KR101106905B1 - 단백질 키나아제 억제제로서의 아미노헤테로아릴 화합물 - Google Patents

단백질 키나아제 억제제로서의 아미노헤테로아릴 화합물 Download PDF

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Abstract

본원에는 화학식 1의 아미노피리딘 및 아미노피라진 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법이 제공된다:
화학식 1
Figure 112005047537432-pct00224
바람직한 화학식 1의 화합물은 c-MET의 억제제로서의 활성을 포함하여, 단백질 키나아제 억제제로서의 활성을 지니고 있다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 아미노헤테로아릴 화합물{AMINOHETEROARYL COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로, 신규한 화학 화합물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 단백질 티로신 키나아제 활성을 지니고 있는 신규한 아미노헤테로아릴 화합물, 특히 아미노피리딘 및 아미노피라진; 및 이러한 화합물의 합성 방법 및 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나아제 ("PK")는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔사 상의 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이와 같이 외견상 단순해 보이는 활성의 영향력은 강력한데; 세포 성장, 분화 및 증식, 즉 어떻게 해서든 세포 생명의 거의 모든 양태이 PK 활성에 좌우된다. 더우기, 비정상적인 PK 활성은 건선과 같이 비교적 생명에 위협적이지 않은 질환에서부터 아교모세포종 (뇌암)과 같이 극도로 독성 (병원성)인 질환에 걸친 숙주 질환에 밀접한 영향을 끼쳐 왔다.
PKs는 다음 2가지 부류로 편리하게 분류할 수 있다: 단백질 티로신 키나아제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나아제 (STK).
PTK 활성의 주요 양태들 중의 하나는 이것이 성장 인자 수용체와 관련이 있다는 것이다. 성장 인자 수용체는 세포-표면 단백질이다. 성장 인자 리간드에 의해 결합된 경우에는, 성장 인자 수용체가 활성 형태로 전환되어 세포막의 내부 표면 상의 단백질과 상호 작용한다. 이로써, 상기 수용체와 기타 단백질의 티로신 잔사 상에서 인산화가 유발되고, 세포 내부에 각종 세포질성 시그널링 분자와의 복합체가 형성되어, 궁극적으로는 수 많은 세포성 반응, 예를 들면, 세포 분할 (증식), 세포 분화, 세포 성장, 세포외 미소환경에 대한 대사성 효과 발현 등이 나타난다. 보다 완벽한 논의를 위해서는 다음 문헌을 참조할 수 있다[Schlessinger and Ullrich, Neuron 9: 303-391 (1992); 제시된 바와 같은 모든 도면을 포함하여 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
PTK 활성을 지닌 성장 인자 수용체는 수용체 티로신 키나아제 ("RTK")로서 공지되어 있다. 이들은 다양한 생물학적 활성을 나타내는 큰 계열의 막관통 (transmembrane) 수용체를 포함한다. 현재에는, 19개 이상의 별개 아계열의 RTK가 동정되었다. 이들 중의 한 예가 "HER" RTK로 명명된 아계열인데, 이에는 EGFR (상피 성장 인자 수용체), HER2, HER3 및 HER4가 포함된다. 이들 RTK는 세포외 글리코실화 리간드 결합성 도메인, 막관통 도메인, 및 단백질 상의 티로신 잔사를 인산화시킬 수 있는 세포내 세포질성 촉매적 도메인으로 이루어진다.
또 다른 RTK 아계열은 인슐린 수용체 (IR), 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-1R) 및 인슐린 수용체 관련 수용체 (IRR)로 이루어진다. IR 및 IGF-1R은 인슐린, IGF-I 및 IGF-II와 상호 작용하여, 세포막을 가로지르고 티로신 키나아제 도 메인을 함유하는 2개의 β 소단위체와 2개의 완전하게 세포외 글리코실화된 α 소단위체의 이종-사량체 (heterotetramer)를 형성한다.
제3의 RTK 아계열은 혈소판 유도된 성장 인자 수용체 ("PDGFR")로서 지칭되는데, 이에는 PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-kit 및 c-fms가 포함된다. 이들 수용체는 가변 수의 면역글로불린-유사 루프와 세포내 도메인 (여기서, 티로신 키나아제 도메인은 관련되지 않은 아미노산 서열에 의해 차단된다)으로 구성된 글리코실화 세포외 도메인으로 이루어진다.
PDGFR 아계열과의 유사성으로 인해 종종 후자 그룹에 포함되는 또 다른 그룹은 태아 간 키나아제 ("fk") 수용체 아계열이다. 이러한 그룹은 키나아제 삽입물 도메인-수용체 태아 간 키나아제-1 (KDR/FLK-1), flk-1R, flk-4 및 fms-유사 티로신 키나아제 1 (flt-1)로 구성되는 것으로 여겨진다.
티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열의 추가 구성원은 섬유아세포 성장 인자 ("FGF") 수용체 아그룹이다. 이러한 그룹은 4개의 수용체, 즉 FGFR1-4와 7개의 리간드, 즉 FGF1-7로 이루어진다. 아직까지 잘 규정되지는 않았지만, 상기 수용체는 가변 수의 면역글로불린-유사 루프와 세포내 도메인 (여기서, 티로신 키나아제 서열은 관련되지 않은 아미노산 서열 영역에 의해 차단된다)을 함유하는 글리코실화 세포외 도메인으로 이루어지는 것으로 여겨진다.
티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열의 또 다른 구성원은 혈관성 내피 성장 인자 ("VEGF") 수용체 아그룹이다. VEGF는 PDGF와 유사한 이량체성 당단백질이지만, 생체 내에서 상이한 생물학적 기능과 표적 세포 특이성을 지니고 있다. 특 히, VEGF는 혈관생성 및 혈관형성에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 현재 간주된다.
티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열의 또 다른 구성원은 MET인데, 이는 종종 c-Met로서 지칭되고 사람 간세포 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 (hHGFR)로서 공지되기도 한다. c-Met는 1차적 종양 성장과 전이에 일정 역할을 하는 것으로 여겨진다.
공지된 RTK 아계열에 관한 보다 상세한 열거는 문헌[참조: Plowman et al., DN & P, 7(6): 334-339 (1994); 제시된 바와 같은 모든 도면을 포함하여 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]에 기재되어 있다.
RTK 이외에도, "비-수용체 티로신 키나아제" 또는 "세포성 티로신 키나아제"로 불리우는 특정 계열의 완전한 세포내 PTK가 존재하기도 한다. "CTK"로 약칭된, 맨 나중의 명칭 ("세포내 티로신 키나아제")이 본원에 사용될 것이다. CTK는 세포외 도메인과 막관통 도메인을 함유하지 않는다. 현재, 11개 아계열 (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak 및 Ack)의 24개 이상의 CTK가 동정되었다. 지금까지는 Src 아계열이 가장 큰 CTK 그룹인 것으로 여겨지고 있으며, 이에는 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 및 Yrk가 포함된다. CTKs에 관한 보다 상세한 설명에 대해서는 다음 문헌을 참조할 수 있다[Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993); 제시된 바와 같은 모든 도면을 포함하여 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
세린/트레오닌 키나아제 STK는 CTK와 마찬가지로, 주로 세포내이긴 하지만, STK 유형의 몇 가지 수용체 키나아제가 있다. STK는 가장 흔한 시토졸성 키나아제인데, 즉 세포질성 소기관 및 세포골격 이외의 세포질 부분에서 이들 기능을 수행하는 키나아제이다. 시토졸은 세포의 중간 대사 활성과 생합성 활성의 상당 수가 발생하는 세포 내의 영역인데; 예를 들어, 시토졸 내에서는 단백질이 리보솜 상에 합성된다. STK에는 CDk2, Raf, ZC 계열의 키나아제, NEK 계열의 키나아제 및 BUB1이 포함된다.
RTK, CTK 및 STK는 모두, 암을 포함한 병원성 질환의 숙주에게 밀접한 영향을 끼쳐 왔다. PTK와 연관되어 온 기타 병원성 질환에는 건선, 간경변, 당뇨병, 혈관형성, 재발 협착증, 안과 질환, 류마티스성 관절염 및 기타 염증 장애, 면역 장애, 예를 들면, 자가면역 질환, 심혈관계 질환, 예를 들면, 죽상경화증 및 각종 신장 장애가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
암에 관해서는, 종양 발생을 구동시키는 과도한 세포성 증식을 설명하기 위해 개발된 주요 가설 중의 2가지가, PK를 조절시키는 것으로 공지된 기능에 관한 것이다. 즉, 악성 세포 성장은 세포 분할 및/또는 분화를 제어하는 기전 상의 붕괴로부터 비롯된다는 것이 제시된 바 있다. 수 많은 원종양 유전자 (proto-oncogene)의 단백질 생성물이 세포 성장과 분화를 조절하는 시그널 변환 경로에 관여한다는 사실이 밝혀졌다. 이들 원종양 유전자의 유전자 생성물에는 상기 논의된, 세포외 성장 인자, 막관통 성장 인자 PTK 수용체 (RTK), 세포질 PTK (CTK) 및 시토졸성 STK가 포함된다.
PK-관련 세포성 활성과 광범위한 사람 장애 간에는 명백한 관련이 있다는 관 점에서 보면, PK 활성을 조정하기 위한 방식을 찾기 위한 시도에 상당한 노력을 들이는 것은 놀라운 일이 아니다. 이들 중의 몇 가지는 실제적 세포성 과정에 관여한 것을 모방한 큰 분자를 사용하는 생체 모방 (biomimetic) 접근법과 관련이 있다[예를 들면, 돌연변이체 리간드 (U. S. Application Serial No. 4,966,849); 가용성 수용체 및 항체 (Application No. WO 94/10202, Kendall and Thomas, Proc. Nat'l Acad. Sci., 90: 10705-10709 (1994), Kim, et al., Nature, 362: 841-844 (1993)); RNA 리간드 (Jelinek, et al., Biochemistry, 33: 10450-56); Takano, et al., Mol. Bio. Cell, 4: 358A (1993); Kinsella, et al., Exp. Cell Res., 199: 56-62 (1992); Wright, et al., J. Cellular Phys., 152: 448-57) 및 티로신 키나아제 억제제 (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 번호 제5,330,992호; Mariani, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 35: 2268 (1994)].
상기 이외에도, PK 억제제로서 작용하는 소분자를 동정하기 위한 시도가 있었다. 예를 들어, 비스-모노사이클릭, 비사이클릭 및 헤테로사이클릭 아릴 화합물(PCT WO 92/20642), 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT WO 94/14808) 및 1-시클로프로필-4-피리딜퀴놀론(미국 특허 번호 제5,330,992호)이 티로신 키나아제 억제제로서 보고되었다. 스티릴 화합물(미국 특허 번호 제5,217,999호), 스티릴-치환된 피리딜 화합물(미국 특허 번호 제5,302,606호), 퀴나졸린 유도체(유럽 특허출원 번호 제0 566 266 A1호), 셀레나인돌 및 셀레니드(국제특허출원 공개 제WO 94/03427호), 트리사이클릭 폴리하이드록실릭 화합물(국제특허출원 공개 제WO 92/21660호) 및 벤질 포스폰산 화합물(국제특허출원 공개 제WO 91/15495호) 모두가 암 치료에 유용한 PTK 억제제로서 또한 보고되었다.
한 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112005047537432-pct00001
상기 식에서,
Y는 N 또는 CR12이고;
R1은 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R2 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R3은 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A1은 -(CR9R10)n-A2인데, 단 (i) Y가 N이고 R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 경우, A1이 -(CR9R10)n-A2이고 n이 0이 아니며; (ii) Y가 N이고 R2가 H이며 A1이 m-클로로벤질인 경우, R1은 치환되지 않은 피페라진이 아니며; R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A2는 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C1 -12 알콕시, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아 릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R12는 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R12 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R1과 R2 또는 R1과 R12는 함께 결합하여, C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있으며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 1 또는 2이다.
상기 양태의 특정 양태에서는, Y가 N이다. 바람직한 양태에서는, R1이 피페라진이 아니다. 또 다른 바람직한 양태에서는, R1이 헤테로-지환족이 아니다.
상기 양태의 또 다른 특정 양태에서는, Y가 CR12이다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, 상기 화합물은 다음 화학식 1a를 갖는다:
Figure 112005047537432-pct00002
상기 식에서,
A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6 -12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴 중에서 선택되고, R1 중의 각 수소가 하나 이 상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R2가 수소이고, R9 및 R10이 독립적으로 C1-4 알킬이며, A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리 딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 트리티안 또는 페닐 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 트리티안 또는 페닐 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다. 보다 특정한 양태에서는, R1이 헤테로-지환족이 아니다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 축합 환 헤테로아릴 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 -SO2NR4R5 그룹이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112005047537432-pct00003
상기 식에서,
R1은 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R2 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R3은 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로 아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A1은 -(CR9R10)n-A2이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A2는 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C1 -12 알콕시, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R12는 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아 릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R12 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R1과 R2 또는 R1과 R12는 함께 결합하여, C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있으며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 1 또는 2이다.
상기 양태의 특정 양태에서는, 상기 화합물이 다음 화학식 2a를 갖는다:
Figure 112005047537432-pct00004
상기 식에서,
A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6 -12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴 중에서 선택되고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R2가 수소이고, R9 및 R10이 독립적으로 C1-4 알킬이며, A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 트리티안 또는 페닐 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 축합 환 헤테로아릴 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 -SO2NR4R5 그룹이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112005047537432-pct00005
상기 식에서,
R1은 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R2 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임 의로 치환되고;
R3은 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A1은 -(CR9R10)n-A2인데, 단 (i) R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 경우, A1이 -(CR9R10)n-A2이고 n이 0이 아니며; (ii) R2가 H이며 A1이 m-클로로벤질인 경우, R1은 치환되지 않은 피페라진이 아니며; R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A2는 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C1 -12 알콕시, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R1과 R2는 함께 결합하여, C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있으며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 1 또는 2이다.
상기 양태의 특정 양태에서는, 상기 화합물이 다음 화학식 3a를 갖는다:
Figure 112005047537432-pct00006
상기 식에서,
A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6 -12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 C6-12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴 중에서 선택되고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특 정 양태과 연계해서, R1이 C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R2가 수소이고, R9 및 R10이 독립적으로 C1-4 알킬이며, A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 트리티안 또는 페닐 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 트리티안 또는 페닐 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다. 보다 특정한 양태에서는, R1이 헤테로-지환족이 아니다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 축합 환 헤테로아릴 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된다.
상기 양태의 특정 양태, 및 R1의 다음 정의와 부합되는 상기 양태의 기타 특정 양태과 연계해서, R1이 -SO2NR4R5 그룹이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112005047537432-pct00007
상기 식에서,
R1은 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R3은 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A2는 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C1 -12 알콕시, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 1 또는 2이다.
상기 양태의 특정 양태에서는, A2가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
상기 양태의 기타 특정 양태에서는, 바람직한 치환체 및 치환체 그룹에 전술된 양태의 특정 양태에서 정의된 것들이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 5의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112005047537432-pct00008
상기 식에서,
R1은 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R3은 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C2 -12 알케닐, C2 -12 알키닐, C3 -12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1 -12 알킬, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아 릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
A2는 C6 -12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3 -12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되는데, 단 R2, R9 및 R10이 모두 H이고 A가 m-클로로페닐인 경우, R1이 치환되지 않은 피페라진이 아니며;
R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1 -12 알킬, C1 -12 알콕시, C3 -12 시클로알킬, C6 -12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 1 또는 2이다.
상기 양태의 특정 양태에서는, A2가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
상기 양태의 기타 특정 양태에서는, 바람직한 치환체 및 치환체 그룹에 전술된 양태의 특정 양태에서 정의된 것들이 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 제공한다: 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-2-일아민; 3-[2-클로로-6-(1H-인돌-4-일)-벤질옥시]-5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-2-일아민; 2-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-(4-아미노-페닐)-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; N-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드; N-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아세트아미드; 3-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-(3-아미노-페닐)-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 2-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(2-페녹시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; N-{2-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)피리딘-3-일]-페닐}-메탄올; 5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(4-메틸-티오펜-2-일)-피리딘-2-일아민; 5-(2-벤질옥시-페닐)-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-2-일)-피리딘-2-일아민; 5-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-디에틸아미노-프로필)-벤즈아미드; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐)-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-시클로프로필아미노메틸-피페리딘-1-일]-메타논; 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-{(2R)-2-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메타논; 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-(2R)-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-N-메틸-벤즈아미드; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-{(2S)-2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸]-피롤리딘-1-일}-메타논; 3-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {3-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산; 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-에타논; 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-에타논; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(3-디에틸아미노메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; (1-{5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-(3R)-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일아민; N-(1-{5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-(3R)-피롤리딘-3-일)-아세트아미드; 1-(4-{5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에타논; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 1-(4-{5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에타논; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일아민; N-(1-{5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-(3S)-피롤리딘-3-일)-아세트아미드; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; 5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르; 5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카복실산; {5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-일}-[(3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-일}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일}-메타논; 5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드; 5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; (1-{5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카보닐}-(3S)-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르; {5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-일}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; 5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카복실산 (2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드; 4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페놀; 3-벤질옥시-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(3-메톡시-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 2-(2-아미노-5-페닐-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴; 3-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 5-페닐-3-(2,3,6-트리플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디플루오로-3-메틸-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(3-클로로-2,6-디플루오로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; 3-(3-플루오로-4-메톡시-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민; N-[3-(2-아미노-5-페닐-피리딘-3-일옥시메틸)-페닐]-메탄설폰아미드; 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-니트로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피리딘-2-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 2-{2-아미노-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-N-(4-이소프로필-페닐)-2-페닐-아세트아미드; 3-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; {4-[6-아미노-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-브로모-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; 4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르; {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산; 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-에타논; 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-에타논; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 2-[2-아미노-5-(4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴; 4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; 4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀; N-{4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드; 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-벤즈아미드; 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-벤조산; N-(4-{6-아미노-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-벤질옥시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드; 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-N-이소부틸-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 1-(4-{4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 1-(4-{4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; 2-{2-아미노-5-[4-((2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴; 2-{2-아미노-5-[4-((2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴; 2-{2-아미노-5-[4-((3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴; 2-{2-아미노-5-[4-((3S)-3-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴; 2-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴; 2-{2-아미노-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴; 2-{5-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-2-아미노-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴; 4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 1-(4-{4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논; 4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐)-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일}-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; [(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-{4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 1-(4-{4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논; 4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 1-(4-{4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논; 4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 1-(4-{4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3R)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메타논; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐)-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3R)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(3S)-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤즈아미드; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민; 5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-모르폴린-4-일-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-[(2S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-모르폴린-4-일-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 {3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(2-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-피리딘-2-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물; N-{4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-카복실산; {5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; 5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-카복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드; {5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드; {5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; 4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-#N!-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤즈아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-[(3R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)]-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)]-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 제공한다: 4-[5-아미노-6-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페놀; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-피라진-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피라진-2-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피라진-2-일아민; 5-(4-아미노-페닐)-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일아민; 4-[5-아미노-6-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산; {4-[5-아미노-6-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[5-아미노-6-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 2-모르폴린-4-일-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-[(2S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-모르폴린-4-일-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아미드; 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산; {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤즈아미드; 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산; {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(3R)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; (3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메타논; 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; {3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(2S)-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논; 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤즈아미드; 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피라진-2-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-피라진-2-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-디에틸아미노메틸-1H-인돌-5-일)-피라진-2-일아민; 1-(4-{5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-1H-인돌-3-일메틸}-피페라진-1-일)-에탄올; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-피라진-2-일아민; N-(1-{5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-1H-인돌-3-일메틸}-(3S)-피롤리딘-3-일)-아세트아미드; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일)-피라진-2-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일)-피라진-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로폭시]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피라진-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피라진-2-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피라진-2-일아민; 트리플루오로-아세트산과의 화합물; N-(4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-(1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-[(2S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-모르폴린-4-일-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-[2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐-[(3S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-[(3R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤즈아미드; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산; 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
또 다른 양태에서,본 발명은 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 제공한다: (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일)-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일)-페닐)-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-(1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-(6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐l-피리딘-2-일아민; 3-1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-{4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-3-모르폴린-4-일-프로판-2-올; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-피리딘-2-일아민; N-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민; N-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-페닐-피리딘-2-일아민; N-(4-{6-아미노-5-[(R)-1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-티오펜-3-일-피리딘-2-일아민; 5-벤조[b]티오펜-2-일-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아; (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아; (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아; (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-아미드; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-아미드; 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-아미드; (3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-아미드; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-우레아; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-우레아; (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-피리딘-2-일아민; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-우레아; N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-2-피페리딘-1-일-아세트아미드; N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-2-모르폴린-4-일-아세트아미드; N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드; N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-아세트아미드; N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-아세트아미드; N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-2-디메틸아미노-아세트아미드; N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-2-디에틸아미노-아세트아미드; 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-(3-{6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-인일)-아세트아미드; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1,1-디메틸-프로프-2-인일)-아미드; (3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-카복실산(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1,1-디메틸-프로프-2-인일)-아미드; (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1,1-디메틸-프로프-2-인일)-아미드; (S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1,1-디메틸-프로프-2-인일)-아미드; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1,1-디메틸-프로프-2-인일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1,1-디메틸-프로프-2-인일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아; 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카복실산 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1,1-디메틸-프로프-2-인일)-아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로피노산 시클로헥실아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일]-프로피노산 이소프로필아미드; 4-(3-아미노-3-메틸-부트-1-인일)-2-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-페닐아민; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1일)-메타논; (4-{6-아미노-5-(1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-니코티노니트릴; 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-시아노-페닐)-에톡시]-니코티노니트릴; 5-아미노메틸-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 {6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일메틸}-아미드; N-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일메틸}-메탄설폰아미드; N-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일메틸}-아세트아미드; N-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일메틸}-4-메틸-벤젠설폰아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-비닐-피리딘-2-일아민; (S)-1-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-에탄-1,2-디올; (R)-1-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-에탄-1,2-디올; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[1-(2-디이소프로필아미노-에틸)-lH-피라졸-4-일]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일아민; 5-브로모-3-(3-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; 5-브로모-3-[1-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-브로모-3-(3-플루오로-2-이소프로폭시-벤질옥시)-피리딘-2-일아민; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-이소프로폭시-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-(4-아미노-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; 2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-1-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-에타논; 2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-1-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에타논; 4-[2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-1-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논; 5-브로모-3-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-피리딘-2-일아민; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; N-{4-[6-아미노-5-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드; 3-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일아민; 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 5'-벤질옥시-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-벤질옥시-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-벤질옥시-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-아민; 5-벤질옥시-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(2-클로로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(2-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-(2-클로로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(2-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(4-클로로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(4-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-(4-클로로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(4-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[3,4']비피리디닐-6-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[3,4']비피리디닐-6-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,4']비피리디닐-6-일아민; 5-벤질옥시-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-에틸-부톡시)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-메틸-부톡시)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-부톡시-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-프로폭시-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-시클로헥실메톡시-피리딘-2-일아민; 6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-올; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-시클로헥실-에톡시)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-이소부톡시-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-펜에틸옥시-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-(피리딘-4-일메톡시)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-플루오로-벤조니트릴; 4-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피페리딘-4-올; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피페리딘-1-일-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,5-디메톡시-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3-플루오로-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3-메틸-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-[1,4]디아제판-1-일-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-비닐-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; 5-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-아제티딘-3-일-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-설포닐)-페닐]-피리딘-2-일아민; 6-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실산 아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일아민; 5-(3-클로로-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페놀; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조니트릴; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,5-디메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조니트릴; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-에톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,5-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,6-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-(2-클로로-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 1-(2-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-에타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; (2-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-o-톨릴-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,6-디메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-클로로-페닐)-((3R,5S)-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-메틸-페닐)-((3R,5S)-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,5-디메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-m-톨릴-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-비페닐-3-일-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-에타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,5-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-에톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 7-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-2-페닐-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 3-{2-아미노-5-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조산 메틸 에스테르; {4-[6-아미노-5-(2-메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-시클로헥실메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-벤즈아미드; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메타논; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-6'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-6'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-1-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-1H-[3,3']비피리디닐-6-온; (4-{6-아미노-5-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-1H-[3,3']비피리디닐-6-온; 5'-브로모-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-2'-메톡시-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-프로폭시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-5-티아졸-2-일-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아민; {4-[6-아미노-5-(2,4,6-트리메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,3,5,6-테트라메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-N-메틸-니코틴아미딘; 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-니코틴아미딘; (4-{6-아미노-5-[1-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-프로폭시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-벤조산; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 제공한다: 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤즈아미드; (3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산; 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-(1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤즈아미드; 2-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산; {3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-벤즈아미드; {3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤즈아미드; {4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-시클로프로필아미노-피페리딘-1-일)-메타논; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-((S)-2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-((R)-2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-디메틸아미노-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 2-피롤리딘-1-일에탄설폰산 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-((R)-2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-시클로프로필아미노-피페리딘-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-((S)-2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-((R)-2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일)-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-메타논 염화수소; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤즈아미드; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (3-{5-아미노-6-(1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논 하이드로클로라이드 염; (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 1-(4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아; (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아; (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아; (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아; 5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-카복실산; {5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-일}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-일}-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-일}-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]피리딘-2-일}피라진-2-아민 트리플루오로아세테이트; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-피리딘-4-일-피라진-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1H-피롤-2-일)-피라진-2-일아민; (6-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (2-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-피리딘-4-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (6-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (5-{5-아미노-6-[I-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-피리딘-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 6-{5-아미노-6-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-니코틴아미드; 5-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-니코틴아미드; 6-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-니코틴아미드; 5-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-니코틴아미드; 6-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-피리딘-3-일)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 1에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 2에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 3에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 4에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 5에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 6에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 7에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표 8에 제시된 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 6의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005047537432-pct00009
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N이고;
"아릴"은 할로겐, -OR24, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, -NO2, -S(O)mR24, -SO2NR24R25, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알키닐, 아릴, -NR24R25, -NR24C(O)R25 및 -NR24S(O)pR25로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 임의 축합된 아릴 또는 임의 축합된 헤테로아릴 그룹이고;
R21 및 R22는 수소, 할로겐, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알키닐 및 아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;
R23은 할로겐, -(CH2)n-OR24, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, -NO2, -S(O)mR24, -SO2NR24R25, 퍼플루오로알킬, -O-퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, -(CH2)n-NR24R25, -NR24C(O)R25 및 -NR24S(O)pR25로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체 [여기서, 상기 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴 치환체는 저급 알킬, 할로겐, -C(O)NR24R25, NR24R25, NR24C(O)R25 및 NR24S(O)pR25로 이루어진 군 중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환된, 임의 축합된 아릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릭 그룹; -OR24, -COR24, -COOR24, -CN, -NO2, -S(O)mR24, -SO2NR24R25, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R24 및 R25는 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노시클로알킬, 디알킬아미노알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 [여기서, -(CH2)n-헤테로사이클은 저급 알킬, -(CH2)n-하이드록시, 헤테로사이클 및 -C(O)R26 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다]로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R24 및 R25는 함께 결합하여, N, O, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는데, 이러한 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환은 저급 알킬, -(CH2)n-헤테로사이클, 시클로알킬, 할로, -(CH2)n-NR26R27, 아미노, -C(O)R26, -NR26-C(O)OR27 및 -NR26-C(O)R27에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R26 및 R27은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-시클로알킬 및 -C(O)-(CH2)n-OH로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는데,
단 Z가 N이고 R21 및 R22가 H이며 "아릴"이 m-클로로페닐인 경우, R23이 피페라진이 아니고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 1 또는 2이다.
상기 양태의 바람직한 양태에서는, 화학식 6의 화합물에서 R23이 아릴 또는 헤테로아릴이다.
상기 양태의 또 다른 바람직한 양태에서는, Z가 N이면, R23이 헤테로지환족이 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 화합물 중의 어느 하나를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 양태의 특정 양태에서는, 화학식 1의 화합물, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 화학식 4의 화합물, 화학식 5의 화합물, 화학식 6의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 (상기 언급된 바와 같은 이들의 특정 양태을 포함함)을 포함한다. 상기 양태의 기타 특정 양태에서는, 약학 조성물이 표 1에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 표 2에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 표 3에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 표 4에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 표 5에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 표 6에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 표 7에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 표 8에 제시된 화합물들 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 IC50, Ki 또는 억제율(%) 중의 하나 이상으로써 규정된 바와 같은 c-MET 억제 활성을 지닌 화합물이 포함된다. 당업자는 특정 화합물이 이러한 활성을 지니는 경우에는 적당한 검정법을 수행함으로써 이를 용이하게 결정할 수 있다. 한 양태에서는, 특히 바람직한 화합물이 5 μM 미만, 2 μM 미만, 1 μM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만의 c-MET IC50 값을 갖는다. 또 다른 양태에서는, 특히 바람직한 화합물이 특히 바람직한 화합물이 5 μM 미만, 2 μM 미만, 1 μM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만의 c-MET Ki 값을 갖는다. 또 다른 양태에서는, 특히 바람직한 화합물이 1 μM에서 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상의 c-MET 억제를 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
(i) 화학식 a의 화합물을 브롬화하여 화학식 b의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 화학식 b의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 식 R23B(OR)2의 붕산 또는 에스테르 유도체와 반응시키는 단계
를 포함하여, 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112005047537432-pct00010
Figure 112005047537432-pct00011
상기 식에서,
R은 수소 또는 알코올 보호 그룹이고, 아릴, R21, R22 및 R23은 상기 정의된 바와 같 다.
또 다른 양태에서, R23은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, Met 수용체 티로신 키나아제를 억제시키는 조치가 필요한 질환으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 지칭된 화학식은 토토머화 현상과 구조 이성체화 현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 RTK, CTK 및/또는 STK 활성을 조정할 수 있는 능력을 보유하고 있는 모든 토토머 또는 구조 이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포괄하지만, 어느 한 토토머 또는 구조 이성체 형태로 제한되지 않는다.
또한, 본원에 지칭된 화학식은 입체 이성체 현상을 나타낼 수도 있는데, 이때 해당 화합물은 키랄 중심에서 R 또는 S 배위를 채택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, RTK, CTK 및/또는 STK 활성을 조정할 수 있는 능력을 보유하고 있는 모든 입체 이성체 형태, 이들의 상응하는 에난티오머 (d- 및 l- 또는 (+) 및 (-) 이성체) 및 부분입체 이성체, 및 이들의 혼합물을 포괄하지만, 어느 한 입체 이성체 형태로 제한되지 않는다.
특정 양태에서는, 화합물이 표 1 내지 8 중의 화합물들 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을, 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 단백질 키나아제를 억제 시키는 조치가 필요한 질환으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 PK를 본 발명에 따른 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용될 수 있는 염과 접촉시켜서 PK의 촉매활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 PK의 촉매활성 조절은 실험관 내에서 또는 생체 내에서 수행된다.
본 발명의 또다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물에 의해 자체의 촉매활성이 조절되는 단백질 키나아제는 수용체 단백질 티로신 키나아제, 세포 티로신 키나아제 및 세린-트레오닌 키나아제로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물에 의해 자체의 촉매활성이 조절되는 단백질 키나아제는 EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Fit-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R, FGFR-4R, MET, DDR-1 및 DDR-2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물에 의해 자체의 촉매활성이 조절되는 세포 티로신 키나아제는 Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물에 의해 자체의 촉매활성이 조절되는 세포 티로신 키나아제는 CDi, Raf, NEK 및 BUB1로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료 효과량의 전술한 바와 같은 본 발명에 따른 화합물중 어느 하나를, 예컨대 포유동물, 특히 사람과 같은 유기체에 투여함을 포함하는, 유기체내에서의 단백질 키나아제와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 단백질 키나아제에 관련된 질환은 수용체 단백질 키나아제와 관련된 질환, 세포 티로신 키나아제 질환 및 세린-트레오닌 키나아제 관련 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 상기 단백질 키나아제와 관련된 질환은 Met-관련 질환, AUR2-관련 질환, ZC1-관련 질환, PDGFR-관련 질환, IGFR-관련 질환, 및 fik-관련 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 단백질 키나아제와 관련된 질환으로서는, 오로지 예시적이되 비제한적으로, 예컨대 폐암, NSCLC(비-소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 및 경부암, 피부 또는 안내(intraocular) 흑색종(melanoma), 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과종양(즉, 자궁육종, 나팔관의 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 음문 암종), 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비계 암(예를 들어, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암), 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기 고형종양, 림프성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암(예를 들어, 신세포 암종, 신우 암종), 소아과 악성암, 중추신경계의 신생물(예를 들어, 1차 CNS 림프종, 척수골 종양, 뇌 줄기 신경아교종 또는 뇌하수체 선종), 예컨대 급성 골수성 백혈병이나 만성 골수성 백혈병 등과 같은 혈액암, 바렛(Barrett) 식도(예비-악성 증후군), 종양 피하질환, 건선, 균상식육종, 양성 전립선비대증, 예컨대 당뇨성 망막병증, 망막 허혈 및 망막신생혈관증식과 같은 당뇨병 관련 질환, 간경화, 예컨대 죽상동맥경화증과 같은 심장혈관계 질환, 예컨대 자가면역질환과 같은 면역질병, 및 신장질환이 있다. 이러한 질병은 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 직장결장암과 같은 암인 것이 바람직하다.
