KR20100092000A - 시르투인 조절제로서의 아미드 유도체 - Google Patents

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크리스토퍼 오알만
로버트 비. 퍼니
제레미 에스. 디쉬
브루스 스체판케비츠
지오반나 구알티에리
레베카 엘. 카사우본
카스텐 제이. 코페취
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서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I로 나타낸 신규 시르투인-조절 화합물 및 그의 사용 방법이 본원에서 제공된다. 상기 시르투인-조절 화합물은 세포의 수명을 증가시키는 데에, 그리고 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질병, 심혈관계 질병, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조를 포함한 매우 다양한 질환 및 장애는 물론, 증가된 미토콘드리아 활성이 유익한 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 시르투인-조절 화합물을 또다른 치료제와 조합하여 포함하는 조성물도 또한 제공된다.
<화학식 I>

Description

시르투인 조절제로서의 아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES AS SIRTUIN MODULATORS}
<관련 출원>
본 출원은 그 내용이 전체적으로 참조로 포함되는 2007년 11월 1일자 U.S. 가출원 제61/001,740호의 우선권을 주장하는 바이다.
휴지 정보 조절인자(Silent Information Regulator) (SIR) 족의 유전자는 고세균으로부터 다양한 진핵생물까지를 아우르는 생물체들의 게놈에 존재하는 고도로 보존된 유전자 군을 나타낸다 (문헌 [Frye, 2000]). 코딩된 SIR 단백질들은 유전자 휴지화의 조절로부터 DNA 복구까지의 다양한 과정에 관련되어 있다. SIR 유전자 족의 구성원에 의해 코딩되는 단백질들은 250 아미노산의 핵심 도메인에서 고도의 서열 보존성을 나타낸다. 이와 같은 족의 잘 알려져 있는 유전자로는 S. 세레비지아에(S. cerevisiae)의 SIR2가 있는데, 이것은 효모 교배형, 텔로미어 위치 효과 및 세포 노화를 특정하는 정보를 함유하는 HM 좌위를 휴지화하는 데에 관련되어 있다 (문헌 [Guarente, 1999]; [Kaeberlein et al., 1999]; [Shore, 2000]). 상기 효모 Sir2 단백질은 히스톤 데아세틸라제의 족에 속한다 (문헌 [Guarente, 2000]; [Shore, 2000]에서 고찰). Sir2의 동종인 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium)의 CobB는 NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)-의존성 ADP-리보실 트랜스퍼라제로서 기능한다 (문헌 [Tsang and Escalante-Semerena, 1998]).
Sir2 단백질은 NAD를 공동기질로 사용하는 제III류 데아세틸라제이다 (문헌 [Imai et al., 2000]; [Moazed, 2001]; [Smith et al., 2000]; [Tanner et al., 2000]; [Tanny and Moazed, 2001]). 그들 중 다수가 유전자 휴지화에 관련되어 있는 다른 데아세틸라제들과 달리, Sir2는 트리코스타틴(trichostatin) A (TSA)와 같은 제I류 및 제II류 히스톤 데아세틸라제 억제제에 비민감성이다 (문헌 [Imai et al., 2000]; [Landry et al., 2000a]; [Smith et al., 2000]).
Sir2에 의한 아세틸-라이신의 탈아세틸화는 NAD-가수분해와 밀접하게 연관되어 있으며, 니코틴아미드와 새로운 아세틸-ADP 리보스 화합물을 생성시킨다 (문헌 [Tanner et al., 2000]; [Landry et al., 2000b]; [Tanny and Moazed, 2001]). Sir2의 NAD-의존성 데아세틸라제 활성은 그의 생물학적 역할을 효모에서의 세포 대사와 연결시킬 수 있는 그의 기능에 필수적이다 (문헌 [Guarente, 2000]; [Imai et al., 2000]; [Lin et al., 2000]; [Smith et al., 2000]). 포유동물의 Sir2 동종은 NAD-의존성 히스톤 데아세틸라제 활성을 갖는다 (문헌 [Imai et al., 2000]; [Smith et al., 2000]). Sir2 매개의 기능에 대한 대부분의 정보는 효모에서의 연구에서 수득된다 (문헌 [Gartenberg, 2000]; [Gottschling, 2000]).
생화학적 연구에 의해, Sir2가 히스톤 H3 및 H4의 아미노-말단 테일(tail)을 용이하게 탈아세틸화함으로써, 1-O-아세틸-ADP-리보스와 니코틴아미드의 형성을 초래할 수 있다는 것이 밝혀졌다. SIR2의 추가적인 사본(copy)을 가지는 균주는 증가된 rDNA 휴지화 및 30％ 더 긴 수명을 나타낸다. 최근에는, C. 엘레간스(C. elegans)의 SIR2 동종인 sir-2.1 및 D. 멜라노가스테르(D. melanogaster) dSir2 유전자의 추가 사본이 해당 생물체에서 수명을 크게 연장한다는 것이 밝혀진 바 있다. 이는 노화에 있어서의 SIR2-의존성 조절 경로가 진화 초기에 발생하여 잘 보존되어 왔음을 암시한다. 오늘날, Sir2 유전자는 생물체의 건강 및 스트레스 내성을 향상시킴으로써 그의 역경 극복 기회를 증가시키기 위하여 진화된 것으로 여겨지고 있다.
SIRT3는 원핵생물 및 진핵생물에 보존되어 있는 SIRT1의 동종이다 (문헌 [P. Onyango et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 13653-13658 (2002)]). SIRT3 단백질은 N-말단에 위치하는 독특한 도메인에 의해 미토콘드리아 크리스타(crystae)에 표적화되어 있다. SIRT3는 NAD+-의존성 단백질 데아세틸라제 활성을 가지며, 특히 대사적으로 활성인 조직에서는 어디에서나 발현된다. 미토콘드리아로의 전달시, SIRT3는 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP)에 의해 더 작고 활성인 형태로 절단되는 것으로 여겨진다 (문헌 [B. Schwer et al., J. Cell Biol. 158: 647-657 (2002)]).
70년 이상 동안, 칼로리 제한이 포유동물의 건강을 향상시키고 수명을 연장하는 것으로 알려져 왔다 (문헌 [Masoro, 2000]). 후생동물의 그것과 마찬가지로, 효모의 수명 역시 낮은 글루코스와 같이 칼로리 제한과 유사한 간섭에 의해 연장된다. SIR2 유전자가 결핍된 효모와 파리 모두가 칼로리 제한시 더 오래 살지 않는다는 발견은 SIR2 유전자가 상기 식이요법의 유익한 건강 효과를 매개한다는 증거를 제공한다 (문헌 [Anderson et al., 2003]; [Helfand and Rogina, 2004]). 또한, 효모 글루코스-응답성 cAMP (아데노신 3',5'-모노포스페이트)-의존성 (PKA) 경로의 활성을 감소시키는 돌연변이가 야생형 세포에서는 수명을 연장하나 돌연변이 sir2 균주에서는 그렇지 않음으로써, SIR2가 칼로리 제한 경로의 핵심적인 하류 구성요소일 가능성이 있음을 증명하였다 (문헌 [Lin et al., 2001]).
<발명의 개요>
본원에서 제공되는 것은 신규 시르투인(sirtuin)-조절 화합물 및 그의 사용 방법이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기에 상세하게 기재되어 있는 바와 같은 화학식 I 및 II의 시르투인-조절 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물, 또는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조성물의 사용 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 세포의 수명을 증가시키는 것, 및 예컨대 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질환, 화학치료 유도 신경병증, 허혈성 사건과 관련된 신경병증, 안과 질환 및/또는 장애, 심혈관계 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 및/또는 홍조 등을 포함한 매우 다양한 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하여, 다양한 치료 적용분야에 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 대상체에서의 질환 또는 장애를 치료하는 데에, 근육 성능을 향상시키는 데에, 근육 ATP 농도를 증가시키는 데에, 또는 저산소증 또는 허혈과 관련된 근육 조직 손상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서는, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물이 예를 들어 스트레스에 대한 세포 민감성을 증가시키는 것, 세포자멸사를 증가시키는 것, 암의 치료, 식욕의 자극, 및/또는 체중 증가의 자극 등을 포함하여, 다양한 치료 적용분야에 사용될 수 있다. 하기에 추가 기재되는 바와 같이, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 측면에서, 상기 시르투인-조절 화합물은 단독으로, 또는 다른 시르투인-조절 화합물 또는 기타 치료제를 포함한 다른 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다.
1. 정의
본원에서 사용될 때, 하기의 용어 및 구들은 하기에 제시되는 의미를 가지게 된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 당업계 일반의 숙련자에게 통상적으로 양해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
단수 형태의 "부정관사" ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 분명하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
본원에서 "제제"라는 용어는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자 (예컨대, 핵산, 항체, 단백질 또는 그의 일부, 예컨대 펩티드), 또는 세균, 식물, 균류 또는 동물 (특히 포유동물)의 세포 또는 조직과 같은 생물학적 재료로부터 제조된 추출물을 표시하는 데에 사용된다. 이와 같은 제제들의 활성은 그것을 대상체에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성의 물질 (또는 물질들)인 "치료제"로서 적합하게 할 수 있다.
화합물을 언급할 때의 "생체이용가능성"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있는 것으로서, 그것 또는 투여되는 화합물 양의 일부가 그것이 투여되는 대상체 또는 환자에 의해 흡수되거나, 그에게 도입되거나, 또는 다르게는 그에게 생리학적으로 가용한 것을 가능케 하는 화합물의 형태를 지칭한다.
"시르투인의 생물학적으로 활성인 부위"는 탈아세틸화하는 능력과 같은 생물학적 활성을 가지는 시르투인 단백질의 부위를 지칭한다. 시르투인의 생물학적으로 활성인 부위는 시르투인의 핵심 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, NAD+ 결합 도메인 및 기질 결합 도메인을 포함하는 진뱅크 접근 번호(GenBank Accession No.) NP_036370인 SIRT1의 생물학적으로 활성인 부위는, 비제한적으로, 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 237 내지 932에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 62-293을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 영역은 때때로 핵심 도메인으로 지칭된다. 역시 때때로 핵심 도메인으로 지칭되는 SIRT1의 다른 생물학적 활성 부위에는 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 261 내지 447; 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 242 내지 493; 또는 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 254 내지 495가 포함된다.
"반려 동물"이라는 용어는 고양이 및 개를 지칭한다. 본원에서 사용될 때, "개(들)"이라는 용어는 많은 수의 상이한 품종들이 존재하는 카니스 파밀리아리스(Canis familiaris) 종의 모든 구성원을 표시한다. "고양이(들)"이라는 용어는 집고양이 및 펠리다에(Felidae) 과, 펠리스(Felis) 속의 기타 구성원을 포함한 고양이과 동물을 지칭한다.
"당뇨병"은 고혈당증 또는 케톤산증은 물론, 장기간의 고혈당 상태 또는 글루코스 내성의 감소로부터 야기되는 만성의 일반적인 대사 상태를 지칭한다. "당뇨병"은 유형 I 및 유형 II (인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM) 형태의 질환 모두를 포함한다. 당뇨병의 위험 인자에는 하기의 인자들이 포함된다: 남성의 경우 40 인치, 또는 여성의 경우 35 인치를 초과하는 허리둘레, 130/85 mmHg 이상의 혈압, 150 mg/dl를 초과하는 트리글리세리드, 100 mg/dl를 초과하는 공복 혈당, 또는 남성에서 40 mg/dl, 또는 여성에서 50 mg/dl 미만인 고밀도 지질단백질.
시르투인의 "직접적 활성화제"는 거기에 결합하는 것에 의해 시르투인을 활성화하는 분자이다. 시르투인의 "직접적 억제제"는 거기에 결합하는 것에 의해 시르투인을 억제하는 분자이다.
"ED50"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있다. 특정 실시양태에서, ED50은 그의 최대 응답 또는 효과의 50％을 생성시키는 약물의 투여량, 또는 다르게는 시험 대상체 또는 조제약의 50％에서 예정된 응답을 생성시키는 투여량을 의미한다. "LD50"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있다. 특정 실시양태에서, LD50은 시험 대상체의 50％에서 치사인 약물의 투여량을 의미한다. "치료 지수"라는 용어는 당업계에 인식되어 있는 용어로서, 약물의 치료 지수를 지칭하며, LD50/ED50으로 정의된다.
"고인슐린혈증"이라는 용어는 혈액 중 인슐린의 농도가 정상에 비해 더 높은 개체에서의 상태를 지칭한다.
"인슐린 내성"이라는 용어는 정상적인 양의 인슐린이 인슐린 내성을 가지지 않은 대상체에서의 생물학적 응답에 비해 정상 이하인 생물학적 응답을 생성시키는 상태를 지칭한다.
본원에서 논의될 때, "인슐린 내성 장애"는 인슐린 내성에 의해 야기되거나 그에 기인하는 모든 질환 또는 상태를 지칭한다. 예로는 다음을 들 수 있다: 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 인슐린-내성 증후군, 증후군 X, 인슐린 내성, 고도 혈압(high blood pressure), 고혈압(hypertension), 고도 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 뇌졸중을 포함한 죽상경화성 질환, 관상 동맥 질환 또는 심근 경색증, 고혈당증, 고인슐린혈증 및/또는 고전구인슐린혈증, 글루코스 내성 부전, 지연 인슐린 방출, 관상 심장 질환을 포함한 당뇨병성 합병증, 협심증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 치매에서의 인지 기능, 망막병증, 말초 신경병증, 신장병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신장경화증, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 보건 (예컨대, 월경 불순, 불임증, 불규칙 배란, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)), 지방이영양증, 콜레스테롤 관련 장애, 예컨대 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 이상, 골관절염, 그리고 골 손실, 예컨대 골다공증의 예방 및 치료.
"가축 동물"이라는 용어는 가축화된 4지동물을 지칭하며, 여기에는 고기 및 다양한 부산물을 위하여 사육되는 것들, 예컨대 소 및 보스(Bos) 속의 기타 구성원을 포함한 소과 동물, 집돼지 및 수스(Sus) 속의 기타 구성원을 포함한 돼지과 동물, 양 및 오비스(Ovis) 속의 기타 구성원을 포함한 양과 동물, 집염소 및 카프라(Capra) 속의 기타 구성원; 짐을 나르는 짐승으로서의 용도와 같은 특수 임무를 위하여 사육되는 가축화 4지동물, 예컨대 집말 및 에퀴다에(Equidae) 과, 에쿠우스(Equus) 속의 기타 구성원을 포함한 말과 동물이 포함된다.
"포유동물"이라는 용어는 당업계에 알려져 있으며, 대표적인 포유동물로는 인간, 영장류, 가축 동물 (소과, 돼지과 등 포함), 반려 동물 (예컨대, 개과, 고양이과 등) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 래트)를 들 수 있다.
"비만한" 개체 또는 비만으로 고통받는 개체는 일반적으로 25 이상 또는 초과의 신체 비만 지수 (BMI)를 가지는 개체이다. 비만은 인슐린 내성과 관련되어 있거나, 관련되어 있지 않을 수 있다.
"비경구적 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 소화관내 및 국소 투여가 아닌 다른, 보통은 주사에 의한 투여 양식을 지칭하는 데, 이들로는 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 복장내 주사 및 주입을 들 수 있다.
"환자", "대상체", "개체" 또는 "수용자"는 인간 또는 비-인간 동물 중 어느 것을 지칭한다.
"제약상 허용가능한 담체"라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료와 같이 임의의 해당 조성물 또는 그의 성분을 운반 또는 수송하는 것과 관련된 제약상 허용가능한 재료, 조성물 또는 운반체를 지칭한다. 각 담체는 해당 조성물 및 그의 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용가능"해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 제약상 허용가능한 담체로서 기능할 수 있는 재료의 일부 예로는 다음을 들 수 있다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸스(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 기타 비독성의 상용성 물질.
"예방적" 또는 "치료적" 치료라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 수용자에 대한 약물의 투여를 지칭한다. 원치 않는 이상 (예컨대, 수용자 동물의 질환 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 그것이 투여되는 경우라면, 상기 치료는 예방적인 것으로서, 다시 말하자면 그것은 원치 않는 이상의 발병으로부터 수용자를 보호하는 것인 반면, 원치 않는 이상의 징후 후에 투여되는 경우, 상기 치료는 치료적인 것이다 (즉, 그것은 기존의 원치 않는 이상 또는 그로부터의 부작용을 경감, 개선 또는 유지하고자 하는 것임).
조성물과 관련하여, "발열원-무함유"라는 용어는 조성물이 투여된 대상체에서 역효과 (예컨대, 자극, 열, 염증, 설사, 호흡 곤란, 내독소성 쇼크 등)로 이어지게 되는 양으로 발열원을 함유하지 않는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는, 예컨대 지질다당류 (LPS)와 같은 내독소가 없거나, 또는 실질적으로 없는 조성물을 포괄하여 의미한다.
세포의 "증식 수명(Replicative lifespan)"은 개별 "모세포"에 의해 생산되는 딸세포의 수를 지칭한다. "생활 노화(Chronological aging)" 또는 다른 한편으로는 "생활 수명"은 영양소를 끊었을 때 비-분할 세포의 개체군이 생존가능하게 유지되는 시간의 길이를 지칭한다. 세포 또는 생물체에 적용될 때, "세포의 수명을 증가시키는 것" 또는 "세포의 수명을 연장하는 것"은 하나의 세포에 의해 생산되는 딸세포의 수를 증가시키는 것; 스트레스에 대처하고, 예컨대 DNA, 단백질에 대한 손상에 대항하는 세포 또는 생물체의 능력을 증가시키는 것; 및/또는 특정 조건, 예컨대 스트레스 (예를 들어, 열쇼크, 삼투 스트레스, 고에너지 방사선, 화학-유도 스트레스, DNA 손상, 부적당한 염 농도, 부적당한 질소 농도 또는 부적당한 영양소 농도) 하에서 더 오래 살아있는 상태로 생존 및 존재하는 세포 또는 생물체의 능력을 증가시키는 것을 지칭한다. 본원에서 기재되는 방법을 사용하면, 수명은 적어도 약 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 또는 20％ 내지 70％ 사이, 30％ 내지 60％ 사이, 40％ 내지 60％ 사이 이상 증가될 수 있다.
"시르투인-활성화 화합물"은 시르투인 단백질의 농도를 증가시키고/시키거나 시르투인 단백질의 하나 이상의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 대표적인 실시양태에서, 시르투인-활성화 화합물은 시르투인 단백질의 하나 이상 생물학적 활성을 적어도 약 10％, 25％, 50％, 75％, 100％ 이상 증가시킬 수 있다. 시르투인 단백질의 대표적인 생물학적 활성에는, 예컨대 히스톤 및 p53의 탈아세틸화; 수명의 연장; 게놈 안정성의 증가; 전사의 휴지화; 및 모세포와 딸세포 사이의 산화된 단백질의 분리 조절이 포함된다.
"시르투인-억제 화합물"은 시르투인 단백질의 농도를 감소시키고/시키거나 시르투인 단백질의 하나 이상의 활성을 감소시키는 화합물을 지칭한다. 대표적인 실시양태에서, 시르투인-억제 화합물은 시르투인 단백질의 하나 이상 생물학적 활성을 적어도 약 10％, 25％, 50％, 75％, 100％ 이상 감소시킬 수 있다. 시르투인 단백질의 대표적인 생물학적 활성에는, 예컨대 히스톤 및 p53의 탈아세틸화; 수명의 연장; 게놈 안정성의 증가; 전사의 휴지화; 및 모세포와 딸세포 사이의 산화된 단백질의 분리 조절이 포함된다.
"시르투인-조절 화합물"은 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 I 내지 II의 화합물을 지칭한다. 대표적인 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질을 상향 조절 (예컨대, 활성화 또는 자극)하거나, 하향 조절 (예컨대, 억제 또는 억압)하거나, 또는 다르게는 그의 기능적 특성이나 생물학적 활성을 변화시킬 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 직접적인 것 또는 간접적인 것 중 어느 것으로 시르투인 단백질을 조절하는 작용을 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인-활성화 화합물 또는 시르투인-억제 화합물일 수 있다.
"시르투인 단백질"은 시르투인 데아세틸라제 단백질 족의 구성원, 또는 바람직하게는 sir2 족을 지칭하며, 여기에는 효모 Sir2 (진뱅크 접근 번호 P53685), C. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 접근 번호 NP_501912), 및 인간 SIRT1 (진뱅크 접근 번호 NM_012238 및 NP_036370 (또는 AF083106)) 및 SIRT2 (진뱅크 접근 번호 NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096 및 AF083107) 단백질이 포함된다. 다른 족 구성원으로는 "HST 유전자" (Sir2의 동종)로 지칭되는 4종의 추가적인 효모 Sir2-유사 유전자인 HST1, HST2, HST3 및 HST4, 그리고 5종의 다른 인간 동종인 hSIRT3, hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 및 hSIRT7이 포함된다 (문헌 [Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888] 및 [Frye et al. (1999) BBRC 260:273]). 바람직한 시르투인은 SIRT2와 보다는 SIRT1, 즉 hSIRT1, 및/또는 Sir2와 더 많은 유사성을 공유하는 것들, 예컨대 SIRT3이 그렇듯이, SIRT1에는 존재하며 SIRT2에는 없는 N-말단 서열의 적어도 일부를 가지는 구성원이다.
"SIRT1 단백질"은 시르투인 데아세틸라제의 sir2 족의 구성원을 지칭한다. 일 실시양태에서, SIRT1 단백질에는 효모 Sir2 (진뱅크 접근 번호 P53685), C. 엘레간스 Sir-2.1 (진뱅크 접근 번호 NP_501912), 인간 SIRT1 (진뱅크 접근 번호 NM_012238 또는 NP_036370 (또는 AF083106)) 및 인간 SIRT2 (진뱅크 접근 번호 NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096 또는 AF083107) 단백질, 그리고 이들의 등가물 및 단편이 포함된다. 또다른 실시양태에서, SIRT1 단백질에는 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열로 구성되거나 또는 필수적으로 그것으로 구성되는 서열을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. SIRT1 단백질에는 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열의 전부 또는 일부; 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75개 이상의 보존성 아미노산 치환을 가지는, 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685에 제시되어 있는 아미노산 서열; 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685와 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 이상 동일한 아미노산 서열, 그리고 이들의 기능성 단편을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드에는 또한 진뱅크 접근 번호 NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 또는 P53685의 동종 (예컨대, 오르소로그(ortholog) 및 패럴로그(paralog)), 변이체 또는 단편이 포함된다.
"SIRT3 단백질"은 시르투인 데아세틸라제 단백질 족의 구성원 및/또는 SIRT1 단백질의 동종을 지칭한다. 일 실시양태에서, SIRT3 단백질에는 인간 SIRT3 (진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371 또는 NP_001017524) 및 마우스 SIRT3 (진뱅크 접근 번호 NP_071878) 단백질, 그리고 그의 등가물 및 단편이 포함된다. 또다른 실시양태에서, SIRT3 단백질에는 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열로 구성되거나 또는 필수적으로 그것으로 구성되는 서열을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. SIRT3 단백질에는 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열의 전부 또는 일부; 1 내지 약 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75개 이상의 보존성 아미노산 치환을 가지는, 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878에 제시되어 있는 아미노산 서열; 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878과 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 이상 동일한 아미노산 서열, 그리고 이들의 기능성 단편을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드에는 또한 진뱅크 접근 번호 AAH01042, NP_036371, NP_001017524 또는 NP_071878의 동종 (예컨대, 오르소로그 및 패럴로그), 변이체 또는 단편이 포함된다. 일 실시양태에서, SIRT3 단백질에는 미토콘드리아 매트릭스 프로세싱 펩티다제 (MPP) 및/또는 미토콘드리아 개재 펩티다제(Mitochondrial Intermediate Peptidase) (MIP)를 사용한 절단에 의해 제조되는 SIRT3 단백질의 단편이 포함된다.
"전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"이라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 그것이 환자의 전신으로 진입함으로써 대사 및 기타 유사 과정에 적용되도록, 해당 조성물, 치료제 또는 기타 재료를, 직접적인 것이 아닌 다른 방법으로 중추 신경계에 투여하는 것을 지칭한다.
"치료제"라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 대상체에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질인 임의의 화학적 요소를 지칭한다. 상기 용어는 또한 동물 또는 인간에서 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에, 또는 바람직한 물리적 또는 정신적 발달 및/또는 상태의 향상에 사용하고자 하는 임의의 물질을 의미한다.
"치료 효과"라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 약리학적 활성 물질에 의해 야기되는 동물, 특히 포유동물, 더 구체적으로 인간에서의 국소적 또는 전신적 효과를 지칭한다. "치료-유효량"이라는 구는 임의의 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 소정의 원하는 국소적 또는 전신적 효과를 생성시키는 이와 같은 물질의 양을 의미한다. 해당 물질의 치료상 유효량은 치료되는 대상체 및 질환의 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 다라 달라지게 되며, 당업계 일반의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 기재되는 특정 조성물은 해당 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 원하는 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
상태 또는 질환을 "치료하는 것"은 그 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치유하는 것은 물론 개선하는 것을 지칭한다.
"시력 손상"이라는 용어는 치료 (예컨대, 수술)시 종종 부분적으로만 가역적이거나 비가역적인 시력 감퇴를 지칭한다. 특히 심각한 시력 손상은 "실명" 또는 "시력 상실"로 지칭되는데, 이는 시력의 완전한 손실, 교정 렌즈에 의해 개선될 수 없는 20/200보다 더 나쁜 시력, 또는 20도 직경 (10도 반경) 미만의 시야를 말한다.
2. 시르투인 조절제
일 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질환, 안과 질환 및 장애, 심혈관계 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암, 및/또는 홍조 등을 포함한 매우 다양한 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 신규 시르투인-조절 화합물을 제공한다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 대상체에서의 질환 또는 장애를 치료하는 데에, 근육 성능을 향상시키는 데에, 근육 ATP 농도를 증가시키는 데에, 또는 저산소증 또는 허혈과 관련된 근육 조직 손상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수도 있다. 본원에서 개시되는 기타 화합물들은 본원에서 개시되는 제약 조성물 및/또는 하나 이상의 방법에 사용하기에 적합할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 시르투인-조절 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 염으로 나타내어진다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
X1, X2 및 X3 중 2개는 -CH- 및 -N-으로부터 독립적으로 선택되고;
X1, X2 및 X3 중 나머지는 -CH-이고;
R1은 가용화 기이고;
R2는 페닐, 플루오로페닐, 및 N 헤테로원자 및 임의로 N, O 또는 S로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 메틸로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R은 -H 또는 -CH3이고;
R3은 -H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -NR4aR4b, -C(=N-OH)R4, -OR4, -SR4, -CH2R4, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 모노시클릴 및 할로로부터 선택되고;
R4는 각 경우에 수소, 저급 알킬 및 모노시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4a 및 R4b는 수소, 저급 알킬 및 모노시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 아미드 관능기에 대해 오르토 또는 파라 위치에서 벤젠 고리의 탄소에 결합된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명의 시르투인-조절 화합물은 하기 화학식 II로 나타내어진다.
<화학식 II>
Figure pct00002
하기 의미가 화학식 I 및 II에 모두 적용된다.
특정 실시양태에서, X1은 -N-이다. 특정 실시양태에서, X2는 -N-이다. 특정 실시양태에서, X3은 -N-이다. 특정 실시양태에서, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이다.
특정 실시양태에서, R2는 페닐, 플루오로페닐, 메틸티아졸릴, 피리미디닐, 피리딜 및 피라졸릴로부터 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 플루오로페닐, 2-메틸티아졸-4-일, 피리딜 및 피라졸-1-일로부터 선택된다. 전형적으로는, R2는 페닐 또는 피리딜이다.
