WO1995032960A1 - Derive de benzimidazol - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a compound having a novel benzimidazole derivative structure that binds to DNA and suppresses cell proliferation, and its use as a pharmaceutical composition containing the same, particularly as an anticancer agent, an antiviral agent, an antibacterial agent, and the like.
- adriamycin is useful as an anticancer drug that interacts with DNA.
- compounds that react with DNA such as cisplatin (Cisplatin) and mitomycin (Mitomicin) are often used.
- the anti-cancer effect by acting on DNA in this way is considered to be established, if not fully explained.
- distamycin distamycin or neto-psin (Netropsin) binds to DNA and is known as a substance having an antitumor activity (Nature, 1964, 203, 1064-65). These are attracting attention as group binders that differ from conventional anticancer drugs in the manner of binding to DNA.
- a bis (2-chloroethyl) amino residue is used as an alkylating agent, but this residue is already known to be part of the structure of an anticancer drug.
- chlorambucil 1 is known as an anticancer drug having a bis (2-chloroethyl) amino residue in the molecule.
- the anticancer activity of this compound is presumed to be the result of alkylation to DNA, enzymes, and the like.
- the value of adding a structure of an alkylating agent such as a chlorethylamine structure as a part of a structure of an anticancer agent that binds to DNA has not yet been established.
- An object of the present invention is to provide a new compound acting on DNA or a new compound having a partial structure acting on DNA, which is useful as an anticancer agent, an antiviral agent, an antibacterial agent and the like.
- Distamycin is a typical example of a compound that binds to DNA. Distamycin has a feature that the pyrrolyl rings are linked by amide bonds. However, since there are several types of compounds that bind to DNA, the present inventor anticipates that there are other compounds having a structure different from that of known compounds and exhibiting anticancer activity. As a result, a new compound having a structure in which a 5-membered aromatic ring and benzimi'dazole were directly bonded was found. Was found to be useful as an anticancer agent. A preferred example is 1 H— 2—
- Examples of compounds in which the structure of an alkylating agent is linked to a distamycin derivative are already known, indicating that the activity as an anticancer agent may be enhanced by the addition of an alcoholating agent moiety.
- a novel compound having a structure in which a 5-membered ring of a group III and benzimidazole are directly bonded was also examined for its activity as an anticancer agent when the structure of the alkylating agent was bonded.
- Alkyl such as chlorambucil Compounds with the structure of the agent showed much more anticancer activity than distamycin or chlorambucil.
- the aromatic 5-membered ring and benzimidazole can be directly It has been found that a compound having a closely bonded structure becomes an active anticancer agent by adding an alkylating agent into the same molecule. From the above, the present inventors have completed the invention of a new anticancer agent. That is, the present invention is a compound represented by the following formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- X, Y and Z are each independently CH, N ⁇ NH, N (CH 2 ) t CH 3 , S, O (however, X, Y and Z may be the same at the same time.
- t represents an integer of 0 to 5
- m and n each represent an integer of 0 to 5
- R 2 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and a carbon atom of 1 Haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, oxoethylene group, ethylenimino group, hydroxy group, alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, amino group which may be substituted, substituted An optionally substituted ammonium group, an optionally substituted sulfonium group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted hetero 5-membered ring group. An optionally substituted hetero 6-membered ring group , An optional
- R 3 represents (CH 2 ) r , (CH 2 ) r O (however, r represents an integer of 0 to 5, and 0 is closer to the phenyl group), and R 4 is hydrogen , ⁇ alkyl group having 1 to 1 0 carbon atoms, an alkoxy group having 1-10 carbon atoms, a halogen atom, Torifuruoromechi group, Shiano group, amidino group, Guanijino group, a carboxyl group or a CO R 7.
- R 7 Is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylamino group which may be substituted by a substituted amino group or an amino group which may be substituted by an optionally substituted phenyl group, which may be substituted indicates Benjiruamino a group
- R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group, having 1 to 1 0 the alkoxy group having a carbon number of 1 to 10 carbon atoms, a halogen atom, one (CH 2) P N (R 8) 2 or - (CH 2) shows the P NR 8 R 9 (Here, p is an integer of 0 to 5), R 4 and R 5 Tonarigo Position can form a ring Rutoki occupies
- R 6 is a hydrogen atom, one (CH 2) P N (R 8) 2 or an (CH 2) P NR 8 R 9 ( wherein, R in 5 and R 6, R 8 represents an CH 2 CH 2 W, R 9 represents an alkyl group, mesyl group having 1
- the 5-ring containing X, Y, and ⁇ includes pyrrole, 1-methylpyrrole, imidazole, 1-methylimidazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, pyrazole, and isothiazole. desirable.
- the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms of R 1% R 2 includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, Preferred are n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and stearyl groups.
- a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms means a chloromethyl group, a chloroethyl group, Chloropropyl, Chlorobutyl, Chloropentyl, Chlorohexyl, Chloroheptyl, Bromomethyl, Bromoethyl, Bromopropyl, Bromobutyl, Bromopentyl, Bromohexyl, Bromo Heptyl group is preferred.
- the amino group which may be substituted is preferably an amino group or a monoalkylamino group or a dialkylamino group substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
- a methylamino group, an ethylamino group, an ⁇ -propylamino group, an i-propylamino group, an n-butylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, a dipropylamino group, and a diisopropylamino group are preferable.
- An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms means methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n —Hexyloxy, n-heptyloxy and n-octyloxy are preferred.
- An alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms means methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n- Hexylthio, n-heptylthio and n-octylthio are preferred.
- Rn and R 12 is a straight-chain or branched alkyl group of 0 1 1 carbon atoms, for example, Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n- An octyl group is preferred.
- the optionally substituted sulfonium group is a sulfonium group substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (for example, a dimethylsulfonium group, a dimethylsulfonium group).
- U- in the formula (10) may be any pharmacologically recognized anion (eg, c i-, i-, OS
- R lt is a linear or branched alkyl group having 1-10 carbon atoms, e.g., methyl group, Echiru group, n- propyl Group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-hexyl group, and n-octyl group are preferred.
- the optionally substituted phenyl group includes a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a linear chain having 1 to 5 carbon atoms or A branched alkoxy group, an alkoxycarbonyl group having 13 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a cyano group, an amidino group, or a phenyl group which may be substituted with a dialkylamino group having 1 to 3 carbon atoms.
- a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
- a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms a linear chain having 1 to 5 carbon atoms or A branched alkoxy group, an alkoxy
- the 5-membered heterocyclic group which may be substituted is a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a virazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an isoxazolyl group.
- Lipinyl group, imidazo Lizinyl, birazolidinyl, birazolinyl, furazanyl, tetrahydrofuranyl, triazolyl, and tetrazoyl are preferred.
- An optionally substituted hetero 6-membered heterocyclic group of the 6-membered heterocyclic group includes a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a vinylyl group, a birazinyl group, a pyridazinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a thiomorpholino group, and 4 -Methyl-1-piperazino group, 4-benzylidene 1-piperazino group, 1-morpholino group, 1-piperidino group, 4-piperidino group, and 4-methyl-11-piperidino group are preferred.
- the hetero-fused ring group of the optionally substituted hetero-fused ring group is a quinolyl group, isoquinolyl group, indolyl group, isoindolyl group, phthalazinyl group, quinoxalyl group, quinazolyl group, cinnolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group Carbazolyl, acridinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, azaindolyl, azabenz ion drill, benzodioxanyl, piperinyl, and xanthenyl.
- a 5-membered heterocyclic group which may be substituted a 6-membered heterocyclic group which may be substituted and a 6-membered heterocyclic group which may be substituted may be substituted.
- the substituent is a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, It indicates that it may be substituted with an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a cyano group, an amidino group, or a dialkylamino group having 1 to 3 carbon atoms.
- the optionally substituted amidino group is preferably a group represented by the formula (11).
- R ii represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, and n-octyl are preferred.
- the optionally substituted guanidino group is preferably a group represented by the formula (12).
- Rn represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i Monopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, and n-octyl are preferred,-
- the amino acid residue referred to here is a portion obtained by removing a carboxyl group from an amino acid, and an amino acid is preferably arginine, histidine, or lysine.Halogen atoms of R 4 , R 6 , and R are F, C And Br, I.
- alkyl group having 1 to 10 carbon atoms of R 5 examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, and n-pentyl Group, n-hexyl group, n-hexyl group and n-octyl group are preferred.
- the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms for R 5 is a methoxy group, an ethoxy group, an n-pro Pyroxy, i-propyloxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-hexyloxy, and n-octyloxy are preferred.
- the alkylamino group which may be substituted with the substituted amino group of R 7 includes a dimethylaminoethylamino group, a dimethylaminopropylamino group, a dimethylaminobutylamino group, a acetylaminoethylamino group, Tylaminopropylamino group, getylaminobutylamino group, dipropylaminoethylamino group, dipropylaminobutyrylamino group, dipropylaminobutylamino group, disopropylaminoethylamino group, diphenylaminobutylamino group A propylaminoaminopropyl group and a diisopropylaminoamino group are preferred.
- aniline As the amino group which may be substituted with an optionally substituted phenyl group for R 7 , aniline, 4-dimethylaminoaniline and 4-chloroaniline are desirable.
- the optionally substituted benzylamino group of R 7 is preferably benzylamine or 4-dimethylaminobenzylamine.
- Pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic or organic acids such as the hydrochloride, sulfate, nitrate, acetate, fumarate, maleate, citrate, oxalate, etc. Salt.
- Group A Of the compounds represented by Formula (1), compounds not included in Groups B and C, or pharmacologically acceptable salts thereof.
- R 2 is an oxoethylene group, an ethylene imino group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a halogen atom, or a group represented by the formula (2) Certain compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
- Group C Among the compounds represented by the formula (1), compounds wherein R] and R 2 are each a group represented by the formula (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PdZC represents activated carbon with palladium, and its palladium is usually 5 to 10%.
- the amounts of the aldehyde of the formula (5) and the 3,4-diaminobenzoic acid ester of the formula (6) are not particularly limited, but usually the former is 100 mol parts and the latter is 80 to 120 mol. Department.
- the reaction in benzene can be monitored by observing the course of the reaction and heating until the raw materials disappear. However, heating times of 5 to 100 hours give good results.
- the heating time may be continuous or may be intermittently performed so that the total time becomes the above time.
- the ester may be hydrolyzed by heating with sodium hydroxide or a hydrating hydroxide in a mixed solvent of water and ethanol or water and methanol.
- the water ratio at this time is 5 ⁇ 90% by weight, and the force of 40 ⁇ 60% by weight gives good results.
- the heating temperature can range from 5O'C to reflux temperature.
- the compound of the formula (14) can be synthesized by the following method.
- 1-methyl-4,2-nitro-2-pyrrocarboxylic acid can be converted to 1-methyl-4,2-tallow 2 with thionyl chloride using the method shown in Tetrahedronl 978, 34, 23, 89-239.
- Benzoic acid or 4-amino-3- (1-methyl-412-tro-2-pyrropropylcarboxamide) Obtains benzoic acid.
- methylene chloride, chloroform, DMF and the like can be used. Other solvents that do not participate in the reaction are also possible.
- the amide compound obtained here is heated in trifluoroacetic acid to obtain 1H-2- (1-methyl-412tropiro-1-ru-2-yl) benzimidazo-1-ru 5-carboxylic acid.
- the known compound 1-methyl-14-nitro-2-cyclotriacetyl-acetylpyrrol shown in Heterocyclesl 988, Vol. 27, pp. 1945-1952, can be converted to 3,4-diaminobenzoic acid in the same manner.
- an amino compound represented by Formula (20) containing a moiety defined by R 2 is appropriately reacted with a carboxylic acid of Formula (14).
- a condensing agent for example, DCC, CDI, EDCI, DECP, etc.
- reducing the nitro group of the intermediate of the formula (21) obtained here to the amino compound by catalytic hydrogenation defined by Synthesis by reacting a carbonyl compound containing the
- Amino compounds of the formula (20) containing the moiety defined in R 2 are available as reagents, or can be synthesized through several steps by combining known reactions. Examples thereof include alkylamino compounds such as methylamine, ethylamine, 1-aminobutanepan, 2-aminopropane, 1-aminobutane, 2-aminobutane and the like. Alternatively, dimethylaminopropylamine, getylamine Examples of the amino compound substituted by using minopropylamine, dipropylaminopropylamine and the like are given.
- alkylthio groups can be obtained by using methylthiopropylamine, ethylthiopropylamine, propylthiopropylamine, butylthiopropylamine, etc., aminopropyltrimethylammonium, aminopropyltriamine
- examples of lianmonium groups can be obtained by using thiammonium.
- a derivative containing an amino group of each of a cyclic group or a condensed ring which may be substituted for the reaction By using a derivative containing an amino group of each of a cyclic group or a condensed ring which may be substituted for the reaction, a phenyl group which may be substituted and a 5-membered hetero group which may be substituted, respectively.
- a compound that is a substituent of R 2 can be synthesized.
- the solvent may be an ordinary solvent, but may be DMF or DMF.
- a mixed solvent containing contains relatively good results.
- the reaction temperature is preferably ⁇ 5 to 3 O'C. The reaction may be performed while checking the progress of the reaction, but the reaction time is usually 1 to 50 hours.
- a compound having an amidino group at R 2 can be synthesized as follows. First, as shown in the reaction formula (5), for example, a compound of the formula (l4) (for example, 1H—2 -— (1-methyl- 4-Nitropyrrol-2-yl) benzimidazole-5-carboxylic acid: The same applies to other intermediates) and 3-aminobutane pionitrile. At this time, DCC and CD are used as condensing agents. General methods such as I, EDC I, and DECP can be used. A method such as adding HOBt or HOSu to DCC can also be used. The reaction is desirably performed at 0 to 3 O'C.
- the target amidino compound for example, 1 H—2— (1—methyl 1—412—pyro—1—2—yl) Benzi midazo—1—5 — [N- (2-amidinoethyl)] carboxamide: The same applies when other intermediates are used.
- the solvent at this time is desirably ethanol or a mixed solvent of ethanol and methanol.
- the ethanol ratio can be freely chosen between 10 and 100%.
- substituted amidino compounds can be obtained by reacting amamines such as methylamine and ethylamine instead of passing ammonia gas therethrough.
- the carboxyl g derivative having a nitro group used here is synthesized using a commercially available reagent or a known reaction.
- a carboxylic acid ester derivative having a nitro group of the formula (25) shown in the reaction formula (7) can be used as the corresponding amino compound of the formula (26) by catalytic hydrogenation using PdZC as a catalyst.
- the solvent used at this time may be methanol, ethanol, DMF, etc., alone or as a mixture of two or more.
- the reaction temperature is preferably 0 to 3 O'C. Reaction time The reaction time is from 30 minutes to 2 hours.
- the resulting amino compound of formula (26) is reacted with ethylene oxide to obtain a compound of formula (27).
- the solvent is 10-80% acetic acid, and the reaction is carried out at 20-50'C.
- the reaction time is suitably 1-50 hours.
- the compound of the formula (27) is converted to thionyl chloride, oxalyl chloride, pentachloride.
- Use an appropriate reagent such as phosphorus, oxychloride, mesyl chloride (in DMF) or mesyl chloride and sodium chloride, mesyl chloride and sodium chloride, dichlorotriphenylphosphorane, etc. Is converted to a C 1 group to obtain a compound of the formula (28).
- the reaction was performed at 0 to 100 ° C.
- the reaction time is between 20 minutes and 5 hours.
- a general solvent such as black form, benzene, and toluene can be used. DMF can also be mixed with these solvents.
- the reaction can be carried out without a solvent using a compound such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
- the compound represented by the formula (28) can be hydrolyzed with an acid to obtain the carboxylic acid derivative represented by the formula (29). it can.
- the reaction time is preferably 30 minutes to 5 hours.
- Reaction formula (7) (Continued) Side chains other than those shown here can be prepared by using commercially available reagents or several known reactions.
- the compound represented by the formula (7) and the compound represented by the formula (29) can be bonded using a suitable condensing agent, for example, DCC, CDI, EDCI, DECP, and the like.
- the solvent may be an ordinary solvent, but DMF or a mixed solvent containing DMF gives relatively good results.
- the reaction temperature is -5 to 3 (preferably in TC. The reaction may be performed while checking the progress of the reaction, but the reaction time is usually 1 to 50 hours.
- the compound of formula (29) (For example, methylene chloride, chloroform, toluene, DMF, etc. can be used alone or in combination of two or more), and the acid chloride is obtained using thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.
- the reaction is preferably performed at a temperature of 15 to 30 ° C.
- the reaction may be performed while checking the progress of the reaction.
- the time is usually 1 to 50 hours, and the partial structure of the compound can be combined as described above.
- the reaction can be generally performed by the following two methods.
- One is a halogenated benzene derivative containing a nitro group and an appropriate substituent represented by formula (32) as shown in reaction formula (9) (in formula (32), F is shown as an example of a halogen atom).
- F is shown as an example of a halogen atom.
- ⁇ -bis (hydroxyethyl) amine is reacted to obtain a compound of formula (33).
- the solvent at this time is DMSO, and the reaction temperature is 20 ⁇ 10 O'C.
- the reaction time is 10 minutes to 4 hours are good.
- Suitable intermediates such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, mesyl chloride or mesyl chloride (in DMF) and sodium chloride are used as intermediates of formula (33).
- the chloride of the formula (34) can be obtained by reacting the chemical. The reaction is carried out at 0 to 100 * C. The reaction time is 20 minutes to 5 hours. A common solvent such as chloroform, benzene, and toluene can be used as the solvent. Also, DMF can be mixed with these solvents.
- the solvent used in this case is 10-80% of sulfuric acid (or methanol solution of p-toluenesulfonic acid), and the reaction time is 20 to 5 (TC. The reaction time is 1 to 50 hours.
- a suitable chlorinating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, mesyl chloride (in DMF), or mesyl ⁇ and sodium chloride.
- a suitable chlorinating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, mesyl chloride (in DMF), or mesyl ⁇ and sodium chloride.
- the reaction is carried out at 0 to 10 O'C, and the reaction time is 2.0 minutes to 5 hours.
- the solvent is chloroform, benzene,
- Reaction formula (10) When synthesizing a corresponding amino compound from a ditrobenzene derivative, catalytic hydrogenation using Pd / C as a catalyst or a reaction using tin chloride and hydrochloric acid are common methods.
- the reduction method has conventionally been described, for example, in J. Chem. Soc. 1949, 1972-83, or J. Me. d. Chem. 1 990, 33, 112-121, as shown on page 33, a method of reduction using tin chloride or hydrochloric acid was generally known.
- this reduction reaction can be performed efficiently by the following method, and the treatment after the reaction can be performed more easily. That is, first, the nitro compound as a raw material is dissolved in a suitable solvent, for example, ethanol, methanol, ethyl acetate, THF, or a mixed solvent of two or more of DMF, and Pd C is added to the nitro compound at a concentration of 0.5 to Add 50% by weight and hydrogenate at room temperature and normal pressure to obtain the corresponding amino compound. At this time, it is possible to add hydrochloric acid in an equimolar number or more, usually 1 to 1.2 times the molar amount of the nitro compound. The catalyst is removed by filtration, the solvent is distilled off, and an appropriate solvent, for example, For example, the desired hydrochloride can be easily obtained by treating with ethanol, IPA, ether or the like singly or in combination of two or more.
- a suitable solvent for example, ethanol, methanol, ethyl acetate, THF, or
- the nitro compound of the formula (34) obtained by the previous reactions is converted into an amino compound of the formula (38) by catalytic hydrogenation.
- the nitro compound of the formula (37) can be similarly converted to an amino compound.
- hydrochloric acid in an amount equal to or greater than the molar amount of the two-necked body, generally 1 to 1.2 equimolar, during the contact hydrogenation, the amino compound can be obtained stably.
- a common solvent is used as the solvent to be used.
- DMF or a mixed solvent of DMF and methanol is preferable.
- the DMF of this mixed solvent is a force that can be selected in the range of 5 to 100%, preferably 20 to Is 100%,
- the amino compound obtained here is combined with the compound of the formula (14) using a suitable condensing agent, for example, DCC, EDC I, DECP, etc. ) Can be obtained.
- a suitable condensing agent for example, DCC, EDC I, DECP, etc.
- the solvent at this time may be a normal solvent, but DMF or a mixed solvent containing DMF gives relatively good results.
- the reaction temperature is preferably 15 to 3 O'C.
- the reaction may be performed while checking the progress of the reaction, but the reaction time is usually 1 to 50 hours.
- the benzimidazole derivative of the formula (14) and the reduction reaction of the formula (31) obtained by the reduction reaction shown in the reaction formula (8) are used.
- the amino compound can be combined with a general condensing agent (CDI, DECP. DCC or DCC and HOBt, etc.) to synthesize the compound of formula (40) shown in the following reaction formula.
- the medium is preferably DMF, but other common solvents can be used.
- the reaction may be completed by examining the reaction using TLC or the like, but it is preferable to perform the reaction in 1 hour to 40 hours.
- the reaction temperature is preferably 15 ° C to 40 ° C.
- the nitro group of the compound of the formula (40) is converted to the corresponding amino group by catalytic hydrogenation using Pd C as a catalyst. Can be reduced to The reaction proceeds almost quantitatively.
- ethanol, methanol, or DMF can be used alone or in combination of two or more.
- hydrochloric acid can be added in an equimolar number or more, usually 1 to 1.2 times the molar number of the nitro form.
- the reaction is preferably performed for 10 minutes to 20 hours.
- the reaction temperature is preferably 0'C to 4O'C. O 95/32960
- the binding of the aniline derivative in the above reaction formula (13) and the subsequent reduction reaction in the reaction formula (14) are new synthetic routes not found in the literature.
- the binding reaction between a distamycin derivative and ⁇ , ⁇ -bis (2-c11roethyl) 1-1,4-phenylenediamine is a reaction that can be seen in JP-A-6-92933.
- the binding reaction of ⁇ -bis (2-chloroethyl) -11,4-phenylenediamine is carried out. This is to terminate the chemically reactive ⁇ , ⁇ -bis (2-chloroethyl) amino group at the end.
- the present inventors contrary to this seemingly natural reaction route, the present inventors have previously described It was shown that the target compound could be obtained in high yield even when the aniline derivative moiety was introduced into the molecule.
- the carboxylic acid derivative of the formula (8) is added to a general condensing agent (for example, DCC, CDI, EDC I, DEC P, etc.) to combine the R! Moieties.
- a general condensing agent for example, DCC, CDI, EDC I, DEC P, etc.
- the solvent used in these reactions may be a common solvent, DMF or a mixed solvent containing it.
- the reaction time is preferably from 30 minutes to 40 hours.
- the reaction temperature is preferably from 0'C to 4O'C.
- N, N-dimethylaminopropionic acid, N, N-dimethylamino ⁇ , or the like is used as an example of a carboxylic acid derivative
- an amino group substituted at the 1 ⁇ moiety can be introduced.
- methylammonium or the like an ammonium group can be introduced into the R and moieties, and if methylthiopropion g is used, an alkyl group can be introduced.
- 4-amidinobenzoic acid, 3-pyridincarboxylic acid g, 4-piperidinecarboxylic acid, pyrrole-12-carboxylic acid, indole-12-carboxylic acid, etc. the phenyl group which may be substituted, An optionally substituted 5-membered heterocyclic group, an optionally substituted 6-membered heterocyclic group, and an optionally substituted hetero-fused ring group can be introduced.
- Carboxamide hydrochloride can be prepared according to J. Org. Chem. 1 960, Vol. 25, pp. 804-807, or in general. Methylation with a conventional methylating agent (eg, methyl iodide, dimethyl sulfate, etc.) can give the sulfonium derivative represented by the formula (44).
- the solvent used here is formic acid, acetic acid, methanol, etc.
- the reaction time is preferably 1 to 60 hours, and the reaction temperature is preferably 0'C to 6O'C.
- the sulfonium compound obtained here can be converted to the ⁇ -ion by a known method. For example, using a D0WEX 1 X 8, C 1-type ion-exchange resin, Can be exchanged for C 1-.
- a compound having an amino group substituted by two alkyl groups can be further alkylated to obtain an ammonium compound.
- a pyridine derivative of the formula (45) shown in the reaction formula (17) is reacted with a compound shown in the formula (41) to obtain a compound shown in the formula (46).
- the pyridine derivative is converted to an acid chloride by using a pesticidal reagent such as thionyl chloride, and — a more common ⁇ group by using a killing solvent such as methylene chloride or chloroform.
- the reaction can be performed using, for example, triethylamine.
- the reaction is desirably performed at 5'C to 5O'C.
- the reaction time is preferably from 1 hour to 50 hours:
- the pyridine derivative is condensed with the compound represented by the formula (41) using a suitable condensing agent such as DCC, GD I. EDC I, EDCP and the like. Can be.
- a suitable condensing agent such as DCC, GD I. EDC I, EDCP and the like. Can be.
- a common solvent such as DMF (3-port form, methylene chloride) is used.
- the reaction is preferably performed at 5'C ⁇ 5 (TC.
- the reaction time is preferably 1 hour to 50 hours. J— (
- reaction formula (17) the compound represented by formula (46) can be methylated using methyl iodide to obtain the compound represented by formula (47). it can.
- the solvent is defeated by ordinary methods, methanol, acetone, chloroform, methylene chloride, etc. will be circulated.
- the reaction is preferably carried out at a temperature of 5 to 50 ° C.
- the reaction time is preferably from i hour to 50 hours.
- guanidino group undergoes easy acylation.
- Substituted guanidine derivatives can be introduced into by reacting an acid anhydride or acid chloride.
- the reaction temperature is 15 to 30 ° C.
- a common solvent such as chloroform, benzene, toluene and DMF can be used alone or as a mixture of two or more.
- Reaction time is 1 to ⁇ 0 hours
- the solvent used in this reaction may be a general solvent, but DMF or a mixed solvent containing DMF gives good results.
- the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
- the reaction temperature is desirably from 0'C to 40'C.
- Hydrochloric acid gas is blown into the solvent using ethanol as a solvent (0 to 30 ° C., 20 minutes to 2 hours), and the amidino compound which may be substituted can be synthesized by further reacting with an amino compound.
- An amidino compound can be synthesized by reacting ammonium acid or blowing ammonia gas, for example, an amidino compound substituted with a methyl group can be synthesized by using methylamine.
- the solvent used for this reaction is ethanol, methanol or these.
- the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours. This compound can also be synthesized by changing the raw materials under the above conditions.
- the compound represented by the formula (49) is reduced to the corresponding amino compound of the formula (50) by addition of catalytic hydrogen at ordinary temperature and pressure.
- the reaction is preferably carried out at 0 minutes to 20 hours, and the reaction temperature is preferably 0'C to 4O'C.
- the compound represented by the formula (52) can be obtained by reacting the carboxylic acid derivative of 51).
- a general condensing agent for example, DCC, CDI, EDC 1. DEC P, etc.
- Solvents used in these reactions may be general ones, and DMF or a mixed solvent containing the same gives good results: a reaction time of 30 minutes to 40 hours is desirable, and a reaction degree of 0X: ⁇ It is desirable to carry out at 4 O'C. Synthesis above without changes to group A or essentially the group of compounds ⁇ B mentioned, the portion corresponding to formula (2) component of R 2 fraction and the compounds of group C are attached.
- Examples of the compounds included in the formula (1) of the present invention are shown in Tables 1 to 4.
- the counteranion of the ammonium group and the sulfonium group is not shown in the table.
- the counteranion is pharmacologically recognized. Anything can be used. However, when it is necessary to specify the power ternanion, it should be described specifically.
- the compounds of the present invention can be used as anticancer agents having excellent activity.
- the carcinomas used are leukemia, osteosarcoma, breast cancer, ovarian cancer, stomach cancer, colorectal cancer, lung cancer, splenic carcinoma and the like.
- these compounds can be used as antibacterial agents and antiviral agents.
- Formulation can be performed by a known method.
- various forms can be selected according to the purpose of treatment, and representative examples thereof include solid preparations, liquid preparations, and other suppositories. More specifically, various preparations are as follows.
- Solid preparations include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc.
- Liquid preparations include injections as solutions, suspensions, syrups, emulsions, etc. Agents and the like are conceivable.
- various carriers conventionally known in this field can be widely used.
- examples include lactose, white Excipients such as sugar, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caicic acid, water, ethanol, propanol, single syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, shellac solution, Binders such as methylcellulose solution, hydroquinolpropylcellulose solution, polyvinylpyrrolidone solution, carboxymethylcellulose solution, dried starch, sodium alginate, powdered agar, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester , Disintegrators such as sodium lauryl sulfate, monolysyl stearate, starch and lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearic acid, cocoa batata, hydrogenated oil, quaternary ammonium base, sodium lauryl sulfate Sorbents such as g
- tablets they can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets.
- carriers conventionally known in this field can be widely used.
- examples include excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin, talc, binders such as gum arabic, tragacanth, gelatin, disintegrants such as carmellose calcium, agar, etc. Can be mentioned.
- Forceps are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, etc.
- Diluents C Commonly used in this field, such as water, ethanol, macro! 3'-yl, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, cottonseed oil, corn oil, laccase oil, olive oil and the like can be used. Further, water is added to the compound of the present invention, and used as a suspension aqueous solution in the presence of a suitable surfactant, or as an emulsion using a surfactant such as HCO-60. In addition, salt, glucose or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation, and ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents and the like may be added.
- those conventionally known as carriers can be widely used.
- carriers include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like.
- colorants can be included in the pharmaceutical preparation.
- the amount of the active ingredient compound to be contained in these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, and is usually about 1 to 70% by weight, preferably The content is preferably about 5 to 50% by weight.
- the administration method of these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited, and the pharmaceutical preparations are administered according to various preparation forms, age, sex and other conditions of patients, and the degree of disease.
- tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, powders, granules, syrups, and capsules are orally administered.
- a normal replenisher such as glucose or amino acid
- Suppositories are administered rectally.
- the dosage of these pharmaceutical preparations of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, and the degree of the disease.
- the amount of the active ingredient compound is 0.001 per day for an adult. It is better to be about 1 to 100 mg. It is desirable that the active ingredient compound is contained in the dosage unit form in the range of about 0.001 to 100 mg.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
明 細 書
ベンズイミダゾール誘導体
技 術 分 野
• 本発明は、 DNAに結合し細胞増殖を抑制する新規なベンズイミダゾール誘 導体構造を有する化合物と、 それを含む医薬組成物、 特に抗癌剤、 抗ウィルス 剤、 抗菌剤等への利用に関する。
背 景 技 術
DNAに作用する化合物の中には抗癌剤として用いられるものがある。 例え ばアドリアマイシン （Ad r i a m y c i n) は、 DNAにインタ一力レート する抗癌剤として有用である。 また、 シスプラチン （C i s p l a t i n) 、 マイ トマイシン （M i t omy c i n) のような D N Aと反応する化合物もよ く用いられている。 このように DNAに作用することによる抗癌作用は、 その すべてを説明できないまでも、 一応確立されているものと考えられる。 一方、 近年ディスタマイシン （D i s t a m y c i n) あるいはネト口プシン （N e t r o p s i n) は DNAに結合し、 抗腫瘍活性をもつ物質として知られてい る （Na t u r e、 1964年 203卷 1064— 65頁） 。 これらは、 従来 の抗癌剤とは DNAとの結合様式が異なるグループバインダーとして注目され ている。
ところが、 これまでの抗癌剤に関する知見では、 DN Aとの相互作用に関し て、 化合物の中のどの部分構造が本当に必要な構造なのか、 あるいは他にどの
• ' ような構造が代替しうるかを予想することは、 現在のところ全く不可能である。
• しかし、 この他に望ましい構造をもつ化合物の存在を予測し探索することは有 意義であり、 このような新たな構造の探索は、 新規な抗癌剤の創製のために特 に求められていると考えられる。
また、 ディスタマイシン誘導体にアルキル化剤の構造を結合させた化合物が 知られている。 典型的な例を示せば、 J. Am. C h em. S o c. 1985 年 1 07卷 8266頁、 EP 246868、 W093— 1 3739、 J . Me d. Ch em. 1989年 32卷 774頁等がある。 N—メチルイミダゾ一ル を部分構造として、 それをアミ ド結合でつないだ、 デイスタマイシンと類似の 化合物にアルキル化剤の構造を結合した化合物も知られている （米国特許 52 7399 1 ) 。 これらの中でアルキル化剤として、 ビス （ 2—クロロェチル） ァミノ残基が用いられているものがあるが、 この残基は既に抗癌剤の構造の一 部であることが知られている。 例えば、 クロラムブシル （Ch l o r amb u c i 1 ) はビス （2—クロロェチル） ァミノ残基を分子内にもつ抗癌剤として 知られている。 この化合物の抗癌活性は DNA、 酵素等へのアルキル化を行う 結果であると推定されている。 しかしながら、 クロルェチルァミン構造のよう なアルキル化剤の構造を、 DNAと結合する抗癌剤の一部の構造として付加す ることの価値は、 未だ確立されたものとは言い難い。
本発明の課題は、 DN Aに作用する新しい化合物あるいは DN Aに作用する 部分構造をもつ新しい化合物であって、 抗癌剤、 抗ウィルス剤、 抗菌剤等とし て有用な化合物を提供することである。
発 明 の 開 示
上述のデイスタマイシンが DNAに結合する化合物の典型例である. ディス タマイシンは、 ピロ一ル環がアミ ド結合によって結ばれているという特徴をも つている。 しかし、 DN Aに結合する化合物には別にいくつかの種類があるこ とから、 本発明者は、 既知の化合物と異なる構造をもち、 かつ抗癌作用を示す 化合物が他にも存在することを予想して、 新しい構造の探索を行った. その結 果、 芳香族 5員環とベンズィミ'ダゾ一ルを直接結合した構造をもつ新規化合物
を抗癌剤として有用であることを見いだした。 好ましい例としては 1 H— 2—
[ 1ーメチルー （置換） ピロール— 2—ィル] ベンズイミダゾ一ルー 5—カル 、 ボキサミ ド誘導体、 1 H— 2— [ (置換） ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイミダ
Λ ゾールー 5—カルボキサミ ド誘導体、 1 Η— 2— [ (置換） イミダゾ一ルー 2
一ィル] ベンズィミダゾ一ルー 5—力ルポキサミ ド誘導体、 1 Η— 2— [ 1一 メチルー （置換） イミダゾ一ルー 2—ィル] ベンズイミダゾ一ルー 5—力ルポ キサミド誘導体、 1 Η— 2— [ (置換） フラン— 2—ィル] ベンズィミダゾー ルー 5—カルボキサミ ド誘導体、 1 Η— 2— [ (置換） チォフェン一 2—ィル] ベンズイミダゾール— 5—カルボキサミ ド誘導体、 1 H— 2— [ (置換） チォ フェン一 3—ィル] ベンズィミダゾ一ル— 5—カルボキサミ ド誘導体がある. これらの化合物は、 新規な構造をもち、 かつ抗癌剤として有用であることがこ れまで全く知られていなかった。 これらの化合物、 例えば 1 H— 2— （4ーホ ルミルー 1—メチルピロ一ルー 2—ィル） ベンズイミダゾ一ル一5— [ Ν - ( 2—アミジノエチル） ] カルポキサミ ドは、 測定された T m値 （D N Aの 2 本鎖の融点） の上昇から D N Aに結合することが示され、 かつインビトロ （ i n v i t r o ) でデイスタマイシンと同等の腫瘍細胞に対する増殖阻止活性 を示した。
デイスタマイシン誘導体にアルキル化剤の構造を結合させた化合物の例が既 に知られており、 抗癌剤としての活性がアル^ル化剤部分の付加によって高ま る可能性を示している. 芳香族 5員環とベンズィミダゾールを直接結合した構 * 造をもつ新規化合物についても、 アルキル化剤の構造を結合させたときの抗癌 剤としての活性検討を行った. クロラムブシルのようなアルキル化剤の構造を 結合させた化合物は、 ディスタマイシンあるいはクロラムブシルよリはるかに 髙ぃ抗癌活性を示した。 このことから芳香族 5員環とベンズィミダゾールを直
接結合した構造の化合物は、 アルキル化剤を同一分子内に加えることにより、 髙活性な抗癌剤になることが分かった. 以上のことから、 本発明者らは新たな抗疡剤の発明を完成するに至った. すなわち、 本発明は次の式 （ 1 ) で表される化合物またはその薬理学的に許 容される塩である.
Ri(CH2)mCONH— J>—< †-CONH(CH2)nR2
H
(1)
[式中、 X、 Yおよび Zはそれぞれ独立に、 CH、 N\ NH、 N (CH2) tC H3、 S、 O (ただし、 X、 Y、 Zが同時に同一のものを意味することはなく、 tは 0~5の整数を示す） を示し、 m、 nは 0〜5の整数を示し、 および R 2はそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1〜20のアルキル基、 炭素数 1〜 1 0 のハロアルキル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 才キソエチレン基、 ェチ レンイミノ基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基、 置換されて いてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアンモニゥム基、 置換されていて もよいスルホニゥム基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていても よいへテロ 5員環基. 置換されていてもよいへテロ 6員環基、 置換されていて もよいへテロ縮合環基、 置換されていてもよいアミジノ基、 置換されていても よいグァニジノ基、 アミノ酸残基または式 （2) の基である.
(2)
4
訂正された用紙
(式中、 R3は (CH2) r、 (CH2) rOを示し （ただし、 rは 0~5の整数を 示し、 0はフエニル基に近い方に存在する） 、 R4は水素、 炭素数 1 ~ 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1〜 10のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチ ル基、 シァノ基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 カルボキシル基または一 CO R 7. (ただし、 R7は炭素数 1 ~5のアルキル基、 置換されたァミノ基で置換され ていてもよいアルキルアミノ基または置換されていてもよいフエニル基で置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいベンジルァミノ基を示す） を示し、 R5は水素原子、 炭素数 1 ~ 10のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアル コキシ基、 ハロゲン原子、 一 （CH2) PN (R8) 2または— （CH2) PNR8R 9を示し （ただし、 pは 0〜5の整数を示す） 、 R4と R5は隣合った位置を占め るときに環を形成することができ、 R6は水素原子、 一 （CH2) PN (R8) 2ま たは一 （CH2) PNR8R9 (ただし、 R5および R6において、 R8は一 CH2C H2Wを示し、 R9は炭素数 1〜5のアルキル基、 メシル基を示し、 Wはハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基または— OCOR7
(R7と Pは前記の意味を示す） を示す） を示す. }
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
式 （1 ) の化合物における X、 Y、 Ζを含む 5貫環は、 ピロール、 1ーメチ ルビロール、 イミダゾール、 1ーメチルイミダゾール、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 ピラゾール、 イソチアゾ一ルが望ましい.
R1% R2の炭素数 1〜20のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基、 n 一ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 ステアリ ル基が好ましい。
炭素数 1 ~ 10のハロアルキル基とは、 クロロメチル基、 クロ口ェチル基、
クロ口プロピル基、 .クロロブチル基、 クロ口ペンチル基、 クロ口へキシル基、 クロ口へプチル基、 ブロモメチル基、 ブロモェチル基、 ブロモプロピル基、 ブ ロモブチル基、 ブロモペンチル基、 ブロモへキシル基、 ブロモへプチル基カ ί望 ましい。
置換されていてもよいアミノ基とは、 アミノ基または炭素数 1 ~ 1 0の直鎖 または分枝のアルキル基で置換されたモノアルキルァミノ基あるいはジアルキ ルァミノ基が望ましい。 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 η—プロ ピルアミノ基、 i—プロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基が望ま しい。
炭素数 1〜 10のアルコキシ基とはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピル ォキシ基、 i一プロピルォキシ基、 n—ブトキシ基、 i —ブトキシ基、 tーブ トキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 n—へプチルォキ シ基、 n—ォクチルォキシ基が望ましい。
炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n— プロピルチオ基、 i一プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 i一プチルチオ基、 t—ブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 n—へプチル チォ基、 n—ォクチルチオ基が望ましい.
置換されていてもよいアンモニゥム基とは、 炭素数 1〜4の直鎖または分枝 のアルキル基で置換されたトリアルキルアンモニゥム基 （例えば、 トリメチル アンモニゥム基、 トリェチルアンモニゥム基） または式 （9) のアンモニゥム 基. ただし式 （9) の U-は薬理的に認められるァニオンであればなんでもよい (例えば C l_、 I-、 OS03_、 N03-、 HOOCCH2 = CH2COO-など） . Rnと R12は炭素数 1〜 1 0の直鎖または分枝のアルキル基であり、 例えば、
メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 i一 ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 n—才クチル基が望ましい。
(9) 置換されていてもよいスルホニゥム基とは、 炭素数 1 ~4の直鎖または分枝 のアルキル基で置換されだスルホ二ゥム基 （例えば、 ジメチルスルホニゥム基、 ジェチルスルホニゥム基、 メチルェチルスルホニゥム基、 メチルブロビルスル ホニゥム基、 ジイソプロピルスルホニゥム基、 メチルイソプロピルスルホニゥ ム基） または式 （ 1 0) のスルホニゥム基. ある。 ただし式 （ 1 0) の U -は薬 理的に認められるァニオンであればなんでもよい （たとえば c i-、 i-、 OS
O3-、 N03-、 HOOCCH2 = CH2COO-など） . Rltは炭素数 1〜 10の 直鎖または分枝のアルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基、 n— ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へブチル基、 n—ォクチル基が望ましい.
U" U"
-N S- -Nへ S - R 1 1
_7
置換されていてもよいフエニル基とはハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 炭素数 1 〜 5の直鎖または分枝のアルキル基、 炭素 数 1 ~ 5の直鎖または分枝のアルコキシ基、 炭素数 1 3のアルコキシカルボ ニル基、 炭素数 1 ~ 3のハロアルキル基、 シァノ基、 アミジノ基、 炭素数 1 ~ 3のジアルキルアミノ基で置換されていてもよいフエニル基であり、 例えばク ロロフェニル基、 ジクロロフェニル基、 トリクロ口フエニル基、 ブロモフエ二 ル基、 ジブロモフエニル基、 ト リブロモフエニル基、 フルオロフェニル基、 ジ フルオロフェニル基、 トリフルオロフェニル基、 メチルフエニル基、 ェチルフ ェニル基、 n—プロピルフエニル基、 i —プロピルフエニル基、 n—ブチルフ ェニル基、 i 一ブチルフエニル基、 t 一ブチルフエニル基、 メ 卜キシフエニル 基、 ェ卜キシフエニル基、 メ トキシカルボニルフエニル基、 メチルカルボキシ フエニル基、 トリフルォロメチルフエニル基、 シァノフエニル基、 アミジノフ ェニル基、 ジメチルァミノフエニル基、 ジメチルァミノフエニル基、 3 , 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基が望ましい。 以上の置換基の置換位置について明 示がない場合、 モノ置換の場合は 2、 3あるレ、は 4位を示し、 ジ置換の場合は 2、 3、 4、 5、 6の内の 2つの位置、 トリ置換の場合は 2、 3、 4、 5、 6 の内 3つの位置を示す.
置換されていてもよいへテロ 5員環基のへテロ 5員環基とは、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イ ミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 ビラゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピ口リニル基、 イミダゾ
リジニル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 フラザニル基、 テトラヒド ロフラニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾィル基が望ましい。
置換されていてもよいへテロ 6員環基のへテロ 6員環基とは、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ビラ二ル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 チオモルホリノ基、 4ーメチルー 1ーピペラジノ基、 4一べ ンジルー 1ーピペラジノ基、 1—モルホリノ基、 1ーピペリジノ基、 4ーピぺ リジノ基、 4ーメチル一 1—ピペリジノ基が望ましい。
置換されていてもよいへテロ縮合環基のへテロ縮合環基とは、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 フタラジニル基、 キノキ サリル基、 キナゾリル基、 シンノリル基、 インドリニル基、 イソインドリニル 基、 カルバゾリル基、 ァクリジニル基、 ベンゾトリアゾリ.ル基、 ベンズィソォ キサゾリル基、 ァザインドリル基、 ァザベンズイオンドリル基、 ベンゾジォキ サニル基ピペリニル基、 キサンテニル基が望ましい。
ただし、 置換されていてもよいへテロ 5員環基、 置換されていてもよいへテ 口 6員環基置換されていてもよいへテロ縮合環基における置換されていてもよ いとはこれらの置換基が、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 炭素数 1 〜 5の直鎖または分枝のアルキル基、 炭素数 1 ~ 5の 直鎖または分枝のアルコキシ基、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシカルボニル基、 炭 素数 1 ~ 3のハロアルキル基、 シァノ基、 アミジノ基、 炭素数 1 ~ 3のジアル キルアミノ基で置換されていてもよいことを示す.
置換されていてもよいアミジノ基とは、 式 （ 1 1 ) に示す基が望ましい. R i iは炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基を示し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基が望まし
NH NH NH
JL- HR,, — LNHCOR,, — ^-NHCOOR,,
NH NH
-LNHCSORn — ^NHCSNHR,!
置換されていてもよいグァニジノ基とは、 式 （ 1 2) に示す基が望ましい， Rnは炭素 ¾ 1 ~ 1 0のアルキル基を示し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基が望まし レ、 -
NH NH
— H-^NHRn — H-U-NHCORn
NH NH
-NH-LNHCOOR,, -NH-U-NHCSOR,!
(12)
ここに言うァミノ酸残基とはアミノ酸からカルボキシル基を除いた部分であ リ、 アミノ驗としてはアルギニン、 ヒスチジン、 リジンが望ましい. R4、 R6、 Rマのハロゲン原子とは、 F、 C し B r、 I を指す。
Wのハロゲン原子としては、 C l、 B rが望ましい.
R5の炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロビル 基、 i一プロビル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペン チル基、 n—へキシル基、 n—へブチル基、 n—ォクチル基が好ましい.
R5の炭素数 1 ~ 10のアルコキシ基とはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロ
ピルォキシ基、 i —プロピルォキシ基、 n—ブトキシ基、 i —ブトキシ基、 t 一ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 n—へブチル ォキシ基、 n—ォクチルォキシ基が望ましい.
R4と R5が隣合った位置を占める時に環を形成するときは、 次の式 （ 1 3 ) に示すものが望ましい。
R7の置換されたアミノ基で置換されていてもよいアルキルァミノ基とは、 ジ メチルアミノエチルァミノ基、 ジメチルァミノプロピルァ.ミノ基、 ジメチルァ ミノブチルァミノ基、 ジェチルアミノエチルァミノ基、 ジェチルァミノプロピ ルァミノ基、 ジェチルアミノブチルァミノ基、 ジプロピルアミノエチルァミノ 基、 ジプロピルアミノブ口ピルアミノ基、 ジプロピルアミノブチルァミノ基、 ジィ ソプロピルァミノェチルアミノ基、 ジィソプロピルァミノプロビルァミノ 基、 ジィソプロピルァミノプチルァミノ基が望ましい.
R7の置換されていてもよいフエニル基で置換されていてもよいアミノ基とし てはァニリン、 4ージメチルアミノア二リン、 4一クロロア二リンが望ましい。
R7の置換されていてもよいベンジルァミノ基としては、 ベンジルァミン、 4 -ジメチルァミノべンジルアミンが望ましい.
薬理学的に許容される塩としては、 例えばこれらの塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩等のような無機 酸塩あるいは有機酸塩である.
発明を卖施するための最良の形態
以下に、 式 （ 1) の化合物群を、 次の A、 Bおよび Cの 3群に分けて説明す る。.
なお、 この文書中の化合物番号は、 表 1一 4に示す化合物の番号を示すもの である。
A群： 式 （ 1) で表される化合物のうち、 B群、 C群に含まれない化合物また はその薬理学的に許容される塩。
B群： 式 （ 1) で表される化合物のうち、 R2がォキソエチレン基、 エチレン イミノ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 または式 (2) に示す基である化合物またはその薬理学的に許容される塩。
C群： 式 （ 1) で表される化合物のうち、 R】、 R2がそれぞれ式 （2) に示す 基である化合物またはその薬理学的に許容される塩。
これらの化合物の合成について説明する。 以下の説明あるいは実施例の中で、 DCC^iN, N' ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 CD Iは N, Ν' 一力 ルポニルジイミダゾ一ル、 HO S uは Ν—ヒドロキシこはく酸イミ ド、 EDC Iは 1— (3—ジメチルァミノプロビル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩、 D E C Ρはジェチルシアノホスホネィ 卜、 HOB tは 1ーヒドロキシベンゾト リアゾール、 DMA Pは 4ージメチルァミノピリジン、 DM Fはジメチルホル ムアミド、 THFはテトラヒドロフランを示す。 DM S 0はジメチルスルホキ サイ ド、 I PAはイソプロパノールを示す. P dZCはパラジウム付活性炭を 示し、 通常そのパラジウムは、 5ないし 10%である。
主要な中間体である式 （3) に示す化合物の合成法について説明する。
次の反応式 （ 1) に示す式 （5) のアルデヒドと式 （6) の 3, 4—ジアミ ノ安息香酸あるいはそのエステルをニトロベンゼン中で 1 00°C〜還流温度で、 好ましくは 1 30~200°Cで加熱し、 室温に戻し、 式 （3) の生成物 1 H—
2—ベンズイミダゾール一 5—カルボン酸あるいはそのエステル誘導体を濾取 することができる。 ここでエステルを得たときには、 反応式 （2 ) に示すよう に、 このエステルを加水分解することで式 （ 1 4 ) に示す 1 H— 2—べンズィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸誘導体を得ることができる。 式 （5 ) のアルデヒ ドと式 （6 ) の 3 , 4—ジァミノ安息香酸エステルの量については特に制限は ないが、 通常前者 1 0 0モル部に対して後者が 8 0 ~ 1 2 0モル部である。 二 卜口ベンゼン中での反応は途中の経過を観察し、 原料が消失するまで加熱すれ ばよいが、 加熱時間はいずれも 5ないし 1 0 0時間がよい結果を与える。 加熱 時間は連続していても、 間欠的に行って合計の時間が上記の時間になるように 行ってもよい。 また、 エステルの加水分解は、 水酸化ナトリウムあるいは水酸 化力リゥムを用い、 水とエタノールあるいは水とメタノールの混合溶媒中で加 熱すればよい。 この時の水の比率は 5 ~ 9 0重量％である力 4 0ないし 6 0 重量％がよい結杲を与える。 加熱温度は 5 O 'C〜還流温度までが可能である。
反応式 (1)
. 02"z N
( 14) H
反応式 （2)
具体的な例を示せば、 1 一メチル— 4—ニトロピロ一ルー 2 —カルボキシァ ルデヒ ド、 4一二トロピロ一ルー 2 —カルボキシアルデヒ ド、 5—ニトロピロ —ルー 2—カルボキシアルデヒ ド、 1 ーメチルー 4一二トロイ ミダゾール一 2 一力ルポキシアルデヒ ド、 4一二トロイ ミダゾールー 2—カルボキシアルデヒ ド、 5—二ト αフラン一 2 —カルボキシアルデヒ ド、 4—ニトロチォフェン一 2—カルボキシアルデヒ ド、 2 —二トロチォフェン一 4一力ルポキシアルデヒ ドを出発原料に選べば、 同様の操作により、 1 H— 2— [ 1ーメチルー 4一二 ト口ピロ一ル— 2 —ィル] ベンズィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸、 1 Η— 2—
[ 4—ニトロピロ一ル— 2 —ィル] ベンズイ ミダゾール— 5 —カルボン酸、 1 Η— 2— [ 5—ニトロピロ一ルー 2 —ィル] ベンズイミダゾ一ル _ 5 —カルボ ン酸、 1 H— 2— [ 1—メチル一 4—ニトロイ ミダゾールー 2 —ィル] ベンズ イミダゾールー 5—力ルボン酸、 1 H— 2— [ 4—二トロイミダゾ一ルー 2— ィル] ベンズィ ミダゾールー 5—カルボン酸、 1 Η— 2— [ 5一二卜口フラン — 2 —ィル] ベンズィ ミダゾ一ル— 5 —力ルボン酸、 1 Η— 2— [ 4—二ト口 チォフェン一 2 —ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 —力ルボン酸、 1 Η— 2—
[ 2—二卜ロチォフェン一 4 一ィル] ベンズイ ミダゾ一ルー 5 —カルボン酸が 合成できる。
なお、 置換基を有するベンズアルデヒドと 3， 4ージァミノ安息香酸をニト 口.ベンゼン中で加熱し 1 H - 2—フエニルベンズィミダゾ一ルを得る方法は、 既に S y n. C omu n. 1 99 0年 20卷 955— 9 63頁に示されている 力 上記の二ト口基を有する芳香族 5員環アルデヒド誘導体を用いた例は新規 である。
あるいは、 次のような方法でも式 （ 14) の化合物を合成可能である。 例え ば、 1ーメチルー 4一二トロ一 2—ピロ一ルカルボン酸を T e t r a h e d r o n l 978年 34卷 23 89— 239 1頁に示された方法を用いて、 塩化チ ォニルで 1—メチルー 4一二トロー 2—ピロ一ルカルボン酸クロリ ドとし、 そ れと 3, 4—ジァミノ安息香酸を反応させ、 例に挙げた化合物では 3—ァミノ 一 4— ( 1—メチル— 4—ニトロ一 2—ピロ一ルカルボキサミ ド） 安息香酸あ るいは、 4—アミノー 3— ( 1—メチルー 4一二トロー 2—ピロ一ルカルポキ サミ ド） 安息香酸を得る。 この時両者の混合物として得てもよい。 溶媒は、 塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 DMF等が用いることができる。 さらに反応に関 与しない他の溶媒も可能である。 ここで得たアミ ド化合物をトリフルォロ酢酸 中で加熱することによって、 1 H— 2— （ 1ーメチルー 4一二トロピロ一ルー 2—ィル） ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボン酸を得る。 あるいは、 H e t e r o c y c l e s l 988年 27卷 1 945— 1 9 52頁に示されている既知 化合物である 1ーメチル一 4一二トロ一 2—トリク口ロアセチルピロ一ルを同 様に 3, 4—ジァミノ安息香酸と反応し、 3—アミノー 4— ( 1—メチルー 4 一二トロー 2—ピロールカルボキサミド） 安息香酸あるいは、 4一アミノー 3 一 （ 1ーメチルー 4一二トロー 2—ビロールカルボキサミド） 安息香酸を得る。 この時両者の混合物として得てもよい。 これを同様に 1 H— 2— （ 1一メチル 一 4一二ト口ピロ一ルー 2—ィル） ベンズィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸に導
くことができる。 1 ーメチルビロール一 2—力ルボン酸以外の原料として相当 するカルボン酸を用いても同様に反応ができる。 上記の反応をまとめると以下のとおりである （反応式 （3) ) .
A群の化合物の合成は、 反応式 （4) に示すように、 一般的には R2で定義し た部分を含む式 （20) に示すアミノ化合物を式 （ 14) のカルボン酸と適当 な縮合剤、 例えば DCC、 CD I、 EDC I、 D E C P等を用いて結合し、 更 にここで得た式 （2 1 ) の中間体のニトロ基をァミノ化合物に接触水素添加で 還元し、 で定義した部分を含むカルボニル化合物を反応させることで合成で さる,
< N- -CONH(CH2)nR2 1)H2, Pd/C
0?N— 、>~
' 2) Ri(CH2)nCOOH
H (21) (8)
反応式 (4)
R2で定義した部分を含む式 （20) に示すアミノ化合物としては、 試薬とし て入手可能なものも、 あるいは既知の反応を組み合わせることによって数段階 の工程を経て合成できる物もある. 使われるものとしては、 アルキルアミノ化 合物、 例えばメチルァミン、 ェチルァミン、 1一アミノブ口パン、 2—ァミノ プロパン、 1—アミノブタン、 2—アミノブタン等が用いられる. あるいはジ メチルァミノプロピルァミン、 ジェチルァミノプロピルァミン、 ジプロピルァ ミノプロピルァミン等を用いることによって置換されたァミノ化合物の例とな る。 あるいはメチルチオプロピルァミン、 ェチルチオプロピルァミン、 プロピ ルチオプロピルァミン、 ブチルチオプロピルァミン等を用いることによってァ ルキルチオ基の例が得られる， ァミノプロピルトリメチルアンモニゥム、 アミ ノプロピル卜リェチルアンモニゥム等を用いることによリアンモニゥム基の例 が得られる. 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよいへテロ 5員環基、 置換されていてもよいへテロ 6員環基あるいは置換されていてもよ い縮合環それぞれのァミノ基を含む誘導体を反応に用いることにより、 それぞ れ置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよいへテロ 5員環基、 置換されていてもよいへテロ 6員環基あるいは置換されていてもよい縮合環が
R2の置換基である化合物が合成できる。 これらのァミノ化合物を式 （14) の カルボン酸と適当な縮合剤、 例えば DCC、 CD I、 EDC I、 DEC P等を 用いて結合するときには、 溶媒は普通の溶媒でよいが DM Fあるいは DM Fを 含む混合溶媒が比較的よい結果を与える. 反応温度は— 5〜3 O'Cで行うのが よい. 反応の経過を調べながら行えばよいが、 反応時間は普通 1〜50時間で ある.
R2にアミジノ基を持つ化合物は以下のように合成できる. まず、 反応式 （5) に示すように、 例えば式 （l4)の化合物 （例えば 1 H— 2— （1ーメチルー
4—ニトロピロ一ルー 2—ィル） ベンズィ ミダゾ一ル— 5—カルボン酸：他の 中間体も同様） と 3—アミノブ口ピオ二トリルを結合する. この時、 縮合剤と して DCC、 CD I、 EDC I、 D E C P等の一般的なものが使用できる. D CCに HOB tまたは HO S uを加える等の方法も使用できる. 反応は 0ない し 3 O'Cで行うことが望ましい。 これをエタノールに懸濁し、 塩化水素ガスを 通し、 生じた結晶を濾取する。 これを溶媒に溶解あるいは懸濁し、 さらにアン モニァガスを通すと、 目的のアミジノ化合物 （例えば 1 H— 2— （1一メチル 一 4一二卜口ピロ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミダゾ一ルー 5— [N- (2—ァ ミジノエチル） ] カルボキサミ ド ： 他の中間体を用いた時も同様） が得られる。 この時の溶媒はエタノールあるいはエタノールとメタノ一ルの混合溶媒が望ま しい。 ェタノールの比率は 1 0ないし 1 00 %で自由に選べる.
反応式 （5) さらに反応式 （6) に示すように、 アンモニアガスを通すところでその代わ リにメチルァミン、 ェチルァミン等のァミン類を反応させることで置換された アミジノ化合物が得られる.
- 反応式 （6)
式 （ 1 4) の化合物の具体的な例として. 1 H - 2 - [ 1—メチルー （ニト 口置換） ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイミダゾールー 5—力ルボン酸、 1 H— 2— [ (ニトロ置換） ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボ ン酸、 1 H— 2— [ 1—メチルー （ニト口置換） ィ ミダゾ一ルー 2—ィル] ベ ンズイミダゾ一ルー 5—力ルボン酸、 1 H - 2 - [ (二卜口置換） イミダゾ一 ルー 2—ィル] ベンズイミダゾ一ルー 5—力ルボン該、 1 H - 2 - [ (ニトロ 置換） フラン一 2—ィル〕 ベンズイミダゾ一ルー 5—力ルボン駿、 1 H- 2 - [ (二ト口置換） チォフェン一 2—ィル ] ベンズィミダゾール一 5—力ルボン 酸、 または 1 H— 2— [ (二卜口置換） チォフェン一 4一ィル] ベンズイミダ ゾール一 5—力ルボン酸を前駆体として反応式 （4) ~ (6) の反応を行うこ とができる.
次に、 に相当する倒鎖の合成方法を説明する.
