CN101273032A - 吡嗪激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含这些化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及可用作激酶抑制剂的化合物。本发明也涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物、在各种疾患的治疗中使用这些化合物和组合物的方法和制备这些化合物的方法。
背景技术
近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序。
一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。
这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。
很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。不过，鉴于大多数与蛋白激酶有关的病症目前缺乏可用的治疗选项，仍然迫切需要新的抑制这些蛋白质靶的治疗剂。
Aurora蛋白是三种高度相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为Aurora-A、-B和-C)家族，它们是细胞通过细胞周期的有丝分裂期进展所必需的。具体而言，Aurora-A在中心体成熟与分离、有丝分裂纺锤体形成和染色体可靠分离中扮演决定性角色。Aurora-B是一种染色体信使蛋白，在调节染色体在中期平板上的排列、纺锤体装配检查点和胞质分裂的正确完成中扮演核心角色。
已经在一些人类癌症观察到Aurora-A(Aurora-2)、Aurora-B(Aurora-1)或Aurora-C的过度表达，这些癌症包括结肠直肠、卵巢、胃和侵袭性导管腺癌。
一些研究现已证明，人癌细胞系中Aurora-A或-B被siRNA、显性阴性或中和抗体所减少或抑制，破坏通过有丝分裂的进展，伴有4NDNA细胞的蓄积。在有些情况下，这之后是核内再复制和细胞死亡。
蛋白激酶是治疗一些人类疾病的新治疗剂的诱人的且经过证实的目标，激酶抑制剂的实例包括
和
Aurora激酶尤其是诱人的，原因是它们与大量人类癌症的相关性和它们在这些癌细胞增殖中所扮演的角色。因此，需要抑制蛋白激酶的化合物。
发明内容
本发明提供化合物和其药学上可接受的组合物，它们可用作蛋白激酶的抑制剂，例如Aurora蛋白激酶(Aurora A，Aurora B，AuroraC)和FLT-3激酶。这些化合物是由式I代表的：
或其药学上可接受的盐，其中R1、RX和Ht是如本文定义的。
这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于体外、体内和离体抑制激酶。这类用途包括治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。其他用途包括生物与病理现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。
发明详细内容
本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ht是吡唑环或噻唑环，其中每个环选择性地和独立地被R2和R2’取代；
Rx是T-R3或L-Z-R3；
R1是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D的每个可取代的环碳独立地被氧代基、T-R5或V-Z-R5取代，环D的每个可取代的环氮独立地被-R4取代；
T是价键或C1-4亚烷基链；
Z是C1-4亚烷基链；
L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
R2和R2′独立地是-R、-T-W-R6或R8，或者R2和R2′与它们的中间原子一起构成稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环，具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中所述由R2和R2′构成的稠合环的每个可取代的环碳独立地被卤代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，所述由R2和R2′构成的环的每个可取代的环氮独立地被R4取代；
每个R3和R5独立地是-R、-卤代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
每个R是氢、C1-6脂族基团、C6-10芳基环、具有5-10个环原子的杂芳基环或者具有5-10个环原子的杂环基环，该杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，该脂族基团和每个R环选择性地被R9取代；
每个R4是-R7、-COR7、-CO2(选择性地被取代的C1-6脂族基)、-CON(R7)2或-SO2R7；
V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；
每个R6独立地是氢或选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮原子上的两个R6基团与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
每个R7独立地是氢或选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮原子上的两个R7与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
每个R8是卤素、-CN或-NO2；
每个R9是-R’、-卤代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、-C＝NN(R’)2、-C＝N-OR’、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’或-OC(＝O)N(R’)2；且
每个R′独立地是氢或C1-6脂族基团(在某些实施方式中它是未取代的)。
在有些实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
Ht是吡唑或噻唑，其中每个环选择性地和独立地被R2和R2’取代；
Rx是H、C1-6脂族基、NO2、CN、卤代基、NH2、N(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、O(C1-4脂族基)、OH或-N(C＝O)(C1-4脂族基)；其中所述脂族基选择性地被1-3个氟取代；