특정 실시양태에서, R3은 -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OR4, -SR4, -CH2R4, -NR4aR4b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 모노시클로 및 할로로부터 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, R4, R4a 및 R4b는 각 경우에 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3은 저급 알킬, 모노시클로, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OC(O)R4, -C(O)OR4 및 시아노로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 알킬, 모노시클로, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OC(O)R4, -C(O)OR4 및 시아노로부터 선택되고, R4, R4a 및 R4b는 수소 또는 저급 알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 -NR4aR4b이고, R4a 및 R4b는 각 경우에 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다. 특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 비치환된 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 알킬 아미노 저급 알킬 또는 저급 디알킬 아미노 저급 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 -NHR5 (여기서, R5는 저급 알킬임)이다.
특정 실시양태에서, R3은 -CH2R4이고, R4는 모노시클릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티오졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 티아지닐, 옥사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 -CH2R4 (여기서, R4는 질소-함유 헤테로사이클임)이다.
특정 실시양태에서, R3은 모노시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 5원 내지 7원 헤테로시클릴 및 5원 내지 7원 카르보시클릴로부터 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, R3은 하나 이상의 질소를 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릴, 예컨대 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티오졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 티아지닐, 옥사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐, 특히 티아디아졸릴이고, 이들 모두는 일반적으로 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 다른 적합한 헤테로시클릴로는 푸라닐 및 테트라히드로푸라닐을 들 수 있다. 모노시클릴 기, 특히 헤테로시클릴 기에 대한 전형적인 치환기는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 알킬-아미노카르보닐, 디(저급 알킬)-아미노카르보닐, 아미노알킬아미노카르보닐, 저급 알킬-아미노알킬아미노카르보닐, 디(저급 알킬)-아미노알킬아미노카르보닐, 술폰아미도, 저급 알킬 술폰아미도, 시클릭 아미노 (모노시클릭 및 융합된 바이시클릭 아미노, 예를 들어 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일 포함), 시클릭 아미노카르보닐 (예를 들어, 모르폴리노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페라디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐), 시클릭 아미노카르보닐아미노 (예를 들어, 모르폴리노카르보닐아미노, 피롤리디닐카르보닐아미노, 피페라디닐카르보닐아미노, 피페라지닐카르보닐아미노), 시클릭 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 할로(테트라히드로피라닐리덴) 저급 알킬 (예를 들어, 플루오로(4-테트라히드로피라닐리덴)메틸), 피리딜 및 페닐, 및 상기에서 구체적으로 명명된 기 이외의 가용화 기, 특히 시클릭 가용화 기이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 하나 이상의 질소를 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릴이고, 예컨대 여기서 R3은 가용화 기 (예를 들어, 시클릭 가용화 기)로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3은 -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -C(O)NR4aR4b 및 -NR4aC(O)R4b로부터 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, R3은 -C(O)OR4 및 -C(O)NR4aR4b로부터 선택된다. 이들 실시양태에서, R4, R4a 및 R4b는 전형적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 원자(들)과 함께 헤테로사이클을 형성한다. R4, R4a 및 R4b의 적합한 의미로는 상기 단락 또는 "알킬"의 정의에서 나타낸 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬, 예컨대 아미노 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 저급 디알킬 아미노 저급 알킬, 아세틸 아미노 저급 알킬, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬 카르복시 저급 알킬, 알킬옥시카르보닐 알킬, 히드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬 티오 저급 알킬, 모노시클릴, 모노시클릴 저급 알킬, 저급 알킬 술피닐 저급 알킬 또는 저급 알킬 술포닐 저급 알킬을 들 수 있다. 다른 실시양태에서, R4, R4a 및 R4b 중 하나 이상은 모노시클릴, 예컨대 시클로알킬, 페닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 -C(O)OR4 및 -C(O)NR4aR4b로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 -NHR5이고, R5는 상기 단락 또는 하기 정의에서 나타낸 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 아미노 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 저급 디알킬 아미노 저급 알킬, 아세틸 아미노 저급 알킬, 저급 알킬 카르복시 저급 알킬, 알킬옥시카르보닐 알킬, 히드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬 티오 저급 알킬, 모노시클릴, 모노시클릴 저급 알킬 또는 저급 알킬 술포닐알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R1은 -NHR5 (여기서, R5는 저급 알킬임)이다. 이러한 특정 실시양태에서, R1은 -NHR5이고, R5는 저급 알킬이고, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 알킬, 모노시클릴, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OC(O)R4, -C(O)OR4 및 시아노로부터 선택되고, R4, R4a 및 R4b는 수소 또는 저급 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 -NR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 헤테로사이클을 형성한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 고리 내에 다음의 치환 또는 비치환된 원자, -N(R9)-, -S(O2)-, -C(R9R9)-, -N(CO2R9)-, -O- 또는 -S- 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 R9는 각 경우에 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 저급 알킬 기로 치환된다. 이러한 R1 기의 예로는 피페라진-1-일, 3,5-디메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R1은 -NR7R8이며, 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 특정 실시양태에서, R1은 -NR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클을 형성하고, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 알킬, 모노시클릴, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OC(O)R4, -C(O)OR4 및 시아노로부터 선택되고, 특히 모노시클릴이고, R4, R4a 및 R4b는 수소 또는 저급 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 -CH2R6이고, R6은 모노시클릭, 예컨대 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 피페라진-1-일, 4-(메톡시에틸-피페라진-1-일, 3,5-디메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, -NH-(피롤리딘-3-일) 또는 1,4-디아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일)이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R1은 -CH2R6 (여기서, R6은 질소-함유 헤테로사이클임)이다. 이러한 특정 실시양태에서, R1은 -CH2R6이고, R6은 모노시클릭이고, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고, X1 및 X2는 -N-이고, X3은 -CH-이고, R3은 알킬, 모노시클로, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OC(O)R4, -C(O)OR4 및 시아노로부터 선택되고, R4, R4a 및 R4b는 수소 또는 저급 알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 시르투인-조절 화합물은 하기 반응식 I에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00003
식 중,
R, R2-R4 및 X1-X3은 상기에서 주어진 의미를 갖지만, HNR4R4는 또한 질소-함유 헤테로사이클을 나타낼 수 있고;
염기는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, N-메틸-모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸에틸렌디아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이고;
LG는 이탈 기, 예컨대 할로 또는 토실이다.
본 발명의 신규 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물이 또한 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 그의 염은 또한 그의 상응하는 수화물 (예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물) 및 용매화물을 포함한다. 용매화물 및 수화물의 제조에 적합한 용매는 일반적으로 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화합물 및 그의 염은 비결정성 또는 결정성 (공동-결정성 및 다형체 포함) 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 시르투인-조절 화합물은 유리하게도 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성, 특히 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절한다.
상기 특성들과는 별도로 또는 그에 더하여, 본 발명의 특정 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질 (예컨대, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질)의 탈아세틸화 활성 조절에 효과적인 화합물 농도에서 하기의 활성들 중 하나 이상을 실질적으로 가지지 않는다: PI3-키나제의 억제, 알도리덕타제의 억제, 타이로신 키나제의 억제, EGFR 타이로신 키나제의 전사활성화(transactivation), 관상동맥 확장 또는 진경 활성.
알킬 기는 완전히 포화된 선형 사슬 또는 분지형의 비-방향족 탄화수소이다. 통상적으로, 선형 사슬 또는 분지형의 알킬 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 시클릭 알킬 기는 3 내지 약 10, 바람직하게는 3 내지 약 8 탄소 원자를 갖는다. 선형 사슬 및 분지형 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 들 수 있다.
저급 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지된 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸, 옥틸 등이다. 임의로, 저급 알킬은 할로, 시아노, 저급 알콕시, 히드록실, 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 디알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
시클로알킬 기는 시클릭 알킬 기이다.
알케닐 및 알키닐 기는 알킬 기와 유사하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.
모노시클릴은 5원 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴, 3원 내지 7원 시클로알킬 및 5원 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 포함한다. 모노시클릴은 할로, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬 티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬, 모노시클릴 (예를 들어, 시클로알킬, 피리딜, 페닐), 히드록실, 아미노카르보닐, 저급 알킬-아미노카르보닐, 디(저급 알킬)-아미노카르보닐, 아미노알킬아미노카르보닐, 저급 알킬-아미노알킬아미노카르보닐, 디(저급 알킬)-아미노알킬아미노카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 술폰아미도, 저급 알킬 술폰아미도, 시클릭 아미노 (모노시클릭 및 융합된 바이시클릭 아미노, 예를 들어 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일 포함), 시클릭 아미노카르보닐 (예를 들어, 모르폴리노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페라디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐), 시클릭 아미노-카르보닐아미노 (예를 들어, 모르폴리노카르보닐아미노, 피롤리디닐카르보닐아미노, 피페라디닐카르보닐아미노, 피페라지닐카르보닐아미노), 시클릭 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐) 및 할로(테트라히드로피라닐리덴) 저급 알킬 (예를 들어, 플루오로(4-테트라히드로피라닐리덴)메틸), 및 상기에서 구체적으로 명명된 기 이외의 가용화 기, 특히 시클릭 가용화 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 예시적인 모노시클릴 기로는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 예컨대 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디티아닐, 디옥사닐, 이속사졸릴, 이소티오졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 티아지닐, 티아디아졸릴, 옥사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 티오페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헵타닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티이라닐, 옥시라닐, 아지리디닐 및 티오모르폴리닐을 들 수 있다.
방향족 (아릴) 기로는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라실, 그리고 헤테로아릴 기, 예컨대 이미다졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피로일, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 테트라졸릴을 들 수 있다.
방향족 기에는 또한, 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 헤테로아릴 고리에 융합되어 있는 융합 폴리시클릭 방향족 고리 시스템이 포함된다. 예로는 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 이소인돌릴을 들 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 모노시클릴 또는 아릴 (카르보시클릭 및 헤테로아릴) 기 상의 적합한 치환기는 개시된 화합물이 본원에서 개시되는 하나 이상의 특성을 가지는 능력을 실질적으로 저해하지 않는 것들이다. 상기 특성의 크기가 치환기를 갖지 않는 화합물에 비해 치환기를 갖는 화합물에서 약 50％를 초과하여 감소되는 경우, 치환기는 화합물의 특성을 실질적으로 저해한다. 일반적으로 적합한 치환기의 예로는 -OH, 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F), -ORa, -O-CORa, -CORa, -C(O)Ra, -CN, -NO2, -COOH, -COORa, -OCO2Ra, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -C0N(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHC0N(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SOkRa (k는 0, 1 또는 2임), -S(O)kORa (k는 0, 1 또는 2임) 및 -NH-C(=NH)-NH2를 들 수 있다. Ra-Rd는 각각 독립적으로 지방족, 벤질 또는 방향족 기, 바람직하게는 알킬, 벤질포함 또는 아릴 기로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. Ra-Rd 상의 임의 치환기는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로C1 -4 지방족으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1 -4 지방족 기 각각은 비치환의 것이다. 또한, -NRaRb는 함께 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릭 기를 형성할 수도 있다. 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 아릴 기는 또한 치환기로서 지방족 또는 치환된 지방족 기를 가질 수도 있다. 치환된 지방족 기는 또한 치환기로서 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 치환된 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 치환된 아릴 기를 가질 수도 있다. 치환된 지방족, 비-방향족 헤테로시클릭 기, 치환된 아릴 또는 치환된 벤질 기는 하나 초과의 치환기를 가질 수 있다.
일반적으로 적합한 아릴 고리 상의 치환기는 가용화 기인 할로겐; -R0; -0R0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0으로 임의로 치환된 페닐 (Ph); R0으로 임의로 치환된 -O(Ph); R0으로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0으로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -S(O)2R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -C(=S)N(R0)2; 또는 -C(=NH)-N(R0)2로부터 선택되고; 여기서 R0의 각 독립적 존재는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 페닐, -O(Ph), 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 동일한 치환기 또는 상이한 치환기 상의 R0의 2개의 독립적인 존재가 각 R0 기가 결합되는 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. R0의 지방족 기 상의 임의 치환기는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로C1 -4 지방족으로부터 선택되며, 여기서 상기 R0의 C1-4 지방족 기 각각은 비치환된다.
본 발명에 의해 계획되는 치환기 및 변수들의 조합은 안정한 화합물의 형성으로 귀결되는 것들 뿐이다. 본원에서 사용될 때, "안정한"이라는 용어는, 제조가 가능하기에 충분한 안정성을 가지며, 화합물의 완전성을 충분한 기간 동안 본원에서 상술되는 목적에 유용하게 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "가용화 기"는 그 기를 포함하지 않는 유사 화합물과 비교하였을 때, 그것이 포함되는 화합물의 수용성을 향상 또는 증가시키기에 충분한 친수성 특성을 가지는 잔기이다. 상기 친수성 특성은 사용 조건하에서 이온화하여 하전된 잔기를 형성하는 관능기 (예컨대, 카르복실산, 술폰산, 인산, 아민 등); 영구 전하를 포함하는 기 (예컨대, 4차 암모늄 기); 및/또는 헤테로원자 또는 헤테로원자 기 (예컨대, O, S, N, NH, N-(CH2)y-Ra, N-(CH2)y-C(O)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)y-S(O)2Ra-, N-(CH2)y-S(O)2ORa, N-(CH2)y-C(O)NRaRa 등으로서, 여기서 Ra는 수소, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 페닐, 나프틸, (C7-C20) 아릴알킬 및 벤질로부터 선택되며, Ra는 임의로 치환되고; y는 0 내지 6 범위의 정수임), 임의로 치환된 헤테로시클릭 기 (예컨대, -(CH2)n-Rb, -(CH2)n-C(O)-Rb, -(CH2)n-O-(CH2)n-Rb로서, 여기서 Rb는 임의로 치환된 포화 모노시클릭 헤테로사이클, 임의로 치환된 포화 바이시클릭 융합 헤테로사이클, 임의로 치환된 포화 바이시클릭 스피로(spiro) 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 부분 치환 비-아릴 헤테로사이클로부터 선택되고; n은 0 내지 2 범위의 정수임)의 포함에 의한 것과 같은 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. Ra 또는 Rb 상에 존재하는 치환기가 그의 비치환 대응물에 비하여 수용성을 향상 또는 증가시킴으로써 본 정의의 영역에 속해야 할 필요는 없다는 것이 양해되어야 한다. 이와 같은 치환기들이 비치환된 Ra 또는 Rb 잔기에 의해 부여되는 수용성의 향상을 심하게 거스르지 않는다는 것이 필요할 뿐이다.
일 실시양태에서, 상기 가용화 기는 가용화 기가 없는 상응 화합물의 수용성을 5-배 이상, 바람직하게는 10-배 이상, 더욱 바람직하게는 20-배 이상, 가장 바람직하게는 50-배 이상 증가시킨다.
바람직한 일 실시양태에서, 가용화 기는 화학식 -(CH2)n-Rl00-N(R101)(R101)의 잔기이며, 여기서,
n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
R100은 결합, -C(O)- 또는 -O(CH2)n으로부터 선택되고;
각 R101은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
a. 수소;
b. C1-C4 선형 또는 분지형 알킬로서, 여기서 상기 알킬은 할로, CN, OH, O-(C1-C4 선형 또는 분지형 알킬), N(R1')(R1') 또는 =0로 임의로 치환됨;
c.
Figure pct00004
;
d.
Figure pct00005
;
e.
Figure pct00006
또는
f. 양 R101 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 구조의 고리를 형성함:
Figure pct00007
; 또는
g. 양 R101 잔기가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 1 내지 3개의 추가 N 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 R1'로 임의로 치환됨;
상기 식 중,
각 Z는 -O-, -S-, -NR1'- 또는 -C(R50)(R50)-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
Z20, Z21 , Z22 및 Z23 중 3개 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
Z24, Z25, Z26, Z27 및 Z28 중 3개 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
Z30, Z31, Z32 및 Z33 중 4개 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
Z34, Z35, Z36, Z37 및 Z38 중 4개 이상은 -C(R50)(R50)-이고;
각 R1'은 수소, 또는 할로, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 =O로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 R50은 R1', 할로, CN, OH, O-(C1-C4 선형 또는 분지형 알킬), N(R1')(R1'), =CR1', SR1', =NR1', =NOR1' 또는 =O로부터 독립적으로 선택되고;
임의의 2개의 적합한 비-시클릭 R50은 직접, 또는 C1 내지 C2의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알칸디일리덴 가교를 통하여 서로 임의로 결합되어 바이시클릭 융합 또는 스피로 고리를 생성하고;
하기 임의의 고리 구조가 임의로 모노시클릭 헤테로아릴에 벤조융합 또는 융합되어 바이시클릭 고리를 생성한다.
Figure pct00008
분명하게 하자면, "C1 내지 C2 알킬렌, 알케닐렌 또는 알칸디일리덴 가교"라는 용어는, 다가 구조 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=, =CH-, -CH=CH- 또는 =CH-CH=를 의미한다. 서로 임의로 결합된 2개의 R50 잔기는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상 중 어느 것에 존재할 수 있다. 전자는 스피로 바이시클릭 고리를 생성하는 반면, 후자는 융합 바이시클릭 고리를 생성한다. 당업계 숙련자라면, 2개의 R50이 서로 결합되어 고리를 형성할 때 (직접인지 또는 언급된 가교들 중 하나를 통하는지에 관계없이), 각 R50 상의 하나 이상의 말단 수소 원자가 없어지게 될 것이라는 점이 자명할 것이다. 따라서, 고리를 형성하는 데에 가용한 "적합한 비-시클릭 R50" 잔기는 하나 이상의 말단 수소 원자를 포함하는 비-시클릭 R50이다.
또다른 실시양태에서, 가용화 기는 화학식 -(CH2)n-O-R101의 잔기이며, 여기서 n 및 R101은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 가용화 기는 화학식 -(CH2)n-C(O)-R1'의 잔기이며, 여기서 n 및 R1'은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 가용화 기는 -(CH2)n-R102로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 2이고; R102는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
(식 중, R1' 기는 상기 정의된 바와 같다).
특정한 구체적인 실시양태에서, 가용화 기는 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 피페라진-1-일카르보닐, 피페라지닐메틸, 디메틸아미노메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아미노피페리딘-1-일-메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일-메틸, 모르폴리노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-옥소-4-벤질피페라진-1-일메틸, 4-벤질피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 2,3-디옥소프로필아미노메틸, 티아졸리딘-3-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일, 모르폴리노, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일메틸, 2H-테트라졸-5-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 1-옥소티오모르폴린-4-일메틸, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸, 1H-이미다졸-1-일메틸, 3,5-디메틸피페라진-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, N-메틸(1-아세틸피페리딘-4-일)-아미노메틸, N-메틸퀴누클리딘-3-일아미노메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 1-메틸피페리딘-3-일-옥시메틸 또는 4-플루오로피페리딘-1-일로부터 선택된다.
상기 제시된 정의 중 어느 것에도 속하지 않는 범위로서, "가용화 기"라는 용어는 또한 PCT 공개 WO 2005/026165호, WO 2005/049602호, 및 WO 2005/033108호, 그리고 유럽 특허 공개 EP 0343524호, EP 0688772호, EP 0153163호, EP 0159174호에 개시되어 있는 바와 같은, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 (시프로플록사신) 및 그의 유도체의 7-위치에 결합되는 것으로서 개시되어 있는 잔기들은 물론; 미국 특허 공개 2006/0035891호에 기재되어 있는 "수-가용화 기"를 포함한다. 이들 특허 공개 각각의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 개시되는 화합물은 또한 부분적으로 및 완전히 중수소화된 변이체들을 포함한다. 특정 실시양태에서는, 동역학적 연구를 위하여 하나 이상의 중수소 원자가 존재한다. 당업계 일반의 숙련자라면, 상기 중수소 원자가 존재하는 부위를 선택할 수 있다.
역시 본 발명에 포함되는 것으로서, 본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물의 염, 특히 제약상 허용가능한 염이 있다. 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 양쪽 다인 관능기를 가지는 본 발명의 화합물은 수많은 무기 염기, 그리고 무기 및 유기 산 중 어느 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 다르게는, 4급 질소를 가지는 것들과 같이 원래 하전되어 있는 화합물이 적절한 상대이온 (예컨대, 브롬화물, 염화물 또는 플루오르화물과 같은 할로겐화물, 특히 브롬화물)과 염을 형성할 수 있다.
산 부가 염을 형성시키는 데에 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기 산이다. 해당 염의 예에는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등을 들 수 있다.
염기 부가 염에는 암모늄, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등과 같이, 무기 염기로부터 유래하는 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명의 염을 제조하는 데에 유용한 해당 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 상기-정의된 시르투인-조절 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게도, 이들 화합물은 용이하게 구입가능한 개시 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물을 합성하는 데에 유용한 합성 화학 변형 및 방법론에 대해서는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)]에 기재되어 있는 것들을 들 수 있다.
대표적인 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 세포의 세포질 막을 통과할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 약 20％, 50％, 75％, 80％, 90％ 또는 95％ 이상의 세포-투과도를 가질 수 있다.
본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물은 또한 하기의 특성들 중 하나 이상을 가질 수 있다: 상기 화합물은 세포 또는 대상체에 대하여 본질적으로 비-독성일 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 2000 amu 이하, 1000 amu 이하의 유기 분자 또는 소분자일 수 있음; 화합물은 정상적인 주변 조건하에서 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년 이상의 반감기를 가질 수 있음; 화합물은 용액 중에서 약 30일, 60일, 120일, 6개월 또는 1년 이상의 반감기를 가질 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 레스베라트롤(resveratrol)에 비해 용액 중에서 약 50％, 2배, 5배, 10배, 30배, 50배 또는 100배의 비율 이상으로 더 안정할 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 DNA 복구 인자 Ku70의 탈아세틸화를 촉진할 수 있음; 시르투인-조절 화합물은 RelA/p65의 탈아세틸화를 촉진할 수 있음; 화합물은 일반적인 전환 속도를 증가시키고, TNF-유도 세포자멸사에 대한 세포의 민감성을 향상시킬 수 있음.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예컨대, 생체내) 농도에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 제I류, HDAC 제II류, 또는 HDAC I 및 II를 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인-활성화 화합물이며, HDAC I 및/또는 HDAC II의 억제를 위한 EC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 시르투인 데아세틸라제 활성의 활성화를 위한 EC50을 가지도록 선택된다. HDAC I 및/또는 HDAC II 활성의 측정을 위한 방법에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있으며, 그와 같은 측정을 수행하기 위한 키트를 시중에서 구입할 수 있다. 예를 들어, 바이오비젼, 인크.(BioVision, Inc.) (캘리포니아 마운틴 뷰 소재; 인터넷의 biovision.com) 및 토마스 사이언티픽(Thomas Scientific) (뉴저지 스웨데스보로 소재; 인터넷의 tomassci.com)을 참조하라.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 시르투인 동종을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 일 실시양태에서, 인간 시르투인 단백질의 활성화제는 인간 시르투인의 데아세틸라제 활성을 활성화하는 데에 효과적인 (예컨대, 생체내) 농도에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체 유래의 시르투인 단백질을 활성화하는 어떠한 실질적인 능력도 가질 수 없다. 예를 들어, 시르투인-활성화 화합물은 Sir2와 같은 효모 시르투인 (예컨대, 칸디다(Candida), S. 세레비지아에 등)을 활성화하기 위한 EC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, SIRT1 및/또는 SIRT3과 같은 인간 시르투인 데아세틸라제 활성을 활성화하기 위한 EC50을 가지도록 선택될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 하등 진핵생물, 특히 효모 또는 인간 병원체 유래의 시르투인 단백질의 억제제는 하등 진핵생물 유래 시르투인 단백질의 데아세틸라제 활성을 억제하는 데에 효과적인 (예컨대, 생체내) 농도에서, 인간 유래의 시르투인 단백질을 억제하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들어, 시르투인-억제 화합물은 Sir2와 같은 효모 시르투인 (예컨대, 칸디다, S. 세레비지아에 등)을 억제하기 위한 IC50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, SIRT1 및/또는 SIRT3과 같은 인간 시르투인 데아세틸라제 활성을 억제하기 위한 IC50을 가지도록 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 하나 이상의 시르투인 단백질 동종을 조절하는 능력을 가질 수 있다. 일 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및 SIRT3 단백질 모두를 조절하는 능력을 갖는다.
다른 실시양태에서, SIRT1 조절제는 인간 SIRT1의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예컨대, 생체내) 농도에서, 예를 들어 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 다른 시르투인 단백질 동종을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 인간 SIRT1 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가지도록 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, SIRT1 조절제는 SIRT3 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다.
다른 실시양태에서, SIRT3 조절제는 인간 SIRT3의 데아세틸라제 활성을 조절하는 데에 효과적인 (예컨대, 생체내) 농도에서, 예를 들어 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상과 같은 다른 시르투인 단백질 동종을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물은 인간 SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 또는 SIRT7 중 하나 이상을 조절하기 위한 ED50보다 5배 이상 더 적은, 한층 더 바람직하게는 10배, 100배 또는 심지어는 1000배 이상 더 적은, 인간 SIRT3 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가지도록 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, SIRT3 조절제는 SIRT1 단백질을 조절하는 어떠한 실질적인 능력도 가지지 않는다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 약 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M 이하의, 시르투인 단백질에 대한 결합 친화도를 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 그의 기질 또는 NAD+ (또는 기타 보조인자)에 대한 시르투인 단백질의 겉보기 Km을 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 감소시키거나 (활성화제) 또는 증가시킬 (억제제) 수 있다. 특정 실시양태에서, Km 값은 본원에서 기재되는 질량 분석 검정법을 사용하여 측정된다. 바람직한 활성화 화합물은 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 유사한 농도의 레스베라트롤에 의해 야기되는 것보다 더 큰 범위로 감소시키거나, 또는 그의 기질 또는 보조인자에 대한 시르투인의 Km을 더 낮은 농도의 레스베라트롤에 의해 야기되는 것과 유사하게 감소시킨다. 시르투인-조절 화합물은 시르투인 단백질의 Vmax를 약 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 증가시킬 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 약 1 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 1 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 100 μM 미만, 또는 약 1-10 nM, 약 10-100 nM, 약 0.1-1 μM, 약 1-10 μM 또는 약 10-100 μM의, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 세포 측정법 또는 세포 기반의 측정법으로 측정하였을 때, SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 데아세틸라제 활성을 약 5, 10, 20, 30, 50 또는 100 이상의 배수로 조절할 수 있다. 시르투인-활성화 화합물은 동일한 농도의 레스베라트롤에 비해 약 10％, 30％, 50％, 80％, 2배, 5배, 10배, 50배 또는 100배 이상 더 큰 시르투인 단백질 데아세틸라제 활성의 유도를 야기할 수 있다. 시르투인-조절 화합물은 SIRT1 및/또는 SIRT3을 조절하기 위한 것보다 약 10배, 20배, 30배, 50배 이상 더 큰, SIRT5를 조절하기 위한 ED50을 가질 수 있다.