앞에서 언급된 단백질 키나아제에 관련된 질환으로는 또한 본 발명의 다른 태양에 있어서 당뇨병, 과잉증식, 신장의 과잉증식 질환, 린도우-폰 힙펠 병, 재협착(restenosis), 섬유증(fibrosis), 건선(psoriasis), 골관절염(osteoarthritis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 질환 및 혈관생성(angiogenesis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환이 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 추가의 질환으로는 예컨대 자가면역질환(예를 들어 AIDS, 루프스 등)과 같은 면역학적 질환, 및 예컨대 죽상동맥경화증과 같은 심장혈관 질환이 있다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 단백질 키나아제 관련 질환은 Met 키나아제 관련 질환이다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 단백질 키나아제 관련 질환이 치료 또는 예방될 수 있는 유기체는 사람이다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 전술한 화합물 또는 이것의 염은 전술한 질병 및 질환의 치료를 위한 다른 화학요법제들과 조합하여 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 염은 플루오로아실(5-FU) 단독 또는 류코보린(leukovorin)과의 조합상태와 같은 알킬화제; 또는 예컨대 UFT, 카페시타빈, 젬시타빈 및 시타라빈과 같은 기타 피리미딘 유도체, 또는 예컨대 (만성 골수백혈병의 치료에 사용되는)부술판(busulfan), 임프로술판 및 피포술판과 같은 알킬설포네이트과 같이 비제한적인 기타의 알킬화제; 예를 들어 벤조데파, 카보쿠온, 메투레데파(meturedepa) 및 우레데파(uredepa)와 같은 아지리딘; 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트레에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸올멜라민과 같은 에틸렌이민류 및 메틸멜라민류; 및 예컨대 (만성 림프구 백혈병, 1차 마크로글로불린혈증 및 비-호지킨 림프종의 치료에 사용되는)클로람부실(chlorambucil), (호지킨 병, 다중 미옐로마, 뉴로블라스토마, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름(Wilm)종양, 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)의 치료에 사용되는)시클로포스포아미드, 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드, 노벰브리친, 프리드니무스틴 및 (1차 혈소판증가증, 비-호지킨 림프종, 호지킨 병 및 난소암의 치료에 사용되는)우라실머스타드와 같은 니트로겐 머스타드; 그리고 예를 들어 (연성조직 육종의 치료에 사용되는)다카르바진과 같은 트리아진(triazine)일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염은 예를 들어 (급성 림프구밸혈병, 만성 융모막암종, 균상식육종, 유방암, 두부 및 경부암 그리고 골원성 육종의 치료에 사용되는)메토트렉세이트 및 프테로프테린(pteropterin)과 같은 폴산(folic acid) 유사체; 및 급성 골수백혈병, 급성 림프성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병의 치료에 사용되는 예컨대 메르캅토푸린 및 티오구아닌과 같은 푸린 유사체 (purine analogs)와 같은 비제한적인 기타 항대사산물 화학요법제와 조합으로 사용될 때 현저한 유리한 효과가 예상될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그 염은 또한 비제한적으로 예컨대 (유방암 및 고환암의 치료에 사용되는)빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신과 같은 빈카 알칼로이드를 포함하는 천연물 기초의 화학요법제; 예를 들어 에토포사이드 및 테니포사이드(상기 2종 모두 고환암과 카포시(Kaposi) 육종의 치료에 유용하다)와 같은 에피포도필로톡신; 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, (위암, 자궁경부암, 대장암, 유방암, 방광암 및 췌장암의 치료에 사용되는)미토마이신, 닥티노마이신, 테모졸로마이드, 플리카마이신, (피부암, 식도암 및 비뇨생식관암의 치료에 사용되는)블레오마이신과 같은 화학요법용 항생제; 및 예컨대 L-아스파라기나아제와 같은 효소적 화학요법제와 함께 조합으로 사용할 경우 효과적일 것으로 예상된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염은 백금 배위착화합물(시스플라틴 등); 예컨대 히드록시우레아와 같은 치환된 우레아; 예를 들어 프로카르바진과 같은 메틸히드라진 유도체; 예를 들어 미토탄, 아미노글루테티미드와 같은 부신피질 억제제; 및 예를 들어 아드레노코르티코스테로이드(예컨대 프레드니손), 프로게스틴(예컨대 히드록시프로게스테론 카프로에이트)와 같은 호르몬 및 호르몬 길항제; 에스트로겐(예를 들면 디에틸스틸베스테롤); 탐옥시펜과 같은 항에스트로겐; 예를 들어 테스토스테론 프로피오네이트와 같은 안드로겐; 아로마타제 억제제(예컨대 아나스트로졸)와 조합하여 사용하는 것이 유리할 것으로 예상된다.
최종적으로, 본 발명의 화합물의 조합은 고형 종양암 또는 예컨대 급성 골수성(비-림프성) 백혈병과 같은 백혈병의 치료를 위해 미토크산트론 오프라클리탁솔과 조합으로 사용하는 것이 특히 효과적인 것으로 예상된다.
상기 방법은 유사분열성 억제제, 알킬화제, 항대사제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제, 예컨대 MMP-2, MMP-9 및 COX-2 억제제와 같은 혈관형성 억제제 및 항-안드로겐제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학요법제와 조합으로 수행될 수 있다.
유용한 COX-II 억제제의 예로서는 VIOXXTM, CELEBFREATM(알레콕시브), 발데콕시브, 파라콕시브, 리페콕시브 및 콕스189(Cox189)가 있다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 국제특허출원 공개 제WO 96/33172호(1996. 10. 24), 국제특허출원 공개 제WO 96/27583호(1996. 3. 7.), 유럽특허출원 제97304971.1호(1997. 7. 8. 출원), 유럽특허출원 제99308617.2호 (1999. 10. 29. 출원), 국제특허출원 공개 제WO 98/07697호(1998. 2. 26), 국제특허출원 공개 제WO 98/03516호(1998. 1. 29.), 국제특허출원 공개 제WO 98/34918호(1998. 8. 13), 국제특허출원 공개 제WO 98/34915호(1998. 8. 13.), 국제특허출원 공개 제WO 98/33768호 (1998. 8. 6), 국제특허출원 공개 제WO 98/30566호(1998. 7. 16), 유럽특허공개 제 606,046호(1994. 7. 13), 유럽특허공개 제 931,788호(1999. 7. 28), 국제특허출원 공개 제WO 90/05719호(1990. 5. 30.), 국제특허출원 공개 제WO 99/52910호(1999. 10. 21), 국제특허출원 공개 제WO 99/52889호(1999. 10. 21), 국제특허출원 공개 제WO 99/29667호(1999. 6. 17), 국제특허출원번호 PCT/IB98/01113호(1998. 7. 21.), 유럽특허출원 제99302232.1호(1999. 3. 25.), 영국특허출원 제9912961.1호(1999. 3), 미국 가출원 번호 제60/148,464호(1999. 8. 12.), 미국 특허 제5,863,949호(1999. 1. 26.), 미국 특허 제5,861,510호(1999. 1. 19.), 및 유럽 특허공개 제780,386호(1997. 1. 25.). 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 것들이다. 더욱 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.
본 발명에 유용한 MMP 억제제들의 어떤 특이적 실례로서는 AG-3340, RO 32- 3555, RS 13-0830, 그리고 다음의 목록에 열거된 화합물들이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R)1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; (R)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R)-1- [4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비시클로 [3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 (R)-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
다른 COX-II 억제제 및 다른 MMP 억제제를 포함하는 다른 혈관형성 억제제도 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예컨대 EGFR 항체 및 EGF 항체와 같이 EGFR(상피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 작용제, 및 EGFR 억제제로서의 분자; VEGF(혈관 내피 성장 인자)억제제; 및 예를 들어 HERCEPTING(제네테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.)(미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재)와 같이 erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자나 항체와 같은 erbB2 수용체 억제제와 함께 사용될 수도 있다. EGFR 억제제는 예컨대 국제특허출원 공개 제WO 95/19970호(1995. 7. 27.), 국제특허출원 공개 제WO 98/14451호(1998. 4. 9.), 국제특허출원 공개 제WO 98/02434호(1998. 1. 22.) 및 미국 특허 제5,747,498호(1998. 5. 5.)에 개시되어 있다.
EGFR-억제제로서는 비제한적으로, 모노클로날 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab( 임클론 시스템스 인코포레이티드(ImClone Systems Incorporated)(미국 뉴욕 소재), 화합물 ZD-1839(아스트라젠카(AstraZeneca)), BIBX-1382(보르에링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim), MDX-447(메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc)(미국 뉴저지주 아만데일 소재), 및 OLX-103(메르크 앤 캄파니(Merck & Co) 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재), VRCTC-310(벤테크 리서치(Ventech Research)) 및 EGF 축합 독소(세라겐 인코포레이티드(Seragen Inc.) 미국 메사추세츠 홉킨튼 소재)가 있다. 제반 EGFR-억제제는 본 발명에 사용될 수 있다.
VEGF 억제제들, 예를 들어 3-(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌-2-인돌린온, 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-디에틸아미노-에틸)-아미드, 3-[2,4-디메틸-5-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일-프로피온산(수젠 인크(Sugen Inc.)(미국 캘리포니아 사우스 샌프란시스코 소재)은 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수도 있다. VEGF 억제제들은 예컨대 국제특허출원 공개 제WO 99/24440호, 국제출원 PCT/IB99/00797호( 1999. 5. 3.), 제WO 95/21613호, 제WO 99/61422호(1999. 12. 2.), 미국 특허 출원 제5,834,504호(1998. 11. 10.), 제WO 01/60814호, 제WO 02/04407호, 제WO 98/50356호, 미국 특허 제5,883,113호(1999. 3. 16.), 미국 특허 제5,886,020호(1999. 3. 23.), 미국 특허 제5,792,783호(1998. 8. 11.), 제WO 99/10349호(1999. 3. 4.), 제WO 97/32856호(1997. 9. 12.), 제WO 97/22596호(1997. 6. 26.), 제WO 98/54093(1998. 12. 3.), 제WO 98/02438호(1998. 1. 22.), 제WO 99/16755호(1999. 4. 8.), 및 제WO 98/02437호(1998. 1. 22.)에 개시되어 있다. 본 발명에 유용한 어떤 특이적 VEGF 억제제의 다른 실례로서는 iM862(사이트랜 인코포레이티드(Cytran Inc.) 미국 워시 커크랜드 소재); 제네테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.) 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재)의 항-VEGF 모노클로날 항체; 및 리보자임(콜로라도 부들러 소재)과 카이런(Chiron)(캘리포니아 에머빌 소재)의 합성 리보자임인 안지오자임이 있다. 제반 VEGF 억제제는 본 발명에 사용될 수 있다.
예컨대 GW-282974(Glaxo Welcome pic)와 같은 ErbB2 수용체 억제제와 모노클로날 항체[AR-209(아론파마슈티칼스 인코포레이티드(AronexPharmaceuticals Inc.)(미국 텍사스주 더 우드랜즈 소재)] 및 2B-1(iron)는, 본원에 기재된 본 발명에 따른 화합물들중 어떠한 화합물과도 더욱 결합될 수 있으며, 상기 화합물들은 제WO 98/02434호(1998. 1. 22.), 제WO 99/35146호(1999. 7. 15.), 제WO 99/35132호(1999. 7. 15.), 제WO 98/02437호(1998. 1. 22.), 제WO 97/13760호(1997. 4. 17.), 제 WO 95/19970호(1995. 7. 27.), 미국 특허 제5,587,458호(1996. 12. 24.), 및 미국 특허 제5,877,305(1999. 3. 2.)에 개시되어 있다. 본 발명에 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 또한 미국 가출원번호 제60/117,341호(1999. 1. 27.) 및 미국 가출원번호 제60/117,346호(1999. 1. 27.)에 개시되어 있다. 전술한 erbB2 수용체 억제제 화합물 및 상기 PCT 출원, 미국특허, 미국 가출원에 개시된 물질들 및 erbB2 수용체를 억제하는 다른 화합물 및 물질은 본 발명에 따른 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 예컨대 CTLA4(cytotoxiclymphocite antigen 4) 항체와 같이 항종양 면역반응을 증강시킬 수 있는 작용제 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 작용제; 그리고 예컨대 다른 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 같은 증식 억제제, 예컨대 미국 특허 제6,258,824 B1호의 "배경기술“부분에 참조로 언급된 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 암치료에 유용한 기타 작용제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 특이적 CTLA4 항체로서는 미국 가출원 번호 제60/113,647호(1998. 12. 23.)에 개시된 것이 있으나, 다른 CTLA4 항체도 본 발명에 사용될 수 있다.
상기 방법은 방사선 요법과 조합하여 수행될 수도 있으며, 이때 방사선 요법과 조합을 이루는 본 발명에 따른 화합물의 양은 상기 질병을 치료하는데에 효과적이다. 방사선 요법을 시술하는 기술은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 이러한 기법은 본원에 기재된 조합 요법에 사용될 수도 있다. 이러한 조합 요법으로 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 바에 따라 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물중 하나를 예컨대 암과 같이 비정상적 Met 키나아제 활성에 의해 중개되는 질병의 치료에 유용한 약제를 제조하는데 사용하는 용도를 제공한다.
피리딘과 피라진은 각각 다음의 구조를 지칭한다:
Figure 112005047537432-pct00012
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "그것의 약학적으로 허용가능한 염'은 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 아세트산, 벤젠설폰산(besylate), 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 이소티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 뮤신산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 반응하여 얻어진 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 가지는 염을 지칭한다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물의 혼합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 염과 기타 화학 성분들 예컨대 생리적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다.
본원에서, "생리학적으로 허용가능한 담체"는 유기체에 현저한 자극을 유발하지 않고 루여 화합물의 생물학적 활성과 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
"부형제"는 화합물의 투여를 더욱 촉진하기 위해 약제 조성물에 부가되는 비활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예로서는, 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 녹말 셀룰로오스 유도체(미세결정성 셀룰로오스 포함), 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 유형이 있다.
동일한 분자구조를 가졌으나 자체 원자들의 특성이나 결합순서 또는 공간내 자체 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성체"라고 한다. 공간내 자체 원자의 배열이 다른 이성체를 "입체 이성체"라고 한다. 서로 거울상을 이루지 않는 입체 이성체는 "부분입체 이성체(diastereomer)"라고 하며, 서로 겹쳐져 포개지지 않는 거울 상을 가지는 것들을 "에난티오머(enantiomer)"라고 한다. 화합물이 대칭의 중심을 가질 때, 예를 들어, 이것을 4개의 다른 그룹에 결합되며, 1쌍의 에난티오머(enantiomer)가 가능하다. 1개의 에난티오머는 자체의 대칭 중신의 절대 구성에 의해 특징지워질 수 있고, 칸(Cahn)과 프리로그(Prelog)의 R- 및 S- 시퀀스 규칙으로 설명될 수도 있고, 분자가 편광면을 회전하거나 우선선 또는 좌선성으로 표시될 수 있다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성체).
키랄 화합물은 개별적 에난티오머로서, 또는 이것들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 대칭 중심을 가질 수 있으며, 그러므로 이 화합물은 개별적 (R)- 또는 (S)- 입체 이성체로서, 또는 이것들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 본 명세서나 청구범위에서 특정 화합물의 설명 및 명명은 당해 화합물의 모든 개별적 에난티오머들과 혼합물, 그리고 라세미체 등을 모두 포함하는 개념으로 이해하기로 한다. 입체화학적 결정방법 및 입체 이성체의 분리방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992. 제 4장 참조).
본 발명의 화합물은 호변체 및 구조 이성체 현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 호변체 형태와 구조 이성체 형태를 망라하며, RTK, CTK 및/또는 STK 활성의 조절능력을 가지는 혼합형태도 포함하며, 호변체 형태와 구조 이성체 형태중 어느 한가지에 국한되지 않는다.
전술한 바와 같은 본 발명의 화합물은 예컨대 사람과 같은 유기체의 체내에서 효소에 의해 대사되어 단백질 키나아제의 활성을 조절할 수 있는 대사물질을 발생시킨다. 이러한 대사물질들도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되어야 할 것이다.
본원에서, "PK"는 수용체 단백질 티로신 키나아제(RTK), 비-수용체 "세포성" 티로신 키나아제(CTK) 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)를 지칭한다.
'방법'이란 어떤 과제를 완수하기 위한 방식, 수단, 기술, 그리고 절차를 의미하며, 여기에는(기술된 것으로 한정하는 것은 아님) 화학, 제약, 생물학, 생화학, 그리고 의학에 종사하는 사람들에게 알려져 있거나 또는 이 종사자들이 알려진 방식, 수단, 기술, 그리고 절차로부터 쉽게 개발해낼 수 있는 방식, 수단, 기술, 그리고 절차가 포함된다.
"조절(modulation)" 또는" 조절하는것(modulating)"은 수용체 단백질 티로신 키나아제, 비수용체 티로신 키나아제 및 세린-트레오닌 키나아제의 촉매활성의 변화를 말한다. 보다 상세하게는, 조절하는 것은 수용체 단백질 티로신 키나아제, 비수용체 티로신 키나아제 및 세린-트레오닌 키나아제가 노출되는 화합물 또는 염의 농도에 따른, 수용체 단백질 티로신 키나아제, 비수용체 티로신 키나아제 및 세린-트레오닌 키나아제의 촉매활성의 활성화, 바람직하게는 수용체 단백질 티로신 키나아제, 비수용체 티로신 키나아제 및 세린-트레오닌 키나아제의 활성화 또는 억제, 보다 바람직하게는 수용체 단백질 티로신 키나아제, 비수용체 티로신 키나아제 및 세린-트레오닌 키나아제들의 촉매활성의 억제를 말한다.
"촉매활성"은 수용체 단백질 티로신 키나아제 및/또는 비수용체 티로신 키나아제의 직접 또는 간접적인 영향하에서의 티로신의 인산화 또는 세린-트레오닌 키나아제의 직접 또는 간접적인 영향하에서의 세린 및 트레오닌의 인산화 비율을 말한다.
"접촉(contacting)"은 본 발명의 화합물과 표적 단백질 키나아제가 함께, 화합물이 키나아제 자체와 상호작용하여 직접적으로, 또는 키나아제의 촉매활성에 영향을 미치는 다른 분자와 상호작용하여 간접적으로 단백질 키나아제의 촉매활성에 영향을 미칠 수 있는 상태가 되도록 하는 것이다. 이러한 "접촉"은 "시험관내(in vitro)", 즉 시험관(test tube), 페트리디쉬(petri dish) 등에서 이루어질 수 있다. 시험관에서, 접촉은 단지 화합물과 관계된 단백질 키나아제만을 포함하거나 전체 세포들을 포함할 수 있다. 또한, 세포들은 세포 배양접시에서 유지 또는 성장되고 그러한 환경에서 화합물과 접촉될 수 있다. 이와 관련하여, 특정 화합물이 단백질 키나아제 관련질환에 영향을 미치는 능력, 즉 이하 정의된 화합물의 IC50이 보다 복합적인 유기체내에서 상기 화합물들을 사용하고자 하기 전에 측정될 수 있다. 유기체 밖의 세포에서, 단백질 키나아제를 상기 화합물들과 접촉시키기 위한 다수의 방법들이 존재하며, 당업자에게 잘 알려져 있는데, 직접적인 세포 미세주입 및 다수의 막통과 담체기술을 포함하지만, 이에 한정되지는 아니한다.
"시험관내에서(in vitro)"라 함은 인공적인 환경에서 수행되는 절차를 말하며, 시험관 또는 배양배지의 예를 들 수 있지만, 이에 한정되지는 아니한다. 숙련 된 당업자는 예를 들어 독립 PK가 실험실내 환경에서 조절제와 접촉될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또는 독립 세포가 실험실내 환경에서 조절제와 접촉될 수 있다.
"생체내에서(in vivo)"라 함은 유기체내에서 수행되는 절차를 말하며, 마우스, 래트, 래빗, 유제류 동물, 소, 말, 돼지 개, 고양이, 영장류 또는 사람의 예를 들 수 있지만, 이에 한정되지는 아니한다.
"단백질 키나아제 관련 질환", "단백질 키나아제 유도 질환" 및 "비정상적인단백질 키나아제 활성"은 모두 단백질 키나아제의 촉매활성이 부적절한, 즉 보통보다 강하거나 약한 것을 특징으로 하는 경우를 말하며, 특정 단백질 키나아제는 수용체 단백질 티로신 키나아제, 비수용체 티로신 키나아제 또는 세린-트레오닌 키나아제일 수 있다. 부적절한 촉매활성은 다음의 결과중 하나를 일으킬 수 있다: (1) 정상적으로는 단백질 키나아제가 발현되지 아니하는 세포에서의 단백질 키나아제 발현, (2) 바람직하지 아니한 세포 증식, 분화 및/또는 성장을 야기하는 증가된 단백질 키나아제의 발현, 또는 (3) 세포증식, 분화 및/또는 성장의 바람직하지 아니한 감소를 야기하는 감소된 단백질 키나아제의 발현. 단백질 키나아제의 활성 과잉은 특정 단백질 키나아제를 암호하는 유전자의 증폭 또는 세포증식, 분화 및/또는 성장질환과 연관될 수 있는 단백질 키나아제 수준의 생산을 말한다(즉, 단백질 키나아제의 수준이 증가될수록, 하나 또는 그 이상의 세포성 질환의 증상이 심해진다). 물론, 반대로 활성부족은 단백질 키나아제의 활성수준이 감소할수록 하나 또는 그 이상의 세포성 질환의 증상이 심해지는 경우를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 유기체가 먼저 단백질을 키나아제 관련 장애를 받지 못하게 하는 방법을 지칭한다.
"치료하다(treat)", "치료하는것(treating)" 및 "치료(treatment)"는 단백질 키나아제가 매개하는 세포성 질환 또는 이에 수반되는 증상들을 경감 또는 제거하는 방법을 말한다. 특히 암에 대하여, 이러한 용어들은 단지 암에 걸린 개체의 생존율을 증가시키거나 질병의 하나 또는 그 이상의 증상들을 감소시키는 것을 의미한다.
"유기체(organism)"는 적어도 하나 이상의 세포로 이루어진 모든 살아있는 것을 의미한다. 살아있는 유기체는 예를 들면, 진핵 단세포 정도로 간단한 것 또는 인간을 포함한 포유동물 정도로 복잡한 것일 수 있다.
"치료 효과량(Therapeutically effective amount)"은 치료되는 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시키는 투여 화합물의 양을 말한다. 암의 치료에 대하여는, 치료 효과량은 다음의 효과를 갖는 양을 말한다:
(1) 종양의 크기 감소;
(2) 종양의 전이 억제(즉, 어느 정도까지 늦추거나, 바람직하게는 중단시키는 것);
(3) 종양의 성장을 어느 정도까지 억제(즉, 어느 정도까지 늦추거나, 바람직하게는 중단시키는 것); 및/또는
(4) 암과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도까지 경감(또는, 바람직하게는 제거).
"모니터링(Monitoring)"은 화합물이 특정 단백질 키나아제를 발현하고 있는 세포와 접촉한 효과를 관찰 또는 감지하는 것을 의미한다. 관찰 또는 감지된 효과는 세포형질의 변화, 단백질 키나아제의 촉매활성의 변화 또는 단백질 키나아제와 자연적인 결합상대와의 상호작용의 변화일 수 있다. 이러한 효과를 관찰 또는 감지하기 위한 기술들이 당해 기술분야에 널리 알려져 있다. 예를 들면, 단백질 키나아제의 촉매 활성은 표적 분자의 인산화의 비율 또는 그의 양을 결정함으로써 관찰될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 대상은 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
'세포형질'이란 세포나 조직 또는 세포나 조직의 생물학적인 기능의 겉으로 드러난 형태를 뜻한다. 세포형질의 예를 들면(이것으로 한정하는 것은 아님), 세포의 크기, 세포의 성장, 세포의 증식, 세포의 분화, 세포의 생존, 세포 고사(apoptosis), 그리고 영양분의 섭취와 사용이 있다. 이런 형질적 특징은 이 기술분야에서 잘 알려진 기술들을 사용하여 측정할 수 있다.
'자연적인 결합대상'이란 세포에서 특정한 단백질 키나아제와 결합하는 폴리펩타이드를 의미한다. 자연적인 결합대상은 단백질 키나아제에 의해 매개되는 신호전달 과정에서 신호를 전파시키는 역할을 할 수 있다. 자연적인 결합대상과 단백질 키나아제의 상호작용의 변화는 단백질 키나아제/자연적인 결합대상 복합체의 농도의 증가 또는 감소로 나타날 수도 있고, 그 결과로 그 단백질 키나아제가 신호전달을 매개하는 능력이 관찰가능하게 변화하는 것으로 나타날 수도 있다.
본원에서, "투여하다(administer)" 또는 "투여(administration)"는 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염, 또는 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염을 함유하는 약학 조성물을 PK-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 목적으로 유기체에 전달하는 것을 지칭한다.
"약학 조성물"은 본원에 설명된 1종 이상의 화합물 또는 이것들의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구물질을, 예컨대 약학적으로 허용가능한 부형제와 같은 다른 화학성분들과 혼합한 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진하기 위한 것이다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 유기체에 대한 화합물의 투여를 더욱 촉진하기 위해 약학 조성물에 첨가된 비활성 물질이다. 이러한 부형제의 예는 비제한적으로, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 여러 유형의 녹말, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 모화합물의 생물학적 효과와 특성을 가지는 염을 지칭한다. 이러한 염으로서는 다음의 것들이 있다:
(1) 모화합물의 유리된 염기를, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L)-말산, 말레산(maleic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 살리실산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산 또는 말론산 등과 같은 유기산, 바람직하게는 염산 또는 (L)-말산과 반응시켜서 얻은 산부가염; 및
(2) 어느 하나의 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 교체될 때 형성된 염; 또는 예컨 대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 배위결합 화합물.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물(prodrug)로서 작용할 수도 있다. “전구약물”은 생체내에서 모화합물로 변환되어지는 작용제이다. 전구약물은 모약제보다 투여가 용이하여 더 유용할 경우가 있다. 예를 들어, 전구약물은 구강투여에 의해 생체내 투여할 수 있는데, 모약제는 그러하지 못할 수 있다. 전구약물은 약학 조성물내에서 모약제보다 개선된 용해도를 나타낼 수 있다.
징후
본 발명의 화합물에 의해 촉매활성이 조절되는 PK로서는 수용체 티로신 키나아제(RTK) 및 세포 티로신 키나아제(CTK)와 같은 2가지 유형의 단백질 티로신 키나아제; 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)가 있다. RTK 중개의 신호 전달은 특이적 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되고, 수용체의 2합체화, 고유 단백질 티로신 키나아제 활성의 일시적 자극 및 인산화 과정이 이어진다. 이렇게 해서 세포내 신호 전달 분자를 위한 결합 부위가 생성되고, 적절한 세포반응(예를 들어, 세포분열, 세포외 미세환경에 대한 대사효과 등)을 촉진하는 세포질 신호 분자의 스펙트럼과의 착화합물이 형성된다[Schlessinger and Ullrich, Necaron, 9 :303-391(1992) 참조].
성장 인자 수용체상의 티로신 인산화 부위는 신호 분자의 SH2(src homology) 도메인에 대한 고친화도 결합부위로서 작용을 한다[Fantl et al., Cell, 69 : 413-423 (1992), Songyang et aL, Mol. Cell.Biol.,14 :2777-2785(1994), Songyang et al., Cell, 72 : 767-778 (1993), and Koch et al., Science, 252: 668-678 (1991)]. RTK와 연합된 몇 개의 세포내 기질 단백질이 확인되었다. 이것들은 2가지 기본적인 그룹으로 분류된다: (1) 촉매영역을 가지는 기질; 및(2) 상기 도메인이 결실되었지만 어댑터로서 기능을 하고 촉매적 활성 분자와 연합하는 기질[Songyang etal., Cell, 72 :767-778 (1993)]. 기질들의 수용체 및 SH2 영역들간의 상호작용의 특이성은 인산화 티로신 잔기를 바로 둘러싼 아미노산 잔기들에 의해 결정된다. SH2 도메인들과 특정 수용체상의 포스포티로신 잔기를 둘러싼 아미노산 서열들간의 결합친화력의 차이는 자체 기질의 인산화 특성에 있어서의 관찰된 차이와 일관된다[Songyang et al., Cell, 72 :767-778(1993)]. 이러한 관찰은 각각의 RTK의 기능이 자체의 발현 패턴과 리간드 입수성에 의해서 뿐만 아니라, 특정 수용체에 의해 활성화된 다운스트림 신호 전달 경로의 정렬에 의해서도 결정된다. 그러므로, 인산화는 분화인자 수용체뿐만 아니라 특이적 성장 인자 수용체에 의해 보강된 신호 경로의 선택도를 결정하는 중요한 조절단계이다.
기본적으로 세포질인 STK는 PTK 이벤트에 대한 다운라인 반응으로서 세포의 내부 생화학 작용에 영향을 미친다. STK는 DNA 합성을 개시하고 뒤이어 세포분열을 거쳐 세포를 증식시키게 되는 신호 과정에 관여된다.
그러므로, PK 신호 전달은 다른 반응들중에서도 세포 증식, 분화, 성장 및 대사를 초래하는 것이다. 비정상적 세포증식은 암종, 육종, 아교모세포종 및 혈관종과 같은 신생물; 예컨대 백혈병, 건선, 동맥경화증, 관절염, 및 당뇨성 망막병증과 같은 질환; 및 조절되지 않는 혈관신생 및/또는 혈관형성의 진행을 포함하는 광범위한 질환과 질병을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 본 발명의 화합물로부터 생채내 생성되는 화합물이 PK를 억제하는 기전의 정확한 이해는 본 발명을 실시하기 위해 필요하지 않다. 그러나, 임의의 특정 기전 또는 이론에 얽매이지 않으면서, 본 화합물은 PK의 촉매 영역에서 아미노산과 상호작용하는 것으로 여겨진다. PK는 전형적으로 ATP가 아미노산이 PK 중에서 보전되는 영역 중의 두 개의 로브(lobe) 사이의 틈에 결합하는 것으로 보이는 이중-로베이트(lobate) 구조를 갖는다. PK 억제제는 상기 ATP가 PK에 결합하는 동일한 일반적인 영역에서 수소 결합, 반데르 발스력 및 이온 상호작용과 같은 비공유 상호작용에 의해 결합하는 것으로 여겨진다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 ATP의 아데닌 고리에 의해 정상적으로 차지된 일반적인 공간에서 결합하는 것으로 생각된다.
또다른 양태에 따르면, 그의 촉매 활성이 본 발명의 화합물과 접촉하여 조절되는 단백질 키나아제는 단백질 티로신 키나아제, 보다 특히 수용체 단백질 티로신 키나아제이다. 그의 촉매 활성이 본 발명의 화합물 또는 그의 염에 의해 조절될 수 있는 수용체 단백질 티로신 키나아제로는, 비제한적으로 Met, Flk, FGFR, PDGFR, HER, IR, IGF, IRR, CSFIR, C-Kit, C-fms, flt로 이루어진 군 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 수용체 단백질 티로신 키나제는 그의 촉매 활성이 본 발명의 화합물 또는 그의 염에 의해 조절될 수 있다.
또한, 그의 촉매 활성이 본 발명의 화합물 또는 그의 염과 접촉하여 조절되는 단백질 티로신 키나아제는 비수용체 또는 세포 단백질 티로신 키나아제(CTK)가 있을 수 있다. 따라서, 비제한적으로, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, Aur2 및 Yrk와 같은 CTK의 촉매 활성은 본 발명의 화합물 또는 그의 염과 접촉하여 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물과 접촉하여 조절되는 촉매 활성을 가질 수 있는 PK의 또 다른 군으로는 비제한적으로, CDK2, Raf, NEK(NEK 4a, NEK 4b, NEK 5 및 NEK 6) 및 BUB1과 같은 세린-트레오닌 단백질 키나아제가 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 유기체에게 투여함으로써 PK 관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물을 PK 관련 장애를 예방 또는 치료하기 위해 유기체에 투여하는 것도 본 발명의 양태이다.
