BRPI0407827B1 - Compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos - Google Patents

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Abstract

"compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase". a presente invenção refere-se a compostos de aminopiridina e aminopirazina de fórmula (1), composições incluindo estes compostos, e métodos de seu uso. os compostos preferidos de fórmula 1 têm atividade como inibidores de proteína cinase, inclusive como inibidores de c-met.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE AMINOETEROARILA COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA CINASE E RESPECTIVOS USOS.
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se geralmente a novos compostos químicos e métodos. Mais particularmente, a invenção fornece novos compostos de aminoeteroarila, particularmente aminopiridinas e aminopirazinas, tendo atividade de proteína tirosina cinase, e métodos de sintetizar e empregar tais compostos.
ANTECEDENTES [0002] Proteínas cinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos de hidróxi em resíduos de proteínas tirosina, serina e treonina. As conseqüências desta atividade aparentemente simples são tremendas; crescimento celular, diferenciação e proliferação, isto é, virtualmente todos os aspectos de vida celular de um modo ou de outro depende da atividade de PK. Além disso, a atividade de PK anormal foi relacionada a um hospedeiro de distúrbios, estendendo-se de doenças relativamente não ameaçadoras da vida tais como psoríases à doenças extremamente virulentas tais como gliobastoma (câncer cerebral).
[0003] As PKs podem ser convenientemente divididas em duas classes, as proteína tirosina cinases (PTKs) e as serina-treonina cinases (STKs).
[0004] Um dos aspectos principais de atividade de PTK é seu envolvimento com receptores de fator de crescimento. Os receptores de fator de crescimento são proteínas de superfície celular. Quando ligados por um ligando de fator de crescimento, os receptores de fator de crescimento são convertidos em uma forma ativa que interage com proteínas sobre a superfície interna de uma membrana celular. Isto induz à fosforilação nos resíduos de tirosina do receptor e outras pro
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2/470 teínas e à formação dentro da célula de complexos com uma variedade de moléculas de sinalinação citoplásmicas que, por sua vez, realizam numerosas respostas celulares tais como divisão celular (proliferação), diferenciação celular, crescimento celular, expressão de efeitos metabólicos para o microambiente extracelular, etc. Para uma discussão mais completa, veja Schlessinger e Ullrich, Neuron 9 : 303-391 (1992), que é aqui incorporado por referência incluindo quaisquer desenhos, como se totalmente mencionado aqui.
[0005] Os receptores de fator de crescimento com atividade PTK são conhecidos como tirosina cinases receptora (RTKs). Eles compreendem uma grande família de receptores de transmembrana com atividade biológica diversa. No momento, pelo menos dezenove (19) subfamílias distintas de RTKs foram identificadas. Um exemplo destas é a subfamília designada a RTKs HER, que inclui EGFR (receptor de fator de crescimento epitelial), HER2, HER3 e HER4. Estas RTKs consistem em um domínio de ligação de ligando glicosilado extracelular, um domínio de transmembrana e um domínio catalítico citoplásmico intracelular que pode fosforilar os resíduos de tirosina em proteínas.
[0006] Outra subfamília de RTK consiste em receptor de insulina (IR), receptor de fator I de crescimento tipo insulina (IGF-1R) e receptor relacionado com o receptor de insulina (IRR). IR e IGF-1R interagem com a insulina, IGF-I e IGF-II para formar um heterotetrâmero de duas subunidades α e duas subunidades β glicosiladas totalmente extracelulares que cruzam a membrana celular e que contêm o domínio de tirosina cinase.
[0007] Uma terceira subfamíla de RTK é referida como o grupo de receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR) que inclui PDGFRa, PDGFR β, CSFIR, c-kit e c-fms. Estes receptores consistem em domínios extracelulares glicosilados compostos de números variáveis de alças tipo imunoglobina e um domínio intracelular onde o
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3/470 domínio de tirosina cinase é interrompido por seqüências de aminoácido não relacionadas.
[0008] Outro grupo que, por causa de sua similaridade com a subfamília de PDGFR, é algumas vezes subincluída no último grupo é a família de receptor de cinase de fígado de feto (flk). Acredita-se que este grupo seja formado de cinase-1 de fígado fetal de receptor de domínio de inserção de cinase (KDR/FLK-1), tirosina cinase tipo flk-1R, flk-4 e fms (flt-1).
[0009] Um outro membro da família de receptor de fator de crescimento de tirosina cinase é o subgrupo de receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGF). Este grupo consiste de quatro receptores, FGFR1-4, e sete ligandos, FGF1-7. Ao mesmo tempo que ainda não bem definido, parece que os receptores consistem em domínio extracelular glicosilado contendo um número variável de alças tipo imunoglobina e um domínio intracelular no qual a seqüência de tirosina cinase é interrompida por regiões de seqüências de aminoácido não relacionadas.
[00010] Ainda outro membro da família de receptor de fator de crescimento de tirosina cinase é o subgrupo de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). VEGF é uma glicoproteína dimérica similar ao PDGF porém tem diferentes funções biológicas e especificidade de célula alvo in vivo. Em particular, pensa-se atualmente que o VEGF desempenhe um papel essencial role que é a vasculogênese e angiogênese.
[00011] Ainda outro membro da família de receptor de fator de crescimento de tirosina cinase é MET, freqüentemente referido como asc-Met, também conhecido como tirosina cinase receptora de fator de crescimento de hepatócito humano (hHGFR). c-Met é pensado desempenhar um papel em crescimento de tumor primário e metástase. [00012] Uma listagem mais completa das subfamílias de RTK é
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4/470 descrita em Plowman e outros, DN & P, 7 (6) : 334-339 (1994), que é incorporada por referência, incluindo quaisquer desenhos, como se totalmente aqui mencionada.
[00013] Além das RTKs, existe também uma família de PTK totalmente intracelular chamada tirosinas cinases não receptoras ou tirosina cinases celulares. Esta última designação, abreviada CTK, será empregada aqui. CTKs não contêm domínios extracelulares e transmembranas. No momento, acima de 24 CTKs em 11 subfamílias (Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak e Ack) foram identificadas. A subfamília Src parece até agora ser o maior grupo de CTKs e inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 e Yrk. Para uma discussão mais detalhada de CTKs, veja Bolen, Oncogene, 8 : 2025- 2031 (1993), que é aqui incorporada por referência, incluindo quaisquer desenhos, como se totalmente mencionada aqui.
[00014] As serina/treonina cinases, STKs, como as CTKs, são predominantemente intracelulares embora existam algumas cinases receptoras do tipo STK. As STKs são as mais comuns das cinases citosólicas; isto é, cinases que realizam sua função naquela parte do citoplasma exceto as organelas citoplásmicas e citoesqueleto. O citosol e uma região dentro da célula onde muito da atividade biossintética e metabólica intermediária da célula ocorre; por exemplo, é no citosol que as proteínas são sintetizadas nas ribossomas. As STKs incluem CDk2, Raf, a família ZC de cinases, a família NEK de cinases, e BUB1. [00015] RTKs, CTKs e STKs foram todas implicadas em um hospedeiro de condições patogênicas incluindo, significantemente, câncer. Outras condições patogênicas que foram associadas com as PTKs incluem, sem limitação, psoríase, cirrose hepática, diabetes, angiogênese, restenose, doenças oculares, artrite reumatóide e outros distúrbios inflamatórios, distúrbios imunológicos tais como doença autoimune, doença cardiovascular tal como aterosclerose e uma variedade de
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5/470 distúrbios renais.
[00016] Com relação ao câncer, duas das maiores hipóteses avançadas para explicar a proliferação celular excessiva que controla o desenvolvimento de tumor referem-se às funções conhecidas serem reguladas por PK. Isto é, foi sugerido que o crescimento celular maligno resulta em um rompimento nos mecanismos que controlam a divisão celular e/ou diferenciação. Foi mostrado que os produtos de proteína de diversos proto-oncogenes estão envolvidos nas trilhas de transdução de sinal. que regulam o crescimento e diferenciação celular. Estes produtos de proteína de proto-oncogenes incluem os fatores de crescimento extracelular, receptores de PTK de fator de crescimento de transmembrana (RTKs), PTKs citoplásmicas (CTKs) e STKs citosólicas, acima descritos.
[00017] Em vista da ligação aparente entre atividades celulares relacionadas com PK e ampla variedade de distúrbios humanos, não é nenhuma surpresa que um enorme esforço está sendo dispendido em uma tentativa de identificar modos de modular a atividade de PK. Alguns destes têm envolvido métodos biomiméticos empregando-se moléculas grandes padronizadas sobre aquelas envolvidas nos reais processos celulares (por exemplo, ligandos mutantes (Pedido U. S. n° de Série 4.966.849); anticorpos e receptores solúveis (Pedido no WO 94/10202, Kendall e Thomas, Proc. Nat'l Acad.. Sci.. 90: 10705-10709 (1994), Kim, e outro, Nature, 362: 841-844 (1993)); ligandos de RNA (Jelinek, e outros, Biochemistry, 33:10450- 56); Takano, e outros, Mol. Bio. Cell, 4:358A (1993); Kinsella, e outros, Exp.Cell Res., 199:56-62 (1992); Wright, e outro, J. Cellular Phys., 152:448- 57) e inibidores de tirosina cinase (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; Patente dos Estados Unidos n° 5.330.992; Mariani, e outros, Proc. Am. Assoc. Câncer Res., 35:2268 (1994)).
[00018] Além do acima mencionado, tentativas foram feitas para
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6/470 identificar moléculas pequenas que agem como Inibidores de PK. Por exemplo, compostos de arila bis-monocíclicos, bicíclicos e heterocíclicos (PCT WO 92/20642), derivados de vinileno-azaindol (PCT WO 94/14808) e 1-ciclopropil-4-piridilquinolonas (Patente dos Estados Unidos n° 5.330.992) foram descritos como inibidores de tirosina cinase. Compostos de estirila (Patente dos Estados Unidos n° 5.217.999), compostos de piridila substituída por estirila (Patente dos Estados Unidos n° 5.302.606), derivados de quinazolina (Pedido EP n° 0 566 266A1), selenaindóis e selenetos (PCT WO 94/03427), compostos poliidroxílicos tricíclicos (PCT WO 92/21660) e compostos de ácido benzilfosfônico (PCT WO 91/15495) foram todos descritos como inibidores de PTK úteis no tratamento de câncer.
SUMÁRIO [00019] fórmula 1
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de
em que :
Y é N ou CR12 ;
R1 é selecionado de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O(CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, C(O)-NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(-NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
R2 é hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2
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7/470 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S (O)pR5 ou -C(O)NR4R5, e cada hidrogênio em R2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 ;
R3 é halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5, cada hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8, e grupos R3 sobre átomos adjacentes podem combinar para formar um grupo de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou grupo heteroalicíclico de 3 a 12 membros ;
cada R4, R5, R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, ser combinados para formar um heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou grupo de heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de carbono podem ser combinados para formar um grupo de C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R4, R5, R6 e R7 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R8 ;
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8/470 cada R8 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -CN, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros) ou -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros); e cada hidrogênio em R8 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R11 ;
A1 é -(CR9R10)n-A2 exceto que :
(i) quando Y é N e R1 é arila substituída ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída, A1 é -(CR9R10)n-A2 e n não é zero; e (ii) quando Y é N e R2 é H e A1 é m-clorobenzila, R1 não é piperazina não-substituída;
cada R9 e R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5; R9 e R10 podem combinar para formar uma C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, C6-12 arila ou anel de heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R9 e R10 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
A2 é C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou heteroalicíclico de 3 a 12 membros, e A2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3;
cada R11 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C112 alcóxi, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12
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9/470 membros), -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros) ou -CN, e cada hidrogênio em R11 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -CN, -C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -O-C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -CO, -SO e -SO2 ;
R12 é hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C212 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5, e cada hidrogênio em R12 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
R1 e R2 ou R1 e R12 podem ser combinados entre si para formar uma C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou grupo heteroalicíclico de 3 a 12 membros;
m é 0, 1 ou 2;
n é 0, 1,2, 3 ou 4; e p é 1 ou 2 ;
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes.
[00020] Em um aspecto particular desta modalidade, Y é N. Em um aspecto preferido, R1 não é piperazina. Em outro aspecto preferido, R1 não é heteroalicíclico.
[00021] Em outro aspecto particular desta modalidade, Y é CR12.
[00022] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, o composto tem a fórmula 1a
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em que A2 é C6-12 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de R3.
[00023] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, R1 é selecionado de C6-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00024] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistentes com a seguinte definição de R1, R1 é selecionado de C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O (CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3. [00025] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, A2 é substituído por pelo menos um átomo de halogênio.
[00026] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, R2 é hidrogênio, R9 e R10 são independentemente C1-4 alquila, e A2 é fenila substituída por pelo menos um átomo de halogênio.
[00027] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de
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11/470 furano, tiopeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano ou fenila, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00028] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de furano, tiopene, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tritiano ou fenila, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3. Em um aspecto mais particular, R1 não é heteroalicíclico.
[00029] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de heteroarila de anel fundido, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00030] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de SO2NR4R5.
[00031] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula 2
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nh2 [00032] na qual :
[00033] R1 é selecionado de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C312 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O (CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, C(O)-NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(-NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
[00034] R2 é hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C212 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S (O)pR5 ou -C(O)NR4R5, e cada hidrogênio em R2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 ;
[00035] R3 é halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila,
C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5, cada hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8, e grupos R3 sobre átomos adjacentes podem combinar para formar um grupo de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou grupo
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13/470 heteroalicíclico de 3 a 12 membros ;
[00036] cada R4, R5, R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, ser combinados para formar um heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou grupo de heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de carbono podem ser combinados para formar um grupo de C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R4, R5, R6 e R7 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R8 ;
[00037] cada R8 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -CN, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros) ou -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros); e cada hidrogênio em R8 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R11 ;
[00038] A1 é -(CR9R10)n-A2 ;
[00039] cada R9 e R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5; R9 e R10 podem combinar para formar uma C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, C6-12 arila ou anel de heteroarila de 5 a 12 mem
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14/470 bros; e cada hidrogênio em R9 e R10 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
[00040] A2 é C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou heteroalicíclico de 3 a 12 membros, e A2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
[00041] cada R11 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C112 alcóxi, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros), -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros) ou -CN, e cada hidrogênio em R11 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -CN, -C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -O-C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -CO, -SO e -SO2 ;
[00042] R12 é hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C212 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5, e cada hidrogênio em R12 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
[00043] R1 e R2 ou R1 e R12 podem ser combinados entre si para formar uma C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou grupo heteroalicíclico de 3 a 12 membros;
[00044] m é 0, 1 ou 2;
[00045] n é 0, 1,2, 3 ou 4; e [00046] p é 1 ou 2 ;
[00047] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes.
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15/470 [00048] Em um aspecto particular desta modalidade, o composto tem a fórmula 2a
nh2 na qual A2 é C1-12 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos de R3.
[00049] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, R1 é selecionado de C6-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00050] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é selecionado de C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O (CR6R7)nR4, C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00051] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, A2 é substituído por pelo menos um átomo de halogênio.
[00052] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, R2 é hidrogênio, R9 e R10 são independentemente C1-4 alquila, e A2 é fenila substituída por pelo menos um átomo de halogênio.
[00053] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combi
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16/470 nação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de furano, tiopeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano ou fenila, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00054] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de heteroarila de anel fundido, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00055] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de SO2NR4R5.
[00056] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula 3
R1
NH2 na qual :
R1 é selecionado de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C312 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O (CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, C(O)-NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(-NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila,
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17/470 e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
R2 é hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C212 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S (O)pR5 ou -C(O)NR4R5, e cada hidrogênio em R2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 ;
R3 é halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5, cada hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8, e grupos R3 sobre átomos adjacentes podem combinar para formar um grupo de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou grupo heteroalicíclico de 3 a 12 membros;
cada R4, R5, R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, ser combinados para formar um heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou grupo de heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de carbono podem ser combinados para formar um grupo de C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, he
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18/470 teroalicíclico de 3 a 12 membros ou heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R4, R5, R6 e R7 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R8;
cada R8 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -CN, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros) ou -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros); e cada hidrogênio em R8 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R11 ;
A1 é -(CR9R10)n-A2 exceto que :
(i) quando Y é N e R1 é arila substituída ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída, A1 é -(CR9R10)n-A2 e n não é zero; e (ii) quando R2 é H e A1 é m-clorobenzila, R1 não é piperazina não-substituída;
cada R9 e R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5; R9 e R10 podem combinar para formar uma C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, C6-12 arila ou anel de heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R9 e R10 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
A2 é C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou heteroalicíclico de 3 a 12 membros, e A2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3;
cada R11 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C1
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19/470 alcóxi, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros), -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros) ou -CN, e cada hidrogênio em R11 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -CN, -C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -O-C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -CO, -SO e -SO2 ;
R1 e R2 podem ser combinados entre si para formar uma C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou grupo heteroalicíclico de 3 a 12 membros;
m é 0, 1 ou 2;
n é 0, 1,2, 3 ou 4; e p é 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes.
[00057] Em um aspecto particular desta modalidade, o composto tem a fórmula 3a
R1
NH2 na qual A2 é C6-12 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00058] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, R1 é selecionado de C6-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
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20/470 [00059] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é selecionado de C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O(CR6R7)nR4, C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, NR4C(O)R5, -C(=NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00060] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, A2 é substituído por pelo menos um átomo de halogênio.
[00061] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade, R2 é hidrogênio, R9 e R10 são independentemente C1-4 alquila, e A2 é fenila substituída por pelo menos um átomo de halogênio.
[00062] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de furano, tiopeno, pirrol, pirrolina, pirrolidinas, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tritiano ou fenila, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00063] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de furano, tiopeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidi
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21/470 na, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tritiano ou fenila, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3. Em aspectos ainda mais particulares, R1 não é heteroalicíclico.
[00064] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de heteroarila de anel fundido, e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3.
[00065] Em aspectos particulares desta modalidade, e em combinação com quaisquer outros aspectos particulares desta modalidade não inconsistente com a seguinte definição de R1, R1 é um grupo de SO2NR4R5.
[00066] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula 4
R1
nh2 em que :
R1 é selecionado de Ce-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros , C312 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O (CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, C(O)-NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(-NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de R3 ;
R2 é hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C212 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12
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22/470 membros , heteroarila de 5 a 12 membros , -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C (=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S (O)pR5 ou -C(O)NR4R5, e cada hidrogênio em R2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 ;
R3 é halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5, cada hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 , e grupos R3 sobre átomos adjacentes podem combinar para formar um grupo de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros , C3-12 cicloalquila ou grupo heteroalicíclico de 3 a 12 membros;
cada R4, R5, R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, ser combinados para formar um heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou grupo de heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de carbono podem ser combinados para formar um grupo de C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R4, R5, R6 e R7 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R8;
cada R8 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C2-12
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 27/482
23/470 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -CN, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros) ou -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros); e cada hidrogênio em R8 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R11 ;
cada R9 e R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5; R9 e R10 podem combinar para formar uma C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , C6-12 arila ou anel de heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R9 e R10 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
A2 é C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou heteroalicíclico de 3 a 12 membros , e A2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3;
cada R11 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C112 alcóxi, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , heteroarila de 5 a 12 membros , -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nCs-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila , -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros), -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros) ou -CN, e cada hidrogênio em R11 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -CN, -C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -O-C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -CO, -SO e -SO2 ;
m é 0, 1 ou 2;
n é 0, 1,2, 3 ou 4; e
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 28/482
24/470 p é 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes.
[00067] Em um aspecto particular desta modalidade, A2 é C6-12 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de R3.
[00068] Em outros aspectos particulares desta modalidade, substituintes e grupos de substituintes incluem aqueles definidos em aspectos particulares das modalidades anteriores.
[00069] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula 5
R1
MH na qual
R1 é selecionado de Ce-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros , C312 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, -O (CR6R7)nR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CN, -NO2, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, C(O)-NR4R5, -NR4C(O)R5, -C(-NR6)NR4R5, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, e C2-8 alquinila; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de R3 ;
R3 é halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5, cada hidrogênio em R3
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25/470 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R8 , e grupos R3 sobre átomos adjacentes podem combinar para formar um grupo de C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros , C3-12 cicloalquila ou grupo heteroalicíclico de 3 a 12 membros;
cada R4, R5, R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 12 membros; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, ser combinados para formar um heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou grupo de heteroarila de 5 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S; ou quaisquer dois de R4, R5, R6 e R7 ligados ao mesmo átomo de carbono podem ser combinados para formar um grupo de C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros ou heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R4, R5, R6 e R7 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R8;
cada R8 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , heteroarila de 5 a 12 membros, -CN, -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila, -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros) ou -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros); e cada hidrogênio em R8 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R11 ;
cada R9 e R10 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , heteroarila de 5 a 12 membros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 ou -C(O)NR4R5; R9 e
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26/470
R10 podem combinar para formar uma C3-12 cicloalquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , C6-12 arila ou anel de heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R9 e R10 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3 ;
A2 é C6-12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros, C3-12 cicloalquila ou heteroalicíclico de 3 a 12 membros , e A2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3; exceto que quando R2, R9 e R10 são todos He A2 é m-clorofenila, R1 não é piperazina nãosubstituída.
cada R11 é independentemente halogênio, C1-12 alquila, C112 alcóxi, C3-12 cicloalquila, C6-12 arila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros , heteroarila de 5 a 12 membros , -O-C1-12 alquila, -O-(CH2)nC3-12 cicloalquila, -O-(CH2)nC6-12 arila , -O-(CH2)n (heteroalicíclico de 3 a 12 membros), -O-(CH2)n (heteroarila de 5 a 12 membros) ou -CN, e cada hidrogênio em R11 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, -OH, -CN, -C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -O-C1-12 alquila que podem ser parcialmente ou totalmente halogenados, -CO, -SO e -SO2 ;
m é 0, 1 ou 2;
n é 0, 1,2, 3 ou 4; e p é 1 ou 2;
ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes.
[00070] Em um aspecto particular desta modalidade, A2 é C6-12 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de R3.
[00071] Em outros aspectos particulares desta modalidade, substituintes e grupos de substituintes incluem aqueles definidos em aspectos particulares das modalidades anteriores.
[00072] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto sePetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 31/482
27/470 lecionado do grupo consistindo em: 4-[6-amino-5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-[4-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-[3-(2-morfolin4-il-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(1 H-indol-
4- il)-piridin-2-ilamina; 3-[2-cloro-6-(1 H-indol-4-il)-benzilóxi]-5-(1 H- indol-4-il)-piridin-2-ilamina; éster de terc-butila de ácido 2-[6-amino-5(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]pirrol-1-carboxílico; 3-(2,6-diclorobenzilóxi)-5-(1 H-pirrol-2-il)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5(4-flúor-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(2-flúor-fenil)-piridin-2-ilamina; 3(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(3-flúor-fenil)-piridin-2-ilamina; 5-(4-aminofenil)-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-2-ilamina; M-{4-[6-amino-5-(2,6dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-metanossulfonamida; N-{4-[6-amino-
5- (2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-acetamida; 3-[6-amino-5-(2,6- dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(4-metóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 5-(3-amino-fenil)-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(3-trifluorometóxI -fenil)piridin-2-ilamina; 2-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol;
3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(2-fenóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6dicloro-benzilóxi)-5-(3,4-diflúor-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-diclorobenzilóxi)-5-(3-isopropil-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro- benzilóxi)-5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-diclorobenzilóxi)-5-(2-metóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-
5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina; N-{2-[6-amino-5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-metanossulfonamida; {4-[6-amino-5-(2,6dicloro-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-metanol; 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(2trifluorometóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(4metil-tiofen-2-il)-piridin-2-ilamina; 5-(2-benzilóxI -fenil)-3-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(3-metóxI -fenil)
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28/470 piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(1 H-indol-2-il)piridin-2amina; 5-(4-benzilóxI -3-flúor-fenil)-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-2ilamina; ácido 4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico;
4- [6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-dietilamino-etil)- benzamida; 4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3dietilamino-propil)-benzamida; {4-[6-amino-5(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil)-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-
1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[4-(2hidróxi -etil)-piperidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro- benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3R)-
3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro- benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-ciclopropilaminometil-piperidin-1-il]metanona; 4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-hidróxi
-3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; {4-[6-amino-5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-(3-flúor-piperidin-1-ilmetil)-pirrolidin-
1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro- benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-{(2R)-2-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]pirrolidin-1-il}-metanona; 4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3il]-N-ciclopropilmetil-N-(2R)-pirrolidin-2-ilmetil-benzamida; 4-[6-amino-
5- (2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-hidróxi -3-pirrolidin-1-il-propil)N-metil-benzamida; {4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-{(25)-2-[(3R)-3-hidróxi -pirrolidin-1-ilmetil]-pirrolidin-1-il}-metanona; ácido 3-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {3-[6amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-
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29/470 ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; ácido {4-[6-amino-5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-acético; 2-{4-[6-amino-5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-1-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]etanona; 2-{4-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-1[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-etanona; 3-(2,6-diclorobenzilóxi)-5-(1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-piridin-2-ilamina;
3- (2,6dicloro-benzilóxi)-5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1 H-indol-5-il]-piridin-
2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-5-il)piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(3-piperidin-1-ilmetil-1 Hindol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(3-pirrolidin-1ilmetil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina ; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-(3dietilaminometil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina; éster de terc-butila de ácido (1-{5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-3ilmetil}-(3R)-pirrolidin-3-il)-carbâmico; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-[3- (2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1 H-indol-5-il]-piridin-2-ilamina; N-(9-{5[6-amino-S-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-3-ilmetil}-(3R)pirrolidin-3-il)-acetamida; 1-(4-{5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin-3-il]-1 H-indol-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona; 3-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-5-(1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina; 1-(4-{5-[6-amino-5(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-3-ilmetil}-piperazin-
1-il)-etanona; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-[3-(2,6-dimetil-morfolin-
4- ilmetil)-1 H-indol-5-il]-piridin-2-ilamina; N-(1-{5-[6-amino-5-(2-cloro-
3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-3-ilmetil}-(3S)-pirrolidin-3-il)acetamida; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-(3-piperidin-1-ilmetil-1 Hindol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-(3- morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-5-(3-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina; éster de etila de ácido 5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 Hindol-2-carboxílico; ácido 5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 34/482
30/470 il]-1 H-indol-2-carboxílico; {5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-
3-il]-1 H-indol-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {5-[6-amino-5(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-2-il}-[(3R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-metanona; {5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3il]-1 H-indol-2-il}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il-metanona; (2pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin-3-il]-1 H-indol-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido
5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-2-carboxílico; éster de terc-butila de ácido (1-5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin-3-il]-1 H-indol-2-carbonil}--(3S)-pirrolidin-3-il)-carbâmico; {5-[6amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-2-il}-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-metanona; (2-hidróxi -3-pirrolidin-1-il-propil)-amida de ácido 5-[6-amino-5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol-2carboxílico; 4-(6-amino-5-benzilóxI -piridin-3-il)-fenol; 3-benzilóxI -5fenil-piridin-2-ilamina; 3-(3-metóxI -benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina;
3-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 3-(2-cloro- benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 3-(2,5-dicloro-benzilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina; 3-(2-cloro-5-trifluorometil-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2ilamina; 3-(2,4-dicloro-5-flúor-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 3-(2cloro-3-trifluorometil-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 3-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 3-(3,4-dicloro-benzilóxi)-5fenil-piridin-2-ilamina; 2-(2-amino-5-fenil-piridin-3-iloximetil)-benzonitrila; 3-(2-cloro-6-flúor-3-metil-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 5-fenil-3(2,3,6-triflúor-benzilóxi)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-diflúor-benzilóxi)-5fenil-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-diflúor-3-metil-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2ilamina; 3-(3-cloro-2,6-diflúor-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 3-(2cloro-6-flúor-benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; 3-(3-flúor-4-metóxI benzilóxi)-5-fenil-piridin-2-ilamina; N-[3-(2-amino-5-fenil-piridin-3iloximetil)-fenil]-metanossulfonamida; 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]3-(3-nitro-benzilóxi)-piridin-2-ilamina; 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-3Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 35/482
31/470 (naftalen-1-ilmetóxi)-piridin-2-ilamina; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-
5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 2-{2-amino-5-[4-(2morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ilóxi}-N-(4-isopropil-fenil)-2-fenilacetamida; 3-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetóxi)-5-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; {4-[6-amino-5-(4-flúor-2-trifluorometil- benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2-flúor-6-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5(5-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2-trifluorometil-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2-bromo-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(3-flúor-2trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil3-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; 4[6-amino-5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; 3-(2,6-diflurobenzilóxi)-5-(1 H-indol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-diflúor-benzilóxi)-5[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; ácido 4-[6-amino-5-(2,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {4-[6-amino-5-(2,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-
2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; éster de etila de ácido {4[6-amino-5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-acético; ácido {4[6-amino-5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-acético; 2-{4-[6amino-5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-1-[(2R)-2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidin-1-il]-etanona; 2-{4-[6-amino-5-(2, 6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-henóxi}-1-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-etanona;
4-[6-amino-5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2,4-dicloro-
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 36/482
32/470 benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; 2-[2-amino-5-(4-hidróxi -fenil)-piridin-3iloximetil]-benzonitrila; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3il]-fenol; 4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; 4-[6-amino-
5-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol; N-{4-[6-amino-5-(2-ciano- benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-metanossulfonamida; 2-[2-amino-5-(4metanossulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloximetil]-benzamida; ácido 2-[2amino-5-(4-metanossulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloximetil]-benzóico; N-(4-{6-amino-5-[2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzilóxi]-piridin-3il}-fenil)-metanossulfonamida; 2-[2-amino-5-(4-metanossulfonilaminofenil)-piridin-3-iloximetil]-N-(2-hidróxi -etil)-benzamida; 2-[2-arhino-5-(4metanossulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloximetil]-N-isobutil-benzamida; ácido 4-[6-amino-5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {4[6-amino-5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-6-flúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}[(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-6flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; 1-(4-{4-[6-amino-5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzoil}-piperazin-1-il)-etanona; 4-[6-amino-5-(2-cloro-6flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-[6amino-5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida; ácido 4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-
3-il]-fenil}-[(2S)-2-pyroolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6- amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloroPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 37/482
33/470 benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; {4[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; 1-(4-{4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il-benzoil}piperazin-1-il)-etanona; 4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-[6-amino-5-(2-cloro-benzilóxi)-piridin3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; ácido 4-[6-amino-5-(2-cianobenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; 2-{2-amino-5-[4-((2R)-2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-iloximetil}-benzonitrila; 2-{2amino-5-[4-((2S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]piridin-3-iloximetil}-benzonitrila; 2-{2-amino-5-[4-((3S)-3-dimetilaminopirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-iloximetil}-benzonitrila; 2-{2-amino5-[4-((3S)-3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-iloximetil}benzonitrila; 2-{2-amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidina-1-carbonil)fenil]-piridin-3-iloximetil}-benzonitrila; 2-{2-amino-5-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-iloximetil}-benzonitrila; 2-{5-[4-(4acetil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2-amino-piridin-3-iloximetil}benzonitrila; 4-[6-amino-5-(2-ciano-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-[6-amino-5-(2-ciano-benzilóxi)-piridin-3-il](2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-[6-amino-5-(2-ciano-benzilóxi)piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; ácido 4-[6-amino-5(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {4-[6-amino-5-(2, 4-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-
2- pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2,4-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-
3- amino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2,4-dicloro-benzilóxi)- piridin-3-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; {4-[6-amino5-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; 1-(4-{4-[6-amino-5-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 38/482
34/470 benzoil}-piperazin-1-il)-etanona; 4-[6-amino-5-(2,4-dicloro-benzilóxi)piridin-3-il]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-[6-amino-5-(2,4dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-[6amino-5-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida; ácido 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico; {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil)[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; [(3S)-3amino-pirrolidin-1-il]-{4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-metanona; {4-[6-amino-5-(2-trfluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(2trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; 1-(4-{4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]benzoil}-piperazin-1-il)-etanona; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometilbenzilóxi)-piridin-3-il]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-[6-amino5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)benzamida; 4-[6-amino-5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3morfolin-4-il-propil)-benzamida; ácido 4-[6-amino-5-(4-#terc!-butilbenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4[6-amino-5-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-[(3R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6amino-5-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; 1-(4-{4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin-3-il]benzoil}-piperazin-1-il)-etanona; 4-[6-amino-5-(4-terc-butil-benzilóxi)piridin-3-il]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-[6-amino-5-(4-tercbutil-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-[6Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 39/482
35/470 amino-5-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida; ácido 4-[6-amino-5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2cloro-4-floro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6amino-5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; 1 -(4-{4-[6-amino-5(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzoil}-piperazin-1-il)-etanona;
4-[6-amino-5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida; 4-[6-amino-5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N- (3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; ácido 4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {4[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirrolidin1 -il-piperidin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-amino-piperidin-1-il)-metanona; {4-[6amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {4[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3R)-3-amino-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1-il]-metanona; 4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-[6amino-5-(2-cloro-3, 6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-benzamida; 4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 40/482
36/470
N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; 4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-[6-amino-5(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida; ácido 3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-benzóico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)metanona; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-(4-amino-piperidin-1-il)-metanona; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil)-[(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]metanona; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-[(3R)-3-amino-pirrolidin-1-il]-metanona; {3-[6-amino-5-(2-cloro-
3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(3S)-amino-pirrolidin-1-il]metanona; 3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(1metil-piperidin-4-il)-benzamida; 3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor- benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; 3-[6-amino-5(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida; 3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-N(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; N-[2-(4acetil-piperazin-1-il)-etil]-3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzamida; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-[4-(1,1-dioxo1À6-isothiazolidin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5[4-(1,1 -dioxo-1 À6-isotiazolidin-2-il)-fenil]-piridin-2-ilamina; 5-[4-(1,1 dioxo-1À6-isotiazolidin-2-il)-fenil]-3-(2-flúor-6-trifluorometil-benzilóxi)piridin-2-ilamina; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-amida de ácido 2-dietilamino-etanossulfônico; {4-[6-amino-5Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 41/482
37/470 (2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2ciclopropilamino-etanossulfônico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-pirrolidin-1-iletanossulfônico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)-etanossulfônico; {4[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-morfolin-4-il-etanossulfônico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-piperidin-1-iletanossulfônico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico; {4-[6-amino-5(2-cloro-3,6-diflúor-benzil}-amida de ácido 2-(4-acetil-piperazin-1-il)etanossulfônico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-etanossulfônico; {4[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-[(3R)-3-hidróxi -pirrolidin-1-il]-etanossulfônico; {4-[6-amino-5(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-[(2S)-
2-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-etanossulfônico; {4-[6-amino-5-(2-cloro-
3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-[4-(2-hidróxi acetil)-piperazin-1-il]-etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6- diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-acetil-piperazin-
1- il)-etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-pirrolidin-1-il-etanossulfônico; {3-[6amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido
2- morfolin-4-il-etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor- benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-dietilaminoetanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico; {3-[6-amino-5(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2piperidin-1-il-etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-[(3R)-3-hidroximetilPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 42/482
38/470 pirrolidin-1-il]-etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-amida de ácido 2-[4-(2-hidróxi -acetil)-piperazin-1-il]etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-amida de ácido 2-[(3R)-3-hidróxi -pirrolidin-1-il]-etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-etanossulfônico; {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-amida de ácido 2ciclopropilamino-etanossulfônico; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-(2dimetilaminometil-fenil)-piridin-2-ilamina; composto com ácido triflúoracético; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piridin-
2-ilamina; composto com ácido triflúor-acético; N-{4-[6-amino-5-(2- cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-metanossulfonamida; composto com ácido triflúor-acético; ácido 5-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-tiofeno-2-carboxílico; {5-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; {5-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]tiofen-2-il}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona; (1-metilpiperidin-4-il)-amida de ácido 5-[6-amino-5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-tiofeno-2-carboxílico; {5-[6-amino-5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)metanona; (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 5-[6-amino-5-(2-cloro-
3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-tiofeno-2-carboxílico; {5-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-tiofen-2-il}-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona; ácido 4-[6-amino-5-(3-flúor-2-trifluorometilbenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico; {4-[6-amino-5-(3-flúor-2-trifluorometilbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; 4{6-amino-5-(3-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida; {4-[6-amino-5-(3-flúor-2-trifluorometil-
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 43/482
39/470 benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[6amino-5-(3-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(3-flúor-2trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il]-metanona; 4-[6-amino-5-(3-flúor-2-trifluorometilbenzilóxi)-piridin-3-il]-#N!-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; {4-[6-amino-
5-(3-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil)-(4-metil-piperazin-
1- il)-metanona; N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-4-[6-amino-5-(3-flúor-
2- trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzamida; (4-{6-amino-5-[1-(2- cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2piperidin-1-il-etanossulfônico; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)etanossulfônico; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico; (4-{6amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-ciclopropilamino-etanossulfônico; ácido 4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-metanona; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-M-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il)]-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (4-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-ciclopropilamino-etanossulfônico; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-
3- flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-dimetilamino- etanossulfônico; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 44/482
40/470 piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-[(3R)-3-hidróxi -pirrolidin-1-il)]etanossulfônico; e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00073] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo em: 4-[5-amino-6-(2,6-diclorobenzilóxi)-pirazin-2-il]-fenol; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-[4-(1,1 -dioxo1À6-isotiazolidin-2-il)-fenil]-pirazin-2-ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-pirazin-2-ilamina; 3-(2,6-diclorobenzilóxi)-5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-pirazin-2-ilamina; 5-(4amino-fenil)-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-pirazin-2-ilamina; ácido 4-[5amino-6-(2,6-dicloro-benzilóxi)-pirazin-2-il]-benzóico; {4-[5-amino-6(2,6-dicloro-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il]-metanona; {4-[5-amino-6-(2,6-dicloro-benzilóxi)-pirazin-2il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-morfolin-
4-il-etanossulfônico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-piperidin-1-il-etanossulfônico; {4-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido
2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)-etanossulfônico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-pirrolidin-1-iletanossulfônico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2il]-fenil}-amida de ácido 2-[(3R)-3-HidróxI -pirrolidin-1-il]- etanossulfônico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2il]-fenil}-amida de ácido 2-[(2S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il]etanossulfônico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2il]-fenil}-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-etanossulfônico; {4[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-dietilaminoetanossulfônico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 45/482
41/470 il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etanossulfônico; {4[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-[4-(2-HidróxI -acetil)-piperazin-1-il]-etanossulfônico; {4-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido
2-ciclopropilamino-etanossulfônico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-[(3R)-3-Hidroximetilpirrolidin-1-il]-etanossulfônico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor- benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)etanossulfônico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etanossulfônico; {3[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-piperidin-1-il-etanossulfônico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-dietilaminoetanossulfônico; de ácido 2-morfolin-4-il-etanossulfônico {3-[5-amino-6(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida; {3-[5-amino-6(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2pirrolidin-1-il-etanossulfônico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-dimetilaminoetanossulfônico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2il]-fenil}-amida de ácido 2-[4-(2-hidróxi -acetil)-piperazin-1-il]etanossulfônico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2il]-fenil}-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-etanossulfônico; {3[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-[(3R)-3-hidróxi -pirrolidin-1-il]-etanossulfônico; {3-[5-amino-6(2-cloro-3, 6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-amida de ácido 2ciclopropilamino-etanossulfônico; ácido 4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-benzóico; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-
1-il]-metanona; 4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 46/482
42/470 benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1-il]-metanona; N[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-pirazin-2-il]-benzamida; 4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; {4-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]metanona; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)metanona; 4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(3morfolin-4-il-propil)-benzamida; 4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-[5-amino-
6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)benzamida; {4-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; ácido 3-[5-amino-6-(2-cloro-
3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-benzóico; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6- diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3R)-3amino-pirrolidin-1-il]-metanona; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(3S)-3-amino-pirrolidin-1-il]-metanona; {3[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona; 3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)pirazin-2-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; (3-[6-amino-6-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1il)-metanona; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]fenil}-[(3S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il]-metanona; 3-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)benzamida; 3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-N(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; {3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 47/482
43/470 benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-[(2S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]metanona; 3-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(2morfolin-4-il-etil)-benzamida; N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-3-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-benzamida; 3-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-benzamida; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-(1 H-indol-5-il)pirazin-2-ilamina; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-(3-pirrolidin-1ilmetil-1 H-indol-5-il)-pirazin-2-ilamina; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-
5- (3-dietilaminometil-1 H-indol-5-il)-pirazin-2-ilamina; 1-(4-{5-[5-amino-
6- (2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-1 H-indol-3-ilmetil}- piperazin-1-il)-etanona; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-[3-(2,6dimetil-morfolin-4-ilmetil)-1 H-indol-5-il]-pirazin-2-ilamina; N-(1-{5-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-1 H-indol-3-ilmetil}(3S)-pirrolidin-3-il)-acetamida; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-(3piperidin-1-ilmetil-1 H-indol-5-il)-pirazin-2-ilamina; 3-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-5-(3-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-5-il)-pirazin-2-ilamina; 3-[1(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-2-metil-propóxi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)fenil]-pirazin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(2morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-pirazin-2-ilamina; composto com ácido triflúoracético; 3-[l-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)fenil]-pirazin-2-ilamina; composto com ácido triflúor-acético; N-(4-{5amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)metanossulfonamida; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-pirrolidin-1-il-etanossulfônico; (4-{5amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-(4-HidróxI -piperidin-1-il)-etanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2piperidin-1-il-etanossulfônico; (4-{5-amino-6-(1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)etanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 48/482
44/470 pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-[(3R)-3-HidróxI -pirrolidin-1-il]etanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2[(2S)-2-Hidroximetil)pirrolidin-1-il]etanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico; (4{5-amino-6-[1-[2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-morfolin-4-il-etanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-dietilaminoetanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-ciclopropilamino-etanossulfônico; ácido 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}benzóico; (3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}fenil-[(3S)-3-amino-phrrolidin-1-il)-m-etanona; (3-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(3R)-3-amino-pirrolidin-1il)-m-etanona; (3-{5-amino-6-(1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-
2-il}-fenil)-[(2R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; N-[2-(4acetil-piperazin-1-il)-etil]-3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}-benzamida; (3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor- fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)metanona; ácido 3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-benzóico; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-M-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida; (3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; ácido 4-[5-amino-6(3-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]benzóico; 4-[5-amino-6-(3flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)benzamida; 4-[5-amino-6-(3-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
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45/470 [00074] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo em: (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; N[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; 4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)benzamida; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-fenil)-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-amino-piperidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-
3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-hidróxi -pirrolidin-1-il)- metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((R)-3-hidróxi -pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-metanona; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-dietilamino-etil)-benzamida; 4-{6-amino-5-(1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)benzamida; ácido 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-benzóico; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-ilfenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona; N-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-etil]-3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-benzamida; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; 3-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(3-morfolin-4il-propil)-benzamida; (3-{6-amino-5-[l-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 50/482
46/470 piridin-3-il)-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; 3-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1il-etil)-benzamida; 3-{6-amino-5-[2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-
3-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-
3- flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; (3-{6- amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-dietilaminoetanossulfônico; (4-{6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)etanossulfônico; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-piperidin-1-il-etanossulfônico; (4-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-etanossulfônico; (4-{6-amino-5-[l-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il)-fenil)-amida de ácido 2-((R)-3HidróxI -pirrolidin-1-il)-etanossulfônico; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-ciclopropilaminoetanossulfônico; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 2-dietilamino-etanossulfônico; ácido
4- {6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico; 4- {6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-
4-il-etil)-benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; (4-{6-amino-5-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)- etóxi]-piridin-3-il}-fenil}((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{6amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-
3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; 4-{6-amino-5-(1-(2-cloro-3,6- diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; (4{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 51/482
47/470 pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-
3.6- diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-4-il)metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; 4-(6-amino-5-[1-(2-cloro-
3.6- diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;
(4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-
3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; ácido 3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6- diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico; (3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)metanona; (3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; 3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-
3.6- diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;
(3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4metil-piperazin-1-il)-metanona; 3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; 3-{6amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1il-etil)-benzamida; (3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; 3-{6-amino-5[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)benzamida; (3-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (3-{6-amino-
5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-5[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenill-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-5-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridin-2ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-{4-[2-(1-metil-pirrolidin-2il)-etóxi]-fenil}-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-5-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 1-(4-{6-
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48/470 amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenóxi)-3morfolin-4-il-propan-2-ol; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(2dietilamino-etóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-5-[4-(1-metil-piperidin-3-ilmetóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(2-diisopropilamino-etóxi)-fenil]piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-fenil]-piridin-2-ilamina; N-(4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanossulfonamida; 3-[1-(2-cloro-
3.6- diflúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-isothiazolidin-2-il)- fenil]-piridin-2-ilamina; N-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanossulfonamida; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-5-fenil-piridin-2-ilamina; N-(4-{6-amino-5-[(R)-1-(2-cloro-
3.6- diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanossulfonamida; 3-[1-(2,6- dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-tiofen-3-il-piridin-2-ilamina; 5-benzo [b]tiofen-2-il-3-[l-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; (4-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico; 1 -(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-
3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-uréia; 1 -(4- {6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2hidróxi -etil)-uréia; 1-(4-{6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-uréia; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido (R)-3amino-pirrolidina-1-carboxílico; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido (S)-3-amino-pirrolidina-1carboxílico; 1-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-uréia; 1 -(4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-uréia; (4{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido (R)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico; (4-{6-amino-5-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido (S)-3Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 53/482
49/470 amino-pirrolidina-1-carboxílico; 1 -(4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-hidróxi -etil)-uréia; (4-{6-amino-5-[1 (2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido 4metil-piperazina-1-carboxílico; 1 -(4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-uréia; 1 -(4-{6amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-3-(2morfolin-4-il-etil)-uréia; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-amida de ácido (R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1carboxílico; ácido 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}benzóico; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (3-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)metanona; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(2-pirrolidin-4-il-etil)-benzamida; (3-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin1 -il)-metanona; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-3{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzamida; 3-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il-fenil)(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)metanona; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; ácido 4-{4-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico ácido; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-pirrolidin-
1-il-etil)-benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-
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50/470 fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)metanona; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(1metil-piperidin-4-il)-benzamida; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona;
N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (3-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)amida de ácido (S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico; (3-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico; (3-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-amida de ácido 4pirrolidin-1-il-piperidina-1-carboxílico; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-amida de ácido (3R, 5S)-3, 5dimetil-piperazina-1-carboxílico; 1 -(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-uréia; 1 -(3{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3(3-pirrolidin-1-il-propil)-uréia; 1 -(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-uréia; 1 -(3-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3-(2morfolin-4-il-etil)-uréia; 1 -(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-3-(3-morfolin-4-il-propil)-uréia; (3-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 55/482
51/470 amida de ácido (R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico; 3-[1-(2,
6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-piridin-2ilamina; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}prop-2-inil)-uréia; N-(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-piperidin-1-il-acetamida; N-(3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-morfolin-4-ilacetamida; N-(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-prop-2-inil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida; N-(3-{6-amino-5-[1-(2,6- dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-((R)-3-hidróxi pirrolidin-1-il)-acetamida; N-(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)-acetamida; N(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-
2-dimetilamino-acetamida; N-(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor- fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop-2-inil)-2-dietilamino-acetamida; 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(3-{6-amino-5-(1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi] piridin-3-il}-prop-2-inil)-acetamida; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-1,1-dimetil-prop-2-inil)-amida de ácido 4-metilpiperazina-1-carboxílico; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-1,1-dimetil-prop-2-inil)-amida de ácido (3R, 5S)-3,5dimetil-piperazina-1-carboxílico; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-1,1-dimetil-prop-2-inil)-amida de ácido (R)-2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico; (3-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-amida de ácido (S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico; 1-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-3(2-morfolin-4-il-etil)-uréia; 1 -(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetil-prop-2-inil)-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-uréia; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-1,1 -dimetilprop-2-inil)-amida de ácido 4-pirrolidin-1-il-piperidina-1-carboxílico; ciclohexilamida de ácido 3-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-flúor-fenil)Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 56/482
52/470 etóxi]-piridin-3-il}-propinóico; isopropilamida de ácido 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il]-propinóico; 4-(3-amino-3metil-but-1-inil)-2-[l-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-fenilamina; (4-{6amino-5-[1-(3-flúor-2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4metil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(3-flúor-2-trifluorometilfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-(1-(3-flúor-2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(3flúor-2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(3-flúor-2trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-metanona; 4-{6-amino-5-[1-(3-flúor-2-trifluorometil-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(3-flúor-2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-
3-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(3-flúor-2- trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(3-flúor-2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-
3-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; 6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-nicotinonitrila; 6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-ciano-fenil)etóxi]-nicotinonitrila; 5-aminometil-3-[l-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-2-ilamina; {6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin3-ilmetil}-amida de ácido (R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1carboxílico; N-{6-amino-5-[1 -(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3ilmetil}-metanossulfonamida; N-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-ilmetil}-acetamida; N-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-ilmetil}-4-metil-benzenossulfonamida; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-vinil-piridin-2-ilamina; (S)-1-[6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-etano-1,2-diol; (R)-1-{6- amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-etano-1,2-diol; 3Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 57/482
53/470 [1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 Hpirazol-4-il]-piridin-2-amina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[1-(2diisopropilamino-etil)-l H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-pirazol-4-il]-piridin-2ilamina; 5-bromo-3-(3-flúor-2-metóxI -benzilóxi)-piridin-2-ilamina; 5bromo-3-[1-(3-flúor-2-metóxI -fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; {4-[6-amino-
5-(3-flúor-2-metóxI -benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}((3R, 5S)-3,5-dimetil- piperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(3-flúor-2-metóxI -fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona;
5-bromo-3-(3-flúor-2-isopropóxI -benzilóxi)-piridin-2-ilamina; {4-[6amino-5-(3-flúor-2-isopropóxI -benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-((3R, 5S)-
3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; 5-(4-amino-fenil)-3-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; éster de metila de ácido (4-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenóxi)-acético; ácido (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}- fenóxi)-acético; 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenóxi)-1-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-etanona; 2-(4{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenóxi)-1-((R)3-hidróxi -pirrolidin-1-il)-etanona; éster de terc-butila de ácido 4-[2-(4{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenóxi)-acetil]piperazina-1-carboxílico; 2-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenóxi)-1-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)etanona; 5-bromo-3-(3-flúor-6,7,8,9-tetrahidro-5 H-benzociclohepten-5ilóxi)-piridin-2-ilamina; {4-[6-amino-5-(3-flúor-6,7,8,9-tetrahidro-5 Hbenzociclohepten-5-ilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona; 3-(3-flúor-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-5-ilóxi)-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridin-2ilamina; N-{4-[6-amino-5-(3-flúor-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociclohepten-5-ilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-metanossulfonamida;3-(3Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 58/482
54/470 flúor-6,7,8,9-tetrahidro-5 H-benzociclohepten-5-ilóxi)-5-(1 H-pirazol-4il)-piridin-2-ilamina; 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2ilamina; 3-[1-(2-cloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)fenóxi]-piridin-2-ilamina; 5'-benzilóxI -[2,3']bipiridinil-6'-ilamina; 5benzilóxI -[3,3'] bipiridinil-6-ilamina; 3-benzilóxI -5-pirimidin-5-il-piridin-
2- amina; 5-benzilóxI -[3,3'] bipiridinil-6,6'-diamina; 5'-(2-cloro-benzilóxi)[2,3']bipiridinil-6'-ilamina; 5-(2-cloro-benzilóxi)-[3,3'] bipiridinil-6-ilamina;
3- (2-cloro-benzilóxi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamina; 5-(2-cloro- benzilóxi)-[3, 3'] bipiridinil-6,6'-diamina; 5'-(4-cloro-benzilóxi)-[2,3'] bipiridinil-6'-ilamina; 5-(4-cloro-benzilóxi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamina; 3-(4cloro-benzilóxi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamina; 5-(4-cloro-benzilóxi)[3,3'] bipiridinil-6,6'-diamina; 5'-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)[2,3']bipiridinil-6'-ilamina; 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-[3,3'] bipiridinil-6-ilamina; 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-[3,4']bipiridinil-6-ilamina; 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamina; 5-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamina; 5'-(2,6-diclorobenzilóxi)-[2,3'] bipiridinil-6'-ilamina; 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)[3,3']bipiridinil-6-ilamina; 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-[3,4']bipiridinil-6ilamina; 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-5-pirimidin-5-il-piridin-2-ilamina; 5(2,6-dicloro-benzilóxi)-[3,3'] bipiridinil-6,6'-diamina; 5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-[3,3'] bipiridinil-6,6'-diamina; {6'-amino-5'-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-[2,3']bipiridinil-4-il}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; {6'-amino-5'-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi][2,3']bipiridinil-6-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {6'-amino-5'-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-[3,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-1il)-metanona; {6'-amino-5'-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-[3,3'] bipiridinil-6-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {6-amino-5-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)-etóxi]-[3,4']bipiridinil-2'-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; 5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-[3,3']bipiridinil-6,6'-diamina; {6'amino-5'-[l-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-[2,3'] bipiridinil-5-il}-(4-metilPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 59/482
55/470 piperazin-1-il)-metanona; {6'-amino-5'-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)etóxi]-[2,3'] bipiridinil-4-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {6'-amino5'-[l-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-[2,3'] bipiridinil-6-il}-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; {6'-amino-5'-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)etóxi]-[3,3'] bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {6'-amino5'-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-[3,3'] bipiridinil-6-il}-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; {6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi][3,4']bipiridinil-2'-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; 5'-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)-etóxi]-[2,3'] bipiridinil-6'-ilamina; 5'-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-[2,3'] bipiridinil-6'-ilamina; 5-[1-(2-cloro-3, 6-diflúor-fenil)etóxi]-[3,3'] bipiridinil-6-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-5pirimidin-5-il-piridin-2-ilamina; {6'-amino-5'-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-[2,3']bipiridinil-5-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; 5-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-[3,4'] bipiridinil-6-ilamina; 5-benzilóxI -3-[1(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-5-(2-etil-butóxi)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-5-(3-metil-butóxi)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-5-butóxI -piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-5-propóxI -piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)etóxi]-5-ciclohexilmetóxI -piridin-2-ilamina; 6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-ol; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-5-(2ciclohexil-etóxi)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-5isobutóxI -piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-5fenetilóxI -piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-5(piridin-2-ilmetóxi)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)etóxi]-5-(piridin-4-ilmetóxi)-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona;
5-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-2-flúorPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 60/482
56/470 benzonitrila; 4-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin3-il}-fenil)-piperidin-4-ol; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-piperidin-1-il-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona; éster de metila de ácido 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-3-metil-benzóico; -[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4(dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-3,5-dimetóxI -fenil)-(dimetilpiperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-2-flúor-fenil)-(dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-3-flúor-fenil)(dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-3-metil-fenil)-(dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2, 6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4metil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-[1,4] diazepan-1-il-metanona; (4-{6amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-piperazin1 -il-metanona; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-vinil-piridin-2ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((3R, 4S)-3,4-dihidróxI -pirrolidin-1-il)-metanona; 5-[(1-benzilpirrolidin-3-ilamino)-metil]-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2ilamina; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-Nazetidin-3-il-benzamida; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-N,N-dimetil-benzenossulfonamida; 3-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-5-(6-metóxI -1 H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(6-metóxI -1-metil-1 Hbenzoimidazol-2-il)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-5-[4-(4-metil-[1,4]diazepano-1-sulfonil)-fenil]-piridin-2-ilamina; amida de ácido 6-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin3-il}-1-metil-1 H-indazol-3-carboxílico; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 61/482
57/470 etóxi]-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina; 5-(3-cloro-fenil)-3-[1 (2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-5-(4-flúor-3-metil-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina; 3[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3-flúor-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3-trifluorometóxI -fenil)-piridin-2ilamina; 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-2-ilamina; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin3-il}-fenol; (3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-metanol; 3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-benzonitrila; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3-metóxI -fenil)piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3,5-diclorofenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(2,5dimetil-fenil)-piridin-2-ilamina; 5-(5-cloro-2-metóxI -fenil)-3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; 5-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-5-(5-flúor-2-metóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3-isopropil-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-2-ilamina; 4{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzonitrila; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3,4-diflúor-fenil)-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-5-(2-etóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-5-(2,5-dimetóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-5-(2,4-dimetóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-5-(2,6-dimetóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina; 5(2-cloro-fenil)-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; 3-1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(2-trifluorometóxI -fenil)-piridinPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 62/482
58/470
2ilamina; 1 -(2-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-etanona; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(2-flúor-fenil)piridin-2-ilamina; (2-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-metanol; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-o-tolilpiridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(2-metóxI fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(2,6dimetil-fenil)-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-2-cloro-fenil)-((3R, 5S)-dimetilpiperazin-1-il)-metanona; 4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-((3R, 5S)-dimetil-piperazin-1-il)metanona; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-[4-((2R, 6S)-2,6dimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3,5-dimetil-fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-m-tolil-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3,4-dimetóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; 5bifenil-3-il-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2-ilamina; 5-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-2ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-
2-ilamina; 1-(3-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-fenil)-etanona; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3,5-diflúor- fenil)-piridin-2-ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(2,5dicloro-fenil)-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-4trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(3-etóxI -fenil)-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5[1-(3-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetil-piperazin-1il)-metanona; 7-[4-(3,5-dimetil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2-fenil-4 HPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 63/482
59/470 pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona; {4-[6-amino-5-(3-flúor-2-trifluorometilbenzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[6amino-5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-
1-il)-metanona; [4-(6-amino-5-benzilóxI -piridin-3-il)-fenil]-(3,5-dimetil- piperazin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona; [4-(6-amino-5benzilóxI -piridin-3-il)-fenil]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[6amino-5-(2-metil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)metanona; éster de metila de ácido 3-{2-amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-iloximetil}-benzóico; éster de metila de ácido 3-{2-amino-5-[4-(3,5-dimetil-piperazina-1-carbonil)-fenil]piridin-3-iloximetil}-benzóico; {4-[6-amino-5-(2-metil-benzilóxi)-piridin-3il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; [4-(6-amino-5ciclohexilmetóxI -piridin-3-il)-fenil]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)metanona; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidina-1-carbonil)fenil]-piridin-3-ilóxi}-etil)-[2-(3-hidróxi -fenil)-etil]-benzamida; 4-(1-{2amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-il-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilóxi}etil)-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-benzamida; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4pirrolidin-1-il-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilóxi}-etil)-(1-benzilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(1-{2-amino-5-[4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilóxi}-etil)-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propill-benzamida; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(2,6dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-(4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanona; 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-6'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-3,3'] bipiridinil-6-ilamina; 6'-amino5'-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-[3,3'] bipiridinil-6-ona; 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-6'-(2-pirrolidin-1-iletóxi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamina; 6'-amino-5'-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 64/482
60/470 etóxi]-1-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-1 H-[3,3']bipiridinil-6-ona; (4-{6amino-5-[1-(2,4,6-trimetil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2-cloro-6-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(4-flúor-fenil)-piridin-2-ilamina; 6'-amino-5'[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-1 H-[3,3'] bipiridinil-6-ona; 5'-bromo5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-[3,3'] bipiridinil-6-ilamina; 3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(4-dimetilamino-fenil)-piridin-2-ilamina; 5[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-2'-metóxI -[3,3'] bipiridinil-6-ilamina;
3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(1 H-indol-5-il)-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-propóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5dimetil-piperazin-1-il)-metanona; [4-(6-amino-5-benzilóxI -piridin-3-il)fenil]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; 3-(2,6-dicloro-3-flúorbenzilóxi)-5-thiazol-2-il-piridin-2-ilamina; (4-{6-amino-5-[1-(2-flúor-6- trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1il)-metanona; 3-(2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)-5-(1-metil-1 H-imidazol-2il)-piridin-2-ilamina; {4-[6-amino-5-(2,4,6-trimetil-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; {4-[6-amino-5-(2,3,5,6tetrametil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)metanona; {4-[6-amino-5-(2,4,6-triflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(4pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (4-{6-amino-5-[1-(2-flúor-6trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1il)-metanona; 6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-N-metilnicotinamidina; 6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-N-(2morfolin-4-il-etil)-nicotinamidina; (4-{6-amino-5-[1-(2,4,5-triflúor-fenil)propóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (4{6-amino-5-[1-(6-cloro-2-flúor-3-metil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; ácido 3-(1-{2-amino-5-[4-(4pirrolidin-1-il-piperidina-1-carbonil)-fenil]-piridin-3-ilóxi}-etil)-benzóico; e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 65/482
61/470 [00075] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo em: 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; 3-{5amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirrolidin-1il-propil)-benzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)lbenzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-benzamida; (3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4metil-piperazin-1-il)-metanona; (3{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; (3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-prrrolidin-
1- il)-metanona; (3-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-
2- il}-fenil)-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; (3-{5-amino-6-[1-(2- cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirrolidin-1il)-metanona; ácido 4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-benzóico; 4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; (4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; 4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-
3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-
1- il)-metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-
2- il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{5- amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{5-amino-6-(1-(2-cloroPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 66/482
62/470
3.6- diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)- metanona; 4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3, 6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3, 6diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; 4-{5amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4il-etil)-benzamida; N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-benzamida; ácido 2-[4-(2hidróxi -acetil)-piperazin-1-il]-etanossulfônico (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-
3.6- diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida; ácido 3-[5-amino-6-(3- flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]-benzóico; {3-[5-amino-6-(3flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona; 3-[5-amino-6-(3-flúor-2-trifluorometilbenzilóxi)-pirazin-2-il]-N-{2-[etil-(2-metóxI -etil)-amino]-etil}-benzamida; {3-[5-amino-6-(3-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1-il)-metanona; 3-[5-amino-6-(3-flúor-2-trifluorometilbenzilóxi)-pirazin-2-il]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; N-[2-(4acetil-piperazin-1-il)-etil]-3-[5-amino-6-(3-flúor-2-trifluorometilbenzilóxi)-pirazin-2-il]-benzamida; {4-[5-amino-6-(3-flúor-2trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)metanona; {4-[5-amino-6-(3-flúor-2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {4-[5-amino-6-(3-flúor-2trifluorometil-benzilóxi)-pirazin-2-il]-fenil}-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-il)-metanona; (3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (3-{5-amino-
6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5- dimetil-piperazin-1-il)-metanona; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 3-{5amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1il-etil)-benzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2,6Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 67/482
63/470 dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida; (3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-fenil)-(4-ciclopropilamino-piperidin-1-il)-metanona; 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-((S)-2-hidróxi -3-morfolin-
4-il-propil)-benzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidróxi -3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; (3-{6- amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(4pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-dietilaminoetanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-(4-hidróxi -piperidin-1-il)etanossulfônico; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico; (4{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2-((R)-3-HidróxI -pirrolidin-1-il)-etanossulfônico; (4-{5-amino-
6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 2pirrolidin-1-il)-etanossulfônico; ácido 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3- flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-benzóico; 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidróxi -3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida; (4-{5-amino-6-[1-(2, 6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-fenil)-(4-ciclopropilamino-piperidin-1-il)-metanona; 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-((S)-2-hidróxi -3-pirrolidin1 -il-propil)-benzamida; 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-N-((R)-2-hidróxi -3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; 4-{5amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzamida; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; 4-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 68/482
64/470 benzamida; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-
3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-1- il)-metanona; ácido 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-benzóico; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; 4-{5-amino-6-[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; (4-{5-amino-
6-[l-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il)-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetil- piperazin-1-il)-metanona; 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; (4-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-
1-il)-metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (4-{5-amino-6[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-metanona; cloreto de hidrogênio de (4-{5amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-3aminopirrolidin-1-il)-metanona; 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)- etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)benzamida; ácido 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}benzóico ácido; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; (3-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-
1-il)-metanona; (3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; N-[2-(4-acetil-piperazin-
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1-il)-etil]-4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}benzamida; N-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etil]-3-{5-amino-6-[1-(2,6- dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-benzamida; (3-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((R)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin1 -il)-metanona; 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida; (3-{5-amino-6-(1-(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; sal de hidrocloreto de (3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-metanona; (3-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
1-(4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-3(2-morfolin-4-il-etil)-uréia; (4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)- etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido (R)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina-1-carboxílico; 1 -(4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-uréia; (4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 4metil-piperazina-1-carboxílico; 1 -(4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-hidróxi -etil)-uréia; (4-{5-amino-6-[1 (2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido (S)-3amino-pirrolidina-1-carboxílico; 1 -(4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-uréia; (4-{5amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico; 1-(4-{5-amino-6-[1-(2, 6-dicloro-
3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(2-hidróxi -etil)-uréia; (4-{5- amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-amida de ácido (S)-3-amino-pirrolidina-1-carboxílico; 1 -(4-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)uréia; ácido 5-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]tiofeno-2-carboxílico; {5-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; {5-[5-amino-6Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 70/482
66/470 (2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona; {5-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-((3R, 5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona; {5-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]-tiofen-2-il}-((R)-
2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-[5-amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin-2-il]- tiofeno-2-carboxílico; trifluoroacetato de 3-[1-(2,6-dicloro-3fluorofenil)etóxi]-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] piridin-2-il}pirazin-
2-amina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-piridin-4-il-pirazin-2- ilamina; 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(1 H-pirrol-2-il)-pirazin-2ilamina; (6-{5-amino-6-[1-(2, 6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (2-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-piridin-4-il)-(4-metil-piperazin-1il)-metanona; (6-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1il)-metanona; (4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; 6-{5-amino-6-(1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)nicotinamida; 5-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2il}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nicotinamida; 6-{5-amino-6-[1-(2, 6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(3-morfolin-4-il-propil)-nicotinamida; 5{5-amino-6[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin-2-il}-N-(3-morfolin-
4-il-propil)-nicotinamida; 6-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)- etóxi]-pirazin-2-il}-piridin-3-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00076] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 1 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00077] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto seleci
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67/470 onado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 2 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00078] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 3 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00079] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 4 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00080] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 5 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00081] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 6 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00082] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 7 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00083] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos mostrados na Tabela 8 e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00084] Em outra modalidade, a invenção fornece compostos tendo a seguinte estrutura química (Formula 6) :
R23
R21
Arila<^
NH2 em que,
Z é CH ou N ;
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Arila é uma arila opcionalmente fundida ou um grupo de heteroarila opcionalmente fundido que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OR24, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, -NO2, -S(O)mR24, SO2NR24R25, perfluoroalquila, alquila inferior, cicloalquila, heterociclo, alquenila, alquinila, arila, -NR24R25, -NR24C(O)R25 e -NR24S(O)pR25;
R21 e R22 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, perfluoroalquila, alquila inferior, cicloalquila, heterociclo, alquenila, alquinila, e arila;
R23 é selecionado do grupo consistindo em :
um grupo de arila, heteroarila, alicíclico ou heterocíclico opcionalmente fundido, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em a halogênio, -(CH2)nOR24, -COR24, -COOR24, -CONR24R25, -CN, -NO2, -S(O)mR24, SO2NR24R25, perfluoroalquila, -O-perfluoroalquila, alquila inferior, cicloalquila, heterociclo, heteroarila, alquenila, alquinila, arila, -(CH2)nNR24R25, - NR24C(O)R25 e -NR24S(O)pR25, em que os referidos substituintes de heterociclo, heteroarila e arila podem ser opcionalmente substituídos por um grupo selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, halogênio, -C(O)NR24R25, NR24R25, NR24C(O)R25 e
NR24S(O)pR25;
-OR24, -COR24, -COOR24, -CN, -NO2, -S(O)mR24, SO2NR24R25, perfluoroalquila, cicloalquila, heterociclo, alquenila, e alquinila;
R24 e R25 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aminoalquila, alquilaminoalquila, alquilaminocicloalquila, dialquilaminoalquila e -(CH2)n-heterociclo, em que o referido -(CH2)nheterociclo pode ser também substituído por um ou mais de alquila
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69/470 inferior, -(CH2)n-hidróxi, heterociclo e -C(O)R26 , ou R24 e R25 podem combinar-se para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O, S, S(O) e SO2, o referido anel heterocíclico de 5 a 6 membros pode ser opcionalmente substituído por alquila inferior, -(CH2)n-heterociclo, cicloalquila, halo, (CH2)nNR26R27, amino, -C(O)R26, -NR26-C(O)OR27 e -NR26-C(O)R27 ;
em que R26 e R27 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, -(CH2)n-cicloalquila e -C(O)-(CH2)n-OH ;
exceto que quando Z é N e R21 e R22 são H e Arila é mclorofenila, R23 não é piperazina;
m é 0, 1 ou 2 ;
n é 0, 1,2 ou 3;
p é 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[00085] Em um aspecto preferido desta modalidade, no composto de Fórmula (6), R23 é arila ou heteroarila.
[00086] Em outro aspecto preferido desta modalidade, quando Z é N, R23 não é heteroalicíclico.
[00087] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo quaisquer dos compostos inventivos aqui descitos. Em aspectos particulares desta modalidade, a composição farmacêutica compreende um composto de fórmula 1, um composto de fórmula 2, um composto de fórmula 3, um composto de fórmula 4, um composto de fórmula 5, um composto de fórmula 6, ou um sal, hidrato ou solvato, farmaceuticamente aceitável destes, como acima descrito. Em outros aspectos particulares desta modalidade, a composição farmacêutica compreente um composto selecionado dos compostos mostrados na Tabela 1, um composto selecionado dos
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70/470 compostos mostrados na Tabela compostos mostrados na Tabela compostos mostrados na Tabela
2, um composto selecionadodos
3, um composto selecionadodos
4, um composto selecionadodos compostos mostrados na Tabela 5, um composto selecionado dos compostos mostrados na Tabela 6, um composto selecionado dos compostos mostrados na Tabela 7, um composto selecionado dos compostos mostrados na Tabela 8, ou um sal, hidrato ou solvato far maceuticamente aceitável destes.
[00088] Os compostos preferidos da invenção incluem aqueles tendo uma atividade inibidora de c-MET como definido por qualquer um ou mais de IC50, Ki, ou inibição percentual. Alguém versado na técnica pode facilmente determinar se um composto tem tal atividade realizando o ensaio apropriado. Em uma modalidade, os compostos particularmente preferidos têm um IC50 de c-MET de menos do que 5 pM, ou menos do que 2 pM, ou menos do que 1 pM, ou menos do que 500 nM, ou menos do que 400 nM, ou menos do que 300 nM, ou menos do que 200 nM, ou menos do que 100 nM, ou menos do que 50 nM. Em outra modalidade, os compostos particularmente preferidos têm um Ki de c-MET de menos do que 5 pM ou menos do que 2 pM, ou menos do que 1 pM, ou menos do que 500 nM, ou menosdo que 400 nM, ou menos do que 300 nM, ou menos do que 200 nM, ou menos do que 100 nM, ou menos do que 50 nM. Em outra modalidade, os compostos particularmente preferidos têm uma inibição de c-MET de menos do que 1 pM de pelo menos 10 % ou pelo menos 20 %'ou pelo menos 30 % ou pelo menos 40 % ou pelo menos 50 % ou pelo menos 60 % ou pelo menos 70 % ou pelo menos 80 % ou pelo menos 90 %.
[00089] Em outra modalidade, a invenção fornece um processo de preparar o composto de Fórmula (6), compreendendo :
(i) brominação de um composto das fórmula (a) :
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para fornecer um composto de fórmula (b)
Br
NH2 (ii) reagir (b) com um ácido borônico ou derivado de éster da fórmula R23B(OR)2 na presença de um catalisador de paládio;
em que R é hidrogênio ou um grupo de proteção de álcool e Arila, R21, R22, e R23 são como definido acima.
[00090] Em outra modalidade, F é arila ou heteroarila.
[00091] Em outra modalidade a invenção fornece um método de tratar um indivíduo de uma condição para a qual a inibição de tirosina cinase receptora de Met é indicada, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer compostos inventivos descritos aqui.