3. 대표적인 용도
특정 측면에서, 본 발명은 시르투인 단백질 농도 및/또는 활성의 조절 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 시르투인-조절 화합물이 시르투인 단백질을 활성화, 예를 들어 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는, 시르투인-조절 화합물의 사용 방법을 제공한다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 세포의 수명을 증가시키는 것, 및 예컨대 노화 또는 스트레스와 관련된 질환 또는 장애, 당뇨병, 비만증, 신경변성 질환, 심혈관계 질환, 혈액 응고 장애, 염증, 암 및/또는 홍조 등을 포함한 매우 다양한 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하여, 다양한 치료 적용분야에 유용할 수 있다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 시르투인-조절 화합물, 예컨대 시르투인-활성화 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원인이 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 활성화제들은 시르투인 단백질 내의 동일한 위치 (예컨대, 활성 부위, 또는 활성 부위의 Km이나 Vmax에 영향을 주는 부위)에서 시르투인과 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이것이 특정 종류의 시르투인 활성화제와 억제제가 실질적인 구조적 유사성을 가질 수 있는 이유인 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 일 실시양태에서는, 2종 이상 시르투인-조절 화합물의 혼합물이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서는, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물이 하기 화합물들 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다: 레스베라트롤, 부테인(butein), 피세틴(fisetin), 피세아탄올(piceatannol) 또는 퀘르세틴(quercetin). 대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니코틴산과 조합되어 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서는, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 감소시키는 시르투인-조절 화합물이 하기 화합물들 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다: 니코틴아미드 (NAM), 수라님(suranim); NF023 (G-단백질 길항제); NF279 (퓨린성 수용체 길항제); 트롤록스(Trolox) (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산); (-)-에피갈로카테킨 (3, 5, 7, 3', 4', 5' 위치에 히드록시); (-)-에피갈로카테킨 갈레이트 (히드록시 위치 5, 7, 3', 4', 5', 그리고 3에 갈레이트 에스테르); 염화시아니딘 (염화 3, 5, 7, 3', 4'-펜타히드록시플라빌리움); 염화델피니딘 (염화 3, 5, 7, 3', 4', 5'-헥사히드록시플라빌리움); 미리세틴 (칸나비세틴; 3, 5, 7, 3', 4', 5'-헥사히드록시플라본); 3, 7, 3', 4', 5'-펜타히드록시플라본; 고씨페틴 (3, 5, 7, 8, 3', 4'-헥사히드록시플라본, 시르틴올; 및 스플리토마이신. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 암, 당뇨병, 신경변성 질환, 심혈관계 질환, 혈액 응고, 염증, 홍조, 비만증, 노화, 스트레스 등을 포함한 다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 포함하는 조합 요법은 (1) 하나 이상의 치료제 (예컨대, 본원에서 기재되는 하나 이상의 치료제)와의 조합으로 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 (2) 시르투인-조절 화합물과 치료제가 하나의 조성물로 제제화되지 않는 (그러나, 기포 포장(blister pack) 또는 기타 다실 포장; 사용자에 의해 분리될 수 있는, 연결된 별도 밀봉 용기 (예컨대, 호일 파우치); 또는 시르투인 조절 화합물(들)과 다른 치료제(들)이 별도의 용기에 존재하는 키트와 같이, 하나의 키트 또는 포장 내에 존재할 수 있음), 하나 이상의 시르투인-조절 화합물의 하나 이상의 치료제와의 공동-투여를 지칭할 수 있다. 별도의 제제를 사용하는 경우, 시르투인-조절 화합물은 또다른 치료제의 투여와 동시에, 간헐적으로, 시차로, 그 전에, 그에 이어서, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 사용한 질환 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 동종의 단백질 농도를 증가시키는 것을 포함할 수도 있다. 단백질의 농도를 증가시키는 것은 시르투인을 코딩하고 있는 핵산의 사본 하나 이상을 세포에 도입하는 것에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 시르투인을 코딩하는 핵산을 포유동물 세포에 도입하는 것에 의해, 포유동물 세포에서 시르투인의 농도가 증가될 수 있는데, 예를 들어 진뱅크 접근 번호 NP_036370에 제시되어 있는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입하는 것에 의해 SIRT1의 농도를 증가시키는 것 및/또는 진뱅크 접근 번호 AAH01042에 제시되어 있는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 도입하는 것에 의해 SIRT3의 농도를 증가시키는 것이다.
시르투인의 단백질 농도를 증가시키기 위하여 세포로 도입되는 핵산은 시르투인, 예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질의 서열과 약 80％, 85％, 90％, 95％, 98％ 또는 99％ 이상 동일한 단백질을 코딩할 수 있다. 예를 들어, 단백질을 코딩하는 핵산은 SIRT1 (예컨대, 진뱅크 접근 번호 NM_012238) 및/또는 SIRT3 (예컨대, 진뱅크 접근 번호 BC001042) 단백질을 코딩하는 핵산과 약 80％, 85％, 90％, 95％, 98％ 또는 99％ 이상 동일할 수 있다. 상기 핵산은, 바람직하게는 엄격한 하이브리드화 조건하에서, 야생형 시르투인, 예컨대 SIRT1 및/또는 SIRT3 단백질을 코딩하는 핵산에 하이브리드화되는 핵산일 수도 있다. 엄격한 하이브리드화 조건에는 65 ℃에서 0.2 × SSC 중의 하이브리드화 및 세척이 포함될 수 있다. 야생형 시르투인의 단편인 단백질과 같이 야생형 시르투인 단백질과 상이한 단백질을 코딩하는 핵산을 사용하는 경우, 상기 단백질은 바람직하게는 생물학적으로 활성으로서, 예를 들어 탈아세틸화를 할 수 있다. 생물학적으로 활성인 시르투인의 부분을 세포에서 발현하는 것이 필요할 뿐이다. 예를 들어, 진뱅크 접근 번호 NP_036370을 가지는 야생형 SIRT1과 상이한 단백질은 바람직하게는 그의 핵심 구조를 함유한다. 상기 핵심 구조는 종종 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오타이드 237 내지 932에 의해 코딩되며 NAD 결합은 물론 기질 결합 도메인을 포함하는, 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 62-293을 지칭한다. SIRT1의 상기 핵심 도메인은 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 834 내지 1394에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 261 내지 447; 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 777 내지 1532에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 242 내지 493; 또는 대략 진뱅크 접근 번호 NM_012238의 뉴클레오티드 813 내지 1538에 의해 코딩되는 진뱅크 접근 번호 NP_036370의 아미노산 254 내지 495를 지칭할 수도 있다. 단백질이 생물학적 기능, 예컨대 탈아세틸화 능력을 유지하는지의 여부는 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물을 사용한 질환 또는 장애의 감소, 예방 또는 치료 방법은 시르투인, 예컨대 인간 SIRT1, SIRT2 및/또는 SIRT3, 또는 그의 동종의 단백질 농도를 감소시키는 것을 포함할 수도 있다. 시르투인 단백질 농도를 감소시키는 것은 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 시르투인에 표적화된 siRNA, 안티센스(antisense) 핵산 또는 리보자임이 세포에서 발현될 수 있다. 우성인 부정적 시르투인 돌연변이체, 예컨대 탈아세틸화를 할 수 없는 돌연변이체가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 문헌 [Luo et al. (2001) Cell 107:137]에 기재되어 있는 SIRT1의 돌연변이체 H363Y가 사용될 수 있다. 다르게는, 전사를 억제하는 제제가 사용될 수 있다.
시르투인 단백질 농도의 조절 방법에는 또한 시르투인을 코딩하는 유전자의 전사를 조절하는 방법, 해당 mRNA를 안정화/불한정화하는 방법, 및 기타 당업계에 알려져 있는 방법들이 포함된다.
노화/스트레스
일 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 본 발명의 시르투인-조절 화합물과 세포를 접촉시키는 것에 의해, 세포의 수명을 연장하거나, 세포의 증식 능력을 연장하거나, 세포의 노화를 느리게 하거나, 세포의 생존을 촉진하거나, 세포에서의 세포성 노화를 지연하거나, 칼로리 제한의 효과를 흉내내거나, 스트레스에 대한 세포의 내성을 증가시키거나, 또는 세포의 세포자멸사를 예방하는 방법을 제공한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 시르투인-활성화 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에서 기재되는 방법은 세포, 특히 초대 세포(primary cell) (즉, 생물체, 예컨대 인간으로부터 수득되는 세포)가 세포 배양에서 살아 유지될 수 있는 시간의 양을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 배아 줄기 (ES) 세포 및 다능성(pluripotent) 세포, 그리고 그로부터 분화된 세포가, 세포 또는 그의 자손을 더 긴 시간 기간 동안 배양에서 유지하기 위하여, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수도 있다. 이와 같은 세포들은, 예컨대 생체외 변형 후 대상체로의 이식에 사용될 수도 있다.
일 실시양태에서, 오랜 시간 기간 동안 보존되고자 하는 세포는 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 상기 세포는 현탁액 (예컨대, 혈액 세포, 혈청, 생물학적 성장 배지 등) 중에, 또는 조직 또는 장기 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 수혈을 목적으로 개체로부터 수집된 혈액이 혈액 세포를 더 오랜 시간 기간 동안 보존하기 위하여, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 또한, 법의학적인 목적에 사용될 혈액이 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 보존될 수도 있다. 그 수명을 연장하거나 세포자멸사로부터 보호하기 위하여 처리될 수 있는 기타 세포에는 소비용 세포, 예를 들어 비-인간 포유동물 유래의 세포 (예컨대, 고기) 또는 식물 세포 (예컨대, 야채)가 포함된다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한, 예를 들어 발달 및/또는 성장 과정을 변경, 지연 또는 촉진하기 위하여, 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물에서 발달기 및 성장기 동안에 적용될 수도 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 고형성 조직 이식편, 장기 이식물, 세포 현탁액, 줄기 세포, 골수 세포 등을 포함하여 이식 또는 세포 요법에 유용한 세포를 처리하는 데에 사용될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 자가이식편, 동종이식편, 동계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 대상체로의 투여/이식 전에, 투여/이식과 동시에 및/또는 투여/이식 후에 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 상기 세포 또는 조직은 공여 개체로부터의 세포의 제거 전에, 공여 개체로부터의 세포 또는 조직의 제거 후 생체외에서, 또는 수용자로의 이식 후에 처리될 수 있다. 예를 들어, 공여 또는 수용 개체는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 전신적으로 처리될 수 있거나, 또는 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 국소적으로 처리되는 세포/조직의 부분을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포 또는 조직 (또는 공여/수용 개체)은, 예를 들어 면역억제제, 사이토킨, 혈관형성 인자 등과 같이, 이식편 생존을 연장시키는 데에 유용한 또다른 치료제를 사용하여 추가적으로 처리될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 세포는, 예를 들어 그의 수명을 증가시키거나 세포자멸사를 예방하기 위하여, 생체내에서 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물로 처리될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 피부 또는 상피 세포를 처리하는 것에 의해, 피부가 노화 (예컨대, 주름 발생, 탄력 상실 등)로부터 보호될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 피부는 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제약 또는 화장용 조성물과 접촉된다. 본원에서 기재되는 방법에 따라 치료될 수 있는 대표적인 피부 병 또는 피부 이상으로는 염증, 태양광 손상 또는 자연 노화와 관련되거나 그에 의해 야기되는 장애 또는 질환을 들 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 접촉 피부염 (자극성 접촉 피부염 및 알러지성 접촉 피부염 포함), 아토피 피부염 (알러지성 습진으로도 알려져 있음), 광선 각화증, 각질화 장애 (습진 포함), 수포성 표피박리 질환 (펜피구스(penfigus) 포함), 박탈성 피부염, 지루성 피부염, 홍반 (다형 홍반 및 결절성 홍반 포함), 태양광 또는 기타 광원에 의해 야기되는 손상, 원판상 홍반 루푸스, 피부근염, 건선, 피부암 및 자연 노화의 작용의 예방 또는 치료에 효용을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예를 들어 제1-, 제2- 또는 제3-도 화상 및/또는 열적, 화학적 또는 전기적 화상을 포함한 상처 및/또는 화상의 치유를 촉진하기 위한 치료에 사용될 수 있다. 상기 제형은 피부 또는 점막 조직에 국소적으로 투여될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 국소 제형은 예방용, 예컨대 화학예방용(chemopreventive) 조성물로서 사용될 수도 있다. 화학예방법에 사용되는 경우, 민감성 피부는 특정 개체에서의 임의의 가시적인 상태 전에 처리된다.
시르투인-조절 화합물은 국소적으로 또는 전신적으로 대상체에게 전달될 수 있다. 일 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 주사, 국소 제형 등에 의해 대상체의 조직 또는 장기에 국소적으로 전달된다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 세포성 노화에 의해 유도 또는 악화되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방; 예컨대 노화의 발병 후, 대상체의 노화 속도를 감소시키기 위한 방법; 대상체의 수명을 연장하기 위한 방법; 수명과 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법; 세포의 증식 능력과 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법; 및 세포 손상 또는 사멸에 기인하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체의 수명을 짧게 하는 질환의 발생 속도를 감소시키는 것에 의해 작용하지는 않는다. 특정 실시양태에서, 방법은 암과 같은 질환에 의해 야기되는 치사율을 감소시키는 것에 의해 작용하지는 않는다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 그의 세포의 수명을 일반적으로 증가시키고 그의 세포를 스트레스 및/또는 세포자멸사로부터 보호하기 위하여 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 기재되는 화합물로 대상체를 치료하는 것은 대상체를 호르메시스(hormesis), 즉, 생물체에 유익하며 그의 수명을 연장할 수 있는 가벼운 스트레스에 적용하는 것과 유사한 것으로 여겨진다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 노화 및 노화-관련 예후 또는 질환, 예컨대 뇌졸중, 심장 질환, 심장 부전, 관절염, 고혈압 및 알츠하이머병을 예방하기 위하여, 대상체에게 투여될 수 있다. 치료될 수 있는 다른 상태로는, 예를 들어 눈의 노화와 관련된 안과 장애, 예컨대 백내장, 녹내장 및 황반 변성을 들 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 세포 사멸로부터 세포를 보호하기 위하여, 세포 사멸과 관련된 질환, 예컨대 만성 질환의 치료를 위하여 대상체에게 투여될 수도 있다. 대표적인 질환으로는 신경성 세포 사멸, 뉴런성 기능장애, 또는 근육성 세포 사멸과 관련된 것들, 또는 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 근육성 이영양증과 같은 기능장애; AIDS; 전격성 간염; 뇌의 퇴행과 연관된 질환, 예컨대 크로이츠펠트-야곱병, 색소성 망막염 및 소뇌 변성; 재생불량성 빈혈과 같은 척수형성이상; 심근 경색증 및 뇌졸중과 같은 허혈성 질환; 알콜성 간염, B형 간염 및 C형 간염과 같은 간 질환; 골관절염과 같은 관절-질환; 죽상경화증; 탈모증; UV광으로 인한 피부 손상; 편평 태선; 피부의 위축; 백내장; 및 이식편 거부를 들 수 있다. 세포 사멸은 또한 수술, 약물 치료, 화학물질 노출 또는 방사선 노출에 의해 야기될 수도 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 급성 질환, 예컨대 장기 또는 조직 손상으로 고통받는 대상체, 예를 들어 뇌졸중 또는 심근 경색증으로 고통받는 대상체나 척수 손상으로 고통받는 대상체에게 투여될 수도 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 알콜성 간을 복구하기 위하여 사용될 수도 있다.
심혈관계 질환
또다른 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 심혈관계 질환으로는 심근병증 또는 심근염; 예컨대 특발성 심근병증, 대사 심근병증, 알콜성 심근병증, 약물-유도 심근병증, 허혈성 심근병증 및 고혈압성 심근병증을 들 수 있다. 역시 본원에서 기재되는 화합물 및 방법을 사용하여 치료가능 또는 예방가능한 것으로는 주요 혈관, 예컨대 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 대퇴 동맥 및 오금 동맥의 죽상 장애 (거대혈관 질환)이 있다. 치료 또는 예방될 수 있는 기타 혈관 질환으로는 혈소판 응집, 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경벽 혈관, 심장 세동맥, 그리고 눈, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연합 모세혈관상과 관련된 것들을 들 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 개체의 혈장에서 HDL 농도를 증가시키는 데에 사용될 수도 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 또다른 장애로는, 예를 들어 관상동맥 중재술에 이어지는 재협착, 그리고 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤의 비정상적인 농도와 관련된 장애를 들 수 있다.
일 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또다른 심혈관계 제제와의 조합 치료제의 일부로서 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항-부정맥제와의 조합 치료제의 일부로서 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또다른 심혈관계 제제와의 조합 치료제의 일부로서 투여될 수 있다.
세포 사멸/암
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 일정량의 방사선 또는 독소를 최근에 수용하였거나 수용할 가능성이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 일정량의 방사선 또는 독소는 직업-관련 또는 의료 절차의 일부로서 수용되는데, 예를 들어 예방적 수단으로서 투여된다. 또다른 실시양태에서, 상기 방사선 또는 독소 노출은 의도하지 않게 수용된다. 이와 같은 경우, 세포자멸사 및 이어지는 급성 방사선 증후군의 발병을 억제하기 위하여, 상기 화합물은 바람직하게는 노출 후 가능한 한 신속하게 투여된다.
시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하는 데에 사용될 수도 있다. 특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 암을 치료 및/또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 칼로리 제한이 암을 포함한 연령-관련 장애의 발병시 회복에 연계되어 왔다. 따라서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성의 증가는, 예컨대 암과 같은 연령-관련 장애의 발병을 치료 및/또는 예방하는 데에 유용할 수 있다. 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 대표적인 암은, 뇌암 및 신장암; 유방암, 전립선암, 고환암 및 난소암을 포함한 호르몬-의존성 암; 림프종 및 백혈병이다. 고형 조양과 관련된 암에서, 조절 화합물은 종양에 직접 투여될 수 있다. 혈액 세포의 암, 예컨대 백혈병은 혈류 또는 골수에 조절 화합물을 투여하는 것에 의해 치료될 수 있다. 양성 세포 성장, 예컨대 사마귀 역시 치료될 수 있다. 치료될 수 있는 기타 질환으로는 자가면역 세포가 제거되어야 하는 자가면역 질환, 예를 들어 전신성 홍반 루푸스, 피부경화증 및 관절염을 들 수 있다. 헤르페스, HIV, 아데노바이러스 및 HTLV-1과 같은 바이러스 감염 관련 악성 및 양성 장애 역시 시르투인-조절 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있다. 다르게는, 대상체로부터 세포를 수득하고, 생체외에서 치료하여 특정한 바람직하지 않은 세포, 예컨대 암 세포를 제거한 후, 다시 동일하거나 상이한 대상체에게 투여할 수 있다.
화학치료제가 항-암 활성을 가지는 것으로 본원에서 기재되는 조절 화합물, 예를 들어 세포자멸사를 유도하는 화합물, 수명을 감소시키는 화합물, 또는 세포를 스트레스에 민감하게 하는 화합물과 공동-투여될 수 있다. 화학치료제는 세포 사멸을 유도하거나 수명을 감소시키거나, 또는 스트레스에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물과 함께, 그 자체로써, 및/또는 다른 화학치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 통상적인 화학치료제 이외에도, 본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물은 원치 않는 세포 증식에 기여하는 세포 구성요소의 발현을 억제하는 안티센스 RNA, RNAi 또는 기타 폴리뉴클레오티드와 함께 사용될 수도 있다.
시르투인-조절 화합물과 통상적인 화학치료제를 포함하는 조합 요법은, 상기 조합이 통상적인 화학치료제가 더 낮은 투여량에서 더 큰 효과를 발휘하도록 해주기 때문에, 당업계에 알려져 있는 조합 요법들에 비해 유리할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학치료제, 또는 통상적인 화학치료제 조합의 유효 투여량 (ED50)은, 시르투인-조절 화합물과의 조합으로 사용되는 경우, 화학치료제 단독에서의 ED50보다 2배 이상 더 적으며, 한층 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어는 25배 이상 더 적다. 역으로 말하면, 해당 화학치료제, 또는 해당 화학치료제 조합의 치료 지수 (TI)는, 본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물과의 조합으로 사용되는 경우, 통상적인 화학치료 요법 단독에서의 TI보다 2배 이상 더 크며, 한층 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어는 25배 이상 더 클 수 있다.
뉴런성 질환/장애
특정 측면에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 신경변성 질환, 및 중추 신경계 (CNS), 척수 또는 말초 신경계 (PNS)에 대한 외상성 또는 기계적 손상으로 고통받는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 신경변성 질환은 통상적으로 인간 뇌의 질량 및 부피의 감소를 수반하는데, 이것은 뇌 세포의 위축 및/또는 사멸에 기인할 수 있으며, 이는 건강한 사람에서 노화에 기인하는 것에 비해 훨씬 더 심하다. 신경변성 질환은 장기간의 정상적인 뇌 기능 후, 특정 뇌 영역의 진행성 변성 (예컨대, 신경 세포 기능장애 및 사멸)으로 인하여, 점차적으로 발생할 수 있다. 다르게는, 신경변성 질환은 외상 또는 독소와 관련된 것들과 같이, 빠르게 발병될 수 있다. 뇌 변성의 실제 발병은 임상적인 발현을 수년 앞설 수 있다. 신경변성 질환의 예로는 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS; 루 게릭(Lou Gehrig's)병), 미만성 루이 소체 질환, 무도병-유극적혈구증가증, 원발성 측삭 경화증, 안과 질환 (안과 신경염), 화학치료-유도 신경병증 (예컨대, 빈크리스틴(vincristine), 파클리탁셀(paclitaxel), 보르테조미브(bortezomib)에서 기인), 당뇨병-유도 신경병증 및 프리드리히 운동실조를 들 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 하기에 기재되는 바와 같이 이러한 장애들 및 다른 것들을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
AD는 기억 상실, 비정상적인 행동, 성격 변화 및 지적 능력의 감퇴로 이어지는 CNS 장애이다. 이러한 손실들은 특정 유형의 뇌 세포의 사멸, 그리고 그들 사이의 연결 및 그 지지 네트워크 (예컨대, 아교 세포)의 파괴와 관련된다. 초기 증상에는 최근 기억의 상실, 판단 오류 및 성격의 변화가 포함된다. PD는 조절되지 않는 신체 움직임, 경직, 떨림 및 운동장애로 이어지는 CNS 장애로서, 도파민을 생산하는 뇌 영역에서의 뇌 세포의 사멸과 관련된다. ALS (운동 뉴런 질환)는 뇌를 골격 근육과 연결하는 CNS의 구성요소인 운동 뉴런을 공격하는 CNS 장애이다.
HD는 조절되지 않는 움직임, 지적 능력의 상실 및 감정 장해를 야기하는 또다른 신경변성 질환이다. 테이-삭스병 및 샌드호프병은 β-헥소사미니다제에 대한 GM2 강글리오시드 및 관련 당지질 기질이 신경계에 축적되어 급성 신경변성을 촉발하는 당지질 저장 질환이다.
세포자멸사가 면역 시스템에서 AIDS 발병기전에 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있다. 그러나, HIV-1은 본 발명의 시르투인-조절 화합물에 의해 치료될 수 있는 신경계 질환도 유도한다.
뉴런 상실은 인간의 크로이츠펠트-야곱병, 소의 BSE (광우병), 양과 염소의 스크래피 질환, 및 고양이의 고양이류 해면상 뇌병증 (FSE)과 같은 프리온 질환의 두드러진 특징이기도 하다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 이러한 상기 질환들로 인한 뉴런 상실을 치료 또는 예방하는 데에 유용할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 축삭병증을 수반하는 임의의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 말단 축삭병증은 말초 신경계 (PNS) 뉴런의 소정 대사 또는 독성 이상으로부터 초래되는 유형의 말초 신경병증이다. 그것은 대사 또는 독성 장해에 대한 신경의 가장 보편적인 응답으로서, 그 자체가 대사 질환, 예컨대 당뇨병, 신장 부전, 결핍 증후군, 예컨대 영양실조 및 알콜중독, 또는 독소나 약물의 작용에 의해 야기될 수 있다. 말단 축삭병증을 가지는 이들은 보통 대칭적인 장갑-스타킹 착용부위의 감각-운동 장해를 나타낸다. 심부 건 반사 및 자율 신경계 (ANS) 기능 역시 영향 부위에서 상실되거나 감쇠된다.
당뇨병성 신경병증은 당뇨병과 관련된 신경병증성 장애이다. 당뇨병성 신경병증과 관련될 수 있는 비교적 통상적인 상태로는 제3 뇌신경 마비; 단신경병증; 다발성 단신경염; 당뇨병성 근위축증; 동통성 다발신경병증; 자율 신경병증; 및 흉복 신경병증을 들 수 있다.
말초 신경병증은 신경의 질환 또는 전신성 질환의 부작용 중 어느 것에 의해 야기될 수 있는 말초 신경계의 신경 손상에 대한 의학 용어이다. 말초 신경병증의 주요 원인으로는 발작, 영양 결핍 및 HIV를 들 수 있지만, 당뇨병이 가장 가능성 있는 원인이다.
대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 재발성 MS 및 단일증상 MS를 포함한 다발성 경화증 (MS), 및 예컨대 만성 염증 탈수초성 다발신경병증 (CIDP) 또는 그와 관련된 증상과 같은 기타 탈수초성 이상을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 질환으로 인한 외상, 손상 (외과적 시술 포함) 또는 환경적 외상 (예컨대, 신경독소, 알콜중독 등)을 포함하여, 신경에 대한 외상을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또한 다양한 PNS 장애의 증상을 예방, 치료 및 완화하는 데에 유용할 수 있다. "말초 신경병증"이라는 용어는 뇌 및 척수 외부의 신경 - 말초 신경 - 이 손상된 광범위한 장애들을 포괄한다. 말초 신경병증은 말초 신경염으로도 지칭될 수 있거나, 또는 많은 신경들이 포함되는 경우에는, 다발신경병증 또는 다발신경염이라는 용어가 사용될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 사용하여 치료가능한 PNS 질환으로는 당뇨병, 나병, 샤르코-마리-투스병, 길랑-바레 증후군 및 상완 신경총 신경병증 (상완 신경총의 목 및 제1 흉부 신경뿌리, 신경 줄기, 삭(cord) 및 말초 신경 구성요소의 질환)을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 폴리글루타민 질환을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 대표적인 폴리글루타민 질환으로는 척수성 근육 위축 (케네디병), 헌팅톤병 (HD), 치아적색-팔리돌루이시안(pallidoluysian) 위축 (하우 리버(Haw River) 증후군), 척수소뇌성 운동실조 유형 1, 척수소뇌성 운동실조 유형 2, 척수소뇌성 운동실조 유형 3 (마차도-요셉병), 척수소뇌성 운동실조 유형 6, 척수소뇌성 운동실조 유형 7 및 척수소뇌성 운동실조 유형 17을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 세포로의 혈류 감소에 응답하는 손상을 예방하기 위하여 중추 신경계 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 통상적으로, 예방될 수 있는 손상의 중증도는 주로 세포로의 혈류 감소의 정도 및 감소 기간에 따라 달라질 것이다. 일 실시양태에서는, 세포자멸사성 또는 괴사성 세포 사멸이 예방될 수 있다. 또다른 실시양태에서는, 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소혈증과 같은 허혈-매개 손상이 예방될 수 있다. 각 실시양태에서, 중추 신경계 세포는 척수 세포 또는 뇌 세포일 수 있다.
또다른 측면은 중추 신경계 허혈 상태를 치료하기 위하여 대상체에게 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 수많은 중추 신경계 허혈 상태가 본원에서 기재되는 시르투인 활성화 화합물에 의해 치료될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 허혈 상태는 세포자멸사성 또는 괴사성 세포 사멸, 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소증과 같은 소정 유형의 허혈성 중추 신경계 손상으로 이어지는 뇌졸중이다. 뇌졸중은 뇌의 소정 영역에 충격을 주거나, 또는 뇌졸중의 발생으로 이어진다고 통상적으로 알려져 있는 임의의 병인에 의해 야기될 수 있다. 이와 같은 실시양태의 한 가지 대안에서, 상기 뇌졸중은 뇌 줄기 뇌졸중이다. 이와 같은 실시양태의 또다른 대안에서, 뇌졸중은 소뇌 뇌졸중이다. 또다른 실시양태에서, 뇌졸중은 색전성 뇌졸중이다. 또다른 대안에서, 뇌졸중은 출혈성 뇌졸중일 수 있다. 추가 실시양태에서, 뇌졸중은 혈전성 뇌졸중이다.