R1是5-7元单环或8-10元二环的环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中每个可取代的环碳独立地被氧代基、T-R5或V-Z-R5取代，每个可取代的环氮独立地被-R4取代；
T是价键或C1-4亚烷基链；
Z是价键或C1-4亚烷基链；
R2和R2′独立地是-R、-T-W-R6或R8；或者R2和R2′与它们的中间原子一起构成稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环，具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中所述由R2和R2′构成的稠合环的每个可取代的环碳独立地被卤代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，所述由R2和R2′构成的环的每个可取代的环氮独立地被R4取代；
每个R5独立地是-R、-卤代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
每个R是氢、C1-6脂族基团、C6-10芳基环、具有5-10个环原子的杂芳基环或者具有4-10个环原子的杂环基环，该杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，该脂族基团和每个R环选择性地被R9取代；
每个R4是-R7、-COR7、-CO2(选择性地被取代的C1-6脂族基)、-CON(R7)2或-SO2R7；
V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)2OC(O)-、-C(R6)2OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；
每个R6独立地是氢或者选择性地被1-3个卤素取代的C1-6脂族基；或者同一氮原子上的两个R6基团与该氮原子一起构成4-6元杂环基或5-6元杂芳基环；每个R7独立地是氢或者选择性地被1-3个卤素取代的C1-6脂族基；或者同一氮原子上的两个R7与该氮一起构成4-8元杂环基或5-8元杂芳基环；
每个R8是卤素、-CN或-NO2；
每个R9是-R’、-卤代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、-C＝NN(R’)2、-C＝N-OR’、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’或＝O；和
每个R′独立地是氢，或者C1-6脂族基团，选择性地被0-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基取代；或者两个R′与它们所连接的原子一起构成选择性地被取代的3-6元碳环基或杂环基。
在一种实施方式中，Ht是
在某些实施方式中，R6和R7中的取代基独立地选自R9。
在另一种实施方式中，R6的选择性地被取代的脂族基团是C1-4脂族基团。在有些实施方式中，该脂族基团选择性地被1-3个卤素取代。
在另一种实施方式中，R2是H或C1-6脂族基(在某些实施方式中它是未取代的)。
在另一种实施方式中，R2是H或C1-3脂族基(在某些实施方式中它是未取代的)。
在另一种实施方式中，R2′是H或C1-3脂族基(在某些实施方式中它是未取代的)。
在一种实施方式中，Rx是-R、卤素、NO2、CN、CO2R、OR或-SR。在另一种实施方式中，Rx是H或F。在另外一种实施方式中，Rx是H。
在另一种实施方式中，Rx是、C1-6脂族基、NO2、CN、卤代基、NH2、N(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、O(C1-4脂族基)、OH或N(C＝O)(C1-4脂族基)。在有些实施方式中，Rx是H、C1-6脂族基、NO2、CN、卤代基、NH2、N(C1-4脂族基)或-N(C＝O)(C1-4脂族基)。在有些实施方式中，所述脂族基选择性地被1-3个氟取代。
在一种实施方式中，R1是选择性地被取代的5-6元单环芳基或杂芳基。在另一种实施方式中，R1是选择性地被取代的苯基。在有些实施方式中，R1在4-位被T4-R5取代。
在一种实施方式中，R5是-N(R7)COR或-CON(R7)2。
在另一种实施方式中，T是价键。
在一种实施方式中，本发明化合物是由式Ia代表的：
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。
在一种实施方式中，本发明化合物是由式Ib代表的：
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。
在式Ib的优选形式中，R2′是氢。
在一种实施方式中，本发明包括化合物I-1和I-2(或其药学上可接受的盐)：
出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbookof Chemistry and Physics，75thEd进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced OrganicChemistry”，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
正如本文所述，本发明化合物可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会到，措辞“选择性地被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“选择性”，都表示给定结构中的氢原子团被特定取代基的原子团所代替。除非另有说明，选择性地被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
本文所用的术语“稳定”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”等表示未分支或分支的、直链或环状的、取代或未取代的烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
术语“环脂族基”(或者“碳环”或“碳环基”或“环烷基”等)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单个的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
在本发明的化合物中，环包括线性稠合的、桥连的或螺环的环。桥连环脂族基团的实例包括但不限于二环[3.3.2]癸烷、二环[3.1.1]庚烷和二环[3.2.2]壬烷。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”等表示非芳族的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，系统中每个环含有3至7个环成员。桥连杂环的实例包括但不限于7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷。