[00092] As fórmulas químicas referidas aqui podem exibir os fenômenos de tautomerismo e isomerismo estruturais. Esta invenção abrange qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural e misturas destas que possua a capacidade de modular a atividade de RTK, CTK e/ou STK e não está limitada a qualquer uma forma tautomérica ou isomérica estrutural.
[00093] Além disso, as fórmulas referidas aqui podem também exibir estereoisomerismo, em que tis compostos podem adotar uma conPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 76/482
72/470 figuração R ou S em centros quirais. Por conseguinte, esta invenção também abrange qualquer forma estereoisomérica, seus enantiômeros correspondentes (isômeros d e I ou (+) e (-)) e diastereômeros destes, e misturas destes, que possuem a capacidade de modulasr a atividade de RTK, CTK e/ou STK e não está limitada a qualquer uma forma estereoisomérica.
[00094] Em modalidades particulares, o composto é escolhido dos compostos nas Tabelas 1 a 8.
[00095] Outra modalidade da invenção refere-se a um método de tratar um indivíduo sofrendo de uma condição para a qual a inibição de proteína cinase é indicada, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos inventivos aqui descritos.
[00096] Outro aspecto desta invenção se refere a um método para a modulação da atividade catalítica de uma PK contatando-se uma PK com um composto desta invenção ou ou um sal fisiologicamente aceitável deste.
[00097] Um outro aspecto desta invenção é que a modulação da atividade catalítica de PKs empregando-se a composto desta invenção pode ser realizada in vitro ou in vivo.
[00098] Ainda um outro aspecto desta invenção é que a proteína cinase cuja atividade catalítica está sendo modulada por um composto desta invenção é selecionado do grupo consistindo em proteína tirosina cinases receptoras, tirosina cinases celulares e serina-treonina cinases.
[00099] É um aspecto desta invenção que a tirosina proteína cinase receptora cuja atividade catalítica é modulada por um composto desta invenção é selecionado do grupo consistindo em EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFRa, PDGFRp , CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Fit-1, FGFR-1R, FGFR- 2R, FGFR-3R,
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FGFR-4R, MET, DDR-1 e DDR- 2.
[000100] Além disso, é um aspecto desta invenção que a tirosina cinase celular cuja atividade catalítica é modulada por um composto desta invenção é selecionado do grupo consistindo em Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk.
[000101] Outro aspecto desta invenção é that the serine-threonine protein kinase vhose catalytic activitY é modulada por um composto desta invenção é selecionado do grupo consistindo em CDi, Raf, NEK e BUBI.
[000102] Outro aspecto desta invenção se refere a um método para tratar ou prevenir um distúrbio relacionado com a proteína cinase in an organism compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer compostos inventivos descritos aqui para um organismo, tal como um mamífero, particularmente um humano.
[000103] É um aspecto desta invenção que o distúrbio relacionado com a proteína cinase acima referenciado é selecionado do grupo consistindo em um distúrbio relacionado com a proteína tirosina cinase receptora , um distúrbio de tirosina cinase celular e um distúrbio relacionado com serina-treonina cinase.
[000104] Em ainda outro aspecto desta invenção, o acima referenciado distúrbio relacionado com a proteína cinase é selecionado do grupo consistindo em um distúrbio relacionado com Met, um distúrbio relacionado com AUR2, um distúrbio relacionado com ZC1, um distúrbio relacionado com PDGFR, um distúrbio relacionado com IGFR e um distúrbio relacionado com fik.
[000105] Os acima referenciados distúrbios relacionados com a proteína cinase inclui a título de exemplo e não limitação, câncers tais como câncer de pulmão, NSCLC (câncer de pulmão de célula não pequena), câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da
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74/470 cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma dos tubos de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino pequeno, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer das glândulas tireóide, paratireóide ou adrenal) sarcomas de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos de infância, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer dos rins ou ureter (por exemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelvis renal), malignidades pediátricas, neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral ou adenomas pituitários), cânceres do sangue tal como leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, etc, esôfago de Barrett (síndrome pré-maligna), doença cutânea neoplástica, psoríase, micoses fungóides e hipertrofia prostática benigna, doenças relacionadas com a diabetetal como retinopatia diabética, isquemia retinal e neovascularização retinal, cirrose hepática, doença cardiovascular tal como aterosclerose, doença imunológica tal como doença autoimune e doença renal disease. Preferivelmente, a doença é câncer tal como leucemia mielóide aguda e câncer colorretal.
[000106] O distúrbio relacionado com a proteína cinase acima referenciado também inclui distúrbios selecionados do grupo consistindo em diabetes, um distúrbio de hiper-proliferação, distúrbios hiperproliferativos dos rins, doença de von HippeI - Lindau, restenose, fibrose, psoríase, osteoartrite, artrite reumatóide, um distúrbio inflamatório e angiogênese em ainda outro aspecto desta invenção.
[000107] Distúrbios adicionais que podem ser tratados ou prevenidos
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75/470 empregando-se os compostos desta invenção são distúrbios imunológicos tais como doenças autoimunes (por exemplo, AIDS, lupus, etc.) e distúrbios cardiovasculares tais como aterosclerose.
[000108] É um aspecto desta invenção que o distúrbio relacionado com a proteína cinase sendo tratado ou prevenido pela administração de um composto desta invenção é um distúrbio relacionado com a met cinase.
[000109] O organismo no qual o distúrbio relacionado com a proteína cinase está sendo tratado ou prevenido é um ser humano em ainda outro aspecto desta invenção.
[000110] É também um aspecto desta invenção que um composto descrito aqui, ou seu sal, pode ser combinado com outros agentes quimioterapêuticos para o tratamento das doenças e distúrbios descritos acima. Por exemplo, um composto ou sal desta invenção pode ser combinado com agentes de alquilação tais como fluorouracila (5-FU) sozinho ou em outra combinação com leucovorina; ou outros agentes de alquilação tais como, sem limitação, outros análogos de pirimidina tais como UFT, capecitabina, gemcitabina e citarabina, os sulfonatos de alquila, por exemplo, busulfan (empregado no tratamento de leucemia granulocítica crônica), improsulfan e piposulfan; aziridinas, por exemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa e uredepa; etilenoiminas e metilmelaminas, por exemplo, altretamina, trietilenemelamina, trietilenefosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolmelamina; e a mostarda de nitrogênio, por exemplo, clorambucil (empregado no tratamento de leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia e linfoma de não-Hodgkin), ciclofosfamida (empregada no tratamento de doença de Hodgkin's, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão, tumor de Wilm e rhabdomiosarcoma), estramustina, ifosfamida, novembriquina, prednimustina e mostarda de uracila (empregada no tratamento de trombocitose primária,
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76/470 linfoma de non-Hodgkin, doença de Hodgkin e câncer ovariano); e triazinas, por exemplo, dacarbazina (empregada no tratamento de sarcoma de tecido mole).
[000111] Igualmente um composto ou sal desta invenção pode ser esperado ter um efeito benéfico em combinação com outros agentes quimioterapêuticos antimetabólicos tais como, sem limitação, análogos de ácido fólico, por exemplo metotrexato (empregado no tratamento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, câncer de mama de fungióides de micose, câncer da cabeça e pescoço e sarcoma osteogênico) e pteropterina; e os análogos de purina tais como mercaptopurina e tioguanina que encontram uso no tratamento de leucemias granulocíticas agudas, linfocíticas agudas e granulocíticas crônicas.
[000112] A composto ou sal desta invenção pode também ser esperado prover eficácia em combinação com agentes quimioterapêuticos com base em produto natural tal como, sem limitação, os alcalóides de vinca, por exemplo, vinblastina (empregada no trdatamento de câncer de mama e testicular), vincristina e vindesina; as epipodofilotoxinas, por exemplo, etoposida e teniposida, ambas as quais são úteis no tratamento de câncer testicular e sarcoma de Kaposi; os agentes quimioterapêuticos antibióticos, por exemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina (empregadas para tratar câncer de estômago, cérvix, cólon, mama, bexiga e pancreático), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (empregadas no tratamento de câncer da pele, esôfago e trato genitourinário); e os agentes quimioterapêuticos enzimáticos tais como L-asparaginase.
[000113] Além do acima mencionado, um composto ou sal desta invenção pode ser esperado ter um efeito benéfico empregado em combinação com os complexos de coordenação de platina (cisplatina, etc.); uréias substituídas tais como hidroxiuréia; derivados de metilidrazina, por exemplo, procarbazina; supressores adrenocorticais, por exemplo,
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77/470 mitotano, aminoglutetimida; e hormônio e antagonistas de hormônio tais como os adrenocorticosteróides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona); estrogênios (por exemplo, dietilestilbesterol); antiestrogênios tais como tamoxifen; androgênios, por exemplo, propionato de testosterona; e inibidores de aromatase (tais como anastrozol).
[000114] Finalmente, a combinação de um composto desta invenção pode ser esperada ser particularmente eficaz em combinação com mitoxantrona ou paclitaxel para o tratamento de cânceres de tumor sólido ou leucemias tais como, sem limitação, leucemia mielogenosa aguda (não-linfocítica).
[000115] O método acima pode ser realizado em combinação com um agente quimioterapêutico selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, antI - hormônios, agenes antiangiogênicos tais como inibidores de MMP- 2, MMP-9 e COX- 2, e antI - androgênios.
[000116] Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem VIOXXTM, CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib, paracoxib, rofecoxib, e Cox 189. Exemplos de inibidores de metaloproteinase de matriz úteis são descritos na WO 96/33172 (publicada em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicada em 7 de março de 1996), Pedido de Patente Européia no 97304971,1 (depositada em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Européia n° 99308617,2 (depositado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicada em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicada em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicada em 14 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Européia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publica
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78/470 ção de Patente Européia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicada em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicada em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicada em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicada em 17 de junho de 1999), Pedido Internacional PCT no PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Pedido de Patente Européia no 99302232.1 (depositado em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã Bretanha número 9912961,1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos n° 5.863.949 (emitida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos n° 5.861.510 (emitida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação de Patente Européia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos os quais são incorporados aqui em suas totalidades por referência. Os inibidores de MMP- 2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1. Os mais preferidos são aqueles que seletivamente inibem MMP- 2 e/ou MMP-9 com relação à outras metaloproteinases de matriz (isto é,. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP- 5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).
[000117] Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteisa em uma presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, e os compostos mencionados na seguinte lista: ácido 3-[[4-(4-flúorfenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidróxicarbamoil-ciclopentil)-amino]propionico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R,3R)1-[4-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidropirano-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1hidróxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propionico; hidroxiamida de ácido 4Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 83/482
79/470 [4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-pirano-4carboxílico; hidroxiamida de ácido (R)3-[4-(4-cloro-fenóxi)benzenossulfonilamino]-tetrahidro-pirano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-flúor-2-metil-benzilóxi)-benzeno sulfonil]-3hidróxi -3-metil-pip eridine-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)benzenessulfonil]-(1-hidróxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiônico; ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(4-hidróxicarbamoiltetrahidro-pirano-4-il)-amino]-propiônico; hidroxiamida de ácido 3-exo-
3-4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-
3-carboxílico; hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida de ácido (R) 3-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]tetrahidro-furan-3-carboxílico; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos.
[000118] Outros agentes antI - angiogênese, incluindo outros inibidores de COX-II e outros inibidores de MMP, podem também ser empregados na presente invenção.
[000119] Um composto da invenção pode também ser empregado com inibidores de transduçãode sinal, tal como agentes que podem inibir respostas ao EGFR (receptor de faor de crescimento epidérmico), tais como anticorpos de EGFR, anticorpos de EGF, e moléculas que são inibidores de EGFR; inibidores de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular); e inibidores de receptor de erbB2, tais como anticorpos ou moléculas orgânicas que ligam-se ao receptor de erbB2, por exemplo, HERCEPTING (Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif., USA). Inibidores de EGFR são descritos, por exemplo, na WO 95/19970 (publicada em 27 de julho de 1995), WO 98/14451 (publicada em 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicada em 22 de janeiro de 1998), e Patente dos Estados Unidos n° 5.747.498 (emitida em 5 de maio de 1998), e tais substâncias podem ser empregadas na pre
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80/470 sente invenção as descritos aqui.
[000120] Os agentes inibidores de EGFR incluem, porém não estão limitados aos anticorpos monoclonais C225 e antI - EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, N. Y., USA), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX447 (Medarex Inc. of Annandale, N. J., USA), e OLX-103 (Merck & Co.of Whitehouse Station, N. J., USA), VRCTC-310 (Ventech Research) e toxina de fusão de EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Mass.).
[000121] Estes e outros agenes inibidores de EGFR podem ser empregados na presente invenção.
[000122] Os inibidores de VEGF, por exemplo 3-(2,4-Dimetilpirrol- 5il)metileno- 2-indolinona, (2-dietilamino-etil)- amida de ácido 5-(5-Flúor-
2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxílico, ácido 3-[2,4-dimetil- 5-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-il-propiônico (Sugen Inc. of South San Francisco, Calif., USA), podem também ser combinados com um composto inventivo descrito aqui. Os inibidores de VEGF são descritos, por exemplo, na WO 99/24440, Pedido Internacional PCT n° PCT/IB99/00797 (depositado em 3 de maio de 1999), nas WO95/21613, WO 99/61422 (publicadas em 2 de dezembro de 1999), Patente dos Estados Unidos n° 5.834.504 (emitida em 10 de novembro de 1998), WO 01/60814, WO 02/04407, WO98/50356, Patente dos Estados Unidos n° 5.883.113 (emitida em 16 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos n° 5.886.020 (emitida em 23 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos n° 5.792.783 (emitida em 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada em 4 de março de 1999), WO 97/32856 (publicada em 12 de setembro de 1997), WO 97/22596 (publicada em 26 de junho de 1997), WO 98/54093 (publicada em 3 de dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicada em 22 de janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicada em 8 de abril de 1999), e WO 98/02437 (publicada em 22 de ja
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81/470 neiro de 1998), todas as quais são incorporadas aqui em suas totalidades por referência. Outros exemplos de alguns inibidores de VEGF específicos úteis na presente invenção são IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Wash., USA); anticorpo monoclonal antI - VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif.; e angiozima, uma ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colo.) e Chiron (Emeryville, Calif.). Estes e outros inibidores de VEGF podem ser empregados na presente invenção como aqui descrito.
[000123] Estes inibidores de receptor de ErbB2, tais como GW282974 (Glaxo Welcome pic), e os anticorpos monoclonais AR- 209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands, Tex., USA) e 2B-1 (Chiron), podem portanto ser combinados com um composto qualquer dos compostos inventivos aqui descritos, por exemplo aqueles indicados na WO98/02434 (publicada em 22 de janeiro de 1998), WO 99/35146 (publicada em 15 de julho de 1999), WO 99/35132 (publicada em 15 de julho de 1999), WO 98/02437 (publicada em 22 de janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicada em 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicada em 27 de julho de 1995), Patente dos Estados Unidos n° 5.587.458 (emitida em 24 de dezembro de 1996), e Patente dos Estados Unidos n° 5.877.305 (emitida em 2 de março de 1999), que são todas incorporadas aqui em suas totalidades por referência. Inibidores de receptor de ErbB2 úteis na presente invenção são também descritos no Pedido Provisório dos Estado Unidos n° 60/117.341, depositado em 27 de janeiro de 1999, e no Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/117.346, depositado em 27 de janeiro de 1999, ambos os quais são incorporados em suas totalidades aqui por referência. Os compostos e substância inibidores do receptor de erbB2 descritos nos pedidos PCT anteriormente mencionados, Patented dos Estados Unidos, e Pedidos Provisórios dos Estados Unidos, bem como outros compostos e substances que inibem o receptor de erbB2,
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82/470 podem ser empregados com os compostos inventivos descritos aqui. [000124] Os compostos inventivos descritos aqui podem também ser empregados com outros agentes úteis no tratamento de câncer, incluindo, porém não limitados a agentes capazes de realçar respostas imunes antitumor, tais como anticorpos CTLA4 (antígeno 4 de linfócito citotóxico), e outros agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes antI - proliferativos tais como inibidores de farnesil proteína transferase, por exemplo os inibidores de farnesil proteína transferase descritos nas referências citadas na seção Antecedentes, Patente dos Estados Unidos n° 6.258.824 B1. Os anticorpos de CTLA4 específicos que podem ser empregados na presente invenção incluem aqueles descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos 60/113.647 (depositado em 23 de dezembro de 1998) que é incorporado por referência em sua totalidade, entretanto, outros anticopros de CTLA4 podem ser empregados na presente invenção.
[000125] O método acima pode também ser realizado em combinação com terapia de radiação, onde a quantidade do composto inventivo em combinação com a terapia de radiasção é eficaz no tratamento das doenças acima mencionadas. Técnicas para administração de terapia de radiação são conhecidas na arte, e estas técnicas podem ser empregadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
[000126] Outro aspecto da invenção é direcionado para o uso de quaisquer dos compostos inventivos aqui descritos na preparação de um medicamento, que é útil no tratamento de uma doença mediada por atividade de Met cinase anormal, tal como câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições [000127] Os termos piridina e pirazina referem-se às seguintes estruPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 87/482
83/470 turas respectivamente:
[000128] Sal farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável destes' referem-se àqueles sais que mantêm as propriedades e eficácia biológica das bases livres e que são obtidos por reação com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nírico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido salicílico, ácido acético, ácido benzenossulfônico (besilato), ácido benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido isetiônico, ácido lático, ácido maléico, ácido málico, ácido mandélico, ácido múcico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido sucínico, ácido tartárico, e similares.
[000129] Uma composição farmacêutica refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos aqui descritos, ou sais fisiologicamente aceitáveis destes, com outros componentes químicos, tais como portadores e excipientes fisiologicamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.
[000130] Como aqui empregado, portador fisiologicamente aceitável refere-se a um portador ou diluente que não causa irritação significante a um organismo e não anula a atividade biológica e propriedades do composto administrado.
[000131] Um excipiente refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para também facilitar a administração de um composto. Exemplos, sem limitação, de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de
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84/470 amido, derivados de celulose (incluindo celulose microcristalina), gelatina, óleos vegetais, polietileno glicóis, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração, e similares. [000132] Compostos que têm a mesma fórmula molecular, porem diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou disposições de seus átomos no espaço são denominados isômeros. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados estereoisômeros. Os estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são denominados diastereômeros e queles que são imagens de espelho não-sobrepostas um do outro são denominados enantiômeros. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, é ligado à quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas norms de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designada como dextrogiratório ou levogiratório (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como ou enantiômero individual ou como uma mistura deste. Uma mistura contendo proporções igauis dos enantiômeros é chamada uma mistura racêmica .
[000133] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem portanto ser produzidos como estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misuras destes. A menos que de outro modo indicado, a descrição ou designação de um composto particular na especificação e reivindicações destina-se a incluir ambos enantiômeros individuais e misturas, racêmicas ou diferentes, destes. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidas na técnica (veja as descrição no Capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a edição, J. March, John Wiley e Sons, New York, 1992).
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85/470 [000134] Os compostos inventivos aqui podem exibir os fenômernos de tautomerismo e isomerismo estrutural. Esta invenção abrange qualquer forma isomérica tautomérica ou estrutural e misturas destas que possuem a capacidade de modular a atividade de RTK, CTK e/ou STK activity e não está limitada a qualquer uma forma tautomérica ou isomérica estrutural.
[000135] É contempldo que um composto inventivo como aqui descrito seja metabolizado por enzimas no corpo do organismo tal como um humano sendo para gerar um metabólito que pode modular a atividade das proteína cinases. Tais metabólitos incluem-se no escopo da presente invenção.
[000136] Como aqui empregado, PK refere-se à proteína tirosina cinase receptora (RTKs), tirosina cinase não-receptora ou celulasr (CTKs) e serina-treonina cinases (STKs).
[000137] O termo método refere-se à maneiras, métodos, técnicas e procedimentos para executar um uma determinada tarefa incluindo, porém não limitado àquelas maneiras, métodos, técnicas e procedimentos ou conhecidos para, ou facilmente desenvolvidos de maneiras, métodos, técnicas e procedimentos conhecidos por práticos das técnicas químicas, farmacêuticas, biológicas, bioquímicas e médicas.
[000138] Como aqui empregado, o termo modulação ou modulando refere-se à alteração da atividade catalítica de RTKs, CTKs e STKs. Em particular, as modulação refere-se à ativação da atividade catalítica de RTKs, CTKs e STKs, preferivelmente a astikvação ou inibição da atividade catalítica de RTKs, CTKs e STKs, dependendo da concentração do composto ou sal à qual a RTK, CTK ou STK é exposta, ou mais preferivelmente, a inibição da atividade catalítica de RTKs, CTKs e STKs.
[000139] O termo atividade catalítica como empregado aqui referese àtaxa de fosforilação de tirosinasob a influência, direta ou indireta,
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86/470 de RTKs e/ou CTKs ou a fosforilação de serina e treonina sob a influência, direta ou indireta, de STKs.
[000140] O termo contato como aqui empregado refere-se à ligação em ponte a um composto desta invenção e uma PK alvo junto, de uma tal maneira que o composto possa afetar a atividade catalítica de PK, ou diretamente, isto é, interagindo com a própria cinase, ou indiretamente, isto é, interagindo com outra molécula da qual a atividade catalítica da cinase é dependente. Tal contato pode ser realizado in vitro, isto é, em um tubo de teste, uma placa de petri, ou similares. Em um tubo de teste, o contato pode envolver apenas um composto e uma PK de interesse ou pode envolver células inteiras. As células poem também ser mantidas ou desenvolvidas em placas de cultura celular e contatadas com um composto naquele ambiente. Neste contexto, a capacidade de um composto particular afetar um distúrbio relascionado com PK, isto é, a IC50 do composto, abaixo definido, pode ser determinada antes do uso dos compostos in vivo com organismos vivos mais complexos é experimentado. Para células fora do organismo, existem múltiplos métodos, e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica, para colocar as PKs em contato com os compostos incluindo, porém não limitados à microinjeção celular direta e numerosas técnicas portadoras de transmembrana.
[000141] In vitro refere-se a procedimentos realizados em um ambiente artificial tal como, por exemplo, sem limitação, em um tubo de teste ou meio de cultura. O técnico experiente entenderá que, por exemplo, uma PK isolada pode ser contatada com um modulador em um ambiente in vitro. Alternativamente, uma célula isolada pode ser contatada com um modulador em um ambiente in vitro.
[000142] Como aqui empregado, in vivo refere-se a procedimentos realizados dentro de um organismo vivo tal como, sem limitação, um camundongo, rato, coelho, ungulado, bovino, eqüino, porcino, canino,
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87/470 felino, primata, ou humano.
[000143] Como aqui empregado, distúrbio relacionado com PK, distúrbio controlado por PK e atividade de PK anormal todos referemse a uma condição caracterizada por atividade imprópria, isto é, sub ou, mais comumente, superior, atividade de PK, onde a PK particular pode ser uma RTK, uma CTK ou uma STK. A atividade catalítica imprópria pode surgir como o resultado de qualquer destes: (1) expressão de PK em células que normalmente não expressam PKs, (2) expressão de PK aumentada induzindo à proliferação de célula indesejada, diferenciação e/ou crescimento, ou, (3) expressão de PK diminuída induzindo à reduções indesejadas em proliferação, diferenciação e/ou crescimento celular. Atividade superior de uma PK refere-se à amplificação do gene codificando uma PK particular ou produção de um nível de atividade PK que pode correlacionar-se com um distúrbio de proliferação, diferenciação e/ou crescimento celular (isto é, quando o nível da PK aumenta, as gravidade de um ou mais dos sintomas do distúrbio celular aumenta). A sub-atividade é, de fato, o inverso, onde a gravidade de um ou mais sintomas de distúrbio celular aumenta quando o nível da atividade de PK diminui.
[000144] Como aqui empregado, os termos previne, prevenindo e prevenção referem-se a um método de bloquear um organismo de adquirir um distúrbio relacionado com PK em primeiro lugar.
[000145] Como aqui empregado, os termos tratar, tratando e tratamento referem-se a um método de aliviar ou anular um distúrbio celular mediado por PK e/ou seus sintomas acompanhantes. Com respeito particularmente a câncer, estes termos simplesmente significam que a expectativa de vida de um indivíduo afetado com um câncer será aumentada ou que um ou mais dos sintomas da doença será reduzido.
[000146] O termo organismo refere-se a qualquer entidade vivas
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88/470 compreendida de pelo menos uma célula. Um organismo vivo pode ser tão simples quanto, por exemplo, uma célula eucariótica única ou como complexo como um mamífero. Em um aspecto preferido, o organismo é um mamífero. Em um aspecto particularmente preferido, o mamífero é um ser humano.
[000147] O termo quantidade terapeuticamente eficaz como aqui empregado refere-se àquela quantidade do composto sendo administrado que mitigará até certo ponto um ou mais dos sintomas do distúrbio sendo tratado. Em referência ao tratamento de câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho do tumor, (2) inibir (isto é, retardar até certo ponto, preferivelmente interromper) a metástase de tumor, (3) inibir até certo ponto (isto é, retardar até certo ponto, preferivelmente interromper) o crescimento de tumor, e/ou, (4) mitigar até certo ponto (ou preferivelmente, eliminar) um ou mais sintomas associados com o câncer.
[000148] Por monitorar entende-se observar ou detectar o efeito do contato de um composto com uma célula expressando uma PK particular. O efeito observado ou detectado pode ser uma alteraão em fenótipo celular, na atividade catalítica de uma PK ou uma alteração na interação de uma PK com um parceiro de ligação natural. Técnicas para observar ou detectar tais efeitos são bem conhecidos na arte. Por exemplo, a atividade catalítica de uma PK pode ser observada determinando-se a taxa ou quantidade de fosforilação de uma molécula alvo.
[000149] Referência a compostos da invenção incluem sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes.
[000150] Fenótipo celular refere-se à aparência exterior de uma célula ou tecido ou a função biológica da célula ou tecido. Exemplos, sem limitação, de um fenótipo celular são tamanho celular, crescimen
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89/470 to celular, proliferação celular, diferenciação celular, sobrevivência celular, apoptose, e captação de nutriente e uso. Tais características fenotípicas são mensuráveis por técnicas bem conhecidas na arte. [000151] Um parceiro de ligação natural refere-se a um polipeptídeo que liga-se a uma PK particular em uma célula. Os parceiros de ligação naturais podem desempenhar um papel na propagação de um sinal em um processo de transdução de sinal mediado por PK. Uma alteração na interação do parceiro de ligação natural com a PK pode manifestar-se como uma concentração aumentada ou diminuídas do complexo de ligação natural / PK e, como um resultado, em uma alteração observável na capacidade da PK para mediar a transdução de sinal.
[000152] Como aqui empregado, administrar ou administração refere-se à liberação de um composto ou sal da presente invenção ou de umas composição farmascêutica contendo um composto ou sal desta invenção a um organismo para o propósito de prevenção ou tratamento de um distúrbio relacionado com PK.
[000153] Uma composição farmacêutica refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos aqui, ou sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes, com outros componentes químicos, tais como excipientes fasrmasceuticamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.
[000154] Excipiente farmaceuticamente aceitável refere-se as uma substância inerte adicionada a uma composição para também facilitar a administração de um compostos. Exemplos, sem limitação, de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.
[000155] Sal farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles sais
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90/470 que mantêm as propriedades e eficácia biológica do composto origem. Tais sais incluem:
(1) sal de adição de ácido obtido por reação da base livre do composto origem com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclórico e similares, ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico (D) ou (L), ácido masléico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido círico, ácido sucínico ou ácido malônico e similares, preferivelmente ácido hidroclórico ou ácido málico (L); e (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares.
[000156] Os compostos inventivos descritos aqui descritos podem agir como uma pró-droga. Uma pró-droga refere-se a um agente, que é convertido em uma droga origem in vivo. Pró-drogas são freqüentemente úteis por que, em algumas situações, elas podem ser mais fáceis de administrar do que a droga origem. Elas podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral ao passo que a droga origem não é. A pró-droga pode também ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre a droga origem.
Indicações [000157] As PKs cuja atividade catalítica é modulada pelos compostos desta invenção incluem proteína tirosina cinases das quais existem dois tipos, tirosina cinases receptoras (RTKs) e tirosina cinases celulares (CTKs), e serina-treonina cinases (STKs). A transdução de sinal
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91/470 mediada por RTK, é iniciada por interação extracelular com um fator de crescimento específico (ligando), seguido por dimerização de receptor, estimulação transitória da atividasde de proteína tirosina cinase intrínsica e fosforilação. Os sítiosde ligação são desse modo criados para moléculas de transdução de sinal intracelular e induz à formação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização citoplásmica que facilita a resposta celular apropriada (por exemplo, divisãso celular, efeitos metabólicos sobre o microambiente extracelular, etc.). Veja, Schlessinger e Allrich, Neuron, 9: 303-391 (1992).
[000158] Foi mostrado que os sítios de fosforilação de tirosina em receptores de fator de crescimento funcionam como sítios de ligação de afinidade elevada para domínios SH2 (homologia de src) de moléculas de sinalização. Fantl e outros, Cell, 69: 413-423 (1992), Songyang e outros, Mol. Cell. Biol., 14: 2777- 2785 (1994), Songyang e outros, Cell, 72: 767-778 (1993), e Koch e outros, Science, 252: 668678 (1991). Diversas proteínas de substrato intracelular que associamse com as RTKs foram identificadas. Elas podem ser divididas em dois grupos principasis: (1) substratos que têm um domínio catalítico, e (2) substratos que não têm tal domínio, porém que servem como adaptadores e associam-se com moléculas cataliticamente ativas. Songyang e outro, Cell, 72: 767-778 (1993). A especificidade das interações entre os receptores e domínios de SH2 de seus substratos é determinada pelos resíduos de aminoácido imediatamente circundando o resíduo de tirosina fosforilada. Diferenças nas afinidades de ligação entre domínios de SH2 e as seqüências de aminoácido circundando os resíduos de fosfotirosina em receptores particulares são consistentes com as diferenças observadas em seus perfis de fosforilação de substrato. Songyang e outros, Cell, 72: 767-778 (1993). Estas observações sugerem que a função de cada RTK é determinada não apenas por seu padrão de expressão e disponibilidade de ligando, porém também pela
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92/470 disposição de trilhas de transdução de sinal a jusante que são ativadas por um recepor particular. Desse modo, a fosforilação fornece uma importante etapa reguladora que determina a seletividade de trilhass de sinalização restabelecida por receptores de fator de crescimento específicos, bem como recepores de fator de diferenciação.
[000159] As STKs, sendo primariamente citosólicas, afetam a bioquímica interna da célula, freqüentemente como resposta de linha descendente a um evento de PTK. As STKs foram implicadas no processo de sinalização que inicia a síntese de DNAe mitose subsequente induzindo à proliferação celular.
[000160] Por conseguinte, a transdução de sinal de PK, entre outras respostas, proliferação celular, diferenciação, crescimento e metabolismo. A proliferação celular anormal pode resultar em uma ampla disposição de distúrbios e doenças, incluindo o desenvolvimento de neoplasia tal como carcinoma, sarcoma, glioblastoma e hemangioma, distúrbios tais como leucemia, psoríase, arteriosclerose, artrite e retinopatia diabética e outros distúrbios relacionados com angiogênese descontrolada e/ou vasculogênese.
[000161] Um entendimento preciso do mecanismo pelo qual os compostos da invenção, em particular, os compostos gerados in vivo dos compostos da invenção, inibem as PKs não é requerido a fim de praticar a presente invenção. Entretanto, ao mesmo tempo que por meio deste não sendo ligado por qualquer mecanismo ou teoria particular, acredita-se que os compostos interagem com os aminoácidos na região catalítica de PKs. As PKs tipicamente possuem uma estrutura bI lobada em que ATP parece ligar-se na fenda entre os dois lóbulos em uma região onde os aminoácidos são conservados entre as PKs. Os inibidores de PKs são acreditados ligarem-se por interações nãocovalentes tais como ligação de hidrogênio, forças van der Waals e interações iônicas na mesma região geral onde a ATP anteriormente
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93/470 mencionada liga-se às PKs. Mais especificamente, é suposto que os compostos desta invenção ligam-se no espaço geral normalmente ocupado pelo anel de adenina de ATP.
[000162] Em outro aspecto, a proteína cinase, a atividade catalítica da qual é modulada por contato com um composto desta invenção, é uma proteína tirosina cinase, mais particularmente, uma proteína tirosina cinase receptora. Entre as proteínas tirosina cinases receptoras cuja atividade catalítica pode ser modulada com um composto desta invenção, ou sal deste, são, sem limitação, selecionados do grupo consistindo em Met, FIlk, FGFR, PDGFR, HER, IR, IGF, IRR, CSFIR, C-Kit, C-fms, fit. Em um aspecto preferido, a proteína tirosina cinase receptora cuja atividade catalítica pode ser modulada com um composto desta invenção, ou sal deste.
[000163] A proteína tirosina cinase cuja atividade catalítica é modulada por contato com um composto desta invenção, ou um sal deste, pode também ser uma proteína tirosina cinase (CTK).celular ou não receptora. Por conseguinte, a atividade catalítica das CTKs tais como, sem limitação, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jais, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, Aur2 e Yrk podem ser moduladas por contato com um composto ou sal desta invenção.
[000164] Ainda outro grupo de PKs que pode ter sua atividade catalítica modulada por contato com um composto desta invenção são as serina-treonina proteína cinases tais como, sem limitação, CDK2, Raf, NEK (incluindo NEK 4a, NEK 4b, NEK 5 e NEK 6) e BUB1.
[000165] Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um método para tratar ou prevenir um distúrbio relacionado com PK administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção, ou a sal deste, para um organismo.
[000166] É também um aspecto desta invenção que uma composição farmacêutica contendo um composto desta invenção, ou um sal
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94/470 deste, é adminisrado a um organismo para o propósito de prevenir ou tratar um distúrbio relacionado com PK.
[000167] Esta invenção é portanto direcionada a compostos que modulam a transdução de sinal de PK afetando a atividade enzimática de RTKs, CTKs e/ou STKs, desse modo interferindo os sinais transduzidos por tais proteínas. Mais particularmente, a presente invenção é direcionada a compostos que modulam as trilhas de transdução de sinal mediadas por RTK, CTK e/ou STK como um método terapêutico para curar muitos tipos de tumores sólidos, incluindo porém não limitados a carcinomas, sarcomas incluindo sarcoma de Kaposi, eritroblastoma, glioblastoma, meningioma, astrocitoma, melanoma e mioblastoma, cânceres tais como câncer de pulmão, NSCLC (câncer de pulmão de célula não pequena), câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma dos tubos de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino pequeno, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer das glândulas da tireóide, paratireóide ou adrenal), sarcomas de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer dos rins ou ureter (por exemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelvis renal), malignidade pediátrica, neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral ou adenomas da pituitária), cânceres do sangue tais como leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, etc, esôfago de Barrett (síndrome pré-maligna), doença cutânea neoplástica,
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95/470 psoríase, micoses fungóides e hipertrofia prostática benigna, doenças relacionadas com a diabetes tais como retinopatia diabética, isquemia retinal e neovascularização retinal, cirrose hepática, doença cardiovascular tal como aterosclerose, doença imunológica tal como doença autoimune e doença renal. Preferivelmente, a doença é câncer tal como leucemia mielóide aguda e câncer coloretal.
[000168] Outros exemplos, sem limitação, dos tipos de distúrbios relacionados com a atividade de PK imprópria que os compostos aqui descritos podem ser úteis na prevenção, tratamento e estudo, são distúrbios proliferativos celulares, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos e doenças infecciosas.
[000169] Distúrbios proliferativos celulares, que podem ser prevenidos, tratados ou também estudados pela presente invenção incluem câncer, distúrbios proliferativos do vaso sangüíneo e distúrbios proliferativos de célula mesangial.
[000170] Os distúrbios proliferativos do vaso sangüíneo referem-se a distúrbios relacionados com a vasculogênese anormal (formação de vaso sangüíneo) e angiogênese (expansão de vasos sangüíneos). Ao mesmo tempo que a vasculogênese e angiogênese desempenham papéis importantes em uma variedade de processos fisiológicos normais tais como desenvolvimento embriônico, formação de corpos lúteos, cicatrização de ferimento e regeneração de órgão, elas também desempenham um papel fundamental em desenvolvimento de câncer, onde elas resultam na formação de novos capilares necessários para manter um tumor vivo. Outros exemplos de distúrbios de proliferação de vaso sangüíneo incluem artrite, onde novos vasos sangüíneos capilares invadem a articulação e destroem a cartilagem, e doenças oculares, tipo retinopatia diabética, onde novos capilares na retina invadem o víreo, sangram e causam cegueira.
[000171] A vasculogênese e angiogênese normal desempenham pa
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96/470 péis importantes em uma variedade de processos fisiológicos tais como desenvolvimento embriônico, cicatrização de ferimento, regeneração de órgão e processos reprodutivos em fêmeas tais como desenvolvimento de folículo no corpo lúteo durante a ovulação e crescimento placental após a gravidez. Folkman & Shing, J. Biological Chem., 267 (16): 10931-10934 (1992). A vasculogênese descontrolada e/ou angiogênese foi associada com doenças tais como diabetes bem como com tumores sólidos malignos que contam com a vascularização para crescimento. Klagsburn & Soker, Current Biology, 3 (10): 699-702 (1993); Folkham, J. Natl. Câncer Inst, 82: 4-6 (1991); Weidner, e outro, New Engl. J. Med., 324: 1- 5 (1991).
[000172] Como atualmente entendido, o papel de VEGF em proliferação de célula endotelial e migração durante a angiogênese e vasculogênese indica um importante papel para o receptor KDR/FLK-1 nestes processos. Doenças tais como diabetes melito (Folkman, 198, no XI Congresso de Trombose e Hemostase (Verstraeta, e outro, eds.), pp. 583- 596, Leuven University Press, Leuven) e artrite, bem como crescimento de tumor maligno pode resultar de angiogênese descontrolada. Veja por exemplo, Folkman, M Engl. J. Med., 285: 1182-1186 (1971). Os receptores aos quais VEGF especificamente liga-se são um alvo terapêutico importante e poderoso para a regulação e modulação de vasculogênese e/ou angiogênese e uma variedade de doenças graves que envolvem crescimento celular causado por tais processos. Plowman, e outro, DN&P, 7(6): 334-339 (1994). Mais particularmente, o papel altamente específico dos receptores de KDR/FLK-1 em neovascularização os torna uma alvo de escolha para métodos terapêuticos para o tratamento de câncer e outras doenças que envolvem a formação descontrolada de vasos sangüíneos. Por conseguinte, um aspecto da presente invenção refere-se a compostos capazes de regular e/ou modular a transdução de sinal de tirosina cinase incluindo a
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97/470 transdução de sinal de receptor de KDR/FLK-1 a fim de inibir ou promover a angiogênese e/ou vasculogênese, isto é, compostos que inibem, previnem, ou interferem com o sinal transduzido por KDR/FLK-1 quando ativado por ligandos tais como VEGF. Embora acredite-se que os compostos da presente invenção atue sobre um receptor ou outro componente juntamente com a trilha de transdução de sinal de tirosina cinase, eles podem também atuar diretamente sobre células de tumor que resultam de angiogênese descontrolada.
[000173] Por conseguinte, em um aspecto, esta invenção é direcionada a compostos que regulam, modulam e/ou inibem a vsculogênese e/ou angiogênese afetando a atividade enzimática do receptor de KDR/FLK-1 e interferindo com o sinal ransduzido por KDR/FLK-1. Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a compostos que regulam, modulam e/ou inibem a trilha de transdução de sinal mediada por KDR/FLK-1 como um método terapêutico no tratamento de muitos tipos de tumores sólidos incluindo, porém não limitados a, glioblastoma, melanoma e sarcoma de Kaposi, e carcinoma de ovário, pulmão, mamário, próstata, pancreático, cólon e epidermóide. Além disso, dados sugerem a administração de compostos que inibem a trilha de transdução de sinal mediada por KDR/Flk-1 pode também ser empregada no tratamento de hemangioma, restenose e retinopatia diabética.
[000174] Um outro aspecto desta invenção refere-se à inibição de vasculogênese e angiogênese por outras trilhas mediadas por receptor, incluindo a trilha compreendendo o receptor de flt-I.
[000175] A transdução de sinal mediada por tirosina cinase receptora é iniciada por interação extracelular com um fator de crescimento específico (ligando), seguido por dimerização de receptor, estimulação transitória da atividade de proteína tirosina cinase intrínsica e autofosforilação. Os sítios de ligação são desse modo criados por moléculas de transdução de sinal intracelular que induz à formação de complexos
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98/470 com um espectro de moléculas de sinalização citoplásmica que facilitam a resposta celular apropriada, por exemplo, divisão celular e efeitos metabólicos para o microambiente extracelular. Veja, Schlessinger e Ullrich, Neuron, 9: 1- 20 (1992).
[000176] A homologia íntima das regiões intracelulares de KDR/FLK1 com aquela do receptor de PDGF- β (50,3 % de homologia) e/ou o receptor de fit-I relacionado indica a indução de trilhas de transdução de sinal de sobreposição. Por exemplo, para o receptor de PDGF-P, membros das família src (Twamley e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7696-7700 (1993)), fosfatidilinositol-3'-cinase (Hu e outros, Mol. Cell. Biol., 12 : 981-990 (1992), fosfolipase cY (Kashishian & Cooper, Mol. Cell. Biol., 4 : 49- 51 (1993)), proteína ativadora de rasGTPase, (Kashishian e outros, EMBO J., 11: 1373-1382 (1992), PTPID/syp (Kazlauskas e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 69396943 (1993)), Grb2 (Arvidsson e outros, Mol. Cell. Biol., 14: 6715-6726 (1994)), e as moléculas adaptoras Shc e Nck (Nishimura e outros, Mol. Cell. Biol., 13: 6889-6896 (1993)), foram mostrados ligarem-se à regiões envolvendo diferentes sítios de auto-fosforilação. Veja geralmente, Claesson-Welsh, Prog. Growth Factor Res., 5 : 37- 54 (1994). Por conseguinte, é provável que as trilhas de transdução de sinal ativadas por KDR/FLK-1 incluam a trilha de ras (Rozakis e outro, Nature, 360: 689-692 (1992)), a PI - 3'-cinase, a trilha mediada por src e a mediada por plcy. Cada destas trilhs podem desempenhar um papel crítico no efeito angiogênico e/ou vasculogênico de KDR/FLK-1 em células endoteliais. Consequentemente, ainda um outro aspecto desta invenção refere-se ao uso dos compostos orgânicos aqui descritos para modular angiogênese e vasculogênese quando tais processos são controlados por estas trilhas.
[000177] Ao contrário, distúrbios relacionados com o encolhimento, contração ou fechamento de vasos sangüíneos, tais como restenose,
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99/470 são também implicados e podem ser tratados ou prevenidos pelos métodos desta invenção.
[000178] Distúrbios fibróticos referem-se à formação anormal de mastrizes extracelulares. Exemplos de distúrbios fibróticos incluem cirrose hepática e distúrbios proliferativos de célula mesangial. A cirrose hepática é caracterizada pelo aumento em constituintes de matriz extracelular resultando n formação de uma cicatriz hepática. Uma matriz extracelular aumentada resultando em uma cicatriz hepática pode também ser causada por uma infecção viral tal como hepatite. Lipócitos parecem desempenhar um papel principal em cirrose hepática. Outros distúrbios fibróticos implicados incluem aterosclerose.
[000179] Distúrbios proliferativos de célula mesangial referem-se a distúrbios ocasionados por proliferação anormal de células mesangiais. Distúrbios proliferativos mesangiais incluem várias doenças renais humanas tais como glomerulonefrite, nefropatia diabética e nefroesclerose maligna bem como tais distúrbios como síndromes de microangiopatia trombótica, rejeição a transplante, e glomerulopatias. Os PDGFR de RTK foram implicados na manutenção de proliferação de célula mesangial. Floege e outros, Kidney International, 43: 47S- 54S (1993).
[000180] Muitos cânceres são distúrbios proliferativos celulares e, como anteriormente observado, PKs foram associadas com distúrbios proliferativos celulares. Desse modo, não é surpreendente que as PKs tal como, por exemplo, membros da família RTK foram associados com o desenvolvimento de câncer. Alguns destes receptores, como EGFR (Tuzi e outros, Br. J. Câncer, 63: 227- 233 (1991), Torp e outros, APMIS, 100: 713-719 (1992)) HER2/neu (Slamon e outros, Science, 244: 707-712 (1989)) e PDGF-R (Kumabe e outros, Oncogene, 7: 627633 (1992)) são superexpressos em muitos tumores e/ou persistentemente ativados por alças autócrinas. De fato, nos cânceres mais co
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100/470 muns e graves estas superexpressões de receptor (Akbasak e SunerAkbasak e outros, J. Neurol. Sci., 111: 119-133 (1992), Dickson e outros, Câncer Treatment Res., 61: 249- 273 (1992), Korc e outro, J. Clin. Invest., 90: 1352-1360 (1992)) e alças autócrinas (Lee e Donoghue, J. Cell. Biol., 118: 1057-1070 (1992), Korcet e outro, supra, Akbasak e Suner-Akbasak e outro, supra) foram demonstrados. Por exemplo, EGFR foi associado com carcinoma de célula escamosa, astrocitoma, glioblastoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pulmão e câncer de bexiga. HER2 foi associada com câncer de mama, ovário, gástrico, pulmão, pâncreas e bexiga. PDGFR foi associado com glioblastoma e melanoma bem como câncer de pulmão, ovário e próstata. O RTK cmet foi associado com, entre outros cânceres, colorretal, tiróide, pancreático, gástrico e carcinomas hepatocelular e linfomas. Por exemplo, c-met foi ligado à leucemia. S superexpressão do gene c-met foi também detectada em pacientes com doença de Hodgkins doença de Burkitts.
[000181] IGF-IR, além de ser implicado em suporte nutricional e em diabetes tipo-II, foi também associado com diversos tipos de cânceres. Por exemplo, IGF-I foi implicado como um estimulador de crescimento autócrino para diversos tipos de tumores, por exemplo, células de carcinoma de câncer de mama humano (Arteaga e outros, J. Clin. Invest, 84: 1418-1423(1989)) e células de tumor de pulmão pequenas (Macauley e outros, Câncer Res., 50: 2511- 2517 (1990)). Além disso, IGF-I, ao mesmo tempo que integralmente envolvida no crescimento normal e diferenciação do sistema nervoso, também parece ser um estimulador autócrino de gliomas humanos. Sandberg-Nordqvist e outro, Câncer Res., 53: 2475- 2478 (1993). A importância de IGF-IR e seus ligandos em proliferação celular é também sustentada pelo fato de que muitos tipos celulares em cultura (fibroblasto, células epiteliais, células de músculo liso, linfócitos T, células mielóides, condrócitos e
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101/470 osteoblastos (as células tronco da medula óssea)) são estimulados a crescer por IGF-I. Goldring e Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1:301-326 (1991). Em uma série de recentes publicações, Baserga sugere que IGF-IR desempenha um papel central no mecanismo de transformação e, como tal, pode ser um alvo preferido para intervenções terapêuticas para um amplo espectro de malignidades humanas. Baserga, Câncer Res., 55: 249- 252 (1995), Baserga, Cell, 79:927930 (1994), Coppola e outros, Mol. Cell. Biol., 14:4588-4595 (1994). [000182] As STKs foram implicadas em muitos tipos de câncer incluindo, notavelmente, câncer de mama (Cance, e outro, Int. J. Câncer, 54: 571-77(1993)).
[000183] A associação entre a atividade PK anormal e doença não está restrita ao câncer. Por exemplo, as RTKs foram associadas com doenças tais como psoríase, diabetes melito, endometriose, angiogênese, desenvolvimento de placa ateromatosa, doença de Alzheimer, doença von Hippel-Lindau, hiperproliferação epidérmica, doenças neurodegenerativas, degeneração macular relacionada com a idade e hemangiomas. Por exemplo, EGFR foi indicado em cicatrização de ferimento córneo e dérmico. Defeitos em Insulina-R e IGF-1R são indicados em diabetes melito tipo II. Uma correlação mais completa entre RTKs específicas e suas indicações terapêuticas mencionadas em Plowman e outro, DN&P, 7:334-339 (1994).
[000184] Como anteriormente observado, não apenas as RTKs, porém as CTKs inclusive, porém não limitadas a, src, abl, fps, yes, fyn, lyn, Ick, blk, hck, fgr, AUR1, AUR2 e yrk (revisadas por Bolen e outro, FASEB J., 6:3403-3409 (1992)) estão envolvidas na trilha de transdução de sinal proliferativa e metabólica e desse modo pode-se esperar, e demonstrou-se, serem envolvidas em muitos distúrbios mediados por PTK aos quais a presente invenção é direcionada. Por exemplo, src mutada (v-src) foi mostrada ser uma oncoproteína (pp60v-src) em
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102/470 frango. Além disso, seu homólogo celular, o proto-oncogene pp60c-crc transmite sinais oncogênicos de muitos receptores. A super-expressão de EGFR ou HER2/neu em tumores induz à ativação constitutiva de pp60c-src, que é característica de células malignas porém ausente em células normais. Por outrolado, camundongos deficientes na expressão de c-src exibem umfenótipo osteopetrótico, indicando uma participação chae de c-src em função de osteoclasto e um possível envolvimento em distúrbios relacionados.
[000185] Similarmente, Zap70 foi implicado em sinalização de célula T que pode relacionar-se com distúrbios autoimunes.
[000186] As STKs foram associadas com inflamação, doença autoimune, imunorespostas, e distúrbios de hiperproliferação, tais como restenose, fibrose, psoríase, osteoartrite e artrite reumatóide.
[000187] As PKs foram também implicadas em implante de embrião. Por conseguinte, os compostos desta invenção podem fornecer um método eficaz de prevenir tal implante de embrião e desse modo ser útil como agentes de controle de nascimento.
[000188] Em ainda outro aspecto, os compostos da presente invenção podem também ser empregados como agentes antI - infecciosos. [000189] Finalmente, ambas RTKs e CTKs são atualmente suspeitas como sendo envolvidas em distúrbios hiperimunes.
Composições Farmacêuticas e Uso [000190] Um composto da presente invenção ou um sal fisiologicamente aceitável deste, pode ser administrado como tal a um paciente humano ou pode ser administrado em composições farmacêuticas nas quais os materiais anteriores são misturados com portadores ou excipiente(s). Técnicas para formulação e administração de drogas podem ser encontradas em Remington's Pharmacological Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edição.
Rotinas de Administração
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103/470 [000191] As rotinas adequadas de administração podem incluir, sem limitação, administração ou injeções intramuscular, epicutânea, parenteral, subcutânea, transdérmica, intramedular, intratecal, intraventricular direta, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal, intranasal, intramuscular, intradural, intrarespiratória ou intraocular, ou inalação nasal. As rotinas de administração preferidas são orais e parenterais.
[000192] Alternativamente, alguém pode administrar o composto de uma maneira local em vez de sistêmica, por exemplo, por meio de injeção do composto diretamente em um tumor sólido, freqüentemente em um depósito ou formulação de liberação prolongada.
[000193] Além disso, alguém pode administrar a droga em um sistema de liberação de droga alvejada, por exemplo, em uma lipossoma revestida com anticorpo específico de tumor. As lipossoms serão alvejadas para e absorvidas seletivamene pelo tumor.
Composição / Formulação [000194] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por processos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos de mistura convencional, dissolução, granulação, preparação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, apreensão, liofilização, ou secagem por spray.
[000195] As composições farmacêuticas para uso nos métodos da presente invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos de farmácia, porém todos os métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o portador que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em particular, composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional empregando-se um ou mais portadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser empregadas farmaceuticamente. Formulação apropriada é
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104/470 dependente da rotina de administração escolhida.
[000196] As formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, emplastros, xaropes, elixires, géis, pós, magmas, lozengos, unguentos, cremes, pastéis, emplastros, loções, disco, supositórios, sprays nasais ou orais, aerossóis e similares.
[000197] Para injeção, os compostos da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais tampões com ou sem uma baixa concentração de surfactante ou cossolvente, ou tampão de salina fisiológica. Para administração transmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são empregados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.
[000198] Para administração oral, os compostos podem ser formulados combinando-se os compostos ativos com portadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais portadores possibilitam os compostos da invenção serem formulados como comprimidos, pílulas, lozangos, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, massas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser feitas empregando-se um excipiente sólido, opcionalmente moendo-se a mistura resultante, e processando-se a mistura de grânulos, após adicionar outros auxiliares adequados se desejado, para obter núcleos de drágeas ou comprimidos. Os excipientes úteis são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo preparações de lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz e amido de batata e outros materiais tais como gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, eou polivinilpirrole/ouna (PVP). Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tais como
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105/470 polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico. Um sal tal como alginato de sódio pode também ser empregado.
[000199] Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentrado podem ser empregadas que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas solventes. Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de drágeas ou comprimidos para identificação ou caracterizar diferentes combinações de doses de compostos ativos. [000200] Composições farmacêuticas que podem ser empregadas oralmente incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas, macias feitas de gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com uma carga tal como lactose, um aglutinante tal como amido, e/ou lubrificante tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos, pasrafina líquida, polietileno glicóis líquidos, cremofor, capmul, mono-, di ou triglicerídeos de cadeia média ou longa. Estabilizantes podem ser adicionados nestas formulações também.
[000201] Para administração por inalação, os compostos pra uso de acordo com as presente invenção são convenientemente liberados na forma de um spray aerossol empregando-se umas embalagem pressurizada ou um nebulizador e um propelente adequados, por exemplo, sem limitação, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano ou dióxido de carbono. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem podem ser controlada provendo-se uma válvula para liberar uma quantidade controlada. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador po
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106/470 dem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
[000202] Os compostos podem ser também formulados para administração parenteral, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de multI - dose, com um preservativo adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter materiais de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.
[000203] Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas de uma forma solúvel em água, tal como, sem limitação, um sal, do composto ativo. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas em um veículo lipofílico. Os veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de sésamo, ésteres de ácido graxo sintético tais como oleato de etila e triglicerídeos, ou materiais tais como lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes adequados e/ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para prover a preparação de soluções altamente concentradas.
[000204] Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril, antes do uso.
[000205] Os compostos podem também ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, empregando-se, por exemplo, bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[000206] Além das formulações anteriormente descritas, os compos
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107/470 tos podem também ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implante (porexemplo, subcutaneamente ou intramusculasrmente) ou por injeção intramuscular. Um composto desta invenção pode ser formulado para esta rotina de administração com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, em uma emulsão com um óleo farmacologicamente aceitável), com resinas de permuta de íon, ou como um derivado moderadamente solúvel tal como, sem limitação, um sal moderadamente solúvel.
[000207] Alternativeamente, outros sistemas de liberação para compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de liberação ou portadores para drogas hidrofóbicas. Além disso, certos solventes orgânicos tais como dimetilsulfóxido também podem ser empregados, embora freqüentemente no custo de maior toxidade.
[000208] Adicionalmente, os compostos podem ser liberados empregando-se um sistemadse liberação prolongada, tal como mastrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação prolongada foram estabelecidos e são bem conhecidos por queles versados na técnica. As cápsulas de liberação prolongada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e a estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteína podem ser empregadas.
[000209] As composições farmacêuticas aqui também podem compreender portadores ou excipientes de fase de gel ou sólidos adequados. Exemplos de tais portadores ou excipientes incluem, porém não estão limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como
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108/470 polietileno glicóis.
[000210] Muitos dos compostos moduldores de PK da invenção podem ser fornecidos como sais fisiologicamente aceitáveis onde o composto reivindicado pode formar as espécies negativamente ou positivamente carregadas. Exemplos de tais nos quais o composto forma a porção positivamente carregada incluem, sem limitação, amônio quaternário (definido em outro lugar aqui), sais tais como o hidrocloreto, sulfato, malato, carbonato, lactato, tartarato, maleato, sucinato, onde o átomo de nitrogênio do grupo de amônio quaternário é um nitrogênio do composto selecionado desta invenção que reagiu com o ácido aspropriado. Tais nos quais um composto desta invenção forma as espécies negativamente carregadas incluem, sem limitação, os sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio, formados pela reação de um grupo de ácido carboxílico no composto com uma base apropriada (por exemplo, hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), etc.).
Dosagem [000211] As composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem composições onde os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade suficiente para obter o propósito pretendido, isto é, a modulação de atividade de PK ou o tratamento ou prevenção de um distúrbio relascionado com PK.
[000212] Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de composto eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomass de doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo que está sendo tratado.
[000213] A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz incluI - se bem na capacidade daqueles versados nas técnica, especialmente levando em consideração a descrição detalhada aqui fornecida.
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109/470 [000214] Para qualquer composto empregado nos métodos da invenção, a quantidade ou dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente de ensaios de cultura celular. Em seguida, a dosagem pode ser formulada para uso em modelos de animal a fim de obter uma faixa de concentração circulante que inclua o IC50 como determinado em cultura celular (sito é, a concentração do composto teste que obtém metade da inibição máxima da atividade de PK). Tal informação pode então ser empregada para mais precisamente determinar doses úteis em humanos.
[000215] A toxidade e eficácia terapêutica dos compostos aqui descritos pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulasres ou asnimais experimentais, por exemplo, determinando-se a IC50 e a LD50 (ambas as quais são descritas em outro lugar aqui) para um composto objeto. Os dados obtidos destes ensaios de cultura de célula e estudos animais podem ser empregados em formulação de uma faixa de dosagem para uso em humanos. A dosagem pode variar dependendo da forma de dosagem empregada e a rotina de administração utilizada. A formulação exata, rotina de administração e dosagem pode ser escolhida pelo médico individual em vista da condição do paciente. (Veja, por exemplo, Fingl, e outro, 1975, em The Pharmacological Basis of Therapeutics, Capítulo 1 p. 1).
[000216] A quantidade de dosagem e intervalo pode ser ajustada individualmene para fornecer níveis de plasma das espécies ativas que são suficientes para manter os efeitos de modulação de cinase. Estes níveis de plasma são referidos como concentrações mínimas eficazes (MECs). A MEC variará para cada composto, porém pode ser estimada de dados in vitro, por exemplo, a concentração necessária para obter inibição de 50 a 90 % de uma cinase pode ser verificada empregando-se os ensaios aqui descritos. Dosagens necessárias para obter a MEC dependerá das características individuais e rotina de adminis
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110/470 tração. Ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser empregados para determinar concentrações de plasma.
[000217] Intervalos de Dosagem podem também ser determinadas empregando-se o valor de MEC. Os compostos devem ser administrados empregando-se um regime que mantém os níveis de plasma acima da MEC para 10 a 90 % do tempo, preferivelmente entre 30 e 90 % e mais preferivelmente entre 50 a 90 %. No momento, as quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos inventivos aqui descritos podem variar de aproximadamente 25 mg/m2 a 1000 mg/m2 por dia. Ainda mais preferivelmente 25 mg/m2 a 150 mg/m2.
[000218] Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz da droga não pode ser relascionada com as concentração de plasma e outros procedimentos conhecidos na técnica podem ser empregados para determinar a quantidade de dosagem e intervalo corretos.
[000219] A quantidade de uma composição administrada, de fato, será dependente ddo indivíduo que está sendo tratado, a gravidade da aflição, a maneira de administração, o diagnóstico do médico prescrevente, etc.
Empacotamento [000220] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em um pacote ou dispositivo dispersador, tal como um kit aprovado pelo FDA, que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. O pacote pode por exemplo, compreender folha de metal ou plástico, tal como um pacote de empola. O pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. O pacote ou dispensador pode também ser acompanhado por um aviso asssociado com o recipiente em uma forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso e venda de farmacêuticos, cujo asviso é reflexo de aprovação pela
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111/470 agência da forma das composições ou de administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, pode ser de rotulagem aprovada pelo U.S. Food e Drug Administration para prescrição de drogas ou de um suplemento de produto aprovado. Composições compreendendo um composto da invenção formulado em um portador farmacêutico compatível podem também ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada. As condições adequadas indicadas sobre o rótulo podem incluir tratamento de um tumor, inibiçãso de asngiogênese, tratamento de fibrose, diabetes, e similares.
EXEMPLOS [000221] Os seguintes exemplos são mencionados para ilustrar a presente invenção. Deve ser entendido, entretanto, que a invenção não está limitada às condições específicas e detalhes descritos nestes exemplos.
[000222] A numeração nos exemplos corresponde à numeração nas Tabelas inclusas. Os esquemas de reação e números de exemplo iniciando com a letra (I) referem-se a compostos de piridina, ao passo que aqueles começando com as letra (II) referem-se a compostos de pirazina. Números de exemplo começando com a letra L são sínteses de biblioteca. Números de exemplo tendo uma notação de letras (a, b, c, etc.) ilustram a síntese de reagentes subsequentemente empregados na síntese dos compostos inventivos, que têm uma notação de número (1, 2, 3, etc.). Os reagentes podem ser sintetizados como mostrado aqui, ou são disponíveis de fontes comerciais (por exemplo, Aldrich, Milwaukee, WI; Acros, Morris Plains, NJ; Biosynth International, Naperville, IL; Frontier Scientific, Logan, UT; TCI America, Portland, ou; CombI - Blocks, San Diego, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, UK; etc.) ou podem ser sintetizados por procedimentos conhecidos na técnica.
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Quando um procedimento sintético geral ou exemplar é referente a, alguém versado na técnica pode facilmente determinar os reagentes apropriados, se não indicado, a extrapolação dos procedimentos gerais ou exemplares.
[000223] Nos procedimentos gerais 1 a 43 descritos aqui, embora alguns dos procedimentos sejam generalizados e exemplasres, o tempo passado é empregado para indicar que estes procedimentos gerais foram os procedimentos empregados para sintetizar os compostos. ASlguns dos procedimentos gerais são empregados como exemplos para preparar compostos específicos. Alguém versado na técnica pode facilmente adaptar tais procedimentos à síntese de outros compostos. Deve ser entendido que os grupos R mostrados nos procedimentos gerais são entendidos serem genéricos e nãso limitantes, e não corresponden à definições de grupos R em outro lugar neste documento. Cada tal grupo R representa uma ou múltiplas porções químicas que podem ser iguais ou diferentes de outras porções químicas também representadas pelo mesmo símbolo R. Além disso, a representação de uma posição não-substituídas em estruturas mostradas ou referidas nos procedimentos gerais é para conveniência e não impede as substituição como descrito em outro lugar aqui. Para grupos específicos que podem estar presente, ou como grupos R nos procedimentos gerais ou como substituintes opcionasis não mostrados, referem-se às descrições no restante deste documento, incluindo as reivindicações, sumário e descrição detalhada. Deve ser também entendido que os números de composto mostrados nos esquemas gerais e procedimentos gerais nos Exemplos são para referência conveniente apenas, e não correspondem aos números empregados em outro lugar em todo este documento. Por exemplo, o composto de nitropiridina (1) no esquema geral I é diferente do composto de fórmula 1
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113/470 r'
ΝΗ· descritos aqui.
Esquema Geral I para a Síntese de 5-Aril-3-(Substituído-Benzilóxi)Piridin- 2-ilamina (6) :
Esquema Geral II para a Síntese de 5-Aril-3-(Substituído-Benzilóxi)Pirazin- 2-ilamina
Procedimento Geral 1 [000224] Para a Síntese de 5-Bromo-3-(Substituído-Benzilóxi)Piridin- 2-ilamina (5) :1. Preparation of3- (substituído-benzilóxi)- 2-nitropiridina (3): A uma solução agitada de Cs2CO3 (1,0 molar equivalente)) em DMF (0,2 M) sob uma atmosfera de N2 contendo 3-hidróxi - 4-nitropiridina (Aldrich, 1,0 molar equivalente) foi adicionado brometo de benzila substituída (1,0 molar equivalente). A mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. A reação foi então diluída com EtOAc, e dividida com H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas
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114/470 vezes. As camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas com H2O e salmoura, secada em Na2SÜ4, filtradas, e concentradas até a secura sob vácuo para produzir 3-(substituído-benzilóxi)- 2-nitropiridina (3) como um sólido.
2. Preparação de 3-(substituído-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (4): A uma mistura agitada de AcOH e EtOH (1,3:1) foi suspensa 3(substituído-benzilóxI - 2-nitro-piridina (1,0 molar equivalente, 1 M) e lascas de ferro (1,0 molar equivalente). A reação foi aquecida lentamente até o refluxo e deixada agitar durante 1 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguidas filtrada astravés de uma almofada de celita. O filtrado resultante foi neutralizado com NH4OH concentrado, e em seguida extraído com EtOAc por três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, H2O, e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura sob vácuo para produzir 3-(substituído-benzilóxi)piridin- 2-ilamina(4) como um sólido.
3. Preparação de 5-bromo-3-(substituído benzilóxi)-piridin-
2-ilamina (5): Uma solução em agitação de 3-(substituído-benzilóxi)piridin- 2-ilamina (4) (1,0 molar equivalente) em acetonitrilo foi resfriada para 0 °C empregando-se um banho de gelo. A esta solução foi adicionado N-bromosucinimida (Aldrich, 1,0 molar de equivalente) em porções. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. A reação foi concentrada até a secura sob vácuo. O óleo escuro resultante foi dissolvido em EtOAc e dividido com H2O. O orgânico foi então lavado com NaHCO3 saturado duas vezes e salmoura uma vez. Carvão vegetal ativado foi adicionasdo à camada orgânica e aquecido até o refluxo. AS solução foi então resfriadas para a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celita. O orgânico foi então concentrado até a securasob vácuo até um terço do volume original. Os sólidos foram então filtrados para produzir 5-bromo-3-(substituído benzilóxi)
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115/470 piridin- 2-ilamina (5) como um sólido.
Procedimento Geral 2 [000225] Para a Síntese de 5-Bromo-3-(Substituído-Benzilóxi)Pirazin- 2- ilamina.
Bi
Br
NH.
ΌΗ
Refluxo
Br
NaH/THF [000226] A uma solução resfriada com gelo de álcool benzílico substituído (1,0 molar de equivalente) e tetrahidrofurano anidroso (0,14 M) foi adicionado hidreto de sódio (1,0 molar de equivalente) lentamente sob atmosfera de nitrogênio. Após de agitação por 30 minutos, 3,5dibromopirazin- 2-ilamina (1,0 molar de equivalente) em tetrahidrofurano (0,56 M) foi adicionado por meio de um funil de adição em uma taxa em gotas rápida. Assim que a adição foi completada o banho de gelo foi removido e a reação foi refluxada sob nitrogênio e monitorada por HPLC de fase reversa. Após 18 horas HPLC mostrou que a maior parte do 3,5-dibromopirazin- 2-ilamina de partida foi consumida e a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, diluída com acetato de etila, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado empregandose uma sílica gel eluindo com 1:1 acetato de etila / diclorometano para produzir o 5-bromo-3-(substituído-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina como um sólido branco em 60 a 90 % de produção.
Procedimento Geral 3 [000227] Para a Síntese de 5-Aril-3-(Substituído-Benzilóxi)-Piridin- 2ilamina e 5-Aril-3-(Substituído-Benzilóxi)-Pirazin- 2-ilamina.
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Arila
Br Pd(PPh3),CI, yX DME/ΝεΧΌ,/Η,Ο , 60°c '.........* ' .- , lb J ph Ácido borônico de arila r ' : R
Y: CH ou N [000228] Uma mistura de 5-bromo-3-(substituído-benzilóxi)-piridin- 2ilamina ou 5-bromo-3-(substituído-bsnzilóxi)-pirazin- 2-ilamina (1 molar de equivalente), ácido borônico de arila ou éster (1,2 molar de equivalente), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio II (0,03 molar de equivalente) e carbonato de sódio (3,0 molar de equivalente) em éter de dimetila de etileno glicol e água (10:0,5, 0,03 M) foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por três vezes, e em seguidas aquecida até o refluxo sob nitrogênio durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4, e purificada em uma coluna de sílica gel para produzir 5-aril-3-(substituído-benzilóxi)- piridin- 2-ilamina, ou 5-aril-3-(substituído-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina.
Procedimento Geral 4 [000229] Para Reação de Amidação de ácido 6-amino- 5(substituído-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico:
[000230] A uma solução de ácido 6-amino- 5-(substituído-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico (1 molar equivalente), hidrato de 1hidróxibenzotriazol (HOBT, 1,2 molar de equivalente), e hidrocloreto de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 1. 2 molar equivalent) em DMF (0,2 M) foi adicionado amina (1,2 molar de equivalente). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noi
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117/470 te, em seguida diluída com EtOAc, e dividida com H2O. O orgânico foi separado e o aquoso foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 saturado, e concentradas até a secura sob vácuo. O material foi purificado empregando-se cromatografia de coluna (sílica gel, 99:1 a 95:5 CH2Cb/MeOH). As frações contendo produto foram concentradas sob vácuo para produzir o produto de amina.
Procedimento Geral 5 [000231] Para a preparação de 3-(substituído-benzilóxi)- 5-(3dialquilaminometil-1 H-indol- 5-il)-piridin- 2-ilamina :
R [000232] A uma solução de benzotriazol (1,0 molar de equivalente) em diclorometano (0,2 M) foi adicionado amina (1,0 molar de equilvalente). A reação foi agitada por 5 minutos em temperatura ambiente após o que o formaldeído (37 % em peso, 1,0 molar de equivalente) foi adicionado e a reação foi tamponada e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Visto que TLC (10 % de acetato de etila:diclorometano) mostrou o consumo de benzotriazol de partida, a reação foi secada com sulfato de magnésio anidroso (10 g), filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado com uma coluna de sílica gel eluindo com 1:1 de acetato de etila : diclorometano para produzir o produto desejado como um sólido branco.
[000233] A uma solução do intermediário de aminometilbenzotriazol (1,0 molar de equivalente) em diclorometano (0,43 M) foi adicionado
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118/470 cloreto de alumínio (2,0 molar de equivalente), e em seguida seguido por 3-(2,6-Dicloro-benzilóxi)- 5-(1 H-indol- 5-il)-piridina- 2-ilamina (1,1 molar de equivalente). A reação foi tamponada e aquecida com agitação para 40 °C durante 3 a 4 horas. A reação foi então removida do aquecimento e deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com hidróxido de sódio (0,2 M) e clorofórmio, retamponada e vigorosamene agitada em temperatura ambiennte para dissolver o resíduo no frasconete. O clorofórmio foi extraído do aquoso, secado em sulfasto de sódio anidroso e concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado com uma coluna de sílica gel, primeiro eluindo com 1:1, acetato de etila : diclorometano, para eluir as impurezas menos polares e em seguida eluindo o produto com 90 : 9 : 1, clorofórmio : metanol : hidróxido de amônio. (Produz 10 a 67 %.) Procedimento Geral 6 [000234] Para a Síntese de 3-(Substitited-benzilóxi)- 5-fenil-piridin- 2ilamina empregando-se o exemplo I - 88 :
[000235] A uma solução de 3-benzilóxi-5-fenil-piridin- 2-ilamina (Exemplo 1 - 87, 3,27 g, 11,8 mmoles) em metanol (30 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (2,5 g, 2,37 mmoles). A mistura foi desgaseificada e carregada com hidrogênio três vezes, e em seguida agitada sob balão de
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119/470 ensaio de hidrogênio durante 5 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celita, lavada com metanol, e condensada. Após vácuo elevado, 2-amino- 5-fenil-piridin-3-ol seco foi obtido (2,04 g, 93 % de produção). MS m/z 187 [M + 1].
[000236] A uma solução de 2-amino- 5-fenil-piridin-3-ol (2,04 g, 10,95 mmoles) em THF (anidro, 30 mL) foi adicionado NaH (1,31 g, 32,85 mmoles) vagarosamente. A mistura foi agitada sob nitrogênio durante 20 minutos, e em seguida cloreto de tritila (3,66 g, 13,14 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, e secado sobre Na2SO4. Após a filtragem e condensação, o produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc - Hexano (1 : 10) para fornecer 5-fenil-
2-(tritil-amino)-piridin-3-ol (1,09 g, 23 % de produção). MS m/z 427 [M + 1].