또다른 측면에서, 시르투인 활성화 화합물은 중추 신경계 허혈성 상태에 이어지는 허혈 중심부의 경색 크기를 감소시키기 위하여 투여될 수 있다. 또한, 시르투인 활성화 화합물은 유익하게도, 중추 신경계 허혈성 상태에 이어지는 허혈 반음영 또는 전이 영역의 크기를 감소시키기 위하여 투여될 수도 있다.
일 실시양태에서, 조합 약물 요법은 신경병성 장애 또는 이러한 상태들과 관련된 2차적 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 시르투인 활성화제와 하나 이상의 항-신경변성제를 포함할 수 있다.
혈액 응고 장애
다른 측면에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈액 응고 장애 (또는 지혈 장애)를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 본원에서 호환가능하게 사용될 때, "지혈", "혈액 응고(blood coagulation)" 및 "혈액 응고(blood clotting)"라는 용어는 혈관수축 및 응고의 생리학적 특성을 포함한 출혈의 조절을 지칭한다. 혈액 응고는 손상, 염증, 질환, 선천성 결손, 기능장애 또는 기타 파괴 후 포유동물 순환의 완전성을 유지하는 것을 돕는다. 또한, 혈액 응고체의 형성은 손상의 경우에 출혈을 제한하기도 하지만 (지혈), 중요 동맥 또는 정맥의 폐색에 의한 죽상경화 질환의 맥락에서는 심각한 장기 손상 및 사망으로 이어질 수 있다. 따라서, 혈전은 잘못된 시간 및 장소에서의 혈액 응고체 형성이다.
따라서, 본 발명은 심근 경색증, 뇌졸중, 말초 동맥 질환에 의한 사지 상실 또는 폐 색전증과 같은 혈액 응고 장애를 예방 또는 치료하기 위하여, 혈액 응고체의 형성을 억제하는 것을 목표로 하는 항응고 및 항혈전 치료를 제공한다.
본원에서 호환가능하게 사용될 때, "지혈을 조정하는 것 또는 그의 조정" 및 "지혈을 조절하는 것 또는 그의 조절"에는 지혈의 유도 (예컨대, 자극하거나 증가시키는 것)는 물론 지혈의 억제 (예컨대, 감축하거나 감소시키는 것)가 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 투여하는 것에 의해, 대상체에서 지혈을 감소시키거나 억제하는 방법을 제공한다. 본원에서 개시되는 조성물 및 방법은 혈전성 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에서 사용될 때, "혈전성 장애"라는 용어에는 과도하거나 원치 않는 응고 또는 혈전성 활성, 또는 과다응고 상태를 특징으로 하는 임의의 장애 또는 상태가 포함된다. 혈전성 장애에는 혈소판 부착 및 혈전 형성을 수반하는 질환 또는 장애가 포함되며, 증가된 혈전 형성 경향, 예를 들어 증가된 혈전 수, 이른 연령에서의 혈전증, 혈전증에 대한 가족성 경향 및 비정상적인 부위에서의 혈전증으로서 발현될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 조합 약물 요법은 혈액 응고 장애 또는 이러한 상태들과 관련된 2차적 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물과 하나 이상의 항-응고 또는 항-혈전증제를 포함할 수 있다.
체중 조절
또다른 측면에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 증가 또는 비만증을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은, 예컨대 유전성 비만증, 식이성 비만증, 호르몬 관련 비만증, 약제의 투여와 관련된 비만증을 치료 또는 예방하기 위하여, 대상체의 체중을 감소시키기 위하여, 또는 대상체에서의 체중 증가를 감소시키거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는, 비만이거나, 비만이 될 가능성이 있거나, 과체중이거나 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 비만 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체는, 예를 들어 가족력, 유전학, 식이, 활동 수준, 약제 흡입 또는 이들의 다양한 조합을 기준으로 식별될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대상체에서의 체중 감소를 촉진하는 것에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다양한 기타 질환 및 상태로 고통받는 대상체에게 투여될 수 있다. 이와 같은 질환으로는, 예를 들어 고도 혈압, 고혈압, 고도 혈중 콜레스테롤, 이상지질혈증, 유형 2 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 관상 심장 질환, 협심증, 울혈성 심장 부전, 뇌졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡 이상, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 보건 (예컨대, 월경 불순, 불임증, 불규칙 배란), 방광 조절 이상 (예컨대, 스트레스성 요실금); 요산 신석증; 심리학적 장애 (예컨대, 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체 모양 및 자존심 저조)를 들 수 있다. 마지막으로, AIDS에 걸린 환자는 AIDS에 대한 조합 치료에 응답하여 지방이영양증 또는 인슐린 내성이 발병될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 생체외인지 또는 생체내인지 여부에 관계없이 지방형성 또는 지방 세포 분화를 억제하는 데에 사용될 수 있다. 이와 같은 방법은 비만증을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 감소시키고/시키거나 포만을 증가시킴으로써, 체중 감소 또는 체중 증가의 방지를 야기하는 데에 사용될 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 과체중이거나 비만인 대상체, 또는 과체중이나 비만이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 상기 방법은 일정 투여량을 예컨대 환약의 형태로 대상체에게 매일, 또는 격일로, 또는 주당 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 투여량은 "식욕 감소 투여량"일 수 있다.
대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 체중 증가 또는 비만증을 치료 또는 예방하기 위한 조합 치료로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항-비만증제와의 조합으로 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 약물-유도 체중 증가를 감소시키기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식욕을 자극하거나 체중 증가, 특히 수분 저류가 아닌 다른 인자에 기인하는 체중 증가를 야기할 수 있는 약제와의 조합 치료로서 투여될 수 있다.
대사 장애/당뇨병
또다른 측면에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 인슐린-내성, 당뇨병전증 상태, 유형 II 당뇨병 및/또는 그의 합병증과 같은 대사 장애를 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 투여는 대상체에서 인슐린 민감성을 증가시키고/시키거나 인슐린 농도를 감소시킬 수 있다. 이와 같은 치료를 필요로 하는 대상체는 인슐린 내성 또는 유형 II 당뇨병의 기타 전구 증상을 가지거나, 유형 II 당뇨병을 가지거나, 또는 이러한 상태들 중 어느 것이 발병할 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체는 고지혈증, 지방형성이상(dyslipogenesis), 고콜레스테롤혈증, 글루코스 내성 부전, 고도의 혈중 글루코스당 농도, 기타 징후의 증후군 X, 고혈압, 죽상경화증 및 지방이영양증과 같이, 예컨대 고도의 인슐린 순환 농도를 가지는 인슐린 내성 및/또는 관련 상태를 가지는 대상체일 수 있다.
대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조합 치료로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 항-당뇨병제와의 조합으로 투여될 수 있다.
염증성 질환
다른 측면에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 염증의 개시 발병 전에, 그 때에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우, 화합물은 바람직하게는 임의의 염증성 응답 또는 증상에 앞서 제공된다. 화합물의 투여는 염증성 응답 또는 증상을 예방 또는 약화할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 천식, 기관지염, 폐 섬유증, 알러지성 비염, 산소 독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군 및 임의의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 포함한 알러지 및 호흡 이상을 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 화합물은 B형 간염 및 C형 간염을 포함한 만성의 간염 감염을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 장기-조직 자가면역 질환 (예컨대, 레이노 증후군), 피부경화증, 중증 근무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 전신성 홍반 루푸스, 애디슨병, 자가면역 다분비선 질환 (자가면역 다분비선 증후군으로도 알려져 있음) 및 그레이브병과 같은, 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환과 관련된 염증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물은 단독으로 또는 염증을 치료 또는 예방하는 데에 유용한 다른 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다.
홍조
또다른 측면에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 홍조, 및/또는 장애의 증상인 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 암 환자에서 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위하여, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물을 단독으로 또는 다른 제제와의 조합으로 사용하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 폐경기 및 폐경후 여성에서 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또다른 약물 치료의 부작용, 예컨대 약물-유도 홍조인 홍조 및/또는 열감의 발생 또는 중증도를 감소시키기 위한 요법으로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물-유도 홍조를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 홍조 유도 화합물 및 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 포함하는 제형을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 약물 유도 홍조를 치료하기 위한 방법은 홍조를 유도하는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을 별도로 투여하는 것을 포함하는데, 예를 들어 여기서 상기 시르투인-조절 화합물과 홍조 유도제는 하나의 조성물로 제형화되지 않은 것이다. 별도의 제형을 사용하는 경우, 시르투인-조절 화합물은 (1) 홍조 유도제의 투여와 동시에, (2) 간헐적으로 홍조 유도제와 함께, (3) 홍조 유도제의 투여에 대하여 시차로, (4) 홍조 유도제의 투여 전에, (5) 홍조 유도제의 투여에 이어서, 그리고 (6) 이들의 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 대표적인 홍조 유도제로는, 예를 들어 니아신, 팔록시펜, 항우울제, 항정신병제, 화학치료제, 칼슘 채널 차단제 및 항생제를 들 수 있다.
일 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 혈관확장제 또는 항고지혈증제(antilipemic agent) (항콜레스테롤혈증제 및 친지방제 포함)의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 니아신의 투여와 관련된 홍조를 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 홍조 부작용이 감소된 고지혈증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 또다른 대표적인 실시양태에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 랄옥시펜의 홍조 부작용을 감소시키기 위한 용도를 포함한다. 또다른 대표적인 실시양태에서, 상기 방법은 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의, 항우울제 또는 항정신병제의 홍조 부작용을 감소시키기 위한 용도를 포함한다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT2 수용체 길항제와 함께 (별도로, 또는 함께 투여) 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 홍조를 감소시키기 위하여, 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)를 사용한 치료의 일부로서 사용될 수 있다. 또다른 대표적인 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 시클로포스파미드 및 타목시펜과 같은 화학체료제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 항생제의 홍조 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 레보플록사신과 조합되어 사용될 수 있다.
안과 장애
본 발명의 일 측면은 본원에서 개시되는 화합물로부터 선택되는 시르투인 조절제, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 대사 유도체의 치료 투여량을 환자에게 투여하는 것에 의한, 시력 손상의 억제, 감소 또는 다르게는 치료 방법이다.
본 발명의 특정 측면에서, 상기 시력 손상은 시각 신경 또는 중추 신경계의 손상에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 시각 신경 손상은 녹내장에 의해 생성되는 것과 같은 높은 안구내 압력에 의해 야기된다. 다른 특정 실시양태에서, 시각 신경 손상은 시각 신경염에서와 같이 종종 감염 또는 면역 (예컨대, 자가면역) 응답과 관련되는 신경의 종창(swelling)에 의해 야기된다.
본 발명의 특정 측면에서, 상기 시력 손상은 망막 손상에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 망막 손상은 눈으로 가는 혈류에서의 장해 (예컨대, 동맥경화증, 혈관염)에 의해 야기된다. 특정 실시양태에서, 망막 손상은 황반의 파괴 (예컨대, 삼출성 또는 비-삼출성 황반 변성)에 의해 야기된다.
대표적인 망막 질환으로는 삼출성 연령 관련 황반 변성, 비삼출성 연령 관련 황반 변성, 망막의 전자 보형물 및 RPE 이식 연령 관련 황반 변성, 급성 다초점 판형 색소 상피병증, 급성 망막 괴사, 베스트병, 분지 망막 동맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색, 암 관련 및 연관 자가면역 망막병증, 중추 망막 동맥 폐색, 중추 망막 정맥 폐색, 중추 장액 맥락망막병증, 일스병, 황반외막(Epimacular Membrane), 격자 변성, 대혈관류, 당뇨병성 황반 부종, 어빈-가스 황반 부종, 황반 원공, 망막하 신생혈관막, 미만성 단안 아급성 시신경망막염, 비인공수정체 낭포 황반 부종, 추정 안과 히스토플라스마 증후군, 삼출성 망막 박리, 수술후 망막 박리, 증식성 망막 박리, 열공 망막 박리, 견인 망막 박리, 색소성 망막염, CMV 망막염, 망막모세포종, 미숙아 망막병증, 산탄 망막병증, 배경 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 혈색소병증성 망막병증, 푸르처 망막병증, 발살바 망막병증, 소아 망막층간분리, 노인성 망막층간분리, 터슨 증후군 및 백반 증후군을 들 수 있다.
다른 대표적인 질환으로는 안과 세균 감염 (예컨대, 결막염, 각막염, 결핵, 매독, 임질), 바이러스 감염 (예컨대, 안과 단순 헤르페스 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 시토메갈로바이러스 망막염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV))은 물론, HIV 또는 기타 HIV-관련 및 기타 면역결핍-관련 안과 질환에 수반되는 진행성 외부 망막 괴사를 들 수 있다. 또한, 안과 질환으로는 균류 감염 (예컨대, 칸디다 맥락막염, 히스토플라스마증), 원생동물 감염 (예컨대, 톡소플라스마증) 및 안과 톡소카라증 및 사르코이드증과 같은 기타의 것들을 들 수 있다.
본 발명의 일 측면은 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 화학치료 약물 (예컨대, 신경독성 약물, 스테로이드와 같이 안구내 압력을 상승시키는 약물)을 사용한 치료를 받는 대상체에서의 시력 손상의 억제, 감소 또는 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 안과 수술, 또는 척수 수술과 같이 엎드린 자세에서 수행되는 기타 수술을 포함하여, 수술을 받는 대상체에서의 시력 손상의 억제, 감소 또는 치료 방법이다. 안과 수술에는 백내장, 홍채절개 및 수정체 대체가 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 백내장, 건안, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 망막 손상 등을 포함한 연령 관련 안과 질환의 억제 및 예방적 치료를 포함한 치료이다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에서 개시되는 시르투인 조절제의 치료 투여량을 해당 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 스트레스, 화학적 손상 또는 방사선에 의해 야기되는 눈 손상의 예방 또는 치료이다. 눈의 방사선 또는 전자기 손상에는 CRT, 또는 태양광이나 UV에 대한 노출에 의해 야기되는 것이 포함될 수 있다.
일 실시양태에서, 조합 약물 요법은 안과 장애 또는 이러한 상태와 관련된 2차적인 이상의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 하나 이상의 시르투인 활성화제, 및 안과 장애의 치료를 위한 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 시르투인 조절제는 안구내 압력을 감소시키기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 녹내장을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 시각 신경염을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 시르투인 조절제는 CMV 망막병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 시르투인 조절제는 다발성 경화증을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료와 함께 투여될 수 있다.
미토콘드리아-관련 질환 및 장애
특정 실시양태에서, 본 발명은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료상 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 증가된 미토콘드리아 활성은 전체적인 미토콘드리아 수는 유지하면서도 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 (예컨대, 미토콘드리아 질량), 미토콘드리아의 수를 증가시킴으로써 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 (예컨대, 미토콘드리아 생물생성을 자극하는 것에 의해), 또는 이들의 조합을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 및 장애에는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환 또는 장애가 포함된다.
특정 실시양태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법은 미토콘드리아 기능장애로 고통받는 대상체를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애의 진단 방법은 분자 유전학적, 병리학적 및/또는 생화학적 분석을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환 및 장애에는 포유동물에서 미토콘드리아 호흡 사슬 활성의 결핍이 해당 질환 또는 장애의 병태생리의 발병에 기여하는 질환 및 장애가 포함된다. 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애로는 일반적으로, 예를 들어 자유 라디칼 매개 산화성 손상이 조직 변성으로 이어지는 질환, 세포가 부적절하게 세포자멸사를 당하는 질환, 및 세포가 세포자멸사되는 데에 실패하는 질환을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어 미토콘드리아 기능장애를 치료하는 데에 유용한 제제 또는 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환 또는 장애와 관련된 증상을 감소시키는 데에 유용한 제제와 같은 또다른 치료제와의 조합으로, 하나 이상의 시르투인 활성화 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
대표적인 실시양태에서, 본 발명은 치료상 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 대상체에게 투여하는 것에 의한, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻게 되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 대표적인 질환 또는 장애로는, 예를 들어 신경근육 장애 (예컨대, 프리드리히 운동실조, 근육 이영양증, 다발성 경화증 등), 뉴런성 불안정 장애 (예컨대, 발작 장애, 편두통 등), 발달 지연, 신경변성 장애 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 등), 허혈, 신장 세뇨관 산증, 연령-관련 신경변성 및 인지 저하, 화학치료 피로, 연령-관련 또는 화학치료-유도 폐경 또는 월경 주기 또는 배란의 불순, 미토콘드리아 근육병증, 미토콘드리아 손상 (예컨대, 칼슘 축적, 흥분독성, 산화 질소 노출, 저산소증 등), 및 미토콘드리아 탈조절(deregulation)을 들 수 있다.
근육 이영양증은 뒤시엔느 근육 이영양증과 같이, 종종 골격 근육의 위축 및 심근 기능장애를 초래하는 신경근육 구조 및 기능의 황폐를 수반하는 질환 족을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 근육 이영양증을 가지는 환자에서 근육 기능 능력의 저하 속도를 감소시키고, 근육 기능 상태를 향상시키는 데에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 조절 화합물은 미토콘드리아 근육병증을 치료하는 데에 유용할 수 있다. 미토콘드리아 근육병증은 경증의 천천히 진행되는 안외 근육의 약화에서부터 중증의 치명적인 유아성 근육병증 및 다계통 뇌근육병증까지의 범위이다. 일부 증후군들이 한정되어 있으며, 일부는 그 사이에 겹친다. 근육에 영향을 주는 확립된 증후군으로는 진행성 외부 눈근육마비, 컨스-세이어 증후군 (눈근육마비, 색소성 망막병증, 심장 전도 장애, 소뇌성 운동실조 및 감각신경성 난청을 가짐), MELAS 증후군 (미토콘드리아 뇌근육병증, 락트산 산증 및 뇌졸중-유사 에피소드), MERFF 증후군 (근대간성 간질 및 불균일 적색근 섬유), 사지-대 분포 약화 및 유아성 근육병증 (양성 또는 중증 및 치명적)을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 칼슘 축적, 흥분독성, 산화 질소 노출, 약물 유도 독성 손상 또는 저산소증에 기인하는 독성 손상과 같은 미토콘드리아의 독성 손상으로 고통받는 환자를 치료하는 데에 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 시르투인 활성화 화합물은 미토콘드리아 탈조절과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데에 유용할 수 있다.
근육 수행능
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 유효량의 시르투인 활성화 화합물을 투여하는 것에 의한 근육 수행능의 향상 방법을 제공한다. 예를 들어, 시르투인 활성화 화합물은 신체적 지구력 (예컨대, 운동, 신체 노동, 스포츠 활동 등과 같은 신체적 임무를 수행하는 능력)을 향상시키거나, 신체적 피로를 억제 또는 지연하거나, 혈중 산소 농도를 향상시키거나, 건강한 개체에서의 에너지를 향상시키거나, 작업 능력 및 지구력을 향상시키거나, 근육 피로를 감소시키거나, 스트레스를 감소시키거나, 심장 및 심혈관계 기능을 향상시키거나, 성적 능력을 향상시키거나, 근육 ATP 농도를 증가시키고/시키거나 혈중 락트산을 감소시키는 데에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은, 미토콘드리아 활성을 증가시키거나, 미토콘드리아 생물생성을 증가시키고/시키거나 미토콘드리아 질량을 증가시키는 시르투인 활성화 화합물의 일정량을 투여하는 것을 포함한다.
스포츠 수행능은 스포츠 활동에 참여할 때의 운동선수 근육의 수행 능력을 지칭한다. 향상된 스포츠 수행능, 강도, 속도 및 지구력은 근육 수축 강도의 증가, 근육 수축 범위의 증가, 자극과 수축 사이의 근육 반응 시간의 단축으로써 측정된다. 운동선수는, 예를 들어 보디 빌더, 사이클선수, 장거리 달리기선수, 단거리 달리기 선수 등과 같이, 소정 수준의 스포츠에 참여하여 그의 수행능에서 향상된 수준의 강도, 속도 및 지구력을 달성하고자 하는 개체를 지칭한다. 향상된 스포츠 수행능은 근육 피로를 극복하는 능력, 더 긴 시간 기간 동안 활동을 유지하는 능력, 및 더욱 효과적인 연습을 하는 것으로 발현된다.
운동선수 근육 수행능의 장에서는, 연장된 기간 동안 더 높은 수준의 내성으로 경쟁 또는 훈련하는 것을 가능케 하는 상태를 생성시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 급성 근육감소증(sarcopenia), 예컨대 화상, 절대 안정, 사지 고정, 또는 주요 흉부, 복부 및/또는 정형외과 수술과 관련된 근육 위축 및/또는 악액질을 포함한 근육 관련 병리학적 상태의 치료에도 효과적일 것으로 생각된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 시르투인 조절제를 포함하는 신규 식이 조성물, 그의 제조 방법, 및 스포츠 수행능의 향상을 위한 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다. 그에 따라, 지구력을 필요로 하는 스포츠 및 반복적인 근육 활동을 필요로 하는 노동을 포함한 광범위하게 정의되는 활동에 관련되는 사람들을 위하여, 신체적 지구력을 향상시키거나 및/또는 신체적 피로를 억제하는 작용을 가지는 치료 조성물, 식품 및 음료가 제공된다. 상기 식이 조성물은 전해질, 카페인, 비타민, 탄수화물 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
기타 용도
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스 감염 (예컨대, 인플루엔자, 헤르페스 또는 파필로마 바이러스에 의한 감염)을 치료 또는 예방하는 데에, 또는 항균제로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 바이러스 질환의 치료를 위한 또다른 치료제와의 조합 약물 치료의 일부로서 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 또다른 항균제와의 조합 약물 치료의 일부로서 투여될 수 있다.
본원에서 기재되는 바와 같이 치료될 수 있는 대상체로는 포유동물, 예컨대 인간, 양과, 소과, 말과, 돼지과, 개과, 고양이과, 비-인간 영장류, 마우스 및 래트와 같은 진핵생물을 들 수 있다. 치료될 수 있는 세포로는, 예컨대 상기한 대상체 유래의 진핵 세포, 또는 식물 세포, 효모 세포, 및 원핵 세포, 예컨대 세균 세포를 들 수 있다. 예를 들어, 조절 화합물은 사육 조건을 더 오래 견디는 그의 능력을 향상시키기 위하여 사육 동물에게 투여될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 식물에서 수명, 스트레스 내성 및 세포자멸사에 대한 내성을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 일 실시양태에서, 화합물은 예컨대 주기적인 기준으로 식물에, 또는 균류에 적용된다. 또다른 실시양태에서는, 식물이 화합물을 생산하도록 유전적으로 변형된다. 또다른 실시양태에서는, 식물 및 과일이 선박운송 동안의 손상에 대한 내성을 증가시키기 위하여, 수확 및 선적 전에 화합물로 처리된다. 식물 종자가, 예컨대 그것의 보존을 위하여, 본원에서 기재되는 화합물과 접촉될 수도 있다.
또다른 실시양태에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 효모 세포에서 수명을 조절하는 데에 사용될 수 있다. 효모 세포의 수명이 연장되는 것이 바람직할 수 있는 상황에는 효모가 사용되는 임의의 과정, 예들 들면 맥주, 요구르트 및 빵류의 물품, 예컨대 빵을 제조하는 것이 포함된다. 연장된 수명을 가지는 효모의 사용은 더 적은 효모를 사용하는 것, 또는 효모가 더 긴 시간 기간 동안 활성이도록 하는 것으로 이어질 수 있다. 재조합에 의해 단백질을 생산하는 데에 사용되는 효모 또는 기타 포유동물 세포가 본원에서 기재되는 바와 같이 처리될 수도 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 곤충에서 수명, 스트레스 내성 및 세포자멸사에 대한 내성을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 이와 같은 실시양태에서, 화합물은 유용 곤충, 예컨대 식물의 수분에 관련되어 있는 꿀벌 및 기타 곤충에 적용되게 된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 꿀의 생산에 관련되어 있는 꿀벌에 적용되게 된다. 일반적으로, 본원에서 기재되는 방법은 상업적인 중요성을 가질 수 있는 모든 생물체, 예컨대 진핵생물에 적용될 수 있다. 예를 들어, 그들은 물고기 (수산양식) 및 새 (예컨대, 닭 및 가금류)에 적용될 수 있다.
시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물의 더 높은 투여량은 또한 발육 동안 휴지화된 유전자의 조절 및 세포자멸사의 조절을 방해하는 것에 의한 살충제로서 사용될 수도 있다. 이와 같은 실시양태에서, 화합물은 화합물이 곤충 유충에는 생물-가용하나 식물에는 그렇지 않게 되도록 하는 것으로 당업계에 알려져 있는 방법을 사용하여 식물에 적용될 수 있다.
적어도 생식과 수명 사이의 연관성의 관점에서, 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 곤충, 동물 및 미생물과 같은 생물체의 생식에 영향을 주는 데에 적용될 수 있다.
4. 측정
시르투인 활성을 측정하기 위한 다양한 유형의 측정법들이 기재되어 왔다. 예를 들어, 시르투인 활성은 바이오몰(Biomol) 사로부터 시중에서 구입가능한 측정기구, 예컨대 SIRT1 형광측정 약물 발견 키트 (AK-555), SIRT2 형광측정 약물 발견 키트 (AK-556), 또는 SIRT3 형광측정 약물 발견 키트 (AK-557) (펜실베니아 플리무스 미팅 소재 바이오몰 인터내셔날(Biomol International) 사)와 같이, 형광에 기반한 검정법을 이용하여 측정될 수 있다. 다른 적합한 시르투인 검정법으로는 니코틴아미드 방출 검정법 (문헌 [Kaeberlein et al., J. Biol. Chem. 280(17): 17038 (2005)]), FRET 검정법 (문헌 [Marcotte et al., Anal. Biochem. 332: 90 (2004)]) 및 C14 NAD 붕소 수지 결합 검정법 (문헌 [McDonagh et al., Methods 36: 346 (2005)])을 들 수 있다. 또다른 적합한 시르투인 검정법에는 방사선면역검정법 (RIA), 섬광 근접 검정법, HPLC 기반 검정법 및 정보제공 유전자(reporter gene) 검정법 (예컨대, 전사 인자 표적용)을 들 수 있다.
시르투인 활성을 측정하기 위한 대표적인 측정법은 형광 편광 측정법이다. 형광 편광 검정법에 대해서는 본원에서 기재되며, 또한 PCT 공개 제WO 2006/094239호에도 기재되어 있다. 다른 실시양태에서, 시르투인 활성은 질량 분석에 기초한 검정법을 사용하여 측정될 수 있다. 질량 분석에 기초한 검정법의 예에 대해서는 본원에서 기재되며, 또한 PCT 공개 제WO 2007/064902호에도 기재되어 있다. 세포 기반의 검정법 역시 시르투인 활성을 측정하는 데에 사용될 수 있다. 시르투인 활성을 측정하기 위한 세포 기반 검정법의 예에 대해서는 PCT 공개 제WO 2007/064902호 및 WO 2008/060400호에 기재되어 있다.
