이미다졸릴카르복사미드)아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.20g(0.40mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 1N염산 0.5㎖을 첨가하여, 10% Pd/C(wet) 0.10g을 촉매로해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF 용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 68㎕(0.49mmol, 1.2eq.), 이미다졸-2-카르복시산 0.11g(0.98mmol, 2.5eq.), HOBt 59㎎(0.44mmol, 1.1eq.), DCC92㎎(0.45mmol, 1.1eq.)을 첨가하고, 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다.
생성된 고체를 여과분리후, 여과액을 감압하 농축하고 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 4-8%), 용출프랙션에 농축잔사에 4N염산/디옥산을 첨가해서 농축하고, 메탄올로 결정화함으로써 표제화합물 74㎎(0.13mmol, 32.7%)을 연한 갈색결정으로서 얻었다.
mp.260℃
IR(KBr)㎝-1: 3365, 1684, 1592, 1517, 1398, 1329, 818
원소분석:계산치(C27H26N8O2Cl2ㆍ2HClㆍ2.5H2O) C:47.45, H:4.87, N:16.40, 분석치 C:47.43, H:4.98, N:16.30
[(실시예 57)(화합물 1589)]
[1H-2-[1-메틸-4-[[3-(이미다졸-1-일)프로피오닐]아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.20g(0.40mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 1N염산 0.50㎖를 첨가하고, 10% Pd/C(wt) 0.10g을 촉매로해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액을 질소기류하 빙냉교반하고 트리에틸아민 75㎕(0.54mmol, 1.3eq.), 별도 조제해둔 3-(이미다졸-1-일)프로피오닐이미다졸의 DMF용액{3-(4-벤질피페라지닐)프로피온산 0.15g(0.60mmol), CDI 0.12g(0.74mmol)의 DMF용액 3㎖를 실온에서 2.5시간 교반해서 합성}을 차례로 첨가하고, 실온으로 되돌려서 4.5시간 교반하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1), 아세트산에틸로결정화함으로써 표제화합물 103㎎(0.17mmol, 42.5%)을 연한 갈색결정으로서 얻었다.
mp.260℃
IR(KBr)㎝-1: 3287, 1636, 1518, 1328, 1329, 815
원소분석:계산치(C29H30Cl2N8O2ㆍHCl) C:55.29, H:4.96, N:17.79, 분석치 C:54.94, H:5.07, N:17.81
[(실시예 58)(화합물 1604)]
[1H-2-[1-메틸-4-푸로일아미노피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)]아미노]페닐]카르복사미드]
[(반응1) 3-니트로아세타닐리드]
3-니트로아닐린 10g(72mmol)에 무수아세트산 10㎖(106mmol)를 첨가해서 교반하였다. 발열과 함께 백색결정이 석출되었다. 10분간 교반한 후 반응용액을 빙수에 집어넣었다. 결정을 클로로포름에 용해하고, 1N염산, 탄산수소나트륨포화수용액, 포화식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 에테르로 슬러징해서 백색분말 11.6g(수율 89%)을 얻었다.
[(반응2) 3-니트로-N-에틸아닐린]
3-니트로아세토아닐리드 8g(44mmol)의 건조 THF요액 200㎖에 디메틸술피드보란 5.5㎖(58mmol)의 THF용액 5㎖을 첨가하였다. 80℃에서 4시간 교반한 후, 디메틸술피드보란을 또 3㎖(32mmol) 추가해서 80℃에서 3시간 교반하였다. 1N염산을 용액이 균일하게 될때까지 첨가한 후 용매를 감압농축하였다. 잔사에 10N수산화나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘을 첨가해서 건조하고, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=4/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 6.6g(수율89%)을 갈색분말로서 얻었다.
[(반응3) 3-[[N-에틸, N-(2-히드록시에틸)]아미노]니트로벤젠]
3-(N-에틸)아미노니트로벤젠 6.0g(39.1mmol)을 30%아세트산수용액 40㎖에 용해하고, 질소분위기하에 에틸렌옥시드 11.5g(261mmol)을 첨가하여 상온에서 하룻밤 교반하였다. 반응후 아세트산 에틸추출을 행하고 아세트산에틸층을 건조하고 농축해서 목적물인 갈색오일상물질 5.27g(수율64.1%)을 얻었다.
[(반응4) 3-[[N-에틸, N-(2-클로로에틸)]아미노]니트로벤젠]
3-[N-에틸, N-(2-히드록시에틸)]아미노니트로벤젠 3.0g(14.3mmol)을 벤젠 50㎖에 용해하고, 염화티오닐 4.1g(29.2mmol)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응후, 반응액을 농축하고, 아세트산에틸 In-헥산으로 재결정하고, 목적물인 황색분말 3.18g(수율97%)을 얻었다.
[(반응5) 3-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)]아미노아닐린]
3-[[N-에틸, N-(2-클로로에틸)]아미노]니트로벤젠 640㎎(2.8mmol)을 농염산 20㎖에 용해하고, 염화주석 2수화물티오닐 2.5g(11mmol)을 첨가하고, 2시간 환류교반하였다. 반응후, 반응액에 암모니아수를 첨가하고, 아세트산에틸추출을 행하고, 아세트산에틸층을 건조농축해서 담황색오일상물질을 얻었다. 이 오일상물질에 4N염산/디옥산을 첨가하여, 목적물인 황색오일상물질 624㎎(수율82%)을 얻었다.
[(반응6) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 658㎎(2.3mmol)과 3-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)] 아미노아닐린 624㎎(2.3mmol)을 DMF 30㎖에 용해하고, 빙냉하 DECP 530㎕(3.5mmol)와 트리에틸아민 960㎕(6.9mmol)를 주사기로 첨가하고, 2시간 빙냉후, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응후, 반응액을 농축해서 얻게된 흑갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름→2%메탄올/클로로포름)에 의해 정제해서, 목적물인 황색분말 428㎎(수율40%)을 얻었다.
[(반응7) 1H-2-(1-메틸-4-푸로일아미노피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[[N-에틸, N-(2-클로로에틸)]]아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 200㎎(0.43mmol)을 DMF(10㎖)와 메탄올(10㎖)에 용해하고, 질소기류하 10% Pd/C 250㎎과 1N염산 500㎖를 첨가하고, 상온상압수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리후, 수소첨가물을 농축해서 DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 120㎕, 푸로일클로리드 56.2㎎(0.43mmol)의 염화메틸렌용액을 차례로 첨가하고, 하룻밤 방치하였다. 반응후, 반응액을 농축해서 얻은 흑갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)에 의해 정제하고, 목적물 149㎎(수율 66%)을 백색분말로서 얻었다.
원소분석:계산치(C28H27ClN6O3ㆍ1.5H2O) C:60.27, H:5.42, N:15.06, 분석치 C:60.51, H:5.12, N:15.41
[(실시예 59)(화합물 1480)]
[1H-2-[1-메틸-4-(2-피롤카르복사미드)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
2-피롤카르복시산 40㎎(0.36mmol)의 벤젠용액 10㎖에 염화티오닐 0.1㎖(1.4mmol)를 첨가하고, 100℃에서 2시간 가열교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 벤젠을 소량첨가하고, 감압증류제거하는 조작을 2회 반복하였다. 얻게된 산염화물은 즉시 다음반응에 사용하였다. 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)]아미노]페닐]]카르복사미드 150㎎(0.30mmol)을 DMF, 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 150㎎, IN염산 360㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 62㎕(0.45mmol), 미리 합성한 2-피롤카르복시산염화물을 순차 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반후, 메탄올을 5㎖ 첨가하고, 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)에 의해 정제하고, 표제화합물 50㎎(30%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3148, 1636, 1518, 1419, 812, 756
[(실시예 60)(화합물 1520)]
[1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)-프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.20g(0.40mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 1N염산 0.45㎖를 첨가하고, 10% Pd/C(wet) 0.10g을 촉매로해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액을 질소기류하 빙냉교반하고 트리에틸아민 67㎕(0.48mmol, 1.2eq.), 3-(메틸티오)프로피오닐이미다졸{3-(메틸티오)프로피온산 0.06g(0.50mmol, 1.2eq.), CDI 95㎎(0.59mmol, 1.4eq.)/DMF 3㎖로부터 조제}/DMF용액을 첨가하고, 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축해서 잔사를 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 4%), 아세트산에틸에테르로 결정화함으로써 표제화합물 164㎎(0.29mmol, 71.6%)을, 연한 갈색결정으로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3275, 1642, 1518, 1327, 813
원소분석:계산치(C27H30Cl2N6O2S) C:56.54, H:5.22, N:14.30, Cl:12.30, 분석치 C:56.12, H:5.22, N:14.30, Cl:12.30
[(실시예 61)(화합물 1527)]
[1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-[1-메틸-4-니트로피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 201㎎(0.38mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎과 1N염산(412㎕)을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 78㎕(0.56mmol)와, 미리 3-(메틸티오)프로피온산 135㎎(1.12mmol)와 CDI 182㎎(1.12mmol)을 반응시켜 조제해둔 활성중간체의 DMF용액 5㎖을 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 얻게된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=96/4)에 의해 정제하였다. 이것을 또 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=3/1)에 의해 정제하고, 표제화합물 45㎎(20%)을 백색분말로서 얻었다.