[000237] A uma solução de 5-fenil- 2-(tritil-amino)-piridin-3-ol (100 mg, 0,24 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado Cs2CO3 (79 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, e em seguida 3-metoxibenzilbrometo (0,037 mL, 0,26 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com diclorometano (5 mL), e filtrada para remover os sais. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi dissolvido em 10 % de ácido trifluoroacético em diclorometano (2 mL). A reação foi agitada durante 2 horas, e evaporada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado por NaHCO3 saturado, e secado sobre Na2SO4. Após a filtragem e concentração, o produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com metanol-diclorometano (a partir de 3 % a 15 % de gradiente) para fornecer 3-(3-metóxi-benzilóxi)-6-fenil-piridin-
2-ilamina como um sólido branco (43,5 mg, 60 % de produção). Procedimento geral 7
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120/470 [000238] Para a síntese de 3-(benzilóxi-substituído)- 5-aril-piridin-2ilamina empregando-se o Exemplo 1 - 106:
NO, [000239] A uma solução de 2-amino- 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]piridin-3-ol (preparado de acordo com os procedimentos para 2-amino-
5-fenil-piridin-3-ol no Exemplo 1 - 88) (45,5 mg, 0,14 mmol) em DMF (3 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (50 % em óleo) (5,6 mg, 0,14 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Em seguida 1Bromometil-3-nitro-benzeno foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e em temperatura ambiente durante 2 horas. HCl aquoso a 1N frio (0,1 mL) foi adicionado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (CH2Cl2 : MeOH : NH4OH = 100 : 3 : 0,3) para fornecer 5-[4-(2morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-3-(3-nitro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina como um sólido amarelo (44 mg, 68 %).
Procedimento geral 8 [000240] Para a síntese de {4-[6-Amino- 5-(benzilóxI - substituído)piridin-3-il]-fenil}-[(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il}-metanona empregando-se o Exemplo 1 - 111:
N
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121/470
1. O ácido 6-Amino- 5-benzilóxI - nicotínico foi preparado de acordo com o procedimento 3 de 3-benzilóxI - 5-bromo-piridin- 2ilamina e ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzóico. MS m/z 321 (M + 1).
2. [4-(6-amino- 5-benzilóxI - piridin-3-il)-fenil]-[(2R)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi preparado seguindo o procedimento 4 empregando-se ácido 6-amino- 5-benzilóxi-nicotínico e (2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (preparado no Exemplo 1 - 39). MS m/z 457 (M + 1).
3. A uma solução de [4-(6-amino- 5-benzilóxI - piridin-3-il)fenil]-[(2R)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona (2,28 g, 5,00 mmoles) em metanol (25 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (100 mg). A mistura foi desgaseificada e carregada com hidrogênio por três vezes, e em seguida agitada sob balão de ensaio de hidrogênio durante a noite. A reação foi filtrada através de uma almofada de celita, lavada com metanol, e condensada. Após vácuo elevado, [4-(6-amino- 5-hidróxipiridin-3-il)-fenil]-[(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona seco foi obtido (1,74 g, 95 % de produção). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,46 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,52 (m, 4 H), 1,96 (m, 2 H),
1,84 (m, 3 H), 1,64 (m, 4 H): MS m/z 367 (M + 1).
4. A uma solução agitada de [4-(6-amino- 5-hidróxi - piridin-
3-il)-fenil]-[(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona (100 mg, 0,27 mmol) em DMF anidroso (15 mL) sob uma atmosfera de N2 con
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122/470 tendo, a 0 °C, hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 11 mg, 0,49 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 30 minutos. 1-(Bromometil)-4-flúor- 2-(trifluorometil)benzeno (0,046 mL, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc, e dividida com H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com H2O (1 x 15 mL), salmoura (1 x 15 mL), secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada em uma coluna de sílica gel para produzir {4-[6amino- 5-(4-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona como cristais não totalmente brancos.
Procedimento geral 9 [000241] Para a síntese [6-amino- 5-(benzilóxI - substituído)-piridin-3il]-fenil-amida de ácido 2-Dialquilamino-etanossulfônico empregandose o Exemplo 1 - 243.
F
1. A uma solução de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il)-fenilamina (5 g, 22,8 mmoles) em diclorometano (120 mL) foi adicionado morfolina de N-metila (7,5 mL, 68,4 mmoles). Esta mistura foi resfriada a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de 2
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123/470 cloroetanossulfonila (2,5 mL, 23,9 mmoles) em diclorometano (60 mL) foi em seguida adicionado em gotas com agitação. Assim que a adição foi concluída o frasco foi agitado a 0 °C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente ao mesmo tempo que monitorando por TLC (1 : 1 acetato de etila : hexanos) e manchando com ninidrina. Após 4 horas de agitação algum éster borônico de partida ainda permaneceu e um adicional de 0,2 equivalentes (0,5 mL) de cloreto de 2-cloroetanossulfonila em diclorometano (25 mL) foi adicionado em gotas em temperatura ambiente. Após 1 hora o éster borônico foi consumido como mostrado por TLC e o volume de reação total foi reduzido pela metade por meio de evaporação rotativa. Os conteúdos foram diluídos com acetato de etila (200 mL), lavados com 50 % de salmoura (2 x 100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados em vácuo. O produto cru foi purificado empregando-se sílica gel (120 g) e eluindo com 10 % de acetato de etila, diclorometano para produzir [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2il)-fenil]-amida de ácido etenossulfônico como um sólido branco (6,2 g, 20,2 mmoles, 89 % de produção). 1 H NMR (CDCb, 300 MHz), δ 7,76 (d, J = 8,4, 2 H), 7,12 (d, J = 8,45, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,55 (dd, J = 9,77, 6,7, 1 H), 6,31 (d, J = 16,54, 1 H), 5,96 (d, J = 9,8, 1 H), 1,33 (s, 12 H).
2. A uma solução de [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il)-fenil]-amida de ácido etenossulfônico (0,500 g, 1,6 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado dietilamina (0,707 g, 4,0 mmoles) em metanol (5 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por TLC (1 : 1 acetato de etila : hexanos). Após 2 horas a reação foi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). O acetato de etila foi em seguida lavado com 50 % de salmoura (1 x 50 mL), secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado empregando-se uma coluna de sílica gel pré-embalada de 10 g, eluindo com 1 : 1 acetato de etila : diclorometano para fornecer [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)
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124/470 fenil]-amida de ácido 2-dietilamino-etanossulfônico como um sólido branco (0,346 g, 0,90 mmol, 56 %). 1 H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 6,65, 2 H), 7,15 (d, J = 6,66, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H), 2,55 (q, J = 7,15, 7,16, 4 H), 1,34 (s, 12 H), 1,05 (t, J = 7,19, 6 H).
3. {4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]- fenil}-amida de ácido 2-dietilamino-etanossulfônico foi preparado seguindo o procedimento 3 de acoplamento Suzuki geral de 5-bromo-3(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina e [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-dietilaminoetanossulfônico preparado na parte 2 como um sólido branco em 60 % de produção.
Procedimento geral 10:
1: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan- 2-il)anilina (3 g, 0,013 mol) foi dissolvido em diclorometano (350 mL) ao qual piridina (1,02 g, 0,013 mol) e cloroformiato de 4-nitrofenila foi adicionado. A reação foi agitada durante 13 horas onde a análise de TLC mostrou a consumpção de todos os materiais de partida. A solução foi lavada com NaHCO3 saturado (3 x 50 mL), água (3 x 50 mL) e salmoura (3 x 50 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente removido para produzir um sólido cristalino branco éster de fenila de ácido [4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-carbâmico,
4,45 g, 91 %. 1 H NMR (CDCh 300 MHz) δ 1,4 (s, 12 H), 7,1 (brs, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,8 (d, 2 H), 8,3 (d, 2 H).
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2: Éster de fenila de ácido [4-(4,4,5,5-T etrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-carbâmico (500 mg, 1,3 mmol) foi dis solvido em diclorometano anidroso (0,5 mL) e trietilamina (0,187 mL,
1,3 mmol). A esta solução agitada foi adicionado piperazina de 1metila (ou qualquer outra amina) (0,144 mL, 1,3 mmol). A solução tor nou-se amarela imediatamente, e a análise de TLC mostrou a con sumpção de todos os materiais de partida. A reação foi lavada com água (3 x 500 mL), bicarbonato de sódio saturado (2 x 200 mL) e secada antes da remoção dos solventes em vácuo. Os ésteres borônicos foram empregados sem purificação.
3: A uma mistura de 2,1 mL de DME e 2,8 mL de Na2CO3 a
2N foi adicionado 100 mg andaime de brometo, 1 equivalente do ácido borônico, e 5 mol % de Pd(PPh3)4. A reação foi agitada e aquecida a 80 °C durante a noite em um frasconete de dois dracmas. A mistura crua foi filtrada através de ceólito e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 (1 x 100 mL), seguido por água (1 x 100 mL), e em seguida salmoura saturada (1 x 100 mL). A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em hexano e purificado por meio de cromatografia de colu na.
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Procedimento geral 11:
F
1: A uma solução de 3-[1-(2,6-Dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin- 2-ilamina (10,0 g, 33,2 mmoles) em acetonitrilo (600 mL) e ácido acético (120 mL) foi adicionado N-iodossucinimida (11,2 g, 49,8 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e a reação foi extingüida com solução de Na2S2O5. Após a evaporação, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com solução de NaOH a 2N, salmoura, secada sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]- 5-iodo-piridin- 2ilamina (7,1 g, 50 % de produção). MS m/z 427 (M + 1).
2: A uma solução de 3-[1-(2,6-Dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]- 5iodo-piridin- 2-ilamina (7,1 g, 16,6 mmoles) e éster de terc-butila de ácido prop- 2-inil-carbâmico (3,1 g, 20,0 mmoles) em THF (60 mL) e Et3N (60 mL) foi adicionado Cul (63 mg, 0,3 mmol) e Pd(PPh3)4 (384 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio e monitorada por TLC até a reação ser concluída. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com água. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com 20 - 40 % EtOAc em hexanos para fornecer éster de terc-butila de ácido (3-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]
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127/470 piridin-3-il}-prop- 2-inil)-carbâmico (2,2 g, 29 % de produção).
3: A solução de éster de terc-butila de ácido (3-{6-Amino- 5[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop- 2-inil)-carbâmico em 25 % de TFA em diclorometano foi agitada durante 2 horas, em seguida lavada com NaOH a 2N, água duas vezes, salmoura, secada sobre Na2SO4. Após a filtragem e evaporação, 5-(3-amino-prop-1-inil)-3-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin- 2-ilamina foi obtido em 93 % de produção.
4: A uma solução de 5-(3-amino-prop-1-inil)-3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin- 2-ilamina (0,282 mmol, 1 equivalente) e cloroformiato de 4-nitrofenila (1 equivalente) em diclorometano de anidro (10 mL) foi adicionado piridina (1 equivalente). A reação foi agitada durante 4 horas sob nitrogênio, e em seguida a amina selecionada (1 equivalente) e trietilamina (1 equivalente) foram adicionadas. A mistura foi refluxada durante 5 minutos e resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e purificada em uma coluna de sílica gel eluindo com 0 20 % de metanol em diclorometano em colunas de sílica préembaladas. Os rendimentos finais variaram entre 24 % e 71 %. Procedimento geral 12:
1: A uma solução de 5-(3-amino-prop-1-inil)-3-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin- 2-ilamina (preparado no procedimento 11) (400 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (17 mL) foi adicionado cloreto de cloroacetila (153 mg, 1,4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente com monitor de TLC da conclusão da reação.
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Após a conclusão, o solvente foi evaporado para obter o produto cru.
2: A uma solução de N-(3-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-prop- 2-inil)- 2-cloro-acetamida (1 equivalente) em acetonitrilo (5 equivalente) foi adicionado a amina individual (5 equivalente). A mistura foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com 1 - 10 % de metanol em diclorometano para fornecer o produto com rendimentos variados entre 47 % a 97 %. Procedimento geral 13:
1. A uma solução agitada de 2-amino-3-benziloxipiridina (42,0 g, 0,21 mol) em CH3CN (600 mL) a 0 °C foi adicionado Nbromossucinimida (37,1 g, 0,21 mol) durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, após o que a reação foi então diluída com EtOAc (900 mL) e dividida com H2O (900 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada até a secura sob vácuo para fornecer 3-benzilóxi-5-bromo-piridin- 2-ilamina (31,0 g, 0,11 mol, 53 %). 1 2 H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 4,63 - 4,78 (brs, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 7,07 (d, 1 H, J, 1,8 Hz), 7,33 - 7,42 (m, 5 H), 7,73 (d, 1 H, J, 1,8 Hz).
2. A uma mistura agitada de 3-benzilóxi-5-bromo-piridin- 2ilamina (31,0 g, 0,11 mol) em uma mistura de DME (600 mL) e H2O (600 mL) foi adicionado ácido 4-carboximetilborônico (29,9 g, 0,11 mol),
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Pd(PPh3>4 (6,4 g, 5,55 mmoles), e Na2CO3 (82,0 g, 0,78 mol). A reação foi aquecida vagarosamente ao refluxo e permitida agitar durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida diluída com CH2Cl2 (1,5 L) e dividida com H2O (700 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (700 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1 : 1 a 4 : 1 EtOAc : hexanos) e as frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer éster de metila de ácido 4-(6-amino- 5-benzilóxI piridin-3-il)-benzóico (29,4 g, 0,086 mol, 79 %). 1 H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3,92 (s, 3 H), 4,82 - 4,94 (brs, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 7,22 (d, 1 H, J, 1,8 Hz), 7,33 - 7,42 (m, 5 H), 7,64 (d, 2 H, J, 8,6), 7,98 (d, 1 H, J, 1,8 Hz), 8,06 (d, 2 H, J, 8,6 Hz).
3. A uma solução agitada de éster de metila de ácido 4-(6amino- 5-benzilóxI - piridin-3-il)-benzóico (10,0 g, 0,03 mol) em EtOH : H2O (95,5, 600 mL) foi adicionado Pd/C (15,9 g, 0,015 mol) (a reação foi desgaseificada sob vácuo). A solução foi permitida agitar sob uma atmosfera de H2 durante 22 horas. A solução foi filtrada através de celita úmida e a celita lavada com EtOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir éster de metila de ácido 4-(6-Amino- 5-hidróxipiridin-3-il)-benzóico (2,3 g, 9,3 mmoles, 31 %). 1 H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 3,90 (s, 3 H), 7,21 (d, 1 H, J, 1,9 Hz), 7,62 (d, 2 H, J, 8,5 Hz),
7,76 (d, 1 H, J, 1,9 Hz), 8,04 (d, 2 H, J, 8,5 Hz).
4. A uma solução agitada de éster de metila de ácido 4-(6amino- 5-hidróxi - piridin-3-il)-benzóico (2,3 g, 9,3 mmoles) em CH2Cl2 (180 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (3,2 mL, 0,019 mol), cloreto de 4-metil-benzenossulfonila (2,66 g, 0,014 mol), e PS-DMAP (quantidade tica). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas em seguida filtrada para remover a resina. A resina foi lavada com CH2Cl2 (3 x 20 mL), e as frações combinadas foram lava
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130/470 das com 10 % de ácido cítrico (100 mL), NaCl saturado (100 mL), secadas (Na2SÜ4) e filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 100 % de CH2Cl2 a 95 : 5 CH2Cl2 : MeOH) e as frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir éster de metila de ácido 4-[6-Amino- 5-(tolueno-4-sulfonilóxi)-piridin-3il]-benzóico (3,3 g, 8,2 mmoles, 88 %). 1 H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 2,47 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,81 - 4,88 (brs, 2 H), 7,36 - 7,44 (m, 5 H), 7,81 (d, 2 H, J, 8,3 Hz), 8,05 (d, 2 H, J, 8,4 Hz), 8,19 - 8,27 (brs, 1 H).
5. A uma solução agitada de 1-(3-flúor- 2-trifluorometilfenil)-etanol (2,0 g, 9,6 mmoles) em DMF de anidro (500 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2 foi adicionado NaH (0,38 g, 9,6 mmoles). A reação foi permitida agitar durante 0,5 hora. Uma solução de éster de metila de ácido 4-[6-Amino- 5-(tolueno-4-sulfonilóxi)-piridin-3-il]benzóico (3,8 g, 9,6 mmoles) em DMF de anidro (30 mL) foi adicionada à mistura de reação que foi permitida chegar à temperatura ambiente vagarosamente e agitada durante 21 horas nesta temperatura. A reação foi diluída com EtOAc (500 mL) e H2O (100 mL). A camada orgânica foi separada e a aquosa foi também extraída com EtOAc (1 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secadas com Na2SO4 e concentradas até a secura sob vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, 40 : 60 a 70 : 30 EtOAc : hexanos) e as frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir éster de metila de ácido 4-{6-amino- 5-[1-(3-flúor- 2trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico (1,4 g, 3,2 mmoles, 34 %). 1 H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,73 (d, 3 H, J, 6,2 Hz), 3,91 (s, 3 H), 4,87 - 4,64 (brs, 2 H), 5,81 (q, 1 H, J, 6,1, 6,3 Hz), 6,92 (d, 1 H, J,
1,8 Hz), 7,38 (d, 2 H, J, 8,5 Hz), 7,46 - 7,66 (m, 3 H), 7,93 (d, 1 H, J,
1,8 Hz), 8,02 (d, 2 H, J, 8,5 Hz).
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6. A uma solução agitada de éster de metila de ácido 4-{6amino- 5-[1-(3-flúor- 2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico (1,4 g, 3,2 mmoles) em IPA quente (72 mL) foi adicionado H2O (38 mL) contendo LiOH (0,68 g, 16,2 mmoles). A reação foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. A reação foi neutralizada e diluída com EtOAc (200 mL) e extraída sob resfriamento. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para produzir ácido 4-{6-Amino- 5-[1-(3-flúor- 2-trifluorometil-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-benzóico (1,2 g, 2,8 mmoles, 88 %). 1 H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 1,75 (d, 3 H, J, 6,2 Hz), 4,88 - 4,93 (m, 1 H), 7,01 (d, 1 H, J, 1,8 Hz), 7,39 (d, 2 H, J, 8,3 Hz), 7,52 - 7,67 (m, 3 H), 7,80 (d, 1 H, J, 1,8 Hz), 7,97 (d, 2 H, J, 8,3 Hz).
7. Preparação de compostos de amida: Uma solução agitada de ácido 4-{6-Amino- 5-[1-(3-flúor- 2-trifluorometil-fenil)-etóxi]- piridin-3-il}-benzóico (50 mg, 0,12 mmol), EDC (27,0 mg, 0,13 mmol) e HOBt (18,0 mg, 0,13 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada a um frasconete de dois dracmas contendo NHR1R2 (0,12 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi em seguida diluída com CH2Cl2 (3 mL) e dividida com H2O. O orgânico foi lavado separado com NaCl saturado (1 x 2 mL) e NaHCO3 saturado (1 x 2 mL). O orgânico foi concentrado até a secura sob vácuo. O material foi purificado empregando-se cromatografia de coluna (sílica gel, 99 : 1 a 95 : 5 CH2Cl2 / MeOH). As frações contendo o produto foram concentradas sob vácuo para produzir os compostos de amida.
Procedimento geral 14:
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1: A uma mistura de cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (200 mg, 1,18 mmol) e 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2il)-fenil]-1 H-pirazol (229 mg, 1,19 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado Cs2CO3. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (10 mL) foi em seguida adicionado à mistura. O produto foi extraído com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos combinados foram em seguida lavados com salmoura (5 x 10 mL) para remover DMF, em seguida secados sobre Na2SO4, e concentrados (142 mg, 41 % de produção).
2: A uma mistura de 3-[1-(2,6-Dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]- 5iodo-piridin- 2-ilamina (200 mg, 0,468 mmol), éster borônico de pinacol (1,2 equivalente), Na2CO3 (149 mg, 1,41 mmol) em água (1,25 mL), e dimetil etil glicol (3,75 mL, 0,1M) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (16 mg, 0,020 mmol) em um vaso de reação de microondas. O sistema foi desgasificado e carregado com nitrogênio. A mistura foi agitada a 160 °C em um aparelho de microondas durante 15 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente seguido pela adição de água (10 mL). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 20 mL), secado sobre Na2SO4, e concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa com 0,1 % de TFA em água e acetonitrila.
Procedimento geral 15:
1: A uma solução de 3 H-oxazolo[4,5-b]piridin- 2-ona (13,6 g, 100 mmoles) em acetonitrilo (600 mL) e ácido acético (120 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (21,4 g, 120 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e a reação foi extingüída com solução de Na2S2O5. Após a evaporação, solução de NaOH,
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133/470 salmoura, e secada sobre Na2SÜ4. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 6-bromo-3 H-oxazolo[4,5b]piridin- 2-ona (11,5 g, 55 % de produção).
2: 6-Bromo-3 H-oxazolo[4,5-b]piridin- 2-ona (21,5 g, 100 mmoles) foi suspenso em solução de NaOH (2N, 250 mL, 500 mmoles). A mistura foi refluxada durante a noite e uma solução clara foi obtida. Após resfriar à temperatura ambiente, a solução de reação foi neutralizada para pH -7. Bastante CO2 foi liberado e também o precipitado foi observado. O produto foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo elevado para fornecer 2-amino- 5-bromo-piridin-3-ol como um sólido não totalmente branco (17,8 g, 98 % de produção).
3: A uma solução de 2-amino- 5-bromo-piridin-3-ol (358 mg, 1,89 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado Cs2CO3 (620 mg, 1,89 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. À mistura de reação adicionado composto de bromo (0,9 equivalente) em DMF (5 mL) vagarosamente. A solução de reação foi agitada sob nitrogênio durante cinco horas, e em seguida dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura por três vezes, secada sobre MgSO4. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com hexano - acetato de etila (4 : 1) para fornecer o produto com 70 % - 80 % de produção. Procedimento geral 16 empregando-se o Exemplo 1 - 488:
1. A uma solução de 3-benzilóxI - 5-bromo-piridin- 2-ilamina (1 g, 3,58 mmoles) em dimetilsulfóxido (7 mL) foi adicionado seqüencialmente bis(pinacolato)diborano (1,0 g, 3,94 mmoles), acetato de potássio (1,05 g, 10,7 mmoles) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocina]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (1 : 1) (146 mg, 0,18 mmol). A mistura foi
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134/470 aquecida a 80 °C durante 16 horas e em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (2 x 50 mL) e secado sobre sulfato de magnésio. A concentração em vácuo produziu boronato cru como um sólido marrom (1,13 g, 97 %). 1 H NMR (CDCh) δ 1,32 (s, 12 H), 5,08 (s, 2 H), 5,44 (brs, 2 H), 7,33 - 7,42 (m, 6 H), 8,03 (s, 1 H).
2. Um vaso de reação de 18 mL foi carregado com 3benzilóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-piridin- 2ilamina cru (161 mg, 0,49 mmol), dimetoxietano (3 mL) e 2bromopiridina (117 mg, 0,74 mmol). A esta solução foi adicionado [1,1'bis(difenilfosfino)ferrocina]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (1 : 1) (20 mg, 0,05 mmol) e uma solução a 2M de carbonato de césio em água (0,75 mL, 1,5 mmol). O reator foi aquecido a 80 °C durante 66 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, em seguida resfriado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (5 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi lavada com água adicional (5 mL) e diluída com dimetilformamida (5 mL). Ácido sulfúrico ligado a polímero (0,5 g, 2,1 mmoles) foi adicionado à solução orgânica, e a mistura resultante foi suavemente agitada durante 2 horas. A resina foi filtrada e lavada com dimetilformamida, metanol e cloreto de metileno (3 x 5 mL de cada solvente). Em seguida o polímero foi reagido com amônia a 2M em metanol durante 1 hora. A resina foi filtrada e lavada com amônia a 2M adicional em metanol (2 x 5 mL), e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. A purificação do produto cru por cromatografia de coluna flash produziu 52,2 mg de produto como um sólido bronzeado (38 % de produção).
Procedimento geral 17 :
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1. À solução de 3-(2-Cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- 5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-piridin- 2-ilamina (procedimento 16) (10,0 g, 24,3 mmoles) em álcool de t-butila (50 mL) foi adicionado anidrido boc (5,83 g, 26,7 mmoles) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. Anidrido boc adicional (2,25 g, 10,3 mmoles) foi adicionado e a reação agitada durante a noite novamente. O material foi concentrado para um óleo preto viscoso e empregado como é.
2. O éster borônico cru (24,3 mmoles teórico) em THF (150 mL) foi adicionado a uma solução de bicarbonato de sódio (16,3 g, 194 mmoles) em água (150 mL) e acetona (23 mL). A mistura foi resfriada a 2 °C e oxona (13,5 g, 21,9 mmoles) foi adicionado vagarosamente, mantendo a temperatura abaixo de 8 °C. Próximo a conclusão da adição, a reação foi agitada durante 5 minutos em seguida extingüída com bissulfito de sódio (14,2 g) em água (28 mL). Acetato de etila foi adicionado (200 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi neutralizada com HCl a 6N e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (250 mL) e salmoura (250 mL), secados (Na2SO4) e concentrados para um óleo preto cru. A cromatografia em sílica gel (acetato de etila / hexano) forneceu o produto como uma espuma marrom clara (4,78 g, 49,0 %). 1 H
NMR (CDCls) δ 1,48 (s, 9H), 1,74 (d, 3 H), 5,75 (q, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 76,89 (dt, 1 H), 6,94 - 7,04 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 8,19 (bs, 1 H). MS m/z 401 (M + H)+.
3. A carbonato de césio em um frasconete de 2 dracmas foi adicionado éster de terc-butila de ácido [3-(2-Cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)- 5-hidróxi- piridin- 2-il]-carbâmico (100 mg, 0,25 mmol) em DMF de anidro (1 mL) seguido por brometo de benzila (89,2 gL, 0,75
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136/470 mmol). O frasconete foi tampado e agitado a 90 °C durante a noite. A reação foi filtrada através de um tubo Chem-Elut de 5 mL préumidecido com água (3,5 mL) e eluído com 1 : 1 acetato de etila : cloreto de metileno. Após a concentração parcial, HCl a 4N em dioxano (1 - 2 mL) foi adicionado e a solução concentrada. A cromatografia de fase reversa (água : acetonitrilo, 0,05 % de TFA) seguida pela liofilização, forneceu o produto desejado como um sólido amorfo não totalmente branco (25,3 mg, 20,0 %) e o produto de bis-adição como um sólido amorfo bronzeado (35,2 mg, 23,7 %).
Procedimento geral 18:
[000242] Boroidreto de sódio (1,5 equivalente molar) foi adicionado a solução de cetona (3,89 mmoles) em 10 mL de etanol sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi em seguida colocada em um banho de gelo e extingüída com HCl aquoso diluído. O etanol foi evaporado e EtOAc foi adicionado para extrair a solução aquosa. A camada de EtOAc foi secada sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo, composto A5. O resíduo foi empregado sem outra purificação.
[000243] 3-HidróxI - 2-nitropiridina (1,1 equivalente molar) e trifenilfosfina (1,5 equivalente molar) foram adicionados a uma solução do composto A5 (1,1 mmol) em 10 mL de THF. A mistura de reação foi em seguida colocada em um banho de gelo e azodicarboxilato de diisopropila (1,5 equivalente molar) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (elu
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137/470 indo EtOAc em hexanos) para fornecer o composto A1.
[000244] HCl a 2M (0,2 mL) foi adicionado a solução do composto A1 (0,97 mmol) em 2 mL de etanol. A mistura foi em seguida colocada em um banho de gelo e pó de Fe (365 mg) foi adicionado vagarosamente. A reação foi aquecida a 85 °C durante 1 hora e resfriada à temperatura ambiente. Celita (0,5 g) foi adicionado para agitar e a mistura resultante foi filtrada através de uma leito de celita e enxaguada com etanol. O filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom, composto A2. O resíduo foi empregado sem outra purificação.
[000245] Ácido periódico (0,25 equivalente molar), iodo (0,5 equivalente molar), H2O (0,5 mL), e ácido sulfúrico concentrado (0,03 mL) foram adicionados a uma solução do composto A2 em 3 mL de ácido acético. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada em um banho de gelo e basificada com Na2CO3 aquoso saturado para um pH de 3 - 4. Acetato de etila foi adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc e hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A3.
Procedimento geral 19:
A3
A4 [000246] Éster borônico ou ácido borônico (1,3 equivalente molar) foi adicionado a uma solução do composto A3 (0,47 mmol) em 5 mL de DME. A mistura foi purgada com nitrogênio várias vezes e em seguida diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,05 equivalente molar) foi adicionado. Carbonato de sódio (3 equivalente molar) em 1 mL de H2O foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi aquecida a
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138/470 °C durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com CH3OH, CH2CU EtOAc, e hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A4.
Procedimento geral 20:
R
[000247] O composto A6 foi preparado empregando-se o procedimento geral 19. Pentafloreto de fósforo de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) (1,1 equivalente molar), amina de diisopropiletila (5 equivalente molar) e amina (1,3 equivalente molar) foram adicionados a uma solução do composto A6 (0,17 mmol) em 3 mL de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. NaHCO3 saturado foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc e hexanos) para fornecer o produto de amida desejado, composto A7, como um óleo amarelo.
Procedimento geral 21:
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A7 A8 [000248] Ácido (16 equivalente molar ou menos) foi adicionado ao composto A7 (0,13 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente ou aquecida a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com CH3OH, EtOAc e CH2Cl2) para fornecer o produto de amida desejado, composto A8, como um sólido branco a amarelado.
Procedimento geral 22:
[000249] O composto A9 foi preparado empregando-se o procedimento geral 19. Dicarbonato de DI - terc-butila (3 equivalente molar) e
4-(dimetilamino)piridina (0,14 equivalente molar) foram adicionados a uma solução do composto A9 (3 mmoles) em 20 mL de DMF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo amarelo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 25 - 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A10 como um óleo amarelado (87,8 % de produção). Ozônio foi borbulhado
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140/470 através de uma solução do composto A10 em 50 mL de CH2CI2 a -78 °C e sulfeto de dimetila foi adicionado para extinguir a reação. Cloreto de sódio saturado foi adicionado à mistura de reação e EtOAc foi adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc combinada foi secada sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 35 - 40 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A11 como um óleo amarelado (58,4 % de produção).
Procedimento geral 23: Aminação redutiva
A11 A12 A13 [000250] Sal de hidrocloreto de amina (1,2 equivalente molar), acetato de sódio (2 equivalente molar para o sal de hidrocloreto de amina) foram adicionados a uma solução do composto A11 (0,45 mmol) em 4 mL de CH3OH sob uma atmosfera de nitrogênio. Peneira molecular (0,5 g) foi adicionado à mistura de reação e em seguida cianoboroidreto de sódio (2 equivalente molar) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma leito de celita e o filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com CH3OH, EtOAc, e CH2CL2) para fornecer o produto desejado, composto A12 como um óleo (52,6 % de produção). Ácido (16 equivalente molar ou menos) foi adicionado ao composto A12 (0,17 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente ou aquecida a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com CH3OH, EtOAc e CH2Cl2) pa
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141/470 ra fornecer o produto desejado, composto A13.
Procedimento geral 24:
A11 A14 A15 [000251] O-fenildiaminas (1,2 equivalente molar) e bissulfito de sódio (2,1 equivalente molar) foram adicionados a uma solução do composto A11 (0,41 mmol) em 5 mL de DMA. A solução resultante foi aquecida a 110 °C durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo amarelo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A14. Ácido 16 equivalente molar ou menos) foi adicionado ao composto A14 (0,16 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente ou aquecida a 60 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com CH3OH, EtOAc e CH2Cl2) para fornecer o produto de amida desejado, composto A15. Procedimento geral 25:
\ /
Boc^ 'Boc
A17
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ο. ,ο Β
Α18 [000252] Dicarbonato de di-terc-butila (3 equivalente molar), 4(dimetilamino)piridina (0,14 equivalente molar) foram adicionados a uma solução do composto A3b (2 mmoles) em 10 mL de DMF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo amarelo marrom (composto a16). O resíduo foi empregado sem outra purificação.
[000253] Bis(pinacolato)diboro (1,2 equivalente molar) e acetato de potássio (3,4 equivalente molar) foram adicionados a uma solução do composto a16 em 4 mL de DMSO. A mistura foi purgada com nitrogênio várias vezes e em seguida diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,05 equivalente molar) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A17 (76 % de produção). HCl (5 equivalente molar) foi adicionado a uma solução do composto A17 (0,43 mmol) em 4 mL de CH2Cl2. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 12 horas. NaHCO3 saturado foi adicionado à mistura de reação para neutralizar a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O
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Na2SÜ4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer o produto desejado (composto A18) como um sólido amarelo (75 % de produção).
Procedimento geral 26:
A17 A19 A20 [000254] O composto A17 (1,3 equivalente molar) foi adicionado a uma solução de haleto de arila (0,36 mmol) em 3 mL de DME. A mistura foi purgada com nitrogênio várias vezes e em seguida diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,05 equivalente molar) foi adicionado. Carbonato de sódio (3 equivalente molar) em 0,8 mL de H2O foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi aquecida a 85 °C durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A19 (74,4 % de produção). HCl (5 equivalente molar) foi adicionado a uma solução do composto A19 (0,26 mmol) em 10 mL de álcool de isopropila. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 12 horas. O solvente foi evaporado para fornecer o produto desejado, composto A20.
Procedimento geral 27:
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A13 .*21 [000255] O composto A18 (1,3 equivalente molar) foi adicionado a uma solução de haleto de arila (0,21 mmol) em 3 mL de DME. A mistura foi purgada com nitrogênio várias vezes e em seguida diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,05 equivalente molar) foi adicionado. Carbonato de sódio (3 equivalente molar) em 0,6 mL de H2O foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi aquecida a 85 °C durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com CH3OH, CH2CU EtOAc, e hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A21.
Procedimento geral 28:
A22
X = I, Br, Cl [000256] Amina (1,5 equivalente molar) e K2CO3 (1,5 equivalente molar) foram adicionados a uma solução de haleto de 4-halobenzila (1,0 equivalente molar) em 2 mL de tolueno. A mistura resultante foi tratada com microondas empregando-se um sintetizador Smith (150 °C, 1 hora). Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa.
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Camada de EtOAc seco sobre Na2SÜ4. O Na2SÜ4 foi filtrado e o filtra do foi evaporado para fornecer o produto desejado, composto A23. O resíduo foi empregado no procedimento 11 sem outra purificação para sintetizar o composto A22.
Procedimento geral 29:
[000257] Amina (1,2 equivalente molar) e diisopropilamina (5 equivalente molar) foram adicionados a uma solução de cloreto de 4bromobenzenossulfonila (0,77 mmol) em 5 mL de CHCh sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer o produto desejado, composto A25. O resíduo foi empregado no procedimento 11 sem outra purificação para sintetizar o composto A24.
Procedimento geral 30:
A26 [000258] Éster borônico ou ácido borônico (1,2 equivalente molar) foi adicionado a uma solução de 1-cloro-4-iodobenzeno (0,84 mmol) em 10 mL de dimetiléter (DME) de etileno glicol sob uma atmosfera de ni
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146/470 trogênio. A mistura foi purgada com nitrogênio várias vezes e em seguida diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (0,05 equivalente molar) foi adicionado. Carbonato de sódio (3 equivalente molar) em 1,8 mL de H2O foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi aquecida a 85 °C durante 12 horas. Água foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. EtOAc foi em seguida adicionado para extrair a solução aquosa. Camada de EtOAc seco sobre Na2SO4. O Na2SO4 foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer um resíduo de óleo marrom escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (eluindo com CH3OH, CH2CU EtOAc, e hexanos) para fornecer o produto desejado, composto A27. O composto A27 foi empregado no procedimento 11 para sintetizar o composto A26.
Procedimento geral 31 para separação quiral de Racematos [000259] A amostra racêmica foi purificada empregando-se a cromatografia de fluido supercrítica preparativa SFC-MS. As condições de purificação foram: coluna - Chiralpak AD-H, 250 x 21 mm, 5 microns, coluna 100A (Coluna #: ADH0CJ - C1003); temperatura de coluna 35 °C; fase móvel CO2 modificado por metanol a 35 % (com 0,1 % de isopropilamina)- modificado por CO2; taxa de fluxo preparativa 52 mL / minuto; pressão isobárica a 120 bar. A quiralidade específica dos isômeros não foi definitivamente determinada.
Procedimento geral 32: empregando-se o Exemplo 1 - 617
in situ [000260] A uma mistura de éster de terc-butila de ácido 4-[4-(6Amino- 5-hidróxi - piridin-3-il)-benzoil]- 2,6-dimetil-piperazina-1carboxílico (100 mg, 0,23 mmol) e 1-(1-bromo-etil)-3-trifluorometil
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147/470 benzeno (64 mg, 0,25 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (12 mg, 0,47 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite. LCMS mostrou que a reação foi concluída, DMF e água foram removidos. TFA (2 mL) foi adicionado ao resíduo e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. TFA foi removido seguido pela adição de metanol. O resíduo foi purificado por HPLC-prep. para fornecer (4-{6Amino-5-[1-(3-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona (30 mg, rendimento de 25,7 %).
Procedimento geral 33: empregando-se o Exemplo 1 - 616
in situ [000261] A uma mistura de éster de terc-butila de ácido 4-[4-(6Amino- 5-hidróxi - piridin-3-il)-benzoil]- 2,6-dimetil-piperazina-1carboxílico (50 mg, 0,12 mmol) e 1-(1-bromo-etil)- 2-trifluorometilbenzeno (32 mg, 0,12 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 2M de Cs2CO3 (0,18 mL, 0,35 mmol), seguido por água (0,5 mL), a mistura foi agitada durante a noite em seguida aquecida a 70 °C durante 8 horas, LCMS mostrou que a reação foi concluída. DMF e água foram removidos. TFA (2 mL foi adicionado ao resíduo e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. O TFA foi removido, seguido pela adição de metanol. O resíduo foi purificado por HPLC-prep. para fornecer (4-{6amino-5-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-metanona (20 mg, rendimento de 34,2 %).
Procedimento 34: empregando-se o Exemplo 1 - 624
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A uma mistura de éster de terc-butila de ácido (2R,6S)-4-[45-hidróxi - piridin-3-il)-benzoil]- 2,6-dimetil-piperazina-1[000262] (6-Aminocarboxílico (100 mg, 0,23 mmol) e 1-bromometil- 2-metil-benzeno (47 mg, 0,25 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 2M de Cs2CÜ3 (0,35 mL, 0,7 mmol) seguido por água (0,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou que a reação foi concluída, DMF foi removido, seguido pela adição de 4N de HCl em dioxano (2 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Os voláteis foram removidos seguido pela adição de metanol. Esta solução foi purificada por HPLC-prep. para fornecer {4-[6Amino- 5-(2-metil-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1il)-metanona (47 mg, rendimento de 46,6 %).
Procedimento 35: empregando-se o Exemplo 1 - 635
uma mistura de éster de terc-butila de ácido [3-(4-iodo[000263] A benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex- 5-il]-carbâmico (100 mg, 0,234 mmol)
3-[1-(2,5-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]- 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-piridin- 2-ilamina (100 mg, 0,234 mmol) em DME (2 mL) foi adicionado Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) e Cs2CO3 (351 mg, 0,702 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos em seguida tratada por microondas a 150 °C durante 30 minutos. LCMS verificou que a reação foi concluída. A mis
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149/470 tura de reação crua foi diluída com acetato de etila seguido por lavagens com água e salmoura. A solução foi secada sobre MgSO4. A purificação por HPLC-prep. forneceu um sólido. O sólido foi agitado com 4N de HCl/dioxano (3 mL) durante 3 horas em temperatura ambiente. A remoção dos voláteis induziu a um resíduo que foi purificado por HPLC-prep. para fornecer (6-amino-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)-(4-{6amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)-metanona (30 mg, rendimento de 26 %).
Procedimento 36: empregando-se o Exemplo 1 - 636
[000264] A uma mistura de 6'-amino- 5'-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-[3,3']bipiridinil-6-ol (78 mg, 0,20 mmol), trifenilfosfina (63 mg, 0,24 mmol) e 2-morfolin-4-il-etanol (0,026 mL, 0,22 mmol) foi adicionado DEAD (0,034 mL, 0,22 mmol). Após agitar durante a noite mais PPhs (63 mg, 0,24 mmol) e mais DEAD (0,034 mL, 0,22 mmol) foram adicionados. Após várias horas, mais álcool (0,026 mL, 0,22 mmol) foi adicionado. Após várias outras horas, mais PPh3 (63 mg, 0,24 mmol) e mais DEAD (0,034 mL, 0,22 mmol) foram adicionados. Após agitar durante a noite, a mistura foi dividida entre diclorometano e salmoura meio saturada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel empregando-se eluição de gradiente de diclorometano, metanol para fornecer 5-[1-(2,6-Dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-6'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-[3,3']bipiridinil-6-ilamina (53
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150/470 mg, 53 %).
Procedimento 37: empregando-se o Exemplo 1 - 650
[000265] 3-(2,6-Dicloro-3-flúor-benzilóxi)- 5-tiazol- 2-il-piridin- 2ilamina: A um tubo de microondas equipado com uma barra agitadora foi adicionado o material de partida de iodo-piridila (300 mg, 0,702 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (40 mg, 5 mol %) e tetrahidrofurano (anidro, 6 mL). O frasconete foi tampado e purgado com nitrogênio durante 5 minutos. Brometo de 2-Tiazolilzinco (0,5 M em THF,
1,4 mmol, 2,8 mL) foi em seguida adicionado por meio de uma seringa. O frasconete foi aquecido a 120 °C no microondas durante 10 minutos. TLC (1 : 1 acetato de etila : cloreto de metileno) mostrou uma grande quantidade de material de partida remanescente. Brometo de 2tiazolilzinco adicional (0,5 M em THF, 500 pL) foi adicionado e o frasconete foi aquecido a 120 °C no microondas durante 20 minutos. TLC (1 : 1 acetato de etila : cloreto de metileno) mostrou uma grande quantidade de material de partida ainda remanescente. Brometo de 2tiazolilzinco adicional (0,5 M em THF, 500 pL) foi adicionado e o frasconete foi aquecido a 120 °C no microondas durante 60 minutos. TLC (1 : 1 acetato de etila : cloreto de metileno) mostrou ainda uma grande quantidade de material de partida ainda remanescente, porém também tornou-se muito turvo. Os conteúdos do frasconete foram derramados em uma solução de NH4Cl saturado (10 mL) e esta solução extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi carregado em uma coluna de sílica gel préembalada de 10 g e 1 : 1 acetato de etila : cloreto de metileno empregado para eluir o produto desejado (40 mg, 15 %).
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Procedimento 38: empregando-se o Exemplo 1 - 652 /=\
[000266] 3-[1-(2,6-Dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]- 5-(1-metil-1 H-imidazol-
2-il)-piridin- 2-ilamina: imidazol de N-metila (92 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (anidro, 4 mL) em um frasco de base circular de 50 mL. O frasco foi resfriado com banho de gelo-seco / acetona sob atmosfera de nitrogênio. Lítio de N-butila (2,5 M, 562 pL, 1,4 mmol) foi adicionado por meio de uma seringa em porções de 100 pL durante 5 minutos. A reação foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. Cloreto de zinco sólido (anidro, 383 mg, 2,8 mmoles) foi adicionado e a reação agitada durante 15 minutos. O banho de gelo foi em seguida removido e a reação permitida aquecer à temperatura ambiente. Uma vez que todo cloreto de zinco estava em solução e a reação em temperatura ambiente, andaime de iodo (400 mg, 0,936 mmol) foi adicionado em tetrahidrofurano (anidro, 4 mL), seguido por tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (106 mg 10 mol %) e a reação aquecida ao refluxo. A reação foi monitorada por LC/MS até todo andaime de iodo de partida ser consumido. A reação foi permitida resfriar e em seguida diluída com uma solução de NH4Cl saturado (20 mL). Esta solução foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi carregado em uma coluna de sílica gel pré-embalada de 10 g e 10 % de metanol : acetato de etila foi empregado para eluir o produto desejado (25 mg, 7%).
Procedimento Geral 39: empregando-se o Exemplo 1 - 657
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[000267] A 6-Amino- 5-[1-(2, 6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi] nicotinonitrilo (400 mg, 1,23 mmol) em 70 mL de metanol seco a 0 °C foi borbulhado gás de HCl durante 3 minutos. Agitado durante a noite a °C. Os voláteis removidos e lavados os sólidos com éter de dietila para produzir quantitativamente o imidato. A 200 mg do imidato em 4 mL de metanol a 0 °C foi adicionado 2N de metilamina em THF (837 gL). Deixado agitar a 0 °C durante cerca de 1 hora em seguida deixado aquecer à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi cromatografado com 10 - 20 % de metanol / diclorometano para produzir 70 mg de produto.
Procedimento Geral 40:
1. Ácido 6-Nitro- 5-hidroxinicotínico (B2) : A uma solução de ácido 5-hidroxinicotínico (B1) (7,0 g, 50 mmoles) em H2SO4 concentrado foi adicionado 9 mL de HNO3 fumegante (90 %) (9 mL). A mistura de reação foi agitada a 55 - 60 °C em um tubo selado durante quatro dias. A mistura foi em seguida derramada em gelo e o pH foi ajustado a 3 com 50 % de NaOH. MgSO4 foi adicionado para saturar a mistura aquosa, que foi em seguida extraída com álcool de isopropila (4 x 45 mL). Após a remoção do álcool de isopropila sob pressão reduzida,
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5,93 g (64 % de produção) de B2 foi obtido como um sólido amarelo. MS (APCl), (M + H)+ 185. 1 HNMR (DMSO-d6) δ 8,01 (d, 1 H, Ar-H), 8,41 (d, 1 H, Ar-H).
2. 2,6-Diclorobenzil-6-nitro- 5-[(2,6-diclorobenzil)óxi]nicotinato (B3): ácido 6-nitro- 5-hidroxinicotínico (B2) (3,4 g, 18,5 mmoles), brometo de 2,6-diclorobenzila (8,88 g, 37 mmoles), DIPEA (5,5 g, 42,5 mmoles) foram dissolvidos em DMF (25 mL) em um frasco de base circular de 250 mL e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi derramada em gelo e filtrada. O sólido coletado foi secado sob pressão reduzida para fornecer 4,25 g (46 % de produção) de B3. MS (APCl) (M + H)+ 503. 1 HNMR (DMSO-d6) δ 5,47 (s, 2 H, ArCH2O), 5,71 (s, 2 H,
ArCH2O), 7,24 - 7,43 (m, 6 H, Ar-H), 8,26 (d, 1 H, Ar-H), 8,66 (d, 1 H, ArH).
3. 2,6-Diclorobenzil-6-amino- 5-[(2,6-diclorobenzil)óxi]nicotinato (B4): Uma mistura de 2,6-diclorobenzil-6-nitro- 5-[(2,6diclorobenzil)óxi]nicotinato (B3) (5,5 g, 10,96 mmoles), pó de ferro (0,92 g,
16,43 mmoles), ácido acético glacial (20 mL) e metanol (17 mL) foi agitada a 85 °C durante três horas. A mistura de reação foi concentrada próximo à secura, e hidróxido de amônio (30 %) foi adicionado para neutralizar a mistura. Quantidade mínima de DMF foi adicionado para dissolver a mistura de reação, que foi purificada por cromatografia de coluna flash (eluente: EtOAc - EtOH, 9 : 1) para fornecer 4,5 g (67 %) de B4 como um sólido amarelo claro. MS (APCl) (M + H)+ 473.
4. Ácido 6-Amino- 5-[(2,6-diclorobenzil)óxi]nicotínico (B5):
Uma mistura de 2,6-diclorobenzil-6-amino- 5-[(2,6diclorobenzil)óxi]nicotinato (B4) (3,5 g, 7,4 mmoles), hidróxido de lítio (0,41 g, 17 mmoles), água (22 mL) e metanol (30 ml) foi agitada e refluxada a 85 °C durante 5 horas. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água,
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154/470 extraído com uma mistura de Et2Ü / hexano (1 : 1,4 x 25 mL), neutralizado com 1N de HCl para formar uma precipitação branca, que foi filtrada e secada sob pressão reduzida para fornecer 1,83 gramas (79 %) de B5 como um sólido branco. MS (APCl) (M + H)+ 313. 1 HNMR (DMSO-d6) δ 5,26 (s, 2 H, ArCH2O), 6,37 (s, 2 H, NH2), 7,43 - 7,48 (t, 1 H, Ar-H), 7,54 (s, 2 H, Ar-H), 7,56 (s, 1 H, Ar-H), 8,18 (s, 1 H, Ar-H).
[000268] A um grupo de 400 μL de 0,2 M de solução de diferentes aminas em DMF em uma placa de 96 cavidades foi adicionado 400 μL (0,2 M em DMF) de ácido 4-[6-amino- 5-(2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico, 80 μL de trietilamina (1M em DMF) e 160 μL de HATU (0,5 M em DMF) e as reações foram agitadas a 70 °C durante 2 horas. O solvente foi removido empregando-se o dispositivo SpeedVac e as misturas de reação cruas foram redissolvidas em DMSO e transferidas empregando-se um manipulador líquido para uma placa de 96 cavidades de 1 mL para fornecer uma concentração teórica final de ~ 10 mM. As reações foram analizadas e a identificação do produto positivo foi feita empregando-se LC/MS. A solução de matéria-prima mãe foi diluída a 50 nM e ensaiada quanto ao percentual de inibição de cMET a 50 nM.
Procedimento Geral 41:
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COOH
HATH, DMF, °C, 2hr
CONR'R [000269] A um grupo de 400 pL de 0,2 M de solução de diferentes aminas em DMF em uma placa de 96 cavidades foi adicionado 400 pL (0,2 M em DMF) de ácido 6-Amino- 5-[(2,6-diclorobenzil)óxi]nicotínico, 80 pL de trietilamina (1 M em DMF) e 160 pL de HATU (0,5 M em DMF) e as reações foram agitadas a 70 °C durante 2 horas. O solvente foi removido empregando-se o dispositivo SpeedVac e as misturas de reação cruas foram redissolvidas em DMSO e transferidas empregandose um manipulador líquido para uma placa de 96 cavidades para fornecer uma concentração teórica final de ~ 10 mM. As reações foram analizadas e a identificação de produto positivo foi feita empregandose LC/MS. A solução de matéria-prima mãe foi diluída a 1 pM e ensaiada.
Procedimento Geral 42:
[000270] [4-(6-Amino-5-hidróxi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona: A uma solução de [4-(6-Amino- 5-benzilóxI piridin-3-il)-fenil]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona (3,67 g, 8,1 mmoles) em 100 mL de etanol foi adicionado 25 mL de ciclohexeno e 367 mg de paládio preto. Refluxada durante a noite. A solução foi filtrada e os voláteis foram removidos. Ao resíduo foi adicionado 60 mL de MeOH, 20 mL de ciclohexeno e 350 mg de Pd preto. Refluxado durante a noite. Filtrado e removido os voláteis, ressuspenso em metanol, adicionado 350 mg de Pd preto e hidrogenado a 1 atm durante a noite (reatores de pressão todos ativos). Filtrados e isolados 3,0 gramas de uma espuma sólida. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,62 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 3,33 (s, 5 H), 3,08 (s, 2 H),
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1,95 (m, 8 H), 1,49 (s, 2 H). LC/MS (APCl) 367 m/e (M + 1).
[000271] A um grupo de tubos de teste de 10 x 75 mm foram adicionados [4-(6-Amino- 5-hidróxi - piridin-3-il)-fenil]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona (0,2 M em DMF , 80 qmol, 1,0 eq.), Cs2CO3 (2 M, 160 qmol, 2, 0 equiv) e diferentes haletos de alquila (0,2 M em DMF, 88 qmol, 1,1 eq.). As reações foram agitadas em temperatura ambiente durante a noite. A fim de separar os sais inorgânicos, a suspensão resultante foi evaporada e DMF (625 qL) foi adicionado. Após agitação, a mistura foi centrifugada para assentar o resíduo sólido, e o sobrenadante foi transferido para um novo tubo de teste de 10 x 75 mm. As reações foram analizadas e a identificação do produto positivo foi feita empregando-se LC/MS. A solução de matéria-prima mãe foi diluída a 1 qM e ensaiada.
Procedimento geral 43:
NH, [000272] Éster de terc-butila de ácido (2R,6S)-4-4-(6-Amino-5hidróxi-piridin-3-il)-benzoil]- 2,6-dimetil-piperazina-1 -carboxílico: Ver procedimento geral IG. Rendimento de 83,5 %. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,41 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 5,70
nh2 nh.
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157/470 (s, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 1,39 (s, 10H) 1,03 - 1,14 (m, 7 H). [000273] A um grupo de tubos de teste de 10 x 75 mm foram adicionados [4-(6-Amino- 5-hidróxi-piridin-3-il)-fenil]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-
1- il)-metanona (0,2 M em DMF, 80 pmol, 1,0 eq.), Cs2CO3 (2 M, 160 pmol, 2,0 equiv) e diferentes haletos de alquila (0,2 M em DMF, 88 pmol, 1,1 eq.). As reações foram agitadas em temperatura ambiente durante a noite. A fim de separar os sais inorgânicos, a suspensão resultante foi evaporada e DMF (625 pL) foi adicionado. Após agitação, a mistura foi centrifugada para assentar o resíduo sólido, e o sobrenadante foi transferido para um novo tubo de teste de 10 x 75 mm. Os resíduos sólidos foram extraídos com mais DMF (400 pL) e os extratos foram combinados com a primeira camada orgânica. O DMF foi evaporado, e HCl (4 M em dioxano, 2,5 mmoles, 31 eq.) foi adicionado à mistura de reação no tubo de teste de recepção. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. As reações foram analizadas e a identificação do produto positivo foi feita empregando-se LC/MS. A solução de matéria-prima mãe foi diluída a 1 pM e ensaiada.
Exemplo I(a):
1. A uma solução agitada de Cs2CO3 (11,63 g, 35,69 mmoles) em DMF (180 mL) sob uma atmosfera de N2 contendo 3-hidróxi-4nitro-piridina (5 g, 35,69 mmoles) foi adicionado brometo de 2,6diclorobenzila (8,56 g, 35,69 mmoles). A mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida diluída com EtOAc (400 mL) e dividida com H2O (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram em seguida combinadas e lavadas com H2O (2 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). Os orgânicos foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados até a secura sob vácuo para produzir 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-
2- nitro-piridina (10,5 g, 98,4 %) como um sólido branco.
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2. A uma mistura agitada de AcOH (650 mL) e EtOH (500 mL) foi suspenso 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)- 2-nitro-piridina (37,4 g, 0,11 mol) lascas de ferro (69,4 g, 0,11 mol). A reação foi aquecida vagarosamente ao refluxo e permitida agitar durante 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente em seguida filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado resultante foi neutralizado com NH4OH concentrado (600 mL) e em seguida extraído com EtOAc (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (2 x 100 mL), H2O (2 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL) em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados até a secura sob vácuo para produzir 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (32,4 g, 0,11 mol, 99 %) como um sólido amarelo claro. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (m, 3 H), 7,46 (dd, 2 H), 7,36 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,18 (br s, 2 H, NH2), 5,24 (s, 2 H); MS m/z 270 [M+1].
3. Uma solução agitada de 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-
2-ilamina (32,4 g, 0,11 mol) em acetonitrilo foi resfriada para 0 °C empregando-se um banho de gelo. A esta solução foi adicionado Nbromossuccinimida (19,5 g, 0,11 mol) em porções. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. A reação foi concentrada até a secura sob vácuo. O óleo escuro resultante foi dissolvido em EtOAc (500 mL) e dividido com H2O (250 mL). O orgânico foi em seguida lavado com NaHCO3 saturado (2 x 200 mL) e salmoura (1 x 200 mL). Carvão vegetal ativado foi adicionado à camada orgânica e aquecido ao refluxo. A solução foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celita. O orgânico foi em seguida concentrado até a secura sob vácuo a um terço do volume original. Os sólidos foram em seguida filtrados para produzir 5-bromo-3-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin- 2-ilamina (22,0 g, 0,07 mol, 64 %) como um sólido bronzeado. O filtrado remanescente foi concentrado sob vácuo para produzir 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina cru (12,1 g,
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0,04 mol, 35 %) como um sólido marrom.
Exemplo I(b):
[000274] 3-BenzilóxI - 5-bromo-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1 a partir de 3-benzilóxI - piridin- 2-ilamina como um sólido bronzeado em 65 % de produção.
Exemplo I(c):
[000275] 5-Bromo-3-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 3-(2,6-diflúor-benzilóxi)- 2-nitropiridina foi preparado em 99 % de produção. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (m, 2 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,16 (m, 2 H),
5,37 (s, 2 H); MS m/z 266 [M+]. 3-(2,6-Diflúor-benzilóxi)-piridin- 2ilamina foi preparado em 100 % de produção. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 6,84 (dd, 1 H), 5,24 (s, 2 H); MS m/z 237 [M + 1]. 5-Bromo-3-(2,6-diflúor-benzilóxi)piridin- 2-ilamina foi preparado em 91 % de produção.
Exemplo I(d):
[000276] 5-Bromo-3-(2-bromo-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. O intermediário de 3-(2-bromobenzilóxi)- 2-nitro-piridina foi preparado em 99 % de produção como um sólido branco. 3-(2-bromo-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado in 100 % de produção como um sólido. 5-Bromo-3-(2-bromo-benzilóxi)piridin- 2-ilamina foi obtido em 37 % de produção como um sólido bronzeado.
Exemplo I(e):
[000277] 5-Bromo-3-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 3-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-
2- nitro-piridina foi preparado em 90 % de produção como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (m, 2 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H).
3- (2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 88 % de
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160/470 produção como um sólido bronzeado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 - 7,15 (m, 5 H), 6,45 (m, 1 H), 5,45 (br s, 2 H), 5,06 (s, 2 H). 5Bromo-3-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 81 % de produção.
Exemplo I(f):
[000278] 5-Bromo-3-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 3-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-
2- nitro-piridina foi preparado em 91 % de produção como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (m, 2 H),
7,75 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 5,45 (s, 2 H).
3- (2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 100 % de produção como um sólido bronzeado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (m, 2 H), 7,47 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 5,62 (br s, 2 H), 5,08 (s, 2 H). 5-Bromo-3-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)piridin- 2-ilamina foi preparado em 63 % de produção.
Exemplo I(g):
[000279] 5-Bromo-3-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 3-(2,4-Dicloro-benzilóxi)- 2nitro-piridina foi preparado em 96 % de produção como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 - 7,50 (m, 6 H), 5,39 (s, 2 H); MS (m/z) 299 (M+1). 3-(2,4-Dicloro-benzilóxi)-piridin- 2ilamina foi preparado em 98 % de produção como um sólido bronzeado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 - 6,25 (m, 6 H), 5,85 (br s, 2 H), 5,06 (s, 2 H). 5-Bromo-3-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 65 % de produção.
Exemplo I(h):
[000280] 2-(2-Amino- 5-bromo-piridin- 2-iloximetil)-benzonitrilo foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 2-(2-Nitro-piridin-3iloximetil)-benzonitrilo foi preparado em 91 % de produção como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15
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7,55 (m, 1 H), 5,50 (s, 2 H). 2-(2-Amino-piridin-3-iloximetil)-benzonitrilo foi preparado in 86 % de produção como um sólido bronzeado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 - 6,45 (m, 7 H), 5,65 (br s, 2 H), 5,20 (s, 2 H). 2-(2-Amino- 5-bromo-piridin-3-iloximetil)-benzonitrilo foi preparado em 77 % de produção.
Exemplo I(i):
[000281] 5-Bromo-3-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 3-(2-trifluorometil-benzilóxi)-
2-nitro-piridina foi preparado em 92 % de produção como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 - 7,58 (m, 7 H), 5,45 (s, 2 H). 3-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 80 % de produção como um sólido bronzeado. 5Bromo-3-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 43 % de produção como um sólido.
Exemplo I(j):
[000282] 5-Bromo-3-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 3-(4-terc-butil-benzilóxi)- 2nitro-piridina foi preparado em 80 % de produção como um óleo. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,10 - 7,30 (m, 7 H), 5,30 (s, 2 H), 1,25 (s, 9H). 3-(4-terc-Butil-benzilóxi)-piridin- 2-amina foi preparado em 100 % de produção como um sólido bronzeado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 - 6,25 (m, 7 H), 5,58 (br s, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 1,25 (s, 9H). 5Bromo-3-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 55 % de produção como um sólido.
Exemplo I(k):
[000283] 5-Bromo-3-(2-cloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. 3-(2-Cloro-benzilóxi)- 2-nitro-piridina foi preparado em 89 % de produção como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 - 7,40 (m, 7 H), 5,40 (s, 2 H). 3-(2-Cloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 100 % de
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162/470 produção como um sólido bronzeado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 - 6,45 (m, 7 H), 5,62 (br s, 2 H), 5,10 (s, 2 H). 5-Bromo-3-(2-clorobenzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado em 22 % de produção como um sólido.
Exemplo I(l):
[000284] 5-Bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. O intermediário de 3-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- 2-nitro-piridina foi preparado em 99 % de produção como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 5,31 (s, 2 H), 7,02 - 7,09 (dt, 1 H, J, 4, 8), 7,17 - 7,23 (dt, 1 H, J, 4,5, 8,4), 7,54 - 7,58 (dd, 1 H, J, 4,5, 8,4), 7,71 - 7,68 (dd, 1 H, J, 1,21, 8,4), 8,14 - 8,16 (dd, 1 H, J, 1,23, 4,5). 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin- 2-ilamina foi preparado em 100 % de produção como um sólido amarelo claro. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4,6 - 4,8 (brs, 2 H), 5,2 (s, 2 H), 7,0 - 7,08 (dt, 1 H, J, 4,1, 9,0), 7,09 - 7,12 (dd, 1 H, J, 1,0, 7,8), 7,15 - 7,22 (dt, 1 H, J, 4,8, 8,0), 7,69 - 7,71 (dd, 1 H, J, 1,2, 5,1). 5Bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi obtido em 64 % de produção como um sólido bronzeado.
Exemplo I(m):
[000285] 5-Bromo-3-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin- 2ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1 partindo de 3hidróxi - 4-nitro-piridina e 1-bromometil-3-flúor- 2-trifluorometil-benzeno. Exemplo I(n):
1. 2,6-Dicloro-3-fluoroacetofenona (15 g, 0,072 mol) foi agitado em THF (150 mL, 0,5 M) a 0°C empregando-se um banho de gelo durante 10 minutos. Hidreto de alumínio de lítio (2,75 g, 0,072 mol) foi vagarosamente adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi resfriada em banho de gelo, e água (3 mL) foi adicionado em gotas seguido pela adição de 15 % de NaOH (3 mL) vagarosamente. A mistura foi agitada em temperatura
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163/470 ambiente durante 30 minutos. 15 % de NaOH (9 mL), MgSÜ4 foram adicionados e a mistura filtrada para remover os sólidos. Os sólidos foram lavados com THF (50 mL) e o filtrado foi concentrado para fornecer 1-(2,6-Dicloro-3-flúor-fenil)-etanol (14,8 gm, 95 % de produção) como um óleo amarelo. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,45 (d, 3 H),
5,42 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H).
2. A uma solução agitada de fosfina de trifenila (8,2 g, 0,03 mol) e DEAD (13,65 mL de uma solução a 40 % em tolueno) em THF (200 mL) a 0 °C foi adicionado uma solução de 1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etanol (4,55 g, 0,021 mol) e 3-hidróxi - nitropiridina (3,35 g, 0,023 mol) em THF (200 mL). A solução alaranjada clara resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas, ponto em que todos os materiais de partida foram consumidos. O solvente foi removido, e o material cru foi carregado seco em sílica gel, e eluído com acetato de etila - hexanos (20 : 80) para produzir 3(2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)- 2-nitro-piridina (6,21 g, 0,021 mol, 98 %) como um sólido rosado. 1 H NMR (CDCfe, 300 MHz) δ 1,8 - 1,85 (d, 3 H), 6,0 - 6,15 (q, 1 H), 7,0 - 7,1 (t, 1 H), 7,2 - 7,21 (d, 1 H), 7,25 - 7,5 (m, 2 H), 8,0 - 8,05 (d, 1 H).
3. 3-(2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. A uma mistura agitada de AcOH (650 mL) e EtOH (500 mL) foi suspenso 3-(2,6-dicloro-3-flúorbenzilóxi)- 2-nitro-piridina (9,43 g, 0,028 mol) e lascas de ferro (15,7 g, 0,28 mol). A reação foi aquecida vagarosamente ao refluxo e permitida agitar durante 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente em seguida éter de dietila (500 mL) e água (500 mL) foram adicionados. A solução foi cuidadosamente neutralizada pela adição de
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164/470 carbonato de sódio. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (2 x 100 mL), H2O (2 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL) em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados até a secura sob vácuo para produzir 3-(2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)-piridin-
2- ilamina (9,04 g, 0,027mol, 99 %) como um sólido rosado claro. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,8 - 1,85 (d, 3 H), 4,9 - 5,2 (brs, 2 H), 6,7 -
6,84 (q, 1 H), 7,0 - 7,1 (m, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 1 H), 7,6 - 7,7 (m, 1 H).
4. 5-bromo-3-(2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 1. Uma solução agitada de
3- (2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (9,07 g, 0,03 mol) em acetonitrilo foi resfriada para 0 °C empregando-se um banho de gelo. A esta solução foi adicionado NBS (5,33 g, 0,03 mol) em porções. A reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. A reação foi concentrada até a secura sob vácuo. O óleo escuro resultante foi dissolvido em EtOAc (500 mL), e purificado por meio de cromatografia em sílica gel. Os solventes foram em seguida removidos em vácuo para produzir 5bromo-3-(2,6-dicloro-3-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (5,8 g, 0,015 mol, 51 %) como um sólido cristalino branco.
Exemplo I(o):
1. 2-Cloro-3,6-difluorobenzaldeído (1,0 equivalente molar) foi dissolvido em THF (0,2 M) e agitado a 0 °C durante 5 minutos. A solução de cloreto de metilmagnésio correspondente (1,1 equivalente molar) foi adicionada. A reação foi aquecida gradualmente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Metanol, e 1N de HCI foram adicionados à mistura e diluídos com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer 1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)- etanol como óleo. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (d, 3 H), 5,21 (m, 1 H), 5,42 (m, 1 H), 7,09
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165/470 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H).
2. 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin- 2ilamina foi preparado seguindo-se o mesmo procedimento como no Exemplo I(n) partindo de 1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etanol e 3-hidróxi nitropiridina.
Exemplo II(a):
[000286] A uma solução resfriada em gelo de (2,6-dicloro-fenil)metanol (5 g, 28,2 mmoles) em tetrahidrofurano de anidro (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,13 g, 28,2 mmoles, 60 % disp.) vagarosamente sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 30 minutos, 3,5-dibromo-pirazin- 2-ilamina (7,08 g, 28,2 mmoles) em tetrahidrofurano de anidro (50 mL) foi adicionado por meio de um funil de adição. Uma vez que a adição foi concluída o banho de gelo foi removido e a reação foi refluxada sob nitrogênio e monitorada por HPLC de fase reversa. Após 18 horas HPLC mostrou que a maioria de 3,5dibromo-pirazin- 2- ilamina de partida foi consumida e a reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo até 50 mL permanecer. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e extraída com 50 % de salmoura (2 x 200 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio de anidro e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado empregando-se uma coluna de sílica gel eluindo com 1 : 1 acetato de etila / diclorometano para produzir 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-pirazin-
2-ilamina como um sólido branco (8,17 g, 83 % de produção).
Exemplo II(b):
[000287] 5-Bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 2 de (2-cloro-3,6-diflúorfenil)-metanol e 3,5-dibromo-pirazin- 2-ilamina.
Exemplo II(c):
1. 2-Cloro-3,6-difluorobenzaldeído (1,0 equivalente molar)
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166/470 foi dissolvido em THF (0,2 M) e agitado a 0 °C durante 5 minutos. A solução de cloreto de metilmagnésio correspondente (1,1 equivalente molar) foi adicionada. A reação foi aquecida gradualmente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Metanol e1N de HCI foram adicionados à mistura e diluídos com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer 1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etanol como óleo. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (d, 3 H), 5,21 (m, 1 H), 5,42 (m, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H).
2. 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 2 de 1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etanol e 3,5-dibromo-pirazin- 2-ilamina.
Exemplo II(d):
1. 1-(2-Cloro-3,6-diflúor-fenil)- 2-metil-propan-1-ol foi preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo II(c) empregando-se cloreto de isopropilmagnésio. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,63 (d, 3 H), 1,06 (d, 3 H), 2,19 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 5,54 (d, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H).
2. 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)- 2-metil-propóxi]pirazin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 2 de 1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)- 2-metil-propan-1-ol e 3,5-dibromo-pirazin- 2ilamina.
Exemplo II(e):
1. 2,6-Dicloro-3-fluoroacetofenona (15 g, 0,072 mol) foi agitada em THF (150 mL, 0,5M) a 0 °C empregando-se um banho de gelo durante 10 minutos. Hidreto de alumínio de lítio (de Aldrich, 2,75 g, 0,072 mol) foi vagarosamente adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi resfriada em banho de gelo, e água (3 mL) foi adicionado em gotas seguido pela adição de 15 % de NaOH (3 mL) vagarosamente. A mistura foi agitada
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167/470 em temperatura ambiente durante 30 minutos. 15 % de NaOH (9 mL), MgSÜ4 foram adicionados e a mistura filtrada para remover os sólidos. Os sólidos foram lavados com THF (50 mL) e o filtrado foi concentrado para fornecer 1-(2,6-Dicloro-3-flúor-fenil)-etanol (14,8 gm, 95 % de produção) como um óleo amarelo. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
1,45 (d, 3 H), 5,42 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H).
2. 5-Bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 2 de 1-(2,6-dicloro-
3-flúor-fenil)-ethanol e 3,5-dibromo-pirazin- 2-ilamina.
Exemplo II(f):
[000288] 5-Bromo-3-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin- 2ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 2 de (3-flúor- 2trifluorometil-fenil)-metanol e 3,5-dibromo-pirazin- 2-ilamina.
Exemplo I - 1:
[000289] Uma mistura de 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2ilamina (exemplo I(a), 100 mg, 0,29 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3- 2dioxabordan- 2-il) fenol (86 mg, 0,35 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (8 mg, 0,009 mmol) e carbonato de sódio (91 mg, 0,87 mmol) em éter de dimetila de etileno glicol (10 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 18 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, e purificada em coluna de sílica para produzir 4-[6-amino- 5(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenol como cristais de pino claro (89 mg, 85 % de produção).
Exemplo I - 2:
1. A uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3- 2dioxabordan- 2-il) fenol (5,00 g, 22,72 mmoles) e Cs2CO3 (16,29 g, 49,98 mmoles) em DMF (100 mL) foram adicionados hidrocloreto de 4(2-cloroetil)morfolina (4,65 g, 24,99 mmoles) e Kl (0,2 g, 0,6 mmol). A
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168/470 mistura foi agitada a 65 °C, banho de óleo durante a noite e em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (600 mL), e dividida com água. A camada de água foi extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A solução de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (5 X 100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, condensada, e secada em vácuo elevado para fornecer 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]etil}-morfolina (6,8 g, 90 % de produção) como um sólido não totalmente branco. 1 2 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 4,07 (t, 2 H), 3,54 (m, 4 H), 2,65 (t, 2 H), 2,43 (m, 4 H).
2. 3-(2,6-Dicloro-benzilóxi)- 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]piridin- 2-ilamina foi preparado de 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin- 2-ilamina (exemplo I(a)) e 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]-etil}-morfolina (preparado na parte 1) seguindo-se o procedimento 3 como um sólido branco.