본원에서 기획되는 또다른 방법에는 시르투인을 조절하는 화합물 또는 제제를 식별하기 위한 선별 방법이 포함된다. 제제는 압타머(aptamer)와 같은 핵산일 수 있다. 검정법은 세포 기반 또는 무세포 체제에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 검정법은 시르투인을 조절하는 것으로 알려져 있는 제제에 의해 시르투인이 조절될 수 있는 조건하에서 시르투인을 시험 제제와 배양하는 것 (또는 접촉시키는 것), 및 시험 제제 부재와 비교하여 시험 제제 존재하의 시르투인의 조절 수준을 모니터링 또는 측정하는 것을 포함할 수 있다. 시르투인의 조절 수준은 기질을 탈아세틸화하는 그의 능력을 측정하는 것에 의해 측정될 수 있다. 대표적인 기질은 바이오몰 사 (펜실바니아 플리무스 미팅 소재)에서 입수될 수 있는 아세틸화 펩티드이다. 바람직한 기질로는 p53의 펩티드, 예컨대 아세틸화 K382를 포함하는 것들을 들 수 있다. 특히 바람직한 기질은 플루오르 드(Fluor de) Lys-SIRT1 (바이오몰 사), 즉 아세틸화 펩티드 Arg-His-Lys-Lys이다. 다른 기질로는 인간 히스톤 H3 및 H4 유래의 펩티드 또는 아세틸화 아미노산이 있다. 기질은 형광성일 수 있다. 시르투인은 SIRT1, Sir2, SIRT3 또는 이들의 일부일 수 있다. 예를 들어, 재조합 SIRT1은 바이오몰 사로부터 입수될 수 있다. 반응은, 예컨대 니코틴아미드를 사용하여 약 30분 동안 수행된 후 중지될 수 있다. HDAC 형광 활성 검정법/약물 발견 키트 (AK-500, 바이오몰 리서치 라보래토리즈(Research Laboratories))가 아세틸화의 수준을 측정하는 데에 사용될 수 있다. 유사한 검정법들이 문헌 [Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099]에 기재되어 있다. 검정법에서의 시르투인의 조절 수준은 양 또는 음의 대조로서 기능할 수 있는 하나 이상 본원 기재 화합물 (별도 또는 동시) 존재하의 시르투인의 조절 수준과 비교될 수 있다. 측정에 사용하기 위한 시르투인은 전장 시르투인 단백질 또는 그의 일부일 수 있다. 활성화 화합물이 SIRT1의 N-말단과 상호작용하는 것으로 보인다고 본원에서 밝힌 바 있으므로, 검정법에 사용하기 위한 단백질은 시르투인의 N-말단 부분, 예를 들어 SIRT1의 대략 아미노산 1-176 또는 1-255; Sir2의 대략 아미노산 1-174 또는 1-252를 포함한다.
일 실시양태에서, 선별 검정법은 (i) 시험 제제의 부재하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건하에서 시르투인을 시험 제제 및 아세틸화된 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함하며, 여기서 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다.
생체내에서 시르투인을 조절, 예컨대 자극하는 제제를 식별하기 위한 방법은 (i) 시험 제제의 부재하에 시르투인이 기질을 탈아세틸화하기에 적절한 조건하에서, 제I류 및 제II류 HDAC 억제제의 존재하에 세포를 시험 제제 및 세포에 진입할 수 있는 기질과 접촉시키는 것; 및 (ii) 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 낮은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 자극한다는 것을 나타내는 반면, 시험 제제의 부재하와 비교한 시험 제제 존재하 기질 아세틸화의 더 높은 수준은 시험 제제가 시르투인에 의한 탈아세틸화를 억제한다는 것을 나타낸다. 바람직한 기질은 아세틸화된 펩티드로서, 역시 바람직하게는 본원에서 추가 기재되는 바와 같이 형광성인 것이다. 상기 방법은 세포를 용균하여 기질의 아세틸화 수준을 측정하는 것을 추가 포함할 수 있다. 기질은 약 1 μM 내지 약 10 mM, 바람직하게는 약 10 μM 내지 1 mM, 한층 더 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM, 예컨대 약 200 μM 범위의 농도로 세포에 첨가될 수 있다. 바람직한 기질은 아세틸화 라이신, 예컨대 ε-아세틸 라이신 (플루오르 드 Lys, FdL) 또는 플루오르 드 Lys-SIRT1이다. 바람직한 제I류 및 제II류 HDAC 억제제는 트리코스타틴 A (TSA)로서, 이것은 약 0.01 내지 100 μM, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 μM, 예컨대 1 μM 범위의 농도로 사용될 수 있다. 시험 화합물과 기질을 사용한 세포의 인큐베이션은 약 10분 내지 5시간, 바람직하게는 약 1-3시간 동안 수행될 수 있다. TSA는 모든 제I류 및 제II류 HDAC를 억제하며, 소정 기질, 예컨대 플루오르 드 Lys는 SIRT2에 대하여 불량하며 SIRT3-7에 대해서는 한층 더 불량한 기질이므로, 이와 같은 검정법은 생체내에서 SIRT1의 조절제를 식별하는 데에 사용될 수 있다.
5. 제약 조성물
본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 시르투인-조절 화합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은, 예컨대 주사 (예컨대, SubQ, IM, IP), 흡입 또는 취입 (입 또는 코 중 어느 것을 통함)에 의한 투여, 또는 경구, 협측, 설하, 경피, 비내, 비경구 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 일 실시양태에서, 시르투인-조절 화합물은 표적 세포가 존재하는 부위, 즉 특정 조직, 장기 또는 체액 (예컨대, 혈액, 뇌척수액 등)에 국소적으로 투여될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 전신적 및 국부 또는 국소적 투여를 포함하여, 다양한 투여 양식용으로 제형화될 수 있다. 기술 및 제형화에 대해서는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 비경구적인 투여를 위해서는, 근육내, 정맥내, 복막내 및 피하를 포함하여, 주사가 바람직하다. 주사용으로, 화합물은 바람직하게는 행크 용액 또는 링거 용액과 같이 생리학적으로 상용성인 완충액 중에서 액체 용액으로 제형화될 수 있다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제형화되어, 사용 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태 역시 포함된다.
경구 투여를 위하여, 제약 조성물은, 예를 들어 결합제 (예컨대, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예컨대, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로젠 포스페이트); 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 분해제 (예컨대, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 침윤제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용가능한 부형제들을 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제, 로젠지 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 상기 정제는 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 조제약은, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물이나 다른 적합한 운반체와 구성하기 위한 건조 생성물로서 주어질 수 있다. 이와 같은 액체 조제약은 현탁제 (예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 에멀션화제 (예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 운반체 (예컨대, 아티온(ationd) 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 식물성 오일); 및 보존제 (예컨대, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 제약상 허용가능한 첨가제들을 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 조제약은 경우에 따라 완충 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수도 있다. 경구 투여용 조제약은 활성 화합물의 조절 방출이 이루어지도록 적합하게 제형화될 수 있다.
흡입에 의한 투여 (예컨대, 폐 전달)를 위하여, 시르투인-조절 화합물은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 시여의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예컨대 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 기제(base), 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제형화될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은, 예컨대 보존제가 첨가된 앰풀 또는 다회-투여량 용기 중 단위 투여량 형태로 주어질 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 운반체 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화용 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 운반체, 예컨대 무균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수도 있다.
앞서 기재된 제형들 이외에, 시르투인-조절 화합물은 또한 데포(depot) 조제약으로서 제형화될 수도 있다. 이와 같은 장기 작용 제형은 이식 (예컨대, 피하로 또는 근육내로)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 시르투인-조절 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 재료 (예컨대, 허용가능한 오일 중 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 조절 방출 처방에는 패치도 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 기재되는 화합물은 중추 신경계 (CNS)로의 전달을 위하여 제형화될 수 있다 (문헌 [Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)]에서 고찰). CNS로의 약물 전달을 위한 통상적인 접근법으로는 다음을 들 수 있다: 신경외과적인 방법 (예컨대, 뇌내 주사 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 주입); BBB의 내인성 수송 경로 중 하나를 이용하기 위한 시도로써의 제제의 분자 조작 (예컨대, 그 자체로는 BBB를 횡단할 수 없는 제제와의 조합으로, 내피 세포 표면 분자에 대하여 친화성을 가지는 수송 펩티드를 포함하는 키메라형 융합 단백질의 제조); 제제의 지질 용해도를 증가시키도록 설계되는 약학적 방법 (예컨대, 지질 또는 콜레스테롤 담체에 대한 수용성 제제의 결합); 및 고삼투압 파괴에 의한 BBB의 완전성의 일시적인 파괴 (경동맥으로의 만니톨 용액의 주입, 또는 안지오텐신 펩티드와 같은 생물학적 활성 제제의 사용으로 야기됨).
리포좀은 용이하게 주사가능한 추가의 약물 전달 시스템이다. 따라서, 본 발명의 방법에서, 활성 화합물은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 당업계 숙련자에 의해 잘 알려져 있다. 리포좀은 포스파티딜콜린의 콜레스테롤, 스테아릴아민과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용가능한 리포좀에는 비제한적으로 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포를 포함한 모든 유형의 리포좀이 포함된다.
레스베라트롤 또는 그의 유도체와 같은 시르투인 조절제의 제형, 특히 용액을 제조하기 위한 또다른 방식은 시클로덱스트린의 사용을 통하는 것이다. 시클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린을 의미한다. 시클로덱스트린에 대해서는 본원에 참조로 포함되는 피타(Pitha) 등의 U.S. 특허 제4,727,064호에 상세하게 기재되어 있다. 시클로덱스트린은 글루코스의 고리형 올리고머로서; 이 화합물은 분자가 시클로덱스트린 분자의 친유성기-적합 기공(lipophile-seeking cavity)에 정합될 수 있는 임의의 약물과의 포함물 복합체를 형성한다.
신속하게 분해 또는 용해되는 투여 형태는 제약상 활성인 제제의 신속한 흡수, 특히 협측 및 설하 흡수에 유용하다. 신속한 용융 투여 형태는 캐플릿 및 정제와 같은 통상적인 고체 투여 형태를 삼기는 데에 어려움이 있는 고령 및 소아 환자와 같은 환자에게 유익하다. 또한, 신속 용융 투여 형태는, 예를 들어 활성 제제가 환자의 입에 남아 있는 시간의 길이가 미각 차단(masking) 및 환자가 활성 제제의 인후 이물감에 대하여 거부할 수 있는 정도의 양을 결정하는 데에 중요한 역할을 하는 씹을 수 있는 투여 형태와 관련된 결점을 방지한다.
제약 조성물 (화장품용 조제물 포함)은 중량 기준 약 0.00001 내지 100％, 예컨대 0.001 내지 10％ 또는 0.1％ 내지 5％의, 하나 이상의 본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물을 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물은 일반적으로 국소 약물 투여에 적합화되어 있는 국소용 담체를 함유하며, 당업계에 알려져 있는 임의의 해당 재료를 포함하는 국소용 제형에 혼입된다. 상기 국소용 담체는 원하는 형태로, 예컨대 연고, 로션, 크림, 미세에멀션, 젤, 오일, 용액 등으로 조성물을 제공하도록 선택될 수 있으며, 천연 발생 또는 합성 유래 중 어느 것의 재료로 구성될 수 있다. 선택된 담체는 활성 제제 또는 국소용 제형의 다른 성분에 부정적인 영향을 주지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용하기에 적합한 국소용 담체의 예로는 물, 알콜 및 기타 비독성 유기 용매, 글리세린, 광유, 실리콘, 석유 젤리, 라놀린, 지방산, 식물성 오일, 파라벤, 왁스 등을 들 수 있다.
제형은 무색, 무취의 연고, 로션, 크림, 미세에멀션 및 젤일 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 통상적으로 바셀린 또는 기타 석유 유도체를 기재로 하는 일반적으로 반고체 조제약인 연고에 혼입될 수 있다. 당업계 숙련자라면 인지하고 있을 바와 같이, 사용되는 구체적인 연고 기제는 적정한 약물 전달을 제공할 것이며, 바람직하게는 다른 원하는 특성, 예컨대 완화성 등을 또한 제공할 기제이다. 다른 담체 또는 운반체에서와 마찬가지로, 연고 기제는 불활성이고, 안정성이고, 비자극성이고, 비민감성이어야 한다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 마찰 없이 피부 표면에 적용되는 조제물이며, 통상적으로 활성 제제를 포함한 고체 입자가 물 또는 알콜 기제 중에 존재하는 액체 또는 반액체 조제물인 로션에 혼입될 수 있다. 로션은 보통 고체의 현탁액이며, 수-중-유 유형의 액체 오일성 에멀션을 포함할 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 수-중-유 또는 유-중-수 중 어느 것의 점성 액체 또는 반고체 에멀션인 크림에 혼입될 수 있다. 크림 기제는 물로 세척가능하며, 오일 상, 에멀션화제 및 수성 상을 함유한다. 상기 오일 상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성되고; 상기 수성 상은 필수적인 것은 아니나 보통 부피에서 오일 상을 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 상기 크림 제형 내 에멀션화제는, 전기한 문헌 [Remington's]에서 설명된 바와 같이, 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
시르투인-조절 화합물은, 일반적으로 계면활성제 분자의 경계면 필름에 의해 안정화되고 (문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9]), 오일 및 물과 같은 2종의 비혼화성 액체의 열역학적으로 안정하며, 등방성으로 투명한 분산액인 미세에멀션에 혼입될 수 있다.
시르투인-조절 화합물은 일반적으로 담체 액체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된 소형 무기 입자 (2-상 시스템) 또는 대형 유기 분자 (단일 상 젤) 중 어느 것으로 이루어진 현탁액으로 구성되는 반고체 시스템인 젤 제형에 혼입될 수 있다. 젤은 통상적으로는 수성의 담체 액체를 사용하지만, 알콜 및 오일 역시 담체 액체로서 사용될 수 있다.
기타 활성 제제들, 예를 들어 다른 항-염증성 제제, 진통제, 항미생물제, 항진균제, 항생제, 비타민, 항산화제, 그리고 비제한적으로 안트라닐레이트, 벤조페논 (특히, 벤조페논-3), 캄포 유도체, 신나메이트 (예컨대, 옥틸 메톡시신나메이트), 디벤조일 메탄 (예컨대, 부틸 메톡시디벤조일 메탄), p-아미노벤조산 (PABA) 및 이들의 유도체, 및 살리실레이트 (예컨대, 옥틸 살리실레이트)를 포함하여 태양광차단 제형에서 통상적으로 발견되는 태양광차단제가 제제에 포함될 수도 있다.
소정의 국소 제제에서, 활성 제제는 제형의 대략 0.25 wt％ 내지 75 wt％의 범위, 바람직하게는 제형의 대략 0.25 wt％ 내지 30 wt％의 범위, 더욱 바람직하게는 제형의 대략 0.5 wt％ 내지 15 wt％의 범위, 가장 바람직하게는 제형의 대략 1.0 wt％ 내지 10 wt％의 범위의 양으로 존재한다.
눈의 상태는, 예를 들어 시르투인-조절 화합물의 전신, 국소, 안내 주사에 의해, 또는 시르투인-조절 화합물을 방출하는 지속 방출 장치의 삽입에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 시르투인 단백질의 농도 및/또는 활성을 증가시키는 시르투인-조절 화합물은 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역, 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 방수, 유리체 액, 각막, 홍채/속눈썹, 수정체, 맥락막/망막 및 공막에 침투하는 것을 가능케 하기에 충분한 시간 기간 동안 화합물이 안구 표면과 접촉되어 유지되도록 제약상 허용가능한 안과용 운반체 중에서 전달될 수 있다. 상기 제약상 허용가능한 안과용 운반체는, 예를 들어 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 재료일 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 직접 유리체 액 및 방수에 주사될 수 있다. 다른 대안에서, 화합물은 정맥내 주입 또는 주사에 의한 것과 같이 전신적으로 눈의 치료를 위하여 투여될 수 있다.
본원에서 기재되는 시르투인-조절 화합물은 무산소 환경에서 저장될 수 있다. 예를 들어, 레스베라트롤 또는 그의 유사체가 화이자, 인크.(Pfizer, Inc.) 사의 캡슈젤(Capsugel)과 같은 경구 투여용 기밀 캡슐 중에 제조될 수 있다.
예를 들어, 생체외에서 시르투인-조절 화합물로 처리된 세포는 대상체에게 이식편을 투여하기 위한 방법에 따라 투여될 수 있는데, 여기에는 예를 들어 면역억제제 약물, 예컨대 시클로스포린 A의 투여가 동반될 수 있다. 의약 제형화에서의 일반적인 원리에 대해서는, 문헌 [Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996]; 및 [Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000]을 참조하라.
시르투인-조절 화합물의 독성 및 치료 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. LD50은 개체군의 50％에 치사인 투여량이다. ED50은 개체군의 50％에서 치료적으로 효과적인 투여량이다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비 (LD50/ED50)가 치료 지수이다. 큰 치료 지수를 나타내는 시르투인-조절 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 시르투인-조절 화합물이 사용될 수도 있지만, 비감염 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화함으로써 부작용을 감소시키기 위하여, 해당 화합물을 병에 걸린 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 수득되는 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는 데에 사용될 수 있다. 해당 화합물의 투여량은 독성이 적게 또는 독성 없이 ED50을 포함하는 혈중 농도 범위 내에 있을 수 있다. 투여량은 이와 같은 범위 내에서 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 모든 화합물에 있어서, 치료 유효 투여량은 세포 배양 측정으로부터 최초로 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 측정된 것과 같은 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 혈중 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이와 같은 정보는 인간에서의 유용 투여량을 더욱 정밀하게 결정하는 데에 사용될 수 있다. 혈장 중 농도는, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
6. 키트
역시 본원에서 제공되는 것으로 키트, 예를 들어 치료 목적의 키트, 또는 세포의 수명 조절 또는 세포자멸사의 조절을 위한 키트가 있다. 키트는 하나 이상의 시르투인-조절 화합물을, 예를 들어 사전측정된 투여량으로 포함할 수 있다. 키트는 임의로 세포를 화합물과 접촉시키기 위한 장치 및 사용 지침을 포함할 수 있다. 장치에는 시르투인-조절 화합물을 대상체 (예를 들어, 대상체의 혈관)에 도입하거나, 또는 그것을 대상체의 피부에 적용하기 위한 주사기, 스텐트(stent) 및 기타 장치들이 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 별도이나 서로 연관된 투여 형태로 본 발명의 시르투인 조절제와 또다른 치료제 (조합 요법 및 조합 조성물에 사용되는 것과 동일한 것)를 포함하는 물질 조성물을 제공한다. 본원에서 사용될 때의 "서로 연관된"이라는 용어는 별도의 투여 형태가 하나의 요법의 일부로서 판매 및 투여될 예정이라는 것이 용이하게 식별가능하도록, 별도의 투여 형태가 함께, 또는 다르게는 서로 부착되어 포장되는 것을 의미한다. 상기 제제 및 시르투인 조절제는 바람직하게는 기포 포장 또는 기타 다실 포장으로, 또는 사용자에 의해 분리될 수 있는 (예를 들어, 두 용기 사이의 새김선 상을 찢는 것에 의해) 연결된 별도 밀봉 용기 (예컨대, 호일 파우치 등)로서 함께 포장된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 별도의 용기에 a) 본 발명의 시르투인 조절제; 및 b) 명세서의 어딘가 다른 곳에서 기재된 것들과 같은 또다른 치료제를 포함하는 키트를 제공한다.
다르게 표시되지 않는 한, 본 방법의 실시는 당업계의 기술에 속하는 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 유전자이전 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학의 통상적인 기술들을 사용할 것이다. 이와 같은 기술들에 대해서는 문헌에 완전하게 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)]; [DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985)]; [Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984)]; 뮬리스(Mullis) 등의 U.S. 특허 제4,683,195호; [Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)]; [Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)]; [Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)]; [Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986)]; [B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)]; 논문 [Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)]; [Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)]; [Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)]; [Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)]; [Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)]을 참조하라.
실시예
지금까지는 본 발명이 일반적으로 기재되어 왔으나, 하기의 실시예들을 참조함으로써 그것이 더욱 용이하게 이해될 것인 바, 이들은 단순히 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시할 목적으로 포함되는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
2-(2-티아졸릴)아닐린의 제조:
물 중 50％ 클로로아세트알데히드 157 mg (1.0 mmol)의 용액에 DMF 1 mL, 이후 2-아미노-벤조티오아미드 152 mg을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 물 10 mL 및 NaHCO3 포화 용액 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하고, 이후 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 물 (2×5 mL) 및 염수 (1×5 mL)로 역추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 이를 5-20％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일 41 mg (23％)을 얻었다.
Figure pct00011
일반 방법 A:
Figure pct00012
아닐린 (1 eq), 산 염화물 (1.1 eq) 및 염기 (TEA 또는 DIPEA, 1.2 eq)의 혼합물을 적합한 용매 (CH2Cl2 또는 CH3CN) 중 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세척하고, 진공하에 건조시켜, 아미드를 수득하였다. 반응 혼합물이 불균질한 경우, MeOH를 첨가하여 침전을 유도하였다.
THF 중 클로로피리미딘 (1 eq) 및 아민 (5 eq)의 용액을 수시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 적절한 용매 (EtOH 또는 CH3CN)로부터의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
일반 방법 A':
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(티아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00013
CH2Cl2 1 mL 중 2-(2-티아졸릴)아닐린 35 mg (0.199 mmol)의 용액에 트리에틸아민 3방울, 이후 6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드 50 mg (0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 산 염화물을 용해시키고, 이후 침전물이 형성되었다. 10분 후, 반응물을 메탄올 5 mL로 희석시키고, 이후 침전물을 여과하고, 추가의 메탄올로 세척하고, 필터에서 건조시켜, 담황색 고체로서 클로로피리미딘 아미드 64 mg (82％)을 얻었다.
THF 1 mL 중 클로로피리미딘 아미드 50 mg (0.127 mmol)의 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민 160 μL (1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류 하에 교반하고, 이후 물 10 mL로 희석시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이후 여과하여, 백색 고체 33 mg (58％)을 얻었다. (MS, M++H = 445).
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N,2-디페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00014
적절한 아민을 이용하여, 일반 방법 A'에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 239 mg (20％, 2 단계). (MS, M++H = 362).
N-(바이페닐-2-일)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00015
적절한 아민을 이용하여, 일반 방법 A'에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 188 mg (36％, 2 단계). (MS, M++H = 438).
N-(2-카르바모일페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00016
적절한 아민을 이용하여, 일반 방법 A'에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 157 mg (26％, 2 단계). (MS, M++H = 405).
N-(2-시아노페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00017
적절한 아민을 이용하여, 일반 방법 A'에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 91 mg (14％, 2 단계). (MS, M++H = 387).
메틸 2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조에이트의 제조:
Figure pct00018
적절한 아민을 이용하여, 일반 방법 A'에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 292 mg (35％, 2 단계). (MS, M++H = 420).
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-에틸페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00019
적절한 아민을 이용하여, 일반 방법 A'에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 245 mg (25％, 2 단계). (MS, M++H = 390).
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-메틸티아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00020
적절한 아민을 이용하여, 일반 방법 A'에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 40 mg (57％, 2 단계). (MS, M++H = 459).
2-(5-메틸티아졸-2-일)아닐린의 제조:
클로로아세트알데히드를 클로로아세톤으로 대체하여, 2-(2-티아졸릴)아닐린에 대한 절차에 따라 제조하였다. 담황색 고체 수율 60 mg (32％).
Figure pct00021
Figure pct00022
2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조에이트. THF/H2O (4 mL/ 0.5 mL) 중 메틸 2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조에이트 120 mg (0.29 mmol)에 H2O 중 LiOH 60 mg (1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이후 30분 동안 50 ℃로 가열하였다. 1 M 염산을 사용하여 반응 용액을 pH 3으로 조절하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 백색 고체로서 카르복실산 77 mg (65％)을 얻었다. ESI-MS: 404 [M-1]-.
6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 제조:
Figure pct00023
6-히드록시-2-페닐피리미딘-4-카르복실산 1.00 g에 옥시염화인 10 mL를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류 하에 가열하고, 이후 진공하에 오일로 농축시켜, 가능한 한 많은 옥시염화인을 제거하였다. 오일을 펜탄 30 mL에 현탁시키고, 이후 혼합물을 물 (3×5 mL) 및 염수 (1×5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 백색 고체로서 산 염화물 1.03 g (88％)을 얻었다.
4-클로로-6-페닐피콜리노일 클로라이드의 제조:
Figure pct00024
4-히드록시-6-페닐피콜린산 1.00 g에 옥시염화인 5 mL를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류 하에 가열하고, 이후 진공하에 오일로 농축시켜, 가능한 한 많은 옥시염화인을 제거하였다. 오일을 펜탄 30 mL에 현탁시키고, 이후 진공하에 다시 농축시켰다. 오일을 펜탄 (100 mL)에 재현탁시키고, 물 (20 mL) 및 중탄산염 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 백색 고체로서 산 염화물 0.69 g (55％)을 얻었다.
2-(2-티아졸릴)아닐린의 제조:
Figure pct00025
물 중 50％ 클로로아세트알데히드 157 mg (1.0 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 1 mL, 이후 2-아미노-벤조티오아미드 152 mg을 첨가하였다 (문헌 [Fontrodona, X.; Diaz, S.; Linden, A.; Villalgordo, J. M. "Copper(I)Bromide-Mediated Synthesis of Novel 2-Arylthiazole-5-carboxylates from α-Diazo-β-Keto Esters and Aromatic Thioamides." Synthesis, 2001, 13, 2021-2027]). 반응물을 70 ℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 물 10 mL 및 포화 NaHCO3 용액 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하고, 이후 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 물 (2×5 mL) 및 염수 (1×5 mL)로 역추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 이를 5-20％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일 41 mg (23％)을 얻었다.
2-(4-메틸티아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00026
클로로아세트알데히드를 클로로아세톤으로 대체하여 2-(2-티아졸릴)아닐린에 대한 절차에 따라 제조하였다. 담황색 고체 수율 60 mg (32％).
2-(2-페닐티아졸-4-일)아닐린의 제조:
Figure pct00027
95％ 에탄올 (EtOH) (15 mL) 중 벤조티오아미드 (2.74 g, 20 mmol) 및 2-브로모-1-(2-니트로페닐)에탄온 (2.44 g, 10 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 무색 침상이 형성되며, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 4-(2-니트로페닐)-2-페닐티아졸을 얻었다 (2.44 g, 수율: 86％).
테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 4-(2-니트로페닐)-2-페닐티아졸 (2.44 g, 8.6 mmol)의 용액에 라니(Raney) 니켈 (0.24 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 황색 고체로서 2-(2-페닐티아졸-4-일)아닐린을 얻었다 (2.15 g, 수율: 98％).
2-(5-페닐티아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00028
CH2Cl2 (50 mL) 중 2-아미노-1-페닐에탄온 히드로클로라이드 (3.43 g, 20 mmol) 및 Na2CO3 (4.24 g, 40 mmol)의 현탁액에 2-니트로염화벤조일 (4.45 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 Na2CO3 용액 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 Na2CO3 (100 mL), 10％ HCl 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 2-니트로-N-((2-옥소-2-페닐에틸)벤즈아미드를 얻었다 (5.2 g, 수율: 91％).
THF (50 mL) 중 2-니트로-N-((2-옥소-2-페닐에틸)벤즈아미드 (2.84 g, 10 mmol) 및 라웨슨 시약(Lawesson's reagent; 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드) (4.04 g, 10 mmol)의 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피 (펜탄:CH2Cl2 = 1:1로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2-(2-니트로페닐)-5-페닐티아졸을 얻었다 (1.7 g, 수율: 60％).
