RU2598849C2 - Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3 - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и композиции на их основе, применимым в медицине при ненормальном клеточном росте

,

где Y представляет собой N или CR⁶; L¹ и L² независимо выбраны из связи, -R⁶NR⁷-, -R⁶OR⁷-, -R⁶SR⁷-, алкила, C_5-6-карбоцикла и 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота; где L¹ и L² могут присоединяться к любому положению; W¹ выбран из C_6-12-арила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, в случае, когда C_6-12-арил замещен только двумя заместителями, эти два заместителя находятся не в параположениях; W² выбран из C_6-12-арила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенного галогеном, -OR⁶, -SR⁶, -N(R⁶)R⁷, алкилом или алкилом, замещенным галогеном; R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R² и R³ выбраны из водорода, галогена и алкила; и R⁴ и R⁵ независимо выбраны из -OR⁶ и алкила; где R⁶ и R⁷ выбраны из водорода, галогена и C_1-12-алкила. Предложены новые вещества, модулирующие активность протеинкиназ и пригодные для лечения опухолевых заболеваний, опосредованных дисфункцией ALK или cMet, в том числе опосредованных слитым белком EML4-ALK, имеющим по меньшей мере одну мутацию, выбранную из L1196M, R1275Q и F1174L. 6 н. и 27 з.п. ф-лы, 29 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки и документы, включенные посредством ссылки

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США под номером 61/446,321, поданной 24 февраля 2011, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность протеинкиназ и таким образом полезны для профилактики и лечения расстройств, связанных с протеинкиназами. В частности, в настоящем изобретении предложены фосфоросодержащие соединения, модулирующие активность киназы анапластической лимфомы (ALK - anaplastyc lymphoma kinase) и киназы cMet, способы синтеза и применение таких соединений для профилактики или лечения расстройств или состояний, опосредованных ALK или cMet.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Киназы представляют собой суперсемейство ферментов, переносящих фосфатную группу с АТФ на белки-мишени. Существует более чем 518 киназ, кодируемых человеческим геномом, включая 90 тирозинкиназ, 388 серин/треонинкиназ и 40 атипичных киназ (Manning, G., D.В. Whyte, et al. (2002), "The protein kinase complement of the human genome" Science 298(5600): 1912-1934). Они играют важную роль в активации клеток, пролиферации, дифференциации, миграции, проницаемости сосудов и т.д. Дисфункция киназ приводит к различным заболеваниям, таким как рак, воспаление, сердечнососудистые заболевания, диабеты и нейрональные расстройства. Разработаны некоторые ингибиторы киназ для лечения рака, включая, но не ограничиваясь указанным, иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, эверолимус, трастузумаб, цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб (Knight, Z.A., H. Lin, et al. (2010). "Targeting the cancer kinome through polypharmacology" Nat. Rev. Cancer 10(2): 130-137).

[0004] Киназа анапластической лимфомы (ALK) представляет собой рецептор тирозинкиназы в семействе рецепторов инсулина. Другие члены семейства включают тирозинкиназу лимфоцитов, киназу рецептора инсулина, киназу рецептора инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), рецепторную киназу тирозинкиназного рецептора нейтрофина и киназу фактора роста гепатоцитов/рассеивающий фактор (Met). ALK, изначально открытая в результате клонирования слитого гена нуклеолярного белка нуклеофосмина (NPM)-ALK в анапластических крупноклеточных лимфомах, кодируется геномным локусом на диске хромосомы 2p23 человека (Morris, S.W., М.N. Kirstein, et al. (1994). "Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin′s lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284; Shiota, М., J. Fujimoto, et al. (1994). "Hyperphosphorylation of a novel 80 kDa protein-tyrosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line, AMS3" Oncogene 9(6): 1567-1574). Гены, кодирующие нативные, полноразмерные рецепторные формы ALK человека и мыши были клонированы в 1997 (Iwahara Т., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4); 439-449; Morris, S.W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t(2;5) in non-Hodgkin′s lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK)" Oncogene 14(18): 2175-2188). Одноцепочечный нативный белок ALK состоит из 1620 аминокислот с посттрансляционными модификациями, которые образуют LDL-A, MAM, глицин-богатый, трансмембранный и каталитический домены. Присутствуют три тирозиновых остатка (Tyr1278, Tyr1282 и Tyr1283), формирующих мотив аутофосфорилирования YxxxYY в петле активации, обнаружены общие структурные черты с киназами рецепторов инсулина и ИФР-1. Последовательное фосфорилирование этого триплета тирозина регулирует активность киназ. Рентгеновские кристаллические структуры каталитического домена ALK были недавно обнаружены в апо-, АДФ-, или ингибитор- связанных формах (Bossi, R.Т., М.В. Saccardo, et al. (2010). "Crystal structures of anaplastic lymphoma kinase in complex with ATP competitive inhibitors." Biochemistry 49(32): 6813-6825; Lee, С.С., Y. Jia, et al. (2010). "Crystal structure of the ALK (anaplastic lymphoma kinase) catalytic domain" Biochem J 430(3): 425-437; Mctigue, M., Y. Deng, et al. (2010). "Structure of the human anaplastic lymphoma kinase in complex with crizotinib (PF-02341066)" Protein database (2XP2)). ALK демонстрирует базовую архитектуру и топологию тирозинкиназного домена. Небольшая N-терминальная доля соединена с более крупной C-терминальной долей посредством петли, которую называют шарнирной областью, в которой E1197 и M1199 формируют важные водородные связи с ингибиторами АТФ/АДФ. Петля активации состоит из остатков 1270-1299, начинается с DFG-мотива и заканчивается остатками PPE. Каталитическая петля, состоящая из остатков 1247-1254, расположена между alphaE и первой цепью двуцепочечного бета-слоя. Указанные структуры демонстрируют наличие важных взаимодействий между остатками активного сайта и ингибиторами, и то, как функциональные мутанты воздействуют на активность киназы.

[0005] Нативная ALK обычно экспрессируется в центральной и переферической нервной системе в ходе развития (Iwahara Т., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S.W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t(2;5) in non-Hodgkin′s lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK)" Oncogene 14(18): 2175-2188). Как сообщают Iwahara et al., ALK мРНК была обнаружена в таламусе, гипоталамусе, среднем мозге, дорсальных корешковых ганглиях и обонятельной луковице у мышей с 11-го дня. Однако уровень экспрессии понижался при беременности и становился едва детектируемым у взрослых мышей. Экспрессия ALK наблюдалась только в немногочисленных рассеянных нервных клетках, эндотелиальных клетках и перицитах в нервной системе у взрослых и в тканях человека (Iwahara Т., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Pulford, K., L. Lamant, et al. (1997). "Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1" Blood 89(4): 1394-1404). Ограниченный конкретными тканями паттерн экспрессии подтверждает, что ALK играет важную роль в развитии и функционировании нервной системы. Соответственно, было показано, что рецептор ALK является рецептором для факторов роста плейотрофина и мидкином для разрастания аксонов (Stoica, G.Е., A. Kuo, et al. (2001). "Identification of anaplastic lymphoma kinase as a receptor for the growth factor pleiotrophin" J. Biol. Chem. 276(20): 16772-16779; Stoica, G.Е., A. Kuo, et al. (2002). "Midkine binds to anaplastic lymphoma kinase (ALK) and acts as a growth factor for different cell types" J. Biol. Chem. 277(39): 35990-35998; Yanagisawa, H., Y. Komuta, et al. (2010). "Pleiotrophin induces neurite outgrowth and up-regulates growth-associated protein (GAP)-43 mRNA through the ALK/GSK3beta/beta-catenin signaling in developing mouse neurons" Neurosci. Res. 66(1); 111-116). Кроме того, мыши-нокауты по ALK проявляли повышенное время борьбы в тесте подвешивания за хвост и в плавательном тесте Порсолта и усиленную активность в тесте распознавания нового объекта (Bilsland, J.G., A. Wheeldon, et al. (2008). "Behavioral and neurochemical alterations in mice deficient in anaplastic lymphoma kinase suggest therapeutic potential for psychiatric indications" Neuropsychopharmacology 33(3): 685-700). Наблюдалось зависящее от возраста увеличение пролиферации клеток-предшественниц базального гиппокампа, подобное тому, что наблюдается после хронического лечения антидепрессантами. В остальном, животные развивались нормально без анатомических отклонений и демонстрировали полную продолжительность жизни. В совокупности, эти результаты подтверждают, что ALK может быть новой терапевтической мишенью при психиатрических показаниях, таких как шизофрения и депрессия.

[0006] Повышенная экспрессия мутантного и слитого белков ALK может приводить к раку, включая, но не ограничиваясь указанным, нейробластому, анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и воспалительную миофибробластическую опухоль (ВМО). В случае, когда его киназная активность постоянно повышена за счет точечной мутации, амплификации или реаранжировки соответствующих генов, ALK становится стимулятором онкогенеза, активирующим многочисленные сигнальные пути, способствующие образованию опухолей (Palmer, R.Н., Е. Vernersson, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: signalling in development and disease" Biochem. J. 420(3); 345-361). Сигнальные пути включают таковые, где участвует Ras и митоген-активированная протеинкиназа (МАПК), фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (Akt), и мишень рапамицина (TOR), sonic hedgehog (Shh), фосфолипазы Cy (PLCy), JUN-киназы, Янус-киназы (JAK) и преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT).