Exemplo I - 3:
1. 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)fenóxi]-etil}-morfolina foi preparado seguindo-se o mesmo procedimento como 4-{2-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]etil}-morfolina no Exemplo I - 2 empregando-se 3-(4,4,5,5-tetrametil1,3- 2-dioxabordan- 2-il) fenol em 92 % de produção como um sólido de cera branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (t, 1 H), 7,22 (dt,
H), 7,14 (d, 1 H), 7,04 (ddd, 1 H), 4,06 (t, 2 H), 3,56 (m, 4 H), 2,49 (t,
H), 2,45 (m, 4 H).
2. 3-(2,6-Dicloro-benzilóxi)- 5-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]piridin- 2-ilamina foi preparado de 5-bromo- 3 -(2,6-dicloro-benzilóxi)Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 173/482
169/470 piridin- 2-ilamina (exemplo I(a)) e 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]-etil}-morfolina preparado na parte 1 seguindo-se o procedimento 3 como um sólido amarelo claro.
Exemplo I - 4:
1. A uma mistura de 4-bromoindol (9,80 g, 50 mmoles), diborato de pinacol (13,97 g, 55 mmoles), e KOAc (14,72 g, 150 mmoles) em DMSO (200 mL) foi adicionado PdCl2(dppf)CH2Cl2 de catalisador de paládio (1,22 g, 1,5 mmol). O sistema foi desgasificado, e em seguida carregado com nitrogênio durante três vezes. A mistura foi agitada a 80 °C, banho de óleo sob nitrogênio durante 22 horas. TLC mostrou o desaparecimento completo do material de partida 4bromoindol. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida derramada em água (1 L). O produto foi extraído com acetato de etila por três vezes. Os extratos combinados foram lavados por salmoura por cinco vezes para remover o solvente de DMSO, e em seguida secados sobre Na2SO4. Durante a etapa de lavagem, o catalisador pode precipitar-se, o qual foi removido por filtragem. A solução de acetato de etila foi filtrada e condensada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com EtOAc - hexano (9 : 1). A primeira fração forneceu o produto lateral de indol (1,25 g, 21 % de produção), Rf 0,55 (EtOAc - hexano 5 : 1). A segunda fração forneceu
4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-1 H-indol como um sólido branco (8,01 g, 66 %), Rf 0,46 (EtOAc - hexano 5 :1). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,03 (bs, 1 H, N-H)), 7,49 (d, J 7,7 Hz, 1 H, H- 5),
7,38 (dd, J 0,9 Hz, J 7,0 Hz, 1 H, H-7), 7,38 (t, J 2,6 Hz, 1 H, H- 2), 7,06 (dd, J 7,7 Hz, J 7,0 Hz, 1 H, H-6), 6,73 (bd, J 2,2 Hz, 1 H, H- 3), 1,32 (s, 12 H, 4CH3); MS (m/e): 244 (M + H)+.
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2. 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)- 5-(1 H-indol-4-il)-piridin- 2ilamina foi preparado de 5-bromo- 3 -(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2ilamina (Exemplo I(a)) e 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)1 H-indol seguindo-se o procedimento 3. A primeira fração foi identificada ser 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)- 5-(1 H-indol-4-il)-piridin- 2-ilamina. Exemplo I - 5:
[000290] O mesmo experimento foi realizado como o Exemplo 4, e a segunda fração foi identificada como 3-[2-cloro-6-(1 H-indol-4-il)benzilóxi]- 5-(1 H-indol-4-il)-piridin- 2-ilamina.
Exemplo I - 6:
[000291] Éster de terc-butila de ácido 2-[6-Amino- 5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin- 3 -il]-pirrol-1-carboxílico foi preparado de 5-bromo-3(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (Exemplo I(a)) e ácido N-Boc pirrol- 2-borônico seguindo-se o procedimento 3.
Exemplo I - 7:
[000292] A uma mistura de éster de terc-butila de ácido 2-[6-amino-
5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 3-il]-pirrol-1-carboxílico (Exemplo 6, 30 mg, 0,069 mmol) em etanol / água (2 : 1, 10 mL) foi adicionado carbonato de sódio (100 mg, 0,95 mmol). A mistura foi refluxada durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, e purificada em uma coluna de sílica gel para produzir 3(2,6-dicloro-benzilóxi)- 5-(lH-pirrol- 2-il)-piridin- 2-ilamina.
Exemplos I - 8 a I - 12:
[000293] Os compostos de Exemplos 1-8 a 1-12 foram preparados de acordo com o procedimento 3 empregando-se 5-bromo-3-(2,6dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina e: ácido borônico de 4-fluorofenila (Exemplo I - 8); ácido borônico de fenila (Exemplo I - 9); ácido borônico de 2-fluorofenila (Exemplo I - 10); ácido borônico de 3-fluorofenila (Exemplo I - 11); e 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)
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171/470 fenilamina (Exemplo I - 12).
Exemplo I - 13:
[000294] A uma solução de 5-(4-amino-fenil)- 3-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin- 2-ilamina (100 mg, 0,28 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0 °C, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,021 mL, 0,28 mmol) e 4-metilmorfolina (0,16 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e diluída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado com uma coluna de sílica gel eluindo com hexano - acetato de etila (5 : 1) para fornecer N-{4-[6-amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}metanossulfonamida.
Exemplo I - 14:
[000295] A uma solução de 5-(4-amino-fenil)-3-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin- 2-ilamina (100 mg, 0,28 mmol) em acetonitrito (3 mL) a 0 °C, foi adicionado piridina (0,035 mL, 1,5 eq.) e anidrido acético (0,03 mL, 0,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e o precipitado foi filtrado para fornecer N-{4-[6-Amino-
5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-acetamida como um sólido branco.
Exemplos I - 15 a I - 35:
[000296] Os compostos de Exemplos I - 15 a I - 35 foram preparados de acordo com o procedimento 3 de 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin- 2-ilamina e: 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenol (Exemplo I - 15); ácido borônico de 4-metóxifenila (Exemplo I - 16); ácido 3-aminobenzenoborônico (Exemplo I - 17); ácido 4trifluorometoxibenzenoborônico (Exemplo I - 18); ácido borônico de 2hidroxibenzeno (Exemplo I - 19); ácido 2-fenoxifenilborônico (Exemplo I - 20); ácido 3,4-difluorofenilborônico (Exemplo I - 21); ácido (3isopropil)fenilborônico (Exemplo I - 22); ácido (2Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 176/482
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trifluorometilfenil)borônico (Exemplo I - 23); ácido (2-
metoxifenil)borônico (Exemplo I - 24); ácido (4-
trifluorometilfenil)borônico (Exemplo I - 25); ácido [(2-
metilsulfonilamino)fenil]borônico (Exemplo I - 26); ácido 4-
hidroximetilfenilborônico (Exemplo I - 27); ácido 3,4-
metilenodioxifenilborônico (Exemplo I - 28); ácido 2-
trifluorometoxifenilborônico (Exemplo I - 29); ácido 4-metiltiofeno - 2-
borônico (Exemplo I - 30); ácido 2-benziloxifenilborônico (Exemplo I -
31); ácido 3-metoxifenilborônico (Exemplo I - 32); ácido 1-(tercbutoxicarbonil)indol- 2-borônico, e o grupo de terc-butoxicarbonila foram removidos empregando-se 20 % de ácido trifluoroacético diclorometano (Exemplo I - 33); ácido (3-flúor-4-benziloxifenil)borônico (Exemplo I - 34); e ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)benzóico (Exemplo I - 35).
Exemplo I - 36:
[000297] A uma solução de ácido 4-[6-amino- 5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico (50 mg, 0,13 mmol), HOBT (21 mg, 0,156 mmol), e EDC (30 mg, 0,156 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado N,N-dietiletilenodiamina (0,022 mL, 0,156 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida diluída com EtOAc, e dividida com H2O. A orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 saturado, e concentradas até a secura sob vácuo. O material foi empregando-se cromatografia de coluna (sílica gel, 99 : 1 a 95 : 5 CH2Cl2 / MeOH) para fornecer 4-[6-amino- 5-(2,6dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-N-(2-dietilamino-etil)-benzamida (45 mg, 72 % de produção) como um sólido branco.
Exemplos I - 37 e I - 38:
[000298] Os compostos de Exemplos I - 37 e I - 38 foram preparados de ácido 4-[6-amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e
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N,N-dietil-1,3-propanodiamina (Exemplo I - 37) e 1-metilpiperazina (Exemplo I - 38), seguindo-se o procedimento 4.
Exemplo I - 39:
1. Uma mistura de (+)-carbobenzilóxi-D-prolina (1,5 g, 6 mmoles), EDC (2,3 g, 12 mmoles), HOBt (800 mg, 6 mmoles), TEA (1,5 mL) e pirrolidina (853 mg, 12 mmoles) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação was diluída com água e bicarbonato de sódio, extraída com diclorometano (3x). O DCM combinado foi concentrado e purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer éster de benzila de ácido (R)- 2-(pirrolidina-1carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico. O éster de benzila de ácido (R)- 2(pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico foi hidrogenado empregando-se Pd/C em metanol em temperatura ambiente durante 20 horas para fornecer pirrolidin-1-il-(R)-pirrolidin- 2-il-metanona. A uma solução de pirrolidin-1-il-(R)-pirrolidin- 2-il-metanona (1,2 g, 7,1 mmoles) em THF (10 mL) a 0 °C foi adicionado B2 H6 (10 mL, 10 mmoles). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reação foi acidificada com HCl e concentrada. O resíduo foi basificado para pH 10 com 2N de NaOH e extraído com 5 % de metanol em DCM. A camada orgânica foi concentrada e purificada em uma coluna de sílica gel para fornecer 800 mg (73 %) de (R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina.
2. {4-[6-Amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}[(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi preparado de ácido 4-[6-amino- 5- (2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e (2R)-
2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4. Exemplos I - 40 a I - 45:
[000299] Os compostos de Exemplos 1-40 a 1-45 foram preparados
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174/470 de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1 - 40); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo I - 41); etanol de
4-piperidina (Exemplo 1 - 42); (3S)-(3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1-43); (3R)-(3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1 - 44); e (S)-3ciclopropilaminometil-piperidina (preparado de acordo com os procedimentos para (R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina no exemplo 1 - 39) (Exemplo 1 - 45).
Exemplo 1-46:
1. A uma solução de epicloroidrina (de Aldrich, Milwaukee, 3,91 mL, 50,0 mmoles) em EtOH (100 mL) foi adicionado pirrolidina (4,18 mL, 50,0 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 55 ~ 60 °C durante 20 horas, em seguida refluxada durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 1-cloro-3pirrolidin-1-il-propan- 2-ol cru foi obtido como um óleo (10 g). Este produto oleoso foi dissolvido em 7M de amônia em MeOH (40 mL) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida outros 30 mL de 7M de amônia em MeOH foram adicionados e a mistura foi agitada a 40 °C durante a noite. A NMR mostrou que o material de partida desapareceu completamente. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 2N de HCI e em seguida liofilizado para fornecer 10,8 g de produto de sal de óleo, o qual foi dissolvido em MeOH - H2O a 0 °C e a resina (AG1-X8, forma de hidróxido) foi adicionada em porções com agitação até o pH da solução ser acima de 9,0. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer a amina livre 1-amino-3-pirrolidin-1-il-propan- 2-ol como um óleo amarelado (8,6 g). Este produto cru foi empregado para a reação sem outra purificação.
2. 4-[6-Amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)piridin-3-il]-N-(2
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175/470 hidróxi - 3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida foi preparado de ácido 4-[6amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e 1-amino-3pirrolidin-1-il-propan- 2-ol seguindo-se o procedimento 4.
Exemplos I - 47 a I - 52:
[000300] Os compostos de Exemplos 1-47 a 1- 52 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: 3-flúor-1-(2S)-pirrolidin- 2-ilmetilpiperidina (preparado de acordo com os procedimentos para (R)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina) (Exemplo 1 - 47); 1-ciclopropil-piperazina (Exemplo 1-48); (R)- 2-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-pirrolidina (preparado de acordo com os procedimentos para (R)- 2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina) (primeira fração, Exemplo 1-49; segunda fração, Exemplo 1 - 50); amina de N-(2-hidróxi-3-pirrolidin-1-il-propil)-N-metila (preparado de acordo com o mesmo procedimento como 1-amino-3-pirrolidin-1-ilpropan- 2-ol (Exemplo 1 - 51); e (2S)- 2-[(3R)-3-hidróxi - pirrolidin-1ilmetil)-pirrolidina (preparado de acordo com o procedimento para (R)-
2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina) (Exemplo 1 - 52).
Exemplo I - 53:
[000301] O ácido 3-[6-Amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico foi preparado de 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2ilamina e ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzóico seguindo-se o procedimento 3.
Exemplo I - 54:
[000302] {3-[6-Amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi preparado de ácido 3[6-amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e (R)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4.
Exemplo I - 55:
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176/470
1. A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan- 2il)-fenol (10,0 g, 45,5 mmoles) e CS2CO3 (23,5 g, 68,25 mmoles) em DMF (60 mL) foi adicionado a-bromoacetato de etila (11,6 g, 68,25 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4. Após filtração e evaporação, o resíduo foi secado sob vácuo elevado para fornecer éster de etila de ácido [4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3]dioxolan- 2-il)-fenóxi]-acético (12,52 g, 90 % de produção) como um óleo.
2. Uma mistura de 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin2-ilamina (Exemplo I(a)) (2,2 g, 6,3 mmoles), éster de etila de ácido [4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan- 2-il)-fenóxi]-acético (2,9 g, 1,5 eq.), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (136 mg) e carbonato de sódio (1,93 g, 3,0 eq.) em éter de dimetila de etileno glicol (30 mL), DMF (5 mL) e água (8 mL) foi aquecida a 90 - 100 °C sob nitrogênio durante 7 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada e purificada em coluna de sílica para produzir éster de etila de ácido {4[6-amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)- piridin-3-il]-fenóxi}-acético. Este éster foi tratado com carbonato de sódio e água em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada e purificada em coluna de sílica para produzir ácido 4-[6-amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]fenóxi}-acético.
Exemplo I - 56: [000303] 2-{4-[6-Amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-1 Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 181/482
177/470 [(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-etanona foi preparado de ácido
4-[6-amino- 5- (2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-acético e (R)2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4.
Exemplo I - 57:
[000304] 2-{4-[6-amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-1[(2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-etanona foi preparado de ácido
4- [6-amino- 5-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-acético e (S)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4.
Exemplo I - 58:
[000305] 3-(2,6-Dicloro-benzilóxi)- 5-(1 H-indol- 5-il)-piridin- 2-ilamina foi preparado de 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina e ácido indol- 5-borônico seguindo-se o procedimento 3.
Exemplo I - 59:
[000306] A uma solução de 3-(2,6-Dicloro-benzilóxi)- 5-(1 H-indol- 5il)-piridin- 2-ilamina (Exemplo 1 - 58, 200 mg, 0,52 mmol) em ácido acético (4 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado 1-metil-4piperidona (0,32 mL, 2,6 mmoles). A solução foi refluxada durante a noite, e evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCOs saturado e salmoura, secado sobre Na2SO4, e condensado. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com amina de diclorometano-metanol-trietila (95 : 5 : 0,1) para fornecer 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)- 5-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)1 H-indol- 5-il]-piridin- 2-ilamina (103,5 mg, 41 % de produção) como um sólido cristalino alaranjado.
Exemplo I - 60:
[000307] A uma solução desgaseificada de 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-
5- [3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indol- 5-il]-piridin- 2ilamina (exemplo I - 61, 130 mg, 0,27 mmol) em metanol (50 mL) e ácido acético (5 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (50 mg). A solução foi desgaseificada e carregada com hidrogênio por três vezes, e em
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178/470 seguida foi agitada sob balão de ensaio de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita, lavada com metanol, e em seguida condensada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, secado sobre Na2SO4, e condensado. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com amina de diclorometano-metanol-trietila (95 : 5 : 0,1) para fornecer 3-(2,6-dicloro-benzilóxi)- 5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)1 H-indol- 5-il]-piridin- 2-ilamina como um sólido branco.
Exemplos I - 61 - I - 68:
[000308] Os compostos de Exemplos I - 61 a I - 68 foram preparados de acordo com o procedimento 5 de 3-(2,6-Dicloro-benzilóxi)- 5-(1 Hindol- 5-il)-piridin- 2-ilamina e: morfolina (Exemplo I - 61); piperidina (Exemplo I - 62); pirrolidina (Exemplo I - 63); dietilamina (Exemplo I -
64) ; éster de terc-butila de ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (Exemplo I -
65) ; 2,6-dimetil-morfolina seguindo-se (Exemplo I - 66); (R)-pirrolidin-3il-acetamida (Exemplo I - 67); e piperazin-1-il-etanona (Exemplo I - 68). Exemplo I - 69:
[000309] 3-(2-Cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- 5-(1 H-indol- 5-il)-piridin- 2ilamina foi preparado de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin- 2-ilamina e ácido indol- 5-borônico seguindo-se o procedimento
3.
Exemplos I - 70 a I - 75:
[000310] Os compostos de Exemplos I - 70 a I - 75 foram preparados de acordo com o procedimento 5 de 3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- 5(1 H-indol- 5-il)-piridin- 2-ilamina e: piperazin-1-il-etanona (Exemplo I 70); 2,6-dimetil-morfolina (Exemplo I - 71); (3S)-pirrolidin-3-ilacetamida (Exemplo I - 72); piperidina (Exemplo I - 73); morfolina (Exemplo I - 74); e pirrolidina (Exemplo I - 75).
Exemplo I - 76:
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179/470
1. A uma solução agitada de 5-bromo-1 H-indol- 2carboxilato de etila (5 g, 18,6 mmoles) em DMSO (75 mL, 0,25 M), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bI - 1,3,2-dioxaborolano (11,2 g, 44,3 mmoles), acetato de potássio (5,5 g, 56,0 mmoles), e [bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio (II) (1,23 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por três vezes, e em seguida aquecida a 80 °C sob nitrogênio durante a noite. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e e diluída com acetato de etila (2 x 100 mL). A mistura foi lavada com água (1 x 50 mL), salmoura (1 x 50 mL), secada sobre MgSO4, e purificada em uma coluna de sílica gel para produzir 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan- 2-il)-1 H-indol- 2-carboxilato de etila como um sólido não totalmente branco. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (t, 3 H), 4,32 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 11,96 (s, 1 H); MS m/z 315 (M+1).
2. éster de etila de ácido 5-[6-Amino- 5-(2,6-dicloro- benzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol- 2-carboxílico foi preparado de 5bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina e éster de etila de ácido 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan- 2-il)-1 H-indol- 2carboxílico seguindo-se o procedimento 3.
Exemplo I - 77:
[000311] A uma mistura de 5-{6-amino- 5-[(2,6-diclorobenzil)óxi] piridin-3-il}-1 H-indol- 2-carboxilato de etila (2,5 g, 5,5 mmoles) em metanol : água (60 mL : 20 mL), hidróxido de lítio (0,65 g, 27,1 mmoles) foi adicionado. A reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A maioria
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180/470 do solvente foi evaporado e a mistura foi acidificada, e agitada durante 10 minutos. O precipitado foi filtrado e lavado com água para produzir ácido 5-{6-amino- 5-[(2,6-diclorobenzil)óxi]piridin-3-il}-1 H-indol- 2carboxílico como um sólido bronzeado.
Exemplos I - 78 a I - 85:
[000312] Os compostos de Exemplos 1-78 a 1-85 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 5-[6-Amino- 5-(2,6-diclorobenzilóxi)-piridin-3-il]-1 H-indol- 2-carboxílico e: N-metilpiperazina (Exemplo I - 78); (3R)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo I - 79); (2R)-
2- pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (preparado como no exemplo I - 39) (Exemplo I - 80); 2-pirrolidin-1-il-etilamina (Exemplo I - 81); 2-morfolin-
4-il-etilamina (Exemplo I - 82); éster de terc-butila de ácido (S)pirrolidin-3-il-carbâmico (Exemplo I -83), seguido pela desproteção do grupo Boc em 20 % de ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo I -84); 2-hidróxi - 3-pirrolidin-1-il-propilamina (Exemplo I - 85).
Exemplo I - 86:
[000313] 4-(6-Amino- 5-benzilóxI - piridin-3-il)-fenol foi preparado de
3- benzilóxI - 5-bromo-piridin- 2-ilamina e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3- 2dioxabordan- 2-il)fenol seguindo-se o procedimento 3.
Exemplo I - 87:
[000314] 3-Benzilóxi-5-fenil-piridin- 2-ilamina foi preparado de 3benzilóxI - 5-bromo-piridin- 2-ilamina e ácido fenilborônico seguindo-se o procedimento 3.
Exemplo I - 88:
[000315] 3-(3-Metóxi-benzilóxi)- 5-fenil-piridin- 2-ilamina foi preparado de acordo com o procedimento 6.
Exemplo I - 89 a I - 105:
[000316] Os compostos de Exemplos I - 89 a I - 105 foram preparados de acordo com o procedimento 6 de: 2-cloro-4-flúor-benzilbrometo (Exemplo I - 89); 2-clorobenzilbrometo (Exemplo I - 90); 2,5Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 185/482
181/470 diclorobenzilbrometo (Exemplo I -91); 2-cloro- 5-trifluorometil benzilbrometo (Exemplo I - 92); 2,4-Dicloro- 5-flúor-benzilbrometo (Exemplo I - 93); 2-cloro-3-trifluorometil-benzilbrometo (Exemplo I -94); 2-cloro3,6difluoro-benzilbrometo (Exemplo I - 95); 3,4-dicloro-benzilbrometo (Exemplo I -96); 2-bromometil-benzonitrilo (Exemplo I -97); 2-cloro-6flúor-3-metil-benzilbrometo (Exemplo I -98); 2-bromometil-1,3,4-triflúorbenzeno (Exemplo I - 99); 2-bromometil-1,3-diflúor-benzeno (Exemplo I - 100); 2-bromometil-1,3-diflúor-4-metil-benzeno (Exemplo I - 101); 2bromometil-4-cloro-1,3- diflúor-benzeno (Exemplo I - 102); 2bromometil-1-cloro-3-flúor-benzeno (Exemplo I - 103); 4-bromometil- 2flúor-1-metóxI - benzeno (Exemplo I -104); e 1-bromometil-3-nitrobenzeno, seguido pela redução do grupo nitro a amino e reação com cloreto de metanossulfonila (Exemplo I - 105).
Exemplo I - 106:
[000317] 5-[4-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-3-(3-nitro-benzilóxi)-piridin2-ilamina foi sintetizado de acordo com o procedimento 7.
Exemplo I - 107 a I - 110:
[000318] Os compostos de Exemplos I - 107 a I - 110 foram preparados de acordo com o procedimento 7 de: 1-bromometil-naftaleno (Exemplo I - 107); 2-bromometil-3-cloro-1,4-diflúor-benzeno (Exemplo I -108); 2-bromo-N-(4-isopropil-fenil)- 2-fenil-acetamida (Exemplo I 109); e 3- bromometil- 5-cloro-benzo[b]tiofeno (Exemplo I - 110). Exemplo I - 111:
[000319] {4-[6-Amino- 5-(4-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-[(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi sintetizado de acordo com o procedimento 8.
Exemplo I - 112 a I - 117:
[000320] Os compostos de Exemplos I - 112 a I - 117 foram preparados de acordo com o procedimento 8 de: 2-bromometil-1-flúor-3trifluorometil-benzeno (Exemplo I - 112); 2-bromometil-4-flúor-1Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 186/482
182/470 trifluorometil-benzeno (Exemplo I - 113); 1-(1-bromo-etil)- 2trifluorometil- benzeno (Exemplo I - 114); 1-bromo- 2-bromometilbenzeno (Exemplo I - 115); 1-bromometil-3-flúor- 2-trifluorometilbenzeno (Exemplo I - 116); e 2-bromometil-3-cloro-1,4-diflúor-benzeno (Exemplo I - 117).
Exemplo I - 118 a I - 121:
[000321] Os compostos de Exemplos I - 118 a I - 121 foram preparados de acordo com o procedimento 3 de 5-bromo-3-(2,6-diflúorbenzilóxi)-piridin- 2-ilamina e: 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan- 2-il)fenol (Exemplo I - 118); 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)- fenóxi]-etil}-morfolina (Exemplo I - 119); 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3]dioxolan- 2-il)-1 H-indol (Exemplo I -120); e ácido 4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3]dioxolan- 2-il)-benzóico (Exemplo I - 121).
Exemplo I - 122:
[000322] {4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2R)2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi preparado de ácido 4[6-amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e (2R)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4.
Exemplo I - 123:
[000323] {4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-[(2S)2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi preparado de ácido 4[6-amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e (2S)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4.
Exemplo I - 124:
[000324] éster de etila de ácido {4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-fenóxi}-acético foi preparado de 5-bromo-3-(2,6-diflúorbenzilóxi)-piridin- 2-ilamina e de éster de etila de ácido [4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3]dioxolan- 2-il)-fenóxi]-acético seguindo-se o procedimento 3.
Exemplo I - 125:
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 187/482
183/470 [000325] éster de etila de ácido {4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-fenóxi}-acético (1,0 g, 2,41 mmoles) foi tratado com carbonato de sódio (1,28 g, 12,05 mmoles) e água (10 mL) a 90 - 100 °C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada e purificada em coluna de sílica para produzir ácido 4-[6amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi)-acético.
Exemplo I - 126:
[000326] 2-{4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-1 [(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-etanona foi preparado de ácido
4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-acético e (2R)2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4.
Exemplo I - 127:
[000327] 2-{4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-1 [(2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-etanona foi preparado de ácido
4-[6-Amino- 5-(2,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenóxi}-acético e (2S)2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina seguindo-se o procedimento 4.
Exemplos I - 128 a I - 134:
[000328] Os compostos de Exemplos I - 128 a I - 134 foram preparados de acordo com o procedimento 3 de 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3]dioxolan- 2-il)-fenol e: 5-bromo-3-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin2-ilamina (Exemplo I -128); 5-bromo-3-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)piridin- 2-ilamina (Exemplo I - 129); 5-bromo-3-(2,4-dicloro-benzilóxi)piridin- 2-ilamina (Exemplo I -130); 2-(2-amino- 5-bromo-piridin-3iloximetil)-benzonitrilo (Exemplo I - 131); 5-bromo-3-(2-trifluorometilbenzilóxi)-piridin- 2-ilamina (Exemplo I - 132); 5-bromo-3-(2-clorobenzilóxi)-piridin- 2-ilamina (Exemplo I -133); e 5-bromo-3-(4-terc-butilbenzilóxi)-piridin- 2-ilamina (Exemplo I - 134).
Exemplo I - 135:
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 188/482
184/470
1. A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il)-fenilamina (5,00 g, 22,8 mmoles) em cloreto de metileno (100 mL) e
4-metilmorfolina (16 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,1 mL, 28 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]- metanossulfonamida como um sólido branco (6,32 g, 93 % de produção). MS m/z 298 (M+1).
2. N-{4-[6-Amino- 5-(2-ciano-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}- metanossulfonamida foi preparado seguindo-se o procedimento 3 de 2-(2-Amino- 5-bromo-piridin-3-iloximetil)-benzonitrilo e N-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-metanossulfonamida. Exemplo I - 136:
[000329] 10 % de solução de NaOH (25 mL) foi adicionado a N-{4-[6amino- 5-(2-ciano-benzilóxi)-piridin-3-il]-fenil}-metanossulfonamida (Exemplo I - 135, 650 mg, 1,65 mmol) em etileno glicol (55 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo e permitida agitar durante 24 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. A maioria do solvente foi evaporado e a mistura foi acidificada. O sólido precipitado foi filtrado para produzir ácido 2- [2-Amino- 5-(4-metanossulfonilamino-fenil)-piridin-3iloximetil]-benzóico como um sólido marrom claro. O filtrado foi neutralizado e extraído com EtOAc (5 x 20 mL). A camada orgânica foi combinada, secada sobre MgSO4, e concentrada para produzir 2-[2-Amino- 5(4-metanossulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloximetil]-benzamida como um sólido não totalmente branco.
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185/470
Exemplo I - 137:
[000330] ácido 2-[2-Amino- 5-(4-metanossulfonilamino-fenil)-piridin-3iloximetil]-benzóico foi preparado como no Exemplo I - 136.
Exemplo I - 138 a I - 140:
[000331] Os compostos de Exemplos I - 138 a I - 140 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 2-[2-amino- 5-(4metanossulfonilamino-fenil)-piridin-3-iloximetil]-benzóico e: N-metilpiperazina (Exemplo I - 138); 2-hidroxietilamina (Exemplo I - 139); e isobutilamina (Exemplo I - 140).
Exemplo I - 141:
[000332] 5-Bromo-3-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (Exemplo I(e), 9,00 g, 27,0 mmoles), ácido 4-carboxibenzenoborônico (4,41 g, 27,0 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,99 g, 0,9 mmol), carbonato de potássio (13,1 g, 95,0 mmoles), dimetilformamida (72 mL) e água (36 mL) foram carregados em um frasco de 250 mL de base circular de três gargalos equipado com um termômetro, um condensador de refluxo e agitação magnética. A mistura foi purgada com nitrogênio e gradualmente aquecida de 81 °C a 98 °C durante um período de 4 horas. A cromatografia de camada fina (acetato de etila : hexano : ácido acético 4 : 6 : 0,5) mostrou um sinal de material de partida em Rf 0,7, produto em Rf 0,4 e algumas pequenas impurezas. A mistura foi resfriada para 45 °C. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 30 mL de etanol : água 1 : 1 e descartados. O filtrado foi diluído com 432 mL de água e 8 mL de 9N de solução de hidróxido de potássio (para pH 12 - 13), resfriado em um banho de gelo e agitado durante 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e lavados com 5 mL de água. O filtrado foi resfriado em um banho de gelo e acidificado para pH 7,5 com ácido acético empregando-se um medidor de pH. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 10 mL de etanol : água 1 : 1 e secados sob váPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 190/482
186/470 cuo para fornecer 2,5 g de ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-6-flúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e um segundo composto como um sólido marrom em uma relação de cerca de 1 : 1 por 1 H-NMR. Este material foi descartado. O filtrado foi acidificado para pH 6,5 com ácido acético empregando-se um medidor de pH. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 10 mL de etanol : água 1 : 1 e secados sob vácuo para fornecer 3,6 g (36 % de produção) de ácido 4[6-amino- 5-(2-cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico como um sólido marrom contendo de 5 - 10 % de impureza por 1 H-NMR. Exemplos I - 142 a I - 149:
[000333] Os compostos de Exemplos I - 142 a I - 149) foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2cloro-6-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2R)- 2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 142); (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 143); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo I - 144); éster de terc-butila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo I - 145); N-metilpiperazina (Exemplo I - 146); 1-piperazin-1-iletanona (Exemplo I - 147); 2-morfolin-4-il-etilamina (Exemplo I - 148);
3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo I - 149).
Exemplo I - 150:
[000334] 5-Bromo-3-(2-cloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (4,50 g, 14,3 mmoles), ácido 4-carboxibenzenoborônico (2,62 g, 15,8 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,56 g, 0,5 mmol), carbonato de potássio (6,90 g, 50 mmoles), dimetilformamida (36 mL), e água (18 mL) foram carregados a um frasco de base circular de três gargalos de 250 mL equipado com um termômetro, um condensador de refluxo e agitação magnética. A mistura foi purgada com nitrogênio e gradualmente aquecida de 82 a 93 °C durante um período de 4 horas. A cromatografia de camada fina (acetato de etila : hexano : ácido acético 4 : 6 : 0,5)
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187/470 mostrou o produto em Rf 0,3 e algumas pequenas impurezas. A mistura foi resfriada a 45 °C. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 10 mL de etanol : água 1 : 1 e descartados. O filtrado combinado foi diluído com 216 mL de água e 4 mL de 9N de solução de hidróxido de potássio (para pH 12 - 13), resfriado em um banho de gelo e agitado durante 30 minutos com 3 g de Celita e 3 g de Norita. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo através de uma almofada de celita e lavados com 10 mL de água. Os sólidos foram descartados. O filtrado combinado foi resfriado em um banho de gelo e acidificado para pH 7 com ácido acético empregando-se um medidor de pH. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 20 mL de etanol : água 1 : 1 e secados sob vácuo para fornecer 2,7 g (53 % de produção) de ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-benzilóxI - piridin-3-il]benzóico.
Exemplos I - 151 a I - 159:
[000335] Os compostos de Exemplos I - 151 a I - 159 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2-clorobenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 151); (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1-152); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1-153); éster de terc-butila de ácido pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo 1 -154); 4pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo 1 -155); N-metilpiperazina (Exemplo 1 -156); 1-piperazin-1-il-etanona (Exemplo I - 157); 2-morfolin-4-iletilamina (Exemplo 1-158); e 3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo 1 159).
Exemplo I - 160:
[000336] 2-(2-Amino- 5-bromo-piridin-3-iloximetil)-benzonitrilo (9,0 g,
29,6 mmoles), ácido 4-carboxibenzenoborônico (5,4 g, 32,5 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,1 g, 1,0 mmol), carbonato de potás
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188/470 sio de anidro (13,8 g, 70,0 mmoles), dimetilformamida (72 mL) e água (36 mL) foram carregados em um frasco de 250 ml de base circular de três gargalos equipado com um termômetro, um condensador de refluxo e agitação magnética. A mistura foi purgada com nitrogênio e gradualmente aquecida de 81 a 90 °C durante um período de 2 horas. A Cromatografia de camada fina (acetato de etila : hexano : ácido acético 4 : 6 : 0,5) mostrou um sinal de material de partida em Rf 0,7, produto em Rf 0,4 e uma impureza em Rf 0,5. A mistura foi resfriada para 45 °C. Os sólidos pegajosos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 30 mL of etanol : água 1 : 1 e descartados. O filtrado foi diluído com 432 mL de água e 8 mL de 9 N de solução de hidróxido de potássio (para pH 12 - 13), resfriado em um banho de gelo e agitado durante 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e lavados com 20 mL de água. Os sólidos foram descartados. O filtrado foi resfriado em um banho de gelo, acidificados com ácido acético para pH 7,5 empregando-se um medidor de pH. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 20 mL água e secados sob vácuo para fornecer 8,5 g (83 % de produção) de ácido 4-[6-amino- 5-(2ciano-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico como um sólido muito escuro. Exemplos I - 161 a I - 170:
[000337] Os compostos de Exemplos 1-161 a 1-170 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2-cianobenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1 -161); (2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1 162); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1 -163); éster de tercbutila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo I 164); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo 1 -165); N-metilpiperazina (Exemplo 1 -166); 1-piperazin-1-il-etanona (Exemplo I - 167); 1-metilpiperidin-4-ilamina (Exemplo 1 -168); 2-Morfolin-4-il-etilamina (Exem
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189/470 plo 1-169); e 3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo 1 -170).
Exemplo I - 171:
[000338] 5-Bromo-3-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (6,96 g, 20,0 mmoles), ácido 4-carboxibenzenoborônico (3,98 g, 24,0 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,74 g, 0,66 mmol), carbonato de potássio (9,7 g, 70 mmoles), dimetilformamida (35 mL) e água (17 mL) foram carregados em um frasco de 250 ml de base circular de três gargalos equipado com um termômetro, um condensador de refluxo e agitação magnética. A mistura foi purgada com nitrogênio e gradualmente aquecida 81 a 95 °C durante um período de 9 horas. A Cromatografia de camada fina (acetato de etila : hexano : ácido acético 4 : 6 : 0,5) mostrou um sinal de material de partida em Rf 0,7, produto em Rf 0,4 e impurezas em Rf 0,5 e 0,3. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e deixada descansar durante cerca de 48 horas. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo lavados com 30 mL de etanol : água 1 : 1 e guardados. O filtrado foi diluído com 210 mL de água e 8 mL de 9 N de solução de hidróxido de potássio (para pH 12 13), resfriado em um banho de gelo e agitado durante 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e lavados com 5 mL de água para fornecer cerca de 1 g de uma mistura de produto e formação de mancha de material de partida. Esta mistura foi descartada. O filtrado foi resfriado em um banho de gelo e acidificado para pH 5 - 6 com cerca de 10 mL de ácido acético. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 10 mL of etanol : água 1 : 1 e secados sob vácuo para fornecer 2,9 g (37 % de produção) de ácido 4-[6amino- 5-(2,4-dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico como um sólido marrom.
Exemplos I - 172 a I - 181:
[000339] Os compostos de Exemplos 1-172 a 1-181 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2,4Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 194/482
190/470 dicloro-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2R)- 2- pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina (Exemplo 1 -172); (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 173); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1 -174);
éster de terc-butila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo I - 175); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo 1 -176); Nmetilpiperazina (Exemplo 1 -177); 1-piperazin-1-il-etanona (Exemplo 1 -178); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo 1 -179); 2-morfolin-4-iletilamina (Exemplo 1-180); e 3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo 1181).
Exemplo I - 182:
[000340] 5-Bromo-3-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (5,80 g, 16,7 mmoles), ácido 4-carboxibenzenoborônico (3,05 g, 18,4 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,62 g, 0,6 mmol), carbonato de potássio (8,10 g, 58 mmoles), dimetilformamida (47 mL) e água (23 mL) foram carregados a um frasco de 250 ml de base circular de três gargalos equipado com um termômetro, um condensador de refluxo e agitação magnética. A mistura foi purgada com nitrogênio e gradualmente aquecida de 81 to 93 °C durante um período de 4 horas. A Cromatografia de camada fina (acetato de etila : hexano : ácido acético 4 : 6 : 0,5) mostrou o produto em Rf 0,6 e algumas pequenas impurezas. A mistura foi resfriada a 45 °C. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 10 mL de etanol : água 1 : 1 e descartados. O filtrado foi diluído com 300 mL de água e 4 mL de 9 N de solução de hidróxido de potássio (para pH 12 - 13), resfriado em um banho de gelo e agitado durante 30 minutos com 3 g de Celita e 3 g de Norita. Os sólidos foram coletados por filtragem a vácuo através de uma almofada de Celita e lavados com 10 mL de água. Os sólidos foram descartados. O filtrado foi resfriado em um banho de gelo e acidificado para pH 7,3 com ácido acético empregando-se um medidor de pH. Os sólidos fo
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191/470 ram coletados por filtração a vácuo, lavados com 20 mL de etanol : água 1 : 1 e secados sob vácuo para fornecer 4,5 g (69 % de produção) de ácido 4-[6-amino- 5-(2-trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico como um sólido marrom.
Exemplos I - 183 a I - 192:
[000341] Os compostos de Exemplos 1-183 a 1-192 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2trifluorometil-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2R)- 2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1-183); (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 184); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1 -185);
éster de terc-butila de ácido pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo 1 -186); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo 1 -187); Nmetilpiperazina (Exemplo 1 -188); 1-piperazin-1-il-etanona (Exemplo 1 -189); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo 1 -190); 2-morfolin-4-iletilamina (Exemplo 1 -191); e 3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo I 192).
Exemplo I - 193:
[000342] 2-(2-Amino- 5-bromo-piridin-3-iloximetil)-benzonitrilo (9,0 g,
26,8 mmoles), ácido 4-carboxibenzenoborônico (4,9 g, 30,0 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (1,1 g, 1,0 mmol), carbonato de potássio de anidro (13,1 g, 95 mmoles), dimetilformamida (72 mL), e água (36 mL) foram carregados em um frasco de 250 ml de base circular de três gargalos equipado com um termômetro, um condensador de refluxo e agitação magnética. A mistura foi purgada com nitrogênio e gradualmente aquecida de 81 a 96 °C durante um período de 2 horas. A Cromatografia de camada fina (acetato de etila : hexano : ácido acético 4 : 6 : 0,5) mostrou um sinal de material de partida em Rf 0,8, produto em Rf 0,5 e uma impureza em Rf 0,4. A mistura foi resfriada para 45 °C e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi diluído com
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432 mL de água e 8 mL de 9 N de solução de hidróxido de potássio (para pH 12 - 13), resfriado em um banho de gelo e 4 g de Celita e 2 g de Norita foram adicionados. Os sólidos foram coletados por filtragem a vácuo através de 4 g de Celita, lavados com 30 mL de etanol : água 1 : 1 e descartados. O filtrado foi resfriado em um banho de gelo e acidificado com ácido acético para pH 7,5 empregando-se um medidor de pH. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 20 mL de água e secados sob vácuo para fornecer 8,1 g (80 % de produção) ácido 4-[6-amino- 5-(4-terc-butil-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico como um sólido escuro.
Exemplos I - 194 a I - 201:
[000343] Os compostos de Exemplos l-194 a 1- 201 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-Amino- 5-(4-tercbutil-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina (Exemplo 1-194); (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1-195); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1-196); Nmetilpiperazina (Exemplo 1-197); 1-piperazin-1-il-etanona (Exemplo 1 198); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo 1 -199); 2-morfolin-4-iletilamina (Exemplo l- 200); e 3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo 1 201).
Exemplo I - 202:
[000344] 5-Bromo-3-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina (9,00 g, 27,0 mmoles), ácido 4-carboxibenzenoborônico (4,41 g, 27,0 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,99 g, 0,9 mmol), carbonato de potássio (13,1 g, 95 mmoles), dimetilformamida (72 mL), e água (36 mL) foram carregados em um frasco de 250 mL de base circular com três gargalos equipado com um termômetro, um condensador de refluxo e agitação magnética. A mistura foi purgada com nitrogênio e gradualmente aquecida de 81 a 98 °C durante um período de 4 horas. A Cromatografia de camada fina (acetato de etila : hexano : ácido acéti
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 197/482
193/470 co 4 : 6 : 0,5) mostrou um sinal de material de partida em Rf 0,7, produto em Rf 0,4 e algumas pequenas impurezas. A mistura foi resfriada para 45 °C. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 20 mL de etanol : água 1 : 1 e descartados. O filtrado foi diluído com 432 mL de água e 8 mL de 9 N de solução de hidróxido de potássio (para pH 12 - 13), resfriado em um banho de gelo e agitado durante 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e lavados com 5 mL de água para fornecer cerca de 1 g de uma mistura que foi descartada. O filtrado foi resfriado em um banho de gelo e acidificado para pH 6,5 com ácido acético empregando-se um medidor de pH. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com 10 mL de etanol : água 1 : 1 e secados sob vácuo para fornecer 3,6 g (36 % de produção) de ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico como um sólido marrom.
Exemplos I - 203 a I - 210:
[000345] Os compostos de Exemplos 1- 203 a 1- 210 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-Amino- 5-(2-cloro-
4-flúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: (2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina (Exemplo 1 - 203); (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 204); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1 - 205); éster de terc-butila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo I - 206); N-metilpiperazina (Exemplo I - 207); 1-piperazin-1il)-etanona (Exemplo 1 - 208); 2-morfolin-4-il-etilamina (Exemplo I 209); e 3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo I - 210).
Exemplo I - 211:
[000346] O éster de metila de ácido 4-[6-Amino- 5-(2-cloro-3,6diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico foi preparado seguindo-se o procedimento 3 de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2ilamina e ácido 4-metoxicarbonilbenzenoborônico como um sólido não
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194/470 totalmente branco em 55 % de produção. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,94 (s, 3 H), 4,79 (brs, 2 H), 5,29 - 5,30 (d, 2 H, J, 1,6), 7,06 - 7,19 (dt,
H, J, 4,1, 9,0), 7,2 - 7,26 (m, 1 H), 7,37 - 7,38 (d, 1 H, 1,8), 7,58 7,61 (m, 2 H), 8,01 - 8,02 (d, 2 H, J, 1,8), 8,08 - 8,11 (m, 2 H).
[000347] A uma solução agitada de éster de metila de ácido 4-[6amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico (2,5 g, 6 mmoles) em isopropanol quente (300 mL) foi adicionado H2O (100 mL) contendo LiOH (0,74 g, 31 mol). A reação imediatamente tornou-se alaranjada e foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e salmoura (50 mL). A orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2 x 25 mL), secadas com Na2SO4 e concentradas até a secura sob vácuo para produzir ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico (2,4 g, 6 mmoles, 99 %) como um sólido não totalmente branco.
Exemplos I - 212 a I - 224:
[000348] Os compostos de Exemplos 1- 212 a 1- 224 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-
3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: N-metilpiperazina (Exemplo 1 - 212); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo 1 - 213); éster de tercbutila de ácido piperidin-4-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo 1214); 3,5-dimetil-piperazina (Exemplo 1- 215); (2S)- 2-pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1 - 216); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo I - 217); éster de terc-butila de ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo 1 - 218); éster de terc-butila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo 1 - 219); 1
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195/470 metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo I - 220); 2-pirrolidin-1-il-etilamina (Exemplo 1 - 221); 3-pirrolidin-1-il-propilamina (Exemplo I - 222); 2morfolin-4-il-etilamina (Exemplo 1 - 223); e 3-morfolin-4-il-propilamina (Exemplo 1- 224).
Exemplo I - 225:
[000349] O ácido 3-[6-Amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-
3-il]-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina e ácido 3-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplos I - 226 a I - 239:
[000350] Os compostos de Exemplos 1- 226 a 1- 239 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 3-[6-amino- 5-(2-cloro-
3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: N-metilpiperazina (Exemplo 1 - 226); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo 1 - 227); éster de tercbutila de ácido piperidin-4-il-carbâmico, e em seguida seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo 1 - 228); 3,5-dimetil-piperazina (Exemplo 1 - 229); (2S)- 2pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1- 230); (3S)-3-dimetilamino- pirrolidina (Exemplo 1 - 231); éster de terc-butila de ácido (R)-pirrolidin-
3-il- carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo 1- 232); éster de terc-butila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo I 233); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo 1- 234); 2-pirrolidin-1-iletilamina (Exemplo 1 - 235); 3-pirrolidin-1-il-propilamina (Exemplo 1 236); 2-morfolin-4-il-etilamina (Exemplo I - 237); 3-morfolin-4-ilpropilamina (Exemplo 1 - 238); e 1-[4-(2-amino-etil)-piperazin-1-il]- etanona (Exemplo I - 239).
Exemplo I - 240:
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1. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)anilina (5 g,
22,8 mmoles) foi dissolvido em DCM (100 mL, 0,2 M), trietilamina (15 mL, 5,0 equivalente molar) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada a 0 °C durante 5 minutos. Cloreto de 3-cloropropano-1-sulfonila (4,2 g, 23,0 mmoles) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e trazida gradualmente para a temperatura ambiente, aquecida até o refluxo a 70 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica para produzir 1,1-dióxido de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)fenil]isotiazolidina como um sólido não totalmente branco (5,2 g, 70 % de produção). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, 2 H), 7,18 (d, 2 H), 3,76 (t, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,41 (t, 2 H), 1,28 (s, 12 H).
2. 3-(2-Cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- 5-[4-(1,1-dioxo-1Xp- isotiazolidin- 2-il)-fenil]-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 3 de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2ilamina e 1,1-dióxido de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2il)fenil]isotiazolidina.
Exemplo I - 241:
[000351] 3-(2,6-Dicloro-benzilóxi)- 5-[4-(1,1-dioxo-1Xp-isotiazolidin- 2il)-fenil]-piridin- 2-ilamina foi preparado seguindo-se o procedimento 3 de 5-bromo-3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-piridin- 2-amina e 1,1-dióxido de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) fenil]iso-tiazolidina.
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Exemplo I - 242:
[000352] 5-[4-(1,1-dioxo-1Xp-isotiazolidin- 2-il)-fenil]-3-(2-flúor-6trifluorometil-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina foi preparado de acordo com o procedimento 8.
Exemplo I - 243:
[000353] {4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]fenil}-amida de ácido 2-Dietilamino-etanossulfônico foi sintetizado de acordo com o procedimento 9.
Exemplos I - 244 a I - 266:
[000354] Os compostos de Exemplos 1- 244 a 1- 266 foram preparados seguindo-se o procedimento 9.
Exemplos I - 267 a I - 269:
[000355] Os compostos de Exemplos 1- 267 a 1- 269 foram preparados de acordo com o procedimento 3, com purificação por HPLC de fase reversa preparativa eluindo com sistema de acetonitrilo - água ácido trifluoroacético e obtidos como sais de ácido trifluoroacético, de
5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina e: ácido 2(dimetilaminometil)-fenilborônico (Exemplo 1 - 267); ácido 3-(pirrolidin1-il)-fenilborônico (Exemplo 1- 268) e N-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-metanossulfonamida (Exemplo 1- 269). Exemplo I - 270:
[000356] O ácido 5-[6-Amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-
3-il]-tiofeno- 2-carboxílico foi preparado seguindo-se o procedimento 3 partindo de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin- 2-ilamina e ácido 5-carboxitiofeno- 2-borônico.
Exemplos I - 271 a I - 276:
[000357] Os exemplos 1- 271 a 1- 276 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 5-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-piridin-3-il]-tiofeno- 2-carboxílico e: N-metilpiperazina (Exemplo 1- 271); (2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo 1Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 202/482
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272); 1-metil- piperidin-4-il)-amina (Exemplo I - 273); 3,5-dimetilpiperazina (Exemplo I - 274); 2-pirrolidin-1-il-etilamina (Exemplo 1 275); e 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo I - 276).
Exemplo I - 277:
[000358] O ácido 4-[6-Amino- 5-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]- benzóico de 5-bromo-3-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)piridin- 2-ilamina e ácido 4-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplos I - 278 a I - 285:
[000359] Os exemplos 1- 278 a 1- 285 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-[6-amino- 5-(3-flúor- 2-trifluorometilbenzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico e: 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo 1 - 278); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo 1- 279); 3,5-dimetilpiperazina (Exemplo I - 280); 3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo 1281); (2S)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 282); 2-morfolin-
4-il-etilamina (Exemplo I - 283); N-metilpiperazina (Exemplo I - 284); e
4-acetil-piperazin-1-il)-etilamina (Exemplo I - 285).
Exemplos I - 286 a I - 289:
[000360] Os compostos de Exemplos I - 286 a I - 289 foram preparados seguindo-se o procedimento 9.
Exemplo I - 290:
[000361] O ácido 4-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin- 2-ilamina e ácido 4-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplos I - 291 a I - 296:
[000362] Os compostos de Exemplos 1- 291 a 1- 296 foram preparados de acordo com o procedimento 4 de ácido 4-{6-amino- 5-[1-(2,6Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 203/482
199/470 dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico e: (2R)- 2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidina (Exemplo I - 291); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo I - 292); éster de terc-butila de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo I - 293); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo I 294); N-metil-piperazina (Exemplo 1 - 295); e 3,5-dimetil-piperazina (Exemplo I - 296).
Exemplos I - 297 a I - 299:
[000363] Os compostos de Exemplos 1- 297 a 1- 299 foram preparados seguindo-se o procedimento 9.
Exemplos I - 300 a I - 661 [000364] Foram preparados de acordo com os procedimentos referenciados nas Tabelas anexas, exceto quando especificamente descritos nos parágrafos seguintes. Quando os procedimentos múltiplos são referenciados nas Tabelas separadas por /, os procedimentos indicados foram realizados seqüencialmente.
Exemplo I - 311:
[000365] O ácido 3-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico de 5-bromo-3-[I - (2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]piridin- 2-ilamina e 3-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo I - 312:
[000366] 3-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona foi preparado seguindo-se o procedimento 4 partindo do ácido 3-{6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico e 1-metil-piperidin-4-ilamina.
Exemplo I - 330:
[000367] O ácido 4-{6-Amino- 5-[1-(cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procediPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 204/482
200/470 mento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]- benzóico 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin- 2-ilamina e 4-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo I - 331:
[000368] 4-{6-Amino- 5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida foi preparado seguindo-se o procedimento 4 partindo do ácido 4-{6-amino- 5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}-benzóico e a amina correspondente.
Exemplo I - 342:
[000369] O ácido 3-{6-Amino- 5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)piridin-3-il]-benzóico de 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]piridin- 2-ilamina e ácido 3-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo I - 343:
[000370] (3-{6-Amino- 5-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona foi preparado seguindo-se o procedimento 4 partindo de ácido 3-{6-amino- 5-[1-(2cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico e a amina correspondente.
Exemplo I - 359:
1. Preparação de 2-hidróxi - 7-oxa-4-azonia-espiro[3,5]nonano: A uma solução de morfolina (17,4 mL, 0,2 mol, 1,0 eq.) em etanol (20mL) foi adicionado epicloroidrina (16,1 ml, 1,03 eq.) do funil de adição. A reação foi resfriada com um banho de água gelada e gradualmente elevada à temperatura ambiente. Após 24 horas, a reação foi concentrada a 50 °C até mais nenhum destilado poder ser condensado. O óleo resultante foi armazenado em temperatura ambiente durante 24 - 48 horas ou até uma massa significante de cristais ser observada. A suspensão foi diluída com acetona e filtrada. Os sólidos foram secados sob vácuo elevado. Isto for
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201/470 neceu 20 g de produto cristalino. Os líquidos mãe podem ser concentrados e o processo de cristalização repetido em recuperação crescente.
2. Preparação de 1-Morfolin-4-il-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]-propan- 2-ol: 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenol (440 mg, 2 mmoles) foi adicionado a uma suspensão agitada de NaH (96 mg, 2 eq) em DMF (10 mL) a 0 °C.
Após 1 hora, 2-hidróxi - 7-oxa-4-azonia-espiro[3,5]nonano (714 mg, 2 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi derramada em solução de NH4Cl saturada, e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e condensados à secura. O produto cru foi purificado com uma coluna de sílica gel eluindo com 2 % de metanol em cloreto de metileno para produzir 220 mg de produto como um sólido rosado (30 %). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,915 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,98 (m, 3 H), 3,55 (m, 4 H), 2,40 (m, 6 H), 1,27 (s, 12 H). MS (m/e): 364 [M + H]+ (100 %).
3. 1 -(4-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-
3-il}-fenóxi)-3-morfolin-4-il-propan- 2-ol foi preparado seguindo-se o
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202/470 procedimento 3 partindo de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin- 2-ilamina e 1-morfolin-4-il-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]-propan- 2-ol.
Exemplo I - 371:
[000371] (4-{6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-fenil)-amida de ácido 4-Metil-piperazina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento 10.
Exemplo I - 386:
[000372] O ácido 3-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico de 5bromo-3-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin- 2-ilamina e 3metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo I - 387:
[000373] (3-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-fenil)((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona foi preparado seguindose o procedimento 4 partindo do ácido 3-{6-amino- 5-[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]-piridin-3-il}-benzóico e 3,5-dimetil-piperazina.
Exemplo 399:
[000374] O ácido 4-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3il}-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin- 2-ilamina e ácido 4-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo 400:
[000375] 4-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-N-(2pirrolidin-1-il-etil)-benzamida foi preparado seguindo-se o procedimento 4 partindo do ácido 4-{6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-piridin-
3-il}-benzóico e 2-pirrolidin-1-il-etilamina.
Exemplo I - 454:
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[000376] A uma solução de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)etóxi]-piridin- 2-ilamina (5,00 g, 13,15 mmoles) em DMF (73 mL) e água (1 mL) foi adicionado Zn(CN)2 (4,50 g, 26,3 mmoles), Pd2(dba)3 (0,602 g, 0,65 mmol), e DPPF (0,86 g, 1,55 mmol). A mistura foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por três vezes, e em seguida agitada sob nitrogênio a 100 °C durante 3 horas. A solução de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NH4Cl concentrado saturado, NH4OH-água (4 : 1 : 4), em seguida secada sobre MgSO4. O produto cru foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila - hexanos (1 : 4) para fornecer 6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-Flúor-fenil)-etóxi]nicotinonitrilo como um sólido branco (4,15 g, 97 % de produção).
Exemplo I - 455:
[000377] 6-Amino- 5-[l-(2,6-dicloro-3-ciano-fenil)-etóxi]-nicotinonitrilo foi obtido como um produto lateral da preparação de 6-Amino- 5-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-nicotinonitrilo.
Exemplo I - 456:
[000378] 5-Aminometil-3-[1 -(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin- 2ilamina foi preparado com a redução de 6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-nicotinonitrilo. A uma solução de borano em THF (1,0 M, 16,8 mL, 16,8 mmoles) foi adicionado 6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]nicotinonitrilo (785 mg, 2,41 mmoles) em THF de anidro (8 mL) a 0 °C sob nitrogênio. A solução de reação foi agitada sob nitrogênio a 0 °C durante 5 horas, e em seguida solução de HCI (6N, 12 mL) foi adicionado vagarosamente seguido por adição de água (12 mL) e metanol (80 mL). A mistura foi agitada durante a noite. Após a evaporação dos solventes, o resíduo foi dividido entre diclorometano e
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204/470 solução de NaOH (1 N). A camada de água foi extraída três vezes, e os extratos combinados foram secados sobre MgSO4. Após a filtração, evaporação e vácuo seco elevado, um produto sólido branco foi obtido (750 mg, 94 % de produção).
Exemplo I - 457:
[000379] {6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3ilmetil}-amida de ácido (R)- 2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado com o mesmo procedimento como na etapa 4 no procedimento 11.
Exemplo I - 462:
[000380] (S)-1-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-
3-il}-etano-1,2-diol foi preparado como segue: A uma solução de dihidroxilação assimética - mistura α (2,33 g) em uma mistura de 1 : 1 de t-BuOH e água (8 mL de cada) resfriada a 0 °C foi adicionado 3-[1(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]- 5-vinil-piridin- 2-ilamina (500 mg, 1,67 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C até o consumo do material de partida. Mais três cargas de mistura de AD foram adicionadas periodicamente para aumentar a taxa de reação. Água foi adicionado (5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer (S)-1-{6amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-3-il}-etano-1,2-diol (320 mg, 53 % de produção).
Exemplo I - 463:
[000381] (R)-1-{6-Amino- 5-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-piridin-
3-il}-etano-1,2-diol foi preparado com o mesmo procedimento como o Exemplo I - 462 com a mistura α de AD.
Exemplos II - 1 a II - 6:
[000382] Os compostos de Exemplos II - 1 a II - 6 foram preparados de acordo com o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5-bromoPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 209/482
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3-(2,6-dicloro-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina e: 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenol (Exemplo II - 1); 1,1-dióxido de 2-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]isothiazolidina (Exemplo II - 2); 3-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]etil}-morfolina (Exemplo II - 3); 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]-etil}-morfolina (Exemplo II - 4); 4- (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenilamina (Exemplo II - 5); e ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzóico (Exemplo II - 6).
Exemplo II - 7:
[000383] {4-[5-Amino-6-(2,6-dicloro-benzilóxi)-pirazin- 2-il]-fenil}[(2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 4-[5-amino-6-(2,6dicloro-benzilóxi)-pirazin- 2-il]-benzóico e (2R)- 2-pirrolidnI - 1-ilmetilpirrolidina.
Exemplo II - 8:
[000384] {4-[5-Amino-6-(2, 6-dicloro-benzilóxi)-pirazin- 2-il]-fenil}-(4pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 4-[5-amino-6-(2,6-dicloro-benzilóxi)pirazin- 2-il]-benzóico e 4-pirrolidin-1-il-piperidina.
Exemplos II - 9 a II - 32 :
[000385] Os compostos de Exemplos II - 9 a 11-32 foram preparados seguindo o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5-bromo-3-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina e os seguintes compostos preparados de acordo com o procedimento no Exemplo 1- 243: [4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2morfolin-4-il- etanossulfônico (Exemplo II - 9); [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-piperidin-1-iletanossulfônico (Exemplo II - 10); [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-(4-hidróxi - piperidin-1-
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206/470 il)-etanossulfônico (Exemplo II - 11); [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-pirrolidin-1-iletanossulfônico (Exemplo II - 12); [4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-[(3R)-3-HidróxI - pirrolidin-1-il]etanossulfônico (Exemplo II - 13); [4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-[(2S)- 2-hidroximetilpirrolidin-1-il]-etanossulfônico (Exemplo II - 14); [4- (4,4,5,5- tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2- (ciclopropilmetilamino)-etanossulfônico (Exemplo II - 15); [4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-dimetilaminoetanossulfônico (Exemplo II - 16); [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-dietilamino- etanossulfônico (Exemplo II - 17); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,
2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]- amida de ácido 2- (4-acetil-piperazin-1-il)etanossulfônico (Exemplo II - 18); [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-[4-(2-hidróxi - acetil)piperazin-1-il]-etanossulfônico (Exemplo II - 19); [4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida ácido 2-ciclopropilaminoetanossulfônico (Exemplo II - 20); [3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-[(3R)- 2-hidroximetilpirrolidin-1-il]-etanossulfônico (Exemplo II - 21); [3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-(4-HidróxI - piperidin-
1-il)-etanossulfônico (Exemplo II [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de il)-etanossulfônico (Exemplo II [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida etanosulfônico (Exemplo II [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida etanossulfônico (Exemplo II [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida
22);
ácido
23);
de
24); de
25);
de [3-(4,4,5,5-tetrametil2-(4-acetil-piperazin-1[3-(4,4,5,5-tetrametilácido 2-piperidin-1-il[3-(4,4,5,5-tetrametilácido 2-dietilamino[3-(4,4,5,5-tetrametilácido 2-morfolin-4-ilPetição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 211/482
207/470 etanossulfônico (Exemplo II[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida etanossulfônico (Exemplo II[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida etanossulfônico (Exemplo II26);
de
27);
de
28);
[3-(4,4,5,5-tetrametilácido 2-pirrolidin-1-il[3-(4,4,5,5-tetrametilácido 2-dimetilamino[3-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaboraolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-[4-(2-hidróxi - acetil)piperazin-1-il]-etanossulfônico (Exemplo II (ciclopropilmetil-amino)-etanossulfônico ácido [1.3.2] dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida (Exemplo tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida
29); de ácido 2[3-(4,4,5,5-tetrametilII - 30); [3-(4,4,5,5de ácido 2-[(3R)-3hidróxi - pirrolidin-1-il]-etanossulfônico (Exemplo II - 31); e [3-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2ciclopropilamino-etanossulfônico (Exemplo II - 32).
Exemplo II - 33:
[000386] Ácido 4-[5-Amino-6-(2-cloro-3, 6-diffuoro-benzilóxi)-pirazin2-il]-benzóico foi preparado seguindo o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina e ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-11,3,2]dioxa-borolan- 2-il)-benzóico.
Exemplo II - 34:
[000387] {4-[5-Amino-6-(2-cloro-3, 6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-il] fenil{-[(2R)- 2- pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il]-metanona foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 4-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-il]-benzóico e (2R)- 2-pirrolidin-1ilmetil-pirrolidina.
Exemplos II - 35 a II - 46:
[000388] Os compostos de Exemplos II - 35 a II - 46 foram preparados de acordo com o procedimento de amidação 4 de ácido 4-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-il]-benzóico e: 2pirrolidin-1-il-etilamina (Exemplo II - 35); éster de terc-butila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido por desproteção de grupo Boc
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208/470 com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo II - 36); 1-[4-(2amino-etil)-piperazin-1-il]-etanona (Exemplo II - 37); 3-pirrolidin-1-ilpropilamina (Exemplo 11-38); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo II - 39); éster de terc-butila de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido por desproteção de grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo II - 40); 3,5-dimetil-piperazina (Exemplo II - 41);
4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo II - 42); 3-morfolin-4-il- propilamina (Exemplo II - 43); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo II - 44); 2- morfolin-4-il-etilamina (Exemplo II - 45); e N-metilpiperazina (Exemplo II - 46).
Exemplo II - 47:
[000389] Ácido 3-[5-Amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2il]-benzóico foi preparado seguindo o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina (Exemplo II(b)) e ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)benzóico (Aldrich, Milwaukee).
Exemplos II - 48 a II - 60:
[000390] Os compostos de Exemplos II - 48 a II - 60 foram preparados de acordo com o procedimento de amidação 4 de ácido 3-[5amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-il]-benzóico e: Nmetilpiperazina (Exemplo II - 48); éster de terc-butila de ácido (R)pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido por desproteção de grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo II - 49); éster de tercbutila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido por desproteção de grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo II - 50); 3,5-dimetil-piperazina (Exemplo II - 51); 3-morfolin-4-ilpropilamina (Exemplo II - 52); 4-pirrolidin-1-il-piperidina (Exemplo II 53); (3S)-3-dimetilamino-pirrolidina (Exemplo II - 54); 2-pirrolidin-1-iletilamina (Exemplo II - 55); 1-metil-piperidin-4-ilamina (Exemplo II - 56); (2S)- pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo II - 57); 2-morfolin-4-il
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209/470 etilamina (Exemplo II - 58); 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etilamina (Exemplo II - 59); e 3-pirrolidin-1-il-propilamina (Exemplo II - 60).
Exemplo II - 61 :
[000391] 3-(2-Cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)- 5-(1 H-indol- 5-il)-pirazin2-ilamina foi preparado de 5-bromo-3-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)pirazin- 2-ilamina e ácido indol- 5-borônico seguindo-se o procedimento 3.
Exemplos II - 62 a II - 68:
[000392] Os compostos de Exemplos II - 62 a II - 68 foram preparados de acordo com o procedimento 5 de 3-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)- 5-(1 H-indol- 5-il)-pirazin- 2-ilamina e: pirrolidina (Exemplo II
- 62); dietilamina (Exemplo II - 63); 1-piperazin-1-il-etanona (Exemplo II
- 64); 2,6-dimetil-morfolina (Exemplo II - 65); N-(S)-pirrolidin-3-il- acetamida (Exemplo II - 66); piperidina (Exemplo II - 67); e morfolina (Exemplo II - 68).
Exemplo II - 69:
[000393] 3-[1-(2-Cloro-3,6-diflúor-fenil)- 2-metil-propóxi]- 5-[4-(2morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-pirazin- 2-ilamina foi preparado seguindo o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)- 2-metil-propóxi]-pirazin- 2-ilamina e 4-{2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxil]-etil}-morfolina.
Exemplo II - 70:
[000394] (3-[1-(2-Cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]- 5-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)-fenil]-pirazin- 2-ilamina, composto com ácido triflúor-acético, foi preparado seguindo o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5bromo-3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)- 2-metil-propóxi]-pirazin- 2- ilamina e 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]-etil}morfolina. O produto foi purificado com HPLC preparativa C-18 de fase reversa eluindo com acetonitrilo-água-ácido trifluoroacético e obtido como um sal de ácido trifluoroacético.
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Exemplos II - 71 a II - 83:
[000395] Os compostos de Exemplos II - 71 a II - 83 foram preparados de acordo com o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-ilamina e: 4-{2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolan- 2-il)-fenóxi]-etil}-morfolina, seguido por purificação com uma HPLC preparativa C-18 de fase reversa eluindo com acetonitrilo-água-ácido trifluoroacético obtained como um sal de ácido trifluoroacético (Exemplo II - 71); N-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-metano-sulfonamida (Exemplo II - 72); [4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2pirrolidin-1-il-etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 73); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]amida de ácido 2-(4-hidróxi - piperidin-1-il)-etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 74); [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-piperidin-1-iletanossulfônico (preparado de acordo com o procedimento no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 75); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dixoaborolan2-il)-fenil]-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 76); [4- (4, 4, 5, 5tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan- 2- il)-fenil]-amida de ácido 2-[(3R)-3hidróxi - pirrolidin-1-il]-etanossulfônico (preparado como no Exemplo I 243) (Exemplo II - 77); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)fenil]-amida de ácido 2-[(2S)- 2-hidroximetil-pirrolidin-1-il]etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 78); [4-(4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-dimetilamino-etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 79); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan- 2-il)-fenil]amida de ácido 2-morfolin-4-il-etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 80); [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2-dietilamino
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211/470 etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243) (Exemplo II - 81); [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-amida de ácido 2ciclopropilamino-etanossulfônico (preparado como no Exemplo I - 243); e ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzóico (Exemplo II - 83).
Exemplos II - 84 a II - 88:
[000396] Os compostos de Exemplos II - 84 a II - 88 foram preparados de acordo com o procedimento de amidação 4 de ácido 3-{5amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-benzóico e: éster de terc-butila de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico, seguido por desproteção de grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo II - 84); éster de terc-butila de ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbâmico, seguido por desproteção de grupo Boc com ácido trifluoroacético em diclorometano (Exemplo II - 85); (2R)- 2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina (Exemplo II - 86); 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etilamina (Exemplo II - 87); e (2S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina (Exemplo II - 88).
Exemplo II - 89:
[000397] Ácido 3-{5-Amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin2-il}-benzóico foi preparado seguindo o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5-bromo-3- [l-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2ilamina e ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-benzóico. Exemplo II - 90:
[000398] 3-{5-Amino-6-[1- 2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 3-{5-amino-6-[1- (2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-benzóico e 1-metil-piperidin-4-ilamina.
Exemplo II - 91:
[000399] 3-{5-Amino-6-[l-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor
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212/470 fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-benzóico e 3-pirrolidin-1-il-propilamina.
Exemplo II - 92:
[000400] (3-{5-Amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2il}-fenil)-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 3-{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-benzóico e 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-ilamina.
Exemplo II - 93:
[000401] Ácido 4-[5-Amino-6-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin2-il]-benzóico foi preparado seguindo o procedimento seguindo o procedimento de acoplamento Suzuki 3 de 5-bromo-3-(3-flúor- 2-trifluorometilbenzilóxi)-pirazin- 2-ilamina e ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan- 2-il)-benzóico.
Exemplo II - 94:
[000402] 4-[5-Amino-6-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin- 2-il]N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 4-[5-amino-6-(3-flúor- 2-trifluorometilbenzilóxi)-pirazin- 2-il]-benzóico e 2-morfolin-4-il-etilamina.
Exemplo II - 95:
[000403] 4-[5-Amino-6-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin- 2-il]N- (1-metil-piperidin-4-il)-benzamida foi preparado seguindo o procedimento de amidação 4 de ácido 4-[5-amino-6- (3-flúor- 2-trifluorometilbenzilóxi)-pirazin- 2-il]-benzóico e 1-metil-piperidin-4-ilamina.
Exemplos II - 96 a II - 211 [000404] Foram preparados de acordo com os procedimentos referenciados nas Tabelas inclusas, exceto como especificamente descrito nos seguintes parágrafos.
Exemplo II - 108:
[000405] Ácido 4-{5-Amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin2-il}-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento co
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213/470 mo ácido 4-[6-amino- 5- (2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico de 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2ilamina e ácido 4-metóxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo II - 109:
[000406] 4- 5-Amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}N- (3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida foi preparado seguindo-se o procedimento 4 iniciando do ácido 4-{5-amino-6-[1-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-benzóico e 3-pirrolidin-1-il-propilamina.
Exemplo II - 121:
[000407] Ácido 3-[5-amino-6-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin2-il]-benzóico empregando-se os mesmos procedimentos como ácido 4[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico de 5bromo-3-(3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin- 2-ilamina e ácido 3metóxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo II - 122 :
[000408] {3- 5-Amino-6- (3-flúor- 2-trifluorometil-benzilóxi)-pirazin- 2il]-fenil}- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona foi preparado seguindo o procedimento 4 iniciando de áscido 3-[5-amino-6-(3-flúor- 2trifluorometil-benzilóxi)-pirazin- 2-il]-benzóico e 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-ilamina.
Exemplo II - 145:
[000409] Ácido 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin2-il}-benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2ilamina e ácido 4-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo II - 148:
[000410] 4-{5-Amino-6-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}N-((R)- 2-hidróxi - 3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida foi preparado seguindo o procedimento 4 iniciando de ácido 4-{5-amino-6-[1-(2,6
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214/470 dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-benzóico e (R)- 2-hidróxi - 3pirrolidin-1-il-propilamina.
Exemplo II - 156:
[000411] Ácido 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-irazin- 2-il}benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como o ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]benzóico de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-ilamina e ácido 4-metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemolo II - 157:
[000412] (4-{5-Amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona foi preparado seguindo o procedimento 4 iniciando de ácido 4-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin- 2-il}-benzóico e 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilamina.