[(실시예 62)(화합물 1528)]
[1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
[(반응1) 3-플루오로-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)]아미노니트로벤젠]
3,4-디플루오로니트로벤젠 5.0g(31.4mmol)과 디에탄올아민 8.3g(78.5mmol)을 DMSO(4㎖)에 용해시켜, 140℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응후, 아세트산에틸추출을 행하고 아세트산에틸층을 건조농축해서, 적갈색오일상물질에 n-헥산/아세트산에틸을 첨가하여 결정화시켰다. 목적물인 황색분말 6.93g(수율90%)을 얻었다.
[(반응2) 3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)]아미노니트로벤젠]
3-플루오로-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠 1.3g(5.32mmol)을 DMF(12㎖)에 용해시켜, 메탄술포닐클로리드 1.47g(12.8mmol)을 빙냉하 적하하고, 70℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응후, 농축하고, 황색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하고, n-헥산/아세트산에틸에 의해 결정화시켜, 목적물인 황색분말 1.2g(수율81%)을 얻었다.
[(반응3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠 500㎎(1.78mmol)을 THF(10㎖)에 용해시켜, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎을 첨가한 후, 4N염산(450㎕)을 첨가하고, 상온상압에서 수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하였다. 여기에 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 510㎎(1.78mmol)을 첨가하고, DECP 468㎕(2.67mmol), 트리에틸아민 740㎕(5.34mmol)를 차례로 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 반응후, 반응액을 농축해서 얻은 흑갈색 오일상물질을 실리카겔컬럼트로마토그래피(클로로포름→클로로포름 +2%메탄올)에 의해 정제하고, 목적물 325.6㎎(수율35%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응4) 1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-(N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 150㎎(0.29mmol)을 DMF 10㎖와 메탄올 10㎖의 혼합용매에 용해시켜, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎을 첨가한 후, 1N염산(320㎕)을 첨가하고, 상온상압에서 수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 49㎕(0.29mmol)와, 미리 반응시켜둔 3-(메틸티오)프로피온산 105㎎(0.87mmol)과 CDI 141㎎(0.87mmol)의 DMF용액(5㎖)을 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 반응후, 반응액을 농축해서 얻은 갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)에 의해 정제하고, n-헥산/클로로포름에 의해 슬러징해서 목적물인 담황색분말 115㎎(수율 67%)을 얻었다.
원소분석:계산치(C27H29Cl2FN6O2SㆍH2O) C:53.20, H:5.13, N:13.75, 분석치 C:53.62, H:4.95, N:13.79
[(실시예 63)(화합물 1524)]
[1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 200㎎(0.39mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 150㎎과 1N염산(427㎕)을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 65㎕(0.46mmol)와, 미리 3-(메틸티오)프로피온산 140㎎(1.17mmol)과, CDI 200㎎(1.23mmol)을 반응시켜서 조제해둔 활성중간체의 DMF용액 5㎖을 첨가해서, 실온에서 3시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 얻게된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)에 의해 정제하고, 표제화합물 195㎎(86%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3163, 1654, 1509, 1397, 1063, 805
[(실시예 64)(화합물 1530)]
[1H-2-(1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 102㎎(0.20mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 100㎎과 1N염산(218㎖)을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 55㎕(0.39mmol)와, 미리 3-(메틸티오)프로피온산 71㎎(0.59mmol)과 CDI 96㎎(0.59mmol)을 반응시켜 조제해둔 활성중간체의 DMF용액 5㎖을 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 얻게된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=96/4)로 정제하고, 표제화합물 100㎎(86%)을 백색분말로서 얻었다.
[(실시예 65)(화합물 1529)]
[1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-트리플루오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
[(반응1) 3-트리풀로오로메틸-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노니트로]벤젠]
2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오리드 5.0g(23.9mmol)과 디에탄올아민 6.0g(57.1mmol)을 DMSO(30㎖)에 용해하였다. 140℃에서 5식산 가열교반한 후, 아세트산에틸로 추출을 행하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻게된 갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제를 행하고, 표제화합물 565㎎(8%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응2) 3-트리플루오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로에틸)아미노]니트로벤젠]
3-트리플루오로메틸-4-1[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠 0.556g(1.89mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시켜, 메탄술포닐클로리드 0.52g(4.53mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열교반하였다. 반응후 농축하고, 얻게된 갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하고, 표제화합물 434㎎(70%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-트리풀로오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 375㎎(1.33mmol) 및 3-트리플루오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염{3-트리플루오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠 434㎎(1.31mmol)(메탄올용액 10㎖)을 Pd/C을 촉매로 접촉물 첨가해서 얻었다.}을 DMF 10㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 320㎕(2.3mmol), 계속해서 DECP 220㎕(1.45mmol)를 첨가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 또 2시간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제하고 표제화합물 159㎎(32%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응4) 1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-트리풀로오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-트리풀루오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 116㎎(0.20mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 8㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 100㎎과 1N염산(224㎕)을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 60㎕(0.43mmol)와, 미리 3-(메틸티오)프로피온산 73㎎(0.61mmol)과 CDI 100㎎(0.62mmol)을 반응시켜 조제해둔 활성중간체의 DMF용액 5㎖를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 얻게된 찬사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)에 의해 정제하고, 표제화합물 90㎎(69%)을 백색분말로서 얻었다.
[(실시예 66)(화합물 1601)]
[1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조-2-옥소-1,3-디아졸릴]]카르복사미드]
[(반응1) 4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸]
4-클로로-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸 5.0g(25mmol)과 디에탄올아민 6.6g(63mmol)을 DMSO 4㎖에 용해하였다. 140℃에서 2시간 가열교반한 후, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 용매를 감압증류제거하고, 목적물인 오렌지색분말 5.8g(수율87%)을 얻었다.
[(반응2) 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸]
4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸 1.0g(3.7mmol)을 DMF(10㎖)에 용해하고, 메탄술포닐클로리드 2㎖(9.0mmol)를 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열교반하였다. 용매를 감압증류제거하고 얻게된 갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)에 의해 정제하고, 목적물인 오렌지색분말 917㎎(수율81%)을 얻었다.
[(반응3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N- 비스(2-클로로에틸)아미노]벤조-2-옥사-1,3-디아졸릴]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 243㎎(0.85mmol) 및 4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-7-아미노벤조-2-옥사-1,3-디아졸염산염{4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸 300㎎(0.85mmol)의 메탄올용액 10㎖를 Pd/C를 촉매로 접촉물첨가해서 얻었다.}을 DMF 5㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 355㎕(2.6mmol), 계속해서 DECP 193㎕(1.3mmol)를 첨가하고, 그대로 30분간 교반하였다. 또 2시간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해, 정제하고, 목적물인 오렌지색 분말 175㎎(수율38%)을 얻었다.
[(반응4) 1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조-2-옥소-1,3-디아졸릴]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조-2-옥소-1,3-디아졸릴[[카르복사미드 169㎎(0.31mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용액 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 150㎎과 1N염산(342㎕)을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF 용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 52㎕(0.37mmol)와, 미리 3-(메틸티오)프로피온산 112㎎(0.93mmol)과 CDI 151㎎(0.93mmol)을 반응시켜, 조제해둔 활성중간체의 DMF용액 5㎖을 첨가하여, 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 얻게된 잔사를 시리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=96/4)에 의해 정제하였다. 용매를 감압증류제거후, 아세트산에틸에 용해하고, 에테르를 첨가하여 재침전을 행하고, 목적물인 오렌지색분말 89㎎(수율64%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3134, 1654, 1535, 1289, 811, 743
[(실시예 67)(화합물 1056의 I-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄 아이오다이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 76㎎(0.13mmol)을, 80%개미산 0.5㎖, 아세트산 0.25㎖, 요드화메틸 0.2㎖에 용해하고, 차광화 실온에서 9시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 메탄올을 첨가해서 감압하 농축하였다. 에탄올을 공비해서, 잔사에 IPA를 첨가, 생성된 고체를 여과에 의해 취해서 표제화합물 54㎎(0.075mmol, 58.1%)을 연한 갈색흡습성 고체로서 얻었다. 또, 여과액을 농축하고, 아세트산에틸로 처리해서 표제화합물 22㎎(0.031mmol, 23.7%)을 얻었다. 계 76㎎(0.106mmol, 81.8%)
IR(KBr)㎝-1: 3397, 1648, 1517, 1327, 814
원소분석:계산치(C28H33Cl2N6O2S) C:47.01, H:4.84, N:11.75, 분석치 C:46.97, H:4.84, N:11.78
[(실시예 68)(화합물 1076의 I-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드 100㎎(0.19mmol)을, 80%개미산(1㎖), 아세트산(0.5㎖), 요드화메틸(0.4㎖)에 용해시켜, 차광조건하 실온에서 2일밤 교반하였다. 반응후 메탄올을 첨가하고, 에탄올로 3회 공비하고, 에탄올에 의해 슬러징해서 목적물인 담황색분말 100㎎(수율98%)을 얻었다.