[0007] Нейробластома представляет собой эмбриональную опухоль периферической симпатической нервной системы, являющуюся причиной приблизительно 15% всех смертей от детского рака. Сверхэкспрессия и точечные мутации полноразмерной ALK играют важную роль в патогенезе нейробластомы (Chen, Y., J. Takita, et al. (2008). "Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma" Nature 455(7215): 971-974; George, R.Е., T. Sanda, et al. (2008). "Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma" Nature 455(7215): 975-978; Janoueix-Lerosey, Lequin et al. 2008. "Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma" Nature 455(7215): 967-970; Mosse, Y.P, M. Laudenslager, et al. (2008). "Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene" Nature 455(7215): 930-935; Passoni, L., L. Longo, et al. (2009). "Mutation-independent anaplastic lymphoma kinase overexpression in poor prognosis neuroblastoma patients." Cancer Res. 69(18): 7338-7346). Более чем в 25% случаях первичных нейробластом увеличивается число копий ALK и более чем в 6-8% случаев обнаруживаются антисмысловые мутации. Идентифицированные мутанты включают, не ограничиваясь указанным, F1174L, R1257Q, G1128A, M1166R, I1171N, F1174I, R1192P, F1245C, F1245V, I1250T, I1250V, T1087I, K1062M и Y1278S. Среди них, F1174L является наиболее частым соматическим мутантом, идентифицированным приблизительно в 4% первичных опухолей. R1257Q является мутантом, идентифицированным в случаях как семейных, так и спорадических опухолей. Большинство мутаций картированы в критических участках киназного домена и являются стимуляторами онкогенеза. Мутированные белки ALK являются сверхэкспрессируемыми, гиперфосфорилируемыми и конститутивную постоянную киназную активность в первичных нейробластомах. Нокдаун экспрессии ALK или ингибирование активности ALK посредством низкомолекулярных ингибиторов в клетках, несущих мутации по ALK, и в клеточных линиях, сверхэкспрессирующих дикий тип ALK, приводил к выраженному снижению пролиферации клеток. В целом, доступные данные идентифицируют ALK как критического участника развития нейробластомы и возможной очень привлекательной терапевтической мишени для лечения данного заболевания, которое при существующем лечении все еще часто является фатальным.

[0008] АККЛ представляет собой редкую форму неходжкинской лимфомы, которая поражает Т-клетки. Она наиболее распространена у детей и мужчин. АККЛ часто поражает лимфатические узлы, кожу, печень, легкие и костный мозг. Это заболевание может быть либо системным, либо кожным. Приблизительно 60-80% АККЛ являются ALK-позитивными (Morris, S.W., М.N. Kirstein, et al. (1994). "Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin′s lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284). Наиболее частый слитой белок ALK представляет собой NPM-ALK, обнаруживаемый в 75-80% всех ALK-позитивных АККЛ пациентов. Другие слитые белки ALK включают, не ограничиваясь указанным, ТРМ3-, ATIC-, CLTC-, TFGL-, TFG-, TMP4-ALK. CLTC-, NPM- или TMP3-ALK (Webb, Т.R, J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev Anticancer Ther. 9(3): 331-356). Слитые белки ALK также обнаруживаются в редких случаях диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и системного гистиоцитоза. Слитые белки ALK опосредуют онкогенез за счет активации классического пути рецептора тирозинкиназы и, что является наиболее значимым, фосфорилирования и активации STAT3. У трансгенных мышей, экспрессирующих NPM-ALK, развивается крупноклеточная лимфома с Т-клеточным фенотипом и частой экспрессией антигена CD30. Показано, что ALK является эффективной терапевтической мишенью для АККЛ.

[0009] Рак легких является основной причиной смертности от рака в мире на сегодня. Приблизительно 85% рака легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (НМРЛ). Реаранжировка гена ALK, включающая небольшую инверсию внутри хромосомы 2р с образованием слитого гена, содержащего части гена белка, подобного белку иглокожих, ассоциированному с микротрубочками, 4 (EML4) и гена ALK, идентифицирована в небольшой субпопуляции (6-7%) пациентов с НМРЛ, (Rikova, K., A. Guo, et al. (2007). "Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer" Cell 131(6); 1190-1203; Soda, M., Y.L. Choi, et al. (2007). "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer" Nature 448(7153): 561-566). При раке легких слитые белки ALK встречаются только у пациентов с аденокарциномой, в основном не куривших или мало куривших в прошлом. Нарушения ALK и EGFR- и KRAS-мутации кажутся взаимоисключающими. Другие слитые белки при НМРЛ включают, не ограничиваясь указанным, TGF-ALK, KIF5B-ALK. Автофосфорилирование EML4-ALK активирует PI3K-AKT и RAS-MAPK пути, обеспечивая рост, пролиферацию и выживание клеток и прогрессирование клеточного цикла. Онкогенный потенциал EML4-ALK был подтвержден на трансгенных мышах, у которых развивались сотни узлов аденокарциномы в обоих легких, и опухолевая масса эффективно снижалась за счет введения сильного ингибитора ALK (Soda, M., S. Takada, et al. (2008). "A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer" Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(50): 19893-19897). Кроме того, ингибирование ALK при раке легких посредством перорального введения кризотиниба, ингибитора ALK/cMet, привело к уменьшению размеров опухоли или стабильному течению заболевания у большинства пациентов. В целом, ALK является привлекательной терапевтической мишенью при НМРЛ (Kwak, Bang et al. 2010. "Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer" N. Engl. J. Med. 363(18): 1693-1703).

[0010] ВМО (воспалительные миофибробластические опухоли) представляют собой редкие патологии, состоящие из вытянутых миофибробластов внутри различного окружения из коллагена и воспалительных клеток. Частота экспрессии ALK в ВМО варьирует в пределах 36-62%. У пациентов с ВМО идентифицированы некоторые слитые белки ALK, такие как ТРМ3-, ТРМ4-, CLTC-, ATIC-, CARS-, RANBP2- и SEC31L1-ALK (Webb, Т.R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). Другие опухоли с реаранжировкой гена ALK включают, не ограничиваясь указанным, В-клеточную неходжкинскую лимфому, плоскоклеточную карциному глотки и системный гиситоцитоз (Webb, Т.R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). С учетом появления более специфичных и чувствительных систем анализа для определения ALK, ожидается, что ALK может играть определенную роль в большем числе опухолей, чем сообщается на настоящий момент.

[0011] В других источниках были описаны некоторые небольшие молекулы - ингибиторы ALK, например, кризотиниб (PF-02341066) в настоящее время проходящий клинические испытания в отношении рака легкого, ALCL и IMT (Ardini, Е., Р. Magnaghi, et al. (2010). "Anaplastic Lymphoma Kinase: role in specific tumours, and development of small molecule inhibitors for cancer therapy" Cancer Lett. 299(2): 81-94; Milkiewicz, K.L. and G.R. Ott (2010). "Inhibitors of anaplastic lymphoma kinase: a patent review." Expert Opin. Ther. Pat. 20(12): 1653-1681). Кризотиниб ингибирует активность ALK и cMet и пролиферацию некоторых ALK-положительных линий раковых клеток. Кризотиниб является эффективным в моделях ксенотрансплантата рака. Примечательно, что о кризотинибе сообщали, как о зависящем от времени ингибиторе цитохрома Р450 3А4, вызывающем клинические межлекарственные взаимодействия. В фазе I испытания кризотиниб был эффективен против прогрессирующего мелкоклеточного рака легкого, ассоциированного с активированной ALK. Суммарная эффективность терапии составила 57%, и уровень стабилизации заболевания составил 33%. Уровень ответа был впечатляющим по сравнению с приблизительно 10% уровнем ответа при лечении таких типов рака при помощи химиотерапии второй линии. Однако у пациента, который имел изначально сильный клинический ответ на кризотиниб, наблюдались две вторичные мутации лекарственной устойчивости в каталитическом домене L1196M и C1156Y, (Choi, Y.L, M. Soda, et al. (2010). "EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors" N. Engl. J. Med. 363(18): 1734-1739). Каждая мутация возникла независимо в субклонах опухоли и обеспечивала выраженную устойчивость к двум различным ингибиторам ALK. Появление мутаций, обеспечивающих устойчивость к кризотинибу, означает, что для воздействия на EML4-ALK мутантов, нечувствительных к кризотинибу в клинических условиях, будут требоваться дополнительные ингибиторы ALK (Hallberg, В. and R.H. Palmer (2010). "Crizotinib-latest champion in the cancer wars?" N. Engl. J. Med. 363(18): 1760-1762).

[0012] cMet представляет собой высокоафинный рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF, hepatocyte growth factor). cMet/HGF/SF сигналинг является необходимым для нормальной клеточной пролиферации, миграции, ангиогенеза, эмбриогенеза, органогенеза и регенерации тканей (Danilkovitch-Miagkova, A. and В. Zbar (2002). "Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive tumors" J. Clin. Invest. 109(7): 863-867; Christensen, J.G., J. Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett. 225(1):1-26). Нарушение cMet/HGF/SF сигналинга в результате мутации или сверхэкспрессии c-Met протоонкогена и HGF играет главную роль в онкогенезе, инвазии и метастазировании многих человеческих опухолей. Сильная экспрессия cMet выявлена при многих типах рака, и она коррелирует с неблагоприятным прогнозом для пациента. Активирующие cMet точечные мутации в киназном домене рассматривают в качестве причины наследственного папиллярного рака почки, рака легких, рака головы и шеи, детской гепатоцеллюлярной карциномы и рака желудка. Кроме того, амплификация локуса гена cMet была выявлена у пациентов с раком желудка, метастатическим колоректальным раком и эзофагеальной аденокарциномой. cMet является привлекательной терапевтической мишенью для лечения рака (Christensen, J.G., J. Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett. 225(1): 1-26).

[0013] Соответственно, идентификация малых молекул, которые специфично модулируют киназную активность, в частности ALK и/или cMet киназ, является полезной в терапевтических подходах для лечения рака, воспаления, сердечнососудистых и метаболических заболеваний, физиологических и неврологических расстройств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] В одном аспекте соединения имеют формулу (I):

где W¹, W², L¹, L², Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ниже. Соли, сольваты, гидраты и метаболиты этих соединений также включены в объем изобретения.

[0015] В другом аспекте соединения имеют формулу (Ia):

(Ia)

где W², L², R^a, R³, R⁴ и R⁵ определены ниже. Соли, сольваты, гидраты и метаболиты этих соединений также включены в объем изобретения.

[0016] В еще одном аспекте, соединения имеют формулу (Ic):

(Ic)

где W¹ представляет собой C_6-12-арил, замещенный тремя заместителями;

W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C_6-12-арила и незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероарила;

R¹ представляет собой водород;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного алкила; и

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из -OR⁶, и незамещенного или замещенного алкила, где R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и незамещенного или замещенного C_1-12-алкила.

[0017] В еще одном аспекте в настоящей заявке предложены способы профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с активностью ALK или cMet.

[0018] В еще одном аспекте в настоящей заявке предложены способы получения соединения формулы (I).