Exemplo II - 168:
[000413] Ácido 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il)benzóico foi preparado empregando-se o mesmo procedimento como ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-piridin-3-il]-benzóico de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-ilamina e ácido 3metoxicarbonilbenzenoborônico.
Exemplo II - 169:
[000414] 3-{5-Amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-N-(1 metil-piperidin-4-il)-benzamida foi preparado seguindo-se o procedimento 4 iniciando de ácido 3-{5-amino-6-[1-(2,6-dicloro-fenil)-etóxi]pirazin- 2-il}-benzóico e 1-metil-piperidin-4-ilamina.
Exemplo II - 193:
[000415] Ácido 5-[5-Amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2il]-tiofeno- 2-carboxílico foi preparado seguindo-se o procedimento 3 iniciando de ácido 5-bromo-3- (2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2ilamina e 5-carboxitiofeno- 2-borônico.
Exemplo II - 194:
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215/470 [000416] {5-[5-Amino-6-(2-cloro-3,6-diflúor-benzilóxi)-pirazin- 2-il]tiofen- 2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona foi preparado seguindo-se o procedimento 4 iniciando de ácido 5-[5-Amino-6-(2-cloro-3,6-diflúorbenzilóxi)-pirazin- 2-il]-tiofeno- 2-carboxílico e 4-metil-piperazin-1ilamina.
Exemplos L-1 a L-176 [000417] Foram preparados de acordo com o procedimento 40. Na Tabela 5, os compostos são agrupados em seções, com cada seção tendo uma designação de letra. Números de exemplo são designados esquerda e direita por fileiras. Por exemplo, na Seção A, os compostos na fileira de topo, da esquerda para a direita, são Exemplos L-1 a L-4, e os compostos na segunda fileira são, da esquerda para a direita, Exemplos L- 5-L-8. % de inibição é o percentual de inibição de c-MET a 50 nM.
Exemplos L-177 a L-352 [000418] Foram preparados de acordo com o procedimento 41. Na Tabela 6, os compostos são agrupados em seções, com cada seção tendo designação de letra. Os números de exemplo são designados da esquerda para a direita por fileiras. % de inibição é o percentual de inibição de c-MET a 1 pM.
Exemplos L-353 a L- 548 [000419] Foram preparados de acordo com o procedimento 42. Na Tabela 7, os compostos são agrupados em seções, com cada seção tendo uma designação de letra. Números de exemplo são designados da esquerda para a direita por fileiras. % de inibição é o percentual de inibição de c-MET a 1 uM.
Exemplos L- 549 a L-636 [000420] Foram preparados de acordo com o procedimento 43. Na Tabela 8, os compostos são agrupados em seções, com cada seção tendo uma designação de letra. Os números de exemplo são designa
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216/470 dos da esquerda para a direita por fileiras. % de inibição é o percentual de c-MET a 1 μM.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS [000421] Será apreciado que, em qualquer série mencionada de compostos, uma faixa de atividades biológicas será observada. Em seus aspectos atualmente preferidos, esta invenção refere-se a novos compostos capaszes de modulação, regulação e/ou inibição de atividade de proteínas cinasse. Os seguintes ensaios podem ser empregados para selecionar aqueles compostos demonstrando o grau ideal da atividade desejada.
Procedimentos de Ensaio [000422] O seguinte ensaio in vitro pode ser empregado para determinasr o nível de atividade e efeito dos diferentes compostos da presente invenção em uma ou mais das PKs. Os ensaios similares podem ser designados ao longo dass mesmas linhass para qualquer PK empregando-se técnicas bem conhecidass nas arte. Uma referência de literatura é fornecida (Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 4 de novembro de 1991; 292:69-72).
[000423] O Procedimento Geral é como segue: compostos e reagentes de ensaio de cinase são introduzidos nas cavidades de teste. O ensasio é iniciado pela adição da enzima cinase. Os inibidores de enzima reduzem a atividade medida da enzima.
[000424] No ensaio espectrofotométrico acoplado contínuo a produção dependente do tempo de ADP pela cinase é determinada pela análise da taxa de consumo de NADH por avaliação do decréscimo em absorvência a 340 nm. Como a PK produz ADP ela é reconvertida em ATP por reação com piruvato de fosfoenol e piruvato cinase. O piruvato é também produzido nesta reação. O piruvato é subsequentemente convertido em lactato pela reação com lactato desidrogenase, que simultaneamente converte NADH em NAD. NADH tem uma ab
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217/470 sorvência mensurável a 340 nm, ao passo que NAD não.
[000425] O protocolo atualmente preferido para conduzir as experiências espectrofotométricas acopladas contínuas para PKs específicas é fornecido abaixo. Entretanto, a adaptação deste protocolo para determinar a atividade de compostos contra outras RTKs, bem como para CTKs e STKs, incluI - se bem no escopo do conhecimento daqueles versados na técnica.
Ensaio Espectrofotométrico acoplado Contínuo de HGFR [000426] Este ensaio analisa a atividade de tirosina cinase de HGFR no peptídeo de substrato de Met- 2, um peptídeo derivado da alça de ativação do HGFR.
Materiais e Reagentes:
1. Enzima de HGFR de Upstate (Met, ativo) Cat. # 14- 526
2. Peptídeo Met- 2 (Alça de Ativação de HGFR) AcARDMYDKEYYSVHNK (MW =1960). Dissolvido em 200 mM de HEPES, pH 7,5 a 10 mM de matéria prima.
3. 1M de PEP (fosfo-enol-piruvato) em 200 mM HEPES, pH
7,5
4. 100 mM de NADH (Dinucleotídeo de Adeina de BNicotinamida, Forma Reduzida) em 200 mM de HEPES, pH 7,5.
5. 4 M de MgCl2 (Cloreto de Magnésio) em ddH2O
6. 1 M DTT (Ditiotreitol) em 200 mM de HEPES, pH 7,5
7. 15 Unidades/mL LDH (Desidrogenase Lática)
8. 15 Unidades/mL de PK (Piruvato Cinase)
9. 5 M de NaCl dissolvido em ddH2O
10. Tween- 20 (Protein Grade)10 % Solution
11. 1 M de tampão de HEPES: Sal de sódio de (N-[2Hidroxetil]piperazina-N-[2-etanossulfônico ácido). Dissolver em ddH2O, ajustar pH para 7,5, trazer o volume para 1 L. Filtrar a 0,1 gm.
12. Água de Grau HPLC; Burdick e Jackson #365-4, 1X 4 li
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218/470 tros (ou equivalente)
13. 100 % de DMSO (SIGMA)
14. Placas de meia área de base plana preta - Costar # 3880 para determinação Ki e % de inibição.
15. Placas de polipropileno de 96 cavidades - Costar # 3359, base circular para diluições seriais.
16. Placas de base plana clara de placa UV - Costar # 3635 para % de inibição.
17. Pegadores de micro célula Beckman DU-650 w.
18. Cubeta de micro célula de posição 4 Beckman. Procedimento :
[000427] Tampão de Diluição Preparativa (DB) para Enzima (Para 30 mL prep)
1. Concentração final DB é de 2 mM de DTT, 25 mM de NaCl2, 5 mM MgCl2, 0,01 % de Tween- 20, e 50 mM de tampão de HEPES, pH 7,5.
2. Preparação de 50 mM de HEPES adicionando-se 1,5 mL de 1 M de HEPES em 28,1 mL de ddH2O. Adicionar o restante dos reagentes. Em frasconete cônico de 50 mL, adicionar 60 uL de 1M de DTT, 150 uL de 5M de NaCb, 150 uL de 1 M de MgCb, e 30 uL de 10 % de Tween- 20 para fornecer volume total de 30 mL.
3. Vortexar durante 5 a 10 segundos.
4. Aliquotar DB em 1mL / tubo e rotular tubes como DB HGFR
5. Observe: Isto pode ser preparado e armazenado adiante do tempo.
6. Congelar as alíquotas não utilizadas em tubos microcenrífugos em congelador a - 20 °C.
Compostos Prep.
1. Para placa de diluição de composto, adicionar 4 uL de 10
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219/470 mM de matéria prima em coluna 1 de plasca, e trazer o volume para 100 uL com 100 % DMSO.
2. Estabelecer o método de diluição Precision 2000. Uma concentração final de 200 uM em 50 % de DMSO, 100 mM de HEPES (diluição serial de 1 : 2).
Tampão Enzimático Acoplado Prep. :
1. Concentração final em ensaio :
[000428] Reagente (Concentração de Matéria Prima) Concentração Final Em Ensaio.
a. PEP (1M) 1 mM
b. NADH (100 mM) 300 uM
c. MgCl2 (4 M) 20 mM
d. DTT (1M) 2 mM
e. ATP (500 mM) 300 uM
f. HEPES 200 mM (pH 7,5) 100 mM
g. Piruvato Cinase (PK) 15 units/mL
h. Desidrogenase Lática (LDH) 15 units/mL
i. Peptídeo Met- 2 (10 mM) 0,500 mM
j. HGFR 50 nM
2. Para um tampão de reação de 10 mL adicionar 10 uL de 1 M PEP, 33 uL de 100 mM de NADH, 50 uL de 4M de MgC12, 20 uL de 1M de DTT, 6 uL de 500 mM de ATP, e 500 uL de 10 mM de peptídeo de Met- 2 em 100 mM de tampão de HEPES pH 7,5 e vortex/mistura.
3. Adicionar enzimas de acoplasmento, LDH e PK, em mistura de reação. Misturar por inversão suave.
Amostras de funcionamento
1. Fixações de espectrofotômetro :
i. Comprimento de onda de absorvência (A): 340 nm ii. Tempo de incubação: 10 min.
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220/470 iii. Tempo de Funcionamento: 10 min.
iv. Temperatura: 37 °C
2. Adicionar 85 pL de mistura de reação de CE em cada cavidade de placa de ensaio.
3. Adicionar 5 pL de composto diluído em uma cavidade da placa de ensaio.
4. Adicionar 5 pL de 50 % de DMSO para controle negativo em última coluna de placa de ensaio.
5. Misturar com pipetador de multI - canal ou agitador orbital.
6. Pré-incubar durante 10 minutos a 37 °C.
7. Adicionar 10 pL de 500 nM de HGFR a cada cavidade de placa de ensaio; a concentração final de HGFR é de 50 nM em um volume final total de 100 pL.
8. Avaliar a atividade durante 10 minutos a A = 340 nm e 37 °C.
[000429] Os seguintes ensaios in vitro podem ser empregados para determinar o nível de atividasde e efeito dos diferentes compostos das presente invençãso em uma ou mais das PKs. Ensaios similares podem ser designados ao longo das mesmas linhas para qualquer PK empregando-se técnicas bem conhecidas na arte.
[000430] Diversos dos ensaios aqui descritos são realizados em um formato ELISA (Ensaio Sanduíche de Imunosorvente Ligado por Enzima) (Voller, e outro, 1980, Ensaio de Imunosorvente Ligado por Enzima, Manual of Clinical Immunology, 2a ed., Rose e Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D. C., pp. 359-371). O procedimento geral é como segue: um composto é introduzido em células expressando a cinase de teste, ou naturalmente ou recombinantemente, durante um período de tempo selecionado após o qual, se a cinase teste for um receptor, um ligando conhecido ativar o receptor é adicionado.
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As células são lisadas e o lisado é transferido para as cavidades de umas plasca ELISA previamente revestida com um anticorpo específico reconhecendo o substrato da reação de fosforilação enzimática. Os componentes de não substrato do lisado celular são lavados e a quantidade de fosforilação sobre o substrato é detectada com um anticorpo especificamente reconhecendo fosfotirosina comparada com células de controle que não foram contactadas com um composto teste.
[000431] Os protocolos atualmente preferidos para condução das experiências de ELISA para PKs específicas são fornecidos abaixo. Entretanto, a adaptação destes protocolos para determinar a atividade de compostos contra outras RTKs, bem como para CTKs e STKs, incluI - se no escopo do conhecimento daqueles versados na técnica.
[000432] Outros ensaios aqui descritos avaliam a quantidade de DNA feita em resposta à ativação de uma cinase teste, que é uma medida geral de uma resposta proliferativa. O procedimento geral para este ensaio é como segue: um composto é introduzido às céluylas expressando a cinase teste, ou naturalmente ou recombinantemente, durante um período de tempo selecionado após o qual, se a cinase teste for um receptor, um ligando conhecido ativar o receptor é adicionado. Após a incubação pelo menos durante a noite, um reagente de rotulagem de DNA tal como 5-bromodeoxiuridina (BrdU) ou H3-timidina é adicionado. A quantidade de DNA rotulado é detectada com ou um anticorpo antI - BrdU ou medindo-se a radioatividade e é comparada às células de controle não contatadas com um composto teste.
ENSAIO DE TRANSFOSFORILAÇÃO MET [000433] Este ensaio é empregado para avaliar os níveis defosfotirosina em um substrato de poli(ácido glutamico : tirosina, 4 : 1) como um meio de identificar agonistas/antagonistas de transfosforilação met do substrato.
Materiais e Reagentes :
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1. Placas ELISA de 96 cavidades Corning, Corning Catalog # 25805-96.
2. Poly (glu-tyr), 4 : 1, Sigma, Cat. No; P 0275.
3. PBS, Catálogo Gibco # 450-1300EB
4. 50 mM de HEPES
5. Tampão de bloqueio: Dissolve 25 g de Albumina de Soro Bovino, Sigma Cat. No A-7888, em 500 mL de PBS, filtrar através de filtro de 4 qm.
6. Proteína de fusão GST purificada contendo domínio de Met cinase, SUGEN, Inc.
7. Tampão de TBST.
8. 10 % de DMSO aquoso (MilliQue H2O).
9. 10 mM Adenosine- 5'-trifosfato (dH2O) aquoso, Sigma Cat. No. A- 5394.
10. 2X Tampão de Diluição de Cinase: para 100 mL, misturar 10 mL de 1M de HEPES em pH 7,5 com 0,4 mL de 5 % de BSA/PBS, 0,2 mL de 0,1 M de ortovanadato de sódio e 1 mL de 5M de cloreto de sódio em 88,4 mL dH2O.
11. 4X Mistura de Reação de ATP: para 10 mL, misturar 0,4 mL de 1 M de cloreto de manganês e 0,02 mL de 0,1 M de ATP em 9,56 mL dH2O.
12. 4X Mistura de Controles Negativos: para 10 mL, misturar 0,4 mL de 1 M de cloreto de manganês em 9,6 mLde dH2O.
13. Placas de polipropileno de base em V de 96 cavidades NUNC, Applied Scientific Catálogo # S-72092
14. 500 mM de EDTA.
15. Tampão de Diluição de Anticorpo: para 100 mL, misturar 10 mL de 5 % de BSA/PBS, 0,5 mL de 5 % de Carnation® Instant Milk em PBS e 0,1 mL de 0,1 M de ortovanadato de sódio em 88,4 mL de TBST.
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16. Anticorpo antofosfotirosina policlonal de coelho, SUGEN, Inc.
17. Anticorpo conjugado de rábano picante peroxidase antI - coelho de cabra, Biosource, Inc.
18. Solução de ABTS: para 1 L, misturar 19,21 g de ácido cítrico, 35,49 g de Na2 hPO4 e 500 mg de ABTS com suficiente dH2O para preparar 1 L.
19. ABTS/H2O2: misturar 15 mL de solução de ABST com 2 μL de H2O2 cinco minutos antes do uso.
20. 0,2M de HCl
Procedimento:
1. Revestir placas ELISA com 2 μg de Poli(Glu-Tyr) em 100 μL de PBS, manter durante as noite a 4 °C.
2. Placa de bloqueio com 150 μL de 5 % de BSA/PBS durante 60 minutos.
3. Lavar a placa duas vezes com PBS, em seguida uma vez com 50 mM de tampão de Hepes pH 7,4.
4. Adicionar 50 μl da cinase diluída a todas as cavidades. (cinase purificada é diluída com Tampão de Diluição de Cinase. Concentração Final deve ser 10 ng/cavidade.)
5. Adicionar 25 μL do composto teste (em 4 % de DMSO) ou DMSO sozinho (4 % em dH2O) para controles à placa.
6. Incubar a mistura de cinase/composto por 15 minutos.
7. Adicionar 25 μL de 40 mM de MnCl2 às cavidades de controle negativo.
8. Adicionar 25 μL de mistura de ATP/MnCl2 a todas as outras cavidades (exceto os controles negativos). Incubar por 5 minutos.
9. Adicionar 25 μL de 500 mM de EDTA para interromper a reação.
10. Lavar a placa 3 vezes com TBST.
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11. Adicionr 100 qL de anti - Ptyr policlonal de coelho diluído 1 : 10.000 em Tampão de Diluição de Anticorpo a cada cavidade. incubar, com agitação, em temperatura ambiente durante uma hora.
12. Lavar a placa 3 vezes com TBST.
13. Diluir anticorpo antI - coelho conjugado a HRP Biosource 1 : 6.000 em Tampão de Diluição de Anticorpo. Adicionar 100 qL por cavidade e incubar em temperatura ambiente, com agitação, durante uma hora.
14. Lavar a placa 1 vez com PBS.
15. Adicionar 100 qL de solução de ABTS/H2O2 a cada cavidade.
16. Se necessário, interromper a reação de desenvolvimento com a adição de 100 ql de 0,2 M de HCl por cavidade.
17. Ler a placa em leitora ELISA Dynatech MR7000 com o filtro de teste a 410 nM e o filtro de referência a 630 nM.
ENSAIOS DE INCORPORAÇÃO BrdU [000434] Os seguintes ensaios empregam células construídas para expressar um receptor selecionado e em seguida avaliar o efeito de um composto de interesse sobre as atividades de síntese de DNA induzida por ligando determinando-se a incorporação de BrdU no DNA.
[000435] Os seguintes materiais, reagentes e procedimento são gerais para cada dos seguintes ensaios de incorporação de BrdU. As variações em ensaios específicos são anotadas.
Materiais e Reagentes Gerais :
1. O ligando apropriado.
2. A célula construída apropriada.
3. Reagente de Rotulagem de BrdU: 10 mM, in PBS, pH 7,4 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN).
4. FixDenat: solução de fixação (Roche MolecularBiochemicals, Indianapolis, IN).
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5. Anti - BrdU-POD: anticorpo monoclonal de camundongo conjugado com peroxidase (Chemicon, Temecula, CA).
6. Solução de Substrato de TMB: tetrametilbenzidina (TMB, pronta para uso, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN).
7. PBS Washing Solution :1X PBS, pH 7,4.
8. Albumina, Bovina (BSA), pó de fração V (Sigma Chemical Co., USA).
Procedimento Geral :
1. As células são semeadas a 8000 células/cavidade em 10 % CS, 2 mM Gln em DMEM, em uma placa de 96 cavidades. As células são incubadas durante a noite a 37 °C em CO2 a 5 %.
2. Após 24 horas, as células são lavadas com PBS, e em seguida são jejuadas de soro em meio livre de soro (0 % CS DMEM com 0,1 % de BSA) durante 24 horas.
3. No dia 3, o ligando apropriado e o composto teste são adicionados às células simultasneamente. As cavidades de controle negativo recebem DMEM livre de soro com 0,1 % de BSA apenas; as células de controle positivo recebem o ligando, porém nenhum composto teste. Os compostos de teste são preparados em DMEM livre de soro com ligando em uma placa de 96 cavidades, e serialmente diluída por 7 concentrações de teste.
4. Após 18 horas de ativação de ligando, reagente de rotulagem de BrdU diluído (1:100 em DMEM, 0,1 % BSA) é adicionado e as células são incubadas com BrdU (concentração final é de 10 pM) durante 1,5 horas.
5. Após incubação com reagente de rotulagem, o meio de cultura é removido por decantação e drenando a placa invertida sobre uma toalha de papel. Solução FixDenat é adicionada (50 pl/cavidade) e as placas são incubadas em temperatura ambiente por 45 minutos em uma agitadora de placa.
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6. A solução FixDenat é removida por decantação e drenando a placa invertida sobre uma toalha de papel. Leite é adicionado (5 % de leite desidratado em PBS, 200 pl/cavidade) como uma solução de bloqueio e a placa é incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente em uma agitadora de placa.
7. A solução de bloqueio é removida por decantação e as cavidades são lavadas uma vez com PBS. Solução antI - BrdU-POD é adicionada (diluição de 1:200 em PBS, 1 % de BSA, 50 pl/cavidade) e a placa é incubada por 90 minutos em temperatura ambiente em uma agitadora de placa.
8. O conjugado de anticorpo é removido por decantação e enxaguando as cavidades 5 vezes com PBS, e a placa é secada invertendo e drenando sobre uma toalha de papel.
9. Solução de substrato de TMB é adicionada (100 pl/cavidade) e incubada durante 20 minutos em temperatura ambiente em uma agitadora de placa até o desenvolvimento de cor ser suficiente para detecção fotométrica.
10. A absorvência das amostras é medida a 410 nm (em modo de comprimento de onda dual com uma leitora de filtro a 490 nm, como um comprimento de onda de reference) em uma leitora de placa ELISA Dynatech.
Ensaio de Incorporação de BrdU induzida por HGF
Materiais e Reagentes :
1. HGF humano recombinante (Cat. n°249-HG, R & D Systems, Inc. USA).
2. Células BxPC-3 (ATCC CRL-1687).
MateriaIs e Reagentes Restantes, como acima. Procedimento :
1. As células são semeadas a 9000 células/cavidade RPMI % de FBS em uma placa de 96 cavidades. As células são incuba
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227/470 das durante a noite a 37 °C em 5 % de CO2.
2. Após 24 horas, as células são lavadas com PBS, e em seguida são jejuadas de soro em 100 qL de meio livre de soro (RPMI com 0,1 % de BSA) durante 24 horas.
3. No dia 3, 25 qL contendo ligando (preparado a 1 qg/mL em RPMI com 0,1 % BSA; concentração de HGFfinal é de 200 ng/mL) e os compostos teste são adicionados às células. As cavidades de controle negativo recebem 25 qL de RPMI livre de soro com 0,1 % de BSA apenas; as células de controle positivo recebem o ligando (HGF) porém nenhum composto teste. Os compostos teste são preparados em 5 vezes sua concentração final em RPMI livre de soro com em uma placa de 96 cavidades, e serialmente diluída para fornecer 7 concentrações de teste. Tipicamente, a concentração final mais elevada do composto teste é de 100 qM, e diluições de 1:3 são empregadas (isto é, a faixa de concentração de composto teste final é de 0,137 a 100 qM).
4. Após 18 horas de ativação de ligando, 12,5 qL de reagente de rotulagem de BrdU (1:100 em RPMI, 0,1 % de BSA) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas com BrdU (concentração final é de 10 qM) durante 1 hora.
5. Igual ao Procedimento Geral.
6. Igual ao Procedimento Geral.
7. A solução de bloqueio é removida por decantação e as cavidades são lavadas uma vez com PBS. Solução antI - BrdU-POD (diluição de 1:100 em PBS, 1 % de BSA) é adicionada (100 qL/cavidade) e a placa é incubada durante 90 minutos em temperatura ambiente em uma agitadora de placa.
8. Igual ao Procedimento Geral.
9. Igual ao Procedimento Geral.
10. Igual ao Procedimento Geral.
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Modelos Animais In vivo.
MODELOS ANIMAIS DE XENOENXERTO [000436] A capacidade de tumores humanos desenvolverem-se como xenoenxertos em camundongos atímicos (por exemplo, Balb/c, nu/nu) fornece um modelo in vivo útil para estudar a resposta biológica à terapias para tumores humanos. Desde que o primeiro xenotransplante bem sucedido de tumores humanos em camundongos atímicos, (Rygaard e Povisen, 1969, Acta Pathol. Microbial. Scand. 77 : 758760), muitas diferentes linhagens de célula de tumor humano (por exemplo, mamário, pulmão, gênitourinário, gastro-intestinal, cabeça e pescoço, glioblastoma, osso, e melanomas malignos) foram transplantados e bem sucedidamente desenvolvidos em camundongos nus. Os seguintes ensaios podem ser empregados para determinar o nível de actividade, especificidade e efeito dos diferentes compostos da presente invenção. Três tipos gerais de ensaios são úteis para avaliação de compostos: celular/catalítico, celular/biológico e in vivo. O objetivo dos ensaios celulares/catalíticos é determinar o efeito de um composto sobre a capacidade de TK fosforilar tirosinas em um substrato conhecido em uma célula. O objetivo dos ensaios celulares/biológicos é determinar o efeito de um composto sobre a resposta biológica estimulada por uma TK em uma célula. O objetivo dos ensaios in vivo é determinar o efeito de um composto em um modelo animal de um distúrbio particular tal como câncer.
[000437] Linhagens de célula adequadas para experiências de xenoenxerto subcutâneo incluem células C6 (glioma, ATCC # CCL 107), células A375 (melanoma, ATCC # CRL 1619), células A431 (carcinoma epidermóide, ATCC # CRL1555), células Calu 6 (pulmão, ATCC # HTB56), células PC3 (próstata, ATCC # CRL 1435), células SKOV3TP5, S114 (linhagem de célula de fibroblasto NIH3T3 geneticamente construída para expressões de cMet e HGF de NCI), U
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87MG (glioma maligno humano, ATCC HTB 14) e fibroblastos 3T3 de NIH geneticamente construídos para superexpressar EGFR, PDGFR, IGF-1R ou qualquer outra cinase de teste. O seguinte protocolo pode ser empregado para realizar experiências de xenoenxerto :
[000438] Camundongos astímicos fêmea (BALB/c, nu/nu) são obtidos de Simonsen Laboratories (Gilroy, CA). Todos os animais são mantidos sob condições de sala limpa em gaiolas de Micro-isolador com leito Alpha-dri. Eles recebem ração de roedor estéril e água ad libitum.
[000439] As linhagens celulasres são desenvolvidas em meio de cultura apropriado (por exemplo, MEM, DMEM, F10 de Ham, ou F12 de Ham mais 5 % a 10 % soro bovino fetal (FBS) e 2 mM glutamina (GLN)). Todos os meios de cultura de célula, glutamina, e soro bovino fetal são comercializados pela Gibco Life Technologies (Grand Island, NY) a menos que de outro modo especificado. Todas as células são desenvolvidas em uma atmosfera úmica de 90 a 95 % de ar e 5 a 10 % de CO2 a 37 °C. Todas as linhagens de células são rotineiramente subcultivadas duas vezes por semana e são negativas quanto a micoplasma como determinado pelo método Mycotect (Gibco).
[000440] As células são colhidas em ou próximo à confluência com 0,05 % de Tripsina-EDTA e pelotadas a 450 x g durante 10 minutos. As pelotas são ressuspensas em PBS estéril ou meios de cultura (sem FBS) para uma concentração particular e as células são implantadas no flanco traseiro dos camundongos (8 a 10 camundongos por grupo, 2-10 x 106 células/animal). O crescimento de tumor é medido durante 3 a 6 semanas empregando-se compassos de calibre. Os volumes de tumor são calculados como um produto de comprimento x largura x altura a menos que de outro modo indicado. Os valores P são calculados empregando-se o teste t de Students. Os compostos teste em in 50 a 100 pL de excipiente (DMSO, ou VPD : D5W) podem ser libera
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230/470 dos por injeção IP em diferentes concentrações geralmente iniciando no dia um após o implante.
Fosforilação Met - Ensaio Celular
Materiais e Reagentes :
1. Pratos de cultura de 10 cm Falcon.
2. Células de carcinoma de pulmão A549.
3. Meio de cultura de crescimento de F12K (com 2 % de FBS + 2 mM de glutamina.
4. Meio de cultura de ensaio de F12K (with 0,1 % de BSA).
5. Raspadores de célula Fisher.
6. Tampão de Lise (HNTG, 1 mM de ortovanidato de sódio, mM PMSF e 2 mM de fluoreto de sódio).
7. 1,5 mL de tubos Eppendorf.
8. Microcentrífuga Eppendorf.
9. Reagentes de ensaio BCA A e B (#23223 e 23224, Pierce).
10. Girador de tubo de amostra.
11. Girador de recipiente de manch de gel.
5X tampão de amostra.
13. Géis de ascrilamida a 3 % de tris-glicina pré-fundido Novex.
14. Câmara de eletroforese Bio-Rad.
15. Tampão SDS-PAGE.
16. TBS (pH 7,6) + 0,1 % Triton X-100 (TBST), com e sem leite a 5 %.
17. Tampão de transferência de mancha do Oeste.
18. Papel de nitrocelulose osmônica.
19. Papel de Transmancha Bio-Rad.
20. Mecanismo de transferência de gel.
21. AntI - fosfotirosina (camundongo monoclonal).
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22. Padrões Pré-manchado por Kaleidoscópio Bio-Rad (161-0324).
23. Policlonal de coelho AntI - h-met (C- 28), conjugado e não-conjugado com agarose (# sc-
161 AC e sc-161, Santa Cruz Biotechnology, Inc.).
24. Ig-HRP antI - coelho e de burro (NA 934, Amersham).
25. Ig-HRP antI - camundongo de ovelha (NA 931, Amersham).
26. Substrato Quimioluminescente SuperSignal West Pico (# 34080, Pierce).
27. Envoltório Saran.
28. Cassete de exposição Kodak BioMax.
29. Filme de raio X Fuji.
30. Revelador de filme Kodak.
Procedimento :
1. Células de placa em pratos de 10 cm com meio de crescimento com 2 % de FBS + 2 mM de glutamina. Desenvolver até próximo à confluência.
2. Células jejuadas de soro durante a noite em meio de cultura com 0,1 % de BSA.
3. Adicionar droga às placas, uma dose por placa, geralmente em uma titulação de 2 vezes. Adicionar meio de ensaio (com a mesma concentração de DMSO como as drogas) para nenhuma droga.
4. Incubar placas 4 a 5 horas com a droga, em seguida adicionar HG, 50 ng/mL durante 10 minutos.
5. Lavar as placas uma vez com PBS, adicionar 400 gl de tampão de lise, e raspar as células. Coletar em tubos Eppendorf de 1,5 mL.
6. Após cerca de 10 a 20 minutos no tampão de lise, centrifugar os lisados em um microcentrifugador em velocidade total (14.000
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g) e coletar os sobrenadantes em um tubo Eppendorf separado.
7. Determinar a concentração de proteína com os reagentes de ensaio BCA.
8. Ajustar a concentração da amostra para 0,5 mg de proteína em 0,4 mL, empregando-se tampão de lise.
9. Adicionar 15 pl de AC antI - h-met para imunoprecipitação, girar as amostras durante 2 horas a 4 °C.
10. Lavar as amostras 3 vezes com tampão de lise e Ressuspender em 35 pl de 5X tampão da amostra.
11. Ferver a amostra a 100 °C durante 10 minutos e microcentrifugar e em fixação mais elevada durante 30 minutos para pelotar as contas de agarose.
12. Carregar 15 pl cada em 2 géis, um para antI - fosforilação, e o outro para antI - h-met. Também carregar 10 pl de padrões pré-manchados, uma lente por gel.
13. Colocar gel em torno de 100 a 125 V, em seguida transferir o gel para nitrocelulose ou durante a noite a 70 mAmps ou 1 hora a 500 mAmps.
14. Membranas de bloqueio no girador durante 1 hora em TBS + 0,1 % de Triton X-100 (TBST) + 5 % PBS. Todas as etapas a partir deste ponto são em temperatura ambiente, a menos que de outro modo determinado.
15. Adicionar 0,8 pg/mL antifosfotirosina e 0,25 pg/mL antI h-met no girador ou durante 2 horas ou durante a noite.
16. Lavar as membranas 3 vezes 5 minutos cada uma em TBST no girador.
17. Adicionar anticorpos conjugado a HRP (antI - camundongo de ovelha para antifosfotirosinas; antI - coelho de asno para o natI - h-met) a 1:5000 durante aproximadamente 45 minutos no girador.
18. Lavar as membranas 3 vezes durante 5 minutos cada
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233/470 em TBST no girador
19. Adicionar os 2 reagentes no kit SuperSignal juntos em volumes iguais (3 mL + 3 mL para cada mancha), girar durante 1 a 2 minutos.
20. Envolver as manchas em Envoltório Saran e atar firmemente dentro o cassete de exposição.
21. Na sala escura com apenas a luz de segurança acesa, colocar uma folha de filme dentro do cassete. Após um tempo transcorrido, remover o filme e colocar na máquina reveladora para processamento automático. Experimentar com o tempo de exposição para obter exposição apropriada.
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TABELAS
Tabela 1
N° Estrutura Nome Met ICso (μΜ) 1H-RMN EM m/z (M+1)
l(a) Br 5-Bromo-3-(2,6diclorobencilóxi)-piridin2-ilamina 5.3 (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H) 349
l(b) °.ç. nh2 3-Bencilóxi-5bromo-piridin-2ilamina >20 (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,56 (d, J =2 Hz, 1H), 7,47(d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,14 (s, 2H) 280
l(c) 1 A VA· nh2 5-Bromo-3-(2,6diflúor-bencilóxi)- piridin-2-ilamina 40% a 20 μΜ (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,81 (br, s, 2H), 5,12 (s, 2H) 315 (M+)
l(d) jD X Br 1 líi NHj 5-Bromo-3-(2bromobencilóxi)-piridin2-ilamina >20 (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,65 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,13 (s, 2H) 357 (M+)
l(e) 5-Bromo-3-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin2-ilamina >20 (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,80- 7,30 (m, 5H), 5,80 (brs, 2H), 5,15 (s, 2H) 331
l(f) xx^· 5-Bromo-3-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,80- 7,20 (m, 5H), 5,95 (brs, 2H), 5,10 (s, 2H) 331
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Tabela 1
N° Estrutura Nome Met IC50 (μΜ) 1H-RMN EM m/z (M+1)
I(g) o o 5-Bromo-3-(2,4dicloro-bencilóxipiridin-2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,80- 7,50 (m, 5H), 6,20 (brs, 2H), 5,20 (s, 2H) 348
l(h) or-4 2-(2-amino-5bromo-piridin-3iloximetil)benzonitrilo (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,90- 7,30 (m, 6H), 5,90 (brs, 2H), 5,20 (s, 2H) 304 (M+)
l(i) ,,,ή M-CF, *·* 5-Bromo-3-(2trifluorometil bencilóxi)-piridin2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,80- 7,30 (m, 6H), 6,00 (brs, 2H), 5,25 (s, 2H) 347
IO) Br 5-Bromo-3-(4terf-butilbencilóxi)-piridin2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,50- 7,20 (m, 6H), 5,85 (brs, 2H), 5,05 (s, 2H), 1,25 (s, 9H) 335 (M+)
l(H) dr°4 5-Bromo-3-(2cloro-bencilóxi)piridin-2- ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,70 - 7,20 (m, 6H), 5,90 (brs, 2H), 5,15 (s, 2H) 313
l(l) 5-Bromo-3-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirídin2-ilamina (CDCb, 300 MHz) δ 4,7- 4,8 (brs, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,03- 7,10 (dt, 1H, J 4,1,9,1), 7,17- 7,25 (m, 2H), 7,75- 7,76 (d, J, 1,86),
l(m) 7’ A 'vV.V nh2 5-Bromo-3-(3flúor-2- trifluorometil-bencilóxi)piridin-2-ilamina 365
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Tabela 1
N° Estrutura Nome Met IC50 (μΜ) 1H-RMN EM m/z (M+1)
l(n) O-2 — z o 5-Bromo-3-[1(2,6- dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-2-ilamina (CDCb, 300 MHz) 0,1,85- 1,95 (d, 3H), 4,7- 5,0 (brs, 2H), 5,9- 6,01 (q, 1H), 6,8-6,95 (d, 1H), 7,01- 7,2 (t, 1H), 7,4- 7,45 (m, 1H), 7,8- 7,85 (d, 1H),
l(o) 5-Bromo-3-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]piridin-2-ilamina 364
II (a) Br Cl N^| 5-Bromo-3-(2,6diclorobencilóxi)pirazin-2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6 δ 5,45 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,63 (s, 1H) 350
ll(b) Br ? iM Y] 0 i NH, 5-Bromo-3-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)pirazin-2-ilamina (300 MHz, CDCb) δ 7,7 (s, 1H), 7,23- 7,16 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,72 (s, 2H) 351
ll(c) Ϊ 1 A nh2 5-Bromo-3-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]pirazin-2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,75 (d, 3H), 6,26 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (s, 1H) 365
No Estructura Nombre Met IC50 (μΜ) 1H- NMR MS m/z (M+1)
II (d) 1YJÒ LA0 nh, 5-Bromo-3-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-2-metilpropóxi]-pirazin2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 0,92 (d, 3H), 1,17(m, 3H), 2,57 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (s, 1 H) 393
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Tabela 1
N° Estrutura Nome Met IC50 (μΜ) 1H-RMN EM m/z (M+1)
ll(e) çi | ίΥθν Μό. nh, 5-Bromo-3-[1- (2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-ilamina (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,74 (d, 3H), 6,40 (m, 1H), 6,52 (brs, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H); MS m/z382 (M+1), 382
ll(f) Br VF3 0 NH, 5-Bromo-3-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)pirazin-2-ilamina 366
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1-1 4-[6-amino-5-(2,6dicloro- bencilóxi)-piridin-3-il]fenol 0,279 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 9,36 (s, 1H, OH), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,43 (m 4H) 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,49 (br, s, 2H, NH2), 5,30 (s, 2H, CH2), 362
I-2 3-(2,6-Diclorobencilóxi)-5 [4-(2morfolin-4-iletóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,58 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 5,53 (br, s, 2H, NH2), 4,08 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,46 (t, 4H), 374
I-3 çr°^O 3-(2,6-Diclorobencilóxi)-5-[3-(2morfolin-4-iletóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,59 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 5,65 (br, s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,55 (t, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,46 (t, 2H) 475
I-4 M-c NH, 3-(2,6-Diclorobencilóxi)-5-(1 Hindol-4-il)-piridin2-ilamina 1,4 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 11,18 (s, 1H, NH), 7,87 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,61 (br, s, 2H, NH2), 5,31 (s, 2H, CH2), 384
I-5 03 ULa 1«, 3-[2-cloro-6-(1 Hindol-4-il)bencilóxi]-5-(1 Hindol-4-il)-piridin2-ilamina 4,71 Ver exemplo 465
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1-6 ά+κ Terbutil ester del ácido 2-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-pirrol-1 carboxílico >20 Ver exemplo 435
1-7 Çh 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(1 Hpirrol-2-il)-piridin2-ilamina 4,25 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 11,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,50 (br, s, 2H), 5,30 (s, 2H), 335
1-8 ô LAa NU 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(4flúor-fenil)-piridin2-ilamina 8,01 Ver exemplo (400 MHz, DMSO,de) δ 7,89 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 5,70 (br, s, 2H), 5,35 (s, 2H), 364
1-9 α ΗΗ> 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina 3,9 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,68 (br, s, 2H), 5,34 (s, 2H), 345
Ι- ΙΟ 3-(2,6-Diclorobencilóxi)-5-(2flúor-fenil)-piridin2-ilamina 6,09 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,76 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,54 (m 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,78 (br, s, 2H), 5,28 (s, 2H), 364
1- 11 a Ã-Ό-γ ΝΗ, 3-(2,6-Diclorobencilóxi)-5-(3flúor-fenil)-piridin2-ilamina 13,8 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (d, 1H), 7,58- 7,44 (m, 7H), 7,17 (m 1H), 5,78 (br, s, 2H), 5,35 (s, 2H), 364
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 12 NH, Χρ,χρ, NH, 5-(4-amino-fenil)- 3-(2,6- diclorobencilóxi)-piridin2 ilamina 0,606 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,75 (d, 1H), 7,54 (dd, 4H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (dd, 2H), 6,60 (dd, 2H), 5,44 (br, s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,15 (br s, 2H), 360
I- 13 J,CH> NH, N-{4-[6-amino-5(2,6- diclorobencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}metanosulfonamida 0,44 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 9,70 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (dd, 2H), 5,63 (br, s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 439
I- 14 ò M-’a N-{4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}acetamida >20 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 9,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 5,61 (br, s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 402
I- 15 çr χ-μ? 3-[6-amino-5-(2,6dicloro- bencilóxi)-piridin-3-il]fenol 1,34 Ver exemplo 400 MHz, DMSO- de) δ 7,83 (s, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,46 (m 2H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,67 (br, s, 2H), 5,33 (s, 2H), 360
I- 16 3-(2,6-Diclorobencilóxi)-5-(4metóxi-fenil)piridin-2-ilamina 6,55 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,83 (s, 1H), 7,62- 7,54 (m, 4H), 6,97 (dd, 2H), 6,66 (dd, 2H), 5,58 (br, s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 357
I- 17 (ΓΎ 5-(3-amino-fenil)- 3-(2,6- diclorobencilóxi)-piridin2-ilamina 1,07 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,73 (brs, 2H), 4,12 (brs, 2H), 360
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 18 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(3trifluorometóxifenil)- piridin-2ilamina >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, 1H), 7,497,24 (m, 7H), 7,17 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 429
I- 19 XH, 2-[6-amino-5-(2,6dicloro- bazenzilóxi)-piridin-3-il]fenol 2,16 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,81 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 726 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,77 (brs, 2H) 361
I- 20 Çl.ojQ Ή 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(2fenóxi-fenil)piridin-2-ilamina >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,93 (, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,66 (brs, 2H), 437
I- 21 qt U< Ιλ 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5- (3,4diflúor-fenil)piridin- 2-ilamina 14,3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,26 (m, 5H), 5,37 (s, 2H), 4,80 (brs, 2H), 381
I- 22 A ά?\ 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(3isopropil-fenil)piridin-2-ilamina 15,9 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, 1H), 7,40- 7,15 (m, 8H), 5,38 (s, 2H), 4,73 (brs, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,31 (d, 6H), 387
I- 23 η. If 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(2trifluorometilfenil)-piridin-2ilamina >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J =7,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H), 413
I- 24 Ατ^ο'Ύ LAc «H. 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(2metóxi-fenil)piridin-2-ilamina 11,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,41- 7,24 (m, 6H), 7,02 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,69 (brs, 2H), 3,84 (s, 3H), 375
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 25 f jml 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(4trifluorometilfenil)-piridin-2ilamino >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,93 (brs, 2H), 413
1- 26 Pi « Sn ιΛ° ά-Φ nh, N-{2-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}metanosulfonamida >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,75 (brs, 1H), 7,70- 7,14 (m, 9H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (brs, 2H), 3,16 (s, 3H) 438
1- 27 XH 0 Í”^T^S°X|:5N *kAa {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-metanol 2,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,63-7,18 (m,6H), 5,36 (s, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,73 (brs, 2H), 2,5 (br, 1H), 375
1- 28 5benzo)[1,3]dioxol5-il-3-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin2-ilamina 8,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,74 (brs, 2H), 389
1- 29 Ç^cAt Οζ *<> 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5- (2trifluorometóxifenil)-piridin-2ilamina >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,82 (s, 1H), 7,477,25(m, 8H), 5,33 (s, 2H), 4,82 (brs, 2H), 429
1- 30 Jj. LAa H. 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(4metil-tiofen-2-il)piridin-2-ilamina 3,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,80 (brs, 2H), 2,28 (s, 3H), 365
1- 31 p CCn 5-(2-bencilóxifenil)-3-(2,6dicloro-bencilóxi)piridin-2-ilamina >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 10H), 7,06 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (br s, 2H), 451
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 32 QT0 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(3metóxi-fenil)piridin-2-ilamina 4,01 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39-7,11 (m, 4H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H), 3,87 (s, 3H), 375
1- 33 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(1 Hindol-2-il)-piridin2-ilamina 7,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,47 (brs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,62-7,11 (m, 6H), 6,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,7 Hz, 2,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,73 (brs, 2H), 384
1- 34 J 5-(4-bencilóxi-3flúor-fenil)-3-(2,6dicloro-bencilóxi)- piridin-2-ilamina 13,5 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,20 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,51 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 469
1- 35 Ο^,ΟΜ 0 ácido 4-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin- 3-ilJfeniljbenzoico 12,8 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,45 (m, 1H), 5,8 (br, S, 2H), 5,34 (s, 2H), 390
1- 36 Q^NH 4-[6-amino-5-(2,6dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-N-(2dietilamina-etil)benzamida 0,99 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,45 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, 1H), 5,77 (br, s, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 0,99 (t, 6H), 487
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 37 / <5c? 4-[6-amino-5-(2,6dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-N-(3dietilaminapropil)-benzamida 0,82 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,60 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 5,70 (br, s, 2H), (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,0 (t, 6H), 501
1- 38 όζ-Λ {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1il)-metanona 1,02 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (d, J = 2Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 6, 1,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43(dd, J = 6, 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 6, 1,6 Hz, 2H), 5,76 (br, s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,3(m, 4H), 2,2 (s, 3H), 471
1- 39 o e” Cçí {4-(6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-feni1}-[(2H)2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il]-metanona 0,062/ 0,11/0,2 (Hi 0,04) Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,96 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 5,76 (br, s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,7-2,0 (m, 10H), 525
1- 40 Ço έζ *<= {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]-fenil}-[(2S)2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il]-metanona 0,21 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,93 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 5,74 (br, s, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 526
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 41 «jCr0 {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin- 3-11 ]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,35 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (d, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 5,76 (br, s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,25 (s, 1H), 1,89 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 525
I- 42 0 {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]-fenil}-[4-(2hidróxi-etil)piperidin-1 -II]metanona 0,56 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,94 (d, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,76 (br, s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 500
I- 43 0 Μ-α ·η {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin- 3-11 ]-fenil}-[(3S)- 3- dimetilaminopirrolidin-1 - II]rnetanona 0,47 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 5,76 (br, s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 1,15 (m, 2H), 485
I- 44 0 Ó 0 ? Λ Jíi Γί ° ( Ή {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]-fenil}-[(3R)3-dimetilamino pirrolidin-1 -II]metanona 0,65 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 5,76 (br, s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,1 (m, 2H), 485
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 45 {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]-fenil}-[(3S)- 3ciclopropilaminometil- piperidin-1 il]-metanona 0,77 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,94 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 4H), 1,4-1,8 (m, 8H), 0,8 (m, 2H), 526
1- 46 {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]-N-(2-hidróxi- 3-pirrolidin-1 -IIpropil)benzamida 0,2 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,48 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,53 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 1,67 (m, 4H) 515
1- 47 {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]fenil}-[(2S)-2(3-flúor-piperidin1-ilmetil)pirrolidin-1 -II]metanona 0,42 Ver exemplo 557
1- 48 0 ιίιΓζχ ο>τ> {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin- 3-11 ]fenil}-(4ciclopropilpiperazin-1 -II)metanona 1,67 Ver exemplo 497
1- 49 d α jr-N {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]fenil}-{(2H)-2[ciclopropilmetilamino)- metil]pirrolidin-1 -II}metanona 0,37 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,92 (d, 1H), 7,67 (m, 2H) 7,54 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,0-1,7 (m, 6H), 1,18 (m, 4H) 525
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 50 Λ o y-tT {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]-N- ciclopropilmetil-N-(2H)pinolidin-2-ilmetilbenzamida 0,29 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,16 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,23-7,18 (m,4H), 7,09 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,93 (m, 8H), 2,78 (m, 2H),2,10 (m, 4H), 525
1- 51 q / {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]-N-(2-hidróxi- 3-pirrolidin-1 -IIpropil)-N-metilbenzamida 0,71 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,90 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,52(d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 529
I- 52 OH £> y-b o \ 7 α H/ {4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11 ]fenil}-{(2S)-2[(3R)-3- hidróxipirrolidin-1 ilmetil]-pirrolidin- 1-il}-metanona 0,53 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,96 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 1,9 (m, 4H), 1,24 (m, 4H), 541
I- 53 ιΓ*5*]*0*4 o-$ NHg acido 3-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-benzoico 16 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,13 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,47(m, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 389
I- 54 άζ? hh> {3-[6-amino-5(2,6-dicloro- bencilóxi)-piridin-3-il]fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-l-il]metanona 2,5 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,93 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,40 (d, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,7-2,0 (m, 10H) 525
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 55 9'λ>Κ'0Η Ás. o T acido{4-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenóxi} acetico 2,41 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,81 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) 419
1- 56 'a 2-{4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenóxi}-1 [(2H)-2-pirrolidin1-ilmeltilpirrolidin-1 -II]etanona 0,53 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,77 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,96 (m, 10H), 555
1- 57 P a /-w 2-{4-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3il]-fenóxi}-1 [(2S)-2-pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il]-etanona 0,5 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,82 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,52 (m, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,66 (m, 4H) 555
1- 58 HN-i Çj f O Af-cAp <Aa NH, 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(1 Hindol-5-il)-piridin2-ilamina 4,3 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 11,05 (s, 1H, NH), 7,87 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,40- 7,48 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 5,49 (br, s, 2H, NH2), 6,36 (s, 2H, CH2) 384
1- 59 &O- áp 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-[3-(1 metil-1,2,3,6tetrahidro-piridin4-11)-1 H-indol-5-il]piridin-2-ilamina 1,57 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 11,35 (d, 1H, NH), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,54 (br, s, 2H, NH2), 5,37 (s, 2H, CH2), 3,77 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 480
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 60 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-[3-(1 metil-piperidin-411)-1 H-indol-5-il]piridin-2-ilamina 3,04 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 10,9 (d, 1H, NH), 7.90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 5,50 (br, s, 2H, NH2), 5,38 (s, 2H, CH2), 3,32 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 481
1- 61 NH. 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(3morfolin-4-ilmetil- 1 H-indol-5-il)- piridin-2-ilamina 1,19 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 2,31 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,92 (brs, 1H) 483
I- 62 Or f Xj, nh, 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(3piperidin-1 -ilmetil- 1 H-indol-5-il)- piridin-2-ilamina 1,41 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,43 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 4,65 (brs, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (brs, 1H) 481
I- 63 njo tAa k 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(3pirrolidin-1 -ilmetil- 1 H-indol-5-il)- piridin-2-ilamina 1,34 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,79 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,64 (brs, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (brs, 1H) 467
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 254/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 64 ÓÇT 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-(3dietilaminometil- 1 H-indol-5-il)- piridin-2-ilamina 3,23 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,13 (t, 6H), 2,64 (q, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,66 (brs, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,86 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,44 (brs, 1H) 469
1- 65 Terbutil ester del ácido (1-{5-[6amino-5-(2,6dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-1 Hindol-3-ilmetil}(3R)-pirrolidin-3il)-carbamico 6,3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,39 (s, 9H), 2,22 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,65 (brs, 2H), 4,81 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (brs, 1H) 582
1- 66 ULa k 3-(2,6-diclorobencilóxi--5-[3(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)- 1 H-indol-5-il]- piridin-2-ilamina >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,80 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,94 (brs, 1H), 2,84 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,68 (brs, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,32 (brs, 1H) 511
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 255/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 67 Λ Ψ PC° t N-(1-{5-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-IIJ-1 H-indol-3ilmetil}-(3R)pirrolidin-3-il)acetamida 1,79 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,86 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,68 (brs, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,91 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H) 524
1- 68 CXa 1 —(4—{5—[6—a mino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-IIJ-1 H-indol-3ilmetil}piperazina-1-il) etanona 2,18 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,07 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,68 (brs, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,88 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (brs, 1H) 524
1- 69 HN—Λ Çf X-o-M NH= F 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)- 5-(1 H-indol-5-il)- piridin-2-ilamina Ver exemplo 386
1- 70 Çj ÇC ú 1-(4-{5-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-1Hindol-3-ilmetil}piperazina-1il)etanona 0,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,08 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) 526
1- 71 τ’ X^O-Í^N <jAa NH, 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)5-[3(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)- 1 H-indol-5-il]- piridin-2-ilamina 2,71 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,37 (d, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,21 (br s, 1H) 513
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 256/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 72 jojT-y N-(1-{5-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-1Hindol-3-ilmetil}(3S)-pirrolidin-3il)-acetamida 0,95 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,71 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,38 (s, 1H) 526
1- 73 hn-^ 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)5-(3-piperidin-1 ilmetil)-1 H-indol5-il)-piridin-2ilamina 0,74 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,56(m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,49 (br s, 1H) 483
1- 74 1 Xt Ιίτ'0 τ >ΙγΛα NHj 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)5-(3-morfolin-4ilmetil-1 H-indol-5il)-piridin-2ilamina 1,4 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,72 (m, 4H), 3,80 (m, 6H), 4,70 (s, 2H), 5,33 (d, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35- 7,55 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,23 (s, 1H) 485
1- 75 rUi F 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)5-(3-pirrolidin-1 ilmetil-1 H-indol-5il)-piridin-2ilamina 0,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,86 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,30 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,30-7,60 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,64 (s, 1H) 469
1- 76 Etil ester del acido 5-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-11)-1 H-indol-2carboxilico >20 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,34 (t, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 11,84 (s, 1H) 456
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 257/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 77 VoH çr T ó ΝΗ> ácido 5-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin- 3-111-1 H-indol-2carboxilico 1,62 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,46 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 11,12 (s, 1H) 428
1- 78 ο Λ~\ / \ /1UN-/ σ άτι {5-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)-piridin3-111-1 H-indol-2-il}(4-metil- piperazin-1-il)-metanona 0,18 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 2,21 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 11,56 (s, 1H) 510
1- 79 Çj Jl Δ <V*oZT ÇA, ΝΗ, {5-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)- piridin3-111-1 H-indol-2-il}[(3R)-3- dimetilamino-pirrolidin-1 il]-metanona 0,18 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,80 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,74 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,86 (m, 2H), 11,53 (s, 1H) 524
1- 80 {5-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)- piridin3-111-1 H-indol-2-il}[(2H)-2- pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin- 1-il]-metanona 0,079 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,80 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,74 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,86 (m, 2H), 11,53 (s, 1H) 524
1- 81 φ U Âf^o-Ç1 Ά, ácido 5-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin- 3-111-1 H-indol-2carboxilico (2pirrolidin-1 -il-etil)amida 1,2 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,66 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 11,56 (s, 1H) 524
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 82 Uxo ácido 5-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)-piridin- 3-ÍIJ-1 H-indol-2carboxilico (2morfolin-4-il-etil)amida 1,8 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 2,41 (m, 6H), 3,39 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,42 (t, 1H), 11,52 (s, 1H) 540
1- 83 Λτ^'τ kAo «s Terbutil ester del ácido (1-{5-[6amino-5-(2,6dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-1 Hindol-2-carbonil}(3S)-pirrolidin-3il)-carbamico 5 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,38 (s, 9H), 1,64 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 11,52 (s, 1H) 596
1- 84 JL^JU Ulcl MKa {5-[6-amino-5(2,6-diclorobencilóxi)- piridin3-ÍIJ-1 H-indol-2-il}[(3S)-3- Aminopirrolidin-1 -il]metanona 0,14 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 2,20 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,84 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 7,52 (m, 6H), 7,94 (m, 5H), 8,62 (m, 2H) 496
1- 85 \AO NH, ácido 5-[6-amino5-(2,6-diclorobencilóxi)- piridin- 3-ÍIJ-1 H-indol-2carboxilico (2hidróxi-3pirrolidin-1 -ilpropil)-amida 0,7 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,67 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,86 (m, 2H), 8,48 (t, 1H), 11,58 (s, 1H) 554
1- 86 OH 4 nh2 4-(6-amino-5bencilóxi-piridin3-il)-fenol 8,7 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 9,4 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 6,8 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H), 5,22 (s, 2H) 293
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 87 NHj 3-bencilóxi-5fenil-piridin-2ilamina Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,84 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 5,83 (brs, 2H), 5,24 (s, 2H) 277
1- 88 NHj 3-(3-metóxibencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,85 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,84 (brs, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) 307
1- 89 nh. 3-(2-cloro-4-flúorbencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina 17 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (s, 1H) 7,79 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 5,24 (s, 2H) 329
1- 90 0 Q-a A 3-(2-clorobencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina 48% a 20 uM Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,30 (s, 2H) 311
1- 91 °-€>aA <0^ NH, 3-(2,5-diclorobencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina 48% a 20 uM Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,89 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,30 (s, 2H) 345
I- 92 0 «H. 3-(2-cloro-5trifluorometilbencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina >20 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,16 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,36 (s, 2H) 379
I- 93 a>=\ Q <oV NHj 3-(2,4-dicloro-5flúor-bencilóxi)-5fenil-piridin-2ilamina >20 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,24 (s, 2H) 364
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 260/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 94 ,ao Gra rT HHj 3-(2-cloro-3trifluorometilbencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina >20 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,10 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,37 (s, 2H) 379
1- 95 NHj 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)5-fenil-piridin-2ilamina 0,64 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,89 (d, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,28 (s, 2H) 347
1- 96 lí^ú Q\u Ψ Q X NK 3-(3,4-diclorobencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina 16,2 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,86 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,67 (m, 3H) 7,39 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,24 (s, 2H); MS m/z 345[M+1], 345
1- 97 0 Q Λ ,f=/ V PS NH, 2-(2-amino-5fenil-piridin-3iloximetil)benzonitrilo 12,2 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,90 (dd, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,39 (s, 2H) 302
1- 98 O Λ \s^Ç NHj 3-(2-cloro-6-flúor3-metil-bencilóxi)5-fenil-piridin-2ilamina 7,6 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,34 (s, 3H) 342
1- 99 9 ΐ o fyV°V <A.f nh, 5-fenil-3-(2,3,6triflúor-bencilóxi)piridin-2-ilamina 3,9 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,89 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,26 (s, 2H) 331
1- 100 A U-F Nri, 3-(2,6-diflúorbencilóxi)-5-fenilpiridin- 2-ilamina 9,3 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 5,23 (s, 2h) 314
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 261/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 101 ° ΊΓ 3-(2,6-diflúor-3metil-bencilóxi)-5fenil-piridin-2ilamina 12 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 6,21 (s, 2H) 328
I- 102 O XX/X 3-(3-cloro-2,6diflúor-bencilóxi)5-fenil-piridin-2ilamina 9,6 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 5,26 (s, 2H) 347
I- 103 Q (ΧΎ 3-(2-cloro-6-flúorbencilóxi)-5-fenilpiridin-2-ilamina 7,91 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 5,27 (s, 2H) 329
I- 104 A NH, 3-(3-flúor- 4- metóxi-bencilóxi)5-fenil-piridin-2ilamina 15 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,84 (d, 1 H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,15 (s, 2H) 325
I- 105 ff H ° Ks? NHi N-[3-(2-amino-5fenil-piridin-3iloximetil)-fenil]metanosulfonamida >20 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 9,76 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 5,85 (brs, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,96 (s, 3H) 370
I- 106 zo JÍS k 5-[4-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]-3- (3-nitro-bencilóxi)piridin-2-ilamina 12,6 Ver exemplo (DMSO- de) δ 2,50 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 3,57 (t, 4H), 4,09 (t, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,36 (m,1H) 451
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 107 z° NO, JÍ1 O k 5-[4-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]-3(naftaleno-1ilmetóxi)-piridin-2ilamina 7,7 Ver exemplo (DMSO- de) δ 2,50 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,57 (t, 4H), 4,10 (t, 2H), 5,66 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,49-7,61 (m, 5H), 7,78- 7,82 (m, 2H), 7,88-7,98 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H) 456
I- 108 fo Q FO-r 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)5-[4-(2-morfolin-4il-etóxi)fenil]piridin-2ilamina 0,21 Ver exemplo (400 MHz, CDCb) δ 2,60 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,27 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,30 (2, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,91 (d, 1H) 476
I- 109 O Q li A- 2-{2-amino-5-[4(2- morfolin-4-iletóxi)-fenil]piridin-3-ilóxi}-N(4-isopropil-fenil)2-fenil-acetamida >20 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,15 (d, 6H), 2,50 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,77-2,89 (m, 1H), 3,57 (t, 6H), 4,08 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,307,44 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,79 (d, 1H) 568
I- 110 0 \ íS NH, 3-(5-clorobenzo[b]tiofen-3ilmetóxi)-5-[4-(2morfolin-4-iletóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 2,4 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 2,50 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,58 (t, 4H), 4,11 (t, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,50- 7,66 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) 496.5
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 263/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 111 0 Λ /Uyf NHS 4 {4-[6-amino-5-(4flúor-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 1,51 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,94 (s, 2H), 7,71 (m, 4H), 7,44 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,69 (m, 5H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,66 (m, 4H) 543
I- 112 X 0 {4-[6-amino-5-(2flúor-6trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,15 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,94 (s, 1H), 7,69 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,63 (m, 5H), 1,96 (m, 2H), 1,86 (m, 3H), 1,68 (m, 4H) 543
I- 113 X T xç-τ F F {4-[6-amino-5-(5flúor-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 1,27 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,62 (m, 5H), 1,96 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,66 (m, 4H) 543
I- 114 X 0 (4-{6-amino-5-[1(2-trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)[(2H)-2- pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il]-metanona 0,33 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,85 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7.41 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2,59 (m, 5H), 1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 3H) 1,64 (d, 3H), 1,48 (m, 4H) 539
I- 115 {4-[6-amino-5-(2bromo-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}[(2H)-2-pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il]-metanona 1,75 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,74 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 5H), 7,31 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,62 (m, 5H), 1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 1,65 (m, 4H) 537
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 116 Gs». NH- {4-[6-amino-5-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,025 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,92 (s, 1 H), 7,66 (m, 4H), 7,46 (m, 4H), 5,89 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,54 (m, 5H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 3H), 1,64 (m, 4H) 543
I- 117 NH* {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,063 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,5 (d, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,72,0 (m, 10H) 527
I- 118 NH, 4-[6-amino-5-(2,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenol 3,79 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 9,38 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2Hz1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 5,53 (br, s, 2H), 5,20 (s, 2H) 329
I- 119 <Ap NH, 3-(2,6-diflúorbencilóxi)-5- (IHindol-4-il)-piridin2-ilamina 5,8 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,81 (d, J = 2Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,45 (d, J = 2Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,57 (t, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,48 (t, 4H) 442
I- 120 zo ô Ar^oXf^N <sA.P »*s 3-(2,6-diflúorbencilóxi)-5-[4-(2morfolin-4-iletóxi)-fenil]piridin-2-ilamina Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 11,18 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, J = 2Hz, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 5,22 (s, 2H) 352
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 121 NH, ácido 4-[6-amino- 5-(2,6-diflúorbencilóxi)-piridin- 3-il)-benzoico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 12,85 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2Hz, 1H), 7,89 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,55 (d, J = 2Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) 357
I- 122 {4-[6-amino-5(2,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 1,21 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,94 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,48 (d, 2H), 1,86 (m, 10H) 493
I- 123 ΓΛ'*’ {4-[6-amino-5(2,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 1,36 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,94 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,6 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,52 (d, 4H), 1,86 (m, 10H) 493
I- 124 χι°^ Q Apo-Ç NH, Etil ester dei acido{4-[6-amino-5(2,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenóxi}acetico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,81 (d, J = 2Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 5,70 (br, s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,68 (q, 4H), 1,21 (t, 3H) 415
I- 125 -X o kAp NH, Acido {4-[6amino-5-(2,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]fenóxij-acetico 14,7 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,79 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 5,55 (br, s, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (s, 2H) 387
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 126 2-{4-[6-amino-5(2,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenóxi}-1 [(2H)-2-pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il]-etanona 3,58 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,81 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,80 (dd, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 1,93 (m, 10H) 523
I- 127 p“ F /-Γ* H/í 2-{4-[6-amino-5(2,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenóxi}-1 [(2S)-2-pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il]-etanona 5,43 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,81 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,80 (dd, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,96 (m, 10H) 523
I- 128 OH Ô A-V LAa nh2 4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenol 3,99 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 9,38 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,24 (s, 2H) 345
I- 129 í 4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenol 19 Ver exemplo (DMSO- de) δ 5,21 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 9,38 (s, 1H) 345
I- 130 OH Q f7 ο τ οΛΑα nh, 4-[6-amino-5-(2,4dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-fenol 9/>20 Ver exemplo (DMSO- de) δ 5,21 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,74 (m, 2H), 9,38 (s, 1H) 361
I- 131 X 2-[2-amino-5-(4hidróxi-fenil)piridin-3iloximetil]]benzonitrilo 19 Ver exemplo (DMSO-de) δ 5,35 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,54 (t, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 9,38 (s, 1H) 318
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 132 J Η, 4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenol 3,67 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,32 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 9,38 (s, 1H) 361
I- 133 OH nh, 4-[6-amino-5-(2cloro-bencilóxi)piridin-3-il]-fenol 13,8 Ver exemplo (DMSO-de) δ 5,25 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,38 (s, 1H) 326
I- 134 4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-fenol 4 Ver exemplo (DMSO-de) δ 1,26 (s, 9H), 5,16 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,72 (s, 1H), 9,36 (s, 1H) 349
I- 135 A 0 Λ ítr'0'T> kACN nh. N-{4-[6-amino-5(2-cianobencilóxi)-piridin3-il]feniljmetanosulfona mida 4,18 Ver exemplo (DMSO- de) δ 2,98 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,75 (t, 1H), 7,89 (m, 3H), 9,70 (s, 1H) 393
I- 136 0 hh, 0 2-[2-amino-5-(4metanosulfonilamina- fenil)piridin-3iloximetil]benzamida >20 Ver exemplo (DMSO- de) δ 2,88 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) 413
I- 137 a rv° j Ácido 2-[2-amino- 5-(4metanosulfonilamina- fenil)piridin-3iloximetil]benzoico >20 Ver exemplo (DMSO-de) δ 3,00 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,60 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 9,84 (s, 1H) 414
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 138 ff' 9 N-(4-{6-amino-5[2-(4-metilpiperazina-1carbonil)bencilóxi]-piridin3-il}fenil)metanosulfona mida >20 Ver exemplo (DMSO- de) δ 2,08 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 5,17 (br s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,84 (s, 1H) 496
I- 139 HbT^*o NHj ^.NH 2-[2-amino-5-(4metanosulfonilamina- fenil)piridin-3iloximetil]-N-(2hidróxi-etil)benzamida >20 Ver exemplo (DMSO- de) δ 2,96 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,37 (t, 1H), 9,72 (brs, 1H) 457
I- 140 S> ó Ah, 2-[2-amino-5-(4metanosulfonilamina- fenil)piridin-3iloximetil]-Nisobutilbenzamida >20 Ver exemplo (DMSO-de) δ 0,84 (d, 6H), 1,78 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,41 (t, 1H), 9,68 (s, 1H) 469
I- 141 0^,0 1 ó oi i nh, 1 ácido 4-[6-amino- 5-(2-cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-benzoico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,25 (s, 2H, CH2), 5,82 (brs, 2H, NH2), 6,30 - 8,00 (multiples, 9H, aromáticos) 373
I- 142 oJÓ 0 ίιΓ NH, {4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,63 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 7,04 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H) 509
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 143 p P JO It 0 1 {4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 13 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 7,04 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H) 509
I- 144 0 J ΝΗ; {4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 1,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (s, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,36 (m, 3H), 7,05 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,8 (m, 2H) 470
I- 145 . ίΤ 0 .ví ÚAf ΝΗ, {4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 0,63 Ver exemplo 441
I- 146 Ρ ίΊ. 0Ç° k {4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1il]-metanona 1,94 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz), 5,30 (s, 2H), 5,05 (brs, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H) 455
I- 147 pT πι ΧΑρ ΝΗ, 1-(4-{4-[6-amino- 5-(2-cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-benzoil}piperazin-1 -II]etanona 1,45 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,08 (t, J = 8,2 Hz), 5,32 (brs, 2H), 3,60 (m, 8H), 2,14 (s, 3H) 484
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 270/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 148 CCu 4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 6,4 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (brt, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,06 (brs, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,65 (m, 4H) 485
I- 149 0 4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(3morfolin-4-ilpropil)-benzamida 5,6 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (brt, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (br t, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,10 (brs, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 2,64 (m, 6H), 1,87(m, 2H) 499
I- 150 O^OH 0 (VÍ ácido 4-[6-amino5-(2-clorobencilóxi)-piridin3-il]-benzoico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,30 (s, 2H, CH2), 5,95 (brs, 2H, NH2), 7,35 - 7,95 (multiples, 10H, aromáticos), 353 (M- 1)
I- 151 £ dr-V {4-[6-amino-5-(2cloro-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}[(2H)-2-pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il]-metanona 0,87 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,88 (brs, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,2- 1,5 (m, 10H), 491
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 152 p 0 b 0 o í'4*! NM» {4-[6-amino-5-(2cloro-6-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 2,3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,88 (brs, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,2- 1,5 (m, 10H), MS m/z 491[M+1] 491
I- 153 x-ox^ NHj {4-[6-amino-5-(2cloro-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 12,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (s, 1H), 7,53 (m, 6H), 7,33 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,94 (brs, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,89 (m, 2H) 451
I- 154 LJ «n {4-[6-amino-5-(2cloro-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}[(3S)-3-aminopirrolidin-1 -II]metanona 1,44 Ver exemplo 423
I- 155 rr° 0 ÓrA {4-[6-amino-5-(2cloro-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}(4-pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 1,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,86 (brs, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 491
I- 156 □ σ 0 HH, {4-[6-amino-5-(2cloro-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}(4-metil-piperazin1-il)-metanona 2,1 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,00 (brs, 2H), 3,80 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) 437
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 157 o 0 0 ' 1-(4-{4-[6-amino5-(2-cloro- bencilóxi)-piridin-3-il]benzoil}piperazin-1 -II)etanona 3,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (m, 6H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,94 (brs, 2H), 3,65 (m, 8H), 2,14 (s, 3H) 465
I- 158 A^-^A^ u 4-[6-amino-5-(2cloro- bencilóxi)piridin-3-il]-N-(2 morfolin-4-il-etil)benzamida 8,9 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (me, 2H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (brt, 1H), 5,27 (d, 2H), 5,18 (brs, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 4H) 467
I- 159 O 0 Ar^Ç MH, 4-[6-amino-5-(2cloro- bencilóxi)piridin-3-il]-N-(3 morfolin-4-ilpropil)-benzamida 4,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,97 (brs, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 481
I- 160 O^ZOH òA ácido 4-[6-amino5-(2-ciano- bencilóxi)-piridin-3-il]benzoico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,35 (s, 2H, CH2), 5,95 (brs, 2H, NH2), 7,50- 8,00 (multiples, 10H, Aromáticos) 346
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 161 ô CN u 2-{2-amino-5-[4((2H)-2-pirrolidin1 -ilmetilpirrolidina-1 carbonil)-fenil]piridin-3iloximetil}benzonitrilo 1,2 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,88 (brs, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H) 482
I- 162 0 b ò NH, 2-{2-amino-5-[4((2S)-2-pirrolidin1 -ilmetilpirrolidina-1 carbonil)-fenil]piridin-3iloximetil}benzonitrilo 2 Ver exemplo Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,88 (brs, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H), 482
I- 163 l 0 ?N ò CP 2-{2-amino-5-[4((3S)-3dimetilaminopirrolidina-1 carbonil)-fenil]piridin-3iloximetil}benzonitrilo >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,26 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,99 (brs, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,89 (m, 2H) 442
I- 164 CN A<-o'Vn NH, 2-{2-amino-5-[4((3S)-3-aminopirrolidina-1 carbonil)-fenil]piridin-3iloximetil}benzonitrilo 2,05 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,4 Hz,, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,91 (brs, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,05(m,1H) 414
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 165 2-{2-amino-5-[4(4-pirrolidin-1 -IIpiperidina-1 carbonil)-fenil]piridin-3iloximetil}benzonitrilo 3,9 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,7 Hz„ 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,51 (m,2H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,88 (brs, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,52 (m, 2H) 482
I- 166 ο α T jO NH, 2-[2-amino-5-[4(4-metilpiperazina-1carbonil)-fenil]piridin-3iloximetil}benzonitrilo 3,2 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz„ 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,51 (m,2H), 7,48 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,01 (brs, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) 428
I- 167 oTO'r T CN rVoJrN NH, 2-{5-[4-(4-acetilpiperazina-1carbonil)-fenil]-2amino-piridin-3iloximetil}benzonitrilo 5,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, J = 1,7 Hz„ 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m,2H), 7,50 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,27 (brs, 2H), 3,65 (m, 8H), 2,14 (s, 3H) 456
I- 168 “Ar CN íj^o I>N NH, 4-[6-amino-5-(2ciano- bencilóxi)piridin-3-il]-N-(1 metil-piperidin-4il)-benzamida 10,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (d, J = 1,8 Hz„ 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m,2H), 7,55 (m, 3H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,88 (brs, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 0,95 (m, 2H) 442
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 169 Y-o CN Α^°Λ^ν Λκ, 4-[6-amino-5-(2ciano- bencilóxi)piridin-3-il]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 8,6 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz„ 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J =7,4 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,14 (brs, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,63 (m, 4H) 458
I- 170 CN 4-[6-amino-5-(2ciano- bencilóxi)piridin-3-il]-N-(3morfolin-4-ilpropil)-benzamida 17,3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4Hz,2H), 7,45 (m, 3H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,89 (brs, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,57 (m, 6H), 1,82 (m, 2H) 472
I- 171 CN Í«| ácido 4-[6-amino5-(2,4-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-benzoico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,35 (s, 2H, CH2), 5,90 (brs, 2H, NH2), 7,30- 8,00 (multiples, 9H, Aromáticos) 389
I- 172 ó λΧ {4-[6-amino-5(2,4-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,61 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,85 (brs, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,2- 1,5 (m, 10H) 527
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 276/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 173 P NH. {4-[6-amino-5(2,4-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,66 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,85 (brs, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,2- 1,5 (m, 10H) 527
I- 174 {4-[6-amino-5(2,4-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 0,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,07 (brs, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,89 (m, 2H) 486
I- 175 Γ*Ί^°'*Ι*Ν NH, {4-[6-amino-5(2,4-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 1,2 Ver exemplo 458
I- 176 —O 0 fS^0 T N αΛ/ nh, {4-[6-amino-5(2,4-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,85 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,83 (brs, 2H), 4,23 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,25 (m, 4H), 0,85 (m, 4H) 525
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 177 o cr ô f X1 Xj 0 k {4-[6-amino-5(2,4-diclorobencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1il)-metanona 0,79 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,07 (brs, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) 473