원소분석:계산치(C28H32Cl2FIN6O2ㆍH2O) C:44.75, H:4.56, N:11.18, 분석치 C:44.60, H:4.59, N:10.83
[(실시예 69)(화합물 1060의 I-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[3-[메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐]아미노피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 40㎎(0.068mmol)을, 80%개미산 240㎕와 아세트산 120㎕의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 요드화메틸 210㎕를 첨가해서 차광조건하, 실온에서 7시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 메탄올을 첨가해서 용매를 감압증류제거하고, 잔사에 톨루엔을 첨가해서 감압증류제거하는 조작을 3회 반복하였다. IPA로 슬러징하고, 표제화합물 35㎎(70%)을 담황색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3254, 1648, 1510, 1307, 803, 744
[(실시예 70)(화합물 1079의 I-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 84㎎(0.14mmol)을 80% 개미산 500㎕와 아세트산 250㎕의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 요드화메틸 210㎕를 첨가해서 차광조건하, 실온에서 4시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응용액에 요드화메틸 210㎕를 추가하고, 10시간 교반한 후, 하루밤 방치하였다. 메탄올을 첨가해서 용매를 감압증류제거하고, 잔사에 톨루엔을 첨가해서 감압증류제거하는 조작을 3회 반복하였다. 아세트산에틸로 슬러징하고, 표제화합물 99㎎(95%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3245, 1654, 1512, 1306, 802, 745
[(실시예 71)(화합물 1077의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[3-트리플루오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄클로라이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-트리플루오로메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 86㎎(0.13mmol)을 80% 개미산 500㎕와 아세트산 250㎕의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 요드화메틸 210㎕를 첨가해서, 차광조건하, 실온에서 1시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응용액에 또 요도화메틸을 210㎕ 첨가해서, 실온에서 8시간 교반한 후 하룻밤 방치하였다. 메탄올을 첨가해서 용매를 감압유거하고, 잔사에 톨루엔을 첨가해서 감압증류제거하는 조작을 2회 반복하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 이온교환수지(DOWEX 1×8, Cl형)를 통해서, 카운터이온을 요드로부터 염소로 교환하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 메탄올로 슬러징하고, 표제화합물 75㎎(81%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3240, 1356, 1541, 1418, 1319, 1048, 747
[(실시예 72)(화합물 1602의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조-2-옥사-1,3-디아졸릴[[카르바모일-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄클로라이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]벤조-2-옥사-1,3-디아졸릴]]카르복사미드 50㎎(0.081mmol)을, 80% 개미산 300㎕와 아세트산 150㎕의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 요드화메틸 260㎕(4.2mmol)를 첨가해서, 차광조건하, 실온에서 7시간 교반한 후, 2일밤 방치하였다. 메탄올을 첨가해서 용매를 감압증류제거하고, 잔사에 톨루엔을 첨가해서 감압증류제거하는 조작을 2회 반복하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 이온교환수지(DOWEX 1×8, Cl형)을 통해서, 카운터이온을 요드로부터 염소로 교환하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 메탄올에 의해 슬러징하고, 목적물인 오렌지색분말 39㎎(수율72%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3228, 1660, 1534, 1419, 1290, 813, 740
[(실시예 73)(화합물 1072의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄클로라이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-클로로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 40㎎(0.066mmol)를 80%개미산 240㎕와 아세트산 120㎕의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 요드화메틸 210㎕을 첨가해서, 차광조건하, 실온에서 8시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 메탄올을 첨가해서 용매를 감압증류제거하는 조작을 2회 반복하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 이온교환수지(DOWEX 1×8, Cl형)을 통해서, 카운터이온을 요드로부터 염소로 교환하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 메탄올/에탄올에 의해 슬러징하고, 표제화합물 38㎎(87%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3248, 1656, 1499, 1394, 1307, 826, 746
[(실시예 74)(화합물 1076의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄클로라이드]
2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[3-플루오로-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드 100㎎(0.17mmol)을 메탄올에 용해하고, 음이온교환수지(DOWEX 1×8, Cl형)를 통해서 카운터이온을 염소로 교환하였다. 용출후 메탄올에 의해 슬러징하고, 목적물인 백색분말 200㎎(수율19%)을 얻었다.
[(실시예 75)(화합물 1060의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄클로라이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 100㎎(0.17mmol)을 80%개미산 600㎕와 아세트산 300㎕의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 요드화메틸 250㎕를 첨가해서 차광조건하, 실온에서 6시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 또 실온에서 10시간 교반한 후, 다시 하룻밤 방치하였다. 메탄올을 첨가해서 용매를 감압증류제거하고, 잔사에 톨루엔을 첨가해서 감압증류제거하는 조작을 2회 반복하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 이온교환수지(DOWEX 1×8, Cl형)를 통해서, 카운터이온을 요드로부터 염소로 교환하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 메탄올에 의해 슬러징하고, 표제화합물 60㎎(55%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3248, 1648, 1512, 1307, 803, 742
[(실시예 76)(화합물 1079의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄클로라이드]
2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드 50㎎(0.068mmol)을, 메탄올에 용해하고, 이온교환컬럼크로마토그래피(DOWEX 1×8, Cl형)에 걸어서, 카운터이온을 요드로부터 염소로 교환하고, 표제화합물 34㎎(78%)을 백색분말로서 얻었다.
IR(Kbr)㎝-1: 3247, 1654, 1509, 1307, 802, 745
[(실시예 77)(화합물 1904)]
[1H-2-[1-메틸-4-(메틸티오아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 150㎎(0.30mmol)을 DMF(10㎖)와 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C 200㎎과 1N염산(320㎕)을 첨가해서, 상온상압에서 수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리후, 이 여과액을 농축해서, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 50㎕(0.30mmol)와, 미리 반응시켜둔 메틸티오아세트산 96㎎(0.90mmol)과 CDI 146㎎(0.90mmol)의 DMF용액(5㎖)을 첨가하고, 하룻밤 방치하였다. 반응액을 농축해서 얻은 갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)에 의해 정제하고, 에테르/클로로포름에 의해 슬러징해서 목적물인 담황색분말 101㎎(수율 59%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3274, 2960, 2918, 1647, 1558, 1517, 1326, 814
[(실시예 78)(화합물 1336의 I-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드]
1H-2-[1-메틸-4-(메틸티오아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 100㎎(0.19mmol)을 80% 개미산(0.5㎎)과 아세트산(0.25㎖)의 혼합용액에 용해시키고, 요드화메틸(0.4㎖)를 첨가해서, 차광조건하 실온에서 4일간 교반하였다. 겔여과크로마토그래피(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제후, 메탄올에 의해 슬러징해서 목적물인 백색분말 68.5㎎(수율55%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3398, 1654, 1578, 1518, 1325, 816
[(실시예 79)(화합물 1944)]
[1H-2-[1-메틸-4-(2-피리딜아세틸)아미노피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]카르복사미드 150㎎(0.30mmol)을 DMF(10㎖)와 메탄올(10㎖)의 혼합용액에 용해시켜, 10% Pd/C 200㎎과 1N염산(320㎕)을 첨가하고, 상온상압에서 수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 50㎕(0.30mmol)와, 미리 반응시켜둔 2-피리딜아세트산염산염 156㎎(0.90mmol)과 CDI 146㎎(0.90mmol)의 DMF용액(5㎖)을 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 반응액을 농축해서 얻은 갈색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제하고, 에테르/클로로포름에 의해 슬러징해서 목적물인 담황색분말 107㎎(수율61%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3270, 2958, 1647, 1594, 1518, 1327, 815
[(실시예 80)(화합물 1952)]
[1H-2-[1-메틸-4-(4-피리딜아세틸)아미노피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 300㎎(0.60mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎과 1N염산(718㎕)을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 100㎕(0.72mmol)와, 미리 4-피리딘아세트산 311㎎(1.8mmol)과 CDI 291㎎(1.8mmol)을 반응시켜, 조제해둔 활성중간체의 DMF용액 5㎖을 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 얻게된 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1→8/2)에 의해 정제하였다. 용매를 감압증류제거후, 메탄올과 아세트산에틸로 재침전하고, 목적물인 백색분말 190㎎(수율 54%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3280, 1638, 1518, 1328, 815, 716
원소분석:계산치(C30H29Cl2N7O2ㆍH2O) C:59.31, H:4.98, N:16.14, 분석치 C:59.31, H:5.11, N:16.04
[(실시예 81)(화합물 1424)]
[1H-2-[1-메틸-4-3-피리딜아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 400㎎(0.80mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 300㎎과 1N염산(1.2㎖)을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환해서 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축해서 DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 133㎕(0.95mmol)와, 미리 3-피리딘아세트산 416㎎(2.4mmol)과 CDI 388㎎(2.4mmol)을 반응시켜 조제해둔 활성중간체의 DMF용액 5㎖을 첨가하여 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 얻게된 잔사를 실리카겔크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)에 의해 정제하였다. 용매를 감압증류제거후, 메탄올과 아세트산에틸로 재침전해서, 목적물인 백색분말 270㎎(수율54%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3096, 1648, 1516, 1327, 814, 711
원소분석:계산치(C30H29Cl2N7O2ㆍH2O) C:59.31, H:4.98, N:16.14, 분석치 C:59.19, H:4.88, N:15.83
[(실시예 82)(화합물 1424의 Cl-의 염)]
[3-[[N-[1-메틸-2-[5-[N-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일메틸]피리디늄클로라이드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 79㎎(0.13mmol)을 아세톤 50㎖에 용해하고, 요드화메틸 5㎖를 첨가해서 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압증류제거후 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물/아세트산=3/2/1/0→6/4/2/1)에 의해 정제하였다. 얻게된 고체를 메탄올에 용해하고, 이온교환수지 DOWEX 1×8, Cl형)를 통해서 카운터이온을 염소로 교환하였다. 이것을 또 겔여과컬럼크로마토그래피(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제하고, 목적물인 담황색분말 47㎎(수율58%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3243, 1638, 1518, 1328, 816, 745
[(실시예 83)(화합물 1716의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-트리메틸암모늄클로라이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로피오닐아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 150㎎(0.25mmol)을 메탄올 5㎖에 용해하였다. 이 용액에 탄산나트륨 39㎎(0.37mmol), 황산디메틸 70㎎(0.56mmol)을 첨가해서, 실온에서 2일밤 교반하였다. 용매를 감암증류제거후 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물/아세트산=3/2/1/0→6/4/2/1)에 의해 정제하였다. 얻게된 고체를 메탄올에 용해하고, 이온교환수지(DOWEX 1×8형, Cl형)를 통해서 카운터이온을 염소로 교환하였다. 이것을 또 겔여과컬럼크로마토그래피(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제하고, 목적물인 담황색분말 72㎎(수율46%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3261, 1648, 1518, 1328, 817
[(실시예 84)(화합물 1522)]
[1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐]아미노피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]]카르복사미드 0.25g(0.47mmol)을 DMF 4㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 10% Pd/C(wet)를 촉매로해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 용매를 농축해서 얻은 DMF용액을 질소기류하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 75㎕(0.54mmol, 1.1eq.), 3-(메틸티오)프로피오닐이미다졸{3-(메틸티오)프로피온산 0.07g(0.58mmol), CDI 0.12g(0.74mmol, 1.3eq.)로부터 조제}의 DMF(4㎖)용액을 차례로 첨가하고, 실온으로 되돌려서 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축한 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올 4%), 에테르로 결정화함으로써 표제화합물 0.19g(0.32mmol, 67.2%)을 적색기미를 띤 백색결정으로 얻었다.