[0019] Помимо соединений, предложенных здесь, в настоящей заявке предложена композиция, содержащая одно или более из этих соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020] Данное изобретение в целом относится к соединениям, которые модулируют активность протеинтирозинкиназы, способам синтеза и применению таких соединений в терапевтических способах.

[0021] При описании соединений, композиций, способов и процессов в настоящей заявке, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.

[0022] Термин "галоген" или "гало" означает атом хлора, брома, йода или фтора.

[0023] Термин "алкил" означает углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или представлять собой сочетание указанных разновидностей, обладающую указанным числом атомов углерода (т.е., C_2-12 означает от двух до двенадцати атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и т.д. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Примеры замещенных алкильных групп включают галоалкил, тиоалкил, аминоалкил и т.п.

[0024] Термин "алкенил" означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы могут включать, например, аллильную, 1-бутенильную, 2-гексенильную и 3-октенильную группы. Термин «алкинил» означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинильные группы могут включать, например, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Алкенильные и алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.

[0025] Термин «арил» означает полиненасыщенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 5-10 атомов и формирующую единственное кольцо (моноциклическая, предпочтительно с 6 атомами, такая как фенил) или множество колец (бициклическая (предпочтительно с 10 атомами, такая как нафтил) или полициклическая), которые могут быть конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Примеры арильных групп включают фенил и нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, бифенил и т.п. арильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.

[0026] Термин «гетероарил» означает ароматическую группу, содержащую 5-10 атомов и по меньшей мере один гетероатом (такой как S, N, O, Si), где гетероарильная группа может быть моноциклической (с предпочтительно 5 или 6 атомами) или бициклической (с предпочтительно 9 или 10 атомами). Примеры включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил или тиенил.

[0027] Термин «циклоалкил» относится к насыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим углеводородным группам. Любой атом может быть замещен, например, одним или более заместителями. Углерод в кольце служит точкой присоединения циклоалкильной группы к другой группе. Циклоалкильные группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общие атомы углерода. Циклоалкильные группы могут включать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и норборнил (бицикло[2,2,1]гептил).

[0028] Термин «аралкил» относится к алкильной группе, в которой алкильный атом водорода замещен арильной группой. Один из атомов углерода алкильной группы служит точкой присоединения аралкильной группы к другой группе. Аралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода на алкильной группе может быть замещен арильной группой. Любой атом кольца или цепи может быть замещен, например, одним или более заместителями. Неоганичивающие примеры «аралкила» включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, бензидрил (дифенилметил), и тритильные (трифенилметильные) группы.

[0029] Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, в которой алкильный атом водорода замещен гетероарильной группой. Один из атомов углерода алкильной группы служит точкой присоединения аралкильной группы к другой группе. Гетероаралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода на алкильной группе замещен гетероарильной группой. Любой атом кольца или цепи может быть замещен, например, одним или более заместителями. Гетероаралкил может включать, например, 2-пиридилэтил.

[0030] Термины «гетероциклил» или «гетероциклический», употребляемые здесь как синонимы, означают насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере 5-10 атомов (предпочтительно 5 или 6) и по меньшей мере один гетероатом (обычно 1-5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероциклическое кольцо может быть моноциклическим (предпочтительно с 5 или 6 атомами) или бициклическим (с предпочтительно 9 или 10 атомами). Кольцевая система имеет 1-4 гетероатомов в случае моноциклической, 1-8 гетероатомов в случае бициклической или 1-10 гетероатомов в случае трициклической, где гетероатомы выбраны из O, N или S (и их моно и диоксидов, например, N→O^-, S(O), SO₂). Гетероциклические группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общие атомы углерода. Примеры гетероциклических групп включают пирролидин, пиперидин, имидазолидинин, пиразолидинин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п.

[0031] Термин "кольцо" означает соединение, атомы которого организованы в формулах в циклическую форму. Кольцевое соединение может быть или карбоциклическим или гетероциклическим.

[0032] Термин "алкокси" относятся к -O-алкилрадикалу. Термин "меркапто" относится к SH-радикалу. Термин "тиоалкокси" относится к -S-алкильному радикалу. Термины "арилокси" и "гетероарилокси" относятся к -O-арильному радикалу и -O-гетероарильному радикалу, соответственно. Термины "тиоарилокси" и "тиогетероарилокси" относятся к -S-арильному радикалу и -S-гетероарильному радикалу, соответственно.

[0033] Термины "аралкокси" и "гетероаралкокси" относятся к -O-аралкильному радикалу и -O-гетероалкильному радикалу, соответственно. Термины "тиоаралкокси" и "тиогетероаралкокси" относятся к -S-аралкильному радикалу и -S-гетероаралкильному радикалу, соответственно. Термин "циклоалкокси" относится к -O-циклоалкильному радикалу. Термины "циклоалкенилокси" и "гетероциклоалкенилокси" относятся к -O-циклоалкенильному радикалу и -O-гетероциклоалкенильному радикалу, соответственно. Термин "гетероциклилокси" относится к -O-гетероциклильному радикалу. Термин "тиоциклоалкокси" относится к -S-циклоалкильному радикалу. Термины "тиоциклоалкенилокси" и "тиогетероциклоалкенилокси" относятся к -S-циклоалкенильному радикалу и -S-гетероциклоалкенильному радикалу, соответственно. Термин "тиогетероциклилокси" относится к -S-гетероциклильному радикалу.

[0034] Термин "циклоалкенильный" относится к частично ненасыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим группам. Углерод кольца (например, насыщенного или ненасыщенного) представляет собой точку присоединения циклоалкенильного заместителя. Любой атом может быть замещен, например, одним или более заместителями. Циклоалкенильные группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общий атом углерода. Циклоалкенильные группы могут включать, например, циклогексенил, циклогексадиенил или норборненил.

[0035] Термин «гетероциклоалкенил» относится к частично ненасыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим углеводородным группам, имеющим 1-4 гетероатомов в случае моноциклической, 1-8 гетероатомов в случае бициклической или 1-10 гетероатомов в случае трициклической группы, где упомянутые гетероатомы, выбраны из O, N или S (и их моно и диоксидов, например, N→O^-, S(O), SO₂) (например, атомы углерода и 1-4, 1-8 или 1-10 гетероатомов N, O или S в случае моноциклической, бициклической или трициклической группы, соответственно). Углерод кольца (например, насыщенного или ненасыщенного) или гетероатом представляет собой точку присоединения гетероциклоалкенильного заместителя. Любой атом может быть замещен, например, одним или более заместителями. Гетероциклоалкенильные группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общий атом углерода. Гетероциклоалкенильные группы могут включать, например, тетрагидропиридил, дигидропиранил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 1,2,5,6-тетрагидро-пиримидинил, и 5,6-дигидро-2Н-[1,3]оксазинил.

[0036] Термин "заместитель" относится к группе "замещенной", например, на алкильную, циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аралкильную, гетероалкильную, гетероциклильную, гетероциклоалкенильную, циклоалкенильную, арильную, гетероарильную, арилциклоалкильную, гетероарилциклоалкильную, арилциклоалкенильную, гетероарилциклоалкенильную, арилгетероциклильную, арилгетероциклоалкенильную или гетероарилгетероциклоалкенильную группу по любому атому группы. В одном аспекте, заместитель(и) (например, R^a) на группе независимо представляет собой любой одиночный или любую комбинацию двух или более приемлемых атомов или групп атомов, определенных для этого заместителя. В другом аспекте, заместитель может сам по себе быть замещен любым из вышеупомянутых заместителей (например, R⁶).

[0037] Обычно, если не указано иное, префиксное название заместителя (радикала) получают из названия исходного гидрида или путем (i) замещения "ан" в родительском гидриде на суффикс "ил", "диил," "триил," "тетраил," и т.д.; или (ii) добавления к названию исходного гидрида суффикса "ил," "диил," "триил," "тетраил," и т.д. (здесь атом(ы) со свободной валентностью, когда определено, представляет(ют) собой данные числа, соответствующие какой-либо установленной нумерации родительского гидрида). Принятые сокращенные названия, например, адамантил, нафтил, антрил, фенантрил, фурил, пиридил, изохинолил, хинолил и пиперидил, и обычные названия, например, винил, аллил, фенил и тиенил также повсеместно применяют здесь. Обычные численные/буквенные системы также применяют для нумерации заместителей и номенклатуры конденсированных, бициклических, трициклических, полициклических колец.

[0038] Обычно, в случае, когда возможные значения для конкретного положения включают как вариант, представляющий собой водород, так и варианты, отличные от водорода (гало, алкил, арил и т.д.), термин «заместителей) другой чем водород» относится в целом к вариантам для данного положения, отличным от водорода.

[0039] Все вышеупомянутые термины (например, "алкил," "арил," "гетероарил" и т.д.) в некоторых воплощениях включают как замещенные, так и незамещенные формы указанных групп. Эти группы могут быть замещенными многократно, насколько возможно химически.

[0040] Термин «композиция», как он используется здесь, охватывает продукты, содержащие определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, полученный прямо или непосредственно из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах. «Фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами препарата и не оказывать вредного воздействия на его реципиент.

[0041] Фармацевтические композиции для введения соединений по данному изобретению для удобства могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены при помощи любого из способов, хорошо известных в области фармакологии. Все способы включают этап ассоциирования активного ингредиента с носителем, включающим один или более вспомогательный ингредиент. Обычно фармацевтические композиции получают посредством однородного и равномерного ассоциирования активного ингредиента с жидким носителем или мелкоизмельченным твердым носителем или обоими, и затем, при необходимости, формования продукта в желаемый препарат. В фармацевтической композиции активное целевое соединение включено в количестве, достаточном для достижения желаемого эффекта в зависимости от способа или болезненного состояния.

[0042] Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть представлены в форме, приемлемой для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся систем, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или более агент, выбранный из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов с целью обеспечить подходящие с фармацевтической точки зрения и приятные по вкусу и запаху препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые приемлемы для производства таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид кремния, оксид аллюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннитол, сорбитол, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; вяжущие агенты, например, ПВП, целлюлоза, ПЭГ, крахмал, желатин или камедь, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой или посредством иного способа, чтобы отсрочить дезинтеграцию и адсорбцию в желудочнокишечном тракте и таким образом обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть применен материал, обеспечивающий задержку по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[0043] Препараты для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

[0044] Кроме того, эмульсии могут быть получены при помощи неводного смешиваемого ингредиента, такого как масла, и стабилизированы при помощи поверхностно-активных веществ, таких как моно-диглицериды, эфиры ПЭГ и т.п.