따라서, 본 발명은 RTK, CTK 및/또는 STK의 효소 활성에 영향을 줌으로써 PK 신호 전달을 조절하여, 이에 따라 그러한 단백질에 의해 전달된 신호를 방해하는 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 비제한적으로, 암종, 카포시(Kaposi) 육종을 포함한 육종, 적모구종, 아교모세포종, 수막종, 별아교세포종, 흑색종 및 근육모세포종을 포함한 다양한 종류의 고형 종양, 암, 예컨대 폐암, NSCLC(비-소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두부 및 경부 암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과종양(즉, 자궁육종, 나팔관의 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 음문 암종), 호지킨 병, 식도암, 소장암, 내분비계 암(예를 들어, 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암), 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동기 고형종양, 림프성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암(예를 들어, 신세포 암종, 신우 암종), 소아과 악성암, 중추신경계의 신생물(예를 들어, 1차 CNS 림프종, 척수골 종양, 뇌 줄기 신경아교종 또는 뇌하수체 선종), 예컨대 급성 골수성 백혈병이나 만성 골수성 백혈병 등과 같은 혈액암, 바렛 식도(예비-악성 증후군), 종양 피하질환, 건선, 균상식육종, 양성 전립선비대증, 예컨대 당뇨성 망막병증, 망막 허혈 및 망막신생혈관증식과 같은 당뇨병 관련 질환, 간경화, 예컨대 죽상동맥경화증과 같은 심장혈관계 질환, 예컨대 자가면역질환과 같은 면역질병, 및 신장질환을 치료하기 위한 치료적 접근으로서 RTK, CTK 및/또는 STK 매개된 신호 전달 경로를 조절하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 질병은 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 직장결장암과 같은 암인 것이 바람직하다.
추가의 예로서, 본원에 기재된 화합물이 예방, 치료 및 연구에 유용할 수 있는 부적절한 PK 활성과 관련된 장애의 종류는, 비제한적으로 세포 증식 장애, 섬유 장애, 대사 장애 및 감염 질환이 있다.
본 발명에 의해 예방, 치료 또는 더 나아가 연구될 수 있는 세포 증식 장애는, 암, 혈관 증식 장애 및 혈관 사이 세포 증식 장애를 포함한다.
혈관 증식 장애는 비정상 혈관형성(혈관 형성) 및 혈관생성(혈관 분포)과 관련된 장애를 지칭한다. 혈관형성 및 혈관생성은 배아기 성장, 황체 형성, 상처 치료 및 기관 재발생과 같은 정상적인 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하지만, 이들은 또한 종양이 살아있도록 하는데 필요한 새로운 모세관의 형성을 일으키는 암 발전에서 중추적인 역할을 한다. 혈관 증식 장애의 다른 예는 관절염(여기서 새로운 모세 혈관은 관절에 침입하여 연골을 파괴한다), 및 안구 질환, 예컨대 당뇨성 망막병증(여기서, 망막 중의 새로운 모세관은 유리체를 침입하여, 출혈되고 실명시킨다)이 있다.
정상 혈관형성 및 혈관생성은 배아기 성장, 상처 치료, 기관 재발생 및 여성 생식적 과정, 예컨대 배란 및 임신 후 태반 성장 동안 황체에서 난포의 성장과 같은 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Folkman & Shing, J. Biological Chem. 267(16): 10931-10934 (1992)]. 조절되지 않은 혈관형성 및/또는 혈관생성은 당뇨병과 같은 질병 및 성장을 위한 혈관화에 의존하는 악성 고형 종양과 관련되어 왔다. 문헌[Klagsburn & Soker, Current Biology, 3(10): 699-702 (1993)], [Folkham, J. Natl. Cancer Inst., 82: 4-6 (1991)], [Weidenr, et al., New Engl. J. Med., 324: 1-5 (1991)].
현재 이해되는 바와 같이, 혈관생성 및 혈관형성 동안 내피 세포 증식 및 이주에서 VEGF의 역할은 이들 과정 중 KDR/FLK-1 수용체를 위해 중요한 역할임을 나타낸다. 당뇨병과 같은 질병(문헌[Folkman, 198, in XIth Congress of Thrombosis and Haemostasis (Verstraeta, et al., eds.), pp. 583-596, Leuven University Press, Leuven) 및 관절염뿐만 아니라 악성 종양 성장은 비조절된 혈관생성으로부터 야기될 수 있다. 문헌[Folkman, N. Engl. J. Med, 285: 1182-1186 (1971)] 참고. VEGF가 특이적으로 결합하는 수용체는 혈관형성 및/또는 혈관생성의 조절 및 조정 및 상기 과정에 의해 유발된 비정상 세포 성장을 포함하는 다양한 중증 질환을 위한 중요하고 강력한 치료적 표적이다. 문헌[Plowman, et al., DN&P, 7(6): 334-339 (1994)]. 보다 특히, KDR/FLK-1 수용체의 고도로 특이적인 신생혈관증식에서의 역할은 혈관의 비조절된 형성을 포함한 다른 질환 및 암의 치료에 치료학적 접근을 위한 선택적 표적이 된다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 혈관생성 및/또는 혈관형성을 억제하거나 촉진하기 위하여 KDR/FLK-1 수용체 신호 전달을 포함한 티로신 키나아제 신호 전달을 조절 및/또는 조정할 수 있는 화합물, 즉 VEGF와 같은 리간드에 의해 활성화될 경우 KDR/FLK-1에 의한 신호 전달에 의해 억제, 예방 또는 방해받는 화합물에 관한 것이다. 비록 본 발명의 화합물이 티로신 키나아제 신호 전달 경로에 따라 수용체 또는 다른 성분에 작용하는 것으로 생각될 지라도, 이들은 비조절된 혈관생성으로부터 야기된 종양 세포에 직접적으로 작용할 수도 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 KDR/FLK-1 수용체의 효소 활성에 영향을 주고, KDR/FLK-1에 의해 전달된 신호에 방해받음으로써 혈관형성 및/또는 혈관생성을 조절, 조정 및/또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 비제한적으로 아교모세포종, 흑색종, 카포시의 육종 및 난소, 폐, 유선, 전립선, 췌장, 직장 및 표피유사 암종을 포함한 다양한 종류의 고형 종양의 치료에 치료학적 접근으로서 KDP/FLK-1 매개된 신호 전달 경로를 조절, 조정 및/또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 데이터는 KDR/Flk-1 매개된 신호 전달 경로를 억제하는 화합물의 투여가 혈관종, 재협착 및 당뇨성 망막병증의 치료에 사용될 수 있음을 제시한다.
본 발명의 추가의 양태는 flt-I 수용체를 포함하는 경로를 비롯한 다른 수용체-매개된 경로에 의한 혈관형성 및/또는 혈관생성의 억제에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나아제 매개된 신호 전달은 특이적 성장 인자(리간드)에 의한 세포외 상호작용에 이어서 수용체 다이머화, 내인성 단백질 티로신 키나아제 활성의 일과성 자극 및 자동인산화가 뒤따른다. 결합 부위는 적절한 세포 반응, 예컨대 세포 분열 및 세포외 미세환경에 대한 대사적 효과를 촉진하는 세포질 신호 분자의 범위와의 착체의 형성을 유발하는 세포내 신호 전달 분자를 위해 생성된다. 문헌[Schlessinger and Ullrich, Neuron, 9: 1-20 (1992)] 참조.
PDGF-β 수용체(50.3% 상동성) 및/또는 관련된 flt-I 수용체의 것과의 KDR/FLK-1의 세포내 영역의 근접한 상동성은 신호 전달 경로의 중첩 유도를 나타낸다. 예를 들면, PDGF-β 수용체에 있어서, src 패밀리(문헌[Twamley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7696-7700 (1993)])의 구성원, 포스파티딜리노시톨-3'-키나아제(문헌[Hu et al., Mol. Cell. Biol. 12: 981-990 (1992)]), 포스포리파제 cγ(문헌[Kashishian & Cooper, Mol. Cell. Biol. 4: 49-51 (1993)]), ras-GTPase-활성 단백질(문헌[Kashishian et al., EMBO J., 11: 1373-1382 (1992)]), PTP-ID/syp(문헌[Kazlauskas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90: 6939-6943 (1993)]), Grb2(문헌[Arvidsson et al., Mol. Cell. Biol. 14: 6715-6726 (1994)]), 및 어댑터 분자 Shc 및 Nck(문헌[Nishimura et al., Mol. Cell. Biol. 13: 6889-6896 (1993)])는 상이한 자가 인산화 부위를 포함한 영역에 결합하는 것으로 입증되었다. 일반적으로 문헌[Claesson-Welsh, Prog. Growth Factor Res., 5: 37-54 (1994)] 참고. 따라서, KDR/FLK-1에 의해 활성화된 신호 전달 경로는 ras 경로(문헌[Rozakis et al., Nature, 360: 689-692 (1992)]), PI-3'-키나아제, src-매개된 경로 및 plcγ-매개된 경로를 포함하는 것으로 보인다. 이들 각각의 경로는 내피 세포에서 KDR/FLK-1의 혈관생성 및/또는 혈관형성 효과에 중요한 역할을 할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 추가의 양태는 상기 과정이 이들 경로에 의해 조절되기 때문에 본원에 기재된 유기 화합물의 혈관생성 및 혈관형성을 조절하기 위한 용도에 관한 것이다.
반대로, 재협착과 같은 혈관의 축소, 수축 또는 폐쇄와 관련된 장애는 또한 본 발명의 방법에 관련되고, 본 발명의 방법에 의해 치료 또는 예방될 수 있다.
섬유 장애는 세포외 세포간질의 비정상 형성에 관한 것이다. 섬유 장애의 예는 간병화 및 혈관 사이 세포 증식 장애를 포함한다. 간병화는 간 흉터의 형성을 야기하는 세포외 세포간질 성분의 증가를 특징으로 한다. 간 흉터를 야기하는 증가된 세포외 세포간질은 또한 간염과 같은 바이러스성 감염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포는 간병화에서 주요한 역할을 하는 것으로 보인다. 관련된 다른 섬유 장애는 죽상동맥경화증을 포함한다.
혈관 사이 세포 증식 장애는 혈관 사이 세포의 비정상적 증식을 불러일으키는 장애를 지칭한다. 혈관 사이 세포 증식 장애는 사구체신염, 당뇨성 신병증 및 악성 신경화증과 같은 다양한 인간 신장 장애 및 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증과 같은 장애를 포함한다. RTK PDGFR은 혈관 사이 세포 증식의 유지와 관련되었다. 문헌[Floege et al., Kidney International, 43: 47S-54S (1993)] .
다양한 암이 세포 증식 장애이며, 상술한 바와 같이 PK는 세포 증식 장애와 관련되어 왔다. 따라서, 예컨대, RTK 패밀리의 구성원과 같은 PK가 암 발전과 연관된다라는 것은 놀랍지 않다. EGFR(문헌[Tuzi et al., Br. J. Cancer, 63: 227-233 (1991)], [Torp et al., APMIS, 100 : 713-719 (1992)) HER2/neu (Slamon et al., Science, 244: 707-712 (1989)]) 및 PDGF-R(문헌[Kumabe et al., Oncogene, 7: 627-633 (1992)])과 같은 이들 수용체 중 몇몇은 다수의 종양에서 과다 발현되고/되거나 자가분비 루프에 의해 지속적으로 활성화된다. 사실, 가장 일반적이고 심각한 암에서, 이들 수용체 과다 발현(문헌[Akbasak and Suner-Akbasak et al., J. Neurol. Sci., 111: 119-133 (1992)], [Dickson et al., Cancer Treatment Res., 61: 249-273 (1992)], [Korc et al., J. Clin. Invest., 90: 1352-1360 (1992)]) 및 자가분비 루프(문헌[Lee and Donoghue, J. Cell. Biol., 118: 1057-1070 (1992)], [Korc et al., supra, Akbasak and Suner-Akbasak et al., supra])가 입증되었다. 예를 들면, EGFR은 편평 세포 암종, 별아교세포종, 아교모세포종, 두부 및 경부 암, 폐암 및 방광암과 연관된다. HER2는 유방, 난소, 위, 폐, 췌장 및 방광암과 연관된다. PDGFR은 아교모세포종 및 흑색종 및 폐, 난소 및 전립선 암과 연관된다. RTK c-met는 악성 종양 형성과 또한 연관된다. 예를 들면, c-met는 특히, 암, 직장, 갑상선, 췌장, 위 및 간세포 암종 및 림프종과 연관된다. 또한, c-met는 백혈병과 연관된다. c-met 유전자의 과다 발현은 또한 호지킨 병 및 부르키트스(Burkitts) 병을 앓는 환자에서 발견된다.
영양 지지체 및 유형 II 당뇨병과 관련된 것에 추가하여, IGF-IR은 또한 몇몇 종류의 암과도 연관된다. 예를 들면, IGF-I은 몇몇 종양 유형, 예컨대 인간 유방암 암종 세포(문헌[Arteaga et al., J. Clin. Invest, 84 : 1418-1423 (1989)]) 및 소 폐 종양 세포(문헌[Macauley et al., Cancer Res., 50 : 2511-2517 (1990)])에 대한 자가분비 성장 자극제로서 관련되어 왔다. 또한, IGF-I는 신경계의 정상 성장 및 분화에 완전히 연루되면서, 또한 인간 신경아교종의 자가분비 자극제인 것으로 보인다. 문헌[Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 53 : 2475-2478 (1993)]. 세포 증식에서 IGF-IR 및 그의 리간드의 중요성은 또한 배양물 중의 다수의 세포 유형(섬유모세포, 상피세포 및 평활근 세포, T-림프구, 골수모양 세포, 연골세포 및 골모세포(골수의 줄기 세포))이 IGF-I에 의해 성장이 자극된다는 사실에 의해 지지된다. 문헌[Goldring and Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1: 301-326 (1991)]. 일련의 최근 문헌에서, 바세라가(Baserga)는 IGF-IR이 형질전환의 기전에 있어 중추적인 역할을 하고, 그 자체로 인간 악성종양의 광범위한 범위에 대해 치료학적 개입을 위한 바람직한 표적일 수 있음을 시사하였다. 문헌[Baserga, Cancer Res., 55: 249-252 (1995)], [Baserga, Cell, 79: 927- 930 (1994)], [Coppola et al., Mol. Cell. Biol., 14: 4588-4595 (1994)].
STK는 현저하게, 유방암을 포함한 다수의 암 유형에 연관된다(문헌[Cance, et al., Int. J. Cancer, S4 : 571-77 (1993)]).
비정상 PK 활성과 질병 사이의 관계는 암에 대해 제한되지 않는다. 예를 들면, RTK는 건선, 당뇨병, 자궁내막증, 혈관생성, 죽상 판 발병, 알츠하이머병, 반 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 병, 표피 과다증식, 신경변성 질병, 연령-관련 황반 변성 및 혈관종과 같은 질병과 연관된다. 예를 들면, EGFR은 각막 및 진피 상처 치료에서 나타난다. 인슐린-R 및 IGF-1R의 결함은 유형-II 당뇨병에서 나타난다. 특이적 RTK와 이들의 치료적 징후 사이의 보다 완전한 상관관계가 문헌[Plowman et al., DN&P, 7: 334-339 (1994)]에 기재되어 있다.
상술한 바와 같이, RTK뿐만 아니라 비제한적으로 src, abl, fps, yes, fyn, lyn, Ick, blk, hck, fgr, AUR1, AUR2 및 yrk를 포함한 CTK(문헌[Bolen et al., FASEB J., 6: 3403-3409 (1992)]에 의해 고찰됨)는 증식 및 대사성 신호 전달 경로에 포함되므로 본 발명에 관한 다수의 PTK-매개된 장애에 포함되는 것으로 예상될 수 있고, 입증된다. 예를 들면, 돌연변이된 src(v-src)는 닭에서 종양단백질(pp60v-src)인 것으로 입증되었다. 게다가, 그의 세포 상동성, 프로토-종양유전자 pp60c-src는 다수의 수용체의 종양유전성 신호를 전달한다. 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과다 발현은 pp60c-src의 구조성 활성화를 유도하고, 이는 악성 세포의 특성이지만 정상 세포에서는 없다. 반면에, c-src 발현이 없는 마우스는 골화성 표현형을 나타냈으며, 이는 파골세포 작용에서 c-src의 중요한 참여 및 관련된 장애에서 가능한 관련성을 나타낸다.
유사하게, Zap70은 자가면역 장애와 관련될 수 있는 T-세포 신호화와 관련된다.
STK는 염증, 자가면역 질환, 면역반응 및 과다 증식 장애, 예컨대 재협착, 섬유증, 건선, 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된다.
또한, PK는 배아 착상과 관련된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 배아 착상을 예방하는 효과적인 방법을 제공할 수 있으며, 이에 따라 수태 조절제로서 유용할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 항-감염성제로서 사용될 수 있다.
최종적으로, RTK와 CTK는 모두 현재 과잉면역질환에 속하는 것으로 추측된다.
약학 조성물 및 용도
본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 그 자체로 투여될 수 있거나, 상기 물질이 적당한 담체 또는 부형제와 혼합된 약학 조성물로 투여될 수 있다. 약물의 제형과 투여의 기술들은 문헌["Remington's Pharmacological Science," Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다.
투여경로
투여의 적당한 경로는 구강, 구강내, 직장, 점막 관통 또는 장관 투여 또는 근육내, 피부관통, 비경구, 피하, 경피, 척수내, 수막강내, 직접적인 심실내, 혈관내, 안구의 유리체내, 복막내, 비강내, 근육내, 경막내, 호흡내, 비강 흡입 또는 눈으로의 주입을 포함한다. 투여의 바람직한 경로는 구강 및 비경구 투여이다.
대안적으로, 전신투여보다는 국소투여로 화합물을 투여할 수 있는데, 예를들면, 종종 데포(depo) 또는 서방제형으로 고형 암에 직접 화합물을 주입할 수 있다.
또한, 종양특이적 항체로 피복된 리포좀과 같은 표적 약물 전달 시스템(targeted drug delivery system)으로 약물을 투여할 수 있다. 리포좀은 종양을 표적으로 하여 종양에 의해서 선택적으로 받아들여 진다.
조성물/제형
본 발명의 약학 조성물은 당해 기술분야에 공지된 공정, 즉 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화(dragee-making), 분말화(levigating), 유제화, 캡슐화, 인트래핑(entrapping)과 동결건조 공정 등의 널리 알려진 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물은 제약 분야의 임의의 방법에 의해 제조될 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 함께 만드는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 촉진하기 위해 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 투여경로의 선택에 따라 달라진다.
투약 형태는 정제, 구내정, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 패치, 시럽, 엘릭시르, 겔, 분말, 마그마, 로젠지, 연고, 크림, 패스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 구강 스프레이, 에어로졸 등을 포함한다.
주사로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 저 농도의 계면활성제 또는 공용매 또는 생리학적 식염수 완충제와 함께 또는 이들 없이 생리학적으로 융화가능한 완충제에서 제형화될 수 있다. 점막을 통하여 투여하기 위해서, 투과될 장벽에 적절한 투과제가 제형내에 사용된다. 이러한 투과제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다.
경구투여를 위해서, 화합물은 약학으로 허용되는 담체를 이 분야에서 잘 알려진 활성화합물과 결합하여 제형화할 수 있다. 담체는 환자가 구강을 통하여 복용할 수 있도록, 본 발명의 화합물을 정제, 필(pills), 함당정제(lozenge), 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리(slurries), 현탁액 등으로 제형화한다. 경구투여를 위한 약학제제는 정제 또는 함당정제의 중심부를 만들기 위하여, 필요하다면 다른 적당한 보조제를 첨가한 후, 고형 부형제를 사용하여 만들 수 있는데, 선택적으로는 만들어진 혼합물을 분쇄하고 혼합물을 과립으로 만들수도 있다. 유용한 부형제로서 특히, 젖당(lactose), 설탕(sucrose), 만니톨(mannitol)이나 솔비톨(solbitol)을 포함하는 당류와 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분과 감자 전분 같은 섬유질 제제와 젤라틴, 검류, 고무 수액, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 및/또는 폴리비닐-피롤리돈(PVP) 같은 충전제들이다. 필요하다면, 가교결합한 폴리비닐-피롤리돈, 한천 혹은 알긴산 같은 분해제를 첨가할 수도 있다. 또한, 알긴산나트륨 같은 염을 첨가할 수도 있다.
당의정의 중심부위는 적절히 코팅하여 만든다. 이러한 목적으로, 선택적으로 아라비안 검, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 티타늄디옥시드, 라커 용액을 함유하는 농축한 당용액과 적절한 유기용매 혹은 유기용매 혼합물을 사용한다. 염료 혹은 색소를 활성화합물 1회분량의 상이한 조합을 특징짓거나 구별하기 위하여 정제나 당의정 코팅물에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 약학 조성물은 젤라틴과 글리세롤이나 솔비톨 같은 가소제로 만든 연질 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴으로 만든 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 젖당과 같은 충진제, 활성 성분과 전분 같은 교결제 및/또는 탈크나 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로는 안정제를 함유하는 혼합물에 활성 화합물을 함유한다. 연질 캡슐에서 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀이나 액체 폴리에틸렌글리콜 같은 적절한 용액에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 이러한 조성물에 첨가될 수 있다.
흡입으로 투여되기 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 압축용기, 네뷸라이저(nebulizer) 및 디클로로디플루오로메탄, 트리크로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄과 이산화탄소(이에 한정되지는 아니함)와 같은 적절한 추진제 (propellant)를 사용한 에어로졸 스프레이의 형태로 용이하게 투여될 수 있다.
압축된 에어로졸의 경우, 1회 투여량은 계량된 분량을 투여하기 위한 밸브를 제공하여 조절할 수 있다. 예를 들어, 흡입기나 취분기(insufflator)에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐과 카트리지(catridge)는 화합물의 분말 혼합물과 젖당 또는 전분 같은 적절한 분말 베이스를 함유하여 제형화할 수 있다.
또한, 화합물은 예를 들어, 일시 주입(bolus injection) 또는 연속적 정맥주입에 의하여 비경구적으로 투여되도록 제형화될 수 있다. 주입하기 위한 제제는, 예를 들면 앰플(ampoules) 또는 다용량 용기와 같은 보존제가 첨가된 단위 투여 용량의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유상이나 수상인 담체(vehicles)로서 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취하고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 수용성의 수용액 형태를 포함하는데, 예를 들어 염과 같은(이에 한정되지는 아니함) 활성 화합물의 수용성의 수용액 형태를 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 친유성 담체로 조제될 수 있다. 적절한 친유성 담체는 참기름과 같은 지방유(fatty oil), 에틸올레이트 및 트리글세라이드와 같은 합성 지방산에스테르, 리포좀과 같은 물질을 포함한다. 수용성 주사 현탁액은 나트륨카르복시메틸셀룰로스, 솔비톨 혹은 덱스트란 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 또한, 선택적으로, 현탁액은 적절한 안정제 및/또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농도의 용액을 조제할 수 있도록 하는 물질을 함유할 수 있다.
대안으로, 활성 요소는 사용하기 전에, 멸균되고 파이로젠이 없는 물과 같은 적절한 담체와 사용할 수 있는 분말형태일 수 있다.
또한, 화합물은 코코아 버터나 다른 글리세리드와 같이 통상적인 좌약의 베이스를 사용한 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장투여 화합물로 제형화될 수 있다.
또한, 상기한 제제에 추가하여, 화합물은 데포(depot) 제제의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용하는 제제는 이식(예를 들어, 피하나 근육내로) 또는 근육 주사로 투여한다. 본 발명의 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 오일로 만든 에멀젼), 이온교환수지 또는 물에 아주 녹지 않는 염(이에 한정되지는 아니함)과 같은 물에 아주 녹지 않은 유도체로 이러한 경로의 투여를 위하여 제형화할 수 있다.
다르게는, 소수성 약학 화합물을 위한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물용 전달 운반체 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 또한, 비록 보다 높은 독성을 희생할지라도 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매 또한 사용될 수 있다.
또한, 약제를 포함하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 기질 같은 서방형 시스템을 사용하여 화합물을 전달할 수 있다. 다양한 서방물질들이 밝혀졌으며, 이 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 이들의 화학적 특성에 따라 달라지며, 수 주 내지 100일 이상 동안 화합물을 분비할 수 있다. 치료 물질의 화학적 특성과 생물학적 안정성에 따라 단백질을 안정화하는 추가적인 방법이 사용될 수 있다.
또한, 여기에서 약학 조성물은 적절한 고형 혹은 겔(gel)상의 운반체나 부형제를 함유한다. 이러한 운반체나 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로스유도체, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜 같은 중합체를 포함하지만, 이에 한정되지는 아니한다.
다수의 본 발명의 단백질 키나아제 조절 화합물은 생리학적으로 허용가능한 염으로 제공될 수 있는데, 청구항의 화합물은 - 또는 + 전하를 띤 종류가 될 수 있다. 화합물이 + 전하를 띤 부분을 형성하는 염의 예들로는 4급 암모늄, 히드로클로라이드, 설페이트, 카보네이트, 락테이트, 타트레이트, 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 석시네이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 아니하는데, 여기에서 4급암모늄의 질소원자는 적절한 산과 반응한 본 발명에서 선택된 화합물의 질소이다. 본 발명의 화합물이 - 전하를 띄는 종류가 되는 염은, 상기 화합물에서 카르복실산기를 적절한 염기(예, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화칼슘(Ca(OH)2) 등)로 반응시킨 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함하지만 이에 한정되지는 아니한다.
투여량
본 발명에 적절히 사용되기 위한 약학 조성물은, 예를 들면, 단백질 키나아제 활성의 조절 또는 단백질 키나아제 관련질환의 예방 또는 치료와 같은 의도한 목적을 달성하기에 충분한 양의 활성 요소가 포함된 조성물을 포함한다.
더욱 특이적으로는, 치료 효과량이란 질병의 증후를 예방, 완화 또는 개선하거나, 처방된 환자의 생존을 연장할 수 있는 용량을 의미한다. 치료 효과량의 결정은 당업자의 능력범위내에서 특히, 여기에 상세히 개시된 바에 비추어 잘 알려져 있다.
본 발명의 방법에 사용된 모든 화합물의 치료 효과량 혹은 투여량은 세포배양분석으로 초기에 추정할 수 있다. 그후, 1회 투여량을, 세포배양에서 결정되는 IC50(즉, 단백질 키나아제 활성의 최대치를 반으로 저해하는 실험용 화합물의 농도)를 포함한, 혈장 농도범위를 결정하기 위한 동물 모델에 사용하기 위하여 제형화할 수 있다. 이러한 정보는 이후 인간에게 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정하기 위해서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 설명한 화합물의 독성과 치료적 효과는, 예를 들면, 목적하는 화합물의 IC50과 LD50(양자 모두 검토되었다)의 결정과 같은 세포배양이나 실험동물에서의 표준적인 약학 절차에 의하여 결정될 수 있다.
세포배양 분석과 동물연구에 의해 얻어진 자료는 인간에게 사용하기 위한 투여량의 범위를 결정할 때 사용될 수 있다. 1회 투여량은 투여하는 형태와 이용하는 투여 경로에 따라서 다양하다. 정확한 제제, 투여 경로 및 1회 투여량은 환자의 상태에 대한 각 내과의사의 견해에 따라 선택될 수 있다(예를들면, Fingl, et al., 1975, in" The Pharmacological Basis of Terapeutics" , Ch. 1 p. 1 참조).
1회 투여량과 투여간격은 키나아제 조절효과를 유지하기에 충분한 활성 종의 혈장농도에 따라 각각 조정된다. 이러한 혈장 농도는 최소효과농도(MECs)로 나타낸다. 최소효과 농도는 각각의 화합물에 따라 다양하며 시험관내 실험자료, 예를 들면, 여기에서 설명한 분석방법을 이용하여 정할 수 있는, 키나아제를 50-90% 저해하기 위해 필요한 농도에 의하여 추정할 수 있다. 최소효과 농도에 도달하기 위한 1회 투여량은 개인의 특성과 투여경로에 따라 달라진다. HPLC 분석이나 생물학적 분석(bioassays)는 혈장농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 투여간격은 최소효과 농도 수치를 사용하여 결정할 수 있다. 화합물은 투여시간의 10-90% 동안, 바람직하게는 30 내지 90% 동안, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안을 최소효과 농도 수치 이상의 혈장농도를 유지하는 요법을 사용하여 투여하여야 한다. 현재, 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 약 일일 25mg/m2 내지 1000mg/m2일 수 있다. 더 바람직하게는 일일 25mg/m2 내지 150mg/m2이다.
국소투여나 선택적 사용의 경우, 약물의 국소적인 효과농도는 혈장농도와 관계가 없을 수 있으며, 이 분야에서 알려진 다른 절차가 정확한 투여량과 투여간격을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
물론, 투여할 조성물의 분량은 치료받을 환자, 고통의 심각성, 투여 방법, 처방하는 내과의사의 판단 등에 따라 달라진다.
패키징
필요한 경우, 조성물은 FDA가 승인한 키트 같은, 활성 요소를 포함하는 하나 또는 그 이상의 단위 투여 용량을 포함하는, 팩 또는 조제 용기로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면, 발포 팩(blister pack)과 같은 금속이나 플라스틱 호일을 포함한다. 팩 또는 조제 용기는 투여 지시가 동봉될 수 있다. 또한, 팩 또는 조제 용기는, 제조자, 약물의 사용 또는 판매를 규율하는 정부 기관이 규정한 형태로 용기와 관련된 주의사항을 동봉할 수 있는데, 이러한 주의사항은 인간 또는 동물에 투여하는 화합물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 주의사항은 예를 들어, 표지(labelling)에서 미합중국 식품의약품관리국(FDA)에 의하여 처방약물 또는 승인된 제품의 첨가를 승인받을 수 있다. 또한, 적합한 약학적 운반체에 의하여 제형화된 본 발명의 화합물이 포함된 조성물을, 조제하고 적절한 용기에 담아 적응증을 표시한다. 표지에 표시된 적절한 적응증은 종양의 치료, 혈관신생의 억제, 섬유증, 당뇨 등의 치료를 포함한다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것이다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 기술되어 있는 특정 조건 또는 세부사항으로 제한되는 것이 아님을 알아야 한다.
실시예의 번호는 표의 번호에 해당한다. 문자(I)로 시작되는 반응식과 실시예 번호는 피리딘 화합물에 관한 것이지만, 문자(II)로 시작되는 반응식과 실시예 번호는 피라진 화합물에 관한 것이다. L로 시작되는 실시예 번호는 문헌적 합성법이다. 문자 표기(a, b, c, 등)를 갖는 실시예 번호는 번호 표기(1, 2, 3, 등)를 갖는 본 발명 화합물의 합성시에 연속적으로 사용되는 시약의 합성법을 말한다. 시약은 본 명세서에 나타나 있는 바와 같이 합성하거나, 또는 상업적인 공급원 (예를들면, Aldrich, Milwaukee, WI; Acros, Morris Plains, NJ; Biosynth International, Naperville, IL; Frontier Scientific. Logan, UT; TCI America, Potland, OR; Combi-Blocks,샌디에고, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, UK; 등)으로부터 구입할 수 있거나, 또는 본 기술분야에 알려져 있는 공정을 통하여 합성할 수 있다. 일반적인 합성 공정 또는 실험적인 합성 공정을 지칭하는 경우, 본 기술분야의 전문가들은, 비록 지적하지는 않았지만, 일반적 방법 또는 예시 방법을 통하여 추정될 수 있는 적당한 시약을 쉽게 결정할 수 있다.