mp. 152-155℃
IR(KBr)㎝-1: 3270, 2925, 1618, 1542, 1519, 1349, 1303
[(실시예 85)(화합물 1058의 I-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드]
1H-2-[1-메틸-4-[3-(메틸티오)프로피오닐]아미노피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]에틸]카르복사미드 0.10g(0.17mmol)을 80% 개미산 0.5㎖, 아세트산 0.25㎖, 요드화메틸 0.2㎖에 용해하고, 차광하 실온에서 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고, 잔사를 겔여과에 회부하고(Sephadex LH-20, 메탄올), 에테르로 결정화함으로써 표제화합물 99㎎(0.13mmol, 78.3%)을 적색기미를 띤 백색무정형 분말로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3414, 1618, 1543, 1347, 1308
[(실시예 86)(화합물 1005)]
[1H-2-[1-메틸-4-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]-벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
[(반응1) 3-메틸-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠]
2-플루오로-5-니트로톨루엔 4.0g(25.5mmol)과 디에탄올아민 7.0g(67mmol)을 DMSO(30㎖)에 용해하였다. 140℃에서 6.5시간 가열교반한 후, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 용매를 감압증류제거한후, 아세트산에틸에 의해 슬러징해서, 목적물인 황색분말 5.2g(84%)을 얻었다.
[(반응2) 3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]
3-메틸-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸아미노]니트로벤젠 2.0g(8.3mmol)의 벤젠용액 20㎖에 염화티오닐 3㎖(40mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 가열교반한 후, 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/1)에 의해 정제하고, 목적물인 황색분말 2.0g(92%)을 얻었다.
[(반응3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 280㎎(0.98mmol) 및 대응하는 니트로화합물로부터 유도한 3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염의 DMF용액 10㎖을 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 320㎕(2.3mmol), 계속해서 DECP 220㎕(1.45mmol)를 첨가하고, 그대로 30분 교반하였다. 또 2시간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄=10/1)에 의해 정제하고, 목적물인 황색분말 159㎎(32%)을 얻었다.
[(반응4) 1H-2-[1-메틸-4-(2-구아니디노아세틸아미노)피놀-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 150㎎(0.29mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 120㎎, 1N염산 350㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 49㎕(0.35mmol), 구아니딘아세트산염사염 134㎎(0.87mmol), DCC 180㎎(0.87mmol)을 차례로 첨가하고, 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 백색분말을 여과제거하고, 감압하 농축해서 얻은 잔사에 4N염산/디옥산용액을 첨가하여, 감압농축하였다. 잔사를 메탄올에 의해 슬러징해서, 목적물인 황색분말 70㎎(29%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3378, 1655, 1510, 1310, 1242, 806
[(실시예 87)(화합물 1260)]
[1H-2-[1-메틸-4-[4-(N,N-디메틸아미노)부티릴아미노]피롤-2-일]-벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-메틸-4-(N,N)-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 237㎎(0.46mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C200㎎, 1N염산 1㎖를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 77㎕(0.56mmol), N,N-디메틸아미노부티르산염산염 230㎎(1.4mmol), DCC 285㎎(1.4mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 백색분말을 여과제거하고, 감압하 농축해서 얻은 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/IPA/물=5/2/1)에 의해 정제하고, 목적물인 백색분말 60㎎(21%)을 얻었다.
[(실시예 88)(화합물 1464)]
[1H-2-1-메틸-4-푸로일아미노피롤-2-일)-벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 250㎎(0.50mmol)을 DMF 10㎖와 메탄올 10㎖의 혼합용매에 용해하고, 질소기류하 10% Pd/C 250㎎과 1N염산 500㎕를 첨가하고, 상온상압수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고 DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 140㎕, 푸로일클로리드 65.2㎎(0.50mmol)의 염화메틸렌용액을 차례로 첨가하고, 하룻밤 방치하였다. 반응액을 농축해서 얻게된 흑갈색의 오일상물질형상잔사를 시리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제하고, 목적물인 담황색분말 191㎎(67%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3276, 2958, 1643, 1594, 1518, 1327, 814, 758
[(실시예 89)(화합물 2089)]
[1H-2-[1-메틸-[4-[4-N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]벤조일아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
[(반응1) 4-[N-에틸, N-(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠]
4-플루오로니트로벤젠 5.0g(35.4mmol)과 2-(에틸아미노)에탄올 6g(67.3mmol)을 DMSO 30㎖에 용해하였다. 140℃에서 4시간 가열교반한 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 행하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 아세트산에틸에 의해 슬러징해서, 황색분말 6.3g(85%)을 얻었다.
[(반응2) 4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠]
4-[N-에틸, N-(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠 3.0g(14.3mmol)의 클로로포름용액 20㎖에 염화티오닐 2.1㎖(28.8mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 가열교반한 후, 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/N-헥산=1/1)에 의해 정제하고, 황색 분말 3.0g(92%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 2975, 1598, 1310, 1277, 1115, 825, 725
[(반응3) 4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염]
4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠 3.0g(13.1mmol)의 농염산용액 70㎖에 염화주석 10g을 첨가하였다. 3시간 가열환류를 행한 후, 암모니아수로 처리하고, 클로로포름에 의해 추출하였다. 용매를 증류제거후 4N염산/디옥산용액을 첨가해서, IPA에 의해 슬러징해서 백색분말 3.1g(100%)을 얻었다.
[(반응4) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5[N-[4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 400㎎(1.40mmol) 및 4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염 329㎎(1.40mmol)의 DMF용액 10㎖를 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 400㎕(2.89mmol), 계속해서 DECP 350㎕(2.31mmol)를 첨가하고, 그대로 30분 교반하였다. 또 2시간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)에 의해 정제하고,황색분말 240㎎(37%)을 얻었다.
[(반응5) 4-[N-에틸, N-(2-히드록시에틸)아미노]벤조니트릴]
4-플루오로 벤조니트릴 10g(82.6mmol)과 2-(에틸아미노)에탄올 15g(0.17mmol)의 DMSO용액 30㎖를 140℃에서 3시간 가열교반한 후, 아세트산에틸에 의해 추출을 행하였다. 용매를 감압증류제거한후, 에테르에 의해 슬러징해서, 백색결정 6.9g(44%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3456, 2221, 1609, 1530, 1407, 1357, 1177, 1043, 822
[(반응6) 4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]벤조니트릴]
4-[N-에틸, N-(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠 6.0g(31.5mmol)의 클로로포름용액 50㎖에 염화티오닐 5㎖(68.5mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 3시간 가열교반한 후, 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)에 의해 정제하고, 백색분말 5.0g(76%)을 얻었다.