[0045] Водные суспензии содержат активные ингредиенты в смеси с эксципиентами, приемлемыми для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинил-пирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой фосфатиды натурального происхождения, например, лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продуктами конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такого как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продуктов конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтиленсорбитанмоноолеата. Водные суспензии также могут содержать один или более консервант, например, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизатор, и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин.

[0046] Масляные суспензии могут быть получены посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указаны выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для обеспечения приятного вкуса и запаха перорального препарата. Для обеспечения возможности долгосрочного хранения в эти композиции может быть добавлен антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.

[0047] Диспергируемые порошки и гранулы, приемлемые для получения водной суспензии посредством добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Например, приемлемые диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты являются такими, как упомянуто выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например, подсластители, ароматизаторы или красители.

[0048] Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть представлены в виде эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло или минеральное масло, например, жидкий парафин или их смеси. Приемлемые эмульгирующие агенты могут представлять собой камедь натурального происхождения, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, фосфатиды натурального происхождения, например, из соевых бобов, лецитин и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитан моноолеат, и продукты конденсации упомянутых неполных эфиров с оксидом этилена, например, полиоксиэттиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.

[0049] Сиропы и эликсиры могут быть получены при помощи подсластителей, например глицерола, пропиленгликоля, сорбитола или сахарозы. Такие препараты могут также содержать смягчающее вещество, консервант, ароматизаторы и красители. Пероральные растворы могут быть приготовлены в сочетании с, например, циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.

[0050] Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Данная суспензия может быть получена так, как известно в области техники, с использованием тех приемлемых диспергирующих и увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты ранее. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, представляют собой воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные парафиновые масла. Для этой цели может применяться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекционных лекарственных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[0051] Соединения по настоящему изобретению также могут вводить в виде свеч для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть получены посредством смешивания лекарственного средства с приемлемым не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре прямой кишки и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения могут быть введены путем глазной доставки с помощью растворов или мазей. Также может быть выполнена трансдермальная доставка целевых соединений при помощи ионофоретических пластырей и т.п.

[0052] Для местного применения могут использоваться кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. Как этот термин используется здесь, местное применение также включает применение растворов для промывания или полоскания полости рта.

[0053] Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие терапевтически активные соединения, как указано здесь, например, применяемые при лечении вышеупомянутых патологических состояний.

[0054] "Фармацевтически приемлемый" носитель, разбавитель или эксципиент представляет собой носитель, разбавитель или эксципиент, совместимый с другими ингредиентами препарата и не наносящий вреда реципиенту.

[0055] "Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, безопасные для млекопитающего при данном режиме дозирования). Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот, в зависимости от конкретных заместителей, имеющихся у соединений, описанных здесь. В случае, когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены за счет взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо чистого, либо в приемлемом инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, железные, железистые, литиевые, магниевые, марганцовые, марганцоватистые, калиевые, натриевые, цинковые и т.п. Соли, полученные из фармацевтически-приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, ароматические амины, амины естественного происхождения и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N′-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. В случае, когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли добавления кислоты могут быть получены посредством взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо чистой, либо в приемлемом инертном носителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфосульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глюкоронувой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, соляной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой и т.п.

[0056] Также настоящее изобретение включает соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкороновая или галактуроновая кислота и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют соединениям переходить или в соли добавления основания или в соли добавления кислоты.

[0057] Нейтральные формы соединений могут быть образованы в результате взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных форм солей определенными физическими свойствам, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения в целях настоящего изобретения.

[0058] "Их соли" относится к соединению, полученному в случае, когда водород кислоты замещают катионом, таким как катион металла или органический катион и т.п. Предпочтительно соль является фармацевтически приемлемой солью, хотя это не требуется для солей промежуточных соединений, не предназначенных для введения пациенту. Соли в частности представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).

[0059] Помимо соединений в виде солей, в настоящем изобретении предложены соединения, представляющие собой пролекарственную форму. Пролекарственные формы соединений, описанные здесь, представляют собой соединения, которые быстро подвергаются химическим изменениям под действием физиологических условий, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарственные средства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению посредством химических или биохимических способов в среде ex vivo. Например, Пролекарственные средства могут быть медленно превращены в соединения по настоящему изобретению в случае помещения в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

[0060] Термин "метаболит" относится к промежуточному соединению и продукту метаболизма.

[0061] "Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для эффективного лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.

[0062] "Лечение" или "терапия", как употребляется здесь, относится к лечению или терапии заболевания или медицинского состояния (такого как рак) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человека или домашнего животного), которое включает:

уменьшение интенсивности заболевания или медицинского состояния, т.е. устранение или регрессию заболевания или медицинского состояния пациента;

подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление или купирование развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или

облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния пациента.

[0063] Некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в виде несольватированных форм, а также сольватированных форм, включая гидратированные формы. Обычно, как сольватированные, так и несольватированные формы включены в объем настоящего изобретения.

[0064] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах (т.е., как полиморфы). Обычно, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением и включенных в объем настоящего изобретения.

[0065] Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают ассиметричными атомами углерода (оптические центры) или двойными связями; все рацематы, диастериомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры (например, отдельные энантиомеры) включены в объем настоящего изобретения.

[0066] Соединения по настоящему изобретению также могут содержать неестественные пропорции изотопных атомов в одном или более из атомов, составляющих такие соединения. Например, соединения могут быть радиологически мечены при помощи радиоактивных изотопов, таких как, например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нет, включены в объем настоящего изобретения.

[0067] Соединение формулы (I) может быть введено отдельно или в сочетании с одним или более другим терапевтическим агентом, где возможное сочетание имеет форму комбинированных препаратов или введения соединения по изобретению и одного или более другого терапевтически приемлемого агента, где указанные введения осуществляют поочередно или независимо друг от друга, или комбинированного введения комбинированных препаратов и одного или более другого терапевтического агента.

[0068] Соединение по изобретению предназначено не только для лечения людей, но и для лечения других теплокровных животных, например, животных, полезных с коммерческой точки зрения. Так, соединение может применяться в качестве стандартного образца в тестовых системах, описанных выше, что делает возможным сравнение с другими соединениями.

[0069] В одном аспекте согласно изобретению предложено соединение формулы (I):

где Y представляет собой N или CR⁶;

L¹ и L² независимо выбраны из группы, состоящей из следующего: связь, -O-, -N(H)-, -S-, -OR⁶-, -SR⁶-, -NR⁶-, -R⁶NR⁷-, -R⁶OR⁷-, -, -C(O)N(R⁶)-, -NR⁶C(O)-, -C(O)NR⁶-, -R⁶S(O)₂-, -R⁶S(O)_rR⁷-, S(O)₂NR⁷-, -NR⁶S(O)₂R⁷-, -C(O)R⁶-, -OC(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)NR⁷-, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкокси, незамещенный или замещенный алктиокси, незамещенный или замещенный аралкокси, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный C_6-12-арил, незамещенный или замещенный C_3-12-карбоцикл, незамещенный или замещенный 3-12-членный гетероциклил и незамещенный или замещенный 3-12-членный гетероарил; где L¹ и L² могут присоединяться к любому положению группы; и где r представляет собой целое число от 0 до 2;

W¹ выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C_3-12-карбоцикла, незамещенного или замещенного C_6-12-арила, незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероциклила и незамещенного или замещенного гетероарила; в случае, когда C_6-12-арил или гетероарил являются замещенными только двумя заместителями, эти два заместителя находятся не в параположениях; W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C_6-12-арила и незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного алкинила, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁷, -NO₂, -NR⁶R⁷, -CN, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷, незамещенного или замещенного C_3-12-циклоалкила, незамещенного или замещенного C_6-12-арила, незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероцикла и незамещенного или замещенного 5-12-членного гетероарила;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного карбоцикла, незамещенного или замещенного C_6-12-арила, незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероцикла и незамещенного или замещенного 5-12-членного гетероарила; или R² и R³ совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, могут образовывать незамещенный или замещенный C_3-12-циклоалкил, незамещенный или замещенный 3-12-членный гетероцикл, незамещенный или замещенный C_6-12-арил, или незамещенный или замещенный 5-12-членный гетероарил; и

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из -OR⁶, -NR⁶, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного алкинила, и незамещенного или замещенного C₃-C₁₀-циклоалкила; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом(ми), к которым они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 3-12-членное кольцо;

где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного С_1-12-алкила, незамещенного или замещенного С_2-12-алкенила, незамещеннного или замещенного С_2-12-алкинила, незамещенного или замещенного С_3-12-циклоалкила, незамещенного или замещенного С_6-12-арила, незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероцикла и незамещенного или замещенного 5-12-членного гетероарила.

[0070] В одном воплощении, W¹ замещен 0-4 заместителями R^a. В одном воплощении W² замещен 0-4 заместителями R^b. R^a и R^b независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -OR⁶, -SR⁶, -N(R⁶)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷, -S(O)₂R⁶, -R⁶SO₂NR⁷, -R⁶NR⁷SO2, -C(O)R⁶, -OC(O)NR⁶, -NR⁶C(O)NR⁷, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкенила и незамещенного или замещенного алкинила. Заместители вместе с атомом(ми), к которым они присоединены, могут формировать незамещенное или замещенное 3-12-членное кольцо, состоящее из 0-3 членов, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, P(O), S(O) и S(O)₂.

[0071] В некоторых воплощениях W¹ и W² независимо представляют собой незамещенный или замещенный гетероарил. Гетероарил содержит 1-3 гетероатома независимо выбранных из группы, состоящей из O, N, P(O) и S(O)r.

[0072] В некоторых воплощениях W¹ представляет собой фенил, замещенный 0-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -OR⁶, -SR⁶, -N(R⁶)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷, -S(O)₂R⁶, - SO₂NR⁶R⁷, -R⁶SCO₂R⁷, -C(O)R⁶, -OC(O)NR⁶R⁷, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкенила, и незамещенного или замещенного алкинила.