I- 178 1 (4-{4-[6-amino5-(2,4-diclorobencilóxi)-piridin- 3-il]-benzoil}piperazin-1 -II)etanona 1,67 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,87 (brs, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 2,14 (s, 3H) 501
I- 179 ò * X. JL «X αΑ> «Η, 4-[6-amino-5-(2,4dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-N-(1 metil-piperidin-4il)-benzamida 1,12 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,09 (br d, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,83 (br s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (m, 2H) 486
I- 180 αΧυ° Ih, 4-[6-amino-5-(2,4dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 3,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,90 (brt, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,91 (brs, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,55 (m, 4H) 502
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 181 cr'^X*'0 IIH' 4-[6-amino-5-(2,4dicloro-bencilóxi)piridin-3-il]-N-(3morfolin-4-ilpropil)-benzamida 2 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,91 (brs, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 1,83 (m, 2H) 516
I- 182 O^OH *fF> rS NH, acido 4-[6-amino5-(2-trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-benzoico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 5,35 (s, 2H, CH2), 5,95 (brs, 2H, NH2), 7,40- 8,00 (multiples, 10H, aromáticos 388 (M+)
I- 183 0 (5~°·χ {4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,75 Ver exemplo Ή NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 6H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,82 (brs, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,21,5 (m, 10H) 525
I- 184 ê 0 X JlL Γύ'0 t ΊΑ NH, {4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona >20 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz 1H), 7,53 (m, 6H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,82 (brs, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H) 525
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 185 0 irV°V {4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 1,39 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 6H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,88 (brs, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 485
I- 186 0 rW? MH, [(3S)-3-aminopirrolidin-1 -il]-{4- [6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}metanona 0,79 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,15 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,01 (br s, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,03 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 0,85 (m, 1H) 457
I- 187 χσ° ó {4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 1,01 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 0,95 (m, 2H) 525
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 188 ò {4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1il)-metanona 1,64 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,89 (brs, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) 471
I- 189 A l-(4-{4-[6-amino5-(2-trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-benzoil}piperazin-1 -II)etanona 6,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,87 (brs, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 2,14 (s, 3H) 499
I- 190 XH (J Μ NH, {4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 3,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,85 (brs, 2H),), 4,05 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,62 (m, 2H) 485
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 191 0 M 4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-ll]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 5,2 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,89 (brs, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H) 501
I- 192 mhj 4-[6-amino-5-(2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-ll]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 3,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,94 (brs, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 1,83 (m, 2H) 515
I- 193 0 n k ácido 4-[6-amino- 5-(4-tert-butilbencilóxi)-piridin- 3-il]-benzoico Ver exemplo (400 MHZ, DMSO- de) δ 1,25 (s, 9H, t-butil), 5,20 (s, 2H, CH2), 5,95 (brs, 2H, NH2), 7,358,00 (multiples, 10H, aromáticos 376 (M+)
I- 194 O {4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 1,89 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (m, 8H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (br s, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H), 1,34 (s, 9H) 513
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 195 p 3o HH, {4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 3,27 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (m, 8H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (br s, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H), 1,34 (s, 9H) 513
I- 196 o P ò NH, {4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3R)-2dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 4,29 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,34 (s, 9H) 473
I- 197 o £T A ΐίΎΆΝ ^A^ NHj {4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1il]-metanona 3,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,85 (brs, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,34 (s 9H) 459
I- 198 rA ò -A^ «Hj 1-(4-{4-[6-amino5-(4-tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-benzoil}piperazin-1 -II)etanona 3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 8H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,90 (br s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,34 (s, 9H) 487
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 199 M-0 ô [γνγ 4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 2,92 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 2H),7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (brs, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H) 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 9H) 487
I- 200 n 4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 6,88 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,90 (brs, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,34 (s, 9H) 489
I- 201 γΌ 4-[6-amino-5-(4tert-butilbencilóxi)-piridin3-il]-N-(3morfolin-4-ilpropil)-benzamida 6,3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,89 (brs, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,56 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 9H) 503
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 202 O^OH 0 Λ-οώ í| 1 T Ácido 4-[6-amino- (2-cloro-4-flourobencilóxi)-piridin3-il]-benzoico Ver exemplo (400 MHz, CDCb) δ 5,25 (s, 2H, CH2), 5,80 (brs, 2H, NH2), 7,20- 8,00 (multiples, 9H, aromáticos) 374
1- 203 £ ó fA> nh, {4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 1,48 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (br s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H) 509
1- 204 z£> 0 b I /Xi {4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 2,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCI3) δ 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (br s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H) 509
1- 205 Q {4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 6,1 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (s, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,95 (brs, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,89 (m, 1H) 469
1- 206 p {4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 1,83 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,84 (br s, 2H), 3,84 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56 (m, 2H) 441
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 285/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 207 ô íVV NH, {4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4-3metil-piperazin-1il]-metanona 5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (s, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,89 (brs, 2H) 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,43 (m 4H), 2,33 (s, 3H) 456
1- 208 1-(4-{4-[6-amino5-(2-cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-benzoil}piperazin-1 -II)etanona 5,3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (s, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,90 (brs, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 2,22 (s, 3H) 483
1- 209 Μ—O nh, 4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 11 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 6,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,53 (m, 4H) 485
1- 210 f A ΑλΑ> FA> ™. 4-[6-amino-5-(2cloro-4-flúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(3morfolin-4-ilpropil)-benzamida 5,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,06 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 6,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,04 (m, IH), 5,22 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,55 (m, 6H), 1,83 (m, 2H) 499
I- 211 O^-OH 0 . Ϊ JL1 Yy ° i nh. ácido 4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]benzoico 0,35 Ver exemplo (300 MHz, DMSO- de) δ 5,21 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,31-7,46 (m, 1H), 7,5-7,62 (m, 4H), 7,91- 7,94 (m, 3H),
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 212 kAF Ή {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin- 3-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1etil)-metanona 0,063 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H) 473
I- 213 {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,049 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,79 (brs, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 527
I- 214 F^X-σώ UC/X {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4amino-piperidin-1il)-metanona 0,1 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,92 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,46 (m, 4H), 5,89 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,54 (m, 5H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 3H), 1,64 (m, 4H) MS (ES+) m/z 543 (MH+ ). MS m/z 473 [M+1]
I- 215 °5s^^-SzXs F'íV0'VN MH, {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(3,5dimetil-piperazin1-il)-metanona 0,1 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,98 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,81 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,74 (m, 1H) 1,18 (d, 6H) 487
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 216 ? oJO . I Λ YY''^ NHj {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2H)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,1 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,95 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,5 (d, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,7-2,0 (m, 10H) 527
I- 217 \ rf Ο^,Ν^/ 0 çUXp {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 0,12 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,97 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m 1H), 5,31 (s, 2H), 4,78 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) 487
I- 218 NH. O UÇ k {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3R)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 0,053 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,84 (s, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) 459
I- 219 o ργγνγ' 'YA. NH, {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(3S)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 0,095 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,84 (s, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) 459
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 220 F'óç°'V 4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin- 3-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,11 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) 487
1- 221 o -ÂnV nh, {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(1 -metilapiperidin-4-il)benzamida 0,18 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,76 (m, 4H), 1,89 (m, 4H) 487
I- 222 0 NH, {4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(3pirrolidin-1 -IIpropil)- benzamida 0,19 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,72 (m, 1H), 7,95 (m,3H), 7,57 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 1,97 (m, 6H) 501
I- 223 UAf nh. 4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 0,165 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,51 (m, 4H) 503
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 224 4-[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-N-(3morfolin-4-ilpropil)- benzamida 0,28 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 8,04 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,29 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,79 (m, 2H) 517
1- 225 0 í1 ifS ΥΎ IL NH flácido 3-[6-aminocSl-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3- II]benzoico 3,7/0,6 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,15 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,31 (brs, 2H) 391
1- 226 o OkX L^Af NH2 3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-(4metil-piperazin-1il)-metanona 0,068 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,1 Hz, 6,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7, 35 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,33 (s, 3H) 473
1- 227 ΧθΌ ''άζΧ {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,05 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,77 (brs, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,65 (m, 4H) 527
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 228 {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-(4amino-piperidin-1- II) -metanona 0,23 Ver exemplo (300 MHz, CD- 3 OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,0l (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) 473
1- 229 ç/çc 'Xj-o-Ç' NH, {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-(3,5dimetil-piperazin1-il)-metanona 0,066/ 0,18 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,82 (brs, 2H), 4,68 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,99 (d, 3H) 487
1- 230 í r-O ÇTÓ XpAf kA, <·Η, {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-[(2S)- 2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il]-metanona 0,19 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,78 (br s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,2-1,5 (m, 10H) 527
1- 231 o\>< Άρ° τ kA, ·«, {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-[(3S)3-dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 0,128 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 759 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,80 (brs, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) 487
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 291/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 232 {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-[(3R)- 3-amino-pirrolidin- 1-il]-metanona 0,12 Ver exemplo (300 MHz, CD3OD) δ 7,86 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,00- 3,56 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) 459
1- 233 fJA ώ Yy o ] nh, {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-[(3S)- amino-pirrolidin-1il]-metanona 0,12 Ver exemplo (300 MHz, CD3OD) δ 7,86 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,00- 3,56 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 459
1- 234 (ΓΤ X, {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin3- il]-fenil}-N-(1metil-piperidin-4il)-benzamida 0,23 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,64 (m, 2H) 487
1- 235 CT^tT^^ kÀf NH, {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-N-(2pirrolidin-1 -il-etil)benzamida 0,26 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,83 (brs, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,81 (m, 4H) 487
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 292/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 236 {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-N-(3pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,28 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,78 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,77 (brs, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,80 (m, 4H) 501
1- 237 {3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 0,35 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,85 (brs, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 4H) 503
1- 238 3-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-N-(3morfolin-4-ilpropil)-benzamida 0,35 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (m, 2H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,27(s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,81 (m, 2H) 517
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 239 N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -II)etil]-3-[6-amino-5(2-cloro-3,6- diflúor-bencilóxi)piridin-3- II]- benzamida 0,1 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,02 (brs, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,11 (s, 3H) 544
1- 240 °^'N T JQ F 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)5-[4-(1,1-dioxo1 À6-isotizolidin-2il)-fenil]-piridin-2ilamina 0,1 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 7,88 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 5,70 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,41 (t, 2H) 466
1- 241 0 ΛΧύν NH, 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-[4(1,1-dioxo-1 λβisotizolidin-2-il)fenil]-piridin-2ilamina 0,067 Ver exemplo 464
I- 242 ò Λ fV° T Xí^CF3 nh* 5- (4-(1,1-dioxo- 1 À6-isotizolidin-2il)-fenil]-3-(2-flúor- 6- trifluorometilbencilóxi)-piridin- 2-ilamina 0,14 Ver exemplo 482
I- 243 2-dietilaminoácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,043 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,70 (brs, 2H), 3,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 6H) 525
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 244 λαΦ LjAa NH, F 2ciclopropilaminoácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,081 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,75 (brs, 2H), 3,25 (s, 4H), 2,17 (m, 1H), 0,9 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,40 (m, 2H) 509
1- 245 s o ίητ τ «η. 2-pirrolidin-1 -IIácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,082 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,72 (brs, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,86 (m, 4H) 523
1- 246 ff ya. /·<-·ί! 2-(4-hidróxipiperidin-1 -II)ácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,135 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,28 (s,2H), 4,74 (brs, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,68 (m, 3H) 553
1- 247 xpo Αχθ-Φ 2-morfolin-4-ilácido etanosulfonico {4-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,31 Ver exemplo (300 MHz, DMSO- de) δ 9,80 (brs, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,72 (brs, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,31 (m, 4H) 539
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 248 1 0 jQ NHa F 2-piperidin-1 -IIácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,114 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,70 (brs, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,63 (m, 2H) 537
1- 249 í? HfíYY T X JU M-α 2-dimetilaminaácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,098 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,71 (brs, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,32 (s, 6H) 497
1- 250 Ϊ^ΌγΟ φττ 2-(4-acetilpiperazin-1-il) ácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,42 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 1H) 7,20 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,80 (brs, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,50 (m, 2H) 2,46 (m, 2H), 2,10 (s, 3H) 580
1- 251 2(ciclopropilmetilamino) ácido etanosulfonico {4[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-amida 0,075 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 0,56 (m, 2H), 0,18 (m, 2H) 523
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 252 2-[(3R)-3-hidróxipirrolidin- 1-il]ácido etanosulfonico {4-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,125 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,89 (m, 2H) 539
1- 253 í çCX 2-[(2S)-2hidroximetil- pirrolidin-1 -II]- ácido etanosulfonico {4[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-amida e 0,097 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,36 (t, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,89 (m, 6H) 553
1- 254 íhx X φτχ 2- [4-(2-hidróxiacetil)-piperazin1-il]- ácido etanosulfonico {4-[6- amino-5-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-amida 0,18 Ver exemplo (300 MHz, DMSO- de) δ 9,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,29 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 2,36 (m, 4H) 596
1- 255 2-(4-acetilpiperazin-1 -II)ácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,68 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,02 (s, 3H), 2,30 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 5,30 (d, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,00 (d, 1H), 10,17 (s, 1H) 580
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 256 2-pirrolidin-1 -IIácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 0,23 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,60- 1,80 (m, 4H), 2,40-2,55 (m, 4H), 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,29 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 524
1- 257 2-morfolin-4-ilácido etanosulfonico {3-[6-amino- 5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 1,64 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,42 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,30 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H) 540
1- 258 2-dietilaminaácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 1,67 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,00 (t, 6H), 2,52 (q, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,25 (t,2H), 5,19 (s, 2H), 5,29 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,98 (d, 1H) 526
1- 259 ΓχψΆ o %Ap NH, 2-dimetilaminaácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 1,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,24 (s, 6H), 2,85 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,29 (d, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,98 (d, 1H) 498
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 298/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 260 ÇrÍ~0 2-piperidin-1 -IIácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 1,63 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1.30- 1,60 (m, 6H), 2.30- 2,45 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,29 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 6H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 538
1- 261 2-[(3R)-3hidroximetilpirrolidin-1 -II] ácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 1,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,60-1,8 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,95-3,15 (m,2H), 3,25- 3,55 (m, 3H), 3,82 (dd, J = 3,0, 11,2 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,28 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,98- 7,08 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 554
I- 262 'Óç10 2-(3-hidróxipiperidin-1-il) ácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 1,5 Ver exemplo (300 MHz, DMSO- de) δ 1,15-1,30 (m, 2H), 1.45- 1,55 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 4H), 4,49 (brs, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,20- 7,40 (m, 5H), 7.45- 7,60 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 554
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 299/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 263 2- [4-(2-hidróxiacetil)piperazin1 -il]-ácido etanosulfonico {3-[6- amino-5-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-fenil}-amida 1,14 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,36 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,60 (brs, 1H), 4,07 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,40 (brs, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,88 (brs, 1H) 596
1- 264 2-[(3R)-3-hidróxipirrolidin-1 -II] ácido etanosulfonico {3-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}amida 1,097 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,65 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,28 (brs, 2H) 5,29 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,44 (m, 5H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 539
1- 265 PT 2(ciclopropilmetilamino) ácido etanosulfonico {3[6-amino-5-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-amida 1 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,02 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,84 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,38 (brs, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,44 (m, 5H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 523
1- 266 ΖγΜ/SziiH 2(ciclopropilamino)- ácido etanosulfonico {3-[6amino-5-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-amida 0,9 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,28 (m, 2H), 0,37 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 4H), 5,30 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30- 7,55 (m, 5H), 8,01 (d, 1H) 509
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 267 Ojl ΙίΥοΎ F 3-(2-cloro-3,6diflúor- bencilóxi)5-(2dimetilaminometilfenil)-piridin-2ilamina; compuesto con ácido triflúor-acetico Ver exemplo 404
1- 268 rjr ΦΧ 3-(2-cloro-3,6diflúor- bencilóxi)5-(2-pirrolidin-1 -IIfenil)-piridin-2ilamina; compuesto con ácido triflúor-acetico 4 Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 1,94 (t, 4H), 3,31 (t, 4H), 5,44 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,83 (m, 2H) 416
1- 269 ηΛο Ϊ jl Y^CI NH> F N-{4-[6-amino-5(2-cloro-3,6diflúor- bencilóxi)piridin-3-il]-fenil}metanosulfonamida; compuesto con ácido triflúoracetico Ver exemplo (400 MHz, DMSO- de) δ 2,99 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,72 (brs, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) 440
1- 270 ácido 5-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]tiofeno-2carbolico Ver exemplo 397
1- 271 ψττ {5-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin3- il]-tiofen-2-il}(4-metil-piperazin1-il)-metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,27 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,82 (brs, 2H), 3,81 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,34 (s, 3H) 479
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 301/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 272 O ÇCA {5-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin- 3- il]-tiofen-2-il}- [(2H)-2-pirrolidin- 1 -ilmetil-pirrolidin- 1-il]-metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,27 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,80 (brs, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,25- 1,82 (m, 10H), 533
1- 273 Ç/8 ácido 5-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]tiofeno-2carboxilico (1metil-piperidin-4il)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,89 (br d, 1H), 5,29 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,62 (brs, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,62 (m, 2H) 493
1- 274 F líj Y^ci NH= {5-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin3- il]-tiofen-2-il}(3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,28 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,82 (brs, 2H), 4,38 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,68 (brs, 1H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 6H) 493
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 302/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 275 y-x F ácido 5-[6-amino5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)piridin-3-il]tiofeno-2carboxilico (2pirrolidin-1 -il-etil)amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (brm, 1H), 7,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,26 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,81 (brs, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 6H) 493
1- 276 γοο κβ {5-[6-amino-5-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-piridin3- il]-tiofen-2-il}(4-pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 6,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,27 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,80 (brs, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,34 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 533
1- 277 °<^χ0Μ T Λ PC* NH- F ácido 4-[6-amino5-(3-fluro-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-benzoico Ver exemplo 407
1- 278 JL^h ÇQT F {4-[6-amino-5-(3fluro-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II]metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,42 (m, 6H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 4H) 1,60 (m, 2H) 543
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 303/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 279 r 4-[6-amino-5-(3fluro-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il]benzamida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H>, 7,44 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,22 (1, = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,99 (br d, 1 R), 5,34 (s, 2H), 4,83 (brs, 2H), 4,04 (m, 1 H), 2,87 (m, 21-1), 2,34 (s, OH), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) 503
1- 280 Λ 0 fí ίΓ ο {4-[6-amino-5-(3fluro-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(3,5dimetil-piperazin1-il]-metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (s, 1 H), 7,617,43 (m, 6H), 7,22 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,82 (brs, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,00 (d, 3H) 503
1- 281 0 nr° L Y^C*. {4-[6-amino-5-(3fluro-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61-7,43 (m, 6H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,87 (brs, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,70 1,02 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 503
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 304/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 282 íO -O r {4-[6-amino-5-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-[(2S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58-7,43 (m, 6H), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 4,46 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,30- 1,50 (m, 10H) 543
1- 283 X^'0 F 4-[6-amino-5-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-#NI-(2morfolin-4-il-etil)benzamida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,85 (brs, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H) 519
1- 284 O.^ -nAzA' 0 ççn? {4-[6-amino-5-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-fenil}-(4metil-piperazin-1il]-metanona Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,43 (m, 6H), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,93 (brs, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H) 489
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 305/482
301/470
Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 285 N-[2-(4-acetilpiperazin-1-11)etil]-4-[6-amino-5(3-flúor-2trifluorometilbencilóxi)-piridin3-il]-benzamida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,85 (brs, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,10 (s, 3H) 560
1- 286 O Φ0£· F 2-piperidin-1 -IIácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,18 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,83 (d, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,48 (m, 2H) 551
1- 287 2-(4-hidróxipiperidin-1 -II)ácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,14 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,83 (m, 5H), 1,62 (m, 2H) 567
1- 288 fl 2-dimetilaminoácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,15 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,26 (m, 2H), 1,82 (d, 3H) 511
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 306/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 289 0 2ciclopropilaminoácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,16 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7.89 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 5,95 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 0,50 (m, 2H), 0,38 (m, 2H) 523
1- 290 Ο^χΟΗ Cl 1 NH, ácido 4-{6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro- 3-fluro-2-fenil)etóxi]-piridin-3-il}benzoico Ver exemplo 422
1- 291 Ã (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)[(2H)-2-pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il)-metanona 0,063 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,82 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 557
I- 292 vÇW Ά w. (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(1 metil-piperidin-4il)-benzamida 0,069 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7.84 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,16 (tert, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 2.85 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,25 (t, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,86 (m, 2H) 559
I- 293 çA>' O (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3- flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)[(3R)-3-aminopirrolidin-1 -II)]metanona 0,051 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,453,89 (m, 4H), 3,20 ( m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,34 (m, 2H) 489
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 307/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 294 Q (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-pirrolidin-1 -IIpiridin-3-il)metanona 0,062 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,70 (m, 1 H) 7,45 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,13 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 2,80 (m, 4H), 1,82 (d, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,35 (m, 4H), 0,89 (m, 4H) 559
1- 295 (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-metil-piperazin1-il)-metanona 0,079 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,68 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,88 (d, 3H) 503
1- 296 rXAoV (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3- flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(3,5-dimetilpiperazi-1 -II)metanona 0,054 Ver exemplo
1- 297 4^ 0 dW kAcl «<, 2ciclopropilaminoácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,164 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,79 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) 539
1- 298 ϊ ò <Act 2-dimetilaminaácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,059 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,81 (s, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,04 (t, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,85 (d, 3H) 527
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 308/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 299 Xq-« 2-[(3R)-3-hidróxipirrolidin- 1-il)]ácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,062 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,10 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,10 (tert, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,25 (s, 1H) 570
1- 300 pv N-[2-(4-acetil- piperazin-1-il) etil]-4-{6-amino-5[1-(2,6- dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}benzamida 0,059 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDCb) δ 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,81 (bm, 1H), 6,13 (q, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,87 (d, 3H), 575 [M+1]
1- 301 οΑζχ,Ο fXLXÁJí TX, k 4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il)-N-(3pirrolidin-1 -IIpropil)- benzamida 0,064 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDCb) δ 8,71 (bm, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,42 (d, 2H) 7,31 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,00 (m, 6H), 1,87 (d, 3H), 533 [M+1]
I- 302 υζ Ih. 4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il)-N-(2morfolin-4-il-etil) benzamida 0,071 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (bm, 1H), 6,12 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,53 (m, 4H) 1,87 (d, 3H), 533 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 309/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 303 ó Μ'-α (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)- ((S)-3-aminopirrolidin-1 -II)metanona 0,059 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDsOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,24 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (q, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 491 [M+1]
1- 304 nh2 yÓ Αλί (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3- flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((R)-3-aminopirrolidin-1 -II)metanona 0,072 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDsOD) δ 7,76 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,24 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (q, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 491 [M+1]
1- 305 (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-aminopiperidin-1 -II)metanona 0,18 4 como no Exemplo I- 291 504 [M+1]
1- 306 0 (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((S)-3-hidróxipirrolidin-1 -II)metanona 0,024 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDsOD) δ 7,78 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,07 (q, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,82 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (d, 3H), 491 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 310/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 307 OH o Ó F (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((R)-3-hidróxipirrolidin-1 -II)metanona 0,022 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDsOD) δ 7,80 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,07 (q, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,82 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (d, 3H), 491 [M+1]
1- 308 ò (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)- ((R)-3hidroximetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,033 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDsOD) δ 7,80 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,07 (q, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,75 (d, 3H), 1,15 (m, 1H), 505 [M+1]
1- 309 Γ- 4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(2dietilamino-etil)benzamida 0,04 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDCb) δ 9,55 (bm 1H), 8,80 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,23 (q, 1H), 3,60 (q, 2H), 3,22 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,22 (dd, 6H) 519 [M+1]
1- 310 4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(2pirrolidin-1 -il-etil)benzamida 0,12 4 como no Exemplo I- 291 (300 MHz, CDCb) δ 8,25 (bm, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,09 (q, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,15 (m, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,85 (d, 3H), 518 [M+1]
I- 311 0 LAC1 ácido 3-{6-amino- 5-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}benzoico 3 como no Exemplo 211 420 [M-1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 311/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 312 (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-metil-piperazin1-il)-metanona 0,062 4 (300 MHz, CDCb) δ 7,86 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,87 (d, 3H), 503 [M+1]
I- 313 ’άΧ 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(1 metil-piperidin-4il)-benzamida 0,069 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,28 (bd, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,87 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 517 [M+1]
I- 314 s r-° çro (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((S)-2-pirrolidin-1 ilmetil- pirrolidin1-il)-metanona 0,06 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,87 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,57-2,18 (m, 11H), 559 [M+1]
I- 315 rrV°Â N-[2-(4-acetil- piperazin-1-il) etil]-3-{6-amino-5[1-(2,6- dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}benzamida 0,069 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (bt, 1H), 6,12 (q, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,87 (d, 3H), 576 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 312/482
308/470
Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 316 (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((S)-3-aminopirrolidin-1 -II)metanona 0,048 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,87 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,86 (d, 3H), 1,84 (m, 2H), 491 [M+1]
I- 317 t/ 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(3morfolin-4-ilpropil)benzamida 0,059 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,91 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,13 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,64 (m, 6H), 2,50 (m, 6H), 1,87 (d, 3H), 1,81 (m, 2H), 549 [M+1]
I- 318 f Γθ çro (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((R)-2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il)-metanona 0,13 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,87 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,57-2,18 (m, 11H), 558 [M+1]
I- 319 Cl B 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(2pirrolidin-1 -il-etil)benzamida 0,1 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,22 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (bt, 1H), 6,22 (q, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 1,82 (m, 2H), 518 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 313/482
309/470
Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 320 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(3pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,13 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 8,66 (bt, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,14 (q, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 531 [M+1]
1- 321 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 0,18 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,88 (bt, 1H), 6,14 (q, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,88 (d, 3H), 535 [M+1]
I- 322 (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-pirrolidin-1 -IIpirrolidin-1 -II)metanona 0,071 4 como no Exemplo I- 312 (300 MHz, CDCb) δ 7,86 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 559 [M+1]
I- 323 2- dietilaminaácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2,6-dicloro- 3- flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}- fenil)-amida 0,08 9 (300 MHz, CDCb) δ 7,83 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,96 (q, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,84 (d, 3H) 1,08 (t, 6H), 571 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 314/482
310/470
Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 324 2- (4-hidróxipiperidin-1 -II)- ácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2,6-dicloro- 3- flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}- fenil)-amida 0,059 9 como no Exemplo I- 297 (300 MHz, CDCb) δ 7,81 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,11 (q, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,62 (m, 2H), 583 [M+1]
1- 325 ÁO 2-piperidin-1 -IIácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,089 9 como no Exemplo I- 297 (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,11 (q, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 558 [M+1]
1- 326 ’ 7 2(Ciclopropilmetilamino)-ácido etanosulfonico (4{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)amida 0,075 9 como no Exemplo I- 297 (300 MHz, CDCb) δ 7,83 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,06 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,11 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,50 (d, 2H), 1,86 (d, 3H), 0,84 (m 2H), 0,52 (m, 2H), 0,15 (m, 1H), 517 [M+1]
1- 327 t F 2-((R)-3-hidróxipirrolidin-1 -II)ácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,093 9 como no Exemplo I- 286 (300 MHz, CDCb) δ 7,83 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,05 (m, 3H), 5,95 (q, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,81 (m, 1H), 553 [M+1]
1- 328 F 2ciclopropilaminoácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,16 9 como no Exemplo I- 286 (300 MHz, CDCb) δ 7.89 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 5,95 (q, 1H), 4.89 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 0,50 (m, 2H), 0,38 (m, 2H), 523 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 315/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 329 XXV 2-dietilaminoácido etanosulfonico (4-{6-amino5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,095 9 como no Exemplo I- 286 (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,02 (m, 3H), 5,96 (q, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,02 (m2H), 2,62 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,08 (t, 6H), 539 [M+1]
1- 330 ÁAop ácido 4-{6-amino- 5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}benzoico 3 como no Exemplo 211 405 [M+1]
1- 331 JPo φφΑτ F 4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida 0,13 4 (300 MHz, CDCb) δ 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 5,97 (q, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 1,84 (m, 3H), 517 [M+1]
I- 332 0 4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,079 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7.90 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 5,98 (q, 1H), 4.90 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (d, 3H), 1,57 (m, 2H), 501 [M+1]
I- 333 oi> 0 XAJU líl ° NH· F (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((R)-2- pirrolidin1 -ilmetil-pirrolidin1-il)-metanona 0,067 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7, 90 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,05 (m, 3H), 5,98 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 157-2,18 (m, 11H) 541 [M+1]
I- 334 NH, oA ô χχ (4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((R)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,089 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7,68 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 6,27 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,31 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 473 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 316/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 335 0 (4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((3R,5S)3,5-dimetil- piperazin-1 -II)metanona 0,09 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,05 (m, 3H), 5,97 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,05 (m, 6H), 501 [M+1]
1- 336 X F 4-{6-amino-5-[1- (2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(3-pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,09 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 9,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 5,96 (q, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,85 (m, 7H), 515 [M+1]
1- 337 ÂXJÇ F (4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,09 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,05 (m, 3H), 5,98 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,70-2,18 (m, 10H) 541 [M+1]
1- 338 AAJU A “ F (4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,077 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,07 (m, 3H), 5,95 (q, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 487 [M+1]
1- 339 I 1 íj. (fyvy yka «Η. (4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-pirrolidin1 -il-piperidin-1 -II)metanona 0,062 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7.90 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,02 (m, 3H), 6,00 (q, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 1.90 (m, 9H), 1,62 (m, 2H), 541 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 317/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 340 4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-pirrolidin-1 -IIetil)-benzamida 0,086 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 5,98 (q, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,85 (m, 7H), 501 [M+1]
1- 341 0 Ai ώ ‘LfAc NH, f (4-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((S)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,075 4 como no Exemplo I- 331 (300 MHz, CDCb) δ 7,76 (s 1H), 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,31 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 473 [M+1]
I- 342 çf” N NHl Ύ 'Cl * F ácido 3-{6-amino- 5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}benzoico como no Exemplo 211 405 [M+1]
I- 343 F (3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((3S, 5S)3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona 0,16 4 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 2H) 7,10 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 5,97 (q, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,17 (m, 3H), 0,98 (m, 3H), 501 [M+1]
I- 344 (3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((R)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,12 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,65 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,31 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 473 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 318/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 345 F 3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,2 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H) 7,45 (m, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,15 (bd, 1H), 5,98 (q, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,84 (d, 3H), 1,74 (m, 2H), 501 [M+1]
1- 346 çX y-a F (3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,19 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 5,95 (q, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,33 (m, 5H), 1,84 (d, 3H), 487 [M+1]
1- 347 γ'α *1’ F 3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(3-pirrolidin-1 il)-benzamida 0,21 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 8,69 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,00 (m, 3H) 5,99 (q, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,77 (m, 6H), 515 [M+1]
1- 348 3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-pirrolidin-1 -IIetil)-benzamida 0,2 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 5,99 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 1,85 (m, 7H), 501 [M+1]
1- 349 φύ? (3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((S)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,13 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,70 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,31 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 473
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 319/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 350 çA7 A- 3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida 0,39 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,83 (bs, 1H), 5,97 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,84 (m, 3H), 517 [M+1]
1- 351 F (3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,23 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,05 (m, 3H), 5,98 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 1,83 (d, 3H), 1,70-2,18 (m, 10H) 541 [M+1]
I- 352 o çXó «A (3-{6-amino-5-[1(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((S)-2- pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,15 4 como no Exemplo 343 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 5,98 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,70-2,18 (m, 10H) 541 [M+1]
I- 353 P ? TFA 0 AA 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]5-[4-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,23 3 como no Exemplo I-2
I- 354 OAO φΧΧ* 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]5-[3-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,22 3 como no Exemplo I-2
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 320/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 355 ò L JL NH, 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]5-[4-(2-pirrolidin1 -il-etóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,068 3 como no Exemplo I-2 (400 MHz, DMSO- de): d 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,5 (m, 6H), 1,90 (m, 4H), 1,807 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 491 [M+1]
1- 356 '*Ν*Λ i L 0 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]- 5-[4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etóxi]-fenil}piridin-2-ilamina 0,079 3 como no Exemplo I-2 (400 MHz, DMSO- de): d 7,73 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,284 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H, piridina- H), 6,10 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,3 (m, 6H), 1,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H, 504 [M+1]
1- 357 0*^ ° L 0 Hrtj F 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]5-[4-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,13 3 como no Exemplo i-2 (400 MHz, DMSO- de): 7,72 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,23 (q, 1H), 4,35 (m, 2H) 3,95 (m, 1H), 3,03,8 (m, 9H), 1,851 (d, 3H), 506 [M+1]
1- 358 Çr~O 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]5-[3-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,22 3 como no Exemplo i-2 (400 MHz, DMSO- de): d 7,82 (d, 1H), 7,53 (q, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,95 (dd, 1H), 6,24 (q, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,25(m, 2H), 1,851 (d, 3H), 506 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 359 JL NM. l-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}- fenóxi)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol 0,045 3 como no Exemplo I-2 (400 MHz, DMSO- de): d 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,57 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 2,42 (m, 6H), 1,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 536 [M+1]
1- 360 Αχ pJLâXj rr° τ ÇAa 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]5-[4-(2dietilamino-etóxi)fenil]-piridin-2ilamina 0,033 3 como no Exemplo I-2 (400 MHz, DMSO- de): d 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,756 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 494 [M+1]
1- 361 0¾ L JL NH. ^<^0 1 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]- 5-[4-(1 -metilpiperidin-3ilmetóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,043 3 como no Exemplo I-2 (400 MHz, DMSO- de): d 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,831 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,62 (s, 1H) ,2153 (s, 3H) 1,95 (m, 3H), 1,81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1,72 (m, 4H), 504 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 362 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]5-[4-(2diisopropilaminoetóxi)-fenil]piridin-2-ilamina 0,052 3 como no Exemplo I-2 (400 MHz, DMSO- de): d 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,986 (m, 12H), 520 [M+1]
1- 363 0 Y/A·'' A 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]5-[4-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-piridin-2ilamina 0,052 3 (400 MHz, DMSO- de): d 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,377 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,84 (m, 2H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,,7 (m, 2H), 490 [M+1]
1- 364 t- Η^8*0 F N-(4-{6-amino-5[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il)fenil)metanosulfonamida 0,1 3 como no Exemplo I- 135 454 [M+1]
1- 365 0 lAji 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-[4-(1,1dioxo1lambda*6*isotiazolidin-2-il)fenil]-piridin-2ilamina 0,14 3 como no Exemplo I- 240 478 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 323/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 366 8 íL r N-(4-{6-amino-5[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il)fenil)metanosulfonamida 0,076 3 como no Exemplo I- 135 (300 MHz, CDCb) δ 9,75 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,55 (q, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,10 (q, 1H), 5,85 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,80 (d, 3H), 470 [M+1]
1- 367 0 n ó OCc| NH, 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-fenilpiridin-2-ilamina 0,5 3 (300 MHz, CDCb) δ 7,80 (d, 1H), 7,55 (q, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (dd, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,12 (q, 1H), 5,85 (s, 2H), 1,80 (d, 3H), 377 [M+1]
1- 368 hJÍj TFA XAJu CC í. N-(4-{6-amino-5[(R)-1-(2-cloro3,6-diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il)fenil)metanosulfonamida 0,066 3 como no Exemplo I- 135 (300 MHz, CDCb) δ 9,80 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,30 (ddd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,10 (q, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,75 (d, 3H), 454 [M+1]
1- 369 S-n Ϋ <A0| HH, 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-tiofen-3-ilpiridin-2-ilamina 0,055 3 383 [M+1]
1- 370 sYí Py^oXpi M-C1 ·> 5-benzo[b]tiofen2-il-3-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-2-ilamina 1,95 3 433 [M+1]
1- 371 LXa NH. ácido 4-metilpiperazina-1carboxilico (4-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)amida 0,057 10 (300 MHz, CDCb) δ 7,71 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,32- 7,23 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 (bs, 1H), 6,11 (q, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,87 (d, 3H), 518 [M+1]
I- 372 XX JLX Pl» 1 Usc, 1-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)3-(2-pirrolidin-1 -IIetil)-urea 0,21 10 como no Exemplo I- 371 532 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 324/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 373 íVA NH, F 1-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)3-(2-hidróxi-etil)urea 0,064 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,68 (s, 2H) 7,45 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,55 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,31 (m, 3H), 1,87 (d, 3H), 479 [M+1]
1- 374 0 1-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)3-(2-hidróxi-etil)urea 0,062 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1 H), 7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,55 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 2,51 (m, 4H) 1,86 (d, 3H), 548.2 [M+1]
1- 375 X âaO ÇL, k ácido (R)-3amino-pirrolidina1- carboxilico (4{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)- etóxi]piridin-3-il}-fenil)amida 0,053 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,65 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,37 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,95 (d, 3H), 503.8 [M+1]
1- 376 HH 7 ácido (S)-3amino-pirrolidina1- carboxilico (4{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)- etóxi]piridin-3-il}-fenil)amida 0,052 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,65 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,37 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,95 (d, 3H), 504.1 [M+1]
1- 377 1-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)- 3-(1 -metilpiperidin-4-il)urea 0,04 10 como no Exemplo I- 371 534 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 325/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 378 íjx/íj F 1-(4-{6-amino-5[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-3-(1 -metilpiperidin-4-il)urea 0,038 10 como no Exemplo I- 371 518 [M+1]
1- 379 Ha A ácido (R)-3amino-pirrolidina1- carboxilico (4{6-amino-5-[1(3,6-diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-amida 0,069 10 como no Exemplo I- 371 488 [M+1]
1- 380 Ύ/Ο-’ κα t n F ácido (S)-3amino-pirrolidina1- carboxilico (4{6-amino-5-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)amida 0,075 10 como no Exemplo I- 371 488 [M+1]
1- 381 mA'U^'cm 1-(4-{6-amino-5[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-3-(2-hidróxietil)-urea 0,11 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,69 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,00 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,32 (m, 3H), 1,83 (d, 3H), 463 [M+1]
I- 382 ? ácido 4-metilpiperazine-1carboxilico (4-{6amino-5-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]piridin-3-il)-fenil)amida 0,082 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,78 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,56 (bs, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 502 [M+1]
I- 383 1-(4-{6-amino-5[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-3-(2pirrolidin-1 -il-etil)urea 0,11 10 como no Exemplo I- 371 516 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 326/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 384 XA-O 1-(4-{6-amino-5[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-3-(2morfolin-4-il-etil)urea 0,13 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,83 (d, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,00 (m, 4H), 5,94 (q, 1H), 4,87 (bs, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,86 (d,3H), 533.7 [M+1]
1- 385 Q Vo NH> ácido (R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina-1 carboxílico (4-{6amino-5-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)amida 0,13 10 como no Exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,95 (m, 4H), 6,70 (q, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,10 (m, 3H), 1,85 (d, 3H), 1,91,7 (m, 3H), 555.8 [M+1]
1- 386 Ά ácido (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}benzoico 3 como no Exemplo I- 211 403 [M+1]
1- 387 çp óX (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((3R,5S)3,5-dimetil- piperazin-1 -II)metanona 0,16 4 (300 MHz, CDCb) δ 7,86 (s, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 501 [M+1]
1- 388 óX (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-pirrolidin1 -il-piperidin-1 -II)metanona 0,1 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,85 (s, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,86 (d, 3H), 1.81 (m, 3H), 1,52 (m, 4H), 539 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 327/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 389 (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-pirrolidin-1 -IIetil)-benzamida 0,13 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (bm, 1H), 6.16 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) 2,63 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 1,82 (m, 4H), 501 [M+1]
1- 390 έάΡ (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida 0,12 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (bm, 1H), 6.16 (q, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 517 [M+1]
1- 391 (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}((S)-2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il)-metanona 0,098 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,86 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 541 [M+1]
I- 392 çVo Μγ a (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(3-pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,072 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 8,60 (bm, 1H), 7,89 (s, 1 H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,17 (q, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 513 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 393 N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -II)etil)-3-{6-amino-5[1-(2,6- diclorofenil-etóxi]pirridin-3-il}benzamida 0,079 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,69 (bm, 1H), 6.16 (q, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,87 (d, 3H), 556 [M+1]
1- 394 (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}- N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,061 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1 H), 7,65 (d, 1H) 7,50(d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,16 (t ,1H), 7,04 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,05 (bd, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,70 (m, 2H), 499 [M+1]
1- 395 ώι έφτ (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-metilpirerazin-1 -II)metanona 0,058 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,85 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,86 (d, 2H), 487 [M+1]
1- 396 p y-O Çr Ó (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil-((R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,18 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDCb) δ 7,86 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 541 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 397 éóx HO (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil-((S)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,055 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDsOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,69- 7,43 (m, 6H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,05-3,60 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 471 [M+1]
1- 398 HCt (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil-((R)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,072 4 como no Exemplo I- 387 (300 MHz, CDsOD) δ 7,74 (s, 1H), 7,69- 7,43 (m, 6H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,05-3,60 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 471 [M+1]
1- 399 O^OH O ÓXÍ ácido 4-{6-amino- 5-[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]piridin-3-il}benzoico 4 como no Exemplo I- 387 403 [M+1]
1- 400 ϊΐώ CÇ »», 4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-pirrolidin-1 -IIetil)-benzamida 0,059 4 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (bm, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 1,80 (m, 4H), 501 [M+1]
1- 401 4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida 0,073 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,77 (bm, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 515 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 402 .,.o T LXo, X (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil-((S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,068 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,87 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 2H) 7,15 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 539 [M+1]
1- 403 0 XAJU il 0 M-C, «Η. (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil-N-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamida 0,062 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (q, 1H), 5,97 (bd, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,60 (m, 2H), 501 [M+1]
1- 404 ANH Q ÂAXp (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((3R,5S)- 3,5-dimetil- piperazin-1 -II)metanona 0,052 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (s, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,87 (d, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 499 [M+1]
1- 405 N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -II)etil]-4-{6-amino-5[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]piridin-3-il)benzamida 0,062 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,69 (bm, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,87 (d, 3H), 556 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 331/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 406 0 (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-N-(3pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,061 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 8,80 (bm, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 513 [M+1]
1- 407 φΤ 0 άΑ HCI (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-((S)-3aminopirrolidin-1il)-metanona 0,05 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDsOD) δ 7,74- 7,24 (m, 9H), 6,39 (m, 1H), 4,05- 3,60 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H) 471 [M+1]
1- 408 uõ HCt (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)- ((R)-3amino-pirrolidin-1II)- metanona 0,049 4 como no Exemplo I- 400 (300MHZ, CDsOD) δ 7,74- 7,24 (m, 9H), 6,39 (m, 1H), 4,053,60 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 471 [M+1]
1- 409 Q Λ> òA (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)- ((R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,081 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,87 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 539 [M+1]
1- 410 (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)-(4-pirrolidin1 -il-piperidin-1 -II)metanona 0,055 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,87 (s, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,32 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,81 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 541 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 332/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 411 T (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-piridin-3-il}fenil)- (4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,053 4 como no Exemplo I- 400 (300 MHz, CDCb) δ 7,87 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,15 (q, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,86 (d, 3H), 487 [M+1]
I- 412 ? F ácido (S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina-1 - carboxilico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor- fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-amida 0,067 11 (300 MHz, CDCb) δ 9,05 (br, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,15 (dd, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,45 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,78 (d, 3H), 1,65 (br, 7H), 534 [M+1]
I- 413 Λσ φΧΦ ácido 4-metilpiperazina-1carboxilico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-amida 0,056 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,25(s, 3H), 1,81 (d, 3H), 480 [M+1]
I- 414 ίΥσ° φ ácido 4-pirrolidin1 -il-piperidina-1 carboxilico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-amida 0,058 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,89 (d, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,55 (s, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,81 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 534 [M+1]
I- 415 χά 10 0 ácido (3R, 5S)3,5-dimetilpiperazina-1carboxilico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-amida 0,063 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,85 (d, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,45 (t, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,01 (d, 6H), 494 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 333/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 416 Aa ΙΧβ Π 0 i yS NH> F 1- (3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop- 2- inil)-3-(1 -metilpiperidin-4-il)- urea 0,051 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,15 (d, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,75 (d, 3H), 1,45 (d, 2H), 494 [M+1]
I- 417 Λ çêr 1-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-lnll)-3-(3pirrolidin-1 -IIpropil)-urea 0,062 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,70 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,50 (m, 6H), 1,80 (d, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 508 [M+1]
I- 418 àuo F 1-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop- 2-lnll)-3-(2pirrolidin-1 -IIpropil)-urea 0,052 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,70 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,00 (q, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,80 (d, 3H), 1,70 (s, 4H), 496 [M+1]
I- 419 Ao M ( 1-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop- 2-lnll)-3-(2morfolin-4-il-etil)urea 0,055 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,73 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,25 (s, 1H) 5,15 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 1,80 (d, 3H), 510 [M+1]
I- 420 F 1-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-lnll)-3-(3morfolin-4-ilpropil)-urea 0,064 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,70 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,70 (m, 6H), 3,20 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,80 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 524 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 334/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 421 u F ácido (R)-2pirrolidina-1 ilmetil-pirrolidina1-carboxilico (3{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-amida 0,071 11 (300 MHz, CDCb) δ 9,05 (br, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,15 (dd, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,45 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,78 (d, 3H), 1,65 (br, 7H), 534 [M+1]
I- 422 IAci 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-(3dimetilaminoprop-1 -inil)piridin-2-ilamina 0,071 11 382 [M+1]
I- 423 NH, 3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-urea 0,062 11 397 [M+1]
I- 424 Λό N-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2-piperidin1-il-acetamida 0,016 12 (300 MHz, CDCb) δ 7,74 (s, 1H), 7,45 (bm, 1H), 7,31 (dd, IH), 7,07 (t, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,26 (d, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 1,81 (d, 3H), 1,59 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 579 [M+1]
I- 425 Λ~ο ά/c N-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2-morfolin4-il-acetamida 0,27 12 (300 MHz, CDCb) δ 7,74 (s, 1H), 7,45 (bm 1H), 7,31 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,81 (d, 3H), 481 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 426 rro N-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2-pirrolidin1-il-acetamida <0,0009 1 12 (300 MHz, CDCb) δ 7,74 (s, 1H), 7,37 (bm, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,81 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 465 [M+1]
1- 427 ί¥σ° ψΡ-γ N-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2-((R)-3hidróxi- pirrolidin1-il-acetamida 0,011 12 (300 MHz, CDCb) δ 7,71 (s, 1H), 7,45 (bm, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,99 (q, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,79 (d, 3H), 1,78 (m, 2H), 481 [M+1]
1- 428 'vWf N-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2-(4- hidróxi-piperidin- 1-il)-acetamida 0,012 12 (300 MHz, CDCb) δ 7.73 (d, 1H), 7,38 (bm, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,26 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,80 (d, 3H), 495 [M+1]
1- 429 rVy i 0 1 Pc N-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2dimetilaminoacetamida 0,022 12 (300 MHz, CDCb) δ 7,73 (d, 1H), 7,38 (bm, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,00 (q, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,26 (d, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,80 (d, 3H), 439 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 336/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 430 Αχ N-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2dietilamino- acetamida 0,013 12 (300 MHz, CDCb) δ 7,73 (d, 1H), 7,59 (bm, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,00 (q, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,57 (dd, 4H), 1,80 (d, 3H), 1,03 (t, 6H) 467 [M+1]
1- 431 rVn | 0 Gy XA-Ç kAa NH, 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-N(3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-prop2-inil)-2acetamida 0,027 12 (300 MHz, CDCb) δ 7,73 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25 (bm, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,81 (d, 3H), 522 [M+1]
I- 432 υφΟ' 1 ° xA ácido 4-metilpiperazina-1carboxilico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)- etóxi]piridin-3-il}-1,1dimetil-prop-2inil)-amida Hi 0,61 13 como no exemplo I- 412 (300 MHz, CDCb) δ 7,73 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,01 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,79 (d, 3H), 1,70 (s, 6H), 508 [M+1]
I- 433 ácido (3R,5S)3,5-dimetil- piperazin-1carboxilico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-1,1dimetil-prop-2inil)-amida Hi 1,5 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,74 (s, 1 H), 7,30 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,01 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,80 (d, 3H), 1,71 (s, 6H), 1,09 (d, 6H), 522 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 434 Yr xw ácido (R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina-1 carboxílico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor- fenil)-etóxi]piridin-3-il}-1,1dimetil-prop-2inil)-amida Hi 1,22 11 (300 MHz, CDCb) δ 8,44 (bs, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,01 (q, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,82- 1,68 (m, 17H), 1,56 (m, 1H), 562 [M+1]
1- 435 ácido (S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina-1 carboxílico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúor- fenil)-etóxi]piridin-3-il}-1,1dimetil-prop-2inil)-amida Hi 1,58 11 (300 MHz, CDCb) δ 8,44 (bs, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,01 (q, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,82- 1,68 (m, 17H), 1,56 (m, 1H), 562 [M+1]
1- 436 NHa 1-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-1,1dimetil-prop-2inil)-3-(2- morfolin-4-il-etil)-urea Hi 1,11 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,72 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,01 (q, 1H), 5,53 (bm, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,66 (bs, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,81 (d, 3H), 1,64 (s, 6H), 538 [M+1]
1- 437 XXOJÇ1 kA NH, 1-(3-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-1,1dimetil-prop-2inil)-3-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-urea Hi 0,61 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,72 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,01 (q, 1H), 5,68 (bm, 1H), 5,14 (bs, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,81 (d, 3H), 1,68 (m, 4H), 1,63 (s, 6H), 522 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 338/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 438 NH, F ácido 4-pirrolidin1 -il-piperidina-1 carboxilico (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}-1,1dimetil-prop-2inil)-amida Hi 0,72 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,73 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,01 (q, 1H), 5,68 (bm, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,68 (bs, 1H), 3,88 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,81 (d, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,70 (s, 6H), 1,50 (m, 2H), 562 [M+1]
1- 439 WH> ácido ciclohexilamida (3-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}propinoico Hi 0,46 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,85 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,00 (q, 1H), 5,69 (bd, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 1,81 ds, 3H), 1,20 (d, 6H) 410 [M+1]
1- 440 w NH, ácido isopropilamida (3-{6-amino5-[1-(2,6-dicloro3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-3-il}propinoico Hi 0,43 11 (300 MHz, CDCb) δ 7,86 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,00 (q, 1H), 5.72 (bd, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (d, 3H), 1.72 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 450 [M+1]
1- 441 V.NH, u VA. NH> 4-(3-amino-3metil-but-1 -inil)-2[1-(2,6-dicloro-3floro-fenil)-etóxi]fenilamina Hi 1,06 11 (300 MHz, CDsOD) δ 7,60 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,06 (q, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,66 (s, 6H), 382 [M+1]
I- 442 ίΎ^ο L T Ff (4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-metil-piperazin1-il)-metanona 16% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,80 (q, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 503 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 339/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 443 Çcjxi (4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 13% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,32 (d, 5H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,79 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,34 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,73 (d, 3H), 1,56 (m, 2H), 557 [M+1]
1- 444 (4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((3R,5S)-3,5dimetil- piperazin1-il)-metanona 10% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7,9 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,81 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,73 (d, 3H), 1,10 (m, 7H), 517 [M+1]
1- 445 % Γ%Α°χτΝ (4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((S)-2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il)-metanona 15% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7.90 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5,80 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,73 (d, 3H), 1,20-2,0 (m, 10H), 557 [M+1]
1- 446 [Ay AV n (4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)((R)-2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il)-metanona 12% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7.90 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5,80 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,73 (d, 3H), 1,20-2,0 (m, 10H), 557 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 340/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 449 O^NH 0 JL JLJ UO *ri’ F F ** (4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)N-(1 - metilpiperidin-4-il)benzamida 12% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (d, IH), 7,75 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,00 (bd, 1H), 5,80 (q, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,62 (m, 2H), 517 [M+1]
1- 450 Y-o T^F 4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(2pirrolidin-1 -il-etil)benzamida 7% a 1uM at 13 (300 MHz, CDCb) δ 7,90 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,08 (bs, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,80 (q, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,72 (d, 3H), 517 [M+1]
1- 451 XfA^p NH, 4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(2morfolin-4-il-etil)benzamida 12% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7.91 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6,76 (bs, 1H), 5,82 (q, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,73 (d, 3H), 533 [M+1]
I- 452 9>' -· 4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(3pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 3% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 8,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,80 (q, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 6H), 1,73 (d, 3H), 531 [M+1]
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 453 O T fAV t«2 F F í^4>-{6-amino-5-[1(3-flúor-2trifluorometilfenil)-etóxi]piridin-3-il}-N-(3morfolin-4-ilpropil)-benzamida 10% a 1uM 13 (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,82 (q, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,54 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,73 (d, 3H), 547 [M+1]
1- 454 F 6-amino-5-[1(2,6.dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]nicotinonitrilo 7% a 1uM Exemplo I- 454 (400 MHz, DMSO- de) δ7,93 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,88 (br, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 1,77 (d, 3H), 325 [M-1]
1- 455 A 6-amino-5-[1- (2,6.dicloro-3ciano-fenil)-etóxi]nicotinonitrilo 6% a 1uM Exemplo I- 455 (400 MHz, DMSO- de) δ 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 5,78 (d, 1H), 1,74 (d, 3H), 332 [M-1]
1- 456 .nh2 F 5-aminometil-3[1-(2,6.dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-2-ilamina 0% a 1uM Exemplo I- 456 (400 MHz, DMSO- de) δ 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,98 (q, 1H), 5,47 (br, 2H), 1,74 (d, 3H) 331 [M+1]
