JP5498940B2 - サーチュイン調節性チアゾロピリジン化合物 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第60/936,636号(2007年6月20日出願)の利益を主張し、その内容は、出典明示により全体として本明細書の一部とされる。
一の態様において、本発明は、下記に詳細に記載される式(I)〜(VI)のサーチュイン調節化合物を提供する。
1.定義
本明細書中で使用される場合、下記の用語および句は、下記に示す意味を有する。別記しないかぎり、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。
単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに別のものを意図しないかぎり、複数形を包含する。
一の態様において、本発明は、例えば、加齢またはストレスに関連した疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、眼疾患および障害、心臓血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および/または紅潮などを包含する幅広く種々の疾患および障害を治療および/または予防するための新規なサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、また、ミトコンドリア活性の増加によって利益を得る対象における疾患または障害の治療、筋肉パフォーマンスの増進、筋肉ATPレベルの増加、または低酸素症もしくは虚血に関連する筋肉組織損傷の治療または予防に使用されうる。本明細書に開示される他の化合物は、本明細書に開示される医薬組成物および/または1以上の方法における使用に適当でありうる。
X1〜X4のうち2つは、−CR*−および−N−から選択され;
X1〜X4のうち他の2つは、−CR*−であり;
R1は、可溶化基であり;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトリルまたは−CF3で置換されていてもよいフェニルであるか、または、R2はさらに、Nヘテロ原子を含有し、かつ、N、OおよびSから選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよい5−ないし6−員の複素環であり、ここに、該複素環はメチルまたはハロゲンで置換されていてもよく;
R*は、独立して、各事象にて、−H、低級アルキルまたはハロゲンから選択され;
Rは、−Hまたは−CH3であり;
R’は、―CH3またはハロゲンであり;
nは0〜4の整数である]
で示される化合物またはその塩である。
X1〜X4のうち2つは、−CR*−および−N−から選択され;
X1〜X4のうち他の2つは、−CR*−であり;
R*は、独立して、各事象にて、−H、低級アルキルまたはハロゲンから選択され;
R1は、可溶化基であり;
R2は、−CN、−F、−Clおよび−CF3から独立して選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、X1〜X4の各々が−CR*−である場合、R2はさらに、Nヘテロ原子を含有し、かつ、N、OおよびSから選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよい5−ないし6−員の複素環から選択され、ここに、該複素環はメチルで置換されていてもよい。
X1〜X3の1つは、−CH−および−N−から選択され;
X1〜X3の他の2つは−CH−であり;
R1は可溶化基であり;
R2は、メチル、ハロゲンまたは−CF3で置換されていてもよいフェニルであるか、またはR2は、Nヘテロ原子を含有し、かつ、N、OおよびSから選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよい5−ないし6−員の複素環であり、ここに、該複素環はメチルまたはハロゲンで置換されていてもよく;
Rは、−Hまたは−CH3であり;
R’は、―CH3またはハロゲンであり;
nは0〜4の整数である]
で示される化合物またはその塩である。
X1〜X3のうち1つは−CH−および−N−から選択され;
X1〜X3のうち他の2つは、−CH−であり;
R1は、可溶化基であり;
R2は、フェニルおよびフルオロフェニルから選択され、X1〜X3の各々が−CH−である場合、R2はさらに、Nヘテロ原子を含有し、かつ、N、OおよびSから選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよい5−ないし6−員の複素環から選択され、ここに、該複素環はメチルで置換されていてもよい。
−(CH2)n−R100−N(R101)(R101)
[式中、
nは、0、1、または2から選択され、
R100は、結合、−C(O)−、または−O(CH2)nから選択され、
各R101は独立して、
a.水素;
b.C1−C4直鎖または分枝鎖アルキル(ここに、該アルキルは、ハロ、CN、OH、O−(C1−C4直鎖または分枝鎖アルキル)、N(R1’)(R1’)、または=Oで置換されていてもよい);
f.両方のR101基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって構造
g.両方のR101基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜3個の付加的なN原子を含有する5員のヘテロアリール環を形成し、ここに、該ヘテロアリール環はR1’で置換されていてもよく;
各Zは、独立して、−O−、−S−、−NR1’−、または−C(R50)(R50)−から選択される、(ここに、
Z20、Z21、Z22およびZ23の少なくとも3つが−C(R50)(R50)−であり;
Z24、Z25、Z26、Z27およびZ28の少なくとも3つが−C(R50)(R50)−であり;