[0073] Предпочтительно W¹ представляет собой фенил, замещенный 0-3 галогенами.

[0074] В некоторых воплощениях W² представляет собой замещенный С_6-12-арил или незамещенный гетероарил. W² имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и -OR⁶.

[0075] В некоторых воплощениях W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного пиридила, незамещенного или замещенного пиразола, незамещенного или замещенного имидазола, незамещенного или замещенного пирола, тетразола, незамещенного или замещенного оксазола, незамещенного или замещенного оксадиазола, незамещенного или замещенного тиазола, незамещенного или замещенного пиримидила и незамещенного или замещенного нафталенила.

[0076] В одном воплощении L¹ выбран из группы, состоящей из связи, -O-, -N(H)-, -S- и незамещенного или замещенного алкила. В одном воплощении L¹ представляет собой связь.

[0077] В некоторых воплощениях L² выбран из группы, состоящей из связи, -O-, незамещенного или замещенного алкила, -OR⁶-, -NR⁶-, -R⁶N(R⁷)-, -C(O)R⁶-, -C(O)N(R⁶)-, -NR⁶C(O)R⁷-, -NR⁶C(O)NR⁷-, -R⁶C(O)₂-, незамещенного или замещенного C_6-12-арила, и незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероцикла.

[0078] Предпочтительно, L² выбран из группы, состоящей из связи, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного пиперазинила и незамещенного или замещенного пиперидинила.

[0079] В одном воплощении Y представляет собой N. В другом воплощении Y представляет собой CR⁶. В предпочтительном воплощении Y представляет собой СН.

[0080] В одном воплощении R¹ представляет собой водород.

[0081] В одном воплощении R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного алкила. Предпочтительно по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой незамещенный или замещенный C_1-6-алкил. Предпочтительно по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой водород. В одном воплощении R² представляет собой водород и R³ представляет собой метил.

[0082] В одном воплощении R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила и -OR⁶. В одном воплощении R⁴ и R⁵ представляют собой метил. В одном воплощении R⁴ и R⁵ представляют собой -OH. В одном воплощении R⁴ и R⁵ представляют собой -OC₂H₅.

[0083] В некоторых воплощениях -W²-L²-P(O)R³R⁴ выбран из группы, состоящей из:

[0084] В одном аспекте данное изобретение относится к любому из конкретных фосфоросодержащих соединений, описанных здесь (например, как показано в примерах 1-29).

[0085] В конкретных воплощениях в случае, когда L¹ представляет собой связь и R¹ представляет собой водород, соединение представлено формулой (Ia):

где W¹, W², L², Y, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой определенные выше.

[0086] В конкретных воплощениях в случае, когда W₁ представляет собой фенил, замещенный 1-3 R^a, L₁ представляет собой связь, Y представляет собой CH, и R₁ и R₂ представляют собой водород, соединение представлено формулой (Ib):

где W², L², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой таковые, определенные выше.

[0087] В конкретных воплощениях соединение представлено формулой (Ic):

где W¹ представляет собой C_6-12-арил, замещенный тремя заместителями;

W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C_6-12-арила, и незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероарила;

R¹ представляет собой водород;

R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного алкила; и

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из -OR⁶ и незамещенного или замещенного алкила, где R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и незамещенного или замещенного C_1-12-алкила.

[0088] В одном воплощении R^a представляет собой галоген. Предпочтительно R^a представляет собой хлор или фтор.

[0089] В одном воплощении R³ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила и незамещенного или замещенного циклоалкила. В одном воплощении R³ представляет собой метил.

[0090] В одном воплощении R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила и -OR⁶. Предпочтительно R⁴ и R⁵ представляют собой метил, -OH или -ОС₂Н₅.

[0091] В одном воплощении W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного пиридила, незамещенного или замещенного пиразола, незамещенного или замещенного имидазола, незамещенного или замещенного пиррола, тетразола, незамещенного или замещенного оксазола, незамещенного или замещенного оксадиазола, незамещенного или замещенного тиазола, незамещенного или замещенного пиримидила и незамещенного или замещенного нафталенила.

[0092] В одном воплощении L² выбран из группы, состоящей из связи, -O-, незамещенного или замещенного алкила, -OR⁶-, -NR⁶-, -C(O)R⁶-, -C(O)N(R⁶)-,-R⁶C(O)₂-, незамещенного или замещенного C_6-12-арила и незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероцикла.

[0093] В одном воплощении L² выбран из группы, состоящей из связи, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного пиперазинила и незамещенного или замещенного пиперидинила.

[0094] В одном воплощении в настоящей заявке предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[1-[1-(диметилфосфорилметил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[1-(диметилфосфорилметил)пиразол-4-ил]пиридин-2-амин; 5-[4-[(бис(диметилфосфорилметил)амино)метил]фенил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-[(диметилфосфорилметиламино)метил]фенил]пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(5-диметилфосфорил-3-пиридил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-(диметилфосфорилоксиметил)фенил]пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-метокси-фенил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-1-нафтил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-фтор-5-метокси-фенил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиразин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-3-метокси-фенил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-фтор-фенил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-3-фтор-фенил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-диметилфосфорил-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(6-диметилфосфорил-3-пиридил)пиридин-2-амин; 2-[6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-3-пиридил]-5-диметилфосфорил-фенол; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(5-диметилфосфорил-2-пиридил)пиридин-2-амин; 5-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]пиридин-2-амин; 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-диметилфосфорил-2-(трифторметокси)фенил]пиридин-2-амин; 3-[1-(2,5-дихлорфенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиридин-2-амин; 3-[1-(2-хлор-5-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиридин-2-амин; 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиридин-2-амин; 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-метокси-фенил)пиридин-2-амин; 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-фторо-фенил)пиридин-2-амин; 3-[1-2-(2-хлор-5-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)пиридин-2-амин; [4-(6-амино-5-[1-(2-хлор-5-фтор-фенил)этоксил]-3-пиридил]фенил]фосфорная кислота; 3-[(1R)-1-2-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)пиридин-2-амин; и [4-(6-амино-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этоксил]-3-пиридил]фенил]фосфорная кислота.

[0095] В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы (I) (включая любой подкласс таких соединений или конкретные соединения) или соль (например, фармацевтически приемлемую соль) или ее пролекарственную форму и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или разбавитель. В некоторых воплощениях композиция может включать эффективное количество соединения или его соли. В некоторых воплощениях композиция может дополнительно включать дополнительный терапевтический агент.

[0096] В одном аспекте изобретение относится к применению какого-либо из соединений по изобретению, описанных здесь, при изготовлении лекарственного средства, полезного для лечения заболевания, опосредованного ALK/cMet-киназной активностью, такого как рак.

[0097] Соединения, описанные здесь, могут быть синтезированы согласно способам, описанным здесь (или их вариантам), и/или обычным способам органического химического синтеза из коммерчески доступных исходных материалов и реагентов или из исходных материалов и реагентов, которые могут быть получены способами обычного органического химического синтеза. Соединения, описанные здесь, могут быть выделены из реакционной смеси и дополнительно очищены посредством таких способов, как хроматография на колонке, хроматография высокого давления или рекристаллизация. Как должно быть понятно специалистам в области техники, дополнительные способы синтеза соединений формулы, описанной здесь, будут очевидны среднему специалисту в области техники. Кроме того, различные этапы синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности или порядке для получения желаемых соединений. Синтетические химические трансформации и методы защиты химических групп (внесение и снятие защитных групп) полезные при синтезе соединений, описанных здесь, известны в области техники и включают, например, таковые, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), и последующих его редакциях.

[0098] В некоторых воплощениях соединения, описанные здесь, могут быть получены согласно схемам 1-4, где F¹-R⁵, R^a, R^b, L¹, L², W¹ и W² выбраны из групп, определенных выше. Обычно группа P(O)R⁴R⁵ может быть введена в арильную или гетероарильную группу посредством реакции галида арила или галида гетероарила (1) с P(O)R⁴R⁵ в присутствии палладиевого катализатора Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃ и т.п. Приемлемые растворители для применения в вышеупомянутых способах представляют собой ТГФ (тетрагидрофуран), глим, диоксан, диметоксиэтан, ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), MeCN и т.п. Вышеупомянутые способы могут быть осуществлены при температурах, составляющих от комнатной до 140°C. Вышеупомянутый способ предпочтительно осуществляют в противотоке MeCM.

[0099] В типичном способе получения соединение бромида 2 может реагировать с приемлемым партнером по сочетанию (бис(пинаколато)диборон или пинаколборан) в приемлемом растворителе под действием палладиевого катализатора с получением боронового эфира 3. Приемлемые растворители для применения в данном способе представляют собой ТГФ, глим, диоксан, диметоксиэтан, ДМФ, ДМСО, MeCN и т.п. При желании, могут применяться смеси этих растворителей; однако предпочтительный растворитель представляет собой диоксан. Вышеупомянутый способ может осуществляться при температурах между комнатной и 140°C. Вышеупомянутый способ предпочтительно осуществляют при обычном атмосферном давлении, хотя может применяться более высокое или более низкое давление.

[0100] В типичном способе получения соединений формулы I соединение формулы 4 реагирует с приемлемым бороновым эфиром (схема 1) в приемлемом растворителе посредством обычных процедур реакции сочетания Судзуки. Приемлемые растворители для применения в вышеупомянутом способе включают ТГФ, диоксан, диметоксиэтан, ДМФ, MeCN, МеОН, EtOH, изопропанол, дихлорметан, хлороформ и т.п. При желании, могут применяться смеси этих растворителей, однако предпочтительные растворители представляют собой диметоксиэтан/воду. Вышеупомянутый способ может быть осуществлен при температурах между 0°C и 120°C. Предпочтительно реакцию проводят в противотоке диметоксиэтан/вода. Сочетание Судзуки предпочтительно проводят под действием атмосферы азота. Альтернативно, оксид фосфина 7 может быть получен за счет реакции РНС(О)R⁴R⁵ с бороновой кислотой 6, как изложено выше, и соединение 5 может быть получено посредством реакции сочетания между бороновой кислотой 7 и бромидом 4 под действием стандартных условий сочетания Судзуки. В случае, когда соединение 5 представляет собой эфир фосфиновой кислоты, соответствующую кислоту получают посредством гидролиза эфира. Группы эфира фосфиновой кислоты могут быть расщеплены с помощью бромтриметилсилана (BTMS) или йодтриметилсилана (ITMS) в полярном растворителе, таком как дихлорметан. Вышеупомянутый способ может быть осуществлен при температурах между 0°C и 60°C.