본 명세서에서 기술된 일반적 방법들 1-43에서, 이들 일반적 방법중의 일부가 일반화된 것이고 예시적인 것일 지라도, 이들 일반적 방법들이 화합물을 합성하 는데 사용한 공정들이었다는 것을 나타내기 위해 과거 시제를 사용한다. 일반적 방법 중 몇가지는 특정 화합물을 제조하는 실시예로서 제시된 것이다. 본 기술분야의 전문가들은 다른 화합물을 합성하는데 이러한 공정을 쉽게 적용할 수 있다. 일반적 방법에서 나타나는 R그룹은 일반적이고 비제한적인 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하며, 본 명세서외의 다른 장소에서 R 그룹을 정의하는 데는 해당되지 않는다. 이러한 각각의 R 그룹은 동일한 R 이라는 기호로 표시되기도 하는 다른 화학 잔기와 동일 또는 상이할 수 있는 하나 또는 다수의 화학 잔기를 나타낸다. 더욱이, 일반적 방법에서 예시되거나 언급된 구조에서 비치환된 부위를 표시하는 것은 편의성을 기하기 위한 것으로, 본 명세서에서 기술되는 바와 같은 치환을 배제하지 않는다. 일반적 방법에서, R 그룹 또는 도시되지 않은 임의 치환체로서 존재할 수 있는 특정 그룹의 경우, 청구의 범위, 요약서 및 상세한 설명을 비롯한 본 발명의 나머지 다른 부분에서의 설명을 지칭한다. 실시예에서, 일반 반응식과 일반적 방법에서 나타나는 화합물 번호는 단지 편의를 도모하기 위한 참조일 뿐, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 번호에 상응하는 것이 아님을 알아야 한다. 예를 들면, 일반 반응식 I에서 니트로피리딘 화합물(1)은 본 명세서에서 개시된 화학식 1의 화합물과 다르다.
Figure 112005047537432-pct00013
5-아릴-3-(치환된- 벤질옥시 )-피리딘-2- 일아민(6)의 합성을 위한 일반 반응식 I:
5-아릴-3-(치환된- 벤질옥시 )-피라진-2- 일아민의 합성을 위한 일반 반응식 II:
Figure 112005047537432-pct00014
Figure 112005047537432-pct00015
5- 브로모 -3-(치환된- 벤질옥시 )-피리딘-2- 일아민(5)의 합성을 위한 일반적 방법 1:
1. 3-(치환된-벤질옥시)-2-니트로-피리딘 (3)의 제조: 3-하이드록시-4-니트로-피리딘 (Aldrich사, 1.0 몰당량)을 함유하는 N2 대기하에 DMF (0.2 M)중의 Cs2CO3 (1.0 몰당량)의 교반 용액에 치환된 벤질 브로마이드(1.0 몰당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 6시간동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O를 사용하여 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 유 기층을 합하고, H2O와 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 농축 건고시켜 3-(치환된-벤질옥시)-2-니트로-피리딘(3)을 고체로서 수득하였다.
2. 3-(치환된-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(4)의 제조: AcOH와 EtOH의 교반 혼합물(1.3:1)에 3-(치환된-벤질옥시)-2-니트로-피리딘(1.0 몰당량, 1 M)과 철 칩(1.0 몰당량)을 현탁시켰다. 반응물을 서서히 가열하여 환류시킨 다음 1 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트 패드를 통하여 추출하였다. 생성된 여액을 진한 NH4OH로 중화한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축 건고시켜 3-(치환된-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(4)을 고체로 수득하였다.
3. 5-브로모-3-(치환된-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(5)의 제조: 아세토니트릴(1.0 몰당량)중의 3-(치환된-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(4)(1.0 몰당량)의 교반 용액을 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(Aldrich사, 1.0 몰당량)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축 건고시켰다. 생성된 암색 오일을 EtOAc에서 용해시킨 다음 H2O를 사용하여 분배하였다. 유기층을 포화 NaHC03로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 활성탄을 유기층에 첨가한 다음 가온하여 환류시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 추출하였다. 유기층을 진공하에 본래 양의 1/3로 농축 건고시켰다. 고체를 여과하여 5-브로모-3-(치환된-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(5)을 고체로 수득하였다.
5- 브로모 -3-(치환된- 벤질옥시 )-피라진-2- 일아민을 합성하기 위한 일반적 방법 2:
Figure 112005047537432-pct00016
치환된 벤질 알콜(1.0 몰당량) 및 무수 테트라하이드로퓨란(0.14 M)의 얼음 냉각된 용액에 수소화나트륨(1.0 몰당량)을 질소 대기하에 서서히 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(0.56M)중의 3,5-디브로모피라진-2-일아민(1.0 몰당량)(0.56 M)을 빠른 적하속도로 부가깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 완결후, 얼음욕을 제거하고, 반응물은 질소하에 환류시킨 다음, 역상 HPLC로 관찰하였다. 18시간 후, HPLC는 출발 3,5-디브로모피라진-2-일아민의 대부분이 소모됨을 보여 주었으며, 이어서 반응물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 1:1 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔을 사용하여 정제하여 5-브로모-3-(치환된-벤질옥시)-피라진-2-일아민을 백색 고체로서 60-90%의 수율로 수득하였다.
5-아릴-3(치환된- 벤질옥시 )-피리딘-2- 일아민 및 5-아릴-3(치환된- 벤질옥시 )-피라진-2-일아민을 합성하기 위한 일반적 방법 3:
Figure 112005047537432-pct00017
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 물(10:0.5, 0.03 M) 중의 5-브로모-3-(치환된-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 또는 5-브로모-3-(치환된-벤질옥시)-피라진-2-일아민(1 몰당량), 아릴 보론산 또는 에스테르(1.2 몰당량), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드(0.03 몰당량) 및 탄산나트륨(3.0 몰당량)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 충진시킨 다음, 질소하에 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응물을 주변온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 5-아릴-3-(치환된-벤질옥시)-피리딘-2-일아민, 또는 5-아릴-3-(치환된-벤질옥시)-피라진-2-일아민을 수득하였다.
6-아미노-5-(치환된- 벤질옥시 )-피리딘-3-일]-벤조산의 아미드화 반응을 위한 일반적 방법 4 :
Figure 112005047537432-pct00018
DMF(0.2 M)중의 6-아미노-[5-(치환된-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산(1 몰당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 1.2 몰당량), 및 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 1.2 몰당량)의 용액에 아민(1.2 몰당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 H2O로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3로 세척하고, 진공하에 농축 건고시켰다. 이 물질을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 99:1 내지 95:5 CH2Cl2/MeOH)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 진공하에 농축시켜 아미드 생성물을 수득하였다.
3-(치환된- 벤질옥시 )-5-(3- 디알킬아미노메틸 -1 H -인돌-5-일)-피리딘-2- 일아민의 제조를 위한 일반적 방법 5:
Figure 112005047537432-pct00019
디클로로메탄(0.2 M) 중의 벤조트리아졸(1.0 몰당량)의 용액에 아민(1.0 몰당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분동안 교반한 후, 포름알데히드(37 중량%, 1.0 몰당량)를 첨가한 다음, 반응물을 밀봉하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (10% 에틸 아세테이트:디클로로메탄)는 출발 벤조트리아졸이 소비되었음을 보여주었으며, 이어서 반응물을 무수 황산마그네슘(10g)으로 건조시키고, 여 과하여 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 1:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
디클로로메탄(0.43 M)중의 아미노메틸벤조트리아졸 중간체(1.0 몰당량)의 용액에 염화알루미늄(2.0 몰당량)을 첨가한 다음, 이어서 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민(1.1 몰당량)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉한 다음 3-4 시간 동안 40℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 열로부터 제거하여 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨(0.2 M) 및 클로로포름으로 희석하고, 다시 밀봉한 다음 실온에서 격렬히 교반하여 바이얼내에서 잔사를 용해시켰다. 클로로포름을 수성층으로부터 추출하여 제거하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼을 사용하여, 일차적으로는 1:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄으로 용출시켜 보다 극성이 덜한 불순물을 용출시키고, 이어서 90:9:1 클로로포름:메탄올:수산화암모늄으로 용출시켰다(수율 10-67%).
실시예 I-88을 사용하여 3-(치환된- 벤질옥시 )-5- 페닐 -피리딘-2- 일아민을 합성하기 위한 일반적 방법 6 :
Figure 112009012011738-pct00226
메탄올(30mL) 중의 3-벤질옥시-5-페닐-피리딘-2-일아민(실시예 I-87, 3.27g, 11.8 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(2.5g, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 충진시킨 다음, 5시간동안 수소기구하에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메탄올에 세척한 다음 농축하였다. 고 진공하에 건조시킨 후, 2-아미노-5-페닐-피리딘-3-올을 수득하였다 (2.04g, 수율 93%). MS m/z 187[M+1].
THF(무수, 30ml)중의 2-아미노-5-페닐-피리딘-3-올(2.04g, 10.95mmol)의 용액에 NaH(1.31g, 32.85mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 20분동안 교반한 다음, 트리틸 클로라이드(3.66g, 13.14mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 질소하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조하였다. 여과하여 응축시킨 후, 조 생성물을 EtOAc-헥산(1:10)으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 5-페닐-2-(트리틸-아미노)-피리딘-3-올(1.09g, 23% 수율)을 수득하였다. MS m/z 427[M+1].
THF(3ml)중의 5-페닐-2-(트리틸-아미노)-피리딘-3-올(100mg, 0.24mmol)의 용액에 Cs2CO3(79mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분동안 실온에서 교반한 다음, 3-메톡시벤질브로마이드(0.037ml, 0.26mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로롤메탄(5mL)으로 희석한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 디클로로메탄(2ml)중의 10% 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 반응물을 2시간동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하여 농축시킨 후, 조 생성물을 메탄올-디클로로메탄(3% 내지 15% 구배)로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 3-(3-메톡시-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민을 백색 고체(43.5mg, 60% 수율)로서 수득하였다.
실시예 I-106을 사용하여 3-(치환된- 벤질옥시 )-5-아릴-피리딘-2- 일아민을 합성하기 위한 일반적 방법 7:
Figure 112005047537432-pct00021
0℃의 DMF(3 mL)중의 (실시예 I-88에서 2-아미노-5-페닐-피리딘-3-올에 대한 공정에 따라 제조된) 2-아미노-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-올 (45.5 mg, 0.14 mmol)의 용액에 NaH (오일중 60%)(5.6 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모메틸-3-니트로-벤젠을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 냉각된 1N 수성 HCl(0.1mL)을 첨가하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 100: 3 :0.3)로 정제하여 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-니트로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 황색 고체(44mg, 68%)로 수득하였다.
실시예 I-111을 사용하여 {4-[6-아미노-5-(치환된- 벤질옥시 )-피리딘-3-일]-페닐}-[(2 R )-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 합성하기 위한 일반적 방법 8:
Figure 112005047537432-pct00022
1. 상기 공정 3에 따라, 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘-2-일아민 및 4- (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산으로부터 6-아미노-5-벤질옥시-니코틴산을 제조하였다. MS m/z 321(M+1).
2. 상기 공정 4에 따라, 6-아미노-5-벤질옥시-니코틴산 및 (실시예 I-39에서 제조한)(2R)-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘을 사용하여 [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐][(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 제조하였다. MS m/z 457(M+1).
3. 메탄올(25 mL)중의 [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-[(2R)-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논(2.28g, 5.00 mmol)의 용액에 10% Pd/C(100mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시킨 다음 수소로 3회 충진시키고, 이를 수소 기구하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메탄올로 세척한 다음 응축하였다. 고 진공에서 건조시킨 후, [4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-페닐]-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 수득하였다(1.74g, 95% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.54(m, 3H), 7.46(m, 2H), 7.14(s, 1H), 5.68(s, 2H), 4.22(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.52(m, 4H), 1.96(m, 2H), 1.84(m, 3H), 1.64(m, 4H); MS m/z 367(M+1).
4. DMF(15mL)중의 [4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-페닐]-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논(100mg, 0.27mmol)의 교반 용액에 N2 대기하 0℃에서 무수 수산화나트륨(광유중 60% 분산액, 11mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였다. 1-(브로모메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-벤젠(0.046mL, 0.27mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O로 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 25mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O(1 x 15mL) 및 염수(1 x 15mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 {4-[6-아미노-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 회백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 I-243을 사용하여 2- 디알킬아미노 - 에탄설폰산 [6-아미노-5-(치환된-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐- 아미드를 합성하기 위한 일반적 방법 9:
Figure 112005047537432-pct00023
1. 디클로롤메탄(120mL)중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2- 일)-페닐아민(5g, 22.8 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린(7.5mL, 68.4mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(60mL)중의 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(2.5mL, 23.9mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, TLC(1:1 에틸 아세테이트:헥산)을 통해 모니터링하고 닌하이드린으로 착색하면서 플라스크를 1시간동안 0℃에서 교반한 다음, 이어서 실온에서 교반하였다. 4시간동안 교반한 후, 약간의 출발 보론산 에스테르가 여전히 잔류하였으며, 여기에 추가로 0.2 당량(0.5 mL)의 디클로로메탄(25mL)중의 2-클로로에탄설포닐 클로라이드를 실온에서 적가하였다. 1시간 후, TLC에 따르면 보론산 에스테르가 소모되었고, 총 반응 부피는 회전 증발을 통해 절반으로 감소하였다. 내용물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 50% 염수(2 x 100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트, 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔(120g)을 이용하여 정제하여 에텐설폰산 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드를 백색 고체(6.2g, 20.2mmol, 89% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.76 (d, J=8.4, 2H), 7.12(d, J=8.45, 2H), 6.65(s, 1H), 6.55(dd, J=9.77, 6.7, 1H), 6.31(d, J=16.54, 1H), 5.96(d, J=9.8, 1H), 1.33 (s, 12H).
2. 메탄올(5mL)중의 에텐설폰산 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(0.500g, 1.6mmol)의 용액에 메탄올(5mL)중의 디에틸아민 (0.707g, 4.0mmol)을 첨가하였고, 이 반응물을 실온에서 교반하고 TLC(1: 1 에틸 아세테이트: 헥산)을 통해 모니터하였다. 2 시간 후 반응물을 진공에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 50% 염수(1 x 50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 이를 여과하여 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 1:1 에틸 아세테이트: 디클로로메탄으로 용출시키면서 10g의 예비포장된 실리카겔 컬럼을 이용하여 정제하여 2-디에틸아미노-에탄설폰산 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드를 백색 고체 (0.346g, 0.90mmol, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.78(d, J=6.65, 2H), 7.15(d, J=6.66, 2H), 3.20(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2. 55(q, J=7.15, 7.16, 4H), 1.34(s, 12H), 1.05(t, J=7.19, 6H).
3. 상기 일반적인 스즈끼 결합공정에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 (상기 단계 2에서 제조된) 2-디에틸아미노-에탄설폰산 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드로부터 2-디에틸아미노-에탄설폰산 {4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드를 백색 고체로서 60% 수율로 제조하였다.
일반적 방법 10:
1. 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)아닐린(3g, 0.013mol)을 디클로로메탄(350mL)에 용해시키고, 여기에 피리딘(1.02g, 0.013mol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 첨가하였다. 반응물을 13시간동안 교반하였고, 이때 TLC 분석치는 모든 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 용액을 포화 NaHCO3(3 x 50mL), 물(3 x 50mL) 및 염수(3 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 용매를 제거하여 백색 결정성 고체인 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르(4.45g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.4(s, 12H), 7.1(brs, 1H), 7.3(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.8(d, 2H), 8.3(d, 2H).
Figure 112005047537432-pct00024
2. [4-(4,4,3,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-카르밤산 페닐 에스테르(500mg, 1.3mmol)을 무수 디클로로메탄(0.5mL) 및 트리에틸아민 (0.187 mL, 1.3 mmol)에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 1-메틸 피페라진 (또는 특정의 다른 아민)(0.144 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 이 용액은 즉시 황색으로 변색하였고, TLC 분석에 따르면 모든 출발이 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 물(3 x 500mL) 및 포화 중탄산나트륨(2 x 200mL)으로 세척하여 건조시킨 다음 진공에서 용매를 제거하였다. 보론산 에스테르는 정제없이 사용하였다.
3. 2.1 mL의 DME와 2.8 mL의 2N Na2CO3의 혼합물에 100 mg의 브로마이드 스카폴드, 1 당량의 보론산 및 5 몰%의 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 이 반응물을 2 드램 바이얼내에서 80℃에서 밤새 교반하고 가열하였다. 조 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3(1x100 mL)로 세척한 다음, 물(1x100mL)에 이어서 포화 염수(1x100mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 헥산에 용해시킨 다음 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
일반적 방법11:
Figure 112005047537432-pct00025
1: 아세토니트릴(600mL) 및 아세트 산(120mL)중의 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민(10.0g, 33.2 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (11.2g, 49.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고, 반응물을 Na2S2O5 용액으로 급냉시켰다. 증발 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 2N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-요오도-피리딘-2-일아민(7.1g, 50% 수율)을 수득하였다. MS m/z 427[M+1]
2: THF(60mL) 및 Et3N(60mL)중의 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-요오도-피리딘-2-일아민(7.1g, 16.6mmol) 및 프로프-2-이닐-카르밤산 t-부틸 에스테르(3.1g, 20.0mmol)의 용액에 CuI(63mg, 0.3mmol) 및 Pd(PPh3)4(384mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에서 교반하고, 반응이 완결될 때까지 TCL에 의해 모니터하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 헥산중의 20-40% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르(2.2g, 29% 수율)을 수득하였다.
3: 디클로로메탄중 25% TFA중의 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르의 용액을 2시간동안 교반한 다음, 2N NaOH, 물로 2회, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 5-(3-아미노-프로프-1-이닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민을 93% 수율로 수득하였다.
4: 무수 디클로로메탄(10mL)중의 5-(3-아미노-프로프-1-이닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민(0.282mmol, 1 당량) 및 4-니트 로페닐 클로로포르메이트(1 당량)의 용액에 피리딘(1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 질소하에서 교반하고, 선택된 아민(1 당량)과 트리에틸아민(1 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 미리포장한 실리카 컬럼상에서 디클로로메탄중의 0-20% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 정제하였다. 최종 수율은 24%와 71% 사이에서 변하였다.
일반적 방법 12:
Figure 112009012011738-pct00227
1. 디클로로메탄(17mL)중의 (상기 공정 11에서 제조된) 5-(3-아미노-프로프-1-이닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민(400mg, 1.1mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(153mg, 1.4mmol)를 첨가하였다. 반응의 완결을 TLC 모니터로 확인하면서, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 완결후, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
2. 아세토니트릴(5 당량)중의 N-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로프-2-이닐)-2-클로로-아세트아미드(1당량)의 용액에 별도의 아민(5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 디클로로메탄중 1-10% 메탄올로 용출하면서 정제하여 47% 내지 97%사이에서 변화하는 수율로 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 13:
Figure 112005047537432-pct00027
1. 0℃의 CH3CN(600mL)중의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘(42.0g, 0.21mol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(37.1g, 0.21mol)를 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc(900mL)로 희석한 다음 H2O(900mL)를 사용하여 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음 진공하에 농축 건고시켜 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘-2-일아민(31.0g, 0.11mol, 53%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ4.63-4.78(brs, 2H), 5.04(s, 2H), 7.07(d, 1H, J, 1.8Hz), 7.33-7.42(m, 5H), 7.73(d, 1H, J, 1.8Hz).
2. DME(600mL) 및 H2O(600mL)의 혼합물중의 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘-2-일아민(31.0g, 0.11mol)의 교반된 혼합물에 4-카복시메틸보론산(29.9g, 0.11mol), Pd(PPh3)4(6.4g, 5.55mmol) 및 Na2CO3(82.0g, 0.78mol)을 첨가하였다. 반응물을 서 서히 가열하여 환류시키고 3시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(1.5L)로 희석한 다음, H2O(700mL)를 사용하여 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(700mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 1:1 내지 4:1 EtOAc:헥산)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음 진공에서 농축하여 4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스테르(29.4g, 0.086mol, 79%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ3.92(s, 3H), 4.82-4.94(brs, 2H), 5.15(s, 2H), 7.22(d, 1H, J, 1.8Hz), 7.33-7.42(m, 5H), 7.54(d, 2H, J, 8.6), 7.98(d, 1H, J, 1.8Hz), 8.06(d, 2H, J, 8.6Hz).
3. EtOH:H2O(95:5, 600mL)중의 4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스테르(10.0g, 0.03mol)의 교반 용액에 Pd/C(15.9g, 0.015mol)을 첨가하였다(반응물은 진공하에 탈기시켰다). 생성된 용액을 H2 대기하에 22시간동안 교반하였다. 젖은 셀라이트를 통하여 용액을 여과하고, 셀라이트를 EtOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스테르(2.3g, 9.3mmol, 31%)를 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 300MHz) δ3.90(s, 3H), 7.21(d, 1H, J, 1.9Hz), 7.62(d, 2H, J, 8.5Hz), 7.76(d, 1H, J, 1.9Hz), 8.04(d, 2H, J, 8.5Hz).
4. CH2Cl2(180mL)중의 4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스테르(2.3g, 9.3mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2mL, 0.019mol), 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(2.66g, 0.014mol) 및 PS-DMAP(촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 주변온도에서 6시간동안 교반한 다음 여과하여 수지를 제거하였다. 수지를 CH2Cl2(3 x 20mL)로 세척하고, 합한 분획을 10% 시트르산(100mL), 포화 NaCl(100mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 100% CH2Cl2 내지 95:5 CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음 진공에서 농축하여 4-[6-아미노-5-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르(3.3g, 8.2mmol, 88%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ2.47(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.81-4.88(brs, 2H), 7.36-7.44(m, 5H), 7.81(d, 2H, J, 8.3Hz), 8.05(d, 2H, J, 8.4Hz), 8.19-8.27(brs, 1H).
5. N2 대기하에서의 0℃의 무수 DMF(500mL)중의 1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올(2.0g, 9.6mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.38g, 9.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0.5시간동안 교반하였다. 무수 DMF(30mL)중의 4-[6-아미노-5-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르(3.8g, 9.6mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 서서히 주변온도로 가온한 다음, 그 온도에서 21시간동 안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(500mL) 및 H2O(100mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(1 x 200mL)로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(1 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음, 진공에서 농축 건고시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 40:60 내지 70:30 EtOAc:헥산)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음 진공에서 농축하여 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산 메틸 에스테르(1.4g, 3.2mmol, 34%)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ1.73(d, 3H, J, 6.2Hz), 3.91(s, 3H), 4.87-4.64(brs, 2H), 5.81(q, 1H, J, 6.1, 6.3Hz), 6.92(d, 1H, J, 1.8Hz), 7.38(d, 2H, J, 8.5Hz), 7.46-7.66(m, 3H), 7.93(d, 1H, J, 1.8Hz), 8.02(d, 2H, J, 8.5Hz).
6. 따뜻한 IPA(72mL)중의 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산 메틸 에스테르(1.4g, 3.2mmol)의 교반된 용액에 LiOH(0.68g, 16.2mmol)를 함유하는 H2O(38mL)를 첨가하였다. 반응물을 3.5시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 중화시키고, EtOAc(200mL)로 희석하고, 냉각시킨 다음 추출하였다. 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산(1.2g, 2.8mmol, 88%)을 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 300MHz) δ1.75(d, 3H, J, 6.2Hz), 4.88-4.93(m, 1H), 7.01(d, 1H, J, 1.8Hz), 7.39(d, 2H, J, 8.3Hz), 7.52-7.67(m, 3H), 7.80(d, 1H, J, 1.8Hz), 7.97(d, 2H, J, 8.3Hz).
7. 아미드 화합물의 제조 : DMF(2mL)중의 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산(50mg, 0.12mmol), EDC(27.0 mg, 0.13mmol) 및 HOBt(18.0mg, 0.13mmol)의 교반 용액을 NHR1R2(0.12mmol)을 함유하는 2드램(two dram) 바이얼(vial)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2(3mL)로 희석한 다음 H2O를 사용하여 분배하였다. 유기층을 포화 NaCl(1 x 2mL) 및 포화 NaHCO3(1 x 2mL)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축 건고시켰다. 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 99:1 내지 95:5 CH2Cl2/MeOH)를 이용하여 생성된 물질을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 농축하여 아미드 화합물을 수득하였다.
일반적 방법 14:
Figure 112005047545497-pct00225
1. DMF(6mL)중의 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(200mg, 1.18mmol) 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)]-1H-피라졸(229mg, 1.19mmol)의 혼합물에 Cs2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물(10mL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 염수(5 x 10mL)로 세척하여 DMF를 제거하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시켰다(142mg, 수율 41%).
2. 마이크로파 반응 용기내에서 물(1.25mL) 및 디메틸 에틸 글리콜(3.75mL, 0.1M)중의 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-요오도-피리딘-2-일아민(200mg, 0.468mmol), 피나콜 보론산 에스테르(1.2 당량) 및 Na2CO3(149mg, 1.41mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(16mg, 0.020mmol)을 첨가하였다. 시스템을 탈기시킨 다음 질소로 충전시켰다. 혼합물을 마이크로파 장치중 160℃에서 15분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물(10mL)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하여 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 조 생성물을 물 및 아세토니트릴중 0.1% TFA를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 방법 15:
Figure 112005047537432-pct00029
1. 아세토니트릴(600mL) 및 아세트산(120mL)중의 3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온(13.6g, 100mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(21.4g, 120mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 다음, 반응물을 Na2S2O5 용액으로 급냉시켰다. 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하였다. 유기층을 2N NaOH 용액, 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 6-브로모-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온(11.5g, 수율 55%)을 수득하였다.
2. 6-브로모-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온(21.5g, 100mmol)을 NaOH 용액(2N, 250mL, 500mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 밤새 환류시켜 등명한 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 pH 약 7로 중화시켰다. 다량의 CO2가 방출되었으며, 또한 침전이 관찰되었다. 생성물을 여과하여 물로 세척한 다음 고진공하에서 건조시켜 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-올을 회백색 고체(17.8g, 수율 98%)로서 수득하였다.
3. DMF(8mL)중의 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-올(358mg, 1.89mmol)의 용액에 Cs2CO3(620mg, 1.89mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(5mL)중의 브로모-화합물(0.9 당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 질소하에 5시간동안 교반하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 3회 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 헥산-에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키면서 정제하여 생성물을 70%-80% 수율로 수득하였다.
일반적 방법 16: 실시예 I-488 사용:
Figure 112005047537432-pct00030
1. 디메틸설폭사이드(7mL)중의 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘-2-일아민(1g, 3.58mmol)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보란(1.0g, 3.94mmol), 칼륨 아세테이트(1.05g, 10.7mmol) 및 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(II)의 1:1 착체(146mg, 0.18mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 80℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석한 다음 여과하였다. 여액을 물(2 x 50mL)로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 조 보로네이트를 갈색 고체(1.13g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ1.32(s, 12H), 5.08(s, 2H), 5.44(brs, 2H), 7.33-7.42(m, 6H), 8.03(s, 1H).
2. 18mL 들이 반응 용기를 조 3-벤질옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민(161mg, 0.49mmol), 디메톡시에탄(3mL) 및 2-브로모피리딘(117mg, 0.74mmol)로 충전시켰다. 이 용액에 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(II)의 1:1 착체(20mg, 0.05mmol) 및 물중의 탄산세슘의 2M 용액(0.75mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 반응기를 질소 대기하에서 66시간동안 80℃로 가온한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)와 물(5mL)사이에 분배하였다. 유기층을 추가의 물(5mL)로 세척한 다음 디메틸포름아미드(5mL)로 희석하였다. 유기 용액에 중합체-결합 설폰산(0.5g, 2.1mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간동안 부드럽게 교반하였다. 수지를 여과하여 디메틸포름아미드, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드(각 용매에 대해 3 x 5mL)로 세척하였다. 이어서, 중합체를 메탄올중에서 1시간동안 2M 암모니아와 반응시켰다. 수지를 여과하여 추가의 메탄올중 2M 암모니아(2 x 5mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 생성물 52.2mg을 타닌색 고체(수율 38%)로서 수득하였다.
일반적 방법 17:
Figure 112005047537432-pct00031
1. t-부틸 알콜(50mL)중의 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2)일아민(공정 16의 생성물)(10.0g, 24.3mmol)의 용액에 boc 무수물(5.83g, 26.7mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 boc 무수물(2.25g, 10.3mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 다시 밤새 교반하였다. 생성 물질을 흑색의 점성 오일로 농축하여 그대로 사용하였다.
2. THF(150mL)중의 조 보론산 에스테르(24.3mmol, 이론치)를 물(150mL) 및 아세톤(23mL)중의 중탄산나트륨(16.3g, 194mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 온도를 8℃ 이하로 유지시키면서 옥손(13.5g, 21.9mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 5분동안 교반한 다음, 물(28mL)중의 중아황산나트륨(14.2g)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하여 층을 분리하였다. 6N HCl로 수성층을 중화시킨 다음 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(250mL) 및 염수(250mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축하여 흑색의 조 오일을 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그라피(에틸 아세테이트/헥산)하여 생성물을 담갈색 포움(4.78g, 49.0%)으로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ1.48(s, 9H), 1.74(d, 3H), 5.75(q, 1H), 6.61(d, 1H), 76.89(dt, 1H), 6.94-7.04(m, 2H), 7.26(d, 1H), 8.19(bs, 1H). MS m/z 401(M+H)+.
3. 2 드램 바이얼내의 탄산세슘에 무수 DMF(1mL)중의 [3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-하이드록시-피리딘-2-일]-카르밤산 t-부틸 에스테르(100mg, 0.25mmol)에 이어서 벤질 브로마이드(89.2㎕, 0.75mmol)를 첨가하였다. 바이얼을 밀봉한 다음 90℃에서 밤새 교반하였다. 물(3.5mL)로 미리 습윤시킨 5mL 들이 Chem-Elut 관을 통하여 반응물을 여과한 다음, 1:1 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드로 용출하였다. 부분 농축후에, 디옥산(1-2mL)중의 4N HCl을 첨가한 다음 용액을 농축하였다. 역상 크로마토그리피(물:아세토니트릴; 0.05% TFA)에 이어 동결건조시켜 목적 생성물은 회백색 무정형 고체(25.3mg, 20.0%)로서, 그리고 중부가 생성물은 타닌색 무정형 고체(35.2mg, 23.7%)로서 수득하였다.
일반적 방법 18:
Figure 112005047537432-pct00032
수소화붕소나트륨(1.5 몰당량)을 질소 대기하에서 에탄올 10mL중의 케톤(3.89mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음욕에 위치시킨 다음 묽은 수성 HCl로 급냉시켰다. 에탄올을 증발시키고, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 오일 잔사인 화합물 A5를 수득하였다. 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다.
3-하이드록시-2-니트로피리딘(1.1 몰당량) 및 트리페닐포스핀(1.5 몰당량)을 THF 10mL중의 화합물 A5(1.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음욕에 위치시킨 다음, 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.5 몰당량)를 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(헥산중 EtOAc로 용출)에 의해 정제하여 화합물 A1을 수득하였다.
2M HCl(0.2mL)을 에탄올 2mL중의 화합물 A1(0.97mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 얼음욕에 위치시킨 다음 Fe 분말(365mg)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 85℃로 1시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 셀라이트(0.5g)를 첨가하여 교반하고, 생성된 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과한 다음 에탄올로 세정하였다. 여액을 증발시켜 갈색 오일 잔사인 화합물 A2를 수득하였다. 이 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다.
과요오드산(0.25 몰당량), 요오드(0.5 몰당량), H2O(0.5mL) 및 진한 황산(0.03mL)을 아세트산 3mL중의 화합물 A2의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨 다음, 포화 수성 Na2CO3를 사용하여 pH 3-4로 염기화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 갈색 오일 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(EtOAc 및 헥산으로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A3을 수득하였다.
일반적 방법 19:
Figure 112005047537432-pct00033
보론산 에스테르 또는 보론산(1.3 몰당량)를 DME 5mL중의 화합물 A3(0.47mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 수회 퍼어징시킨 다음, 디클 로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II)(0.05 몰당량)을 첨가하였다. H2O 1mL중의 탄산나트륨(3 몰당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 85℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 암갈색 오일 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(CH3OH, CH2Cl2, EtOAc 및 헥산으로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A4를 수득하였다.
일반적 방법 20:
Figure 112005047537432-pct00034
일반적 방법 19를 이용하여 화합물 A6을 제조하였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 오불화인(HATU)(1.1 몰당량), 디이소프로필에틸 아민(5 몰당량) 및 아민(1.3 몰당량)을 질소 대기하에서 DMF 3mL중의 화합물 A6(0.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하 여 제거하고, 여액을 증발시켜 갈색 오일 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(EtOAc 및 헥산으로 용출)에 의해 정제하여 목적 아미드 생성물인 화합물 A7을 황색 오일로 수득하였다.
일반적 방법 21:
Figure 112005047537432-pct00035
산(16 몰당량 이하)을 실온에서 화합물 A7(0.13mmol)에 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 교반하거나 60℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(CH3OH, EtOAc 및 CH2Cl2로 용출)에 의해 정제하여 목적 아미드 생성물인 화합물 A8을 황색 내지 백색 고체로 수득하였다.