2-(2-니트로페닐)-5-페닐티아졸 (1.7 g, 6 mmol)을 메탄올 (MeOH) (25 mL) 및 THF (50 mL)에 용해시켰다. 라니 니켈 (1.0 g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2에서 밤새 교반하고, 이후 셀라이트 패드를 통과시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피 (펜탄:CH2Cl2 = 2:1로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2-(5-페닐티아졸-2-일)아닐린을 얻었다 (1.2 g, 수율: 79％).
2-(5-페닐옥사졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00029
POCl3 (25 mL) 중 2-니트로-N-((2-옥소-2-페닐에틸)벤즈아미드 (2.5 g, 8.8 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc)에 용해시키고, H2O, 15％ NaOH (수성) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-니트로페닐)-5-페닐옥사졸을 얻었다 (2.2 g, 93％ 수율).
팔라듐 (Pd) (250 mg, C 상 10 중량％)을 CH3OH/THF (50/50 mL) 중 2-(2-니트로페닐)-5-페닐옥사졸 (2.2 g, 8.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 벌룬 압력에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜, 2-(5-페닐옥사졸-2-일)아닐린을 얻었다 (1.7 g, 87％ 수율).
2-(4-페닐티아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00030
THF (150 mL) 중 2-니트로벤즈아미드 (4.03 g, 24.2 mmol) 및 라웨슨 시약 (5.92 g, 14.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 H2O (50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ml×2)에 의해 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리: 펜탄:에틸 아세테이트 = 7:1), 황색 고체로서 2-니트로벤조티오아미드를 얻었다 (3.82 g, 86.7％ 수율).
에탄올 중 니트로벤조티오아미드 (2.1 g, 11.5 mmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온 (2.3 g, 11.6 mmol)의 용액을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 무색 침상으로서 2-(2-니트로페닐)-4-페닐티아졸을 얻었다 (3 g, 92％ 수율).
2-(2-니트로페닐)-4-페닐티아졸 (3.0 g, 10.6 mmol)을 메탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 라니 니켈 (1.0 g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2에서 밤새 교반하고, 이후 셀라이트 패드를 통과시켰다. 용매를 증발시켜, 황색 고체로서 2-(4-페닐티아졸-2-일)아닐린을 얻었다 (2.3 g, 86％ 수율).
2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)아닐린의 제조:
Figure pct00031
N,N-DMF (30 ml) 중 2-브로모-1-(2-니트로페닐)에탄온 (1.23 g, 7 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.93 g, 14 mmol), 이어서 벤즈아미딘 히드로클로라이드 (1.71 g, 7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 펜탄:에틸 아세테이트 = 7:1)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)아닐린을 얻었다 (0.5 g, 26.9％ 수율).
CH3OH/H2O (20/5 mL) 중 2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)아닐린 (0.5 g, 2 mmol), Fe (0.53 g, 9.4 mmol) 및 NH4Cl (0.81 g, 15.1 mmol)의 현탁액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜, 밝은 적색 고체로서 2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)아닐린을 수득하였다 (0.21 g, 47％ 수율).
2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)아닐린의 제조:
Figure pct00032
파라-톨루엔 술폰산 (p-TsOH) (128 mg, 0.68 mmol)을 EtOH (30 mL) 중 2-페닐말론알데히드 (1.0 g, 6.8 mmol) 및 (2-니트로페닐)히드라진 (1.03 g, 6.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOH, 이후 디에틸 에테르 (Et2O)로 세정하고, 진공하에 건조시켜, 백색 고체로서 1-(2-니트로페닐)-4-페닐-1H-피라졸을 얻었다 (1.02 g, 57％ 수율).
Pd (150 mg, C 상 10 중량％)를 MeOH/THF (20/20 mL) 중 1-(2-니트로페닐)-4-페닐-1H-피라졸 (1.02 g, 3.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 벌룬 압력에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)아닐린을 얻었다 (860 mg, 95％ 수율).
2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00033
아세토니트릴 (CH3CN) (30 mL) 중 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 (2.5 g, 16.5 mmol) 및 2-니트로염화벤조일 (3.4 g, 18.1 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (8.6 mL, 49.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 백색 고체로서 N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-니트로벤즈아미드를 얻었다 (4.0 g, 수율: 91％).
THF (30 mL) 중 N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-니트로벤즈아미드 (1.5 g, 5.7 mmol) 및 라웨슨 시약 (4.6 g, 13.4 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 펜탄/EtOAc로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 정제하여, 5-tert-부틸-2-(2-니트로페닐)티아졸을 얻었다 (1.4 g, 94％ 수율).
이소-프로필알콜 (IPA)/H2O (30/5 mL) 중 5-tert-부틸-2-(2-니트로페닐)티아졸 (1.4 g, 5.5 mmol), Fe (1.5 g, 27.5 mmol) 및 NH4Cl (352 mg, 6.6 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 펜탄/EtOAc로 용리시키는 MPLC에 의해 정제하여, 2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)아닐린을 얻었다 (986 mg, 77％ 수율).
2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00034
POCl3 (15 mL) 중 N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-니트로벤즈아미드 (1.5 g, 5.7 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 5-tert-부틸-2-(2-니트로페닐)옥사졸을 얻었다 (1.4 g, 99％ 수율).
Pd (250 mg, C 상 10 중량％)를 MeOH/THF (25/25 mL) 중 5-tert-부틸-2-(2-니트로페닐)옥사졸 (1.4 g, 5.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 벌룬 압력에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜, 2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)아닐린을 얻었다 (1.0 g, 83％ 수율).
2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00035
DMF (30 mL) 중 피콜리노일 클로라이드 (5 g, 28 mmol)의 용액을 0 ℃에서 CH2Cl2 (80 mL) 중 2-니트로벤조히드라지드 (4.6 g, 25.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (TEA) (5.6 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, H2O (100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세정하고, 진공하에 건조시켜, N'-(2-니트로벤조일)피콜리노히드라지드를 얻었다 (6.0 g, 83％ 수율).
N'-(2-니트로벤조일)피콜리노히드라지드 (8.0 g, 27.9 mmol) 및 P2S5 (16.7 g, 75 mmol)를 톨루엔 (300 mL)에 현탁시키고, 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. H2O (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 반복적으로 세척하였다. 여액을 합하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 2 M NaOH (2×100 mL), 염수 (100 mL)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-니트로페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸을 얻었다 (4.0 g, 81％ 수율).
IPA/H2O (150/30 mL) 중 2-(2-니트로페닐)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 (4.0 g, 14 mmol), Fe (1.7 g, 30.7 mmol) 및 NH4Cl (1.5 g, 28 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 2 M NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 얻었다 (2.8 mg, 79％ 수율).
2-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00036
피콜리닐 클로라이드를 니코티닐 클로라이드로 대체하여, 2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다 (3 단계에 대하여 9％ 수율).
2-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00037
피콜리닐 클로라이드를 이소니코티닐 클로라이드로 대체하여, 2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다 (3 단계에 대하여 11％ 수율).
2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00038
2-니트로벤즈히드라지드 (0.65 g, 3.59 mmol)를 에틸 아세테이트 (14 mL)에 현탁시키고, 45 ℃로 가온시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 (4 mL), 이어서 에틸 아세테이트 2 mL 중 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (0.44 mL, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 방치시키고, 이후 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (3×10 mL) 및 물 (3×5 mL)로 세척하였다. 고체를 40 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, N'-(시클로펜탄카르보닐)-2-니트로벤조히드라지드를 얻었다 (0.61 g, 62％).
N'-(시클로펜탄카르보닐)-2-니트로벤조히드라지드 (0.61 g, 2.22 mmol) 및 오황화인 (1.48 g, 3.32 mmol)을 예비 혼합하였다. 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다 (10 mL). 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 세척하였다. 여액 층을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60％ 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여, 2-시클로펜틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸을 얻었다 (419 mg, 69％).
2-시클로펜틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 (0.42 g, 1.52 mmol)을 이소프로판올 (28 mL) 및 물 (7 mL)에 현탁시켰다. 염화암모늄 (98 mg, 1.82 mmol) 및 철 분말 (0.28 g, 5.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 격렬한 교반과 함께 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)에 재현탁시켰다. 유기 층을 1 N NaOH (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 얻었다 (349 mg, 93％).
2-(5-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00039
산 염화물로서 펜타노일 클로라이드로 대체하여, 2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
2-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00040
산 염화물로서 이소프로필 클로라이드로 대체하여, 2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00041
2-니트로벤즈알데히드 (6.00 g, 39.7 mmol) 및 티오세미카르바지드 (3.62 g, 39.7 mmol)를 에탄올 (120 mL)에 현탁시키고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에탄올 (3×10 mL), 이후 에테르 (3×10 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체로서 2-(2-니트로벤질리덴)히드라진카르보티오아미드를 얻었다 (8.64 g, 97％).
2-(2-니트로벤질리덴)히드라진카르보티오아미드 (3.32 g, 14.8 mmol)를 물 (330 mL)에 현탁시켰다. 철 트리클로라이드 헥사히드레이트 (12.00 g, 44.4 mmol)를 물 330 mL에 용해시키고, 5분에 걸쳐 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 19시간 동안 90 ℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 시트르산 (14.05 g = 0.11M) 및 나트륨 시트레이트 디히드레이트 (9.78 g = 0.05 M)를 첨가하였다. 이후, 수산화암모늄 (5 N)을 첨가하여 중화시켰다 (pH 7). 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 이후 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 공기-건조시켰다. 아세토니트릴 (10 mL)로 분쇄시키고, 여과하였으며, 고 진공에서 황색-오렌지색 고체로서 5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 얻었다 (2.11 g, 64％).
브롬화구리(II) (0.614 g, 2.75 mmol) 및 t-부틸 니트라이트 (0.408 mL, 3.44 mmol)를 아세토니트릴 4 mL 중에서 교반하였다. 5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.509 g, 2.29 mmol)을 아세토니트릴 8 mL에 현탁시키고, 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 7시간 동안 65 ℃로 가온시키고, 이후 5 N HCl 40 mL에 부었다. 에테르 (60 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 5 N HCl (20 mL)로 다시 세척하고, 이후 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/펜탄)에 의해 정제하여, 황갈색 고체로서 2-브로모-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸을 얻었다 (536 mg, 87％).
DIPEA (2.3 mL, 13.1 mmol)를 DMF (20 mL) 중 2-브로모-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 (1.5 g, 5.2 mmol) 및 모르폴린 (1.1 mL, 13.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-(5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린을 얻었다 (1.3 g, 85％ 수율).
IPA/H2O (100/25 ml) 중 4-(5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린 (1.3 g, 4.4 mmol), Fe (1.2 g, 22.2 mmol) 및 NH4Cl (285 mg, 5.3 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 펜탄/EtOAc로 용리시키는 MPLC에 의해 정제하여, 2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 얻었다 (1.1 g, 94％ 수율).
(S)-2-(5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00042
모르폴린을 (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진으로 대체하여, 2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
2-(피리딘-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00043
2-브로모피리딘 (0.25 g, 1.58 mmol) 및 2-니트로페닐보론산 (0.48 g, 2.85 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 DMF (8.0 mL)에 현탁시켰다. 질소를 5분 동안 용액에 버블링하였다. Pd (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 즉 dppf) 촉매 (0.10 g, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (0.44 g, 3.16 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 140 ℃로 가열하였다. 바이알을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 1 N 황산수소나트륨 (3.16 mL)으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-50％ 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 2-(2-니트로페닐)피리딘을 얻었다 (58 mg, 18％).
2-(2-니트로페닐)피리딘 (84 mg, 0.42 mmol)을 질소 분위기 하에 THF (13 mL) 및 메탄올 (0.65 mL)에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (96 mg, 2,52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80％ 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여, 2-(피리딘-2-일)아닐린을 얻었다 (57 mg, 79％).
(2-아미노페닐)(티아졸-2-일)메탄온의 제조:
Figure pct00044
부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.73 mL, 1.82 mmol)을 질소 분위기 하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 티아졸 (0.13 mL, 0.16 g, 1.82 mmol)을 THF (2.3 mL)에 용해시키고, 10분에 걸쳐 냉각된 용액에 적가하였다. 이를 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메틸-2-니트로벤조에이트를 THF (6.0 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 티아디아졸 용액을 재빠르게 상기 용액에 붓고, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1％ 탄산칼륨 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여, (2-니트로페닐)(티아졸-2-일)메탄온을 얻었다 (81 mg, 21％).
(2-니트로페닐)(티아졸-2-일)메탄온 (81 mg, 0.34 mmol)을 이소프로판올 (6 mL) 및 물 (1.5 mL)에 현탁시켰다. 염화암모늄 (22 mg, 0.42 mmol) 및 철 분말 (64 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 격렬히 교반하면서 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에 현탁시켰다. 유기 층을 1 N NaOH (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 황색 오일로서 (2-아미노페닐)(티아졸-2-일)메탄온을 얻었다 (72 mg, 100％).
(2-아미노페닐)(피리딘-2-일)메탄온의 제조:
Figure pct00045
2-아미노벤조니트릴 (0.50 g, 4.23 mmol) 및 2-브로모피리딘 (0.50 mL, 5.08 mmol)을 톨루엔 (3.7 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 -30 ℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 3.7 mL, 9.31 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이후, 반응물을 0 ℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 (0 ℃) HCl (3 N, 10.7 mL)에 붓고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액이 염기성 (pH 9)이 될 때까지 NaOH (1 N)를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3×30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여, (2-아미노페닐)(피리딘-2-일)메탄온을 얻었다 (394 mg, 47％).
2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00046
2-니트로벤조히드라지드 (1.53 g, 8.43 mmol)를 에틸 아세테이트 (35 mL)에 현탁시키고, 대략 50 ℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.96 mL, 8.43 mmol)의 용액을 제조하고, 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전물이 거의 즉시 형성되는 것으로 관찰되었다. 10분 후, 1 M 수성 HCl (12 mL), 이어서 펜탄 (16 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하였다. 진공하에 건조시켜, 1.87 g (84％ 수율)을 얻었다.
N'-(시클로부탄카르보닐)-2-니트로벤조히드라지드 (1.87 g, 7.10 mmol)를 톨루엔 (70 mL)에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 오황화인 (4.20 g, 18.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.75시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리(split off)하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 다음 반응에 대해 사용되는 오일로 농축시켰다.
2-시클로부틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 (대략 1.86 g, 7.10 mmol)을 5:1 2-프로판올:물 혼합물 (36 mL)에 용해시켰다. 철 분말 (1.98 g, 35.5 mmol) 및 염화암모늄 (0.46 g, 8.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 6 M HCl 수용액 (36 mL)에 용해시키고, 30분 동안 80 ℃로 가열하였다. 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 2 M 수산화나트륨 용액 (150 mL)으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×, 45 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 2 M 수산화나트륨 (2×, 45 mL) 및 염수 (1×, 45 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 목적 화합물 0.66 g을 얻었다 (40％ 수율, 2 단계).
2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00047
2-니트로벤조히드라지드 (1.81 g, 10.00 mmol)를 에틸 아세테이트 (40 mL)에 현탁시키고, 대략 50 ℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (12 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (0.87 mL, 10.00 mmol)의 용액을 제조하고, 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전물이 거의 즉시 형성되는 것으로 관찰되었다. 10분 후, 1 M 수성 HCl (15 mL), 이어서 펜탄 (20 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하였다. 화합물을 진공하에 건조시켜, 목적 화합물 1.89 g (80％ 수율)을 얻었다.
2-니트로-N'-프로피오닐벤조히드라지드 (1.89 g, 7.97 mmol)를 톨루엔 (70 mL)에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 오황화인 (4.71 g, 21.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.75시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 다음 반응에 대해 사용되는 오일로 농축시켰다.
2-에틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 (대략 1.87 g, 7.97 mmol)을 5:1 2-프로판올:물 혼합물 (36 mL)에 용해시켰다. 철 분말 (2.22 g, 39.8 mmol) 및 염화암모늄 (0.51 g, 9.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 1.04 g을 얻었다 (64％ 수율, 2 단계).
에틸 5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00048
2-니트로벤조히드라지드 (1.81 g, 10.00 mmol)를 에틸 아세테이트 (40 mL)에 현탁시키고, 대략 50 ℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (12 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 에틸 클로로옥소아세테이트 (1.12 mL, 10.00 mmol)의 용액을 제조하고, 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 10분 후, 1 M 수성 HCl (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에서 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×, 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (1×, 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜, 백색 고체를 얻었다. 고체를 1:1 에틸 아세테이트:펜탄에 현탁시키고, 여과를 통해 수집하였다. 고체를 펜탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 2.58 g을 얻었다 (92％ 수율).
에틸 2-(2-(2-니트로벤조일)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (2.58 g, 9.17 mmol)를 톨루엔 (100 mL)에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 오황화인 (5.42 g, 24.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.75시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 다음 반응에서 사용되도록 진공하에 농축시켰다 (1.97 g, 77％ 수율).
에틸 5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (1.97 g, 7.97 mmol)를 5:1 2-프로판올:물 혼합물 (36 mL)에 용해시켰다. 철 분말 (1.97 g, 35.27 mmol) 및 염화암모늄 (0.45 g, 8.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 1.55 g을 얻었다 (88％ 수율).
5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00049
에틸 5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.20 mmol)를 메탄올 (35 mmol) 중 7 M 암모니아 용액 5 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 142 mg을 얻었다 (54％ 수율).
5-(2-아미노페닐)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00050
에틸 5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (400 mg, 1.60 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 메틸아민 히드로클로라이드 (325 mg, 4.81 mmol) 및 트리에틸아민 (0.74 mL, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 331 mg을 얻었다 (88％ 수율).
(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(모르폴리노)메탄온의 제조:
Figure pct00051
에틸 5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (1.00 g, 4.01 mmol)를 메탄올 (25 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 침전물을 진공하에 건조시켰다. 0.91 g을 얻었다 (78％ 수율).
N-(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄술폰아미드의 제조:
Figure pct00052
5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (100 mg, 0.45 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (50 μL, 0.689 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 LC/MS는 이치환된 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 진한 HCl (수성)에 현탁시켰다. 현탁액을 30분 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 혼합물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 목적 화합물 31 mg (23％ 수율)을 얻었다.
N-(5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄술폰아미드 (135 mg, 0.45 mmol)를 5:1 2-프로판올:물 (12 mL)에 현탁시켰다. 철 분말 (126 mg, 2.25 mmol) 및 염화암모늄 (29 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 목적 화합물 87 mg (72％ 수율)을 얻었다.
에틸 5-(2-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00053
에틸 5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (1.55 g, 5.55 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (19 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (1.88 mL)을 현탁액에 첨가하였다. 디클로로메탄 (19 mL) 중 6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드 (1.57 g, 6.22 mmol)의 용액을 제조하고, 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메탄올 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 제2 수집물을 여액으로부터 수집하였다. 총 2.17 g (84％ 수율)의 목적 화합물을 얻었다.
2-(5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 제조:
Figure pct00054
2-니트로벤조히드라지드 (10.00 g, 55.2 mmol) 및 수산화칼륨 (3.10 g, 55.2 mmol)을 에탄올 (300 mL)에 용해시켰다. 이황화탄소 (5.0 mL, 82.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음조에서 냉각시키고, 진한 황산 (50 mL)을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 물 (100 mL)을 용액에 첨가하고, 침전물이 형성될 때까지 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨 (수성)으로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 7.23 g을 얻었다 (55％ 수율).
5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-티올 (2.00 g, 8.36 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3.5 mL, 25.08 mmol), 이어서 요오도메탄 (0.65 mL, 10.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 2.12 g을 얻었다 (> 99％ 수율).
2-(메틸티오)-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 (2.12 g, 8.37 mmol)을 5:1 2-프로판올:물 (120 mL)에 현탁시켰다. 철 분말 (2.33 g, 41.85 mmol) 및 염화암모늄 (0.54 g, 10.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 1.15 g을 얻었다 (62％ 수율).
N-(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00055
5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (200 mg, 0.90 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 트리포스겐 (89 mg, 0.30 mmol)의 용액을 출발 물질에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.24 mL, 2.70 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 224 mg을 얻었다 (74％ 수율).
N-(5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드 (224 mg, 0.668 mmol)를 5:1 2-프로판올:물 (24 mL)에 현탁시켰다. 철 분말 (187 mg, 3.34 mmol) 및 염화암모늄 (43 mg, 0.802 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 167 mg을 얻었다 (82％ 수율).
1-(2-아미노페닐)프로판-1-온:
Figure pct00056
N2하에 -78 ℃에서 THF 10 mL 중 안트라닐로니트릴 591 mg (5.00 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M 에틸 마그네슘 브로마이드 11 mL를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 가온 환류시키고, 이후 물 5 mL로 희석시키고, 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 0.5 M HCl (수성) 20 mL에 현탁시키고, 이후 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수 (1×10 mL)로 역추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 황색 오일로 농축시켰다. 이를 5-15％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 MPLC를 통해 정제하여, 무색 결정질 고체로서 1-(2-아미노페닐)프로판-1-온 290 mg (39％)을 얻었다.
1-(2-아미노페닐)펜탄-1-온의 제조:
Figure pct00057
주위 온도에서 N2하에 THF 10 mL 중 안트라닐로니트릴 591 mg (5.00 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5 M n-BuLi 4.3 mL (10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 이후 물 3 mL를 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 1 M HCl 15 mL, 이후 포화 NaHCO3 (수성) 15 mL에 현탁시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (2×15 mL), 이후 염수 (1×10 mL)로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 이를 5-15％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 MPLC를 통해 정제하여, 황색 오일 550 mg (62％)을 얻었다.
1-(2-아미노페닐)-2-메틸프로판-1-온의 제조:
Figure pct00058
주위 온도에서 THF 10 mL 중 안트라닐로니트릴 591 mg (5.00 mmol)의 용액에 THF 중 2.0 M 이소프로필마그네슘 브로마이드 6 mL (12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하고, 이후 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 5 mL로 희석시키고, 이후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 M HCl (수성) 15 mL로 희석시키고, 이후 포화 NaHCO3 (수성) 15 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수 (1×10 mL)로 역추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 이를 5-15％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시켜 황색 오일 163 mg (20％)을 얻었다.
일반 방법 B:
Figure pct00059
(클로로피리미딘은 일반 방법 A에서와 같이 제조됨)
수소화나트륨 (5.5 eq)을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 현탁시켰다. (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (5 eq)을 THF에 용해시키고, DMSO 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 클로로피리미딘을 DMSO에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이를 물 및 1 N HCl (5 eq)에 붓고, 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/디클로로메탄) 또는 에틸 아세테이트로의 분쇄 중 하나에 의해 정제할 수 있다.
보호된 글리세롤-피리미딘을 THF에 현탁시켰다. 진한 HCl (3 eq)을 적가하였다. 이를 실온에서 1일 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하여 침전을 유도하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 이를 4:1 에테르:에탄올로의 분쇄에 의해 정제하였다.
일반 방법 C:
Figure pct00060
4-클로로-6-페닐피콜리노일 클로라이드로 출발하여, 일반 방법 A에서의 클로로피리미딘의 제조와 유사한 방식으로 클로로피리딘을 제조하였다. 반응은 3시간 이상 시행되어야 하며, 완전한 전환을 위해 가열 환류가 필요할 수 있다.
클로로피리미딘 및 아민 (10 eq)을 밀봉된 튜브에서 DMSO에 현탁시키고, 완전 전환까지 1일 내지 3일 동안 110 내지 120 ℃로 가열하였다 (통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 중 하나). 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물이 침전물이 아닌 경우, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로의 분쇄에 의해 정제하거나, 또는 일부 경우에서 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
일반 방법 D:
Figure pct00061
(클로로피리딘은 일반 방법 C에서와 같이 제조됨)
수소화나트륨 (5.5 eq)을 DMSO에 현탁시켰다. 글리세롤 (5 eq)을 THF에 용해시키고, DMSO 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 클로로피리딘을 DMSO에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이를 물 및 1 N HCl (5 eq)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-50％ 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하였다.
보호된 글리세롤-피리딘을 THF에 현탁시켰다. 진한 HCl (3 eq)을 적가하였다. 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하여 침전을 유도하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(티아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00062
2-(2-티아졸릴)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 33 mg (48％, 2 단계).
Figure pct00063
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N,2-디페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00064
아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 239 mg (20％, 2 단계).
Figure pct00065
N-(바이페닐-2-일)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00066
바이페닐-2-아민 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 188 mg (36％, 2 단계).
Figure pct00067
N-(2-카르바모일페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00068
2-아미노벤즈아미드 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 157 mg (26％, 2 단계).
Figure pct00069
N-(2-시아노페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00070
2-아미노벤조니트릴 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 91 mg (14％, 2 단계).
Figure pct00071
메틸 2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조에이트의 제조:
Figure pct00072
메틸 2-아미노벤조에이트 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 292 mg (35％, 2 단계).
Figure pct00073
2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조산의 제조:
Figure pct00074
THF 10 mL, 메탄올 10 mL 및 물 20 mL 중 메틸 2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조에이트 2.0 g (4.8 mmol) 및 수산화리튬 0.4 g (9.5 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 10％ HCl (수성)을 pH = 4까지 첨가하고, 이후 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 고체가 남아있는 양(volume)으로부터 침전되었으며, 이를 여과하였다. 재결정화시켜 백색 고체 1.1 g (57％)을 얻었다.
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-에틸페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00075
2-에틸아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 245 mg (25％, 2 단계).
Figure pct00076
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-메틸티아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00077
2-(4-메틸티아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 40 mg (57％, 2 단계).
Figure pct00078
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(티아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00079
2-(2-티아졸릴)아닐린 및 N1-에틸-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 356 mg (62％, 2 단계).
Figure pct00080
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(2-페닐티아졸-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00081
2-(2-페닐티아졸-4-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 493 mg (68％, 2 단계).
Figure pct00082
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-페닐티아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00083
2-(5-페닐티아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 400 mg (85％, 2 단계).
Figure pct00084
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(4-페닐티아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00085
2-(4-페닐티아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 100 mg (40％, 2 단계).
Figure pct00086
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00087
2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 190 mg (40％, 2 단계).
Figure pct00088
2-페닐-N-(2-(5-페닐티아졸-2-일)페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00089
2-(5-페닐티아졸-2-일)아닐린 및 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 205 mg (75％, 2 단계).
Figure pct00090
2-페닐-N-(2-(5-페닐티아졸-2-일)페닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00091
2-(5-페닐티아졸-2-일)아닐린 및 Boc-피페라진을 이용하고, 이어서 DCM 중 20％ 트리플루오로 아세트산 (TFA)으로 처리하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물 1:5에 용해시키고, 1N 수성 HCl (6 eq)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜, HCl 염으로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율 66 mg (28％, 4 단계).
Figure pct00092
2-페닐-N-(2-(5-페닐티아졸-2-일)페닐)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00093
2-(5-페닐티아졸-2-일)아닐린 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 219 mg (83％, 2 단계).
Figure pct00094
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00095
2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 109 mg (43％, 2 단계).
Figure pct00096
N-(2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00097
2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 156 mg (61％, 2 단계).
Figure pct00098
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-페닐옥사졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00099
2-(5-페닐옥사졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 186 mg (73％, 2 단계).
Figure pct00100
N-(2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00101
2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 166 mg (65％, 2 단계).
Figure pct00102
N-(2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00103
2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 175 mg (65％, 2 단계).
Figure pct00104
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-페닐옥사졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00105
2-(5-페닐옥사졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 170 mg (64％, 2 단계).
Figure pct00106
N-(2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00107
2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 183 mg (68％, 2 단계).
Figure pct00108
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00109
2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 105 mg (70％, 2 단계).
Figure pct00110
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00111
2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 100 mg (60％, 2 단계).