まず R,_に相当する倒鎖として、 例えば式 （2) に示す置換基の合成方法を示 す. ここに用いるニトロ基を有するカルボン g誘導体は、 市販の試薬あるいは 既知の反応を用いて合成できる化合物を用いることができる. 反応式 （7) に 示す式 （25) のニトロ基を有するカルボン酸エステル誘導体を P dZCを触 媒に用いた接触水素添加で対応する式 （26) のァミノ化合物に還元する. こ のときの溶媒はメタノール、 エタノール、 DMF等を単独あるいは 2つ以上混 合して用いることができる. 反応温度は 0〜3 O'Cで行うのがよい. 反応時間
は 30分〜 2時間である. 次の反応式に示すように、 ここで生成した式 （26) のァミノ化合物に対してエチレンォキシドを反応させ式 （27) の化合物を得 る. この時の溶媒は 1 0~80 %の酢酸であり、 — 20~50'Cで行う. 反応 時間は 1 ~50時間が適当である. さらに式 （27) の化合物を塩化チォニル、 ォキサリルクロリ ド、 5塩化リン、 ォキシ塩化リン、 メシルクロリ ド （DMF 中で） あるいはメシルク口リ ドと塩化ナトリウム、 メシルク口リ ドと塩ィ匕リチ ゥム、 ジクロロ トリフエニルホスホラン等の適当な試薬を用いて 0 H基を C 1 基に変えることにより式 （28) の化合物を得ることができる。 反応は 0~ 1 00°Cで行い。 反応時間は 20分〜 5時間である。 溶媒はクロ口ホルム、 ベン ゼン、 トルエン等の一般の溶媒を用いることができる。 また、 これらの溶媒に DMFを混合することもできる。 また、 塩化チォニル、 ォキサリルクロリ ドな どでは無溶媒で反応することもできる. 式 （28) に示す化合物は酸で加水分 解することによリ式 （29) に示すカルボン酸誘導体を得ることができる。 例 えば、 濃塩酸を用いて 80〜還流温度で加熱するとよい。 反応時間は 30分間 〜 5時間が望ましい。
反応式 (7) (続き) ここに示した以外の側鎖については、 市販の試薬あるいは既知の反応を数ェ 程行うことによって用意できる。
例えば、 式 （7) で示した化合物と式 （29) で示した化合物を適当な縮合 剤、 例えば DCC、 CD I、 E DC I、 D E C P等を用いて結合することがで きる。 溶媒は普通の溶媒でよいが D M Fあるいは D M Fを.含む混合溶媒が比較 的よい結果を与える。 反応温度は— 5 ~ 3 (TCで行うのがよい。 反応の経過を 調べながら行えばよいが、 反応時間は普通 1〜 50時間である。 あるいは、 式 (29) の化合物を一般的な溶媒 （例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トル ェン、 DMF等を単独にあるいは 2つ以上を混合して用いることができる） の 中で、 塩化チォニル、 ォキサリルクロリ ド等を用いて酸塩化物を得て、 これを 式 （7) で示した化合物と結合させることができる。 ここで反応温度は一 5~ 3 0°Cで行うのがよい。 反応の経過を調べながら行えばよいが、 反応時間は普 通 1〜50時間である。 以上により の部分構造を結合することができる。 B群の化合物の合成について説明する。
初めに R2の部分に相当する側鎖の合成について示す。 二卜口基を有するァニ リン誘導体あるいは二トロ基を有するアミノアルキルベンゼン誘導体を出発原 料に選ぶ。 この時適当な置換基を含む誘導体は市販の試薬を用いることができ る力 あるいは既知の反応により得ることもできる。 また次のような方法でも
合成することもできる，
反応式 （8) に示すように J - Me d. C h e m. 1 990年 33卷 30 1 4-30 1 9頁に示された方法に準じて、 式 （30) のカルボン酸から、 式 (3 1 ) のァミノ化合物を合成する。 これを用いれば R3部分が 2以上のメチレ ン鎖誘導体を合成する事ができる. （式 （30) の化合物には、 次に説明する
R 6に相当する置換基が既に導入されている。 ）
反応式 (δ)
次に、 R 6に相当する部分の R 2に相当する側鎖への導入について説明する。 反応は一般的に次の 2つの方法により行うことができる。
1つは反応式 （9) に示すように式 （32) に示すニトロ基と適当な置換基 を含むハロゲン化ベンゼン誘導体 （式 （32) ではハロゲン原子の例として F を表示した） に、 Ν, Ν—ビス （ヒドロキシェチル） アミンを作用させ式 （3 3) の化合物を得る. この時の溶媒は DM S 0であり、 反応温度は 20〜 1 0 O'Cである. 反応時間は 1 0分〜 4時間がよい. 式 （33) の中間体に塩化チ ォニル、 ォキサリルクロリ ド、 5塩化リン、 ォキシ塩化リン、 メシルクロリ ド あるいはメシルクロリ ド （DMF中で） と塩化ナトリウム等の適当なクロル化 剤を反応させて式 （34) の塩化物を得ることができる。 反応は 0~ 100*C で行い. 反応時間は 20分〜 5時間である. 溶媒はクロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等の一般の溶媒を用いることができる。 また、 これらの溶媒に DMF を混合することもできる. また、 無溶媒で反応することもできる.
反応式 （9)
あるいは、 反応式 （ 1 0) の式 （35) のニトロ基を有するァニリン誘導体 (P = 0の場合） あるいはアミノアルキルベンゼン誘導体 （Pが 1以上の場合） にエチレンォキシドを反応させ式 （36) の化合物を得る。 この時の溶媒は 1 0〜80%の齚酸 （あるいは p—トルエンスルホン酸のメタノール溶液） であ リ、 一 20~5 (TCで行う。 反応時間は 1 ~50時間が適当である， 式 （3 6) の化合物を塩化チォニル、 ォキサリルクロリ ド、 5塩化リン、 ォキシ塩化リン、 メシルク口リ ド （DMF中で） あるいはメシルク□リ ドと塩化ナト リゥム等の 適当なクロル化剤でクロル化することによリ式 （3 7) の化合物を得ることが できる。. 反応は 0~ 1 0 O'Cで行い。 反応時間は 2.0分〜 5時間である。 溶媒 はクロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等の一般の溶媒を用いることができる また、 これらの溶媒に DMFを混合することもできる。 また、 塩化チォニル、 ォキサリルクロリ ドなどでは無溶媒で反応することもできる.
(37)
反応式 （10)
二トロベンゼン誘導体から対応するァミノ化合物を合成するときに P d/C を触媒に用いた接触水素添加、 あるいは塩化スズと塩酸を用いる反応は一般的 な方法である。 ところ力 特に N, N—ビス （クロロェチル） ァミノ基が結合 した上記のニトロベンゼン誘導体の場合の還元方法は、 従来例えば、 J. Ch em. S o c . 1949年 1 972— 83頁、 あるいは J. Me d. Ch em. 1 990年 33卷 1 1 2— 1 2 1頁に示されたように、 塩化スズ、 塩酸を用い て還元する方法が一般的に知られていた。 ところが、 この還元反応は以下の方 法で、 効率よく反応を行うことができ、 かつ反応後の処理をより簡便に行うこ とができる。 すなわち、 まず原料であるニトロ化合物を適当な溶媒、 例えばェ タノ一ル、 メタノール、 酢酸ェチル、 THF、 DMFの単独あるいは 2種以上 の混合溶媒に溶解し、 Pd Cをニトロ化合物の 0. 5ないし 50%重量相当 量を加え、 室温常圧で水素添加し、 封応するアミノ化合物を得る。 まだ、 この 時、 ニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、 通常は 1ないし 1. 2倍モルの 塩酸を加えることができる„ 触媒を濾去し、 溶媒を留去し、 適当な溶媒、 例え ばエタノール、 I PA、 エーテル等を単独あるいは 2種以上用いて処理するこ とによって簡単に目的物の塩酸塩を得ることができる。
反応式 （1 1) に示すように、 これまでの反応 （反応式 （9) 、 (10) ) で得た式 （34) のニトロ化合物を接触水素添加で式 （38) のァミノ化合物 に導く。 式 （37) のニトロ化合物でも同様にァミノ化合物に変換できる。 接 触水素添加の際に二ト口体と等モルあるいはそれ以上の、 一般的には 1 ~ 1. 2等モルの塩酸を加えるとァミノ化合物が安定に得られる. 接触水素添加は 5 ~3 CTCで行うのが望ましく、 用いられる溶媒は、 一般的な溶媒が用いられる。 例えば DMFあるいは、 DMFとメタノールの混合溶媒が望ましい. この混合 溶媒の DMFは 5~ 1 00 %の範囲で選ぶことができる力 望ましくは 20~
1 00 %である,
02N
(34) (38) 反応式 (11)
次に反応式 （ 1 2) で示すように、 ここで得られたアミノ体と式 （ 14) の 化合物を適当な縮合剤、 例えば DCC、 EDC I、 DEC P等を用いて結合し 式 （39) の化合物を得ることができる。 この時の溶媒は普通の溶媒でよいが DM Fあるいは DM Fを含む混合溶媒が比較的よい結果を与える。 反応温度は 一 5〜3 O'Cで行うのがよい。 反応の経過を調べながら行えばよいが、 反応時 間は普通 1〜 50時間である。
(14) (38)
H
(39)
反応式 (12) 同様に、 反応式 （ 1 3) に示すように式 （ 14) のべンズイミダゾ一ル誘導 体と、 反応式 （8) で示した還元反応で得た式 （3 1 ) のァミノ化合物を一般 的な縮合剤 （CD I、 DECP. DCCあるいは DCCと HO B t等） を用い て結合し、 次の反応式に示す式 （40) の化合物を合成することができる. 溶
媒は、 DMFが望ましいが他の一般的な溶媒でも使用できる。 反応の様子を T LC等で調べながら終了するのを確認すればよいが、 1時間〜 40時間で行う のが望ましい， 反応温度は一 5'C〜4 O'Cが望ましい。
0
反応式 (13)
ここで式 （39) の化合物は、 式 （40) の化合物の n = 0のときにに相当 するものとして扱って良い。 以降、 反応式 （ 1 9) まで同様に扱って説明する. 反応式 （ 14) に示すように、 式 （40) の化合物のニトロ基は Pd Cを 触媒として、 接触水素添加で対応するァミノ基に還元することができる。 反応 はほとんど定量的に進行する。 このときの溶媒は、 エタノール、 メタノールあ るいは DM Fを単独あるいは 2種以上混合して用いることができる。 このとき ニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、 普通は 1 ~ 1. 2倍モル数の塩酸を 加えることができる。 反応は 1 0分〜 20時間で行うのが望ましい. 反応温度 は 0'C〜4 O'Cで行うのが望ましい.
O 95/32960
反応式 (14)
上の反応式 （ 1 3) にあるァニリン誘導体の結合とその後の反応式 （ 1 4) にある還元反応は、 今までの文献には見られない新しい合成ルートである。 例 えば、 デイスタマイシン誘導体と Ν， Ν—ビス （2—ク 11ロェチル） 一 1， 4 一フエ二レンジァミンの結合反応が特開平 6— 9 293 3に見られる力 ここ でもディスタマイシン部分を先に合成し、 最後に Ν—ビス （2—クロロェ チル） 一 1 , 4—フエ二レンジァミンの結合反応を行っている。 これは化学的 に反応性の高い Ν, Ν—ビス （2—クロロェチル） ァミノ基の結合を最後にす るというものである， ところが本発明者らはこの一見当然な反応ルートに反し、 先にァニリン誘導体部分を分子内に導入しても高い収率で目的の化合物を得る ことを示した。
反応式 （ 1 5) に示すように、 先の還元反応で得た式 （4 1 ) のァミノ化合 物に式 （8) のカルボン酸誘導体を一般的な縮合剤 （例えば、 DCC、 CD I、 EDC I、 D EC P等） によって縮合して、 R!部分を結合する事ができる. こ れらの反応に用いられる溶媒は、 一般的なものでよい力 DMFあるいはそれ を含む混合溶媒がよい結果を与える. 反応時間は 3 0分〜 40時間が望ましい. また反応温度は 0'C~4 O'Cで行うのが望ましい.
また、 例えば反応式 （ 1 6) に示すように、 1 H— 2— [4一 （3—メチル チォプロピオニルァミノ） 一 1—メチルピロ一ルー 2—ィル] ベンズイミダゾ —ルー 5— [ - [4一 [ , N—ビス （2—クロロェチル） ァミノ] フエ二 ルァミノ ] ] カルボキサミ ド塩酸塩を J . O r g. C h e m. 1 960年 25 卷 804— 807頁に準じて， あるいは一般的なメチル化剤 （例えばヨウ化メ チル、 ジメチル硫酸等、 ） でメチル化して式 （44) に示すスルホニゥム誘導 体を得ることができる. ここでの溶媒は、 ぎ酸、 酢酸、 メタノール等が用いら れる. 反応時間は 1〜60時間が望ましい， また反応温度は 0'C〜6 O'Cで行 うのが望ましい.
反応式 (16)
ここで得たスルホニゥム化合物のカウンタ一ァニオン （ I— ) は既知の方法で 烛のァ二オンに変更することができる， 例えば、 D0WEX 1 X 8, C 1—型 ィオン交換樹脂を用いて I—を C 1 -に交換することができる。
同様に 2つのアルキル基で置換されたアミノ基を に持つ化合物は更にアル キル化を受けることにより， アンモニゥム化合物を得ることができる。
また、 ^えば反応式 （ 1 7) に示す式 （45) のピリジン誘導体を式 （4 1 ) に示す化合钩と反応し， 式 （46) に示す化合物を得ることができる。 この時、 ピリジン誘導体は塩化チォニル等の一殺的な試薬を用いて酸ク口リ ドにして、 —殺的な溶媒、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等を用いて、 さらに一般的 な ¾基、 例えばトリェチルアミン等を用いて結合することができる. 反応は一 5'C〜5 O'Cで行うのが望ましい。 また反応時間は 1時間〜 50時間が望まし い： またはピリジン誘導体を式 （4 1 ) に示す化合物と、 適当な縮合剤例えば、 DCC、 GD I . EDC I、 E D C P等を用いて縮合することができる。 この 時の溶媒は普通の溶媒例えば、 DMF. ク[3口ホルム、 塩化メチレン等が用い られる。 反応は一 5'C~5 (TCで行うのが望ましい。 また反応時間は 1時間〜 50時間が望ましい.
J— (
、N
反応式 (17) 次に， 反応式 （ 1 8) に示すように、 式 （46) に示す化合物をヨウ化メチ ルを用いてメチル化して、 式 （4 7) に示す化合物を得ることができる。 この 時の溶媒は普通の ¾嫫倒えば、 メ タノール、 アセ トン， クロ口ホルム、 塩化メ チレン等が周いられる。 反応は一 5 ：〜 50°Cで行うのが望ましい。 また反応 時間は i時間〜 50時間が望ましい。
反応式 (18)
反応式 （ 1 9) に示す、 式 （4 1 ) のアミノ体にグァニジン酢酸を反応させ ると にグァニジンが導入された式 （48) の化合物が合成できる。
NH
OH
このグァニジノ基は簡単にァシル化を受ける。 酸無水物あるいは酸ク口リ ド を反応させることで置換されたグァニジン誘導体が に導入できる。 反応温度 は一 5 ~ 3 0 'C、 溶媒はクロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF等の普通 の溶媒を単独あるいは 2つ以上混合して用いることができる。 反応時間は 1〜 δ 0時間である
3—シァノプロピオン酸等のシァノ基を含むカルボン酸誘導体を一般の縮合 剤 （D C C, C D I 、 E D C I 、 D E C P等） で結 _合する。 この反応に用いら れる溶媒は、 一般的なものでよいが、 DMFあるいはそれを含む混合溶媒がよ い結杲を与える 反応時間は 1 ~ 24時間が望ましい。 反応温度は 0'C〜4 0 'Cで行うのが望ましい。 さらにこれをェタノールを溶媒に塩酸ガスを吹き込み ( 0 ~3 0°C、 2 0分〜 2時間） 、 さらにァミノ化合物 反応させることによ つて置換されてもよいアミジノ化合物を合成できる. 例えば、 齚酸アンモニゥ ムを反応させるかアンモニアガスを吹き込むとアミジノ化合物が合成でき、 例 えばメチルァミンを用いればメチル基で置換されたアミジノ化合物が合成でき る. この反応に用いられる溶媒は、 エタノール、 メタノールあるいはこれらの 混合溶媒等が用いられる. 反応時間は 3 0分〜 24時間が望ましい.
その の化合物も、 上記の条件で原料を変更すれば合成できる.
次に、 C群の化合物について説明する.
反応式 （20) に示すように、 式 （49) に示す化合物を常温常圧で接触水 素添加で相当する式 （50) のァミノ化合物に還元する. このときの溶媒は、 エタノール、 メタノールあるいは DM Fを単独あるいは 2種以上混合して用い ることができる， このときニトロ体と等モル数あるいはそれ以上の、 普通は 1 〜 し 2倍モル数の ¾gを加えることができる = 反応は 1 0分〜 20時間で行 うのが望ましい， 反応温度は 0'C〜4 O'Cで行うのが望ましい. この後、 反応 式 （2 1 ) に示す式 （50) のアミノ体に式 （5 1 ) のカルボン酸誘導体を反 応して式 （ 5 2 ) に示す化合物を得ることができる。 この時一般的な縮合剤 (^えば、 DCC、 C D I、 E D C 1. DEC P等） を用いることができる。 これらの反応に用いられる溶媒は、 一般的なものでよい力 DMFあるいはそ れを含む混合溶媒がよい結杲を与える： 反応時間は 30分〜 40時間が望まし レ 反応遏度は 0X：〜 4 O'Cで行うのが望ましい。 合成法は以上に述べた A群 あるいは B群の化合钧と本質的に変わりなく、 C群の化合物では と R2の部 分に式 （2) に相当する部分が結合している。
2 (49)
H2, Pd I C
反応式 （20)
反応式 (21 )
本発明の式 （ 1 ) に含まれる化合物の例を表 1 ~ 4に示す. この表にはアン モニゥム基、 スルホニゥム基のカウンターァニオンは示されていない. カウン ターァニオンは、 薬理的に認められるものであればなんでもよい„ ただし、 力 ゥンターァニオンを特定する必要があるときには、 具体的に記載する。
本発明の化合物は、 優れた活性をもつ抗癌剤として使用で'きる。 使用される 癌腫は、 白血病、 骨肉腫、 乳癌、 卵巣癌、 胃癌、 大腸癌、 肺癌、 頭穎部癌等で ある。 あるいは、 これらの化合物は抗菌剤、 抗ウィルス剤としても用いること ができる。
製剤化は公知の方法によって可能である。
剤形としては、 各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なもの として固形製剤、 液剤、 その他坐剤等が挙げられる。 より詳しくは、 次のよう な各種製剤である。
固形製剤としては、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤等、 液剤として は、 溶液としての注射剤の他、 懸濁剤、 シロップ剤、 乳剤等、 その他の製剤と しては、 坐剤等が考えられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来よりょく知ら れている各種のものを広く使用することができる。 その例としては、 乳糖、 白
糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロ ップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 セラック溶液、 メチルセル口 —ス溶液、 ヒ ドロキンプロピルセルロース溶液、 ポリビニルピロリ ドン溶液、 カルボキシメチルセルロース溶液等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナト リウム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、..ポリオキシェチ レンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウ リル硫酸ナト リウム、 ステアリン酸モ ノ リセリ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステアリン酸、 カカオバタ 一、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナト リウム等の吸収促進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸、 結晶性セルロース、 軽質無水ケ ィ酸等の吸着剤、 タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコー ル等の滑沢剤等である，
さらに錠剤の場合、 必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼ ラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二層錠、 多層錠と することができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体として従来この分野で公知のものを 広く使用できる。 その例としては、 例えばブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ 脂、 硬化植物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント 末、 ゼラチン等の結合剤、 カルメロースカルシウム、 カンテン等の崩壊剤等を 挙げることができる。
力プセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示しだ各種の担体と 混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調製される.
注射剤として調製する場合、 液剤、 乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際
しては、 希釈剤と.し: Cこの分野において汎用されているもの、 例えば水、 エタ ノール、 マクロ！ 3'—ル、 プロピレングリコール， エトキシ化イソステアリルァ ルコール、 ポリオキシ化イ ソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンソル ビタン脂肪酸エステル類、 綿実油、 トウモロコシ油、 ラッカセィ油、 ォリーブ 油等が使用できる。 さらに本発明の化合物に水を加え、 適切な界面活性剤の存 在下に懸濁性水溶液、 さらには H C O— 6 0等の界面活性剤等を用いた乳濁液 として使用される。 なお、 食塩、 ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に 含有させてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加しても よい
坐剤の形態に成形するに際しては、 担体として従来公知のものを広く使用す ることができる。 その例としては、 例えばポリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級 アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセラ ィ ド等を挙げることができる。
さらに必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品 を医薬製剤中に含有させることもできる.
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、 特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、 通常製剤組成物中に約 1 ~ 7 0重量％、 好ましくは約 5 ~ 5 0重量％とするのがよい。
本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、 各種製剤形態、 患者 の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度に応じた方法で投与される。 例えば、 錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤およびカプセル 剤の場合には、 経口投与される。 注射剤の場合には、 単独でまたはブドウ糖、 ァミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、 さらに必要に応じて単独 で筋肉内、 皮下もしくは腹腔内投与される。 坐剤の場合は直腸内投与される。
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度により適宜選択されるが、 通常有効成分化合物の量が成人 1 日当た リ、 0 . 0 0 1 ~ 1 0 0 O m g程度とするのがよい。 また投与単位形態の製剤 中には有効成分化合物が約 0 . 0 0 1〜 1 0 0 0 m gの範囲で含有されるのが 望ましい。
抗癌剤は一般的に言って、 例えばアドリアマイシン、 シスブラチン等の汎用 される薬剤であっても副作用が小さいとは言いがたい。 現在の技術レベルから 言って、 副作用は作用強度との関係から考慮されるべきであって、 ある程度は 避けがたい問題である。 本発明の化合物の副作用は、 抗癌剤として用いる程度 には問題のないレベルである。
表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 m n
NH
(CICH2CH2)2N- 0 iNH: 2
3 (C!CH2CH2)2N- I \ NH
2 2
化合物番号 Ri m R 2 n
NH
13 (CICH2CH2)2N- -O-
-NH: 2
15 (CICH2CH2)2N-^-^ NH
0 2
一 ^一
表 1 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
化合物番号 m R 2 n
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
-S+-CH3
35 (CICH2CH2)2N- ~ - 0 2
CH3
CI
38
39 (CICH2CH2)2N-^ -^ 0 一 S+-CH3
CH3 2
— S+— CH3
40 Br— 2
CH3
- 4I -
Ri
化合物番号 Ri m R2 n
— S+— CH3
41 (CICH2CH2)2N— ~ 0 CH3 3
CH3
— S+-CH3
45 (CICH2CH2)2N- -O— CH3 3
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
Ri
化合物番号 m R 2 n
69 (CICHsCH^N-^^-O- 1 -S-CH3 2
70 (CICH2CH2)2N-CH2~^~~^) ~ 0 -S-CH3 2
71 (CICH2CH2)2N-^v o -S - CH3 2
72 Br— — S-CH3 2
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m n
79 (CICH2CH2)2N-^ o -S-CH3
3
80 Br— -S-CH3 3
一牛ら一
(続く）
化合物番号 m R 2 n
3
87 (CICH2CH2)2N- 0 -N-CH3
3 CH3
CI
-4-Π
化合物番号 Ri m R2 n
— N-CH3
96 Br— 3
CH3
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
CNC..
H H
c 33
H
3
化合物番号 Ri m R 2 n
- So—
CONH(CH2)nR2 表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH' 化合物番号 m R 2 n
H
3
クゝH N N
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 Ri m R2 n
H
NH
125 (CICH2CH2)2N- V-O- 1 -NH
NH
128 Br- NH-^-NHg
表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 Ri m R 2 n
131 2 一 NH2
^3-
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m n
141 (CICH2CH2)2N- -O— — NH2 2
- 5+—
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
144 0 一 OH 2
-S5-
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
156 (CICH2CH2)2N- -O— -OH 2
0 一 OH 2
らー
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
162 3 0
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 Ri m R2 n
171 (CICH2CH2)2N- 『\ -o-
172 (CICH2CH2)2N-CH2- 0 0
173
, 、 NH
174 Br- // VJLNu 0
一 一
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
化合物番号 Ri m R 2 n
187 (CICH2CH2)2N- -O— - 2
188 (CICH2CH2)2N-CH2- 0 2
189 (C1CH2CH^N -\_ 0 • 2
190 Br— 0 -o 2
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
193 (CICH2CH2)2N- 2 0
、0'
194 (CICH2CH2)2N- 3 0
、cr
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 m R 2 n
H
203 (CICH2CH2)2N- II 0
、0, w
204 (CICH2CH2)2N-CH2 _ 0 0
206 Br— - 0
ヽ 0
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
— 一
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
一 斗一
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
化合物番号 Ri m R 2 n
231
CI
-Lb-
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
CH3
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
— 一
CH
表 i (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
NH
259 (CICH2CH2)2N-(/ J-0 2 -NH; 2
ん？-
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
266 (CICH2CH2)2N- // \、 o 2 -N - CH3 3
CH3
-no-
表 1 (続く）
Ri
化合物番号 m R 2 n
-11-
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
282 CH3 2
一^一
表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 m R2 n
289 (ΒΓΟΗ2ΟΗ2)2Ν- ~ 3 -S - CH3 2
NH
294 (CICH2CH2)2N- 2 -NH-JL-NH,
H5
296
一ク斗ー
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
301 (CICH2CH2)2N-<f Vo- 2 -NHゥ 3
303 -NHク 3
ク S—
Hつ 2
—フ 一
CHつ
表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 R m R2 n
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
NH
318 H 0 -!L-NH, 2
319 H 0 -S+-CH3 2
CH3
H NH
323 0 -NH IfMH
324 H 0 — NH2 3
325 H 0 // ヽ
N
-IS-
CH
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
-Π9-
表 1 (続く）
Ri
化合物番号 m R 2 n
334 H 0 -CHつ 3
335 0 -CHつ
336 (CICH2CH2)2N- 0 — CHつ
3
337 H 0 -CH3 17
339 0 一 CH3
NH CH3
340 H2N1NH- — N-CH3 3
NH NH
341
H N-U-NH- -NH; 2
表 1 (続く）
Ri
- 1-
(続く）
化合物番号 m R2 n
NH
354 (CICH2CH2)2N- -O— iNH5 2
NH
357 Br— 2
NH
358 H 0 2
— 一
CH3 表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
-23-
表 1 (続く）
Ri
化合物番号 R m R
n
374 Br- -S+-CH3
CH3 2
— 一
表 1 (続く）
化合物番号 R2 n
375 (CICH2CH2)2N- ~V- 0 -N-CH3
3 CH3
一 N N
Ri(CH2)mCONH' -N -< N 表 1 (続く）
H
化合物番号 Ri m R 2 n
-n-
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH
H
化合物番号 m R2 n
—^一
表 1 (続く）
化合物番号 m R n
H
■2：?-
表 1 (続く）
化合物番号 m R n
H
416 (CICH2CH2)2N-/ J— 0 NH
— NH- -NH,
CN
H 2
420 Br— NH
-NHiNH2
-9 -
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
NH
429 H 0 iNH: 2
-?/-
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
NH
434 (CICH2CH2)2N- -O- 2
NH
437 Br-
-NH, 2
Ϋ2-
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
440 (CICH2CH2)2N- — S+-CH3
2 CH3
Ri
化合物番号 R1 m n
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 m Rc n
455 H3 3
化合物番号 Ri m R2 n
467 (CICH2CH2)2N- -O— -N-CH3 3
CH3
470 -N-CH3
Br— 3
CH3
一 -
(続く）
化合物番号 m R2 n
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
486 H
-9?-
表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 m R2 n
N
NH
498 (CICH2CH2)2N- {' Vo— 2 2 2
- H-!L-NH
501 Br-
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
/ /-
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
NH
514 (CICH2CH2)2N- -〇一 Ji NH, 2
NH
517 Br— 2
NH
518 H 0 2
-/02-
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
524 (CICH2CH2)2N 0 -S+-CH3 2
CH3
CH30
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 m R 2 n
-lo牛一
表 i (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
化合物番号 Ri m R2 n
549 (CICH2CH2)2N- -O- — N-CH3 3
CH3
55 { (CICH2CH2)2N^~^
0 — -CH3
CH3
552 Br- — N-CH3 3
CH3
-/ 6-
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
0フー
表 1 (続く）
Ri
化合物番号 m R2 n
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
H
NH
574 (CICH2CH2)2N 0 -NH- -U-NH 2
CI
表 1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
NH
580 (CICH2CH2)2N- -0- 1 - HJJ-NH
581 NH
(CICH2CH2)2N-CH2-^^ 0
-NH丄 NH
583 Br- NH
— NH上 NH2 1
-//0-
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
-///-
1 (続く）
化合物番号 m R 2 n
596 (CICH2CH2)2N -O- NH
-H-NH, 2
598
599 Br— N
J 2
NH
600 H
0 2
-/ 一
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
604 (CICH2CH2)2N- 、 c s. 2
+ H_
3 c
H
3
-I I 一
表 1 (続く）
化合物番号 R m R2 n
613 -S+-CH3
(CICH2CH2)2N -O—
CH3 2
616 Br— -S+-CH3
2 CH3
—H牛—
(続く）
化合物番号 m R2 n
化合物番号 m R2 n
632 Br— -N - CH3 3
CH3
— lib-
表 1 (続く）
化合物番号 m R2 n
—I Π-
¾¾pCONH(CH2)nR2
表 1 (続く）
Ri(CH2)mCONH' •o'
化合物番号 Ri m R2 n
一 I 一
表 1 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
648 H
649
-1/9-
表 1 (続く）
化合物番号 R 2 n
NH
660 (CICH2CH2)2N- Vo- -NH
NH
663 Br—
-NH丄 NH2
表 1 (続き）
化合物番号 m R 2 n
NH
664 (CICH2CH2)2N- 0 2
NH
671 H 0 2
672 2
表 2 (続く）
化合物番号 m n
— /2i-
表 2 (続く）
Ri
化合物番号 m R2 n
/ュ 3-
や /
ェ0 124 ェ
ェ
o
s β 2
レ
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
1045 HoN つ
1046 NH ITS -CH2N(CH2CH2CI)2 Q
-JL-NH
1048 NH V-N-CH CH,CI 0
一/ 7-
2 (続く）
化合物番号 m n
0
1055 NH
H2N-H-NH J N(CH2CH2CI)2 0
表 2 (続く）
Ri
化合物番号 m R2 n
—
表 2 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
― / 30—
表 2 (続く） 化合物番号 m R2 n
-/31-
2 (続く）
化合物番号 m R2 n
-/3 -
表 2 (続く）
Ri
化合物番号 Ri m R2 n
-/3d-
表 2 (続く）
化合物番号 R m Re n
CH3
1099 H3C-S+- 2 —〇- // ^ -N(CH2CH2CI)2
CH3
1100 H,C-S+- 2 -N(CH2CH2CI)∑ 2
-13午-
表 2 (続く）
CH3
1110 H3C-S+-
2 -N(CH CH2CI)∑ 0
CH3 NH
1111 H3C-S+- 2 -1LNH2 2
■/J5"-
ヽ
表 2 (続く）
化合物番号 m R2 n
/37-
ヽ
〇 〇〇HH ョ1)(00 RCH
≠ 2
表 2 (続く）
化合物番号 m R2 n
一 I -
一
0HCHCI
0HCCHI ¾一 -.
CH3
2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
NH
1157 H2CI)2 Q
H N- 2 -CH2N(CH2C
0
表 2 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 Ri m R2 n
一/^ 41—
ミ
表 2 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
-/ '7-
表 2 (続く）
Ri 化合物番号 Ri m R2 n
1208 CH3-N N- -N(CH2CH2CI)2 0
1209 CH3-N N- (l ^-N(CH2CH2CI)2 3
3
—/チ 一
表 2 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
2
1216 CH3"N _ N" -N(CH2CH2Ci)2 0
/— \
1217 CH3-N N- 2 -N(CH2CH2CI)2 3
3 \_y
R
化合物番号 m R 2 n
一/ 一
2 (続く）
Ri 化合物番号 m R2 n
1232 CH3づ N N- // \ -N(CH2CH2CI)2 0
化合物番号 m R 2 n
1240 0
1241 C 3
一/ -
2 表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
1248 CH3-;N N 『\ -N(CH2CH2CI)2 0
CH.
-/ 一
ヽ5,
表 2 (続く）
化合物番号 R m R2 n
0
CH3
1274 H2CI)2 2
H3C-N- 3 // N(CH2C
CI
一 ら一
表 2 (続く）
化合物番号 R m n
—/ 一
2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
(< ≠ 2
表 2 (続く）
化合物番号 m n
1306 H2N 2
化合物番号 Ri m R2 n
1312 H N 0
NH
1313 H2N iNH- 2 -N(CH2CH2CI)2 0
CF3
化合物番号 m R 2 n
1320 『\ -N(CH2CH2CI)2 0
NH
1321 H N- -NH一 3 -N(CH2CH2CI)2 1
NH
1323 INH- 3 fi x -N(CH2CH2CI)2 3
NH
1327 3 2CH2CI)2 0
H2 -iL-NH お _N(CH
CI
/ 一
Ri 表 2 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
表 2 (続く）
Ri
化合物番号 Ri m R2 n
—/ 一
表 2 (続く）
化合物番号 m R 2 n
3
CH3
1350 H3C-S+- _V-N(CH2CH2CI)2 o
一 / 一
2 (続く）
化合物番号 R R2 n
/ -
表 2 (続く）
Ri
化合物番号 Ri m R2 n
一/ 7—
表 2 (続く）
化合物番号 Rl m R2 n
1369 CH3 4 -N(CH2CH2CI)2
H.C-S+-
—/ 一
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R n
CH3
1383 H3C-S+- 4 N(CH2CH2CI)2 0
ヽ
^
CHCCHI
Φー
ョ) RCH
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
-/7/-
表 2 (続く）
化合物番号 R2 n
NH
1401 JL -N(CH2CH2CI)2 1
NH
1402 H N JL -N(CH2CH2CI)2 2
ー
表 2 (続く）
Ri(CH2)mCONH 化合物番号 Rl m R2 n
/フ
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
1424 < ~~V-N(CH2CH2CI)2
一/ 75·—
表 2 (続く）
Ri 化合物番号 m R2 n
CHつ
- /lb-
(続く） 化合物番号 m R2 n
CH3
- /クフ一
< 2
表 2 (続く） 化合物番号 R1 m R2 n
/ク？一
表 2 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
V J一
表 2 (続く）
化合物番号 N H HN m R2 n
1480 0 " — N(CH2CH2CI)2 0
1481 0 /f x -N(CH2CH2CI)2 1
一/ 上一
表 2 (続く）
化合物番号 m R2 n
1489 H2N— 3 f x -N(CH2CH2CI)2 1
1490 Hク N- 3 2
1491 H2N— 3 -N(CH2CH2CI)2 3
1495 Hゥ N- 3 0
—/ 一
2 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
1503 H N- 3 N(CH2CH2CI)2 0
2 (続く） 化合物番号 rn R2 n
1504 HO- 2 (CH2CH2CI)2 0
1505 HO— 2 -N(CH2CH2CI)2 1
1507 HO- 2 飞 -N(CH2CH2CI)∑ 3
-/St-
表 2 (続く）
Ri
化合物番号 m n
1512 HO- 2 -N(CH2CH2CI)2 0
一/ 一
表 2 (続く） 化合物番号 m R2 n
1521 CH3-S- 2 N(CH2CH2CI)2
Ri
化合物番号 Ri m R 2 n
1529 CH3-S— 2 _N(CH2CH2CI)2 0
CF3
1535 CH3-S— 2 N(CH2CH2CI)2 0
表 2 (続く） 化合物番号 Ri R2 n
1536 O N- 0 -N(CH2CH2CI)2 0
1539 O N- 0 ί( — N(CH2CH2CI)2 3
一/ ^-
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
/?0-
表 2 (続く）
化合物番号 m R 2 n
1553 S N- 0 fx -N(CH2CH2CI)2 3
1554 S N- 0 >-N(CH2CH2CI)2 0
CH3
1555 S N- 0 " -NiCHsCH C g 0
CI
/ 一
一
:
表 2 (続く）
化合物番号 Rl m R2 n
-/9 -
表 2 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
1586 0
1587 H2-N — 1 0
一/ 一
99
X
O
1
0- -Z-o
1 + ■
ェ
ヽ
ο
2 (続く)
化合物番号 R m R n
1600 H N 0
1601 H C一 S— 2 0
1605 0 CH2CH3
0
H -NCH2CH2CI
-191-
表 2 (続く）
化合物番号 m R2 n
— 一
表 2 (続く）
Ri
化合物番号 m R2 n
CHCCHI NH
t
2 ()ョCH CO
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
1654 Hク N
1656 Hゥ N 3
:2 z
O O
表 2 (続く）
Ri(CH2)mCONH
1671 0
Hゥ N
χος—
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
ー o b-
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
—^ο η一
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
表 2 (続く）
Ri
化 m R2 n
1 1—
ヒ s
ヒ -
CHHI〇O〇H 〇〇HNHH
N
〇〇O C CHNH ー
2 (続く）
Ri
化合物番号 m R2 n
1760 CH3CONH 0
1761 CH3CONH 3
— AT-
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
NH
1769 -N(CH2CH2CI)2
CHaNH-11— 3
0CHHCI
CCHHCI
表 2 (続く） 化合物番号 Ri m R 2 n
1784 HN N- -N(CH2CH2CI)2 0
1785 HN N- 3 < ~V-N(CH2CH2CI)2 3
ーュ /ぶ一
≠ 2
〇HI 〇H
¾ Φr一,,
ョ)(o CCH
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
1815 0
一 —
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m n
一 _ _—
I 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
一 —
2 (続く）
化合物番号 m R 2 n
一 一
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
化合物番号 m Rc n
Ri(CH2)mCONH' 化合物番号 m R 2 n
H
ぐH N N
一 Ί
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
1866 0
1867 0
CI
1871 0
表 2 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 Ri m R 2 n
1880 3 飞 -N{CH2CH2CI)2 0
CI
1887 0
Ri 化合物番号 Ri m n
1888 CH3-S- 3 -N(CH2CH2CI)2 0
-^3/ -
ヒ -
ョ) R CH
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m n
1904 CH3-S— -N(CH2CH2CI)2 0
— 3«3-
R,
化合物番号 m R 2 n
CH3
1912 CH3-S+- 4 -N(CH2CH2CI)2 0
CH3
1913 CH3 - S+ - 4 -N(CH2CH2CI)2 3
1914 CH - 0
CH3
1915 CH3-S+- 4 -N(CH CH2CI)2 0
CI
ー 5午—
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
CH3
1920 3CH2— s+ - 2 -N(CH2CH2CI)2 0
1921
2 -N(CH2CH2CI)2 3
CH3
1923 H3CH2_S+ - 2 l( -Ν(ΟΗ2ΟΗ2ΟΙ)2 0
CI
j r—
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
CH3
1928 CH -S+- 2 -N(CH2CH2CI)2 0
CH3
I
1929 CH3-S+- fx -N(CH CH2CI)2 3
CH3
1935 CH3-S+- 2 _N(CH2CH2CI)2 0
CI
- έ>一
表 2 (続く）
Ri(CH2)mCONH
化合物番号 m R2 n
-^• ク-
2 (続く）
R,
1945 -N(CH CH2CI)2 3
1951 -N(CH2CH2CI}2 0
-N
CI
CH,
-CONH(CH2)nR2 表 2 (続く）
Ri(CH2)mCONH' />
化合物番号 Ri m R2 n
ク、H N N
Ri
化合物番号 Ri m Rc n
CH
一 -
CONH(CH2)nR2 表 2 (続く）
Ri(CH2)mCONH- 化合物番号 m n
H
1975 0
W一
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
1976 0
1977 O N- -N(CH2CH2CI)2 3
— 一
表 2 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
1984 O N- 2 -N(CH2CH2CI)2 0
1985 O N- 2 /飞 -N(CH2CH2CI)2 3
1999 H3C-S÷ N— 2 0
表 3 (続く）
Ri(CH2)mCONH 化合物番号 Ri m n
化合物番号 Ri m R2 n
P
CH2CH3
N-CH2CH2CI
2015 (CICH2CH2)2N 0 0
表 3 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
2023 0
一 —
表 3 (続く）
化合物番号 m R 2 n
化合物番号 Ri m R2 n
2033 2
2038 2 V-N(CH2CH2CI)2 0
CN
表 3 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
-CH2CH2CI
2045 (CICH2CH2)2N 2 0
表 3 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
CI
2053 0
ュ /一
MP Π.
3 (続く）
化合物番号 Ri m R 2 n
化合物番号 m R 2 n
CH2CH3
(CICH2CH2)2N- -CH2CH2CI
2075 0 0
表 3 (続く）
化合物番号 Ri m Re n
H3CH
H3CH2
- -CH2CH2CI
2090 CICHoCHo-N- \ 0 0
ェ o 〇 o o o o 〇
o o 〇 t 〇 3
≠八 3
表 3 (続く）
化合物番号 m n
C 0
表 3 (続く）
Ri(CH2)mCONH
H 化合物番号 i m R2 n
表 3 (続く） 化合物番号 Ri m R2 n
—ュ午一
表 3 (続く）
化合物番号 Ri m R2 n
表 3 (続き）
Ri(CH2)mCONH- - 化合物番号 m R 2 n
化合物 ¾ 表 4 (続く）
- i つ一
表 4 (続く） 化合物番 -
化合物番号 4 (続く）
3
— クク_
化合物番号 表 4 (続く）
- ク /一
化合物番号 表 4 (続き）
ー Ίェ—
実施例に示す化合物の N MRデータを以下に示す。 実施例 1(反応 1)
NMR(DMS0-d6) δ :9.64(s, lH),8.33(s, 1H)， 7.65(s, IH), 3.95(s, IH)
実施例 1(反応 2)
腿（DMSO - d6) δ :8.28(d, 1H)，8.17(s, lH),7.86(d, 1H),7.67(d, lH),7.56(d， 1H)，4.
19(s,3H)，3.88(s，3H)
実施例 1(反応 3)
NMR(DMS0-d6) 8 :8.30(d， IH) , 8.17(s, IH), 7.85(d， 1H)， 7.65(d, lH)，7.59(d, 1H),4.
20(s,3H)
実施例 2(反応 2)
NMR(DMS0-d6) 8 :9.09(s，2H),8.85(bs,0.5H)，8.74(bs，0.5),8.71(s,2H)，8.29(s, 1 H),8.07(s,0.5H),7.83-7.54(m,3.5H),4.20(s,3H),3.63(q,2H),2.71(t,2H)
実施例 2(反応 3)
NMR(DMS0-d6) S :9.91 ( IH, s)， 9.03 (2H， bs)， 8.70(1H, br)， 8.62(2H, bs) , 8.20-7.90 (lH,m),7.70(lH,m),7.65-7.4(lH,m),7.09(lH,s),7.05(2H,d),6.91(lH,br),6.68 (2H,d),4.06(3H,s),3.70(8H，m),3.62(2H,m),2.69 (2H, m) , 2. 9(2H, m) , 2.26 (2H, m) , 1.83(2H,m)
実施例 3
NMR9.92( IH, s) r 9.06 (2H, bs) , 8.73( IH, br) , 8.66 (2H, bs) , 8.20-7.90(lH,m),7.71(l H， m) , 7.65-7. 0 (IH, m) ,7.27 ( IH, s) , 7.05(2H, d) , 6.90( 1H， br) , 6.67(2H， d) , 4.06(3 H, s) , 3.70 (8H, m)， 3.63(2H, m)， 2.70 (2H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.27 (2H, m)， 1.83(2H, m) 実施例 4
NMR(DMS0-d6) δ :9.90(s, IH) , 8.94(bs, 2H)， 8.59(bs, 2H)， 8.49(bs, IH), 8.16(bs, IH, 7.88(d, lH)),7.73(d, lH),7.52(bs, lH),7.36(d, 1H),7.13(s, IH), 6.85(d,2H),4.11 (s, 3H) , 3.80 (m， 8H) , 3.67(q, 2H) , 2.76 ( t, 2H)
実施例 5
NMR(DMS0-d6 ) S :10.24(s, 1H),8.98(bs， 2H) , 8.66(bs, 2H)， 8.52(bs, IH) , 7.96(s、 IH) , 7.92(s,lH),7.74(d, lH),7.56-7.4 (m,5H)f7.40(d, 1H),7.16(bs, 1H)，4.12(s,3H),
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(s, 0.5H) , 7.01 (s, 0.5H) , 6.77(d, 2H)， 4.02(s， 3H)， 3.73(m， 8H) , 3.21 (m, 2H) 実施例 12
NMR(DMS0-d6 ) δ :10.08(s， IH) , 8.32(m, IH)， 8.09 (s， 1H+0.5H) , 7.88(s, 0.5H) , 7.66— 7.58(d, lH),7.54(d，0.5H),7.36(d，0.5H),7.21(s，lH),6.95(s,lH)，4.00(s,3H),3. 19(m，2H)， 1.46(m,2H),1.15(s,30H)，0.78(t,3H)
実施例 13(反応 1)
NMR(CDC13) δ :8.04(d,2H)I7.46(d,2H),4.62(s,2H),3.92(s>3H)
実施例 13(反応 2)
NMR(CDC13) δ :8.00(d, J=7.8, 2H) ,7.41 (d, J=8.6, 2H) , 3.92(s, 3H) , 3.77(s, 2H)， 3.6 4(t,J=5.1,4H),2.73(t,J=5.1,4H)
実施例 13(反応 4)
NMR(DMS0-d6) 8 :7.99(d,2H),7.74(d,2H),4.42(bs,2H),3.99(bs,4H)r3.37(bs,4H) 実施例 13(反応 6)
NMR(DMS0-d6) S :10.4 (s， lH)，9.05(s，2H)，8.6 (s，2H)，8.18(bs， lH)，8.01(bs， 1H)， 7.75(s， lH),7.49(d,2H)，7.46(d, 1H),7.17(s， lH)，4.21(s,3H)，3.83(s，2H)，3.66(m, 6H),2.89(t,4H),2.71(t,2H)
実施例 14(反応 1)
NMR(DMS0-d6) δ :8.50(t,0.5H),8.42(t,0.5H),8.29(d, IH)， 8.24(s, 0.5H)， 8.00(s, 0.5H),7.81-7.57(m,2H),7.57(s, 1H)，4, 19(s，3H),3.28(q,2H)， 1.54(m，2H), 1.35(m, 2H),0.92(t,3H)
実施例 14(反応 2)
NMR(DMS0-d6,80° C) δ :8.09(bs, 1H)， 7.66(bd, IH)， 7.56-7.43(bm, IH)， 7.20 (s, IH) , 6.92(s, 1H),4.07(s, 3H) , 3.28(m， 2H)， 1.52(m， 2H) , 1.35(m, 2H)， 0.92(t, 3H) 実施例 15
NMR(DMS0-d6 ,80°) δ :9.85 (s, IH) ,8.11 (m, IH) , 7.86(d, 2H) , 7.65 (d, IH) , 7.55-7.38 (m, 2H) , 7.33(s， IH) , 7.08(s, IH)， 6.8 (d， 2H) , 4.09(s, 3H) , 3.78(m, 8H) , 3.29 (q, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 0.93 ( t, 3H)
実施例 16(反応 1)
NMR(CDC13) δ :7.77(dd,lH),7.52(dt,lH),7.39(d,lH),7.21(t,lH),4.39(q,2H),3.
54(t,4H),3.22(t,4H),1.40(t,3H)
実施例 16(反応 2)
NMR(CDC13) δ :8.17(dd, lH),7.63(t,lH),4.52(q,6H),3.78(t,4H),1.47(t,3H) 実施例 16(反応 3)
NMR(CDC13) δ :7.85(dd， lH),7.56(m,2H),7.29(dt, lH),3.64(t,4H),3.50(t,4H) 実施例 16(反応 4)
NMR(DMS0-d6) S :10.67(s， lH),8.94(bs，2H)，8.58(bs,2H),8.48(bt, lH)，8.09(bs， 1 H),7.52(d, lH)，7.47(d, lH)，7.39(d， lH)，7.37(s， lH),7.23(t, lH)，7.07(s， 1H)，3.6 9(m,6H),3.54(t,4H),2.74(s,2H)
実施例 17(反応 1)
NMR(CDC13) 8 :7.37-7.22(m,3H),6.86(d, lH),3.87(s,3H),3.82(t,4H),3.58(t,4H) 実施例 17(反応 2)
NMR(CDC13) S :7.44(d，lH)，7.35(s, lH),7.29(t， IH), 6.88(d, IH), 3.91(s,3H), 3.79
(t,4H),3.66(t,4H)
実施例 17(反応 3)
NMR(CDC 13+DMSO- d6 ) δ :7.48-7.29 (m， 3H) , 6.90 (dd， IH) , 3.82-3.77(m， 4H) , 3.69-3.