1- 457 X F ácido (R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina-1 carboxilico {6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-ilmetil}amida 1%a 1uM Exemplo I- 457 (400 MHz, DMSO- de) δ 9,58 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,06 (t, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,15(m, 2H), 3,01 (m, 2H), l,98 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,78 (d, 3H) 1,72 (br, 1H), 511 [M+1]
1- 458 nCo A? F N-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-ilmetil}metanosulfonamida 0% a 1uM Como no Exemplo I- 13 (400 MHz, DMSO- de) δ 7,51 (m, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,96 (q, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,76 (d, 3H) 409 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 342/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 459 _»NH N-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-ilmetil}acetamida 2% a 1uM Como no Exemplo I- 14 (400 MHz, CDCb): d 7,49 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,03 (q, 1H), 5,49 (bs, 1H), 4,82 (bs, 2H) 4,29 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,83 (d, J 8,0 Hz, 3H), 372 [M+1]
1- 460 μ A ΑΛΑγ» Çs. *> F N-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-ilmetil}-4metilbenzenosulfonamida 9% a 1uM Como no Exemplo I- 13 (400 MHz, CDCb): d 7,69 (d, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,06 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,98 (q, 1H), 4,84 (bs, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,86 (dt, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,83 (d, J 8,0 Hz, 3H), 485 [M+1]
1- 461 F 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-vinilpiridin-2-ilamina Hi 0,68 3 (400 MHz, CDCb): d 7,56 (s, 1H), 7,29 (m, 1 H), 7,05 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,19 (dd, 1H), 6,07 (q, 1H), 5,40 (d, J 16 Hz, 1H) 5,02 (d, J 12 Hz, 1H), 4,85 (bs, 2H), 1,85 (d, J 8,0 Hz, 3H), 327 [M+1]
I- 462 F (S)-1-{6-amino-5[1-(2,6- dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-etano- 1,2-diol 2% a 1uM Exemplo I- 462 (400 MHz, CDCb): d 7,55 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,05 (q, 1H), 4,82 (bs, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 1,83 (d, J 8,0 Hz, 3H), 362 [M+1]
I- 463 ^•4 (R)-1 -{6-amino-5[1-(2,6- dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-etano- 1,2-diol 2% a 1uM Exemplo I- 462 (400 MHz, CDCb): d 7,55 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,05 (q, 1H), 4,82 (bs, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 1,83 (d, J 8,0 Hz, 3H), 362 [M+1]
I- 464 όΦ°^Η NH, 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-[1 Hpirazol-4-il)piridin-2-ilamina Hi 0,10 3 (400 MHz, CDCb): d 7,65 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,17 (q, J 8,0 Hz, 1H), 1,93 (d, J 8,0 Hz, 3H) 367 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 343/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 465 F 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-[1-(2pirrolidin-1 -il-etil)- 1 H-pirazol-4-il]piridin-2-ilamina Hi 0,34 14 (400 MHz, CDCb): d 7,71 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,26 (t, J 8,0 Hz, 2H), 2,96 (t, J 8,0 Hz, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,87 (d, J 8,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H) 465 [M+1]
1- 466 Λ A? F 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-[1-(2diisopropilaminoetil)-1 H-pirazol-4il]-piridin-2ilamina Hi 0,47 14 (400 MHz, CDCb): d 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,05 (t, J 8,0 Hz, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,86 (d, J 4,0 Hz, 3H), 0,96 (d, J 8,0 Hz, 12H) 495 [M+1]
1- 467 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-5-[1-(2morfolin-4-il]piridin-2-ilamina Hi 0,083 14 (400 MHz, CDCb): d 7,72 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, IH), 7,38 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,19 (m, 1H) 4,61 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,93 (d, J 8,0 Hz, 3H), 481 [M+1]
1- 468 Γη ΝΗ* F 1 5-bromo-3-(3flúor-2-metóxibencilóxi)-piridin2-ilamina 8% a 1uM 15 (400 MHz, DMSO- de) δ 7,67 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,00 (s, 2H) 5,19 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) 328 [M+1]
1- 469 aX NH, 5-bromo-3-[1-(3flúor-2- metóxifenil)-etóxi]- piridin-2-ilamina 7% a 1uM 15 (400 MHz, DMSO- de) δ 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,72 (q, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,57 (d, 3H) 342 [M+1]
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 344/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 470 T yS {4-[6-amino-5-(3flúor-2-metóxibencilóxi)-piridin3-il]-fenil}((3R,5S)-3,5dimetil- piperazin1-il)-metanona 3% a 1uM 3 (400 MHz, DMSO- de) δ 9,24 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,21 (m, 6H), 465 [M+1]
1- 471 0 i A (4-{6-amino-5-[1(3-flúor-2-metóxifenil)-etóxi]piridin-3-il]-fenil}((3R,5S)-3,5dimetil- piperazin1-il)-metanona 1%a 1uM 3 (400 MHz, DMSO- de) δ 9,25 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,67 (d, 3H), 1,20 (m, 6H) 479 [M+1]
I- 472 Br Yil ΓΥ^° iN NHj F 5-bromo-3-(3flúor-2-isopropóxibencilóxi)-piridin2-ilamina Hi 12,1 15 (400 MHz, DMSO- de) δ 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,12 (m, 1H) 5,90 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 1,26 (d, 6H) 356
I- 473 o fill rf^Y^o -γ·Μ {4-[6-amino-5-(3flúor-2-isopropóxibencilóxi)-piridin- 3-il]-fenil}((3R,5S)-3,5dimetil- piperazin1-il)-metanona Hi 12,7 3 (400 MHz, DMSO- de) δ 9,45 (d, 1H), 8,79 (q, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,17 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,28 (d, 8H), 1,20 (m, 6H) 493
I- 474 Τ’ ? i ô 0 i'N F 5-(4-amino-fenil- 3-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi]-piridin-2ilamina 3 (400 MHz, DMSO- de) δ 7,66 (d, 1 H), 7,55 (q, 1 H), 7,43 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,08 (q, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 1,78 (d, 3H) 393
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 345/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 475 A o CAç, Ah, metil ester del acido (4-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}- fenóxi)-acetico Hi 0,20 Como no Exemplo I- 55 (400 MHz, CDCb): d 7,82 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,12 (q, 1H), 480 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,86 (d, J 8,0 Hz, 3H), 467
1- 476 F acido (4-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]piridin-3-il}- fenóxi)-acetico Hi 0,20 Como no Exemplo I- 55 (400 MHz, CDCb): d 7,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,05 (q, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,75 (d, J 8,0 Hz, 3H), 453
1- 477 2-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}- fenóxi)-1-((3R, 5S)3,5-dimetilpiperazin-1 -II)etanona Hi 0,027 4 (400 MHz, CDCb): d 7,48 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,20 (q, 1H), 4,73 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 1,94 (d, J 8,0 Hz, 3H), 1,34 (m, 6H), 548
1- 478 F 2-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}- fenó- xi)-1-((R)-3hidróxi-pirrolidin1-il)-etanona Hi 0,041 4 (400 MHz, CDCb): d 7.48 (s, 1H), 7,36 (m, 1 H), 7,21 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,20 (q, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 1,92 (m, 5H), 521
1- 479 f Terbutil éster dei ácido 4-[2-(4-{6amino-5-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)- etóxi]piridin-3-il}- fenóxi)-acetil]piperazina-1carboxilico Hi 0,16 4 (400 MHz, CDCb): d 7,50 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,20 (q, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 1,93 (d, J 8,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H) 620
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 480 2-(4-{6-amino-5[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}- fenóxi)-1-((R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)etanona 4 (400 MHz, CDCb): d 7,48 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,20 (q, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,93 (d, J 8,0 Hz, 3H), 2,161,66 (m, 10H), 588
1- 481 p,4 F 5-bromo-3-(3flúor-6, 7, 8, 9tetrahidro-5Hbenzocicloheptano-5-ilóxi)-piridin2-ilamina 15 (400 MHz, DMSO- de) δ 7,57 (d, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,95 (dt, 1H), 6,07 (d, 2H), 5,63 (d, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 352
I- 482 o ó: NH, {4-[6-amino-5-(3flúor-6, 7, 8, 9tetrahidro-5Hbenzocicloheptano-5-ilóxi)-piridin 3-il]-fenil}((3R,5S)-3,5dimetil- piperazin1-il)-metanona 3 493
I- 483 0 % \ H 3-(3-flúor-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5Hbenzocicloheptano-5-ilóxi)-5-[4-(2pirrolidin-1 -IIetóxi)-fenil-piridin2-ilamina 3 462
I- 484 hJLh, J. V/ NHj F N-{4-[6-amino-5(3-flúor- 6, 7, 8, 9tetrahidro-5Hbenzocicloheptano-5-ilóxi)-piridin3-il]-fenil}metanosulfonamida 3 442
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 485 cx jO F 3-(3-flúor-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5Hbenzocicloheptano-5-ilóxi)-5-(1 Hpirazol-4-il)piridin-2-ilamina 3 337 [M-1]
1- 486 çX F 5-bromo-3-[1-(2cloro-3- flúorfenil)-etóxi]piridin-2-ilamina 0% at 1uM 15 (400 MHz, CDCb): d 7.68 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 5,64 (q, 1H), 4,78 (bs, 2H), 1.68 (d, J 8,0 Hz, 3H), 347
1- 487 F 3-[1-(2-cloro-3flúor-fenil)-etóxi]5-[4-(2-pirrolidin1 -il-etóxi)-fenil]piridin-2-ilamina Hi 3,30 3 (400 MHz, CDCb): d 7,50 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,90 (q, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,82 (d, J 8,0 Hz, 3H), 456
1- 488 CjiN cr°x 5’-bencilóxi[2,3’]bipiridinil-6’ilamina >20 16 (CDCb) d 5,15 (brs, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4 Hz, 1H), 278
1- 489 O JL*i P6P'°'T NHj 5-bencilóxi[3,3’]bipiridinil-6’ilamina >20 16 (CDCb) d 5,17 (s, 2H), 5,27 (brs, 2H), 7,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,70 (dt, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 278
1- 490 n^n fV0: NHj 3-bencilóxi-5pirimidin-5-ilpiridin-2-ilamina >20 16 (CDCb) d 5,22 (s, 2H), 6,15 (brs, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 279
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 491 5-bencilóxi[3,3’]bipiridinil6’,6-diamina >20 16 (CDCb) d 4,40 (br s, 2H), 4,94 (brs, 2H), 5.13 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,35- 7,44 (m, 5H), 7,56 (dd, J 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J 1,6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 293
I- 492 Cl A] (j*0 i N NH, 5’-(2-clorobencilóxi)[2,3’]bipiridinil-6’ilamina 8,24 16 (CDCb) d 5,33 (s, 2H), 5,99 (bs, 2H), 7,22- 7,26 (m, 1H), 7,29- 7,37 (m, 2H), 7,42- 7,51 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 312
I- 493 CI rA U 0 k 5-(2-clorobencilóxi)[3,3’]bipiridinil-6’ilamina 4,6 16 312
I- 494 φ 3-(2-clorobencilóxi)-5- pirimidin-5-il-piridin2-ilamina 19,3 16 313
I- 495 Ϊ ò Γί 0 t 5-(clorobencilóxi)[3,3’]bipiridinil6’,6-diamina 4,31 16 317
I- 496 UX C|XX NH2 5’-(4-clorobencilóxi)[2,3’]bipiridinil-6’ilamina 14 16 (CDCI3) d 5,18 (s, 2H), 5,48 (bs, 2H), 7,19- 7,22 (m, 1H), 7,38 (s, 4H), 7,63- 7,65 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 312
I- 497 O lp] 0 αΛ^> NH, 5-(4-clorobencilóxi)[3,3’]bipiridinil-6ilamina 14,1 16 312
I- 498 Çy Η. 3-(4-clorobencilóxi)-5pirimidin-5-ilpiridin-2- ilamina >20,0 16 313
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 349/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 499 NHj ll^j 0 T NH, 5-(4-clorobencilóxi)[3,3’]bipiridinil6’,6-diamina >20,0 16 317
1- 500 Q [ΙΊ 0 1 SA, F 5’-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)[2,3’]bipiridinil-6’ilamina 1,8 16 (CDCb) δ 5,39 (s, 2H), 6,19 (bs, 2H), 7,08 (dt, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (dt, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H) 348
1- 501 Çr NH, 5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)[3,3’]bipiridinil-6ilamina 0,282 16 348
I- 502 5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)[3,4’]bipiridinil-6ilamina 0,211 16 348
I- 503 Q fUL-o-Q CXp NHj 3-(2-cloro-3,6diflúor- bencilóxi)5-pirimidin-5-ilpiridin-2-ilamina 2,15 16 349
I- 504 Wi Q NH, 5-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)- [3,3’]bipiridinil- 6,6’-diamina 0,209 16 363
I- 505 &·? 5’-(2,6-diclorobencilóxi)[2,3’]bipiridinil-6’ilamina 2,84 16 (CDCb) d 5,47 (s, 2H), 5,76 (bs, 2H), 7,21- 7,25 (m, 1H), 7,27- 7,32 (m, 1H), 7,37- 7,41 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (dt, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 346
I- 506 Q ΛγΔ •LACI NH» 5-(2,6-diclorobencilóxi)[3,3’]bipiridinil-6ilamina 2,71 16 346
I- 507 0 X-O-V Pi ° ί/ M-d NH> 5-(2,6-diclorobencilóxi)[3,4’]bipiridinil-6ilamina 1,3 16 346
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 508 ►pM X-JU 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5 pirimidin-5-il-piridin2- ilamina 10,3 16 347
1- 509 NHj Çy 5-(2,6-diclorobencilóxi)[3,3’]bipiridinil6,6’-diamina 0,578 16 361
ΙδΙΟ íl ? 5-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi][3,3’]bipiridinil6,6’-diamina 0,0167 16 (CDCI3) d 1,87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4,60 (brs, 2H), 4,96 (brs, 2H), 6,11 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,8, 8.7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 393
1- 511 \s?XÇ! NKÍ {6’-amino-5’-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi][2,3’]bipiridinil-4il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,0742 16 (CDCI3) d 1,87 (d, 6,6 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,39 (brs, 2H), 2,56 (brs, 2H), 3,43 (brs, 2H), 3,86 (brs, 2H), 5,13 (brs, 2H), 6,21 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,1,8,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,2, 5,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J =5,1,9,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 8,65 (dd, J = 0,6, 4,8Hz, 1H), 504
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 512 ,οΛη t LAC, NH, {6’-amino-5’-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi][2,3’]bipiridinil-6il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,0629 16 (CDCb) d 1,87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 5,08 (br s, 2H), 6,17 (q,J = 6,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1,8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,0, 8,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 7.7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 504
Ιδη Çl I pAs UÇ NH, {6’-amino-5’-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi][3,3’]bipiridinil-5il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,034 16 (CDCb) d 1,88 (dd = 6,6 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 5,05 (br s, 2H), 6,12 (q,J = 6,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1,8,7 Hz, 7,33 (dd, J = 5,0, 8,9 Hz, 1H), 7,72 (t,J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 d, J = 2,4 Hz, 1H), 504
I- 514 0 0' fyV°An υχ Ή {6’-amino-5’-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi][3,3’]bipiridinil-6il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,0213 16 (CDCb): d 1,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,52 (brs, 2H), 2,61 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 3,89 (brs, 2H), 5,02 (brs, 2H), 6,12 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,5Hz, 1H), 504
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 515 Xa xA {6’-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi][3,4’]bipiridinil-2il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,0387 16 (CDCb): d 1,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 5,08 (br s, 2H), 6,14 (q,J = 6,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,8, 9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,0, 7,7Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 504
I- 516 NH, ó Yy°T NH, 5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi][3,3’]bipiridinil6,6’-diamina 0,0393 16 (CDCb) d 1,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,55 (brs, 2H), 4,87 (brs, 2H), 5,95 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93-7,12 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 377
I- 517 PzN^O O ’'Υ^τΑο'γ^' nh, {6’-amino-5’-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi][2,3’]bipiridinil-5il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,131 16 (CDCb) d 1,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,53 (brs, 4H), 3,63 (brs, 2H), 3,82 (brs, 2H), 5,09 (brs, 2H), 6,06 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,93-7,10 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 2,1,8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 488
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 353/482
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 518 Ah, {6’-amino-5’-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi][2,3’]bipiridinil-4il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,209 16 (CDCb) d 1,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (brs, 2H), 2,61 (brs, 2H), 3,48 (brs, 2H), 3,89 (brs, 2H), 5,13 (brs, 2H), 8,06 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 6,93-7,10 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 1,2, 5,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 488
I- 519 XÔp ‘kjXp NH1 {6’-amino-5’-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi][2,3’]bipiridinil-6il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,466 16 (CDCb) d 1,84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,01 (br s, 2H), 6,02 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 6,93-7,12 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 0,8, 7.7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,9, 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 488
I- 520 Χφ çAv XíXp NH, {6’-amino-5’-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi][3,3’]bipiridinil-5il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,134 16 (CDCb) d 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,57 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 5,02 (brs, 2H), 5,97 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 6,96-7,14 (m, 3H) 7,74 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 8,57 (brs, 1H), 8,71 (brs, 1H), 488
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 521 Άτ {6’-amino-5’-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi][2,3’]bipiridinil-6il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,0716 16 (CDCb) d 1,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,62 (brs, 2H), 2,69 (brs, 2H), 3,82 (brs, 2H), 3,95 (brs, 2H), 4,97 (brs, 2H), 5,98 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,96-7,14 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 488
I- 522 OXO ftVoJY Ah, {6-amino-5-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]- [3,4’]bipiridinil-2il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,0626 16 (CDCb) d 1,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,62 (brs, 2H), 2,70 (brs, 2H), 3,77 (brs, 2H), 3,96 (brs, 2H), 5,03 (brs, 2H), 5,99 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,96-7,14 (m, 2H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 5,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 488
I- 523 o alam LAa NH, 5’-[1-(2,6-dicloro- 3-flúor-fenil)etóxi][2,3’]bipiridinil-6ilamina 0,0677 16 (CDCb) d 1,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,20 (brs, 2H), 6,23 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,8, 6,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,1,9,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 378
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 524 9 μΐ ° i AAF NH, 5’-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi][2,3’]bipiridinil-6’ilamina 0,612 16 (CDCb) d 1,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,14 (brs, 2H), 6,08 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,93-7,10 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 5,1, 6,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65- 7,70 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H) 362
1- 525 Q* nh> 5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi][3,3’]bipiridinil-6ilamina 0,0777 16 (CDCb) d 1,87 (d, J = 6.6 Hz 3H), 5,37 (brs, 2H), 6,00 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,97-7,15 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 4,7, 7.7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 362
1- 526 Ν'·*». PsÂAoV lAAF NH, 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-pirimidin5-il-piridin-2ilamina 0,552 16 (CDCb) d 1,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 5,16 (brs, 2H), 5,98 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,96-7,14 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 9,14 (s, 1H), 363
1- 527 {6’-amino-5’-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi][2,3’]bipiridinil-5il}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,0385 16 (CDCb) d 1,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,51 (brs, 4H), 3,62 (brs, 2H), 3,81 (brs, 2H), 5,13 (brs, 2H), 6,21 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 504
1- 528 .N.. O CLuO cc/. 5-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi][3,4’]bipiridinil-6ilamina 0,0659 16 (CDCb) d 1,84 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,13 (brs, 2H), 5,97 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 362
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 529 CFjCOjH 5-bencilóxi-3-[1 (2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-piridin-2ilamina 2,58 17 (CDCb) d 1,84 (d, 3H), 4,88 (s, 2H), 5,89 (q, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,+1 (d, 1H), 7,01 (dt, 1H), 7,11,7,17 (m, 1H), 7,28- 7,40 (m, 5H), 391
1- 530 NH, 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-(2-etilbutóxi-piridin-2ilamina 4,08 17 385
1- 531 OH 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-(3-metilbutóxi-piridin-2ilamina 2,4 17 371
I- 532 P 'A 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-butóxipiridin-2-ilamina 1,94 17 357
I- 533 kXAp ksAF NH, 1 OH 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-propóxipiridin-2-ilamina 0,672 17 343
I- 534 1 OH 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5ciclohexilmetóxipiridin-2-ilamina 5,97 17 397
I- 535 L.F 1 oyS 6-amino-5-[1-(2cloro-3,6- diflúorfenil)-etóxi]piridin-3-ol 0,54 17 301
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Tabela 2
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
1- 536 •Á· 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-(2ciclohexil-etóxi)piridin-2-ilamina 7,5 17 411
1- 537 »«= 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-isobutóxipiridin-2-ilamina 1,2 17 357
1- 538 1 OH 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-fenetilóxipiridin-2-ilamina 2,8 17 405
1- 539 P ’/ày? 1 OH 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-(piridin-2ilmetóxi)-piridin-2ilamina 3,2 17 392
1- 540 P 'ópx i OH 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)etóxi]-5-(piridin-4ilmetóxi)-piridin-2ilamina 0,8 17 392
1- 541 0 (4-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]piridin-3-il}-fenil)(4-metil-piperazin1-il)-metanona 0,079 4 como no exemplo I- 291 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,17 (q, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,88 (d, 3H), 567
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) Ή-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 542 ·τδ ç» fS VyW Μγ, HH, (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3- II}- fenil)- ((3R, 5S)- 3,5- dimetilpiperazin-1- II)metanona 0,023 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 0,84 (s, 3H) 0,93- 1,10 (m, 3H) 1,80 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,30 (s, 2H) 2,55 - 2,74 (m, 2 H) 3,38- 3,49 (m, 1H) 4,32 (s, 1H) 5,96 (s, 2H) 6,14 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,36 (m, 2H) 7,45 (m, 3H) 7,56 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 517 18/19/ 20//31
1- 543 A ’γΥ, ? pt r*i wA Uo ÍH, (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3- II}- fenil)- ((3R, 5S)- 3,5- dimetilpiperazin-1- II)metanona 1,5 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 0,84 (s, 3H) 0,93- 1,10 (m, 3H) 1,80 (d, J = 6,57 Hz, 2H) 2,30 (s, 2H) 2,55 - 2,74 (m, 2H) 3,38- 3,49 (m, 1H) 4,32 (s, 1H) 5,96 (s, 2H) 6,14 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,36 (m, 2H) 7,45 (m, 3H) 7,56 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 517 18/19/ 20/31
1- 544 5- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- 2- flúor- benzonitrolo (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,80 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 6,01 (s, 2H) 6,17 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,44 (t, J = 8,72 Hz, 1H) 7,55 (m, 2H) 7,79 (m, 1H) 7,89 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 6,06, 2,27 Hz, 1H) 420 27
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 545 jS» 4- (4- {6- amino- 5- [1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- piperi- din- 4- ol (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,49- 1,65 (m,2H) 1,75- 1,86 (m,3H) 1,86- 1,98 (m,3H) 2,53 (s,1H)2,88 (s, 2H) 2,99 (s, 2H) 5,84 (s, 2H) 6,11 (d, J = 6,57 Hz, 1H)6,93 (s, 1H)7,28- 7,38 (m, J = 8,08 Hz, 2H) 7,39 - 7,50 (m,J = 8,21,8,21 Hz, 3H) 7,57 (dd, J = 8,72, 4,93 Hz, 1H) 7,81 (s, 1H) 477 27
1- 546 0 O Ula ϊί (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- piperidin-1- II)- metanona 0,057 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,43 - 1,56 (m, 4H) 1,61 (d, J = 3,79 Hz, 4H) 1,81 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,51 (s, 2H) 5,94 (s, 2H) 6,15 (d, J = 6,82 Hz, 1H)7,00 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,28-7,41 (m, 2H) 7,40 - 7,50 (m, 3H) 7,57 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 488 20
1- 547 (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- pirrolidin-1- II)- metanona 0,067 (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 1,73 - 1,93 (m, 7H) 3,39 - 3,52 (m,4H) 5,96 (s, 2H) 6,07 - 6,20 (m, J = 6,82 Hz, 1H) 6,99 (d, J = 1,77 Hz, 1H)7,39- 7,47 (m,3H) 7,52 (d, 2H) 7,56 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,82- 7,92 (m, J = 1,77 Hz, 1H) 474 20
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 548 OyO-CH, Ç' ÇH. fS V*-c| NH, Ester metil dei acido 4- {6- amino- 5-[1-(2,6dicloro- 3- flúorfenil)- etóxi]piridin- 3- II}metil- benzoico 17% (400 MHz, CLOROFORMO- D) d ppm 1,77 - 1,88 (m, 3H) 2,11 (s, 3H) 3,91 (s, 3H) 4,90 (s, 2H) 6,02 (d, J = 6,82 Hz, 1H)6,69 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,00-7,09 (m, 1H) 7,14 (d, J = 7,83 Hz, 1H)7,26- 7,31 (m, 1H) 7,59 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,83 (dd, J = 7,96, 1,39 Hz, 1H) 7,88 (s, 1H) 450 19
1- 549 p JL XJlÍi KA, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- [4- (dimetil- piperazin1- ilmetil)- fenil]piridin- 2- ilamina 0,095 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 0,84 - 0,96 (m, 6H) 1,44-1,61 (m, 2H) 1,72- 1,83 (m, 3H) 2,582,70 (m, 2H) 2,71-2,84 (m, 4H) 5,76- 5,92 (m, 2H) 6,02- 6,18 (m, 1H) 6,88-7,01 (m, 1H)7,25 (d, 2H) 7,32 (d, 2H) 7,38-7,49 (m, 1H)7,507,64 (m, 2H) 7,76- 7,88 (m, 1H) 503 28
1- 550 •w- oÁX HAeAAyCH. (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- 3,5- dimetóxifenil)- (dimetilpiperazin-1- II)metanona 15% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 0,77-0,91 (m, 3H) 1,00 (s, 3H) 1,75 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 2,16-2,30 (m, J = 12,63 Hz, 3H) 2,64-2,76 (m, 3H) 3,54 (s, 6H) 4,25-4,40 (m, 1H) 5,69 (s, 2H) 5,91 (q, J = 6,74 Hz, 1H)6,546,67 (m, 3H) 7,37- 7,43 (m, 1H) 7,43-7,51 (m, 1H) 7,51-7,60 (m, 1H) 577 19/20
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 551 Sry ογ* N't (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- 2- flúor- fenil)(dimetil- piperazin-1- II)- metanona 0,091 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 0,80- 0,96 (m, 3H) 1,06 (s, 3H) 1,80 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,26-2,42 (m, J = 1,52 Hz, 2H) 2,61- 2,85 (m, J = 1,77 Hz, 3H) 4,35-4,47 (m, J = 6,32 Hz, 1H)6,06 (s, 2H) 6,16 (q,J = 6,57 Hz, 1H) 7,02 (s, 1H) 7,27- 7,40 (m, 3H) 7,407,49 (m, J = 8,72, 8,72 Hz, 2H) 7,51-7,62 (m, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 7,93 (s, 1H) 535 19/20
I- 552 Çb, A (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- 3- flúor- fenil)(dimetil- piperazin-1- II)- metanona 0,2237 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 0,83 - 1,00 (m, 3H)1,02- 1,17 (m,3H) 1,78 (d, 3H) 2,70-2,98 (m, 6H) 4,36 - 4,50 (m, 1H) 6,01-6,10 (m,2H) 6,10- 6,22 (m, 1H) 6,96-7,04 (m, 1H)7,06 - 7,15 (m, 1H) 7,16 7,23 (m, 1H) 7,30-7,39 (m, 1H)7,40- 7,49 (m, 1H)7,50- 7,59 (m, 1H) 7,86-7,98 (m, 1H) 535 19/20
I- 553 ας Ϊ T’JLl (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- 3- metil- fenil)(dimetil- piperazin-1- II)- metanona 0,2593 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 0,88 (s, 3H) 1,01 (s, 3H)1,77 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 1,96 (s, 3H) 2,31 (s, 1H)2,73 (s, 3H) 3,50 (s, 2H) 4,35 (s, 1H) 5,89 (s, 2H) 6,00 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,60 (s, 1H) 7,01-7,12 (m,J = 7,83Hz 1H) 7,12 - 7,28 (m,2H) 7,37 - 7,63 (m, 3H) 531 19/20
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 554 CHj ΥΆ í Τ’A1 **» (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)((2R,6S)- 2,6dimetil- morfolin4- II)- metanona 0,1407 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,00 - 1,31 (m, 4H)1,87 (d, J = 6,82Hz, 3H) 3,37 - 3,40 (m,6H) 3,55- 3,65 (m, 2H) 6,01 - 6,05 (m, 2H) 6,21 (q, J = 6,57 Hz, 1H)7,07 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,45- 7,55 (m,5H) 7,63 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H)7,92- 7,98 (m, 1H) 518 19
1- 555 ° L 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2etóxi- fenil)- piridin- 2- ilamina 22% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,36 (t, J = 6,82Hz, 3H)1,95 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 4,08 - 4,16 (m, 2H) 5,91 -5,95 (m, 2H) 6,16 (q, J = 6,57 Hz, 1H)7,08- 7,13 (m,2H) 7,19 (d, J = 7,83Hz, 1H) 7,27 (d,d, J = 7,58, 1,77 Hz, 1H) 7,40 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,62 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 421 19
1- 556 CH- AAV <ACI NH, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2,5dimetóxi- fenil)piridin- 2- ilamina 0,5746 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,82 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,57 - 3,58 (m, 3H) 3,74 - 3,75 (m, 3H) 5,82- 5,86 (m, 2H) 6,03 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 6,72 (d, J = 3,28 Hz, 1H)6,84 (dd, J = 8,84, 3,03Hz, 1H)6,89 (d, J = 1,77 Hz, 1H)6,98 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 7,50 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,61 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,66 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 437 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 557 o-CH, LÁq nh, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2,4dimetóxi- fenil)piridin- 2- ilamina 0,2172 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,82Hz, 3H) 3,64 - 3,67 (m, 3H) 3,81 - 3,84 (m, 3H) 5,74 - 8,78 (m,2H) 6,03 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,59 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1H)6,64 (d, J = 2,53 Hz, 1H)6,88 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,10 (d, J = 8,34 Hz, IH) 7,53 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,58(d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,63 (d,d, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 437 19
1- 558 Η,Ο.θΧΧο'^ 9 ÇH| íS **<s 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2,6dimetóxi- fenil)piridin- 2- ilamina 2% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,81 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 3,58 - 3,59 (m, 6 H) 5,68 - 5,69 (m, 2H) 5,96 (q, J = 6,82 Hz, 1H)6,63 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,26 (t, J = 8,34 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,52 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,61 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 437 19
1- 559 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2trifluorometilfenil)- piridin- 2ilamina 4% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,78 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 5,91 - 5,99 (m, 3H) 6,59 - 6,60 (m, 1H) 7,26 (d, J = 7,58 Hz, 1H)7,42- 7,48 (m,2H) 7,50- 7,58 (m,2H) 7,65 (t, J = 7,33 Hz, 1H) 7,75 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 445 19
1- 560 3- (2- cloro- fenil)- 3-[1-(2,6dicloro- 3- flúorfenil)- etóxi]piridin- 2- ilamina 24% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,79 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 5,96 - 6,03 (m, 3H) 6,75 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,27- 7,38 (m, 3H) 7,42 - 7,49 (m, 2H) 7,52- 7,57 (m,2H) 411 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 561 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2trifluorometóxifenil)- piridin- 2ilamina 14% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,74 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 5,92 - 5,98 (m, 3H) 6,74 (d, J = 1,77 Hz, 1H)7,29- 7,43 (m, 5H) 7,50 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 461 19
I- 562 c, çh,AA Sh. I- (2- {6- amino5-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3il}- fenil)- etanona 8% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,92- 1,93 (m, 3H) 6,01 - 6,07 (m,3H) 6,59 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,45 (t, J = 7,33 Hz, 1H)7,48- 7,51 (m, 1H)7,52- 7,58 (m,3H) 7,61 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 419 19
I- 563 F Ϊ píS, Ύι ° t 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2trifluorometóxifenil)- piridin- 2ilamina 0,4322 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,71 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 5,88 - 5,90 (m, 2H) 5,96 (q, J = 6,82 Hz, 1H)6,76- 6,78 (m, 1H) 7,10- 7,16 (m,2H) 7,19- 7,28 (m,2H) 7,36 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,47 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H)7,60- 7,63 (m, 1H) 395 19
I- 564 Os α çn, A ® íh, (2- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3il}- fenil)- metanol 21% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,79 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 4,20 (t, J = 5,05 Hz, 2H) 5,03 (t, J = 5,56 Hz, 1H)5,82- 5,83 (m, 2H) 6,02 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,68 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,01 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1H) 7,31 (dt, J = 7,33, 1,26 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 8,59 Hz, 1H)7,49- 7,53 (m, 2H) 7,56 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1 H)19 407 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 565 1'’· F'líV'a'YN NH, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- o- tolilpiridin- 2- ilamina 25% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,65 (d, J = 6,57 Hz, 1H) 1,80- 1,80 (m, 3H) 5,67 - 5,69 (m,2H) 5,86 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,45 (d, J = 1,77 Hz, 1H)6,86- 6,90 (m, 1H)7,00- 7,09 (m,3H) 7,29- 7,35 (m,2H) 7,42 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 391 19
1- 566 Cl ÇHj (Ύ °T 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2metóxi- fenil)piridin- 2- ilamina 0,2779 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,84 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,65 - 3,66 (m, 3H) 5,83 - 5,84 (m,2H) 6,04 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 0,93 (d, J= 1,77 Hz, 1H) 7,00 (dt, J = 7,33, 1,01 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,19 (dd, J = 7,58, 1,77 Hz, 1H) 7,28- 7,34 (m, 1H) 7,53 (t, J = 8,84 Hz, 1H) 7,61 - 7,66 (m, 2H) 407 19
1- 567 Jkl Η,Ο^ψ^ΟΗ, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2,6dimetil- fenil)piridin- 2- ilamina 0% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,57 - 1,58 (m, 3H)1,79 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,97 - 1,98 (m, 3H) 5,73 - 575 (m, 2H) 5,98 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 6,41 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 6,99-7,11 (m, 3H) 7,25 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,44 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 405 19
1- 568 (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- morfolin- 4- II- metanona 0,0525 Anal, Calcd para C24 H22 CI2 F N3 03: C, 58,79; H, 4,52; N, 8,57, Encontrados: C, 58,39; H, 4,72; N, 8,24, 490 20
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 569 (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3il}- 2- cloro- fenil)((3R, 5S)- dimetil- piperazin-1il)- metanona 0,0478 Anal, Calcd para C26 H26 CI3 F N4 02: C, 56,59; H, 4,75; N, 10,15, Encontrados: C, 52,83; H, 5,16; N, 8,79, 1,1 eq de H20; 1,3 eq AcOH 551 19/20
1- 570 4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3il}- 2- metil- fenil)((3R, 5S)- dimetil- piperazin-1il)- metanona 0,225 Anal, Calc, para C27 H29 CI2 F N4 02: C, 61,02; H, 5,50; N, 10,54, Encontrados: C, 55,99; H, 5,79; N, 9,01, 1,2 eq de H20; 1,5 eq de AcOH 531 19/20
1- 571 Λ f*, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- [4- ((2R, 6S)- 2,6- dimetilmorfolin- 4- ilmetil)- fenil]- piridin2- ilamina 0,2204 (4011 MHz, CLOROFORMO- D) d ppm 1,09 (d, J = 6,32 Hz, 6H) 1,80 d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,88- 1,98 (m,2H) 2,78- 2,90 (m,2H) 3,59-3,70 (m, 2H) 3,86 - 3,95 (m, 2H) 5,12 5,16 (m, 2H) 6,06 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,947,04 (m, 2H) 7,25 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,28- 7,34 (m,2H) 7,36- 7,44 (m,2H) 7,77 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 504 28
I- 572 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (4morfolin- 4- ilmetil)- fenil)- piridin2- ilamina 0,0554 (400 MHz, CLORO- FORMO- D) d ppm 1,80 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,51 -2,58 (m, 4H) 3,58 - 3,60 (m, 2H) 3,75 (t, J = 4,55 Hz, 4 H) 5,27 - 5,31 (m, 2H) 6,06 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,95 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,00 (t, J = 8,08 Hz, 1H)7,22- 7,29 (m, 3H) 7,33- 7,37 (m, 2H) 7,74 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 476 28
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 573 ^Cl NH, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3,5dimetil- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,64 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,08 - 2,10 (m, 6H) 5,65 - 5,68 (m,2H) 5,93 (q, J= 6,57 Hz, 1H) 6,69- 6,71 (m, 2H) 6,75 - 6,78 (m, 2H) 7,28 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 9,09, 4,80 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 405 19
1- 574 iTY0Kl 9 ÇH> fS XjL 0 'N <AC| NH, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- m- tolilpiridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,78 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,27 - 228 (m, 3H) 5,80 - 5,84 (m,2H) 6,08 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,88 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,02 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,09-7,15 (m, 2H) 7,21 (t, J = 7,58 Hz, 1H) 7,41 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 9,9, 5,05 Hz, 1H) 7,77 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 391 19
1- 575 o-·^ LAc nh, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3,4dimetóxi- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,60 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,55 (d, J = 14,91 Hz, 6 H) 5,57- 5,60 (m, 2H) 5,90 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,83 (d, J = 2,02 Hz, 1H)6,65 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 6,68- 6,76 (m,2H) 7,23 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,36 (dd, J = 4,80, 4,04 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 437 19
1- 576 5- bifenil- 3- II- 3[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 5,92 - 5,95 (m, 2H) 6,16 (q,J = 6,57 Hz, 1H) 7,01 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,38- 7,59 (m, 9H) 7,69 (d, J = 7,33 Hz, 2H) 7,93 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 453 19
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 368/482
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 577 F-P- F 3- (3,5- bis- trifluorometil- fenil)- 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,84 (d, J = 6,57 Hz, 3H)6,16- 6,24 (m, 3H) 7,03 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,45 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,92 -7,95 (m, 1H)8,008,02 (m, 2H) 8,08 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 513 19
1- 578 X,ci 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3,4dicloro- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,87 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 6,09- 6,12 (m, 2H) 6,22 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,46-7,53 (m, 2H) 7,62 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,66 - 7,70 (m, 2H) 7,96 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 446 19
1- 579 OI. f ÇH. A] MAt/U 1- (3- {6- amino5-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil- etanona (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,76 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,54 - 2,55 (m, 3H) 5,90 - 5,94 (m,2H) 6,10 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,93 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,39 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 7,83 Hz, 1H) 7,51 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,81 -7,83 (m, 1H) 7,85 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 419 19
1- 580 γ AW <-^CI NH> 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3,5diflúor- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,82 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 6,06 - 6,10 (m, 2H) 6,18 (q,J = 6,57 Hz, 1H) 7,01 (d, J= 1,77 Hz, 1H) 7,06 - 7,19 (m, 3H) 7,45 (t, J = 8,84 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,95 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 413 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 581 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2,5dicloro- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,90 (d, J= 6,82 Hz, 3H) 6,10 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 6,17 - 6,19 (m, 2H) 6,84 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,44- 7,51 (m, 2H) 7,56 (t, J = 8,59 Hz, 1H)7,597,70 (m, 3H) 446 19
I- 582 (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro4- trifluorometilfenil)- etóxi]piridin- 3- II}fenil)- ((3R, 5S)3,5- dimetil- piperazin-1- II)- metanona Pasado CHN 1,0 eq AcOH 567 18/20
I- 583 r f· P* íS «π, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3etóxi- fenil)- piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,33 (t, J = 6,82 Hz, 3H)1,82 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,99 - 4,09 (m, 2H) 5,88 - 5,91 (m, 2H) 6,13 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,80 (dd, J = 8,08, 2,27 Hz, 1H) 6,84 (t, J = 2,02 Hz, 1H)6,92 (d, J = 1,77 Hz, 1H)6,96 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,26 (t, J = 7,83 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,57 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 421 19
I- 584 <?' ?H» A f-*tA5¥A.oJ!s^>-n 5- (3- cloro- fenil)- 3-[1-(2,6dicloro- 3- flúorfenil)- etóxi]piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,87 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 6,03-6,06 (m,2H) 6,16 -6,24 (m, 1H)7,02 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,35 (td, J = 6,82, 1,77 Hz, 1H) 7,41 - 7,53 (m, 4H) 7,62 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 7,93 (d, J = 2,02Hz, 1H) 411 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 585 Ar M-c NH, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (4flúor- 3- metilfenil)- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,58 (d, J = 6,57 Hz, 3H)2,01 - 2,02 (m, 3H) 5,62- 5,64 (m, 2H) 5,89 (q, J = 6,82 Hz, 1H)6,68 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 6,90 (t, J = 8,84 Hz, 1H)6,96- 7,04 (m, 2H) 7,22 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,34 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 409 19
1- 586 Ça c“· c/V 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3trifluorometilfenil)- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,84 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 6,05 - 6,07 (m, 2H)6,14- 6,21 (m, 1H) 6,99 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H)7,597,65 (m, 3H) 7,76 - 7,80 (m, 1H) 7,95 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 445 19
1- 587 α ch, A] F'pr°iN ^AC1 NH, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3flúor- fenil)- piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,82 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 5,98 - 6,00 (m, 2H)6,13- 6,20 (m, 1H) 6,99 (d, J = 1,77 Hz, 1H)7,05- 7,11 (m, 1H) 7,21 - 7,27 (m, 2H) 7,39- 7,49 (m,2H) 7,59 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 395 19
1- 588 *VS*\ oCror/ 7*ct F 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3trifluorometóxifenil)- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,60 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 5,80-5,84 (m, 2 H) 5,90- 5,98 (m, 1H) 6,73 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,00- 7,07 (m,2H) 7,20- 7,30 (m,3H) 7,34 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,68 (d, J = l,77 Hz, 1H) 461 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 589 ujm 5- benzo[1,3]dioxol- 5II- 3-[1-(2,6dicloro- 3- flúorfenil)- etóxi]- piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,82 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 5,81 - 5,83 (m, 2H) 8,03 - 6,04 (m, 2H) 6,10- 6,17(m, 1H) 6,83- 6,96 (m,4H) 7,48 (t, J = 8,84 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 421 19
1- 590 Çr AW <Acl NH, 3- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenol (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,95 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 5,98 - 6,00 (m, 2H) 6,22- 6,28 (m, 1H) 6,78-6,81 (m, 1H)6,89 - 6,93 (m, 2H) 7,04 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,29 (t, J = 8,08 Hz, 1H) 7,58 (t, J = 9,09, 8,59 Hz, 1H) 7,71 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H 7,89 (d, J = 1,77 Hz, 1H)9,55- 9,57 (m, 1H) 393 19
1- 591 ΐΑβ NH, (3- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- metanol (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 4,52 (d, J = 5,31 Hz, 2H)5,165,22 (m, 1H)5,68- 5,90 (m, 2H) 6,11 -6,17 (m, 1H)6,96 (d, J = 1,52 Hz, 1H)7,20- 7,28 (m, 2H) 7,31 - 7,36 (m, 2H) 7,46 (t, J = 8,84 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 9,0,9, 5,05 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 407 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 592 α 3- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- benzonitrilo (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,88 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 6,10-6,12 (m, 2H) 6,24 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,51 (t, J = 8,59 Hz, 1H)7,607,68 (m, 2H) 7,77 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 8,08 Hz, 1H)7,94- 7,96 (m, 1H) 8,00 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 402 19
1- 593 Çr°'CH· sW? 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3metóxi- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,79 - 3,80 (m, 3H) 5,91 - 5,92 (m, 2H) 6,11 - 6,16 (m, 1H) 6,81 - 6,84 (m, 1H) 6,86- 6,89 (m, 1H) 6,93 (d, J = 1,52 Hz, 1H)6,97- 7,01 (m, 1H) 7,29 (t, J = 8,34, 7,83 Hz, 1H) 7,46 (t, J 8,84 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 407 19
1- 594 α<Λ,α A 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3,5 dicloro- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H)6,10- 6,12 (m, 2H)6,16- 6,22 (m, 1H) 7,00 (d, J = 1,77 Hz, 1H)7,44- 7,49 (m,4H) 7,58 (dd, J = 9,09, 5,31 Hz, 1H) 7,95 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 446 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 595 X LXc NH, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (2,5dimetil- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,80 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,90- 1,93 (m, 3H) 2,24 - 2,27 (m, 3H) 5,81 - 5,83 (m, 2H) 6,00 (q, J = 6,82, 6,32 Hz, 1H)6,57 (d, J = 1,77 Hz, 1H)6,79- 6,82 (m, 1H) 6,98-7,03 (m, 1H) 7,10 (d, J = 7,83 Hz, 1H)7,45- 7,52 (m, 2H) 7,58 (dd, J = 8,84, 5,05 Hz, 1H) 405 19
1- 596 IÇC-oAJ ? ? X FsXXaA>N Υ^ι 0 ίΓ 5- (5- cloro- 2metóxi- fenil)- 3[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,79 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,61 - 3,63 (m, 3H) 5,89 - 5,91 (m, 2H) 5,97- 6,03 (m, 1H) 6,86 (d, J = 1,77 Hz 1H) 7,06 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 2,78 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 9,09, 5,31 Hz, 1H) 7,63 (d,J = 1,77 Hz, 1H) 441 19
1- 597 p ÇH» |fS Γ'ν^Χ·£Γ^Λ Μ-α 5- (3- cloro- 4flúor- fenil)- 3- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi]- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 5,98- 6,00 (m, 2H)6,14- 6,20 (m, 1H) 6,98 (d, J = 1,77 Hz, 1H)7,42- 7,45 (m,2H) 7,47 (d, J = 8,59 Hz, 1H)7,55- 7,60 (m,2H) 7,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 429 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 598 fi wAr* Wo'T nh, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (5flúor- 2- metóxifenil)- piridin- 2ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,79 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,59 - 3,60 (m, 3H) 5,88 - 5,91 (m, 2H) 6,00 (q, J = 6,82 Hz, 1H)6,90 (d, J = 1,77 Hz, 1H)6,99- 7,10 (m, 3H) 7,48 (t, J = 8,84 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 9,09, 5,31 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 425 19
1- 599 ÇH, Cj CM> AXV 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3isopropil- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,20 - 1,25 (m, 6H)1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,86-2,94 (m, 1H)5,88- 5,91 (m, 2H) 6,13 (q, J = 6,32 Hz, 1H)6,89 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,11 -7,15(m, 2H) 7,23 - 7,31 (m, 2H) 7,47 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 419 19
1- 600 _T fjA AA.? p Λ 5- (3- cloro- 4trifluorometilfenil)- 3-[1-(2,6dicloro- 3- flúorfenil)- etóxi]piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 6,11 - 6,13 (m, 2H) 6,17 (q,J = 6,57 Hz, 1H)6,99 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 8,84 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,68 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,80 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H) 7,95 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 478,90 19
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 601 ’Vk.sN XÁ. XCl 4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)piridin- 2- II}benzonitrilo (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H)6,13- 6,22 (m, 3H) 7,06 (d, J = 177 Hz, 1H) 7,45 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,57 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,84 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,97 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 402 19
I- 602 4 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (3,4diflúor- fenil)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,82 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 5,96 - 6,00 (m, 2H) 6,17 (q,J = 6,57 Hz, 1H)6,99 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,22- 7,27 (m, 1H) 7,41 -7,52 (m, 3H) 7,58 (dd, J = 9,09, 5,05 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 2, 02 Hz, 1H) 413 19
I- 603 9 Ç. A| Yn HH, (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3- II}- fenil)- (4metil[1,4]diacefan1- II)- metanona 0,0095 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,73 (m, 1H) 1,80 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,84 (m, 1H)2,26 (d, J = 21,98 Hz, 2H) 2,53 (m, 2H) 2,63 (m, 2H) 3,40 (m, 2H) 3,60 (m, 2H) 5,95 (s, 2H) 6,14 (d, J = 6,57 Hz, 1H)6,99 (s, 1H) 7,36 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,57 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,86 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 517 20
I- 604 9 ÇK> fS ρ'ΧΑαΛ?ν wx (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- [1,4]diacefan-1II- metanona 0,031 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,81 (t, J = 6,19 Hz, 3H) 1,90 (m, 2H) 2,96 (m, 2H) 3,10 (d, J = 36,88 Hz, 2H) 3,45 (m, 2H) 3,7 (m, 2H) 5,96 (s, 2H) 6,14 (q,J = 6,82 Hz, 1H)6,99 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,44 (m, 5H) 7,56 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 503 20/21
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 605 -O (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3il}- fenil)- piperazin-1- il- metanona 0,0475 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,80 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,72 (m, 4H) 3.36 (m, 2H) 3,52 (m, 2H) 5,96 (s, 2H) 6,14 (q, J = 6,74 Hz, 1H)6,99 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7.37 (m, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,57 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 489 20/21
1- 606 F 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- vinilpiridin- 2- ilamina 0,655 (400 MHz, CLOROFORMO- D) d, ppm 1,83 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 4,84 (s, 2H) 5,03 (d, J = 11,12 Hz, 1H) 5,38 (d, J = 17,43 Hz, 1H) 6,06 (q, J = 6,82 Hz, 1H)6,49 (dd, J = 17,68, 10,86 Hz, 1H)6,90 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 8,84, 7,83Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,55 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 327 19
1- 607 f 9% Pl FxtA_AoA^M M-a 1«. (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3il}- fenil)- ((3R4S)- 3,4- dihidróxi- pirrolidin-1il)- metanona 0,058 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,81 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 3,28 (m, 2H) 3,54 (m, 2H) 3,97 (d, J = 4,04 Hz, 2H) 4,08 (d, J = 4,29 Hz, 2H)5,10 (br, 2H) 5,98 (d, 2H) 7,00 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,45 (m, 3H) 7,48 (m, 2H) 7,57 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 506 20/21
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N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 608 5- [(1- benzilpirrolidin- 3- ilamina)- metil]- 3[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 2ilamina 0% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,34 (m, 1H) 1,74 (d, J = 5,94 Hz, 3H) 1,78 (m, 1H)2,08 (m, 1H)2,40 (m, 2H) 2,54 (m, 1H)2,89 (m, 1H) 3,33 (s, 2H) 3,49 (s, 2H) 5,52 (s, 2H) 5,94 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,68 (s, 1H) 7,27 (m, 5H) 7,36 (m, 1H) 7,39 (m, 1H) 7,48 (m, 1H) 489 23
1- 609 QyN-^rtH LAe NM, 4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- N- acetidin- 3II- benzamida 0,045 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,80 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,87 (m, 1H) 3,43 (m, 1H) 3,81 (m, 2H) 4,74 (m, 1H)6,00 (s, 2H) 6,13 (q,J = 6,48 Hz, 1H)6,96 (dd, J = 6,57, 1,77 Hz, 1H) 7,45 (m, 3H) 7,54 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,87 (m, 3H) 475 20/21
1- 610 r\eHí VyVf \ZO «H, 4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- N- N- dimetilbencenosulfonamida 0,069 (400 MHz, CLORO- FORMO- D) d ppm 1,87 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 2,72 (s, 6H) 4,99 (s, 2H) 6,12 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,99 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,07 (m, 1H) 7,32 (dd, J = 8,84, 4,80 Hz, 1H) 7,50 (m, 2H) 7,76 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,91 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 484 29
I- 611 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (6metóxi-1H- benzoimidazol- 2- II)piridin- 2- ilamina (400 MHz, MeOD) d ppm 1,72 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,69 (s, 3H) 4,78 (s, 2H) 6,13 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 6,71 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,04 (m, 1H) 7,26 (m, 2H) 7,40 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 2,02 Hz 1H) 447 24
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 612 'ΰίΙ 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (6metóxi-1- metil1H- benzoimidazol- 2- II)- piridin- 2- ilamina (400 MHz, MeOD) d ppm 1,78 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,51 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 6,10 (q, J = 6,32 Hz, I H) 6,90 (m, 1H)6,92 (m, 1H) 7,13 (m, 1H) 7,35 (m, 2H) 7,80 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 461 24
Ιδη ___.cu AO p ÇH» ifS fTÍjl 0 ’N 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- [4- (4metil- [1,4]diazepano1- sulfonil)- fenil]piridin- 2- ilamina (400 MHz, MeOD) d ppm 1,83 (m, 2H) 1,87 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 2,66 (m, 4H) 3,35 (m, 2H) 3,40 (m, 2H) 6,20 (q, J = 6,65 Hz, 1H) 7,02 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,20 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,43 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,54 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,77 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,81 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 553 29
I- 614 hh, Amida dei ácido carboxilico 3- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi]- 5- (1- metil1H- pirazol- 4- II)piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 1,82 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 3,92 (s, 3H) 5,96 (s, 2H) 6,17 (q, J = 6,48 Hz, 1H) 7,03 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 8,59, 1,26 Hz, 1H) 7,44 (t, J = 8,72 Hz, 1H) 7,56 (m, 2H) 7,91 (d, J = 2,02 Hz, 1H)8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 475 26
I- 615 ,CHj α çh, TXT ° <Αα NM, 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (1metil-1H- pirazol- 4- II)- piridin2- ilamina (400 MHz, CLOROFORMO- D) D ppm 1,84 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 3,89 (s, 3H) 4,76 (s, 2H) 6,05 (q, J = 6,57 Hz, 1H)6,84 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,03 (m, 1H) 7,28 (dd, ,J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,40 (s, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,74 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 381 19*
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 616 (4- {6- amino- 5[1-(2- trifluorometil- fenil)- etóxi]- piridin- 3- II}fenil)- (3,5- dimetil- piperazin-1II)- metanona 3% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,29 (d, J = 9,60 Hz, 1H) 8,63 (d, J = 10,86 Hz, 1H)7,84- 7,94 (m, 2H) 7,72 (t, J = 7,96 Hz, 3H) 7,47 - 7,57 (m, 6H) 7,35 (s, 1H)5,97- 6,05 (m, 1H) 3,37 (s, 2H) 1,69 (d, J = 6,06 Hz, 3H) 1,15 (s, 5 H) 1,06 (s, 1H) 500 33
I- 617 (4- {6- amino- 5[1-(3- trifluorometil- fenil)- etóxi]- piridin- 3- II}fenil)- (3,5- dimetil- piperazin-1II)- metanona 2% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,26 (s, 2H) 8,64 (s, 2H) 7,93 (a, 2H) 7,84 (d, J = 1,52 Hz, 2H) 7,81 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 7,66 (s, 2H) 7,60 (d, J = 8,34 Hz, 5H) 7,53 - 7,59 (m, 2H) 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 4H)6,01 (q, J = 6,32 Hz, 2H) 3,32 (s, 4H) 3,03 (s, 1H)2,75 (s, 1H) 1,61 (d, J = 6,32 Hz, 5H) 1,13 (s, 7H) 500 32
I- 618 7- [4- (3,5- dimetil- piperazine-1carbonil)- fenil]2- fenil- 4H- pirido[3,2][1,4]oxazi n- 3- ona 0% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 8,53 (s, 2H) 8,33 (d, J = 2,02 Hz, 2H) 7,84 (d, J = 4,02 Hz, 2H) 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 5H) 7,36 - 7,42 (m, 12H)5,93 (s, 2H) 4,55 (s,1 H) 3,73 (s, 3H) 3,40 (s, 6H) 1,19 (s, 10H) 444 32
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 619 A F”I ifS 'yÇ-oAfH O NH. {4- [6- amino- 5(3- flúor- 2- trifluorometil- bencilóxi)- piridin- 3- II]fenil}- (3,5- dimetil- piperazin-1II)- metanona 16% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,97 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,79 (s, 1H) 7,66 - 7,74 (m, 3H) 7,48 (d, J = 1,77 Hz, 2H) 7,41 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,24 (s, 1H) 5,91 (s, 1H) 5,40 (s, 2H) 3,61 (s, 1H) 2,61 - 2,70 (m, 3H) 2,33 (s, IH) 2,17 (s, IH) 1,95 - 2,06 (m, 1H) 1,47 (s, 1H) 1,23 (s, 7H)1,00 (s, 3H) 0,80- 0,92 (m, 6H) 504 32
I- 620 A {4- [6- amino- 5(2,6- diflúorbencilóxi)- piridin3- II]- fenil}- (3,5dimetil- piperazin- 1- II)- metanona 5% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 8,02 (s, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,85 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,51 - 7,62 (m, 3H) 7,23 (t, J = 8,08 Hz, 2H) 5,43 (s, 2H) 4,09 (s, 1H) 3,37 (s, 1H) 1,40 (s, 9H) 1,14 (d, J = 2,27 Hz, 3H) 1,08 (d, J = 16,42 Hz, 3H) 454 34
I- 621 [4- (6- amino- 5bencilóxi- piridin3- II)- fenil]- (3,5dimetil- piperazin- 1- II)- metanona 6% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,35 (s, 1H) 8,70 (s, 1H) 7,96 (s, 2H) 7,78 (d, J = 8,59 Hz, 4H) 7,55 (d, J = 8,08 Hz, 5H) 7,42 (t, J = 7,20 Hz, 2H) 7,35 (t, J = 7,33 Hz, 1H) 5,40 (s, 2H) 3,39 (s, 2H) 3,16 (s, 1H) 1,20 (s, 4H) 418 3
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 622 ΦΡ (4- {6- amino- 5[1-(2- cloro-3,6diflúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- (4- etilpiperazin-1- II)metanona 0,375 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,95 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,52 (s, 1H) 7,45 (d, J = 8,08 Hz, 3H) 7,25 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 6,11 (s, 1H) 5,95 (s, 2H) 3,62 (s, 1H)3,49 (s, 1H)2,44 (s, 2H)2,41 (d, J = 7,07 Hz, 4H) 1,85 (d, J = 6,32 Hz, 3H) 1,06 (t, J = 7,20 Hz, 3H) 502 4
1- 623 0 Λ ΑΛ í**! ° I [4- (6- amino- 5bencilóxi- piridin- 3- II)- fenil]- (4etil- piperazin-1II)- metanona 7% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,91 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,53 (d, J = 7,33 Hz, 2H) 7,44 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,37 7,42 (m, 3H) 7,32 (t, J = 7,33 Hz, 1H) 5,94 (s, 2H) 5,25 (s, 2H) 3,60 (s, 1H)3,38 (s, 1H)2,302,41 (m, 5H) 0,99 (t, J = 7,20 Hz, 3H) 418 34
1- 624 PÁ {4- [6- amino- 5(2- metil- bencilóxi)- piridin- 3II]- fenil}- (3,5dimetil- piperazin- 1- II)- metanona 0% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,40 (s, 1H) 8,77 (s, 1H) 7,98 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,77 -7,88 (m, 4H) 7,57 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,53 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,21 - 7,31 (m, 3H) 5,37 (s, 2H) 3,39 (s, 2H) 2,37 (s, 3H) 1,20 (s, 4H) 432 34
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 625 Metil ester dei acido 3- {2- amino- 5- [4- (4pirrolidin-1- IIpiperidina-1carbonil)- fenil]piridin- 3- iloximetil}- benzoico 6% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,78 (s, 1H) 8,12 (s, 1H)7,92- 7,98 (m, 2H) 7,88 (d, J = 7,58 Hz, 1H)7,74- 7,83 (m, 3H) 7,59 (t, J = 7,71 Hz, 2H) 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 5,47 (s, 2H) 3,86 s, 3H) 3,50 (s, 2H) 3,41 (s, 1H) 3,10 (s, 2H) 2,00 (s, 3H) 1,85 (s, 2H) 1,53 (s, 2H) 516 6
1- 626 ítx. Metil ester dei acido 3- {2- amino- 5- [4- (3,5dimetil- piperazina-1- carbonil)fenil]- piridin- 3iloximetil}- benzoico 0% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,31 (s, 2H) 8,67 (s, 2H) 8,12 (s, 2H) 7,92 - 7,99 (m, 4H) 7,88 (d, J = 7,83 Hz, 2H) 7,75- 7,84 (m, 6H) 7,53- 7,63 (m, 6H) 5,48 (s, 4H) 3,81 - 3,91 (m, 6H) 3,39 (s, 4 H) 3,13(s, 1H) 1,20 (s,7H) 476 34
1- 627 = σ° τ* .A {4- [6- amino- 5(2- metil- bencilóxi)- piridin- 3II]- fenil}- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona 6% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,91 (s, 1H) 7,95 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,53 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,21 - 7,31 (m, 3H) 5,36 (s, 2H) 4,56 (s, 1H)3,68 (s, 1H) 3,51 (s, 2H) 3,41 (s, 1H) 3,10(s,3H) 2,82 (s, 1H)2,37 (s, 3H)1,99 (s, 3H) 1,79- 1,90 (m,2H) 1,56 (s, 2H) 472 6
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 628 rV° [4- (6- amino- 5ciclohexilmetóxipiridin- 3- II)fenil]- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona 7% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,90 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,34 Hz, 3H) 7,66 (s, 1H)7,44- 7,55 (m,2H) 4,03 (d, J = 6,06 Hz, 2H) 3,83 (s, 1H) 3,67 (s, 1H) 3,51 (s, 2H) 3,39 (s, 1H)3,09 (s, 2H) 2,82 (s, 1H) 2,14 (s, 2H) 1,99 (s, 3H) 1,79- 1,91 (m, 5H) 1,64- 1,76 (m,3H) 1,54 (s, 2H) 1,20 - 1,30 (m, 2H) 1,07 (d, J = 11,62 Hz, 2H) 464 6
1- 629 4- (1- [2- amino- 5- [4- (4- pirrolidin-1- II- piperidina- 1- carbonil)- fenil]- piridin- 3ilóxi- etil)- [2- (3hidróxi- fenil)etil]- benzamida 7% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,76 (s, 1H) 8,51 (t, J = 5,56 Hz, 1H) 7,86 (d, J = 1,52 Hz, 2H) 7,79 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,63 (dd, J = 14,40, 8,34 Hz, 5H) 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,04 (t, J = 7,96 Hz, 1H)6,55- 6,65 (m, 3H) 6,00 (d, J = 6,32 Hz, 1H)3,49 (s, 2H) 3,34 - 3,45 (m, 3H) 3,09 (s, 3H) 2,75 (s, 1H) 2,65- 2,74 (m, 2H)2,13 (s, 1H) 1,99 (s, 3H) 1,78 - 1,89 (m, 2H) 1,65 (d, J = 6,32 Hz, 3H)1,52 (s, 2H) 635 6
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 630 4- (1- [2- amino- 5- [4- (4- pirrolidin-1- II- piperidina- 1- carbonil)- fenil]- piridin- 3ilóxi- etil)- [2(2,6- diclorofenil)- etil]- benza mida 3% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,80 (s, 1H) 8,62 (t, J = 5,81 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,78 (d, J = 8,34 Hz, 3H) 7,62 (d,d, J = 12,63, 8,34 Hz, 5H) 7,39 - 7,49 (m, 4H) 7,21 - 7,30 (m, 1H) 5,98 (d, J = 6,32 Hz, 1H)3,65 (s, 1H)3,40- 3,51 (m, J = 6,63, 6,63, 6,63, 6,63 Hz, 4H) 3,03 - 3,15 (m, 5H) 2,82 (s, 1H) 2,13 (s, 1H) 1,98 (s, 3H) 1,781,89 (m, 2H) 1,65 (d, J = 6,08 Hz, 3H)1,53 (s, 2H) 688 6
1- 631 4- (1- [2- amino- 5- [4- (4- pirrolidin-1- il- piperidina- 1- carbonil)- fenil]- piridin- 3ilóxi- etil)- (1benzil- piperidin4- il)- benzamida 3% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,75 - 7,82 (m, 2H) 7,56 - 7,67 (m,4H) 7,39-7,49 (m, 6H) 4,27 (d, J = 4,80 Hz, 2H) 3,92 (s, 1H) 3,49 (s, 2H) 3,37 (s, 2H) 3,07 (s, 3H) 2,12 (s, 1H) 1,92- 2,04 (m, 4 H) 1,79- 1,91 (m, 2H) 1,71 (d, J = 11,87 Hz, 1H) 1,59- 1,68 (m, 3H) 1,51 (s, 2H) 688 4
I- 632 A 4- (1- [2- amino- 5- [4- (4- pirrolidin-1- il- piperidina- 1- carbonil)- fenil]- piridin- 3ilóxi- etil)- [3- (2oxo- pirrolidin-1- il)- propil]- benzamida 0% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 8,39 (s, 1H) 7,77 7,85 (m, 3H) 7,61 (t, J = 8,08 Hz, 6H) 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 5,96 (s, 1H) 3,69 (s, 2H) 3,49 (s, 3H) 3,39 (s, 2H) 3,30 (t, J = 6,95 Hz, 3H)3,14- 3,22 (m, 4H) 3,09 (s, 3H) 2,18 (t,J = 8,08 Hz, 2H) 2,00 (s, 3H)1,86 (ddd, J = 15,28, 7,58, 7,45 Hz, 4H) 1,65 (t, J = 6,06 Hz, 5H) 1,52 (s, 2H) 640 6
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 633 yCr™· X zsr ο τ LAa NH· (4- {6- amino- 5[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- (4- etilpiperazin-1- II)metanona 0,0472 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,85 (s, 1H) 7,91 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,50- 7,55 (m, 4H) 7,44 - 7,50 (m, 1H) 7,13 (d, J = 1,52 Hz, 1H)6,27 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 3,48 (s, 2H) 3,15 (q, J = 7,07 Hz, 3H) 3,06 (s, 2H) 1,84 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 1,22 (t, J = 7,33 Hz, 3H) 518 6
1- 634 τ*'*οΛΥί *·* qAx1 {4- [6- amino- 5[1-(2,6- diclorobencilóxi)- piridin3- II]- fenil}- (3,5dimetil- piperazin-1- II)- metanona 10% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,20 (s, 2H) 8,66 (s, 2H) 7,91 - 8,00 (m, 5H) 7,85 (d, J = 6,82 Hz, 5H) 7,54 - 7,61 (m, 10H) 7,48- 7,53 (m, 3H) 5,48 (s, 5H) 4,61 (s, 1H) 1,21 (d, J = 4,55 Hz, 9H) 1,15 (s, 5H) 486 34
1- 635 OyN-X p-X\C li LXa ΛΗ, (6- amino- 3aza- biciclo[3,1,0]hex- 3II)- (4- {6- amino5-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- piridin- 3II}- fenil)- metanona 0,0554 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 8,14 (d, J = 3,54 Hz, 3H) 7,87 (s, 1H) 7,58 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,44- 7,53 (m, 5H)7,12(s, 1H)6,25 (s, 1H) 3,95 (d, J = 11,87 Hz, 1H) 3,69 (s, 2H) 1,96 (d, J = 13,39 Hz, 2H)1,84 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 502 35
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 636 5-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 6’- (2morfolin- 4- IIetóxi)3,3’]bipiridinil- 6ilamina 0,109 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 8,20 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H) 7,61 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 8,84 Hz, 1H)6,98 (d, J = 1,77 Hz, 1H)6,88 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 6,18 (q, J = 6,82 Hz, 1H)5,92 (s, 2H) 4,41 (t, J = 5,81 Hz, 2H) 3,61 (m, 4H) 2,72 (t, J = 5,81 Hz, 2H) 2,47- 2,52 (m,4H) 1,85 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 507 36
1- 637 -Aw Ά. «, 6’- amino- 5’- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi]-1- (2- pirrolidin- 1-il- etil)1H[3,3’]bipiridinil- 6ona 0,692 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,42 - 7,52 (m, 2H) 7,25 ,7,35 (m, 2H) 7,22 (t, J = 8,72 Hz, 1H) 6,64 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 6,19 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 5,89 (q, J = 6,74 Hz, 1H) 5,58 (s, 2H) 3,72 - 3,84 (m,2H) 2,42- 2,53 (m,2H) 1,57 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 1,39- 1,50 (m,4H) 491 35
1- 638 5-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 6’- (2pirrolidin-1- IIetóxi)[3,3’]bipiridinil- 6ilamina 0,094 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,98 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,57 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,27 (t, J = 8,72 Hz, 1H)6,77 (d, J = 1,77 Hz, 1H)6,66 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 5,97 (q, J = 6,57 Hz, 1H)5,70 (s, 2H) 4,17 (t,J = 5,81 Hz, 2H) 2,56 - 2,65 (m, 2H)1,63 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,46- 1,54 (m, 4H) 0,97 - 1,09 (m, 1H) 491 35
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 639 10D AAv 6’- amino- 5’- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi]-1- [2- (1metil- pirrolidin2- II)- etil]-1H[3,3’]bipiridinil- 6ona 0,513 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,71 (dd, J = 9,60, 1,77 Hz, 2H) 7,46- 7,56 (m, 2H) 7,42 (t, J = 8,72 Hz, 1H)6,84 (s, 1H) 6,39 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 6,10 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 5,79 (s, 2H) 3,98-4,08 (m, 4H) 3,81 -3,92 (m, 2H) 2,85 - 2,92 (m, 2H) 2,14- 2,18 (m, 7H) 1,93- 2,05 (m, 5H) 1,84- 1,89 (m,2H) 1,76- 1,82 (m,4H) 1,52- 1,63 (m, 6H) 1,26 - 1,38(m, 2H) 1,08- 1,18 (m, 6H) 505 3
1- 640 ÇH, ftH, (4- {6- amino- 5[1- (2,4,6- trimetil- fenil)- etóxi]piridin- 3- II}fenil)- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona (400 MHz, MeOD) d, ppm 7,62 (d, J = 1,52 Hz, 1H)7,25- 7,31 (m, 2H)7,19- 7,25 (m,2H) 6.73 (s, 2H) 6,65 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 5,65 (q, J = 6,57 Hz, 1H)4,46- 4,57 (m, 1H) 3,61 - 3.73 (m, 1H) 2,96-3,07 (m, 1H)2,73- 2,84 (m, 1H)2,50- 2,59 (m,4H) 2,23- 2,31 (m, 7H) 2,10 (s, 3H) 1,92- 2,04 (m, 1H) 1,77- 1,88 (m, 1H) 1,69- 1,76 (m,4H) 1,66 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,29- 1,40 (m,2H) 513 6
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 388/482
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 641 (4- {6- amino- 5[1-(2- cloro- 6flúor- fenil)- etóxi]- piridin- 3- II}fenil)- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona (400 MHz, MeOD) d, ppm 7,66 (d, J = 2,02 Hz, 1H)7,28- 7,39 (m, 4H)7,12- 7,23 (m,2H) 7,07 (d, J = 1 ,77 Hz, 1H)6,92- 7,02 (m, 1H) 5,97 (q, J = 6,06 Hz, 1H)4,44- 4,56 (m, 1H) 3,62- 3,74 (m, 1H) 2,96- 3,08 (m, 1H) 2,72- 2,84 (m, 1H) 2,48 - 2,59 (m, 4 H) 2,20- 2,31 (m, 1H) 1,91 - 2,02 (m, 1H) 1,78- 1,89 (m, 1H) 1,66- 1,77 (m,8H) 1,28- l,40(m, 2H) 523 6
I- 642 0 kÀa k 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (4flúor- fenil)- piridin- 2- ilamina (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,61 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,38 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 1H) 7,20 -7,29 (m, 3H) 6,99- 7,07 (m, 2H) 6,76 (d, J = 1 ,77 Hz, 1H) 5,95 (q, J = 6,65 Hz, 1H)5,70 (s, 2H)1,62 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 395 1
I- 643 Χ,α Q 1 j 6’- amino- 5’- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi]-1H[3,3’]bipiridinil- 6ona 0,0432 (500 MHz, DMSO- De) d ppm 7,73 (s, 1H) 7,73 7,46 (m, 5H) 7,09 (d, J = 1,55 Hz, 1H)6,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H)6,29 (q, J = 6,65 Hz, 1H) 1,84 (d, J = 6,60 Hz, 3H) 394 3
I- 644 5’- bromo- 5- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi][3,3’]bipiridinil- 6ona 0,1958 (300 MHz, CDCI3D1) d ppm 8,54 (d, 2H) 7,80 (m, 2H) 7,33 (m, 1H) 7,08 (m, 1H)6,93 (s, 1H) 6,12 (q,J = 6,7 Hz, 1H) 5,041 (br, s, 2H) 1,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 458 [M+2] 3
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 645 LAq Μς 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (4dimetilaminofenil)- piridin- 2ilamina 0,1572 (300 MHz, CDCI3D1) d ppm 7,83 (d, J = 1,87 Hz, 1H) 7,28 (m, 4H) 7,04 (m, 1H)6,98 (d, J = 1,76 Hz, 1H)6,75 (m, 2H) 6,11 (q, J = 6,7 Hz, 1H)4,76 (br, s, 2H) 2,97 (s, 6H)1,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 420 3
1- 646 LAO Ah, 5-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 2’- metóxi[3,3’]bipiridinil- 6ilamina 0,099 (300 MHz, CDCI3D1) d ppm 8,10 (s, 1H) 7,77 (s, 1H) 7,50 (m, 1H) 7,30 (m, 1H) 7,09 (m, 2H) 6,92 (m, 1H)6,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H) 4,91 (br, s, 2H) 3,87 (s, 3H) 1,83 (d, J = 67 Hz, 3H) MS 408 m/z 3
1- 647 3-[1-(2,6- dicloro- 3- flúor- fenil)etóxi]- 5- (1Hindol- 5- II)- piridin- 2- ilamina 0,1664 (300 MHz, CDCI3D1) d ppm 8,21 (s, IH) 7,93 (m, 1H) 7,64 (m, 1H) 7,43 (m, 1H)7,32- 7,21 (m, 3H) 7,097,024 (m, 2H) 6,58 (m, 1H)6,16(m, 1H)4,80 (s, 2H) 3,50 (s, 2H) 1,87 (d, J = 8,69 Hz, 3H) 416 3
1- 648 >w CÇ A (4- {6- amino- 5[1-(2,6- diclorofenil)- propóxi]piridin- 3- II}fenil)- (3,5- dimetil- piperazin-1II)- metanona 0,5533 (300 MHz, CDCI3D1) d ppm 7,87 (s, 1H) 7,42 (m, 4 H) 7,30 (m, 3H) 7,16 (m, 1H) 7,05 (s, 1H)5,92 (m, 1H)4,97 (s, 2H)4,61 (br, s, 1H) 3,65 (br, s, 2H) 2,85 (br, s, 3H) 2,49 (br, s, 1H) 2,41 (m, 3H)2,19(m, 1H) 1,08 (m, 6H) 513 1
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 390/482
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 649 U NHi [4- (6- amino- 5bencilóxi- piridin- 3- II)- fenil]- (4pirrolidin-1- IIpiperidin-1- II)metanona 29% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,92 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,53 (d, J = 7,07 Hz, 2H) 7,377,46 (m, 5H) 7,33 (m, 1H) 5,96 (s, 2H) 5,25 (s, 2H) 3,49 (s 2H) 3,09 (s, 2H) 2,00 (s, 2H)1,84 (s, 2H) 1,56 (s, 1H) 457 1
1- 650 9 ÇH. A U£ci 3- (2,6- dicloro3- flúor- bencilóxi)- 5- tiazol- 2- IIpiridin- 2- ilamina 0,3627 (300 MHz, CDCI3- D1) d ppm 8,25 (d, J = 1,79 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 3,30 Hz) 7,36 - 7,26 (m, 3H) 7,20 (m, 1H) 7,05 (m, 1H) 6,17 (q, J = 6,7 Hz, 1H)6,09 (br, s, 2H) 1,86 (d, J = 6,7 Hz 3H) 384 37
1- 651 (4- {6- amino- 5[1-(2-flúor-6trifluorometilfenil)- etóxi]piridin- 3- II}fenil)- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona 1,5258 (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,93 (d, J = 1,52 Hz, 1H)7,74- 7,82 (m, 3H) 7,71 (m, 3H) 7,62 - 7,67 (m, 3H) 7,47 (m, 4 H) 7,38 (m, 1H) 5,43 (s, 2H) 3,67 (br, s, 2H) 3,51 (br, s, 3H) 3,40 (br, s, 1H)3,09 (br, s, 2H) 2,00 (br, s, 3H) 1,83 (br, s, 2H) 1,53 (br, s, 2H) 533 6
I- 652 h^-íÇn <•4 3- (2,6- dicloro3- flúor- bencilóxi)- 5- (1- metil1H- imidazol- 2- II)- piridin- 2ilamina 11% (300 MHz, CDCI3- D1) d ppm 7,90 (d, J = 1,67 Hz, 1H) 7,30 (m, 2H) 7,05 (m, 3H)6,91 (d, J = 0,98 Hz, 1H) 6,10 (q, J = 6,7 Hz, 1H)4,99 (br, s, 2H) 3,57 (s, 3H) 1,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 381 38
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 653 'AA {4- [6- amino- 5(2,4,6- trimetilbencilóxi)- piridin- 3- II]- fenil}- (4pirrolidin-1- IIpiperidin-1- II)metanona 2% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,92 (s, 1H) 7,90 (s, 1H) 7,84 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,50 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 6,92 (s, 2H) 5,27 (s, 2H) 3,51 (br, s, 8H) 3,09 (br, s, 3H) 2,32 (s, 8 H) 2,25 (s, 3H) 1,99 (br, s, 2H) 1,84 (br, s, 2H) 1,55 (br, s, 2H) 499 6
1- 654 {4- [6- amino- 5(2,3,5,6- tetrametil- bencilóxi)piridin- 3- II]fenil}- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona 9% (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,75 (s, 1H) 7,88 (s, 2H) 7,79 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,45 (d, J = 8,08 Hz, 3H) 6,97 (s, 1H) 5,28 (s, 2H) 3,64 (s, 1H) 3,45 (s, 2H) 3,34 (s, 1H)3,04 (s, 3H)2,15 (s, 12H) 1,94 (s, 3H) 1,79 (s, 2H) 1,50 (s, 2H) 513 6
1- 655 {4- [6- amino- 5(2,4,6- triflúorbencilóxi)- piridin3- II]- fenil}- (4pirrolidin-1- IIpiperidin-1- II)metanona (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,83 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 8,34 Hz 3H) 7,33 (d, J = 8,34 Hz, 3H) 7,24 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,12- 7,22 (m, 2H) 5,86 (m, 1H)5,76 (s, 2H)4,19 (br, s, 1H) 3,55 (br, s, 1H)2,96 (br, s, 2H)2,16 (br, s, 1H) 1,83 (br, s, 2H) 1,69 (br, s, 5H) 1,60 (d, J = 5,67 Hz, 5H) 1,30 (br, s, 2H) 525 6
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 656 (4- {6- amino- 5[1-(2-flúor-6trifluorometilfenil)- etóxi]piridin- 3- II}fenil)- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona (400 MHz, DMSO- De) d ppm 7,89 (d, J = 1,77 Hz, 1H)7,57- 7,65 (m, 3H) 7,41 - 7,49 (m, 2H) 7,36 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,19 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 5,85 (s, 2H) 5,80 (s, 1H) 4,21 (s, 1H) 3,57 (br, s, 1H) 3,02 (s, OH) 2,22 (s, 1H) 1,80 (br, s, 2H) 1,78 (d, J = 6,3 Hz, 3H) 1,66 (s, 4H) 1,34 (s, 2H) 557 6
1- 657 VJUcH, α L^X?™ Ij tn Η,Ν^,Τ 6- amino- 5- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi]- N- metilnicotinamidina (400 MHz, DMSO- De) δ ppm 8,82 (br, s, 1H) 7,97 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,52-7,57 (m, 1H) 7,46 (t, J = 8,72 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 1,26 Hz, 1H)6,73 (br, s, 1H)6,06 (quart,, J = 6,57 Hz, 1H)2, 91 (s, 3H) 1,78 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 357 39
1- 658 A-*0 CjUcH, α Ι1χΜΗ «.A? KC° 6- amino- 5- [1(2,6- dicloro- 3flúor- fenil)- etóxi]- N- (2- morfolin- 4- II- etil)nicotinamidina (400 MHz, DMSO- De) δ ppm 9,07 (br, s, 1H) 7,94 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,53 (m, 1H) 7,47 (m, 1H)6,97 (s, 1H) 6,77 (br, s, 1H)6,06 (s, 1 H) 3,55 (quart, J 4,29 Hz, 2H) 3,54 (m, 2H) 3,47(m, 2H) 2,54 (t, J = 6,06 Hz, 2H) 2,42 (s, 3H)1,78 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 456 39
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Tabela 3
N° Estrutura Nome Ki (μΜ) ou I (%) 1H-RMN EM m/z (M+H) Procedimento
1- 659 χσ° A τ fAAf (4- {6- amino- 5[1-(2,4,5- triflúorfenil)- propóxi]piridin- 3- II}fenil)- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona (400 MHz, DMSO- De) d ppm 9,84 (s, 1H) 7,91 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,78- 7,88 (m, 1H) 7,65- 7,75 (m,3H) 7,57 (dd, J = 10,23, 3,66 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 5,91 - 5.98 (m, 1H) 3,50 (s, 2H) 3,40 (s, 1H) 3,09 (s, 2H) 2,09 (dt, J =14,08, 6.98 Hz, 2H) 1,99 (s, 2H) 1,92 (dt, J = 13,90, 6,95 Hz, 2H) 1,83 (s, 2H) 1,55 (s, 2H) 0,92 (t, J =7,33 Hz, 3H) 540 6
1- 660 r Γ’Χ'ϊ (4- {6- amino- 5[1-(6- cloro- 2flúor- 3- metilfenil)- etóxi]piridin- 3- II}fenil)- (4- pirrolidin-1- II- piperidin-1- II)- metanona NMR (400 MHz, DMSODe) d ppm 9,84 (s, 1H) 7,95 (s, 2H) 7,65 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,53 - 7,60 (m, 2H) 7,48 (s, 1H)7,32- 7,42 (m,2H) 6,25 (q, J = 6,48 Hz, 1H)3,58 (s 2H) 3,49 (s 1H) 3,18 (d, J = 5,05 Hz, 3H) 2,27 (d, J =1,52 Hz, 5H) 2,01 - 2,13 (m, 4H)1,89 (d, J = 6,57 Hz, 5H) 1,64 (d, 2H) 539 6
1- 661 ácido 3- (1- {2amino- 5- [4- (4pirrolidin-1- IIpiperidina-1carbonil)- fenil]piridin- 3- ilóxi}etil)- benzoico (400 MHz, DMSO- De) d ppm 10,14 (s, 1H) 8,12 (s, 1H) 7,93 (s, 1H) 7,76 - 7,87 (m, 4H) 7,72 (s, 1H) 7,65 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,53 (ddd, J = 15,92, 7,83, 7,58 Hz, 2H) 7,40-7,47 (m, 3H) 6,03- 6,10 (m, 1H) 4,55 (s, 1H) 3,64 (s, 1H) 3,47 (s, 2H) 3,38 (s, 1H) 3,07 (s, 3H)2,13(s, 1H) 1,98 (s, 3H) 1,78- 1,89 (m, 3H) 1,65 (t, J = 5,68 Hz, 3H) 1,56 (s, 2H) 1,31 (d, J = 6,57 Hz, 2H) 516 6
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II-1 OH 4-[5-amino-6(2,6diclorobencilóxi)-pirazin2-il]-fenol 1,35 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 5,61 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 2,56 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,99 (s, 1H) 9,46 (s, 1H) 362
II-2 4? 0 Apv 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-[4(1,1-dioxo-1À® ozotiazolidin-2-ll)fenil]-pirazin-2ilamina 0,82 5 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 2,41 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,28 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,14 (s, 1H) 465
II-3 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-[3-(2morpholin-4-iletóxi)-phenil]pirazin-2-ilamina 0,74 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 2,45 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) 475
II-4 fo órA 3-(2,6-diclorobencilóxi)-5-[4-(2morfolin-4-il-etóxi)fenil]-pirazin-2ilamina 1,25 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 2,45 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,11 (t, 2H), 5,64 (s2H), 6,18 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,06 (s, 1H) 475
II-5 0 ApV LAa N* 5-(4-amino-fenil)-3(2,6-diclorobencilóxi)pirazin-2ilamina 0,94 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 5,19 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,91 (s, 1H) 361
II-6 O^OH A It Ί & Γ <Α·α NH= acido 4-[5-amino6-(2,6diclorobencilóxi)-pirazin2-il]-benzoico 1,75 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 5,64 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,27 (s, 1H) 390
II-7 % {4-[5-amino-6-(2,6dicloro-bencilóxi)pirazin-2-il]-fenil}[(2R)-2-pirrolidin-1 ilmetil-pirromidil-1 il]-metanona 0,24 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 1,79 (m, 10H), 2,64 (m, 4H), 3,45 (m, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,00 (s, 1H) 526
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
11-8 JXxxoX-N ΐΛα k {4-[5-amino-6-(2,6dicloro-bencilóxi)pirazin-2-il]-fenil}(4-pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,56 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 1,37 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,00(d, 2H), 8,21 (s, 1H) 526
11-9 'Y^o'Q kAF «Η, ácido 2-morfolin-4il-etanosulfonico {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diclorobencilóxi)-pirazinil]fenil}-amida 1,26 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 12,50 (t, 42H), 2,92 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,04 (s, 1H) 540
II- 10 ácido 2-piperidin1-il- etanosulfonico {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,2 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,60 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,04 (s, 1H) 538
II- 11 ? Ί^ζ' ácido 2-(4-hidróxipiperidin-1 -II)etanosulfonico {4[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 0,65 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,04 (s, 1H) 554
II- 12 ácido 2-pirrolidin1-il- etanosulfonico {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 0,58 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,83 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (s, 1H) 524
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 13 ácido 2-[(3R)-3hidróxi-pirrolidin-1 II]- etanosulfonico {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,59 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,84 (d, 1H), 3,02 (m, 3H), 3,26 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,04 (s, 1H) 540
II- 14 ácido 2-[(2S)-3hidroximetilpirrolidin-1 -II]- etanosulfonico {4-[5amino-6-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,78 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,85 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,30-3,70 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) 554