Figure pct00112
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00113
2-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 130 mg (51％, 2 단계).
Figure pct00114
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00115
2-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 80 mg (61％, 2 단계).
Figure pct00116
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00117
2-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 88 mg (87％, 2 단계).
Figure pct00118
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00119
2-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 84 mg (61％, 2 단계).
Figure pct00120
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00121
2-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 84 mg (77％, 2 단계).
Figure pct00122
6-모르폴리노-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00123
2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 모르폴린을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 113 mg (60％, 2 단계).
Figure pct00124
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00125
2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 145 mg (77％, 2 단계).
Figure pct00126
6-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00127
2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 세리놀을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 95 mg (50％, 2 단계).
Figure pct00128
N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(3-옥소피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00129
2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 2-옥소피페라진을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 148 mg (77％, 2 단계).
Figure pct00130
6-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00131
2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 1-에틸피페라진-2-온을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 139 mg (68％, 2 단계).
Figure pct00132
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00133
2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'에틸에틸렌디아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 132 mg (66％, 2 단계).
Figure pct00134
(S)-N-(2-(5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-메톡시에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00135
(S)-2-(5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 2-메톡시에틸아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 97 mg (79％, 2 단계).
Figure pct00136
(S)-N-(2-(5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(3-옥소피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00137
(S)-2-(5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 2-옥소피페라진을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 53 mg (42％, 2 단계).
Figure pct00138
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00139
최종 아민 첨가에서 THF 및 DMSO 모두를 사용하며 (3:1), 반응물을 1시간 동안 90 ℃로 가열한 것을 제외하고는, 적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 77 mg (70％, 2 단계).
Figure pct00140
N-(2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00141
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 120 mg (54％, 2 단계).
Figure pct00142
N-(2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00143
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 108 mg (46％, 2 단계).
Figure pct00144
4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-6-페닐-N-(2-(5-페닐옥사졸-2-일)페닐)피콜린아미드의 제조:
Figure pct00145
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 124 mg (60％, 2 단계).
Figure pct00146
N-(2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)페닐)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00147
적절한 아민 및 아닐린을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 53 mg (17％, 2 단계).
Figure pct00148
N-(2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)페닐)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00149
적절한 아민 및 아닐린을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 72 mg (22％, 2 단계).
Figure pct00150
4-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-6-페닐-N-(2-(5-페닐옥사졸-2-일)페닐)피콜린아미드의 제조:
Figure pct00151
적절한 아민 및 아닐린을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 36 mg (12％, 2 단계).
Figure pct00152
N-(2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00153
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 266 mg (73％, 2 단계).
Figure pct00154
N-(2-(5-시클로펜틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00155
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 282 mg (74％, 2 단계).
Figure pct00156
N-(2-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00157
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 104 mg (50％, 2 단계).
Figure pct00158
4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-6-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피콜린아미드의 제조:
Figure pct00159
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 17 mg (12％, 2 단계).
Figure pct00160
N-(2-(5-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00161
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 163 mg (77％, 2 단계).
Figure pct00162
N-(2-(5-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00163
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 178 mg (81％, 2 단계).
Figure pct00164
N-(2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)페닐)-4-모르폴리노-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00165
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 114 mg (66％, 2 단계).
Figure pct00166
(S)-N-(2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)페닐)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00167
적절한 아닐린 및 글리세롤을 이용하여, 일반 방법 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 22 mg (21％, 3 단계).
Figure pct00168
(S)-N-(2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)페닐)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00169
적절한 아닐린 및 글리세롤을 이용하여, 일반 방법 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 19 mg (11％, 3 단계).
Figure pct00170
N-(2-(5-tert-부틸티아졸-2-일)페닐)-4-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00171
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 36 mg (21％, 2 단계).
Figure pct00172
N-(2-(5-tert-부틸옥사졸-2-일)페닐)-4-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)-6-페닐피콜린아미드의 제조:
Figure pct00173
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 22 mg (11％, 2 단계).
Figure pct00174
6-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00175
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 150 mg (80％, 2 단계).
Figure pct00176
6-(에틸(2-메톡시에틸)아미노)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00177
적절한 아닐린 및 아민을 이용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 141 mg (80％, 2 단계).
Figure pct00178
(S)-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00179
적절한 아닐린 및 글리세롤을 이용하여, 일반 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 61 mg (36％, 3 단계).
Figure pct00180
(R)-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-N-(2-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00181
적절한 아닐린 및 글리세롤을 이용하여, 일반 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 78 mg (45％, 3 단계).
Figure pct00182
6-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00183
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 65 mg (59％).
Figure pct00184
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00185
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 86 mg (57％).
Figure pct00186
4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-6-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피콜린아미드의 제조:
Figure pct00187
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 33 mg (39％).
Figure pct00188
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00189
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 76 mg (65％).
Figure pct00190
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00191
2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 최종 화합물을 정제용 HPLC를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 30 mg (27％).
Figure pct00192
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00193
2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 76 mg (63％).
Figure pct00194
4-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-6-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피콜린아미드의 제조:
Figure pct00195
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 10 mg (9％).
Figure pct00196
N-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00197
2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 66 mg (58％).
Figure pct00198
N-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00199
2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 126 mg (75％).
Figure pct00200
N-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00201
2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 129 mg (77％).
Figure pct00202
N-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00203
2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 66 mg (37％).
Figure pct00204
N-(2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00205
2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 94 mg (56％).
Figure pct00206
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00207
2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 141 mg (84％).
Figure pct00208
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00209
2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 80 mg (45％).
Figure pct00210
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-N-(2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00211
2-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 58 mg (33％).
Figure pct00212
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(3-옥소피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00213
N,N-디메틸에틸렌디아민을 2-피페라지논으로 대체하여, N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대해서와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 82 mg (70％).
Figure pct00214
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00215
N,N-디메틸에틸렌디아민을 1-에틸-2-피페라지논으로 대체하여, N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대해서와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 112 mg (91％).
Figure pct00216
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00217
N,N-디메틸에틸렌디아민을 2-아미노-1,3-프로판디올로 대체하여, N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대해서와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 63 mg (56％).
Figure pct00218
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00219
N,N-디메틸에틸렌디아민을 1-메틸-2-피페라지논으로 대체하여, N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대해서와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 100 mg (85％).
Figure pct00220
(S)-N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00221
2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올을 이용하여, 일반 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. (80 mg, 3 단계에 걸쳐 74％ 수율).
Figure pct00222
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00223
DMSO 4 mL 중 글리세롤 3 mmol의 혼합물에 미네랄 오일 중 NaH 48 mg (1.2 mmol)을 첨가하였다. 모든 NaH가 반응될 때까지 혼합물을 교반하고, 이후 N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드 197 mg (0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 이를 물 15 mL로 희석시키고, 여과하였다. 침전물을 펜테이트 (2×5 mL) 및 물 (3×5 mL)로 세척하였다. 생성물을 THF로부터 재결정화시켜, 백색 고체 58 mg (52％)을 얻었다.
Figure pct00224
에틸 5-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00225
에틸 5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체 수율 74 mg (43％).
Figure pct00226
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00227
에틸 5-(2-(6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.32 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 mL)에 현탁시켰다. N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.25 mL, 2.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 물을 첨가하여 화합물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 환류 하에 메탄올로 분쇄시켰다. 수율 164 mg (91％).
Figure pct00228
에틸 5-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00229
에틸 5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 49 mg (28％).
Figure pct00230
5-(2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 16 mg (26％).
Figure pct00232
5-(2-(2-페닐-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00233
5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 및 피페라진을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 33 mg (59％).
Figure pct00234
(S)-5-(2-(6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00235
5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 및 (S)-1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 21 mg (35％).
Figure pct00236
5-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00237
5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 24 mg (41％).
Figure pct00238
5-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00239
5-(2-아미노페닐)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 15 mg (12％).
Figure pct00240
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00241
(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(모르폴리노)메탄온 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 정제용 HPLC를 통해 최종 화합물을 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시키고, 이후 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여, 유리 염기를 얻었다. 수율 21 mg (13％).
Figure pct00242
6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-N-(2-(5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00243
(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(모르폴리노)메탄온 및 1-메틸피페라진-2-온을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 61 mg (71％).
Figure pct00244
N-(2-(5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(3-옥소피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00245
(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(모르폴리노)메탄온 및 피페라진-2-온을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 21 mg (25％).
Figure pct00246
6-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-N-(2-(5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00247
(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(모르폴리노)메탄온 및 세리놀을 사용하여, 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 62 mg (75％).
Figure pct00248
(S)-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-N-(2-(5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00249
(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(모르폴리노)메탄온 및 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 사용하여, 일반 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 30 mg (43％).
Figure pct00250
6-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-N-(2-(5-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00251
(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(모르폴리노)메탄온 및 비스(2-메톡시에틸)아민을 사용하여 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00252
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-(메틸술폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00253
N-(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄술폰아미드 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 최종 화합물을 정제용 HPLC를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시킨 후, 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여 유리 염기를 수득하였다.
Figure pct00254
N-(5-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00255
N-(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 최종 화합물을 정제용 HPLC를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시킨 후, 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여 유리 염기를 수득하였다.
Figure pct00256
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00257
2-(5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민을 사용하여 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00258
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-(메틸술피닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00259
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드 (250 mg, 0.481 mmol)를 빙초산 (10 mL)에 용해시켰다. 과산화수소 (물 중 30％ 용액, 40 μL, 0.481 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 60 ℃로 가열하였다. LC/MS 결과 술폭시드 및 술폰이 모두 관찰되어서, 목적 화합물을 정제용 HPLC를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 진공하에 농축시킨 후, 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하여 유리 염기를 수득하였다.
Figure pct00260
6-모르폴리노-2-페닐-N-(2-(티아졸-2-카르보닐)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00261
적절한 아닐린 및 아민을 사용하여 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00262
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(티아졸-2-카르보닐)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00263
적절한 아닐린 및 아민을 사용하여 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00264
6-모르폴리노-2-페닐-N-(2-피콜리노일페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00265
적절한 아닐린 및 아민을 사용하여 일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00266
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-프로피오닐페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00267
일반 방법 A에 따라 1-(2-아미노페닐)프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00268
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-펜타노일페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00269
일반 방법 A에 따라 1-(2-아미노페닐)펜탄-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00270
N-(2-아세틸페닐)-6-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00271
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 2-아미노-1,3-프로판디올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00272
N-(2-벤조일페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00273
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)(페닐)메탄온 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다
Figure pct00274
N-(2-아세틸페닐)-6-모르폴리노-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00275
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00276
N-(2-아세틸페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00277
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 N2,N2-디에틸에틸렌디아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00278
N-(2-아세틸페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00279
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 1-이소프로필피페리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00280
N-(2-아세틸페닐)-2-페닐-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00281
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00282
에틸 3-(6-(2-아세틸페닐카르바모일)-2-페닐피리미딘-4-일아미노)프로파노에이트의 제조:
Figure pct00283
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 에틸 3-아미노프로파노에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00284
N-(2-아세틸페닐)-2-페닐-6-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00285
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. (t-부톡시카르보닐) Boc 기를 TFA에 용해시켜 제거한 후, NaHCO3/에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
N-(2-아세틸페닐)-6-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00287
일반 방법 A에 따라 (2-아미노페닐)에탄-1-온 및 비스(2-메톡시에틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00288
6-(3-아미노부틸아미노)-N-(2-이소부티릴페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00289
일반 방법 A에 따라 1-(2-아미노페닐)-2-메틸프로판-1-온 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00290
N-(2-아세틸페닐)-6-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00291
일반 방법 A에 따라 1-(2-아미노페닐)-에탄-1-온 및 1-메틸피페리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00292
N-(2-아세틸페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00293
10 mL의 디클로로메탄 중 540 mg (4.00 mmol)의 2-아미노아세토페논의 용액에 0.9 mL의 트리에틸아민, 이어서 5 mL의 디클로로메탄 중 1.01 g (4.0 mmol)의 6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과기 상에서 건조시켜 1.195 g (85％)의 아민을 백색 고체로 수득하였다.
N-(2-아세틸페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00294
10 mL의 테트라히드로푸란 중 582 mg (1.65 mmol)의 N-(2-아세틸페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 0.9 mL의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 40분 동안 가열한 후, 25 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 추가의 물로 세척한 후, 여과기 상에서 건조시켜 598 mg (90％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00295
(E/Z)-6-클로로-N-(2-(1-(히드록시이미노)에틸)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00296
70 ℃에서 5 mL의 에탄올 및 1 mL의 피리딘 중 100 mg (0.25 mmol)의 N-(2-아세틸페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 용액에 35 mg (0.5 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진한 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 에탄올에 용해시키고, 다시 농축시켜 추가의 피리딘을 제거함으로써 고체 잔류물을 수득하였다. 이를 10 mL의 에틸 아세테이트 및 3 mL의 물 사이에 분배시키고, 필요한 경우에 가온시켜 조 생성물을 용해시켰다. 층들을 분리한 후, 유기층을 물 (1 x 3 mL) 및 염수 (1 x 3 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 백색 고체로 농축시켰다. 이를 에탄올에 용해시키고, 농축시켜 27 mg (26％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00297
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(1-히드록시에틸)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00298
5 mL의 에탄올 및 2 mL의 테트라히드로푸란 중 96 mg (0.24 mmol)의 N-(2-아세틸페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 용액에 100 mg (2.64 mmol)의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반하고, 10분 이내에 환원을 완료하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 10 mL의 물에 용해시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출한 후, 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 3 mL) 및 염수 (1 x 3 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 백색 포움으로 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 처리한 후, 고 진공하에 100 ℃에서 건조시켜 67 mg (69％)의 백색 결정을 수득하였다.
Figure pct00299
N-(2-브로모페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00300
10 mL의 클로로포름 중 1.72 g (10.0 mmol)의 2-브로모아닐린의 용액에 2.5 mL (18 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 교반 용액에 10 mL의 클로로포름 중 2.52 g (10.0 mmol)의 6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 이 시간 동안 상기 용액은 진한 혼합물이 되었다. 반응물을 50 mL의 메탄올로 희석한 후, 여과하였다. 침전물을 추가의 메탄올로 세척한 후, 여과기 상에서 건조시켜 3.39 g (87％)의 백색 결정을 수득하였다.
N-(2-브로모페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00301
30 mL의 테트라히드로푸란 중 2.0 g (5.15 mmol)의 N-(2-브로모페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 3 mL (27.5 mmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시켰다. 용액을 150 mL의 물로 희석한 후, 침전물을 여과하고, 50 mL의 물로 세척하고, 여과기 상에서 건조시켜 2.16 g (95％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00302
N-(2-브로모페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드:
Figure pct00303
10 mL의 테트라히드로푸란 중 594 mg (1.53 mmol)의 N-(2-브로모페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 1 mL (6.35 mmol)의 (N-에틸,N'N'-디메틸)에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류하에 가열한 후, 50 mL의 물로 희석하여 오일성 침전물을 수득하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출한 후, 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 이를 고 진공하에 100 ℃에서 건조시켜 666 mg (93％)의 진한 오일을 수득하였다. 84 mg의 상기 오일을 1 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.5 mL의 1 M HCl (수성)을 첨가하여 히드로클로라이드 염을 제조하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 87 mg (97％)의 백색 포움을 수득하였다.
Figure pct00304
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(푸란-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00305
마이크로웨이브 가열에 적합한 밀봉가능한 튜브에 55 mg (0.50 mmol)의 푸란-2-일보론산, 150 mg (0.341 mmol)의 N-(2-브로모페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드, 4 mg (0.02 mmol)의 팔라듐(II)아세테이트, 18 mg (0.69 mmol)의 트리페닐포스핀, 및 3 mL의 1,2-디메톡시에탄에 첨가된 200 mg (2.0 mmol)의 탄산나트륨, 및 1 mL의 물의 혼합물을 첨가하였다. 반응기 상부 공간을 N2로 퍼징한 후, 상기 튜브를 밀봉하였다. 반응물을 150 ℃에서 30분 동안 가열한 후, 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰고, 이는 서서히 결정화되었다. 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 9 mg (6％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00306
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(피리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00307
푸란-2-일보론산 대신 피리딘-4-일보론산을 사용하여 6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(푸란-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (수율 69 mg, 46％).
Figure pct00308
Figure pct00309
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(피리딘-3-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00310
푸란-2-일보론산 대신 피리딘-3-일보론산을 사용하여 6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(푸란-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (수율 85 mg, 57％).
Figure pct00311
N'-아세틸-2-니트로벤조히드라지드:
Figure pct00312
10 mL의 에틸 아세테이트 중 1.81 g (10 mmol)의 2-니트로벤즈히드라지드의 용액에 1.7 mL의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 이 시간 동안 진한 혼합물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과기 상에서 건조시켜 1.69 g (75％)의 백색 고체를 수득하였다.
2-메틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸:
Figure pct00313
100 mg (0.448 mol)의 N'-아세틸-2-니트로벤조히드라지드에 3 mL의 옥시염화인을 첨가하였다. 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 가열한 후, 과량의 옥시염화인을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 5 mL의 물에 용해시키고, 백색 침전물이 형성되었다. 이를 에틸 아세테이트 (1 x 5 mL)로 추출한 후, 에틸 아세테이트 층을 포화 NaHCO3 (수성) (1 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 84 mg (91％)의 백색 결정성 고체를 수득하였다.
2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00314
81 mg (0.40 mmol)의 2-메틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸에 2 mL의 5:1 (v/v) 이소프로판올:H2O, 25 mg (0.47 mmol)의 염화암모늄 및 130 mg (2.37 mmol)의 철 분말을 첨가하였다. 반응물을 격렬히 교반하면서 1.5시간 동안 환류하에 가열한 후, 과량의 철 및 침전된 염을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL의 고온의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 불용성 염화암모늄을 물 (1 x 2 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수 (1 x 2 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 61 mg (88％)의 고체로 농축시켰다.
6-클로로-N-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00315
1 mL의 디클로로메탄 중 55 mg (0.31 mmol)의 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린 및 0.1 mL (0.72 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 1 mL의 디클로로메탄 중 85 mg (0.34 mmol)의 6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 5 mL의 메탄올로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 81 mg (66％)의 백색 고체를 수득하였다. 생성물은 DMSO 및 메탄올에서 난용성이었다.
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00316
1 mL의 테트라히드로푸란 중 81 mg (0.21 mmol)의 6-클로로-N-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 0.1 mL (0.64 mmol)의 (N,N-디메틸)에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시키고, 5 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 여과기 상에서 일부 건조시킨 후, 여전히 습한 상태에서 1 mL의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 용액을 5 mL의 물로 희석한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 100 ℃에서 건조시켰다. 생성물을 이소프로필 알코올로부터 재결정화하여 27 mg (29％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00317
N-(2-히드록시프로필)-2-니트로벤즈아미드:
Figure pct00318
15 mL의 포화 NaHCO3 (수성) 중 751 mg (10.0 mmol)의 1-아미노-2-프로판올의 용액에 15 mL의 에틸 아세테이트 중 1.85 g (10.0 mmol)의 2-니트로염화벤조일의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 층들을 분리하고, 유기층을 염수 (1 x 15 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 백색의 결정성 고체로서 2.01 g (90％)의 아미드로 농축시켰다.
2-니트로-N-(2-옥소프로필)벤즈아미드:
Figure pct00319
50 mL의 아세톤 중 2.16 g (9.6 mmol)의 N-(2-히드록시프로필)-2-니트로벤즈아미드의 용액에 7 mL의 2.0 M H2CrO4 (수성)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 10 mL의 2 M NaHSO3 (수성)을 첨가해 과량의 크롬산을 켄칭하여 청색 저층을 얻었다. 반응물을 농축시켜 아세톤의 대부분을 제거한 후, 15 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2상 용액을 5분 동안 교반하였다. 층들을 분리한 후, 수성층을 추가량의 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 5 mL), 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축시켰다. 이를 50-100％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 실리카겔 MPLC를 통해 정제하여 1.10 g (52％)의 케토아미드를 백색 고체로 수득하였다. 상기 케토아미드는 상당량의 2-니트로벤즈아미드 다음에 용리되었다.
5-메틸-2-(2-니트로페닐)옥사졸:
Figure pct00320
202 mg (0.91 mmol)의 2-니트로-N-(2-옥소프로필)벤즈아미드에 1 mL의 옥시염화인을 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL의 물에 용해시킨 후, 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 2 M NaOH (수성) (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 고체로 농축시켰다. 생성물을 20-50％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 MPLC를 통해 정제하여 159 mg (86％)의 고체를 수득하였다.
2-(5-메틸옥사졸-2-일)아닐린:
Figure pct00321
3 mL의 이소프로판올 및 1 mL의 물 중 147 mg (0.720 mmol)의 5-메틸-2-(2-니트로페닐)옥사졸에 198 mg (3.60 mmol)의 철 분말 및 46 mg (0.86 mmol)의 염화암모늄을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1.5시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 후, 합한 여과물 및 세척물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 에틸 아세테이트 및 3 mL의 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수 (1 x 3 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 116 mg (92％)의 고체를 수득하였다.
6-클로로-N-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00322
1 mL의 디클로로메탄 중 107 mg (0.524 mmol)의 2-(5-메틸옥사졸-2-일)아닐린의 용액에 0.2 mL (1.43 mmol)의 트리에틸아민, 및 이어서 1 mL의 디클로로메탄 중 133 mg (0.524 mmol)의 6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 10 mL의 메탄올로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과기 상에서 건조시켜 168 mg (82％)의 담황색 고체를 수득하였다.
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00323
1.5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg (0.256 mmol)의 6-클로로-N-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 0.15 mL (0.96 mmol)의 (N,N-디메틸)에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 40분 동안 가열한 후, 10 mL의 물로 희석하고, 여과하였다. 습윤한 침전물을 에탄올로부터 재결정화하여 80 mg (71％)의 백색 침상체를 수득하였다.
Figure pct00324
2-메틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00325
40 mL의 톨루엔 중 446 mg (2.0 mmol)의 N'-아세틸-2-니트로벤조히드라지드의 현탁액을 온화한 환류하에 가열하였다. 여기에 1.2 g (5.4 mmol)의 오황화인을 첨가하였다. 10분 후, 톨루엔을 임의의 남은 고체로부터 경사 분리한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 임의의 불용성 물질을 물 층으로부터 배수하였다. 유기층을 0.78 M NaOCl (1 x 5 mL), 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰고, 이를 서서히 결정화하여 250 mg (56％)의 티아디아졸을 수득하였다.
2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00326
250 mg (1.13 mmol)의 2-메틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸, 373 mg (6.80 mmol)의 철 분말 및 73 mg (1.36 mmol)의 염화암모늄의 혼합물에 6 mL의 5:1 (v/v) 이소프로판올 (i-PrOH):H2O를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 10 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 (1 x 2 mL), 이어서 염수 (1 x 2 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 이를 1 mL의 12 M HCl에 용해시키고, 80 ℃에서 15분 동안 가열하여 일부 오염 옥사디아졸을 가수분해하였다. 이어서, 10 mL의 2 M NaOH를 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 5 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시켰다. 이를, CH2Cl2 용액에서 로딩하고 10-50％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 MPLC를 통해 정제하여 101 mg의 목적 아민을 고체로 수득하였다.
6-클로로-N-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00327
2-(5-메틸옥사졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-N-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 수율 155 mg (73％).
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00328
6-클로로-N-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드 대신 6-클로로-N-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드를 사용하여 6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 고온의 에탄올로 처리하여 정제함으로써 125 mg (72％)의 백색 분말을 수득하였다.
Figure pct00329
N'-벤조일-2-니트로벤조히드라지드:
Figure pct00330
1.81 g (10.0 mmol)의 2-니트로벤조히드라지드에 40 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 현탁액을 가온시켜 히드라지드를 용해시킨 후, 12 mL의 포화 NaHCO3 (수성)을 첨가하였다. 상기 교반 용액에 5 mL의 에틸 아세테이트 중 1.40 g (10.0 mmol)의 염화벤조일의 용액을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 15 mL의 1 M HCl (수성)을 첨가하여 기체 발생을 서서히 제어하였다. 이어서, 20 mL의 펜탄을 첨가한 후, 현탁액을 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공하에 105 ℃에서 건조시켜 2.63 g (92％)의 백색 고체를 수득하였다.
2-(2-니트로페닐)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00331
30 mL의 톨루엔 중 2.65 g (9.29 mmol)의 N'-벤조일-2-니트로벤조히드라지드의 현탁액을 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물에 2.41 g (10.9 mmol)의 P2S5를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 추가 2시간 동안 가열하고, 이 시간 동안 점성 침전물이 형성되었다. 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 방치시킨 후, 30 mL의 포화 NaHCO3 (수성)을 첨가하고, 2상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 30 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 일부 작은 조각의 비용해된 황색 고체와 함께 2상 용액을 수득하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (1 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 20 mL), 0.78 M NaOCl (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 1.2 g (46％)의 적색 고체를 수득하였다.
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린.
Figure pct00332
1.2 g (4.24 mmol)의 2-(2-니트로페닐)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸에 20 mL의 4:1 (v/v) 이소프로판올:물, 1.16 g (21 mmol)의 철 분말 및 272 mg (5.09 mmol)의 염화암모늄을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 여과하였다. 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 합한 여과물 및 세척물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL의 12 M HCl에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 가열하여 균일 용액을 수득하였다. 용해가 완료되지 않은 경우, 소량의 에틸 아세테이트 또는 아세트산을 첨가할 수 있었다. 1시간 후, 50 mL의 2 M NaOH (수성)를 첨가한 후, 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 20 mL)로 역추출한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 794 mg (74％)의 황색 고체로 농축시켰다. 254 nm의 빛을 조사할 때 생성물은 형광을 나타내었다.
4-클로로-6-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피콜린아미드:
Figure pct00333
4 mL의 CH2Cl2 중 279 mg (1.10 mmol)의 2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 용액에 0.3 mL (2.2 mmol)의 트리에틸아민, 및 이어서 296 mg (1.17 mmol)의 4-클로로-6-페닐피콜리노일 클로라이드를 5 mL의 CH2Cl2 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 50 mL의 메탄올을 첨가하였다. 황색 침전물을 수집하고, 추가의 메탄올로 세척하고, 여과기 상에서 건조시켜 413 mg (80％)의 황색 고체를 수득하였다.
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00334
4 mL의 CH2Cl2 중 300 mg (1.18 mmol)의 2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린의 용액에 0.3 mL (2.2 mmol)의 트리에틸아민, 및 이어서 3 mL의 CH2Cl2 중 345 mg (1.36 mmol)의 6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르보닐 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 50 mL의 메탄올을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 여과기 상에서 건조시켜 542 mg (97％)의 황색 고체를 수득하였다.
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00335
2 mL의 THF 중 100 mg (0.213 mmol)의 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 0.2 mL (1.3 mmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 45분 동안 가열한 후, 냉각시키고, 10 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 습윤 물질을 온화하게 가온시키면서 2 mL의 THF에 재용해시켰다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 생성물을 8 mL의 고온의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 0.35 mL의 1 M HCl (수성)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 고체 잔류물을 물에 현탁시키고, 여과하였다. 생성물을 진공하에 110 ℃에서 건조시켜 54 mg (45％)의 고체를 수득하였다.
Figure pct00336
N'-포르밀-2-니트로벤조히드라지드:
Figure pct00337
6 mL의 포름산에 5 mL의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 130 mL의 에틸 아세테이트 중 4.0 g (22.1 mmol)의 2-니트로벤조히드라지드의 현탁액을 경미하게 가온시켜 히드라지를 용해시킨 후, 아세트산-포름산 무수물 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 빙조를 사용하여 반응물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공하에 주위 온도에서 건조시켜 4.00 g (87％)의 백색 고체를 수득하였다.