64(m,4H)
実施例 17(反応 4)
NMR(DMS0-d6) δ : 10.38(s, IH) , 9.02(bs，2H),8.73(t, 0.5H)，8.67(t,0.5H),8.60(bs, 2H) , 8.20(s， 0.5H)， 7.96(s, 0.5H) , 7.73(d， 0.5H)， 7.70(d， 0.5H) , 7.63(d, 0.5H)， 7.4 7(d, 0.5H),7.45(s, lH),7.35(d, lH)、7.28(t， IH), 7.23(s, 1H),7.18(s， 0.5H) , 7.13 (s,0.5H)，6.96(d,lH),4.11(s,3H),3.80(s,8H),3.63(m，2H),2.68(m,2H)
実施例 18(反応 1)
NMR(CDC13) δ :8.22(d,2H),6.98(d,2H),4.74(s,2H),3.83(s,3H)
実施例 18(反応 4)
NMR(DMS0-d6) δ :6.83 (2H, d)， 6.69(2H, d) , 4.67(2H, s) , 3.75-3.60 (11H， m)
実施例 18(反応 5)
NMR(DMS0-d6 ) 8 :7.68(1H, br, D20 exchangeab le),6.82(2H, d)， 6.71 (2H， d), 4.55(2 H,s),3.67(8H,bs)
86(s,3H)
実施例 21 (反応 3)
NMR(CDC13) δ :7.6 (dd, lH),7.56(d， 1H),7.10(d, lH),3.92(s，3H),3.90(s，3H)，3.6 6(t,4H),3.37(t,4H)f2.95(bs,2H)
実施例 21 (反応 4)
NMR(CDC13) δ :7.96(d,lH),7.70(d,lH),7.69(s, IH) , 4.04 (s, 3H) , 3.95(s, 3H) , 3.87
(t,4H),3.72(t,4H)
実施例 (反応 5)
NMR(CDC13) δ :7.49(dd, lH),7.44(d, lH),7.01(d, lH)，3.84(s，3H)，3.65(m,8H) 実施例 21 (反応 6)
NMR(DMS0-d6) δ :10.02(s, 1H)，8.92(bs，2H)，8.53(bs，2H)，8.46(bs， 1H),8.17(bs，0. 5H),7.96(bs,0.5H),7.72(d, lH),7.56(s, lH),7.55(d, lH),7.36(s, 1H),7.13(bs, IH), 7.07(d， lH)，4.10(s，3H)，3.90(s,3H)，3.64(m, 10H),2.74(t,2H)
実施例 22(反応 5)
NMR(DMS0-d6) δ :9.92(s， lH)，9.02(bs，2H)，8.63 (bm, lH),8.57(bs，2H)，8.18(bs,0. 5H) , 7.96(bs， 0.5H)， 7.71 (bd， IH) , 7.61 (bs, 0.5H)， 7.47(bs， 0.5H) , 7.26(s, IH)， 7.0 8(d，2H)，6.91(bs，lH)，6.66(d，2H),4.07(s,3H),3.69(s,8H)，3.65(m，2H),2.83(t，2 H)，2.69(t，2H)，2.52(m,2H)
実施例 23 (反応 3)
NMR(DMS0-d6 ) 8 :9.78(s, IH) , 8.85(bs,2H) , 8.36 ( 1H+2H) , 8.07(s, 1H+1H)， 7.86 (d， 2 H)，7.70(d, lH),7.53(d， lH)，7.32(s， 1H)，7. ll(s， lH)，6.83(d，2H),4.09(s，3H)，3.8 2(m, lH),3.64(m,2H),2.74(t,2H)
実施例 24 (反応 2)
NMR(DMS0-d6) 5 :10.67(s, lH),8.97(t, lH),8.28(s, 1H),8.14(bs,3H),8.00(d,3H), 7.76(d, lH),7.70(sf IH) , 7.59-7.50(m, 3H) , 7.37 (s, IH) ,4.12(sf 3H) , 3.58(q, 2H) , 3. 03(q,2H)
実施例 25 (反応 3)
NMR(DMS0-d6) 5 :10.34(s, lH),8.97(t, lH),8.27(s， 1H),8.15(bs, 2H),7.99(d, IH), 7.90(d,2H),7.76(d, lH),7.66(s， lH),7.35(s， IH) , 6.85(dT 2H) , 4.11 (s, 3H) , 3.80(m,
8H),3.58(q,2H),3.02(q,2H)
実施例 26 (反応 2)
NMR(DMS0-d6) S :10.33(s， lH)，9.58(t, lH)，8.94(s, lH),8.8 (d, lH),8.55(d, 1H)，8. 27(s,lH),8.04(dd, lH)，7.98(d，lH),7.91(d,2H),7.76(d， lH),7.65(s， lH)，7.33(s， lH),6.86(d,2H),4.70(d,2H),4. ll(s,3H),3.80(bs,8H)
実施例 27
NMR(DMS0-d6) S IO.15(S, lH),9.30(bs, lH),9.03(s, lH),8.89(d， lH)，8.54(d， IH), 8.33(s, 0.5H) , 8.25(bs, 0.5H) , 8.11 (dd, lH),7.87(d,2H), 7.77(d, lH),7.57(bm, IH), 7.43(s, lH),7.15(s, lH),6.85(d，2H),4.67(d，2H),4.37(s,3H),4.10(s, 3H)， 3.79(m， 8H)
実施例 28
NMR(DMS0-d6) S :9.48(s, lH),8.82(bs,2H),8.38(bs,2H)T8.32(t, lH)，8.06(s， IH), 7.70(d, lH),7.50(d, IH) , 7.16(s, IH) , 6.92(s, 1H),4.05(s，3H),3.65(q，2H)， 3.61(t， 2H)，2.75(t，2H)，2.28(t，2H), 1.76(m,2H),1.63(in，2H), 1.47(m,2H)
実施例 29(反応 1)
NMR(D S0-d6) S :10. l(3H,br),7.20(2H,d),6.82(2H,d),3.73(8H, s)
実施例 29(反応 2)
NMR(DMS0-d6):10.08(s，0.5H)， 10.01(s,0.5H)，8.40(s，0.5H)，8.10(s, 0.5H) , 8.31 (s, lH),7.91-7.83(m,lH),7.75-7.58(m,4H),6.76(d,2H),4.21(s,3H),3.73(s,8H) 実施例 29 (反応 3)
NMR(DMS0-d6) 8 :10.32(s, IH), 10.04(s， 0.5H) , 9.97(s，0.5H) ,8.32(s, 0.5H) , 8.03 (s, 0.5H)， 7.81 (d, IH) , 7.67-7.50(m, 3H)， 7.60-7.20(bs， 5H) , 7.30 (s， IH)， 6.99 (s， 0. 5H),6.97(s，0.5H),6.75(d,2H),4.09(s,3H),4.03(d,2H),3.73(s,8H)
実施例 30 (反応 4)
NMR(DMS0-d6) δ :10.32(s， IH), 10.00(s, 0.5H) , 9.94(s, 0.5H) , 8.31 (s, 0.5H) , 8.03 (s， 0.5H) , 7.82 (d, 0.5H)， 7.79(d, 0.5H) , 7.68-7.53(m, 3H) , 7.50-7.17(bs， 4H) , 7.30 (s， lH),6.99(s,0.5H)，6.97(s,0.5H),6.78(d,2H),4.16(t，4H),4.09(s,3H),4.03(d, 2H),3.59(t,4H),2.01(s,6H)
実施例 31 (反応 3)
NMR(DMS0-d6) 8 : 10.32(s, 1H) , 8.55(t, 0.4H)， 8· 48(t, 0.6H), 8.15 (s, 0· 6H) , 7.93(s, 0.4H),7.74(d,0.4H),7.70(d,0.6H),7.62(s, 1H) , 7.60(m, 0.6H),7.46(d, 0.4H), 7.4 3-7.20(bs，4H),7.10(d，2H),6.98(s，0.4H),6.95(s，0.6H),6.79(d，2H),4.08(s,3H), 4.03(d,2H),3.70(s,8H)f3.43(q,2H),2.75(t,2H)
実施例 32(反応 1)
NMR(DMS0-d6) δ ;7.07(d， 2H)， 6.62(d, 2H)， 3.73-3.56(m, 8H) , 2.86 (bs, 2H)， 2.76-2. 72(m, 2H)， 2.59-2.51 (m, 2H), 1.82-1.74(m, 2H)
実施例 32(反応 2)
NMR(DMS0-d6) δ :8.52(t,0.5H),8.44(t,0.5H),8.30(s, lH)，8.25(s，0.5H),7.99(s, 0.5H),7.79(d?0.5H)T7.76-7.71(mIlH),7.58-7.54(m,1.5H),7.07(d,2H),6.67(d,2 H)>4.19(s,3H),3.70(s,8H),3.32(q,2H),2.53(t,2H),1.80(m,2H)
実施例 32(反応 3)
NMR(DMS0-d6) 5 : 10.34(s, 1H) r 8.47(t, 0.5H), 8. 1 (t, 0.5H),8.17(s, 0.5H), 7.94(s, 0.5H)， 7.74-7.62(m, 2.5H) , 7.48-7.29 (m, 5.5H) , 7.08(d， 2H)， 6.98 (s， 0.5H)， 6.95(s, 0.5H),6.67(d，2H)，4.08(s,3H)，4.04(q，2H)，3.30(m，2H)， 1.79(m,2H)
実施例 33
NMR(DMS0-d6) 8： 10.13(s, 1H)， 9.98-10.02(m, 1H),8.33(s， 0.5H)， 8.03(s， 0.5H),7. 88(d,2H),7.81(d,lH),7.65(d,2H),7.52(d,.lH),7.43(s, lH),7.13(s,lH),6.85(d, 2H)，6.76(d，2H)，4.11(s,3H),3.80(s，8H)，3.73(s，8H)
実施例 34(反応 1)
NMR(CDC13) δ :9.83(s,lH),7.28(s，lH)，7.12(s, 1H),4.03(s,3H)
実施例 34 (反応 2)
NMR(CDC13) δ :9.85(s, lH),7.91(s, 1H),4.13(s,3H)
実施例 34(反応 3)
NMR(DMS0-d6) δ :8.71(s,lH)，8.31(s，0.5H),8.15(s，0.5H),7.93(d，0.5H),7.60(d,
0.5H),4.28(s,3H)
実施例 3 (反応 4)
NMR(DMS0-d6 ) δ :8.88(bs, 1H) , 8.71 (s, 1H)， 8.32(s, 0.5H) , 8.08(s, 0.5H) , 7.95-7.6 0(m,2H)，4.28(s，3H),3.53(q,2H),2.81(t，2H)
- 183
(HZ ' lS'Z' {YLZ SS ·ε ' (HI 'ω) tん 'Ζ.'(Η2 ·0 'Ρ)Ζ9 'L ' (Η9 "0 ιΡ)Ζ2 'ί ' (H ·0 's)90 "8 ' (Η ·0 '^)2Ζ '8 ' (HZ 's)89 ·8 ' (HI '^) '2' S (9P-0SWa)HWN
(HI 'Pq) .9 'L'( 'Ρ) i8 'L ' (Ηΐ 'sq)92 '8 ' (H2 's)89 *8： S (9P- 0SWd) 題
(HS's)¾'S'(lK'P)SI't
' (HS 's)8T 'f ' (H2 'P ·9 ' (H 'sq)oz 'L-OL 'L '(HI 's)6S 'ム ' (HS 'P)99 'L ' (8 '8=f Ήΐ 'Ρ) ' （8·8=Γ'ΗΙ 'Ρ)ΐ6·Ζ (Ηΐ 's)0S'8'(HI's)0I ·0Ι '(Hi's) ' 01: 8 (9P-0S a)HWN
(H8's)S/ S'(HS's)
62 'f ' (H2 'P)LL "9 ' (H9 'Z 'm)09 'L-L9 (HI '")28' .-06 "Z. '(H9"0 'P)S6 Ά '(HfO 's) ST '8'(H9O's)9^-8'(Hl 's)sム '8'(H9'0's) 0·0Ϊ '(H '0's)srOI: S (9P-OSWa)HNN
(HZ'1)Z9 '（HZ<ID)6S'S'(HS's)9ir '（Hl's)gs •A'(Hl'P)Z9'Z.'(HT'P)½"Z.'(Hl's)9I "8'(HT 's)^-8'(HT 'sq)6Z.'8: 9 (9P-OSWa)HWN
(HZ '^) -\ '(WZ^)LZ'Z'(\Z^) 89•2i(H2'n)S9*S,(H8's)0Z.'ei(HS<s)gi (I 'Η Ρ 9·9'(ΐ '8=f ¾'P)SO'A '(Hrs)½*L'(HS"0's)AS'/.'(HS'Z''3)eA'L-I8"A<(H "0,s)S0*8'(HSOis)AZ-8,(HZ '^)63'8'(Η3·Οίιπ)89'8'(Η9·0,ΙΠ)^Ζ.'8'(ΗΖ'3ς)ιο·6'(Ηΐ 's)^'(H: S (9P-OSWa)¾WN
<in)6A*S,(H£'s)0Z' '(H2'P)Z8'9'(HI'P)g9"/.'(Hrs)89'L,(HT 'P)08' '(HZ'P) 6'iL ' (HI 's)02 "8 ' (H2 'sq)og '8 ' (HI 'sq) ^ ·8 ' (HZ 'sq)SO ·6 ' (HI 's) ι ·θΐ： S (9P-OSWa)HWN
(HZ' ） 69 '（K'b)S9'S'(HS's) 8Z- '(H9-0'P)LS-L,(H sq)08-L'(HS-0,P)I8"L'(HS"0<s)L0,8i(HS-0's) S'8'(HZ 'sq)S9'8'(HI 's)S/ 8'(HS'0' )Sム ·8'(Η3·0' ε8·8'(ΗΖ'3ς) )·6: S (9P-OSWa)HWN
P£OlOIS6d£/10d 096 / S6 OAV
実施例 38(反応 3)
NMR(DMS0-d6) δ： 9.12(bs, 2H)， 8.88(m, IH) , 8.78 (bs, 2H) , 8.72(bs,2H) , 8.26 (s, 0.5 H),8.14(s,0.5H),7.82(d， lH)，7.70(d，0.5H),7.60(d,0.5H),3.65(q,2H),2.74(t,2 H)
実施例 38(反応 4)
NMR(DNS0-d6，80。C) δ :8.89(bs，2H)，8.48(bs，2H),8.10(s, 1H),7.83(s, lH)，7.74(d， lH),7.56(d,lH)，7.54(s,lH),7.06(d，2H)，6.69(d，2H)，3.69(s,8H),2.76-2.37(m，8 H),1.90(m，2H)
実施例 39
NMR(DMS0-d6) 8 :8.11(s, IH) , 8.00(s, IH)， 7.80-7.45 (m, 8H)， 3.77 (tr 2H)， 2.79 ( t, 2 H)
実施例 40 (反応 1)
NMR(DMS0-d6) 8 : 10.08(s， 0.5H)， 10.03(s, 0.5H)， 8.69(bs， 2H)，8.35(s， 0.5H)， 8.13 (s, 0.5H)， 7.87-7.70 (m, 2H)， 7.60(d, 2H)， 6.77(d, 2H)， 3.73 (s， 8H)
実施例 40 (反応 2)
NMR(DMS0-d6) S :12.25(s， IH), 10.31(s, lH),8.40(s, lH),8.33(s, 1H)，8.10(d, 1H.J =8.8)，7.85(d,lH，J=8.8),7.69(m,2H),7.63(d,2H，J-8.8),7.60-7.25(bs，4H)，6.77 (d,2H),4.22(d,2H),3.74(s,8H)
実施例 41 (反応 1)
NMR(DMS0-d6) :8.25(m, 2H) , 7.90(m, 2H) , 7.72(d, lH),3.89(s,3H)
実施例 41(反応 2)
N R(DMS0-d6) δ :8.24(d, lH)，8.21(s, lH)，7.95(d， lH),7.89(d， lH)，7.71(d, IH) 実施例 41 (反応 3)
NMR(DMS0-d6) δ :8.92(t, lH),8.27(d, 1H),8.19(s, lH),7.90(d， lH)，7.81(d， 1H)，7. 70(d, lH),3.53(q,2H),2.78(t,2H)
実施例 41 (反応 4)
NMR(DMS0-d6) δ :9. ll(bs,2H),8.88(bs, lH),8.71(bs,2H),8.22(m,2H),8.10(s, IH), 7.86(d, IH) , 7.68(bs,lH) , 3.67(q,2H) , 2.75(t, 2H)
実施例 41(反応 6)
NMR(CD30D) S :8,0 (s,lH),7.73(d,lH)，7.59(d, IH) , 7.55 (d, IH) , 7.08(d, 2H) , 6.72 (d,lH)，6.65(d,2H)'3.77(t,2H)，3.68(t,4H),3.61(t，4H)，2.78(t,2H)，2.61(t，2H), 2.43(t,2H),2.01(m, 2H)
実施例 42
NMR(DMS0-d6) δ： 9, 08(bs, 2H)， 8.77(m, IH) , 8.67 (bs, 2H)， 8. 0(s, IH)， 8.07(bs, 0.8 H)，8.02(s,0.2H)，7.76(bs， lH),7.70(d， lH)，7.53(d, lH),6.82(d， 1H),3.63(m, 2H)， 2.72(m,2H)
実施例 43
NMR(DMS0-d6) 8 :8.3-8.15(m， lH)，7.91(d， lH),7.90(m， lH)，7.71-7.64(m， 1H),7.57 (d,lH)
実施例 44 (反応 1)
NMR(DMS0-d6) δ : 14.2-11.3(1Η, br), 7.89(1H, d, J=8.2), 7.71(1H, d, J=8.2), 7.30(1 H,d, J=4.4)， 7.08(1H, d， J =4. )， 5.8- 2.5(2H， br)
実施例 44 (反応 2)
NMR(DMS0-d6) δ :8.90(1H， t, J=5.5)， 8.16(1H, s) , 7.81(1H, d， J=8.1)， 7.69(1H, d,J= 8.1),7.30(lH,d,J=3.7),7.07(lH,d,J=3.7),3.54(2H,q,J=5.9),5.80-3.15(2H,br), 2.82(2H,t,J=6.6)
実施例 4(反応 3)
NMR(DMS0-d6) S :9.06-8.80(2H， br) , 8.67-8.45 (2H, br)， 8.56(1H, m)， 7.99( 1H， s) , 7. 64( 1H， d,J=8.8) , 7.48(1H, d, J=8.8), 7.00( 1H， d， J=3.7) , 6.80( IH, d, J=3.7)， 3.61 (2 H,m),2.66(2H,t, J=6.6)
実施例 4 (反応 4)
NMR(DMS0-d6) 8 :9.05 (2H, bs) , 8.63 (2H, bs) , 8.62-8.75 ( IH, m) , 8.14-7.92(3H,m),7. 4-7.74(5H, m)， 6.96-6.87(1H, m),6.2 (IH, bs) ,3.56-3.70 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=5.9) 実施例 45
NMR(DMS0-d6 ) δ :8.25( IH, s) , 7.98(1H, bs) , 7.69 ( IH, dd) , 7.51 ( IH, d) , 6.88 (IH, d) ,
5.93(lH,d),3.67(2H,t)t2.57(2H,t)
実施例 46
腿 (DMSO- d6) δ :7. ( ),6.87(lH,d),6.66(2H,d)，5.82(lH，d), 2.00(2H,q), 3.77(2
H,t),2.38(2H,t),2.61(2H,t),3.4-3.7(8H,m),2.78(2H,t)
実施例 47 (反応 1)
(DMS0-d6) S :8.52(m，0.5H)，8.46(m，0.5H),8.29(s， IH) , 8.2 (s, 0.5H), 8.00(s, 0.5 H),7.78-7.62(m，1.5H)，7.57(bs, 1.5H),4.19(s，3H),3.30(m，2H)，2.30(t,2H)， 1.80 (m,2H)
実施例 47 (反応 2)
(DMS0-d6) δ :9.66(s,lH),8.56(t，0.5H),8.48(t，0.5H)，8.29(s， lH)，8.26(s，0.5H), 8.00(s,0.5H), 7.82-7.71(m, 1.5H),7.58-7.54(m, 1.5H),7.41(d,2H),6.68(d,2H),4. 19(s,3H),3.68(s,8H),3.33(m,2H)T2.34(t,2H), 1.86(m，2H)
実施例 47(反応 3)
(DMS0-d6) δ :10.29(s, lH)，9.69(s， 1H),8.5 - 8.4(m， 1H)，8.19(s,0.5H)，7.95(s，0.5 H) , 7.73 (d， 0.5H)， 7.69(d, 0.5H) , 7.59 (d， 0.5H), 7.45(d, 0.5H)， 7.43(d， 2H)， 7.27(s， 1H)，7.60- 7.20(bs，5H)，6.95(d,lH)，6.68(d,2H)，4.08(s，3H)，4.02(s，2H)，3.68(s， 8H)， 3.35(m， 2H)， 2.34(t, 2H) , 1.86(m， 2H)
実施例 48 (反応 1)
(CDC13) δ :8.26(d，lH)，8.07(dd，lH)，7.32(d, IH) , 2.34(bs, 2H)
実施例 48 (反応 2)
(CDC13) δ :8.28(d，lH)，8.10(dd，lH)，7.24(d，lH)，3.75(t,4H)，3.59(t,4H) 実施例 48(反応 3)
(DMS0-d6 ) δ :10.34(sT IH) , 8.41 (bs, IH) , 8.32(d， IH)， 8.03 (d, IH)， 7.87(d， 1H),7.7 3(dd，lH),7.71(bs，lH),7.59(d，lH),7.37(d,lH),4.21(s,3H)，3.61(t，4H)，3.50(t， 4H)
実施例 48(反応 4)
(DMS0-d6) δ： 10.53(s， 2H) , 8.30(s, 1H)， 8.04(d， IH)， 7.99 (d, IH)， 7.77(d, IH) , 7.74 (dd, 1H),7.66(t, lH)f7.48(s, 1H),7.37(4H+1H),7.18(s， 1H),4.11 (s,3H),4.06 (d, 2 H),3.62(t,4H),3.50(t,4H)
実施例 49
(DMS0-d6 ) 5 :10.55 (s, IH) , 10.50(s， IH)， 8.30-7.13(m, 12H) ,4.11 (s, 3H) ,4.07 (d, 2 H),3.67(t,4H),3.56(t,4H)
HIMNG?^ べ ^ェ Q>¾ ^工 ϋ ^ 、 ： 4ベ 匚） （H9's)WZ'(H'l) 06 ·ε ' (Ht ' ' (HI '?)LL ·9 ' (HI 'PP)S6 ·9 ' (HI 'Ρ)86 Ί ' (Ηΐ l1)Z 2- S ( 9P~OSWa〉
(H9 's) 'Z ' (HZ '1)2Z 'Z ' (HZ '^)LZ ·ε ' (H8 's) 9 S'S'(HZ'sq)98 'On'P)8S'9'(HI 'ΡΡ)08'9'(Ηϊ 'P) 6 */.'(Ηΐ ( )ίΖ'2'· 8 (9P~OSWd)
(H9
's)9 (HZ'l)W '(HZ'b)SS'S'(Hrm)ZST(H s)89' (}n'p)so-8: s (εΙΟΟΟ)
(Η9Ϊ 'm)SS'S- 'S
(ΗΖ'Ρ)εθ· （HS's)60 ' '（HSI'n 99'9-9 8'(HI's)86'6'(Hrs)9S'0I: 9 (9P-0SWa)
(HZ's)IS
"8 '(H9 's)^g 'S '(H8's)9Z. (HS ^)0Z 'm)L9 '9-0S "8 ' (HI 'P)^6 '6： 9 (9P- OSWd)
(Η9ΐ<ιπ)^·ε- π · '（HI 'Ρ)09"9'(ΗΪ 'PP)U'9'(HI'P I ·8: s (ειοαο)
(H n <ra)l0 'Z-L2 ·ε ' (HZ 'sq)gs ' (HI 'p) 19 ·9 ' (HI *PP) 8 ·9 ' (HI 'P)Z0 '8： 9 ( 9P- 0S 1) (H8,ni)S2 -98"C'(Hl 'P)68 Ά ' (HI 'PP) S 'Ζ. '(Ηΐ 'P)i.I -8: S (εΙθαθ)
'P O' (HS's)0I " '(Hl 's)9I•/■'(HI+HWSS'ん'（HI 's)Wi (HI ' 9· '（HI 'P)S '/.'(HI 'PP)86*i'(HT 'Ρ)6ΐ '8' (HI 's)0S'8'(HI 's)0S'0I '(HI 's)8S*0P S (9P- OSWd)
(H8
'^)ZL'Z ' (HS 's)\Z' ' (Η8)0ΐ 'L-Z9 *8 ' (HS ·0 's)8S ΌΙ ' (HS '0 's ) ·0ΐ： S (9P- OSWd) Ι^εθϊ 0/S6df /I3d 096 / S6 OAV
のシグナルは溶媒と重なって見えない）
実施例 52(反応 4)
(DMS0- d6) 8 :10.25(bs, lH),9.17(bt, lH),8.36(d, lH)，8.32(d, lH),8.21(s， 0.5H), 8.09 (s, 0.5H) , 7.88-7.62(3H) , 7.14(d, IH)， 7.03(dd, lH),4.22(s，3H)，3.82(s,8H), 3.69 (m， 2H)， 3.30(m, 2H) , 2.89 (s, 6H)
実施例 52(反応 5)
(DMS0-d6) δ :10.52(s,2H)，9.25(bt, lH),8.64(bs，lH),8.35(d,lH),8.19(S, 1H),7. 90(d，lH),7.78(d，lH),7.67(t，lH),7.46(s,lH),7.39(bs，4H),7.17(s,lH),7.03(d， lH)，4.11(s，3H),4.06(d，2H)，4.00-3.40(m, 10H),3.32(m，2H)，2.85(d，6H) 実施例 53(反応 1)
(DMS0-d6) 8 :10.12(s, IH), 10.04(s, lH),9.97(s, IH) ,8.32(s,0.5H),8.25(m, 1H),8. 03(s,0.5H),7.80-7.50(m,4H),7.40-6.85(bs,4H),7.29(s, lH),6.96(s, lH),6.75(d, 2H)， 4.08(s， 3H),3.73(s,8H)， 3.34(m, 2H)
実施例 53(反応 2)
(DMS0-d6) δ :11.10(s,lH)，10.20(s,lH)，8.28(bs,3H+lH)，7.98(d,lH),7.89(t，lH)， 7.76(d, IH)， 7.63(d， 2H) , 7.54(s, 1H)， 7.23(s， IH)， 7.65-6.90(bs, H) , 6.77 (d, 2H)， 4.12(s， 3H),4.05 (m, IH)， 3.74(s, 8H) , 3.21 (m, 2H)， 1.85(m, 2H) , 1.57(m, 2H) 実施例 54
(DMS0-d6) δ :10.02(s,0.5H),9.95(s,0.5H)，9.71(s, lH)，8.32(s， 0.5H),8.01(s,0. 5H)， 7.80 (dd, IH) , 7.66(d, 2H)， 7.62(d,0.5H)， 7.49(d， 0.5H)， 7.33-7.30(m, 6H)， 7.0 3 (d, IH) , 6.76 (d, 2H)，4.07(s, 3H) ' 3.73(s, 8H) , 3.48(s, 2H)， 3.00(s， 2H) , 2.50-2.45 (bd,8H)
実施例 55
(DMS0-d6 ) δ :10.05 (s, 0.5H) , 9.97(s， 0.5H) , 9.93(s， IH)， 8.31 (s, 0.5H)， 8.03(s, 0. 5H),7.82(d,0.5H)>7.79(d,0.5H),7.65(m,2.5H),7.51(d,0.5H),7.31(s,lH),7.07 (s,6.5H),7.03(s,6.5H)，6.75(d，2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H)，3.38(m，2H),3.10(m， 4H)，2.73(m,4H)
実施例 56
(DMS0-d6) δ :11.71(s，lH),10.20(s,lH),8.29(s，lH),7.99(d,lH),7.77(d，lH),7.7
3(s,2H),7.67(s, lH),7.65(d，2H),7.36(s, lH),6.77(d，2H)，4.15(s,3H),3.74(s,8H) 実施例 57
(DMS0-d6) δ :10.05(s，lH)，10.0 (s,0.6H),9.96(s，0.4H),8.31(s,0.6H),8.02(s，0. 4H),7.80(m,lH),7.64(bs,3.4H),7.50(d,0.6H),7.27(s,lH),7.16(s, lH),6.88(m,2 H),6.75(d，2H),4.29(t，2H),4.08(s，3H),3.73(s,8H)，2.77(t，2H)
実施例 58 (反応 1)
(DMS0-d6) δ :10.42(bs, lH)T8.62(t, lH)，7.89(d， lH),7.88(d, IH)，7.59(t， 1H)，2.1 0(sr3H)
実施例 58 (反応 2)
(DMS0-d6) δ :7.30(mI3H),6.97(m,lH),6.33(bt, IH), 3.09(m, 2H)， 1.18(t，3H) 実施例 58(反応 3)
(CDC13) 8 :7.53-7.46(m,2H),7.30(t, lH),7.00(dd, lH),3.84(t,2H),3.56-3.45(m,
4H),1.93(bs，lH)，1.20(t，3H)
実施例 58(反応 4)
(CDC13) δ :8.21(s, 1H)，8.15-8.03(m, 2H), 7.67( t, IH) , 3.82(s,4H) , 3.63(m, 2H) , 1.
30(t，3H)
実施例 58(反応 5)
(CDC13) δ： 10.32(bs,2H),7.25 (t, IH) , 6.74-6.67(m, 2H), 6.62(d, IH)， 3.82-3.60(m,
4H),3.42(q,2H),1.09(t,3H)
実施例 58(反応 6)
(DMS0-d6) δ :10.10(s,0.5H),10.01(s,0.5H),8.41-6.4 (m,9H),4.21(s,3H),3.74 (t,2H), 3.61(t,2H), 3.46-3.38(m,2H),1.12(t,3H)
実施例 58(反応 7)
( DMS0-d6 ) S : 10.44( s， IH) , 10.06 (s， 0.5H) , 9.97 (s, 0.5H) , 8.35-6.33 (m, 12H) , 4.12
(s,3H),3.75(t,2H),3.61(t,2H),3.49-3.39(m,2H),1.13(tf3H)
実施例 59
( DMS0-d6 )δ :10.02(s, 0.5H)， 9.96(s， 0.5H) , 9.92(s, IH) , 8.33 (s, 0.5H)， 8.03(s, 0. 5H), 7.82(t, 0.5H)， 7.79(d, 0.5H),7.66(d, 2H) , 7.63(d, 0.5H) , 7.52(d， 0.5H) , 7.36 (s，lH),7.07(dd, 0.5H) , 6.97-6.93(m, 2H) , 6.76(d, 2H) , 6.15(dd， 1H),4. ll(s，3H),3.
73(s,8H)
実施例 60
(DMS0-d6) δ :9.97(s,2H)，8.19(bs, 1H)， 7.80(d, IH) , 7.64(d, 2H) , 7.60(m, IH) , 7.28 (s，lH),6.93(s,lH),6.76(d,2H),4.08(s，3H)，3.73(s，8H)，2.75(t,2H),2.56(t,2H), 2.09(s，3H)
実施例 61
(DMS0-d6) S： 10.33(s， 0.5H) , 10.27(s, 0.5H)， 9.99(s， IH) , 8.34(bs, IH) , 8.04 (bs, 1 H)，7.81(d，lH)，7.73(d，lH),7.53(bd，lH)，7.36(d'lH),7.28(s,lH+lH)，6.93(bs，lH), 4.08(s, lH),3.61(t,4H),3.50(t'4H)，2.75(t,2H)2.56(t,2H)，2.09(s，3H)
実施例 62(反応 1)
(CDC13) δ :7.95-7.86(m,2H),6.95-6.88(m,lH),3.91(bs,4H),3.74-3.69(m,4H),2.
87(bs,2H)
実施例 62(反応 2)
(CDC13) δ :8.01- 7.91(m，2H),6.88(t, IH), 3.84(t,4H), 3.68(t,4H)
実施例 62(反応 3)
(DMS0-d6) δ :10.29(bs, 1Η),8.40-7. ll(m,8H),4.21(s,3H),3.66(t 4H),3.55(t,4H) 実施例 62(反応 4)
(DMS0-d6) δ :10.29(s，0.5H)，10.22(s,0.5H)，9.99(s，lH),8.33— 6.92(m,12H),4.08 -
(s,3H)，3.66(t，4H),3.55(t,4H)，2.75(t,2H)，2.56(t，2H)，2.09(s，3H)
実施例 63
(DMSO- d6) 8 :9.98(s，lH)，9.64(s,0.5H)，9.58(s，0.5H),8.30(s，0.5H),8.03(s，0.5 H) , 7.83-7.78(m， IH) , 7.65 (d, 0.5H) , 7.50(d, 0.5H)， 7.27(s, 1H),7.15 (s， 0.5H) , 7.1 2(s，0.5H)，6.93(dd， lH),6.66(s, lH),6.61(d, lH)，4.08(s，3H),3.75(s,8H),2.75(t, 2H) ,2.56( t， 2H)， 2.21 (s， 3H) , 2.09(s, 3H)
実施例 64
(DMS0-d6) δ :9.98(s,lH),9.64(s,0.5H),9.58(s,0.5H),8.61(s,0.5H)，8.30(s,0.5 H),8.03(s,0.5H),7.96(mlH),7.65(d, lH),7.50(d, IH) , 7.35(dd, 0.5H) , 7.27 (s, IH) , 6.66(s, lH)r6.61(d, IH) , 4.08(sf 3H) , 3.74(s, 8H) , 2.75 (tf 2H) , 2.56(t,2H), 2.21(s, 3H)，2.09(s，3H)
実施例 65 (反応 1)
(CDC13) S :8.3 (d, lH)，8.29(dd, lH)t7.53(d, lH),4.69(t,2H),3.51(ni,4H),3.41(m, 4H)
実施例 65(反応 2)
(CDC13) 8 :8.55(d， 1H),8.36(dd， IH)， 7.50(d, IH)，3.61 (m， 8H)
実施例 65 (反応 3)
(DMS0-d6) δ :10.58(bs， 1H)， 10.51(bs， lH)，8.45-7.57(8H)，4.21(s，3H),3.60(t,2H), 3.37(t,4H)
実施例 65(反応 4)
(DMS0-d6) δ :10.51(s,0.5H)， 10.4 (s,0.5H),9.99(s，lH),8.37- 6.93(8H),4.08(s, 3H),3.60(t,4H),3.37(t(4H),2.76(t,2H),2.57(t,2H),2.10(s，3H)
実施例 66(反応 1)
(CDC13) S :8.45(d,lH)76.56(d, lH),5.02(t,2H),4.14(bs,4H) ,3.77(m,4H) 実施例 66(反応 2)
(CDC13) δ :8.49(d, lH),6.29(d, lH),4.40(t,4H),3.87(t,4H)
実施例 66(反応 3)
(DMS0-d6) δ :10.46(s,0.5H),10.40(s,0.5H),8.45-7.51(m,6H),6.52(d,lH),4.21 (s，3H)，4.13(t,4H),3.88(t,4H)
実施例 66(反応 4)
(DMS0-d6) δ :10.39(s，0.5H)，10.35(s，0.5H),9.99(s,lH),8.36(s,0.5H)，8.09(s，0. 5H)， 7.87-7.82(m, IH)， 7.69(d， 0.5H) , 7.55-7.50 (m， 1.5H), 7.28(s, IH) , 6.95 (dd, IH) , 6.52(d,lH),4.13(t,4H),4.09(s,3H)f3.88(t 4H),2.76(t,2H),2.57(t,2H),2.09(s, 3H)
実施例 67
(DMS0-d6) δ： 10.30(s， IH) , 9.99(s, 1H),8.19(bs, IH) , 7.82(d, IH) , 7.64(d, 2H， 8.8)， 7.58(m, IH) , 7.29 (s, IH) , 6.96(s, IH) , 6.76 (d, 2H),4.09 (s, 3H) , 3.73(s, 8H) , 3.54(t, 2H),2.95(s,6H),2.93(m,2H)
実施例 68
(DMS0-d6) δ： 10.32 (s, IH)， 10.26(bs, IH)， 8.33-6.97(m, 8H),4.09 (s， 3H), 3.66(t,
H)， 3.57-3.51 (m, 6H) , 2.95-2.90(m, 8H)
実施例 69
(DMSO - d6) δ： 10.29 (s, IH) , 9.61(bs, 1H),8.23(bs, 1H)， 7.58(bs， IH) , 7.52(d, IH)， 7. 28(s, IH), 7.14(d, lH),6.95(s, 1H),6.65(s， lH),6.61(d, 1H)，4.10(s,3H),3.74(s,8 H)， 3.54(t, 2H)， 2.95 (s, 6H), 2.93 (t, 2H)， 2.21 (s， 3H)
実施例 70
(DMSO- d6) δ :10.29(s，lH)，9.64(s，0.5H),9.58(s,0.5H),8.30- 6.55(8H)，4.09(s，3
H),3.74(s,8H),3.54(t,2H),2.95(s,6H),2.93(2H),2.21(s,3H)
実施例 71
(DMSO - d6) 8 :10.53(s, lH),10.49(s, 1H),8.28(1H+1H),8.13(dd, lH),7.87(dd, IH), 7.70(d，lH)，7.64(d， lH),7.34(d, lH),7.02(d, IH) ,4.10(s, 3H) , 3.60(t,4H) , 3.55(t, 2H),3.37(t,4H),2.96(s,6H)
実施例 72
(DMSO- d6) δ :10.54(s，lH)，10.43(bs, lH)，8.26(bs， lH),7.90(d， lH)，7.65(d， 1H)，7. 52(d,lH),7.34(s,lH),7.04(s,lH),6.52(d,lH),4.13(t,4H)T4.10(s,3H),3.88(t,4 H)，3.56(t，2H),2.96(6H+2H)
実施例 73
(DMS0-d6) S :10.37(s，lH)，10.33(bs， lH),8.23(bs, lH)'8.04(d， lH)，7.85(dd, IH), 7.73(dd，lH)，7.63(d, lH),7.37(d, lH)，7.33(d, lH),7.00(d， lH)，4.09(s,3H),3.61 ( t， 4H) , 3.60 (m, 4H)，3.51 (m， 6H) , 2.95 (s， 6H)， 2.94 (2H)
実施例 74
(DMS0-d6) δ :10.32(s，lH)，10.26(bs, lH)，7.83-6.97(m，8H)，4.09(s，3H),3.66(t，4 H),3.55-3.35 (m, 6H)， 2.94-2.90(m,8H)
実施例 75
(DMS0-d6) δ :10.56(s,lH)，9.69(s,lH)，8.21(s, IH), 7.87(d, IH), 7.63(d， IH), 7.36 (s， 1H),7.14(d, IH), 6.66(s, lH),6.62(d, 1H),4.09(s,3H)，3.75(s，8H),3.56(t,2H), 2.96(2H),2.21(s,3H)
実施例 76
(DMS0-d6) δ :10.50(s,lH),9.66(s,0.5H),9.59(s,0.5H)，8.30(s，0.5H)，8.05(s,0.
5H),7.83-7.80(m,lH)'7.65(d,0.5H),7.49(d，0.5H)，7.23(s,lH),7.13(d，lH),6.99 (d，lH),6.66(s，lH),6.61(d, lH)，4.09(s,3H)，3.74(s,8H),3.55(t,2H),2.96(s,6H), 2.96(2H),2.21(s,3H)
実施例 77
NMR(DMS0-d6) δ： 10.07(s, IH) , 9.98(bs， IH) , 8.32-7.63(m, 5H)， 7.29(s， IH)， 6.95(s， lH)，6.72(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s，8H)，3.10(s,2H)，2.17(s，3H)
実施例 78
NMR(DMS0-d6) δ :10.08(s, IH), 10.03(s, 0.5H) ,9.96(s，0.5H) ,8.33(s， 0.5H) , 8.03 ( s， 0.5H)， 7.85-7.79 (m， IH)， 7.72-7.5 l(m, 3H) , 7.31 (s， IH) , 7.11 (d， IH) , 6.78-6.71 (m,2H),4.58(s,2H),4.10(s,3H),3.73(sf8H),2.97(s,6H)
実施例 79
NMR(DMS0-d6) δ : 10.26(s, IH), 10.02(s, 0.5H), 9.96(s, 0.5H), 8.50(d, IH), 8.32(s, 0.5H),8.01(s，0.5H)，7.83- 7.25(m，8H),6.95(d, lH)，6.76(d，2H)，4.07(s，3H)，3.80 (s，2H)，3.73(s，8H)
実施例 80
NMR(D S0-d6) δ： 10.27(s， IH) , 10.01 (bs, 0.5H) , 9.96 (bs, 0.5H) , 8.52(d， 2H) , 8.32 (bs， 0.5H)， 8.02(bs， 0.5H) ,7.81 (bd, IH) , 7.6 (bd, 2H+0.5H)， 7.51 (bd, 0.5H) .7.35 (d,2H)，7.27(s，lH)，6.94(bs，lH)，6.76(d,2H)，4.07(s，3H)，3.73(s,8H)，3.66(s，2H) 実施例 81
NMR(DMS0-d6) δ :10.25(s， IH), 10.02(s,0.5H),9.96(s,0.5H)，8.54(dd， lH),8.47(d d, IH) , 8.32(s, 0.5H)， 8.02(s, 0.5H) , 7.83-7.72(m, 2H) , 7.66(d, 2H)， 7.63(d, 0.5H)， 7.51(d,0.5H),7.36, (dd， IH) , 7.27(s, IH), 6.95(dd， IH)， 6.76(d,2H),4.07(s，3H), 3. 73(s,8H),3.65(s,2H)
実施例 82
NMR(DMS0-d6) δ :10.66(s, IH), 10.01 (s, lH),9.03(s, lH),8.93(d, lH),8.55(d， IH), 8.13(s,0.5H),8. ll(d, lH).7.64(d,2H),7.63(bs, lH),7.30(d, 1H),7.00(s,lH),6.7 6 (d， 2H),4.37(s, 3H),4.08 (s, 3H) , 3.99(s， 2H) ,3.73(s, 8H)
実施例 83
NMR(DMS0-d6) δ :10.36(s， IH), 10.08(s， lH)，8.22(bs, lH),7.87(d， lH),7.68(d,2H)，
7.65(d, IH) , 7.37(s, IH) , 7.04(s, IH) , 6.76(d， 2H), .09(s， 3H) , 3.73(s， 8H) , 3. 5-3. 32(m,2H),3.10(s，9H),2.40(t,2H),2.05(tn，2H)
実施例 84
NMR(DMS0-d6) S :9.97(s, IH) , 8.49(bs, IH) , 8.12-7.93(m, IH) , 7.71-7.38(m, 2H),7. 26(s，lH)，7.10(d，2H，J=8.8),6.91(s， lH)，6.69(d，2H, J=8.8)，4.06(s，3H)，3.70(s， 8H),3.42-3.33(m，4H)，2.75(t，2H),2.56 ,2H)，2.09(s,3H)
実施例 85
NMR(DMS0-d6) S : 10.31(s, 0.7H)， 9.98(s， 0.3H)， 8.47(m， 1H)，8.16 (s， 0.7H), 7.93(s， 0.3H),7.73-7.58(m, L3H),7.46(d，0.7H)，7.27(s， 1H)，7.10(d,2H),6.93(d, 1H),6. 69(d,2H),4.08(s,3H),3.70(sJ8H),3.53(t,2H),3.42(m,2H),2.94(s,8H),2.75(m,2 H)
実施例 86(反応 1)
NMR(CDC13) δ :7.98(d，lH)，6.66(m，2H)，4.8 (d,2H)，3.56(s，8H),2.55(s，3H) 実施例 86 (反応 2)
NMR(CDC13) δ :8. ll(d,lH),6.55(dd, lH),6.47(d,lH),3.84(t,4H),3.68(t,4H),2.6 6(s,3H)
実施例 86(反応 3)
NMR(DMS0-d6) δ :9.92(s, lH),8.30(d, lH)，8.29(s, lH)，7.91(d， lH),7.70(d, 1H)，7. 64(d，lH)，7.14(d, lH)，6.66(s，lH)，6.61(d，lH)，4.21(s,3H)，3.75(s,8H),2.21(s,3 H)
実施例 86(反応 4)
NMR(DMS0-d6) 5 :10.52(s, IH), 9.82(s， IH), 8.28(s， IH), 7.99(d， 1H)， 7· 75(d,， 1H)， 7.64(t, lH),7.48(s, IH), 7.36(bs, 4H) , 7.18(s， 1H),7.14(d， IH), 6.66(s, IH) , 6.62 (d，lH)，4.10(s，3H)，4.06(d, 2H)，3.75(s,8H)'2.21(s,3H)
実施例 87
NMR(DMS0-d6) S : 10.27(s， IH)，9.78(s, lH),8.25(s, IH) ,7.96(d， IH), 7.71(d, 1H)， 7. 44(d, IH), 7.14(d, 1H),7.10(s, 1H),6.67(s, IH), 6.62(d， lH),4.08(s, 3H),3.75 (s, 8 H) , 3.06 (m, 2H) , 2.75 (m, 6H)， 2.40(t, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.97(m, 2H)
実施例 88 .
NMR(DMS0-d6) δ： 10.41 (s, 1H) , 10.01 (s， 0.5H) , 9.95(s， 0.5H)， 8.33(s, 1H)， 8.03(s， 1H) , 7.90(d， 1H)， 7.80(t， 1H) , 7.67-7.61 (m, 3H) , 7.38(s， 1H)， 7.24(d， 1H),7.14-7.1 1 (m， 1H)， 6.76 (d, 2H) , 6.68(dd, 1H) ,3.4.11 (s， 3H)， 3.73(s, 8H)
実施例 89(反応 1)
NMR(DMS0-d6) δ :8.02(d，2H),6.79(d，2H)，4.86(t, lH),3.58(t,2H),3.51(m'4H), 1.
13(t,3H)
実施例 89 (反応 3)
NMR(DMS0-d6) δ :7.24(d,2H) , 6.89(d, 2H),3.79(m,4H), 3.42(q,2H), 1.07(t, 3H) 実施例 89 (反応 4)
醒（DMSO- d6) δ :10.03(s,0.5H),9.96(s,0.5H),8.60-7.58(7H),6.71(d,2H),4.21 (sT3H),3.72(bm,2H),3.61(bm,2H),3.43(q,2H), 1.10(t，3H)
実施例 89(反応 6)
NMR(CDC13) δ :7.47(d,2H),6.65(d,2H),3.63(m,4H),3.48(q,2H), 1.21(t,3H) 実施例 89(反応 7)
NMR(CDC13) δ :7.97(d，2H),6.67(d，2H),3.63(m，4H)，3.51(q，2H)， 1.22(t,3H) 実施例 89 (反応 8)
NMR(DMS0-d6) S : 10.02(s, 0.5H)， 9.96(s, 0.5H), 9.92(s, lH)，8.33(s, 0.5H)， 8.03(s， 0.5H),7.81(t,lH),7.64(t,2H),7.52(d,0.5H)?7.36(s,lH),7.07(d,0.5H),6.95(d, lH)，6.76(d,lH),6.15(dd, 1H),4. ll(s，3H)，3.73(s,8H)
実施例 90
NMR(DMS0-d6 ) 8 :10.56(s, 1H)， 10.39 ( bs， 1H) , 8.31 (s， 1H) , 8.03(d, 1H)， 7.79 (d， 3H) , 7.67(t, lH)，7.52(s, lH),7.38(bs,4H),7.22(s, 1H),7.10(bd,2H),4. ll(s,3H),4.07 (d,2H),3.73(s,4H),3.49(bm,2H),1.08(t,3H)
実施例 91
NMR(DMS0-d6) δ :10.37(s, 1H), 10.02(s, 1H), 7.83-6.43(m, 14H),4.09(s,3H) ,4.04 (d,2H),3.74(t,2H),3.61(t,2H)f 1.12(t,3H)
実施例 92
(反応 1)NMR(CDC13) δ :7.86(dd， 1H), 7.67 (d, 1H) , 7.00(d, 1H), 3.93(s，3H) , 3.80-3. 54(m,8H)
実施例 92 (反応 2)
腿（CDC13) δ :7.85(dd， lH),7.74(d, lH)，6.90(d， lH),4.03(s，3H)，3.73(m，4H)，3.6 2(m,4H)
実施例 92 (反応 3)
NMR(DMS0-d6) δ： 10.19(s， IH)， 8.31 (s, 2H) , 7.88 (d, IH) , 7.69(d， IH) , 7.59(s， 2H)， 7. 38(dd, IH) , 7.03(d, 1H),4.21 (s， 3H)， 3.82(s, 3H) , 3.58(t, H)， 3.45(t,4H) 実施例 92(反応 4)
NMR(DMS0-d6) S : 10.54(s, IH) , 10.38(s, lH),8.31(s, lH)，8.03(d， 1H),7.79(d, IH), 7.64(t, lH),7.60(d, lH)，7.51(s， IH) , 7.39(dd, IH) , 7.37(bs, 4H) , 7.21 (s, IH) , 7.05 (d,lH)，4. ll(s>3H),4.06(d,2H),3.83(s,3H),3.59(t,4H),3.47(t,4H)
実施例 93(反応 1)
NMR(DMS0-d6) S :7.98(d， lH)，6.68(n，2H),4.84(t，2H)，3.56(m，8H)，2.55(s，3H) 実施例 93(反応 2)
NMR(CDC13) δ :8. ll(d， lH),6.55(dd, lH),6.47(d, lH),3.84(t,4H) ,3.68(t,4H), 1.5 8(s,3H)
実施例 93(反応 3)
NMR(DMS0-d6) 8 :9.71(s，0.5H)，9.64(s,0.5H)，8.38(s，0.5H)，8.31(d， 1H)，8. ll(s， 0.5H)，7.91-7.57(3H),7.14(d,lH),6.67(d，lH),6.61(d，lH)，4.21(s，3H)，3.75(s,8 H),2.21(s，3H)
実施例 93 (反応 4)
NMR(DMS0-d6) δ： 10.58(s， IH)， 9.89(s, IH) , 8.31 (s， IH) , 8.05(d， IH), 7.79(d， , IH) , 7.67 (t， IH) , 7.54(d, IH)， 7.38(bs, 4H) , 7.23(d, 1H),7.14(d, 1H),6.67(s， IH)， 6.62 ( d， IH)， 4.11 (s, 3H)， 3.75(s， 8H) , 2.21 (s,3H)
実施例 94
NMR(DMS0-d6) δ :10.23(s,lH), 10.06(s, 0.4H) , 9.98(s, 0.6H) ,8.31(s, 0.6H) , 8.04 (s,0.4H),7.81(m, IH), 7.65(m,2.4H), 7.51 (d， 0.6H), 7.30(s, IH), 6.99(s, 0.4H), 6. 96(s,0.6H),6.75(d,2H),4.08(s,3H),3.73(s,8H),3.05(m，2H),2.74(s,6H),2.40(t， 2H),L99(m,2H)
実施例 95(反応 1)
腿（DMSO- d6) 8： 10.02(s, 0.5H), 9.95(s, 0.5H) , 9.90(s, lH),8.31(s,0.5H), 8.01(s， 0.5H),7.80(t,lH),7.65(d,2H),7.62(d,0.5H),7.50(d,0.5H),7.40-7.28(m,7H),7. 27(s, lH),6.95(s,0.5H),6.90(s, 0.5H), 6.75(d, 2H),5.02(s,2H)， 4.07(s,3H),3.73 (s, 8H) ,3.04(q， 2H)， 2.28(t, 2H) , L72(m, 2H)
実施例 95(反応 2)
NMR(DMS0-d6) S :10.33(s， IH), 10.22(s， lH),8.28(s, 1Η),8.02-7.96(m,4H), 7.76(d, lH)，7.64(d，2H),7.50(s,lH),7.16(s， lH),6.77(d，2H),4.08(s，3H)，3.74(s，8H)，2. 84(q, 2H) , 2.42(t, 2H), 1.88(m, 2H)
実施例 96
NMR(DMS0-d6) δ： 9.96(bs, IH) ,8.56(s,lH), 8.30(bs, 0.5H)， 7.98(bs, 0.5H)， 7.79(d, lH),7.63(d,2H),7.49(m>lH),7.09(s, lH),6.92(s, lH),6.76(d,2H),4.57(s,3H),3. 73(s,8H),3.60(m,4H),3.40(ffl,4H)
実施例 97(反応 1)
NMR(DMS0-d6 ) δ： 10.30-9.80 (bs, 3H) , 7.27 (t, IH)， 6.76 (d, IH) , 6.73(s, IH)， 6.63(d, lH),3.74(s,8H)
実施例 97(反応 2)
NMR(DMS0-d6) 8 : 10.15(s, 0.3H) , 10.05(s, 0.7H), 8.41 (s, 0.7H) , 8.31(s, IH) , 8.09 ( s， 0.3H) , 7.91-7.79 (m, IH)， 7.64-7.59(m, 2H) ,7.35-7.14 (m, 3H)， 6.49(d, IH)， 4.21 (s,3H),3.75(bs,8H)
実施例 97(反応 3)
NMR(DMS0-d6) S :10.48(s， 1H)， 10.22(s， lH),8.26(s, 1H)， 7.95(d, lH)，7.73(d， IH), 7.64(t， IH) , 7.45 (s， IH)， 7.50-7.14(m,4H) , 7.30 (d, IH)， 7.23 (s, IH) , 7.17(t, IH)， 7. 14(s，lH)，6.51(d, 1H)，4.10(s，3H)，4.02(d，2H),3.76(m，8H)
実施例 98
NMR(DMS0-d6) 8： 10.60(s, IH), 10.10(sf IH), 8.22(s, IH), 7.87(d, IH), 7.65(d, 2H), 7.63(s， IH) , 7.35(s, IH) , 7.04(s, IH) , 6.76 (df 2H),4.09 (s,3H) , 3.73(s, 8H) , 3.56 (t, 2H),2,96(s+t，8H)
【実施例】
以下、 実施例をもってこの発明を説明する力 この例に限定され るものではない. なお、 実施例番号の次に （ ） 内に示した化合物 番号は、 表 1 ~ 4に示した化合物番号に一致する。
参考製造例 1
3， 4 ージァミ ノ安息香酸メ チル
3， 4 ージァ ミ ノ安息香酸 3. 0 g をメ タ ノールに懸濁し塩化チ ォニル 1. 8 6 m L を滴下した。 塩化チォニルを 0. 5 m Lずつ 2 回追加し、 1 0時間 4 0分加熱還流した。 塩化チォニルとメ タノ一 ルを留去し、 塩化メ チレンに溶解し、 0. 5 N水酸化ナ ト リ ウム水 溶液、 飽和食塩水で洗い、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して溶媒を留去、 n —へキサンでスラ ッジングし、 乾燥して目的物.3. 0 4 g ( 9 3 % ) を得た，
参考製造例 2
(反応 1 ) 3 — [N, N— ビス （ 2 — ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ノ ] ニ ト ロベンゼン
3 —ァ ミ ノニ ト ロベンゼン 5. 0 g ( 3 6. 2 m m o 1 ) を 3 0 %酢酸 3 6 m Lに溶解し、 氷冷下エチレンオキサイ ド 2 2. 9 m L を加え、 一晩室温で撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナ ト リ ウ ム乾燥の後濃縮し、 残渣をエーテルでスラッ ジングすることによ り 標題化合物 5. 2 1 g ( 2 3. 0 mm o l， 6 3. 6 % ) を黄色結 晶と して得だ.
m p. 9 8. 5 — 1 0 0で
(反応 2 ) 3 — [N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァミ ノ ] 二
卜 dベン ·^ 3 - [ , N— ビス （ 2— ヒ ドキシェチル） ァ ミ ノ ] ニ ト ロベンゼン 2. 5 g ( 1 1. O m m o l ) を トルエン 2 5 m L に懸濁し氷冷下塩化チォニル 1 0. 2 g ( 8 5. 7 m m o 1 , 7.
8 e q . ) を加え、 7 0 °Cのオイ ルパス中 5時間加熱撹拌した。 减 圧下濃縮し酢酸ェチルー水で分液し、 酢酸ェチル抽出、 硫酸ナ ト リ ゥム乾燥の後減圧下濃縮し、 残渣をエーテルでスラ ッジングするこ と によ り標題化合物 2. 6 7 g ( 1 0. 1 m m o 1 , 9 2. 2 % ) を黄色結晶と して得た。
m p . 1 1 2 - 1 1 3 °C
(反応 3 ) N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） 一 1， 4一フエ二 レンジァ ミ ン塩酸塩
3 — [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ニ ト ロべンゼ ン 2. 0 g ( 7. 6 m m o 1 ) を濃塩酸 3 5 m Lに溶解し、 塩化ス ズ （ I I ) 2水和物 6. 9 g ( 3 0. 6 mm o l， 4. 0 e q. ) を加え、 1 0 0 °Cのオイ ルバス中 1時間加熱撹拌した。 室温まで放 冷し水でうすめ、 濃アンモニア水にて塩基性にし酢酸ェチルで 2回 抽出し、 硫酸ナ ト リ ウム乾燥の後減圧下濃縮した。 残渣に 4 N塩酸 Zジォキサンを加え濃縮し、 残渣を少量のメ タ ノ一ルノエーテルよ リ結晶化するこ と に よ り標題化合物 1. 9 7 g ( 7. 3 m m 0 1 ,
9 6. 1 %) を黄色結晶と して得た.
m p. 1 9 5— 2 0 1 ·。
実施例 1 (化合物 3 0 / 7)
1 H— 2 — ( 1 ーメチルー 4一二 ト ロピロ一ルー 2—ィル）—ベン ズィ ミ ダゾールー 5 —力ルボン酸
(反応 1 ) 1 -メ チル一 4一二 ト 口ピロ一ルー 2—カルボキシアルデ ヒ ド
1 -メ チルビ口一ルー 2—カルボキシアルデヒ ド 2 5 g ( 0. 2 3 m o 1 ) の無水醉酸溶液 2 0 O m Lを一 4 O 'Cに冷却した. この溶 液に発煙硝酸 1 7. 6 g を 3 0分間で滴下し、 更に一 4 0 °Cで 1 時 間、 一 1 0でで 2時間撹捽した. 反応溶液を氷に注ぎ一晩放置した。 酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナ ト リ ウムで中和した後、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィー （酢酸ェ チルー n—へキサン， 1 ： 2 ) で精製し、 エタ ノール一水 （ 5 ： 1 ) よ り再結晶し、 褐色結晶 5. 6 7 g ( 1 6 %) を得た。
(反応 2 ) 1 Η - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二 ト Dピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5—力ルボン酸メ チル
1 ーメ チルー 4一二ト ロピロ一ルー 2—カルボキシアルデヒ ド 3. 0 g ( 1 9. 5 mm o l ) 、 3, 4—ジァミ ノ安息香酸メチル 3. 4 g ( 2 0. 5 mm o l ) のニト ロベンゼン溶液 3 0 0 m Lを 1 5 0 ~ 1 6 0 °Cにて 3 2時間加熱還流した. 反応終了後、 析出してい る粉末を濾別し、 I P A 1 0 0 m Lで洗浄し、 黄色粉末 4. 7 9 g ( 8 1. 9 %) を得た。
I R (K B r ) c m-1 : 3 2 4 6, 1 6 9 1 , 1 6 2 8, 1 3 0 0, 7 5 1
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二 ト ロピロ—ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5—力ルボン酸
1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二トロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5—カルボン酸メチル 4. 7 g ( 1 5. 6 m m 0
1 ) のエタノール溶液 3 O m Lに水酸化カ リ ウ ム 4. 4 gの水溶液
3 O m Lを加え、 8 5 °Cにて 2. 5時間撹拌した。 反応終了後、 暖 かいうちに濃塩酸で酸性にし、 室温まで冷却後、 析出した粉末を濾 取した。 水、 エタノールで洗浄した後、 乾燥し、 淡黄色粉末 4. 1 g ( 9 2. 4 % ) を得た。
I R (K B r ) c m- 1 : 3 1 3 3， 1 6 5 5， 1 6 2 5， 1 3 1 0， 1 1 2 0
実施例 2 (化合物 3 1 8 )
1 H - 二 ( 4—ホルミルアミ ノ ー 1 —メ チルピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾール一 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノエチル〉 ] 力 ルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 1 H— 2 — ( 1 —メチルー 4一二 ト ロピロール一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2—シァノエチル） ] カル ボキサミ ド
1 H— 2— （ 1 —メチルー 4一二ト ロピロ一ル一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 —力ルボン酸 6 0 8 m g ( 2. 1 3 m m o 1 ) の DM F 1 8 m L溶液に C D I 4 4 8 m g ( 2. 7 6 m m o 1 ) を 加えて、 室温にて 3 0分間撹捽した。 2—ァミ ノ プロピオ二 ト リル
4 4 6 m g ( 6. 3 8 m m o 1 ) を滴下し、 室温にて 3 0分間撹拌 した。 濃縮し、 エタ ノールを加えて析出する結晶を滤取して目的物 3 6 0 m g ( 5 0 %) を淡黄色結晶と して得た。
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二 卜 口ピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—アミ ジノエチル） ] 力 ルポキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 一メチル一 4—ニト ロピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2—シァノエチル） ] カルボキサミ ド 1. 8 g ( 5. 3 2 m m o 1 ) をエタノール l O O m Lに懸濁さ せ、 0 で塩酸ガスを吹き込みながら 3 0分間撹拌した. さ らに塩 酸ガスを吹き込みながら室温で 1 時間撹拌した後、 窒素ガスを吹き 込み過剰の塩酸ガスを除去した。 減圧濃縮した後、 残渣をエーテル で洗浄した。 再びエタノ ール一メ タ ノール （ 1 ： 1 ) 混合溶媒 6 0 m Lに懸濁し、 アンモニアガスを吹き込みながら撹拌を行った。 反 応終了後、 窒素ガスを吹き込み、 過剰のアンモニアガスを除去した 後、 減圧乾固した。 残渣に I P Aを加えて不溶物を滤取し、 黄色粉 末 2. 0 g ( 9 5. 9 % ) を得た
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 4一ホルミルアミ ノ ー 1 —メチルピロ一ル 一 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 2 —アミジノエチ ル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二 ト ロピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾール一 5 — [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 2 0 0 m g ( 0. 5 1 m m o 1. ) を DM Fとメ タ ノール 1 : 1混合溶媒 1 2 しに溶解し、 1 N塩酸 0. 7 m L、 5 % P d / C 1 8 O m g を加えて反応容器内を窒素置換した。 水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した. 反応終了後、' 容器内を再び窒素置換した後、 5 % P d Cを濾別し、 メ タノールを減圧留去した. この溶液を 0 'Cに冷却し、 窒素雰囲気下、 ト リェチルァミ ン 0. 1 7 m Lを加え た. この溶液に、 直前に調製した N—ホルミルイ ミ ダゾール （ 5当 量） のテ ト ラヒ ドロフラン溶液 5 m L (ギ酸 0. l m L ( 2. 5 3
m m ο I ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 5 m Lに、 C D I 4 1 0 m g ( 2. 5 3 m m o 1 ) を加えて室温で 1 5分間撹拌したもの） を加 えた。 3 0分間撹拌した後、 溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲル力 ラムク ロマ トグラフィー （酢酸ェチル 1 P A/水 = 5 Z 2 / 1 ) によ り精製し、 白色粉末 1 8 7 m g ( 9 4 %) を得た。
I R (K B r ) c m"1 : 3 2 7 6 , 2 9 3 8, 2 3 6 3, 1 6 3 6, 1 5 4 2, 1 5 1 9， 1 4 7 3, 1 3 1 2
元素分析 ： 計算値 （ C30H36N8〇2C 1 2 - H C 1 · 0. 5 H20 ) ： C ： 5 4. 8 4、 H ： 5. 8 3、 N ： 1 7. 0 5、 分析値 C : 5 5. 0 7、 H ： 6. 1 4、 N ： 1 6. 9 8
実施例 3 (化合物 4 )
1 H - 2 - [ 4 - [ 3 — [ 4_- [ N , _ N—ビス— ( 2 -ク ロ 口ェ千 ル） ァミ ノ ] フエニル] プロピオニルァミ ノ ] — 1 一メ チルピロ一 ル— 2 —ィル] ベン ミ ダ、_—ル一 5— 「N— （ 2—アミ ジノ エ チル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 4一アミ ノ ー 1 —メチルー 2—ピロ一ル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ ド 二塩酸塩 6 4 5 m g ( 1. 6 2 m m o 1 ) . ク ロラムブシル 7 3 9 m g ( 2. 4 3 mm o l ) 、 D C C 6 0 1 m g ( 2. 9 1 m m o 1 ) 及び触媒量の D MA Pの DM F 1 9 m L溶液に ト リェチルァミン 1 6 4 m g ( 1. 6 2 m m o 1 ) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反 応終了後、 析出した粉末を據別し、 濾液を濃縮した. 残揸をフラッ シュカラムクロマ ト グラフィー （酢酸ェチル Z I P AZ水 = 6 Z 2 / 1 ) に付して目的物 1 7 O m gを淡赤色結晶と して得た.
m p . > 2 8 9 °C ( d e c )
I R ( K B r ) c m-1 : 3 2 7 6 , 2 9 3 9， 2 3 6 3， 1 6 3 7, 1 5 4 2, 1 5 1 9, 1 4 7 4
元素分析 （計算値） C ·· 5 5. 6 0. H ： 5. 7 5、 N ： 1 7. 2 9 ； (分析値） C ： 5 5. ·.2 7、 H 6. 1 4 N 1 6. 9 8 実施例 4 (化合物 1 )
1 H - 2 - [ 4一 [4 一 [ N, N ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ベン ゾィ ルァ ミ ノ ] 一 1 ー メ チルビロール一 2— ィ ル] ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N— （ 2 —ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メ チノレ一 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2— ィ ル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2 —ア ミ ジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 （実施例 2の反応 2参照） 5 0 0 m g ( 1. 2 8 m m o
1 ) を D M F— メ タ ノ ールの 1 ： 1混合溶媒 3 0 m Lに溶解し、 5 % P d / C 2 5 O m gを加えて反応容器内を窒素置換した。 水素雰 囲気下、 室温で 2時間撹拌した後、 更に 4 0 °Cで 1 時間加熱した。 反応終了後、 容器内を再び窒素置換した後、 P d ZCを濾別し、 メ タ ノ一ルを減圧留去した。 この溶液を一 4 0でに冷却し、 窒素雰囲 気下、 直前に調製した 4一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル）アミ ノ ] 安息香酸ク ロ リ ド （ 1. 1当量） の塩化メチレン溶液 5 m Lを 滴下した. 3 0分間撹拌した後、 一晩放置した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣をシ リカゲルカラムク ロマ トグラフィー （齚酸ェチルノ
1 ノ水= 6ノ 2ノ 1 ) によ り精製し、 白色粉末 9 1 m gを得た.
I R (K B r ) c m"1 : 3 3 2 9, 2 3 6 1 , 1 6 9 2, 1 6 0 7,
1 5 4 5, 1 2 8 1 , 7 5 9
元素分析 （計算値 ： C27H31N802C 13 + 2 H 20 ) C ： 5 0. 5
1、 H ： 5. 5 0、 N ： 1 7. 4 5 (分析値） C : 5 0. 3 7、 H
： 5. 3 9、 N ： 1 7. 2 0
実施例 5 (化合物 3 2 6 )
1 H - 2_2- _( 4一べ ゾィ ルアミ ノ ー _1 一メ チルピロ一ル一 2— ィル） ベンズイ ミダゾールー 5— [N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メチル一 4一二ト ロピロ一ル一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—ア ミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 2 1 6 m g ( 5. 5 1 m m o 1 ) を D M F—メ タ ノール の 1 ： 1混合溶媒 2 0 m Lに溶解し、 5 % P d Z C 2 0 0 m gを加 え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 容器内を 再び窒素置換し、 P d Z Cを滤別し、 メ タ ノールを減圧留去した， この溶液を 0 'Cに冷却し、 窒素雰囲気下、 安息香酸クロ リ ド （ 1.
1 当量） の塩化メチレン溶液 5 m Lを滴下した， 3 0分間撹拌した 後、 ー晚放置した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ カゲルカラ ムクロマ ト グラフィ ー （酢酸ェチル / I P AZ水 = 6 Z 2 Z 1 ) に よ り精製し、 白色粉末 5 0 m g ( 1 9. 5 %) を得た。
I R (K B r ) c m- 1 : 3 2 9 4, 1 6 9 0, 1 6 3 8, 1 5 5 2,
1 3 0 9, 7 0 8
実施例 6 (化合物 3 4 1 )
1 H— 2— [4一 （グァニジノアセチ―ルア ） 一 1 ーメチルビ ロール一 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 2—アミ ジ
ノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4—ニ ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 3 3. 1 m g ( 0. 0 8 4 2 m m ο 1 ) を メ タ ノ ールと D M Fの 1 : 1 混合溶媒 8. 3 m Lに溶解し、 1 0 % P d ZC 1 6.