适合的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷(benzodithiane)和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“选择性地被取代的”。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；选择性地被Ro取代的苯基(Ph)；选择性地被Ro取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，选择性地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，选择性地被Ro取代；5-6元杂芳基或杂环的环，选择性地被Ro取代；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；
-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次独立出现的Ro选自氢、选择性地被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每一Ro基团所键合的原子一起构成选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
Ro的脂族基团上选择性的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基，其中Ro的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族基团或非芳族杂环的环可以含有一个或多个取代基，因而可以是“选择性地被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或选择性地被取代的C1-6脂族基团。
除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上选择性的取代基一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、选择性地被取代的C1-6脂族基、选择性地被取代的苯基、选择性地被取代的-O(Ph)、选择性地被取代的-CH2(Ph)、选择性地被取代的-(CH2)1-2(Ph)、选择性地被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环的环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每一R+基团所键合的原子一起构成选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R+的脂族基团或苯基环上选择性的取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、-OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中R+的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
本文所用的术语“保护基团”表示用于暂时封闭多官能团化合物中一个或多个所需反应性位置的成分。在某些实施方式中，保护基团具有下列特征中的一个或多个或者优选全部：a)以良好的收率选择性反应，得到被保护的底物，它对发生在一个或多个其他反应性位置的反应而言是稳定的；和b)以良好的收率被不攻击所再生的官能团的试剂所选择性除去。示范性保护基团参见Greene，T.W.，Wuts，P.G于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley&Sons，New York：1999和本书的其他版本，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的术语“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter 7于Greene，T.W.，Wuts，P.G于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Third Edition，John Wiley&Sons，New York：1999，其完整内容引用在此作为参考。
在有些实施方式中，两次独立出现的基团与它们所键合的原子一起构成一个环。该环是选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
这类环的实例包括但不限于如下：哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基。
在有些实施方式中，烷基或脂族链可以选择性地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元选择性地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，所述选择性的代替生成化学上稳定的化合物。选择性的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个选择性的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3选择性地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。
除非另有规定，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为
的取代基也代表
另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
本发明化合物可以一般借助本领域技术人员已知的方法制备(例如参见WO 02/057259，引用在此作为参考)。这些化合物可以借助已知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱)和NMR(核磁共振)。
流程1描绘可以制备本发明化合物的一般合成。在这种合成中，使二氯-哌嗪化合物1(适当地被RX取代)与硫醇(HS-R1)反应，得到化合物2。适当的硫醇以及制备这类硫醇的方法是本领域已知的。然后使化合物2与适当的杂环胺反应，得到式I化合物。适当的杂环胺、也就是吡唑和噻唑胺以及制备这类胺的方法是本领域已知的。进行这些反应的试剂是本领域已知的(例如参见例如Sorrell&Smith，M.B. 和March，J.，见上)。正如将为技术人员所认识到的，关于流程1合成可以使用保护基团(例如参见Greene，T.W.，Wuts，P.G.，supra)。
流程1.