Z30、Z31、Z32およびZ33の少なくとも4つが−C(R50)(R50)−であり; Z34、Z35、Z36、Z37およびZ38の少なくとも4つが−C(R50)(R50)−であり;
各R1’は独立して、水素、あるいはハロ、−CN、−OH、−OCH3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2または=Oから独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1−C3直鎖または分枝鎖アルキルから選択され;
各R50は、独立して、R1’、ハロ、CN、OH、O−(C1−C4直鎖または分枝鎖アルキル)、N(R1’)(R1’)、=CR1’、SR1’、=NR1’、=NOR1’、または=Oから選択され;
いずれか2つの適当な非環状R50は、互いに直接またはC1ないしC2アルキレン、アルケニレンまたはアルカンジイリデン架橋を介して結合していてもよく、二環式縮合またはスピロ環を生成し、
で示される基である。
[式中、nおよびR101は上記の通りである]
の基である。
[式中、nおよびR1’は上記の通りである]
の基である。
を生成する。該化合物を次いで、保護されていてもよい含窒素複素環(例えば、保護されていてもよいR3基)と反応させて、下記化合物:
を生成する。該化合物を適当な還元剤(例えば、鉄粉)で還元して、下記の化合物:
ある特定の態様において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を調節する方法およびその使用方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、細胞と、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加する本発明のサーチュイン調節化合物とを接触させることによって、細胞寿命を延長、細胞の増殖能力を延長、細胞加齢を減速、細胞生存を促進、細胞における細胞老化を遅延、カロリー制限効果を模倣、細胞のストレス耐性を増加、または細胞のアポトーシスを予防する方法を提供する。例示的具体例において、該方法は、細胞とサーチュイン調節化合物との接触を特徴とする。
別の具体例において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を対象に投与することによって、心臓血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、放射線または毒素を最近受けたまたは受けようとしている対象に投与してもよい。一の具体例において、放射線または毒素の投与量は、仕事に関連した処置または医学的処置の一部として受け、例えば、予防対策として投与される。別の具体例において、放射線または毒素への曝露は、故意ではなく受ける。かかる場合、好ましくは、曝露後できるだけ早くに該化合物を投与して、アポトーシスおよびその後の急性放射線症候群の発症を阻害する。
ある特定の態様において、神経変性疾患、および中枢神経系(CNS)、脊髄または末梢神経系(PNS)に対する外傷または機械的傷害を患っている患者を治療するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用することができる。神経変性疾患は、典型的には、脳細胞の萎縮および/または死に起因しうるヒトの脳の質量および容量の減少を含み、それらは、健康な人における加齢に起因するよりも遙かに根深い。神経変性疾患は、長期間の正常な脳機能の後、特定の脳領域の進行性の変性(例えば、神経細胞機能不全および死)のために、徐々に生じることがある。別法では、神経変性疾患は、例えば、外傷または毒素に関連する疾患など、迅速に発症することもある。脳変性の急性発症は、何年も臨床上の発現に先立つ場合もある。神経変性疾患の例は、限定するものではないが、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルーゲーリック病)、広汎性レヴィー小体病、舞踏病−有棘赤血球病、原発性側索硬化症、眼疾患(眼神経炎)、化学療法誘導性ニューロパシー(例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ由来)、糖尿病誘導性ニューロパシー、およびフリードライヒ失調症を包含する。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、これらの障害および下記の他の障害を治療するために使用することができる。
他の態様において、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、血液凝固障害(または止血障害)を治療または予防するために使用することができる。本明細書中で相互に交換可能に使用される場合、「止血」、「血液凝固(coagulation)」および「血液凝固(clotting)」なる語は、出血の調節を示し、血管収縮および凝固の生理学的特性を包含する。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損症、機能不全または他の崩壊後の哺乳動物血液循環の完全性を維持する助けとなる。さらに、血餅の形成は、傷害の場合の出血を制限する(止血)だけでなく、重要な動脈または静脈の閉塞によってアテローム性動脈硬化症との関連で重大な器官損傷および死を導きうる。かくして、血栓症は、良くない時期および場所での血餅形成である。
別の態様において、対象における体重増加または肥満を治療または予防するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。例えば、遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、薬物投与に関連した肥満を治療または予防するために、対象の体重を減少させるために、または対象における体重増加を減少または予防するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。かかる治療の必要な対象は、肥満した対象、肥満になりそうな対象、標準体重を超えた対象、または標準体重を超えそうな対象であってもよい。肥満になりそうな、または標準体重を超えそうな対象は、例えば、家族歴、遺伝、食事、活動レベル、薬物摂取、または種々のその組み合わせに基づいて、同定することができる。