[(반응7) 4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]벤조산]
4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]벤조니트릴 2.5g(12.0mmol)의 에탄올용액 25㎖에 농염산 25㎖를 첨가하고, 12시간 가열환류를 행하였다. 방냉후, 탄산나트륨을 첨가해서 용액을 알칼리성으로 한 후, 클로로포름에 의해 세정하였다. 물층을 농염산으로 산성으로 하고, 클로로포름에 의해 추출하였다. 용매를 감압증류제거한 후, IPA에 의해 슬러징하고, 백색분말 1.1g(40%)을 얻었다.
[(반응8) 1H-2-[1-메틸-4-[4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]-벤조일아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]벤조산 166㎎(0.73mmol)의 벤젠용액 10㎖에 염화티오닐 0.6㎖(8.2mmol)를 첨가하고, 90℃에서 1.5시간 가열교반하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 벤젠을 소량첨가하고, 감압증류제거하는 조작을 2회 반복하였다. 얻게된 산염화물은 즉시 다음반응에 사용하였다. 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 200㎎(0.43mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 200㎎, 1N염산 520㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF 용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 120㎕(0.87mmol), 미리 합성한 산염화물을 순차 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반후, 메탄올을 5㎖ 첨가하고, 하룻밤 방치하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=98/2)에 의해 정제하고, 목적물인 담황색분말 170㎎(61%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3422, 1973, 1606, 1519, 1271, 816
원소분석:계산치(C28H27Cl2N7O2ㆍ1.5H2O) C:56.86, H:5.11, N:16.57, 분석치 C:57.28, H:4.91, N:16.21
[(실시예 90)(화합물 1048)]
[1H-2-[1-메틸-4-(2-구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]-벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 150㎎(0.32mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 150㎎, 1N염산 353㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 54㎕(0.39mmol), 구아니딘아세트산염산염 150㎎(0.98mmol), DCC 199㎎(0.97mmol)을 차례로 첨가하여 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 백색분말을 여과제거하고, 감압하 농축해서 얻은 잔사를 메탄올에 용해하고, 4N염산/디옥산용액을 첨가, 다시 감압농축하였다. 잔사를 메탄올에 의해 슬러징해서, 목적물인 황색분말 115㎎(63%)을 얻었다.
KR(KBr)㎝-1: 3153, 1664, 1549, 1398, 1324, 826
[(실시예 91)(화합물 1049)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N-에틸, N-(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 200㎎(0.43mmol)을 DMF(10㎖)와 메탄올(10㎖)에 용해하고, 질소기류하 10% Pd/C 200㎎과 1N염산 500㎕를 첨가하여, 상온상압수소첨가를 행하였다. Pd/C를 여과분리하고, 여과액을 농축해서 DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 75㎕, 구아니딘염산연 197㎎(1.3mmol), DCC 265㎎(1.3mmol)을 차례로 첨가하고, 하룻밤 방치하였다. 반응후, 반응액을 여과농축해서 얻은 흑갈색오일상 물질을 겔여과컬럼크로마토그래피(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제해서, 목적물인 백색분말 136㎎(56%)을 얻었다.
[(실시예 92)(화합물 1009)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]-벤즈이미다졸-5-[N-[3-[메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
[(반응1) 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠]
2-메톡시-5-니트로아닐린 5.0g(29.7mmol)의 30%아세트산현탁액 30㎖에 빙냉하에서 에틸렌옥사이드 20.0g을 적하하고, 1시간 교반하였다. 또 실온에서 하룻밤 방치한 후, 질소가스를 불어넣게 하면서 실온에서 2시간 교반하였다. 탄산수소나트륨을 첨가해서 중화한 후, 식염을 포화할때까지 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(염화메틸렌/아세트산에틸=1/1→0/1)에 의해 정제하고, 황색분말 500㎎(6.6%)을 얻었다.
[(반응2) 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠]
3-메톡시-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠 0.48g(1.9mmol)의 벤젠용액 20㎖에 염화티오닐 1㎖(14mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 3시간 가열교반한 후, 용매를 감압증류제거하였다. 얻게된 황색오일상물질을 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/1)에 의해 정제하고, 황색분말 350㎎(64%)을 얻었다.
[(반응3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠 144㎎(0.49mmol)을 메탄올 10㎖, 테트라히드로푸란 2㎖의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 질소분위기하에서, 10% Pd/C 150㎎을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 질소치환하고 30분간 교반하였다. 10% Pd/C를 여과분리하고, 얻게된 메탄올 용액에 4N염산/디옥산용액 200㎕를 첨가하고, 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염을 얻었다. 이것은 즉시 다음 반응에 사용하였다. 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 200㎎(0.7mmol) 및 상기의 3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염을 DMF 5㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 102㎕(0.74mmol), 계속해서 DECP 112㎕(0.74mmol)를 첨가하고, 그대로 20분간 교반하였다. 또 1시간 실온에서 교반후 하룻밤 방치하고, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/1)에 의해 정제해서, 황색분말 80㎎(31%)을 얻었다.
[(반응4) 1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-메톡시-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 73㎎(0.14mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기하 10% Pd/C 70㎎, 1N염산 151㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축해서, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 23㎕(0.17mmol), 구아니딘아세트산염산염 65㎎(0.42mmol), DCC 85㎎(0.41mmol)을 차례로 첨가하여 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 백색분말을 여과제거하고, 여과액을 감압하 농축해서 얻은 잔사에 4N염산/디옥산용액을 첨가하고, 감압농축하였다. 잔사를 에탄올/IPA에 의해 슬러징해서, 목적물인 황색분말 55㎎(59%)을 얻었다.
[(실시예 93)(화합물 1024)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
[(반응1) 2-메틸-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]니트로벤젠]
2-니트로-5-플루오로톨루엔 5.0g(64.5mmol)과 디에탄올아민 8.2g(78mmol)을 DMSO(8㎖)에 용해하였다. 140℃에서 7시간 가열교반한 후, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 용매를 감압증류제거한 후, 아세트산에틸로 슬러징해서, 황색분말 10.1g(65%)을 얻었다.
[(반응2) 2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠]
2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠 1.0g(4.2mmol)의 벤젠용액 20㎖에 염화티오닐 5㎖(69mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 6시간 가열교반한 후, 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제해서, 황색분말 735㎎(64%)을 얻었다.
[(반응3) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠 300㎎(1.1mmol)을 메탄올 5㎖, 테트라히드로푸란 2㎖의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 질소분위기하에서, 10% Pd/C 200㎎을 첨가하였다. 반응용기내를 수소로 치환하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응종료후, 용기내를 질소치환해서 30분간 교반하였다. 10% Pd/C를 여과분리하고, 얻게된 메탄올 용액에 4N염산/디옥산용액 400㎕를 첨가하고, 2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염을 얻었다. 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 309㎎(1.1mmol)및 상기의 2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염을 DMF 10㎖에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 질소분위기하 트리에틸아민 330㎕(2.4mmol), 계속해서 DECP 197㎕(1.3mmol)를 첨가하고, 그대로 20분간 교반하였다. 또, 15분 실온에서 교반후 하룻밤 방치하고, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/1)에 의해 정제해서, 황색분말 329㎎(59%)을 얻었다.
[(반응4) 1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[2-[메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[2-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 100㎎(0.19mmol)을 DMF와 메탄올의 1:1 혼합용매 10㎖에 용해하고, 질소분위기 10% Pd/C 90㎎, 1N염산 220㎕를 첨가하였다. 용기내를 수소치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. Pd/C를 여과분리후, 여과액을 농축하고, DMF용액으로 하였다. 이 용액에 빙냉하 트리에틸아민 32㎕(0.23mmol), 구아니딘아세트산염산염 89㎎(0.58mmol), DDC 120㎎(0.58mmol)을 차례로 첨가하고 실온에서 1시간 교반후, 하룻밤 방치하였다. 백색분말을 여과제거하고, 여과액을 감압하 농축해서 얻은 잔사에 4N염산/디옥산용액을 첨가하여, 감압농축하였다. 잔사를 메탄올에 의해 슬러징하고, 목적물인 황색분말 84㎎(66%)을 얻었다.