0 m g を用いて室温で水素添加し相応する ア ミ ノ体に導いた後、 グ ァニジ ン酢酸塩酸塩 3 8. 9 m g ( 0. 2 5 3 mm o l ) 、 D C C 5 3. 9 m g ( 0. 2 6 1 m m o 1 ) を加えた。 室温で 1 日撹拌 し、 濃縮して残渣を フ ラ ッ シ ュカ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ O D S、 メ タ ノ ール—水） で精製し、 目 的物の無色結晶 1 9. 5 m g ( 4 7 %) を得た。
m p. 1 8 0 - 1 8 7 °C ( d e c )
I R ( K B r ) c m- 1 : 3 3 9 8 , 1 6 4 8， 1 5 6 1 , 1 3 9 9，
1 3 2 0, 1 2 3 6
元素分析 ： 計算値 C : 4 5. 8 8、 H ： 5. 2 7、 N ： 2 8. 1 6、 分析値 C : 4 5. 8 3， H ： 5. 0 0, N ： 2 8. 0 2
実施例 7 (化合物 3 4 0 )
1 H - 2 - ( 4 ー グァニジノ アセチルァ ミ ノ 一 1 ーメ チルビロー ル一 2 —ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5— [ N - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4—ニ ト ロピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 3 —ジメ チルア ミ ノ ブロ ビ ル） ] カルボキサミ ド
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4 一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィ ル） ベン
ズイ ミ ダゾ一ルー 5 —力ルボン酸 4 4. 5 m g ( 0. 1 5 5 m m o 1 ) の D M F ( 1. 3 m L ) 溶液に C D I 3 0. 3 m g ( 0. 1 8 7 m m o 1 ) を加えて、 室温にて 3 0分間撹拌した. 濃縮しェタノ ールを加えて析出した結晶を濾取して目的物の淡黄色結晶 4 3. 8 m g ( 7 6 %) を得た。
m p . 2 4 4 - 2 4 6 °C
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 4 — グァニジノアセチルァミノ 一 1 ーメ チ ルビロール一 2 —ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 3 —ジ メ チルァミ ノ プロピル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メチルー 4一 二 ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾール一 5 — [ - ( 3 —ジメチルァミ ノ プロ ピル） ] 力 ルボキサミ ド 1 3. 2 m g ( 0. 0 3 5 6 m m o 1 ) をメ タ ノール — D M Fの 1 : 1混合溶媒 1. 4 m Lに溶解し、 1 0 % P d ZC 6. 8 m g を加え、 室温で水素添加した。 P d Cを濾別し、 D M Fで 洗浄した。 窒素雰囲気下濾液にグァニジン酢酸塩酸塩 1 6. 4 m g 及び D C C 2 2. 8 m g ( 0. l l O mm o l ) を加えた。 遮光下 室温で 3 0分間撹拌後濃縮した。 濃縮し、 残渣をフラッシュカラム ク ロマ ト グラフィー （O D S ： メ タノールノ水 = 0ノ 1 → 1 ノ 1 0 ) に付し、 濃縮して得た結晶をメ タ ノールに溶解して不溶物を濾別後、 再び濃縮して目的物 9. 5 m g ( 5 6 %) を無色結晶と して得た。 m p. 1 9 0 - 1 9 5 *C ( d e c )
実施例 8 (化合物 3 2 1 )
1 H - 2 - ( 4一ホルミルアミ ノ ー 1 一メチルピロ一ルー 2 —ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 3 —ジメチルァ ミノ プロピ
ル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
C D I 6 5 3 m g ( 4. 0 3 m m o l ) の T H F溶液にぎ酸 1 8 6 m g ( 4. 0 3 m m o 1 ) を滴下し、 1 5分撹拌し、 これを 1 H - 2 - ( 1 ーメ チルー 4 一ア ミノ ビロール一 2 —ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 3 —ジメ チルァミ ノ プロピル） ] カルボキ サミ ド （ 0. 8 0 5 m m o l ) をメ タノールと D M Fの混合溶媒に 溶解したものに一 4 0 °Cで滴下した。 室温にて 1 5分間撹拌後、 濃 縮し、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （メ タ ノールノク ロ ロ ホルムノア ンモニア水） で分取し、 得られた油状物を I P Aと酢酸 ェチルで処理し、 4 N塩酸で処理し、 目的物の無色結晶を 2 4 0 m g ( 4 %) 得た。
m p . 1 2 3 — 1 2 8。C ( d e c )
実施例 9 (化合物 8 4 )
1 H - 2 - [ 4一 [ 4 一 [ N， N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] フエニルブチリルァミ ノ ] 一 1 一メ チルピロ一ルー 2 —ィル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 3 —ジメチルァミ ノプロピル） 1 カルボキサミ ド塩酸塩
実施例 3 と同様の操作で、 1 H— 2 — （ 4 一アミ ノ ー 1 —メチル ピロ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 3 —ジメ チルァミ ノ プロピル） ] カルボキサミ ド塩酸塩と、 クロ ラムブシル を結合して表記の化合物を得た.
m p. 1 3 4— 1 4 0 ·。
I R (K B r ) c m"1 : 3 4 24, 3 2 8 2, 2 9 5 5, 1 6 5 5, 1 6 4 8, 1 5 7 9, 1 5 1 9, 1 4 6 0
実施例 1 0 (化合物 3 2 0 )
1 H - 2 - (—4一ホル ミ ル J - 1 一メ チルピロ一ル—一—2 -ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 3, 4， 5 — 卜 リ メ 卜キシ フ エニル） ] カルボキサ ミ ド
(反応 1 ) 1 H - 2 一 ( 1 ー メ チルー 4一 ト ロ ピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [N— ( 3， 4, 5 — ト リ メ トキシ フ エニル） ] カルボキサ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4一二 ト ロ ピロ一ル一 2—ィ ル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5—カルボン酸 2 3 3 m g ( 0. 8 1 4 m m o 1 ) 、 D C C 2 1 8 m g ( 1. 0 6 mm o l ) 、 H O B t l 3 2 m g ( 0. 9 7 7 m m o 1 ) を DM F 4 0 m L中で 1 時間室温で撹拌した。 濃 縮し、 メ タ ノ ールを加えて析出 した結晶を濾取して 目的物の淡黄色 結晶 3 6 0 m g ( 5 0 %) を得た。
(反応 2 ) 1 H— .2— （ 4ーホルミルァ ミ ノ ー 1 ーメ チノレピ ロ - 一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [N— （ 3, 4， 5 — ト リ メ トキシフ エ二ル） ] カルボキサ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4一二 ト ロ ピ ロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5— [N— ( 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ] カルボキサ ミ ドを D M F—メ タ ノ ール （ 1 ： 1, 3 0 m L) 溶液に 1 0 % P d ZCを加え、 室温で 3時間撹拌した。 こ こで相応するァ. ミ ノ体を得て、 実施例 8 と同様の操作でホルミ ル化する こ と によつ て、 目 的物の無色結晶 1 0 0 m g (4 1 %) を得た.
m p. 1 7 7— 1 8 2。C
I R (K B r ) c m"1 : 3 4 4 9 , 3 3 0 9， 1 6 5 5, 1 6 1 0,
1 5 0 9, 1 4 6 6, 1 4 0 9， 1 3 1 5
実施例 1 1 (化合物 3 3 9 )
1 H - 2 - [ 4一 [ 4 一 [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] — 1 一 メ チルピロ一ルー 2— ィ ル] ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — （ N— ステアリル） カルポキサミ ド
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 1 一メチル一 4—ニ ト ロピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — （ N—ステア リル） カルボキサミ ド
1 H - 2 - ( 1 一メチル一 4一二ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾール— 5 —カルボン酸 0. 2 0 g ( 0. 6 8 m m o 1 ) を DM F 5 m Lに溶解し、 C D I 0. 1 2 g ( 0. 7 4 m m o 1 , 1. 1 e q. ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 氷冷 しステア リルア ミ ン 0. 2 0 g ( 0. 7 4 m m 0 1 , 1. 1 e q. ) を加えて室温にもどし 3. 5時間撹拌の後一晚放置した. D F 5 m Lを追加し、 さ らに 1 0時間撹拌後生じた固体を濾取し、 メ タノ —ルで洗浄する こ と によ り標題化合物 0. 2 3 g ( 0. 4 5 m m o 1 , 6 5. 8 %) を黄色結晶と して得た。
m p . 1 4 2 - 1 4 4 *C
(反応 2 ) 1 H - 2 - [ 4一 [4 一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロロェ チル） ァミ ノ ] ベンゾィルァミ ノ ] — 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — ( N一 テア リル） カルボキサミ ド
1 H— 2— （ 1 ーメチルー 4—ニト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5— （N—ステアリル） カルボキサミ ド 0. 2 2 g ( 0. 4 3 m m o 1 ) を D M F 5 m Lと メ タ ノール 5 m Lの混合 溶媒に懸濁し 1 N塩酸 0. 5 m Lを加え、 1 0 % P d ZCを触媒と
し常圧水添を行い、 対応するァミ ノ体へと導いた。 この 1ノ 2量の DMF溶液を窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァミ ン 6 8 // L ( 0. 4 9 m m 0 1 , 2. 0 e q . ) を加え、 4— [N， N—ビス ( 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸 0. 0 7 g ( 0. 2 7 m m o 1 ) よ り合成した 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） アミ ノ ] ベンゾイルク口 ライ ドのジク ロロメ タ ン 2 m L溶液を滴下し、 室温にもどし 3. 5時間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮し残渣を シリカゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ一にて精製し （塩化メチレン/ メ タノール 2— 4 % ) 、 塩化メチレン一水よ り結晶化するこ とによ リ標題化合物 3 6 m g ( 0. 0 4 8 m m 0 1 τ 2 2. 3 %) を淡茶 色結晶と して得た。
m p. 1 7 3— 1 7 7。C
I R ( K B r ) c m ： 3 4 2 2, 2 9 2 3, 1 6 3 6， 1 5 4 1， 1 4 7 3
元素分析、 計算値 （ C42H60N602C 12 ' H20) C ： 6 5. 5 2、 H ： 8. 1 2、 N ： 1 0. 9 2、 C 1 ： 9. 2 1、 分析値 C : 6 5. 8 7、 H ： 8. 24、 N ： 1 0. 5 3、 C 1 ： 9. 2 1
実施例 1 2 (化合物 3 3 7 )
1 H - 2 - ( 4一ホルミルアミ ノ ー 1 —メ チル 口—ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5— （N—ステアリル） 力ルボきサ J_ド
1 H— 2— （ 1 ーメチルー 4一二ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5— （N—ステアリル） カルボキサミ ド 0. 2 2 g ( 0. 4 3 m m o 1 ) を D MF 5 m Lとメ タ ノール 5 m Lの混合 溶媒に懸濁し 1 N塩酸 0. 5 m Lを加え、 1 0 % P dZCを触媒と
し常圧水添を行い、 対応するァミ ノ体へと導いた. この 1 Z 2量の D M F溶液を窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 卜 リエチルァミ ン 6 8 μ L ( 0. 4 9 mm o l、 2. 0 e q . ) を加えた. C D I O. 1 7 g ( 1. 0 5 m m o 1 , 5. 0 e q . ) 、 ぎ酸 4 0 ;Ci L ( 1. 0 6 m m o し 5. 0 e q . ) よ り調製した 1 一ホルミルイ ミ ダゾール T H F溶液を滴下し、 室温にもどし 5時間撹拌後一晚放置した. 減圧 下濃縮し残渣を シ リ 力ゲルカ ラムク ロマ 卜 グラ フィ 一にて精製し (塩化メ チレンノメ タノ ール 4— 8 % ) 、 エーテル一水よ り結晶化 するこ とによ り標題化合物 5 7 m g ( 0. 1 1 m m o 1 , 4 8. 4 % ) を うす茶色結晶と して得た。
m p. 1 6 0 - 1 6 3 °C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 3 6 8, 2 9 1 8, 1 6 54, 1 5 4 1 , 1 4 7 2
元素分析、 計算値 （〇32Η49Ν502 · 1. 5 Η 2 Ο ) C ： 6 8. 2 9、 Η ： 9. 3 1、 ： 1 2. 4 4、 分析値 C : 6 8. 1 8、 H ： 9. 0 3、 N ： 1 2. 3 8
実施例 1 3 (化合物 1 4 )
1 H - 2 - [ 4— [4一 [ N, N—ビス （ 2—クロロェチル） ァ— ミ ノ メ チル] ベンゾイノレアミ ノ ] 一 1 ーメチルビ口一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 4一クロ ロメ チル安息香酸メチル
4一クロロメ チル安息香酸 2. 0 g ( 1 2 mm o l ) のメ タノー ル溶液 5 0 m Lに濃硫酸 5滴を加え、 4日間加熱還流撹拌を行つた.
5 %炭酸ナ ト リ ウム水溶液で中和した後、 ク ロ 口ホルムで抽出した„ 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して無色液体 1. 7 g を得た。 I R (K B r ) c m"1 : 2 9 5 3, 1 7 2 0, 1 2 8 1, 1 1 0 6, 7 1 3
(反応 2 ) 4一 [ N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） アミ ノ メ チル] 安息香酸メチル
4一ク ロ ロメ チル安息香酸メチル 1. 7 g ( 9. 2 m m 0 1 ) の ク ロ口ホルム溶液 2 5 m Lにジエタノールァ ミ ン 1 O g ( 9 5 m m o 1 ) を加えて 1 0時間加熱還流を行つだ。 溶液を水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ カゲル カラムクロマ ト グラフィ ー （クロ 口ホルム） にて精製し、 無色油状 物 1. 5 gを得た。
I R (K B r ) c m-i : 3 3 8 4, 2 9 5 2, 1 7 2 1 , 1 2 8 3, 7 5 4
(反応 3 ) 4一 [ N, N—ビス （ 2—クロロェチル） ア ミノ メチル] 安息香酸メ チル
4一 [ N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） アミノ メチル] 安 息香酸メチル 1. 5 g ( 5. 9 m m o 1 ) に塩化チォニル 5 m Lを 加えて、 5 0 °Cで 2時間加熱撹拌を行った。 過剰の塩化チォニルを 減圧留去した後、 さ らに塩化メチレンを加えて減圧留去を 2回繰り 返し、 無色油状物 9. 5 gを得た.
(反応 4 ) 4一 [N, N—ビス （ 2—クロロェチル） アミノ メチル] 安息香酸
4— [ N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ア ミ ノ メチル] 安息香
酸メチル 9. 5 g ( 3 2. 7 mm o l ) に濃塩酸 5 0 m Lを加えて、 2時間加熱還流撹拌を行った。 溶媒を減圧留去した後、 アセ トンで スラ ッ ジングして白色粉末 8. 5 gを得た。
I R ( K B r ) c m ： 3 4 0 9 , 2 9 1 7, 1 7 1 3, 1 2 2 0, 1 1 0 8， 7 5 2
(反応 5 ) 4— [ N, N— ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ア ミ ノ メ チル] 安息香酸ク ロ リ ド
4— [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル）ア ミ ノ メ チル] 安息香酸 3 2 0 m g ( 1. O mm o l ) のベンゼン溶液 2 m Lに塩化チォニ ル 1 m Lを加えて 8 0 °Cで 2時間加熱撹拌を行った。 溶媒を減圧留 去した後、 減圧乾固して白色固体を得た。
(反応 6 ) 1 H - 2 - [ 4一 [ 4 一 [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェ チル） ア ミ ノ メ チル] ベンゾイノレア ミ ノ ] 一 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダ ニル一 5 - ΓΝ— （ 2 :アミっ丄ェチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩を D M F— メ タ ノ ールの 1 ： 1混合溶媒 2 0 m Lに溶解 し、 1 N塩酸 l m L、 5 % P d ZC 2 5 0 m g を加えて反応容器内 を窒素置換した. 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 容器内を再び窒素置換し、 P d ZCを滤別し、 メ タノールを減圧留 去した. この溶液を 0 °Cに冷却し、 窒素雰囲気下、 ト リェチルア ミ ン 3 5 0 z Lを加えた後、 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロロェチル） ア ミノ メ チル] 安息香酸クロ リ ド （ 1. l e q. ) の DM F溶液 5
m Lを滴下した。 そのま ま 3時間撹拌した後、 メ タノールを加えて さ らに 3 0分間撹拌した， 溶媒を滅圧留去した後、 残渣をシ リカゲ ルカラムク ロマ トグラフ ィー （酢酸ェチルダ I PAノ水 酢酸 = 5 Z2Z 1 Z 1 ) によ り精製し、 白色粉末 1 1 O m g を得た.
I R ( K B r ) c m"1 : 3 3 2 8, 1 6 8 8, 1 5 6 0, 1 4 0 4， 1 0 2 7, 6 7 4
実施例 1 4 (化合物 3 3 4 )
—1 H -_1 - ( 4—ホルミルアミノ'一 1—メチルピロール一 2—ィ ル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 5— （ N—プチル） カルボキサミ ド
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 1 —メチルー 4一二 ト ロピロール一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — ( N—ブチル） 力ルポキサミ ド
1 H - 2 - ( 1 —メチルー 4一二ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5—力ルボン酸 0. 3 0 g ( 1. 0 5 m m o 1 ) を DM F l O m Lに溶解し C D I O. 2 0 g ( 1. 2 3 m m o 1 , 1. 2 e q . ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 2時間撹捽した。 氷冷 しブチルァミ ン 0. l l m L ( l . l l mm o l、 1. 1 e q . ) を加え、 室温にもどし 3時間撹拌の後一晚放置し ^。 圧下濃縮し I P Aでスラッジングするこ とにより標題化合物 0. 2 6 g ( 0. 7 6 m m 0 し 7 2. 8 % ) を黄色結晶と して得た.
m p. 2 2 9 - 2 3 0 °C
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 4一ホルミルアミ ノ一 1 ーメチルビロール 一 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾールー 5— （N—ブチル） カルボキサ ^ K
1 H - 2 - ( 1ーメチルー 4一二ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン
ズイ ミ ダゾールー 5 — （ N—ブチル） カルボキサミ ド 0. 2 4 g ( 0. 7 1 mm o l ) を DM F 5 m Lとメ タ ノール 5 m Lの混合溶 媒に懸濁し、 1 N塩酸 0. 7 m Lを加えた。 1 0 % P d ZCを触媒 と し常圧水添を行い、 対応するァミノ体へと導いた. この 1 Z 2量 の DM F溶液を窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リエチルァ ミ ン 4 9 μ L ( 0. 3 5 m m o 1 , 1. 0 e q. ) を加えた。 C D I O. 2 8 g ( 1. 7 3 m m o 5. 0 e q . ) 、 ぎ酸 6 6 L ( 1. 7 5 m m o 5. 0 e q. ：) よ り調製した 1 一ホルミ ノレイ ミ ダゾ一ル T H F溶液を滴下し、 室温にもどし 4時間撹拌後一晚放置した。 減 圧下濃縮し残揸をシ リカゲルカラムク ロマ ト グラフィ一にて精製し (塩化メ チレンノメ タノール 5 ~ 8 %) 、 エーテルよ り結晶化する こ と に よ り、 標題化合物 7 8 m g ( 0. 2 3 m m o し 6 5. 7 %) を白紫色結晶と して得た。
m p . 2 2 8 - 2 3 0 °C
I R (K B r ) c m ： 3 2 7 7， 2 9 6 0, 1 6 7 7, 1 6 1 0, 1 5 6 0, 1 2 9 0， 1 1 2 8
元素分析、 計算値 （ C18H21N5O2 ' 0. 2 H 2O ) C ： 6 3. 0 3、 H ： 6. 2 9、 N ： 2 0. 4 2、 分析値 C : 6 2. 7 1、 H ： 6. 0 7、 N ： 2 0. 2 0
実施例 1 5 (化合物 3 3 6 )
1 H - 2 - _[ 4一 [ 4 - J N, N—ビス （ 2—ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィルァミノ ] 一 1 一メチルピロ一ルー 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾールー 5— （ N—ブチル） カルボキサミ ド
1 H— 2— （ 1 ーメチルー 4一二ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン
ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — （ N—プチル） カルボキサミ ド 0. 2 4 g ( 0. 7 1 mm o l ) を DM F 5 m Lとメ タノール 5 m Lの混合溶 媒に懸濁し 1 N塩酸 0. 7 m Lを加え、 1 0 % P d ZCを触媒と し て常圧水添を行い、 対応するァミ ノ体へと導いた。 この 1ノ 2量の D M F溶液に ト リェチルァミ ン ( 0. 3 5 m m o 1 , 1 - 0 e q . ) をカロえ、 4— [ N, N—ビス （ 2—クロロェチル） ア ミ ノ ] 安息香酸 0. 1 0 g ( 0. 3 8 m m 0 1 , 1. 1 e q. ) 、 H
0 B t 5 2 m g ( 0. 3 8 m m o 1 , 1. l e q. ) を力!]え、 窒素 雰囲気下氷冷し、 D C C 7 9 m g ( 0. 3 8 m m o 1 , 1. l e q. ) を添加し、 室温にもどして 4時間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮 し残渣をシ リカゲルカラムク ロマ トグラフィ一にて精製し （塩化メ チレン/メ タノール 4 % ) 、 エーテルより結晶化するこ とによ リ標 題化合物 9 0 m g ( 0. 1 6 m m 0 1 , 4 2. 6 % ) を淡黄色結晶 と して得た。
m p . 1 9 0 - 1 9 2 °C
I R (K B r ) c m-i : 3 3 9 0, 2 9 2 5, 1 6 5 5， 1 5 1 8,
1 4 5 8, 1 3 2 8, 8 1 5
元素分析、 計算値 （C26H29N902C 1 2. H C 1 · 2 H20) C ： 4 8. 5 7、 H ： 5. 3 3、 N ： 1 9. 6 1、 C I : 1 6. 5 4、 分析値 C : 4 8. 3 8、 H ： 5. 2 2、 N ： 1 9. 2 6、 C 1 ： 1 6. 3 6
実施例 1 6 (化合物 3 0 5 )
1 H - 2一 [ 4 - [ 2 - [ N, N -ビス ( 2一ク ロ pェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィルァミ ノ ] — 1 —メチルピロ一ルー 2—ィル] ベン
ズイ ミ ダゾールー 5 一 [ N一 ( 2 —ア ミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩 ¾
(反応 1 ) 2— [N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミノ ] 安息香酸ェチル
2 —ァミ ノ安息香酸ェチル 4. 1 g ( 2 5 m m o l ) の 3 0 %酢 酸懸濁液 2 5 m Lに氷令下でエチレンォキサイ ド 1 2 m L ( 2 4 2 m m o 1 ) を滴下し、 1 時間撹拌した。 さ らに室温で 2晚撹拌した 後、 窒素ガスを吹き込みながら 2時間撹拌した。 炭酸水素ナ ト リ ウ ムを加えて中和した後、 食塩を飽和するまで加え、 酢酸ェチルで抽 出 した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシ リカゲルカラムク ロマ トグラフィー （ n —へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 1 → 0 ： 1 ) にて精製し、 淡黄色油状物 3. 4 g ( 5 3 % ) を得た。
I R (K B r ) c m-i : 3 4 2 1 , 2 9 5 7, 1 6 9 9， 1 2 5 2, 1 0 7 8, 7 6 4
(反応 2 ) 2— [N, N—ビス （ 2 —クロ ロェチル） ァ ミノ ] 安息 香酸ェチル
2 - [ N, N—ビス （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ァ ミノ ] 安息香酸 ェチル 1. 0 g ( 4. O mm o l ) の塩化メ チレン溶液 5 m Lに塩 ィ匕チォニル 0. 8 m L ( l l . O mm o l ) を加え、 室温で 1 時間 撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 さ らに塩化メチレンを少量加え て減圧留去する操作を 2 回行い、 減圧濃縮し、 褐色油状物 9 5 0 m g ( 8 3 %) を得た。
(反応 3 ) 2— [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 安息
香酸
2 - [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァミノ ] 安息香酸ェチ ル 9 5 0 m g ( 3. 3 m m o 1 ) を濃塩酸 1 5 m Lに加え、 8時間 加熱還流撹拌を行った。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ カゲルカラ ムクロマ ト グラフィ ー （塩化メチレン→アセ トン） にて精製し、 白 色粉末 5 2 0 m g ( 6 1 %) を得た。
I R (K B r ) c m- 1 : 3 4 3 3, 1 6 9 5， 1 4 6 7, 1 1 3 1 , 7 7 6
(反応 4 ) 1 H - 2 - [ 4一 [ 2 - 「N. N—ビス （ 2 —ク ロ ロェ チル） ァミ ノ ] ベンゾィルァ ミノ ] — 1 —メチルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 2—アミジノエチル） ] 力 ルポキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メチル一 4一二 ト ロ ピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 3 0 0 m g ( 0. 7 7 m m o 1 ) を DM F—メ タノール の 1 : 1混合溶媒 2 5 m Lに溶解し、 1 N塩酸 8 5 0 L、 5 % P ά /Ο 2 5 0 ιη εを加えて反応容器内を窒素置換した. 水素雰囲気 下、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 容器内を再び窒素置換し た後、 5 % P d ZCを濾去し、 メ タノールを滅圧留去した。 この溶 液を— 4 0 'Cに冷却し、 窒素雰囲気下、 ト リェチルァ ミ ン 2 5 0 Lを加えた後、 直前に 2— [ Ν, Ν—ビス （ 2—ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸から塩化チォニルを用いて調製した 2— [Ν, Ν - ビス （ 2—クロロェチル）ァミノ ] 安息香酸クロ リ ド （ 1. 1 e q. ) の塩化メチレン溶液 5 m Lを滴下した. そのまま 3 0分間撹拌した
後、 メ タ ノ ールを加えてさ らに 1 0分間撹拌した. 溶媒を減庄留去 した後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィー （酢酸ェチル
Z I P A/水 - 5 Z 2 / 1 ) によ り精製し、 白色粉末 2 9 1 m g
( 6 1 %) を得た。
元素分析 （計算値 .:. C27H31N802C 1 3 - 2 H2O ) C ： 5 0. 5 1、 H ： 5. 5 0、 N ： 1 7. 4 5 (分析値） C : 5 0. 1 7、 H ： 5. 3 6、 N ： 1 6. 9 2
実施例 1 7 (化合物 1 5 )
1 H— 2 — [ 4一 _ Γ 3 — [ N， N—ビス ( 2 ―り— _ U チル） ァ ミ ノ ] ベンゾィルァミノ ] 一 1一メチルピロ一ル一 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 2—ア ミ ジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 3 - [N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] 安息香酸メ チル
3—ァミ ノ安息香酸メ チル 3. 8 g ( 2 5 m m 0 1 ) を 3 0 %酢 酸 2 5 m L中エチレンオキサイ ド l l g ( 2 5 0 mm o し 1 0 e q - ) と反応、 後処理を行った。 得られた粗生成物をシ リカゲル力 ラムク ロマ トグラフィ一にて精製 （塩化メ チレン Zメ タ ノール 2 ~ 4 %) すること によ り標題化合物 5. 9 5 g ( 24. 9 mm o l、 定量的） を黄色オイルと して得た.
(反応 2 ) 3— [N， N—ビス （ 2—クロロェチル） ァミノ ] 安息 香酸メ チル
3— [ N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] 安息香酸 メチル 3. 0 g ( 1 2. 5 m m o 1 ) をベンゼン 5 0 m Lに溶解し
氷冷下塩化チォニル 7. 5 m L ( 1 0 3 mm o l、 8. 3 e q. ) を滴下し、 8 0 'Cオイルバス中 1. 5時間加熱撹拌した。 減圧下濃 縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 ( 2回） 、 次いで飽和食塩水で分液し硫酸ナ ト リ ウム乾燥の後減圧 下濃縮し、 シリ カゲルカラムクロマ ト グラフィーにて精製 （ n—へ キサン Z酢酸ェチル = 5ノ 1 ) し、 n—へキサンでスラ ッ ジングす る こ と によ り標題化合物 2. 44 g ( 8. 8 3 mm o l、 7 0. 7
%) を 白色結晶と して得た。
m p. 6 0. 5 - 6 1. 5。C
(反応 3 ) 3 - [N, N—ビス （ 2—クロロェチル） ァミ ノ ] 安息 香酸
3— [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸メ チ ル 2. 0 g ( 7. 4 4 m m o 1 ) に濃塩酸 4 0 m Lをカ卩え、 9 0 °C オイルバス中 3時間加熱撹拌した。 水で希釈し生じた結晶を濾取、 5 0 %エタノールで洗狰することによ り標題化合物 1. 9 5 g ( 7. 4 4 m m 0 定量的） を白色結晶と して得た。
m p . 1 7 9— 1 8 0 'C
(反応 4 ) 1 H - 2 - [ 4一 [ 3— [ N, N—ビス ( 2—ク ロロェ チル） ァミ ノ ] ベンゾィルァ ミノ ] 一 1 一メチルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—アミジノエチル） ] 力 ルポキサミ ド塩酸塩
1 H— 2— （ 1 ーメ チルー 4一二ト ロビロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 0. 8 0 g ( 2. O mm o l ) を DMF 1 5 m Lとメ タ
ノール 1 0 m Lの混合溶媒に懸濁し、 濃塩酸 0. 1 8 m L ( 2. 1 6 m m o 1. l e q. ) を加え、 1 0 % P d /C 0. 3 8 gを 触媒と し常圧水添を行い対応するァミ ノ体へと導いだ. この 1 2 量を D M Fに溶解し窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァミ ン 0. 3 0 m L ( 2. 1 5 m m o 1. 1. l e q. ) を加え、 さ らに 3 — [N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] 安息香酸から塩化チ ォニルを用いて調製した 3 — [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾイルク 口 ライ ド （ 1. l m m o 1 ) のベンゼン 5 m L溶液を 7分間かけて滴下した。 室温にもどし 3時間撹拌後生じた 白色結晶を濾去し、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムク ロ マ 卜グラフィ一にて精製し （酢酸ェチル I P AZ水 = 6 / 2 / 1 ) エタノール一エーテルよ リ結晶化するこ と によ リ標題化合物 0. 3 9 g ( 0. 6 4 m m o 6 4. 0 %) を淡黄白色結晶と して得た。 m ρ > 2 7 5 'C
I R (K B r ) c m"1 : 3 2 5 7, 1 6 3 7， 1 5 5 1 , 1 3 5 0， 1 3 0 8, 7 4 7
元素分析 （計算値 ： C27H30N8O2C 12 - H C 1 · 1. 8 H 20 ) C ： 5 0. 8 0、 H ： 5. 4 6、 N ： 1 7. 5 5、 C 1 : 1 6. 6 6、 （分析値） C : 5 1. 0 9、 H ： 5. 5 4、 N ： 1 7. 1 5、 C 1 ： 1 6. 5 7
実施例 1 8 (化合物 1 3 )
1 H - 2 - C 4 - [ 4 - [ N, Nてビス 1 ^一ク pロェ ル） Z ミ ノ ] フエノキシァセチルァミノ ] — 1 ーメチルビ口一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 2—ア ミジノエチル） ] 力
ルポキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 4一 二ト ロフ エノ キシ酢酸メ チル
4—ニ ト ロ フ エノ キシ酢酸 5. 0 g ( 2 5 m m o l ) のメ タノ 一 ル溶液 2 5 O m Lに水令下で塩化チォニル 2. 3 m Lを滴下し、 室 温で 1 時間撹拌を行った。 溶媒を減圧留去した後、 塩化メチ レン 5
O m Lに溶解し、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で中和した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧留 去して、 淡黄色粉末 5. 2 g ( 9 6 %) を得た。
I R ( K B r ) c m ： 2 4 4 6， 1 7 5 3, 1 5 9 4, 1 3 4 0,
1 2 2 1 , 8 5 6
(反応 2 ) 4—ア ミ ノ フ エノ キシ酢酸メ チル
4一 二 ト ロフ エノ キシ酢酸メ チル 5. 0 g ( 2 4 m m o 1 ) を メ タノール 1 5 O m Lに溶解し、 S o/o P d ZC A 8 O m g を加えて容 器内を窒素置換した。 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応終 了後、 容器内を再び窒素置換した後、 P d /Cを濾别、 次いで溶媒 を減圧留去し、 褐色油状物 4. 1 g ( 9 2 %) を得た。
(反応 3 ) 4— [ N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ノ ] フエノ キシ酢酸メチル
4—アミ ノ フエノ キシ酢酸メチル 4. 0 g ( 2 2 m m 0 1 ) の 3 0 %酢酸 2 2 ^し溶液に、 氷冷下エチレンォキシ ド 1 0 g ( 2 2 7 m m o l ) を加えた. 室温で一夜撹拌した後、 窒素を吹き込んで過 剰のエチレンォキシ ドを除いた. 炭酸水素ナ ト リ ウムで中和した後、 食塩を加え、 n—ブタノ ールで抽出した. 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフィー
(ク ロ 口ホルム メ タ ノ ール = 2 0 / 1 ) で精製し、 目的物 5. 2 9 g ( 8 9 %) を無色油状物と して得た。
(反応 4 ) 4— [ N, N— ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エ ノ キシ酢酸メ チル
4一 [ N, N—ビス （ 2—ヒ ド ロキシェチル） ァ ミ ノ ] フ エノ キ シ酢酸メ チル 2. 3 9 g ( 8. 8 7 m m o l ) の 1 , 2—ジク ロ 口 ェタ ン溶液 7 2 m Lに、 氷冷下塩化チォニル 3. 1 7 g ( 2 6. 6 m m o 1 ) を滴下した。 室温にて 4時間撹拌 した後、 濃縮して得た 残渣を フ ラ ッ シュク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルムノメ タ ノ ール = 2 0 0 / 3 ) で精製し、 目 的物 2. 0 g ( 7 4 % ) を褐色結晶と して得た。
m p. 6 9 - 7 0 °C
I R ( K B r ) c m- 1 : 3 4 4 9， 2 9 5 6, 1 7 5 9, 1 5 1 6， 1 4 4 0, 1 2 5 7 , 1 2 2 0, 1 0 9 2, 8 2 9
(反応 5 ) 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エ ノ キシ酢酸
4一 [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エノ キシ酢 酸メ チル 1. 9 9 g ( 6. 5 0 m m o l ) の濃塩酸 6 0 m L懸濁液 を 5 0でで 3 0分間加熱した。 塩化メ チレンで洗浄した後炭酸水素 ナ ト リ ウムで中和し、 塩化メ チレンで抽出した. 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マ グネシウ ムで乾燥して濃縮し、 目的物 し 2 3 g ( 6 5 %) を無色結晶と して得た.
m p - 1 1 2 - 1 1 3 °C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 4 3 6 , 2 9 6 8, 1 7 4 3, 1 5 1 4,
1 4 3 3, 1 2 3 5， 1 2 0 1 , 1 0 9 9, 8 1 7
(反応 6 ) 1 H - 2 - [ 4— [4一 [N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] フ エノ キシァセチルァ ミ ノ ] — 1 ー メ チルビロール 一 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 2 —ア ミ ジノ エチ ル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4一 二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ - ( 2 —ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 3 0 2 m g ( 0. 7 7 mm o l ) のメ タ ノ ール一 DM F 3 5 1(1 溶液を 1 0 % ? (1ノ〇を触媒に室温で接触還元し、 相応す るア ミ ノ体を得た。 これに ト リ ェチルァ ミ ンと 4一 [ N, N—ビス ( 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エノ キシ酢酸とォキサ リルク ロ リ ドょ リ 調製した 4一 [N， N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エノ キシ酢酸クロ リ ドを加え、 3 0分間撹拌した。 濃縮し、 残渣 を フ ラ ッ シュカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー （酢酸ェチルノ I P AZ水 = 6 / 2 / 1 ) で精製し、 目的物 2 1 8 m g ( 4 4 %) を得た， m p. 2 7 0 - 2 9 0 °C ( d e c )
I R (K B r ) c m"1 : 3 2 7 1 , 1 6 8 7, 1 6 3 9, 1 5 6 1 , 1 5 1 1, 1 2 3 8, 1 0 6 9, 8 1 6, 7 4 6
実施例 1 9 (化合物 3 1 0 )
1 H - 2 - [ 4 - [ 3 , 5—ビス [N， N— ビス （ 2—ク ロ 口 _^ チル） ァ ミ ノ ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] ^ ルポキサ ミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 3， 5—ジァ ミ ノ 安息香酸メ チル
3 , 5—ジァ ミ ノ安息香酸 5. 0 g ( 3 3 m m o l ) のメ タノ一 ル溶液 2 5 0 m Lに氷令下で塩化チォニル 3. 7 g を滴下し、 室温 で 2時間、 さ らに 6時間加熱還流撹拌を行った. 溶媒を減圧留去し た後アンモニア水で中和し、 塩化メチレンで抽出した. 硫酸ナト リ ゥムで乾燥後、 減圧乾固して白色粉末 3. 3 g ( 6 0 %) を得た。 I R ( K B r ) ： 3 3 8 9 , 3 3 1 4， 3 2 1 9, 1 7 0 5， 1 6 0 2， 7 7 1
(反応 2 ) 3, 5—ビス [N， N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミノ ] 安息香酸メ チル
3， 5—ジァ ミ ノ安息香酸メチル 2. 8 g ( 1 7 mm o l ) の 3 0 %酢酸 1 7 m L溶液に、 氷冷下でエチレンォキシ ド 1 5 g ( 3 4 1 m m o 1 ) を加えた。 室温で一晚撹拌した後、 窒素を吹き込んで 過剰のエチレンォキシ ドを除いた。 重曹で中和した後、 食塩で塩析 しながら n—ブタノールで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィー （メ タノ一 ル ク ロ口ホルム = 1 / 1 0 ) で精製し、 目的物 1. 9 4 g を無色 結晶と して得た。
(反応 3 ) 3, 5—ビス [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ア ミ ノ ] 安息香酸メ チル
3, 5—ビス [N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸メ チル 1. 9 4 g ( 5. 6 7 m m o 1 ) とォキシ塩化リ ン 1 9 m Lを混合し、 9 0 'Cにて 1 時間加熱した （加熱後数分で溶解 する） . 反応終了後、 濃縮して得た残渣を注意しながら氷冷した重 曹水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マ
グネシゥムで乾燥して濃縮し、 フ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フィ ー （メ タ ノールノク ロ 口ホルム = 3ノ 2 0 0 ) で精製して 目的物 1. 7 4 gを褐色結晶と して得た。
(反応 4 ) 3， 5—ビス [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ア ミ ノ ] 安息香酸 3， 5—ビス [N， N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸メ チル 1. 5 9 g ( 3. 8 2 m m 0 1 ) の濃塩酸 4 8 m L懸濁液を 5 0 °Cにて 5時間加熱した。 反応終了後、 塩化メ チ レンで抽出し、 重曹水および飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥して濃縮した。 得られた残渣をフ ラ ッ シュク ロマ トグラ フィ一 （メ タ ノ ール ク ロ ロホルム = 1ノ 2 0 ) で精製して 目的物 1. 0 1 gを無色結晶と して得た。
(反応 5 ) 1 H - 2 - [ 4一 [ 3, 5 —ビス [N， N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾイ リレア ミ ノ ] 一 1 ー メ チルビロール - 2 - ± l ] ベンズイ ミ ダゾール— 5— [ N - ( 2 —アミ ジノ エチ ル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ーメ チルー 4—ニ ト ロ ピロ一ルー 2 —ィ ル） ベンズ イ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—アミ ジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 3 0 0 m g ( 0. 7 6 6 m m o 1 ) および 1 N塩酸 0. 8 4 m Lのメ タノ一ル— D M F 3 O m L溶液を窒素置換後に氷冷し、
1 0 % P d / C 1 4 5 m gを加えた. 続いて水素ガス雰囲気下に室 温で 4 5分間撹拌した. 反応終了後、 P d ZCを窒素気流下に濾別 し、 脱気した D M Fで洗浄した. 得られた滤液を濃縮し、 D MF溶 液とし窒素雰囲気下一 7 8 'Cにて ト リェチルァミン 1 8 6 m g ( 1. 8 4 m m o l ) および 3， 5—ビス [N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェ
チル） ァ ミ ノ ] 安息香酸ク ロ リ ド 5. 0 m L ( 0. 1 9 3 MZ 1, 2 —ジ ク ロ ロエタ ン溶液） { 3, 5— ビス [N， N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸 3 8 9 m g ( 0. 9 6 7 m m 0 1 ) の 1 , 2—ジク ロ ロェタ ン 1 2 m L溶液にォキサ リ ルク ロ リ ド 3 6 8 m g ( 2. 9 m m o 1 ) を 一 2 0 °Cにて滴下 し、 室温にて一晚撹 拌 しだ後、 濃縮乾固 して得た油状物を 1 , 2— ジク ロ ロェタ ン 5. O m Lに溶解して調製） を滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 濃縮し、 残揸を フ ラ ッ シ ュカ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル / I P AZ水 = 6ノ 2 Z 1 ) に付して 目的物 7 6. 5 m g ( 1 3 %) を アモルフ ァ ス状物質と して得た。
I R (K B r ) c m- 1 : 3 3 9 6, 1 6 3 8, 1 5 9 1， 1 5 5 2,
1 4 7 6， 1 4 0 9， 1 3 5 8， 1 3 0 6， 7 4 6
元素分析 ： 計算値 （ C31 H37N902C 14 . H C 1 · 1. 5 H 20 )
： C ： 4 8. 1 7、 H ： 5. 3 5、 N ： 1 6. 3 1、 分析値 C : 4 8. 0 9、 H ： 5. 6 0、 N ： 1 6. 0 2、
実施例 2 0 (化合物 2 )
1 H - 2 - [ 4一 [ 2 — [ 4一 [ N, N— ビス （ 2— ク ロ ロェチ ル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ァセチルァ ミ ノ ] 一 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [N - ( 2—アミ ジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 4一 [N, N— ビス （ 2— ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル酢酸メ チル
4ーァ ミ ノ フ エニル酢酸メ チル 5. 5 g ( 3 3 m m o 1 ) を 3 0 %酢酸 3 3 m L中エチレンオキサイ ド 4 5 g ( 3 4 1 mm o l、 1
0 e q . ) と反応、 後処理を行った。 得られた粗生成物をシ リカゲ ルカラムク ロマ トグラフ ィ一にて精製 （ n —へキサン 酢酸ェチル = 1 / 2→ 1 / 4 ) し、 n—へキサンでスッ ラ ッジングするこ と に よ り、 標題化合物 6. 0 7 g ( 2 4. 0 m m o l、 7 2. 6 %) を 白色結晶と して得た。 m p. 5 7 — 5 8 'C
(反応 2 ) 4— [ N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエ ニル酢酸メ チル
4一 [ N, N—ビス （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ノ ] フエニル 酢酸メ チル 3. 0 g ( 1 1. 8 m m o l ) をベンゼン 8 m L に溶解 し氷冷ォキシ塩化リ ン 3 m L ( 3 2. 2 mm o l、 2. 7 e q . ) を滴下し、 8 0 °〇ォィルパス中 1. 5時間加熱撹拌した。 反応液を 水に滴下し未反応のォキシ塩化リ ンをつぶした後、 酢酸ェチルで抽 出し飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナト リ ウム乾燥の後減庄下濃縮、 シリカゲルカラムク ロマ トグラフ ィ一にて精製 （ n—へキサンノ酢 酸ェチル = 4 Z 1 ) すること によ り、 標題化合物 2. 9 7 g ( 1 0. 2 m m o 8 1. 0 %) を黄色オイルと して得た
(反応 3 ) 4一 [Ν, Ν—ビス （ 2—クロロェチル） ァミノ ] フエ 二ル酢酸
4— [ Ν, Ν—ビス （ 2—クロロェチル） ァミノ ] フエニル酢酸 メ チル 2. 0 g ( 6. 9 m m 0 1 ) に濃塩酸 l O m Lを加え 9 0 'C オイルバス中 1 時間加熱撐拌しだ. 水で希釈し、 塩化メチレンで 3 回抽出した. 原料が残つていたので生成物を 1 N水酸化ナト リ ウム 水溶液で逆抽出し水層を塩酸酸性にしだ後再び塩化メチレン抽出し 乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を n— へキサンでスラ ッジン
グするこ と によ り、 標題化合物 1. 6 l g ( 5. 8 3 m m o し 8
4. 5 % ) を白色結晶と して得た。
m p. 1 0 2. 5 - 1 0 4
(反応 4 ) 1 H - 2 - [ 4 — [ 2 - [ 4 一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ァセチルァ ミ ノ ] — 1 ーメ チルビ ロール一 2 —ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2 —アミ ジ ノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4 一二ト ロ ピロ一ルー 2 — ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N— （ 2 —ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 0. 8 0 g ( 2. 0 m m o 1 ) を D M F —メ タ ノ ール 1
5 m L - 1 O m L に懸濁し （ほ と ん ど不溶） 濃塩酸 0. 1 8 m L ( 2. 1 6 m m o 1 - 1 e q . ) をカ卩ぇ l O o/o P d / C O . 3
8 g を触媒と し常圧水添を行い、 対応するァミ ノ体へと導いた。 こ の 1ノ 2量を D M Fに溶解し窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リエチル ァ ミ ン 0. 3 0 m L ( 2. 1 5 m m o l、 1. 1 e q. ) を加え、 4 一 [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニルァセチ ルク ロ ライ ド （ 1. 1 2 m m o 1 ) ノ塩化メ チ レン 5 m L溶液を 7 分間かけて滴下した。 室温にもどし 1. 5時間撹拌後、 生じた白色 結晶を濾別し減圧下濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グ ラ フ ィ 一にて精製し （酢酸ェチル Z I P A/ /水 = 6 / 2ノ 1 ) 、 ェ タノール一エーテルより結晶化するこ と によ り標題化合物 0. 3 3 g ( 0. 5 3 m m 0 5 3. 2 %) を淡黄白色無定型粉末と して 得た.
I R ( K B r ) c m"1 : 3 4 0 9 , 1 6 3 7 , 1 5 1 9， 1 3 0 8
実施例 2 1 (化合物 6 )
1 H - 2 - [ 4一 [ 3 —メ 卜キシー 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） 了ミ ノ ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 1 —メ チルピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミダゾールー 5— [N - ( 2—ア ミ ジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 3—メ ト キシ一 4一二 ト ロ安息香酸メ チル
3—メ ト キシー 4一二 ト ロ安息香酸 4. 7 g ( 2 4 m m o l ) の メ タ ノ 一ル溶液 2 5 O m Lに氷令下で塩化チォニル 3. 7 gを滴下 し、 室温で 2時間、 さ らに 3時間加熱還流撹拌を行った。 溶媒を減 圧留去 した後アンモニア水で中和し、 塩化メ チ レンで抽出した。 硫 酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧乾固して白色粉末 4. 9 g ( 9 7 %) を得た。
I R (K B r ) c m- 1 : 1 7 3 2, 1 6 1 4, 1 5 2 9, 1 3 0 6, 1 24 9, 7 4 5
(反応 2 ) 3— メ ト キシー 4ーァ ミ ノ安息香酸メ チル
3—メ ト キシー 4—ニ トロ安息香酸メ チル 4. 8 g ( 2 3 m m 0 1 ) を メ タ ノ一ルーテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 ： 1混合溶媒 1 5 0 m L に溶解し、 5 % P d Z C 4 8 0 m gを加えて、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 P cl ZCを濾別、 溶媒を減圧留去し、 白色結晶 3. 9 g ( 5 4 %) を得た。
I R (K B r ) c m"1 : 3 4 8 2, 3 3 6 2, 1 6 8 0, 1 3 1 1, 1 2 3 1， 7 6 5
(反応 3 ) 3—メ ト キシー 4一 [N， N -ビス （ 2—ヒ ドロ キシェ チル） ァ ミ ノ ] 安息香酸メ チル
3 —メ トキシ一 4 ーァ ミ ノ安息香酸メチル 3. 9 ε ( 2 2 m m ο 1 ) の 3 0 %酢酸懸濁液 3 3 m Lに氷令下でエチレンォキサイ ド 1 6. 5 m L ( 3 3 3 mm o l ) を滴下し、 1 時間撹拌した。 さ らに 室温で 2晚撹拌した後、 窒素ガスを吹き込みながら 2時間撹拌した。 炭酸水素ナ ト リ ゥムを加えて中和した後、 食塩を飽和するまで加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去した。 残渣を シリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （塩化メ チ レン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 → 0 ： 1 ) にて精製し、 淡黄色油状物 3. 1 g ( 5 4 % ) を得た。
I R ( K B r ) c m ： 3 4 2 1， 2 9 5 1 , 1 7 1 6， 1 2 6 8，
1 0 3 3 , 7 6 6
(反応 4 ) 3 —メ トキシー 4 — [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸メ チル
3 —メ トキシ一 4 一 [ビス （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ ] 安 息香酸メ チル 1. 0 g ( 3. 7 m m o l ) の塩化メチレン溶液 2 0 m Lに塩ィ匕チォニル 0. 7 m L ( 9. 6 m m o 1 ) を加え、 室温で 3 時間撹拌した. 溶媒を滅圧留去した後、 更に塩化メチ レンを少量 加えて減圧留去する操作を 2 回行い、 減圧乾固して、 褐色油状物 1. 0 g ( 8 8 %) を得た。
(反応 5 ) 3 —メ トキシー 4 一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸 3 —メ トキシー 4一 [ビス （ 2—クロ ロェチ ル） ァ ミ ノ ] 安息香酸メ チル 1. 0 g ( 3. 3 mm o l ) を濃塩酸
2 0 m Lに加え、 3 0分間加熱還流撹拌を行った。 溶媒を減圧留去 し、 白色粉末 7 0 7 m g ( 7 4 %) を得た.
I R ( K B r ) : 3 4 3 5 , 1 6 7 4, 1 6 0 0, 1 2 7 9 , 7 5 1
(反応 6 ) 1 H — 2 — [ 4 — [ 3 —メ 卜キシ一 4一 [ N， N—ビス ( 2—ク ロ ロェチル） ァ ミノ ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 1 —メ チルビ ロール一 2——ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N — （ 2—アミ ジ ノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 — メ チルー 4 一二 ト ロ ピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2 —ア ミジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 3 0 0 m g ( 0. 7 7 m m 0 1 ) を D M F—メ タ ノール の 1 : 1 混合溶媒 2 5 m Lに溶解し、 1 N塩酸 8 5 0 ^ L、 5 % P ά / C 2 5 0 m g を加えて反応容器内を窒素置換した。 水素雰囲気 下、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 容器内を再び窒素置換し た後、 P d Z Cを濾別し、 メ タノールを減圧留去した. この溶液を — 4 0でに冷却し、 窒素雰囲気下、 ト リェチルァミ ン 2 5 0 Lを 加えた後、 直前に調製した 3 —メ トキシー 4一 [ N, N—ビス （ 2 一クロ ロェチル）ァミ ノ ] 安息香酸クロ リ ド （ 1. 1 e q. ) の塩化 メ チレン溶液 5 m Lを滴下した。 そのまま 3 0分間撹拌した後、 メ タノ一ルを加えてさ らに 1 0分間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （酢酸ェチルノ I P A Z水 = 5ノ 2 Z 1 ) によ り精製し、 白色粉末 2 4 1 m g ( 4 9 % ) を得た。
I R ( K B r ) c m-1 : 3 4 2 2 , 2 3 1 2, 1 6 8 5, 1 5 4 1 , 1 3 1 3 , 7 5 6
実施例 2 2 (化合物 3 )
1 H - 2 - [ 4 一 [ 3 — [ 4— [ ΝΓ N—ビス （ 2 —ク □ □ェチ ル） ァ ミ ノ ] フエニル] プロピオニルァミ ノ ] — 1 一メ チルピロ一 ルー 2 —ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ - ( 2一アミ ノ エ チル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 4 - [ N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ノ ] フエニルプロピオン酸メ チル
3 — （ 4 —ァ ミ ノ フエ二ル） プロピオン酸メ チル 4. 3 g ( 2 4 m m 0 1 ) を 3 0 %酢酸 2 4 m L中エチレンオキサイ ド 1 1 g ( 2 5 0 m m 0 1 , 1 0 e q . ) と実施例 2 1 の反応 3 と同様に反応し た。 後処理を行って得られた粗生成物をシリカゲルカラムク ロマ ト グラフィ一にて精製し （塩化メチレン Zメ タノール 2 ~ 4 %) 、 n 一へキサン—エーテルで結晶化するこ とによ り標題化合物 5. 0 4 g ( 1 8. 9 m m o l、 7 8. 6 %) を白色結晶と して得た。
(反応 2 ) 3 - [ 4 一 [N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァミ ノ ] フエニル] プロ ピオン酸メチル
3 — [ 4 — [N, N—ビス （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ ] フ ェニル] プロピオン酸メ チル 2. 0 g ( 7. 4 8 m m 0 1 ) をベン ゼン 5 m Lに溶解、 氷冷下ォキシ塩化リン 2 m L ( 2 1. 5 mm o 1， 2. 9 e q. ) を滴下し、 8 0 'Cオイルバス中 1. 5時間加熱 撹拌した。 反応液を水に滴下し未反応のォキシ塩化リンをつぶした 後、 齚酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した. 硫酸ナ ト リ ウム乾 燥の後減圧下濃縮、 シリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー精製 （ n 一へキサン Z酢酸ェチル = 4 Z 1 ) することにより、 標題化合物 1. 8 7 g ( 6. 1 5 m m o 1 , 8 2. 2 %) を黄色オイルと して得た.
(反応 3 ) 3 — [4 一 [N， N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァミ ノ ] フエニル] プロピオン酸
3— [ 4— [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァミ ノ ] フエ二 ル] プロピオン酸メ チル 1. 5 g ( 4. 9 3 mm o l ) に濃塩酸 1 0 m Lを加え、 9 0 'Cオイルバス中 2. 5時間加熱撹拌した。 水で 希釈し 5 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で p H 2程度に調整し、 生じた 結晶を濾取するこ と によ り標題化合物 1. 2 1 g ( 4. 1 7 m m o
1， 8 4. 6 %) を白色結晶と して得た。
(反応 4 ) 3 - [4一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァミ ノ ] フエニル] プロピオニルクロ ライ ド
3— [ 4一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] ] フエ ニル〕 プロピオン酸 0. 2 4 g ( 0. 8 3 m m o l ) を 1， 2—ジ ク ロロェタン 5 m Lに溶解し、 ォキザリルクロ ライ ド 0. 2 2 m L
( 2. 5 8 mm o l、 3. l e q. ) を滴下した （発熱が激しかつ たので途中より氷冷） 。 滴下終了後室温にもどし 3時間撹拌の後一 晚放置した。 減圧下濃縮するこ と によ り標題化合物の粗生成物を得 だ， これは精製せずそのまま次反応に用いた。
(反応 5 ) 1 H - 2 - [ 4一 [ 3 — [ 4— [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァミノ ] フエニル] プロピオニルァミ ノ ] 一 1 —メ チ ルピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ - ( 2 - 7 ミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 1 H— 2— ( 1 -メチル 一 4一二 ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N 一 （ 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 0. 3 0 g ( 0. 7 7 m m 0 1 ) を D M F 1 O m Lとメ タノール 6. 5 m Lの混合溶
媒に懸濁し、 濃塩酸 6 5 i L ( 0. 7 8 m m o 1. 0 e q . ) を加え、 1 0 % P d ZC 0. 1 2 gを触媒と し常圧水添を行い、 対 応するアミ ノ体へと導いた。 このアミ ノ体を D M Fに溶解し窒素雰 囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァミ ン 0. 2 1 m L ( 1. 5 m m 0 1， 1. 9 e q . ) を力 Πえ、 3 — [ 4一 [N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] プロピオニルク ロライ ド （ 0. 8 3 m m 0 1 ) ノ塩化メ チ レ ン 2 m L溶液を 7分間かけて滴下した。 室 温にもどし 4. 5時間撹捽後生じた白色結晶を濾別し減圧下濃縮し た。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィー （酢酸ェチルノ I P A/水 = 6ノ 2 1 ) にて精製しェタノール—エーテルで処理し、 標題化合物 0. 2 5 g ( 0. 3 7 mm o l、 4 7. 6 % ) を淡黄白 色アモルフ ァ ス状物質と して得た.
明確な融点なし
I R (K B r ) c m-i : 3 2 6 7, 1 6 3 8, 1 5 4 6, 1 5 1 9, 1 3 5 0， 1 3 0 8， 8 1 2, 7 4 7
元素分析 ： 計算値 （ C29H34N802C 1 2 ' H C 1 · 2 H 2O ) C ： 5 1. 9 8、 H ： 5. 8 7、 N ： 1 6. 7 2、 C I : 1 5. 8 7、 分析値 C : 5 1. 6 8、 H ： 5. 8 3、 N ： 1 6. 4 5、 C 1 ： 1 6. 2 6
実施例 2 3 (化合物 2 6 0 )
1 H - 2 - [ 4一 [4一 [N, N—ビス （ 2—ブロモェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾイノレアミノ ] 一 1 一メチルピロ一ルー 2一ィル] ベン— ズィ ミ ダゾールー 5— ^一 （ 2—ァ ジノエチル） Ί カルボキサ ミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 4 - CN, N—ビス （ 2—ブロ モェチル） ァミ ノ ] 安息 香酸ェチル
4一 [N, N—ビス （ 2— ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ ] 安息香酸 ェチル 2. 0 g ( 7. 9 mm o l ) の塩化メチ レン溶液 5 0 m Lに 三臭化りん 1. 1 m L ( 1 1. 3 mm o l ) を氷冷下で加え、 その まま 2時間撹拌後、 更に室温で 1 2時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮 した後、 残渣をエタ ノールに溶解し、 不溶物を除去した。 シ リカゲ ルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （酢酸ェチル Z n—へキサン = 3 1 ) により精製し、 白色粉末 1. 0 g ( 3 4 %) を得た。
(反応 2 ) 4一 [N, N—ビス （ 2—プロモェチル） ァ ミ ノ ] 安息 香酸
4一 [ N, N—ビス （ 2—プロモェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸ェチ ル 1. 0 g ( 2. 6 mm o l ) を 4 7 %臭化水素酸水溶液 1 0 m L に加え、 3 0分間加熱還流撹拌を行った。 溶媒を減圧留去し、 白色 粉末 6 5 0 m g ( 7 0 %) を得た.
(反応 3 ) 1 H - 2 - [ 4一 [4— [N, N—ビス （ 2—ブロモェ チル） ァ ミ ノ ] ベン ゾィ ルァ ミ ノ ] 一 1 —メ チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2 —ア ミ ジノエチル） ] 力 ルポキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾールー 5— [N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド 2 0 0 m g ( 0. 5 1 m m o 1 ) を D M Fとメ タノ ールの 1 ：
1混合溶媒 2 0 m Lに溶解し、 5 % P dZC 2 0 0 m g、 1規定塩 酸 0. 7 m Lを加えて反応容器内を窒素置換した。 水素雰囲気下室
温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 容器内を再び窒素置換し、 5 % P d ZCを濾別し、 メ タ ノールを減圧留去した。 この溶液を O 'Cに 冷却し、 窒素雰囲気下、 ト リェチルァ ミ ン 0. 1 7 m L、 直前に調 製した 4— [ N, N—ビス （ 2—ブロモェチル） ァミノ ] 安息香酸 ク ロ リ ド （ 1. l e q. ) の DM F溶液 5 m Lを滴下した。 そのま ま 3 0分撹拌した後、 メ タ ノールを加えてさ らに 5分間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシ リカゲルカラムク ロマ トグラフ ィ — (酢酸ェチル Z I P A/水 = 5ノ 2 / 1 ) によ り精製し、 白色粉 末 1 9 3 m g ( 5 5 %) を得た。
m p . > 2 7 0 "C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 2 9 2, 2 3 6 7, 1 6 9 0， 1 6 0 6, 1 5 4 3， 1 3 5 0， 1 2 0 4
元素分析 ： 計算値 （ C27H31N802C 1 ！ B r 2 . 5 H20 ) C ： 4 1 1 7、 H ： 4. 4 3、 N ： 1 4. 0 0、 分析値 C : 4 1. 3 2、 H : 4. 4 3、 N ： 1 4. 2 8
実施例 2 4 (化合物 3 3 2 )
1 H - 2 - ( 4一べンゾイ ノレアミ ノ 一 1 —メ チルビロール一 2 — ィル） ベンズイ ミ ダゾール一 5— [ N一 ( 2—アミ ノェチル） ] 力 ルポキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 4一べンゾィルァミノ 一 1 —メ チルピロ一 ルー 2 —ィル） ベンズイ ミダゾール - 5 - [ N - [ 2 - ( t -ブト キシカルボニルァミ ノ） ェチル] ] カルボキサミ ド
1 H— 2 — （ 1 ーメチルー 4一二 ト ロピロ一ル一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [ 2 — （ t 一ブトキシカルボニルア ミ
ノ） ェチル] ] カルポキサミ ド 0. l l g ( 0. 2 6 m m o l ) を D F 3 m Lとメ タノール 2 m Lの混合溶媒に懸濁し 1 O yo P d Z C O. 1 0 gを触媒と し常圧水添を行い、 対応するァミ ノ体へと導 いた， この DM F溶液を窒素雰囲気下氷冷撐拌し、 ト リェチルアミ ン 4 5 z L ( 0. 3 2 m m o l、 1. 2 e q . ) を加え、 さ らにべ ンゾイルク口ライ ド 3 6 / L ( 0. 3 1 mm o l、 1. 2 e q . ) を滴下し、 そのまま 4時間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮し残揸 をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィーにて精製し （ク ロ口ホルム メ タ ノ ール 8 % ) 、 濃縮するこ と によ り標題化合物 1 0 3 m g ( 0. 2 0 m m o 8 2. 0 %) を無定型粉末と して得た。
(反応 2 ) 1 Η - 2 - ( 4—ベンゾィルア ミ ノ ー .1 一メ チルピロ一 ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ Ν - ( 2—アミ ノエチ ル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 Η - 2 - ( 4一べンゾィルァミノ 1 —メ チルピロ一ルー 2 — ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5— [ Ν - [ 2 — （ t 一ブ トキシカル ボニルァミ ノ） ェチル] ] カルボキサミ ド 0. 1 0 g ( 0. 2 0 m m o 1 ) を ト リ フルォロ酢酸 2 m Lに溶解し室温で 1 時間撹拌した. 減圧下濃縮し、 トルエン共沸の後 4 N塩酸ノジォキサン 2 m Lを加 え、 1 時間撹拌後減圧下に濃縮、 残渣をエーテルよ り結晶化するこ と によ り標題化合物 8 4 m g ( 0. 1 8 m m 0 1. 8 8. 8 %) を 淡黄白色結晶と して得た。
m p. 2 5 2 - 2 6 0 *C
I R (K B r ) c m-i : 3 4 0 0, 3 0 4 4, 1 6 4 7, 1 5 6 0, 1 3 9 5, 1 3 2 1 , 8 2 3 , 7 0 5
元素分析
計算値 （C22H22N6O2 ' 2 H C l ' l . 5 H 2 O ) ： C ： 5 2. 6 0、 H ： 5. 4 2、 N ： 1 6. 7 3、 C 1 ： 1 4. 1 1、 分析値 C : 5 2. 7 3、 H ： 5. 4 7、 N ： 1 6. 4 6、 C 1 ： 1 3. 9 5 実施例 2 5 (化合物 1 2 9 )
1 H - 2 - [ 4— [ 4 一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロ ェチル） ァ ノ ] ベン ゾ ^_ルァ ミ ノ ] 二 1 一^； チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2 —ア ミ ノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - [ 2 — （ t 一ブ ト キシカルボ ニルァ ミ ノ ） ェチル] ] カルボキサミ ド
1 H - 2 - ( 1 —メ チル一 4—ニ ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 —力ルボン酸 0. 1 0 g ( 0. 3 5 m m o 1 ) を DM F 5 m Lに溶解し、 C D I 0. 0 7 g ( 0. 4 3 m m o 1. 2 e q. ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 2. 5時間撹拌した。 氷冷し N— t — ブト キシカルポ二ルー 1 , 2—エタ ンジァ ミ ン 0. 0 7 g ( 0. 4 4 m m o l、 1. 2 e q . ) / DM F 2 m Lを加え、 室温にも どし 4時間撹袢の後一晚放置した。 滅圧下濃縮しメ タ ノ ー ルでス ラ ッ ジングするこ と によ り、 標題化合物 0. l l g ( 0. 2 6 mm o l、 7 3. 3 %) を黄色結晶と して得た.