別の具体例において、代謝障害、例えば、インスリン耐性、前糖尿病状態、II型糖尿病、および/またはその合併症を治療または予防するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物の投与は、対象におけるインスリン感受性を増加し、および/またはインスリンレベルを減少しうる。かかる治療を必要とする対象は、インスリン耐性またはII型糖尿病の他の前症状を有する患者、II型糖尿病患者、またはこれらの状態のいずれかを発症しそうな対象であってもよい。例えば、対象は、インスリン耐性を有する対象であってもよく、例えば、インスリンの高循環レベルおよび/または関連状態、例えば、脂質異常症、異常脂質生成、高コレステロール血症、耐糖性異常、高血糖値、シンドロームXの他の兆候、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびリポジストロフィーを有する対象であってもよい。
他の態様において、炎症に関連する疾患または障害を治療または予防するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、炎症の発症前、炎症の開始時または炎症の開始後に投与してもよい。予防的に使用する場合、該化合物は、好ましくは、いずれかの炎症性応答または症状に前もって提供される。該化合物の投与は、炎症応答または症状を予防または減弱しうる。
別の態様において、障害の症状である紅潮および/またはホットフラッシュの発生率または重症度を減少させるために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を使用してもよい。例えば、対象の方法は、癌患者の紅潮および/またはホットフラッシュの発生率または重症度を減少させるために、単独または他の剤と組み合わせたサーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物の使用を含む。他の具体例において、該方法は、更年期および閉経後の女性における紅潮および/またはホットフラッシュの発生率または重症度を減少させるために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
本発明の一の態様は、本明細書中に開示される化合物から選択されるサーチュインモジュレーターまたはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体の治療的投与量を患者に投与することによる、視力障害を阻害、減少あるいは治療する方法である。
ある特定の具体例において、本発明は、ミトコンドリア活性増加によって利益を得る疾患または障害の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量のサーチュイン活性化化合物を対象に投与することを含む。ミトコンドリア活性の増加は、ミトコンドリアの全体数(例えば、ミトコンドリア質量)を維持しながらミトコンドリアの活性を増加すること、ミトコンドリア数を増加することによって(例えば、ミトコンドリ発生を刺激することによって)ミトコンドリア活性を増加すること、またはその組み合わせをいう。ある特定の具体例において、ミトコンドリ活性の増加により利益を得る疾患および障害は、ミトコンドリ機能不全に関連する疾患または障害を包含する。
他の具体例において、本発明は、治療上有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することによって、筋肉パフォーマンスを増加させる方法を提供する。例えば、サーチュイン活性化化合物は、物理的耐久力(例えば、エクササイズ、肉体労働、スポーツアクティビティーなどの肉体作業を行う能力)を改善する、肉体疲労を阻害または遅延させる、血中酸素レベルを増加させる、健康な個体においてエネルギーを増加させる、作業能力および耐久力を増加させる、筋肉疲労を減少させる、ストレスを減少する、心臓機能および心血管機能を増加させる、性的能力を改善する、筋肉ATPレベルを増加させる、および/または血中乳酸を減少させるために有用でありうる。ある特定の具体例において、該方法は、ミトコンドリア活性を増加させ、ミトコンドリア発生を増加させ、および/またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む。
サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染(例えば、インフルエンザ、ヘルペスまたはパピローマウイルスあるいは抗真菌剤による感染)を治療または予防するために、および/または抗真菌剤として使用されうる。ある特定の具体例において、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、ウイルス疾患の治療のための別の治療剤との組み合わせ薬物療法の一部として投与してもよい。別の具体例において、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、別の抗真菌剤との組み合わせ療法の一部として投与してもよい。