[0101] Как показано на схеме 2, амиды формулы 10 могут быть получены путем реакции амина 8 с хлоридом формулы 9. Реакцию могут осуществлять в инертных органических растворителях, таких как метиленхлорид, ацетонитрил, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п. Реакцию обычно осуществляют в присутствии приемлемого основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Аналогично, фосфинаты 12 могут получать путем реакции спирта 11 с соединением 9 в инертных органических растворителях, таких как метиленхлорид, ацетонитрил, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п. Обычно реакцию проводят в присутствии приемлемого основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п.

[0100] Согласно схеме 3, соединения формулы 14, 15 и 17 могут получать посредством способа алкилирования. Путем алкилирования амина 8 при помощи алкилирующего агента 13 получают моноалкилированные соединения формулы 14 и/или диалкилированные соединения формулы 15. Альтернативно, путем алкилирования пиразола 16 при помощи алкилирующего агента 13 получают соединения формулы 17. Реакция алкилирования может быть проведена в инертных органических растворителях, таких как метиленхлорид, ацетонитрил, диметилформамид, тетрагидрофурна, диоксан и т.п. Реакцию обычно проводят в присутствии приемлемого основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин, карбонат калия, гидрид натрия и т.п.

[0101] Бромид 4 может быть получен, как показано на схеме 4. Путем нитрования соединения 18 при 0~25°C могут получать мононитрифицированный продукт 19. OH формулы 19 и бензиловый спирт могут реагировать с трифенилфосфином (PPh₃) и диизопропилазодикарбоксилатом (DIAD) с образованием эфира формулы 20. Восстанавливая соединение 20 в присутствии металлического железа, получают анилины 4.

[0102] Соединения согласно данному изобретению могут содержать один или более ассимметричный центр и таким образом быть представлены в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, отдельных диастериомеров и диастереометрических смесей. Все подобные изомерные-формы этих соединений прямо включены в настоящее изобретение. Соединения по данному изобретению могут также содержать связи (например, связи углерод-углерод, связи углерод-азот, такие как амидные связи), где вращение связи ограничено этой конкретной связью, например, ограничение в результате наличия кольца или двойной связи. Таким образом, все cis/trans и E/Z изомеры и поворотные изомеры прямо включены в настоящее изобретение. Соединения по этому изобретению также могут быть представлены во множестве таутомерных форм, в таких случаях, изобретение прямо включает все таутомерные формы соединений, описанных здесь, даже если представлена только одна таутомерная форма (например, аклкилирование кольцевой системы может приводить к аклилированию множества сайтов, изобретение прямо включает все такие продукты реакции). Все такие изомерные формы таких соединений прямо включены в настоящее изобретение.

[0103] Соединения по данному изобретению включают соединения как таковые, а также их соли и их пролекарственные формы, где применимо. Соль, например, может быть образована анионом и положительно заряженным заместителем (например, аминогруппой) соединения, описанного здесь. Приемлемые анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Аналогично, соль также может быть образована между катионом и отрицательно заряженным заместителем (например, карбоксилатом) соединения, описанного здесь. Приемлемые катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетрампкцфетиламмония. Примеры пролекарственных форм включают эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые при введении субъекту могут давать активные соединения.

[0104] Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают таковые, полученные из фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот и оснований. Примеры приемлемых кислых солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфоросульфонат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептаноат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоционат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая, не являясь сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут применяться при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей добавления кислоты. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрий), щелочно-земельных металлов (например, магний), соли аммония и N-(алкила)₄ ⁺. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любой основной азот-содержащей группы соединений, раскрытых здесь. Посредством такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Солевые формы соединений любой формулы здесь могут представлять собой соли аминокислот карбоксильных групп (например, соли L-аргинина, -лизина, -гистидина).

[0105] Термин "фармацевтически приемлемый носитель или адъювант" относится к носителю или адъюванту, который может быть введен субъекту (например, пациенту), вместе с соединением по данному изобретению, и который не оказывает негативного влияния на фармакологическую активность последнего и нетоксичен при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.

[0106] Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут применяться в композициях по данному изобретению включают, не ограничиваясь указанным, ионообменную смолу, алюминий, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (self emulsifying drug delivery systems, SEDDS), такие как d-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как разновидности Твин (Tween) или другие сходные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов, насыщенные растительные жирные кислоты, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, натрий фосфорнокислый двузамещенный, калий фосфорнокислый двузамещенный, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремний, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества, основанные на целлюлозе, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воска, полиэтилен-полиоксипропилен-блочные полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-β-циклодекстрины или другие солюбиллизированные производные также могут выгодным образом применяться для того, чтобы способствовать доставке соединений согласно формулам, описанным здесь.

[0107] Обычно, соединения, описанные здесь могут применяться, например, для лечения, ингибирования, контроля, облегчения, улучшения, профилактики, задержки возникновения или уменьшения риска развития одного или более заболеваний, расстройств, состояний или симптомов, опосредованных ПТ-киназами.

[0108] Анализ активности фермента ALK: ALK-киназу закупали у Millipore Company (Billerica, MA, USA). HTRF®KinEASE™ закупали у Cisbio Company (Bedford, MA, USA). Анализ проводили согласно процедуре, описание которой было предоставлено вместе с набором реагентов. Вкратце, инкубирование проводили в буфере, содержащем киназу ALK (0,3 нг/мкл), АТР (25 мкМ), ТК-субстрат-биотин (10 мкМ), DTT (1 мМ), MgCl₂ (5 мМ), MnCl₂ (5 мМ) в присутствии тестируемых образцов в различных концентрациях в 384-луночном планшете при 30°C в течение 30 минут. Реакцию останавливали посредством добавления Sa-XL665 в растворе ЭДТК (этилен-диамин тетрауксусной клистоты), и фосфорилированный субстрат определяли при помощи оргинальных фосфо-специфичных мноклональных антител, меченых при помощи криптата Eu³⁺, и оригинального биотинилированного киназного субстрата, определяемого при помощи XL665, меченого стрептавидином. Значение IC₅₀ вычисляли при помощи метода медианного эффекта (Chou 2006). Значение IC₅₀ для примеров соединений приведено в таблице 1.

[0109] Активности дикого типа ALK, его мутанта F1174L, R1275Q, L1196M и EML4-ALK, NPM1-ALK также определяли при помощи внешней системы анализа сдвига электрофоретической подвижности в Carna Biosciences (Chuo-ku, Kobe, Japan). Вкратце, 5 мкл ×4 раствора соединения, 5 мкл ×4 субстрата/АТФ/раствора металла и 10 мкл ×2 раствора киназы готовили при помощи тестового буфера (20 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), 0,01% Тритон Х-100, 2 мМ ДТТ (дитиотритиол), pH 7,5), смешивали и инкубировали в лунке полипропиленового 384-луночного микропланшета в течение 1 или 5 часов (в зависимости от фермента). Концентрация АТФ, использованная в реакции, составила 50 мкМ для дикого типа ALK, F1174L мутанта, EML4-ALK и NPM1-ALK, и 100 мкМ для R1275Q и 72 мкМ для L1196M. Аликвоту 60 мкл терминационного буфера (QuickScout Screening Assist MSA, Carna Biosciences) добавляли к каждой лунке для остановки реакции. Реакционную смесь наносили на систему LabChip3000 (Caliper Life Science), и разделяли и вычисляли пики продукта и пептидного субстрата. Киназную реакцию оценивали по соотношению продуктов, вычисленному исходя из высот пиков пептидов, представляющих собой продукт (P) и субстрат (S)(P/(P+S)). Значение IC₅₀ вычисляли, исходя из концентрации vs. %кривых ингибирования посредством соотнесения с 4-параметровой логистической кривой. Значение IC₅₀ для примеров 24 и 25 было меньше, чем 0,05 мкМ для дикого типа ALK, его мутанта F1174L, R1275Q, L1196M и EML4-ALK, NPM1-ALK.

[0110]

Таблица 1
Значения IC50 ингибирования киназной активности ALK и пролиферации раковых клеток линии Karpas299, SU-DHL-1 и Н2228*
Пример	ALK киназа	Karpas299	SU-DHL-1	Н2228
1	B	B	A	A
2	A	н/д	н/д	D
3	B	Н/Д	н/д	н/Д
4	B	н/д	н/д	D
5	B	Н/Д	D	В
6	B	н/д	D	В
7	B	н/д	н/д	н/д
8	A	A	A	A
9	D	н/д	н/д	н/д
10	D	н/д	н/д	н/д
11	B	н/д	B	н/д
12	A	н/д	н/д	н/д
13	A	A	B	Н/Д
14	D	н/д	D	н/д

15	C	н/д	N/A	н/д
16	C	н/д	D	н/д
17	B	н/д	A	н/д
18	B	B	B	н/д
19	B	н/д	B	н/д
20	C	н/д	B	н/д
21	B	н/д	A	н/д
22	B	н/д	A	н/д
23	B	A	A	A
24	A#	A	A	A
25	A#	A	A	A
26	C	н/д	н/д	н/д
27	A	н/д	D	н/д
28	B	Н/д	D	н/д
29	A	н/д	D	н/д
*A для IC50<0,1 мкМ; B для IC50>0,1 мкМ ~ 0,5 мкМ; C для IC50>0,5 мкМ ~ 1,0 мкМ; D для IC50>1 мкМ ~ 5 мкМ: н/д; нет данных; # для дикого типа ALK, его мутант F1174L, R1275Q, L1196M и EML4-ALK, NPM1-ALK.