因此，本发明的另一种实施方式提供制备式I化合物的方法，包括使化合物2与杂环胺反应，得到式I化合物。
本发明的另一种实施方式提供制备式I化合物的方法，包括使化合物1与硫醇(HS-R1)反应，得到化合物2。在某些实施方式中，这种方法进一步包括在杂环胺的存在下使(如这里所述制备的)化合物2反应，得到式I化合物。
一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
包括使式a化合物：
其中Ht是如本文定义的，与式2化合物反应：
其中RX和R1是如本文定义的，在适合的偶联条件下生成式I化合物。适合的偶联条件是本领域技术人员已知的，通常牵涉钯催化剂、适合的溶剂和碱。催化剂的实例包括但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4、PdCl2(dppf)和Pd2(dba)3。碱的实例包括但不限于K2CO3和Na2CO3。适合的溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃、甲苯和乙醇。
一种实施方式进一步包括使R1-SH(其中R1是如本文定义的)与式1化合物反应的步骤：
在适合的置换条件下生成式2化合物。适合的置换条件是本领域技术人员已知的，通常牵涉非亲核性碱和适合的溶剂。非亲核性碱的实例包括但不限于NaH、LDA、KH和KotBu。适合的溶剂的实例包括但不限于THF、DCM、乙腈和DMF。
本发明的一个方面涉及在患者中治疗因蛋白激酶抑制剂治疗而减轻的疾病状态的方法，该方法包括对需要这样一种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物(本文包括Ia和Ib)。该方法特别可用于治疗因激酶抑制剂的使用而减轻的疾病状态，例如Aurora激酶(Aurora A，Aurora B，Aurora C)或FLT-3。
作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。替代的体外测定法量化抑制剂与蛋白激酶结合的能力，可以如下测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者进行竞争实验，其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起温育。
本发明的另一方面涉及在有此需要的受治疗者中治疗癌症的方法，包括先后或共同给予本发明化合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。在有些实施方式中，所述抗癌剂选自喜树碱、阿霉素、伊达比星、顺铂、紫杉醇、taxotere、长春新碱、tarceva、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂或vorinostat。
蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，对动物或人给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防激酶介导病症量的蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另一种实施方式。
除了本发明化合物以外，在组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物，以治疗或预防上述疾患。
“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任意药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，它在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。特别可取的衍生物和前体药物是这样的，它们在这类化合物对患者给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体种类增强母体化合物向生物体腔的递送(例如肝、脑或淋巴系统)。
本发明化合物的药学上可接受的前体药物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸与碱衍生的那些。适合的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其他酸、例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过可以用于制备可用作得到本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水或油可溶性或可分散性产物。
可以用在这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。
本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
下肠道局部用药可以以直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿脂。
药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
可以与载体材料合并制成单一剂型的激酶抑制剂的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的抑制剂。
也应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。抑制剂的量也将依赖于组合物中的特定化合物。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防激酶-介导病症的方法，包括对患者给予上述药物组合物之一的步骤。本文所用的术语“患者”表示动物，优选人。
本文所用的术语“激酶-介导的病症”表示已知蛋白激酶在其中扮演角色的疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫疾病、炎性疾病、神经与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘。在有些实施方式中，术语“癌症”包括但不限于下列癌症：口的表皮样瘤：口腔、唇、舌、口、咽；心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(支气管泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、错构软骨瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌样肿瘤、vipoma)、小肠(腺癌、淋巴瘤、癌样肿瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠、直肠；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆氏瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(严重囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌)、粒层-泡膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；毛发细胞；淋巴样疾患；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育异常、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、骨髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A型、多发性内分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺：成神经细胞瘤。因而，由本文提供的术语“癌细胞”包括被任意一种上述病症折磨的细胞。在有些实施方式中，癌症选自结直肠、甲状腺或乳腺癌。