[(실시예 94)(화합물 1256)]
[1H-2-[1-메틸-4-[4-(N,N-디메틸아미노)부티릴아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.28g(0.55mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 4N염산 0.14㎖를 첨가하고, 10% Pd/C 0.13g을 촉매로해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF 용액을 질소기류하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.16㎖(1.15mmol, 2.0eq.), 4-(N,N-디메틸아미노)부티릴클로라이드의 염화메틸렌용액{4-(N,N-디메틸아미노)부티르산염산염 0.14g(0.84mmol)로부터 조제}을 차례로 첨가하고, 그대로 2시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여과분리후 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(아세트산에틸/IPA/물=6/2/1, 2회실행) 에테로-IPA로 결정화함으로써 표제화합물 0.14g(.230mmol, 41.3%)을 담갈색결정으로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3421, 1647, 1636, 1541, 1521
ESI-매스스펙트럼:m/z(C29H35N7O2Cl2) 583.22, 분석치 583.85
[(실시예 95)(화합물 1488)]
[1H-2-[4-(4-아미노부티릴아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
[(반응1) 1H-2-[1-메틸-4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)부티릴아미노]피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.20g(0.40mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용매에 용해하고, 4N염산 0.1㎖를 첨가하고, 10% Pd/C 0.14g을 촉매로해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액을 질소기류하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 60㎕(0.43mmol, 1.08eq.), N-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)부티릴]이미다졸{4-(벤질옥시카르보닐아미노)부티르산 0.14g(0.59mmol, 1.5eq.), CDI 0.10g(0.62mmol, 1.5eq.)/DMF 3㎖로부터 조제}을 차례로 첨가하고, 그대로 4시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올=96/4), 에테르로 결정화함으로써 표제화합물 0.18g(0.25mmol, 63.7%)을 담황토색결정으로서 얻었다.
mp. 118-121℃
[(반응2) 1H-2-[4-(4-아미노부티릴아미노)-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노페닐]]카르복사미드]
1H-2-[4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)부티릴아미노]-1-메틸피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.15g(0.2mmol)을 메탄올에 현탁하고, 4N염산/디옥산 60㎕(0.24mmol)를 첨가하여, 10% Pd/C 0.07g 을 촉매로서 상압물첨가를 행하였다. 반응종료를 확인 후, 감압하 농축하였다. 잔사에 4N염산/디옥산을 첨가하고 농축하고, IPA로부터 결정화함으로써 표제화합물 0.10g(0.17mmol, 76.7%)을 황색결정으로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3364, 3067, 1649, 1567, 1517, 1396, 1330, 1060, 818
[(실시예 96)(화합물 1536)]
[1H-2-[1-메틸-4-(4-모르폴린카르보닐)아미노피롤-2-일]-벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.15g(0.30mmol)을 DMF 3㎖와 메탄올 4㎖의 혼합용매에 용해하고, 1N염산 0.4㎖를 첨가하고 10% Pd/C 0.08g을 촉매로 하고, 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이 아미노체의 DMF용액을 질소분위기하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 0.10㎖(0.72mmol, 2.4eq.), 4-모르폴린카르보닐클로라이드 50㎕(0.43mmol, 1.4eq.)을 첨가하고, 실온으로 되돌려서, 2.5시간 교반하였다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고(클로로포름/메탄올=92/8), 에테르로 결정화함으로써 표제화합물 0.1g(0.17mmol, 57.0%)을 적갈백색결정으로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3421, 1636, 1518, 1256
원소분석:계산치(C28H31N7O3Cl2ㆍH2O) C:55.82, H:5.52, N:16.27, 분석치 C:55.58, H:5.39, N:16.09
[(실시예 97)(화합물 1047)]
[1H-2-[1-메틸-4-(구아니디노아세틸아미노)피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
[(반응1) 3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염]
3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]니트로벤젠 2.0g(7.6mmol)을 농염산 35㎖에 용해하고, 염화주석(II) 2수화물 6.9g(30.6mmol, 4.0eq.)을 첨가하여, 100℃ 오일속에서 1시간 가열교반하였다. 실온까지 빙냉해서 물로 희석하고, 농암모니아수로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출해서, 황산나트륨건조후 감압하 농축하였다. 잔사에 4N염산/디옥산을 첨가하여 농축하고, 잔사를 소량의 메탄올/에테르로 결정화함으로써 표제화합물 1.97g(7.3 mmol, 96.1%)을 황색결정으로서 얻었다.
mp. 195-201℃
[(반응2) 1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-카르복시산 0.40g(1.4mmol), 3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]아닐린염산염 0.38g(1.4mmol, 1.0eq.)을 DMF 10㎖에 현탁해서 질소기류하 빙냉교반하였다. 트리에틸아민 0.60㎖(4.3mmol, 3.1eq.), EDCP 0.32㎖(2.1mmol, 1.5eq.)를 차례로 첨가하고, 그대로 3.5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=98/2)에 의해 정제하고, IPA-n-헥산으로 결정화함으로써 표제화합물 0.41g(0.82mmol, 58.4%)을 황색분말로서 얻었다.
[(반응3) 1H-2-[4-(구아니디노아세틸)아미노-1-메틸-피롤-2-일]벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 2염산염]
1H-2-(1-메틸-4-니트로피롤-2-일)벤즈이미다졸-5-[N-[3-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르복사미드 0.20g(0.40mmol)을 DMF와 메탄올의 혼합용매에 용해하고, 1N염산 0.46㎖를 첨가하고, 10% Pd/C 0.11g을 촉매로해서 상압물첨가에 의해 대응하는 아미노체로 유도하였다. 이것의 DMF 용액을 질소기류하 빙냉교반하고, 트리에틸아민 64㎕(0.46mmol, 1.1eq.), 구아니딘아세트산염산염 0.18g(1.17mmol, 2.9eq.), DCC 0.25g(1.21mmol, 3.0eq.)을 차례로 첨가하고, 실온으로 되돌려서 5시간 교반후 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과분리후 여과액을 감압하 농축하고, 잔사를 겔여과컬럼크로마토그래피(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제하였다. 용출프랙션에 4N염산/디옥산을 첨가하여 농축하고, 에탄올에 의해 슬러징함으로써 표제화합물 0.14g(0.21mmol 53.2%)을 백색결정으로서 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3154, 1657, 1608, 1547, 1497
원소분석:계산치(C26H29N9O2Cl2ㆍ2.5H2O) C:45.36, H:5.27, N:18.31, Cl:20.60 분석치:45.67, H:5.21, N:18.50, Cl:20.73
[(실시예 98)(화합물 1056의 Cl-염)]
[2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄클로라이드]
2-[N-[1-메틸-2-[5-[N-[4-[N,N-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]]카르바모일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]피롤-4-일]카르바모일에틸-디메틸술포늄아이오다이드(화합물 1056의 I-염) 80㎎을 메탄올에 용해해서, 이온교환크로마토그래피(DOWEX 1×8, Cl형)에 의해 카운터이온을 I-로부터 Cl-로 교환하였다. 겔여과(Sephadex LH-20, 메탄올)에 의해 정제하고, 목적물인 연한 황색분말 45㎎(64.5%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3418, 1648, 1517, 1417, 1328, 1181, 815
이상의 각 실시예에 표시한 화합물의 NMR 데이터를 이하에 표시한다.
[시험예 1]
이들 화합물의 DNA와의 결합을 조사하기 위해, Tm(융점)의 변화를 측정하였다. 즉, DNA의 A(아데닌)와 T(티민)의 상호코폴리머의 구연산 완충액에 화합물을 첨가했을때와 첨가하지 않은때의 Tm의 차(△Tm)를 측정하였다. 측정에는 일본국 히다치 U-3200형 분광광도계를, 온도제어에는 일본국 히다치 SPR-10형을 사용하였다. 대표예에 대한 결과를 표 1에 표시한다.
이에 의해서 본 발명의 피롤릴벤즈이미다졸골격 혹은 그것을 부분구조로서 가진 화합물은, DNA에 결합하는 성질을 가진 것이 증명되었다.
[시험예 2]
이들 화합물의 항종양활성에 대해서 설명한다. 표 6에 대표적인 화합물의 항종양활성을 표시한다. 방법은, 인비트로의 종양세포증식억제작용의 측정이다. 96구멍배양 플레이트에 생쥐 B16메라노머 세포를 뿌리고, 1일후에 약물을 첨가하고, 또 3일간 5%CO2속 37℃에서 배양하였다. Cancer Res., 1988년 48권 589-601페이지에 표시된 방법에 준해서 50%의 증식억제를 일으키는데 필요한 약물농도를 구하였다. 비교예로서 디스터마이신의 결과를 동시에 표 2에 표시하였다.
[시험예 3]
본 발명의 화합물의 인비보의 항종양활성에 대해서 검토하였다. 생쥐암컷 CDF1의 복강내에 P388백혈병세포(106개/개체)를 이식하고, 1.5일 및 9일후에 화합물(1,3 혹은 10mg/kg)을 복강내에 투여하였다. 블랭크시험으로 5%글루코스 10㎖/㎏을 생쥐의 복강내에 투여하였다. 블랭크시험의 군을 대조해서, 약물의 효과를 다음식으로 표시되는 ILS로 표시하였다.
또, 시험 동물이 8주간 생존했을때는 ILS를 산출하지 않고 생존수를 표시하였따. 결과를 표 3에 표시한다.
표속의 ( )안의 숫자는, 그 결과를 표시했을때의 투여약물 농도를 표시함.
[시험예 4]
Colon26 생쥐결장암세포 1×107cells/m1HBSS(Hanks' Balanced Salt Solution)의 농도의 세포부유액을 조제하였다. 이 세포부유액 0.1㎖를 생쥐암컷 CDF1생쥐의 옆복부분피하에 이식하였다. 종양이식의 다음날 생쥐의 체중을 측정한 후, 화합물의 용액(5%의 Tween 80을 함유한 5%글루코스용액)을 생쥐꼬리정맥내에 투여하였다. 종양이식의 15일후에 종양을 적출하고, 그 중량을 측정하였다.