[0112] Анализ пролиферации клеток: клетки Karpas299 и SU-DHL-1 закупали у Немецкой коллекции клеточных культур и микроорганизмов (ГЕрмания). Н2228 закупали у Американской коллекции типовых культур (АТСС) (США). Все клетки культивировали в рекомендуемой среде и при рекомендуемой концентрации сыворотки. Клетки поддерживали при 37°C при влажной атмосфере с 5% CO₂. Для осуществления фосфорилирования киназы ALK клетки засевали в 96-луночные планшеты на ночь в среду, дополненную 10% фетальной бычьей сывороткой (ФБС). После 24 часов, среду удаляли и клетки культивировали в среде, свободной от сыворотки, при 37°C в присутствии различных концентраций тестовых образцов в течение 1 часа. После инкубации с тестируемыми образцами клетки промывали один раз при помощи сбалансирвоанного солевого раствора Хенкса (HBSS), дополненного 1 мМ Na₃VO₄, и получали белковый лизат. Затем оценивали фосфорилирование ALK посредством способа многослойного (сэндвич) иммуноферметного анализа при помощи иммобилизированных анти-ALK антител и анти-фосфо-ALK антител (pY1604) в качесвте антител-детекторов. Значение IC₅₀ вычисляли при помощи метода медианного эффекта. (Chou 2006). В отношении ингибирования фосфорилирования ALK, примеры 1, 8, 23, 24 и 25 показали значение IC₅₀<0,1 мкМ в клетках Karpas299, примеры 8, 23, 24 и 25 показали значение IC₅₀<0,05 мкМ в клетках SU-DHL-1, и примеры 23, 24, 25 показали значение IC₅₀<0,05 мкМ и примеры 1 и 2 имели значение IC₅₀<0,5 мкМ.

[0113] В ходе исследования пролиферации клеток клетки засевали в 96-луночные планшеты с низкой плотностью при 37°C в среду, дополненную 10% ФБС, и спустя 24 часа переводили на среду с низким содержанием сыворотки (2% ФБС). Затем клетки инкубировали в присутствии тестируемых образцов при различных концентрациях при 37°С в течение 72 часов. Использовали две системы анализа для определения относительного числа клеток. Первая представляла собой систему анализа с 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолием (MTS), где использовался нерадиоактивный водный набор для пролиферации клеток CellTiter 96® (Promega), и другая представляла собой систему анализа с включением БДУ (бромдезоксиуридина), где использовался набор для пролиферации клеток DELFIA® (Perkin Elmer). Значение IC₅₀ вычисляли при помощи метода медианного эффекта (Chou 2006). Значение IC₅₀ соединений, использовавшихся в примерах, приведено в таблице 1.

[0114] Исследование фармакокинетики: тестируемые образцы вводили крысам Sprague-Dawley или собакам породы Бигль внутривенно или перорально. Образцы плазмы готовили из образцов крови, собранных в различные моменты времени. Плазменные концентрации тестируемых образцов определяли за счет специфичных аналитических способов масс-спектрометрии/жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (MS/LC-MS). Фармакокинетические параметры вычисляли при помощи WinNonlin®. Примеры 1, 8 и 13 имели пероральную биодоступность >20% и t_1/2, составляющее более 3 часов, после перорального введения крысам или собакам.

[0115] Исследования на ксенотрансплантатах: модель ксенотрансплантатов была разработана на безтимусных мышах (nude/nud мыши) с клеточной линией рака легкого Н2228, закупленной у Американской коллекции типовых культур (АТСС) (Манассас, Вирджиния, США). Вкратце, клетки Н2228 (1×10⁷) имплантировали подкожно в участок заднего паха каждой мыши и позволяли расти до заданного размера (примерно 150-200 мм³) до введения тестовых образцов. Тестовые образцы вводили перорально с различными уровнями доз дважды в день в течение 10-14 дней. В ходе экспериментов измеряли объем опухоли и массу тела. Значения регрессии опухоли определяли при помощи стандартного подхода.

[0116] Примеры 24 и 25 снижали размер опухоли приблизительно на 80% после 14 дней перорального введения в дозировке 60 мг/кг дважды в день. У некоторых животных опухоль исчезала. Ингибирование опухолевого роста по сравнению с контролем растворителем составило 79% и 93%, например, 24 при 20 и 60 мг/кг, 46%, 73% и 93%, например, 25 при 6, 20 и 60 мг/кг, соответственно.

Примеры соединений

[0117] Соединения согласно настоящей заявке могут быть получены при помощи обычных способов синтеза. Примеры подходов, которые могут быть применены для синтеза этих соединений, представлены ниже. Тем не менее, специалисты в области техники поймут, что могут применяться альтернативные способы для синтеза целевых соединений согласно настоящей заявке, и, что подходы, непосредственно описанные здесь, не являются исчерпывающими, но предлагают широко применимые и практические пути, ведущие к интересующему соединению.

[0118] Некоторые молекулы, заявленные в данном патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастериомерных формах, и все такие варианты этих соединений включены в объем изобретения.

[0119] Подробное описание экспериментальных способов, применимых для синтеза ключевых соединений в данном тексте приводит к молекулам, которые описаны посредством физических данных, идентифицирующих их, а также посредством структурных изображений, связанных с ними.

[0120] Специалисты в области техники также поймут, что в ходе стандартных способов клинических исследований в органической химии часто применяют кислоты и основания. Иногда получают соли исходных соединений, если они обладают необходимой естественной кислотностью или основностью, в течение экспериментальных процедур, описанных внутри патента.

Пример 1

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилсросфорилфенил)пиридин-2-амин

[0121] Этап 1: Синтез (4-бром-фенил)-диметил-фосфиноксида

[0122] Раствор 1,4-дибромбензола (2,35 г, 10 ммоль), оксид диметилфосфина (0,78 г, 10 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,5 г) в очищенным азотом CH₃CN (20 мл) и триэтиламине (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок хроматографировали в силикагеле (0~20% МеОН/дихлорметан) для получения продукта (600 мг, 26%) в виде бесцветного твердого вещества; ¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,80-7,70 (m,4H), 1,75 (d, 6 H).

[0123] Этап 2: Синтез [2-[4-(диметилфосфорил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана

[0124] Флаконы 50 мл наполняли (4-бром-фенил)-диметил-фосфиноксидом (0,46 г, 2,0 ммоль), бис(пинаколато)дибороном (1,10 г, 4,0 ммоль), КОАс (1,0 г, 10,6 ммоль) и комплексом PdCl₂(dppf) CH₂Cl₂ (206 мг, 0,26 ммоль) в азоте. Добавляли сухой 1,4-диоксан (10 мл), и смесь нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит, и удаляли растворитель. Четверть осадка использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

[0125] Этап 3: Смесь боронового эфира с этапа 2, 5-бром-3-[(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-иридин-2-иламин (0,19 г, 0,5 ммоль), дихлоробис(трифенилфосфин)палладий(II) (150 мг, 0,21 ммоль), ДМЭ (20 мл), воды (5 мл) и Na₂CO₃ (0,4 г) дегазировали в течение 10 минут с азотом и затем нагревали до рефлюкса. Спустя два часа реакцию охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (80 мл) и воду (80 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Продукт очищали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (вода/метанол, 10~100%) с получением 105 мг заглавного соединения в виде белого твердого вещества (46%). Данные масс-спектрометрии с распылением (ESMS): m/z 453 (М+Н)⁺.

Пример 2

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[1-[1-(диметилфосфорилметил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиридин-2-амин

[0126] Смесь 3-(1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси)-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2-амина (6 мг, 0,013 ммоль), хлорометил-диметил-фосфин оксида (100 мг, 0,79 ммоль) и карбоната калия (0,2 г) в диметилформамиде (ДМФА) (5 мл) нагревали до 80°C в течение ночи. Твердое вещество удаляли и осадок очищали посредством ВЭЖХ (вода/метанол, 10~100%) с получением заглавного соединения в виде желтоватого твердого вещества (3 мг, 40%); ESMS: m/z 540 (М+Н)⁺.

Пример 3

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[1-(диметилфосфорилметил)пиразол-4-ил]пиридин-2-амин

[0127] Заглавное соединение получали из 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-5^-(1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина и хлорметил-диметил-фосфин оксида согласно такой же процедуре, как описана в примере 2. ESMS: m/z 457 (М+Н)+.

Пример 4

5-[4-[(бис(диметилфосфорилметил)амино)метил]фенил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]пиридин-2-амин

[0128] Этап 1: 5-[4-(аминометил)фенил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]пиридин-2-амин получали из 5-бром-3-[(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина и 4-(аминометил)фенил бороновой кислоты согласно такой же процедуре, что и в этапе 3 примера 1 в виде желтоватого твердого вещества, ESMS: m/z 406 (М+Н)⁺.

[0129] Этап 2: заглавное соединение (продукт диалкилирования) готовили из 5-[4-(аминометил)фенил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]пиридин-2-амина и хлорметил-диметил-фосфин оксида согласно такой же процедуре, как в примере 2. ESMS: m/z 584 (М+Н)⁺.

Пример 5

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-[(диметилфосфорилметиламино)метил]фенил]пиридин-2-амин

[0130] Заглавное соединение (продукт моноалкилирования) также выделяли на этапе 2 примера 4; ESMS: m/z 496 (М+Н)⁺

Пример 6

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(5-диметилфосфорил-3-пиридил)пиридин-2-амин

[0131] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 3-бром-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана-2-ил)пиридина и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапе 1 и этапе 3 примера 1; ESMS: m/z 454 (M+H)⁺.

Пример 7

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-(диметилфосфорилоксиметил)фенил]пиридин-2-амин

[0132] Этап 1: [4-[6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-3-пиридил]фенил]метанол получали из 5-бром-3-[(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина и 4-(гидроксиметил)фенил бороновой кислоты согласно такой же процедуре, как в этапе 3 примера 1 в виде желтоватого твердого вещества. ESMS: m/z 407 (M+H)⁺.

[0133] Этап 2: смесь [4-[6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-3-пиридил]фенил]метанола (15 мг, 0,037 ммоль), диметилфосфорил хлорида (50 мг, 0,45 ммоль) и триэтиламина (0,5 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли и осадок очищали посредством ВЭЖХ (вода/метанол, 10~100%) с получением заглавного соединения (2 мг, 11%). ESMS: m/z 483 (M+H)⁺.

Пример 8

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-метокси-фенил)пиридин-2-амин

[0134] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламин, 4-бром-2-метоксифенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 483 (М+Н)⁺

Пример 9

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-1-нафтил)пиридин-2-амин

[0135] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 1-бром-4-(дигидроксиборил)нафталена и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1. ESMS: m/z 503 (М+Н)⁺.

Пример 10

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-фтор-5-метокси-фенил)пиридин-2-амин

[0136] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-2-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1. ESMS: m/z 501 (M+H)⁺.

Пример 11

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиразин-2-амин

[0137] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиразин-2-иламина, 4-бромофенилбороновой кислоты и диметилфосфиноксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 454 (М+Н)⁺.

Пример 12

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-3-метокси-фенил)пиридин-2-амин

[0138] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-3-метоксифенилбороновой кислоты, и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 483 (М+Н)⁺.

Пример 13

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-фтор-фенил)пиридин-2-амина

[0139] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-2-фтор-фенилбороновой кислоты и диметилфосфиноксида согласно такой же процедуре, как на этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 471 (М+Н)⁺.

Пример 14

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-3-фтор-фенил)пиридин-2-амин

[0140] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-3-фтор-фенилбороновой кислоты и диметилфосфиноксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 471 (М+Н)⁺.

Пример 15

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-диметилфосфорил-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-амин

[0141] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-2-трифторметил-фенил бороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 521 (M+H)⁺.

Пример 16

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(6-диметилфосфорил-3-пиридил)пиридин-2-амин

[0142] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 6-бром-3-пиридинилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 454 (М+Н)⁺.

Пример 17

2-[6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-3-пиридил]-5-диметилфосфорил-фенол

[0143] Смесь 3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-метокси-фенил)пиридин-2-амина (30 мг) и соли гидрохлорида пиридина (0,5 г) нагревали до ~205°С в течение 30 минут под действием N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/метанол, 10~100%) в виде клейкого твердого вещества (4 мг); ESMS: m/z 469 (М+Н)⁺.

Пример 18

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(5-диметилфосфорил-2-пиридил)пиридин-2-амин

[0144] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламин, 5-бром-2-пиридинилбороновой кислоты и диметилфосфиноксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 454 (М+Н)⁺.

Пример 19

5-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]пиридин-2-амин

[0145] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-2-хлорфенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 487 (М+Н)⁺.

Пример 20

3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-[4-диметилфосфорил-2-(трифторметокси)фенил]пиридин-2-амин

[0146] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламин, 4-бром-2-трифторметоксифенил бороновой кислоты и диметилфосфиноксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 537 (М+Н)⁺.

Пример 21

3-[1-(2,5-дихлорфенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиридин-2-амин

[0147] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2,5-дихлор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бромфенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 435 (М+Н)⁺.

Пример 22

3-[1-(2-хлор-5-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиридин-2-амин

[0148] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2-хлор-5-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бромофенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 418 (M+H)⁺.

Пример 23

3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорилфенил)пиридин-2-амин

[0149] Этап 1: Синтез 5-бром-3-гидроксил-2-нитропиридина

[0150] 5-бром-3-гидроксипиридин (2 г, 0,011 моль) растворяли в концентрированной серной кислоте (6 мл), при охлаждении на льду добавляли дымящую азотную кислоту (0,52 мл, 0,011 моль) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь аккуратно выливали в ледяную воду и перемешивали. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (2,2 г, выход 90%).

[0151] Этап 2: Синтез 5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-нитропиридина

[0152] К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (9,4 г, 0,036 моль) и ДИАД (7,2 г, 0,036 моль) в ТГФ (100 мл) при 0°C добавляли раствор (S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола (4,55 г, 0,021 моль) и 5-бром-3-гидрокси-2-нитропиридина (3,35 г, 0,023 моль) в ТГФ (200 мл). Полученный ярко оранжевый раствор перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 4 часов, к этому моменту все исходные материалы были израсходованы. Растворитель удаляли и сырье в сухом виде наносили на силикагель и элюировали при помощи этилацетат-гексанов (20:80) с получением заглавного соединения в виде белого твердого вещества (8,6 г, 85%).

[0153] Этап 3: Синтез 5-бром-3-[1-(R)-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина

[0154] В перемешанной смеси АсОН (150 мл) и ЕЮН (150 мл) суспендировали 5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-пинтропиридин (6,6 г, 0,016 моль) и железную стружку (8,8 г, 0,16 моль). Реакцию медленно нагревали до рефлюкса и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и воду (100 мл). Раствор аккуратно нейтрализовали путем добавления карбоната натрия. Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным NaHCO₃ (2×100 мл), H₂O (2×100 мл) и соляным раствором (1×100 мл), затем высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухости под действием вакуума с получением заглавного соединения в виде белого твердого вещества (5,0 г, 84%).

[0155] Этап 4: Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бромофенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 453 (М+Н)⁺; хиральная чистота 99,87% (колонка AD-H 4,6*250 мм 5 мкм; растворитель : гексан/изопропанол).

Пример 24

3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-метокси-фенил)пиридин-2-амин

[0156] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-2-метокси-фенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z483 (M+H)⁺; хиральная чистота 99,82% (колонка AD-H 4,6*250 мм 5 мкм; растворитель : гексан/изопропанол).

Пример 25

3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диметилфосфорил-2-фторо-фенил)пиридин-2-амин

[0157] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-2-фтор-фенилбороновой кислоты и диметилфосфин оксида согласно такой же процедуре, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 471 (M+H)⁺; хиральная чистота 93,12% (колонка AD-H 4,6*250 мм 5 мкм; растворитель: гексан/изопропанол).

Пример 26

3-[1-2-(2-хлор-5-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)пиридин-2-амин

[0158] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1-(2-хлор-5-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-фенилбороновой кислоты и диэтилфосфита согласно таким же процедурам, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 479 (М+Н)⁺.

Пример 27

[4-(6-амино-5-[1-(2-хлор-5-фтор-фенил)этоксил]-3-пиридил]фенил]фосфоновая кислота

[0159] Раствор 3-[1-2-(2-хлор-5-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)пиридин-2-амина (0,045 г, 0,094 ммоль), бромотриметилсилана (0,4 мл, 4,70 ммоль) и CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли ГМДС (1 мл, 47,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Добавляли приблизительно 5 мл МеОН, и впоследствии удаляли в вакууме. Эту процедуру повторяли 2 раза. Сырье очищали посредством препаративной ВЭЖХ (воды/метанол, 10~100%) при помощи метанола и водного буфера с ТФУ с получением заглавного соединения в виде белого порошка (15 мг); ESMS: m/z 422 (М+Н)⁺.

Пример 28

3-[(1R)-1-2-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)пиридин-2-амин

[0160] Заглавное соединение получали из 5-бром-3-[1(R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)-этокси]-пиридин-2-иламина, 4-бром-фенилбороновой кислоты и диэтилфосфита согласно таким же процедурам, как в этапах 1 и 3 примера 1; ESMS: m/z 513 (M+H)⁺.

Пример 29

[4-(6-амино-5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этоксил]-3-пиридил]фенил]фосфоновая кислота

[0161] Заглавное соединение получали из 3-[(1R)-1-2-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)пиридин-2-амина согласно таким же процедурам, как в примере 27; ESMS: m/z 457 (M+H)⁺.

Claims (33)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,

где Y представляет собой N или CR⁶;
L¹ и L² независимо выбраны из группы, состоящей из связи, -R⁶NR⁷-, -R⁶OR⁷-, -R⁶SR⁷-, алкила, C_5-6-карбоцикла и 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота; где L¹ и L² могут присоединяться к любому положению группы;
W¹ выбран из группы, состоящей из C_6-12-арила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, в случае, когда C_6-12-арил замещен только двумя заместителями, эти два заместителя находятся не в параположениях;
W² выбран из группы, состоящей из C_6-12-арила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенного галогеном, -OR⁶, -SR⁶, -N(R⁶)R⁷, алкилом или алкилом, замещенным галогеном;
R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила; и
R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из -OR⁶ и алкила;
где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-12-алкила.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W¹ имеет три заместителя.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W¹ представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере двумя галогенами.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W¹ представляет собой 2,6-дихлор-3-фтор-фенил.

5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W² представляет собой замещенный C_6-12-арил или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, где W² имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -OR⁶, -SR⁶ и -N(R⁶)R⁷.

6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где W² представляет собой замещенный C_6-12-арил или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, и где W² имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и -OR⁶.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного пиридила, незамещенного или замещенного пиразола, незамещенного или замещенного имидазола, незамещенного или замещенного пиррола, незамещенного или замещенного пиримидила, и незамещенного или замещенного нафталенила.

8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного фенила.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где W² выбран из группы, состоящей из фенила, 2-метокси-фенила и 2-фтор-фенила.

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где L¹ и L² представляют собой связь.

11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR⁶.

12. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой водород.

13. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород.

14. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила.

15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой водород.

16. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой C_1-6-алкил.

17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой метил.

18. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород и R³ представляет собой метил.

19. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет больше R-форм, чем S-форм.

20. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из алкила и -OR⁶; и где R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-12 алкила.

21. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ и R⁵ представляют собой метил.

22. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой водород.

23. Соединение формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль,

где W¹ представляет собой С_6-12-арил, необязательно замещенный 1-3 галогенами, в случае, когда С_6-12-арил замещен только двумя заместителями, эти два заместителя находятся не в параположениях; W² выбран из группы, состоящей из С_6-12-арила, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенного галогеном, -OR⁶ или алкилом, или алкилом, замещенным галогеном;
R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила;
R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из -OR⁶ и алкила, где R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-12-алкила, необязательно замещенного галогеном.

24. Соединение по п. 23, где W¹ представляет собой фенил, замещенный тремя галогенами.

25. Соединение по п. 23, где R⁴ и R⁵ представляют собой метил.

26. Соединение, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:

и

27. Соединение, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:

и

28. Фармацевтическая композиция для лечения состояния или заболевания ненормального клеточного роста у млекопитающего, содержащая любое соединение по п.п. 1-27 и фармацевтически приемлемый носитель.

29. Способ лечения состояния или заболевания ненормального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого соединения по п.п. 1-27 или его соли.

30. Способ по п. 29, где состояние или заболевание представляет собой рак.

31. Способ по п. 30, где рак сопровождается дисфункцией ALK или cMet.

32. Способ по п. 29, где ненормальный клеточный рост опосредован слитым белком EML4-ALK, имеющим по меньшей мере одну мутацию.

33. Способ по п. 32, где мутация выбрана из группы, состоящей из L1196M, R1275Q и F1174L