II- 15 NH, 0 ácido 2(ciclopropilmetilamino) etanosulfonico {4-[5-amino-6(2-cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,28 Ver exemplo 1H-NMR(300 MHz, CDCb) δ 0,14 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 2,50 (d, 2H), 3,21 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,04 (s, 1H) 524
II- 16 ácido 2dimetilamino- etanosulfonico {4-[5amino-6-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 0,91 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,30 (s, 6H), 2,86 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) 498
II- 17 ácido 2dietilamino- etanosulfonico {4-[5amino-6-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 0,46 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,08 (t, 6H), 2,61 (q, 4H), 3,03 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,04 (s, 1H) 526
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 18 ácido 2-(4-acetilpiperacin-1 -II)etanosulfonico {4[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,08 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) 581
II- 19 ácido 2-[4-(2hidróxi-acetil)piperacin-1 -II]etanosulfonico {4[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 0,45 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,48 (t, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,55 (brs, 1H), 3,67 (t, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) 597
II- 20 NH, ácido 2ciclopropilaminoetanosulfonico {4[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,29 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,37 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 3,24 (m, 4H), 4,93 (s, 2H), 5,67 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,03 (s, 1H) 510
II- 21 ácido 2-[(3R)-3hidroximetilpirrolidin-1 -II]- etanosulfonico {3-[5amino-6-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,38 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,602,0 (m, 5H), 2,15 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,90- 3,15 (m, 2H), 3,3-3,62 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 3,0, 11,3 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,957,60 (m, 5H), 7,55-7,70 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) 554
II- 22 ácido 2-(4-hidróxipiperidin-1 -II)etanosulfonico {3[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 0,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 140- 1,60 (m, 2H), 1,75-1,88 (m, 2H), 2,21 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,08-7,20(m, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) 555
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 23 (Yp 'Tpx ácido 2-(4-acetilpiperidin-1 -II)etanosulfonico {3[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 2,79 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,03 (s, 3H), 2,30-2,04 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 345- 3,55 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6957,02 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) 582
II- 24 ácido 2-piperidin1-il- etanosulfonico {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 3,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,301,60 (m, 6H), 2,30-2,45 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,15-3,30 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10- 7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,60-7,75 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) 539
II- 25 çrt^ A ácido 2dietilamino- etanosulfonico {3-[5amino-6-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 3,7 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,951,05 (m, 6H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,90-7,15 (m, 2H), 7,20- 7,40 (m, 2H), 7,55-7,70 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) 527
II- 26 Ό0Ύ ácido 2-morfolin-4II- etanosulfonico {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 3,3 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,30- 2,50 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,50-3,75 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,95-7,08 (m, 1H), 7,10- 720 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1H) 541
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 27 o ácido 2-pirrolidin1-il- etanosulfonico {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,8 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,621,82 (m, 4H), 2,40-2,55 (m, 4H), 292-3,00 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,95-7,08 (m, 1H), 7,10- 720 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1H) 525
II- 28 AT ácido 2dimetilamino- etanosulfonico {3-[5amino-6-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 2,28 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,27 (s, 6H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,00-7,45 (m, 4H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,11 (s, 1H) 499
II- 29 ácido 2-[4-(2hidróxi-acetil)piperidin-1 -II]- etanosulfonico {3-[5amino-6-(2-cloro3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 1,82 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,43 (t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,54 (brs, 1H), 3,61 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,18 (brs, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,007,45 (m, 4H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,11 (s, 1H) 597
liso ácido 2(ciclopropilmetilamino)- etanosulfonico {3-[5-amino6-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)pirazin-2-il]-fenil}amida 1,84 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,07 (m, 2H), 0,44 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 2,45 (d, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 5,27 (brs, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,12 (s, 1H) 524
II- 31 ácido 2-[(3R)-3hidróxi-pirrolidin-1 II]- etanosulfonico {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 2,16 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,80 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,70-3,20 (m, 5H), 3,32 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 8,15 (s, 1H) 540
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 32 ácido 2ciclopropilaminoetanosulfonico {3[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-amida 2,13 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,25- 0,50 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,13 (s, 1H) 510
II- 33 tVc F 4-[5-amino-6-(2cloro-3,6 diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-ácido benzoico Ver exemplo 392
II- 34 0 Α^ΟΑ^ 11γΑ0| NH, F {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-[(2R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II]metanona 0,15 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,5- 2,2 (m, 10H), 2,65 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,86 (brs, 2H), 5,68 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,12 (s, 1H) 528
II- 35 °Ao 4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(2-pirrolidin1-il-etil)-benzamida 0,13 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,87 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,68 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,13 (s, 1H) 489
II- 36 p 0 l.n NH: {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-[(3S)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 0,37 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,80240 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,30-3,90 (m, 5H), 5,71 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,10 (s, 1H) 461
II- 37 'ί^ζ'0*4 N N-[2-(4-acetilpiperacin-1 -il)-etil]4-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-benzamida 1,35 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,10 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,94 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,75 (brs, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,00 (d, 2H) 8,14 (s, 1H) 545
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 38 4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(3-pirrolidin- 1 -il-propil)benzamida 0,58 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,91 (m, 6H), 2,72 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,69 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) 503
II- 39 X Wk {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 0,67 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,70- 2,10 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,602,90 (m, 1H), 3,30-4,00 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 5,68 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,13 (s, 1H) 489
II- 40 □ o {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-[(3R)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 0,46 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,80- 2,40 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,30-3,90 (m, 5H), 5,71 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,10 (s, 1H) 461
II- 41 ''άγ-χ {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(3,5dimetil-piperacin-1il)-metanona 0,48 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,9- 1,2 (m, 6H), 2,2-3,2 (m, 6H), 4,91 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,12 (s, 1H) 489
II- 42 0 TX/Th, {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 il)metanona 0,33 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,60- 3,40 (m, 17H), 4,89 (s, 2H), 5,68 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,11 (s, 1H) 528
II- 43 γνυΟ 4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(3-morfolin4-il-propil)benzamida 0,59 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,83 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 4,93 (s, 2H), 5,70 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,14 (s, 1H) 518
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 44 4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin- 2-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,80 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 4,04 (m, 2H),4,92 (s, 2H), 5,69 (d, 2H), 6,03 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,13 (s, 1H) 489
II- 45 4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(2-morfolin4-il-etil)-benzamida 1,11 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,68 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 5,72 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (s, 1H) 504
II- 46 o cr 0 {4-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4-metilpiperacin-1 -II)metanona 0,68 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,39 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) 8,08 (s, 1H) 474
II- 47 Çi OM T 1 ° T NH» acido 3-[5-amino6-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)pirazin-2-il]benzoico Ver exemplo 392
II- 48 {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4-metilpiperacin-1 -II]metanona 2,85 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,33 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 4,86 (brs, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) 474
II- 49 çXo-^ {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-[(3R)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 1,02 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,12 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 3,52-4,05 (m, 5H), 5,71 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,12 (m, 2H) 460
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 50 {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-[(3S)-3amino-pirrolidin-1il]-metanona 0,91 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,12 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 3,52-4,05 (m, 5H), 5,71 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,12 (m, 2H) 460
II- 51 {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(3,5dimetil-piperazin-1il)-metanona 2,56 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,99 (brs, 3H), 1,15 (brs, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,67(m, 1H), 4,92 (brs, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) 488
II- 52 3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(3-morfolin4-il-propil)benzamida 4,2 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,82 (m, 2H), 2,50-2,56 (m, 2H), 3,67 (m, 6H), 4,88 (brs, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,36 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 519
II- 53 X-O {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,83 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,60 (m, 2H), 1,80 (m,4H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,61 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,82 (m, 1H),4,66 (m, 1H), 4,93 (br s, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 528
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
1- 54 {3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-[(3S)-3dimetilaminopirrolidin-1 -II]metanona 1,45 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,93 (brs, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,09 (m, 2H) 488
II- 55 3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(2-pirrolidin1-il-etil)-benzamida 1,6 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,82 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,93 (brs, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz 1H), 8,13 (s, 1H), 8,38 (t, J = 1,5 Hz, 1H) 488
II- 56 ACT Vy·® ; iLAr 3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin- 2-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,9 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,71 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,69 (s, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,35 (s, 1H 488
II- 57 A s1Í*j*Zx°i* Iffl, 3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin- 2-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,63 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,02 (m, 10H), 2,75 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,11 (s, 1H) 528
II- 58 oW3 3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(2-morfolin4-il-etil)-benzamida 2,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,51 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 5,72 (s, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,41 (s, 1H) 504
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 59 N-[2-(4-acetilpiperacin-1 -il)-etil]3-[5-amino-6-(2cloro-3,6- diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-benzamida 2,77 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,08 (s, 3H), 2,59 (m, 6H), 3,57 (m, 6H), 5,71 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,39 (s, 1H) 545
II- 60 3-[5-amino-6-(2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il]-N-(2-pirrolidin- 1 -il-propil)benzamida 1,48 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,79 (m, 4H), 1,88 (t, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,65 (m, 2H),4,86 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,69 (m, 1H) 502
II- 61 CXcl Th, 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)-5- (1 H-indol-5-il)- pirazin-2-ilamina Ver exemplo 387
II- 62 φτ'χ 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)-5- (3-pirrolidin-1 ilmetil-1 H-indol-5il)-pirazin-2-ilamina 0,35 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,78 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,89 (s, 2H) 5,69 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) 470
lies O ÇT Xxjò F 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)-5(3-dietilaminometil- 1 H-indol-5-il)pirazin-2-ilamina 0,73 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,11 (m, 6H), 2,69 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,69(s, 1H), 5,77 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,22 (m, 3H) 472
II- 64 Us, X. 1-(4-{5-[5-amino-6(2-cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin- 2-il]-1 H-indol-3ilmetil}-piperacin-1 il)-etanona 1,5 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,08 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) 527
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 65 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)-5- [3-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)1 H-indol-5-il]pirazin-2-ilamina 2,4 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,11 (d, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,75(s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (s, 2H) 514
II- 66 φς*? N-(1-{5-[5-amino6-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)pirazin-2-il]-1 Hindol-3-ilmetil}(3S)-pirrolidin-3-il)acetamida 0,55 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,69 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,,08 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,01 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 527
II- 67 3-(2-Cloro-3,6diflúor-bencilóxi)-5(3-piperidin-1 ilmetil-1 H-indol-5il)-pirazin-2-ilamina 0,51 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,49 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,69 (brs, 1H) 484
II- 68 Mlt-U J?Q F 3-(2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)-5(3-morfolin-4ilmetil-1 H-indol-5il)-pirazin-2-ilamina 1,15 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 2,72 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 4,73 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) 486
II- 69 o 0 Π °T 3-[1-(2-cloro-3,6- diflúor-fenil)-2metil-propóxi]-5-[4(2-morfolin-4-iletóxi)-fenil]-pirazin2-ilamina 10,5 8 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 0,89 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 3,56 (t, 4H),4,07 (t, 2H), 5,96 (d, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,95 (m, 1H) 519
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 70 Y** TFA 3-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]5-[4-(2-morfolin-4il-etóxi)-fenil]pirazin-2-ilamina; compuesto con acido triflúoracetico 0,51 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 1,78 (d, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 6,34 (brs, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,86 (s, 1H) 491
II- 71 TFA CAq NH_ 3-[1-(2,6-dicloro- 3,6-flúor-fenil)etóxi]-5-[4-(2morfolin-4-il-etóxi)fenil]-pirazin-2ilamina; compuesto con acido triflúor-acetico 0,3 Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 1,79 (d, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 6,34 (brs, 2H) 6,49 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,98 (s, 1H) 491
II- 72 0 φΑ: N-(4-{5-amino-6[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)metanesulfonamida Ver exemplo (400 MHz, DMSO-de) δ 1,78 (d, 3H), 2,96 (s, 3H), 6,41 (m, 3H), 7,15(d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,64 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 9,72 (s, 1H) 455
II- 73 s XpO ΦΛ ácido 2-pirrolidin- 1-il-etanosulfonico (4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,84 (m, 7H), 2,56 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,91 (brs, 2H), 6,71 (q, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,96 (s, 1H) 538
II- 74 ácido 2-(4-hidróxipiperidin-1 -IIetanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,60 (m, 2H), 1,82 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,74 (m, 1H), 5,07 (brs, 2H), 6,70 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,94 (s, 1H) 568
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 75 èr/c F acido piperidin-1 -IIetanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,49 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,83 (d, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,95 (brs, 2H), 6,70 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,96 (s, 1H) 552
II- 76 YpTTV 0 acido 2(ciclopropilmetilamino)etanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,14 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 1,82 (d, 3H),2,49 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 4,73 (brs, 1H), 5,02 (brs, 2H), 6,71 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,96 (s, 1H) 538
II- 77 F acido 2 -[(3R)-3hidróxi-pirrolidin-1 il]-etanosulfonico (4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,79 (m, 1H), 1,82 (d, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,26 (m, 2H),4,44 (m, 1H), 4,94 (br s, 1H), 6,70 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,96 (s, 1H) 554
II- 78 A? F acido 2-[(2S)-2hidroximetilpirrolidin-1 -II]etanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,79 (m, 4H), 1,82 (d, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,98 (m2, H), 3,35 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,97 (brs, 1H), 6,71 (q, 1H),7,00 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,95 (s, 1H) 568
II- 79 f? γΜγ Αχν «Η» acido 2dimetilaminoetanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,82 (d, 3H), 2,29 (s, 6H), 2,85 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 5,00 (brs, 2H), 6,71 (q, 1H) 7,00 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,96 (s, 1H) 512
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 409/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 80 acido 2-morfolin-4il-etanosulfonico (4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,82 (d, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,92 (brs, 2H), 6,71 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,97 (s, 1H) 554
II- 81 F acido 2dietilaminoetanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 1,07 (t, 6H), 1,82 (d, 3H), 2,60 (q, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 4,95 (brs, 2H), 6,71 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,96 (s, 1H) 540
II- 82 9 rW? LAa NH, acido 2 ciclopropilaminoetanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 0,38 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 1,82 (d, H), 2,15 (m, 1H), 3,24 (m, 4H), 4,95 (brs, 2H), 6,71 (q, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,97 (s, 1H) 540
lies qAh 3-[5-amino-6[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-acido benzoico 1,36 Ver exemplo 423
II- 84 çrSo--. 'AT' (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-[(3S)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,06 9 Ver exemplo (300 MHz, MeOD) δ 7,84 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,45-3,89 (m, 4H), 1,82 (d, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,89 (m, 1H) 492
II- 85 Çro·»· Us, »·. (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-[(3R)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,11 Ver exemplo (300 MHz, MeOD) δ 7,84 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,45- 3,89 (m, 4H), 1,82 (d, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,89 (m, 1H) 492
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 86 (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-[(2R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,15 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,04 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,1 (tert, 1H), 6,99 (t, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 1,82 (d, 3H), 0,89-2,20 (m, 9H) 558
II- 87 N-[2-(4-Acetilpiperazin-1 -il)-etil]3-(5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il)-benzamida 0,18 6 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,04 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,72 (tert, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,56 (m, 6H), 3,21 (d, 3H), 2,60 (t, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (d, 4H) 575
II- 88 (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-[(2S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,17 Ver exemplo (300 MHz, MeOD) δ 8,04 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,25 (s,2H), 3,16 (m, 3H), 1,82 (d, 3H), 0,89- 2,32 (m,9H) 559
II- 89 çA ''όφν acido 3-{5-amino6-[1-(2-cloro-3,6diflúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}benzoico Ver exemplo 406
II- 90 F 3-{5-amino-6-[1-(2dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,21 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,09(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (d,3 H), 1,79 (m, 2H) 502
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 91 3-{5-amino-6-[1-(2dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(3-ilpirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,15 Ver exemplo (300 MHz, CD-sOD) δ 8,15 (s, 1 H),7,98 (s, 1H) 7,80 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 3,44 (t, 2H), 2,55 (m, 6H), 1,88 (d, 3H), 1,80 (m, 6H) 532
II- 92 HH, (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,15 Ver exemplo (300 MHz, CD-sOD) δ 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,69 (m, 6H), 2,45 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,48 (m, 2H) 558
II- 93 0 0« o Δ U °k acido 4-[5-amino6-(3-flúor-2trifluorometilbencilóxi-pirazin2-il]-benzoico Ver exemplo 408
II- 94 Xo NH, 4-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi-pirazin2-il]-N-(2-morfolin4-il-etil)-benzamida 0,22 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (s, 4H) 520
II- 95 X. CC°V Y^CF, 4-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi-pirazin2-il]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,08 1 Ver exemplo (300 MHz, CDCb) δ 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (t, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,59 (m, 2H) 504
II- 96 y 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(3-pirrolidin1 -il-propil)benzamida 0,15 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,75 (q, 1H), 3,44 (t, 2H), 2,55 (m, 6H), 1,88 (d, 3H), 1,80 (m, 6H), 532
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 97 3-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)etóxi]-pirazin2-il}-N-(3-pirrolidin- 1 -il-propil)benzamida 035 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,38 (s,1 H), 8,18 (s, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,48 (t, 1H) 7,02 (m, 211)6,78 (q, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,83 (d, 3H) 1,70 (m, 2H), 516
II- 98 3-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)etóxi]-pirazin2-il}-N-(1-metilpiridin-4-il)benzamida 0,21 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (t, 1H) 7,01 (m, 2H), 6,78 (q, 1H), 6,20 (bd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (d, 3H), 1,79 (m, 2H), 502
II- 99 o çn A 3-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-pirrolidin1-il-etil)-benzamida 0,18 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,19 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,06 (bm, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,75 (q, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,68 (m, 4H),1,86 (m, 7H), 502
II- 100 $$ 3- {5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúor- fenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-morfolin- 4- il-etil)-benzamida 0,31 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, 1H) 7,68 (d 1H), 7,48 (t, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (bt, 1H), 6,74 (q, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,85 (d, 3H), 518
II- 101 N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-etil]3-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}- benzamida 0,64 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,71 (q, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 559
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 102 iPi^aX· F (3-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-(4-metil piperazin-1 -II)metanona 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (q, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,63 (d, 3H), 488
II- 103 çex Γ (3-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,41 (t, 1H) 7,29 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,69 (q, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,81 (m, 7H), 1,83 (d, 3H), 2,10-1,70 (m, 8H), 542
II- 104 X+o-C (3-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-((3R- 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,03 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,70 (q, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 1,83 (d, 3H), 1,57(m, 1H), 1,15 (m, 3H), 0,96 (m, 3H), 502
II- 105 (3-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-((S)-2pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-II)metanona 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,04 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,70 (q, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, 5H), 2,30 (m, 3H), 2,00 (m, 5H), 1,83 (d, 3H), 1,53 (m, 1H), 542
II- 106 ípONK íi A Çs» L, F (3-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-((R)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,02(s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,70 (q, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,613,15 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,95- 1,75 (m, 3H), 300
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 107 ΦΛ (3-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-((S)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 4 como no exemplo II 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,70 (q, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,613,15 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,95- 1,75 (m, 3H), 300
II- 108 O^°H F » ftA ΓΤ0 ’ ΗΜι 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-((R)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 3 como no exemplo I- 211 406
II- 109 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(3-pirrolidin1 -il-propil)benzamida 0,1 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 5,28 (bm, 1H), 8,04 (m, 3H), 7,84 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (q, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (d, 3H), 516
llHO φΥ 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil )-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,16 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,94 (q, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 488
iiin 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil )-(4pirrolidin-1 -IIpiperin-1 -II)metanona 0,17 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,71 (q, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 1,80 (m, 9H), 1,62 (m, 2H), 542
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 415/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 112 «H, F 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-((3R5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona 0,19 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,71 (q, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 502
II- 113 (4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-((S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,18 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,07 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,69 (q, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 1,902,3 (m, 9H), 1,82 (d, 3H), 1,65 (m, 1H), 542
II- 114 (4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-((R)-2- pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,13 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,69 (q, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,21 (m, 3H), 1,92 (m, 6H), 1,82 (d, 3H), 1,59 (m, 1H), 542
line 0 NH- 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-((R)-3amino-pirrolidin-1il)-metanona 0,07 8 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,69 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,42 (m, 3H), 574
line A. kJk 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,19 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,06 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 5,04 (s 2H), 4,09 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (d, 3H), 1,79 (m, 2H), 502
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 416/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 117 o F 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-pirrolidin1-il-etil)-benzamida 0,11 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,06 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,86 (m, 7H), 502
line χ-Ό ΦΑ 4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-morfolin4-il-etil)-benzamida 0,26 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,06 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,83 (d, 3H), 518
II- 119 ΦΑ N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-etil]4-{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}- benzamida 0,48 4 como no exemplo 11109 (300 MHz, CDCb) δ 8,08 (s, 1 H), 7,82 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 559
II- 120 S'*1 '‘CH ΦΛ ácido 2-[4-(2hidróxi-acetil)piperazin-1 -II]etanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,19 3 como no exemplo I- 243 (300 MHz, CDCb) δ 7,96 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,70 (q, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,64 (m, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 1,83 (d, 3H), 611
II- 121 ÇJ YCF. F ácido 3-[5-amino6-(3-flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-benzoico 3 como no exemplo I- 211 408
II- 122 O^o p 3-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,19 4 como no exemplo II- 122 (300 MHz, CDCb) δ 8,09 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 544
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 417/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 123 çcrV 3-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-N-{2-[etil-(2metóxi-etil)-amino]etil}-benzamida 0,45 4 como no exemplo II- 122 (300 MHz, CDCb) δ 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,79 (bm, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 520
II- 124 {3-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,23 4 como no exemplo II- 122 (300 MHz, CDCb) δ 8,10 (s, 1H), 7,90(m, 2H), 7,60-7,20 (m, 5H), 5,70 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 490
II- 125 ÇrV' o F 3-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-N-{3-pirrolidin1 -il-propil)benzamida 0,22 4 como no exemplo II- 122 (300 MHz, CDCb) δ 8,85 (bm, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 518
II- 126 Nh, N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-etil]3-[5-amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-benzamida 0,65 4 como no exemplo II- 122 (300 MHz, CDCb) δ 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,75 (bm, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,08 (s,3H), 561
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 418/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 127 0 ÇQY F {4-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,04 7 4 como no exemplo II- 94 (300 MHz, CDCb) δ 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 544
II- 128 X Y*CF, {4-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,15 4 como no exemplo II- 94 (300 MHz, CDCb) δ 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,55-7,40 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 5,72 s,2H), 5,01 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 490
II- 129 ? yO F {4-[5-amino-6-(3flúor-2trifluorometilbencilóxi)-pirazin2-il]-fenil}-((S)-2pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-II)metanona 0,05 2 4 como no exemplo II- 94 (300 MHz, CDCb) δ 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, 2H),7,68 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,72 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,57-2,18 (m, 11H), 544
II- 130 0¼ (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,17 4 como no exemplo II- 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,81 (q, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 506
II- 131 ÇT Çí LAa NH, (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-((3R, 5R)-3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona 0,12 4 como no exemplo II- 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,81 (q, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 518
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 419/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 132 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,13 4 como no exemplo II- 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H),7,82 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,74 (q, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (d, 3H), 1,73 (m, 2H), 520
II- 133 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-pirrolidin1-il-etil)-benzamida 0,17 4 como no exemplo II- 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,17 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,38 (m, 2H) 7,12 (t, 1H), 6,72 (q, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 7H), 520
II- 134 ,,ο ’ΛΑ 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-morfolin4-il-etil)-benzamida 0,21 4 como no exemplo II- 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,28 (dd,1H), 7,00 (t, 1H), 6,86 (q, 1H), 6,84 (bm, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 534
II- 135 A 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(3-morfolin4-il-propil)benzamida 0,26 4 como no exemplo II- 84 (300 MHz, CDCb) δ 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (bm, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,86 (q, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,64 (m, 6H), 2,54 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,84 (m, 5H), 548
II- 136 (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-(4- ciclopropilaminopiperidin-1 -II)metanona 0,15 4 como no exemplo II- 84 544
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 420/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 137 çAnro 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-((S)-2hidróxi-3-morfolin4-il-propil)benzamida 0,3 4 como no exemplo II- 84 564
II- 138 Qor ΑΆ '*·» 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-((R)-2hidróxi-3-pirrolidin1 -il-propil)benzamida 0,13 4 como no exemplo II- 84 548
II- 139 (3-{6-amino-5-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-piridin3-il}-fenil)-(4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,07 1 4 como no exemplo II- 84 (300 MHz, CDCb) δ 7,76 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 559
II- 140 l»s ácido 2dietilamino- etanosulfonico (4-{5amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,35 3 como no exemplo I- 243 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 2H),7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,82 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,83 (d, 3H), 1,60 (d, 6H), 556
II- 141 ácido 2-(4-hidróxipiperidin-1 -II)etanosulfonico (4{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,21 3 como no exemplo I- 243 (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,82 (q, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,84 (d, 3H), 1,60 (m, 2H), 584
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 421/482
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 142 ácido 2dietilamino- etanosulfonico (4-{5amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,22 3 como no exemplo I- 243 (300 MHz, CDCb) δ 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,82 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 528
II- 143 ácido 2-((R)-3hidróxi-pirrolidin-1 II)- etanosulfonico (4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,19 3 como no exemplo I- 243 (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 6,84 (q, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,81 (m, 1H), 570
II- 144 ácido 2-pirrolidin- 1-il-etanosulfonico (4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-fenil)-amida 0,36 3 como no exemplo I- 243 (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,82 (q, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,88 (m, 7H), 554
II- 145 CK,CH 0 ϊαΛ ÇÇ Th, ácido 4-{5-amino6-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)benzoico 1,56 3 como no exemplo I- 211 422
II- 146 γΛ£> Xrf* TFA φφ ««, 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-((R)-2hidróxi-3-pirrolidin1 -il-propil)benzamida 0,15 4 como no exemplo II- 146 548
II- 147 ÂAAf“ 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-(4ciclopropilaminopiperidin-1 -II)metanona 0,13 4 como no exemplo II- 146 544
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 148 yXO r 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}- N-((S)-2hidróxi-3-pirrolidin1 -il-propil)benzamida 0,12 4 como no exemplo II- 146 548
II- 149 ΑΑοΧλ» Çke Íh, 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-((R)-2hidróxi-3-pirrolidin1 -il-propil)benzamida 0,13 4 como no exemplo II- 146 564
II- 150 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,06 8 4 como no exemplo II- 146 (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (s, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (q, 1H), 5,95 (bd, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,85 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 518
II- 151 ? ΎΥ 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-((S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,18 4 como no exemplo II- 146 (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,51 (d, 2R), 7,28 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,90 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 558
II- 152 χσ° 0 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil (4pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,11 4 como no exemplo II- 146 (300 MHz, CDCb) δ 7,00 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 5,76 (q, 1H) 5,04 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,81 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 558
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 153 ϋύ 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-morfolin4-il-etil)-benzamida 0,10 2 4 como no exemplo II- 146 (300 MHz, CDCb) δ 8,05 (s, 1H), 7,79 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,83 (q, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,85 (d, 3H), 536
II- 154 Xa hh, 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,16 4 como no exemplo II- 146 (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,94 (q, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 506
II- 155 0 ’ύγ 4-{5-amino-6-[1- (2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona 0,09 5 4 como no exemplo II- 146 (300 MHz, CDCb) δ 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,84 (q, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,13 (m, 3H), 1,00 (m, 3H), 518
II- 156 0 óòí ácido 4-{5-amino- 6-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}benzoico 3 como no exemplo I- 211 404
II- 157 |ΑγΑ,0ΖγΝ 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-(4-pirrolidin1 -il-piperidin-1 -II)metanona 0,16 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,90 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,98 (br, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,25 (br, 2H), 1,89 (d, 3H), 1,2- 1,98 (br, 8H), 540
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 158 Ao ά/ΐ 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida 0,32 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,91 (q, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,85 (d, 3H), 516
II- 159 XhH 0 ÂAA Ά H. 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((3R, 5S)3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona 0,14 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,90 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,70 (m, 4H), 1,89 (d, 3H), 0,8- 1,2 (br, 6H), 500
II- 160 A o 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}- N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,12 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,84 (q, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (d, 3H), 1,60 (m, 2H), 500
II- 161 (4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((R)-2pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-II)metanona 0,16 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,26 (d, 2H) 7,15 (t, 1H), 6,90 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 542
II- 162 5? 0 AA (4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((S)-2pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1-II)metanona 0,14 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,90 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,86 (d, 3H), 1,70- 2,0 (m, 10H) 542
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 163 0 óóA (4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,15 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,05 (s, 1 H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,90 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,89 (d, 3H) 486
II- 164 HH, (4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((R)-3aminopirrolidin-1il)-metanona 0,15 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CD3OD) δ 7,89 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,05-3,60 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 472
II- 165 «a y» -0 T όάΎ Sal clorhidrica (4{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)((S)-3-aminopirrolidin-1 -II)metanona 0,1 4 como no exemplo II- 157 (300MHZ, CD3OD) δ 7,89 (m, 3h), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,05-3,60 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 472
II- 166 o 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}N-(2-pirrolidin-1 -IIetil)-benzamida 0,11 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,31 (dt, 2H), 7,16 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 1.84 (d, 3H), 1,83 (m, 4H), 502
II- 167 ÂA°X M-c, «. 4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}N-(3-pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,22 4 como no exemplo II- 157 (300 MHz, CDCb) δ 8,80 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,84 (q, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 1,83 (d, 3H), 1,81 (m, 2H), 514
II- 168 iT*8! 0H AW QAc; ácido 3-{5-amino- 6-[1-(2,6-diclorofenil)-etóxi]-pirazin- 2-il}-benzoico 3 como no exemplo I- 211 404
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 169 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 0,18 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94 (q, 1H), 6,15 (bd, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (d, 3H), 1,68 (m, 2H), 502
II- 170 ΙΑα 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}N-(2-pirrolidin-1 -IIetil)-benzamida 0,33 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,15 (s, 1 H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (d, 1H) 7,40 (t, 1H) 7,28 (d, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,90 (q, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 1,85 (m, 7H), 500
II- 171 άΑ (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((3R, 5R)3,5-dimetilpiperazin-1 -II)metanona 0,36 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,04 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 6,86 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 500
II- 172 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}N-(2-morfolin-4-iletil)-benzamida 0,48 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,91 (q, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,85 (d, 3H), 516
II- 173 (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((S)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,18 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 540
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET IC50 (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 174 (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-(4-pirrolidin1 -il-piperidin-1 -II)metanona 0,17 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 7,99 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,87 (q, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), l,92 (m, 1H), 1,81 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 540
II- 175 N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-etil]4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}benzamida 0,28 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,31 (dt, 2H), 7,11( t, 1H), 6,91 (q, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,05 (s, 2H), 1,85 (d, 3H), 559
II- 176 N-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-etil]3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}benzamida 0,35 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,91 (q, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,85 (d, 3H), 559
II- 177 (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -II)metanona 0,33 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), l,84 (d, 3H), 1,70-2,0 (m, 10H) 540
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 178 çMo R \Λα 3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}N-(3-pirrolidin-1 -IIpropil)-benzamida 0,34 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,48 (m, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (dt, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94 (q, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 514
II- 179 (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-((S)-3-aminopirrolidin-1 -II)metanona 0,11 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDsOD) δ 7,83 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,053,60 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 472
II- 180 HCl 0ΓΌ··’· Sal clorhidrica (3{5-amino-6-[1-(2,6dicloro-fenil)-etóxi]pirazin-2-il}-fenil)((R)-3-aminopirrolidin-1 -II)metanona 0,18 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDsOD) δ 7,83 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,053,60 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 472
II- 181 HQ o Ou o (3-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-pirazin-2-il}fenil)-(4-metilpiperazin-1 -II)metanona 0,25 4 como no exemplo II- 169 (300 MHz, CDCb) δ 8,00 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 6,87 (q, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 486
II- 182 1-(4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-3-(2morfolin—4-il-etil)urea 0,18 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,38 (s, 2H), 6,95 (m, 4H), 6,70 (q, 1H), 4,94 (S, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,85 (d, 3H), 534
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 183 0 P ácido (R)-2pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidina-1 - carboxilico (4-{5amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,21 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,83 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,95 (m, 3H), 5,95 (q, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,10 (m, 3H), 1,85 (d, 3H), 1,9-1,7 (m, 3H), 557
II- 184 0 1-(4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-3-(2pirrolidin-1 -il-etil)urea 0,18 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,91 (s, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,35 (bm, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,72 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 1,81 (d, 3H), 517
II- 185 ΦΛ1 F ácido 4-metilpiperazina-1carboxilico (4-{5amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,1 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,95 (s, 1 H), 7,69 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,81 (d, 3H), 503
II- 186 ΦΛ 1-(4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-3-(2hidróxi-etil)-urea 0,21 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,55 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,31 (t, 3H), 1,82 (d, 3H), 564
II- 187 0 zAzAyAi** ácido (S)-3-aminopirrolidina-1 carboxilico (4-{5amino-6-[1-(2cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,08 2 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,77 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (d, 3H), 489
II- 188 φαΙϊ F 1-(4-{5-amino-6-[1(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-3-(1metil-piperidin-4-il)urea 0,05 4 10 como no exemplo I- 371 517
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 189 hnXí·''^ A. nn VA NR» ácido 4-metilpiperazina-1carboxilico (4-{5amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 0,07 4 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 519
II- 190 Λ- 0 γ 1-(4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-3-(2hidróxi-etil)-urea 0,28 10 como no exemplo I- 371 (300 MHz, CDCb) δ 7,84 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,70 (q, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,31 (m, 3H), 1,82 (d, 3H), 480
II- 191 γΑ)-* J MCI ácido (S)-3-aminopirrolidina-1 carboxilico (4-{5amino-6-[1-(2,6dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-amida 3 10 como no exemplo I- 371 502
II- 192 1-(4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-fenil)-3-(1metil-piperidin-4-il)urea 0,05 2 10 como no exemplo I- 371 535
II- 193 A 0 ácido 5-[5-amino6-[2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)pirazin-2-il}tiofeno-2carboxilico 3 como no exemplo I- 270 398
II- 194 0 χ F {5-[5-amino-6-[2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il}-tiofeno-2-il}(4-metil-piperazin1-il)-metanona 0,62 4 como no exemplo II- 194 (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 480
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 195 Λθ-0 * {5-[5-amino-6-[2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il}-tiofeno-2-il}(4-pirrolidin-1 -IIpiperidin-1 -II)metanona 0,51 4 como no exemplo II- 194 (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 4,42 (m, 4H), 3,05 (t, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 534
II- 196 Άα F {5-[5-amino-6-[2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il}-tiofeno-2-il}((3R- 5S)-3,5dimetil-piperazin-1il)-metanona 0,55 4 como no exemplo II- 194 (300 MHz, CDCb) δ 8,01 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,60 (m, 2H) 1,10 (d, 6H), 494
II- 197 ÍCT F {5-[5-amino-6-[2cloro-3,6-diflúorbencilóxi)-pirazin2-il}-tiofeno-2-il}((R)-2-pirrolidin-1 ilmetil-pirrolidin-1 il)-metanona 0,8 4 como no exemplo II- 194 (300 MHz, CDCb) δ 8,03 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 4,5- 0,80 (m, 17H) 534
II- 198 X ácido {5-[5-amino6-[2-cloro-3,6diflúor-bencilóxi)pirazin-2-il}tiofeno-2carboxilico (4morfolin-4-il-etil)amida 0,7 4 como no exemplo II- 194 (300 MHz, CDCb) δ 8,03 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,89 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,50 (m, 4H) 510
II- 199 Xi trifluoroacetato de 3-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)etóxi]-5{5-[(4metilpiperazin-1il)carbonil]piridin-2il}-pirazin-2-amina 0,15 4 como no exemplo II- 194 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 8,64 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,63 (q, 1H), 4,69-4,25 (m, 1H), 4,08-3,69 (m, 1H), 3,58- 3,01 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 505
II- 200 1!^Αα NH, C^»/*~F OH 3-[1-(2,6-dicloro-3- flúor-fenil)-etóxi]-5piridin-4-il-pirazin2-ilamina 0,04 5 3 379
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 201 3-[1-(2,6-dicloro-3flúor-fenil)-etóxi]-5- (1 H-pirrol-2-il)pirazin-2-ilamina 0,22 3 367
II- 202 O XÁ F OH (6-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-piridin-3-il)-(4metil-piperazin-1il)-metanona 0,15 16 como no exemplo I- 488 505
II- 203 (2-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-piridin-4-il)-(4metil-piperazin-1il)-metanona 0,18 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 8,68 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52-7,27 (m, 3H), 6,57 (q, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,70-2,91 (m, 7H), 2,86 (s, 3H), 1,82 (d, 3H), 505
II- 204 (6-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-piridin-2-il)-(4metil-piperazin-1il)-metanona 0,22 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 8,24 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 6,61 (q, 1H), 4,60 (br, 1H), 4,12 (br, 1H), 3,61-3,30 (m, 3H), 3,24- 3,04 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,84 (d, 3H), 505
II- 205 -0¾ LAs «η» (5-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-piridin-3-il)-(4metil-piperazin-1il)-metanona 0,1 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 9,07 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,53 (br, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,58 (q, 1H), 4,63 (br, 1H), 3,74 (br, 1H), 3,61-3,15 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,81 (d, 3H), 505
II- 206 -0¾ \Aq **”» (4-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-piridin-2-il)-(4metil-piperazin-1il)-metanona 0,1 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 8,63 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,58 (q, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,64-3,13 (m, 4H), 3,11-2,96 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,81 (d, 3H), 505
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento Ή-RMN EM m/z (M+1)
II- 207 «JTQ 'ÓA»·. 6-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-morfolin4-il-etil)nicotinamida 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 9,76 (br, 1H), 8,96 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,61 (q, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,74-3,50 (m, 6H), 3,34 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 535
II- 208 5-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(2-morfolin4-il-etil)nicotinamida 0,03 8 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 9,16 (m, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,66 (q, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,77-3,50 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 535
II- 209 rO 6-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(3-morfolin4-il-propil)nicotinamida 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 9,74 (br, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,61 (q, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,50- 3,30 (m, 4H), 3,23-2,98 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 549
II- 210 5-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-N-(3-morfolin4-il-propil)nicotinamida 0,02 2 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 9,88 (br, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,68-7,40 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,67 (q, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,25-2,97 (m, 4H), 1,96 (br, 2H), 1,83 (d, 3H), 549
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Tabela 4
N° Estrutura Nome MET ICso (μΜ) Procedimento 1H-RMN EM m/z (M+1)
II- 211 “Â (6-{5-amino-6-[1(2,6-dicloro-3-flúorfenil)-etóxi]-pirazin2-il}-piridin-3-il)-(4isopropil-piperazin1-il)-metanona 16 como no exemplo I- 488 (DMSO-d6+TFA/300 MHz) δ 9,70 (br, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (m, 1H) 7,39 (dd, 1H), 6,62 (q, 1H), 4,57 (br, 1H), 3,85 (br, 1H), 3,60-3,05 (m, 7H), 1,83 (d, 3H), 1,26 (d, 6H), 533
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 435/482
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Tabela 5
Seção A: Exemplos L-1 a L-16
Cl0 ci-YUa ft Γ Htr ju ° Η,Ν-γ CkÂ^-CI Τ Ύ F-*x^ ft J iQr° nr πχγ α Ρχφ°ι aQi ° HjNyr ο^φ['α
% de Inibição = 58 % de Inibição = 59 % de Inibição = 63 % de Inibição = 47
Cr° Cic^ lyriy CkXLxi ft Cjj 0 Μ,Ν-γ ClCL-CI fa> JDH HlC iQt ° ckJLxi fa> HN^ _Cr0 CjA π,Ν-γ CKxLxi ΊΓ j
% de Inibição = 68 % de Inibição = 69 % de Inibição = 66 % de Inibição = 72
CT0 TjA H.N -y ClCLxCI I J Ω Htr Cl 0 H+i+r CI-sXLci I J JU 0 Xja cCUci rft° H.nA’
% de Inibição = 64 % de Inibição = 67 % de Inibição = 67 % de Inibição = 82
/ HIT Cr0 rr H 2Nyr cu^Xyt _xjà Η/ΐ'ητ CkftLxi 1 J ^xr° CI^A-Cl JL J γ HIT Cr° Η,Ν^τ αγί,α ρΆ
% de Inibição = 76 % de Inibição = 72 % de Inibição = 67 % de Inibição = 83
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 436/482
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Seção B: Exemplos L-17 a L- 32
HhT^ fl 0 Xj^ «Xy CIxALci fa> ΗΝ^θ Í1 0 Xj^ cAUci fA> NH, Γτ*° SjT ίΦτ 0 ΗΚγ ckJL,a Tj hX0H ÍT*0 Η,Ν'γ OxX-CI
% de Inibição = 76 % de Inibição = 66 % de Inibição = 84 % de Inibição = 69
OyNHz H*r Cr0 Xj^ cixJUci J j Q°' HljT rr° H2NAC CIsAx-CI Τ Ύ HN^O*0” HaNò clvAra fa^ JlH Ci 0 CI.sxL.CI Y Ύ
% de Inibição = 86 % de Inibição = 64 % de Inibição = 72 % de Inibição = 71
rA Η,νΑ^ cixX^a ΤΎ X rr° Xll^ η,νΎ α^Χ^α 9 Cj 0 Xi axJAa XT H(V“' ΐ jpj 0 Κ,νΑχ cixAfa ρΛ^
% de Inibição = 77 % de Inibição = 92 % de Inibição = 74 % de Inibição = 64
/Qr0 XX^ η,νλ cSArcl HhT Cr 0 hí«T C,YYa fA> <V°H Ci 0 HjtAr CIxXxi fa^ Γ'Γ Ij ° ’ί’Φι^ H=N αΑΓ,α JL J
% de Inibição = 86 % de Inibição = 80 % de Inibição = 85 % de Inibição = 92
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 437/482
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Seção C: Exemplos L- 33 a L- 48
Q Φ jíj 0 HjN'Sr cxXci jfj F-'-'X' JC-Os. LJ HbT u CT0 JjK wry CIvAxCI Ij jXt 0 Ν·=^γΑ> □xJUo II $ , [QT0 HjWyr αΎΑΛΙ pAx
% de Inibição = 63 % de Inibição = 62 % de Inibição = 55 % de Inibição = 62
rj 0 c^P^['a HhA φ jOr° h2n'JV! CI-^xLa jfj 0 □χΑ,,α 1J ρ'ΧΧ
% de Inibição = 75 % de Inibição = 86 % de Inibição = 77 % de Inibição = 55
7 Hj.N'S''5 oUL-ci •τΛ0 ΐ*Ίι^ ΗζΝ'ητ vc Ij 0 HíN6 A tY» f^f*° πχψ ciY^TjC1
% de Inibição = 84 % de Inibição = 55 % de Inibição = 85 % de Inibição = 55
jfjr0 Η,Ν-'ηΤ ciyLci ρΛχ1 ç ç Pi 0 cixJUa HjtrSr rr^ ClxJ^X! 1J Fx^
% de Inibição = 84 % de Inibição = 78 % de Inibição = 83 % de Inibição = 67
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 438/482
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Seção D: Exemplos L- 49 a L- 64
^OH õ Η,Ν-'ν \.O 1J Hir JU ° Γϊ^ HjfTY cisjLxi JL J ρ'ΧΖ O*0H rr° HjnA< Cl^Ud J Αγ^ο fj*0 XjY
% de Inibição = 74 % de Inibição = 73 % de Inibição = 73 % de Inibição = 66
Η,ΚΤΥ cixJLLa rÃz z ΗΑΓ rr0 Η,ΝγΤ αγ^α J γγ^° 'ίΠι1'5 ΗιΝό c^P^ci HCL^ Ij ° HjN'V ciAUci T j
% de Inibição = 70 % de Inibição = 95 % de Inibição = 77 % de Inibição = 83
ó HljT ° Η,Ν-^r ClxA^CI jQi Z' A κ,κ'γ A hit (Ar° Y° CIxA^Cl HhT 0 Η,Ν'γ CIxX^CI I J
% de Inibição = 76 % de Inibição = 78 % de Inibição = 81 % de Inibição = 83
rj HhT Ϊ T Η,Ν'γ α·^^,α .OH rjr° ΓΓ^ Η,ΓΤγ ckUUci 1 j up** JLJ 0 KjN^Y α^Χχι trXX / HIT πχΥ ciUL-a fA^
% de Inibição = 71 % de Inibição = 94 % de Inibição = 58 % de Inibição = 85
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 439/482
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Seção E: Exemplos L- 65 a L- 80
H/ry CkJLzCI Hhr JU 0 Η,ΝγΤ CI-yLci Γ^Ίί 0 fjT^ H2Ny X õ X rir0 ^Y^01
% de Inibição = 79 % de Inibição = 73 % de Inibição = 53 % de Inibição = 70
CT0 d)^ H?1ò ciCUci ΙΖΓ - JU 0 nr ΗιΝό C^rUci hJ JU 0 Η,Υγ Ορτφα
% de Inibição = 66 % de Inibição = 71 % de Inibição = 92 % de Inibição = 62
jY0 H,Nj ClxX-ΛΙ s Cl 0 dl^ HjljY CkX-CI lí J J? rr° dr*^ ClCUci IJ ιι*ΐ*Ίι'^ Ck^'Lz'CI eX^
% de Inibição = 90 % de Inibição = 65 % de Inibição = 53 % de Inibição = 73
O JU 0 JTj Hstry c jTj° Η,ΐΓγ cuJL,a Τ Ύ i Η&Γ HaN JÇ ck^L-o IJ pZ*S^ J .AX
% de Inibição = 54 % de Inibição = 68 % de Inibição = 73 % de Inibição = 60
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 440/482
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Seção F: Exemplos L- 81 a L- 96
JU 0 umXLoH ΗϊΝ'Λγ α^Χ^α A Ρί 0 c^^fcl ÇXdh Pt 0 CtxXxCl
% de Inibição = 67 % de Inibição = 74 % de Inibição = 54 % de Inibição = 67
& ill 0 η,ν'Ύ CK/LxCI tf pA> Pjl^ η2ν^υ α^α ÍJ 0 Η/τ’γ CkUL-CI HN-^ Pi 0 JCT^ Ηχ*γ ci^JUa fA>
% de Inibição = 86 % de Inibição = 57 % de Inibição = 56 % de Inibição = 90
Έ pQT0 Η,Νρτ OyLci 9 0 Η,Ν>γ ClXUci HOyAj HljT H/I'S' aULxCi Ar0*1 JU° HjTT CIsX^CI 1 J
% de Inibição = 96 % de Inibição = 85 % de Inibição = 69 % de Inibição = 64
0 Hp PjT^ HjN tT ΟρΧ^α / Ρτ 0 H2bTj CI^LzCI hX°h I0I 0 CIvA-CI F-O wr Xj 0 H2N^y οι-Χ^οι
% de Inibição = 62 % de Inibição = 51 % de Inibição = 65 % de Inibição = 61
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 441/482
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Seção G: Exemplos L- 97 a L-112
hij--CoH ÍJ ° HiNi CI-ÃL-CI JM ! Ηΐ'^ΌΗ
Hty t ι^Ίτ °
iTi 0 ÍJ 0 rr^
ϊΤι’* Η,Ν'Ύ
HjhTy HjirX οκΧ^οι I jT
ciCC,ci ClxJL-CI 1 J
11 J
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
60 73 83 77
HO^x HljK Ô Χ°Η
HjT UF'CO'
JU 0 i T II J h,ra ΐΓΊι^
Η,Ν'η''5 asJUci fa^ ciAÇci CKyX^CI α^Χ,α 1 J
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
79 82 91 89
1 ΟγΟ -OH % J
Λ» HljT Q
f!f^r 0 rp° HN^
jQj 0
Η,Ν-V HINÒ n/Or
clYVCi Cl JL.CI H.N-V
fa> Cixj^-Cl fA^
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
81 89 87 70
fflA fs’'i 0 A5 Y
jQr 0 nr^
«,«Ύ Η,Ν'ηΤ JL J jT J
ClxJUci ciUL-α ^vA01
fa> CtxJL-CI J T F^v^
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
76 71 71 85
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 442/482
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Seção H: Exemplos L-113 a L-128
pu ηκγ 0 κ,Ν-γ I J Çx^z nr° Γΐι Π/Ι^Ύ CIvÀril fr Η,Ν'Υ οϋγοι y nr° nr^ Η,Ν^γ CkAzCI
% de Inibição = 57 % de Inibição = 56 % de Inibição = 63 % de Inibição = 62
HnT iQT° HjtAv CIvX^CI A r nr 0 nr^ HaNl^ χ_,0 cixÁ^a fa> ? fjr° HjirY cPLai I j y íTí 0 ^nr*^ HjN a CIxAxi Fz<^
% de Inibição = 60 % de Inibição = 86 % de Inibição = 59 % de Inibição = 63
J η2νΑ^ ckAxi y hn ^Qi 0 hjty ci,JLa tjt iQr0 Η,Ν-γ1 CkJLzC! 1 J nr° h3m^Y CkA^C* 17 fa^í
% de Inibição = 75 % de Inibição = 61 % de Inibição = 80 % de Inibição = 69
'νΧ JU 0 ’^Ίι^ h/cy Cl^zU-Ci 1T F^^ Ψ ÍT0 nl^ ry CIxAlci 1 J 0 η,νΎ^ caJLz-ci rA> ΗΝ'Ί'* jfjr° cKxLzCi 1 j
% de Inibição = 77 % de Inibição = 52 % de Inibição = 56 % de Inibição = 64
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 443/482
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Seção I: Exemplos L-129 a L-144
iQr° KjnAt OvAzCI η,νΎ χ.0 ciA^ci Tj ρ'ΧΛ' hnAP fr° HjN'S' C^jAfCI iTj0 Ηχγ αγΑχ:ι fA>
% de Inibição = 82 % de Inibição = 60 % de Inibição = 61 % de Inibição = 65
X ΗΚΓ p] 0 jpp^ ClyLci $ 0 Η,Ν'γ □sJUci p| 0 xJ αΧα Pi 0 csXrcl fa>
% de Inibição = 68 % de Inibição = 76 % de Inibição = 76 % de Inibição = 61
Ψ Õ ÍJ ° Η,Ν'ηΓ Clx^XxCI T j HtYrr° Η,κΑχ α-^χ^α iQT 0 ΓΡ^ Η,Ν^γ ClxJLxCI IJ haA Pp 0 ClxJU-O fa>
% de Inibição = 78 % de Inibição = 83 % de Inibição = 60 % de Inibição = 64
ΛΗ ó rbi 0 np Η,ΐ/γ ciyLa ρΛ^ ϊΏι^ κχγ ci-Aci Ηχγ CkXj2I I J X O HjNSr
% de Inibição = 79 % de Inibição = 72 % de Inibição = 59 % de Inibição = 71
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 444/482
440/470
Seção J: Exemplos L-145 a L-160
1 cyo Ύ iQr0 Η,Ν-γ OyL-a Xo 0 fAi 0 HjN-y ckAa1 fA> ύ ç íCl 0 κκΑρ α^ζΧα fAX F-í-F hit ÍJ 0 hX)! ClALxCI YJT
% de Inibição = 77 % de Inibição = 89 % de Inibição = 96 % de Inibição = 62
yco Ύ (Tj*0 1X1^ v aULzO jT Ύ nsr CkJLzCI fAX rCi 0 HjN^Sç Pu ζΧ'Ογ^ χγΧ) Ηχητ CIxJLzCI fa>
% de Inibição = 70 % de Inibição = 81 % de Inibição = 58 % de Inibição = 53
Φ Pr0 hXj CkA-CI I J 2? HN ΓΓ0 Xjj X A- rtr 1 Xj 0 ν^’Ίι^ ciUCci Tjí xX° Η,νΑτ ClyUa FAA
% de Inibição = 95 % de Inibição = 77 % de Inibição = 66 % de Inibição = 73
$ H/i'Sr CkJLzCI Ύ Ύ Fz*^ JU 0 H2nA< ciCLci TJT AJÕ HkT Xj 0 cixXxi I J F^Z· HjnX^ ClCÇ-CI
% de Inibição = 77 % de Inibição = 63 % de Inibição = 78 % de Inibição = 59
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 445/482
441/470
Seção K: Exemplos L-161 a L-176
Η,Ν-η-- I J TAo aJUa 1 j 0^=0 ô ¥ Γ’ι 0 HJNAr CI^JUc! fa> h$Lh JU 0 Νβίγ^ CKzLxi
% de Inibição = 79 % de Inibição = 66 % de Inibição = 83 % de Inibição = 61
$ 0 h 2N Sy cUL-ci I J / ϊΓιι A HtJ η,νΑ'* ClAci pAz y T AU 0 HjtrSy ΟΙχΧχ»
% de Inibição = 88 % de Inibição = 67 % de Inibição = 66 % de Inibição = 90
HjN'Sr α^Χ,α jPj HhT Γ^Ίι 0 Xj axJLxi Q A [Ά[ 0 η,νΑτ CkA^CI 1 J Ta 0 HjtrSy cOUci FAz
% de Inibição = 79 % de Inibição = 77 % de Inibição = 69 % de Inibição = 79
iQT0 Η,Ν'Υ ciUUci I J ηνΆ^ iQO* HjbTV CKsJUci jT j Íj6 0 ClxX^CI Jí T oA k ϊΓΐι^ ci^JUci Tj
% de Inibição = 63 % de Inibição = 68 % de Inibição = 60 % de Inibição = 51
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 446/482
442/470
Tabela 6
Seção A: Exemplos L-177 a L-192
0 ΜγΟ OH
% de Inibição = 26 % de Inibição = 30 % de Inibição = 24 % de Inibição = 26
ÓO? J0L α'Ύ^'α XjL·? Ϋ °^sZ*í ? jO1 ύζ/Χ
% de Inibição = 31 % de Inibição = 27 % de Inibição = 32 % de Inibição = 27
JÚL rL jOl O^^CHj jfjl óçr
% de Inibição = 29 % de Inibição = 30 % de Inibição = 30 % de Inibição = 39
ί-ΧΊ, os X O^^CH, H.C-l-Oi, 0^“· y jfji
% de Inibição = 35 % de Inibição = 35 % de Inibição = 38 % de Inibição = 44
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 447/482
443/470
Seção B: Exemplos L-193 a L- 208
? \ il 1
t J iTj ÔC/X NHg
% de Inibição = 37 % de Inibição = 35 % de Inibição = 37 % de Inibição = 34
Χχ,Ζ8’ rjr ír- ojÇjLo ίΧ s XX XY
% de Inibição = 36 % de Inibição = 59 % de Inibição = 33 % de Inibição = 31
ócí ócT
% de Inibição = 30 % de Inibição = 33 % de Inibição = 33 % de Inibição = 51
yCT HO,.
ÓÇ°^ J? jfjl 07 a y X^jÒ ΓΤ T
% de Inibição = 32 % de Inibição = 32 % de Inibição = 33 % de Inibição = 27
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 448/482
444/470
Seção C: Exemplos L- 209 a L- 224
α'γτ! ιΐχ ftp 'XX/
% de Inibição = 31 % de Inibição = 39 % de Inibição = 31 % de Inibição = 36
ha/* ΚΠ QCa J0L aCCi VYil ftj*0
% de Inibição = 31 % de Inibição = 49 % de Inibição = 33 % de Inibição = 29
η Y 0«^ ά?Ύ
% de Inibição = 34 % de Inibição = 35 % de Inibição = 34 % de Inibição = 32
jQl V cXÇb, Xju» J/ '0 X
% de Inibição = 29 % de Inibição = 26 % de Inibição = 29 % de Inibição = 30
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 449/482
445/470
Seção D: Exemplos L- 225 a L- 240
,0. écV jTX bAa k jQl ^Yíi
% de Inibição = 33 % de Inibição = 24 % de Inibição = 83 % de Inibição = 24
ÒCT a. A JT/-08 ΗΓ° θχΑζ° Xj*
% de Inibição = 24 % de Inibição = 23 % de Inibição = 62 % de Inibição = 44
W AA „ jOO άΓ^ *νγ^θΧθΜ 07? iLXu ,íh*
% de Inibição = 32 % de Inibição = 34 % de Inibição = 36 % de Inibição = 33
JL-JU ___ 0 (5 \ 2~x A
% de Inibição = 30 % de Inibição = 35 % de Inibição = 34 % de Inibição = 30
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 450/482
446/470
Seção E: Exemplos L- 241 a L- 256
0ΟΎ XXxo Λ Ϊ jPii Π °Ύ LitAu w» n-y». γθ ÒXr
% de Inibição = 30 % de Inibição = 66 % de Inibição = 32 % de Inibição = 33
F ι_Δ kAo U j? jO1 u£/X
% de Inibição = 33 % de Inibição = 28 % de Inibição = 25 % de Inibição = 27
N^Ax.^0 IL jfjL uU O »s Π
% de Inibição = 32 % de Inibição = 37 % de Inibição = 29 % de Inibição = 32
KGyOS 0¾^ ócr jQl Xa^o A
% de Inibição = 28 % de Inibição = 45 % de Inibição = 45 % de Inibição = 46
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 451/482
447/470
Seção F: Exemplos L- 257 a L- 272
Λ 0YN'eH· CÇ, Ή CÇX
% de Inibição = 43 % de Inibição = 45 % de Inibição = 39 % de Inibição = 40
7 £ Cko NH.
% de Inibição = 40 % de Inibição = 42 % de Inibição = 36 % de Inibição = 38
? %Αη. òo4
% de Inibição = 17 % de Inibição = 10 % de Inibição = - 5 % de Inibição = 15
(ΓΤ XI 9—0“ άχ Ή Ο y-ç V->*s Η^ζ-Ν '“Ν
% de Inibição = 10 % de Inibição = - 2 % de Inibição = 16 % de Inibição = 15
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 452/482
448/470
Seção G: Exemplos L- 273 a L- 288
XX Aç) OH oc ΧΟΡΟ X
% de Inibição = 17 % de Inibição = 19 % de Inibição = 28 % de Inibição = 32
h,<X^^ jOl Χγ o< γ/J όθΎ
% de Inibição = 26 % de Inibição = 31 % de Inibição = 32 % de Inibição = 56
k Ya PS àcV -/ V-OÒ'
% de Inibição = 26 % de Inibição = 22 % de Inibição = 26 % de Inibição = 27
άΡ JXjL
% de Inibição = 31 % de Inibição = 47 % de Inibição = 21 % de Inibição = 20
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 453/482
449/470
Seção H: Exemplos L- 289 a L- 304
JuX LXa X, α— lx>
% de Inibição = 24 % de Inibição = 19 % de Inibição = 26 % de Inibição = 99
ôA OC jLjNA^xy-°1· ajÇka I lí °*z*_ r^r H
% de Inibição = 16 % de Inibição = 20 % de Inibição = 18 % de Inibição = 23
0^0 O7X α-'^Α I © í^tjO ? jAil *
% de Inibição = 26 % de Inibição = 31 % de Inibição = 25 % de Inibição = 22
ÓO? Á. -s. JL· Jn ίΥ» j ΌγΟ K
% de Inibição = 24 % de Inibição = 41 % de Inibição = 24 % de Inibição = 18
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 454/482
450/470
Seção I: Exemplos L- 305 a L- 320
&? CÁ T Os r í r jCOCu
% de Inibição = 26 % de Inibição = 22 % de Inibição = 22 % de Inibição = 33
Ájl h.c-^50
υψ M
JLA Ό0
% de Inibição = 16 % de Inibição = 16 % de Inibição = 17 % de Inibição = 19
CXO «. uCl tto CÁ k
% de Inibição = 10 % de Inibição = 16 % de Inibição = 72 % de Inibição = 11
a>sz’'A-z'a
% de Inibição = 12 % de Inibição = 17 % de Inibição = 71 % de Inibição = 28
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 455/482
451/470
Seção J: Exemplos L- 321 a L- 336
α?χ jQl h^-UL Ν^χΧ^® OH Ή ÇT
% de Inibição = 25 % de Inibição = 25 % de Inibição = 26 % de Inibição = 25
0 try^a Vy CHiJ JlX, α
% de Inibição = 26 % de Inibição = 3 % de Inibição = 26 % de Inibição = 27
♦Viy^X^, y=f 0 yj o a J \ X J 0
% de Inibição = 30 % de Inibição = 74 % de Inibição = 23 % de Inibição = 21
cr7 °
% de Inibição = 23 % de Inibição = 17 % de Inibição = 18 % de Inibição = 20
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 456/482
452/470
Seção K: Exemplos L- 337 a L- 352
X χχ
% de Inibição = 20 % de Inibição = 21 % de Inibição = 18 % de Inibição = 19
(Y^T
% de Inibição = 20 % de Inibição = 36 % de Inibição = 37 % de Inibição = 41
n—? a h—o'
% de Inibição = 45 % de Inibição = 31 % de Inibição = 38 % de Inibição = 35
XI α'γ'τι 1 HJ3„ _ ΗΛΛ z~-, N^xk»A0 iL Os^Ás. kP^ds
% de Inibição = 32 % de Inibição = 34 % de Inibição = 35 % de Inibição = 47
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 457/482
453/470
Tabela 7
Seção A: Exemplos L- 353 a L- 368
f NH* F OylO^ Γ w çA^n ifll
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
24 19 32 22
rr°
o
ΝΗϊ f-5-f NHí
F F
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
20 14 24 10
o~rkJ
Q õ H?yCrC nh= °*N
% de Inibição = 8 % de Inibição = 37 % de Inibição = 36 % de Inibição = 6
NH, Cl r MS F /-Ç
% de Inibição = 8 % de Inibição = 9 % de Inibição = 6 % de Inibição = 27
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 458/482
454/470
Seção B: Exemplos L- 369 a L- 384
Ò ΟγΝχχΙ
kXr oA. cA Cl Y »s
% de Inibição = 10 % de Inibição = 19 % de Inibição = 10 % de Inibição = 49
ΟψίΚχΙ '°^Λ'
ο AfNHi
Cf «η 8 Cl ΟγΧΐ ò
% de Inibição = 19 % de Inibição = 5 % de Inibição = 10 % de Inibição = 10
O^nCX^ 0 nA
oA1 α A nHj çXJn oc Y^CI Cl çV Cl
% de Inibição = 19 % de Inibição = 34 % de Inibição = 40 % de Inibição = 26
cStf?r OyJ or
% de Inibição = 26 % de Inibição = 9 % de Inibição = 14 % de Inibição = 9
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 459/482
455/470
Seção C: Exemplos L- 385 a L- 400
ΟγΝ-^J
ΜΗ, A ΡΎ NHi ,ξ NH'
% de Inibição = 10 % de Inibição = 13 % de Inibição = 8 % de Inibição = 24
<u2r° Fj) OyH^J
0 çXJl Ύύ - ÍT*^3 JL F
% de Inibição = 14 % de Inibição = 15 % de Inibição = 15 % de Inibição = 28
V4 NHj pAíAp Ζγζ: WHl F
% de Inibição = 26 % de Inibição = 12 % de Inibição = 19 % de Inibição = 12
O^M^J 7’
F 0 NHa F ÍJJ fV 0 ru ç/ Jq PjX nh,
% de Inibição = 30 % de Inibição = 10 % de Inibição = 28 % de Inibição = 21
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 460/482
456/470
Seção D: Exemplos L- 400 a L- 416
Γ X* NHa oc o«|*o ó CXr2'* 0 NHj \<N
% de Inibição = 9 % de Inibição = 11 % de Inibição = 4 % de Inibição = 41
A g FTF f JZJL ft ft ft ft
% de Inibição = 21 % de Inibição = 14 % de Inibição = 13 % de Inibição = 12
WS o γ> ;γ ft / g
% de Inibição = 31 % de Inibição = 19 % de Inibição = 27 % de Inibição = 25
A oftft 0 Br NH, ' b
% de Inibição = 31 % de Inibição = 45 % de Inibição = 11 % de Inibição = 77
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 461/482
457/470
Seção E: Exemplos L- 417 a L- 432
JiH f Ογζ^ V cXrD Γτ yNH ó
% de Inibição = 11 % de Inibição = 9 % de Inibição = 12 % de Inibição = 7
0^0° rp Y
çj- nhí jQ ΓΓ ΝΗϊ hAo
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
10 14 10 12
ίΆ
OyNsJ
MHj Π
«Η, T*r Í,JH1 NH,
Jx oUUJ OyAj>
è JNH <r
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
13 11 10 11
oXr°
O«Jv 0¾
c/ ó p
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
13 11 10 18
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 462/482
458/470
Seção F: Exemplos L- 433 a L- 448
W| X ^7 A
% de Inibição = 23 % de Inibição = 47 % de Inibição = 15 % de Inibição = 24
HlpO õ «Cr F'/T F~
% de Inibição = 32 % de Inibição = 19 % de Inibição = 21 % de Inibição = 59
oXr° HhAo tf ηλΑ Ψ õ
% de Inibição = 20 % de Inibição = 26 % de Inibição = 24 % de Inibição = 26
pA A F-?-F F rP ΛζΡ® nh, ^7°°
% de Inibição = 21 % de Inibição = 16 % de Inibição = 14 % de Inibição = 15
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 463/482
459/470
Seção G: Exemplos L- 449 a L- 464
çXJl Ma p F O^N^J p C»N HO^
% de Inibição = 15 % de Inibição = 17 % de Inibição = 12 % de Inibição = 15
0 0 y3
A -rsJí NHj ΪΊ sr'Sr NHj f izj ώ Ojjjl H/1%
% de Inibição = % de Inibição = 13 % de Inibição = 13 % de Inibição =
Γτ „ (^ro-Q *Yo
% de Inibição = 33 % de Inibição = 11 % de Inibição = 17 % de Inibição = 15
Γ
pT NHa p?
% de Inibição = 31 % de Inibição = 23 % de Inibição = 22 % de Inibição = 12
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 464/482
460/470
Seção H: Exemplos L- 465 a L- 480
OyhkJ OyM^J
r A
% de Inibição = 14 % de Inibição = 18 % de Inibição = 13 % de Inibição = 13
J Q ò cdPH Χ>ό
% de Inibição = 10 % de Inibição = 9 % de Inibição = 10 % de Inibição = 9
Al*3 Λ xA F n
% de Inibição = 50 % de Inibição = 39 % de Inibição = 51 % de Inibição = 27
or· o*
% de Inibição = 29 % de Inibição = 24 % de Inibição = 15 % de Inibição = 17
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 465/482
461/470
Seção I: Exemplos L- 481 a L- 496
0 0 HA 3_Q cj'—/aJ
% de Inibição = 16 % de Inibição = 20 % de Inibição = 19 % de Inibição = 16
-áêSy 7Ο-Ό g OyNs> α ο'η'Ν ZvN, ΗΛ TOO
% de Inibição = 18 % de Inibição = 22 % de Inibição = 63 % de Inibição = 17
Γ PyJ NHj ^0 _AJi / f MA X
% de Inibição = 18 % de Inibição = 23 % de Inibição = 16 % de Inibição = 22
OyN^J O tf -- ó Ç-Ç1 /· / λΑ -iC·
% de Inibição = 14 % de Inibição = 18 % de Inibição = 14 % de Inibição = 14
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 466/482
462/470
Seção J: Exemplos L- 497 a L- 512
FX_zsrN HjN OylO*1^ cM
% de Inibição = 34 % de Inibição = 24 % de Inibição = 19 % de Inibição = 19
X A yoo Cko5^H >0-0
% de Inibição = 18 % de Inibição = 19 % de Inibição = 17 % de Inibição = 16
/00 Âo Shj x/K, n
% de Inibição = 17 % de Inibição = 17 % de Inibição = 20 % de Inibição = 12
.'V'o-V* ^^Φ-Ο-Ο
% de Inibição = 16 % de Inibição = 23 % de Inibição = 16 % de Inibição = 16
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 467/482
463/470
Seção K: Exemplos L- 513 a L- 528
w ç/·*
% de Inibição = 16 % de Inibição = 17 % de Inibição = 17 % de Inibição = 16
o A i-yO F
A Ti, f“Xj o-oc
% de Inibição = 19 % de Inibição = 15 % de Inibição = 8 % de Inibição = 14
O^N^J CkJ NHS Cl A çALm MK. A HH2
% de Inibição = 23 % de Inibição = 7 % de Inibição = 9 % de Inibição = 5
Jpi OC
% de Inibição = 5 % de Inibição = 10 % de Inibição = 9 % de Inibição = 9
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 468/482
464/470
Seção L: Exemplos L- 1529 a L- 548
NyN rX C NH, à OO^zOVx
% de Inibição = 9 % de Inibição = 8 % de Inibição = 8 % de Inibição = 27
0
Ϋ jfi
% de Inibição = 12 % de Inibição = 18 % de Inibição = 4 % de Inibição = 16
ΟγΝ·Χ λ
Y cr*Xer
% de Inibição = 12 % de Inibição = - 2 % de Inibição = 28 % de Inibição = 11
X OyJkJ
J.N
% de Inibição = 5 % de Inibição = 6 % de Inibição = 7 % de Inibição = 8
O«JkJ 0
K
% de Inibição = 11 % de Inibição = 11 % de Inibição = 64 % de Inibição = 18
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 469/482
465/470
Tabela 8
Seção A: Exemplos L- 549 a L- 561
|AíH Oft/x Ò Ah O^^N^Às, O T ft NH 0 ^xjj NHj
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
11 13 11 20
oft Ah OyN^k, Anh ΟγΝχΑ. 0
,Χ· r-y™» ft NH. |ΓΎ F
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
25 14 21 12
Ah O oft A*
ACI NH, rj oft
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
40 27 32 16
CWíftx Ah ft
NysN
°*ν/ X F-f-F
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = 7 % de Inibição =
16 17 21
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 470/482
466/470
Seção B: Exemplos L- 565 a L- 580
Ah O
Ά -A’ NHj cAr Cl A nA F^Y^F
% de Inibição = 28 % de Inibição = 29 % de Inibição = 20 % de Inibição = 25
0 ukz Aih Ah Ά O
F oA^ Ar xA o
% de Inibição = 22 % de Inibição = 41 % de Inibição = 28 % de Inibição = 17
A HÓ ιΤι^'0''?) fAlH OylKzk ojA
hÃ^J Fs/U NM- JJ 9-V
% de Inibição = 19 % de Inibição = 33 % de Inibição = 11 % de Inibição = 24
F-4-F O ΟγΧχΑχ Anh ΟγΛχΑ.
AAo jfY^ bAA Bf'sÇí^ Br OvA
% de Inibição = 24 % de Inibição = 29 % de Inibição = 42 % de Inibição = 73
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 471/482
467/470
Seção C: Exemplos L- 581 a L- 596
T Ah r ΐμ AH
% de Inibição = 19 % de Inibição = 17 % de Inibição = 14 % de Inibição = 9
Aih ô Ah ώϋ
F F-r\/ Cl Cl o°
% de Inibição = 30 % de Inibição = 6 % de Inibição = 26 % de Inibição = 32
Ah 0U<A. Amh 0
ÇA A·
0 HhAo 6 Cí^
% de Inibição = % de Inibição = % de Inibição = % de Inibição =
15 18 18 19
Ah çjòí A* Ah 0<Akxk.
çr NHi HlAo “Η, z ΜΗ’
% de Inibição = 12 % de Inibição = 10 % de Inibição = 8 % de Inibição = 19
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 472/482
468/470
Seção D: Exemplos L- 597 a L- 612
y X, XaA5 wúJ* Vnh, «
% de Inibição = 28 % de Inibição = 17 % de Inibição = 58 % de Inibição = 25
tf h-nAíL nr O F oAkSx T O 0
% de Inibição = 17 % de Inibição = 17 % de Inibição = 20 % de Inibição = 12
(A«IH OoAsAs. Aih o
y A* Ύ BrÍ
% de Inibição = 14 % de Inibição = 14 % de Inibição = 17 % de Inibição = 19
oykAx o^hkA. A»
y X' oj© £f'°
% de Inibição = 16 % de Inibição = 35 % de Inibição = 25 % de Inibição = 13
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 473/482
469/470
Seção E: Exemplos L- 613 a L- 628
Aw ΟγΑΑ 0 ✓O' NH, tfpb OylkA
% de Inibição = 13 % de Inibição = 16 % de Inibição = 15 % de Inibição = 51
F A
% de Inibição = 37 % de Inibição = 35 % de Inibição = 16 % de Inibição = 28
Anh Ah
qp O' NH, οΎ nr Cl <? NH;
% de Inibição = 21 % de Inibição = 16 % de Inibição = 17 % de Inibição = 18
Oy*UA ο ά:
Δ jO’ NH, A ίΑ
% de Inibição = 14 % de Inibição = 16 % de Inibição = 12 % de Inibição = 13
Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 474/482
470/470
Seção F: Exemplos L- 629 a L- 636
Ah T
% de Inibição = 27 % de Inibição = 15 % de Inibição = 10 % de Inibição = 13
0^ Ah O Ánh
Cr’^Br
% de Inibição = 13 % de Inibição = 14 % de Inibição = 29 % de Inibição = 13
[000441] A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelos aspectos que são pretendidos como ilustrações de simples aspectos da invenção, e quaisquer seqüências de clones, DNA ou amino ácido que são funcionalmente equivalentes incluem-se no escopo da invenção. Realmente, várias modificações da invenção além daquelas aqui descritas tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior e desenhos de acompanhamento. Pretende-se que tais modificações incluam-se no escopo das reivindicações anexas.
[000442] A descrição do Pedido Provisório dos Estados Unidos Número de Série 60/449.588, depositado em 26 de fevereiro de 2003, e Pedido Provisório dos Estados Unidos Número de Série 60/540.229, depositado em 29 de janeiro de 2004, são pelo presente incorporados por referência, em suas totalidades.
[000443] Todas as referências aqui citadas são pelo presente incorporadas por referência em suas totalidades.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fór- mula 4
    R1
    nh2 em que:
    R1 é C6-12 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros; e cada hidrogênio em R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3;
    R3 é halogênio, C1-12 alquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros, O(CR6R7)nR4, -(CR6R7)nC(O)OR4, ou -C(O)NR4R5;
    cada R4 e R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila, heteroalicíclico de 3 a 12 membros;
    cada R6 e R7 é hidrogênio;
    cada R9 e R10 é independentemente hidrogênio, ou C1-12 alquila;
    A2 é C6-12 arila ou heteroarila de 5 a 12 membros, e A2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos de R3; e n é 0, 1,2, 3 ou 4;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  2. 2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A2 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é um tiofeno, pirrol, tiazol, imidazol, pirazol, piridina ou fenila, e cada R1 é opcionalmente substituído por um grupo
    Petição 870190089642, de 10/09/2019, pág. 476/482
    2/2
    R3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Uso de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar o crescimento de célula anormal em um mamífero, em que o crescimento de célula anormal é câncer.
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