サーチュイン活性を測定するための種々の型のアッセイが記載されている。例えば、サーチュイン活性は、蛍光に基づくアッセイ、例えば、Biomolから市販されるアッセイ、例えば、SIRT1 Fluorimetric Drug Discovery Kit (AK−555)、SIRT2 Fluorimetric Drug Discovery Kit (AK−556)、またはSIRT3 Fluorimetric Drug Discovery Kit (AK−557)(Biomol International, Plymouth Meeting, PA)を用いて測定してもよい。他の適当なサーチュインアッセイは、ニコチンアミド放出アッセイ(Kaeberleinら、J.Biol.Chem.280(17):17038(2005))、FRETアッセイ(Marcotteら、Anal.Biochem.332:90(2004))、およびC14 NADホウ素樹脂結合(McDonaghら、Methods 36:346(2005))を包含する。また他の適当なサーチュインアッセイは、ラジオイムノアッセイ(RIA)、シンチレーション近接アッセイ、HPLCに基づくアッセイ、および受容体遺伝子アッセイ(例えば、転写因子ターゲットのための)を包含する。
本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、1以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で処方されうる。例えば、サーチュイン調節化合物およびその生理学上許容される塩および溶媒和物は、例えば、注射(例えば、SubQ,IM,IP)、吸入または吹込(経口または経鼻のいずれか)または経口、バッカル、舌下、経皮、経鼻、非経口または直腸投与による投与のために処方されうる。一の具体例において、サーチュイン調節化合物は、標的細胞が存在する部位に、すなわち、特定の組織、器官、または流体(例えば、血液、脳脊髄液など)中に、局所的に投与されうる。
また、本明細書中では、キット、例えば、治療目的のキットまたは細胞の寿命またはアポトーシスを調節するためのキットが提供される。キットは、例えば予め測定した投与量において、1以上のサーチュイン調節化合物を含んでいてもよい。キットは、細胞を化合物と接触させるための装置および使用説明書を含んでいてもよい。装置は、シリンジ、ステント、および対象中(例えば、対象の血管)にサーチュイン調節化合物を導入する、または対象の皮膚に該化合物を塗布するための他の装置を包含する。
N−(2−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−ニトロベンズアミドの調製:
1−メチル−4−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸の調製:
2−フェニルイソニコチン酸の調製:
生物活性
質量分析に基づくアッセイを、SIRT1活性の調節因子を同定するために用いた。質量分析に基づくアッセイは、20個のアミノ酸残基を有するペプチドを以下のように利用する:Ac−EE−K(ビオチン)−GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG−K(5TMR)−EE−NH2(配列番号:1)(式中:K(Ac)はアセチル化リジン残基であり、Nleはノルロイシンである)。ペプチドを、C−末端にてフルオロフォア5TMR(励起540nm/発光580nm)で標識化した。ペプチド基質の配列は、複数の修飾を伴うp53に基づく。さらに、メチオニンは合成および精製中に酸化されやすいので、配列に天然に存在するメチオニン残基をノルロイシンで置換した。
本発明は、とりわけサーチュイン活性化化合物およびその使用方法を提供する。対象発明の具体例が記載されているが、上記明細書は例示するものであって、限定するものではない。本発明の多くのバリエーションは、この明細書を精査した当業者には明らかになるであろう。本発明の全ての範囲は、特許請求の範囲およびそれらの均等物の全ての範囲、ならびに明細書およびかかるバリエーションを参照することによって決定されるべきである。
以下に挙げられたものを含む本明細書に記載された全ての刊行物および特許は、各刊行物または特許が出典明示により本明細書の一部を構成することを具体的かつ個別的に明示されているかのように出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
また、ゲノム研究所(TIGR)(www.tigr.org)および/または全米バイオテクノロジー情報センター(NCBI)(www.ncbi.nlm.nih.gov)によって維持されているもののような公共データーベースへの登録に対応するアクセス番号を付けたポリヌクレオチドおよびポリペプチドも出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
以下のものもまた出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する: PCT公開WO 2005/002672;2005/002555;および2004/016726。
Claims (10)
- R 3が、ピペラジン−1−イル、4−(メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、−NH−(ピロリジン−3−イル)、および1,4−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R3が、4−(メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イルおよび4−アミノピペリジン−1−イルからなる群から選択される、請求項2記載の化合物またはその塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む発熱物質不含組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 付加的な活性剤をさらに含む請求項8記載の医薬組成物。
- インスリン耐性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療するための、または対象におけるインスリン感受性を増加させるための、医薬の製造における、請求項8記載の医薬組成物の使用。
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