(反応 2 ) 1 H— 2 — [ 4一 [4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] ベン ィルァ ミ ノ ] 一 1 ーメ チノヒピ口一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - [ 2— （ t一ブ ト キシカルボ
ニルァ ミ ノ） ェチル] ] カルボキサミ ド 1 H - 2 - ( 1 —メチル — 4 —ニ ト ロピロール一 2 —ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N 一 [ 2 — （ t —ブトキシカルボニルァ ミ ノ ） ェチル] ] カルボキサ ミ ド 0. l l g ( 0. 2 6 m m o l ) を D M F 3 m Lとメ タノール 2 m Lの混合溶媒に懸濁し、 1 0 % P d Z C 0. 1 0 g を触媒と し 常圧水添を行い、 対応するァ ミ ノ体へと導いた。 こ の D M F溶液を 窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァミ ン 4 5 L ( 0. 3 2 m m o l、 1. 2 e q . ) を力 Πえ、 4— [ N, N—ビス （ 2—ク ロ 口 ェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸 0. 0 9 g ( 0. 3 4 m m 0 1 ) よ り合 成した 4一 [ N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァ ミノ ] ベンゾィ ルクロ ライ ドのベンゼン 2 m L溶液を滴下した。 室温にもどし 4時 間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮し残渣をシ リカゲルカラムク ロ マ トグラフ ィ一にて精製し （クロ口ホルム Zメ タノール 5 %) 、 濃 縮するこ と によ り標題化合物 1 3 3 m g ( 0. 2 1 mm o l、 8 1. 0 %) を無定型粉末と して得た。
(反応 3 ) 1 H - 2 - [ 4 — [ 4 — [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェ チル） ァミ ノ ] ベンゾィ ルァミノ ] 一 1 ーメチルビロール一 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2 -ァ _ミノェチル） _ ]—カ ^ ボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - [ 4一 [4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィルァミノ ] 一 1一メチルピロ一ルー 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [N - [ 2— （ t 一ブトキシカルボニルアミ ノ） ェチル] ] カルボキサミ ド 0. 1 3 g ( 0. 2 0 m m o l ) を ト リフルォロ酢酸 2 m Lに溶解し、 室温で 3 0分間撹拌した. 減圧
下濃縮し、 トルエン共沸の後 4 N塩酸ノジォキサンを加え、 濃縮す るという操作を 3回繰り返し、 残渣をエタ ノールよ り結晶化するこ と によ り、 標題化合物 9 8 m g ( 0. 1 6 m m o I、 7 9. 6 % ) を淡黄白色結晶と して得た。
m p . > 2 7 5 *C
I R ( K B r ) c m- 1 : 3 4 2 3 , 2 9 5 9, 1 6 0 5, 1 5 6 0, 1 3 8 9, 1 0 5 9， 8 2 8
元素分析 ： 計算値 （ C26H29N702C 1 2 - 2 H C 1 ' 2 H2O ) C : 4 7. 9 4、 H ： 5. 4 2、 N ： 1 5. 0 5、 C I ： 2 1. 7 7、 分析値 C : 4 8- 1 6、 H ： 5. 3 4、 N ： 1 4. 7 5、 C I : 2
1. 4 3
実施例 2 6 (化合物 2 2 3 )
1 H - 2 - [ 4一 [ 4 一 [ N, N -ビ 2 -ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 1 —メチル —ル - 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 3 —ピコ リル） ] カルボキサミ ド塩 酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二 ト ロピロ一ル一 2 —ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N— （ 3 —ピコ リル)— 1 力ルボ サミ ド
1 H - 2 - ( 1 —メチル一 4一二ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 —力ルボン酸 0. 2 0 g ( 0. 7 0 m m o 1 ) を DM F 5 m Lに溶解し、 C D I 0. 1 7 g ( 1. 0 5 mm o l、
1. 5 e q. ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 1. 5時間撹捽した。 氷冷し 3 —ピコ リ ルア ミ ン 0. 1 2 m L ( l . 1 8 m m o 1 , 1.
7 e q . ) を加え、 室温にもどし 4時間撹拌の後一晚放置した. 減 圧下に濃縮し、 メ タ ノールでスラ ッジングすることによ り標題化合 物 0. 2 5 g ( 0. 6 6 m m 0 1. 9 3. 8 % ) を黄色結晶と して 得た。
(反応 2 ) 1 H— 2 — [ 4— [4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ口ェ チル） ァミ ノ ] ベンゾィルァミノ ] — 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 3 —ピコ リル） ] カルボキ サミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二 ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 3 —ピコ リル） ] カルボキサミ ド 0 · 2 4 g ( 0. 6 4 m m o l ) を D M F 8 m Lとメ タ ノール 5 m Lの 混合溶媒に懸濁し濃塩酸 2当量を加え、 1 0 % P d ZC 0. 0 9 g を触媒と し常圧水添を行い、 対応するァミ ノ体へと導いた。 この D M F溶液を窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァ ミ ン 0. 2 m L ( 1. 4 3 m m 0 2. 2 e q . ) を加え、 4一 [N， N—ビス ( 2—クロロェチル） ァ ミノ ] 安息香酸 0. 1 8 g ( 0. 6 9 mm o 1 ) よ り合成した 4一 [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） アミ ノ ] ベンゾイルク口 ライ ドのベンゼン 5 m L溶液を滴下した。 室温 にもどし 4時間撹拌後一晚放置した。 減圧下に濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し （クロ 口ホルム Zメ タ ノール 1 0 %) 、 水に懸濁し濾取することによ り標題化合物 0. 1 2 g ( 0. 2 0 mm o l、 3 1. 2 % ) を白色結晶と して得た. こ のうち 5 2 m g ( 0. 0 7 8 mm o l ) はエタノール 2 m Lに懸濁 し、 4 N塩酸 ジォキサンを加え、 濃縮し得られた結晶をエーテル
で洗浄する こ と によ り塩酸塩と し た。
m p. > 2 7 5 "C
I R ( B r ) c m"1 : 3 3 6 9 , 1 6 5 5, 1 6 0 4, 1 5 4 6, 1 2 7 7
元素分析 ： 計算値 （ C30H29N7〇2C 1 2 2 H C 1 · 2. 5 H 2 O ) C ： 5 0. 8 6、 H ： 5. 1 2、 N ： 1 3 8 4、 C I : 2 0. 0 2、 分析値 C : 5 0. 6 7、 H ： 4. 8 6 N 1 3. 6 8、 C I : 2 0. 3 4
実施例 2 7 (化合物 2 4 7 )
3 - [ [ 1 H - 2 - [ 4 一 [ 4 一 [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] ベン ゾィ ルァ ミ ノ ] 一 1 一 メ チルピロ一ルー 2 — ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 —カルボキサ ミ ド] メ チル] 一 1 ー メ チルピ リ ジニゥ ム ク ロ ライ ド
1 H - 2 - [ 4一 [ 4 一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァ ミ ノ ] ベン ゾィ ルァ ミ ノ ] 一 1 一 メ チルピロ一ル一 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ - ( 3 —ピコ リル） ] カルボキサミ ド 8 4 m g ( 0. 1 3 m m o 1 ) を D M F 2 m Lに溶解し ヨ ウィ匕メ チル 4 0 μ L ( 0. 6 4 2 m m o l、 5. l e q. ) を加え、 室温で 6 時間撹拌後一晚放置した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をメ タノ ールに溶解し、 イ オン交換樹脂 （ D 0 W E X 1 X 8、 2 0 0 - 4 0 0 m e s h、 C 1 型） を通し、 カウンタ一イオンを塩素に交換し た. エーテルよ り結晶化、 クロ口ホルムにて洗浄するこ と によリ標 題化合物 4 6 m g ( 0. 0 7 2 m m o 5 6. 5 %) を白色結晶 と して得た.
m p. 1 8 9 - 1 9 3 "C ( d e c. )
I R (K B r ) c m"1 : 3 4 2 0, 1 6 3 7, 1 6 0 5， 1 5 4 1 元素分析 ： 計算値 （ C31 H32N7O2C 1 3 ' 0. 2 5 C H C 1 3 · 2 H2O) C : 5 3. 1 0、 H ： 5. 1 7、 N : 1 3. 8 7、 C 1 : 1 8. 8 1、 分析値 C : 5 2. 9 6、 H ： 5. 0 1、 N : 1 3. 5 0、 C 1 : 1 8. 5 3
実施例 2 8 (化合物 1 6 )
1 H - 2 - [ 4— ( 6 —ブロモへキサノ ィルァミ ノ） 一 1 —メ チ ルピロ一ル— 2 —ィル] ^ズィ ミ ダゾ—ルー 5— [ N - ( 2—ァ ミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - [ 1 一メチル一 4—ニ ト ロピロール一 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾール一 5— [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 2 0 0 m g ( 0. 5 1 m m 0 1 ) を DM Fと メ タ ノール の 1 : 1混合溶媒 1 2 m Lに溶解し、 5 % P d /C 2 0 0 m g、 1 N塩酸 0. 7 m Lを加えて反応容器内を窒素置換した。 水素雰囲気 下室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 容器内を再び窒素置換し、 5 % P d Z Cを濾別し、 メ タ ノールを減圧留去した。 こ の溶液を 0 でに冷却し、 窒素雰囲気下、 卜 リエチルァ ミ ン 0. 1 7 m L、 6 — ブロモへキサン酸ク ロ リ ド （ 1. 1 当量） を加えた， そのまま 3 0 分撹拌した後、 メタノールを加えてさ らに 5分間撹拌した. 溶媒を 減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （酢 酸ェチルズ I P AZ水 = 5 Z 2ノ 1 ) によ り精製し、 白色粉末 2 0 0 m g ( 7 3 %) を得た.
I R (K B r ) c m-1 : 3 2 7 2, 2 3 6 2, 1 6 9 0, 1 6 3 7,
1 5 4 2, 1 3 1 1， 9 5 8
実施例 2 9 (化合物 1 0 0 1 )
1 H - 2 - [ 1 —メ チルー 4一 （ 2—グァニジノ アセチルァ ミ ノ） ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ル— 5 — [ N - [4一 [ N, N -ビス （ 2 - ク 口 ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
(反応 1 ) N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） 一 1， 4一フエ二 レ ンジ ァ ミ ン塩酸塩
4—ニ ト ロ 一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ] ァニ リ ン 5. 0 g ( 1 9. 0 m m o 1 ) を酢酸ェチル 5 0 m Lと メ タ ノ ール 2 5 m Lの混合溶媒に溶解し、 4 N塩酸 5. O m Lを加えた。 こ れを 1 0 % P d Z Cを用いて、 常圧室温で水素添加した。 P d ZCを濾去 し、 溶媒を留去 した。 こ れをエタ ノ ール一エーテルで結晶化し、 目 的物 4. 1 g ( 1 5. 2 m m 0 8 0 %) を得た.
m p . 2 3 0 - 2 3 3 °C
(反応 2 ) 1 H - 2 - (—1 ーメ チルー 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2— ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5— [N— [ 4一 [N, N—ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 _カルボン酸 0. 3 g ( 1. 0 5 m m 0 1 ) を D M F 6 m Lに溶解し、 その中へ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） 一 1 , 4一フエ二レ ンジァミ ン塩酸塩 0. 3 g ( 1. l mm o l , 1. 0 5 e q. ) と 卜 リ エチルァ ミ ン 0. 1 5 m L ( 1. 8 2 mm o l、 3. 1 e q. ) を DM F 8 m Lに溶解して滴下した。 H O B
t O. 1 6 g ( 1. 1 8 m m o 1. 1 e q. ) を加え、 窒素雰 囲気下氷冷し、 D C C 0. 2 4 g ( 1. 1 6 mm o 1 , 1. 1 e q. ) を加え、 室温にもどし 3時間撹捽後一晚放置した。 生じた固体を濾 別後滅圧下濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムク ロマ トグラフ ィ 一に て精製し （塩化メ チ レン メ タ ノ ール 2 %) メ タ ノ ールス ラ ッ ジン グすることによ り、 標題化合物 0. 3 8 g ( 0. 7 6 m m 0 1 , 7 2. 2 %) を黄色結晶と して得た。
m p . 1 4 4— 1 4 8。。
(反応 3 ) 1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4 — ( 2—グァニジノ アセ チルァ ミ ノ ） ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ 一 [4一 [N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4一二 ト ロ ピロール一 2—ィ ル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5— [ N - [4一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェ チル） ァミ ノ ] フ エ二ル] ] カルボキサミ ド 0. 3 0 g ( 0. 6 0 m m o 1 ) を DM F 3 m Lとメ タノール 3 m Lの混合溶媒に溶解 し、 P d ZC O. 1 2 gを触媒と し常圧水添によ り対応するァミ ノ 体へと導いた。 このアミ ノ体の D M F溶液を窒素気流下氷冷撹拌し、 ト リェチルァミ ン 0. 1 7 m L ( 1. 2 2 m m 0 2. 0 e q. ) 、 2—グァニジン酢酸塩酸塩 0. 2 8 g ( 1. 8 2 m m o 3. 0 e q. ) 、 D C C 0. 3 7 g ( 1. 7 9 m m o 1 , 3. 0 e q. ) を順に加え、 そのまま 1時間撹拌後一晚放置した. 減圧濃縮し残渣 をシリ カゲルク ロマ トにて精製し （塩化メ チレン一メ タノール 1 2 %で溶出、 2回繰り返した） 、 I P Aでスラッ ジングするこ とによ
リ標題化合物 7 8 m g ( 0. 1 3 m m o 2 1. 5 %) を薄茶色 粉末と して得た.
I R ( K B r ) c m"1 : 3 3 9 0, 2 9 2 5, 1 6 5 5, 1 5 1 8, 1 4 5 8
実施例 3 0 (化合物 1 0 5 4 )
1 H - 2 - [4 — ( 2—グァニジノ アセチルァ ：、 ノ ） 一 1一メ チル ピ ロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — N - [ 4一 [ N, N—ビス （ 2— ァセ 卜 キシェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキ サミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 4一二ト ロ一 [N， N—ビス （ 2—ァセ トキシェチル） ] ァニ リ ン
4—ニ ト ロ一 [N， N—ビス （ 2—ヒ ド ロキシェチル） ] ァニ リ ン 1. 0 g ( 4. 4 2 m m o 1 ) を ピ リ ジン 2 0 m Lに溶解し、 氷 冷下ァセチルク ロライ ド 0. 8 0 m L ( l l . 3 m m 0 2. 5 e q. ) を加え、 室温にもどし 2時間撹拌した。 減圧下濃縮し残揸 に 0. 4 N塩酸一酢酸ェチルを加え 2回抽出、 塩酸水溶液洗狰の後 硫酸ナ ト リ ウム乾燥、 濃縮した。 残渣をェ一テル メ タ ノールで洗 浄するこ と によ り標題化合物 1. 0 3 g ( 3. 3 2 m m 0 7 5. 1 %) を黄白色結晶と して得た。
(反応 2 ) 4一 [Ν， Ν—ビス （ 2—ァセ ト キシェチル） ァ ミ ノ ] ァニリ ン塩酸塩
4一二 卜 ロー [Ν， Ν—ビス （ 2—ァセ トキシェチル） ] ァニ リ ン 0. 3 0 g ( 0. 9 7 m m 0 1 ) を、 メ タ ノ ール 5 m Lと酢酸ェ チル 3 m Lの混合溶媒に溶解し、 1 0 % P d /Cを触媒と し常圧水
添を行った。 触媒を滤別後減圧下に濃縮し、 ジォキサンに溶解し 4 N塩酸 Zジォキサンを加え、 濃縮しエーテル —へキサンノアセ ト ンよ り結晶化させる こ と に よ り標題化合物 0. 3 6 g ( 1. 1 2 mm o 1、 定量的） を白色結晶と して得た。
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4—ニ ト ロ ピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — C N - [4一 [ N, N - [ビス （ 2 ーァセ ト キシェチル） ] ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4一二 ト ロ ピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 —力ルボン酸 0. 2 5 g ( 0. 8 8 m m 0 1 ) を D M F 4 m Lに溶解し H O B t O. 1 3 g ( 0. 9 6 m m o 1. 1 e q . ) を加え、 4一 [N, N—ビス （ 2—ァセ トキシェチ ル） ァ ミ ノ ] ァニリ ン塩酸塩 0. 3 4 g ( l. l m m o l、 1. 2 e q. ) + ト リェチルァミ ン 0. 1 5 m L ( 1. 8 2 m m o 2 e q. ) / D M F 6 m L溶液を滴下した。 窒素雰囲気下氷冷し、 D C C 0. 2 0 g ( 0. 9 7 m m 0 1. 1 e q. ) を加え、 室温 にもどし 6時間撹拌後一晚放置した。 生じた固体を攄別後減圧下濃 縮し残渣をシリ カゲルカ ラムクロマ ト グラフィ一にて精製し （ク ロ 口 ホルムノメ タ ノール 2 — 4 %) 、 メ タ ノ ールでス ラ ッ ジングする こ と に よ り、 標題化合物 0. 2 8 g ( 0. 5 1 m m 0 5 8. 0 %) を黄色結晶と して得た。
(反応 4 ) 1 Η - 2 - [ 4— ( 2—グァニジノ アセチルァ ミ ノ） 一 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [Ν - [4一 [Ν, Ν—ビス （ 2—ァセ 卜キシェチル） ァ ミ ノ ] フエ二ル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H— 2— （ 1 ーメ チルー 4—ニ ト ロ ピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [N— [ 4 一 [ N, N—ビス （ 2 —ァセ トキ シェチル） ァミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 0. 2 7 g ( 0.
4 9 m m 0 1 ) を D M F 2 m Lと メ タ ノール 2 m Lの混合溶媒に溶 解し、 4 N塩酸 0. 1 2 m Lを加え、 P d C 0. 1 2 gを触媒と し、 常圧水添によ り対応するァ ミ ノ体へと導いた。 このアミ ノ体の D M F溶液を窒素気流下氷冷撹拌し ト リエチルアミ ン 7 0 μ L ( 0.
5 0 m m 0 1. 0 e q . ) 、 2— グァニジン酢酸塩酸塩 0. 2
3 g ( 1. 4 5 m m 0 3. 0 e q. ) 、 D C C O. 2 3 g ( 1. 5 0 m m o 3. O e q. ；) を順に加え、 そのま ま 2時間撹拌後 一晩放置した。 減圧下濃縮し残渣をシ リカゲルクロマ トにて精製し
( 1 回目、 クロ 口ホルム Zメ タ ノ ール 1 6 — 2 0 %、 2回目、 酢酸 ェチル 1 ? ノ水= 7ノ 2 1 → 5 / 2ノ 1 ) 、 醉酸ェチルで洗 浄するこ と によ り標題化合物 0. 1 2 g ( 0. 1 8 m m o 1. 3 7.
4 % ) を白色アモルフ ァ ス状物質と して得た，
m p . 明確な融点はない
I R ( K B r ) c m"1 : 3 3 8 5, 3 1 7 8, 1 7 3 5, 1 6 5 5， 1 5 2 0, 1 2 3 1
実施例 3 1 (化合物 1 0 0 3 )
1 H - 2 - [ 4— ( 2—グァニジノ アセチソ ミ ノ） 一 1 ー チ ルピロ一ルー 2 —ィ ル] ベンズイ ミ ダゾー W - 5 - [ N - [ 2 -
[ 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ェ チル] 〕 力ルポキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 2 - [4一 [ N, N— ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ]
フ エニル] ェチルァ ミ ン
3 — [ 4 — [ N, N—ビス （ 2—ク ロロェチル） ァミ ノ ] フエ二 ル] プロピオン酸 0. 2 0 g ( 0. 6 9 m m o l ) をアセ トン l m Lに懸濁し窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァ ミ ン 1 1 5 L ( 0. 8 2 m m o 1. 2 e q . ) 、 ク ロ 口ぎ酸ェチル 7 9 L ( 0. 8 2 m m o 1. 2 e q . ) を順次加えた。 1 5分後アジ ィ匕ナ ト リ ウム 9 0 m g ( l . 3 8 m m 0 1 , 2. 0 e q. ) /水 1 m Lを滴下し、 そのまま 3 0分間撹拌.後氷を加えて反応を停止した。 ベンゼン 1 5 m Lを加え 3回抽出し、 合せて硫酸ナ ト リ ウム乾燥後 1 時間加熱還流した。 減圧下濃縮し残渣に 8 N塩酸 7. 5 m Lを加 え 1 5分間 1 0 0 °Cで加熱後減圧下濃縮し、 残揸を水で希釈し濃ァ ンモニァ水にて P H 1 2 に調節後酢酸ェチルで抽出し、 乾燥、 濃縮 するこ と によ り粗標題化合物 0. 1 5 gを茶色オイルと して得た。 これを精製せずそのまま次反応へ用いた。
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4—ニ ト ロピロ一ルー 2—ィ ル） ベ ズイ ミ ダゾ一 — 5 — ΓΝ - [ 2 ― [ 4一 「 N, N—ビス ( 2—クロ ロェチル） ァミノ ] フエニル] ェチル] ] カルボキサミ 上
1 H - 2 - ( 1 —メチルー 4一二ト ロピロ一ルー 2 —ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 —力ルポン酸 0. l g ( 0. 3 5 m m o l ) を D M F 3 m Lに溶解し C D I 6 8 m g ( 0. 4 2 m m o l、 1. 2 e q. ) を加え、 窒素気流下室温で 1 時間撹拌した. 氷冷し 2 — [ 4一 [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] ェ チルァミ ン 0. 1 5 g ( 1. l m m o l、 1. 0 5 e q. 、 c r u
d e ) ノ D M F 2 m L溶液を滴下し、 氷浴を外し、 7時間撹拌後一 晚放置した。 減圧下に濃縮し、 残渣にメ タ ノールを加え、 析出した 結晶を濾取すること によ り標題化合物 0. 1 4 g ( 0. 2 6 m m 0 1、 7 5. 6 % ) を薄黄色結晶と して得た，
(反応 3 ) 1 H - 2 - [ 4 - ( 2 —グァニジノ アセチルァミ ノ） 一 1 一メ チルピロ一ル一 2 —ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N -
[ 2 - [ 4 一— [ N， N一—ビ _( 2 -ク D口ェチル） ァミ ノ ] フエ二 ル] ェチル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 Η - 2 - ( 1 —メ チル一 4 —ニ ト ロピロ一ルー 2 —ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [ Ν - [ 2 - [ 4 - [Ν, Ν—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ェチル] ] カルボキサミ ド 0. 3 0 g ( 0. 5 7 m m o 1 ) を D M F 5 m Lとメ タ ノール 5 m Lの 混合溶媒に溶解し、 1 1^塩酸 0. 6 m Lを加え、 1 0 % P d ZC 0. 1 5 g を触媒と し常圧水添によ り対応するァミ ノ体へと導いた。 こ のアミ ノ体の D M F溶液を窒素気流下氷冷撹拌し、 ト リエチルア ミ ン 1 0 8 L ( 0. 7 8 m m o 1. 4 e q. ) 、 2 —グァニジ ン酢酸塩酸塩 0. 2 6 g ( 1. 7 m m o 3. 0 e q. ) 、 D C C O. 3 6 g ( 1. 7 m m o 1 , 3. O e q. ) を順に加え、 その ま ま 1 時間撹拌後一晚放置した。 生じた結晶を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルク ロマ トにて精製し （ 1 回目、 酢酸ェチル I P AZ水 = 7 / 2 Z l、 2回目、 ク ロ口ホルム一メ タ ノール 1 2 %、 3 回目、 酢酸ェチル Z I P A /水 = 7 2 Ζ 1 ) 、 エーテルよリ結 晶化するこ とにより標題化合物 6 7 m g ( 0. l l mm o し 1 8. 5 %) を白色結晶と して得た.
m p . 1 7 5 - 1 8 5 *C ( d e c )
実施例 3 2 (化合物 1 0 0 4 )
1 H - 2 - [ 4 - ( 2—グァニジノアセチルァ ミノ） 一 1 ーメチル ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [ 3 — Γ 4 一 [ N, N—ビス ( 2—クロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] プロビ ル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 3— [ 4 一 [ N, N— ビス （ 2—ク ロロェチル） ァミ ノ ] フ エニル] プロ ピルルア ミ ン
クロ ラムブシル 0. 3 0 g ( 0. 9 9 m m 0 1 ) をアセ トン 2 m Lに懸濁し窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァミン 0. 1 7 m L ( 1. 2 2 m m o 1. 1. 2 e q . ) 、 ク ロ 口ぎ酸ェチル 0. 1 1 m L ( 1. 2 2 m m o 1.. 2 e q. ) を続けて加えた。 2 0 分後アジ化ナト リウム 0. 1 3 g ( 2. 0 m m 0 2. O e q. ) Ζ水 2 m Lを滴下し、 そのまま 1 時間撹拌後氷を加えて反応を停止 した. ベンゼン 2 O m Lを加え 3回抽出し， 合せて硫酸ナト リ ウム 乾燥後 1時間加熱還流した. 滅圧下濃縮し、 残渣に 8 N塩酸 9 m L を加えて 1 5分間 1 0 0 °Cで加熱した。 減圧下濃縮した残揸を水で 希釈し、 濃アンモニア水にて p H 1 2 に調節後酢酸ェチルで抽出し、 乾燥し、 濃縮するこ と によ リ粗標題化合物 0. 2 l gを粘張性の高 い黄色油状物と して得た。 これは精製せずそのまま次反応へ用いた.
(反応 2 )
1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二ト ロピロ一ルー 2ニイ； Lレ） _ベン_ ズイ ミ ダゾールー 5— ΓΝ - [ 3— [ 4一 [ N, N -ビス （ 2—夕 ロ ロェチル） ァミノ ] フエニル] プロピル] ] カルボキサミ ド
1 H— 2— （ 1 ー メ チルー 4—ニ ト ロ ピロ一ル一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル— 5 —力ルボン酸 0. 1 7 g ( 0. 5 9 m m 0 1 ) を D M F 5 m Lに溶解し、 C D I 0. 1 2 g ( 0. 7 4 mm o l、 1. 2 e q. ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 1 時間撹拌した. 氷冷 し、 3 — [ 4— [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエ ニル] プロ ピルァ ミ ン 0. 2 4 g ( c r u d e ) DM F 2 m L溶 液を滴下し， 氷浴を外し、 3時間撹拌後一晚放置した. 減圧下に濃 縮し、 残渣にメ タノールを加え、 析出 した結晶を滤取するこ と によ り標題化合物 0. 1 7 g ( 0. 3 1 m m 0 1 , 5 3. 0 %) を薄黄 色結晶と して得た。
m p . 1 6 4 - 1 6 8 *C
(反応 3 )
1 H - 2 - [ 4一 （ 2 — グァニジノ アセ チルァ ミ ノ ） 一 1 —メ チ ルビ ロール一 2 —ィ ル]—ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - [ 3 —
[ 4一 [ N, N— ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] プ 口 ピル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [ 3 — [ 4一 [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル〕 プロ ピル〕 ] カルボキサミ ド 0. 2 6 g ( 0. 4 8 m m o l ) を D M F 3 m L—メ タノール 3 m Lに 溶解し、 4 N塩酸 0. 1 2 m Lを加え、 1 0 % P d C 0. 1 1 を触媒と し常圧水添によ リ対応するァミノ体へと導いた. このアミ ノ体の D M F溶液を窒素気涼下水冷撹拌し ト リェチルァミン 6 7 L ( 0. 4 8 mm o l、 1. 0 e q . ) 、 2—グァニジノ酢酸塩酸
塩 0. 2 2 g ( 1. 4 3 m m o 3. 0 e q. ) 、 D C C O. 3 0 g ( 1. 4 5 m m o 3. 0 e q. ) を順に力 Uえ、 そのま ま 6 時間撐拌後一晚放置した。 生じた結晶を濾去後減圧下に濃縮し、 残 渣をシリカゲルクロマ ト にて精製し （酢酸ェチル Z I P AZ水 = 7 / 2 1 , 2回実行） エーテルよ り結晶化するこ と によ り、 標題化 合物 9 1 m g ( 0. 1 4 m m o 1. 2 9. 2 %) を 白色結晶と して 得た。
m p. 1 6 8— 1 7 3 'C
元素分析 ： 計算値 （ C29 H 35N902C i 2 * 2 H C 1 ) C ： 5 0. 8 1， H ： 5. 4 4、 N ： 1 8. 3 9、 C 1 : 2 0. 6 9、 分析値 C : 5 0. 9 0、 H ： 5. 8 0、 N ： 1 8. 0 5、 C 1 ： 2 1. 0 9 実施例 3 3 (化合物 2 0 0 1 )
1 H - 2 - [ 4一 [4一 [N, N— ビス （ 2 — ク ロ 口エデル） Ύ— ミ ノ ] ベン ゾィ ル T ノ ] 一 _ 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィル] ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - [4一 [ N, N— ビス （ 2 —ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4一二 卜 口ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [4一 [ N, N— ビス （ 2 —ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] フエ二ル] ] カルボキサミ ド 0. 1 8 g ( 0. 3 6 mm o l ) を、 DM F l O m Lと メ タ ノール 8 m Lの混合溶媒に懸 濁し、 濃塩酸 1 当量を加え、 1 0 % P dZC 0. 0 7 gを触媒と し 常圧水添を行い、 対応するァミノ体へと導いた. この D M F溶液を 窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 ト リェチルァミ ン 0. 1 l m L ( 0. 7 9 mm o l、 2. 2 e q . ) を加え、 さ ら に、 4一 [N， N—ビス
( 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 安息香酸 0. l l g ( 0. 4 2 m m o 1 ) よ り合成した 4— [N， N—ビス （ 2—クロロェチル） ア ミ ノ ] ベンゾイルク 口 ライ ドのベンゼン 3 m L溶液を滴下した。 室温 にもどし 5時間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮し残渣をシ リカゲ ルカラムク ロマ ト グラフ ィ一にて精製し （ク ロ 口ホルムノメ タノ 一 ル 2— 4 % ) 、 エタ ノール Zエーテルよ り結晶化するこ とによ り標 題化合物 7 3 m g ( 0. 1 0 m m o 1 , 2 8. 3 %) を 白色結晶と して得た。
m p . 1 6 8— 1 7 4。C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 4 1 4, 1 6 5 5, 1 6 3 7, 1 6 0 6,
1 5 1 7， 1 2 7 8
元素分析 ： 計算値 （ C34H35N702C 14 - 1. 5 H 20 ) C ： 5 5. 0 0、 H ： 5. 1 6、 N ： 1 3. 2 0、 C 1 ： 1 9. 1 0、 分析値 C ： 5 4. 7 9、 H ： 4. 8 9、 N ： 1 2. 9 6、 C 1 ： 1 8. 7 3
実施例 3 4 (化合物 3 4 2 )
1 H - 2 - [ 1 —メチルー 4一 [4 - [N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] ベンゾィルァ ミノ ] イ ミ ダゾールー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ - ( 2 —ア ミ ジノエチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 2—ホルミル一 1 ーメチルイ ミ ダゾ一ル
1 一メ チルイ ミ ダゾ一ル 0. 5 g ( 6. l m m o l ) の T H F (脱水） 1 5 m L溶液に、 窒素雰囲気下氷冷し撹拌しながら、 n— ブチルリチウムの 1. 6 M n—へキサン溶液 4. 6 m L ( 7. 4 m
m o し 1. 2 e q . ) を滴下してから室温にもどした. 1. 5時 間後再び氷冷し DM F 1. 4 m L ( 1 8. l mm o l、 3. 0 e q. ) を滴下し、 そのまま一晩放置した。 生じた白色固体を據去し、 攄液 を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水洗、 硫酸ナト リ ゥ ム乾燥後濃縮した。 こ れを シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー
( n—へキサン 酢酸ェチル = 3 1 ) にて精製し、 標題化合物 0. 3 1 ( 2. 8 2 m m 0 4 6. 2 % ) を黄色オイルと して得た。
(反応 2 ) 2 —ホルミル一 1 ーメ チルー 4 一二 ト ロイ ミ ダゾ一ル 発煙硝酸 3 m Lを 一 1 0 °Cに冷却し、 濃硫酸 3 m Lを滴下した。 こ れを 2 —ホルミ ル一 1 一メ チルイ ミ ダゾ一ル 0. 5 g ( 4. 5 4 m m o l ) に内温一 1 0 'C以下で滴下した。 そのまま自然に室温ま で昇温させー晚放置した。 氷中に反応液をあけ炭酸ナ ト リ ゥムで中 和した。 塩化メ チレンで 2回抽出、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム溶液で洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して濃縮した。 残渣をエー テル エタノールよ り結晶化するこ と によ り、 標題化合物 0. 2 1 g ( 1. 3 5 m m o l、 2 9. 8 %) をク リ ーム色結晶と して得た。 m p. 1 4 0 - 1 4 2 *C
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4 一二 トロイ ミ ダゾールー 2 —ィル） ベンズィ ミ ダゾ一ル— 5 —力ルボン酸
2—ホルミル一 1 —メ チルー 4 一二 トロイ ミ ダゾール 1. 4 8 g
( 9. 5 4 mm o l ) 、 3, 4—ジァ ミノ安息香酸 1. 4 5 g ( 9. 5 3 mm o l、 1. O e q. ) をニ ト ロベンゼン 7 5 m Lに懸濁し、 1 5 0 'Cオイルパス中 2 7時間加熱撹拌した。 室温まで放冷し生じ た結晶を濾取、 I P Aで洗浄するこ と によ り標題化合物 1. 9 2 g
( 6. 6 8 m m o 7 0. 0 %) を茶色固体と して得た。
(反応 4 ) 1 Η - 2 - ( 1 —メ チルー 4一二 トロイ ミ ダゾ一ルー
2_-ィル） ベ イ ミ ダゾ一ル— 5— Γ Ν - ( 2—シァノエチル） ] カルボキサミ ド
1 Η - 2 - ( 1 一メ チル一 4—二ト ロイ ミ ダゾ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾール一 5 —力ルボン酸 1. 4 4 g ( 5. 0 1 m m 0 1 ) を D M F 5 0 m Lに懸濁し、 C D I 0. 8 9 g ( 5. 4 9 m m o し 1. l e q. ) を加え、 窒素雰囲気下室温で撹拌した。 2. 5時間後氷冷し 一アミ ノ プロピオ二 ト リ ル 0. 3 7 m L ( 5. 0 1 m m o 1. O e q. ) を添加した。 室温にもどし 5. 5時間 撹拌後一晚放置した。 滅圧下濃縮し、 残揸を I P A—メ タノールで ス ラ ッ ジングするこ と に よ り、 標題化合物 1. 3 6 g ( 4. 0 mm o l、 8 0. 0 %) を黄土色結晶と して得た。
m p . > 2 7 7 °C
(反応 5 ) 1 H - 2 - ( 1 —メ チル一 4一二 トロイ ミ ダゾールー 2—ィル） ベンズイ ミダゾ一ルー 5— [N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 1 H - 2 - ( 1 ーメ チルー 4一二 ト ロイ ミ ダゾールー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ - ( 2 —シァ ノエチル） ] カルボキサミ ド 1. 3 5 g ( 3. 9 8 mm o l ) をェ タ ノ一ル 4 5 m Lに懸濁し、 氷冷下塩化水素ガスを吹き込んだ （ 3 0分間） 。 飽和後室温にもどし、 さ らに 2時間撹拌した. 1 0分間 窒素を吹き込んだ後滅圧下に濃縮し、 残渣にエーテルを加え、 2回 デカン ト した. 得られた固体をエタノール 4 0 m Lに懸濁し、 氷冷 下アンモニアガスを吹き込んだ （ 1. 5時間） . 飽和後室温にもど
し 3時間撹拌し減圧下濃縮した。 残渣をェタノ一ルでスラッジング し、 得られた固体をエタ ノールノメ タ ノールに溶解し活性炭処理し、 濃縮、 メ タ ノールでスラ ッ ジングし標題化合物 1. 2 0 g ( 3. 0 5 m m 0 7 6. 8 %) を黄色結晶と して得た。
m p. 1 9 8— 2 1 0。。
(反応 6 ) 1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4 一 [ 4一 [ N, N—ビス ( 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィルァ ミ ノ ] イ ミ ダゾールー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 一メチル一 4一二ト ロイ ミ ダゾールー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2 —ア ミ ジノエチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩 0. 3 0 g ( 0. 7 6 mm o l ) を DM F 5 m Lと メ タノール 3. 5 m Lの混合溶液に懸濁し P dノ C 0. 1 2 gを触 媒と し、 接触水素添加を行い対応するアミ ノ体を得た。 このアミ ノ 体は精製せずそのまま D M F 5 m Lに溶解した。 この溶液中に、 窒 素雰囲気下氷冷撹拌しながら、 4— [N， N—ビス （ 2—ク ロロェ チル） ァミ ノ ] ベンゾイルク 口ライ ド {これは 4— [N, N—ビス ( 2—ク ロ ロェチル） ァ ミノ ] 安息香酸 0. 2 6 g ( 0. 9 9 m m o 1 } よ り塩化チォニルを反応させ合成したもの） のベンゼン 2 m L溶液を滴下した。 室温にもどしさ らに 5時間撹拌した. 反応液を 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィ一にて精 製し （酢酸ェチルノ I P AZ水 = 6 2ノ 1 ) 、 エタノールよ リ結 晶化するこ とによ り標題化合物 0. 0 7 g ( 0. 1 2 m m o 1 5. 2 %) を黄白色結晶と して得た。
m p. 2 1 8— 2 2 8。C ( d e c . )
I R ( K B r ) c m'1 : 3 4 1 5, 1 6 0 9. 1 542, 1 3 1 5, 1 1 8 6
元素分析 （計算値 C26H29N902C 1 2 ' 1. 8 H C 1 - 3 H2O ) C ： 4 5. 2 5、 H ： 5. 3 7、 N ： 1 8. 2 7、 C I ： 1 9. 5 2 ; 分析値 C : 4 5. 3 5、 H ： 5. 3 5、 N ： 1 8. 1 6、 C I : 1 9. 5 2
実施例 3 5 (化合物 3 4 5 )
1 H - 2 - [—1 ー メ チルー 4 一 「 4 一 「 N， N— ビス （ 2 — ク ロ ロ ェチル） ァ ミ ノ フエ二ル] ブチ リ ルァ ミ ノ ] イ ミ ダゾ一ル一 2 — ィル] ベンズイ ミダゾールー 5— [N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 一メチル一 4一二 ト ロイ ミ ダゾ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2 —ア ミ ジノエチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩 0. 2 0 g ( 0. 5 1 m m o 1 ) を DM F 5 m Lと メ タノール 4 m Lの混合溶媒に懸濁し、 P d / C 0. 0 8 g を触媒 に接触水素添加を行い、 対応するアミ ノ体を得た。 このアミ ノ体は 精製せずそのま ま D M F 5 m Lに溶解した。 こ の溶液に、 窒素雰囲 気下撹拌しな力 らク ロ ラムブシル 0. 1 6 g ( 0. 5 3 m m o 1 , 1. 0 3 e q. ) 、 H O B t 7 6 m g ( 0. 5 6 m m o 1. 1. 1 e q. ) を頗に加えた。 氷冷し D C C O. 1 2 g ( 0. 58 m m o 1、 1. 1 e q. ) を加えて、 室温に戻し 1. 5時間撹拌後一晚放 置した. 圧下濃縮し残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィー にて精製し （酢酸ェチルノ I P A 水 = 6 Z 2 Z 1→4Z2 Z 1、
2回実行） エタ ノールノエーテルよ り結晶化するこ とによ り、 標題 ィ匕合物 4 0 m g ( 0. 0 6 1 mm o l、 1 2. 1 %) を うす桃色結 晶と して得た。
m p. 1 6 3— 1 6 8 'C
I R (K B r ) c m-i : 3 4 0 9, 2 9 2, 4 , 1 6 5 5， 1 5 6 0， 1 5 4 3, 1 3 8 8， 1 0 1 9
元素分析 （計算値C29H35N902C 1 2 · H C 1 · 2 H20) C ： 5 0. 8 5、 H ： 5. 8 9、 N ： 1 8. 4 0 ; 分析値 C : 5 0. 9 4、 H ： 5. 7 9、 N ： 1 8. 6 3
実施例 3 6 (化合物 3 5 8 )
1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4—ホル ミ ルア ミ ノ イ ミ ダゾ一ルー 2 —ィル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メチル一 4—二ト ロイ ミ ダゾ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノエチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩 0. 2 0 g ( 0. 5 1 mm o l ) を DM F 5 m Lと メ タノール 5 m Lの混合溶媒に懸濁し、 P d ZC O. 8 gを触媒に 接触水素添加を行った。 P d /C濾別後、 減圧下にメ タノールを留 去した。 得られた粗生成物であるアミ ノ体の D M F溶液に、 窒素雰 囲気下氷冷撹拌しながら、 1 一ホルミルイ ミ ダゾール { C D I 0. 4 1 g ( 2. 5 2 m m 0 1 ) を T H F 5 m Lに溶解し、 ぎ酸 0. 1 m L ( 2. 6 5 m m 0 1 ) を添加し 1 時間撹拌するこ と によ り調製 したもの） を添加した。 室温に戻し、 6時間撹拌後、 一晚放置した. 減圧下濃縮した後残渣をシリ カゲルカ ラムクロマ ト グラフィ 一にて
精製し （酢酸ェチル I P A 水 = 6 2 1 ) 、 さらに O D S力 ラム （水 メ タ ノ ール 5 % +酢酸） 、 ゲル濾過 （ S e p h a d e x G— 1 0、 水） で精製する こ と によ り標題化合物 2 6 m g ( 0.
0 6 7 m m o 1. 1 3. 0 %) を無定型粉末と して得た.
1 R ( K B r ) c m - 1 ： '3 2 5 6 , 1 6 8 4， 1 5 5 9, 1 5 4 1， 1 3 9 8, 1 3 1 8
元素分析 （計算値 C 16H 18N802 . H C 1 · 2 H20 ) C ： 4 5. 0 2、 H ： 5. 4 3、 N ： 2 2. 3 0 (分析値） C : 4 5. 3 9/ Η'
： 5. 2 8、 Ν ： 2 2. 3 0
実施例 3 7 (化合物 1 6 0 8 )
1 H— 2— [ 4一 （グァニジノ アセチル） ァ ミ ノ 一 1 ーメ チルイ ミ ダゾ一ルー 2 -丄ル _ ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ Ν— [ 4 -
C Ν, Ν—ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエ二ル] ] カルボ キサミ ド 2塩酸塩
(反応 1 ) 1 Η— 2— ( 1 —メ チル一 4一二 ト ロイ ミ ダゾールー 2 一ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ Ν - [ 4 - Γ Ν, Ν—ビ：^
( 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド
1 Η - 2 - ( I ー メ チルー 4一二 ト ロイ ミ ダゾ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 —力ルボン酸 0. 1 7 g ( 0. 5 9 m m o 1 ) 、 N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） 一 1, 4—フエ二レンジ ァ ミ ン塩酸塩 0. 1 6 g ( 0. 5 9 mm o l、 1. O e q. ) を D M F 5 m Lに溶解した. この溶液に、 窒素気流下で水冷撹拌しなが ら、 ト リェチルァ ミ ン 0. 2 5 m L ( l. 7 9 m m 0 1 , 3. 0 e q . ) 、 D E C P O. 1 3 m L ( 0. 8 6 m m o 1. 5 e q. )
を順に添加した. そのまま 1 時間撹拌後、 一晩放置した. 減圧下濃 縮し、 残渣をゲル濾過にて精製し （ S e p h a d e x L H — 2 0、 メ タ ノ ール） 、 エタ ノールよ り結晶化する こ と によ り標題化合物 0. 1 6 g ( 0. 3 2 m m 0 5 4. 0 % ) を黄色結晶と して得た. m p . 1 5 7 — 1 5 9 'C
(反応 2 ) 1 H - 2 - [ 4一 （グァニジノ アセチル） ァ ミ ノ 一 1 ーメチルイ ミ ダゾ一ルー 2 —ィル] ベンズィ ミ ダ — ) ——5 — 「 N 一 [ 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 2塩酸塩
1 H — 2 — ( 1 —メ チル一 4—ニ ト ロ イ ミ ダゾールー 2 —ィ ル） ベ ンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - [ 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ 口 ェチル） ァ ミ ノ ] フ エ二ル] ] カルボキサ ミ ド 0. 1 6 g ( 0. 3 2 m m o 1 ) を D M Fとメ タ ノールの混合溶液に懸濁し、 1 N塩酸 0. 3 5 m Lを加え、 1 0 % P d Z C ( w e t ) を触媒と して常圧 水添によ り対応するアミ ノ体へと導いた. このァミ ノ体の D M F溶 液に、 窒素気流下で氷冷撹拌しながら、 ト リェチルァミ ン 5 5
( 0. 3 9 m m o l、 1. 2 e q . ) 、 グァニジン酢酸塩酸塩 0. 1 4 g ( 0. 9 1 m m o l、 3. 0 e q . ) 、 D C C O . 1 9 g
( 0. 9 2 m m o l、 3. 0 e q . ) を順に加えた„ 室温にもどし 9時間撹拌後一晚放置した. 生じた固体を濾別し、 濾液を減圧下濃 縮し、 残渣をゲル濾過に付し （ S e p h a d e x L H — 2 0、 メ タノール） 、 溶出フ ラク ショ ンに 4 N塩酸ノジォキサンを加え、 濃 縮し、 メ タノールで結晶化するこ と によ り標題化合物 6 1 m g ( 0. 0 9 5 m m o 1 . 2 9. 6 °/0 ) を山吹色結晶と して得だ。
m p . > 2 5 0 "C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 3 4 5, 1 6 7 0. 1 5 4 2, 1 3 2 7 元素分析 （計算値 C25H28N1002C 1 2 ' 2. 5 H C 1 - 1. 5 H 2 O ) C : 4 3. 5 3、 H ： 4. 9 0、 N : 2 0. 3 1、 C 1 : 2 3
1 3 ; 分析値 C : 4 3. 4 3、 H ： 4. 7 8、 N : 2 0. 2 1、 C
1 : 2 3. 44
実施例 3 8 (化合物 4 2 4 )
1 H - 2 - C 2 - [ 4 — [ 4一 [ , N—ビス （ 2—ク ロ ロェチ ル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ブチリルアミ ノ ] チォフェ ン一 4—ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 2 —ニ ト ロチォフェン一 4—ィル） ベン ズィ ミ ダゾールー 5 —力ルボン酸
2—ニ ト ロチォフ ェン一 4 一カルボキシアルデヒ ド 2. 0 g ( 1 2. 7 mm o l ) 、 3, 4—ジァミ ノ安息香酸 2. 0 g ( 1 2. 8 m m o l、 1. O e q. ) をニ ト ロベンゼン l O O m Lに溶解し 1 5 0 'Cオイルバス中加熱撹拌した。 3 2時間後室温まで冷却し、 生 じた固体を濾取し I P A、 塩化メ チ レンで洗浄する こ と によ り標題 化合物 2. 0 2 g ( 7. 7 8 m m 0 6 1. 2 % ) を黄土色結晶 と して得た.
m p . > 2 7 0 *C
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 2—二 卜 ロチォフェン一 4一ィル） ベン ズィ ミ ダゾール一 5一 [ N - ( 2—シァノ エチル） ] カルボキサ ミ K
1 H - 2 - ( 2—ニト ロチォフ ェ ン一 4一ィル） ベンズイ ミ ダゾ 一ルー 5—力ルボン酸 2. 0 g ( 7. 8 m m o l ) を D M F 4 0 m Lに懸濁し、 C D I 1. 3 9 g ( 8. 5 7 mm o l、 1. l e q. ) を加え、 窒素雰囲気下室温で撹拌した。 1. 5時間後氷冷し ^ ーァ ミ ノ プロピオ二 ト リル 0: 6 3 m L ( 8. 5 4 m m o 1 , 1. 1 e q . ) を加え、 室温にもどし一夜放置した。 反応終了確認後、 減圧 下に濃縮、 残揸を I P Aにてスラ ッ ジングするこ と によ り標題化合 物 1. 1 8 g ( 3. 8 2 m m o し 4 9. 0 %) を褐色結晶と して 得た。
m p. > 2 7 0 °C
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 2—二 ト ロチォフ ェ ン一 4—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 2—二 ト ロチォフ ェ ン 一 4一ィル） ベンズイ ミ ダゾ —ルー 5 — [ N - ( 2—シァノエチル） ] カルボキサミ ド 0. 8 5 g ( 2. 7 m m o 1 ) をエタ ノール 2 5 m Lに懸濁し、 氷冷下塩化 水素ガスを 1 時間かけて吹き込み飽和させた。 室温に戻しさ らに 2 時間撹拌した後 1 0分間窒素を吹き込み減圧下濃縮した。 残渣をェ 一テルでスラッ ジングした。 エタ ノール 3 5 m Lに懸濁し、 氷冷下 にアンモニアガスを吹き込み 1 時間かけて飽和させた後室温にもど しそのまま一晩放置した。 生じた結晶を濾取して、 標題化合物 0. 8 4 g ( 2. 1 3 m m o 7 8. 8 %) を茶色結晶と して得た. m ρ . > 2 7 5 *C
(反応 4 ) 1 H - 2 - [ 2 - [ 4— [ 4 — [ N, N—ビス （ 2 —
ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] ブチ リ ルァ ミ ノ ] チォフ ェン一 4一ィル] ベンズイ ミダゾ一ルー 5— [N— （ 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H— 2— ( 2—二 ト ロチォフ ェン一 4一ィル） ベンズイ ミ ダゾ —ル— 5— [N - ( 2—アミ ジノ エチル） ] カルポキサミ ド塩酸塩 0. 1 5 g ( 0. 3 8 m m 0 1 ) を D M F 4 m Lに溶解し、 1 0 % P d / C 0. 0 7 g を触媒と して接触水素添加を行った。 P d /C 濾別後、 窒素雰囲気下氷冷し 4一 [ 4— [ N, N— ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] ブチリルク ロ ライ ド （ク ロラムブシ ル 0. 1 3 g ( 0. 4 3 m m 0 1 , 1. 1 e q. ) に塩化チォニル 0. 2 6 g ( 2. 1 9 m m 0 5. 1 e q . ) を加え、 室温で 5 分間放置した後減圧下濃縮、 更にベンゼン共沸 2回で調製） のベン ゼン l m L溶液を滴下した. 室温にもどし 5. 3時間撹拌後一晚放 置した。 減圧下濃縮して、 シリカゲルカラムク ロマ トグラフィーに て精製し （酢酸ェチル I P AZ水 = 6ノ 2ノ 1 ) 、 エーテルよ り 結晶化するこ と によ り標題化合物 1 3 m g ( 0. 0 2 m m o 5. 2 5 %) を薄茶結晶と して得た。
m p. > 2 7 5 °C
I R (K B r ) c m- 1 : 3 1 6 0, 1 6 3 7, 1 5 4 5, 1 4 7 4, 1 2 8 9
実施例 3 9 (化合物 4 3 8 )
1 H - 2 - ( 2—ベン ゾィ ルア ミ ノ チォフェン一 4一ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—ア ミジノエチル） ] 力ルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H — 2 — ( 2—二 ト ロチォフェン一 4一ィル） ベンズイ ミ ダゾ 一ルー 5 — [ N - ( 2 —アミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 0. 4 0 g ( 1 . 0 m m o 1 ) を D M F 2 0 m L に溶解し、 1 0 % P d / C 0. 1 8 g を触媒と して接触水素添加を行った。 P d Z C 滤別後、 窒素雰囲気下氷冷し ト リェチルァ ミ ン 0. 1 6 m L ( 1. 1 5 m m o l、 1. l e q . ) 、 ベンゾイ ルク 口ライ ド 0. 1 3 m L ( 1 . 1 3 m m 0 1 . l e q . ) を順に添力 [Iした。 室温にも どし 4. 5時間後減圧下濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ一にて精製し （酢酸ェチル / I P AZ水 = 6ノ 2ノ 1 ) 、 ェ一テルよ り結晶化した。 N M Rよ り不純物が確認されたのでさ ら にゲル濾過にて精製し （ S e p h a d e x L H — 2 0、 メ タノ一 ル） 、 エーテルよ り結晶化するこ と によ り標題化合物 2 4 m g ( 0. 0 5 m m o 5. 0 % ) を薄茶結晶と して得た。
m p . 2 2 0 - 2 2 3 °C
元素分析 （計算値 C 22 H 20N 6 S O 2 . 3 H 20 ) C ： 5 0. 5 2、 H ： 5. 2 0、 N ： 1 6. 0 7 (分析値） C : 5 0. 7 0、 H ： 5.
0 2、 N ： 1 6. 2 0
実施例 4 0 (化合物 1 6 1 7 )
1 H - 2 - [ 5— (グァニジノ アセチル） ア ミノ チォフェン一 3 一ィル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - [—4 一 [ N, N—ビス ( 2—クロ ロェチル） ァミノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 2塩酸
(反応 1 ) 1 H — 2 — （ 5—二 ト ロチォフ ェン一 3—ィル） ベンズ イ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [ 4一 [ N， N一ビス （ 2—クロ 口エヂ
ル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド
1 H - 2 - ( 5 — 二 ト ロチォフ ェ ン 一 3 — ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ —ルー 5— 力ルボン酸 0. 3 0 g ( 1. 1 7 m m o l ) 、 N, N - ビス （ 2— ク ロ ロェチル） 一 1 , 4— フ エ二 レ ンジァ ミ ン塩酸塩 0. 3 1 g ( 1. 1 5 m m o 1. 1. 0 e q. ) を DM F l O m Lに溶 解 した。 窒素気流下氷冷撹拌しながら、 ト リ ェチルァ ミ ン 0. 4 9 m L ( 3. 5 1 m m 0 1. 3. 0 e q . ) 、 D E C P O. 2 7 m L ( 1. 7 8 m m o 1. 5 e q . ) を順に添加し、 そのま ま 8時 間撹拌後一晚放置し た。 減圧下濃縮し残渣にメ タ ノ ールを加え、 不 溶の固体を濾別 した。 濾液を シ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 にて精製し （ク ロ 口 ホルムズメ タ ノ ール 2 — 4 %) 、 メ タ ノ ールで ス ラ ッ ジン グする こ と に よ り 標題化合物 0. l l g ( 0. 2 2 m m o l、 1 9. 0 % ) を茶色結晶と して得た。
(反応 2 ) 1 H - 2 - [ 5 — （グァニジノ アセチル） ア ミ ノ チ才 フ ェン 一 3 — ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [N— [ 4一 [N， N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド 2塩酸塩
1 H— 2 —（ 5 —二 ト ロ チォフェン一 3—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾー ルー 5 — [ N - [4一 [ N, N— ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エ二ル] ] カルボキサ ミ ド 0. 1 0 g ( 0. 2 0 mm o l ) を D M Fと メ タ ノールの混合溶液に懸濁し、 1 N塩酸 0. 2 2 m Lを加 え、 1 0 % P d ZC (w e t ) 0. 0 5 g を触媒と して常圧水添に よ り対応するァ ミ ノ体へと導いた. こ のア ミ ノ体の DM F溶液に、 窒素気流下で氷冷撹拌しながら、 ト リ ェチルァ ミ ン 3 2 1 ( 0.
2 3 m m o l、 1. 1 e q. ) 、 グァニジ ン酢酸塩酸塩 9 3 m g ( 0. 6 1 mm o l、 3. 0 e q . D C C 0. 1 2 g ( 0. 5 8 mm o l、 2. 9 e q . ) を順に加え、 室温にもどし 8時間撹拌 後一晚放置した。 生じた固体を濾別し、 濾液を減圧下濃縮し残渣に 再び D M F 加え、 生じた結晶を濾別した後濃縮し、 残揸をゲル濾 過に付し （ S e p h a d e x L H— 2 0、 メ タノール） 、 溶出フ ラクシヨ ン に 4 N塩酸 ジォキサンを加え、 濃縮し、 エタノ ールよ り結晶化するこ とによ り標題化合物 9 m g ( 0. 0 1 4 mm o l、 7. 0 % ) を茶色結晶と して得た。
m p. > 2 5 0 °C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 3 3 8 , 1 6 5 3， 1 5 1 7, 1 3 3 0， 8 1 8
実施例 4 1 (化合物 5 0 5 )
1 H - 2 - [ 5 — [ 4 — [ 4一 [ , N—ビス ( 2—クロ ロェチ ル） ァミ ノ ] フエニル] ブチリルアミ ノ ] チォフェン一 2 —ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - ( 2 —ア ミジノエチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 5 —二 トロチォフ ェ ン一 2 —ィル） ベン ズィ ミ ダゾール一 5 —力ルボン酸メチル
5 —ニ ト ロ一 2 —チォフェンカルボキシアルデヒ ド 0. 5 0 g ( 3 1 8 m m 0 1 ) と 3, 4 —ジァ ミ ノ安息香酸メ チル 0. 5 3 g
( 3. 1 9 mm o l、 1. 0 e q . ) をニ ト ロベンゼン 2 5 m Lに 懸濁し、 1 5 0 'Cオイルパス中 2 8. 5時間加熱撹拌した。 溶媒を 減圧下に留去し、 残留物をメ タノールでスラ ッ ジングするこ とによ
リ標題化合物 0. 7 7 5 g ( 2. 8 6 m m o U 8 9. 9 %) を黄 土色結晶と して得た。
m p . > 2 8 0 °C
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 5 —二 ト ロチォフ ェ ン一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダ、 ニル一 5 —カルボン酸
1 H - 2 - ( 5 —ニ ト ロチォフ ェ ン一 2 —ィル） ベンズイ ミ ダゾ ール一 5 —力ルボン酸メ チル 0. 5 7 g ( 2. 2 2 m m 0 1 ) をメ タ ノ ール 1 5 m Lに懸濁し 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 5 m Lを 加え、 6 0 °Cで 1 時間加熱撹拌した。 減圧下メ タノールを留去し、 残った水溶液を 4 N塩酸にて酸性にし、 生じた結晶を濾取するこ と によ り標題化合物 0. 5 5 g ( 2. 1 4 m m o l、 9 6. 3 %) を 黒褐色結晶と して得た。
• m p . > 2 8 0 °C
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 5 —ニ ト ロチォフ ェ ン一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2 —シァノ エチル） ] カルボキサミ 上
1 H - 2 - ( 5—二ト ロチォフ ェ ン一 2 —ィル） ベンズイ ミ ダゾ —ル一 5 —カルボン酸 1. 5 g ( 5. 8 3 m m o 1 ) を DM F 4 5 m Lに溶解し、 C D I 1. 0 4 g ( 6. 4 m m o 1. 1 e q. ) を加え、 窒素雰囲気下室温で撹拌し、 1 時間後氷冷し ^ 一ア ミノ ブ 口ピオ二 卜 リル 0. 4 3 m L ( 5. 8 m m o l、 1. 0 e q. ) を 加えた. 室温にもどし 3 0分間撹拌後一夜放置した. 反応終了を確 認後減圧下濃縮し残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィーにて 精製し （塩化メ チレンノメ タノール 4 一 1 0 %) 、 エーテルでスラ
ッ ジングするこ と によ り標題化合物 0. 5 3 g ( l. 7 mm o l、 2 9. 3 %) を山吹色結晶と して得た.
m p . 2 1 9— 2 2 2で
(反応 4 ) 1 H - 2 - ( 5 —ニ ト ロチォフ ェ ン一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2一ア ミ ジノエチル） 〕 力ルポキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 5—二 卜 ロチォフ ェン一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ —ルー 5— [ N - ( 2—シァノエチル） ] カルボキサミ ド 0. 5 2 g ( 1. 6 8 m m 0 1 ) をエタノール 1 5 m Lに懸濁し、 氷冷下塩 化水素ガスを飽和するまで吹き込んだ （ 1 時間） 。 室温にもどし 3 時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にエーテルを加え、 2回 デカン ト した後、 エタノール 1 5 m Lに溶解し、 氷冷下アンモニア ガスを飽和まで吹き込んだ （ 2時間） 。 室温にもどし 1 時間撹拌し た後減圧下に溶媒を留去し、 残渣をエタノ ールスラ ッジするこ と に よ り標題化合物 0. 5 4 g ( 1. 4 9 mm o l、 8 8. 6 % ) を山 吹色結晶と して得た.
m p . > 2 8 0 °C
(反応 5 ) 1 H - 2 - ( 5—アミ ノ チォフェン一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2—ア ミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 5—二 ト ロチォフェン一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ 一ルー 5— [N - ( 2—アミ ジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 0. 5 3 g ( 1. 4 6 m m 0 1 ) を D M F 5 m Lとメ タノール 5 m Lの混合溶液に懸濁し、 P d ZC O. 2 2 gを触媒と して接触水素
添加を行い、 対応するァ ミ ノ体へと導いだ. このア ミ ノ体は他実施 例と同様に次反応へと用いた.
(反応 6 ) . 1 H - 2 - [ 5— [ 4 - [ 4一 [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ブチリ ルァ ミ ノ ] チォフェン一 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [N - ( 2—ア ミジノエチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 5—ア ミ ノ チォフ ェン一 2 —ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ —ルー 5— [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
{ニ ト ロ体 1. 4 6 mm o I よ り得たア ミ ノ体の 1 Z 2量で、 およ そ 3 m Lの DM Fに溶解している もの） を窒素雰囲気下氷冷して、 その中 に 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエ二 ルブチ リ リレク ロ ライ ド { ク ロ ラムブシル 0. 2 5 g ( 0. 8 2 m m o l、 1. 1 e q. ) と塩化チォニル 0. 4 9 g ( 4. l mm o l、 5. 5 e q. ) よ り 合成 } の塩化メ チ レン 2 m L溶液、 ト リ ェチル ァ ミ ン 0. 1 0 m L ( 0. 7 2 m m o 1 - O e q. ) を顺にカ Π えた， 室温にも どし 5時間撹捽後 一晩放置した. 減圧下濃縮しシ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーにて精製 し （酢酸ェチル I Ρ ΑΖ水 = 7 2ノ 1→ 9ノ 2ノ 1→ 1 2ノ 2 / 1、 計 3回実行） 、 エーテルで結晶化するこ と によ り 標題化合物 2 7 m g ( 0. 0 4 4 m m o 1、 6. 0 % ) を茶色がかった白色結晶と して得た，
m p. > 2 7 5 *C
I R (K B r ) c m -1 ： 3 2 2 0, 2 9 3 0, 1 6 84, 1 54 1, 1 5 2 1, 8 0 6
元素分析 （計算値 C29H33N7 S 02C 12 · 2 H C 1 - H20) C ：
4 9. 3 7、 H ： 5. 2 9、 N ： 1 3. 9 0 (分析値） C ： 4 9. 6 9、 H ： 5. 2 9、 N ： 1 3. 4 7
実施例 4 2 (化合物 5 1 8 )
1 H - 2 - ( 5—ホルミルアミ ノチォフ ェ ン一 2—ィル） ベンズ イ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—アミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 5—アミ ノ チォフ ェ ン 一 2 —ィル） ベンズイ ミ ダゾ —ルー 5— [N - ( 2—アミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
{ニト ロ体 1. 4 6 mm o l から合成した 1 / 2量で、 およそ 3 m Lの D M Fに溶解しているもの } を窒素雰囲気下氷冷し、 こ のなか にホルミ ルイ ミ ダゾ一ルの T H F 8 m L溶液 （ G D I 0. 5 9 g
( 3. 6 3 mm o l、 5 e q. ) の T H F 8 m L溶液に、 ぎ酸 0. 1 4 m L ( 3. 7 1 m m o 1. 5 e q . ) を加えて 2時間撹拌する こ とによ り合成） を滴下した。 室温にもどし 8. 5時間撹拌後一晚 放置した。 減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィ —にて精製し （酢酸ェチル/ 1 ? ノ水= 7 2ノ 1、 3回実行） 、 酢酸ェチル Z I PAよ り結晶化するこ と によ り標題化合物 1 O m g
( 0. 0 2 5 m m 0 3. 4 %) を茶色粉末 （アモルフ ァ ス） と して得た。
実施例 4 3 (化合物 3 0 2 4 )
1 Η - 2 - ( 5—二卜 口フ ラン一 2—ィ ル _) ベンズィ ミ ダゾ一 一 5—力ルボン酸
5—二 ト ロフルフ ラール 0. 5 0 g ( 3. 5 4 m m 0 1 ) と 3, 4ージァ ミ ノ安息香酸 （ 9 7 %) 0. 5 6 g ( 3. 5 7 m m o 1 ,
1. O e q . ) をニ ト ロベンゼン 2 5 m L に懸濁し、 1 5 0 'Cオイ ルパス中 2 0時間加熱撹拌した。 氷冷し生じた結晶を濾取するこ と によ り標題化合物 0. 6 4 g ( 2. 3 2 m m 0 1 ) を黒褐色結晶と して得た。 さ らに濾液を濃縮し塩化メ チレンでスラ ッジングするこ と によ り標題化合物 0. 8 9 g ( 3. 2 8 m m o 1 , 9 2. 7 % ) を得た。
m ρ . > 2 8 0 °C
実施例 4 4 (化合物 6 7 2 )
1 H - 2 - ( 5 —ベンゾィ ルァ ミ ノ ピロ一ルー 2 —ィ ル） ベンズ イ ミ ダゾールー 5 — C N - ( 2 —アミ ジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 5 —二 ト ロピロ一ルー 2 —ィル） ベンズィ ミ ダゾールー 5 —カルボン酸
5 —ニ ト ロ ピロ一ル一 2 — アルデヒ ド 1. 0 3 g ( 7. 3 5 m m o l ) および 3， 4 —ジァミ ノ安息香酸 1. 1 2 g ( 7. 3 5 m m o 1 ) のニ ト ロベンゼン 5 0 m L溶液を 1 5 0でにて 6時間加熱し た。 反応終了後、 生成した結晶を濾取し、 I P Aで洗浄した。 さ ら に D M F—水で再結晶し 目的物 1. 2 8 g ( 6 4 % ) を緑色結晶と して得た。
m p > 3 0 0 'C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 2 6 9 , 2 8 3 5, 1 6 6 5, 1 4 9 3 , 1 4 5 8, 1 3 5 0， 1 3 0 6， 1 2 5 4, 1 1 3 7
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 5—二 ト ロー 1 — メ チルビロール一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2 —シァノ エチル） ] カル
ボキサミ ド
1 H - 2 - ( 5—ニト ロピロール一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一 ルー 5 —カルボン酸 6 3 3 m g ( 2. 3 3 mm o l ) の DM F 1 9 m L溶液に C D I 5 6 6 m g ( 3. 4 9 m g ) を加えて室温にて 3 0分間撹拌した。 充分に結晶が析出して T L Cにて原料消失した後、 ^ —ァ ミ ノ プロピオ二ト リル 4 8 9 m g ( 6. 9 8 m m o 1 ) を滴 下し、 結晶が溶けるまで室温にて 3 0分間撹拌した。 反応終了後濃 縮し、 I P Aを加えて析出する結晶を濾取し、 さ らに D M F—水で 再結晶して目的物 6 0 8 m g ( 8 0 %) を黄土色結晶と して得た。 m p . 2 6 8 - 2 7 0 *C
I R (K B r ) c m"1 : 3 3 5 9 , 2 2 5 2, 1 6 3 0, 1 5 4 5, 1 3 5 1， 1 3 0 5
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 5—ニト ロピロ一ルー 2—ィル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2—ア ミジノエチル） ] カルボキサミ ド 塩酸塩
1 H - 2 - ( 5—二 ト ロ一 1 一メ チルピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - ( 2 —シァノエチル） ] カルボキサミ ド 7 7 1 m g ( 2. 3 8 mm o l ) のエタ ノ ール 5 4 m L懸濁液を 氷冷下に塩酸ガスで飽和した。 室温で 1時間撹拌した。 余分な塩酸 ガスを窒素ガスで追い出した後、 濃縮した残渣をエーテルで洗浄し た. 再びメ タ ノ ールとエタ ノ ールの 1 ： 1混合溶液 2 3 m Lに懸濁 し、 アンモニアガスで飽和したと ころ、 いったん溶解した後結晶が 析出してきた. 窒素ガスを吹き込んで余分なアンモニアガスを除い た後、 結晶を據取し I P Aで洗浄して目的物 8 1 2 m g ( 9 0 %)
を淡黄色結晶と して得た。
m p . 2 9 9 - 3 0 0 °C
I R (K B r ) c m"1 : 3 3 6 3 , 1 7 0 2, 1 6 3 6, 1 5 4 5, 1 4 5 2, 1 4 0 5， 1 3 4 9, 1 2 3 6, 1 1 9 3
(反応 4 ) 1 H - 2 - ( 5—ベンゾィルアミ ノ ビロール一 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノエチル） ] カルボ キサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 5—二 ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾ一 ルー 5 — [ - ( 2 —ア ミ ジノエチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 1 5 3 m g ( 0. 4 0 5 m m o l ) の D M F 4. 6 m L溶液を 1 0 % P d / C 7 6. 9 m gを触媒に用いて接触水素添加し、 相当するァ ミ ノ化合物に還元した。 P d Cを除いた濾液に、 窒素雰囲気下一 7 8 °Cにて安息香酸ク ロ リ ド 5 6. 9 m g ( 0. 4 0 5 m m o 1 ) を滴下し、 3 0分間撹拌した„ 反応液を濃縮し、 残渣をシリ カゲル カラムク ロマ ト グラフィー （酢酸ェチルノ I P AZ水 = 6ノ 2 1 ) に付して目的物 5 6. 4 m g ( 3 1 %) を得た.
m p. 1 9 5 - 2 0 0 °C
I R (K B r ) c m"1 : 3 3 1 6 , 1 6 8 7, 1 6 3 8， 1 5 5 5, 1 4 3 2, 1 3 0 7
実施例 4 5 (化合物 6 7 1 )
1 H - 2 - ( 5—ホルミルアミ ノ ビ口一ルー 2—ィル） ベンズィ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - ( 2—アミジノエチル） ] カルボキサミ tin.
1 H— 2— （ 5—二 ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダゾ一
ルー 5— [ N - ( 2 —ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 1
0 2 m g ( 0. 2 7 0 m m o l ) の D M F 3. l m L溶液を 1 0 % P d Cを触媒に用いて接触水素添加し、 相当するァミ ノ化合物に 還元した。 P d ZCを除いて得られた滤液に窒素雰囲気下 N—ホル ミルイ ミ ダゾ一—ルの T H F溶液 { C D I 8 7. 6 m L ( 0. 5 4 m m o I ) の T H F 2. 6 m L溶液に 9 8— 1 0 0 %ぎ酸 2 4. 9 m g ( 0. 5 4 m m o 1 ) を室温にて滴下し、 1 5分間撹拌して調製 } を一 4 0 °Cにて滴下した。 室温にて 1 5分間撹拌後、 反応液を濃縮 し、 フ ラ ッ シュカラムク ロマ トグラフ ィー （酢酸ェチルノ I PAZ 水 = 6ノ 2ノ 1 ) に付して目的物 7. 2 m g ( 7. 1 %) を得た。 m p . 1 7 5 - 1 8 5 °C ( d e c. )
I R (K B r ) c m"1 : 3 4 0 6 , 1 6 7 1， 1 6 3 0, 1 5 6 1 ,
1 4 3 8， 1 3 1 9
実施例 4 6 (化合物 6 6 5 )
1 H - 2 - [ 5— [4 — [ 4— [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチ ル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ブチ リルァ ミ ノ ] ピロール— 2 -ィ ル Ί ベ ンズイ ミ ダゾ ルー 5— [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボキ サ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 5—二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾー ルー 5 — [ N - ( 2—ア ミ ジノ エチル） ] カルボキサミ ド塩酸塩 1 1 1 m g ( 0. 2 9 4 m m o l ) の D M F 3. 3 m L溶液を 1 0 % P d/C 5 5. 8 m gを触媒に接触水素添加を行い相当するァミ ノ 化合物に還元した， P d ZCを除いた攄液に窒素雰囲気下一 7 8で にて 4一 [ 4一 [N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エ
ニル] 酪酸クロ リ ドの 1 , 2—ジクロロェタン溶液 （ク ロラムブシ ル 1 2 2 m g ( 0. 4 0 1 mm o l ) の 1， 2—ジクロ ロェタン 6. l m L溶液にォキサリルクロ リ ド 1 5 3 m g ( 1. 2 0 m m o 1 ) を一 2 0 'Cにて滴下し、 室温にて一晩撹拌した後、 濃縮乾固して得 た油状物を 1, 2—ジク ロロェタ ン 1. O m Lに溶解して調製） を 滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 濃縮し、 残渣をシ リカゲ ルカラムク ロマ トグラフ ィー （酢酸ェチル I PAZ水 = 6 2
1 ) に付して目的物 4 5. 6 m g ( 2 4 %) を得た。
m p. 1 5 0 - 1 5 6 °C ( d e c . )
I R ( K B r ) c m-1 : 3 2 6 9 , 3 1 3 3， 1 6 5 5, 1 5 5 7,
1 5 1 9， 1 4 3 8, 1 3 1 3， 1 0 44
実施例 4 7 (化合物 1 5 9 2 )
1 H - 2 - [ 4— (グァニジノ アセチル） アミ ノ ー 1 ーメ チルビ 口一ルー 2—ィ ル] ベンズィ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - [ 3— [ -
[ 4— [ N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] 力 ルボキサミ ド] プロピル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 )
4 - [ [ 1 H - 2 - ( 1 ーメチルー 4一二 ト ロピロ一ルー 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ル] — 5—カルボキサミ ド] 酪酸
1 H - 2 - ( 1 メ チル一 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベンズ イ ミ ダゾール一 5—力ルボン酸 0. 3 0 g ( 1. 0 5 m m o 1 ) を DM F l O m Lに懸濁し、 窒素気流下 C D I 0. 2 5 g ( 1. 5 4 m m 0 1 , 1. 5 e q. ) を加え、 そのまま室温で 1. 5時間撹拌 した. 氷冷しァ ーァ ミノ酪酸 0. 1 3 g ( 1. 2 6 m m 0 1 , 1.
2 e q . ) を加え、 室温にもどし 6. 5時間撹拌後一晚放置した. 減圧下濃縮し残渣にメ タ ノールを加え、 生じた結晶を滤取するこ と により標題化合物 0. 2 9 g ( 0. 7 8 m m o 1 , 7 4. 4 %) を 黄色結晶と して得た。
(反応 2 ) 1 H - 2 - ( 1 ーメ チルー 4—ニ ト ロ ピロ一ル一 2一 ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [N— [ 3 — [ N - [ 4— [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] カルボキサ ミ ド] プロピル] ] カルボキサミ ド
4— [ [ 1 H— 2— ( 1 —メチルー 4—ニ ト ロピロ一ル一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ル] 一 5—カルボキサミ ド] 酪酸 2 4 g
( 0. 6 5 mm o l ) 、 4一 [N, N—ビス （ 2— ·ク ロ ロェチル） ] フ エ二 レ ンジァ ミ ン塩酸塩 0. 1 9 g ( 0. 7 0 m m o l、 1. 0 8 e q. ) を D M F 1 0 m Lに溶解し窒素気流下氷冷撹捽した。 卜 リエチルァミン 0. 2 7 m L ( 1. 9 4 mm o l、 3. 0 e q. ) 、 D E C P O. 1 5 m L ( 0. 9 9 m m o 1. 5 e q . ) を順に 添加し室温にもどし、 5時間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮し残 渣をメ タノールより結晶化するこ と に よ り、 標題化合物 0. 2 6 g
( 0. 4 5 mm 0 1 , 6 9. 3 %) を淡黄白色結晶と して得た。
(反応 3 ) 1 Η - 2 - [4— (グァニジノ アセチル） ア ミ ノ ー 1 — メ チルピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズィ ミ ダゾ一ルー 5 - [ Ν—
[ 3— [Ν - [ 4一 [Ν, Ν—ビス (—2—ク ロ ロ^!チル） ァ ミ ノ ] フ エニル] カルボキサミ ド] プロ ピル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 Η - 2 - ( 1 ーメ チルー 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [Ν— [ 3 — [ Ν - [ 4 一 [ Ν, Ν—ビス
( 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] カルボキサミ ド] プロ ビ ル] ] カルボキサミ ド 0. 2 5 g ( 0. 4 3 m m o 1 ) を 1 0 % P d /C (w e t ) を触媒と して常圧水添によ り対応するァミ ノ体へ と導いた。 このアミ ノ体の D M F溶液を窒素気流下氷冷撹拌し、 ト リエチルァ ミ ン 6 8 L ( 0. 4 9 m m 0 1. 1 e q . ) 、 グ ァニジン酢酸塩酸塩 0. 2 0 g ( 1. 3 0 mm o l、 3. 0 e q . ) 、 D C C 0. 2 7 g ( 1. 3 1 m m o 3. 0 e q. ) を順に加え、 室温にもどし 4時間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮し残揸をゲル 濾過に付し （ S e p h a d e x L H— 2 0、 メ タ ノール） 、 さ ら にシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーにて精製し （酢酸ェチル
I P A 水 = 6 2 / 1 ) 、 I P Aで結晶化するこ と に よ り標題化 合物 8 8 m g ( 0. 1 2 7 m m 0 1. 2 9. 6 %) を白色結晶と し て得た。
I R ( K B r ) c m-1 : 3 3 1 7 , 1 6 5 5, 1 5 4 2, 1 5 1 8， 1 2 4 8
元素分析 （計算値C30H 36N1OO3C l 2 · H C 1 · 3 H 20 · 0. 5 I P A ) C ： 4 8. 7 5、 H ： 6. 1 0、 N ： 1 8. 0 5、 C 1 ： 1 3. 7 0、 分析値 C : 4 8. 7 9, H ： 5. 8 2, N ： 1 7. 6 7， C 1 ： 1 3. 6 7
実施例 4 8 (化合物 1 0 1 7)
1 H - 2 - [ 1 —メチルー 4— (グァニジノ アセチルァミ ノ） ピ 口一ルー 2 —ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - [ 3 —ク D 口 — 4一 [N, N—ビス （ 2—クロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 2塩酸塩
(反応 1 ) 4一 [N， N—ビス （ 2 —ヒ ドロ キシェチル） ァミ ノ ] — 3— ロ—ロ ー ^ 卜 口ベンゼン
3—ク ロ ロー 4一フルォロ ニ ト ロベンゼン 1 0. 0 g ( 5 7. 0 m m 0 1 ) とジエタ ノールァ ミ ン 8. 6 g ( 8 2 m m o 1 ) を D M S O ( 8 m L ) に溶解した。 1 4 0でで 2時間加熱撹拌した後、 酢 酸ェチルで抽出を行った。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 9. 5 g
( 6 4 %) を黄色油状物と して得た。
(反応 2 ) 4 - [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 一 3 — ク ロ ロ ーニ ト ロベンゼン
4一 [ N, N—ビス （ 2—ヒ ド ロキシェチル） ァ ミ ノ ] — 3—ク ロ ロ 一ニ ト ロベンゼン 4. 2 g ( 1 6. l mm o l ) の 1， 2—ジ ク ロ ロェタ ン溶液 6 0 m Lに塩化チォニル 6 m L ( 8 2 m m o 1 ) を加えた。 8 0 'Cで 1時間加熱撹拌した後、 溶媒を減圧留去し、 表 題化合物 4. 0 g ( 8 3 ) を黄色油状物と して得た.
(反応 3 ) 1 H - 2 - ( 1 ーメ チルー 4—ニ ト ロ ピロ一ルー 2 — ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - 【 3 - ロ ロ ー 4: [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサミ J£
1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4一二 ト ロピロ一ルー 2—ィ ル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 —力ルボン酸 2 0 O m g ( 0. 7 mm o l ) 及 び 3—ク ロ ロ ー 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ァニリ ン塩酸塩 {4一 [N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ー 3—ク ロ ローニ 卜 ロべンゼン 2 3 0 ^[1 （ 0. 4 9 m m 0 1 ) を メ タノール 2 0 m L溶液中 l O o/o P d ZC l O O m gを触媒に接触
水添して得た。 ） を DM F l O m Lに溶解し、 O 'Cに冷却した。 窒 素雰囲気下 ト リエチルァ ミ ン 1 1 7 L ( 0. 8 4 m m 0 1 ) , 続 いて D E C P 1 2 7 L ( 0. 8 4 m m ο 1 ) を加え、 そのまま 4
0分間撹拌した。 さ らに 1時間室温で撹拌後一晚放置し、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリ カゲルカ ラムクロマ ト グラフィ ー （酢酸ェ チル η—へキサン = 1 1 ) に よ り精製し、 表題化合物 2 1 0 m ε ( 5 1 % ) を黄色粉末と して得た。
(反応 4 ) 1 Η - 2 - [ 1 一メ チル一 4 一 （グァニジノ アセチル ァ ミ ノ ） ピロ一ル一 2 —ィル] ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ Ν -
[ 3— ク ロ ロー 4一 [ Ν, Ν—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 2塩酸塩
1 H— 2 — （ 1 ーメチルー 4—ニ ト ロピロ一ル一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ Ν - [ 3 — ク ロ 口 一 4 — [ Ν, Ν—ビス
( 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 2 0 0 m g ( 0. 3 7 m m o 1 ) を DM F、 メ タ ノールの 1 ： 1混合溶媒 1 0 m Lに溶解し、 窒素雰囲気下 1 0 % P d ZC 2 0 0 m g、 I N 塩酸 4 2 0 Lを加えた. 容器内を水素置換し、 室温で 2時間撹拌 した。 P d ZCを滤別後、 濾液を濃縮し、 D M F溶液と した。 この 溶液に氷冷下ト リエチルァミ ン 6 2 /z L ( 0. 4 5 mm o l ) 、 グ ァニジン酢酸塩酸塩 1 7 2 m g ( l . 1 2 m m o l ) 、 D C C 2 3 1 m g ( 1. 1 2 m m o 1 ) を煩に加え室温で 1時間撹拌後、 一晩 放置した。 生じた白色沈殺を擄別した後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣に 4 N塩酸 Zジォキサン溶液を加え、 滅庄濃縮した。 残渣を I P Aでスラッ ジングし、 得られた黄色粉末を更にエタノールでスラ ッ
ジングし、 表題化合物 l O O m g ( 4 2 %) を黄色粉末と して得た, I R ( K B r ) c m"1 : 3 1 5 1 , 1 6 5 4, 1 5 0 0, 1 3 9 7， 1 0 6 1 , 8 2 4
実施例 4 9 (化合物 1 0 2 1 )
1 H - 2 - [ 1一メ チル一 4— (グァニジノ アセチル 7ミ ノ ） ピ 口一ル一 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - [ 3^フルォ ロ ー 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ー メ チルー 4一二 ト ロ ピ ロ一ルー 2—ィ ル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [ 3 —フルオ ロ ー 4一 [ N, N—ビス ( 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] カルボキサミ ド 1 5 0 m g ( 0. 2 9 m m o 1 ) を D M F l O m Lと メ タ ノ ール l O m Lの 混合溶媒に溶解させ、 窒素雰囲気下 1 0 % P d ZC 2 0 0 m gを加 え、 1 1^塩酸 （ 3 0 0 し） を添加し、 常温常圧で水素添加を行つ た。 P d Z Cを濾別後、 濾液を濃縮し、 D M F溶液と した。 この溶 液に氷冷下 ト リエチルァ ミ ン 4 9 L ( 0. 2 9 m m o l ) 、 グァ 二ジン酢酸塩酸塩 1 3 3 m g ( 0. 8 7 m m 0 1 ) . D C C 1 8 0 m g ( 0. 8 7 m m o 1 ) を順に加え一晩放置した。 反応後反応液 を濾別濃縮し、 褐色油状物残渣をゲル攄過カラムク ロマ トグラ フィ - ( S e p h a d e x L H— 2 0、 メ タノール） で蛍光画分を分 取し濃縮し、 4 N塩酸 Zジォキサンを加え再度濃縮後、 メ タノール でスラ ッ ジングし目的物の黄色粉末 7 6. 5 m g (収率 4 0 %) を 得た.
元素分析、 計算値 （ C26H28C 1 2F N902 - 2 H C 1 ) C ： 4 7.
2 2, H ： 4. 5 7， N ： 1 9. 0 6, 分析値 C : 4 7. 6 0, H ： 4. 5 3， N ： 1 8. 8 1
実施例 5 0 (化合物 1 0 1 3 )
1 H - 2 - [ 1 —メチルー 4— (グァニジノ アセチルァミ ノ ） ピ ロール一 2 —ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N一 Γ 3 — シァノ 一 4— [ N, N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 2塩酸塩
(反応 1 ) 1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4 —ニ ト ロ ピロ一ルー 2 — ィ ル） ベンズィ ミ ダゾールー 5 - Γ N - [ 3 ー シァノ ー 4— Γ N，― N—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ 上
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4 —ニ ト ロ ピロール一 2— ィ ル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 —カルボン酸 1 0 5 m g ( 0. 3 7 m m o 1 ) 及び 3 —シァノ 一 4 一 [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ァニリ ン塩酸塩 { 2 — [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] — 5—二 ト ロべンゾニ ト リ ル 1 0 4 m g ( 0. 3 6 m m o 1 ) (メ タ ノール溶液 1 O m L ) を 1 0 % P d ZC 1 0 O m gを用いて水素 添加して得た。 } を D M F 5 m Lに溶解し、 0 °Cに冷却した. 窒素 雰囲気下 ト リエチルァミ ン 6 1 L ( 0. 4 4 mm o l ) 、 続いて D E C P 6 ( 0. 4 4 m m o 1 ) を加え、 そのま ま 3 0分間 撹拌した. さ らに 2時間室温で撹拌した後、 溶媒を減圧留去した. 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィー （クロ 口ホルム/メ タ ノ ール = 1 0 1 ) によ り精製し、 表題化合物 6 1 m g ( 3 2 %) を黄色粉末と して得た。
(反応 2 ) 1 H - 2 - [ 1 —メ チル一 4— (グァニジノ アセチル ァ ミ ノ ） ピロ一ルー 2 —ィル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N -
[ 3—シァノ 一 4— [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァミノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 2塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 一メチル一 4—ニ ト ロピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - [ 3 — シァノ 一 4 一 [ N, N—ビス
( 2— ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド 5 6 m g ( 0. l l m m o l ) を D M F、 メ タノールの 1 : 1混合溶媒 1 O m Lに溶解し、 窒素雰囲気下 1 0 % P d /C 5 0 m g、 I N塩酸 1 2 8 L ( 1. 2 e q. ) を加えた。 容器内を水素置換し、 室温 で 2時間撹拌した。 P d ZCを攄別後、 滤液を濃縮し、 DM F溶液 と した。 この溶液に氷冷下 ト リエチルァミ ン 1 8 L ( 0. 1 3 m m o l ) 、 グァニジン酢酸塩酸塩 5 0 m g ( 0. 3 3 mm o I ) 、 D C C 7 0 m g ( 0. 3 4 m m o 1 ) を順に加え室温で 1時間撹拌 後、 一晩放置した。 生じた白色沈緞を滤別した後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をメ タノールに溶解し、 ゲル濾過 （ S e p h a d e x L H— 2 0、 メ タノール） で精製した。 溶媒を減圧留去した後、 4 N塩酸ノジォキサン溶液を加え、 再び減圧濃縮した。 残渣をメ タ ノ —ルに溶解し、 酢酸ェチルを加えて再沈殺を行い、 表題化合物 2 7 m g ( 3 8 %) を白色粉末と して得た.
I R ( K B r ) c m"1 : 3 1 4 6, 2 2 1 6, 1 6 5 6, 1 5 0 6, 1 3 9 9， 1 0 5 9, 8 2 3
実施例 5 1 (化合物 1 5 9 6 )
1 H - 2 - [ 1 ーメチルー 4— (グァニジノ アセチルァミ ノ） ビ
ロール一 2 —ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [ 4一 [ N, N -ビス （ 2 - ク ロ ロ ^！チノレ） ア ミ ノ ー 2 —モルホ リニルカルポキ サミ ド] フ エニル] カルボキサミ ド塩酸塩
(反応 1 ) N— （ 2—ニ ト ロ一 5 — ク ロ 口べンゾィ ル） モルホ リ ン
2 —二 ト ロ— 5 — ク ロ 口安息香酸 5. 0 g ( 2 4. 8 m m o 1 ) を塩化チォニル （ 2 0 m L ) に溶解させ、 1. 5時間加熱還流した。 反応溶液を濃縮して得た残渣ををアセ ト ン 1 O m Lに溶解し、 こ の 溶液をモルホリ ン 4. 7 m L ( 6 2 m m o l ) のアセ ト ン溶液 2 0 m Lに滴下し、 室温で 2時間撹拌しだ。 反応後、 濃縮し酢酸ェチル 抽出を行い、 酢酸ェチル層を乾燥濃縮した。 残渣を酢酸ェチル Zn —へキサンから再結晶し 目的物の白色粉末 5. 6 4 g (収率 8 4 %) を得た.
(反応 2 ) N - [ 2 —二 ト ロー 5 — [N, N—ビス （ 2— ヒ ドロ キシェチル） ァ ミ ノ ] ク ロ 口 べン ゾィ ル] モルホ リ ン
N - ( 2 —二 ト ロ ー 5 — ク ロ 口べン ゾィ ル） モルホ リ ン 1. 0 g
( 3. 6 9 mm o l ) と ジエタ ノ ールァミ ン 1. 1 6 g ( l l m m o 1 ) を D M S O ( 4 m L ) に溶解させ、 1 4 0 'Cで 3 時間加熱撹 拌した。 反応溶液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一 （ク ロ 口ホルム Zメ タ ノール = 1 0 / 1 ) で精製し、 目 的物の黄色粉末 6 6 7 m g (収率 5 3. 5 %) を得た.
(反応 3 ) N - [ 2—二 ト ロ一 5— [N, N—ビス （ 2— ク ロ 口 ェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィル] モルホ リ ン
N - [ 2 —二 トロー 5 — [N, N—ビス （ 2 —ヒ ドロキシェチル）
ァ ミ ノ ] ベンゾィル] モルホ リ ン 5 0 0 m g ( 1. 5 m m o 1 ) を D M F ( 5 m L ) に溶解させ、 メ タ ンスルホニルク ロ リ ド 4 1 4 m g ( 3. 6 mm o l ) を氷冷下滴下し、 7 0 'Cで 1 時間加熱撹拌し た。 反応液を濃縮して得た残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ一 （クロ 9ホルム） で精製し、 目的物の黄色粉末 5 3 9 m g (収 率 8 1 % ) を得た。
(反応 4 ) 1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4 一二 ト ロ ピロ一ル一 2 — ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5— [ N - [ 4 — [ N, N—ビス （ 2 一ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] 一 2—モルホ リ ニルカルポキサミ ド] フ ェニル] 力ルポキサミ ド
N - [ 2—ニ ト ロ一 5 — [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ベンゾィル] モルホ リ ン 2 0 0 m g ( 0. 5 6 m m 0 1 ) を T H F ( 1 0 m L ) に溶解させ、 窒素雰囲気下 1 0 % P dノ C 2 0 O m g を加え、 4 N塩酸 （ 1 4 0 /i L ) を添加し、 常温常圧で水素 添加を行った。 P d ZCを濾別後、 濾液を濃縮した。 そこ に 1 H— 2 — （ 1 —メチル一 4一二 卜 口ピロ一ルー 2—ィル） ベンズイ ミ ダ ゾールー 5—力ルボン酸 1 6 O m g ( 0. 5 6 m m o 1 ) を加え、 D E C P 1 2 0 t L ( 0. 8 4 m m o 1 ) . ト リ エチノレア ミ ン 2 1 0 μ L ( 1. 5 m m ο 1 ) を順に加え一夜放置した。 反応後、 反応 液を濃縮して得た黒褐色油状物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー （ク ロ 口ホルム→ク ロ ロホルム + 2 %メ タ ノール） で精製し、 目的物の黄色粉末 1 0 0 m g (収率 3 1 %) を得た.
(反応 5 ) 1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4一 （グァニジノ アセチル ァ ミ ノ ） ピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズィ—ミ ダゾ一ルー 5 — [ 一
「 4一 [N, N—ビス （ 2—ク ロ 口ェチル） ァ ミ ノ ] 一 2—モルホ リ ニルカルポキサミ ド] フエニル] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ーメ チルー 4—ニ ト ロ ピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [4— [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] — 2—モルホ リ ニルカルボキサ ミ ド] フ エニル] 力 ルポキサ ミ ド l O O m g ( 0. 1 7 m m o 1 ) を D M F ( 1 0 m L ) と メ タ ノ ール （ l O m L ) に溶解させ、 窒素雰囲気下 1 0 % P d Z C l O O m gを加え、 1 N塩酸 （ 1 8 0 ^ L ) を添加し、 常温常圧 で水素添加を行った。 P d / Cを濾別後、 濾液を濃縮し、 D M F溶 液と した。 この溶液に氷冷下 ト リ エチルァ ミ ン 2 8 /i L ( 0. 1 7 mm o l ) 、 グァニジン酢酸塩酸塩 7 7 m g ( 0. 5 0 mm o l ) 、 D C C 1 0 3 m g ( 0. 5 m m o 1 ) を順に加え一晚放置した。 反 応後析出 した不溶物を滤去後、 反応液を濃縮して得た褐色油状物を ゲル濾過カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ S e p h a d e x L H - 2 0、 メ タ ノ ール） で精製 し、 4 N塩酸ノジォキサン を加え再度濃縮 後、 メ タ ノ ールでス ラ ッ ジングし 目的物の黄色粉末 2 5 m g (収率 2 0 %) を得た。
実施例 5 2 (化合物 1 0 4 2 )
1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4一 （グァニジノ アセチルァ ミ ノ ） ピ Π_—ル—一 2 - ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ Ν - 「 2— ΓΝ—
[ ( , Ν—ジ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] カルボキサ ミ ド ] 一 4 一
[ Ν, Ν—ビス （ 2— ク ロ ロェチル） ァミ ノ ] フエニル] ] カルボ キサミ ド 2塩酸塩
(反応 1 ) - [ ( Ν, Ν—ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2— ク
ロロ一 5—二 ト ロべンズアミ ド
2—クロ ロー 5—二卜 口安息香酸 1 0 g ( 0. 0 5 0 m m 0 1 ) の T H F溶液 6 O m Lを氷浴で冷却した。 C D I l O g ( 0. 0 6 4 m o l ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 この溶液に N， N—ジ メ チルエチレンジァミ ン 1 2 m L ( 0. 1 1 m m o 1 ) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチルに溶 解した。 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムを加えて乾燥した。 酢酸ェチルを減圧留去し、 残渣をシ リカゲ ルカラムク ロマ ト グラフィー （酢酸ェチル） で精製を行い、 表題化 合物 1 0 g ( 7 4 %) を無色油状物と して得た。
(反応 2 ) N - [ ( N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2 — [ N, N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ ] — 5 —二 ト ロべ ンズアミ ド
N - [ ( N, N—ジメ チルァミ ノ） ェチル] 一 2—ク ロ口一 5— ニ トロべンズア ミ ド 5 g ( 1 8. 4 m m o l ) の D M S O溶液 1 0 m Lに、 ジエタノールァミ ン 5 g (4 8. 6 m m 0 1 ) をカロえ、 1 5 0 °Cで 3. 5時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 酢酸ェチルで 抽出した。 硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、 溶媒を減圧留去した, 残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィー （酢酸ェチル メ タ ノ —ル = 1 Z 0"→ 1 Z 1 ) で精製し、 表題化合物 2. 6 g (3 8 %) を無色油状物と して得た。
(反応 3 ) Ν - [ ( Ν, Ν—ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] 一 2 — _[ Ν, Ν—ビス （ 2—ク ロロェチル） ァミ ノ 5—二 トロベン ア ミ ド
N - [ ( N, N—ジメ チルァ ミ ノ） ェチル ] — 2 — [ N, N—ビ ス （ 2 —ヒ ドロ キシェチル） ァ ミ ノ ] 一 5 —二 ト ロべンズア ミ ド 2. 6 g ( 0. 7 6 m m o l ) の塩化メ チ レン溶液 2 0 m L に、 卜 リ エ チルァ ミ ン 4. 5 m L ( 3 2 m m 0 1 ) を加え、 氷浴で冷却した。 こ の溶液にメ シルク 口 ラ イ ド 1 · 8 m L ( 2 3 m m o 1 ) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 で洗浄 した後、 有機層に硫酸マ グネシウムを加えて乾燥 した。 溶媒 を減圧留去 した後、 残渣を D M F l O m L に溶解し、 塩化ナ ト リ ウ ム 5 g を加えて 1 5 0 °Cで 3 0分間撹拌した。 室温まで冷却 しだ後、 塩化ナ ト リ ウムを瀘別し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣を シ リ カゲル カ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム メ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) で精製し、 表題化合物 0. 9 5 g ( 3 3 % ) を黄色粉末と して得た。
(反応 4 ) 1 H - 2 - ( 1 一メ チル一 4 一二 ト ロ ピロ一ルー 2 — ィ ル） ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - [ 2 — [ N - [ ( N, N - ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] カルボキサ ミ ド ] 一 4一 [ N, N—ビス
( 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ーメ チルー 4 一二 ト ロ ピロ一ルー 2 —ィル） ベン ズイ ミ ダゾールー 5 —カルボン酸 5 0 O m g ( 1. 8 m m o l ) 及 び 2 — [ N - [ ( N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] カルボキサ ミ ド] — 4 — [N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] ァニリ ン 塩酸塩 { N — [ ( N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] ー 5 — [ N, N—ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] — 2 —二 ト ロべンズア ミ ド 2 0 0 m g ( 0. 5 3 m m o 1 ) をメ タノ ール l O m L中で接触水 素添加して得た. } を D M F 1 0 m L に溶解し、 O 'Cに冷却した.
窒素雰囲気下ト リエチルァミ ン 2 4 ( 1. 8 mm o l ) 、 続 いて D E C P 2 6 5 /i L ( 1. 8 m m o 1 ) を加え、 そのまま 3 0 分間撹拌した。 さ らに 1 時間室温で撹拌後一晚放置し、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシ リカゲルカラムク ロマ ト グラフィー （ク ロロホ ルムノメ タ ノ ール = 1 1 ) に よ り精製し、 表題化合物 9 6 m g ( 3 0 %) を黄色粉末と して得た。
(反応 5 ) 1 H— 2— （ 1 ーメチルー 4ーグァニジノ アセチルァ ミ ノ ピロ一ル一 2—ィ ル） ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - [ 2 -
[N— [ ( N, N—ジメ チルァミ ノ） ェチル] カルボキサミ ド] 一 4一 [N， N— ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] 力 ルポキサミ ド 2塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 —メ チル一 4一二 卜 口 ピロ一ルー 2—ィ ル） ベン ズイ ミ ダゾ一ル一 5 — [ N - [ 2 - [ N - [ (N， N—ジメ チルァ ミ ノ） ェチル] カルボキサミ ド] 一 4— [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエ二ル] ] カルポキサ ミ ド 9 6 m g ( 0. 1 6 m m o 1 ) を DM F、 メ タ ノールの 1 ： 1混合溶媒 1 0 m Lに溶 解し、 窒素雰囲気下 1 0 % P d C 1 0 0 m g、 I N塩酸 6 0 0 /z Lを加えた。 容器内を水素置換し、 室温で 2時間撹拌した。 P d Z Cを濾別後、 濾液を濃縮し、 DM F溶液と した. この溶液に氷冷下 ト リェチルァミ ン 2 6 し （ 0. 1 9 mm o l ) 、 グァニジン酢酸 塩酸塩 7 2 m g ( 0. 4 7 m m 0 1 ) . D C C 9 7 m g ( 0. 4 7 mm o l ) 、 H O B t 3 6 m g ( 0. 24 m m o 1 ) を頫に加え室 温で 1時間撹拌後、 一晚放置した. 生じた白色沈猱を據別した後、 溶媒を減圧留去した. 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィー
(酢酸ェチル 1 ? 水= 4 2 1 ) で精製し、 表題化合物 5 0 m g ( 4 2 %) を黄色粉末と して得た.
I R ( K B r ) c m"1 : 1 6 54, 1 5 2 5, 1 3 9 6， 1 0 6 3, 8 2 1
実施例 5 3 (化合物 1 5 8 4 )
1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4一 （アルギニルァ ミ ノ ） ピロール一 2 —ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5— [ N - [ 4 - [ N, N：ビス ( 2— ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド塩酸塩 (反応 1 ) 1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4 — [ [ (N— t 一ブ ト キ シカルボニル） アルギニル] ァ ミ ノ ] ピロ一ルー 2 —ィ ル] ベンズ イ ミ ダゾ一ルー 5— [ N - [ 4一 [ N, N— ビス （ 2—ク ロ 口ェ―チ ル） ァ ミ ノ ] フ エニル] ] カルボキサ ミ ド塩酸塩
1 H— 2 — （ 1 ーメチルー 4—ニ ト ロ ピロ一ル一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾール一 5 — [ N - [4 一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] フ エ二ル] ] カルボキサミ ド 0. 4 1 g ( 0. 8 2 m m o 1 ) を D MF 3 m Lと メ タ ノ ール 3 m Lの混合溶媒に溶解し、 4 N塩酸 0. 2 1 m Lを加え、 1 0 % P d ZC 0. 1 8 gを触媒と し常圧水添によ リ対応するァ ミ ノ体へと導いた。 こ のァ ミ ノ 体の D M F溶液を窒素気流に下氷冷撹捽し、 卜 リ エチルァ ミ ン 0. 1 2 m L ( 0. 8 6 m m o l、 1. 0 5 e q. ) 、 N— B o c アルギニン 0. 5.1 g ( 1. 6 4 m m o し 2. 0 e q. ) 、 D C C O. 3 4 ( 1. 6 5 mm o l、 2. 0 e q. ) を顺に加え、 そのま ま 2時 間撹拌後一晚放置した。 生じた結晶を濾別後減圧下に濃縮し、 残渣 を シ リ カゲルク ロマ ト にて精製し （酢酸ェチル Z I P A 水 = 7 /
2 Z 1次いでク ロ口ホルムノメ タ ノール 1 5— 2 0 %、 計 2回実行） エーテルよ り結晶化するこ と によ り標題化合物 8 0 m g ( 0. 1 1 mm o l、 1 2. 8 %) を薄茶色結晶と して得た。
(反応 2 ) 1 H - 2 - [ 1 一メ チル一 4— (アルギニルァミ ノ） ビロール一 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾール一 5 - [ N - [ 4一 [ N , N_-ビス （ 2—クロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド塩酸塩
1 H - 2 - [ 1 —メチルー 4— [ [ (N— t —ブトキシカルボ二 ル） アルギニル] ァ ミ ノ ] ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾ一 ル一 5 — [ N - [4 一 [ N, N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） ァミ ノ ] フエ二ル] 〕 カルボキサミ ド 8 0 m g ( 0. 1 0 5 mm o l ) をェ タ ノ ール 4 m Lに溶解し、 4 N塩酸ノジォキサン l m Lを加え室温 で 5時間撹捽後減圧下濃縮した。 残渣をゲル濾過 （ S e p h a d e X L H— 2 0、 メ タノール） に付し、 ァセ トニト リルよ り結晶化 するこ と に よ り標題化合物 5 0 m g ( 0. 0 7 1 m m 0 6 7. 6 %) を黄色結晶と して得た。
m p . > 2 7 5 °C
I R (K B r ) c m"1 : 3 3 8 4, 1 6 5 4, 1 5 4 1 , 1 5 1 8 元素分析 （計算値 C29H36N 1002C 1 2 - 2 H C 1 - 4. 5 H20 ) C ： 4 2. 5 8， H ： 5. 9 1 , ： 1 7. 1 2、 分析値 C : 4 3. 0 9， H ： 5. 7 6, N ： 1 6. 8 4
実施例 5 4 (化合物 1 5 8 5 )
1 H— 2— [ 1 —メチルー 4— [ ( 4一ベンジルピペラジニル） ァセチルァミノ ] ピロ一ルー 2—ィル] ベンズイ ミ ダゾールー 5—
[ N - [ 4一 ΓΝ, Ν— ビス （ 2 —ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエ二 ル] ] 力ルポキサミ ド
1 Η - 2 - ( 1 一 メ チル一 4一二 ト ロ ピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾ一ルー 5— [ Ν - [4一 [ Ν, Ν— ビス （ 2 —ク ロ ロェ チル） ァ ミ ノ ] フエ二ル] ] カルボキサ ミ ド 0. 3 1 g ( 0. 6 2 m m o 1 ) を D M F 5 m Lと メ タ ノ ール 5 m Lの混合溶媒に溶解し、 1 N塩酸 0. 7 m Lを加え、 1 0 % P d Z C (W e t ) 0. 1 4 g を触媒と し常圧水添によ リ対応するァ ミ ノ 体へと導いた。 このア ミ ノ 体の D M F溶液を窒素雰囲気下氷冷撹拌 し、 ト リ エチルァ ミ ン 0. 1 m L ( 0. 7 2 m m o 1 , 1. 2 e q . ) 、 2 - ( 4—ベンジル ピペラ ジノ ） ァセチルイ ミ ダゾール { 2— （ 4一ベンジルピペラ ジ ノ ） 酢酸 0. 4 7 g (不純物を若干含む） 、 C D I 0. 1 5 g ( 0. 9 3 m m o l ) D M F 5 m Lよ り調製） を添加し、 そのま ま 4時 間撹拌後一晚放置した。 減圧下濃縮し残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ ト グラ フ ィ 一にて精製し （ク ロ 口ホルム //メ タ ノ ール 4 % ) 、 ェ —テルよ り結晶化するこ と によ り標題化合物 0. 2 5 g ( 0. 3 6 m m o 1、 5 8. 6 %) を薄赤色結晶と して得た。
m . 1 8 5— 1 9 5 'C ( d e c. )
I R (K B r ) c m"1 : 3 2 8 4, 1 6 5 4， 1 5 1 8, 1 3 2 7, 8 1 5
元素分析 （計算値 C36H40N8O2C l 2 ' H20) C ： 6 1. 2 7, H ： 6. 0 0, N ： 1 5. 8 8、 分析値 C : 6 1. 1 4, H ： 5. 7 5, N ： 1 5. 9 5
実施例 5 5 (化合物 1 5 7 6 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チルー 4一 [ (ピペラ ^ニルァセ チル） 7ミ 1 ピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — [ N - [4一 [ , N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フエニル] ] カルボ キサミ ド
1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4— [ ( 4一ベンジルピペラジニル） ァセチルァ ミ ノ ] ピ ロール一 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾール一 5— [ - [ 4— [ N, N—ビス （ 2—ク ロ ロ ェチル） ァ ミ ノ ] フ エ二 ル] ] カルボキサ ミ ド 0. 2 4 g ( 0. 3 5 m m o l ) を D M F 3 m Lと メ タ ノ ール 3 m Lの混合溶媒に懸濁 し、 1 0 % P d / C (w e t ) 0. 1 2 gを触媒と して接触水素添加を行った。 1 1 時間後 若干の原料が残つていたが反応を停止した。 P d Cを濾別し濾液 をゲル濾過に付し （ S e p h a d e x L H— 2 0、 メ タ ノール） 、 溶出フ ラ ク ショ ンに 4 N塩酸/ジォキサンを加え、 エタ ノ ールよ り 結晶化した。 不純物が含有していたのでさ ら にシ リ カゲルカ ラムク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 （ DM FZトルエン 1 / 1 ) にて精製し、 エーテ ルで結晶ィ匕し、 標題化合物 1 0 3 m g ( 0. 1 7 m m o 1、 4 9. 1 %) を黄白色結晶と して得た。
m p . > 2 5 0 °C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 4 0 1 , 1 6 5 4, 1 5 1 8, 8 1 5 元素分析 （計算値計算値C29H34N8O2C 1 2 · 2 H C 1 - 1. 5 H 20 · 1. 5 E t O H ) C : 5 0. 0 1, H : 5. 8 8， N : 1 5.
5 5、 分析値 C : 4 9. 9 4, H ： 5. 4 6, N : 1 5. 6 2 実施例 5 6 (化合物 1 5 9 0 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チルー 4— [ (イ ミ ダゾールー 2 —力ルポキ
シル） ァ ミ ノ ] ビロ ール一 2 — ィ ル ] ベンズイ ミ ダゾ一ルー 5 — C N - [ 4— [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロェチル） ァ ミ ノ ] フ エ二 ル] ] カルボキサミ ド
1 H - 2 - ( 1 —メ チルー 4一二 ト ロ ピロール一 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾール一 5— [ N - [4 — [ N, N—ビス （ 2 —ク ロ ロェ チル） ァミ ノ ] フエ二ル] ] カルボキサミ ド 0. 2 0 g ( 0. 4 0 m m 0 1 ) を D M F 3 m Lと メ タ ノール 3 m Lの混合溶媒に溶解し、 I N塩酸 0. 5 m Lを加え、 1 0 % P d Z C (W e t ) 0. 1 0 g を触媒と し常圧水添によ り対応するァ ミノ体へと導いた， このア ミ ノ体の D M F溶液を窒素雰囲気下氷冷撹拌し、 卜 リエチルァミ ン 6 8 ^ L ( 0. 4 9 m m o 1 , 1. 2 e q. ) 、 イ ミ ダゾールー 2 — カルボン酸 0. l l g ( 0. 9 8 m m 0 1 , 2. 5 e q . ) 、 H O B t 5 9 m g ( 0. 4 4 m m o 1 , 1. l e q. ) 、 D C C 9 2 m g ( 0. 4 5 m m o 1 , 1. l e q. ) を添加し、 室温にもどし 4 時間撹拌後一晚放置した。 生じた固体を濾別後、 濾液を減圧下濃縮 し残渣をシ リカゲルク ロマ トにて精製し （クロ 口ホルムノメ タノ一 ル 4一 8 %) 、 溶出フラ クションの濃縮残渣に 4 N塩酸ノジォキサ ンを加え濃縮し、 メ タノールよ り結晶化するこ と によリ標題化合物 7 4 m g ( 0. 1 3 m m o 1 , 3 2. 7 % ) を、 薄茶色結晶と して 得た。
m p. > 2 6 0
I R (K B r ) c m-i : 3 3 6 5, 1 6 8 4， 1 5 9 2, 1 5 1 7, 1 3 9 8, 1 3 2 9, 8 1 8
元素分析 （計算値 C27H26N802C 1 2 ' 2 H C 1 · 2. 5 H 20 )
C ： 4 7. 4 5, H ： 4. 8 7, N ： 1 6. 4 0、 分析値 C ： 4 7
4 3, H ： 4. 9 8, N ： 1 6 3 0
実施例 5 7 (化合物 1 5 8 9 )
1 H - 2 - [ 1 ーメチルー 4 [ [ 3 - (イ ミ ダゾ一ルー— 1 ーィ ル ) プロピオニル] ァミ ノ ] ピロ一ル - 2 -ィ _ル丄ベ ズィ ミ ダゾ 一ルー 5 — [ N - [ 4一 [ ， _N -ビス— （ 2——ク ロ ロ ^チル） ア ミ ノ ] フエニル] ] カルボキサミ ド
1 H— 2— ( 1 —メ チルー 4—ニ ト ロピロ一ルー 2—ィル） ベン ズイ ミ ダゾール一 5— [ N - [ 4一 [ N, N—ビス （ 2—ク ロロェ チル） ァ ミ ノ ] フエ二ル] ] カルボキサミ ド 0. 2 0 g ( 0. 4 0 m m o 1 ) を D M F 3 m Lと メ タ ノール 3 m Lの混合溶媒に溶解し、
1 N塩酸 0. 5 0 m Lを加え、 1 0 % P d ZC (W e t ) 0. 1 0 を触媒と し常圧水添によ リ対応するアミ ノ体へと導いた。 このァ ミ ノ体の D M F溶液を窒素気流下氷冷撹拌し ト リエチルァミ ン 7 5 μ L ( 0. 5 4 mm o l、 1. 3 e q. ) 、 別途調製しておいた 3 一 （イ ミ ダゾール— 1一ィル） プロピオ二ルイ ミ ダゾールの D M F 溶液 { 3 — （4一ベンジルピペラジニル） プロ ピオン酸 0. 1 5 g
( 0. 6 0 mm o l ) 、 C D I O. 1 2 g ( 0. 7 4 m m o l ) の D M F溶液 3 m Lを室温で 2. 5時間撹拌して合成 } を順に添加し、 室温にもどし 4. 5時間撹拌した。 減圧下濃縮し残渣をシリ カゲル ク ロマ トにて精製し （酢酸ェチル / I P AZ水 = 6 Z 2 Z 1 ) 、 酢 酸ェチルよ り結晶化するこ と によ り標題化合物 1 0 3 m g ( 0. 1 7 m m o し 2. 5 % ) を薄茶色結晶と して得た.
m p . > 2 6 0 *C
I R ( K B r ) c m"1 : 3 2 8 7, 1 6 3 6, 1 5 1 8, 1 3 2 8 1 2 3 9, 8 1 5
元素分析 （計算値 C29H30C 12N802 ' H C 1 ) C : 5 5. 2 9， H ： 4. 9 6, N ： 1 7. 7 9、 分析値 C : 5 4. 9 4, H ： 5. 0 7, N ： 1 7. 8 1
実施例 5 8 (化合物 1 6 0 4 )
一 1 H - 2 - [ 1 ーメ チルー 4ー フロイルァミ ノ ピロ一ルー 2—ィ ル] ベンズイ ミ ダゾールー 5 — [ N - [ 3 - [N—ェチル， N—
( 2 — ク ロ ロェチル） ] ァミ ノ ] フエニル] カルボキサミ ド
(反応 1 ) 3 —二 卜ロアセタニリ ド
3—二 ト ロア二リ ン 1 0 g ( 7 2 m m o 1 ) に.無水酢酸 1 0 m L
( 1 0 6 m m o 1 ) を加えて撹拌した. 発熱と ともに白色結晶が析 出した。 1 0分間撹拌した後反応溶液を氷水に注いだ。 結晶をク ロ 口ホルムに溶解し， 1 N塩酸、 炭酸水素ナ ト リ ウム飽和水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄しだ。 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した. エーテルでスラ ッ ジングして白色粉末 1 1. 6 g (収率 8 9 %) を得た。
(反応 2 ) 3 —ニ トロ一 N—ェチルァニ リ ン
3 —二 ト ロアセ トァニリ ド 8 g (4 4 m m o l ) の乾燥 T H F溶 液 2 0 O m Lにジメ チルスルフイ ドポラン 5. 5 m L ( 5 8 m m o 1 ) の T H F溶液 5 m Lを加えた。 8 0 "Cで 4時間撹拌した後、 ジ メ チルスルフィ ドボランをさ らに 3 m L ( 3 2 m m o 1 ) 追加して 8 0でで 3時間撹拌した. 1 N塩酸を溶液が均一になるまで加えた 後溶媒を減圧濃縮した。 残渣に 1 O N水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加
え、 ク ロ 口 ホ ル ム で 抽 出 し た。 飽和 食塩水 で 洗浄後、 硫酸マ グ ネ シ ゥ ム を 加 え て 乾燥 し、 溶 媒 を 滅圧留去 し た。 残渣 を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （酌 酸ェ チ ル / n — へ キ サ ン = 4 / 1 ) で 精 製 し、 表題 化 合物 6 . 6 g (収 率 8 9 % ) を 褐色 粉末 と し て 得 た。
(反応 3 ) 3 — — ェ チ ル， N - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ^ ) —] ァ ミ ノ ] ニ ト 口 ベ ン ゼ ン
3 — （ N — ェ チ ル ） ァ ミ ノ ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 6 . 0 g ( 3 9 . 1 m m o 1 ) を 3 0 % 酢酸水 溶液 4 O m L に 溶解 し、 窒 素雰 囲気 下 ェ チ レ ン ォ キ シ ド 1 1 . 5 g ( 2 6 1 m m o 1 ) を 加 え、 常 温 で 一 晚撹 拌 し た。 反 応後 齚酸 ェ チ ル 抽 出 を 行 い、 齚 酸 ェ チ ル 層 を 乾燥 し 濃縮 し て、 目 的 物の 褐色 油状 物 5 . 2 7 g ( 収 率 6 4 .. 1 % ) を 得 た。
( 反応 4 ) 3 — C [ N — ェ チ ル， N — ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ] ァ ミ ノ ] 二 卜 口 ベ ン ゼ ン
3 — [ [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ] ア ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 3 . 0 g ( 1 4 . 3 m m o 1 ) を ベ ン ゼ ン 5 0 m L に 溶 解 し、 塩 化 チ ォ ニ ル 4 . 1 g ( 2 9 . 2 m m o l ) を 加 え、 6 0 °C で 1 時 間撹拌 し た。 反応 後、 反応 液 を 濃縮 し、 酢酸 ェ チ ル n 一 へ キ サ ン か ら 再結 晶 し、 目 的物 の 黄 色粉 末 3. 1 8 g (収率 9 7 % ) を 得 た。
(反応 5 ) 3 — [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク ロ 口 ェ チ ル ) ] ァ ミ ノ ア 二 リ ン
3 — [ [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ] ァ ミ ノ ] ニ ト 口 ベ ン ゼ ン 6 4 0 m g ( 2 . 8 m m o 1 ) を 濃塩酸 2 0 m L に 溶解 し、 塩化ス ズ 2 水和 物チ ォ ニ ル 2 . 5 g ( 1 l m m o l ) を 加え、
2 時間 還流撹拌 し た . 反 応後、 反 応液 に ア ン モ ニ ア 水 を 加え 酢酸 ェ チ ル 抽 出 を 行 い、 酢酸ェ チ ル 層 を 乾燥 濃 JS し 淡 黄色 油状物 を 得た。 こ の油 状物 に 4 N 塩酸 ジ ォ キサ ン を 加 え、 目 的物 の 黄 色油 状物 6
2 4 m g ( 収率 8 2 % ) を 得 た。
( 反 応 6 ) 1 H — 2 — ( 1 - メ チ ル ー 4 一 二 卜 ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — Γ N - Γ 3 — [ [ N — ェ チ ル， N 一— （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ] ァ ミ ノ "！ フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 — メ チ ル 一 4 — ニ ト ロ ビ ロ ー リレ 一 2 ·— ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — 力 ル ボ ン 酸 6 5 8 m g ( 2. 3 m m o 1 ) と
3 — [ N — ェ チ ノレ， N — （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ] ア ミ ノ ア 二 リ ン 6 2 4 m g ( 2. 3 m m o 1 ) と を D M F 3 0 m L に 溶解 し、 氷 冷 下 D E C P 5 3 0 L ( 3 . 5 m m o 1 ) と 卜 リ エ チ ノレ ア ミ ン 9 6 0 μ L ( 6 . 9 m m o 1 ) を シ リ ン ジ で 加 え、 2 時間水冷 後、 室温 で ー 晚放 置 し た。 反応 後、 反応 液 を 濃縮 し 得 ら れ た 黒 褐色 油状 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ □ ホ ル ム — 2 % メ タ ノ ー ル Zク ロ □ ホ ル ム ） に て 精製 し、 目 的物の 黄色粉末 4 2 8 m g ( 収 率 4 0 % ) を 得 た。
( 反応 7 ) 1 H - 2 — （_1 ー メ チ ル ー 4 ー フ □ ィ ル ア ミ ノ ビ ロ ー ル 一 2 ニイ ル ） ^ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — Γ Ν — [ 3 — [ [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク ロ D ェ'チ ル ) 1 ァ ミ ノ ：] フ エ ニ ル 〕 ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N — [ 3 — Γ [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] _カ ル ボ キ サ ミ ド 2 0 O m g ( 0
4 3 m m o 1 ) を D M F ( 1 0 m L ) と メ タ ノ ー ル （ l O m L ) に 溶解 し、 窒素気流下 1 0 % P d Z C を 2 5 0 m g と I N 塩酸 5 0 0 を 加 え、 常 温常 圧水 素添加 を 行 っ た。 P d Z C を 濾別後、 水 素 添加物 を 濃縮 し D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷冷 下 ト リ エ チル ァ ミ ン 1 2 0 / L、 フ ロ イ ル ク ロ リ ド 5 6 . 2 m g ( 0. 4 3 m m o 1 ) の 塩化 メ チ レ ン 溶液 を 順 に 加 え 一 晚放 置 し た。 反応 後、 反応 液 を 濃縮 し て 得 た 黒褐 色油 状物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ - ( ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 3 0 1 ) で 精製 し、 目 的物 1 4 9 m g ( 収率 6 6 % ) を 白 色粉末 と し て 得 た。
元 素分析、 計算 値 （ C 28 H 27C 1 N 6〇 3 - 1 . 5 H 20 ) C ： 6 0. 2 7 ， H ： 5. 4 2， N ： 1 5 . 0 6 、 分 析値 C : 6 0. 5 1 , H ： 5 . 1 2 , N ： 1 5. 1
実 施例 5 9 (化 合物 1 4 8 0 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 （ 2 — ビ ロ ー ル カ ル ボ キサ ミ ド ） ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — 「 N — [ 4 一 [ N N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キサ ミ ド 塩酸塩
2 — ピ ロ 一 ル カ ノレ ボ ン 酸 4 O m g ( 0. 3 6 m m o l ) の べ ン ゼ ン 溶液 1 0 m L に 塩化チ ォ ニ ル 0 . l m L ( 1 . 4 m m o 1 ) を 加 え、 1 0 0 でで 2 時 間加 熱撹拌 し た。 溶媒 を 滅圧留 去 し た 後、 ベ ン ゼ ン を 少量加え、 滅圧留 去す る 操 作 を 2 回 繰 り 返 し た. 得 ら れ た 酸 塩化物 は直ち に 次の 反応 に使用 し た， 1 H — 2 — （ 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 4 一 [ N , N — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チル ） ] ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ]
カ ル ボ キ サ ミ ド 1 5 0 m g ( 0. 3 0 m m o l ) を D M F、 メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混 合溶 媒 1 0 m L に 溶解 し、 窒素 雰 囲 気下 1 0 % P d / C 1 5 0 m g、 1 塩酸 3 6 0 / し を 加 ぇ た . 容 器内 を 水 素置換 し、 室温 で 2 時 間撹 拌 し た。 P d Z C を 濾 別後、 據 液 を 濃縮 し、 D M F 溶 液 と し た . こ の 溶 液 に 氷 冷 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 6 2 L ( 0 4 5 m m o 1 ) 、 先 に 合 成 し た 2 — ビ 口 一 ル カ ル ボ ン 酸 塩 化 物 を 順 次加 え た。 室温 で 1 時間 撹拌 後、 メ タ ノ ー ル を 5 m L 加 え、 ー晚放 置 し た。 溶 媒 を 滅圧 留 去 し、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 ノ 5 ) で 精 製 し、 表題化 合物 5 0 m g ( 3 0 % ) を 白 色粉 末 と し て 得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 1 4 8 , 1 6 3 6 , 1 5 1 8 , 1 1 9 8 1 2 , 7 5 6
実施例 6 0 (化 合物 1 5 2 0 )
J_ 2_- [_ 1 ー メ チ ル ー 4 一 「 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ピ ロ 一ノレ 一 2 — イ リレ ] ベ ン ズ イ ミ ダ_ゾ一 ル ー 5 — [ Ν - [ - [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ "！ フ エ ニ ル ] 1 カ ル ボ キ サ ミ ド—
1 H — 2 — （ 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 卜 口 ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ Ν - [ 4 一 [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 0. 2 0 g ( 0. 4 0 m m o 1 ) を D M F 3 m L と メ タ ノ ー ル 3 m L の 混合溶媒 に 溶解 し . 1 N塩酸 0. 4 5 m L を 加え、 1 0 % P d C ( W e t ) 0. 1 0 g を 触媒 と し 常 圧水 添 に ょ リ 対応 す る ァ ミ ノ 体 へ と 導い た. こ の ァ ミ ノ 体 の D M F 溶液 を 窒 素気流下 氷冷 撹拌 し ト リ エ チ ル ア ミ ン 6 7
μ L ( 0. 4 8 m m o 1 , 1 . 2 e q . ) 、 3 - ( メ チ ル チ オ ） ブ 口 ピ オ 二 ル イ ミ ダ ゾ ー ル { 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ビオ ン酸 0. 0 6 g ( 0. 5 0 m m o l 、 1 . 2 e q . ) 、 C D I 9 5 m g ( 0. 5 9 m m o l、 1 . 4 e q . ) Z D M F 3 m L よ り 調製 ） ノ D M F 溶液 を 添加 し、 室温 に も ど し 4 時 間撹拌後 一 晚放置 し た。 滅圧 下 濃 縮 し 残渣 を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ 卜 に て 精 製 し （ ク ロ 口 ホ ル ム Z メ タ ノ ー ル 4 % ) 、 酢酸ェ チ ル ー エ ー テ ル よ リ 結 晶 化 す る こ と に よ り 標題 化 合物 1 6 4 m g ( 0. 2 9 m m o 1 , 7 1 . 6 % ) を、 薄 茶色結 晶 と し て 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 7 5 , 1 6 4 2 , 1 5 1 8， 1 3 2 7 , 8 1 3
元 素分析 （ 計算値 C 27H 30C l 2N 6O 2 S ) C : 5 6. 5 4、 H ： 5 2 2、 N ： 1 4 . 3 0、 C I ： 1 2. 3 0、 分 析値 C : 5 6 . 1 2、 H ： 5 . 2 2、 N ： 1 4 . 3 0、 C 1 ： 1 2. 3 0
実施例 6 1 (化 合物 1 5 2 7 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 [ 3 — （ メ チ ノレ チ ォ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ア ミ ノ ] ピ ロ 一ル ー 2 —ィ ル ] ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ル ー- 5 - -
[ 3 — ク ロ Π— 4 — Γ Ν , N— ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チル ） ァ ミ ノ ] . フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キサ ミ ド
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 — ニ ト ロ ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 3 — ク ロ ロ ー 4 一 [ N, N — ビ ス
( 2 — ク ロ ロ ェ チル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ルボ キサ ミ ド 2 0 1 m g ( 0. 3 8 m m o 1 ) を D M F と メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混合溶媒 1 O m L に 溶解 し、 窒素 雰囲 気下 1 0 % P d Z C 2 O O m g と 1 N
塩酸 （ 4 1 2 L ) を 加 え た。 反応容 器内 を 水 素で 置換 し、 室温 で 2 時間 撹拌 し た。 P d / C を S別後、 濾液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶液 に 氷 冷 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 7 8 L ( 0. 5 6 m m o 1 ) と 、 あ ら か じ め 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ビ オ ン酸 1 3 5 m g
( 1 . 1 2 m m o i ) と C D 1 1 8 2 m g ( l . 1 2 m m o l ) を 反 応 さ せ、 調製 し て お い た 活 性 中 間体 の D M F 溶液 5 m L を 加 え 一 晚放置 し た。 溶 媒 を 滅圧 留 去 し、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ 一 ノレ = 9 6 / 4 ) で 精 製 し た。 こ れ を 更 に シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 酢酸 ェ チ ル / n — へ キ サ ン = 3 Z 1 ) で 精製 し、 表題化合 物 4 5 m g ( 2 0 °/o ) を 白 色粉 末 と し て得 た。
実 施例 6 2 (化 合物 1 5 2 8 )
1 H - 2 - _「 1_ 一 メ チ ル 一 4 一 [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピオ 二 ル ァ ミ ノ ] ビ .ロ ー ル 一 2 — ィ ル Ί —ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル—一 5 — [ N -
[ 3 — フ ル オ ロ ー 4 — [ N , N — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] 2 ^ル_] _] カ ル ボ キサ ミ ド
( 反応 1 ) 3 — フ ノレ オ 口 一 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ] ァ ミ ノ ニ ト ロ ベ ン ゼ ン
3 , 4 — ジ フ ル ォ ロ ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 5 . 0 g ( 3 1 . 4 m m o 1 ) と ジ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 8. 3 g ( 7 8 . 5 m m o 1 ) を D M S O
( 4 m L ) に 溶解 さ せ、 1 4 0 で で 1 時間加熱撹拌 し た. 反応後、 齚酸 ェ チ ル 抽 出 を 行 い齚酸ェ チル屠 を 乾燥濃縮 し、 赤褐色油 状物 に n—へ キサ ン /酢酸 ェチ ル を 加え 結晶化 さ せた · 目 的物 ： 黄 色粉末 6 . 9 3 g (収 率 9 0 % ) を 得た .
( 反応 2 ) 3 — フ ノレ オ 口 一 4 一 [ N , N ——ビ ス ( 2 一 ク ロ ロ ェ チ ル ）」 ァ ^_ノ ト-口-ベ
3 — フ ル オ ロ ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 1 . 3 g ( 5 . 3 2 m m o l ) を D M F ( 1
2 m L ) に 溶解 さ せ、 メ タ ン ス ノレ ホ ニ ル ク ロ リ ド 1 . 4 7 g ( 1 2 .
8 m m o l ) を 氷冷 下滴 下 し、 7 0 °C で 1 時間 加熱 撹拌 し た。 反 応 後、 濃縮 し、 黄 色 油 状 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
( ク ロ 口 ホ ル ム ） で 精製 し、 n — へ キ サ ン Z酢 酸 ェ チ ル か ら 結 晶 化 さ せ、 目 的物の 黄色粉末 1 . 2 g ( 収 率 8 1 % ) を 得 た。
( 反 応 3 ) 1 H - 2 - ( 1 ー メ チ 4 一 二 ト ロ ビ α — 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — [ Ν — 「 3 — フ ル オ ロ ー 4 一 [ Ν , 1_ビ—ス （_2 — ク ロ D ェ―チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル Ί ] 力 ル ポ キ サ ミ
3 — フ ル オ ロ ー 4 一 [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク 0 ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト □ ベ ン ゼ ン 5 0 0 m g ( 1 . 7 8 m m o 1 ) を T H F ( 1 0 m L ) に 溶解 さ せ、 窒 素雰 囲気 下 1 0 % P d / C 2 0 0 m g を 加 え、 4 N 塩 酸 （ 4 5 0 L ) を 添加 し、 常 温 常圧 で永素 添加 を 行 っ た。 P d Z C を 濾別 後、 濾液 を 濃縮 し た。 そ こ に 1 H — 2 — ( 1 — メ チ ル ー 4 一 二 卜 口 ビ ロ ー ノレ 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — 力 ル ボ ン 酸 5 1 0 m g ( 1 . 7 8 m m o 1 ) を 加 え、 D E C P 4 6 8 μ L ( 2 . 6 7 m m o l ) 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 7 4 0 L ( 5 . 3 4 m m o 1 ) を 頗 に 加え 一夜放置 し た . 反 応後、 反 応液 を S縮 し て 得 た黒褐色油状物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホ ル ム — ク □ 口 ホ ル ム + 2 % メ タ ノ ー ル ） で 精製 し、 目 的物 3 2 5 .
6 m g ( 収 率 3 5 % ) を 黄 色 粉 末 と し て 得 た .
( 反応 4 ) 1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 C 3 - ( メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ ニ ル ァ ミ ノ ] ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — 「 N — [ 3 — レ オ ロ ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 — メ チ 4 ト ロ ピ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 3 — フ オ ロ ー 4 一 [ N N — ビ ス
( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 5 0 m g ( 0 . 2 9 m m o l ) を D M F I O m L と メ タ ノ 一 リレ 1 0 m L の 混 合 溶 媒 に 溶 解 さ せ、 窒 素 雰 囲 気 下 1 0 % P d Z C 2 0 0 m g を 加 え 、 1 N 塩 酸 （ 3 2 0 ii L ) を 添 加 し 、 常 温 常 圧 で 水 素 添 加 を 行 つ た。 P d Z C を 據 別 後、 癍液 を 濃 縮 し、 D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷 冷 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 4 9 L ( 0. 2 9 m m o 1 ) と 、 あ ら か じ め 反 応 さ せ て お い た 3 — （ メ チ チ ォ ） ブ ロ ビ オ ン 酸 1 0 5 m g ( 0 . 8 7 m m o l ) と C D I 1 4 1 m g ( 0. 8 7 m m o 1 ) の D M F 溶 液 （ 5 m L ) を 加 え 一 晚放 S し た。 反応後、 反応 液 を 濃 縮 し て 得 た 褐 色 油 状 物 を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一
( ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 ) に て 精 製 し、 · η — へ キ サ ン ノ ク ロ 口 ホ ル ム で ス ラ ッ ジ ン グ し 目 的 物 の 淡 黄 色 粉 末 1 1 5 m g
( 収率 6 7 % ) を 得 た。
元 素分 析、 計算値 （ C 27H 29C 1 2 F N 60 2 S ' H 20 ) C ： 5 3 . 2 0 H 5 . 1 3 , N ： 1 3 . 7 9 ， 分析値 C : 5 3. 6 2 , H ： 4 . 9 5 , N ： 1 3. 7 9
実施例 6 3 (化 合物 1 5 2 4 )
1 H - 2 - 「 1 ー メ チ ル ー 4 - [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル_— 5—— _ N —
[ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ "！ フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一 ノレ 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — [ N - [ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス
( 2 — ク ロ 口 エ デ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ] カ ノレ ポ キ サ ミ ド 2 0 0 m g ( 0. 3 9 m m o 1 ) を D M F と メ タ ノ ー ノレ の 1 ： I 混 合溶媒 1 O m L に 溶解 し、 窒 素 雰 囲 気下 1 0 % P d / C l 5 0 m g と I N 塩酸 （ 4 2 7 L ) を 加 え た。 反 応容 器 内 を 水 素で 置換 し、 室温 で 2 時間 撹捽 し た。 P d ノ C を 濾別後、 濾液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶液 に 水 冷 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 6 5 L ( 0. 4 6 m m o 1 ) と、 あ ら 力 じ め 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ビ オ ン 酸 1 4 0 m g
( 1 . 1 7 m m o 1 ) と C D I 2 0 0 m g ( 1 . 2 3 m m o 1 ) を 反応 さ せ て 調製 し て お い た 活 性 中 間体 の D M F 溶液 5 m L を 加え、 室温で 3 時 間撹拌後 一 晚放置 し た。 溶媒 を 滅圧 留去 し、 得 ら れ た 残 渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム Z メ タ ノ ー ル = 9 5 Z 5 ) で 精製 し、 表題化合物 1 9 5 m g ( 8 6 % ) を 白 色粉末 と し て 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 1 6 3 , 1 6 5 4 , 1 5 0 9 , 1 3 9 7
1 0 6 3 , 8 0 5
実施例 6 4 (化合物 1 5 3 0 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 「 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ D ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N -
〔 2 — メ チ ル ー 4 一 [ N， ― N — ビ ス （ 2 — ク ロ □ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 一 メ チ ル 一 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 2 — メ チ ル ー 4 — [ N , N — ビ ス
( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 0 2 m g ( 0 . 2 0 m m o 1 ) を D M F と メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混 合 溶 媒 1 O m L に 溶 解 し、 窒 素 雰 囲 気 下 1 0 % P d C l O O m g と I N 塩 酸 （ 2 1 8 L ) を 加 え た 。 反 応 容 器 内 を 水 素 で 置 換 し、 室 温 で 2 時 間 撹 拌 し た。 P d Z C を 據 別 後、 濾 液 を 濃 縮 し、 D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷 冷 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 5 5 L ( 0. 3 9 m m o 1 ) と 、 あ ら か じ め 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ ン 酸 7 1 m g
( 0 . 5 9 m m o l ) と C D I 9 6 m g ( 0. 5 9 m m o l ) を 反 応 さ せ、 調 製 し て お い た 活 性 中 間 体 の D M F 溶 液 5 m L を 加 え ー 晚 放 置 し た。 溶 媒 を ¾ 圧 留 去 し 、 得 ら れ た 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム Z メ タ ノ ー ル = 9 6 4 ) で 精 製 し 、 表 題 化 合 物 1 O O m g ( 8 6 % ) を 白 色 粉 末 と し て 得 た。
実 施例 6 5 ( 化 合 物 1 5 2 9 )
1 H - 2 - [ 1 — メ チ ル ー 4 - [ 3 - ( メ チ ル チ.ォ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ピ ロ 二 - _ ^ ——イノレ ：！ ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル — 5 — [ N―
C 3 ： ト リ—フ ル ォ ロ メ チ ノレ 一 4 — [ N， N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ S ノ _] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
( 反応 1 ) 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ー 4_ - _[ N , N — ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ア ミ ノ ニ ト ロ ] ベ ン ゼ ン
2 — フ ル オ ロ ー 5 —二 ト ロ べ ン ゾ ト リ フ ル オ リ ド 5. 0 g ( 2 3 .
9 m m o 1 ) と ジ エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン 6. 0 g ( 5 7. 1 m m o 1 ) を D M S O ( 3 0 m L ) に 溶 解 し た。 1 4 0 で で 5 時間加熱撹拌 し た 後、 齚酸 ェ チ ル で 抽 出 を 行 い、 硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾燥 し た。 得 ら れ た 褐色 油状物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ル = 1 0 1 ) で 精 製 を 行 い、 表 題化 合物 5 6 5 m g ( 8 % ) を 黄色粉末 と し て 得 た。
( 反応 2 ) 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ] ァ ミ ノ ] ニ ト ロ べ ン ゼ ン
3 — ト リ フ リレ オ ロ メ チ ル ー 4 — [ N， N — ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 0. 5 5 6 g ( l . 8 9 m m o 1 ) を D M F ( 5 m L ) に 溶 解 さ せ、 メ タ ン ス ソレ ホ ニ ル ク ロ リ ド 0. 5 2 g ( 4 . 5 3 m m o 1 ) を 加え、 7 0 °C で 1 時間 加熱撹拌 し た。 反 応後濃縮 し、 得 ら れ た 褐色 油状物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ） で 精製 し、 表題化 合物 4 3 4 m g ( 7 0 % ) を 黄色 粉末 と し て 得 た。
( 反 応 3 ) 1 H — 2 — （ 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一ル ー 2 —— ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — Γ Ν — [ 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル - - [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] _ カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾール ー 5 — 力 ルボ ン酸 3 7 5 m g ( 1 - 3 3 m m o 1 ) 及び 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 一 4 一 [ N , N — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ ニ リ ン 塩酸 塩 { 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ー 4 一 [ , _N 一 ビ ス （ 2 — ク—口—ロ ェ チ ル ） _ァ—ミノ _1 _二 卜 口 ベ ン ゼ ン 4 3
4 m g ( 1 . 3 1 m m o l ) ( メ タ ノ 一 ノレ 溶液 l O m L ) を P d / C を 触媒 に 接触水 添 し 得 た， } を D M F l O m L に 溶解 し、 0 で に 冷 却 し た。 窒素 雰 囲 気下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 3 2 O L ( 2. 3 m m o l ) 、 続 い て D E C P 2 2 0 L ( 1 . 4 5 m m o 1 ) を 加え、 そ の ま ま 3 0 分 間撹 拌 し た， さ ら に 2 時間 室温 で 撹捽 し た 後、 溶媒 を 滅圧 留 去 し た。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク □ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 1 0 / 1 ) に よ り 精 製 し、 表題化 合物 1 5 9 m g ( 3 2 % ) を 黄 色粉 末 と し て 得 た。
( 反応 4 ) _1_ H_- 2 - _ [ 1 - メ チ_ル ー 4 一 [ 3 - ( メ ル ^ォ ） ブ ロ ピ オ ニ ル ァ ミ ノ ] ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 3 — ト リ フ ル ォ □ メ チ ル ー 4 一 Γ N , N — ビス （ 2 — ク ロ 口 ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル " 1 ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ノレ _ 4 一 二 卜 口 ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — [ N - [ 3 — 卜 リ フ リレ オ ロ メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ α ェ テ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 1 6 m g ( 0. 2 0 m m o 1 ) を D M F と メ タ ノ ー ノレ の 1 ： 1 混 合溶媒 8 m L に 溶解 し、 窒 素雰 囲気 下 1 0 % P d Z C 1 0 0 m g と I N 塩酸 （ 2 2 4 L ) を 加え た。 反応 容器 内 を 水 素 で置 換 し、 室温 で 2 時 間撹拌 し た。 P d / C を 濾 別後、 據液 を 濃縮 し、 D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 水 冷 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 6 O L ( 0 . 4 3 m m o 1 ) と 、 あ ら か じ め 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ビ オ ン 酸 7 3 m g ( 0. 6 1 m m o l ) と C D I 1 0 0 m g ( 0. 6 2 m m o 1 ) を 反応 さ せ、 調 製 し て お い た 活性 中 間体の D M F 溶液 5 m L を 加 え、 室温 で 6 時 間撹拌後 一晚放置 し た。 溶媒 を 滅圧 留去 し、 得 ら れ た 残
渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 5 ) で 精製 し、 表題化合 物 9 0 m g ( 6 9 % ) を 白 色 粉 末 と し て 得た。
実施例 6 6 (化 合物 1 6 0 1 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 Γ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ア ミ ノ ：！ ピ 口 _一ル - 2 - ィ ル 3 ベ 2ズ ィ ミ ダ ゾ 一 ル - 5 - ί_Ν -
[ 4 一 Γ Ν， Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゾ ー 2 — ォ キ ソ 一 1 ， 3 — ジ ァ ゾ リ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
( 反応 1 ) 4 一 [ Ν , Ν— ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ]_ 一 7 — 二 ト ロ べ ン ゾ ー 2 —ォ キ サ 一 1 ， 3 — ジ ァ ゾ ー ル
4 一 ク ロ ロ ー 7 — 二 卜 口 べ ン ゾ ー 2 —ォ キ サ 一 1 , 3 — ジ ァ ゾ一 ル 5 . 0 g ( 2 5 m m o 1 ) と ジ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 6 . 6 g ( 6 3 m m o l ) を D M S 0 4 m L に 溶 解 し た . 1 4 0 °C で 2 時間 加熱 撹 拌 し た 後、 酢酸 ェ チ ル で 抽 出 を 行 っ た。 溶 媒 を 滅圧 留 去 し、 目 的 物 の 橙色 粉末 5 . 8 g (収率 8 7 % ) を 得 た。
(反応 2 ) 4 — 「 N -_t ス _( 2 — ク ロ ロ ェ—チ ル ） ァ ミ ノ ] ―
7 - 二 ト—口 ベ ン ゾ ー ォ キ サ 一 1_, 3 一—ジ ァ ： ル
4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ヒ ド 13 キ シ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] 一 7 — 二 卜 口 べ ン ゾ ー 2 —ォ キ サ 一 1 , 3 — ジ ァ ゾ 一 ル 1 . O g ( 3 . 7 m m o l ) を D M F ( 1 0 m L ) に 溶解 し、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド 2 m L ( 9 . O m m o l ) を 加 え、 7 0 で で 1 時間加熱撹拌 し た . 溶媒 を 滅圧留去 し、 得 ら れた 褐色油状物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 9 7 ： 3 ) で 精 製 し、 目 的物 の橙色粉 末 9 1 7 m g (収率 8 1 % ) を 得た。
( 反応 3 ) 1 H — 2 — ( 1 — メ チ ル ー 4 — ニ ト ロ ビ ロ ー ル - 2 - ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — [ N - [ 4 - [ N , N — ビ ス （ 2 一 ク ロ ロ ェ チ リレ ） ァ ミ ノ 〕 ベ ン ゾ ー 2 — ォ キ サ 一 1 . 3 — ジ ァ ゾ リ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 — ニ ト ロ ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ノレ ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — 力 ル ボ ン 酸 2 4 3 m g ( 0. 8 5 m m o 1 ) 及 び 4 — [ N， N — ビ ス （ 2 — ク D ロ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] 一 7 — ア ミ ノ ベ ン ゾ一 2 — ォ キ サ 一 1 , 3 — ジ ァ ゾー ル 塩 g皂 { 4 一 [ N， N 一 ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ソレ ） ァ ミ ノ ] — 7 — 二 ト ロ べ ン ゾ ー 2 — ォ キ サ 一 1 ， 3 — ジ ァ ゾー ル 3 0 0 m g ( 0 . 8 5 m m o l ) の メ タ ノ ー ル 溶液 1 O m L を P d Z C を 触媒 に 接触水 添 し て 得 た。 } を D M F 5 m L に 溶 解 し、 0 に 冷却 し た。 窒 素 雰 囲気 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 3 5 5 /z L ( 2 . 6 m m o l ) 、 統 い て D E C P 1 9 3 L
( 1 . 3 m m o 1 ) を 加 え、 そ の ま ま 3 0 分 間 撹捽 し た。 さ ら に 2 時 間室 温で 撹捽 し た 後、 溶媒 を 减圧留 去 し た。 残渣 を シ リ カ ゲル 力 ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム Z メ タ ノ ー ル - 1 0 / 1 ) に よ リ 精製 し、 目 的物の 橙色粉末 1 7 5 m g ( 収率 3 8 % ) を 得 た
( 反応 4 ) 1 H - 2 - [ 1 一 メ チ ル 一 4 -_ί 3 ( メ チ ル チ ォ ） プ ロ ピ オ ニ ル ァ ミ ノ ] ビ D - ル _一 2 — ィ ル 〕 ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ ー ル 一. 5 - [ Ν — [_ 4 - [ Ν , Ν — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン_】 - ォ ソ 一 _ 1 ， 3_- ジ ァ ゾ リ ル ] ] 力 ル ポ キサ ミ ド
1 Η - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 卜 ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾール 一 5 — [ Ν - [ 4 一 [ Ν , Ν — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゾ ー 2 — ォ キ ソ 一 1 , 3 — ジ ァ ゾ リ ル ] ] カ ル
ボ キ サ ミ ド 1 6 9 m g ( 0. 3 1 m m o 1 ) を D M F と メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混合溶媒 l O m L に 溶解 し、 窒 素 雰 囲 気下 1 0 % P d Z C 1 5 0 m g と I N 塩 酸 （ 3 4 2 L ) を 加 え た。 反 応容器 内 を 水 素 で 置換 し、 室温 で 2 時間 撹拌 し た。 P d Z C を 濾別後、 濾液 を 濃縮 し 、 D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷 冷 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 5 2 μ L ( 0 . 3 7 m m o 1 ) と 、 あ ら か じ め 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ビ オ ン 酸 1 1 2 m g ( 0. 9 3 m m o 1 ) と C D I 1 5 1 m g ( 0. 9 3 m m o 1 ) を 反 応 さ せ、 調製 し て お い た 活 性 中 間体 の D M F 溶 液 5 m L を 加 え ー晚放置 し た。 溶 媒 を 滅圧 留 去 し、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク D マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ α ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 6 ノ 4 ) で 精 製 し た。 溶媒 を 滅圧 留 去 後、 酢酸 ェ チ ル に 溶解 し , エ ー テ ル を 加え て 再沈 ^ を 行 い、 目 的 物 の 橙 色 粉末 8 9 m g (収率 4 6 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 1 3 4 , 1 6 5 4 , 1 5 3 5 , 1 2 8 9 : 8 1 1 , 7 4 3
実施例 6 7 (化 合物 1 0 5 6 の I —塩）
2 - [ N - [ 1 ー メ チ ル ー 2 — [ _5 -_[ 4 - [ N N— ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ Ί Ί カ ノレ ノく モ イ ル "] 一 1. H —ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 2 —ィ ル ] ピ ロ 一 ル ー 4 一ィ ル ] カ ル パ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 — [ 3 — ( メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ビ ロ ー ル 一 2 —ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 4 一 [ N ， N—ビ ス （ 2 —ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 7 6 m g ( 0 . 1 3 m m o 1 ) を、 8 0 % ぎ 酸 0.
5 m L、 酢酸 0 . 2 5 m L、 3 ゥ 化 メ チ ル 0 2 m L に 溶解 し、 遮 光 下 室 温 で 9 時 間撹 拌後 晚放置 し た， メ タ ノ ー ル を 添加 し 滅圧 下 濃縮 し た《 エ タ ノ ー ル共沸 し て、 残渣 に I Ρ A を 加 え 、 生 じ た 固 体 を 濾取 し て 標題化合物 .5 4 m g ( 0 - 0 7 5 m m o 1 、 5 8 . 1 % ) を 薄茶色 吸 性 固体 と し て 得 た。 さ ら に 濾液 を 濃縮 し 、 酢酸 ェ チ ル で 処理 し て 標題化合物 2 2 m g ( 0. 0 3 1 m m o 1 、 2 3 - 7 % ) を 得 た。 計 7 6 m g ( 0 1 0 6 m m o 1 8 1 . 8 % )
I R ( K B r ) c m一 1 ·· 3 3 9 7 , 1 6 4 8 1 5 1 7 , 1 3 2 7 ,
8 1 4
元 素分 析 （ 計算 値 C 28H 33 C 1 2 I N 60 2 S ) C ： 4 ' 7 . 0 1 , H ：
4 . 8 4 ， N ： 1 1 . 7 5 、 分析 値 C : 4 6 9 7， H ： - 8 4 ,
N ： 1 1 . 7 8
実施例 6 8 (化 合物 1 0 7 6 の I -塩）
2 — [ N - [ 1 ー メ チ ル 一 2 — [ 5 - [ Ν C 3 一 フ ル ォ D - 4
- [ , N 一 ビ ス （ 2 — ク □ □ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] つ ヱ ル ] ] 力 ル バ モ イ ノレ ] 一 1 H — ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル一 2 ィ ル ] ビ D ― ル ー 4 一 ィ ル ] 力 ル ノ モ イ ル ェ チ ル 一 ジ メ チ ル ス ノレ ホ ニ ゥ ム ァ ィ ォ ダ イ ド
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） プ ロ ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ピ ロ 一ル ー 2 —ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N -
[ 3 — フ ル オ ロ ー 4 一 [ N , N— ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] ] フ エ ニ ル ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 0 0 m g ( 0 . 1 9 m m o l ) を 、 8 0 % ぎ酸 （ l m L ) 、 醉 酸 （ 0. 5 m L ) 、 ヨ ウ 化 メ チ ル （ 0. 4 m L ) に 溶解 さ せ、 遮光 条件 下室温で ニ晚 撹拌 し た。 反 応後、 メ タ ノ ー ル を 加 え、 エ タ ノ ー ル 3 回共 沸 し、 エ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ
し 目 的物の 淡黄 色粉 末 1 0 O m g (収 率 9 8 % ) を 得 た.
元 素分析、 計算 値 （ C 28 H 32C 1 2 F I N 60 2 * H 20 ) 、 C ： 4 4 . 7 5 , H ： 4. 5 6， N ： 1 1 . 1 8 , 分 析値 C : 4 4. 6 0 , H : 4 . 5 9 , N : 1 0. 8 3 ,
実施例 6 9 . (化 合物 〗 0 6 0 の I —塩）
2 _- _ [― N — [ 1 一 メ チ ル 一 2 — [ 5 — [ N - [ 3 — メ チ ル ー 4 一
[ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ノ—レ ] ] —力 ル パ モ イ ル Ί 一- 1 H "^ベ ィ ミ ダ ゾ一—ル 一 2—— イ ソレ ] ピ ロ 一ル ー 4 一 ィ ル—〕 カ ル ノく モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド
1 H — 2 — [ 1 — メ チ ノレ 一 4 一 [ 3 — ( メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ] ア ミ ノ ビ ロ ー ノレ 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N —
[ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 4 0 m g ( 0. 0 6 8 m m o l ) を 、 8 0 % ぎ酸 2 4 0 L と 酢酸 1 2 の 混合溶媒 に 溶解 し た。 こ の 溶液 に ヨ ウ 化 メ チ ル 2 1 0 /x L を 加 え て、 遮 光条 件 下、 室 温で 7 時 間撹 拌 し た 後、 1 晚放 置 し た。 メ タ ノ ー ル を 加 え て 溶媒 を 滅圧留 去 し、 残渣 に ト ル エ ン を 加 え て 滅圧留 去す る 操作 を 3 回繰 り 返 し た .
I P A で ス ラ ッ ジ ン グ し、 表 題化 合物 3 5 m g ( 7 0 % ) を 淡黄色 粉 末 と し て 得た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 2 5 4 , 1 6 4 8 , 1 5 1 0 , 1 3 0 7 , 8 0 3 , 7 4 4
実施例 7 0 (化合物 1 0 7 9 の I —塩）
2 — Γ Ν — 「 1 一 メ チ ル— 2 — [ 5 - [ N - 「 2 —メ チ ノレ 一 4 — C _Ν , N一—ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ] カ ル パ
モ イ ル ] 一 1 H 一 べ ン ズ ィ ベ ダ ゾ - ィ ル ] カ ル ノく モ ィ ル ェ チ ル 一 ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド
1 H - 2 C 1 ー メ チ ル 4 - [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） プ ロ ビォ ― ル ァ ミ ノ ] ビ D 一ル ー 2 ィ ル ] ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — [ N 一
[ 2 — メ チ ル _ 4 - [ Ν Ν 一 ビ ス （ 2 — ク □ 口 ェ チ ル ） ァ 5 ノ ] フ エ ニ ル ] ] 力 ルボ キ サ ヽ ト' 8 4 m g ( 0 · 1 4 m m ο 1 ) を 8 0
% ぎ酸 5 0 0 L と 酢酸 2 5 0 μ L の 混合 溶媒 に 溶 解 し た。 こ の 溶 液 に ヨ ウ 化 メ チ ル 2 1 0 し を 加 え て、 遮 光 条 件 下、 室 温 で 4 時 間 撹 拌 し た 後 1 晚放 置 し た 反応 溶液 に ョ ウ イヒ メ チ ル 2 1 0 μ し を
1
追加 し、 1 0 時 間撹捽 し た 後 、 1 晩放 置 し た。 メ タ ノ ー ル を 加 え て 溶媒 を 減圧 留 去 し、 残渣 に 卜 ル ェ ン を 加 え て 滅圧留 去す る 操 作 を 3 回 繰 リ 返 し た 酢酸 ェ チ ル で ス ラ ッ ジ ン グ し、 表題化合 物 9 9 m g
( 9 5 % ) を 白 色粉 末 と し て 得た o
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 2 4 5 , 1 6 5 4 , 1 5 1 2 , 1 3 0 6
8 0 2 , 7 4 5 実施例 7 1 (化 合物 1 0 7 7 の C 1 -塩 )
2 - [ N C 1 ー メ チ ル 2 一 [ 5 - [ N - [ 3 — 卜 リ フ ル ォ D メ チ ル ー 4 [ , Ν — ビ ス ( 2 一 ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ ェ ル ] ] カ ル ノ モ ィ ル ] 一 1 Η ― ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 2 — ィ ル ] ビ ロ ー ル 一 4 ィ ル ] カ ル ノく モ ィ レ ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ク
D リ ド
1 H - 2 C 1 ー メ チ ル 4 - [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ビ ォ ル ァ ミ ノ ] ビ D — ル ー 2 ィ ル ] ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — [
[ 3 — 卜 リ フ ル ォ C1 メ チ ル 4 - [ N , N — ビ ス （ 2 — ク D D ェ チ
ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キサ ミ ド 8 6 m g ( 0. 1 3 m m o 1 ) を 8 0 % ぎ酸 5 0 0 μ L と 酢酸 2 5 0 μ L の 混合 溶媒 に 溶解 し た。 こ の 溶液 に ヨ ウ ィ匕 メ チ ル 2 1 Ο μ ί を 加 え て、 遮 光条件下、 室温 で 1 時 間撹拌 し た 後、 1 晚放置 し た。 反 応 溶液 に 更 に ヨ ウ 化 メ チ レ を 2 1 0 μ L 加 え て、 室 温で 8 時 間撹拌 し た 後 1 晚放置 し た メ タ ノ 一ル を 加 え て 溶媒 を 滅圧留 去 し、 残渣 に 卜 ル X ン を 加 え て 滅 圧 留去 す る 操作 を 2 回繰 リ 返 し た。 残渣 を メ タ ノ 一ル に 溶解 し、 ィ オ ン 交 換樹 脂 （ D O 1 X 8 、 C 1 型 ） を 通 し て 、 力 ゥ ン タ ー ィ ォ ン を ヨ ウ 素か ら 塩 素 に 交 換 し た。 溶 媒 を 滅圧 留 去 し、 残渣 を メ タ ノ 一ル で ス ラ ッ ジ ン グ し、 表 題化 合物 7 5 m g ( 8 1 % ) を 白 色粉末 と し て 得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 2 4 0 , 1 3 5 6 ， 1 5 4 1 , 1 4 1 8
1 3 1 9 , 1 0 4 8 ， 7 4 7
実施例 7 2 (化 合物 1 6 0 2 の C 1 —塩）
2 一 [ 一 [ 1 一 メ チ ル一 2 - [ 5 - [ N - C 4 [ N , N - ビ ス （ 2 - ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゾ ー 2 — ォ キ サ 1 , 3 一 ジ ァ ゾ リ ル ] ] カ ルパ モ イ ル ] 一 1 H 一 べ ン ズ ィ ミ ダ ゾ ル一 2 - ィ ル ] ビ D一ル ー 4 一ィ ル ] 力 ノレノ モ イ ノレ エ チ ル - ジ メ チ ノレ ス ル ホ _ム ク □ リ
1 H - 2 - [ 1 一 メ チ ル一 4 一 [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ □ ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ビ ロ ール一 2 —ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N -
[ - [ N, N— ビ ス （ 2 — ク C3 ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゾ ー 2 — ォ キ サ一 1 , 3 —ジ ァ ゾ リ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 5 0 m g ( 0. 0
8 1 m m o 1 ) を、 8 0 % ぎ 酸 3 0 0 μ ί と 齚酸 1 5 0 L の混合
溶 媒 に 溶解 し た · こ の 溶 液 に ヨ ウ 化 メ チ ル 2 6 0 /z L ( 4. 2 m m o 1 ) を 加 え て、 遮 光条 件 下、 室温で 7 間 撹拌 し た 後、 2 晚放置 し た。 メ タ ノ ー ル を 加 え て 溶媒 を 滅圧留 去 し、 残渣 に ト ル エ ン を 加 え て 滅圧 留 去 す る 操作 を 2 回嫫 リ 返 し た。 残渣 を メ タ ノ ー ル に 溶解 し イ オ ン 交換樹脂 （ D O W E X 1 X 8 , C 1 型 ） を 通 し て、 カ ウ ン タ ー イ オ ン を ヨ ウ 素 か ら 塩素 に 交 換 し た。 溶 媒 を 滅圧留 去 し、 残渣 を メ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ し、 目 的 物 の 橙 色 粉末 3 9 m g (収 率 7 2 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 2 8 , 1 6 6 0 , 1 5 3 4 , 1 4 1 9
1 2 9 0， 8 1 3 , 7 4 0
実 施例 7 3 (化 合物 〗 0 7 2 の C 1 —塩 ）
2 - [ N - 「 1 ー メ チ ル ー 2 — [ 5 - [ N - [ 3 — ク ロ □ 一 4 一.
[ i N—— ビ ス （ 2 — ク ロ □ エ デ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] 力 ル バ モ イ ル ] 一 1 H — べ _ン ズ ィ ミ ダ ゾ ー ル—一- 2 — ィ ル ]—ビ □ 一ル ー 4—— ィ ル ] カ ル ノ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ク ロ リ ド
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ 二 ル ァ ミ ノ ] ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ノレ 一 5 — [ N -
[ 3 — ク □ ロ ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク G ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 4 0 m g ( 0 . 0 6 6 m m o l ) を 8
0 % ぎ酸 2 4 0 /i L と 酢酸 1 2 0 /i L の混合溶媒 に 溶解 し た， こ の 溶液 に ヨ ウ 化 メ チ ル 2 1 O AI L を 加え て、 遮光条件 下、 室温 で 8 時 間 撹拌 し た 後、 1 晚放置 し た . メ タ ノ ー ル を 加 え て 溶媒 を 滅圧留 去 し、 残渣 に ト ル エ ン を 加 え て 滅圧 留 去す る 操作 を 2 回繰 リ 返 し た， 残渣 を メ タ ノ ー ル に 溶解 し、 イ オ ン 交 換樹脂 （ D O W E X 1 X 8.
C I 型 ） を 通 し て、 カ ウ ン タ 一 イ オ ン を ヨ ウ 素 か ら 塩 素 に 交 換 し た。 溶 媒 を 滅 圧 留 去 し、 残渣 を メ タ ノ ー ル エ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ し、 表 題 化 合物 3 8 m g ( 8 7 % ) を 白 色 粉 末 と し て 得 た *
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 4 8 , 1 6 5 6 , 1 4 9 9， 1 3 9 4 ，
1 3 0 7 , 8 2 6 , 7 4 6
実施例 7 4 (化 合物 1 0 7 6 の C 1 —塩 ）
2 - [ N - [ 1 ー メ チ ル ー 2 — [ 5 — [ N - [ 3 — フ ル オ ロ ー 4 - [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ノ モ イ ル ] 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 2 — ィ ル ] ビ ロ ー ル 一 4_ 一 ィ ル ] カ ル ゾ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ク ロ リ ド
2 - [ N - [ 1 ー メ チ ノレ ー 2 — [ 5 - [ N — [ 3 — フ ル オ ロ ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ノ モ イ ル ] 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 2 — ィ ル ] ビ Π3 — ル ー 4 一 ィ ル ] カ ル ノ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド 1 0 0 m g ( 0. 1 7 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ル に 溶 解 し、 陰 イ オ ン 交 換 樹 脂 （ D O W E X 1 X 8、 C 1 型 ） を 通 し て カ ウ ン タ ー ィ ォ ン を 塩 素 に 交 換 し た。 溶 出 後 メ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ し 目 的 物 の 白 色粉 末 2 0 m g ( 収率 1 9 % ) を 得 た。
実施例 7 5 (化 合物 1 0 6 0 の C 1 —塩 ）
2 — Γ Ν _ 「 1 ー メ チ ル ー 2 — [ 5 — [ Ν - [ 3 — メ チ ル ー 4 一 Γ Ν. Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] 力 ル バ モ イ ル ] 一 1 H —ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 2 — ィ ル 〕 ピ ロ 一 ル ー 4 一 ィ ル ] カ ル ノく モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ク ロ リ ド
1 Η - 2 - [ 1 — メ チ ル ー 4 一 [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ピ オ 二
ル ァ ミ ノ ] ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 O O m g ( 0. 1 7 m m o 1 ) を 、 8 0 % ぎ酸 6 0 0 μ L と 醉酸 3 0 0 μ L の 混合 溶媒 に 溶解 し た。 こ の 溶液 に ヨ ウ 化 メ チ ル 2 5 O L を 加 え て、 遮 光条 件 下、 室温で 6 時 間撹拌 し た 後、 1 晚放置 し た。 さ ら に 室温で 1 0 時間 撹拌 し た 後 再 び 1 晚放 S し た。 メ タ ノ ー ル を 加 え て 溶 媒 を 滅圧 留去 し、 残渣 に ト ル エ ン を 加 え て 滅圧留 去す る 操 作 を 2 回 繰 り 返 し た。 残渣 を メ タ ノ ー ル に 溶 解 し、 ィ.オ ン 交 換 樹脂 （ D O W E X 1 X 8 、 C 1 型 ） を 通 し て、 カ ウ ン タ ー イ オ ン を ヨ ウ 素 か ら 塩 素 に 交 換 し た。 溶媒 を 減圧留 去 し、 残渣 を メ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ し、 表題化合物 6 0 m g ( 5 5 % ) を 白 色粉 末 と し て 得た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 4 8 , 1 6 4 8 , 1 5 1 2 , 1 3 0 7 8 0 3 , 7 4 2
実施例 7 6 (化 合物 1 0 7 9 の C 1 —塩 ）
2 — [ N - [ 1 — メ チ ノレ ー 2 — [ 5 — [ N — [ 2 — メ チ ル ー 4 一.
[ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ 口 X チ ル ) ァ ¾ ノ ] 7_ 二 ル ] ] 力—ル モ イ ノレ ] 一 1 H — べ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ル _一 2—— _ィ ノレ ]—ビ ロ ー ル 一 4 一. ィ ノレ ] カ ノレ ノ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ジレ ス ル ホ ニ ゥ ム ク ロ リ ド
2 — [ N — [ 1 — メ チ ル ー 2 — [ 5 — [ N - [ 2' — メ チ ル ー 4 一
[ , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル パ モ イ ル ] 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダ ゾール ー 2 — ィ ル ] ビ ロ ー ル 一 4 — ィ ル ] カ ル ノ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド 5 0 m g ( 0. 0 6 8 m m o 1 ) を 、 メ タ ノ ー ル に 溶 解 し、 イ オ ン 交
换 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ D O W E X 1 X 8、 C 1 型 ） に か け、 カ ウ ン タ ー イ オ ン を ヨ ウ 素か ら 塩 素 に 交 換 し、 表題化合 物 3 4 m g ( 7 8 % ) を 白 色粉 末 と し て 得た。
I R ( B r ) c m - 1 : 3 2 7 , 1 6 5 , 1 5 0 9 , 1 3 0 7 , 8 0 2 , 7 4 5
実施例 7 7 (化 合物 1 9 0 4 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ノレ 一 4 一 （ メ チ ル チ オ ァ セ チ ル ァ ミ ノ ） ビ 口—一ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ _ダ ゾー ル ー 5 — [ N - 「 4 一 Γ Ν， . Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ _
1 H — 2 — ( 1 — メ チ ル ー 4 — 二 卜 。 ビ ロ ー ノレ 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ノレ 一 5 — [ Ν - [ 4 - [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] 力 ル ポ キ サ ミ ド 1 5 0 m g ( 0. 3 0 m m o 1 ) を D M F ( 1 0 m L ) と メ タ ノ ー ル （ l O m L ) に 溶解 さ せ、 1 0 % P d / C 2 0 0 m g と I N塩 酸 （ 3 2 0 L ) を 添加 し、 常 温常圧で 水 素 添加 を 行 っ た。 P d / C を 嫿別後、 濾液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶液 に 氷 冷下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 5 0 μ L ( 0. 3 0 m m o 1 ) と 、 あ ら か じ め 反 応 さ せて お い た メ チ ル チ ォ 酢酸 9 6 m g ( 0. 9 0 m m o 1 ) と C D I 1 4 6 m g ( 0. 9 0 m m o 1 ) の D M F 溶 液 （ 5 m L ) を 加 え ー 晚放置 し た„ 反応 液 を 浪縮 し て 得た 褐色油状物 を シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 / 5 ) で精製 し、 エ ー テ ル / ク ロ ロ ホ ル ム で ス ラ ッ ジ ン グ し 目 的物の 淡黄色粉 末 1 0 l m g (収率 5 9 % ) を 得 た。
I R ( B r ) c m "1 : 3 2 7 4 , 2 9 6 0. 2 9 1 8 , 1 6 4 7 1 5 5 8 , 1 5 1 7 , 1 3 2 6 , 8 1 4
実施例 7 8 (化合物 1 3 3 6 )
2 — [ N - [ 1 ー メ チ ル ー 2 — Γ 5 - _[ N 一 [ 4 - [ N， N — ビ ス _ ( 2_— ク ロ ロ ェ チ ノレ _) ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] 〕 カ ノレ ノく モ イ ノレ ] 一 1 H —ペ ン ズ ィ ミ ダ ゾ 一 ル ー 2 —ィ ル ] ピ ロ 一ル ー 4 一ィ ル ] カ ル ノ— モ _ィ ル メ チ ル ー ジ メ _チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 — ( メ チ ル チ オ ァ セ デ ル ア ミ ノ ） ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — C N - [ 4 — [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 0 0 m g ( 0. 1 9 m m o l ) を 8 0 % ぎ 酸 .（ 0. 5 m L ) と 酢 酸 （ 0 . 2 5 m L ) の 混 合 溶 液 に 溶 解 さ せ、 ヨ ウ 化 メ チ ル （ 0 . 4 m L ) を 加 え て、 遮 光 条 件 下 室 温 で 4 日 撹 捽 し た。 ゲ ル 濾 過 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ S e p h a d e x L H — 2 0 , メ タ ノ ー ノレ ） で 精 製 後、 メ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ し 目 的 物 の 白 色 粉 末 6 8 . 5 m g ( 収 率 5 5 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 8 , 1 6 5 4 , 1 5 7 8 , 1 5 1 8 : 1 3 2 5 , 8 1 6
実施例 7 9 (化合物 1 9 4 4 )
1 H - 2 - (" 1 ー メ チ ル ー 4 一 （ 2 — ピ リ ジ ノレ ァ セ チ ノレ ） ァ ミ ノ ピ ロ 一ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 4 一 [ N , 一 ビ ス ( 2 — ク 口—口—ェ チ ル ) ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン
ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 5 0 m g ( 0. 3 0 m m o l ) を D M F ( 1 0 m L ) と メ タ ノ ー ル （ 1 0 m L ) の混合 溶液 に 溶解 さ せ、 1 0 % ? 3 〇 2 0 0 111 8 と 1 塩酸 （ 3 2 0 μ L ) を 添加 し、 常温 常圧 で 水 素添加 を 行 っ た。 P d / C を 濾別後、 濾液 を 濃縮 し、 D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷 冷 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 5 0 L ( 0. 3 0 m m o 1 ) と 、 あ ら か じ め 反応 ざせ て お い た 2 — ピ リ ジル 酢酸 塩酸 塩 I 5 6 m g ( 0. 9 0 m m o l ) と C D I 1 4 6 m g ( 0. 9 0 m m o 1 ) の D M F 溶 液 （ 5 m L ) を 加 え ー 晚放 置 し た。 反応 液 を 濃縮 し て 得 た 褐色 油 状 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ル = 1 0 / 1 ) で 精 製 し、 エ ー テ ル / ク 口 口 ホ ル ム で ス ラ ッ ジ ン グ し て 目 的物 の 淡 黄 色粉末 1 0 7 m g ( 収率 6 1 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 7 0 , 2 9 5 8 ， 1 6 4 7 , 1 5 9 4 , 1 5 1 8， 1 3 2 7 ， 8 1 5
実施例 8 0 (ィヒ 合物 1 9 5 2 )
1 H - 2 - [ 1 一 メ チ ル 一 4 一 （ 4 一 ビ リ ジ ル ァ セ チ ル ） ァ―ミ ノ_ ピ ロ 一 ル 一 2 —一ィール ] ベ ン ズ ィーミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — [一 N—— Γ 4 一 [ N , — ビ ス ( 2 — ク D □ X チ ） ァ ミ ノ 1 _ェ 二 ル_] ]—力 レボ キ サ ミ _
1 Η - 2 - ( 1 一 メ チ ル 一 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾール ー 5 — [ Ν - [ 4 — [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 3 0 0 m g ( 0. 6 0 m m o l ) を D M F と メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混合 溶媒 1 0 m L に 溶解
し、 窒 素雰 囲気 下 1 0 % P d / C 2 0 0 m g と 1 N 塩酸 （ 7 1 8 μ L ) を 加 え た。 反応 容器 内 を 水 素 で 置 換 し、 室温 で 2 時 間撐捽 し た P d Z C を 據別 後、 據液 を 《縮 し、 D M F 溶液 と し た · こ の 溶液 に 氷 冷下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン I O O A L ( 0. 7 2 m m o 1 ) と、 あ ら か じ め 4 —ビ リ ジ ン 齚 酸 3 1 l m g ( 1 . 8 m m o 1 ) と C D I 2 9 1 m g ( 1 . 8 m m o 1 ) を 反 応 さ せ、 調製 し て お い た 活 性 中 間 体 の D M F 溶液 5 m L を 加 え 一 晩放置 し た。 溶媒 を 滅圧 留 去 し、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 1 0 / 1 — 8 / 2 ) で 精 製 し た。 溶媒 を 減圧留 去 後、 メ タ ノ ー ル と 齚 酸ェ チ ル で 再 沈 ¾ し、 目 的物の 白 色 粉末 1 9 0 m g ( 収率 5 4 % ) を 得 た，
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 8 0 , 1 6 3 8 , 1 5 1 8 , 1 3 2 8 8 1 5 , 7 1 6
元 素分析 ： 計算値 （ C 30H 29 C 1 2N 70 2 · H 20 ) C ： 5 9 . 3 1 H ： 4 . 9 8 , N ： 1 6 . 1 4 、 分析 値 ： C : 5 9. 3 1 , H ： 5
1 1 ， N ： 1 6 . 0 4
実 施例 8 1 (化 合物 1 4 2 4 )
J. H—— 2 — [ 1 ー メ チ ノレ ー 4 一 （ 3 — ビ リ ジ ル ァ セ チ ル ァ ミ ノ ） — t* p ~ 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N — 「 4 一 [ N N — ビ ス （ 2 — ク ロ 口 ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル Ί ] カ ル ボ キ サ ミ ド 塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ一ル ー 2—ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 4 一 [ N , N—ビ ス （ 2 —ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 4 0 0 m g ( 0. 8 0
m m o 1 ) を D M F と メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混合 溶媒 1 0 m L に 溶解 し、 窒 素雰 囲気 下 1 0 % P d Z C 3 0 0 m g と 1 N 塩酸 （ 1 . 2 m L ) を 加 え た。 反応 容器 内 を 水 素 で 置 換 し 室温 で 2 時間 撹捽 し た。 P d Z C を 濾別後、 濾液 を 濃 縮 し D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷 冷 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 1 3 3 μ ί ( 0. 9 5 m m o 1 ) と、 あ ら か じ め 3 — ピ リ ジ ン 酢酸 4 1 6 m g ( 2. 4 m m o l ) と C D I 3 8 8 m g ( 2. 4 m m o 1 ) を 反応 さ せ、 調 製 し て お い た 活性 中 間 体 の D M F 溶液 5 m し を 加 え 一 晩放 置 し た。 溶媒 を 滅圧留 去 し、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲ リレ カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 9 5 5 ) で 精製 し た。 溶 媒 を 滅圧 留 去 後、 メ タ ノ ー ル と 酢酸ェ チ ル で 再沈 澱 し て、 目 的 物の 白 色粉末 2 7 O m g ( 収 率 5 4 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 0 9 6 , 1 6 4 8 , 1 5 1 6 , 1 3 2 7 , 8 1 4 , 7 1 1
元 素分析 ： 計算 値 （ C 30H 29C 1 2 70 2 · H 2 O ) C ： 5 9. 3 1 , H ： 4 . 9 8 , N ： 1 6 . 1 4 、 分析値 ： C : 5 9. 1 9， H ： 4. 8 8 , N ： 1 5. 8 3
実施例 8 2 (化 合物 1 4 4 0 の C 〗 —塩 ）
3 — 「 Γ Ν — 「 1 ー メ チ ル ー 2 — [ 5 - [ N - [ 4 一 [ N ._ N - ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ：！ フ エ ニ ル ] ] カ ルノく モ イ ル ] 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダ ゾー ノレ一 2 —ィ ル 〕 ピ ロ ー ル 一 4 一ィ ル ] カ ル ノ モ イ ル メ チ ル ] ジ ニ ゥ ム ク ロ ラ イ
1 H - 2 - ( 1 一 メ チ ル一 4 _ ニ ト ロ ピ ロ一ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 4 一 [ N , N— ビス （ 2 —ク □ ロ ェ
チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 7 9 m g ( 0. 1 3 m m o 1 ) を ア セ ト ン 5 O m L に 溶解 し、 ヨ ウ 化 メ チ ル 5 m L を 加 え て 室温 で 2 日 間 撹拌 し た . 溶媒 を 滅圧 留去後 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ フ ィ ー （ 酌酸 ェ チ ル Z I P A 水 酢酸 = 3 ノ 2 / 1 / 0 - 6 / 4 / 2 / 1 ) で 精製 し た。 得 ら れ た 固 体 を メ タ ノ ー ル に 溶 解 し、 イ オ ン 交 換樹 脂 （ D O W E X 1 X 8、 C 1 型） を 通 し て 力 ゥ ン タ 一 イ オ ン を 塩 素 に 交 換 し た， こ れ を 更 に ゲル 據過 カ ラ ム ク □ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ S e p h a d e x L H — 2 0、 メ タ ノ ー ノレ ） に て 精製 し、 目 的 物の 淡黄 色粉 末 4 7 m g ( 収 率 5 8 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 4 3 , 1 6 3 8 , 1 5 1 8 , 1 3 2 8， 8 1 6 , 7 4 5
実 施例 8 3 (化 合物 1 7 1 6 の C I -塩 ） ·
2 - [ N — 「 1 ー メ チ ル ー 2 — f 5 - Γ Ν — [ 4 - [ N , N — ビ {_2 二ク_? 口—ェ f ル ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ：] 〕 カ ル ノ モ イ ル ] 一 1 H —べ ン ズ イ ミ ダ '/_ - )±_ - 2 ー ィ ノレ Ί 'ピ ロ 一ノレ 一 4 ー ィ ノレ ] カ ル パ. モ イ ノレ ェ チ ル ー ト リ メ チ ノレ ア ン モ ニ ゥ ム ク ロ リ ド
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 [ 3 — ( N , N — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ブ Π! ピ オ ニ ル ァ ミ ノ ] ピ 0 — ル ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一ル ー 5 - [ N - [ 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ ェ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 5 0 m g ( 0. 2 5 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ル 5 m L に 溶解 し た · こ の 溶液 に 炭酸 ナ ト リ ウ ム 3 9 m g ( 0. 3 7 m m o 1 ) , 硫酸 ジ メ チ ル 7 0 m g ( 0. 5 6 m m o 1 ) を 加 え て、 室温で 2 晚撹拌 し た. 溶媒 を 滅圧留 去後 シ リ カ ゲ ルカ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ フ ィ ー （ 酢 酸ェ チ ル / I P A Z水 醉酸 = 3 2 ノ 1
/ 0 -> 6 / 4 / 2 / 1 ) で精 製 し た。 得 ら れ た 固 体 を メ タ ノ ー ル に 溶解 し、 イ オ ン 交換樹脂 （ D O W E X 1 X 8、 C 1 型 ） を 通 し て カ ウ ン タ ー イ オ ン を 塩 素 に 交 換 し た， こ れ を 更 に ゲ ノレ 據 過カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ フ ィ ー （ S e p h a d e x L H — 2 0、 メ タ ノ 一 ノレ ） に て 精製 し、 目 的物 の 淡 黄色 粉末 7 2 m g (収 率 4 6 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 2 6 1 , 1 6 4 8 , 1 5 1 8 , 1 3 2 8 ， 8 1 7
実施例 8 4 (ィ匕 合物 1 5 2 2 )
1 H - 2 - [ 1 — メ チ ノレ ー 4 一 [ 3 — ( メ チ ル チ オ ） プ ロ ピ オ 二 ル ] ア ミ ノ ビ 口 一 ル ー 2 — ィ ル " I ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ノレ一 5 — [ N - [ 2 — [ 4 - [ N , N— ビ ス （ 2 — ク 口 ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ェ チ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 — メ チ ノレ 一 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — [ N - [ 2 — [ 4 - [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ X ニ ル ] ェ チ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 0. 2 5 g ( 0. 4 7 m m o 1 ) を D M F 4 m L と メ タ ノ ー ル 3 m L の 混合溶媒 に 溶解 し、 1 0 % P d Z C ( e t ) を 触媒 と し て 常圧 水 添 に よ リ 対応す る ァ ミ ノ 体へ と 導 い た。 溶媒 を 濃縮 し て 得た D M F 溶 液 を 窒素気流 下氷 冷撹拌 し、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 7 5 L ( 0. 5 4 m m o l 、 1 . l e q . ) 、 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ □ ピオ 二 ル イ ミ ダ ゾ一ル { 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ロ ビ オ ン酸 0. 0 7 g ( 0. 5 8 m m o l ) 、 C D I 0. 1 2 g ( 0. 7 4 m m o 1 , 1 . 3 e q . ) ょ リ 調 製 } の D M F ( 4 m L ) 溶 液 を 頗 に 添加 し、 室温 に 戻 し 4 時 間撹拌後一 晚放置 し た。 滅圧 下 S縮 し 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク 口
マ ト グ ラ フ ィ 一 に て 精製 し （ ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル 4 % ) 、 ェ 一 テ ル よ り 結 晶 化す る こ と に よ リ 標題化合 物 0. 1 9 g ( 0. 3 2 m m o l ， 6 7 . 2 % ) を 赤 み が か っ た 白 色結 晶 と し て 得 た。
m p . 1 5 2 — 1 5 5 。C
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 7 0 , 2 9 2 5 , 1 6 1 8， 1 5 4 2 , 1 5 1 9 , 1 3 4 9 , 1 3 0 3
実施例 8 5 (ィ匕 合物 1 0 5 8 の I —塩 ）
2 - [ N - [ 1 ー メ チ ル ー 2 — 「 5 - [ N - [ 2 - [ 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ 口 エ デ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ェ チ ル ] カ ノレ ノ モ イ ル ] — 1 H — ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ノレ 一 2 — ィ ル Ί ビ ロ ー ル 一 4 — ィ ル ] 力 ル ノ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド
1 H - 2 - [ 1 一 メ チ ル 一 4 一 [ 3 — （ メ チ ル チ オ ） ブ ピ オ 二 ル ] ア ミ ノ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 2 — [ 4 - [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ 口 エ デ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ェ チ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 0. 1 0 g ( 0. 1 7 m m o 1 ) を 8 0 % ぎ酸 0. 5 m L、 醉酸 0. 2 5 m L , ヨ ウ 化 メ チ ル 0. 2 m L に 溶解 し、 遮 光 下 室 温 で 一 晚放置 し た。 滅圧 下濃綰 し、 残渣 を ゲ ル 據 過 に 付 し （ S e p h a d e x L H - 2 0 , メ タ ノ ー ル ） 、 ェ 一 テ ル よ り 結 晶 化す る こ と に よ り 標題化合物 9 9 m g ( 0. 1 3 m m o l ， 7 8. 3 % ) を 赤み がか っ た 白 色 無定型粉末 と し て 得た， I R ( K B r ) c m "1 : 3 4 1 4 , 1 6 1 8 , 1 5 4 3 , 1 3 4 7 , 1 3 0 8
実施例 8 6 (ィ匕 合物 1 0 0 5 )
1 H - 2 - [ 1 一 メ チ ル 一 4 一 ( 2 — グ ァ ニ ジ ノ ア セ チル ァ _ノ L
ビ ロ ー ル一 2 — _ィ ル ] ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ一ル ー 5 - _ [_N一 J 3 — メ チ ル ー 4 一 _[ Ν , Ν— ビス （ 2_—ク ロ ロ ェチ ル） ァ ミ ノ 〕 フ エ ニ ル〕 ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 塩 酸塩
( 反応 1 ) 3 _チ ル - 4 - [ _Ν , Ν — ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン
2 — フ ノレ オ ロ ー 5 —二 ト ロ ト ル エ ン 4 . 0 g ( 2 5 . 8 m m o 1 ) と ジ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 7 . 0 g ( 6 7 m m o 1 ) を D M S O ( 3 0 m L ) に 溶解 し た。 1 4 0 °C で 6 . 5 時間 加 然撹拌 し た 後、 酢酸 ェ チ リレ で 抽 出 を 行 っ た。 溶媒 を 滅圧 留 去 し た 後、 酢酸 ェ チ ル で ス ラ ッ ジ ン グ し て、 目 的物 の 黄 色粉末 5 . 2 g ( 8 % ) を 得 た。
(反応 2 ) 3 —メ チ ル ― - [ N , N— ビ ス （ 2 —ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン
3 — メ チ ノレ ー 4 一 [ N , N— ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ア ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 2 . 0 g ( 8 . 3 m m o l ) の ベ ン ゼ ン 溶液 2 O m L に 塩ィ匕チ ォ ニ ル 3 m L ( 4 0 m m o 1 ) を 加 え た。 8 0 °C で 2 時間加熱撹拌 し た 後、 溶媒 を 滅圧留 去 し、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 酢酸 ェ チ ル n — へ キ サ ン = 1 ノ 1 ) に て 精製 し、 目 的物 の黄 色粉 末 2 . 0 g ( 9 2 % ) を 得 た.