일반적 방법 22:
Figure 112005047537432-pct00036
일반적 방법 19를 이용하여 화합물 A9를 제조하였다. 디-t-부틸 디카보네이트(3 몰당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.14 몰당량)을 DMF 20mL중의 화합물 A9(3mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 황갈색 오일 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(25 내지 30% 헥산중 EtOAc로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A10을 황색 오일(수율 87.8%)로 수득하였다. 50mL CH2Cl2중의 화합물 A10의 -78℃ 용액에 오존을 버블링시킨 다음 디메틸 설파이드를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 포화 염화나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. 합한 EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 황색 오일 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(35 내지 40% 헥산중 EtOAc로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A11을 황색 오일(수율 58.4%)로 수득하였다.
일반적 방법 23: 환원 아민화
Figure 112005047537432-pct00037
아민 하이드로클로라이드 염(1.2 몰당량) 및 나트륨 아세테이트(아민 하이드로클로라이드 염에 대해 2 몰당량)을 질소 대기하에 CH3OH 4mL중의 화합물 A11(0.45mmol)의 용액에 첨가하였다. 분자체(0.5g)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2 몰당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통하여 여과하고, 여액을 증발시킨 다음 실리카겔 크로마토그라피(CH3OH, EtOAc 및 CH2Cl2로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A12를 오일(수율 52.6%)로 수득하였다. 실온에서 산(16 몰당량 이하)을 화합물 A12(0.17mmol)에 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 교반하거나 60℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(CH3OH, EtOAc 및 CH2Cl2로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A13을 수득하였다.
일반적 방법 24:
Figure 112005047537432-pct00038
O-페닐디아민(1.2 몰당량) 및 중아황산나트륨(2.1 몰당량)을 DMA 5mL중의 화합물 A11(0.41mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃로 12시간동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 황갈색 오일 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리 카겔 크로마토그라피(헥산중 EtOAc로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A14를 수득하였다. 실온에서 산(16 몰당량 이하)을 화합물 A14(0.16mmol)에 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 교반하거나 60℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(CH3OH, EtOAc 및 CH2Cl2로 용출)에 의해 정제하여 목적 아미드 생성물인 화합물 A15를 수득하였다.
일반적 방법 25:
Figure 112005047537432-pct00039
디-t-부틸 디카보네이트(3 몰당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.14 몰당량)을 DMF 10mL중의 화합물 A3b(2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 황갈색 오일 잔사(화합물 A16)를 수득하였다. 잔사를 추가의 정제없이 사용하였다.
비스(피나콜레이트)디보론(1.2 몰당량) 및 칼륨 아세테이트(3.4 몰당량)을 DMSO 4mL중의 화합물 A16의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 수회 퍼어징시킨 다음, 디클로로비스(트리페닐포스피노) 팔라듐(II)(0.05 몰당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 12시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 암갈색 오일 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(헥산중 30% EtOAc로 용출)에 의해 정제하여 목적 생성물인 화합물 A17(수율 76%)을 수득하였다. HCl(5 몰당량)을 4mL의 CH2Cl2중의 화합물 A17(0.43mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 12시간동안 50℃로 가열하였다. 포화 NaHCO3를 반응 혼합물에 첨가하여 반응물을 중화시켰다. 이어서 EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 목적 생성물(화합물 A18)을 황색 고체(수율 75%)로 수득하였다.
일반적 방법 26
Figure 112005047537432-pct00040
화합물 A17(1.3 몰당량)을 DME 3mL중의 아릴 할라이드(0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 수회 퍼어징시킨 다음, 디클로로비스(트리페닐포스피노) 팔라듐(II)(0.05 몰당량)을 첨가하였다. H2O 0.8 mL중의 탄산나트륨(3 몰당량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 생성된 용액을 85℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc 층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발시켜 암갈색 오일 잔사를 수득하였다. 생성된 잔사를 (헥산중 EtOAc로 용출하면서) 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 목적 생성물인 화합물 A19(수율 74.4%)를 수득하였다. 이소프로필 알콜 10 mL중의 화합물 A19(0.26 mmol)의 용액에 HCl(5 몰당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 12시간동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 목적 생성물인 화합물 A20을 수득하였다.
일반적 방법 27
Figure 112005047537432-pct00041
화합물 A18(1.3 몰당량)을 DME 3mL중의 아릴 할라이드(0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 수회 퍼징시킨 다음, 디클로로비스(트리페닐포스피노) 팔라듐(II)(0.05 몰당량)을 첨가하였다. H2O 0.6 mL중의 탄산나트륨(3 몰당량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 생성된 용액을 85℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc 층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발시켜 암갈색 오일 잔사를 수득하였다. 생성된 잔사를 (CH3OH, CH2Cl2, EtOAc 및 헥산으로 용출하면서) 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 목적 생성물인 화합물 A21을 수득하였다.
일반적 방법 28
Figure 112005047537432-pct00042
아민(1.5 몰당량) 및 K2CO3(1.5 몰당량)를 톨루엔 2 mL중의 4-할로벤질 할라이드(1.0 몰당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 스미스합성기(150℃, 1시간)를 사용하여 마이크로파처리하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc 층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발시켜 목적 생성물인 화합물 A23을 수득하였다. 추가의 정제없이 잔사를 공정 11에서 사용하여 화합물 A22를 합성하였다.
일반적 방법 29
Figure 112005047537432-pct00043
아민(1.2 몰당량) 및 디이소프로필아민(5 몰당량)을 질소 대기하에서 CHCl3 5mL중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc 층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발시켜 목적 생성물인 화합물 A25를 수득하였다. 추가의 정제없이 잔사를 공정 11에서 사용하여 화합물 A24를 합성하였다.
일반적 방법 30
Figure 112005047537432-pct00044
붕산 에스테르 또는 붕산(1.2 몰당량)을 질소 대기하에서 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(DME) 10mL중의 1-클로로-4-요오도벤젠(0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 수회 퍼징시킨 다음, 디클로로비스(트리페닐포스피노) 팔라듐(II)(0.05 몰당량)을 첨가하였다. H2O 1.8mL중의 탄산나트륨(3 몰당량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 생성된 용액을 85℃로 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, EtOAc를 첨가하여 수용액을 추출하였다. Na2SO4상에서 EtOAc 층을 건조시켰다. Na2SO4를 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발시켜 암갈색 오일 잔사를 수득하였다. 생성된 잔사를 (CH3OH, CH2Cl2, EtOAc 및 헥산으로 용출하면서) 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 목적 생성물인 화합물 A27을 수득하였다. 화합물 A27을 공정 11에서 사용하여 화합물 A26을 합성하였다.
라세미체의 키랄 분리를 위한 일반적 방법 31
예비 초임계 유체 크로마토그라피 SFC-MS를 이용하여 라세미 샘플을 정제하였다. 정제 조건은 다음과 같았다: 컬럼 - Chiralpak AD-H, 250x21mm, 5미크론, 100A 컬럼(컬럼 #ADH0CJ-C1003); 컬럼온도 35℃; 이동상 35% 메탄올(0.1% 이소프로필아민 포함)-개질 CO2; 예비 유량 52mL/min; 120bar에서 등압. 이성체의 비키랄성은 명확하게 측정되지 않았다.
일반적 방법 32: 실시예 I-617 이용
Figure 112005047537432-pct00045
DMF(2ml)중의 4-[4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-벤조일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르(100mg, 0.23mmol) 및 1-(1-브로모-에틸)-3-트리플루오로메틸-벤젠(64mg, 0.25mmol)의 혼합물에 NaH(12mg, 0.47mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었으며, 이때 DMF 및 물을 제거하였다. TFA(2ml)를 잔사에 첨가한 다음, 실온에서 3시간동안 교반하였다. TFA를 제거한 다음 메탄올을 첨가하였다. 잔사를 예비-HPLC에 의해 정제하여 (4-{6-아미노-5-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논(30mg, 수율 25.7%)을 수득하였다.
일반적 방법 33: 실시예 I-616 이용
Figure 112005047537432-pct00046
DMF(2ml)중의 4-[4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-벤조일]-2,6-디메 틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르(50mg, 0.12mmol) 및 1-(1-브로모-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠(32mg, 0.12mmol)의 혼합물에 2M Cs2CO3(0.18mL, 0.35mmol)에 이어서 물(0.5mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 다음, 70℃에서 8시간동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. DMF 및 물을 제거하였다. TFA(2mL)를 잔사에 첨가한 다음, 실온에서 3시간동안 교반하였다. TFA를 제거한 다음 메탄올을 첨가하였다. 잔사를 예비-HPLC에 의해 정제하여 (4-{6-아미노-5-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논(20mg, 수율 34.2%)을 수득하였다.
공정 34: 실시예 I-624 이용
Figure 112005047537432-pct00047
DMF(2ml)중의 (2R,6S)-4-[4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-벤조일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르(100mg, 0.23mmol) 및 1-브로모메틸-2-메틸-벤젠(47mg, 0.25mmol)의 혼합물에 2M Cs2CO3(0.35mL, 0.7mmol)에 이어서 물(0.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었으며, DMF를 제거한 다음, 디옥산(2mL)중의 4N HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 다음 메탄올을 첨가하였다. 생성된 용액을 예비-HPLC에 의해 정제하여 {4-[6-아미노-5-(2-메 틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논(47mg, 수율 46.6%)을 수득하였다.
공정 35: 실시예 I-635 이용
Figure 112005047537432-pct00048
DME(2mL)중의 [3-(4-요오도-벤조일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-카르밤산 t-부틸 에스테르(100mg, 0.234mmol) 및 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민(100mg, 0.234mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10mg, 0.012mmol) 및 Cs2CO3(351mg, 0.702mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 질소로 버블링시킨 다음, 150℃에서 30분동안 마이크로파 처리하였다. LCMS는 반응이 완결된 것으로 체크되었다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 예비-HPLC에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 실온에서 3시간동안 4N HCl/디옥산(3mL)와 함께 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 다음, 잔사를 예비-HPLC에 의해 정제하여 (6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메타논(30mg, 수율 26%)을 수득하였다.
공정 36: 실시예 I-636 이용
Figure 112005047537432-pct00049
6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-올(78mg, 0.20mmol), 트리페닐포스핀(63mg, 0.24mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올(0.026mL, 0.22mmol)의 혼합물에 DEAD(0.034mL, 0.22mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 PPh3(63mg, 0.24mmol) 및 추가의 DEAD(0.034mL, 0.22mmol)를 첨가하였다. 몇 시간 후, 추가의 알콜(0.026mL, 0.22mmol)을 첨가하였다. 추가로 몇 시간 후, 추가의 PPh3(63mg, 0.24mmol) 및 추가의 DEAD(0.034mL, 0.22mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄과 반-포화된 염수사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 회전 증발시켜 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄, 메탄올의 구배 용출을 이용하여 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-6'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민(53mg, 53%)을 수득하였다.
공정 37: 실시예 I-650 이용
Figure 112005047537432-pct00050
3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-5-티아졸-2-일-피리딘-2-일아민 : 교반봉이 장착된 마이크로파 튜브에 요오도-피리딜 출발물질(300mg, 0.702mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(40mg, 5몰%) 및 테트라하이드로퓨란(무수물, 6mL)을 첨가하였다. 바이얼을 캡핑한 다음 질소로 5분동안 퍼어징시켰다. 이어서, 주사기를 통하여 2-티아졸릴아연 브로마이드(THF중 0.5M, 1.4mmol, 2.8mL)를 첨가하였다. 바이얼을 마이크로파중에서 10분동안 120℃로 가열하였다. TLC(1:1 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드) 분석 결과 다량의 출발 물질이 잔류하는 것으로 나타났다. 추가의 2-티아졸릴아연 브로마이드(THF중 0.5M, 500㎕)를 첨가한 다음, 바이얼을 마이크로파중에서 20분동안 120℃로 가열하였다. TLC(1:1 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드) 분석 결과 아직도 다량의 출발 물질이 잔류하는 것으로 나타났다. 추가의 2-티아졸릴아연 브로마이드(THF중 0.5M, 500㎕)를 첨가한 다음, 바이얼을 마이크로파중에서 60분동안 120℃로 가열하였다. TLC(1:1 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드) 분석 결과 아직도 다량의 출발 물질이 잔류하였지만, 또한 매우 흐트러진 것으로 나타났다. 바이얼 함유물을 포화 NH4Cl 용액(10mL)중에 쏟아 부은 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 10g의 예비충진된 실리카겔 컬럼상에 적재한 다음, 1:1 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드를 사용하여 목적 생성물(40mg, 15%)을 용출하였다.
일반적 방법 38: 실시예 I-652 이용
Figure 112005047537432-pct00051
3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일 아민 : N-메틸 이미다졸(92mg, 1.1mmol)을 50mL 들이 환저 플라스크내에서 테트라하이드로퓨란(무수물, 4mL)중에 용해시켰다. 플라스크를 질소 대기하에서 드라이아이스/아세톤 욕을 사용하여 냉각시켰다. N-부틸 리튬(2.5M, 562㎕, 1.4mmol)을 5분간에 걸쳐 100㎕ 분획으로 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 30분동안 교반하였다. 고체 염화아연(무수물, 383mg, 2.8mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 15분동안 교반하였다. 이어서, 얼음욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 모든 염화아연이 용액으로 되고 반응물이 실온에 도달하였을 때, 요오도 스카폴드(400mg, 0.936mmol)를 테트라하이드로퓨란(무수물, 4mL)중에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(108mg, 10몰%)에 첨가한 다음, 반응물을 환류 가열하였다. 출발 요오도 스카폴드가 모두 소비될 때까지 LC/MS에 의해 반응을 관찰하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 포화 NH4Cl 용액(20mL)로 희석 하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 10g의 예비충진된 실리카겔 컬럼상에 적재한 다음, 10% 메탄올:에틸 아세테이트를 사용하여 목적 생성물(25mg, 7%)을 용출하였다.
일반적 방법 39: 실시예 I-657 이용
Figure 112005047537432-pct00052
0℃의 70mL 무수 메탄올중의 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-니코티노니트릴(400mg, 1.23mmol)에 HCl 개스를 3분동안 버블링시켰다. 3℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 다음 디에틸 에테르로 고형분을 세척하여 이미데이트를 정량적으로 수득하였다. 0℃의 4mL 메탄올중의 200mg의 이미데이트에 THF(837㎕)중의 2N 메틸아민을 첨가하였다. 0℃에서 약 1시간동안 교반한 다음, 밤새 가온하였다. 휘발성 물질을 제거한 다음, 잔사를 10-20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그라피하여 생성물 70mg을 수득하였다.
일반적 방법 40
Figure 112005047537432-pct00053
1. 6-니트로-5-하이드록시니코틴산(B2) : 진한 H2SO4중의 5-하이드록시니코틴산(B1)(7.0g, 50mmol)의 용액에 9mL의 발연 HNO3(90%)(9mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 관내에서 4일동안 55-60℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 쏟아 부은 다음, 50% NaOH를 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. MgSO4를 첨가하여 수성 혼합물을 포화시키고, 이어서 이소프로필 알콜(4 x 45mL)로 추출하였다. 감압하에 이소프로필 알콜을 제거한 후, 5.93g(수율 64%)의 B2를 황색 고체로 수득하였다. MS(APCl),(M+H)+ 185. 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.01(d, 1H, Ar-H), 8.41(d, 1H, Ar-H).
2. 2,6-디클로로벤질-6-니트로-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시]니코티네이트(B3) : 6-니트로-5-하이드록시니코틴산(B2)(3.4g, 18.5mmol), 2,6-디클로로벤질 브로마이드(8.88g, 37mmol), DIPEA(5.5g, 42.5mmol)를 250mL 들이 환저 플라스크내에서 DMF(25mL)중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 4.5시간동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 얼음에 쏟아 부은 다음 여과하였다. 수거된 고체를 감압하에 건조시켜 4.25g(수율 46%)의 B3을 수득하였다. MS(APCl)(M+H)+ 503. 1H NMR(DMSO-d6) δ5.47(s, 2H, ArCH2O), 5.71(s, 2H, ArCH2O), 7.24-7.43(m, 6H, Ar-H), 8.26(d, 1H, Ar-H), 8.66(d, 1H, Ar-H).
3. 2,6-디클로로벤질-6-아미노-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시]니코티네이트(B4) : 2,6-디클로로벤질-6-니트로-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시]니코티네이트(B3)(5.5g, 10.96mmol), 철 분말(0.92g, 16.43mmol), 빙초산(20mL) 및 메탄올(17mL)의 혼합물을 85℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 거의 건조시켜 농축시킨 다음, 수산화암모늄(30%)을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 최소량의 DMF를 첨가하여 반응 혼합물을 용해시킨 다음, 플래시 컬럼 크로마토그라피(용출제: EtOAc-EtOH, 9:1)로 정제하여 4.5g(87%)의 B4를 담황색 고체로서 수득하였다. MS(APCl)(M+H)+ 473.
4. 6-아미노-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시]니코틴산(B5) : 2,6-디클로로벤질-6-아미노-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시]니코티네이트(B4)(3.5g, 7.4mmol), 수산화리튬(0.41g, 17mmol), 물(22mL) 및 메탄올(30mL)의 혼합물을 85℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔사를 물에 용해시키고, 혼합물을 Et2O/헥산(1:1, 4 x 25mL)으로 추출하고, 1N HCl로 중화시켜 백색 침전물을 형성시킨 다음, 생성된 침전물을 여과하고 감압하여 건조시켜 1.83g(79%)의 B5를 백색 고체로서 수득하였다. MS(APCl)(M+H)+ 313. 1H NMR(DMSO-d6) δ5.26(s, 2H, ArCH2O), 6.37(s, 2H, NH2), 7.43-7.48(t, 1H, Ar-H), 7.54(s, 2H, Ar-H), 7.56(s, 1H, Ar-H), 8.18(s, 1H, Ar-H).
Figure 112005047537432-pct00054
96-웰 플레이트(96-well plate)내의 DMF중 상이한 아민의 0.2M 용액 400㎕의 어레이에 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 400㎕(DMF중 0.2M), 트리에틸아민(DMF중 1M) 80㎕ 및 HATU(DMF중 0.5M) 160㎕를 첨가한 다음, 반응물을 70℃에서 2시간동안 교반하였다. SpeedVac 장치를 이용하여 용매를 제거하고, 조 반응 혼합물을 DMSO중에 재용해시킨 다음 이를 액체 핸들러(liquid handler)를 이용하여 1mL 들이 96-웰 플레이트로 이송시켜 약 10mM의 최종 이론농도를 수득하였다. LC/MS를 이용하여 반응물을 분석하여 양(+)의 생성물을 확인하였다. 모액을 50nM으로 희석하여 50nM에서의 c-MET의 % 억제율에 대해 분석하였다.
일반적 방법 41:
Figure 112005047537432-pct00055
96-웰 플레이트내의 DMF중 상이한 아민의 0.2M 용액 400㎕의 어레이에 6-아미노-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-니코틴산 400㎕(DMF중 0.2M), 트리에틸아민(DMF중 1M) 80㎕ 및 HATU(DMF중 0.5M) 160㎕를 첨가한 다음, 반응물을 70℃에서 2시간동안 교반하였다. SpeedVac 장치를 이용하여 용매를 제거하고, 조 반응 혼합물을 DMSO중에 재용해시킨 다음 이를 액체 핸들러를 이용하여 1mL 들이 96-웰 플레이트로 이송시켜 약 10mM의 최종 이론농도를 수득하였다. LC/MS를 이용하여 반응물을 분석하여 양(+)의 생성물을 확인하였다. 모액을 1μM로 희석하여 분석하였다.
일반적 방법 42:
[4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 : 에탄올 100mL중의 [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논3.67g, 8.1mmol)의 용액에 25mL의 시클로헥산 및 367mg의 팔라듐 블랙을 첨가하였다. 밤새 환류시켰다. 용액을 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사에 60mL의 MeOH, 20mL의 시클로헥산 및 350mg의 Pd 블랙을 첨가하였다. 밤새 환류시켰다. 용액을 여과하여 휘발성 물질을 제거하고, 메탄올에 재현탁시키고, 350mg의 Pd 블랙을 첨가한 다음, 1 기압에서 밤새 수소화시켰다(가압 반응기 모두 가동). 잔사를 여과하여 3.0g의 고상 포움(solid foam)을 단리시켰다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82(d, J=2.02Hz, 1H) 7.58(d, J=8.34Hz, 2H) 7.41(d, J=8.34Hz, 2H) 7.12(d, J=2.02Hz, 1H) 5.74(s, 2H) 3.33(s, 5H) 3.08(s, 2H) 1.95(m, 8H) 1.49(s, 2H). LC/MS(APCl) 367 m/e(M+1).
10x75mm 시험관의 어레이에 [4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 (DMF중 0.2M, 80μmol, 1.0 당량), Cs2CO3(2M, 160μmol, 2.0 당량) 및 상이한 알킬 할라이드(DMF중 0.2M, 88μmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 무기 염을 분리하기 위하여, 생성된 현탁액을 증발시킨 다음, DMF(625㎕)를 첨가하였다. 교반시킨 후, 혼합물을 원심분리하여 고체 잔사를 침강시키고, 상등액을 다른 새로운 10x75mm 시험관으로 옮겼다. LC/MS를 이용하여 반응물을 분석하여 양(+)의 생성물을 확인하였다. 모액을 1μM로 희석하여 분석하였다.
일반적 방법 43:
Figure 112005047537432-pct00056
(2R,6S)-4-[4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-벤조일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르: 일반적 방법 IG를 참고한다. 수율은 83.5%였 다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81(d, J=2.27Hz, 1H) 7.57(d, J=8.34Hz, 2H) 7.41(d, J=8.34Hz, 2H) 7.12(d, J=2.02Hz, 1H) 5.70(s, 2H) 4.07(s, 2H) 3.31(s, 3H) 1.39(s, 10H) 1.03-1.14(m, 7H).
Figure 112005047537432-pct00057
10x75mm 시험관의 어레이에 [4-(6-아미노-5-하이드록시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 (DMF중 0.2M, 80μmol, 1.0 당량), Cs2CO3(2M, 160μmol, 2.0 당량) 및 상이한 알킬 할라이드(DMF중 0.2M, 88μmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 무기 염을 분리하기 위하여, 생성된 현탁액을 증발시킨 다음, DMF(625㎕)를 첨가하였다. 교반시킨 후, 혼합물을 원심분리하여 고체 잔사를 침강시키고, 상등액을 다른 새로운 10x75mm 시험관으로 옮겼다. 추가의 DMF(400㎕)를 사용하여 고체 잔사를 추출한 다음, 추출물을 제 1 유기층과 합하였다. DMF를 증발시키고, HCl(디옥산중 4M, 2.5mmol, 31 당량)을 수용 시험관내에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. LC/MS를 이용하여 반응물을 분석하여 양(+)의 생성물을 확인하였다. 모액을 1μM로 희석하여 분석하였다.
실시예 I(a):
1. 3-하이드록시-4-니트로-피리딘(5g, 35.69mmol)을 함유하는, N2 대기하의 DMF(180mL)중의 Cs2CO3(11.63g, 35.69mmol)의 교반된 용액에 2,6-디클로로벤질 브로마이드(8.56g, 35.69mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변온도에서 6시간동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(400mL)로 희석시킨 다음, H2O(100mL)를 사용하여 분배하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 H2O(2 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축 건고시켜 3-(2,6-디클로로벤질옥시)-2-니트로-피리딘(10.5g, 98.4%)을 수득하였다.
2. AcOH(650mL) 및 EtOH(500mL)의 교반된 혼합물에 3-(2,6-디클로로벤질옥시)-2-니트로-피리딘(37.4g, 0.11mol) 및 철 조각(69.4g, 0.11mol)을 현탁시켰다. 반응물을 서서히 가열하여 환류시킨 다음 1시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 생성된 여액을 진한 NH4OH(600mL)로 중화시킨 다음 EtOAc(3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2 x 100mL), H2O(2 x 100mL) 및 염수(1 x 100mL)로 세척하고, 이어서 건조(Na2SO4)시키고 여과한 다음 진공하에 농축 건고시켜 3-(2,6-디클로로벤질옥시)-피리딘-2-일아민(32.4g, 0.11mol, 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.56(m, 3H), 7.46(dd, 2H), 7.36(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.18(br s, 2H, NH2), 5.24(s, 2H); MS m/z 270[M+1].
3. 아세토니트릴중의 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(32.4g, 0.11mol)의 교반 용액을 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(19.5g, 0.11mol)를 분할하여 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축 건고시켰다. 생성된 암색 오일을 EtOAc(500mL)에 용해시킨 다음, H2O(250mL)를 사용하여 분배시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3(2 x 200mL) 및 염수(1 x 200mL)로 세척하였다. 유기층에 활성탄을 첨가한 다음 가온하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 유기층을 본래 부피의 1/3이 되도록 진공하에 농축 건고시켰다. 이어서, 고체를 여과하여 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(22.0g, 0.07mol, 64%)을 타닌색 고체로서 수득하였다. 나머지 여액을 진공하에 농축시켜 조 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(12.1g, 0.04mol, 35%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 I(b):
상기 공정 1에 따라 3-벤질옥시-피리딘-2-일아민으로부터 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘-2-일아민을 타닌색 고체로서 65%의 수율로 제조하였다.
실시예 I(c):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘을 99% 수율로 제조 하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.14(m, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.52(m, 1H), 7.16(m, 2H), 5.37(s, 2H); MS m/z 266[M+]. 3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 100% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.88(s, 2H), 7.64(dd, 1H), 7.57(m, 2H), 6.84(dd, 1H), 5.24(s, 2H); MS m/z 237[M+1]. 5-브로모-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 91% 수율로 제조하였다.
실시예 I(d):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2-브로모-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2-브로모-벤질옥시)-2-니트로-피리딘 중간체를 99% 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 3-(2-브로모-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 100% 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 5-브로모-3-(2-브로모-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 37% 수율로 타닌색 고체로서 수득하였다.
실시예 I(e):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘을 90% 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.15(m, 2H), 7.80(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 5.39(s, 2H). 3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 88% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.15(m, 5H), 6.45(m, 1H), 5.45(br s, 2H), 5.06(s, 2H). 5-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 81% 수율로 제조하였다.
실시예 I(f):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘을 91% 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.08(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.25(m, 1H), 5.45(s, 2H). 3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 100% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.70(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.45(m, 1H), 5.62(br s, 2H), 5.08(s, 2H). 5-브로모-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 63% 수율로 제조하였다.
실시예 I(g):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘을 96% 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.05-7.50(m, 6H), 5.39(s, 2H); MS (m/z) 299[M+1]. 3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 98% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.65-6.25(m, 6H), 5.85(br s, 2H), 5.06(s, 2H). 5-브로모-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일 아민을 65% 수율로 제조하였다.
실시예 I(h):
상기 공정 1에 따라 2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴을 제조하였다. 2-(2-니트로-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴을 91% 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.15-7.55(m, 1H), 5.50(s, 2H). 2-(2-아미노-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴을 86% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.95-6.45(m, 7H), 5.65(br s, 2H), 5.20(s, 2H). 2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴을 77% 수율로 제조하였다.
실시예 I(i):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-니트로-피리딘을 92% 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.05-7.58(m, 7H), 5.45(s, 2H). 3-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 80% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다. 5-브로모-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 43% 수율로 고체로서 제조하였다.
실시예 I(j):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(4-t-부틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(4-t-부틸-벤질옥시)-2-니트로-피리딘을 80% 수율로 오일로서 제조하 였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.10-7.30(m, 7H), 5.30(s, 2H),1.25(s, 9H). 3-(4-t-부틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 100% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.45-6.25(m, 7H), 5.58(br s, 2H), 5.05(s, 2H), 1.25(s, 9H). 5-브로모-3-(4-t-부틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 55% 수율로 고체로서 제조하였다.
실시예 I(k):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2-클로로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘을 89% 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.10-7.40(m, 7H), 5.40(s, 2H). 3-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 100% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65-6.45(m, 7H), 5.62(br s, 2H), 5.10(s, 2H). 5-브로모-3-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 22% 수율로 고체로서 제조하였다.
실시예 I(l):
상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘 중간체를 99% 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5.31(s, 2H), 7.02-7.09(dt, 1H, J, 4, 8), 7.17-7.23(dt, 1H, J, 4.5, 8.4), 7.54-7.58(dd, 1H, J, 4.5, 8.4), 7.71-7.68(dd, 1H, J, 1.21, 8.4), 8.14- 8.16(dd, 1H, J, 1.23, 4.5). 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 100% 수율로 담황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 4.6-4.8(brs, 2H), 5.2(s, 2H), 7.0-7.08(dt, 1H, J, 4.1, 9.0), 7.09-7.12(dd, 1H, J, 1.0, 7.8), 7.15-7.22(dt, 1H, J, 4.8, 8.0), 7.69-7.71(dd, 1H, J, 1.2, 5.1). 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 64% 수율로 타닌색 고체로서 제조하였다.
실시예 I(m):
상기 공정 1에 따라 3-하이드록시-4-니트로-피리딘 및 1-브로모메틸-3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤젠으로부터 출발하여 5-브로모-3-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I(n):
1. 2,6-디클로로-3-플루오로아세토페논(15g, 0.072mol)을 THF(150mL, 0.5M)중 0℃에서 얼음욕을 이용하여 10분동안 교반하였다. 수소화리튬알루미늄(2.75g, 0.072mol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 주변온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 얼음욕중에서 냉각시키고, 물(3mL)을 조심스럽게 적가한 다음 15% NaOH(3mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변온도에서 30분동안 교반하였다. 15% NaOH(9mL) 및 MgSO4를 첨가한 다음, 혼합물을 여과하여 고체를 회수하였다. 고체를 THF(50mL)로 세척하고, 여액을 농축시켜 1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)- 에탄올(14.8g, 수율 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.45(d, 3H), 5.42(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.42(m, 1H).
Figure 112005047537432-pct00058
2. THF(200mL)중의 트리페닐 포스핀(8.2g, 0.03mol) 및 DEAD(13.65mL, 톨루엔중 40% 용액)의 0℃의 교반된 용액에 THF(200mL)중의 1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에탄올(4.55g, 0.021mol) 및 3-하이드록시-니트로피리딘(3.35g, 0.023mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 밝은 오렌지색 용액을 출발물질이 모두 소비되는 지점까지 질소 대기하에 주변온도에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카겔상에 무수상태로 적재하고, 에틸 아세테이트-헥산(20:80)으로 용출시켜 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘(6.21g, 0.021mol, 98%)을 핑크빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.8-1.85(d, 3H), 6.0-6.15(q, 1H), 7.0-7.1(t, 1H), 7.2-7.21(d, 1H), 7.25-7.5(m, 2H), 8.0-8.05(d, 1H).
3. 상기 공정 1에 따라 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. AcOH(650mL) 및 EtOH(500mL)의 교반 혼합물에 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-2-니트로-피리딘(9.43g, 0.028mol) 및 철 조각(15.7g, 0.028mol)을 현탁시켰다. 반응물을 서서히 가열하여 환류시킨 다음 1시간동안 교 반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르(500mL) 및 물(500mL)을 첨가하였다. 탄산나트륨을 첨가하여 용액을 조심스럽게 중화시켰다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3(2 x 100mL), H2O(2 x 100mL) 및 염수(1 x 100mL)로 세척하고, 이어서 건조(Na2SO4)시키고 여과한 다음 진공하에 농축 건고시켜 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(9.04g, 0.027mol, 99%)을 밝은 핑크빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.8-1.85(d, 3H), 4.9-5.2(brs, 2H), 6.7-6.84(q, 1H), 7.0-7.1(m, 1H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.6-7.7(m, 1H).
4. 상기 공정 1에 따라 5-브로모-3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다. 아세토니트릴중의 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(9.07g, 0.03mol)의 교반 용액을 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 NBS(5.33g, 0.03mol)를 분할하여 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축 건고시켰다. 생성된 암색 오일을 EtOAc(500mL)에 용해시킨 다음, 실리카겔 크로마토그라피를 이용하여 정제하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 5-브로모-3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(5.8g, 0.015mol, 51%)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
실시예 I(o):
Figure 112005047537432-pct00059
1. 2-클로로-3,6-디플루오로벤즈알데히드(1.0 몰당량)을 THF(0.2M)중에 용해시킨 다음 0℃에서 5분동안 교반하였다. 상응하는 염화메틸마그네슘 용액(1.1 몰당량)을 첨가하였다. 반응물을 점진적으로 주변온도까지 가온한 다음 2시간동안 교반하였다. 메탄올 및 1N HCl을 혼합물에 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에탄올을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.42(d, 3H), 5.21(m, 1H), 5.42(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.18(m, 1H).