약물을 투여하지 않는 대조군의 평균종양중량을 100%로 한 경우의 실험군의평균종양중량의 비율을 T/C치로서 산출하였다.
이하의 표 6에 결과를 표시한다. 화합물번호에 대응해서 T/C를 표시하고, ( )안에 그것을 표시했을때의 약물의 농도를 표시하였다.
[시험예 5]
colon 28종양(1×106cellsELLS/0.1㎖ HBSS)을 암컷 CDF1생쥐의 피하에 이식하였다. 종양이식의 다음날에, 본 발명의 화합물을 10㎖/㎏ 및 20㎖/㎏의 농도로 쥐에 고리정맥으로부터 투여하였다.대조군에는 약물용해액(5%의 Tween 80을 함유하는 5%글루코스용액)만을 투여하였다. 이식으로부터 15일후에 종양을 적출해서 그 중량을 측정하였다. 또, 비교약물로서는 시스플라틴을 마찬가지 농도로 투여하였다. 생쥐는 1군 5필씩 이용하였다. 그 결과는 하기 표 5와 같다.
상기 표중, T/C=(약물투여군의 종양중량/대조군의 종양중량)×100이고, 그 결과에 - 표시는 생쥐가 사망하였으므로 측정이 불가능한 것을 표시하며, 대조군에는 약물을 투여하지 않았다.
이상, 본 발명의 화합물은 실시예로부터 명백한 바와 같이 DNA에 작용하여 항암제로서 유용하다.

Claims (25)

  1. 다음식(1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    [식중, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH, N, NH, N(CH2)tCH3, S, O(단, X, Y, Z가 동시에 동일한 것을 의미하는 일은 없고, t는 0~5의 정수를 표시함)를 표시하고, X,Y,Z를 함유한 5원고리는, 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 이소티아졸을 표시하고, m,n은 0~5의 정수를 표시하고, R1및 R2은 각각 독립해서, 수소원자, 탄소수 1~20의 알킬기, 탄소수 1~10의 할로알킬기, 탄소수 1~10의 알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 암모늄기, 치환되어 있어도 되는 술포늄기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 5원고리기(이 헤테로5원고리기는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소크사졸릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 푸라자닐기, 테트라히드로푸라닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기를 표시함), 치환되어 있어도 되는 헤테로 6원고리기(이 헤테로 6원고리기는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피페리딜기, 피페라디닐기, 티오모르폴리노기, 피페라지노기, 1-모르폴리노기, 1-피페리디노기, 4-피페리디노기글 표시함), 치환되어 있어도 되는 헤테로축합고리기(이 헤테로축합고리기는 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌리기, 이소인돌릴기, 프탈라지닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸릴기, 신놀릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 카르바졸릴기, 아크릴디닐기, 벤조트리아졸릴기, 벤즈이소옥사졸리기, 아자인돌릴기, 아라벤즈인돌릴기, 벤조디옥사닐기, 피페리닐기, 크산테닐기를 표시함), 치환되어 있어도 되는 아미디노기, 치환되어 있어도 되는 구아니디노기, 아미노산잔기 또는 하기 식(2)의 기임.
    {식중, R3은 (CH2)r, (CH2)rO를 표시하고(단, r은 0~5의 정수를 표시하고, O는 페닐기에 가까운 쪽에 존재함), R4은 수소, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아미디노기, 구아니디노기, 카르복실기 또는 -COR7(단, R7은 탄소수 1~5의 알킬기, 치환된 아미노기로 치환되어 있어도 알킬아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 벤질아미노기를 표시함)을 표시하고, Rs는 수소원자, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9를 표시하고(단, p는 0~5의 정수를 표시함), R4와 R5는 서로 이웃한 위치를 점유할때에 고리를 형성할 수 있고, R6은 수소원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9(단, R5및 R6에 있어서, R8은 -CH2CH2W를 표시하고, R9는 탄소수 1~5의 알킬기, 메실기를 표시하고, W는 할로겐원자, 히드록시기, 메실옥실기, 토실옥시기 또는 -OCOR7(R7과 p는 상기의 의미를 표시함)을 표시함)를 표시함.}]
  2. 제1항에 있어서, X,Y,Z를 함유한 5원고리기, 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 푸란, 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 1개인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 탄소수 1~10의 할로알킬기 혹은 식(2)로 표시한 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, R2가 탄소수 1~10의 할로알킬기 혹은 식(2)로 표시한 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R2가 탄소수 1~10의 할로알킬기 혹은 식(2)로 표시한 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, R2가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환디어 있어도 되는 구아니디노기 혹은 치환되어 있어도 되는 아미디노기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R2가 아미노기, 구아니디노기 혹은 아미디노기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서, R1이 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 구아니디노기 혹은 치환되어 있어도 되는 아미디노기인 것을 특징으로 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1이 아미노기, 구아니디노기 혹은 아미디노기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제4항에 있어서, R1치환되어 있어도 되는 암모늄기, 치환되어 있어도 술포늄기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1이 트리메틸암모늄기, N-메틸피콜릴기, 디메틸술포늄기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제4항에 있어서, R1이 탄소수 1~10의 알킬티오기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제.
  14. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항바이러스제.
  15. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제.
  16. 하기 식(3)으로 표시되는 화합물.
    (식중, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, CH, N, NH, N(CH2)tCH3, S,O(단, X,Y,Z가 동시에 동일한 것을 의미하는 일은 없고, t는 0~5의 정수를 표시함)를 표시하고, R10은 수소원자 또는 탄소수 1~10의 알킬기를 표시함.)
  17. 하기 식(4)로 표시되는 화합물.
    (식중, X,Y,Z는 각각 독립적으로, CH, N, NH, N(CH2)tCH3, S, O(단, X,Y,Z가 동시에 동일한 것을 의미하는 일은 없고, t는 0~5의 정수를 표시함)을 표시하고, R10은 수소원자 또는 탄소수 1~10의 알킬기를 표시함.)
  18. 제16항에 있어서, X,Y,Z를 함유한 5원고리가, 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 푸란, 티오펜의 어느 1개로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 하기 식(5)로 표시한 알데히드유도체와 하기 식(6)의 3,4-디아미노벤조산유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식(3)으로 표시한 벤즈이미다졸유도체의 제조방법.
    (식중, X,Y 및 Z는 각각 독립적으로, CH, N, NH, N(CH2)tCH3, S, O(단, X,Y,Z가 동시에 동일한 것을 의미하는 일은 없고, t는 0~5의 정수를 표시함)를 표시하고, R10은 수소원자 또는 탄소수 1~10의 알킬기를 표시함.
  20. 제19항에 있어서, X,Y,Z를 함유한 5원고리가, 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸,1-메틸이미다졸, 푸란, 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 1개인 것을 특징으로 하는 식(3)으로 표시한 벤즈이미다졸유도체의 제조방법.
  21. 하기 식(40)으로 표시한 화합물을 Pd/C를 촉매로 사용해서 환원하는 것을 특징으로 하는, 하기 식(41)로 표시한 아미노화합물의 제조방법.
    [식중, X,Y 및 Z는 각각 독립적으로, CH, N, NH, N(CH2)tCH3, S, O(단, X,Y,Z가 동시에 동일한 것을 의미하는 일은 없고, t는 0~5의 정수를 표시함)를 표시하고, R4는 수소, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아미디노기, 구아니디노기, 카르복실기 또는 -COR7(단, R7은 탄소수 1~5의 알킬기, 치환된 아미노기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 표시함)을 표시하고, R5는 수소원자, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9를 표시하고 (단, p는 0~5의 정수를 표시함), R4와 R5는 서로 이웃한 위치를 점유했을때 고리를 형성할 수 있고, R6는 수소원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9(단, R5및 R6에 있어서, R8은 -CH2CH2W를 표시하고, R9는 탄소수 1~5의 알킬기, 메실기를 표시하고, W는 할로겐원자, 히드록시기, 메실옥시기, 토실옥시기 또는 -OCOR7(R7과 p는 상기의 의미를 표시함)을 표시함)를 표시함.]
  22. 제21항에 있어서, X,Y,Z를 함유한 5원고리가 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸, 1-메틸이미디졸, 푸란, 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 1개인 것을 특징으로 하는 식(41)로 표시한 아미노화합물의 제조방법.
  23. 하기 식(7)로 표시한 화합물과 하기 식(8)의 카르복시산유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 식(1)의 화합물의 제조방법.