在有些实施方式中，术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌、腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；髓样疾患；淋巴样疾患、何杰金氏病、毛发细胞癌；口腔与咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小肠癌；结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌；脑与中枢神经系统癌；和白血病。
优选地，这些方法用于治疗或预防选自如下的病症：癌症，例如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、黑素瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者上述任意特定疾病或疾患。
在有些实施方式中，这些方法用于治疗或预防选自如下的病症：黑素瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、或者癌症，选自结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌(renal)、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌(神经胶质瘤)、头颈癌、肾癌(kidney)、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲状腺癌。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防激酶-介导病症的方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在有些实施方式中，所述激酶是Aurora或FLT-3激酶。
本发明的另一方面涉及在患者中抑制激酶活性，该方法包括对该患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。在有些实施方式中，所述激酶是Aurora或FLT-3激酶。本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括通过用本发明化合物抑制Aurora来破坏癌细胞有丝分裂的步骤。
本发明的另一方面涉及在生物样品中抑制激酶活性，该方法包括使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文所用的术语“生物样品”表示体外或来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物测定。
依赖于所要治疗或预防的特定疾病或病症，可以与本发明化合物一起给予在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加药物。例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物联合治疗增殖疾病。在有些实施方式中治疗癌症。
这些附加成分可以被独立于含有激酶抑制剂的化合物或组合物给药，作为多重剂量制度的一部分。作为替代选择，这些成分可以是单一剂型的一部分，与激酶抑制剂一起混合在单一组合物中。
评价本发明化合物活性的方法(例如激酶测定法)是本领域已知的，也如下实施例所示。为了更加充分地理解本发明，陈述下列制备和测试实施例。这些实施例仅供阐述的目的，不被解释为以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
如下制备和分析化合物I-1和I-2。
实施例1
N-(4-(6-氯吡嗪-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺
在0℃下，向N-(4-巯基苯基)环丙烷酰胺(16.1mmol)的THF(25mL)溶液逐份加入氢化钠(16.1mmol)。一旦加入完全，将所得溶液在室温下搅拌30min。此后，将反应混合物冷却至0℃，加入2，6-二氯吡嗪(13.4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16h。加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离各层。水层进一步用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化(EtOAc/石油醚，0-100％梯度EtOAc)，得到标题化合物(2.95g，72％)，为奶油色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(2H，m)，1.13(2H，m)，1.54(1H，m)，7.53(1H，br s)，7.57(2H，m)，7.65(2H，m)，7.96(1H，s)，8.22(1H，s)；MS(ES+)：m/e＝306.14(100％)。
N-(4-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡嗪-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺(I-1)
向N-(4-(6-氯吡嗪-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺(0.82mmol)与2-氨基-5-甲基噻唑(0.86mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液加入4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.05mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.03mmol)和碳酸钠(1.15mmol)。将所得溶液在120℃微波(175W，25psi)中加热3h。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分离各层。水层进一步用乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用MeOH∶CH2Cl2(1∶20)洗脱，得到标题化合物(42.5mg，14％)，为浅褐色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(4H，m)，1.82(1H，m)，2.16(3H，s)，3.32被掩蔽的信号，6.99(1H，m)，7.58(2H，m)，7.76(2H，m)，7.84(1H，s)，8.04(1H，s)，10.49(1H，s)，11.50(1H，br s)；MS(ES+)：m/e＝384.48(100％)。
实施例2
N-(4-(6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)吡嗪-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺(I-2)
向N-(4-(6-氯吡嗪-2-基硫基)苯基)环丙烷酰胺(0.49mmol)与3-氨基-5-甲基吡唑(0.52mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液加入4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.03mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.02mmol)和碳酸钠(0.69mmol)。将所得溶液在120℃微波(175W，25psi)中加热30min。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分离各层。水层进一步用乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化(EtOAc/石油醚，0-100％梯度EtOAc)，然后进一步用质量指向的HPLC纯化法纯化(sunfire C18柱，三氟乙酸/MeCN/MeOH为洗脱剂)，得到标题化合物(10.6mg，6％)，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(4H，m)，1.83(1H，m)，2.05(3H，s)，5.55(1H，s)，7.54(2H，m)，7.59(1H，s)，7.74(2H，m)，8.02(1H，s)，9.77(1H，s)，10.47(1H，s)；MS(ES+)：m/e＝367.41(100％)。
实施例3：Aurora-2(Aurora A)抑制作用测定法
利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Aurora-2的能力(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)。在100mM Hepe s(pH7.5)，10mMMgCl2，1mM DTT，25mM NaCl，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μM NADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶的混合物中进行测定。测定中的最终底物浓度为400μM ATP(Sigma Chemicals)和570μM肽(Kemptide，American Peptide，Sunnyvale，CA)。在30℃下和40nMAurora-2的存在下进行测定。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，Aurora-2和有关供试化合物除外。将55μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入2μl DMSO储备液，其中含有供试化合物的系列稀释液(通常始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，反应开始于10μl Aurora-2的加入。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟内的初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。化合物I-1和I-2抑制Aurora-2的Ki值＜0.1uM。
实施例4：Aurora-1(Aurora B)抑制作用测定法(放射分析)
制备测定缓冲溶液，由25mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA和10％甘油组成。在测定缓冲液中制备22nM Aurora-B溶液，也含有1.7mM DTT和1.5mM Kemptide(LRRASLG)。在96-孔平板中，向22μLAurora-B溶液加入2μl化合物的DMSO储备溶液，使混合物在25℃下平衡10分钟。酶反应引发于加入在测定缓冲液中制备的16μl储备[γ-33P]-ATP溶液(～20nCi/μL)，最终测定浓度为800μM。3小时后，反应终止于加入16μL 500mM磷酸，借助下列方法测定向肽底物中结合33P的水平。
将磷酸纤维素96-孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL 100mM磷酸预处理，然后加入酶反应混合物(40μL)。用溶液浸泡磷酸纤维素膜达30分钟，平板随后用200μL 100mM磷酸洗涤四次。向干燥平板的每孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta LiquidScintillation Counter，Wallac)。如下测定无酶催化的背景放射性水平，向对照孔加入16μL 500mM磷酸，其中含有全部测定组分(起到使酶变性的作用)，然后加入[γ-33P]-ATP溶液。从在每个抑制剂浓度下所测量的计数值中减去平均背景计数值，计算酶催化的33P结合水平。就每个Ki测定而言，一式两份获得8个数据点，通常覆盖0-10μM的化合物浓度范围(从初始的10mM化合物储备液制备DMSO储备液，随后进行1∶2.5系列稀释)。利用Prism软件包(Prism 3.0，GraphpadSoftware，San Diego，CA)，借助非线性回归分析从初始速率数据计算Ki值。化合物I-2抑制Aurora-2的Ki值＜1.0uM。
实施例5：FLT-3抑制作用测定法
利用放射性滤器-结合测定法针对其抑制FLT-3活性的能力筛选化合物。本测定法监测33P向底物Poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的结合。反应是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mMDTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为90μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，StLouis，MO)。本发明化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。反应是在室温下进行的。
制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180mM ATP(每一反应含有0.3mCi[γ33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中通过混合50μL溶液1和2.5mL本发明化合物进行分析。用溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.4mM ATP的50μL 20％TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard Top CountMicroplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4Y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。化合物I-1和I-2抑制FLT-3的Ki值＜1.0uM。
本文引用的所有文献都结合在此作为参考。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他利用本发明化合物、方法和过程的实施方式。因此，将被领会的是，本发明的范围受权利要求而非由上述实施例代表的具体实施方式的限制。
Claims (25)
1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
Ht是吡唑或噻唑，其中每个环选择性地和独立地被R2和R2’取代；
Rx是H、C1-6脂族基、NO2、CN、卤代基、NH2、N(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、O(C1-4脂族基)、OH或-N(C＝O)(C1-4脂族基)；其中所述脂族基选择性地被1-3个氟取代；
R1是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中每个可取代的环碳独立地被氧代基、T-R5或V-Z-R5取代，每个可取代的环氮独立地被-R4取代；
T是价键或C1-4亚烷基链；
Z是价键或C1-4亚烷基链；
R2和R2′独立地是-R、-T-W-R6或R8；或者R2和R2′与它们的中间原子一起构成稠合的5-8元不饱和或部分不饱和的环，具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中所述由R2和R2′构成的稠合环的每个可取代的环碳独立地被卤代基、氧代基、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，所述由R2和R2′构成的环的每个可取代的环氮独立地被R4取代；
每个R5独立地是-R、-卤代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
每个R是氢、C1-6脂族基团、C6-10芳基环、具有5-10个环原子的杂芳基环或者具有4-10个环原子的杂环基环，该杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，该脂族基团和每个R环选择性地被R9取代；
每个R4是-R7、-COR7、-CO2(选择性地被取代的C1-6脂族基)、-CON(R7)2或-SO2R7；
V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)2OC(O)-、-C(R6)2OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；
每个R6独立地是氢或者选择性地被1-3个卤素取代的C1-6脂族基；或者在同一氮原子上的两个R6基团与该氮原子一起构成4-6元杂环基或5-6元杂芳基环；每个R7独立地是氢或者选择性地被1-3个卤素取代的C1-6脂族基；或者在同一氮原子上的两个R7与该氮一起构成4-8元杂环基或5-8元杂芳基环；
每个R8是卤素、-CN或-NO2；
每个R9是-R’、-卤代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族基)、-N(R’)N(R’)2、-C＝NN(R’)2、-C＝N-OR’、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’或＝O；而
每个R′独立地是氢或C1-6脂族基团，选择性地被0-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基取代；或者两个R′与它们所连接的原子一起构成选择性地被取代的3-6元碳环基或杂环基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ht是
其中每个环选择性地和独立地被R2和R2′取代。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2是H或选择性地被取代的C1-6脂族基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2是H或选择性地被取代的C1-3脂族基。
5.根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中R2′是H或选择性地被取代的C1-3脂族基。
6.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2是C1-6烷基，R2′是H。
7.根据权利要求1-6任意一项的化合物，其中RX是H、C1-6脂族基、NO2、CN、卤代基、NH2、N(C1-4脂族基)或-N(C＝O)(C1-4脂族基)。
8.根据权利要求7的化合物，其中RX是H或F。
9.根据权利要求8的化合物，其中RX是H。
10.根据权利要求1-9任意一项的化合物，其中R1是选择性地被取代的5-6元单环芳基或杂芳基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1是选择性地被取代的苯基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1在4-位被T-R5取代。
13.根据权利要求12的化合物，其中R5是-N(R7)COR或-CON(R7)2。
14.根据权利要求12或权利要求13的化合物，其中T是价键。
15.根据权利要求1-14任意一项的化合物，由式Ia所代表：
16.根据权利要求1-14任意一项的化合物，由式Ib所代表：
17.根据权利要求1的化合物，选自如下：
或其药学上可接受的盐。
18.组合物，包含权利要求1-17任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
19.在生物样品中抑制Aurora蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物样品与权利要求1-17任意一项的化合物接触。
20.在患者中治疗癌症的方法，包括对所述患者给予：
a)权利要求18的组合物；或者
b)权利要求1-17任意一项的化合物的步骤。
21.在患者中治疗增殖性疾患的方法，包括对所述患者给予：
a)权利要求18的组合物；或者
b)权利要求1-17任意一项的化合物的步骤。
22.根据权利要求20或权利要求21的方法，包括对所述患者给予附加治疗剂，与所述组合物一起作为单一剂型，或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分。
23.根据权利要求21的方法，其中所述增殖性疾患选自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、或者癌症，选自结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌(renal)、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌(神经胶质瘤)、头颈癌、肾癌(kidney)、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲状腺癌，其中所述方法包括对所述患者给予
a)权利要求18的组合物；或者
b)权利要求1-17任意一项的化合物。
24.制备式I化合物的方法：
包括使式a化合物：
其中Ht是如根据权利要求1-17任意一项所定义的；
与式2化合物：
其中RX和R1是如根据权利要求1-17任意一项所定义的；
在适合的偶联条件下反应生成式I化合物。
25.权利要求24的方法，进一步包括在合适的置换条件下使其中R1如根据权利要求1-17任意一项所定义的R1-SH与式1化合物：
反应生成式2化合物的步骤。
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| CN108250191A (zh) * | 2018-03-15 | 2018-07-06 | 兰州大学 | 一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用 |
-
2006
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108250191A (zh) * | 2018-03-15 | 2018-07-06 | 兰州大学 | 一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用 |
| CN108250191B (zh) * | 2018-03-15 | 2020-10-20 | 兰州大学 | 一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用 |
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