2. 실시예 I(n)에서와 동일한 공정에 따라, 1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에탄올 및 3-하이드록시-니트로피리딘으로부터 출발하여 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 II(a):
무수 테트라하이드로퓨란(200mL)중의 (2,6-디클로로-페닐)-메탄올(5g, 28.2mmol)의 얼음 냉각된 용액에 수소화나트륨(1.13g, 28.2mmol, 60% 분산액)을 질소 대기하에 서서히 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 부가 깔대기를 이용하여 무수 테트라하이드로퓨란(50mL)중의 3,5-디브로모-피라진-2-일아민(7.08g, 28.2mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 얼음욕을 제거하고, 반응물을 질소하에 환류시키고, 역상 HPLC에 의해 관찰하였다. 18시간 후, HPLC는 출발 3,5-디브로모-피라진-2-일아민의 대부분이 소비되었음을 나타냈으며, 이때 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 50mL가 될 때까지 진공에서 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석한 다음 50% 염수(2 x 200mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하였다. 실리카겔 컬럼을 이용하여 1:1 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키면서 조 생성물을 정제하여 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일아민(8.17g, 수율 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 II(b):
상기 공정 2에 따라 (2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-메탄올 및 3,5-디브로모-피라진-2-일아민으로부터 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일아민을 제조하였다.
실시예 II(c):
1. 2-클로로-3,6-디플루오로벤즈알데히드(1.0 몰당량)을 THF(0.2M)중에 용해시킨 다음 0℃에서 5분동안 교반하였다. 상응하는 염화메틸마그네슘 용액(1.1 몰당량)을 첨가하였다. 반응물을 점진적으로 주변온도까지 가온한 다음 2시간동안 교반하였다. 메탄올 및 1N HCl을 혼합물에 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축 시켜 1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에탄올을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.42(d, 3H), 5.21(m, 1H), 5.42(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.18(m, 1H).
2. 상기 공정 2에 따라, 1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에탄올 및 3,5-디브로모-피라진-2-일아민으로부터 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민을 제조하였다.
실시예 II(d):
1. 상기 실시예 II(c)의 공정에 따라 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-1-올을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.63(d, 3H), 1.06(d, 3H), 2.19(m, 1H), 4.59(m, 1H), 5.54(d, 1H), 7.21(m, 1H), 7.36(m, 1H).
2. 상기 공정 2에 따라 1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-1-올 및 3,5-디브로모-피라진-2-일아민으로부터 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로폭시]-피라진-2-일아민을 제조하였다.
실시예 II(e):
1. 2,6-디클로로-3-플루오로아세토페논(15g, 0.072mol)을 THF(150mL, 0.5M)중 0℃에서 얼음욕을 이용하여 10분동안 교반하였다. 수소화리튬알루미늄(Aldrich사에서 입수, 2.75g, 0.072mol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 주변온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 얼음욕중에서 냉각시키고, 물(3mL)을 조심스럽게 적 가한 다음 15% NaOH(3mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변온도에서 30분동안 교반하였다. 15% NaOH(9mL) 및 MgSO4를 첨가한 다음, 혼합물을 여과하여 고체를 회수하였다. 고체를 THF(50mL)로 세척하고, 여액을 농축시켜 1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에탄올(14.8g, 수율 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.45(d, 3H), 5.42(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.42(m, 1H).
2. 상기 공정 2에 따라 1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에탄올 및 3,5-디브로모-피라진-2-일아민으로부터 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민을 제조하였다.
실시예 II(f):
상기 공정 2에 따라 (3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 및 3,5-디브로모-피라진-2-일아민으로부터 5-브로모-3-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-1:
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10mL) 및 물(0.5mL)중의 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 I(a), 100mg, 0.29mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-2-디옥사보르단-2-일) 페놀(86mg, 0.35mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(8mg, 0.0009mmol) 및 탄산나트륨(91mg, 0.87mmol)의 혼합물을 질소하에 18시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 주변온도로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Ma2SO4상에서 건 조시킨 다음 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페놀(89mg, 수율 85%)을 밝은 소나무색 결정으로 수득하였다.
실시예 I-2:
1. DMF(100mL)중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-2-디옥사보르단-2-일) 페놀(5.00g, 22.72mmol) 및 Cs2CO3(16.29g, 49.98mmol)의 혼합물에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(4.65g, 24.99mmol) 및 KI(0.2g, 0.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 오일욕중 65℃에서 밤새 교반한 다음, 주변온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(600mL)로 희석하고, 물을 사용하여 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수(5 x 100mL)로 세척하고, Ma2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시킨 다음 고진공에서 건조시켜 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모르폴린(6.8g, 수율 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.55(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.07(t, 2H), 3.54(m, 4H), 2.65(t, 2H), 2.43(m, 4H).
Figure 112005047537432-pct00060
2. 상기 공정 3에 따라 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아 민(실시예 I(a)) 및 (상기 파트 1에서 제조된) 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모르폴린으로부터 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민을 백색 고체로서 제조하였다.
실시예 I-3:
Figure 112005047537432-pct00061
1. 실시예 I-2에서의 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모르폴린에서와 동일한 공정에 따라 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-2-디옥사보르단-2-일) 페놀을 사용하여 3-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모르폴린을 92%의 수율로 백색의 왁스상 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.28(t, 1H), 7.22(dt, 1H), 7.14(d, 1H), 7.04(ddd, 1H), 4.06(t, 2H), 3.56(m, 4H), 2.49(t, 2H), 2.45(m, 4H).
2. 상기 공정 3에 따라 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 I(a)) 및 (상기 파트 1에서 제조된) 3-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모르폴린으로부터 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민을 담황색 고체로서 제조하였다.
실시예 I-4:
Figure 112005047537432-pct00062
1. DMSO(200mL)중의 4-브로모인돌(9.80g, 50mmol), 피나콜 디보레이트(13.97g, 55mmol) 및 KOAc(14.72g, 150mmol)의 혼합물에 팔라듐 촉매 PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.22g, 1.5mmol)을 첨가하였다. 시스템을 탈기시킨 다음, 질소로 3회 충전시켰다. 혼합물을 80℃ 오일욕에서 질소하에 22시간동안 교반하였다. TLC에 의해 확인한 결과 출발물질인 4-브로모인돌이 완전히 사라졌음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물(1 L)에 쏟아 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 5회 세척하여 DMSO 용매를 제거한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 세척 단계중에, 촉매가 침전될 수 있으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 에틸 아세테이트 용액을 여과하고 응축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 EtOAc-헥산(9:1)으로 용출하면서 정제하였다. 제 1 획분은 부산물인 인돌(1.25g, 수율 21%)을 제공하였다, R f 0.55(EtOAc-헥산 5:1). 제 2 획분은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(8.01g, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다, R f 0.46(EtOAc-헥산 5:1). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.03(bs, 1H, N-H), 7.49(d, J 7.7Hz, 1H, H-5), 7.38(dd, J 0.9Hz, J 7.0Hz, 1H, H-7), 7.38(t, J 2.6Hz, 1H, H-2), 7.06(dd, J 7.7Hz, J 7.0Hz, 1H, H- 6), 6.73(bd, J 2.2Hz, 1H, H-3), 1.32(s, 12H, 4CH3); MS(m/e): 244(M+H)+.
2. 상기 공정 3에 따라 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 I(a)) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌로부터 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-5:
실시예 4에서와 동일한 실험을 실시하였으며, 제 2 획분이 3-[2-클로로-6-(1H-인돌-4-일)-벤질옥시]-5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-2-일아민으로 확인되었다.
실시예 I-6:
상기 공정 3에 따라 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 I(a)) 및 N-Boc 피롤-2-보론산으로부터 2-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 I-7:
에탄올/물(2:1, 10mL)중의 2-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 6, 30mg, 0.069mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(100mg, 0.95mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 주변온도로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일아민을 수득하였다.
실시예 I-8 내지 I-12:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 하기에 열거된 화합물을 사용하여 실시예 I-8 내지 I-12의 화합물을 제조하였다: 4-플루오로페닐 보론산(실시예 I-8); 페닐 보론산(실시예 I-9); 2-플루오로페닐 보론산(실시예 I-10); 3-플루오로페닐 보론산(실시예 I-11); 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(실시예 I-12).
실시예 I-13:
0℃의 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 5-(4-아미노-페닐)-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(100mg, 0.28mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.021mL, 0.28mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.16mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(5:1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하여 N-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3일]-페닐}-메탄설폰아미드를 수득하였다.
실시예 I-14:
0℃의 아세토니트라이트(3mL)중의 5-(4-아미노-페닐)-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(100mg, 0.28mmol)의 용액에 피리딘(0.035mL, 1.5 당량) 및 무수 아세트산(0.03mL, 0.28mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과하여 N-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3일]-페닐}-아세트아미드를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 I-15 내지 I-35:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-15 내지 I-35의 화합물을 제조하였다: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀(실시예 I-15); 4-메톡시페닐 보론산(실시예 I-16); 3-아미노벤젠보론산(실시예 I-17); 4-트리플루오로메톡시벤젠보론산(실시예 I-18); 2-하이드록시벤젠보론산(실시예 I-19); 2-페녹시페닐보론산(실시예 I-20); 3,4-디플루오로페닐보론산(실시예 I-21); (3-이소프로필)페닐보론산(실시예 I-22); (2-트리플루오로메틸페닐)보론산(실시예 I-23); (2-메톡시페닐)보론산(실시예 I-24); (4-트리플루오로메틸페닐)보론산(실시예 I-25); [(2-메틸설포닐아미노)페닐]보론산(실시예 I-26); 4-하이드록시메틸페닐보론산(실시예 I-27); 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산(실시예 I-28); 2-트리플루오로메톡시페닐보론산(실시예 I-29); 4-메틸티오펜-2-보론산(실시예 I-30); 2-벤질옥시페닐보론산(실시예 I-31); 3-메톡시페닐보론산(실시예 I-32); 1-(t-부톡시카보닐)인돌-2-보론산, t-부톡시카보닐 그룹은 디클로로메탄중 20% 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거하였다(실시예 I-33); (3-플루오로-4-벤질옥시페닐)보론산(실시예 I-34); 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산(실시예 I-35).
실시예 I-36:
DMF(2mL)중의 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산(50mg, 0.13mmol), HOBT(21mg, 0.156mmol) 및 EDC(30mg, 0.156mmol)의 용액에 N,N-디에틸에틸렌디아민(0.022mL, 0.156mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시 간동안 교반하고, EtOAc로 희석시킨 다음, H2O를 사용하여 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3로 세척한 다음 진공하에 농축 건고시켰다. 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 99:1 내지 95:5 CH2Cl2/MeOH)를 이용하여 물질을 정제하여 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드(45mg, 수율 72%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 I-37 및 I-38:
공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산, 및 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(실시예 I-37) 및 1-메틸피페라진(실시예 I-38)로부터 실시예 I-37 및 I-38의 화합물을 제조하였다.
실시예 I-39:
Figure 112005047537432-pct00063
1. DMF(20mL)중의 (+)-카보벤질옥시-D-프롤린(1.5g, 6mmol), EDC(2.3g, 12mmol), HOBt(800mg, 6mmol), TWA(1.5mL) 및 피롤린(853mg, 12mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응물을 물 및 중탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합한 DCM을 농축한 다음 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 (R)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였 다. (R)-2-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 주변온도에서 메탄올중 Pd/C를 사용하여 20시간동안 수소화하여 피롤리딘-1-일-(R)-피롤리딘-2-일-메타논을 수득하였다. 0℃의 THF(10mL)중 피롤리딘-1-일-(R)-피롤리딘-2-일-메타논(1.2g, 7.1mmol)의 용액에 B2H6(10mL, 10mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 HCl로 산성화시킨 다음 농축하였다. 2N NaOH를 사용하여 잔사를 pH 10으로 염기성화시킨 다음, DCM중 5% 메탄올로 추출하였다. 유기층을 농축한 다음 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘 800mg(73%)을 수득하였다.
2. 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 제조하였다.
실시예 I-40 내지 I-45:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-40 내지 I-45의 화합물을 제조하였다: (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-40); 4-피롤리딘-1-일피페리딘(실시예 I-41); 4-피페리딘 에탄올(실시예 I-42); (3S)-(3-디메틸아미노-피롤리딘)(실시예 I-43); (3R)-(3-디메틸-피롤리딘)(실시예 I-44); 및 ((실시예 I-39의 (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘에 대한 공정에 따라 제조한) S-3-시클로프로필 아미노메틸-피페리딘(실시예 I-45).
실시예 I-46:
Figure 112005047537432-pct00064
1. EtOH(100mL)중의 에피클로로히드린(미국 밀워키에 소재한 Aldrich사의 제품, 3.91mL, 50mmol)의 용액에 피롤리딘(4.18mL, 50mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 55-60℃에서 20시간동안 교반한 다음, 3시간동안 재환류시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 조 1-클로로-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올(10g)을 오일로서 수득하였다. 이 오일상 생성물을 MeOH중의 7M 암모니아(40mL)에 용해시킨 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 30mL의 MeOH중 7M 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. NMR에 의해 확인한 결과 출발물질이 완전히 사라졌음을 보여주었다. 용매를 제거하고, 잔사를 2N HCl에 용해시킨 다음 동결건조시켜 오일상 염 생성물 10.8g을 수득하였으며, 이를 0℃에서 MeOH-H2O에 용해시킨 다음, 용액의 pH가 9.0 이상으로 될 때까지 교반하면서 수지(AG1-X8, 수산화물 형태)를 분할하여 첨가하였다. 여과후, 여액을 감압하에 증발시켜 유리 아민인 1-아미노-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올을 황색 오일(8.6g)로서 수득하였다. 생성된 조 생성물을 추가의 정제없이 반응에 사용하였다.
2. 상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 1-아미노-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올로부터 4-[6-아미노-5-(2,6- 디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 I-47 내지 I-52:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-47 내지 I-52의 화합물을 제조하였다: 3-플루오로-1-(2S)-피롤리딘-2-일메틸-피페리딘((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘에 대한 공정에 따라 제조)(실시예 I-47); 1-시클로프로필-피페라진(실시예 I-48); (R)-2-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-피롤리딘((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘에 대한 공정에 따라 제조)(제 1 분획, 실시예 I-49; 제 2 분획, 실시예 I-50); N-(2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-N-메틸 아민( 1-아미노-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올과 동일한 공정에 따라 제조)(실시예 I-51); 및 (2S)-2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)]-피롤리딘((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘에 대한 공정에 따라 제조)(실시예 I-52).
실시예 I-53:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산으로부터 3-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-54:
상기 공정 4에 따라, 3-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 {3-[6-아미노-5-(2,6-디클로 로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 제조하였다.
실시예 I-55:
Figure 112005047537432-pct00065
1. DMF(60mL)중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페놀(10.0g, 45.5mmol) 및 Cs2CO3(23.5g, 68.25mmol)의 용액에 에틸 α-브로모아세테이트(11.6g, 68.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 잔사를 고진공하에 건조시켜 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(12.52g, 수율 90%)를 오일로서 수득하였다.
2. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30mL), DMF(5mL) 및 물(8mL)중의 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 I(a))(2.2g, 6.3mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르(2.9g, 1.5 당량), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(136mg) 및 탄산나트륨(1.93g, 3.0 당량)의 혼합물을 질소하에 7시간동안 90-100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고 건조시킨 다음 실리카 컬럼상에서 정제하여 {4-[6-아미노-5-(2,6-디클 로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 생성된 에스테르를 밤새 실온에서 탄산나트륨 및 물로 처리하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고 건조시킨 다음 실리카 컬럼상에서 정제하여 {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산을 수득하였다.
실시예 I-56:
상기 공정 4에 따라, {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 및 (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-에타논을 제조하였다.
실시예 I-57:
상기 공정 4에 따라, {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 및 (S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-에타논을 제조하였다.
실시예 I-58:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 인돌-5-보론산으로부터 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-59:
아세트산(4mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)중의 3-(2,6-디클로로-벤질옥 시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민(실시예 I-58, 200mg, 0.52mmol)의 용액에 1-메틸-4-피페리돈(0.32mL, 2.6mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 응축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄-메탄올-트리에틸 아민(95:5:0.1)로 용출하면서 실리카겔상에서 정제하여 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일아민(103.5mg, 수율 41%)을 오렌지색 결정성 고체로서 수득하였다.
실시예 I-60:
메탄올(50mL) 및 아세트산(5mL)중의 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일아민(실시예 I-59, 130mg, 0.27mmol)의 탈기된 용액에 10% Pd/C(50mg)을 첨가하였다. 용액을 탈기시키고 수소로 3회 충전시킨 다음, 수소 기구하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 응축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 응축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄-메탄올-트리에틸 아민(95:5:0.1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-피리딘-2-일아민을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-61 내지 I-68:
상기 공정 5에 따라, 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-61 내지 I-68의 화합물을 제조하였다: 모르폴린(실시예 I-61); 피페리딘(실시예 I-62); 피롤리딘(실시예 I-63); 디에틸아민(실시예 I-64); 피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르(실시예 I-65); 2,6-디메틸-모르폴린(실시예 I-66); (R)-피롤리딘-3-일-아세트아미드(실시예 I-67); 및 피페라진-1-일-에타논(실시예 I-68).
실시예 I-69:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 인돌-5-보론산으로부터 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-70 내지 I-75:
상기 공정 5에 따라, 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-70 내지 I-75의 화합물을 제조하였다: 피페라진-1-일-에타논(실시예 I-70); 2,6-디메틸-모르폴린(실시예 I-71); (3S)-피롤리딘-3-일-아세트아미드(실시예 I-72); 피페리딘(실시예 I-73); 모르폴린(실시예 I-74); 및 피롤리딘(실시예 I-75).
실시예 I-76:
Figure 112005047537432-pct00066
1. DMSO(75mL, 0.25M)중의 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(5g, 18.6mmol)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(11.2g, 44.3mmol), 칼륨 아세테이트(5.5g, 56.0mmol) 및 [비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(1.23mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 충전시킨 다음, 80℃에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응물을 주변온도로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(1 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.31(t, 3H), 4.32(m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.05(s, 1H), 11.96(s, 1H); MS m/z 315(M+1).
2. 상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카복실레이트로부터 5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카복실산 에 틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 I-77:
메탄올:물(60mL:20mL)중의 5-{6-아미노-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시] 피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카복실레이트(2.5g, 5.5mmol)의 혼합물에 수산화리튬(0.65g, 27.1mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 대부분의 용매를 증발시키고, 혼합물을 산성화시킨 다음, 10분동안 교반하였다. 침전물을 여과한 다음 물로 세척하여 5-{6-아미노-5-[(2,6-디클로로벤질)옥시] 피리딘-3-일}-1H-인돌-2-카복실산을 타닌색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-78 내지 I-85:
상기 공정 4에 따라, 5-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1H-인돌-2-카복실산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-78 내지 I-85의 화합물을 제조하였다: N-메틸피페라진(실시예 I-78); (3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-79); (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-39에서 제조)(실시예 I-80); 2-피롤리딘-1-일-에틸아민(실시예 I-81); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-82); (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르(실시예 I-83), 이어서 디클로로메탄중 20% 트리플루오로아세트산중에서 탈보호시켜 수득한 화합물(실시예 I-84); 및 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필아민(실시예 I-85).
실시예 I-86:
상기 공정 3에 따라, 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘-2-일아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-2-디옥사보르단-2-일)페놀로부터 4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘- 3-일)-페놀을 제조하였다.
실시예 I-87:
상기 공정 3에 따라, 3-벤질옥시-5-브로모-피리딘-2-일아민 및 페닐보론산으로부터 3-벤질옥시-5-페닐-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-88:
상기 공정 6에 따라 3-(3-메톡시-벤질옥시)-5-페닐-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-89 내지 I-105:
상기 공정 6에 따라, 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-89 내지 I-105의 화합물을 제조하였다: 2-클로로-4-플루오로-벤질브로마이드(실시예 I-89); 2-클로로벤질브로마이드(실시예 I-90); 2,5-디클로로벤질브로마이드(실시예 I-91); 2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질브로마이드(실시예 I-92); 2,4-디클로로-5-플루오로-벤질브로마이드(실시예 I-93); 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질브로마이드(실시예 I-94); 2-클로로-3,6-디플루오로-벤질브로마이드(실시예 I-95); 3,4-디클로로-벤질브로마이드(실시예 I-96); 2-브로모메틸-벤조니트릴(실시예 I-97); 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤질브로마이드(실시예 I-98); 2-브로모메틸-1,3,4-트리플루오로-벤젠(실시예 I-99); 2-브로모메틸-1,3-디플루오로-벤젠(실시예 I-100); 2-브로모메틸-1,3-디플루오로-4-메틸-벤젠(실시예 I-101); 2-브로모메틸-4-클로로-1,3-디플루오로-벤젠(실시예 I-102); 2-브로모메틸-1-클로로-3-플루오로-벤젠(실시예 I-103); 4-브로모메틸-2-플루오로-1-메톡시-벤젠(실시예 I-104); 및 1-브로모메틸-3- 니트로-벤젠, 이어서 이의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시킨 다음 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨다(실시예 I-105).
실시예 I-106:
상기 공정 7에 따라 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-(3-니트로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 합성하였다.
실시예 I-107 내지 I-110:
상기 공정 7에 따라, 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-107 내지 I-110의 화합물을 제조하였다: 1-브로모메틸-나프탈렌(실시예 I-107); 2-브로모메틸-3-클로로-1,4-디플루오로-벤젠(실시예 I-108); 2-브로모-N-(4-이소프로필-페닐)-2-페닐-아세트아미드(실시예 I-109); 및 3-브로모메틸-5-클로로-벤조[b]티오펜(실시예 I-110).
실시예 I-111:
상기 공정 8에 따라 {4-[6-아미노-5-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 합성하였다.
실시예 I-112 내지 I-117:
상기 공정 8에 따라, 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-112 내지 I-117의 화합물을 제조하였다: 2-브로모메틸-1-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤젠(실시예 I-112); 2-브로모메틸-4-플루오로-1-트리플루오로메틸-벤젠(실시예 I-113); 1-(1-브로모-에틸)-2-트리플루오로메틸-벤젠(실시예 I-114); 1-브로모-2-브로모메틸- 벤젠(실시예 I-115); 1-브로모메틸-3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤젠(실시예 I-116); 및 2-브로모메틸-3-클로로-1,4-디플루오로-벤젠(실시예 I-117).
실시예 I-118 내지 I-121:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-118 내지 I-121의 화합물을 제조하였다: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페놀(실시예 I-118); 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모르폴린(실시예 I-119); 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-1H-인돌(실시예 I-120); 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤조산(실시예 I-121).
실시예 I-122:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 제조하였다.
실시예 I-123:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-[(2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 제조하였다.
실시예 I-124:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르로부터 {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 I-125:
{4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(1.0g, 2.41mmol)를 밤새 90-100℃에서 탄산나트륨(1.28g, 12.05mmol) 및 물(10mL)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하여 건조시킨 다음 실리카 컬럼상에서 정제하여 {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산을 수득하였다.
실시예 I-126:
상기 공정 4에 따라, {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 및 (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-에타논을 제조하였다.
실시예 I-127:
상기 공정 4에 따라, {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-아세트산 및 (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 2-{4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페녹시}-1-[(2S)-2-피롤리딘-1-일 메틸-피롤리딘-1-일]-에타논을 제조하였다.
실시예 I-128 내지 I-134:
상기 공정 3에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페놀 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-128 내지 I-134의 화합물을 제조하였다: 5-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 128); 5-브로모-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 129); 5-브로모-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 130); 2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴(실시예 131); 5-브로모-3-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 132); 5-브로모-3-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 133); 및 5-브로모-3-(4-t-부틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 134).
실시예 I-135:
Figure 112005047537432-pct00067
1. 메틸렌 클로라이드(100mL) 및 4-메틸모르폴린(16mL)중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(5.00g, 22.8mmol)의 0℃ 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.1mL, 28mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트 륨상에서 건조시킨 다음 농축하여 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드를 백색 고체(6.32g, 수율 93%)로서 수득하였다. MS m/z 298(M+1).
2. 상기 공정 3에 따라, 2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드로부터 N-{4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드를 제조하였다.
실시예 I-136:
10% NaOH 용액(25mL)을 에틸렌 글리콜(55mL)중의 N-{4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드(실시예 I-135, 650mg, 1.65mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시킨 다음 24시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 대부분의 용매를 증발시킨 다음 혼합물을 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과 수거하여 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-벤조산을 담갈색 고체로 수득하였다. 여액을 중화시킨 다음 EtOAc(5 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4상에서 건조시킨 다음 농축하여 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-벤즈아미드를 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 I-137:
실시예 I-136에서와 같이 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘- 3-일옥시메틸]-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-138 내지 I-140:
상기 공정 4에 따라, 2-[2-아미노-5-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-피리딘-3-일옥시메틸]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-138 내지 I-140의 화합물을 제조하였다: N-메틸-피페라진(실시예 I-138); 2-하이드록시에틸아민(실시예 I-139); 및 이소부틸아민(실시예 I-140).
실시예 141:
온도계, 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 장착된 250mL 들이 3구 환저 플라스크에 5-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(실시예 I(e), 9.00g, 27.0mmol), 4-카복시벤젠보론산(4.41g, 27.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.99g, 0.9mmol), 탄산칼륨(13.1g, 95.0mmol), 디메틸포름아미드(72mL) 및 물(36mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼어징시킨 다음, 4시간에 걸쳐 81℃에서 98℃로 점진적으로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 4:6:0.5)는 Rf 0.7에서 미량의 출발물질을, Rf 0.4에서 생성물을, 그리고 많은 소량의 불순물을 나타내었다. 혼합물을 45℃로 냉각하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 30mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 따라 버렸다. 여액을 432mL의 물 및 8mL의 9N 수산화칼륨으로 희석(pH 12-13)시키고, 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 30분동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 5mL의 물로 세척하였다. 여액을 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, pH 미터를 이용하여 아세트산으로 pH 7.5로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 10mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 2.5g의 4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 제 2 화합물을 약 1:1의 비율(1H-NMR)로 갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 따라 버렸다. pH 미터를 이용하여 여액을 아세트산으로 pH 6.5로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 10mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 3.6g(수율 36%)의 4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 1H-NMR에 의해 확인하였을 때 5-10%의 불순물을 함유하는 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-142 내지 I-149:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-142 내지 I-149의 화합물을 제조하였다: (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-142); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-143); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-144); (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-145); N-메틸피페라진(실시예 I-146); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 I-147); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-148); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-149).
실시예 150:
온도계, 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 장착된 250mL 들이 3구 환저 플라스크에 5-브로모-3-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(4.50g, 14.3mmol), 4-카복시벤젠보론산(2.62g, 15.8mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.56g, 0.5mmol), 탄산칼륨(6.90g, 50mmol), 디메틸포름아미드(36mL) 및 물(18mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼어징시킨 다음, 4시간에 걸쳐 82℃에서 93℃로 점진적으로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 4:6:0.5)는 Rf 0.3에서 생성물 및 극히 소량의 불순물을 나타내었다. 혼합물을 45℃로 냉각하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 10mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 따라 버렸다. 합한 여액을 216mL의 물 및 4mL의 9N 수산화칼륨 용액으로 희석(pH 12-13)시키고, 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 3g의 셀라이트 및 3g의 노리트(Norit)와 함께 30분동안 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통하여 진공 여과하여 고체를 수거한 다음 10mL의 물로 세척하였다. 고체를 따라 버렸다. 합한 여액을 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, pH 미터를 이용하여 아세트산으로 pH 7로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 20mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 2.7g(수율 53%)의 4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 수득하였다.
실시예 I-151 내지 I-159:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2-클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-151 내지 I-159의 화합물을 제조하였다: (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-151); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-152); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-153); 피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세 트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-154); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-155); N-메틸피페라진(실시예 I-156); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 I-157); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-158); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-159).
실시예 I-160:
온도계, 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 장착된 250mL 들이 3구 환저 플라스크에 2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴(9.0g, 29.6mmol), 4-카복시벤젠보론산(5.4g, 32.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.1g, 1.0mmol), 무수 탄산칼륨(13.8g, 70mmol), 디메틸포름아미드(72mL) 및 물(36mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼어징시킨 다음, 2시간에 걸쳐 81℃에서 90℃로 점진적으로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 4:6:0.5)는 Rf 0.7에서 미량의 출발물질을, Rf 0.4에서 생성물을, 그리고 Rf 0.5에서 불순물을 나타내었다. 혼합물을 45℃로 냉각하였다. 진공 여과에 의해 점착성 고체를 수거하여 30mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 따라 버렸다. 여액을 432mL의 물 및 8mL의 9N 수산화칼륨 용액으로 희석(pH 12-13)시키고, 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 30분동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거한 다음 20mL의 물로 세척하였다. 고체를 따라 버렸다. 여액을 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, pH 미터를 이용하여 아세트산으로 pH 7.5로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 20mL의 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 8.5g(수율 83%)의 4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 진한 암색 고체로 수득하였다.
실시예 I-161 내지 I-170:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2-시아노-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-161 내지 I-170의 화합물을 제조하였다: (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-161); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-162); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-163); (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-164); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-165); N-메틸피페라진(실시예 I-166); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 I-167); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-168); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-169); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-170).
실시예 171:
온도계, 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 장착된 250mL 들이 3구 환저 플라스크에 5-브로모-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(6.96g, 20.0mmol), 4-카복시벤젠보론산(3.98g, 24.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.74g, 0.66mmol), 탄산칼륨(9.7g, 70mmol), 디메틸포름아미드(35mL) 및 물(17mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼어징시킨 다음, 9시간에 걸쳐 81℃에서 95℃로 점진적으로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 4:6:0.5)는 Rf 0.7에서 미량의 출발물질을, Rf 0.4에서 생성물을, 그리고 Rf 0.5 및 0.3에서 불순물을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 약 48시간에 걸쳐 방치하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 30mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 저장하였다. 여액을 210mL의 물 및 8mL의 9N 수산화칼륨 용액으로 희석(pH 12-13)시키고, 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 30분동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거한 다음 5mL의 물로 세척하여 생성물 및 출발물질을 함유한 스폿 런닝물(spot running)의 혼합물 약 1g을 수득하였다. 이 혼합물을 따라 버렸다. 여액을 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 약 10mL의 아세트산으로 pH 5-6으로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 10mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 2.9g(수율 37%)의 4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-172 내지 I-181:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-172 내지 I-181의 화합물을 제조하였다: (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-172); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-173); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-174); (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-175); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-176); N-메틸피페라진(실시예 I-177); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 I-178); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-179); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-180); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-181).
실시예 182:
온도계, 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 장착된 250mL 들이 3구 환저 플라스크에 5-브로모-3-(2-트리플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(5.80g, 16.7mmol), 4-카복시벤젠보론산(3.05g, 18.4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.62g, 0.6mmol), 탄산칼륨(8.10g, 58mmol), 디메틸포름아미드(47mL) 및 물(23mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼어징시킨 다음, 4시간에 걸쳐 81℃에서 93℃로 점진적으로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 4:6:0.5)는 Rf 0.6에서 생성물 및 극히 소량의 불순물을 나타내었다. 혼합물을 45℃로 냉각하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 10mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 따라 버렸다. 여액을 300mL의 물 및 4mL의 9N 수산화칼륨 용액으로 희석(pH 12-13)시키고, 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 3g의 셀라이트 및 3g의 노리트와 함께 30분동안 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통하여 진공 여과하여 고체를 수거한 다음 10mL의 물로 세척하였다. 고체를 따라 버렸다. 여액을 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, pH 미터를 이용하여 아세트산으로 pH 7.3로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 20mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 4.5g(수율 69%)의 4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-183 내지 I-192:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-183 내지 I-192의 화합물을 제조하였다: (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-183); (2S)-2-피롤리딘- 1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-184); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-185); 피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-186); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-187); N-메틸피페라진(실시예 I-188); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 I-189); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-190); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-191); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-192).