2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00338
4.0 g (19 mmol)의 N'-포르밀-2-니트로벤조히드라지드에 9.0 g (40.5 mmol)의 오황화인을 첨가하였다. 상기 두 고체를 금속 스팩튤라를 사용하여 철저히 혼합한 후, 100 mL의 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 25분 동안 가열한 후, 빙조를 사용하여 냉각시켰다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 먼저 열 발생을 서서히 제어하였다. 2상 혼합물을 여과하여 황색 침전물을 제거하고, 가끔씩 여과지를 에틸 아세테이트로 세척하여 여과 속도를 개선시켰다. 상기 황색 침전물을 25 mL의 에틸 아세테이트에 현탁시킨 후, 다시 여과하였다. 여과물 및 에틸 아세테이트 세척물을 합하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1 x 25 mL)로 추출한 후, 합한 유기층을 2 M NaOH (수성) (2 x 25 mL), 이어서 염수 (1 x 25 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 3.50 g (88％)의 황색 고체로 농축시켰다.
2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00339
3.50 g (16.9 mmol)의 2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸에 4.64 g (84.0 mmol)의 철 분말, 이어서 1.08 g (20.3 mmol)의 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 50 mL의 이소프로판올 및 10 mL의 물에 현탁시킨 후, 45분 동안 격렬히 교반하면서 환류하에 가열하였다. 고온의 용액을 여과하고, 침전물을 메탄올로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 40 mL의 6 M HCl에 현탁시키고, 100 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 빙조를 사용하여 혼합물을 냉각시킨 후, 100 mL의 2 M NaOH (수성)를 첨가하고, 이어서 pH >13이 될 때까지 NaOH (고체)를 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (1 x 75 mL, 이어서 2 x 25 mL)로 추출한 후, 합한 에틸 아세테이트 층을 1 M NaOH (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 2.69 g (90％)의 황색 고체로 농축시켰다.
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00340
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 대신 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 627 mg (90％).
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00341
100 mg (0.254 mmol)의 N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-클로로-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 2 mL의 THF, 이어서 0.2 mL (1.3 mmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 20분 동안 가열한 후, 10 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 습윤한 고체를 2 mL의 THF에 다시 용해시켰다. 용액을 10 mL의 물로 희석한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 80 ℃에서 건조시켜 69 mg (61％)의 담황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00342
N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00343
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하여 N-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00344
N'-부티릴-2-니트로벤조히드라지드:
Figure pct00345
염화벤조일 대신 n-부티릴 클로라이드를 사용하여 N'-벤조일-2-니트로벤조히드라지드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 2.68 g (>100％).
2-(2-니트로페닐)-5-프로필-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00346
N'-포르밀-2-니트로벤조히드라지드 대신 N'-부티릴-2-니트로벤조히드라지드를 사용하여 2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 2.0 g (80％).
2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00347
2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 대신 2-(2-니트로페닐)-5-프로필-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화하물을 제조하였다. 수율 1.47 g (84％).
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00348
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 200 mg (79％).
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00349
15 mL의 THF 중 200 mg (0.44 mmol)의 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 640 mg (7.3 mmol)의 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 2시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 30 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 200 mg (93％)의 고체를 수득하였다.
Figure pct00350
N'-(3-메틸부타노일)-2-니트로벤조히드라지드:
Figure pct00351
염화벤조일 대신 3-메틸부티릴 클로라이드를 사용하여 N'-벤조일-2-니트로벤조히드라지드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 4.20 g (96％).
2-이소부틸-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00352
N'-포르밀-2-니트로벤조히드라지드 대신 N'-(3-메틸부타노일)-2-니트로벤조히드라지드를 사용하여 2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 3.5 g (84％).
2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00353
2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 대신 2-(2-니트로페닐)-5-프로필-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 2.67 g (87％).
6-클로로-N-(2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00354
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 230 mg (91％).
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00355
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 대신 6-클로로-N-(2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드를 사용하여 6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00356
N'-(이소부티릴)-2-니트로벤조히드라지드:
Figure pct00357
염화벤조일 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 N'-벤조일-2-니트로벤조히드라지드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 3.6 g (87％).
2-이소프로필-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00358
N'-포르밀-2-니트로벤조히드라지드 대신 N'-(이소부티릴)-2-니트로벤조히드라지드를 사용하여 2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 3.17 g (89％).
2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00359
2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 대신 2-이소프로필-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 2.0 g (72％).
6-클로로-N-(2-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00360
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 180 mg (96％).
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00361
130 mg (0.28 mmol)의 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 및 15 mL의 THF의 혼합물에 292 mg (2.50 mmol)의 N1-에틸-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 2시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 30 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 90 mg (58％)의 백색 고체를 수득하였다.
히드로클로라이드 염. 5 mL의 2 M HCl/MeOH에 90 mg (0.60 mmol)의 유리 염기를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 90 mg (96％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00362
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00363
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 대신 6-클로로-N-(2-(5-이소부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드를 사용하여 6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00364
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00365
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 대신 6-클로로-N-(2-(5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드를 사용하여 6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00366
N'-(2-니트로벤조일)테트라히드로-2H-피란-4-카르보히드라지드:
Figure pct00367
염화벤조일 대신 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여 N'-벤조일-2-니트로벤조히드라지드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 965 mg (82％).
2-(2-니트로페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00368
N'-포르밀-2-니트로벤조히드라지드 대신 N'-(2-니트로벤조일)테트라히드로-2H-피란-4-카르보히드라지드를 사용하여 2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 438 mg (46％).
2-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00369
2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 대신 2-(2-니트로페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 337 mg (86％).
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00370
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 382 mg (88％).
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드:
Figure pct00371
2 mL의 THF 중 100 mg (0.21 mmol)의 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 0.20 mL (1.3 mmol)의 N1-에틸-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류하에 가열한 후, 15 mL의 물로 희석하였다. 오일성 현탁액을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출한 후, 5 mL의 펜탄을 첨가하고, 유기층을 물 (2 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 이를 3 mL의 THF에 용해시키고, 0.1 mL의 12 M HCl을 첨가하여 왁스 침전물을 수득하였다. THF를 피펫을 통해 제거하고, 고체를 진공하에 60 ℃에서 건조시켜 60 mg (48％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00372
6-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00373
100 mg (0.41 mmol)의 1-에틸피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트 염에 2 mL의 THF, 이어서 0.30 mL (2.2 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이어서, 100 mg (0.209 mmol)의 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드를 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 15 mL의 물로 희석하고, 오일성 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 1 M HCl (3 x 3 mL), 포화 NaHCO3 (수성) (2 x 3 mL) 및 염수 (1 x 3 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 62 mg (52％)의 담황색 고체로 농축시켰다.
Figure pct00374
N'-(2-니트로벤조일)테트라히드로푸란-3-카르보히드라지드:
Figure pct00375
3 mL의 CH2Cl2 중 563 mg (4.85 mmol)의 테트라히드로푸란-3-카르복실산의 용액에 423 μL (4.85 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 20 mL의 에틸 아세테이트 중 725 mg (4.00 mmol)의 2-니트로벤조일히드라지드의 현탁액을 가온시켜 히드라지드를 용해시켰다. 상기 용액에 6 mL의 포화 NaHCO3 (수성)을 첨가한 후, 산 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이 시간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 771 mg (57％)의 회백색 고체를 수득하였다.
2-(2-니트로페닐)-5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00376
N'-포르밀-2-니트로벤조히드라지드 대신 N'-(2-니트로벤조일)테트라히드로푸란-3-카르보히드라지드를 사용하여 2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 243 mg (32％).
2-(5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00377
2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 대신 2-(2-니트로페닐)-5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 10-40％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 MPLC를 통해 정제하였다. 수율 56 mg (26％).
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00378
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 65 mg (61％).
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00379
1 mL의 THF 중 65 mg (0.14 mmol)의 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 0.10 mL (0.65 mmol)의 N1-에틸-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 펜탄에 용해시킨 후, 물 (3 x 3 mL) 및 염수 (1 x 3 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 포움으로 농축시켰다. 이를 1 mL의 THF에 용해시킨 후, 1 방울의 12 M HCl (수성)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 진공하에 120 ℃에서 3시간 동안 건조시켜 38 mg (47％)의 고체를 수득하였다.
Figure pct00380
2-플루오로-2-(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)아세트산:
Figure pct00381
15 mL의 THF 중 1.055 g (4.36 mmol)의 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트의 용액에 광유 중 60％ NaH 174 mg (4.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 45분 동안 교반한 후, 436 mg (4.36 mmol)의 4-테트라히드로피라논을 첨가하였다. 점성 침전물이 형성되고, 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 물에 현탁시킨 후, 수성 현탁액을 펜탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 펜탄 층을 물 (2 x 3 mL) 및 염수 (1 x 3 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰다. 이를, 3 mL의 물 및 15 mL의 메탄올 중 1.0 g의 NaOH (5:1 메탄올:물 중 1.39 M NaOH)로부터 제조된 5 mL의 용액에 용해시켰다. 반응물을 25분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 5 mL의 물에 용해시킨 후, 펜탄 (3 x 3 mL)으로 추출하여 광유를 제거하였다. 이어서, 1 mL의 12 M HCl (수성)을 수성층에 첨가한 후, 현탁액을 CH2Cl2 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 276 mg (40％)의 백색 고체로 농축시켰다.
N'-(2-플루오로-2-(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)아세틸)-2-니트로벤조히드라지드:
Figure pct00382
247 mg (1.54 mmol)의 2-플루오로-2-(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)아세트산에 2 mL의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 20분 동안 가열한 후, 진공하에 오일로 농축시켰다. 산 클로라이드 2 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 15 mL의 에틸 아세테이트 중 300 mg (1.66 mmol)의 2-니트로벤조일히드라지드의 현탁액을 가열하여 히드라지드를 용해시킨 후, 10 mL의 포화 NaHCO3 (수성)을 첨가하였다. 교반한 2상 혼합물에 산 클로라이드 용액을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 12 M HCl을 첨가하여 수성층을 산성화한 후 (pH = 1), 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1 x 5 mL)로 추출한 후, 합한 유기층을 염수 (1 x 5 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 백색 포움으로 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 처리하여 292 mg (59％)의 백색 결정성 고체를 수득하였다.
2-(플루오로(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸:
Figure pct00383
292 mg (0.903 mmol)의 N'-(2-플루오로-2-(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)아세틸)-2-니트로벤조히드라지드 및 700 mg (3.15 mmol)의 오황화인의 혼합물에 5 mL의 톨루엔을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시키고, 10 mL의 물 및 5 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 층들을 분리하였다. 수성층 및 임의의 현탁된 물질을 배수한 후, 에틸 아세테이트 (1 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 2 M NaOH (1 x 5 mL), 이어서 염수 (1 x 5 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 170 mg (59％)의 황색 고체로 농축시켰다.
2-(5-(플루오로(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00384
2-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸 대신 2-(플루오로(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린에 대한 것과 동일한 일반 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 5-25％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 MPLC를 통해 정제하였다. 수율 81 mg (53％).
6-클로로-N-(2-(5-(플루오로(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00385
2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-(플루오로(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 89 mg (63％).
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-(5-(플루오로(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00386
6-클로로-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 대신 6-클로로-N-(2-(5-(플루오로(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드를 사용하여 6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(5-(테트라히드로푸란-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기 포움을 에틸 아세테이트 또는 메탄올로 처리하여 담황색 미세 결정을 수득하였다. 유리 염기를 2 mL의 THF에 용해시킨 후, 2 방울의 12 M HCl을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 49 mg (40％)의 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00387
5-메틸-2-(2-니트로페닐)티아졸:
Figure pct00388
환류하에 15 mL의 톨루엔 중 907 mg (4.08 mmol)의 2-니트로-N-(2-옥소프로필)벤즈아미드의 용액에 1.62 g (7.30 mmol)의 오황화인을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 15분 동안 교반하고, 이어서 10 mL의 물 및 이어서 20 mL의 2 M NaOH (수성)를 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하여 P2S5의 임의의 덩어리를 현탁시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 2 M NaOH (수성) (2 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 역추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다. 생성물을 5-40％ 에틸 아세테이트/펜탄 구배로 용리시키는 MPLC를 통해 정제하여 387 mg (43％)의 담황색 고체를 수득하였다.
2-(5-메틸티아졸-2-일)아닐린:
Figure pct00389
378 mg (1.72 mol)의 5-메틸-2-(2-니트로페닐)티아졸에 472 mg (8.58 mmol)의 철 분말, 110 mg (2.06 mmol)의 염화암모늄, 이어서 10 mL의 이소프로필 알코올 및 2 mL의 물을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 15분 동안 가열한 후, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 15 mL의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물 (2 x 3 mL) 및 염수 (1 x 3 mL)로 처리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 304 mg (93％)의 담황색 고체를 수득하였다.
6-클로로-N-(2-(5-메틸티아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00390
2-(5-메틸옥사졸-2-일)아닐린 대신 2-(5-메틸티아졸-2-일)아닐린을 사용하여 6-클로로-N-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드에 대한 것과 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 370 mg (91％).
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(5-메틸티아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00391
2 mL의 THF 중 100 mg (0.25 mmol)의 6-클로로-N-(2-(5-메틸티아졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 현탁액에 0.15 mL (1.4 mmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 25분 동안 가열한 후, 10 mL의 물로 희석하였다. 침전물을 여과한 후, 에탄올로부터 재결정화하여 79 mg (69％)의 백색 침상체를 수득하였다.
Figure pct00392
2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조산의 제조.
Figure pct00393
재결정화 절차를 없앤 2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조산과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 수율 1.93 g (93％).
일반 방법 E
3 mL의 DMF 중 0.37 mmol (1 eq)의 2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조산 또는 2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤조산 및 0.44 mmol (1.2 eq)의 적절한 아민의 용액에 213 mg (0.56 mmol, 1.5 eq)의 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 144 mg (1.11 mmol, 3 eq)의 N,N-디이소프로필-N-에틸아민을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 15 mL의 물로 희석하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 필요한 경우, 조 생성물을 1-5％ 메탄올/CH2Cl2 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
일반 방법 F:
Figure pct00394
아민 (1 eq)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 2-니트로염화벤조일 (1.5 eq)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2로 용리)를 통해 정제하였다.
아미드 (1 eq)를 4:1 메탄올:물에 용해시켰다. 철 분말 (5 eq) 및 염화암모늄 (8 eq)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다.
일반 방법 G:
Figure pct00395
Boc-보호된 아민을 디클로로메탄에 용해시켰다. 메탄올 중 4 M HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르로 희석하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00396
피롤리딘을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00397
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00398
N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00399
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(2-메톡시에틸카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00400
2-메톡시에탄아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00401
N-(2-(부틸카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00402
부틸아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00403
N-(2-(디에틸카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00404
디에틸아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00405
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00406
메틸아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00407
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(페닐카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00408
일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00409
3-(2-(6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조:
Figure pct00410
에틸 (3-아미노)프로피오네이트로 출발하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3 mL의 THF 및 3 mL의 메탄올 중 95 mg (0.20 mmol)의 중간체 에틸 에스테르의 용액에 2 mL의 1.5 M NaOH (수성)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 물에 용해시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 x 20 mL)로 추출하였다. 10％ HCl (수성)을 사용하여 수성상의 pH를 4-5로 조정한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 35 mg (38％)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00411
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(p-톨릴카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00412
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. p-톨루이딘을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00413
N-(2-(3-클로로페닐카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00414
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3-클로로아닐린을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00415
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(m-톨릴카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00416
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. m-톨루이딘을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00417
N-(2-(3-카르바모일페닐카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00418
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3-아미노벤즈아미드를 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
수율 140 mg (85％). C29H29N7O3에 대한 MS 계산치: 523.23. 실측치 (M+H)+ m/z = 524
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(2-(메틸티오)에틸카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00419
2-(메틸티오)에탄아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00420
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(2-(메틸술포닐)에틸카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00421
2-(메틸술포닐)에탄아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00422
N-(2-(2-카르바모일페닐카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00423
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2-아미노벤즈아미드를 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00424
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(메틸(페닐)카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00425
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. N-메틸아닐린을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00426
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(2-(메틸술피닐)에틸카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00427
2-(메틸술피닐)에탄아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00428
N-(2-(3,4-디클로로페닐카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00429
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00430
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(3-(메틸술포닐)페닐카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00431
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3-(메틸술포닐)아닐린을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00432
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00433
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 피리딘-3-아민을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00434
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(피리딘-4-일카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00435
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 피리딘-4-아민을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00436
N-(2-(4-카르바모일페닐카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00437
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4-아미노벤즈아미드를 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00438
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐-N-(2-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00439
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 피리딘-2-아민을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00440
N-(2-(2-카르바모일페닐카르바모일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00441
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2-아미노벤즈아미드를 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00442
N-(2-(2,5-디클로로페닐카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00443
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2,5-디클로로아닐린을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00444
N-(2-(2,6-디클로로페닐카르바모일)페닐)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00445
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2,6-디클로로아닐린을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00446
6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-(2-(2-(메틸술포닐)페닐카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00447
일반 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2-(메틸술포닐)아닐린을 사용하여 일반 방법 F에 따라 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00448
N-(2-(시클로부틸카르바모일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드:
Figure pct00449
시클로부틸아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00450
N-(2-(시클로헥실카르바모일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00451
시클로헥실아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00452
tert-부틸 4-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00453
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00454
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(피페리딘-4-일카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00455
일반 방법 G에 따라 tert-부틸 4-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00456
N-(2-(시클로프로필카르바모일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00457
시클로프로필아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00458
N-(2-(시클로펜틸카르바모일)페닐)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00459
시클로펜틸아민을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00460
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-((1R,2S)-2-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00461
(1S,2R)-2-아미노시클로헥산올을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00462
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-N-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00463
(1R,2R)-2-아미노시클로헥산올을 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00464
tert-부틸 3-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00465
tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00466
tert-부틸 3-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
Figure pct00467
tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 방법 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00468
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(피페리딘-3-일카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00469
일반 방법 G에 따라 tert-부틸 3-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤즈아미도)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00470
6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐-N-(2-(피롤리딘-3-일카르바모일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조:
Figure pct00471
일반 방법 G에 따라 tert-부틸 3-(2-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)-2-페닐피리미딘-4-카르복스아미도)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00472
실시예 2
생물학적 활성
질량 분석에 기초한 검정법을 이용하여 SIRT1 활성의 조절제를 확인하였다. 질량 분석에 기초한 검정법은 다음과 같은 20개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 사용하였다: Ac-EE-K(바이오틴)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG-K(5TMR)-EE-NH2 (서열 1), 여기서 K(Ac)는 아세틸화된 라이신 잔기이고, Nle는 노르류신임. 상기 펩티드를 C-말단에 플루오로포어 5TMR (여기 540 nm/방출 580 nm)을 사용하여 표지하였다. 펩티드 기질의 서열은 p53에 기초하여 몇몇 변형을 가하였다. 또한, 메티오닌은 합성 및 정제 중에 산화의 영향을 받기 쉬우므로, 서열에 원래 존재하는 메티오닌 잔기를 노르류신으로 대체하였다.
질량 분석 검정법은 다음과 같이 수행되었다: 0.5 μM 펩티드 기질 및 120 μM βNAD+를 25 ℃에서 25분 동안 반응 완충액 (50 mM 트리스-아세테이트 pH 8, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0.05％ BSA) 중에서 10 nM SIRT1과 함께 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 상기 기재된 바와 같은 반응물에 첨가할 수 있었다. SirT1 유전자를 T7-프로모터 함유 벡터로 클로닝하고, BL21(DE3)로 형질전환하였다. SIRT1과 함께 인큐베이션한 지 25분 후, 10 μL의 10％ 포름산을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이후 질량 분석 검정법을 위해 반응물을 밀봉 및 동결하였다. 기질 펩티드의 질량 측정으로 탈아세틸화된 펩티드 (생성물)와 비교하여 아세틸화 정도 (즉, 출발 물질)의 정확한 측정이 가능하였다.
시르투인 활성의 억제에 대한 대조군은 반응의 시작시 음성 대조군으로서 1 μL의 500 mM 니코틴아미드를 첨가하여 수행되었다 (예를 들어, 최대 시르투인 억제의 측정을 허용함). 시르투인 활성의 활성화에 대한 대조군은 10 nM 시르투인 단백질을 화합물 대신에 1 μL의 DMSO와 함께 사용하여 검정의 선형 범위 내에서 주어진 시점에 기질의 탈아세틸화의 양을 측정하여 수행되었다. 상기 시점은 시험 화합물에 대해 이용된 것과 동일하고, 선형 범위 내에서 종점은 속도 변화를 나타내었다.
상기 검정법의 경우, SIRT1 단백질을 다음과 같이 발현 및 정제하였다. SirT1 유전자를 T7-프로모터 함유 벡터로 클로닝하고, BL21(DE3)로 형질 전환하였다. 상기 단백질을 1 mM IPTG로 18 ℃에서 밤새 유도하여 N-말단 His-태그 융합 단백질로서 발현시키고, 30,000 x g에서 수집하였다. 세포를 용균 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 2 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 (TCEP), 10 μM ZnCl2, 200 mM NaCl) 중에서 라이자임(lysozyme)을 사용하여 용균하고, 추가로 10분 동안 초음파 처리하여 용균을 완료하였다. 단백질을 Ni-NTA 컬럼 (아머샴(Amersham)) 상에서 정제하고, 순수한 단백질을 함유한 분획을 모아 농축시키고, 사이징 컬럼 (세파덱스(Sephadex) S200 26/60 글로벌(global))에서 구동시켰다. 가용성 단백질을 함유한 피크를 수집하고, 이온-교환 컬럼 (모노큐(MonoQ))에서 구동시켰다. 구배 용리 (200 mM-500 mM NaCl)로 순수한 단백질을 수득하였다. 상기 단백질을 농축시키고, 투석 완충액 (20 mM 트리스-HCl, 2 mM TCEP)에 대해 밤새 투석시켰다. 상기 단백질을 분취하고, 추가 사용시까지 -80 ℃에서 동결하였다.
SIRT1을 활성화시키는 시르투인 조절 화합물을 상기 기재된 검정법을 이용하여 확인하고, 하기 표 1에 나타내었다. 활성화 화합물에 대한 EC1 .5 값은 A (EC1 .5≤1 μM), B (EC1 .5>1 및 ≤10 μM) 또는 C (EC1 .5>10 μM)로 나타내었다. 최대 배수 활성화 ％는 A (배수 활성화≥300％), B (배수 활성화≥150％ 및 <300％) 또는 C (배수 활성화<150％)로 나타내었다.
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
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Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
등가물
본 발명은 특히 시르투인-활성화 화합물 및 그의 사용 방법을 제공한다. 대상체 발명의 구체적인 실시양태가 논의되어 왔지만, 상기 명세서는 예시적인 것으로서, 제한하는 것은 아니다. 당업계 숙련자라면, 본 명세서의 고찰에 의해 본 발명의 많은 변형들이 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 영역은 그의 전체 등가물 영역과 함께 청구항을, 그리고 해당 변형들과 함께 명세서를 참조함으로써 결정되어야 한다.
참조 개재
이로써, 하기에 열거되는 항목들을 포함하여 본원에서 언급된 모든 공개문헌 및 특허들은, 각 개별 공개문헌 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 마찬가지로, 그 전체가 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 모든 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다.
역시 그 전체가 참조로 포함되는 것으로서, 유전체 연구소(The Institute for Genomic Research) (TIGR) (www.tigr.org) 및/또는 국립 생물공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information) (NCBI) (www.ncbi.nlm.nih.gov)에 의해 유지되는 것들과 같은 공공 데이터베이스의 등재와 연계되어 있는 접근 번호를 인용하는 임의의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열이 있다.
역시 참조로 포함되는 것으로서 PCT 공개 WO 2005/002672호; 2005/002555호; 및 2004/016726호가 있다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00513

    식 중,
    X1, X2 및 X3 중 2개는 -CH- 및 -N-으로부터 독립적으로 선택되고;
    X1, X2 및 X3 중 나머지는 -CH-이고;
    R1은 가용화 기이고;
    R2는 페닐, 플루오로페닐, 및 N 헤테로원자 및 임의로 N, O 또는 S로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로사이클 (여기서, 상기 헤테로사이클은 메틸로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R은 -H 또는 -CH3이고;
    R3은 H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -NR4aR4b, -C(=N-OH)R4, -OR4, -SR4, -CH2R4, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 모노시클릴 및 할로로부터 선택되고;
    R4는 각 경우에 수소, 저급 알킬 및 모노시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4a 및 R4b는 수소, 저급 알킬 및 모노시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -NR4aR4b, -OR4, -SR4, -CH2R4, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 모노시클릴 및 할로로부터 선택되고;
    R4a 및 R4b가 수소, 저급 알킬 및 모노시클릴로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 상기 모노시클릴 기가 할로, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록실, 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 디알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 -N-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X1 및 X2가 -N-인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 페닐, 플루오로페닐, 메틸티아졸릴, 피리미디닐, 피리딜 및 피라졸릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 페닐인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OR4, -SR4, -CH2R4, -NR4aR4b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 모노시클릴 및 할로로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R3이 -NR4aR4b이고;
    R4a 및 R4b가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R3이 알킬, 모노시클릴, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OC(O)R4, -C(O)OR4 또는 시아노로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 5원 내지 7원 헤테로시클릴 및 5원 내지 7원 카르보시클릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 하나 이상의 질소를 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티오졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 티아지닐, 옥사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 2-(1,3,4-티아디아졸릴)인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 2-(1,3,4-티아디아졸릴)이 가용화 기로 치환된 것인 화합물.
  16. 제7항에 있어서, R3이 -C(O)OR4, -OC(O)R4, -C(O)NR4aR4b 및 -NR4aC(O)R4b로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 -C(O)OR4 및 -C(O)NR4aR4b로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R4, R4a 및 R4b가 H 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 -CH2R4이고;
    R4가 질소-함유 헤테로사이클인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -OR5, -SR5, -NHR5 또는 -NR7R8이고;
    R5가 저급 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R1이 -NHR5이고;
    R5가 아미노알킬, 알킬 아미노알킬, 디알킬 아미노알킬, 아세틸 아미노알킬, 저급 알킬 카르복시 저급 알킬, 알킬옥시카르보닐 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬 티오알킬, 모노시클릴, 모노시클릴알킬 또는 알킬 술포닐알킬인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R1이 -NR7R8이고, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH2R6이고;
    R6이 질소-함유 헤테로사이클인 화합물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 페닐, 3-플루오로페닐 및 피리딜로부터 선택되고;
    X1 및 X2가 -N-이고, X3이 -CH-인 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    R3이 -NR4aR4b이고;
    R4a 및 R4b가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  26. 제24항에 있어서,
    R3이 -CH2R4이고;
    R4가 질소-함유 헤테로사이클인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, R3이 알킬, 모노시클릴, -C(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -OC(O)R4, -C(O)OR4 또는 시아노로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R3이 모노시클릴인 화합물.
  29. 제24항에 있어서,
    R1이 -NHR5이고;
    R5가 저급 알킬인 화합물.
  30. 제24항에 있어서,
    R1이 -CH2R6이고;
    R6이 질소-함유 헤테로사이클인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 담체를 포함하는 발열원-무함유 조성물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 추가 활성제를 더 포함하는 제약 조성물.
  34. 제32항의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인슐린 내성, 대사 증후군, 당뇨병 또는 이들의 합병증을 치료 또는 예방하거나, 또는 인슐린 민감성을 증가시키는 방법.
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