(反応 3 ) 1 H - 2 一 (_J_ ー メ チ ル ー 4 一 二 卜 ロ ビ ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — [ N - [ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N— ビ ス_^_2 — ク P 口 ェ ^_ル ) ァ ミ ノ ：] フ エ ニ ル ] 〕 カ ルボ キサ ミ _K
1 Η - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル一 2 —ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一ル ー 5 —力 ル ボ ン酸 2 8 0 m g ( 0 . 9 8 m m o 1 )
及 び対 応す る 二 ト ロ イ匕合物か ら 誘 導 し た 3 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N 一 ビ ス （ 2 — ク ロ α ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ ニ リ ン 塩酸塩の D M F 溶 液 1 O m L を 0 °C に 冷 却 し た， 窒素 雰 囲 気下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 3 2 0 μ L ( 2 . 3 m m o l ) 、 続 い て D E C P 2 2 0 /i L ( 1 . 4 5 m m o 1 ) を 加 え、 そ の ま ま 3 0 分 撹拌 し た。 さ ら に 2 時 間室 温で 撹 拌 し た 後、 溶媒 を 滅圧留 去 し た。 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 1 0 Z 1 ) に て 精 製 し、 目 的物 の 黄 色粉 末 1 5 9 m g ( 3 2 % ) を 得 た。
( 反 応 4 ) 1 H - 2 - 「 1 ー メ チ ノレ ー 4 一 （ 2 — グ ァ ニ ジ ノ ア セ チ」レ ァ ミ ノ ） ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N 一 C 3 — メ チ ル ー 4 — 「 N , N — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 — メ チ ル 一 4 一 二 ト ロ ピ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — [ N — [ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス
( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キサ ミ ド 1 5 0 m g ( 0 . 2 9 m m o 1 ) を D M F、 メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混合溶 媒 1 O m L に 溶解 し、 窒 素 雰 H 気下 1 0 % P d / C l 2 0 m g 、 1 N 塩 酸 3 5 0 L を 加 え た。 容器内 を 水 素置換 し、 室温で 2 時 間 撹 拌 し た， P d Z C を 據別後、 法液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷冷 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 4 9 L ( 0. 3 5 m m o l ) 、 グ ァ ニ ジ ン酢酸塩酸塩 1 3 4 m g ( 0. 8 7 m m o l ) 、 D C C 1 8 O m g ( 0 . 8 7 m m o 1 ) を 類 に 加 え 室 温 で 1 時間撹捽後、 一 晚 放置 し た * 白 色粉末 を «去 し、 «圧下 濃縮 し て 得 た 残渣 に 4 N 塩酸 Zジ ォ キサ ン溶液 を 加え、 滅圧濃縮 し た。 残渣 を メ タ ノ ー ル で ス ラ
ッ ジ ン グ し、 目 的物 の 黄 色粉 末 7 O m g ( 2 9 % ) を 得 た.
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 8 , 1 6 5 5 , 1 5 1 0 , 1 3 1 0 ,
1 2 4 2 , 8 0 6
実施例 8 7 (化合物 1 2 6 0 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 [ 4 一 ( N , N — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ブ リ ァ ノ j] ピーロ 一—ル ー 2 — ィ ル " 1 ベ ン ズ イ ミ _ダ ゾ一ル 5 — Γ Ν — [ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 塩酸塩
1 Η - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一 ノレ 一 2 — ィ ノレ ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ Ν - [ 3 — メ チ ル ー 4 一 [ Ν , Ν — ビ ス ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 3 7 m g ( 0. 4 6 m m o 1 ) を D M F、 メ タ ノ ー ノレ の 1 ： 1 混 合溶 媒 1 0 m L に 溶解 し、 窒素 雰 囲 気下 1 0 °/o P d C 2 0 0 m g、 I N 塩酸 I m L を 加 え た。 容 器 内 を 水 素置換 し、 室温で 2 時 間撹拌 し た。
P d Z C を 濾別後、 濾液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶液 に 氷冷 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 7 7 L ( 0. 5 6 m m o l ) 、 N , N - ジ メ チ ル ァ ミ ノ 酪酸 塩酸塩 2 3 0 m g ( 1 . m m o 1 ) , D C C
2 8 5 m g ( 1 . 4 m m o l ) を 順 に 加 え 室温 で 1 時間 撹拌後、 ― 晚放置 し た。 白 色粉 末 を 濾去 し、 滅圧 下濃縮 し て 得 た 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 酢酸 ェ チ ル / I P A /水 = 5 / 2 / 1 ) に て 精製 し、 目 的 物の 白 色粉末 6 0 m g ( 2 1 % ) を 得た。 実施例 8 8 (化合物 1 4 6 4 )
1 H - 2 — ( 1 ー メ チ ノレ—一 4—ー フ D ィ ル ア ミ _ノ—ピ ロ 一 ル 一 _2 — _ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 4 - [ N , N — ビス （ 2 —
ク ロ ロ ェ チ ソレ ） ァ ミ ノ ：！ フ エ ニ ル ] ] 力 ル ポ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 一 メ チ ル 一 4 — ニ ト ロ ピ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ノレ 一 5 — [ N - [ 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 5 0 m g ( 0. 5 0 m m o 1 ) を D M F 1 O m L と メ タ ノ ー ル 1 O m L の 混 合 溶 媒 に 溶 解 し 、 窒 素 気流 下 1 0 % P d / C を 2 5 0 m g と 1 N 塩 酸 5 0 0 μ L を 加 え、 常 温 常 圧 水 素 添 加 を 行 っ た。 P d Z C を 濾 別 後、 濾 液 を 濃 縮 し D M F 溶 液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷 冷 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 1 4 O L 、 フ ロ イ ル ク ロ リ ド 6 5. 2 m g ( 0. 5 0 m m o l ) の 塩 化 メ チ レ ン 溶 液 を 頗 に 加 え 一 晩 放 置 し た。 反 応 液 を 濃 縮 し て 得 ら れ た 黒 褐 色 の 油 状 物 状 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( ク ロ 口 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル = 2 0 / 1 ) に て 精 製 し、 目 的 物 の 淡 黄 色 粉 末 1 9 1 m g ( 6 7 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 2 7 6 , 2 9 5 8 , 1 6 4 3， 1 5 9 4 1 5 1 8 , 1 3 2 7 , 8 1 4 ， 7 5 8
実施例 8 9 (化 合物 2 0 8 9 )
1 H - 2 - [ 1 ニ メ チ ル ー 4 一 [ 4 - [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク_ ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ 〕 ベ ン ゾ ィ ル ァ ミ ノ 〕 ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル " 1 ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ 一 5 — 「 N — 「 4 一 [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク 口 D ェ チ ル ） —ア ミ ノ ] ？ ェ 二 ノレ ] 〕 カ ル ボ キ サ ミ ド 塩 酸塩
( 反 応 1 ) 4—一 _[ Ν_— ェ―チ ル， Ν — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ^/ ]_ニ _ト _ ベ ン ゼ ン
4 一 フ ル ォ ロ ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 5 . 0 g ( 3 5. 4 m m o 1 ) と 2 一 （ ェ チ ル ァ ミ ノ ） エ タ ノ ー ル 6 g ( 6 7 . 3 m m o 1 ) を D M S
O 3 0 m L に 溶解 し た。 1 4 0 で で 4 時間加然撹拌 し た 後、 酸ェ チ ル で 抽 出 を 行 っ た。 溶媒 を 滅圧 留去 し た 後、 酢酸 ェ チ ル で ス ラ ヅ ジ ン グ し て、 黄 色粉 末 6 . 3 g ( 8 5 % ) を 得 た .
( 反応 2 ) 4 - [ ー ェ チ ル， N — ( 2 — ク ロ 口 ェ チ ル ) ァ ミ ノ ] 二 ト ロ ベ ン ゼ ン
4 - [ N — 工 チ ル， N — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト 口 ベ ン ゼ ン 3. 0 g ( 1 . 3 m m o l ) の ク ロ 口 ホ ル ム 溶 液 2 0 m L に 塩ィ匕 チ ォ ニ ル 2. 1 m L ( 2 8. 8 m m o 1 ) を 加え た。 8 0 "Όで 2 時 間加 熱撹 拌 し た 後、 溶媒 を 減圧 留 去 し、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （酢酸ェ チ ル / η — へ キ サ ン = 1 ノ 1 ) に て 精 製 し、 黄 色粉 末 3. 0 g ( 9 2 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 7 5 , 1 5 9 8 , 1 3 1 0 , 1 2 7 7 , 1 1 1 5， 8 2 5 , 7 2 5
(反応 3 ) 4 — [ N — ェ チ リレ， N — ( 2 — ク ロ ロ ェチ ル ） ァ ミ ノ "！ ァ ニ リ ン 塩酸塩
4 一 [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ べ ン ゼ ン 3. 0 g ( 1 3. l m m o l ) の 濃塩 酸溶液 7 0 m L に 塩化 す ず 1 0 g を 加 え た。 3 時間加熱還流 を 行 っ た 後、 ア ン モ ニ ア 水 で 処理 し、 ク ロ 口 ホ ル ム で 抽 出 し た。 溶媒 を 留 去後 4 N塩 酸 // ジォ キ サ ン 溶液 を 加 え て、 I P A で ス ラ ッ ジ ン グ し て 白 色 粉末 3. 1 g ( 1 0 0 % ) を 得た。
(反応 4 ) 1 H — 2 — （ 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 _ト 口 ビ ロ ー ル 一 2 - ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — Γ Ν — [ 4 - [ N — ェ チ ル，
( 2 — ク ロ 口 ェ チ ル ） ァ ミ ノ ]— フ エ ニ ル " 1 ] 力 ルボ きサ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — 力 ル ボ ン酸 4 0 0 m g ( 1 . 0 m m o 1 ) 及 び 4 — [ N — ェ チ ル， N — ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ ニ リ ン 塩酸 塩 3 2 9 m g ( 1 . 4 0 m m o l ) の D M F 溶液 1 0 m L を 0 °C に 冷 却 し た。 窒 素 雰 囲 気 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 4 O O L ( 2 . 8 9 m m o l ) 、 続 い て D E C P 3 5 C> Ai L ( 2. 3 1 m m o 1 ) を 加 え 、 そ の ま ま 3 0 分 撹 拌 し た 。 さ ら に 2 時 間 室 温 で 撹 拌 し た 後、 溶 媒 を 減 圧 留 去 し た。 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー ( ク ロ 口 ホ ル ム メ タ ノ ー ノレ = 1 0 / 1 ) に て 精 製 し、 黄 色 粉 末 2 4 0 m g ( 3 7 % ) を 得 た。
( 反 応 5 ) 4 - [ _N—ェ チ ノレ ， N — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ エ デ ル ） ァ ミ ] ン ゾ 二 卜 リ ル
4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ニ 卜 リ ル 1 0 g ( 8 2 . 6 m m o l ) と 2 _
( ェ チ ル ァ ミ ノ ） エ タ ノ ー ル 1 5 g ( 0. 1 7 m m 0 1 ) の D M S O 溶 液 3 O m L を 1 4 0 で で 3 時 間 加 然 撹 捽 し た 後、 齚 gエ デ ル で 抽 出 を 行 っ た。 溶 媒 を 滅 圧 留 去 し た 後、 エ ー テ ル で ス ラ ッ ジ ン グ し て 、 白 色 結 晶 6 . 9 g ( 4 4 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 4 5 6 , 2 2 2 1 , 1 6 0 9 ， 1 5 3 0 , 1 4 0 7 , 1 3 5 7 , 1 1 7 7 , 1 0 4 3 ， 8 2 2
( 反 応 6 ) 4 - [ N - ェ チ ， N - ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゾ ニ ト リ ル
4 一 [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト 口 ベ ン ゼ ン 5 . 0 g ( 3 1 . 5 m m o l ) の ク ロ 口 ホ ル ム 溶 液 5 0 m L に 塩 化 チ ォ ニ ル 5 m L ( 6 8 . 5 m m o l ) を 加 え た. 7 0 "Ό
で 3 時 閬加然撹拌 し た 後、 溶 媒 を 滅圧 留 去 し、 残澄 を シ リ カ ゲル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ΒΪ酸ェ チ ル ） に て 精 製 し、 白 色粉 末 5 . 0 g ( 7 6 % ) を 得 た。
(反応 7 ) 4 - [ N — ェ チ ノレ， N — （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] 安 息香酸
4 - [ N — ェ チ ル， N — ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゾ ニ ト リ ル 2 . 5 g ( 1 2. O m m o l ) の エ タ ノ ー ル 溶液 2 5 m L に 濃 塩酸 2 5 m L を 加 え、 1 2 時間 加熱還流 を 行 っ た。 放 冷後、 炭 酸 ナ 卜 リ ゥ ム を 加 え て 溶液 を ア ル 力 リ 性 に し た 後、 ク 口 口 ホ ル ム で 洗 挣 し た。 水 層 を 濃塩 酸 で 酸性 に し、 ク ロ 口 ホ ル ム で 抽 出 し た。 溶 媒 を 滅 圧留 去 し た 後、 I P A で ス ラ ッ ジ ン グ し、 白 色 粉 末 1 . l g ( 4 0 % ) を 得 た。
(反応 8 ) 1 H — 2 — 「 1 一 メ チ ル 一 4 一 [ 4 — [ N — ェ チ ル， N - ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゾ ィ ル ァ ミ ノ ] ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ] ベ 'ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル 一 5 — 「 N — [ 4 — [ N — ェ チ ル， N - ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ：] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 塩 酸塩
4 — [ N — ェ チ ル， N — （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] 安 息香 酸 1 6 6 m g ( 0 . 7 3 m m o l ) の ベ ン ゼ ン 溶 液 1 0 m L に 塩化 チ ォ ニ ル 0 . 6 m L ( 8 . 2 m m o l ) を 加 え、 9 0 *Ό で 1 . 5 時 間 加热撹拌 し た。 溶媒 を 滅圧留 去 し た 後、 ベ ン ゼ ン を 少量加え、 滅圧 留 去す る 操作 を 2 回躲 リ 返 し た， 得 ら れ た 酸塩化物 は 直 ち に 次の 反 応 に 使用 し た. 1 H — 2 — （ 1 一 メ チ ル一 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 一 ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ Ν - [ 4 一 [ Ν — ェ チ ル， Ν
一 （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 0 0 m g ( 0 . 4 3 m m o 1 ) を D M F、 メ タ ノ ー ル の 1 : 1 混合 溶 媒 1 0 m L に 溶 解 し、 窒 素 雰 囲 気 下 1 0 % P d Z C 2 0 0 m g、 1 N 塩酸 5 2 0 /x L を 加 え た。 容器 内 を 水 素 置換 し、 室温 で 2 時間 撹 拌 し た。 P d Z C を 濾別 後、 據液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶液 に氷冷下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 1 2 0 Z L ( 0 . 8 7 m m o 1 ) 、 先 に 合 成 し た 酸塩化 物 を 順 次 加 え た。 室温 で 1 時間 撹拌 後、 メ タ ノ ー ル を 5 m L 加 え、 一 晚 放 置 し た。 溶 媒 を 減圧 留去 し、 残澄 を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ムノ メ タ ノ ー ル = 9 8 / 2 ) に て 精 製 し、 目 的物 の 淡 黄色粉末 1 7 0 m g ( 6 1 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 2 2 , 1 9 7 3 , 1 6 0 6， 1 5 1 9 , 1 2 7 1 , 8 1 6
元 素分 析 ： 計算 値 （ C 28 H 27 C 1 2N 70 2 . 1 . 5 H 20 ) C ： 5 6 , 8 6 , H ： 5 . 1 1 , N ： 1 6 . 5 7 , 分析値 ： C : 5 7 . 2 8， H ： 4 . 9 1 , ： 1 6 . 2 1
実 施例 9 0 (化 合物 1 0 4 8 )
1 H - 2 - [ 1 — チ—ル_一 4 一 （ 2 —グ ァ ニ ジ ノ ア セ チ ル ァ ミ ノ ）. ビ ロ ー ル一 2 —ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 4 一 _ 「 N — ェ チ ノレ， N — （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] Ί 力—ル ボ キ サ ミ ド 2 塩 塩
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ビ α—ル ー 2 —ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ Ν - [ 4 一 [ Ν—ェ チ ル， Ν — （ 2 —ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 1 5 0 m g ( 0 .
3 2 m m o 1 ) を D M F、 メ タ ノ ー ル の 1 ： 1 混合 溶媒 l O m L に 溶解 し、 窒素雰 囲気下 1 0 % ? 0 ノ （ 1 5 0 111 8 、 1 ?^ 塩酸 3 5 3 を 加 え た。 容器 内 を 水 素 置換 し、 室温 で 2 時間 撹拌 し た。 P d / C を 旗別 後、 據液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶液 に 水 冷 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 5 4 L ( 0 . 3 9 m m o l ) 、 グ ァ ニ ジ ン 醉 酸塩酸塩 1 5 0 m g ( 0. 9 8 m m o 1 ) , D C C 1 9 9 m g ( 0. 9 7 m m o 1 ) を 顒 に 加 え 室 温で 1 時 間撹 拌 後、 一 晩放 置 し た。 白 色 粉末 を 濾 去 し、 滅圧 下 濃縮 し て 得 た 残渣 を メ タ ノ ー ル に 溶解 し、
4 N塩酸ノ ジ ォ キ サ ン 溶 液 を 加え、 再 び減圧 濃 縮 し た。 残渣 を メ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ し、 目 的物 の 黄 色粉 末 1 1 5 m g ( 6 3 % ) を 得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 : 3 1 5 3 , 1 6 6 4 , 1 5 4 9 , 1 3 9 8 ,
1 3 2 4 , 8 2 6
実施例 9 1 (化 合物 1 0 4 9 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ノレ ー 4 一 {Jf 二 —ジ ァ セ チ ル ァ ミ ノ ） ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — 「 N — - [ 3 — [ N - ェ チ ル， N — ( 2 — ク ロ 口 ェ チ ル )_ ァ ミ ノ 〕 フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 — メ チ ル 一 4 一 二 ト ロ ピ ロ ー ル 一 2 — イ リレ ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - [ 3 — [ N — ェ チ ル， N — ( 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 0 0 m g ( 0. 4 3 m m o 1 ) を D M F ( 1 0 m L ) と メ タ ノ ー ル （ l O m L ) 【こ 溶解 し、 窒素気流下 1 0 % P d C を 2 0 0 m g と I N 塩酸 5 0 0 L を 加 え、 常 温常圧水 素添加 を 行 っ た。 P d Z C を 據別 し、 旌液
を 濃縮 し D M F 溶液 と し た . こ の 溶液 に 氷 冷 下 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 7 5 z L、 グ ァ ニ ジ ン 塩酸塩 1 9 7 m g ( 1 . 3 m m o l ) 、 D C C 2 6 5 m g ( 1 . 3 m m o 1 ) を 順 に 加 え 一 晚放置 し た， 反応後、 反 応液 を 旌別潰縮 し て 得 た 黒褐色 油 状物 を ゲル 據過カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ S e p h a d e x L H — 2 0 , メ タ ノ ー ル ） に て 精 製 し、 目 的物の 白 色粉末 1 3 6 m g ( 5 6 % ) を 得 た。
実 施例 9 2 (化 合物 1 0 0 9 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 （ グ ァ ニ ジ ノ ア セ チ ル ァ ミ ノ ） ビ 口—一 ル ー 2 — ィ ノレ "） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル _— 5 — [ N — [ 3 — メ—ト キ シ ー 4 一 [ N _ , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル "] ] 力 ル_^ キ ミ 2 埠 酸塩
( 反応 1 ) 3 — メ ト キ シ 一 4 一 [ N . N — ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン
2 — メ ト キ シ ー 5 — 二 卜 ロ ア 二 リ ン 5 . 0 g ( 2 9 . 7 m m o 1 ) の 3 0 % 酢酸懸濁液 3 O m L に 氷 冷化 で エ チ レ ンォ キ サ イ ド 2 0. O g を 滴 下 し、 1 時 間撹捽 し た。 更 に 室温 で 1 晚撹拌 し た 後、 窒 素 ガ ス を 吹 き 込み な が ら 室温 で 2 時 間撹 捽 し た。 炭酸水素 ナ 卜 リ ゥ ム を 加 え て 中 和 し た 後、 食 塩 を 飽和 す る ま で 加え、 酢酸ェ チ ル で 拍 出 し た。 硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾燥 し た 後、 溶 媒 を 滅圧留 去 し た。 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ 塩化 メ チ レ ン 酢酸ェ チ ル \ / \ → 0 / \ ) に て 精製 し、 黄 色粉 末 5 0 0 m g ( 6 . 6 % ) を 得た .
(反応 2 ) 3 - メ ト キ シ 一 4 — Γ Ν , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ ル ）— ァ—ミ ノ Ί 二 ト 口—ベ—ンーゼーン
3 — メ ト キ シ ー 4 一 [ N , N— ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 0 . 4 8 g ( l . 9 m m o l ) の ベ ン ゼ ン 溶 液 2 0 m L に 塩化チ ォ ニ ル l m L ( 1 4 m m o 1 ) を 加 え た。 9 0 で で 3 時間加熱撹拌 し た 後、 溶媒 を 滅圧留 去 し た。 得 ら れ た 黄色 油 状物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 酢酸 ェ チ ル Z n —へ キ サ ン = 1 / 1 ) に て 精 製 し、 黄 色粉 末 3 5 0 m g ( 6 4 % ) を 得 た。
(反応 3 ) 1 H — 2 — ( 1 - メ ル ニ 4— — 二—卜 -口 ピ ロ 一 ル —一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル一 5 — 「 N — [ 3 — メ 卜 キ シ ー 4 — [ N , N - k* — _ク _口 _ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ
_
3 — メ 卜 キ シ ー 4 一 [ Ν , Ν— ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 1 4 4 m g ( 0. 4 9 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ル 1 0 m L、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 m L の混合溶媒 に 溶解 し た。 こ の 溶 液 に 窒素雰 囲 気化 で、 1 0 °/o P d / C 1 5 0 m g を 加 え た。 反 応容 器 内 を 水 素 で 置換 し、 室温 で 1 時間撹捽 し た。 反応終 了 後、 容器 内 を 窒 素置換 し 3 0 分間 撹拌 し た。 1 0 % <3 / 〇 を ¾別 し、 得 ら れ た メ タ ノ ー ル 溶液 に 4 N塩酸 / ジォ キサ ン 溶 液 2 0 0 // L を 加 え、 3 ー メ 卜 キ シ ー 4 一 [ N, N — ビス （ 2 — ク □ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ 二 リ ン 塩酸塩 を 得た。 こ の も のは 直ち に 次 の反応 に 使用 し た。 1 H 一 2 — （ 1 ー メ チ ル ー 4 —ニ ト ロ ビ ロ ー ル一 2 —ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 —カ ル ボン 酸 2 O O m g ( 0. 7 m m o l ) 及 び上記 の 3 — メ ト キ シ ー 4 一 [ N, N— ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ ニ リ ン塩酸塩 を D M F 5 m L に 溶解 し、 0 で に 冷却 し た， 窒素 雰
囲 気下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 1 0 2 L ( 0 . 7 4 m m o l ) 、 続い て D E C P 1 I 2 μ L ( 0 . 7 4 m m ο 1 ) を 加 え、 そ の ま ま 2 0 分 間 撹捽 し た。 さ ら に 1 時 間 室 温で 撹拌 後一 晚放 置 し、 溶 媒 を 滅圧留 去 し た。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 酢酸 ェ チ ル / η — へ キ サ ン = 1 / 1 ) に て 精 製 し、 黄 色 粉 末 8 0 m g ( 3 1 % ) を 得 た。
( 反応 4 ) 1 H - 2 - 「 1— ー メ チ ル ー 4 一 （ ァ ニ ジ ノ ア セ チ ル ァ ミ ノ ） ピ ロ 一 )^\_- 2 — ィ ル ： I ン ィ ミ ダ ゾ ー ル ー 5_- 「 N —-
「 3 — メ 卜 キ シ 一 4 — [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ソレ ） ァ ミ ノ ] フ ェ ニ ル ] ]—力 ル_ボ キ^; ミ 2 塩 酸塩
1 H - 2 - ( 1 — メ チ ノレ ー 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ノレ ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N — [ 3 — メ 卜 キ シ ー 4 一 [ N , N — ビ ス
( 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ] ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ] 力 ル ポ キ サ ミ ド 7 3 m g ( 0 . 1 4 m m o 1 ) を D M F 、 メ タ ノ ー ル の 】 ： 1 混 合溶媒 l O ni L に 溶解 し、 窒素 雰屈 気下 1 0 % ? (3 じ 7 0 111 8 、 1 N 塩 酸 1 5 1 // L を 加 え た。 容器 内 を 水素 置換 し、 室温 で 2 時間 撹拌 し た . P d Z C を ¾別後、 ¾液 を 濃縮 し、 D M F 溶液 と し た。 こ の 溶 液 に 氷 冷 下 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 2 3 / L ( 0 . 1 7 m m o 1 ) , グ ァ 二 ジ ン 酢酸塩酸塩 6 5 m g ( 0 . 4 2 m m o 1 ) , D "C C 8 5 m g
( 0 . 4 1 m m o l ) を 頤 に 加え 室温 で 1 時間 撹捽 後、 一晩放置 し す： . 白 色粉末 を 旌去 し、 S液 を 滅圧 下 濃縮 し て 得た 残渣 に 4 N 塩酸 Z ジ ォ キサ ン 溶液 を 加え、 滅圧 g縮 し た， 残渣 を エ タ ノ ー ル Z I P A で ス ラ ッ ジ ン グ し、 目 的物の 黄 色粉 末 5 5 m g ( 5 9 % ) を 得 た . 実 施例 9 3 (化 合物 1 0 2 4 )
1 H - 2 - Γ ΐ ー メ チ ル ー 4 一 （ グ ァ ニ ジ ノ ア セ チ ル ァ ミ ノ ） ビ ロ ー ル " 7 2 _— ィ ル ] ^ ズ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — 「 N — _「 2—— メ チ ル - - [ N , N — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ]— カ ル ボ キサ ミ ド 2 塩酸塩
( 反応 1 ) 2 — メ チ ル ー 4 二 [ N , N — ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン
2 — 二 ト ロ ー 5 — フ ル ォ ロ ト ル エ ン 5 . 0 g ( 6 . 5 m m o 1 ) と ジ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 8 . 2 g ( 7 8 m m o 1 ) を D M S O ( 8 m L ) に 溶解 し た。 1 4 0 °C で 7 時 間加 熱撹 拌 し た 後、 齚酸 ェ チ ル で 抽 出 を 行 っ た。 溶媒 を 減圧留 去 し た 後、 酢 酸ェ チ ル で ス ラ ッ ジ ン グ し て、 黄色 粉末 1 0 . l g ( 6 5 % ) を 得 た，
(反応 2 ) 2 — チ ル ー 4 — [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） Ύ ¾_ノ ]— 二 ト ロ ベ ン ゼ ン
2 — メ チ ル 一 4 - [ N , N — ビ ス （ 2 — ヒ ド ロ キ シェ チ ル ） ア ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 1 . 0 g ( 4 . 2 m m o l ) の ベ ン ゼ ン 溶液 2 O m L に 塩ィ匕チ ォ ニ ル 5 m L ( 6 9 m m o 1 ) を 加 え た。 8 0 で で 6 時間加熱撹拌 し た 後、 溶媒 を 滅圧留 去 し、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ） に て 精 製 し、 黄色粉 末 7 3 5 m g ( 6 4 % ) を 得た。
( 反応 3 ) 1 H - 2 - ( 1 — メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 2 — メ チ ル ー 4 一 Γ Ν , . Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] Λ ル_ボ キサ ミ
2 — メ チ ル ー 4 一 [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ]
ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 3 0 0 m g ( 1 . 1 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ノレ 5 m L テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 m L の 混合溶媒 に 溶 解 し た。 こ の 溶液 に 窒 素 雰 囲気化 で、 1 0 % P d Z C 2 0 0 m g を 加 え た. 反応 容器 内 を 水 素 で 置 換 し、 室 温 で 1 時 間撹 捽 し た， 反応 終 了 後、 容器 内 を 窒素 置 換 し 3 0 分 間撹 拌 し た， 1 0 % P d Z C を 據 別 し、 得 ら れ た メ タ ノ ー ル 溶 液 に 4 N 塩酸ノ ジ ォ キ サ ン 溶液 4 0 0 μ L を 加え、 2 — メ チ ル ー 4 一 [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ ニ リ ン 塩 酸 塩 を 得 た。 1 H — 2 — （ 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — カ ル ボ ン 酸 3 0.9 m g ( 1 . 1 m m o 1 ) 及 び上 記の 2 — メ チ ル ー 4 — [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ 口 ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ ニ リ ン 塩 酸塩 を D M F 1 0 m し に 溶 解 し、 0 °C に 冷却 し た。 窒 素 雰 囲気 下 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 3 3 0 L ( 2 . 4 m m o l ) 、 続 い て D E C P 1 9 7 L ( 1 . 3 m m o 1 ) を 加 え、 そ の ま ま 2 0 分 間撹拌 し た。 さ ら に 1 5 分 室温 で撹捽後 一 晚放置 し 溶 媒 を 減圧 留去 し た . 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( 酢酸 ェ チ ルダ n — へ キ サ ン = 1 / 1 ) に て 精 製 し、 黄色粉 末 3 2 9 m g ( 5 9 % ) を 得た。
( 反応 4 ) 1 H 一 2 — [ 1 — メ チ リレ ー 4 一 （ グ ァ ニ ジ ノ ア セ チ ル ァ ミ ノ ） ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ノレ ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N -
[ 2 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チル ） ァ ミ ノ 1 フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 2 塩酸塩
1 H - 2 - ( 1 — メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — [ N - [ 2 — メ チ ル ー 4 一 [ N , N — ビ ス
( 2 — ク ロ Π1 ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キサ ミ ド 1 0 0
m g ( 0 . 1 9 m m o 1 ) を D M F 、 メ タ ノ ー ル の 1 : 1 混合溶媒 l O m L に 溶解 し、 窒 素 雰 囲 気下 1 0 % P d Z C 9 0 m g、 I N 塩 酸 2 2 0 L を 加え た。 容器 内 を 水 素 置換 し、 室温 で 2 時間撹拌 し た。 P d / C を 濾別後、 ®液 を 濃 縮 し、 D M F 溶液 と し た， こ の 溶 液 に 氷 冷 下 卜 Jリ エ チ ル ァ ミ ン 3 2 /i L ( 0 . 2 3 m m o l ) 、 グ ァ 二 ジ ン 酢酸 塩酸 塩 8 9 m g ( 0 . 5 8 m m o 1 ) , D C C 1 2 0 m g ( 0 . 5 8 m m o 1 ) を 順 に 加 え 室 温 で 1 時 間撹拌後、 一 晩放置 し た。 白 色 粉末 を 濾去 し、 濾 液 を 滅圧 下 濃縮 し て 得 た 残渣 に 4 N 塩 酸ノ ジ ォ キ サ ン 溶液 を 加 え、 減圧 濃縮 し た。 残渣 を メ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ し、 目 的物の 黄色 粉末 8 4 m g ( 6 6 % ) を 祷た。
実 施例 9 4 (化 合物 1 2 5 6 )
1 H - 2 - 「 1 ー メ チ ル ー 4 一 [ 4 一 ( N , N — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] ピ ロ — レ ー 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 —
[ N — Γ 4 - 「 N， N— ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド塩酸塩 1 H — 2 — ( 1 — メ チ ル一 4 一 二 ト ロ ピ ロ 一 ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N -
[ 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キサ ミ ド 0 . .. .2 8 g ( 0 . 5 5 m m o l ) を D M F 3 m L と メ タ ノ ー ル 3 m L の 混合 溶媒 に 溶解 し、 4 N 塩 酸 0 . 1 4 m L を 加 え、 1 0 % P d C 0 . 1 3 g を 触媒 と し 常圧 水添 に よ り 対応す る ァ ミ ノ 体へ と 導 い た。 こ の ァ ミ ノ 体の D M F 溶 液 を 窒素気流 下氷 冷 撹拌 し、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 0 . 1 6 m L ( l . 1 5 m m o l 、 2 . 0 e q . ) 、 4 - ( N , N— ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ブチ リ ル ク ロ ラ イ ド の 塩化 メ チ レ ン 溶液 { 4 一 ( N , N — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） 酪酸塩酸塩
0. 1 4 g ( 0. 8 4 m m o l ) よ り ¾製 } を 順 に 加え、 そ の ま ま 2 時間 撹捽後一 晚放 置 し た。 生 じ た 結 晶 を S別後滅圧下 濃縮 し、 残 渣 を シ リ カ ゲル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て 精 製 し （齚酸ェ チ ル Z I P A 水 = 6 Z 2 / 1 、 2 回 実 行） エ ー テ ル 一 I P A ょ リ 結 晶 化す る こ と に よ リ 標題化合 物 0. 1 4 g ( 0. 2 3 m m o l 、 4 1 . 3 % ) を 淡茶 色結 晶 と し て 得 た .
I R ( K B r ) c m "1 : 3 4 2 1 , 1 6 4 7 , 1 6 3 6 , 1 5 4 1 , 1 5 2 1
E S I — マ ス ス ペ ク ト ル ； m Z z; ( C 29H 35N 70 2C 1 2) 5 8 3. 2 2 , 分析値 5 8 3. 8 5
実施例 9 5 (化 合物 1 4 8 8 )
1 H - 2 - 「 4 一 （ 4 一 ア ミ ノ ブ チ リ ノレ ア ミ ノ ） 一 1 ー メ チ ル ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ， ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — Γ Ν — [ 4 - 「 N， N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ
(反応 1 ) 1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 [ 4 一 （ ベ ン ジ ル ォ キ シ 力 ル ポ モ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ル ア ミ ノ ] ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル 一 5 — 「 N — 「 4 一 「 N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H — 2 — （ 1 — メ チ ル 一 4 一 二 ト ロ ビ ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N - [ 4 - [ N , N — ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 0. 2 0 g ( 0. 4 0 m m o 1 ) を D M F 3 m L と メ タ ノ ー ル 3 m L の混合溶 媒 に 溶解 し
4 N 塩酸 0 . l m L を 加 え、 l O P d Z C O . 1 4 g を 触媒 と し 常 圧水 添 に ょ リ 対応 す る ア ミ ノ 体 へ と 導 い た。 こ の ア ミ ノ 体 の D M F 溶液 を 窒 素気流下 水冷 撹拌 し、 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 6 0 / L ( 0. 4 3 m m o l 、 1 . 0 8 e q . ) 、 N - [ 4 - ( ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ポ ニ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ル ] イ ミ ダ ゾ ー ル { 4 一 （ ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ァ ミ ノ ） 酪酸 0 . 1 4 g ( 0 . 5 9 m m o 1 , 1 . 5 e q . ) 、 C D I 0. 1 0 g ( 0 . 6 2 m m o 1 , 1 . 5 e q . ) / D M F 3 m L ょ リ 調 製 ） を 順 に 加 え、 そ の ま ま 4 時 間 撹 拌後 一 晚放 置 し た。 滅圧 下 濃縮 し、 残渣 を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て 精 製 し （ ク ロ 口 ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 6 / 4 ) 、 エ ー テ ル よ リ 結 晶 化 す る こ と に よ リ 標題 化 合 物 0 . 1 8 g ( 0. 2 5 m m o l、 6 3 . 7 % ) を 淡 黄 土 色結 晶 と し て 得た。
m p . 1 1 8 - 1 2 1 *C
( 反 応 2 ) 1 H_ - _2 - [ 4 - ( 4 一 ア ミ ノ ブ チ リ ル ァ ミ ノ ） 一 1 二メ チ ル ビ ロ ー ル 一 _ 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N -
[ 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ "] フ エ ニ ル Ί 〕 カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - [ 4 一 [ 4 - ( ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ） ブ チ リ ル ァ ミ ノ ] 一 1 ー メ チ ル ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一ル ー 5 — [ N - [ 4 - [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ア ミ ノ ] フ エ 二 ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 0 . 1 5 g ( 0. 2 m m o l ) を メ タ ノ ー ル に 懸濁 し、 4 N 塩酸 / ジ ォ キ サ ン 6 0 L ( 0. 2 m m o 1 ) を 加え、 1 0 % P d / C 0 . 0 7 g を 触媒 と し 常圧 水添 を 行 っ た。 反 応終 了 を 確認 後、 滅圧 下濃縮 し た * 残渣 に 4 N 塩 酸 ジ
ォ キ サ ン を 加 え 濃縮 し、 I P A よ り 結 晶ィ匕 す る こ と に よ リ 標題ィ匕 合 物 0 . 1 0 g ( 0. 1 7 m m o 1 , 7 6 . 7 % ) を 黄色結晶 と し て 得 た。
I R ( K B r ) c m "1 : 3 3 6 4 , 3 0 6 7 , 1 6 4 9 , 1 5 6 7 ;
1 5 1 7 , 1 3 9 6 , 1 3 3 0， 1 0 6 0 , 8 1 8
実 施例 9 6 (化 合物 1 5 3 6 )
1 H — 2 — 「 1 ー メ チ ノレ 一 4 一 （ 4 — モ ル ホ リ ン カ ノレ ボ ニ ル ） ァ. ミ ノ ピ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ N - 「 4 —
[ N , N — ビ ス （ 2 — ク □ □ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル " 1 "1 カ ノレ ポ. キ サ ミ ド 1 H — 2 — ( 1 — メ チ ル ー 4 _ ニ ト ロ ビ ロ ー ル 一 2 — ィ ノレ ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 5 — [ N - [ 4 一 [ N , N — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 0. 1 5 g ( 0 . 3 0 m m o 1 ) を D M F 3 m L と メ タ ノ ー ル 4 m L の 混合 溶媒 に 溶 解 し、 1 N 塩 酸 0. 4 m L を 加 え 1 0 % P d / C 0. 0 8 g を 触媒 と し、 常 圧水 添 に よ り 対応 す る ァ ミ ノ 体 へ と 導 い た。 こ の ア ミ ノ 体 の D M F 溶液 を 窒 素雰 囲気 下氷 冷撹拌 し 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 0 . 1 0 m L ( 0. 7 2 m m o l 、 2 . 4 e q . ) 、 4 — モ ノレ ホ リ ン カ ル ボ ニ ル ク ロ ラ イ ド 5 0 μ L ( 0 . 4 3 m m o l 、 1 . 4 e q . ) を 添加 し、 室温 に 戻 し 2. 5 時間 撹拌 し た。 滅圧 下 濃縮 し、 残渣 を シ リ カ ゲル ク Π マ ト グ ラ フ ィ 一 に て 精 製 し （ ク ロ □ ホ ル ム / メ タ ノ ー ル = 9 2 Z 8 ) 、 エ ー テ ル よ り 結 晶 化 す る こ と に よ り 標題化合物 0 . l g ( 0. 1 7 m m o l 、 5 7 . 0 % ) を 赤茶 白 色結晶 と し て 得 た。
I R ( K B r ) c m -1 : 3 4 2 1 , 1 6 3 6 , 1 5 1 8 , 1 2 5 6
元 素分 析 ： 計算 値 （ C 28H 3iN 70 3C 】 2· Η 20 ) C ： 5 5. 8 2 ,
H ： 5 . 5 2， N ： 1 6 . 2 7 、 分析 値 ： C : 5 5. 5 8， H ： 5
3 9， N ： 1 6 . 0 9
実施例 9 7 (化 合物 1 0 4 7 )
1 H - 2 - [ 1 ー メ チ ル ー 4 一 （ グ ァ ニ ジ ノ ア セ チ ノレ ア ミ ノ ） ビ 口 一 ル ー 2 —ィ ル ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 — 「 N — [ 3 — Γ Ν， Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ァ ミ ノ ] フ エ 二 ノレ ] ] 力 ル ボ ¾_サ ミ— ド 2 塩 酸塩
( 反応 1 ) 3 - [ N , N— ビス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ 二 リ ン 塩酸 塩 3 — [ N , N— ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 2. 0 g ( 7 . 6 m m o 1 ) を 濃塩酸 3 5 m L に 溶 解 し、 塩化 ス ズ （ I I ) 2 水 和物 6. 9 g ( 3 0. 6 m m o l、 4 . 0 e q . ) を 加 え、 1 0 0 °Cオ イ ル ノ ス 中 1 時 間加然撹拌 し た。 室 温 ま で 放冷 し 水 で う す め、 濃 ア ン モ ニ ア 水 に て 塩基性 に し、 酢酸 ェ チ ル で 2 回 抽 出 し、 硫酸ナ ト リ ウ ム 乾燥の 後滅圧下 濃縮 し た。 残渣 に 4 N 塩酸 Zジ ォ キ サ ン を 加 え 濃縮 し、 残渣 を 少量 の メ タ ノ ー ル / エ ー テ ル よ り 結 晶化 す る こ と に よ り 標題化 合物 1 . 9 7 g ( 7 . 3 m m o l、 9 6 . 1 % ) を 黄 色結 晶 と し て 得 た。
m p . 1 9 5 — 2 0 1 °C
(反応 2 ) 1 H - 2 ( 1 一メ チ ル一 4 一 二 ト ロ ピ ロ ー ル 2 ィ ル） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ル ー 5 — [ N -_[ 3 - [ N , N - ビ ス （ 2 一 ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド
1 H - 2 - ( 1 ー メ チ ル ー 4 一 二 ト ロ ピ ロ ー ル 一 2 — ィ ル ） ベ ン
ズ イ ミ ダ ゾ一 ル ー 5 _ カ ル ボ ン酸 0. 4 0 g ( 1 . 4 m m o l ) 、
3 — [ N , N— ビ ス （ 2 —ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] ァ ニ リ ン 塩酸塩
0 . 3 8 g ( 1 . 4 m m o l、 1 . 0 e q . ) を D M F l O m L 【こ 懸 濁 し 窒 素 気 流 下 氷 冷 撹 拌 し た。 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 0. 6 0 m L
( 4 . 3 m m o l、 3 . i e q . ) 、 D E C P O . 3 2 m L ( 2 . l m m o l、 1 . 5 e q . ) を 顒 に 添 加 し、 そ の ま ま 3 . 5 時間 撹 拌 後一 晚放 置 し た。 滅圧 下 濃 縮 し、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ Γ1 ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ソレ = 9 8 ノ 2 ) に て 精製 し、 I P A — n —へ キ サ ン よ り 結 晶化 す る こ と に よ り 標題化 合物 0 . 4 1 g ( 0 . 8 2 m m o 1 , 5 8 . 4 °/0 ) を 黄 色 粉末 と し て 得 た。
( 反 応 3 ) 1 H - 2 一 [ 4 二 （ ァ ニ ジ ノ ア セ チ ル ） ア ミ ノ ー 1— ー メ チ ル ー ピ ロ ー リレ ー 2 —ィ ル ]—ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ一ル ー 5 — [ N - [ 3 — [ N , N—ビ ス （ 2 —ク ロ D _ チ ） ァ ミ ノ ] フ ： ϋ ニ ル ] ] カ ル ボ キサ ミ ド 2 塩酸塩
1 H — 2 — ( 1 — メ チ ノレ ー 4 —ニ ト ロ ピ ロ一ル ー 2 — ィ ル ） ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 5 — [ Ν - [ 3 — [ Ν， Ν— ビ ス （ 2 —ク α ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ リレ ] ] カ ル ボ キ サ ミ ド 0. 2 0 g ( 0 . 4 0 m m o 1 ) を D M F と メ タ ノ ー ル の 混合溶 媒 に 溶解 し、 1 N ¾酸 0.
4 6 m L を 加え、 1 0 % P d / C 0 . l l g を 触媒 と し て 常 圧水 添 に よ リ 対応 す る ァ ミ ノ 体 へ と 導 い た。 こ の も の の D M F 溶液 を 窒 素 気流下 氷冷撹捽 し、 ト リ エ デ ル ア ミ ン 6 4 し （ 0. 4 6 m m o l、 1 . 1 e q . ) 、 グ ァ ニ ジ ン 酢酸塩酸塩 0. 1 8 g ( 1 . 1 7 m m
0 1、 2 . 9 e q . ) 、 D C C O . 2 5 g ( 1 . 2 1 m m o l、 3. 0 e q . ) を 順 に 加 え、 室温 に 戻 し 5 時間 撹捽後一 晚放 置 し た。 生
じ た 固 体 を 濾別 後濾液 を 滅圧 下濃縮 し、 残渣 を ゲル 濾過 カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一 （ S e p h a d e x L H — 2 0 ， メ タ ノ ー ル ） に て 精製 し た。 溶 出 フ ラ ク シ ョ ン に 4 N 塩酸 Z ジ ォ キ サ ン を 加 え 濃縮 し、 エ タ ノ ー ル で ス ラ ッ ジ ン グ す る こ と に よ り 標 題 化 合 物 0. 1 4 g ( 0. 2 1 m m o l 、 5 3 . 2 % ) を 白 色 結 晶 と し て 得 た。
m p . > 2 5 0 。C
I R ( K B r ) c m " 1 : 3 1 5 4 , 1 6 5 7 , 1 6 0 8 , 1 5 4 7 ， 1 4 9 7
元 素分 析 ： 計算 値 C 26H 29N 90 2C 1 2 - 2 H C 1 · 2 . 5 H 20 ： C ： 4 5 . 3 6 ， H ： 5 . 2 7 , N ： 1 8 . 3 1 , C 1 ： 2 0. 6 0 ， 分 析値 ： C ： 4 5. 6
実施例 9 8 (化 合物 1 0 5 6 の C 1 —塩 ）
2_-_Γ Ν - し 1二 ル ー 2 — [ 5 — [ Ν - [ 4 - [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ノレ ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ノレ ノく モ イ ル 〕 一 1 Η — べ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル ー 2 — ィ ル ] ピ ロ 一 ル ー 4 ー ィ ル "1 カ ル ノ モ イ ル ェ チ ノレ ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ク ロ ラ イ ド
2 — [ Ν - [ 1 ー メ チ ノレ ー 2 — [ 5 - [ Ν - [ 4 - [ Ν , Ν — ビ ス （ 2 — ク ロ ロ ェ チ ル ） ァ ミ ノ ] フ エ ニ ル ] ] カ ノレ ノく モ イ ノレ ] 一 1 Η — べ ン ズ イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 2 — ィ ル ] ビ ロ ー ル 一 4 ー ィ ノレ ] カ ル ノ モ イ ル ェ チ ル ー ジ メ チ ル ス ル ホ ニ ゥ ム ア イ オ ダ ィ ド （化 合物 1 0 5 6 の I —塩 ） 8 0 m g を メ タ ノ ール に 溶 解 し て、 イ オ ン 交 換 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ D O W E X 1 X 8 , C 1 型 ） で カ ウ ン タ ー イ オ ン を I 一か ら C 1 —に 交換 し た . ゲル 據過 （ S e p h a d e x L H — 2 0 , メ タ ノ ー ル ） で精 製 し， 目 的物 の 薄 黄 色 粉末 4 5 m g ( 6 4 .
- 2
S t 9 ' I 8 ΐ I ' 8 2 ε T L I I ' A I S I ' 8 9 1 ' 2 \ £ ■ i - ^ ^ ( J g ¾ ) H I
° ^ ¾ ( % S l^£0I0/S6df/XDd 096 / S6 OAV
試験例 1
これらの化合物の DNAとの結合を調べるため、 Tm (融点） の変化を測定 した。 すなわち、 DNAの A (アデニン） と T (チミン） の相互コポリマーの クェン酸緩衝液に化合物を加えた時と、 加えない時の Tmの差 （ΔΤπι) を測 定した。 測定には日立 U— 3200型分光光度計を、 温度コントロールには日 立 S PR— 1 0型を用いた。 代表例についての結果を表— 5に示す。
これによつて本発明のピロリルべンズィミダゾール骨格あるいは、 それを部 分構造としてもつ化合物は、 DNAに結合する性質を有することが証明された。
表一 5 Tmに与える本発明化合物の効果
試験例 2
これらの化合物の抗腫瘍活性について説明する。 表— 6に代表的な化合物の 抗腫瘍活性を示す。 方法は、 インビトロの腫瘍細胞増殖抑制作用の測定である。 96穴培養プレートにマウス B 1 6メラノ一マ細胞をまき、 1日後に薬物を加 え、 更に 3日間 5 %C〇2中 37。Cで培養した. C a n c e r Re s. 198 8年 48卷 589 - 60 1頁に示された方法に準じて 50 %の増殖抑制を起こ すのに必要な薬物の濃度を求めた。 比較例としてディスタマイシンの結果を同 時に示した.
表 - 6 抗 腫 瘍 活 性
化合物番号 50%阻止濃度 g/mL)
438 0
Ο Q
1 00 1 π C
Ο
1 003 (
U · U 1 ο
1 004 0. 047
1 005 0. 6 5
1 009 2. 3 1
1 0 1 3 0. 34
1 0 1 8 0. 78
1 024 0. 586
1 042 3. 49
1 047 0. 0946
1 048 5. 58
1 049 0. 274
1 056 0. 25
1 072 0. 5 1
1 076 0. 5 1
1 076 0. 45
1 077 0. 29
丄 1 Π U ft o 2. 05
1 256 4. 67
1 260 3. 1
一 6 (続き） 抗 腫 瘍 活 性
化合物番号 50%阻止濃度 g/mL)
1 46 八
4 0， 0 3 3
1 4 80 U · 丄 b
1 4 8 8 2. 8 5
1 5 20 U， o o o
1 5 2 4 0. D
1 5 28 Ό . Z
1 536 0， 5 S
八
1 5 8 5 0. 1
1 5 8 9 0. 4 1
1 5 90 0. 5 「 3
1 592 0. 6 1
1 6 0 4 0. 0 43
1 6 1 7 0. 1 2
2 0 0 1 ' 0. 0 0 5
2 0 8 9 0. 0 0 5 7
デイスタマイシン 36. 0 試験例 3
本発明の化合物のインビボ （ i n v i v o) の抗腫瘍活性について検討し た。 メス CD Fiマウスの腹腔内に P 388白血病細胞 （ 1 06個 個体） を移 植し、 1、 5および 9日後に化合物 （ 1 , 3あるいは 1 OmgZk g) を腹腔
内に投与した。 ブランク試験として 5%グルコース 1 OmLZk gをマウスの 腹腔内に投与した。 ブランク試験の群を対照として、 薬物の効果を次式で表さ れる I L Sで示した.
薬物試験を行った群の生存日数一対照群の生存日数
X 1 00 対照群の生存日数
まだ、 試験動物が 8週間生存したときは I L Sを算出せず生存数を示した。 結 果を表一 7に示した。
表一 7 インビボにおける抗腫瘍活性
薬物を投与しない対照群の平均腫瘍重量を 1 00 %とした場合の実験群の平 均腫瘍重量の割合を TZC値として算出した。
以下の表一 8に結果を示す。 化合物番号に対応して TZCを示し、 （） 内に それを示した時の薬物の濃度を示した。
表一 8 移植腫瘍に対する効果 化合物番号 T/C (%) (薬物濃度 m g/Kg)
1 29 (2)
1 00 1 7 (6)
1 003 4 1 ( 0. 3 )
1 005 20 ( 1 5)
1 009 29 ( 1 0)
1 0 1 3 58 (3)
1 0 1 7 30 (3)
1 024 6 1 ( 1 0)
1 056 1 ( 1 5)
1 256 60 ( 1 5)
表一 8 (続き） 移植腫瘍に対する効果
【発明の効果】
本発明の化合物は実施例から明らかなように D N Aに作用する部分構造を有 し、 抗癌剤として有用である。
一 4oo
Claims
1. 次の式 （ 1 ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される
H
[式中、 X Yおよび Zはそれぞれ独立に、 CH N NH N (C H2) tC H3 S O (ただし、 X Y Zが同時に同一のものを意味することはなく、 tは 0 5の整数を示す） を示し、 m nは 0~5の整数を示し、 Rtおよび R 2はそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1 20のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0 のハロアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基、 ォキソエチレン基、 ェチ レンイミノ基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルキルチオ基、 置換されて いてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアンモニゥム基、 置換されていて もよいスルホニゥム基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていても よいへテロ 5貫環基、 置換されていてもよいへテロ 6員環基、 置換されていて もよいへテロ縮合環基、 置換されていてもよいアミジノ基、 置換されていても よいグァニジノ基、 アミノ酸残基または式 （2) の基である。
(2)
{式中、 R3は (CH2) r (CH2) rOを示し （ただし、 rは 0~5の整数を 示し、 Oはフエニル基に近い方に存在する） 、 R4は水素、 炭素数 1 ~ 1 0のァ
ルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチ ル基、 シァノ基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 カルボキシル基または一 COR 7 (ただし、 R7は炭素数 1 ~5のアルキル基、 置換されたァミノ基で置換され ていてもよいアルキルアミノ基または置換されていてもよいフエニル基で置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいベンジルァミノ基を示す） を示し、 R5は水素原子、 炭素数 1~ 1 0のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアル コキシ基、 ハロゲン原子、 一 （CH2) PN (R8) 2または— （CH2) PN R8R 9を示し （ただし、 Pは 0~5の整数を示す） 、 R4と R5は隣合った位置を占め るときに環を形成することができ、 R6は水素原子、 ― (CH2) PN (R8) 2ま たは一 （CH2) PNR8R9 (ただし、 R5および R6において、 R8は一 CH2C H2Wを示し、 R9は炭素数 1〜 5のアルキル基、 メシル基を示し、 Wはハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基または一 0C〇R7 (R7と Pは前記の意味を示す） を示す） を示す。 }
2. X、 Y、 Ζを含む 5員環力 ピロール、 1一メチルピロ一ル、 ィ ミダゾ一ル、 1—メチルイミダゾール、 フラン、 チォフェンのいずれか 1つか ら選ばれたものであることを特徴とする請求項 1の化合物。
3. が炭素数 1 ~ 1 0のハロアルキル基もしくは式 （2) に示す基 である請求項 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. R2が炭素数 1 ~ 1 0のハロアルキル基もしくは式 （2) に示す基 である請求項 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. R2が炭素数 1 ~ 1 0のハロアルキル基もしくは式 （2) に示す基 である請求項 3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6. R2が置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいグァ 二ジノ基もしくは置換されていてもよいアミジノ基である請求項 3記載の化合
物またはその薬理学的に許容される塩。
7 . R 2がアミノ基、 グァニジノ基もしくはアミジノ基である請求項 6 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
8. R iが置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいグァ 二ジノ基もし,くは置換されていてもよいアミジノ基である請求項 4記載の化合 物またはその薬理学的に許容される塩。
9 . がアミノ基、 グァニジノ基もしくはアミジノ基である請求項 8 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
1 0 . が置換されていてもよいアンモニゥム基、 置換されていても よいスルホニゥム基である請求項 4記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
1 1 . がト リメチルアンモニゥム基、 N—メチルピコリル基、 ジメ チルスルホニゥム基である請求項 1 0記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
1 2. 1^が炭素数 1 ~ 1 0のアルキルチオ基である請求項 4記載の化 合物またはその薬理学的に許容される塩。
1 3 . 請求項 1から 1 2のいずれか 1項記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 4. 請求項 1から 1 2のいずれか 1項記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
1 5. 請求項 1から 1 2のいずれか 1項記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ウィルス剤。
1 6. 請求項 1から 1 2のいずれか 1項記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
1 7. 式 （3) で示される化合物.
(式中、 X、 Yおよび Zはそれぞれ独立に、 CH、 N、 NH、 N (CH2) tC H3、 S、 O (ただし、 X、 Y、 Zが同時に同一のものを意味することはなく、 tは 0~5の整数を示す） を示し、 R10は水素原子または炭素数 1〜 1 0のァ ルキル基を示す。 ）
1 8. 式 （4) で示される化合物。
H
(4)
(式中、 X、 Yおよび Zはそれぞれ独立に、 CH、 N、 NH、 N (CH2) tC H3、 S、 O (ただし、 X、 Y、 Zが同時に同一のものを意味することはなく、 tは 0~5の整数を示す） を示し、 R10は水素原子または炭素数 1〜 1 0のァ ルキル基を示す。 ）
1 9. X、 Y、 Ζを含む 5員環力 ピロール、 1—メチルピロ一ル、 イミダゾール、 1—メチルイミダゾ一ル、 フラン、 チォフェンのいずれか 1つ から選ばれたものであることを特徴とする請求項 1 7または 1 8に記載の化合 物.
20. 式 （5) に示すアルデヒド誘導体と式 （6) の 3, 4—ジアミ ノ安息香酸誘導体を反応させることを特徴とする、 式 （3) に示すベンズイミ
ダゾール誘導体の製造方法。
(5)
(式中、 X、 Υおよび Ζはそれぞれ独立に、 CH、 N、 NH、 N (CH2) tC H3、 S、 O (ただし、 X、 Y、 Zが同時に同一のものを意味することはなく、 tは 0~5の整数を示す） を示し、 R10は水素原子または炭素数 1 ~ 1 0のァ ルキル基を示す。 ）
21. X、 丫、 Zを含む 5員環力 ピロール、 1—メチルビロール、 イ ミダゾール、 1—メチルイミダゾ一ル、 フラン、 チォフェンのいずれか 1つ から選ばれたものであることを特徴とする、 請求項 20記載の製造方法。
22. 式 （40) に示す化合物を P dZCを触媒に用いて還元するこ とを特徴とする、 式 （41 ) に示すアミノ化合物の製造方法。
[式中、 X、 Yおよび Zはそれぞれ独立に、 CH、 N、 NH、 N (CH2) tC H3、 S、 O (ただし、 X、 Y、 Zが同時に同一のものを意味することはなく、 tは 0~5の整数を示す） を示す。 R3は (CH2) r、 (CH2) rOを示し （た だし、 rは 0~5の整数を示し、 0はフエニル基に近い方に存在する） 、 R4は 水素、 炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基、 ハロゲ ン原子、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 カル ボキシル基または一 COR7 (ただし、 R7は炭素数 1 ~5のアルキル基、 置換 されたァミノ基で置換されていてもよいアルキルァミノ基または置換されてい てもよいフエニル基で置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい ベンジルァミノ基を示す） を示し、 R5は水素原子、 炭素数 1 ~ 1 0のアルキル 基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 一 （CH2) PN (R8) 2 または一 （CH2) PNR8R9を示し （ただし、 pは 0~5の整数を示す） 、 R 4と R5は隣合った位置を占めるときに環を形成することができ、 R6は水素原子、 一 (CH2) PN (R8) 2または一 （CH2) PNR8R9 (ただし、 R5および R6 において、 R8は一 CH2CH2Wを示し、 R9は炭素数 1 ~5のアルキル基、 メ シル基を示し、 Wはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 メシルォキシ基、 トシルォ
キシ基または一〇C0R7 (尺7と Pは前記の意味を示す） を示す） を示す. ]
23. X、 Y、 Ζを含む 5員環がビロール、 1一メチルピロ一ル、 ィ ミダゾ一ル、 1一メチルイミダゾ一ル、 フラン、 チォフェンのいずれか 1つか ら選ばれたものであることを特徴とする、 請求項 22記載の製造方法.
24. 式 （7) で示す化合物と式 （8) のカルボン酸誘導体を反応さ せることを特徴とする式 （ 1 ) の化合物の製造方法。 COOH
Ri
(1)
[式中、 X、 Yおよび Zはそれぞれ独立に、 CH、 N、 NH、 N (CH2) tC H3、 S、 O (ただし、 X、 Y、 Zが同時に同一のものを意味することはなく、 tは 0~5の整数を示す） を示し、 nは 0~5の整数を示し、 R2は、 水素原子、 炭素数 1 ~20のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のハロアルキル基、 炭素数 1〜
1 0のアルコキシ基、 ォキソエチレン基、 エチレンイミノ基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルキルチオ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換され ていてもよいアンモニゥム基、 置換されていてもよいスルホニゥム基、 置換さ れていてもよいフエニル基、 置換されていてもよいへテロ 5員環基、 置換され ていてもよいへテロ 6員環基、 置換されていてもよいへテロ縮合環基、 置換さ れていてもよいアミジノ基、 置換されていてもよいグァニジノ基、 アミノ酸残 基または式 （2) の基である.
Rィ R5
(2)
[式中、 R3は （CH2) r、 (CH2) rOを示し （ただし、 rは 0〜5の整数を 示し、 0はフエニル基に近い方に存在する） 、 R4は水素、 炭素数 1 ~ 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチ ル基、 シァノ基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 カルボキシル基または一 CO R 7 (ただし、 R7は炭素数 1〜 5のアルキル基、 置換されたァミノ基で置換され ていてもよいアルキルアミノ基または置換されていてもよいフエニル基で置換 されていてもよいァミノ基、 置換されていてもよいベンジルァミノ基を示す） を示し、 R5は水素原子、 炭素数.1 ~ 1 0のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアル コキシ基、 ハロゲン原子、 一 （CH2) PN (R8) 2または一 （CH2) PNR8R 9を示し （ただし、 pは 0~5の整数を示す） 、 R4と R5は隣合った位置を占め るときに環を形成することができ、 R6は水素原子、 一 （CH2) PN (R8) 2ま たは一 （CH2) PNR8R9 (ただし、 R5および R6において、 R8は一 CH2C H2Wを示し、 R9は炭素数 1 ~ 5のアルキル基、 メシル基を示し、 Wはハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基または一 OC OR7
(R7と Pは前記の意味を示す） を示す） を示す。 ]
25. X、 Y、 Ζを含む 5員環がピロ一ル、 1一メチルピロール、 ィ ミダゾ一ル、 1一メチルイミダゾ一ル、 フラン、 チォフェンのいずれか 1つか ら選ばれたものであることを特徴とする、 請求項 24記載の製造方法.
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