실시예 193:
온도계, 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 장착된 250mL 들이 3구 환저 플라스크에 2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일옥시메틸)-벤조니트릴(9.0g, 26.8mmol), 4-카복시벤젠보론산(4.9g, 30.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.1g, 1.0mmol), 무수 탄산칼륨(13.1g, 95mmol), 디메틸포름아미드(72mL) 및 물(36mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼어징시킨 다음, 2시간에 걸쳐 81℃에서 96℃로 점진적으로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 4:6:0.5)는 Rf 0.8에서 미량의 출발물질을, Rf 0.5에서 생성물을, 그리고 Rf 0.4에서 불순물을 나타내었다. 혼합물을 45℃로 냉각시킨 다음 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 432mL의 물 및 8mL의 9N 수산화칼륨 용액으로 희석(pH 12-13)시키고, 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 4g의 셀라이트 및 2g의 노리트를 첨가하였다. 4g의 셀라이트를 통하여 진공 여과하여 고체를 수거한 다음 30mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 따라 버렸다. 여액을 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, pH 미터를 이용하여 아세트산으로 pH 7.5로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 20mL의 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 8.1g(수율 80%)의 4-[6-아미노-5-(4-t-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 암색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-194 내지 I-201:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(4-t-부틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-194 내지 I-201의 화합물을 제조하였다: (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-194); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-195); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-196); N-메틸피페라진(실시예 I-197); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 I-198); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-199); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-200); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-201).
실시예 202:
온도계, 환류 콘덴서 및 자기 교반기가 장착된 250mL 들이 3구 환저 플라스크에 5-브로모-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민(9.00g, 27.0mmol), 4-카복시벤젠보론산(4.41g, 27.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.99g, 0.9mmol), 탄산칼륨(13.1g, 95mmol), 디메틸포름아미드(72mL) 및 물(36mL)를 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼어징시킨 다음, 4시간에 걸쳐 81℃에서 98℃로 점진적으로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 4:6:0.5)는 Rf 0.7에서 미량의 출발물질을, Rf 0.4에서 생성물을, 그리고 극히 소량의 불순물을 나타내었다. 혼합물을 45℃로 냉각하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 20mL의 에탄올:물(1:1)로 세척한 다음 따라버렸다. 여액을 432mL의 물 및 8mL의 9N 수산화칼륨 용액으로 희석(pH 12-13)시키고, 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, 30분동안 교반하였다. 진공 여과하여 고체를 수거한 다음 5mL의 물로 세척하여 약 1g의 혼합물을 수득하였으며, 이를 따라 버렸다. 여액을 얼음욕중에서 냉각시킨 다음, pH 미터를 이용하여 아세트산으로 pH 6.5로 산성화시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 수거하여 10mL의 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 8.1g(수율 80%)의 4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-203 내지 I-210:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-203 내지 I-210의 화합물을 제조하였다: (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-203); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-204); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-205); (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-206); N-메틸피페라진(실시예 I-207); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 I-208); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-209); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-210).
실시예 I-211:
상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르를 55%의 수율로 회백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 3.94(s, 3H), 4.79(brs, 2H), 5.29-5.30(d, 2H, J, 1.6), 7.06-7.19(dt, 1H, J, 4.1, 9.0), 7.2-7.26(m, 1H), 7.37-7.38(d, 1H, 1.8), 7.58-7.61(m, 2H), 8.01-8.02(d, 2H, J, 1.8), 8.08-8.11(m, 2H).
가온된 이소프로판올(300mL)중의 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르(2.5g, 6mmol)의 교반된 용액에 LiOH(0.74g, 31mmol)를 함유하는 H2O(100mL)를 첨가하였다. 반응물은 즉시 오렌지색으로 되었으며, 이를 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(200mL) 및 염수(50mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(2 x 25mL)로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시킨 다음, 진공하에 농축 건고시켜 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산(2.4g, 6mmol, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 I-212 내지 I-224:
상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-212 내지 I-224의 화합물을 제조하였다: N-메틸피페라진(실시예 I-212); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-213); 피페리딘-4-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-214); 3,5-디메틸-피페라진(실시예 I-215); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-216); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-217); (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-218); (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-219); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-220); 2-피롤리딘-1-일-에틸아민(실시예 I-221); 3-피롤리딘-1-일-프로필아민(실시예 I-222); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-223); 및 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-224).
실시예 I-225:
4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산에서와 동일한 공정에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 3-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-226 내지 I-239:
상기 공정 4에 따라, 3-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산 및 하기에 열거된 화합물로부터 실시예 I-226 내지 I-239의 화합물을 제조하였다: N-메틸피페라진(실시예 I-226); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-227); 피페리딘-4-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-228); 3,5-디메틸-피페라진(실시예 I-229); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-230); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-231); (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-232); (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 이를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 Boc-그룹을 탈보호시킴(실시예 I-233); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-234); 2-피롤리딘-1-일-에틸아민(실시예 I-235); 3-피롤리딘-1-일-프로필아민(실시예 I-236); 2-모르폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-237); 3-모르폴린-4-일-프로필아민(실시예 I-238); 및 1-[4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에타논(실시예 I-239).
실시예 I-240:
Figure 112005047537432-pct00068
1. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(5g, 22.8mmol)을 DCM(100mL, 0.2M) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(15mL, 5.0몰당량)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 5분동안 0℃에서 교반하였다. 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(4.2g, 23.0mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 점진적으로 실온으로 만들고, 2시간동안 70℃에서 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다.
유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시 켰다. 잔사를 실리카 칼럼을 통해 정제시켜 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드를 회백색 고체로서 수득하였다(5.2g, 70% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62(d, 2H), 7.18(d, 2H), 3.76(t, 2H), 3.53(t, 2H), 2.41(t, 2H), 1.28(s, 12H).
2. 상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드로부터 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-241: 상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-아민 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐] 이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드로부터 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-[4-(1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-242: 상기 공정 8에 따라 5-[4-(1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민을 제조하였다.
실시예 I-243: 상기 공정 9에 따라 2-디에틸아미노-에탄설폰산{4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-아미드를 합성하였다.
실시예 I-244 내지 I-266: 상기 공정 9에 따라 실시예 I-244 내지 I-266의 화합물을 제조하였다.
실시예 I-267 내지 I-269: 상기 공정 3에 따르되, 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 시스템으로 용출시키는 역상 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 실시예 I-267 내지 I-269의 화합물을 제조하였으며, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민로부터 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 2-(디메틸아미노메틸)-페닐보론산(실시예 I-267); 3-(피롤리딘-1-일)-페닐보론산(실시예 I-268) 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드(실시예 I-269)를 하였다.
실시예 I-270: 상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 5-카복시티오펜-2-보론산으로부터 출발하여 5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-카복실산을 제조하였다.
실시예 I-271 내지 I-276: 상기 공정 4에 따라, 5-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-티오펜-2-카복실산으로부터 실시예 I-271 내지 I-276을 제조하였다. N-메틸피페라진(실시예 I-271); (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-272); 1-메틸-피페리딘-4-일)-아민(실시예 I-273); 3,5-디메틸-피페라진(실시예 I-274); 2-피롤리딘-1-일-에틸아민(실시예 I-275); 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-276).
실시예 I-277: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 상기 공정을 사용하여, 5-브로모-3-(3-플루오로-2-트리플루 오로메틸-벤질옥시)-피리딘-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-278 내지 I-285: 상기 공정 4에 따라, 4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산으로부터 실시예 I-278 내지 I-285를 제조하였다. 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-278); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-279); 3,5-디메틸-피페라진(실시예 I-280); 3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 I-281); (2S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I-282); 2-모폴린-4-일-에틸아민(실시예 I-283); N-메틸피페라진(실시예 I-284); 및 4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸아민(실시예 I-285).
실시예 I-286 내지 I-289: 상기 공정 9에 따라 실시예 I-286 내지 I-289의 화합물을 제조하였다.
실시예 I-290: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-291 내지 I-296: 상기 공정 4에 따라, 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산으로부터 실시예 I-291 내지 I-296의 화합물을 제조하였다. (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 I- 291); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 I-292); (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스테르, 디클로로메탄 중에서 Boc-그룹을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킴(실시예 I-293); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 I-294); N-메틸-피페라진(실시예 I-295); 및 3,5-디메틸-피페라진(실시예 I-296).
실시예 I-297 내지 I-299: 상기 공정 9에 따라 실시예 I-297 내지 I-299의 화합물을 제조하였다.
실시예 I-300 내지 I-661을 본원의 표에 참고된 공정에 따르되, 하기 문단에 특별히 기술된 바에 따라 제조하였다. 다수의 공정이 "/"에 의해 분리된 표에 참고되는 경우, 지적된 공정을 연속적으로 실시하였다.
실시예 I-311: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 3-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-312: 상기 공정 4에 따라, 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터 출발하여 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 I-330: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로 -페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-{6-아미노-5-[1-(클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-331: 상기 공정 4에 따라, 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 I-342: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 3-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-343: 상기 공정 4에 따라, 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 I-359:
1. 2-하이드록시-7-옥사-4-아조니아-스피로[3.5]노난의 제조방법: 에탄올(20mL) 중의 모폴린(17.4mL, 0.2mol, 1.0당량)의 용액에 부가 깔때기로부터의 에피클로로하이드린(16.1mL, 1.03당량)을 첨가하였다. 반응물을 빙수조로 냉각시키고, 및 실온으로 점진적으로 상승시켰다. 24시간 후, 더 이상 증류물이 응축되지 않을 때까지 반응물을 50℃에서 농축시켰다. 생성된 오일을 24 내지 48시간동안 또는 유의적인 질량의 결정이 관찰될 때까지 실온에서 저장하였다. 슬러리를 아세톤으로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이로 인해 결정 생성물 20g이 수득되었다. 모액을 농축시키고, 결정화 공정을 증가하는 회수율로 반복 실시하였다.
Figure 112005047537432-pct00069
2. 1-모폴린-4-일-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로판-2-올의 제조방법: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,디옥사보롤란-2-일)-페놀(440mg, 2mmol)을 0℃에서 DMF(10mL) 중의 NaH(96mg, 2eq)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후, 2-하이드록시-7-옥사-4-아조니아-스피로[3.5]노난(714mg, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 응축 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 2% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 칼럼을 사용하여 조생성물을 정제시켜서 생성물 220mg을 분홍색 고체로서 수득하였다(30%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ7.58(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.915(d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98(m, 3H), 3.55(m, 4H), 2.40(m, 6H), 1.27(s, 12H). MS(m/e): 364[M+H]+(100%).
3. 상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 1-모폴린-4-일-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로판-2-올로부터 출발하여 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-3-모폴린-4-일-프로판-2-올을 제조하였다.
실시예 I-371: 상기 공정 10에 따라 4-메틸-피페라진-1-카복실산(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드을 제조하였다.
실시예 I-386: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 3-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 I-387: 상기 공정 4에 따라, 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산 및 3,5-디메틸-피페라진으로부터 출발하여 (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸- 피페라진-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 399: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 6-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 400: 상기 공정 4에 따라, 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산 및 2-피롤리딘-1-일-에틸아민으로부터 출발하여 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 I-454:
Figure 112005047537432-pct00070
DMF(73mL) 및 물(1mL) 중의 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민(5.00g, 13.15mmol)의 용액에 Zn(CN)2(4.50g, 26.3mmol), Pd2(dba)3(0.602g, 0.65mmol) 및 DPPF(0.86g, 1.55mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 3시간동안 질소로 충전시킨 후, 3시간동안 100℃에서 질소 하에 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 유기 층을 포화 NH4Cl- 농축 NH4OH-물(4:1:4)의 용액으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트-헥산(1:4)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 상에서 조생성물을 정제시켜서 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-니코티노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(4.15 g, 97% 수율).
실시예 I-455: 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-시아노-페닐)-에톡시]-니코티노니트릴을 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-니코티노니트릴의 제조로부터의 부산물로서 수득하였다.
실시예 I-456: 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-니코티노니트릴을 환원시켜 5-아미노메틸-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민을 제조하였다. THF(1.0M, 16.8mL, 16.8mmol) 중의 보란의 용액에 0℃ 질소 하에 무수 THF(8mL) 중의 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]니코티노니트릴(785mg, 2.41mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 5시간동안 0℃에서 질소 하에 교반한 후, HCl 용액(6N, 12mL)을 서서히 첨가한 후, 물(12mL) 및 메탄올(80mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄과 NaOH 용액(1N)으로 분할시켰다. 물 층을 3회 추출시키고, 합쳐진 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과, 증발 및 고진공 건조 후, 백색 고체 생성물이 수득되었다(750mg, 94% 수율).
실시예 I-457: 상기 공정 11 내의 단계 4와 동일한 공정을 사용하여 (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로- 페닐)-에톡시]-피리딘-3-일메틸}-아미드를 제조하였다.
실시예 I-462: (S)-1-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-에탄-1,2-디올을 다음과 같이 제조하였다: 0℃로 냉각된 t-BuOH와 물(각각 8mL)의 1:1 혼합물 중의 비대칭 디하이드록실화-혼합물 α(2.33g)의 용액에 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-비닐-피리딘-2-일아민(500mg, 1.67mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. AD-혼합물 α의 3 이상의 적재물을 반응률을 증가시키기 위해 주기적으로 첨가하였다. 물을 첨가하고(5mL), 혼합물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 역상 HPLC에 의해 정제시켜 (S)-1-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-에탄-1,2-디올을 수득하였다(320mg, 53% 수율).
실시예 I-463: 실시예 I-462에서와 동일한 공정으로 AD-혼합물 α를 사용하여 (R)-1-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-에탄-1,2-디올을 제조하였다.
실시예 II-1 내지 II-6: 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일아민으로부터 실시예 II-1 내지 II-6의 화합물을 제조하였다. 4-(4,4,5,5테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀(실시예 II-1); 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 디옥사보롤란-2-일)페닐]이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(실시예 II-2); 3-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모폴린(실시예 II-3); 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모폴린(실시예 II-4); 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(실시예 II-5); 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산(실시예 II-6).
실시예 II-7: 아미드화 공정 4에 따라, 4-[5-아미노-6-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산 및(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 {4-[5-아미노-6-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 제조하였다.
실시예 II-8: 아미드화 공정 4에 따라, 4-[5-아미노-6-(2,6디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터 {4-[5-아미노-6-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 II-9 내지 II-32: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일아민으로부터 실시예 II-9 내지 II-32의 화합물을 제조하였고, 다음 화합물을 실시예 I-243에서의 공정에 따라 제조하였다: 2-모폴린-4-일-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-9); 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-10); 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-11); 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-12); 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-13); 2-[(2S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-14); 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-15); 2-디메틸아미노-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-16); 2-디에틸아미노-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-17); 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-18); 2-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-19); 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-20); 2-[(3R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-21); 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-22); 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-23); 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-24); 2-디에틸아미노-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시 예 II-25); 2-모폴린-4-일-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-26); 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-27); 2-디메틸아미노-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-28); 2-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-29); 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-30); 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-31); 및 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 II-32).
실시예 II-33: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사-보롤란-2-일)-벤조산으로부터 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-34: 아미드화 공정 4에 따라, 4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산 및 (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터 {4-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐{-[(2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일]-메타논을 제조하였다.
실시예 II-35 내지 II-46: 아미드화 공정 4에 따라, 4-[5-아미노-6-(2-클로 로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산으로부터 실시예 II-35 내지 II-46의 화합물을 제조하였다. 2-피롤리딘-1-일-에틸아민(실시예 II-35); (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스테르, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호화시킴(실시예 II-36); 1-[4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에타논(실시예 II-37); 3-피롤리딘-1-일-프로필아민(실시예 II-38); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 II-39); (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스테르, 이어서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호화시킴(실시예 II-40); 3,5-디메틸-피페라진(실시예 II-41); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 II-42); 3-모폴린-4-일-프로필아민(실시예 II-43); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 II-44); 2-모폴린-4-일-에틸아민(실시예 II-45); 및 N-메틸피페라진(실시예 II-46).
실시예 II-47: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일아민(실시예 II(b)) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산(알드리치(Aldrich), 밀워키 소재)으로부터 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-48 내지 II-60: 아미드화 공정 4에 따라, 3-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산으로부터 실시예 II-48 내지 II-60의 화합물을 제조하였다. N-메틸피페라진(실시예 II-48); (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스테르, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc- 그룹을 탈보호화시킴(실시예 II-49); (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스테르, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호화시킴(실시예 II-50); 3,5-디메틸-피페라진(실시예 II-51); 3-모폴린-4-일-프로필아민(실시예 II-52); 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(실시예 II-53); (3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘(실시예 II-54); 2-피롤리딘-1-일-에틸 아민(실시예 II-55); 1-메틸-피페리딘-4-일아민(실시예 II-56); (2S)-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 II-57); 2-모폴린-4-일-에틸아민(실시예 II-58); 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸아민(실시예 II-59); 및 3-피롤리딘-1-일-프로필아민(실시예 II-60).
실시예 II-61: 상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일아민 및 인돌-5-보론산으로부터 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피라진-2-일아민 제조하였다.
실시예 II-62 내지 II-68: 상기 공정 5에 따라, 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-(1H-인돌-5-일)-피라진-2-일아민으로부터 실시예 II-62 내지 II-68의 화합물을 제조하였다. 피롤리딘(실시예 II-62); 디에틸아민(실시예 II-63); 1-피페라진-1-일-에타논(실시예 II-64); 2,6-디메틸-모폴린(실시예 II-65); N-(S)-피롤리딘-3-일-아세트아미드(실시예 II-66); 피페리딘(실시예 II-67); 및 모폴린(실시예 II-68).
실시예 II-69: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로폭시]-피라진-2-일아민 및 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시l]-에틸}-모폴린으로부터 3-[1-(2-클로로- 3,6-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로폭시]-5-[4-(2-모폴린-4-일에톡시)-페닐]-피라진-2-일아민을 제조하였다.
실시예 II-70: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로폭시]-피라진-2-일아민 및 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모폴린으로부터 트리플루오로-아세트산과의 화합물인 (3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피라진-2-일아민을 제조하였다. 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 C-18 제조용 HPLC로 생성물을 정제시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 II-71 내지 II-83: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민으로부터, 실시예 II-71 내지 II-83의 화합물을 제조하였다. 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-모폴린, 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 C-18 제조용 HPLC로 정제시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 수득함(실시예 II-71); N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄-설폰아미드(실시예 II-72); 2-피롤리딘-1-일-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-73); 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-74); 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서의 공정에 따라 제조하였다)(실시예 II-75); 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-76); 2-[(3R)-3-하이드록시-피롤리딘-일]-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-77); 2-[(2S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-78); 2-디메틸아미노-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-79); 2-모폴린-4-일-에탄설폰산[4-(4, 4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-80); 2-디에틸아미노-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함)(실시예 II-81); 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드(실시예 I-243에서와 같이 제조함); 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산(실시예 II-83).
실시예 II-84 내지 II-88: 아미드화 공정 4에 따라, 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산으로부터 실시예 II-84 내지 II-88의 화합물을 제조하였다. (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스테르, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호화시킴(실시예 II-84); (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-부틸 에스테르, 디클로로메탄 중의 트리플 루오로아세트산을 사용하여 Boc-그룹을 탈보호화시킴(실시예 II-85); (2R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 II-86); 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸아민(실시예 II-87); 및 (2S)-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘(실시예 II-88).
실시예 II-89: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산으로부터 3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-90: 아미드화 공정 4에 따라, 3-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터 3-{5-아미노-6-[1-2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 II-91: 아미드화 공정 4에 따라, 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산 및 3-피롤리딘-1-일-프로필아민으로부터 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 II-92: 아미드화 공정 4에 따라, 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일아민으로부터 (3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 II-93: 스즈키 커플링 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(3-플루오로-2-트 리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일아민 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산으로부터 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-94: 아미드화 공정 4에 따라, 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산 및 2-모폴린-4-일-에틸아민으로부터 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 II-95: 아미드화 공정 4에 따라, 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터 4-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 II-96 내지 II-211을 본원의 표에 참고된 공정에 따르되, 하기 문단에 특별히 기술된 바에 따라 제조하였다.
실시예 II-108: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산 제조하였다.
실시예 II-109: 상기 공정 4에 따라, 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산 및 3-피롤리딘-1-일-프로필아민으로부 터 출발하여 4-{5-아미노-6-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 II-121: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일아민 및 3-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-122: 상기 공정 4에 따라, 3-{5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일아민으로부터 {3-[5-아미노-6-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피라진-2-일]-페닐}-(4-피폴리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 II-145: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-148: 상기 공정 4에 따라, 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산 및 (R)-2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필아민으로부터 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-((R)-2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)벤즈아미드를 제조하였 다.
실시예 II-156: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민 및 4-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-157: 상기 공정 4에 따라, 4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일아민으로부터 (4-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 II-168: 4-[6-아미노-5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-벤조산과 동일한 공정을 사용하여, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민 및 3-메톡시카보닐벤젠보론산으로부터 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-벤조산을 제조하였다.
실시예 II-169: 상기 공정 4에 따라, 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시-피라진-2-일}-벤조산 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터 출발하여 3-{5-아미노-6-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 제조하였다.
실시예 II-193: 상기 공정 3에 따라, 5-브로모-3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일아민 및 5-카복시티오펜-2-보론산으로부터 출발하여 5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-카복실산을 제 조하였다.
실시예 II-194: 상기 공정 4에 따라, 5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-카복실산 및 4-메틸-피페라진-1-일아민으로부터 출발하여 {5-[5-아미노-6-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-피라진-2-일]-티오펜-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 제조하였다.
실시예 L-1 내지 L-176을 상기 공정 40에 따라 제조하였다. 표 5에서, 화합물을 섹션으로 분류하며, 각각의 섹션은 지정 문자를 갖는다. 실시예 번호는 열로 좌측으로부터 우측까지 할당한다. 예를 들면, 섹션 A에서, 상위 열에서 좌측으로부터 우측까지 존재하는 화합물은 실시예 L-1 내지 L-4이며, 제 2 열에서 좌측으로부터 우측까지 존재하는 화합물은 실시예 L-5 내지 L-8이다. 억제율(%)은 50nM에서의 c-MET 억제율이다.
실시예 L-177 내지 L-352를 상기 공정 41에 따라 제조하였다. 표 6에서, 화합물을 섹션으로 분류하며, 각각의 섹션은 지정 문자를 갖는다. 실시예 번호는 열로 좌측으로부터 우측까지 할당한다. 억제율(%)은 1μM에서의 c-MET 억제율이다.
실시예 L-353 내지 L- 548를 상기 공정 42에 따라 제조하였다. 표 7에서, 화합물을 섹션으로 분류하며, 각각의 섹션은 지정 문자를 갖는다. 실시예 번호는 열로 좌측으로부터 우측까지 할당한다. 억제율(%)은 1μM에서의 c-MET 억제율이다.
실시예 L-549 내지 L-636을 상기 공정 43에 따라 제조하였다. 표 8에서, 화합물을 섹션으로 분류하며, 각각의 섹션은 지정 문자를 갖는다. 실시예 번호는 열로 좌측으로부터 우측까지 할당한다. 억제율(%)은 1μM에서의 c-MET 억제율이다.
생물학적 실시예
임의의 주어진 화합물 시리즈에서, 일정한 생물학적 활성의 범위가 관찰될 것으로 생각된다. 그의 현 바람직한 양태에서, 본 발명은 단백질 키나아제 활성을 조정, 규제 및/또는 억제할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 다음 분석을 사용하여 최적의 목적하는 활성 정도를 입증하는 화합물을 선택할 수 있다.
분석 방법
다음의 생체 외 분석을 사용하여 PK들 중 하나 이상에 대한 본 발명의 여러 화합물의 활성 및 효과의 수준을 측정할 수 있다. 유사 분석을 당해 분야에 잘 공지된 기술을 사용하여 임의의 PK에 대한 동일한 방식으로 지정할 수 있다. 참고 문헌이 제공된다(Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 Nov 4; 292: 69-72).
일반적 방법은 다음과 같다: 화합물 및 키나아제 분석 시약을 시험에 잘 도입한다. 키나아제 효소를 첨가함으로써 분석을 개시한다. 효소 억제제는 효소의 측정된 활성을 저하시킨다.
연속-결합 분광광도 분석(continuous-coupled spectrophotometric assay)에서, 키나아제에 의한 ADP의 시간-의존성 생산성을 340 nm에서의 흡광도에서의 감소를 측정하는 것에 의해 NADH의 소비율을 분석함으로써 결정하였다. PK가 ADP를 생산함에 따라, 그것은 포스포엔올 피루베이트 및 피루베이트 키나아제와의 반응에 의해 ATP로 재전환된다. 이 반응에서는 피루베이트가 또한 생성된다. 피루베이트는 이어서 락테이트 디하이드로게나제 (이것은 동시에 NADH를 NAD로 전환시킨다)와 의 반응에 의해 락테이트로 전환된다. NADH는 340nm에서 측정가능한 흡광도를 갖지만, NAD는 그렇지 못하다.
특정 PK들에 대한 연속-결합 분광광도 실험을 수행하기 위한 본 발명의 바람직한 방법을 하기에 제공한다. 그러나, 당업자들의 통상의 지식 범주 내에서 이 방법을 다른 RTK 뿐 아니라 CTK 및 STK에 대한 화합물의 활성 측정에도 적용할 수 있음은 자명하다.
HGFR 연속-결합 분광광도 분석
이 분석법은 Met-2 기질 펩타이드 (HGFR의 활성 루프로부터 유도된 펩타이드)에 대한 HGFR의 티로신 키나아제 활성을 분석하는 것이다.
재료 및 시약:
1. 업스테이트(Upstate) (Cat # 14-526)로부터 구입한 HGFR 효소 (Met, 활성)
2. Met-2 펩타이드 (HGFR 활성 루프) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (MVV=1960), 200 mM HEPES에 용해시킴. 10 mM 원액에서 pH 7.5
3. 200 mM HEPES 중 1M PEP(포스포-엔올-피루베이트), pH 7.5
4. 200 mM HEPES 중 100mM NADH(B-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 환원된 형태), pH 7.5
5. dd H2O 중 4M MgCl2
6. 200 mM HEPES 중 1M DTT(디티오트레이톨), pH 7.5
7. 15 유닛/mL LDH (락틱 디하이드로게나제)
8. 15 유닛/mL PK (피루베이트 키나아제)
9. dd H2O에 용해된 5M NaCl
10. Tween-20 (단백질 등급) 10% 용액
11. 1M HEPES 완충액: (N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N-[2-에탄설폰산]) 나트륨염. dd H2O에 용해시킴. pH는 7.5로 조정. 1L로 용량을 조정함. 0.1 ㎛로 여과함.
12. HPLC 등급의 물; 부르딕 앤드 잭슨(Burdick and Jackson)사 #365-4. 1 x 4 L (또는 등량)
13. 100% DMSO (시그마 사 제품)
14. 코스타(Costar) #3880 - Ki 결정 및 % 억제율 측정을 위한 검정색의 투명하고 편평한 밑면(평저)을 가진 하프(half) 면적의 플레이트
15. 코스타 #3359 - 계대 희석용의 둥근 밑면(환저)을 가진 96공 폴리프로필렌 플레이트
16. 코스타 #3635 - %억제율 측정용의 UV 플레이트, 투명 평저플레이트
17. 벡크만(Beckman) DU-650 w/마이크로셀 홀더
18. 벡크만 4-포지션 마이크로셀 큐벳
실험과정:
효소용 희석 완충액(DB) 조제 (30 mL 조제)
1. DB 최종 농도는 2 mM DTT, 25 mM NaCl2, 5 mM MgCl2, 0.01% Tween-20, 및 50 mM HEPES 완충액, pH 7.5
2. dd H2O 28.1 mL에 1M HEPES 1.5 mL를 가함으로써 50 mM의 HEPES를 제조한다. 나머지 반응시약들을 50 mL의 원추형 바이알에 가하고, 거기에 1M DTT 60 μL, 5M NaCl 150 μL, 1M MgCl2 150 μL, 및 10% Tween-20 30 μL를 가하여 총 용량을 30 mL로 한다.
3. 5-10초간 교반한다.
4. 상기 DB를 시험관당 1 mL씩 분취하여 이를 "DB HGFR"로 명명한다.
5. 주: 이것은 미리 제조 및 저장할 수 있다.
6. -20℃ 동결기에서 미소원심분리 시험관에서 미사용된 분량을 동결시킨다.
화합물 조제
1. 화합물 희석 플레이트의 경우, 플레이트의 컬럼 1에 10 mM 원액 4 μL를 가하고 100% DMSO로 용량을 100 μL로 한다.
2. 정밀(precison) 2000 희석법을 세팅한다. 50% DMSO 중의 200 μM 화합물의 최종 농도, 100 mM HEPES (1: 2 계대 희석)
결합된 효소 완충액 조제
1. 분석시의 최종 농도
시약 (원액 농도), 분석시의 최종 농도
a. PEP(1M) 1 mM
b. NADH(100 mM) 300 μM
c. MgCl2 (4M) 20 mM
d. DTT (1M) 2 mM
e. ATP (500 mM) 300 μM
f. HEPES 200 mM (pH 7.5) 100 mM
g. 피루베이트 키나아제(PK) 15 유니트/mL
h. 락틱 디하이드로게나제 (LDH) 15 유닛/mL
i. Met-2 펙티드 (10 mM) 0.500 mM
j. HGFR 50 nM
2. 10 mL 반응 완충액의 경우, 10 mM HEPES 완충액 (pH 7.5)에 1M PEP 10 μL, 100 mM NADH 33 μL, 4M MgCl2 50 μL, 1M DTT 20 μL, 500 mM ATP 6 μL, 및 10 mM Met-2 펩티드 500 μL를 가하고, 교반혼합한다.
3. 생성 혼합물에 결합용 효소, LDH 및 PK를 가하고 약한 역방향 교반에 의해 혼합한다.
실험 샘플
1. 분광광도계 설정:
i. 흡광 파장 (λ): 340 nm
ii. 항온처리(배양) 시간: 10분
iii. 실시 시간: 10분
iv. 온도: 37℃
2. 분석 플레이트의 각 홈에 CE 반응 혼합물 85 μL 씩을 가한다.
3. 상기 분석 플레이트의 한 홈에 희석된 화합물 5 μL을 가한다.
4. 분석 플레이트의 마지막 컬럼에 네가티브 대조용으로 50% DMSO 5 μL를 가한다.
5. 다중 채널 피펫 또는 환상 교반기로 혼합한다.
6. 37 ℃에서 10분간 예비 배양한다.
7. 분석 플레이트의 각 홈에 500 nM HGFR 10 μL를 가한다 (100 μL의 최종 총 용량 중의 최종 HGFR 농도는 50 nM 이다)
8. λ=340 nm 및 37 ℃에서 10분간 활성을 측정한다.
하기 생체내 (in vitro) 분석법을 이용하여 하나 이상의 PK에 대한 다양한 본 발명 화합물의 활성 정도 및 효과를 결정할 수 있다. 당분야에 널리 공지된 기법을 이용하여 임의의 PK에 대한 동일한 방법에 따라 유사한 분석법을 설계할 수 있다.
본원에 기술된 몇 가지 분석법은 ELISA(Enzyme-linked immunosorbent sandwich assay) 방식으로 수행된다 (문헌 [Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Innunosorbent Assay," Manual of Clinical Immunology, 2d, ed., Rose and Frideman, Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C., pp 359-371] 참조). 일반적인 과정은 다음과 같다: 천연적으로 또는 재조합적으로 시험 키나아제를 발현하는 세포에 화합물을 도입한 다음 소정의 시간 후에 상기 시험 키나아제가 수용체인 경우 상기 수용체를 활성화시키는 것으로 알려진 리간드를 가한다. 상기 세포를 세포용해시킨 후 미리 효소 인산화 반응의 기질로 공지된 특정 항체로 코팅된 ELISA 플레이트의 홈에 상기 세포용해물을 도입한다. 상기 세포용해물의 비-기질 성분을 세척해내고, 시험 화합물과 접촉되지 않은 대조용 세포에 비해 포스포티로신을 특이적으로 인식하는 항체로 기질상의 인산화 양을 검출한다.
특정의 PK에 대한 ELISA 실험을 수행하기 위한 본 발명의 바람직한 방법을 하기에 제공한다. 그러나, 다른 RTK 뿐 아니라 CTK 및 STK 들에 대한 화합물의 활성을 결정하기 위해 이 방법을 채택하는 것 또한 당분야의 숙련가들에게는 자명한 지식 범주 내에 든다.
본원에 기술된 다른 분석방법들에 의해 시험 키나아제의 활성화에 응답하여 만들어진 DNA의 양을 측정하며, 이것은 장기 응답성의 일반적인 척도이다. 이 분석법의 일반적인 과정은 다음과 같다: 천연적으로 또는 재조합적으로 시험 키나아제를 발현하는 세포에 화합물을 도입한 다음 소정의 시간 후에 상기 시험 키나아제가 수용체인 경우 상기 수용체를 활성화시키는 것으로 알려진 리간드를 가한다. 최소한 밤새 배양한 후, 5-브로모데옥시우리딘(BrdU) 또는 H3-티미딘과 같은 DNA 표지 시약을 가한다. 표지된 DNA의 양을 안티-BrdU 항체로 또는 방사능을 측정함으로써 검출하고, 시험 화합물과 접촉되지 않은 대조용 세포와 비교한다.