    [식중, X,Y 및 Z는 각각 독립적으로, CH, N, NH, N(CH2)tCH3, S, O(단, X,Y,Z가 동시에 동일한 것을 의미하는 일은 없고, t는 0~5의 정수를 표시함)를 표시하고, X,Y,Z를 함유한 5원고리는, 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸, 1-메틸이미다롤, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 이소티아졸을 표시하고, n,m은 0~5의 정수를 표시하고, R1및 R2는, 각각 독립해서 수소원자, 탄소수 1~20의 알킬기, 탄소수 1~10의 할로알킬기, 탄소수1~10의 알콕시기, 옥소에틸렌기, 에틸렌이미노기, 히드록시기, 탄소수 1~10의 알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 암모늄기, 치환되어 있어도 되는 술포늄기, 치환되어 있어도 되는 페닐기, 치환되어 있어도 되는 헤테로 5원고리기(이 헤테로5원고리기는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소크사졸릴기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 푸라자닐기, 테트라히드로푸라닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기를 표시함), 치환되어 있어도 되는 헤테로 6원고리기(이 헤테로 6원고리기는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피페리딜기, 피페라디닐기, 티오모르폴리놀기, 피페라지노기, 1-모르폴리노기, 1-피페리디노기, 4-피페리디노기글 표시함), 치환되어 있어도 되는 헤테로6원고리기((이 헤테로 6원고리기는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피페리딜기, 피페라디닐기, 티오모르폴리노기, 피페라지노기, 1-모르폴리노기, 1-피페리디노기, 4-피페리디노기글 표시함), 치환되어 있어도 되는 헤테로 축합고리기(이 헤테로 축합고리기는 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌리기, 이소인돌릴기, 프탈라지닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸릴기, 신놀릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 카르바졸릴기, 아크릴디닐기, 벤조트리아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 아자인돌릴기, 아라벤즈인돌릴기, 벤조디옥사닐기, 피페리닐기, 크산테닐기를 표시함), 치환되어 있어도 되는 아미디노기, 치환되어 있어도 되는 구아니디노기, 아미노산잔기 또는 하기 식(2)의 기임.
    [식중, R3은 (CH2)r, (CH2)rO를 표시하고(단, r는 0~5의 정수를 표시하고, O는 페닐기에 가까운 쪽에 존재함), R4는 수소, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 아미디노기, 구아니디노기, 카르복실기 또는 -COR7(단, R7은 탄소수 1~5의 알킬기, 치환된 아미노기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 아미노기, 치환되어 있어도 되는 벤질아미노기를 표시함)을 표시하고, R5는 수소원자, 탄소수 1~10의 알킬기, 탄소수 1~10의 알콕시기, 할로겐원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9를 표시하고(단, p는 0~5의 정수를 표시함), R4와 R5는 서로 이웃한 위치를 점유했을때 고리를 형성할 수 있고, R6는 수소원자, -(CH2)PN(R8)2또는 -(CH2)PNR8R9(단, R5및 R6에 있어서, R8은 -CH2CH2W를 표시하고, R9는 탄소수 1~5의 알킬기, 메실기를 표시하고, W는 할로겐원자, 히드록시기, 메실옥시기, 토실옥시기 또는 -OCOR7(R7과 p는 상기의 의미를 표시함)을 표시함)를 표시함.]
  24. 제24항에 있어서, X,Y,Z를 함유한 5원고리가 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸,1-메틸이미다졸, 푸란, 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 1개인 것을 특징으로 하는 식(1)의 화합물의 제조방법.
  25. 제18항에 있어서, X,Y,Z를 함유한 5원고리가 피롤, 1-메틸피롤, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 푸란, 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 1개인 것을 특징으로 하는 식(4)의 화합물의 제조방법.
KR1019950014035A 1994-05-31 1995-05-31 벤즈이미다졸유도체 KR0172649B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11898494 1994-05-31
JP94-118984 1994-05-31
JP95-035562 1995-02-23
JP3556295 1995-02-23
JP9052295 1995-04-17
JP95-090522 1995-04-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950032182A KR950032182A (ko) 1995-12-20
KR0172649B1 true KR0172649B1 (ko) 1999-02-01

Family

ID=27288798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950014035A KR0172649B1 (ko) 1994-05-31 1995-05-31 벤즈이미다졸유도체

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5852011A (ko)
EP (1) EP0711768B1 (ko)
KR (1) KR0172649B1 (ko)
CA (1) CA2168016C (ko)
DE (1) DE69525418T2 (ko)
ES (1) ES2172585T3 (ko)
WO (1) WO1995032960A1 (ko)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5808087A (en) 1995-11-29 1998-09-15 Mitsui Chemicals, Inc. Sulfonium salts of pyrrolylbenzimidazoles
US6137003A (en) * 1998-10-28 2000-10-24 Shionogi Bioresearch Bis (haloethyl) aminobenzene derivatives
HU228466B1 (en) * 1999-06-23 2013-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted benzimidazole
DE19948417A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
US6559125B1 (en) 2000-01-28 2003-05-06 California Institute Of Technology Polyamide-alkylator conjugates and related products and method
DE60128551D1 (de) 2000-03-16 2007-07-05 Genesoft Inc Geladene verbindungen mit einer nukleinsäure-bindenden einheit sowie deren verwendungen
US7078536B2 (en) * 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
WO2002083126A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of hiv
US7122626B2 (en) * 2001-04-26 2006-10-17 Genesoft Pharmceuticals, Inc. Halogen-substitued thienyl compounds
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
WO2002101007A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc Antipathogenic benzamide compounds
WO2002100832A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
WO2002101073A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
EP1545510A4 (en) * 2002-08-07 2006-11-15 Idenix Cayman Ltd SUBSTITUTED PHENYLINDOLE FOR THE TREATMENT OF HIV
WO2004039318A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
CA2504044A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
AU2003294249A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
EP1587529A4 (en) 2002-12-10 2009-08-12 Oscient Pharmaceuticals Corp ANTIBACTERIAL COMPOUNDS HAVING A PATTERN (CARBOXAMIDE PYRROLE) - (BENZAMIDE) - (IMIDAZOLE CARBOXAMIDE)
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005090282A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP5031569B2 (ja) 2004-09-17 2012-09-19 イデニク ファルマセウチカルス インコーポレーテッド Ｈｉｖ阻害剤としてのホスホインドール
EP1836199A1 (en) 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
JP5507049B2 (ja) 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
WO2006094236A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US20070037865A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2007045096A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 University Of Saskatchewan Oligoheteroaromatic luminiscent assemblies as high-affinity dna sequence-directed ligands
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
MX2009003410A (es) * 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
CN101918371A (zh) * 2007-11-01 2010-12-15 西特里斯药业公司 作为瑟土因调节剂的酰胺衍生物
AU2008325148A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
WO2009158118A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-30 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
WO2010003048A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
MX2011006555A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos de tiazolopiridina moduladores de sirtuina.
US10314816B2 (en) 2012-06-08 2019-06-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Antimicrobial compounds, compositions and methods of use thereof
CN110835333B (zh) * 2018-08-16 2022-10-18 中国药科大学 苯并咪唑取代唑类化合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094903A (en) * 1964-03-26 1967-12-13 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to nitrofuran derivatives
US4053472A (en) * 1969-04-19 1977-10-11 Schering Aktiengesellschaft 2-(5-nitro-2-imidazolyl)-benzimidazoles
DE1920635C3 (de) * 1969-04-19 1979-06-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 2-(l-MethyI-5-nitro-2-imidazolyl)benzimidazole

Also Published As

Publication number Publication date
EP0711768A4 (en) 1996-09-04
KR950032182A (ko) 1995-12-20
WO1995032960A1 (fr) 1995-12-07
EP0711768B1 (en) 2002-02-13
US5852011A (en) 1998-12-22
EP0711768A1 (en) 1996-05-15
DE69525418T2 (de) 2002-10-17
DE69525418D1 (de) 2002-03-21
CA2168016A1 (en) 1995-12-07
ES2172585T3 (es) 2002-10-01
CA2168016C (en) 2000-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0172649B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체
CA2684037C (en) Compounds with anti-cancer activity
KR100674813B1 (ko) Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
EP0719765A2 (en) Phenylbenzimidazole derivatives
WO2021023233A1 (zh) Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
WO2007007778A1 (ja) プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物
JP2001504109A (ja) ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、それらを製造する方法および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの用途
AU2006279991A1 (en) Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
JP2006523193A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのビフェニルカルボン酸アミド誘導体
EP0776891B1 (en) Pyrrolylbenzimidazole derivatives
CN111356695A (zh) 新的三环化合物
KR20040098004A (ko) 항종양제로서의 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제
KR20000064764A (ko) 인돌릴말레이미드의제조방법
CN117279636A (zh) 用于调节强直性肌营养不良1型的方法和化合物
EP3760633B1 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof
JP2002521471A (ja) 酸化硫化ジスタマイシン誘導体、それの製造方法、ならびにそれの抗腫瘍薬としての使用
CN111875583B (zh) 三氮唑衍生物及其制备方法和用途
JP3258531B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
CN111269215B (zh) 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用
EP3820847B1 (en) Improved compounds for myc inhibition
CN117241805A (zh) 用于治疗弗里德希氏共济失调的方法和化合物
JP3223090B2 (ja) フェニルベンズイミダゾール誘導体
JPH11171886A (ja) アミジンまたはグアニジンを側鎖にもつピロリルベンズイミダゾール誘導体
KR100820039B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물
CN115109048B (zh) 一种(杂)芳基酰胺类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20021008

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee