KR20140023354A - 면역 장애의 치료를 위한 치환된 인돌 유도체 - Google Patents

면역 장애의 치료를 위한 치환된 인돌 유도체 Download PDF

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KR20140023354A
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리타 라모스
카렌 카메르투와
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 인돌 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00038

Description

면역 장애의 치료를 위한 치환된 인돌 유도체 {SUBSTITUTED INDOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS}
본 발명은 치환된 인돌 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
약물 제품의 불량한 생체이용률은 빈번히 제약상 유효한 성분에 대한 제한 요인이다. 본 발명에 이르러, 이러한 문제는 인돌 유도체의 특정 분야에서 상응하는 모 약물을 그의 유도체로 전환시킴으로써 다루어졌고, 이는 그의 모 화합물과 비교하여 예상하지 못한 유리한 효과를 갖는 것으로 나타났다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R은 H 또는 PO3H2이고;
R1은 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R2는 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R3은 H; C1 - 4알킬; CN; Hal; 또는 OH이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
R이 PO3H2이고;
R1이 H이고;
R2가 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R3이 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 H이거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성하는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 CH이고;
R이 H이고;
R1이 H이고;
R2가 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R3이 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 H이거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성하는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 N이고;
R이 PO3H2이고;
R1이 H이고;
R2가 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R3이 H이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 H이거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성하는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X가 N이고;
R이 PO3H2이고;
R1이 H이고;
R2가 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
R3이 H이고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 H; 또는 C1 - 4알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
도 1은 인산 모노-[3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸] 에스테르의 결정질 1수화물 (실시예 1의 1수화물)의 X선 회절도를 보여준다.
도 2는 결정질 실시예 1 1수화물의 수분 흡수 프로파일 [50%RH에서 6시간 평형, 이어서 10%RH 단계로 50%RH → 90%RH → 0%RH → 90%RH → 0%RH → 50%RH의 2 RH 사이클]을 보여준다. RH = 상대 습도.
선행 기술
문헌 [N. Fotouhi at al.] (EP 1,224,181)에는 피롤 고리 상의 화학적 변형이 수많은 가변기로 구성되고, 또한 메틸렌 히드록시 또는 메틸렌 포스페이트 기를 함유할 수 있는 것인 치환된 피롤 유도체가 기재되어 있다.
정의
본원에서 사용된 용어 "할로겐" (또는 할로)은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자, 특히 3-5개의 탄소 원자, 특히 3-4개 또는 3개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다 (예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염).
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소가 본 발명의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 단백질 키나제 C에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 단백질 키나제 C 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 단백질 키나제 C의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 완화시키는데 효과적이거나; 또는 (2) 단백질 키나제 C의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) 단백질 키나제 C의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, 단백질 키나제 C의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 단백질 키나제 C의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자가 인식할 수 없는 것들 포함)의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 물리적 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 이익을 받는다면, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
제조 방법.
본 발명의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해, 예를 들어 화학식 Va의 말레이미드를 용매 또는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 예를 들어 포름알데히드를 사용하여 화학식 Vb의 알콜로 변환시킴으로써, 그리고 임의로 상기 반응 전에 예를 들어 화학식 Va의 화합물에 유리 및 반응성 아미노-기가 있는 경우에 최신 기술의 반응에 따라 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 기를 도입함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 가변기, X, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 대해 제공된 바와 같은 의미를 갖는다.
Figure pct00005
화학식 Vb의 알콜을 예를 들어 트리클로로메틸아세토니트릴 및 적절한 염기, 예를 들어 DBU를 사용하여 반응성 에스테르로 임의로 전환시킬 수 있고, 이어서 적절한 용매, 예를 들어 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 또는 부재 하에 적절한 인산화제, 예를 들어 인산 디-tert-부틸에스테르와 반응시킬 수 있고, 이어서 예를 들어 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해함으로써 최종 생성물 Vc를 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 Vb의 알콜을 예를 들어 미츠노부 반응 조건 하에 인산 에스테르, 예를 들어 인산 디-tert-부틸에스테르와 직접 반응시켜 인산 에스테르를 제공할 수 있고, 이어서 이를 예를 들어 디클로로메탄 중에서 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해하여 최종 생성물 Vc를 제공할 수 있다.
실험 부분:
출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 또는 하기 기재된 바와 같은 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
하기 실시예는 어떠한 제한 없이 본 발명을 예시한다.
약어:
bs 넓은 단일선
d 이중선
DMSO 디메틸술폭시드
d.n. 정규화 용량
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
MeOH 메탄올
MS 질량 분광분석법
m 다중선
NMR 핵 자기 공명
p.o. 경구로
r.t. 실온
s 단일선
t 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고압 액체 크로마토그래피
모든 화합물의 화학 명명법은 오토놈(AutoNom)®을 이용하여 생성하였다.
NMR 스펙트럼은 실온에서 브루커 아반스(Bruker Avance) DPX 400 분광계 상에서 기록하였다.
이용된 LCMS 방법:
LC 방법 1 (Rt (1)): 체류 시간 (Rt)은 워터스(Waters) BEH C18 1.7μm 2.1 x 50mm 칼럼 (유량 = 0.7 ml/분; 검출 240-350 nm; DAD)을 이용하는 워터스 ZQ 2000 질량 분광계에 연결된 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC 시스템 상에서 구배 (용매 A: 물 + 0.1% 포름산, 용매 B: 아세토니트릴; t=0 분: 99% A, 1% B; t=1 분 98% A, 2% B; t=2.25 분 1% A, 99% B; t=4.5 분 0% A, 100% B)를 적용하여 수득하였다.
LC 방법 2 (Rt (2)): 체류 시간 (Rt)은 아센티스(Ascentis)®익스프레스(Express) 칼럼 C18 2.7μm, 30 x 2.1mm (슈펠코(Supelco))가 구비된 애질런트(Agilent) HPLC 시스템 상에서 1.7 분에 걸쳐 구배 (H2O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH3CN+0.04% 포름산) 90/10 → 5/95 및 용매 유량으로서 1.2 mL/분, 및 이어서 0.7분에 걸쳐 5/95 및 용매 유량으로서 1.4 mL/분 및 오븐 온도에 대해 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 214-350 nm - MS.
정제 방법:
정제용 역상 길슨(Gilson) HPLC
워터스로부터의 칼럼 선파이어(SunFire) 정제용 C18 OBD 5μm, 30 x 100mm, 이동상으로서 H2O + 0.1% TFA 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 사용. 검출 방법 UV 220-400 nm.
실시예 1: 인산 모노-[3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸] 에스테르
Figure pct00006
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 7-{1-[1-(디-tert-부톡시-포스포릴옥시메틸)-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-이소퀴놀린-3-일}-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.90 g, 2.42 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 TFA (8.27 g, 72.5 mmol)를 첨가하였다. UPLC-MS가 출발 물질의 완전한 전환이 일어났음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 아르곤 하에 0℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (50 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 적색 고체로서 수득하였다. 조 반응 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 결정화의 시작이 일어날 때까지 감압 하에 천천히 농축시켰다. 펜탄을 첨가하고, 고체를 여과하고, Et2O로 세척하였다. DMSO 중에 조 생성물을 현탁시키고, 이어서 30 분 동안 초음파처리하여 추가로 정제하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 (< 1 mm Hg) 표제 화합물을 암적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00007
7-{1-[4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-이소퀴놀린-3-일}-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00008
아세토니트릴 (60 mL) 중 7-{1-[1-히드록시메틸-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-이소퀴놀린-3-일}-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.30 g, 12.30 mmol)의 용액에 아르곤 하에 실온에서 트리클로로아세토니트릴 (17.8 g, 12.3 mL, 123 mmol) 중 DBU (0.374 g, 0.371 mL, 2.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 TLC (SiO2, EtOAc / 시클로헥산 6 : 4)가 완전한 전환을 나타낼 때까지 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (60 mL) 중에 현탁시켰다. 인산 디-tert-부틸 에스테르 (3.36 g, 15.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 TLC (SiO2, EtOAc / 시클로헥산 6 : 4)가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 실온에서 아르곤 하에 대략 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 (5 회)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 적색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 FCC (바이오타지(Biotage) SP4™ 시스템, SiO2, 시클로헥산 / EtOAc 20:80)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00009
7-{1-[1-히드록시메틸-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-이소퀴놀린-3-일}-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00010
MeOH (25 mL) 중 7-{1-[4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-이소퀴놀린-3-일}-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.00 g, 5.32 mmol)의 용액에 아르곤 하에 실온에서 포름알데히드의 수성 37 % 용액 (9.5 g, 8.72 mL, 117 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 연속식 교반 하에 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 빙수로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 (< 1 mm Hg) 표제 화합물을 암적색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00011
7-{1-[4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-이소퀴놀린-3-일}-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
Figure pct00012
디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.77 g, 10.8 mmol) 및 트리에틸 아민 (2.18 g, 21.6 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 THF (50 mL) 중 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (5.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NH4Cl 용액과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 층을 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 2: 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-1-히드록시메틸-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온
Figure pct00014
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 7-{1-[1-히드록시메틸-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-이소퀴놀린-3-일}-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 0.842 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 TFA (1.44 g, 0.973 mL, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아르곤 하에 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 TFA (0.768 g, 0.52 mL, 6.74 mmol)를 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1.5 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 조 생성물을 MeOH로부터 결정화하여 표제 화합물을 암적색 고체로서의 적색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 3: 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온
Figure pct00016
표제 화합물의 합성은 WO03082859에 실시예 69로서 기재되어 있다.
실시예 4: 인산 모노-{3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸} 에스테르
Figure pct00017
아르곤 하에, 인산 디-tert-부틸 에스테르 클로로메틸 에스테르 (1.24 g, 4.81 mmol) 및 Cs2CO3 (3.14 g, 9.63 mmol)을 아세톤 (40 mL) 중 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 (2.0 g, 4.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 적색 발포체로서 수득하였다. 조 생성물을 상기 기재된 바와 같이 역상 길슨 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축시킨 후, 적색 고체를 수득하였다. UPLC-MS가 t-부틸 에스테르 기의 부분적 절단이 일어났음을 나타내었다. 이에 따라 수득한 혼합물 (280 mg)을 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 및 아세토니트릴 (2.0 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. TFA (145 mg, 98 μL, 1.27 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 UPLC-MS가 출발 물질의 완전한 전환이 일어났음을 나타낼 때까지 아르곤 하에 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (4.0 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 적색 고체로서 수득하였다. 조 반응 생성물을 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, 결정화의 시작이 일어날 때까지 감압 하에 천천히 농축시켰다. 결정을 여과하고, Et2O 및 펜탄으로 세척하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 1의 화합물의 결정질 물질의 제조:
인산 모노-[3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸] 에스테르 (실시예 1) 2 그램을 800 ml 에탄올 및 200 ml 물의 혼합물 중에 분산시켰다. 이 현탁액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 그 후, 상기 현탁액을 소결 유리 필터를 통해 여과하고, 이에 따라 수득한 결정을 표준 대기압의 공기 스트림 하에 건조시켰다. 이들 결정 1 그램에, 80% 에탄올 / 20 % 물 (vol. / vol.)의 용액 4 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 대기압에서 증발 건조시켜, 실시예 1의 1수화물을 제공하였다.
도 1
상기 결정질 1수화물의 X선 회절도를 도 1에 나타내었고, 피크는 표 1에서 각도 2 세타에 대해 기록하였다.
<표 1>
Figure pct00019
따라서, 본 발명은 또 다른 실시양태에서 바람직하게는 특히 도 1에 도시된 바와 같은 9.525, 16.356, 17.091, 18.005, 20.859 (각각 ±0.2)의 굴절각 2 세타 (θ)에서의 피크 중 적어도 1개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 3개, 보다 더 바람직하게는 4개, 특히 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 인산 모노-[3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸] 에스테르, 특히 1수화물의 결정질 형태를 제공한다.
<표 2>
Figure pct00020
DSC (시차 주사 열량측정법) 및 TGA (열 중량 분석)에서 나타난 열 사건을 요약한 표
Figure pct00021
도 2
결정질 실시예 1 1수화물의 수분 흡착 프로파일을 도 2에 나타내었다. 하기 습도 노출을 적용하였다: 50%RH에서 6시간 평형, 이어서 10%RH 단계로 50%RH → 90%RH → 0%RH → 90%RH → 0%RH → 50%RH의 2 RH 사이클. (RH = 상대 습도).
생물제약 파트
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III 또는 IV 등의 화합물은 하기 시험, 예를 들어 시험관내 및 생체내 시험에 기재된 바와 같이 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 요법에 지시된다.
A. 시험관내
1. 단백질 키나제 C 알파 및 세타 검정
본 발명의 화합물을 하기 방법에 따라 다양한 PKC 이소형에 대한 그의 활성에 대해 시험하였다. 모든 검정은 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 검정 플레이트는 40개 시험 화합물에 대한 8-점 연속 희석, 뿐만 아니라 참조 화합물로서의 스타우로스포린의 2개의 16-점 연속 희석, 플러스 16개의 고- 및 16개의 저 대조군을 함유하였다. 액체 취급 및 인큐베이션 단계는 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express)가 장착된 자동화 워크스테이션 상에서 수행하였다.
90% DMSO에 웰당 50 nL의 화합물 용액을 첨가하여 검정 플레이트를 제조하였다. 웰당 4.5 μl의 2x 펩티드/ATP-용액 및 웰당 4.5μl의 2x 효소 용액을 단계적으로 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 키나제 반응 동안 시약의 최종 농도는 50 mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% 트윈(Tween)20, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM 베타-글리세로포스페이트 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨이었다. PKC-알파 및 PKC-세타 검정에 사용된 펩티드 기질은 Dy495-X5-ME-Mpr-RFARKGSLRQKNV-COOH였다. 두 효소는 모두 곤충 세포에서 발현된 전장 인간 재조합 단백질이었다 (인비트로젠 아게(Invitrogen AG), 스위스 바젤). 다른 성분은 각각의 키나제 검정에 대해 특이적으로 조정하였다: PKC-알파: 12 pM 효소, 17 μM ATP, 1 μM 펩티드 기질, 7 mM MgCl2, 0.2mM CaCl2. PKC-세타 : 29 pM 효소, 70μM ATP, 1μM 펩티드 기질, 7 mM MgCl2, 0.2 mM CaCl2.
키나제 반응물을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 후속으로 웰당 16μl의 원액 (100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% 캘리퍼(Caliper) 코팅 시약, 10 mM EDTA 및 0.015% 브리즈(Brij)35)을 첨가하여 종결시켰다.
키나제 반응이 종결된 플레이트를 캘리퍼 LC3000 워크스테이션으로 옮겨 판독하였다. 인산화된 펩티드와 인산화되지 않은 펩티드를 캘리퍼 마이크로유체 이동 기술로 분리하고, 형성된 포스포-펩티드의 양으로부터 키나제 활성을 계산하였다.
Figure pct00022
상기 본원 및 하기 본원에 나타낸 시험 결과는 본 발명의 화합물의 전구약물 구상을 뒷받침 수 있다.
2. 골수 세포 증식 (BM) 검정
CBA 마우스로부터의 골수 세포 (편평 바닥 조직 배양 마이크로타이터 플레이트에서 웰당 2.5 x 104개 세포)를 10% FCS, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 (깁코(Gibco) BRL, 스위스 바젤), 50 μM 2-메르캅토에탄올 (플루카(Fluka), 스위스 부흐스), WEHI-3 조건화 배지 (7.5% v/v) 및 L929 조건화 배지 (3% v/v) (성장 인자 공급원으로서)를 함유하는 100 μL RPMI 배지 중에서 인큐베이션하고, 화합물을 연속 희석하였다. 시험 화합물당 2벌로 7회의 3배 희석 단계를 수행하였다. 인큐베이션 4 일 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하였다. 추가의 5시간 인큐베이션 기간 후에 세포를 수확하고, 혼입된 3H-티미딘을 표준 절차에 따라 결정하였다. 조건화 배지를 하기와 같이 제조하였다. WEHI-3 세포 (ATCC TIB68) 및 L929 세포 (ATCC CCL 1)를 각각 4일 및 1주 동안 전면생장시까지 RPMI 배지 중에서 성장시켰다. 세포를 수확하고, 동일한 배양 플라스크에서 WEHI-3 세포에 대해 1% FCS를 함유하는 배지 C (문헌 [Schreier and Tess 1981]), 및 L929 세포에 대해 RPMI 배지 중에 재현탁시키고, 2일 (WEHI-3) 또는 1주 (L929) 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 수집하고, 0.2 μm를 통해 여과하고, -80℃에서 분취액으로 보관하였다. 시험 화합물 무함유, 및 WEHI-3 및 L929 상청액 무함유 배양물을 저 대조군 값으로서 사용하였다. 저 대조군 값을 모든 값으로부터 차감하였다. 임의의 샘플 무함유 고 대조군을 100% 증식으로 취하였다. 샘플에 의한 억제 퍼센트를 계산하고, 50% 억제에 요구되는 농도 (IC50 값)를 결정하였다.
Figure pct00023
B. 생체내:
실시예 1의 화합물의 투여
실시예 1 (3.0 mg/kg)의 화합물의 단일 용량을 3마리의 수컷 비글 개에게 p.o. 투여하였다. 화합물 1을 메틸셀룰로스 (0.5%): 트윈 80 (1%) (90:10) 중 결정질 1수화물 형태의 수성 현탁액으로서 투여하였다. 혈액을 정맥천자에 의해 규칙적인 간격으로 채취하고, 샘플을 24 시간까지의 기간 동안 분석하였다. 실시예 1, 2 및 3의 화합물을 시간이 지남에 따라 정량적으로 평가하고, 결과를 하기에 표로 나타내었다.
Figure pct00024
실시예 1의 경구 투여 후, 1, 2 및 3에 대한 핵심 약동학적 파라미터 (평균 값 ± 표준 편차 (n = 3)).
Figure pct00025
.
실시예 3의 화합물의 투여
실시예 3의 화합물을 6마리의 금식 수컷 비글 개에게 경질 젤라틴 캡슐 중의 모노 아세테이트 염으로서 경구로 투여하였다. 100 mg/개의 명목상 용량을 제공하여, 8.9 - 11.3 mg/kg (8.9 - 11.3 kg 범위 개 체중)의 용량을 달성하였다. 혈액을 정맥천자에 의해 채취하고, 샘플링을 32시간까지 수행하였다. 생분석 결정을 3에 대해 수행하고, 하기에 표로 나타내었다.
Figure pct00026
상기 기재된 바와 같은 경구 투여 후 화합물 3에 대한 핵심 약동학적 파라미터 (평균 값 또는 범위).
Figure pct00027
물리화학적 섹션
용해도 평가
실온에서 인공 위액 및 인공 장액 중 화합물 실시예 1의 용해도
Figure pct00028
인공 위액 중 화합물 실시예 3 (유리 형태 / 아세테이트 염 형태)의 용해도:
Figure pct00029
안정성 평가
37℃에서 인공 위액 및 장액 중 화합물 실시예 1의 안정성:
Figure pct00030
37℃에서 인공 위액 및 장액 중 화합물 실시예 3 (유리 형태 / 아세테이트 염 형태)의 안정성:
Figure pct00031
유용성 섹션
본 발명의 화합물은 전형적으로 PKC, 또는 다른 키나제의 매개자가 역할을 하는 장애 또는 질환, 예를 들어 T 림프구, B 림프구, 비만 세포, 호산구 또는 심근세포에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하고, 따라서 전형적으로 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 이식편-대-숙주 질환, 숙주-대-이식편 질환, 아테롬성동맥경화증, 뇌경색, 혈관 손상, 예컨대 혈관형성술로 인한 혈관 폐쇄, 재협착, 섬유증 (특히, 폐 뿐만 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, CNS 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예컨대 AIDS, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근경색, 졸중, 장 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 또는 외상성 쇼크에 지시된다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애 또는 자가면역 질환, 예를 들어 사르코이드증, 섬유양 폐, 특발성 간질성 폐렴, 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 및 기도 과민성)과 같은 상태, 기관지염, 예를 들어 기관지 천식, 영아 천식, 류미티스 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스, 신증후군 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병 및 그와 연관된 합병증, 제II형 성인 발병 진성 당뇨병, 포도막염, 신증후군, 스테로이드 의존성 및 스테로이드-내성 신증, 수장족저 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진 (아토피성 피부염), 알레르기성 접촉성 피부염, 자극성 접촉성 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형 탈모증, 호산성 근막염, 아테롬성동맥경화증, 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계 결막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 각막 상피 이영양증, 각막백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 중증 안내 염증, 점막 또는 혈관의 염증, 예컨대 류코트리엔 B4-매개 질환, 위 궤양, 허혈성 질환 및 혈전증으로 인한 혈관 손상, 심장 비대증, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환 (예를 들어 크론병 또는 궤양성 결장염), 괴사성 소장결장염, 신질환, 예를 들어 간질성 신염, 굿패스쳐 증후군 용혈성 요독 증후군 및 당뇨병성 신병증, 신경 질환 (다발성 근염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병 및 신경근병증으로부터 선택됨), 콜라겐 질환, 예를 들어 경피증, 베게너 육아종 및 쇼그렌 증후군, 만성 자가면역 간 질환, 예를 들어 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사 (예를 들어, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증으로 인한 괴사), 간경변증, 전격성 간염, 농포성 건선, 베체트병, 만성 활동 간염, 에반스 증후군, 화분증, 특발성 부갑상선기능저하증, 애디슨병, 자가면역 위축성 위염, 루푸스양 간염, 세관간질성 신염, 막성 신염 또는 류마티스 열의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 종양, 예를 들어 유방암, 비뇨생식기암, 폐암, 위장암, 표피양암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두부 및/또는 경부암 또는 방광암, 또는 보다 넓은 측면에서는 신암, 뇌암 또는 위암; 특히 (i) 유방 종양; 표피양 종양, 예컨대 표피양 두부 및/또는 경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포 또는 비소세포 폐 종양; 위장 종양, 예를 들어 결장직장 종양; 또는 비뇨생식기 종양, 예를 들어 전립선 종양 (특히, 호르몬-불응성 전립선 종양); 또는 (ii) 다른 화학요법제로의 치료에 불응성인 증식성 질환; 또는 (iii) 다중약물 내성으로 인해 다른 화학요법제로의 치료에 불응성인 종양의 치료에 유용할 수 있다.
이들 화합물은 또한 혈액 및 림프계 종양 (예를 들어 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, AIDS-관련 림프종, 악성 면역증식성 질환, 다발성 골수종 및 악성 혈장 세포 신생물, 림프성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 급성 또는 만성 림프구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 명시된 세포 유형의 다른 백혈병, 상세불명의 세포형의 백혈병, 림프, 조혈 조직 및 관련 조직의 다른 및 상세불명의 악성 신생물, 예를 들어 미만성 거대 세포 림프종, T-세포 림프종 또는 피부의 T-세포 림프종)의 치료에 유용하다. 골수암은 예를 들어 급성 또는 만성 골수성 백혈병을 포함한다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 이는 또한 종양 및/또는 전이의 위치에 관계없이 최초의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이를 대안적으로 또는 부가적으로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 특히 T 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 이식편-대-숙주 질환, 숙주-대-이식편 질환, 다발성 경화증, 건선 또는 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
약물 제품의 불량한 생체이용률은 매우 종종 제약상 유효한 성분에 대한 제한 요인이다. 또한, 생체이용률은 종 의존성일 수 있다. 예를 들어, 마우스, 래트 또는 개 등에서 잘 흡수되는 약물이 인간에서는 적절한 생체이용률로 전환되지 않을 수 있다. 본 발명은 특히 인간에서 그의 모 화합물(들)에 대한 유리한 생체이용률을 생산하는 화학식 I의 전구약물 화합물을 제공한다. 예를 들어, 실험 섹션 (섹션 B, 생체내)에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 예를 들어 투여 직후 (예를 들어, 약 1시간 후)에 주요 성분으로서 혈액에서 검출될 수 있는 실시예 3의 화합물로 전환되고, 따라서 모 화합물로의 효과적이고 유리한 전환이 입증된다.
상기 용도를 위해, 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg당 약 0.02 내지 25 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 제시되는 1일 투여량은, 통상적으로 투여되는 경우, 예를 들어 하루에 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연 형태로 투여되는 경우, 전형적으로 약 0.2 mg 내지 약 2 g 범위일 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 전형적으로 약 0.1 내지 500 mg 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있고, 특히 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액 형태로 비경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 경장으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로 또는 비측으로 또는 좌제 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 예를 들어 피부로의 투여일 수 있다. 국소 투여의 추가의 형태는 안구로의 투여이다. 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합을 통해 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 또는 수화물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염 또는 수화물은 통상의 방식으로 제조될 수 있고, 전형적으로 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낼 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:
(1) 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물;
(2) PKC 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 임의의 특정 적응증에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물;
(3) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 그에 대한 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 본원에 기재된 임의의 적응증에 사용하기 위한 제약 조성물;
(4) PKC 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방, 예를 들어 상기 본원에 기재된 임의의 특정 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법;
(5) PKC 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태, 예를 들어 상기 지시된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도.
조합물
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 면역억제 또는 면역조절 요법에서의 기타 약물과 함께, 또는 예를 들어 동종- 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부, 또는 염증성 또는 자가면역성 장애의 치료 또는 예방을 위한 기타 항염증제, 화학요법제 또는 항감염제, 예를 들어 항바이러스제, 예컨대 항레트로바이러스제 또는 항생제와 함께, 예를 들어 이에 대한 아주반트로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로포린 A, ISA247 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, TAFA-93, AP23573, AP23464, AP23841, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시페르구알린 또는 그의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; PKC 억제제, 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 바와 같은 것, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 예를 들어 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올, 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 그의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부분을 갖는 재조합 결합 분자 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, 지정된 ATCC 68629) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제, 예를 들어 나탈리주맙 (안테그렌(ANTEGREN)®); 또는 항케모카인 항체 또는 항케모카인 수용체 항체, 또는 저분자량 케모카인 수용체 길항제, 예를 들어 항 MCP-1 항체와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 항증식제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(i) 아로마타제 억제제, 예를 들어 스테로이드, 특히 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 매우 특히 레트로졸;
(ii) 항에스테로겐, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드;
(iii) 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804에서의 화합물 A1);
(iv) 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들어 안트라시클린 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX)™ 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드;
(v) 미세관 활성제, 예를 들어 탁산, 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드 및 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B 및 D;
(vi) 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란;
(vii) 히스톤 데아세틸라제 억제제;
(viii) 파르네실 트랜스퍼라제 억제제;
(ix) COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx)®) 및 루미라콕시브 (COX189);
(x) MMP 억제제;
(xi) mTOR 억제제;
(xii) 항신생물성 항대사물, 예를 들어 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 이러한 화합물의 염, 및 또한 ZD 1694 (랄티트렉세드(RALTITREXED)™), LY231514 (알림타(ALIMTA)™), LY264618 (로모트렉솔(LOMOTREXOL)™) 및 OGT719;
(xiii) 플라틴 화합물, 예를 들어 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴;
(xiv) 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가로 항혈관신생 화합물, 예를 들어 (i) 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) (b), 상피 성장 인자 (EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), Bcr-Abl 티로신 키나제, c-kit, Flt-3 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR) 및 시클린-의존성 키나제 (CDK)의 활성을 감소시키는 화합물; (ii) 이마티닙, 미도스타우린, 이레사(Iressa)™ (ZD1839), CGP 75166, 바탈라닙, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 및 KRN-633; (iii) 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)), 셀레콕시브 (셀레브렉스), SU5416 및 ZD6126;
(xv) 고나도렐린 효능제, 예컨대 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트;
(xvi) 항안드로겐, 예를 들어 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX)™);
(xvii) 벤가미드;
(xviii) 비스포스포네이트, 예를 들어 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산;
(xix) 항증식성 항체, 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)™), 트라스투주맙-DM1, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)™), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체;
(xx) 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®);
(xxi) 스타틴.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 활성제의 구조는 표준 개론 "The Merck Index" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들면, 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다:
(6) 치료 유효량의 a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 b) 제2 약물 물질 (예를 들어, 상기 제2 약물 물질은 상기 본원에 기재된 임의의 특정 적응증에 사용하기 위한 것임)을, 예를 들어 공동으로 또는 순차적으로 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법;
(7) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 제2 약물 물질을 포함하는 조합물, 예를 들어 키트.
본 발명의 화합물을, 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 기타 면역억제제/면역조절제, 항염증제 또는 항신생물제와 함께 투여하는 경우, 공-투여되는 약물 또는 작용제의 투여량은 물론 사용된 공-약물 또는 공-작용제, 또는 사용된 특정 약물 또는 작용제, 또는 치료되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.
또 다른 실시양태에서
(a) 임의로, R1 및/또는 R2가 수소인 화합물에 대해, 화학식 Va의 말레이미드를 용매, 예컨대 THF 또는 디클로로메탄 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸 아민의 존재 또는 부재 하에 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여, 적절한 경우에 R1 및/또는 R2 상의 수소 대신에 tert-부톡시카르보닐 기를 포함하는 화학식 Va의 말레이미드를 수득하고;
(b) 화학식 Va의 임의로 보호된 말레이미드를 용매 및/또는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 예를 들어 포름알데히드로 처리하여 R = H인 화학식 Vb의 알콜을 수득하고;
(c) 임의로 화학식 Vb의 알콜을 전형적으로 염기, 예를 들어 DBU 또는 트리메틸아민의 존재 하에 예를 들어 트리클로로아세토니트릴로 처리하여 반응성 에스테르를 형성하고, 이어서 전형적으로 염기, 예를 들어 DBU 또는 트리메틸아민의 존재 하에 인산화제, 예를 들어 인산 에스테르, 예를 들어 인산 디-tert-부틸 에스테르로 처리하고, 생성된 중간체 에스테르를 용매, 예컨대 THF, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 부재 또는 존재 하에 적절한 산, 예를 들어 염산 또는 TFA로 처리하여 화학식 I에 따른 최종 생성물을 수득하거나, 또는 대안적 단계 (c)로서
화학식 Vb의 알콜을 예를 들어 미츠노부 반응 조건 하에 인산 에스테르, 예를 들어 인산 디-tert-부틸에스테르와 직접 반응시켜 인산 에스테르를 제공할 수 있고, 이어서 이를 예를 들어 디클로로메탄 중에서 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 가수분해하여 화학식 I의 최종 생성물을 제공할 수 있는 것을
포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Figure pct00032
<화학식 I>
Figure pct00033
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; R은 H 또는 PO3H2이고; R1은 H 또는 C1 - 4알킬이고; R2는 H 또는 C1 - 4알킬이고; R3은 H, C1 - 4알킬, CN, Hal 또는 OH이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6원 시클로알킬 기를 형성한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00034

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R은 H 또는 PO3H2이고;
    R1은 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
    R2는 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
    R3은 H; C1 - 4알킬; CN; Hal; 또는 OH이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CH이고;
    R이 H이고;
    R1이 H이고;
    R2가 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
    R3이 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H이거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성하는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 N이고;
    R이 PO3H2이고;
    R1이 H이고;
    R2가 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
    R3이 H이고;
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H이거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성하는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.
    <화학식 III>
    Figure pct00035
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 인산 모노-[3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸] 에스테르, 1수화물인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-1-히드록시메틸-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 인산 모노-{3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸} 에스테르인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 특히 PKC 또는 다른 키나제의 매개자가 역할을 하는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 특히 PKC 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PKC 활성화가 역할을 하거나 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 T 림프구, B 림프구, 비만 세포, 호산구 또는 심근세포에 의해 매개될 수 있고, 따라서 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 이식편-대-숙주 질환, 숙주-대-이식편 질환, 아테롬성동맥경화증, 뇌경색, 혈관 손상, 예컨대 혈관성형술로 인한 혈관 폐쇄, 재협착, 섬유증 (특히, 폐 뿐만 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, CNS 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예컨대 AIDS, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근경색, 졸중, 장 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크 또는 외상성 쇼크에 지시될 수 있는 것인 화합물 또는 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 이식편-대-숙주 질환, 숙주-대-이식편 질환, 다발성 경화증, 건선 또는 류마티스 관절염을 다루는 것인 화합물 또는 방법.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물, 예를 들어 키트.
  13. 바람직하게는, 특히 도 1 및/또는 표 1에 도시된 바와 같은 9.525, 16.356, 17.091, 18.005, 20.859 (각각 ±0.2)의 굴절각 2 세타 (θ)에서의 피크 중 적어도 1개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 3개, 보다 더 바람직하게는 4개, 특히 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 인산 모노-[3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸] 에스테르, 특히 1수화물의 결정질 형태.
  14. (a) 임의로, R1 및/또는 R2가 수소인 화합물에 대해, 화학식 Va의 말레이미드를 용매, 예컨대 THF 또는 디클로로메탄 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸 아민의 존재 또는 부재 하에 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여, 적절한 경우에 R1 및/또는 R2 상의 수소 대신에 tert-부톡시카르보닐 기를 포함하는 화학식 Va의 말레이미드를 수득하고;
    (b) 화학식 Va의 임의로 보호된 말레이미드를 용매 및/또는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 또는 부재 하에 예를 들어 포름알데히드로 처리하여 R = H인 화학식 Vb의 알콜을 수득하고;
    (c) 임의로 화학식 Vb의 알콜을 전형적으로 염기, 예를 들어 DBU 또는 트리메틸아민의 존재 하에 예를 들어 트리클로로아세토니트릴로 처리하여 반응성 에스테르를 형성하고, 이어서 전형적으로 염기, 예를 들어 DBU 또는 트리메틸아민의 존재 하에 인산화제, 예를 들어 인산 에스테르, 예를 들어 인산 디-tert-부틸 에스테르로 처리하고, 생성된 중간체 에스테르를 용매, 예컨대 THF, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 부재 또는 존재 하에 적절한 산, 예를 들어 염산 또는 TFA로 처리하여 화학식 I에 따른 최종 생성물을 수득하거나, 또는 대안적 단계 (c)로서
    화학식 Vb의 알콜을 예를 들어 미츠노부 반응 조건 하에 인산 에스테르, 예를 들어 인산 디-tert-부틸에스테르와 직접 반응시켜 인산 에스테르를 제공할 수 있고, 이어서 이를 예를 들어 디클로로메탄 중에서 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 가수분해하여 화학식 I의 최종 생성물을 제공할 수 있는 것을
    포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00036

    <화학식 I>
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R은 H 또는 PO3H2이고;
    R1은 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
    R2는 H; 또는 C1 - 4알킬이고;
    R3은 H; C1 - 4알킬; CN; Hal; 또는 OH이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6 원 시클로알킬 기를 형성한다.
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