MET 트란스인산화 분석
이 분석법을 이용하여, 기질의 met 트란스인산화의 작용제/길항제를 동정하기 위한 수단으로서, 폴리(글루타민산: 티로신, 4:1) 상에서의 포스포티로신 함량을 측정한다.
1. 코닝(Corning) 96-홈 ELISA 플레이트 (Corning 카달로그 # 25805-96)
2. 폴리 (Glu-tyr), 4:1, 시그마사의 카달로그 # p 0275)
3. PBS, 깁코(Gibco) 카달로그 # 450-1300EB
4. 50 mM HEPES
5. 저지 완충액: 500 mL의 PBS에 소혈청 알부민(BSA) (시그마사의 카달로그 #A-7888) 25 g을 용해시킨 후 4 μM의 필터로 여과한다.
6. Met 키나아제 도메인을 함유하는 정제된 GST 축합 단백질 (SUGEN, Inc. 사 제품)
7. TBST 완충액
8. 10% DMSO 수용액 (Millique 물 사용)
9. 10 mM 아데노신-5'-트리포스페이트 수용액 (d H2O 사용) (시그마사 카달로그 # A-5394)
10. 2배 키나아제 희석 완충액: 100 mL의 경우 1M HEPES (pH 7.5) 10 mL와 5% BSA/PBS 0.4 mL, 0.1 M 나트륨 오르토바나데이트 0.2 mL 및 88.4 mL의 dH2O 중의 5M 염화나트륨 1 mL를 혼합하다.
11. 4배 ATP 반응 혼합물: 10 mL의 경우 1M 염화마그네슘 0.4 mL와 9.56 mL의 dH2O 중의 0.1M ATP 0.02 mL를 혼합하다.
12. 4배 네가티브 대조용 혼합물: 10 mL의 경우 1M 염화마그네슘 0.4 mL를 9.6 mL의 dH2O에 혼합한다.
13. NUNC 96-홈 V자형 밑면의 폴리프로필렌 플레이트, 어플라이드 사이언티픽(Applied Scientific)사의 카달로그 # S-72092
14. 500 mN EDTA
15. 항체 희석 완충액: 100 mL의 경우 5% BSA/PBS 10 mL, PBS 중의 5% 카네이션(Carnation)R 인스턴트 밀크 0.5 mL 및 88.4 mL TBST 중의 0.1 M 나트륨 오르토바나데이트 0.1 mL를 혼합한다.
16. 토끼 다중클론성 안티-포스포티로신 항체 (SUGEN, INC. 사 제품)
17. 염소 안티-토끼 호스래디쉬 퍼옥시다제 결합된 항체 (Biosource, Inc. 사 제품)
18. ABTS 용액: 1 L의 경우 시트르산 19.21 g, Na2HPO4 35.49 g 및 ABTS 500 mg을 충분한 양의 dH2O와 혼합하여 1L로 한다.
19. ABTS/H2O2: 사용 5분전에 ABST 용액 15 mL와 H2O2 2 μL를 혼합한다.
20. 0.2 M HCl
실험 과정:
1. ELISA 플레이트를 PBS 100 μL 중의 폴리(Glu-Tyr) 2 μg으로 코팅하여 4℃에서 밤새 유지시킨다.
2. 상기 플레이트를 5% BSA/PBS 150 μL로 60분간 블록킹시킨다.
3. 상기 플레이트를 PBS로 2회 세척하고 50 mM HEPES 완충액 (pH 7.4)로 1회 세척한다.
4. 모든 홈에 희석된 키나아제 50 μL를 가한다 (정제된 카나제는 키나아제 희석 완충액으로 희석함. 최종 농도는 10 ng/홈이 되어야 한다).
5. 시험 화합물 (4% DMSO 형태) 25 μL 또는 대조용의 경우 DMSO 단독 (dH2O 중의 4%)을 상기 플레이트에 가한다.
6. 상기 키나아제/화합물 혼합물을 15분간 항온처리(배양)한다.
7. 네가티브 대조용 홈에 40 mM MnCl2 25 μL를 가한다.
8. 상기 네가티브 대조용을 제외한 나머지 모든 홈에 ATP/MnCl2 25 μL를 가한다.
9. 500 mM EDTA 25 μL를 가하여 반응을 중단시킨다.
10. 상기 플레이트를 TBST로 3회 세척한다.
11. 각 홈에, 항체 희석완충액으로 1:10,000로 희석된 토끼 다중클론성 안티-Ptyr 100 μL를 가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양한다.
12. 상기 플레이트를 TBST로 3회 세척한다.
13. 바이오소스(Biosource)의 HRP 결합된 안티-토끼 항체를 항체 희석 완충액으로 1:6,000로 희석한 다음, 홈당 100 μL 가하고 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양한다.
14. 상기 플레이트를 PBS로 1회 세척한다.
15. 각 홈에 ABTS/H2O2 100 μL를 가한다.
16. 필요하다면 각 홈당 0.2 M HCl 100 μL를 가하여 반응의 전개를 중지시킨다.
17. 상기 플레이트를 Dynatech MR7000 ELISA 리더 상에서 410 nM에서의 시험 필터 및 630 nm에서의 기준 필터로 분석한다.
BrdU Inc. 분석
하기 분석법은 선택된 수용체를 발현하도록 설계된 세포를 사용하여 BrdU의 DNA로의 삽입(incorporation)을 결정함으로써 리간드-유도된 DNA 합성 활성에 대한 시험용 화합물의 영향을 평가하는 것이다.
하기 재료, 시약 및 실험과정은 하기 BrdU 삽입 분석법 각각에 대해 일반적인 것이다. 특정의 분석법에서 다소의 차이가 있음을 주지하여야 한다.
일반 재료 및 시약:
1. 적절한 리간드
2. 적절한, 설계된 세포
3. BrdU 표지용 시약: PBS 중의 10 mM, pH 7.4 (미국 인디아나 인디아나폴리스의 로슈 몰레큘러 바이오케미칼(Roche Molecular Biochemicals) 사 제품)
4. FixDenat: 고정화 용액 (로슈 몰레큘러 바이오케미칼 사 제품)
5. 안티-BrdU-POD: 퍼옥시다제와 결합된 마우스 단일클론성 항체 (미국 캘리 포니아 데메큘라의 케미콘(Chemicon)사 제품)
6. TMB 기질 용액: 테트라메틸벤지딘 (TMB), 사용시 준비, 로슈 몰레큘러 바이오케미칼 사 제품
7. PBS 세척 용액: PBS 1배 용액, pH 7.4
8. 알부민, 보빈 (BSA), 분획 V 분말 (미국 시그마 케미칼 사 제품)
일반 실험 과정:
1. 96홈 플레이트에서, DMEM 중의 10% CS, 2mM Gln로 8000 세포/홈의 농도로 세포를 접종시킨다. 세포들을 5% CO2 중에서 37 ℃에서 밤새 배양한다.
2. 24시간 후, 상기 세포들을 PBS로 세척한 다음 무혈청 매질 (0.1% BSA를 가진 0% CS DMEM)로 혈청이 없게 한다.
3. 3일째에 상기 세포들에 적절한 리간드와 시험 화합물을 동시에 가한다. 네가티브 대조용 홈은 단지 0.1% BSA만을 가진 무혈청 DMEM을 수용하게 하고, 포지티브 대조용 세포는 리간드는 수용하지만 시험 화합물은 없게 한다. 시험 화합물들은 96 홈 플레이트에서 리간드를 가진 무혈청 DMEM으로 제조한 다음 7가지의 시험 농도를 위해 계대 희석한다.
4. 리간드 활성화 18시간 후, 희석된 BrdU 표지 시약 (DMEM 중의 1:100, 0.1% BSA)을 가하고, 세포를 BrdU (최종 농도 10 μM)로 1.5 시간 동안 배양한다.
5. 표지 시약으로 배양한 후, 종이 타월 상에서 뒤집어진 플레이트에서 상등액을 따라내고 탭핑함으로써 매질을 제거한다. FixDenat 용액을 가하고 (50 μL/ 홈), 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 45분간 항온처리한다.
6. 종이 타월 상에서 뒤집어진 플레이트에서 상등액을 따라내고 탭핑함으로써 FixDenat 용액을 제거한다. 블록킹 용액으로서 밀크 (PBS 중의 5% 탈수 밀크)를 가하고 (200 μL/홈), 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 30분간 항온처리한다.
7. 탭핑함으로써 블록킹 용액을 제거한 다음 홈을 PBS로 1회 세척한다. 안티-BrdU-POD 용액 (PBS 중의 1:200 희석, 1% BSA)를 가하고 (50 μL/홈), 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 90분간 항온처리한다.
8. 상등액을 따라냄으로써 항체 결합물을 제거한 다음 홈을 PBS로 5회 세척하고, 플레이트를 종이 타월 상에서 뒤집어 탭핑함으로써 건조한다.
9. TMB 기질 용액을 가하고 (100 μL/홈), 색 전개가 광도계 검출에 충분할 때 까지 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 20분간 항온처리한다.
10. Dynatech ELISA 플레이트 리더 상에서 샘플의 흡광도를 410 nm에서 (490 nm에서 분석되는 필터로 "이중 파장"모드에서) 측정한다.
HGF -유도 BrdU 삽입 분석
재료 및 시약:
1. 재조합 인간 HGF (카달로그 # 249-HG, 미국의 R&D 시스템 사 제품)
2. BxPC-3 세포 (ATCC CRL-1687)
나머지 재료 및 시약들은 상기한 바와 같다.
실험 과정:
1. 96홈 플레이트에서, RPMI 10% FES로 9000 세포/홈의 농도로 세포를 접종시킨다. 세포들을 5% CO2 중에서 37 ℃에서 밤새 배양한다.
2. 24시간 후, 상기 세포들을 PBS로 세척한 다음 무혈청 매질 (0.1% BSA를 가진 RPMI)로 혈청이 없게 한다.
3. 3일째에 상기 세포들에 리간드를 함유하는 25 μL (0.1% BSA를 가진 RPMI 중의 1 μg/mL로 제조됨 최종 HGF 농도는 200 ng/mL임) 및 시험 화합물을 가한다. 네가티브 대조용 홈은 단지 0.1% BSA만을 가진 무혈청 RPMI 25 μL를 수용하게 하고, 포지티브 대조용 세포는 리간드(HGF)는 수용하지만 시험 화합물은 없게 한다. 시험 화합물들은 96 홈 플레이트에서 리간드를 가진 무혈청 RPMI로 그의 최종 농도의 5배로 제조하여 계대 희석하여 7가지의 시험 농도를 제공한다.
4. 리간드 활성화 18시간 후, 각 홈에 희석된 BrdU 표지 시약 (RPMI 중의 1:100, 0.1% BSA)을 가하고, 세포를 BrdU (최종 농도 10 μM)로 1 시간 동안 배양한다.
5. 상기 일반 과정과 동일하다.
6. 상기 일반 과정과 동일하다.
7. 상등액을 제거함으로써 블록킹 용액을 제거한 다음 홈을 PBS로 1회 세척한다. 안티-BrdU-POD 용액 (PBS 중의 1:100 희석, 1% BSA)를 가하고 (100 μL/홈), 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 90분간 항온처리한다.
8. 상기 일반 과정과 동일하다.
9. 상기 일반 과정과 동일하다.
10. 상기 일반 과정과 동일하다.
생체내 (in vivo ) 동물 모델
이종이식( xenograft ) 동물 모델
인간 종양이 치매 마우스(예를 들면 Balb/c. nu/nu)에서 이종이식물로서 성장하는 능력은 인간 종양의 치료에 대한 생물학적 응답성을 연구하는데 유용한 생체내 모델을 제공한다. 처음으로 성공한 인간 종양의 치매 쥐로의 이종교환이식 (문헌 [Rygaard and Povisen, 1969, Acta Pathol. Microbial. Scand. 77: 758-760] 참조) 이래, 많은 다양한 인간 종양 세포주 (예를 들면, 유방, 폐, 비뇨기, 위-소장, 머리 및 목, 악성뇌종양(glioblastoma), 골(bone), 및 악성 흑색종)가 누드 마우스에 이식되어 성공적으로 성장되어 왔다. 하기 분석법을 사용하여 본 발명의 다양한 화합물의 활성 정도, 특이성 및 효능을 결정할 수 있다. 세 가지의 일반적인 유형의 분석법들이 화합물들을 평가하는데 유용하다. 세포/촉매적 분석법, 세포/생물학적 분석법, 및 생체내 분석법. 상기 세포/촉매적 분석법의 목적은 세포에서 공지된 기질 상에서 티로신을 인산화하는 TK의 능력에 대한 화합물의 영향을 결정하는 것이다. 상기 세포/생물학적 분석법의 목적은 세포에서 TK에 의해 자극된 생물학적 응답에 대한 화합물의 영향을 결정하는 것이다. 상기 생체내 분석법의 목적은 암과 같은 특정의 질병의 동물 모델에서 화합물의 영향을 결정하는 것이다.
피하주사되는 이종이식 실험에 적합한 세포주로는 C6 세포 (신경교종, ATCC #CL 107), A375 세포(흑색종, ATCC #CRL 1619), A431 세포(표피 암종, ATCC #CRL 1555), Calu 6 세포 (폐, ATCC # HTB 56), PC3 세포 (전립선, ATCC # CRL 1435), SKOV3TP5 세포, S114 (NCI로부터 cMet 및 HGF 발현을 위해 유전적으로 설계된 NIH3T3 섬유아세포 세포주), U-87MG (인간 악성 신경교종, ATCC HTB 14) 및 NIH 3T3 (EGFR, PDGFR, IGF-1R 또는 다른 시험 키나아제를 과발현하도록 유전적으로 설계된 섬유아세포)가 포함된다. 하기 과정을 이용하여 이종이식 실험을 수행할 수 있다.
미국 캘리포니아주 길로이 소재의 시몬센 래보러토리스(Simonsen Laboratories)로부터 암컷 치매 마우스 (예를 들면 Balb/c. nu/nu)를 구입한다. 모든 동물들은 알파-건조 깔개를 갖춘 마이크로-격리기(Micro-isolator) 우리(cage)에서 청정한 실내 조건하에서 사육된다. 이들에게는 임의로 멸균된 설치류 음식 및 물을 공급하였다.
세포주를 적절한 매질 (예를 들면, MEM, DMEM, 햄(Ham) F10, 또는 햄 F12 + 5% - 10% 소태아혈청 (FBS) 및 2 mM 글루타민 (GLN))에서 배양한다. 모든 세포 배양 매질, 글루타민 및 소태아혈청은 달리 기재되지 않으면 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 깁코 라이프 테크놀로지스(Gibco Life Technologies)에서 구입한다. 모든 세포는 90-95% 공기 및 5-10% CO2의 습한 대기 중에서 37 ℃에서 배양된다. 모든 세포주는 규칙적으로 일주일에 2회 2차 배양되며, Mycotect 법 (깁코)에 의해 측정할 때 마이코플라스마에 대해 네가티브성이다.
0.05% 트립신-EDTA로 포화 상태(confluency)로 또는 그에 근접하게 세포들을 수집하여 10분 동안 450 x g에서 펠렛화한다. 상기 펠렛들을 멸균 PBS 또는 매질 (FBS 없이)에 특정 농도로 재현탁하여 세포들을 마우스(그룹당 8-10마리의 마우스)의 힌드플랭크(hindflank)내로 이식한다(2-10 x 106 세포/동물). 버니어 캘리퍼스를 이용하여 3-6주에 걸쳐 종양의 성장을 측정한다. 종양의 부피를 달리 언급하지 않으면 길이 x 폭 x 높이의 결과로서 산출한다. 스튜던츠 (Students) t-시험법에 의해 P 값을 산출한다. 이식 1일 후에 일반적으로 시작되는 다양한 농도의 IP 주입에 의해 50 -100 μL 부형제 (DMSO 또는 VPD:D5W) 중의 시험 화합물을 공급할 수 있다.
Met 인산화 - 세포 분석법
재료 및 시약:
1. 팔콘(Falcon) 10 cm 배양 접시
2. A549 폐 암종 세포
3. F12K 성장 매질 (2% FBS + 2 mM 글루타민 함유)
4. F12K 분석 매질 (0.1% BSA 함유)
5. 피셔(Ficher) 세포 스크래퍼(scraper)
6. 세포용해 완충액(HNTG, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 1mM PMSF 및 2 mM 불화나트륨)
7. 1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 시험관
8. 에펜도르프 마이크로원심분리기
9. BCA 분석 시약 A 및 B (#23223 및 23224, 피어스)
10. 샘플 시험관 회전기
11. 겔 블롯(gel blot) 용기 회전기
12. 5배 샘플 완충액
13. 노백스(Novex) 프리캐스트(pre-cast) 트리스-글리신 8% 아크릴아미드 겔
14. 바이오래드(Bio-Rad) 전기영동 챔버
15. SDS-PAGE 완충액
16. TBS (pH 7.6) + 0.1% 트리톤 X-100 (TBST) (5% 밀크 함유 및 비함유)
17. 웨스턴 블롯 전달 완충액
18. 오스모닉스(Osmonics) 니트로셀룰로스 페이퍼
19. 바이오-래드 트란스블롯 페이퍼
20. 겔 전달 장치
21. 안티-포스포티로신 (마우스 단일클론성)
22. 바이오래드 칼레이도스코프 프리스테인드 스탠다즈 (Bio-Rad Kaleidoscope Prestained Standards) (161-0324)
23. 다중클론성, 아가로스와 결합된 및 결합되지 않은 안티-h-met (C-28) 토끼 (#sc-161 AC 및 sc-161, 산타크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology, Inc.) 사 제품)
24. 당나귀 및 안티-토끼 lg-HRP (NA 934, 애머쉠(Amersham))
25. 양 안티-마우스 lg-HRP (NA 931, 애머쉠)
26. 수퍼시그널 웨스트 피코 케미루미네슨트 섭스트레이트(SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate)(#34080, 피어스)
27. 사란 랩 (Saran Wrap)
28. 코닥 바이오맥스(Kodak BioMax) 노광 카세트
29. 후지(Fuji) X-선 필름
30. 코닥 필름 현상액
실험과정:
1. 2% FBS + 2 mM 글루타민을 함유하는 성장 매질을 가진 10 cm 디쉬에 세포를 넣고, 거의 포화 상태로 배양한다.
2. 0.1% BSA를 함유하는 분석 매질 중에서 세포들을 혈청이 없게 한다.
3. 상기 플레이트에, 약물을 플레이트당 1회 용량씩 보통 2-플로드(flod) 적정으로 가한다. 약물이 없는 경우 분석 매질 (약물과 동일한 DMSO 농도를 가짐)을 가한다.
4. 약물과 함께 4-5 시간동안 상기 플레이트를 항온처리한 다음 HG (50 ng/mL)를 10분간 가한다.
5. 상기 플레이트를 PBS로 1회 세척하고, 400 μL의 세포용해 완충액을 가하고 세포를 스크래핑하여 1.5 mL 에펜도르프 시험관에 수집한다.
6. 세포용해 완충액 중에서 약 10-20분 후, 세포용해물을 마이크로원심분리기에서 전속 (14,000g)로 원심분리하여 별도의 에펜도르프 시험관에 상등액을 수집 한다.
7. BCA 분석 시약으로 단백질 농도를 결정한다.
8. 세포용해 완충액을 사용하여 샘플 농도를 0.4 mL 중의 0.5 mg 단백질로 조정한다.
9. 면역침전화를 위해 15 μL의 안티-h-met AC를 가하고 샘플을 4 ℃에서 2시간 동안 회전시킨다.
10. 샘플을 세포용해 완충액으로 3회 세척한 후 35 μL 5배 샘플 완충액에 재현탁시킨다.
11. 샘플을 100 ℃에서 10분 동안 가열한 다음 최고 설정 조건으로 30 분간 미세원심분리하여 아가로스 비이드를 펠렛화한다.
12. 2종의 겔에 각각 15 μL를 가한다 (하나는 안티-인산화용, 다른 하나는 안티-h-met 용). 또한 각 겔당 한 레인씩 10 μL의 미리 염색된 표준물을 가한다.
13. 겔을 100-125 V로 한 다음 70 mAmps에서 밤새 또는 500 mAmps에서 1시간 도안 겔을 니트로셀룰로스로 전달한다.
14. 회전기 상에서 멤브레인을 1 시간동안 TBS + 0.1 % 트리톤 X-100 (TBST) + 5% PBS에서 블록킹한다.
15. 회전기 상에서 안티-포스포티로신 0.8 μg/mL 및 안티-h-met 0.25 μg/mL를 2시간 또는 밤새 가한다.
16. 회전기 상에서 멤브레인을 각각 TBST 중에서 5분간 3회 세척한다.
17. 회전기 상에서 HRP-결합된 항체 (안티-포스포티로신의 경우 양 안티-마우스, 안티-h-met의 경우 당나귀 안티-토끼)를 약 45분간 1:5000으로 가한다.
18. 회전기 상에서 멤브레인을 각각 TBST 중에서 5분간 3회 세척한다.
19. 수퍼시그날 키드에서 2가지 시약을 동일 부피 (각 블롯당 3 mL + 3 mL)로 함께 가하고 1-2분간 회전시킨다.
20. 사란 랩에서 블롯을 랩핑하고 노광 카세트 내부에서 고정되게 테이핑한다.
21. 단지 안전한 정도의 광이 있는 암실에서 상기 카세트의 내부에 필름 시트를 위치시키고, 소정의 시간 후에 필름을 꺼내어 자동 처리용 현상 장치에 위치시킨다. 적절히 노광되도록 노광시켜 분석한다.
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본 발명은 본 발명의 단일 양태의 예시로서 의도된 상기 예시된 양태에 의해 그 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 등가인 모든 클론, DNA 또는 아미노산 서열이 본 발명의 범위 내에 속한다. 실제로, 본원에 기재된 것 이외의 본 발명의 각종 변형이, 전술된 명세서 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 변형 역시 첨부된 청구의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
2003년 2월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제60/449,588호 및 2004년 1월 29일자로 출원된 미국 가특허원 제60/540,229호의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다.
본원에 인용된 모든 참조 문헌 역시 그 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다.

Claims (48)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물:
    화학식 1
    Figure 112011023684885-pct00215
    상기 식에서,
    Y는 CR12이고;
    R1은 C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로-지환족 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소이고;
    R3은 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    A1은 -(CR9R10)n-A2이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 상기 정의된 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    A2는 C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 상기 정의된 R3 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R12는 수소이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 1 또는 2이고;
    상기 3 내지 12원 헤테로-지환족은 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진 및 트리티안으로부터 선택되고, 상기 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹은 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a를 갖는 화합물:
    화학식 1a
    Figure 112009012011738-pct00216
    상기 식에서,
    A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3, R9 및 R10은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 C6 -12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴 중에서 선택되고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 4 항에 있어서,
    A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 트리티안 또는 페닐 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 하기 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물:
    화학식 2
    Figure 112011023684885-pct00217
    상기 식에서,
    R1은 C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로-지환족 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소이고;
    R3은 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    A1은 -(CR9R10)n-A2이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 상기 정의된 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    A2는 C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 상기 정의된 R3 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R12는 수소이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 1 또는 2이고;
    상기 3 내지 12원 헤테로-지환족은 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진 및 트리티안으로부터 선택되고, 상기 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹은 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로부터 선택된다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식 2a를 갖는 화합물:
    화학식 2a
    Figure 112009012011738-pct00218
    상기 식에서,
    A2는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;
    R1, R2, R3, R9, R10 및 R12는 제 12 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 C6 -12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴 중에서 선택되고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  15. 삭제
  16. 제 13 항에 있어서,
    A2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 화합물.
  17. 삭제
  18. 제 12 항에 있어서,
    R1이 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 트리티안 또는 페닐 그룹이고, R1 중의 각 수소가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 하기 화학식 4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물:
    화학식 4
    Figure 112011023684885-pct00221
    상기 식에서,
    R1은 C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 및 3 내지 12원 헤테로-지환족 중에서 선택되고; R1 중의 각 수소는 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고, R3 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되고, 인접한 원자 상의 R3 그룹은 결합하여, C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족 그룹을 형성할 수 있고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴이거나; 또는 동일한 질소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 이들에 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 부가 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 R4, R5, R6 및 R7 중의 2개는 결합하여, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹을 형성할 수 있고; R4, R5, R6 및 R7 중의 각 수소는 하나 이상의 R8 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R8은 각각 독립적으로, 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -CN, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족) 또는 -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴)이고; R8 중의 각 수소는 하나 이상의 R11 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 또는 -C(O)NR4R5이고; R9 및 R10은 함께 결합하여, C3-12 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로-지환족, C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며; R9 및 R10 중의 각 수소는 하나 이상의 상기 정의된 R3 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    A2는 C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, C3-12 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로-지환족이고, A2는 하나 이상의 상기 정의된 R3 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R11은 각각 독립적으로, 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C3-12 시클로알킬, C6-12 아릴, 3 내지 12원 헤테로-지환족, 5 내지 12원 헤테로아릴, -O-C1-12 알킬, -O-(CH2)nC3-12 시클로알킬, -O-(CH2)nC6-12 아릴, -O-(CH2)n (3 내지 12원 헤테로-지환족), -O-(CH2)n (5 내지 12원 헤테로아릴) 또는 -CN이고; R11 중의 각 수소는 할로겐, -OH, -CN, -C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -O-C1-12 알킬 (이는 부분적으로 또는 전부 할로겐화될 수 있다), -CO, -SO 및 -SO2 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 1 또는 2이고;
    상기 3 내지 12원 헤테로-지환족은 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진 및 트리티안으로부터 선택되고, 상기 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹은 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로부터 선택된다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    A2가 하나 이상의 R3 그룹에 의해 임의로 치환된 C6 -12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴인 화합물.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 하기 화학식 6의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 6
    Figure 112011023684885-pct00223
    상기 식에서,
    Z는 CH이고;
    "아릴"은 할로겐, -OR24, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, -NO2, -S(O)mR24, -SO2NR24R25, 퍼플루오로-C1-12 알킬, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, 헤테로사이클, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C6-12 아릴, -NR24R25, -NR24C(O)R25 및 -NR24S(O)pR25로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 임의 축합된 C6-12 아릴 또는 임의 축합된 5 내지 12원 헤테로아릴 그룹이고;
    R21 및 R22는 수소, 할로겐, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, 퍼플루오로-C1-12 알킬, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, 헤테로사이클, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐 및 C6-12 아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R23은 할로겐, -(CH2)n-OR24, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, -NO2, -S(O)mR24, -SO2NR24R25, 퍼플루오로-C1-12 알킬, -O-퍼플루오로-C1-12 알킬, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, 헤테로사이클, 5 내지 12원 헤테로아릴, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C6-12 아릴, -(CH2)n-NR24R25, -NR24C(O)R25 및 -NR24S(O)pR25로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체 [여기서, 상기 헤테로사이클, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 C6-12 아릴 치환체는 C1-12 알킬, 할로겐, -C(O)NR24R25, NR24R25, NR24C(O)R25 및 NR24S(O)pR25로 이루어진 군 중에서 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환된, 임의 축합된 C6-12 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 3 내지 12원 지환족 또는 헤테로사이클릭 그룹; C3-12 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R24 및 R25는 수소, C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C6-12 아릴, 아미노-C1-12 알킬, C1-12 알킬아미노-C1-12 알킬, C1-12 알킬아미노-C3-12 시클로알킬, 디-C1-12 알킬아미노-C1-12 알킬 및 -(CH2)n-헤테로사이클 [여기서, -(CH2)n-헤테로사이클은 C1-12 알킬, -(CH2)n-하이드록시, 헤테로사이클 및 -C(O)R26 중의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다]로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R24 및 R25는 함께 결합하여, N, O, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는데, 이러한 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환은 C1-12 알킬, -(CH2)n-헤테로사이클, C3-12 시클로알킬, 할로, -(CH2)n-NR26R27, 아미노, -C(O)R26, -NR26-C(O)OR27 및 -NR26-C(O)R27에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R26 및 R27은 수소, C1-12 알킬, -(CH2)n-C3-12 시클로알킬 및 -C(O)-(CH2)n-OH로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 1 또는 2이고;
    상기 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 그룹은 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진 및 트리티안으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 그룹은 퓨란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로부터 선택된다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R23이 C6-12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴인 화합물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일)-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-피페리딘-1-일-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일)-페닐)-아미드; 2-시클로프로필아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 2-디에틸아미노-에탄설폰산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-(1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-(6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐l-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-{4-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-3-모르폴린-4-일-프로판-2-올; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-피리딘-2-일아민; N-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-피리딘-2-일아민; N-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-페닐-피리딘-2-일아민; N-(4-{6-아미노-5-[(R)-1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-티오펜-3-일-피리딘-2-일아민; 5-벤조[b]티오펜-2-일-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아; (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아; (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아; 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아; 1-(4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아; (R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카복실산 (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조산; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1일)-메타논; (4-{6-아미노-5-(1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[1-(2-디이소프로필아미노-에틸)-lH-피라졸-4-일]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일아민; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-이소프로폭시-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-(4-아미노-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; 2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-1-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-에타논; 2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-1-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에타논; 4-[2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르; 2-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페녹시)-1-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에타논; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; N-{4-[6-아미노-5-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄설폰아미드; 3-(3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일옥시)-5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-2-일아민; 5'-벤질옥시-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-벤질옥시-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-벤질옥시-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-벤질옥시-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(2-클로로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(2-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-(2-클로로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(2-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(4-클로로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(4-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-(4-클로로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(4-클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[3,4']비피리디닐-6-일아민; 3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5'-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[3,4']비피리디닐-6-일아민; 3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; 5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6,6'-디아민; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6'-아미노-5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; {6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,4']비피리디닐-2'-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5'-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-6'-일아민; 5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-5-피리미딘-5-일-피리딘-2-일아민; {6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[2,3']비피리디닐-5-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-[3,4']비피리디닐-6-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 5-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-플루오로-벤조니트릴; 4-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피페리딘-4-올; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피페리딘-1-일-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3,5-디메톡시-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3-플루오로-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-3-메틸-페닐)-(디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-[1,4]디아제판-1-일-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-비닐-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,4S)-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논; 5-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N-아제티딘-3-일-벤즈아미드; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-설포닐)-페닐]-피리딘-2-일아민; 6-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실산 아미드; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일아민; 5-(3-클로로-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페놀; (3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올; 3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조니트릴; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,5-디메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-벤조니트릴; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-에톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,5-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,6-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-(2-클로로-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 1-(2-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-에타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; (2-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-o-톨릴-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,6-디메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-클로로-페닐)-((3R,5S)-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-2-메틸-페닐)-((3R,5S)-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-[4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,5-디메틸-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-m-톨릴-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-비페닐-3-일-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; 1-(3-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-에타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(2,5-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(3-에톡시-페닐)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 7-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-2-페닐-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온; {4-[6-아미노-5-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-3,6-디플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2-메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; 3-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 3-{2-아미노-5-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시메틸}-벤조산 메틸 에스테르; {4-[6-아미노-5-(2-메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-시클로헥실메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-벤즈아미드; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 4-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤즈아미드; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; (6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-(4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-메타논; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-6'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-[3,3']비피리디닐-6-온; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-6'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-1-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-1H-[3,3']비피리디닐-6-온; (4-{6-아미노-5-[1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아민; 6'-아미노-5'-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-1H-[3,3']비피리디닐-6-온; 5'-브로모-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(4-디메틸아미노-페닐)-피리딘-2-일아민; 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-2'-메톡시-[3,3']비피리디닐-6-일아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-페닐)-프로폭시]-피리딘-3-일}-페닐)-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메타논; [4-(6-아미노-5-벤질옥시-피리딘-3-일)-페닐]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-5-티아졸-2-일-피리딘-2-일아민; (4-{6-아미노-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 3-(2,6-디클로로-3-플루오로-벤질옥시)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일아민; {4-[6-아미노-5-(2,4,6-트리메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,3,5,6-테트라메틸-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[6-아미노-5-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-N-메틸-니코틴아미딘; 6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-니코틴아미딘; (4-{6-아미노-5-[1-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-프로폭시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; (4-{6-아미노-5-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)-에톡시]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 및 3-(1-{2-아미노-5-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-에틸)-벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
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